TW201441193A - 吡啶酮化合物 - Google Patents

吡啶酮化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201441193A
TW201441193A TW102144156A TW102144156A TW201441193A TW 201441193 A TW201441193 A TW 201441193A TW 102144156 A TW102144156 A TW 102144156A TW 102144156 A TW102144156 A TW 102144156A TW 201441193 A TW201441193 A TW 201441193A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
group
substituent
chloro
dermatitis
Prior art date
Application number
TW102144156A
Other languages
English (en)
Inventor
Rina Nakamura
Seiji Aratake
Kenji Uchida
Kimihisa Ueno
Maasa Motosawa
Takahiro Kabeya
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Publication of TW201441193A publication Critical patent/TW201441193A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

本發明之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽例如可用作皮膚疾病等之預防及/或治療劑等。藉由本發明，可提供一種可用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之下述通式(I)所表示之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽等，□[式中，R1表示亦可具有取代基之環烷基等，R2表示氫原子等，R3表示羥基等，R4A表示下述式(R4A-1)等]。

Description

吡啶酮化合物
本發明係關於一種可用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽等。
趨化介素係由具有強力趨化活性之約70~120個胺基酸所構成的微小炎症性細胞介素之一系列家族，其係為了將單核球、巨噬細胞、T細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球等各種細胞誘導至炎症部位而被廣泛的細胞所釋放出之趨化性細胞介素。趨化介素家族本來係根據胺基酸序列中之4個被保存之半胱胺酸殘基而定義，即，根據N末端側之最開始之半胱胺酸對(2個殘基)的配置而分類為CXC-趨化介素家族及CC-趨化介素家族之2個子家族。於包含CXCL1、Mig、CX3CL1、IL-8、Gro-α、NAP-2、IP-10等之CXC-趨化介素家族中，該等2個半胱胺酸殘基藉由與半胱胺酸不同之胺基酸殘基之一而被分隔開，另一方面，於包含RANTES(CCL5)、MCP-1(CCL2)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、MIP-1 α(CCL3)、MIP-1 β(CCL4)、Eotaxin(CCL11)、Eotaxin-2(CCL24)、Eotaxin-3(CCL26)、PARC(CCL18)、TARC(CCL17)、MDC(CCL22)、LARC(CCL20)、ELC(CCL19)、SLC(CCL21)、I-309 (CCL1)、TECK(CCL25)、CTACK(CCL27)、MEC(CCL28)等之CC-趨化介素家族中，該等2個半胱胺酸殘基相鄰接。其後，發現了僅具有本來應具有4個之半胱胺酸殘基中的自N末端側開始第2個及第4個之2個半胱胺酸殘基的C趨化介素家族、具有於N末端側之最開始之2個半胱胺酸殘基之間存在與半胱胺酸不同之3個胺基酸殘基之序列的CX3C趨化介素家族。
作為CC-趨化介素家族所結合之趨化介素受體，報告有10種受體。即，已知有MIP-1 α、MIP-1 β、MCP-3、RANTES等所結合之CCR1(別稱CKR1或CC-CKR-1)，MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4等所結合之CCR2A(別稱CKR2A或CC-CKR-2A)及CCR2B(別稱CKR2B或CC-CKR-2B)，Eotaxin、Eotaxin-2、RANTES、MCP-2及MCP-3等所結合之CCR3(別稱CKR-3或CC-CKR-3)，TARC及MDC等所結合之CCR4(別稱CKR4或CC-CKR-4)，MIP-1 α、RANTES、MIP-1 β等所結合之CCR5(別稱CKR-5或CC-CKR-5)，LARC等所結合之CCR6(別稱GPRCY4)，ELC及SLC等所結合之CCR7(別稱EBI-1)，I-309等所結合之CCR8，TECK等所結合之CCR9(別稱GPR9-6)，以及CTACK、MEC等所結合之CCR10[自然-免疫學評論(Nature Reviews Immunology)、2002年、第2卷、106頁]。
關於趨化介素受體，其表現細胞根據受體之種類而有所不同。例如，CCR1係於單核球、T細胞、肥胖細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球等多種細胞中表現，CCR2係於樹狀細胞、B細胞、嗜鹼性球、嗜酸性球、血管內皮細胞、纖維芽細胞、血小板、T細胞等多種細胞中表現。另一方面， 亦存在如於嗜酸性球、嗜鹼性球中表現之CCR3、於T細胞中表現之CCR9等限定於在一部分細胞中表現之受體。
已報告有趨化介素受體與各種疾病相關聯，因此期待調節趨化介素受體活性之藥劑成為各種疾病之治療藥[調研藥物專家評論(Expert Opinion on Investigational Drugs)、2010年、第19卷、345頁]。迄今為止，複數種趨化介素受體活性調節劑已被用作治療藥。例如，已明瞭於HIV感染CD4+T細胞時，HIV會經由CCR5進入細胞內，因此，CCR5拮抗劑可用作HIV感染治療藥。另外，作為於非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髄瘤患者之自體幹細胞移植時用以動員幹細胞之藥劑，為CXC-趨化介素家族之受體的CXCR4之拮抗藥藉由與G-CSF併用而得到承認。除此以外，CCR3之拮抗劑、CCR9之拮抗劑、針對於CCR4之抗體等亦於臨床試驗中取得進展[調研藥物專家評論(Expert Opinion on Investigational Drugs)、2010年、第19卷、345頁]。
作為與趨化介素受體相關之疾病，已知哮喘、鼻炎、皮膚炎、過敏性疾病等炎症性疾病、免疫調節性障礙及疾病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、全身性硬皮病、休格倫氏症候群、乳糜瀉等自體免疫疾病等[免疫學新見(Current Opinion in Immunology)、2001年、第13卷、670頁]。關於該等疾病之發病，報告有與CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、為CXC-趨化介素家族之受體的CXCR3、CXCR4等趨化介素受體相關聯。其中，作為與CCR4、CCR8、CCR9、CCR10等相關之疾病，已知皮膚疾病等[皮膚病學研究雜誌(Journal of Investigative Dermatology)、2009年、第129卷、2552頁]。
作為與趨化介素受體相關之皮膚疾病，已知尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome)、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、玫瑰糠疹、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、單純疱疹、紅斑狼瘡、蟹足腫、疥癬、全身性硬皮病、作為抗癌劑所產生之副作用之皮膚炎等。於該等皮膚疾病中，各種趨化介素在皮膚高度表現。例如已知：於乾癬中，MCP-1、RANTES、TARC、MDC、CTACK、CXCL1、Gro-α、IL-8、Mig、IP-10、CX3CL1等趨化介素之表現在皮膚炎部位上升，T細胞或嗜中性球經由CCR4、CCR6、CCR10、為CXC-趨化介素家族之受體的CXCR1、CXCR2、CXCR3等而浸潤至皮膚(非專利文獻1)；於異位性皮膚炎中，I-309、MCP-1、MIP-1 α、MIP-1 β、RANTES、Eotaxin、MCP-4、PARC、LARC、MDC、Eotaxin-3、CTACK等趨化介素之表現在皮膚炎部位上升，T細胞、單核球、嗜酸性球經由CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR8、CCR10、為CX3C趨化介素家族之受體的CX3CR1等而浸潤至皮膚(非專利文獻2)等。另外，報告有抗CTACK抗體於各種皮膚炎模式中抑制皮膚炎等(例如非專利文獻3、4、5、6等)。作為針對於與趨化介素受體相關之皮膚疾病等之調節趨化介素受體活性之藥劑，已知吡唑嘧啶衍生物(專利文獻12)。
CCR10係屬於C-C趨化介素家族之趨化介素受體[基因體學(Genomics)、1994年、第23卷、609頁]，主要於皮膚淋巴細胞相關抗原(CLA，Cutaneous lymphocyte-associated antigen)陽性之皮膚指向性T細胞、 皮膚血管內皮細胞、皮膚纖維芽細胞、皮膚角質細胞等局部存在於皮膚之細胞中表現。作為以CCR10作為受體之趨化介素，已知皮膚T細胞虜獲趨化介素(Cutaneous T-cell attracting chemokine)(CTACK：別名CCL27)及黏膜相關上皮趨化介素(Mucosae-associated epithelial chemokine)(MEC：別名CCL28)之兩種。可認為CCR10及其配位體與上皮細胞之免疫相關聯[蛋白質與細胞(Protein&Cell)、2012年、第3卷、571頁]。
近年來，報告有異位性皮膚炎與CCR10相關聯。CTACK係於皮膚之角質細胞選擇性地表現，皮膚指向性之CCR10陽性細胞係對於CTACK選擇性地遊走。就異位性皮膚炎患者而言，病變部皮膚之CTACK表現亢進，於異位性皮膚炎患者之血中CTACK濃度與皮膚炎之重症度顯示正相關性(非專利文獻7)。另外，確認CCR10陽性T細胞局部存在於異位性皮膚炎患者之病變部皮膚，異位性皮膚炎患者之末梢血CD4陽性T細胞中之CCR10 mRNA表現量高於健康成人(非專利文獻8)。進而，於異位性皮膚炎患者之皮膚病變部位，IL-22高度表現，抑制皮膚之絲聚蛋白(filaggrin)產生而與皮膚屏障的破壞有關，CCR10於產生大量該IL-22之Th22細胞中選擇性地表現(非專利文獻9及10)。
關於CTACK及CCR10對於皮膚炎之作用已使用小鼠皮膚炎模式進行研究。於角質細胞選擇性CTACK高表現小鼠中，若使與2型輔助T細胞相關之慢性接觸性皮膚炎發病，則CCR10陽性T細胞向皮膚組織之浸潤及皮膚之腫脹與野生型小鼠相比顯著增加(非專利文獻11)。
另一方面，作為吡啶酮化合物，例如作為4位上具有芳基胺基且5位上具有單烷基胺甲醯基之化合物，已知有下述式(A)、(B)所 表示之化合物(專利文獻1、2)等；作為4位上具有芳氧基且5位上具有脂肪族雜環羰基之化合物，已知有下述式(C)所表示之化合物(專利文獻3)等；作為5位上具有二烷基胺甲醯基之化合物，已知有下述式(D)所表示之化合物(專利文獻4)等；作為5位上具有單烷基胺甲醯基之化合物，已知有下述式(E)所表示之化合物(專利文獻5)等；作為5位上具有單芳基胺甲醯基之化合物，已知有下述式(F)所表示之化合物(專利文獻6)等。又，此外例如亦已知有下述式(G)~(K)所表示之各種吡啶酮化合物等(專利文獻7~11)。
[專利文獻1]國際公開第05/051301號手冊
[專利文獻2]國際公開第06/056427號手冊
[專利文獻3]國際公開第02/024650號手冊
[專利文獻4]國際公開第03/070277號手冊
[專利文獻5]國際公開第01/096308號手冊
[專利文獻6]國際公開第03/047577號手冊
[專利文獻7]國際公開第02/053543號手冊
[專利文獻8]國際公開第05/105743號手冊
[專利文獻9]國際公開第06/030032號手冊
[專利文獻10]國際公開第06/107860號手冊
[專利文獻11]國際公開第06/109876號手冊
[專利文獻12]國際公開第13/031931號手冊
[非專利文獻1]「臨床皮膚病學(Clinical Dermatology)」、2008年、第26卷、539頁
[非專利文獻2]「過敏和臨床免疫學雜誌(Journal of Allergy and Clinical Immunology)」、2006年、第118卷、178頁
[非專利文獻3]「自然醫學(Nature Medicine)」、2002年、第8卷、157-165頁
[非專利文獻4]「國際免疫學(International Immunology)」、2006年、第18卷、1233-1242頁
[非專利文獻5]「歐洲免疫學雜誌(European Journal of Immunology)」、2008年、第38卷、647-657頁
[非專利文獻6]「實驗皮膚病學(Experimental Dermatology)」、2007年、 第17卷、30-34頁
[非專利文獻7]「過敏和臨床免疫學雜誌(Journal of Allergy and Clinical Immunology)」、2004年、第113卷、334頁
[非專利文獻8]「皮膚病學研究雜誌(Journal of Investigative Dermatology)」、2005年、第125卷、1149頁
[非專利文獻9]「自然免疫學(Nature Immunology)」、2009年、第10卷、857頁
[非專利文獻10]「自然免疫學(Nature Immunology)」、2009年、第10卷、864頁
[非專利文獻11]「歐洲免疫學雜誌(European Journal of Immunology)」、2008年、第38卷、647頁
本發明之目的在於提供一種可用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽等。
本發明係關於下述(1)~(37)。
(1)一種吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，該吡啶酮化合物以通式(I)表示，
[式中，R1表示亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦 可具有取代基之芳香族雜環基、亦可具有取代基之脂肪族雜環基、亦可具有取代基之芳烷基、或亦可具有取代基之雜環烷基，R2表示氫原子、氰基、硝基、鹵素、亦可具有取代基之低級烷基、或-NR1aR1b(式中，R1a及R1b分別相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷醯基(alkanoyl)、或亦可具有取代基之低級烷基胺甲醯基)，R3表示羥基、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烯基、亦可具有取代基之低級炔基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之雜環烷基、或-NR3aR3b(式中，R3a及R3b分別相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、或亦可具有取代基之芳烷基，或者R3a及R3b與所鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基)，R4A表示下述式(R4A-1)、(R4A-2)、(R4A-3)或(R4A-4)所表示之任一基，
(式中，R4及R5分別相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之芳基、或亦可具有取代基之低級烷氧基，或者R4及R5與所鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R6及R7表示亦可具有取代基之芳基，R8及R9分別相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之芳基、或亦可具有取代基之低級烷氧基，或者R8及R9與所鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之脂肪族雜環基)]。
(2)如(1)之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R1為亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基。
(3)如(1)之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R1為亦可具有取代基之芳基。
(4)如(1)之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R1為亦可具有取代基之苯基。
(5)如(1)之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R1為亦可具有取代基之芳香族雜環基。
(6)如(1)之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R1為亦可具有取代基之脂肪族雜環基。
(7)如(1)至(6)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為氫原子、鹵素或亦可具有取代基之低級烷基。
(8)如(1)至(6)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為亦可具有取代基之低級烷基。
(9)如(1)至(6)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為鹵素。
(10)如(1)至(9)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3為亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、或-NR3aR3b(式中，R3a及R3b分別與上述同義)。
(11)如(1)至(9)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3為亦可具有取代基之低級烷基。
(12)如(1)至(9)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3為亦可具有取代基之低級烷氧基。
(13)如(1)至(9)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3為-NR3aR3b(式中，R3a及R3b分別與上述同義)。
(14)如(1)至(13)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R4A為下述式(R4A-1)，
(式中，R4及R5分別與上述同義)。
(15)如(14)之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R4及R5分別相同或不同，為氫原子、或亦可具有取代基之芳基。
(16)如(14)之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R4及R5分別相同或不同，為氫原子、或亦可具有取代基之苯基。
(17)一種醫藥，其含有(1)至(16)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
(18)一種CCR10受體拮抗劑，其含有(1)至(16)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
(19)一種皮膚疾病之預防及/或治療劑，其含有(1)至(16)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
(20)如(19)之皮膚疾病之預防及/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮 膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome)、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(21)如(19)之皮膚疾病之預防及/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
(22)一種抑制CCR10受體之方法，其包括投予(1)至(16)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽之有效量的步驟。
(23)一種皮膚疾病之預防及/或治療之方法，其包括投予(1)至(16)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽之有效量的步驟。
(24)如(23)之方法，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(25)如(23)之方法，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
(26)如(1)至(16)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其用於抑制CCR10受體。
(27)如(1)至(16)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其用於皮膚疾病之預防及/或治療。
(28)如(27)之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(29)如(27)之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
(30)一種(1)至(16)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造CCR10受體拮抗劑。
(31)一種(1)至(16)中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造皮膚疾病之預防及/或治療劑。
(32)如(31)之用途，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位 性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(33)如(31)之用途，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
本發明之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽例如可用作皮膚疾病等之預防及/或治療劑。
藉由本發明，可提供一種可用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽等。
以下，將通式(I)所表示之化合物稱為化合物(I)。關於其他式編號之化合物亦相同。
於通式(I)之各基之定義中，以下，將通式(I)所表示之化合物稱為化合物(I)。
於通式(I)之各基之定義中，作為低級烷基、以及低級烷氧基、低級烷醯基及低級烷基胺甲醯基之 低級烷基部分，例如可列舉直鏈或支鏈狀之碳數1~10之烷基，更具體可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
作為低級烯基，例如可列舉直鏈或支鏈狀之碳數2~10之烯基，更具體可列舉：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
作為低級炔基，例如可列舉直鏈或支鏈狀之碳數2~10之炔基，更具體可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
作為環烷基，例如可列舉碳數3~8之環烷基，更具體可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
作為芳烷基，例如可列舉碳數7~16之芳烷基，更具體可列舉：苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基等。
作為芳基，例如可列舉碳數6~14之芳基，更具體可列舉：苯基、萘基、薁基、蒽基等。
作為脂肪族雜環基、及與鄰接之碳原子一起形成之脂肪族雜環基，例如可列舉：包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的3~7員單環性脂肪族雜環基；3~8員環縮合而成之雙環或三環性且包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的縮環性脂肪族雜環基等；更具體而言，可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基(azetidinyl)、吡咯啶基、 N-六氫吡啶基(piperidino)、哌啶基(piperidinyl)、氮雜環庚烷基(azepanyl)、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌基、均哌基、吡唑啉基、環氧乙烷基(oxiranyl)、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡喃基、唑啶基、N-啉基(morpholino)、啉基(morpholinyl)、硫代唑啶基、硫代啉基、2H-唑基、2H-硫代唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并二側氧基啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-基、二氫-1H-基、二氫-2H-硫代基、二氫-1H-硫代基、四氫喹啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二烷基、二氫二唑基、異吲哚啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基(dihydrobenzodioxinyl)、二氫苯并二呯基(dihydrobenzodioxepinyl)、二氫異苯并呋喃基等。
作為芳香族雜環基，例如可列舉：含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的5員或6員單環性芳香族雜環基；3~8員環縮合而成之雙環或三環性且包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的縮環性芳香族雜環基等；更具體而言，可列舉：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、喹啉基、啶基、苯并二唑基、二氧雜苯并噻吩基等。
作為與鄰接之氮原子一起形成之含氮雜環基，例如可列舉：含有至少1個氮原子之5員或6員單環性雜環基(該單環性雜環基亦可包含其他氮原子、氧原子或硫原子)；3~8員環縮合而成之雙環或三環性且含有至少1個氮原子之縮環性雜環基(該縮環性雜環基亦可包含其他氮原子、氧原子或硫原子)等；更具體而言，可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、吡咯基、咪唑啶基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌基、均哌基、唑啶基、2H-唑基、硫代唑啶基、2H-硫代唑基、N-啉基、硫代啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并咪唑啶基、苯并咪唑基、二氫吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、二氫異苯并呋喃基等。
作為雜環烷基之雜環基部分，例如可列舉上述脂肪族雜環基及上述芳香族雜環基之定義中所列舉之基等。
作為雜環烷基之伸烷基(alkylene)部分，例如可列舉自上述低級烷基之例示中所列舉之基去除1個氫原子而成者，更具體可列舉：亞甲基、伸乙基、伸丙基等。
鹵素意指氟、氯、溴、碘之各原子。
作為亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之低級烯基、亦可具有取代基之低級炔基、亦可具有取代基之低級烷醯基、及亦可具有取代基之低級烷基胺甲醯基中之取代基為相同或不同，例如可列舉：取代數1~3之選自由鹵素、羥基、巰基、 硝基、氰基、羧基、羥基亞胺基、亦可具有取代基之胺甲醯基(作為該取代胺甲醯基中之取代基，例如可列舉取代基數1~2之氰基、C1-10烷基、C1-10烷基磺醯基等)、C3-8環烷基、C1-10烷氧基、C3-8環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷硫基、-NRXRY(式中，RX及RY相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環烷基、C6-14芳基、芳香族雜環基、C7-16芳烷基、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳烷氧基羰基等)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、亦可具有取代基之脂肪族雜環羰基(作為該取代脂肪族雜環羰基中之取代基，例如可列舉取代基數1~3之氰基等)等所組成之群中之取代基。
作為亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、及亦可具有取代基之芳烷基中之取代基為相同或不同，例如可列舉：取代數1~3之選自由鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C1-10烷基、三氟甲基、C3-8環烷基、C6-14芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、亦可具有取代基之C1-10烷氧基(作為該取代C1-10烷氧基中之取代基，例如可列舉取代基數1~3之鹵素等)、C3-8環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺醯基、-NRXaRYa(式中，RXa及RYa相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環烷基、C6-14芳基、芳香族雜環基、C7-16芳烷基、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基等)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基、二C1-10烷基胺甲醯基等所組成之群中之取代基。
又，關於亦可具有取代基之芳基中之取代基，除上述以外，亦包含C5-8環烷基經縮環而成之苯基。作為該C5-8環烷基經縮環而成之苯基，例如可列舉碳數9~12之環烷基縮環苯基，更具體而言，例如可列舉：二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基等。
作為亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之脂肪族雜環基、與所鄰接之氮原子一起形成之亦可具有取代基之含氮雜環基、與所鄰接之碳原子一起形成之亦可具有取代基之脂肪族雜環基、及亦可具有取代基之雜環烷基中之取代基為相同或不同，例如可列舉：取代數1~3之選自由側氧基、硫酮基、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C1-10烷基、三氟甲基、C3-8環烷基、C6-14芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、C1-10烷氧基、C3-8環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷硫基、-NRXbRYb(式中，RXb及RYb相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環烷基、C6-14芳基、芳香族雜環基、C7-16芳烷基、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基等)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基、二C1-10烷基胺甲醯基等所組成之群中之取代基。
作為此處所示之C1-10烷基以及C1-10烷氧基、C2-11烷醯氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺醯基、C2-11烷醯基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基及二C1-10烷基胺甲醯基之C1-10烷基部分，例如可例示上述低級烷基之例示中所列舉之基。二C1-10烷基胺甲醯基中之2個C1-10烷基部分可相同亦可不同。
作為C3-8環烷基及C3-8環烷氧基之環烷基部分，例如可例 示上述環烷基之例示中所列舉之基。C5-8環烷基例如可列舉碳數5~8之環烷基，更具體可列舉：環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
作為C6-14芳基以及C6-14芳氧基、C7-15芳醯基、C7-15芳醯氧基及C6-14芳氧基羰基之芳基部分，例如可例示上述芳基之例示中所列舉之基。
作為C7-16芳烷基以及C7-16芳烷氧基及C7-16芳烷氧基羰基之芳烷基部分，例如可例示上述芳烷基之例示中所列舉之基。
作為脂肪族雜環基及脂肪族雜環羰基之脂肪族雜環部分，例如可例示上述脂肪族雜環基之例示中所列舉之基。
芳香族雜環基及鹵素分別與上述芳香族雜環基及上述鹵素含義相同。
於化合物(I)之各基中，作為R1，選擇較佳為亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基、更佳為亦可具有取代基之苯基之情形，作為該亦可具有取代基之苯基之取代基，較佳為C1-10烷基或鹵素，其個數較佳為1或2。又，亦進而較佳為R1為芳香族雜環基之情形。
作為R2，選擇較佳為氫原子、鹵素、或亦可具有取代基之C1-10烷基、更佳為鹵素或C1-10烷基之情形，進而較佳為選擇為鹵素之情形。
作為R3，選擇較佳為亦可具有取代基之C1-10烷基、亦可具有取代基之C1-10烷氧基、或-NR3aR3b(式中，R3a及R3b分別與上述同義)、更佳為亦可具有取代基之C1-10烷基之情形，作為該亦可具有取代基之C1-10 烷基之取代基，較佳為鹵素、氰基、羥基或C1-10烷氧基，其個數較佳為0或1。又，亦進而較佳為R3為亦可具有取代基之C1-10烷氧基之情形，作為該亦可具有取代基之C1-10烷氧基之取代基，較佳為鹵素、羥基或C1-10烷氧基，其個數較佳為0或1。
於R4A為下述式(R4A-1)之情形時，
作為R4，較佳為氫原子。
作為R5，較佳為亦可具有取代基之苯基，作為該亦可具有取代基之苯基之取代基，較佳為鹵素，其個數較佳為0或1。
作為化合物(I)，較佳為將上述所示之較佳取代基分別組合一個以上而成之化合物。進而較佳為「解決課題之技術手段」中所列舉之如(2)~(16)之化合物(I)經上述所示之較佳取代基加以限定的化合物。亦更佳為「解決課題之技術手段」中所列舉之如(2)~(16)之化合物(I)經分別組合有兩個以上之上述所示之較佳取代基而成之取代基加以限定的化合物。
化合物(I)之藥學上容許之鹽例如包含藥學上容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為化合物(I)之藥學上容許之酸加成鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等；作為藥學上容許之金 屬鹽，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋅鹽等；作為藥學上容許之銨鹽，例如可列舉：銨鹽、四甲基銨鹽等鹽；作為藥學上容許之有機胺加成鹽，例如可列舉：啉、哌啶等之加成鹽；作為藥學上容許之胺基酸加成鹽，例如可列舉：離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之加成鹽，但並不限定於該等。
又，化合物(I)之藥學上容許之鹽包含四級銨鹽。所謂該四級銨鹽，表示化合物中之氮原子經Rx(作為Rx，可列舉低級烷基或芳烷基等；此處，低級烷基及芳烷基與上述表示相同含義)而四級化者。
進而，化合物(I)之藥學上容許之鹽亦包含N-氧化物。所謂N-氧化物，表示化合物中之氮原子被氧化者。化合物(I)之N-氧化物可使用並非N-氧化物之化合物(I)，並利用任意之氧化方法，例如使用間氯過氧苯甲酸、空氣氧化、肝臟萃取物等氧化試劑而獲得。
所謂本發明中之皮膚疾病，係指於皮膚上出現病變之疾病。作為具體例，可列舉：尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬、線狀皮膚炎等，但本發明中之皮膚疾病並不限定於該等。
本發明中之治療係指使適用之疾病或狀態、或此種疾病或 狀態之一種或一種以上之症狀的發展逆轉、緩和、抑制。進而，亦包括用以於疾病之緩解前或症狀輕微時抑制其發展之情形。皮膚疾病有時會定期‧慢性地反覆惡化‧緩解，本發明之治療劑及/或預防劑亦可用以進行緩解時間之延長及惡化之預防。預防劑亦可用以進行疾病之發病之預防。
本說明書中所使用之惡化係指疾病之症狀惡化。
本說明書中所使用之緩解係指疾病之症狀暫時性或永久性地減輕或消失。進而所謂緩解時，係指緩解之狀態，所謂緩解時間，係指緩解之狀態持續之時間。
本發明亦包含化合物(I)之前驅藥物(prodrug)。所謂化合物(I)之前驅藥物，係藉由在活體內由酵素或胃酸等引起之反應而轉換成化合物(I)之化合物。作為前驅藥物，已知有多種，可根據公知之文獻(例如醫藥品之開發、廣川書店、1990年、第7卷、163頁)而選擇適當之前驅藥物，利用公知之方法進行合成。例如，作為化合物(I)之前驅藥物，於化合物(I)具有胺基之情形時，可例示使該胺基醯化、烷化或磷酸化之化合物；於化合物(I)具有羥基之情形時，可例示使該羥基醯化、烷化、磷酸化或硼酸化之化合物；於化合物(I)具有羧基之情形時，可例示使該羧基酯化或醯胺化之化合物等。另外，化合物(I)之前驅藥物可為水合物、非水合物及溶劑合物中之任一者，亦可以與化合物(I)相同之方式形成藥學上所容許之酸或鹼及鹽。
本說明書中所使用之較佳之化合物係並不限於藥理學上之活性，亦具有物理穩定性、生理條件下之穩定性、針對於活體之安全性等就皮膚疾病之預防及/或治療劑等醫藥品所要求之多種評價項目中之1個 或1個以上之項目而言較理想的性質之化合物。
本發明之化合物(I)或其藥學上容許之鹽亦存在顯示對於生物而言欠佳之作用之情形。於上述情形時，亦可使用適當之投予量、投予方法來降低欠佳之作用，並且發揮作為皮膚疾病之預防及/或治療劑及醫藥品之有用性。
於本發明之化合物(I)中，亦有可存在幾何異構物、光學異構物等立體異構物、互變異構物等者，本發明包含該等，且包含全部可能之異構物及該等之混合物，其混合比亦可為任意之比率。
本發明之化合物(I)或其藥學上容許之鹽亦有時以與水或各種溶劑之加成物的形式存在，本發明亦包含該等加成物。
化合物(I)中之各原子之一部分或全部亦可分別經對應之同位素原子取代，本發明亦包含經該等同位素原子取代之化合物。例如，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部亦可為原子量為2之氫原子(氘原子)。於同位素原子中併入例如如3H(氚)或14C之放射性同位素原子之化合物對於化合物之組織分布調査、或皮膚疾病之預防及/或治療劑之篩選是有用的。
例如，化合物(I)中之各原子之一部分或全部分別經對應之同位素原子取代之化合物可使用市售之基本組份(building block)並利用與以下所示之各製造方法相同之方法而製造。另外，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部經氘原子取代之化合物例如亦可利用如下方法進行合成：1)使用過氧化氘於鹼性條件下使羧酸等氘化之方法(US3849458)；2)使用銥錯合物作為觸媒，使用重水作為氘源，使醇、羧酸等氘化之方法 [J.Am.Chem.Soc.，Vol.124，No.10，2092(2002)]；3)使用鈀碳作為觸媒，僅使用氘氣作為氘源，使脂肪酸氘化之方法[LIPIDS，Vol.9，No.11,913(1974)]；4)使用鉑、鈀、銠、釕、銥等金屬作為觸媒，使用重水或重水及氘氣作為氘源，使丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等氘化之方法(JPH5-19536、JPS61-277648、及JPS61-275241)；5)使用鈀、鎳、銅或亞鉻酸銅等觸媒，使用重水作為氘源，使丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等氘化之方法(JPS63-198638)等。
所謂本說明書中所使用之同位素原子，係指具有與通常天然地發現之原子價或質量數不同之原子價或質量數的原子。作為本發明之化合物中之同位素原子之例，例如可列舉2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。
繼而，對化合物(I)之製造法進行說明。
再者，於以下所示之製造方法中，於所定義之基於該製造方法之條件下發生變化，或不適合於實施該製造方法之情形時，可藉由利用有機合成化學中所常用之保護基之導入及去除方法[例如有機合成中之保護基第3版(Protectiye Groups in Organic Synthesis,third edition)、格林(T.W.Greene)著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)等中所記載之方法]等而製造目標化合物。另外，視需要亦可改變取代基導入等反應步驟之順序。
製造法1
化合物(I)中，R2為鹵素之化合物(Ia)例如可依據下述步驟而製造。
[式中，R1、R3及R4A分別與上述同義，W表示鹵素，Et表示乙基，X表示鹵素、或甲磺酸根(例如甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等)等脫離基]
步驟1
化合物(a-3)可藉由於1~5當量之原甲酸三烷基酯及1~10當量之乙酸酐之存在下，使市售之3-側氧基戊二酸二乙酯(a-1)在80℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘~72小時，其後進行減壓濃縮，加入溶劑及1~10當量之化合物(a-2)，於-20℃與100℃之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為原甲酸三烷基酯，例如可列舉原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等。
作為溶劑，例如可列舉乙腈、四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、水等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(a-2)可以市售品之形式獲得，或者可利用公知 之方法[例如實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
再者，亦存在根據化合物(a-2)之種類而缺乏反應性，導致反應在獲得化合物(a-3)之前結束之情形，於該情形時，可藉由暫時先單離反應中間物，加入溶劑與視需要較佳為1當量~遠過量之添加劑，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為添加劑，例如可列舉：吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯吡啶酮(NMP)等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟2
於X為鹵素之情形時，化合物(a-4)可藉由於溶劑中或於無溶劑下，於1當量~遠過量之鹵化劑及視需要之觸媒量~1當量之添加劑之存在下，使化合物(a-3)在-20℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為鹵化劑，例如可列舉：磷醯氯、五氯化磷、三氯化磷、亞硫醯氯、磷醯溴、三溴化磷等。
作為添加劑，例如可列舉：DMF、吡啶、二異丙基乙胺等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨使用或混合使用。
又，於X為甲磺酸根之情形時，化合物(a-4)可藉由於溶劑中或於無溶劑下，於1~10當量之磺醯化劑及1當量~10當量之添加劑之存在下，使化合物(a-3)在-78℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為磺醯化劑，例如可列舉：甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐等。
作為添加劑，例如可列舉：吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟3
化合物(a-5)可藉由於溶劑中或於無溶劑下，於1~5當量之鹵化劑之存在下，使化合物(a-4)在-30℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為鹵化劑，例如可列舉：氯、溴、碘、三溴化N,N,N,N-四正丁基銨、N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮化二環[2.2.2]辛烷-雙(四氟硼酸鹽)等。
作為溶劑，例如可列舉：丙酮、1,4-二烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF、DME、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、DMF、乙酸、水等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟4
化合物(a-6)可藉由於溶劑中，在0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下利用1當量~遠過量之鹼對化合物(a-5)處理5分鐘~72小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等。
作為溶劑，例如可列舉含有水之溶劑，作為該溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可與水進行混合而使用，或分別進行混合，進而添加水而使用。
步驟5
化合物(a-8)可藉由於溶劑中，於1~5當量之縮合劑及視需要之1~5當量之添加劑之存在下，使化合物(a-6)及1~5當量之化合物(a-7)在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為縮合劑，例如可列舉：1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺-鹽酸鹽(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)等。
作為添加劑，例如可列舉：1-羥基苯并三唑一水合物(HOBt)、N,N-二異丙胺等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、 DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(a-7)可以市售品之形式獲得，或者可利用公知之方法[例如實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
步驟6
化合物(Ia)可藉由於溶劑中、較佳為1當量~遠過量之鹼之存在下，使化合物(a-8)與較佳為1當量~遠過量之化合物(a-9)在-79℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、苯基鋰、二異丙基醯胺鋰、六甲基二矽氮烷鋰、三級丁醇鉀、碳酸鉀、氫化鈉等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙醚、THF、DME、二烷、己烷等，該等可單獨使用或混合使用。
作為其他方法，化合物(Ia)亦可藉由於溶劑中、視需要較佳為0.1~10當量之酸之存在下，使化合物(a-8)與較佳為1當量~遠過量之化合物(a-9)在20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等，該等可單獨使用或混合使用。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
又，作為其他方法，化合物(Ia)亦可藉由於溶劑中、較佳為0.1~10當量之鹼及較佳為0.001~1當量之鈀觸媒之存在下，並視需要於0.001~1當量之膦化合物之存在下，使化合物(a-8)與較佳為1~10當量之化合物(a-9)在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、二矽烷胺基鈉(sodium disilazide)等。
作為鈀觸媒，例如可列舉：乙酸鈀、三氟乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀及其氯仿加成物、四(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀-二氯甲烷1：1加成物等。
作為膦化合物，例如可列舉：2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、鄰甲苯基膦、三丁基膦、二三級丁基二苯基膦、2-(二三級丁基膦基)聯苯、2-(二環己基膦基)聯苯等。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(a-9)可以市售品之形式獲得，或者可利用公知之方法[例如實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
製造法2
化合物(I)中，R2為氫原子、氰基或亦可具有取代基之低級烷基的化合物(Ib)可依據下述步驟而製造。
(式中，R1、R3、R4A及Et分別與上述同義，Y表示氫原子、氰基或亦可具有取代基之低級烷基)
步驟1
化合物(b-2)可使用化合物(b-1)及化合物(a-2)，藉由與製造法1之步驟1相同之方法而製造。
化合物(b-1)可以市售品之形式獲得，或者可利用公知之方法[例如化學學會誌(Journal of the Chemical Society.)，85卷，p.1760(1904年)中記載之方法、澳洲化學雜誌(Australian J.of Chemistry.)，52卷，p.1013(1999年)中記載之方法等]或依據該等之方法而獲得。
步驟2
化合物(b-3)可使用化合物(b-2)，藉由與製造法1之步驟2相同之方法而製造。
步驟3
化合物(b-4)可使用化合物(b-3)，藉由與製造法1之步驟4相同之方法而製造。
步驟4
化合物(b-5)可使用化合物(b-4)及化合物(a-7)，藉由與製造法1之步驟5相同之方法而製造。
步驟5
化合物(Ib)可使用化合物(b-5)及化合物(a-9)，藉由與製造法1之步驟6相同之方法而製造。
製造法3
化合物(I)中，R2為鹵素的化合物(Ia)亦可依據下述步驟而製造。
[式中，R1、R3、R4A及W分別與上述同義，L表示鹵素、或甲磺酸根(例如甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等)等脫離基，Me表示甲基]
步驟1
化合物(c-2)可使用市售之4,6-二氯菸鹼酸甲酯(c-1)、及化合物(a-9)，藉由與製造法1之步驟6相同之方法而製造。
步驟2
化合物(c-3)可藉由於溶劑中，利用視需要之1~10當量之添加劑在0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下對化合物(c-2)處理5分鐘~100小時而製造。
作為添加劑，例如可列舉：乙酸銨、甲醇鈉等。
作為溶劑，使用水、或水及有機溶劑之混合溶液，作為該有機溶劑，例如可列舉：乙酸、甲醇等，該等可單獨使用或混合使用。
又，作為其他方法，化合物(c-3)亦可藉由於溶劑中，利用1當量~遠過量之鹼在0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下對化合物(c-2)處理5分鐘~72小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等。
作為溶劑，例如可列舉含有水之溶劑，作為該溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可與水進行混合而使用，或分別進行混合，進而添加水而使用。
步驟3
化合物(c-4)可使用化合物(c-3)，藉由與製造法1之步驟3相同之方法而製造。
步驟4
化合物(c-5)可使用化合物(c-4)，藉由與製造法1之步驟4相同之方法而製造。
步驟5
化合物(c-6)可使用化合物(c-5)及化合物(a-7)，藉由與製造法1之步驟5相同之方法而製造。
步驟6
化合物(Ia)可藉由於溶劑中、1當量~遠過量之鹼之存在下，使化合物(c-6)及1當量~遠過量之化合物(c-7)在-78℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、苯基鋰、二異丙基醯胺鋰、六甲基二矽氮烷鋰、三級丁醇鉀、碳酸鉀、氫化鈉等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙醚、THF、DME、二烷、己烷等，該等可單獨使用或混合使用。
又，作為其他方法，化合物(Ia)亦可藉由於溶劑中、視需要之0.1~10當量之酸之存在下，使化合物(c-6)及1當量~遠過量之化合物(c-7)在20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等，該等可單獨使用或混合使用。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(c-7)可以市售品之形式獲得，或者可利用公知 之方法[例如實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
製造法4
化合物(I)中，R2為氫原子或氟原子的化合物(Id)可依據下述步驟而製造。
(式中，R1、R3、R4、R5、Me及L分別與上述同義，Z表示氫原子或氟原子)
步驟1
化合物(d-2)可使用化合物(d-1)及化合物(a-9)，藉由與製造法1之步驟6相同之方法而製造。
化合物(d-1)可以市售品之形式獲得，或者可利用公知之方法[例如實驗化學講座，第5版，16卷，p.35，丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
步驟2
化合物(d-3)可使用化合物(d-2)，藉由與製造法3之 步驟2相同之方法而製造。
步驟3
化合物(d-4)可使用化合物(d-3)，藉由與製造法1之步驟4相同之方法而製造。
步驟4
化合物(d-5)可使用化合物(d-4)及化合物(a-7)，藉由與製造法1之步驟5相同之方法而製造。
步驟5
化合物(Id)可使用化合物(d-5)，藉由與製造法3之步驟6相同之方法而製造。
製造法5
化合物(I)中，R3為氫原子或鹵素且R3為亦可具有取代基之低級烷氧基的化合物(Ie)可依據下述步驟而製造。
(式中，R1、R4、R5、Me及L分別與上述同義，U表示R3之亦可具有取代基之低級烷氧基中之亦可具有取代基之低級烷基部分，V 表示氫原子或鹵素)
步驟1
化合物(e-2)可使用化合物(e-1)及化合物(a-9)，藉由與製造法1之步驟6相同之方法而製造。
化合物(e-1)可以市售品之形式獲得，或者可利用公知之方法[例如實驗化學講座，第5版，16卷，p.35，丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
步驟2
化合物(e-3)可藉由於溶劑中或於無溶劑下，利用1當量~遠過量之氧化劑及視需要之1當量~遠過量之添加劑在0℃與100℃之間之溫度下對化合物(e-2)處理5分鐘~72小時而製造。
作為氧化劑，例如可列舉：間氯苯甲酸(mCPBA)、過氧化脲(UHP)、過氧化氫等，該等可單獨使用或混合使用。
作為添加劑，例如可列舉：鄰苯二甲酸酐、三氟乙酸酐(TFAA)、硫酸、乙酸等，該等可單獨使用或混合使用。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、乙腈、THF、甲醇、乙醇、水等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟3
化合物(e-4)可藉由於溶劑中或於無溶劑下，利用1當量~遠過量之添加劑在0℃與100℃之間之溫度下對化合物(e-3)處理5分鐘~72小時而製造。
作為添加劑，例如可列舉：氫氧化鉀、氫氧化鈉、TFAA、 乙酸酐、乙酸等，該等可單獨使用或混合使用。
作為溶劑，例如可列舉：1,4-二烷、THF、甲醇、乙醇、水等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟4
化合物(e-5)可使用化合物(e-4)，藉由與製造法1之步驟4相同之方法而製造。
步驟5
化合物(e-6)可使用化合物(e-5)及化合物(a-7)，藉由與製造法1之步驟5相同之方法而製造。
步驟6
化合物(Ie)可使用化合物(e-6)及化合物(e-7)，藉由與製造法3之步驟6相同之方法而製造。
化合物(e-7)可以市售品之形式獲得，或者可利用公知之方法[例如實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
製造法6
化合物(I)中，R2為硝基的化合物(If)、及R2為-NR1aR1b(式中，R1a及R1b分別與上述同義)的化合物(Ig)~(Ii)可依據下述步驟而製造。
(式中，R1、R3、R4A、X及Et分別與上述同義，R2a表示於R1a或R1b為亦可具有取代基之低級烷醯基之情形時之該亦可具有取代基之低級烷醯基中之亦可具有取代基之低級烷基部分，R2b表示於R1a或R1b為亦可具有取代基之低級烷基胺甲醯基之情形時之該亦可具有取代基之低級烷基胺甲醯基中之亦可具有取代基之低級烷基部分)
步驟1
化合物(f-1)可藉由於無溶劑下或溶劑中，利用1~10當量之硝酸化合物及視需要之1當量~遠過量之添加劑在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下對化合物(a-4)處理5分鐘~72小時而製造。
作為硝酸化合物，例如可列舉：濃硝酸、發煙硝酸、硝酸鈉、硝酸鉀等。
作為添加劑，例如可列舉：濃硫酸、濃鹽酸、乙酸等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、 硝基甲烷、硝基乙烷、水等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟2
化合物(f-2)可使用化合物(f-1)，藉由與製造法1之步驟4相同之方法而製造。
步驟3
化合物(f-3)可使用化合物(f-2)及化合物(a-7)，藉由與製造法1之步驟5相同之方法而製造。
步驟4
化合物(If)可使用化合物(f-3)及化合物(a-9)，藉由與製造法1之步驟6相同之方法而製造。
步驟5
化合物(Ig)可藉由於溶劑中、氫氣環境下或2當量~遠過量之氫源之存在下，於0.01~50重量%之觸媒之存在下，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下、常壓或加壓下對化合物(If)處理5分鐘~72小時而製造。
作為觸媒，例如可列舉：鈀碳、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑等。
作為氫源，例如可列舉：甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、肼等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、水等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟6
化合物(Ih)可藉由於溶劑中、1~10當量之鹼之存在下，使化合物(Ig)及1~10當量之化合物(f-4)在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(f-4)可以市售品之形式獲得，或者可利用公知之方法[例如實驗化學講座，第5版，16卷，p.98，丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
步驟7
化合物(Ii)可藉由於溶劑中、1~10當量之鹼之存在下，使化合物(Ig)及1~10當量之化合物(f-5)在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(f-5)可以市售品之形式獲得，或者可利用公知之 方法[例如實驗化學講座，第5版，14卷，p.537，丸善股份有限公司(2005年)等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(I)及上述製造法中之各中間物之R1、R2、R3、R4A等所含之官能基之轉化，亦可藉由公知之方法[例如有機官能團轉化第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition),R.C.Larock著，Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等中記載之方法]或依據該等而進行。
上述各製造法中之中間物、及目標化合物可供於有機合成化學中常用之分離純化法、例如過濾、萃取、清洗、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等而單離純化。又，關於中間物亦可不特別進行純化而供於後續之反應。
於欲獲取化合物(I)之鹽時，只要在以鹽之形式獲得化合物(I)時直接進行純化即可，又，於以游離之形式獲得時，只要藉由使化合物(I)溶解或懸浮於適當之溶劑中，並加入酸或鹼而形成鹽，進行單離、純化即可。
將本發明之化合物(I)之具體例示於第1表~第21表。但是，本發明之化合物並不限定於該等。
繼而，針對於代表性化合物(I)之藥理作用，藉由試驗例進行具體說明。
[試驗例1]CCR10拮抗作用
(1)人類CCR10之誘導表現質體之製造
CCR10誘導表現質體係根據公知之方法[分析生物化學(Analytical Biochemistry)、2006年、第400卷、163頁]而製作。編碼人類CCR10之DNA係藉由PCR而獲得。使用人類染色體DNA(100ng；Clontech公司製造)作為鑄模，使用具有序列編號1及2中所記載之序列之合成DNA作為人類CCR10 cDNA特異性引子，使用Pyrobest DNA Polymerase(寶酒造公司製造)作為酵素，藉由PCR而獲得編碼人類CCR10之DNA。作為進行PCR時之緩衝液，係利用去離子水將使用之酵素所附帶之緩衝液稀釋成10倍而使用。PCR係利用溫控循環機(Thermal Cycler)DNA Engine(MJE research公司製造)於90℃下進行2分鐘處理後，以於94℃下反應30秒鐘、於退火 溫度58℃下反應30秒鐘、於72℃下反應1分鐘之反應作為1個循環而進行35個循環。
使用HindIII及NotI切斷已被增幅之PCR片段後，利用瓊脂糖凝膠電泳法回收人類CCR10 DNA片段。藉由將該片段併入至誘導表現載體所對應之限制酶部位(HindIII-NotI)間而構築人類CCR10之誘導表現質體。
於質體之序列中使用特異性引子(具有序列編號3及4所示之序列之合成DNA)決定人類CCR10 DNA部分之序列。鹼基序列之決定係使用DNA定序儀377(Perkin Elmer公司製造)及反應套組(ABI Prism(註冊商標)、BigDye(註冊商標)Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction kit：Applied Biosystems公司製造)。人類CCR10 DNA之序列與基因庫(GenBank)之註冊序列(NM_016602)一致。
(2)鈣檢測用人類CCR10表現細胞之製備
製備用於以鈣檢測方式檢測來自人類CCR10之訊號之細胞。根據公知之方法[分析生物化學(Analy Biochem)、2006年、第400卷、163頁]而製備以KJMGER8細胞(來自Namalwa細胞之細胞株)作為宿主之人類CCR10之誘導表現細胞。利用電穿孔法[細胞工程技術(Cytotechnology)、1990年、第3卷、133頁]將以上述方式製作之人類CCR10之誘導表現質體及G α 16表現質體一起導入至KJMGER8細胞，藉此能以鈣檢測方式檢測來自人類CCR10之訊號(以下，稱為hCCR10G16細胞)。G α 16表現質體係藉由將人類G α 16 DNA併入至表現載體pAMoh(WO 03/087366)而製作。人類CCR10之表現誘導係藉由於10nmol/L β-estradiol (Sigma公司製造)存在下將hCCR10G16細胞培養24小時而進行。
(3)人類CCR10之鈣檢測
利用RPMI1640培養基(Invitrogen公司製造)使以上述方法誘導了人類CCR10之表現之細胞懸濁，調整至2×106個/mL之細胞密度。將其與根據Fluo-3鈣檢測套組(Molecular device公司製造)所隨附之操作說明(protocol)而製備之裝載緩衝液(loading buffer)等容量混和，於37℃下培養數十分鐘。將其以40μL/孔注入至384孔透明底盤(Clear Bottom Plate)(Corning公司製造)。於該盤上以5μL/孔添加利用RPMI1640培養基將試驗化合物之二甲亞碸(DMSO)溶液稀釋37倍者，於37℃下培養30分鐘。以5μL/孔添加利用含1w/v%之牛血清蛋白(Sigma公司製造)之RPMI1640培養基稀釋而成的300nmol/L之人類重組CTACK(R&D Systems公司製造)，利用篩選裝置(FDSS，Hamamatsu Photonics公司製造)測定添加後約5分鐘之細胞內鈣離子濃度之變動。算出該5分鐘內所測得之最大螢光強度及最小螢光強度之差，作為測定值(最大螢光強度-最小螢光強度)。
試驗化合物之鈣離子濃度上升抑制率係根據下式而算出。
試驗化合物添加群：測定添加有試驗化合物之群之細胞內鈣離子濃度之變動而獲得之平均測定值
對照(control)：代替試驗化合物之溶液而添加利用 RPMI1640培養基將DMSO稀釋37倍者後，添加利用含1w/v%之牛血清蛋白之RPMI1640培養基稀釋而成的300nmol/L之CTACK，測定細胞內鈣離子濃度之變動而獲得的群之平均測定值
空白(blank)：代替試驗化合物之溶液而添加利用RPMI1640培養基將DMSO稀釋37倍者後，代替含CTACK之培養基而添加含1w/v%之牛血清蛋白的RPMI1640培養基，測定細胞內鈣離子濃度之變動而獲得的群之平均測定值
根據以3至10倍公比利用5濃度以上之試驗化合物進行處理時之鈣離子濃度上升抑制率而製作濃度-反應曲線並算出IC50值。
化合物1~3、5~33、35~44、46、47、49~51、53~55、57~133、135~145、147~236係於1000nmol/L以下之濃度下將鈣離子濃度上升抑制50%以上。可認為化合物(I)或其藥學上容許之鹽具有CCR10拮抗作用，可用作與CCR10相關之疾病之預防及/或治療劑。
因此，可認為化合物(I)或其藥學上容許之鹽作為與CCR10相關之疾病例如皮膚疾病[例如尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔蘚(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬、線狀皮膚炎等]等之預防及/或治療劑是有用的。
試驗例2：對於小鼠二硝基氟苯誘發耳廓浮腫反應之抑制作用
購買5週齡之BALB/c小鼠(雌性、日本Charles River公司提供)，檢疫‧馴化後，使用體重增加較理想且外表未發現異常之個體，於7週齡時開始試驗。動物係利用室溫19~25℃、濕度30~70%、一日照明12小時(上午7時~下午7時)之飼養室每3隻收容於1個塑膠籠內，使其自由地攝取市售之固形飼料及水而進行飼養。
藉由在試驗之2日前進行了腹部之剃毛的BALB/c小鼠之剃毛部塗布二硝基氟苯(Nacalai Tesque公司製造)之丙酮(和光純藥工業公司製造)溶液{濃度0.5%[重量(w)/體積(v)%]}100μL而進行致敏。藉由在致敏後第5日於耳廓之表裡分別塗布10μL合計20μL之二硝基氟苯-丙酮溶液[濃度0.2%(w/v%)]而引起反應。於反應引起之1小時前及3小時後在耳廓之表裡分別塗布投予10μL合計20μL的以成為濃度1%(w/v%)之方式溶解於丙酮中之試驗化合物。塗布後，利用乾燥機使塗布部位風乾。
將塗布投予了試驗化合物之群設為試驗化合物投予群，將代替試驗化合物而塗布投予了為溶劑之丙酮之群設為溶劑投予群。另外，將不進行致敏及反應引起且代替試驗化合物而塗布投予了丙酮之群設為正常群。於即將引起反應前及引起24小時後，利用針盤式厚度規(尾崎製作所公司製造之G-1A)測定耳廓之厚度，將其差設為耳廓浮腫。耳廓浮腫之抑制率(%)係根據下述式而計算。將結果示於第22表。
化合物100、125、145、204及206顯示出對耳廓浮腫反應之抑制作用，可認為化合物(I)或其藥學上容許之鹽可用作接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎之預防及/或治療劑。
本發明中所使用之化合物(I)或其藥學上容許之鹽亦可直接單獨地投予，通常較理想為作為各種醫藥製劑而提供。另外，該等醫藥製劑可用於動物或人。
本發明之醫藥製劑可單獨、或作為與任意之其他用於治療之有效成分之混合物而含有作為活性成分之化合物(I)或其藥學上容許之鹽。另外，該等醫藥製劑係將活性成分與藥學上所容許之一種或一種以上之載體(例如稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一起混合並利用製劑學之技術領域所熟知之任意方法而製造。
作為投予路徑，較理想為使用治療時最有效者，可列舉經 口或例如靜脈內、外用等非經口。
作為投予形態，例如可列舉錠劑、注射劑、軟膏劑等。
適合於經口投予之例如錠劑等可利用乳糖等賦形劑、澱粉等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥基丙基纖維素等結合劑等而製造。
適合於靜脈內投予之例如注射劑等可利用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水及葡萄糖溶液之混合液等稀釋劑或溶劑等而製造。
適合於外用劑之例如軟膏劑可於凡士林等基材中使用硬脂醇等添加劑而製造。
本發明中所使用之化合物(I)或其藥學上容許之鹽之投予量及投予次數根據投予形態、患者之年齡、體重、應治療之症狀之性質或嚴重度等而不同，通常於經口之情形時，於平均每個成人0.01~1000mg、較佳為0.05~100mg之範圍內1日1次至數次投予。於靜脈內投予、外用等之情形時，於平均每個成人0.001~1000mg、較佳為0.01~100mg之範圍內1日投予1次至數次。然而，該等投予量及投予次數根據上述各種條件而變動。
以下，藉由實施例及參考例而對本發明進行更具體地說明，本發明之範圍並不限定於該等實施例及參考例。
再者，實施例中所使用之質子核磁共振譜(1H NMR)係於270MHz、300MHz或400MHz下測得者，根據化合物及測定條件，有時無法清晰地觀測到交換性質子。再者，作為訊號之多重度之記法，係使用通常使用者，所謂br，係指外觀上寬度較寬之訊號。另外，合成之各化合物之命名係視需要而使用ChemBioDraw Ultra version 11.0.1。
[實施例1]
3-{4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丙酸(化合物3)
(步驟1)將4,6-二氯菸鹼酸甲酯(8.0g，39mmol)溶解於乙醇(150mL)中，加入2-氯-5-甲基苯胺(6.05g，42.7mmol)及濃鹽酸(0.12mL，3.88mmol)，於加熱回流下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾取出所析出之固體，獲得6-氯-4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)菸鹼酸甲酯(3.68g，31%)。
ESIMS m/z：311(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：2.36(s,3H),3.95(s,3H),6.76(s,1H),7.03-7.06(m,1H),7.21-7.22(m,1H),7.38-7.40(m,1H),8.80(s,1H),9.83(br s,1H).
(步驟2)將步驟1所獲得之6-氯-4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)菸鹼酸甲酯(3.69g，11.8mmol)溶解於乙酸(139mL)及水(46mL)中，於加熱回流下攪拌3天。將反應混合物冷卻至室溫，過濾取出所析出之固體，獲得4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(1.14g，33%)。
ESIMS m/z：293(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：2.34(s,3H),3.90(s,3H),5.83(s,1H),6.96-7.00(m,1H),7.27-7.28(m,1H),7.34-7.37(m,1H),8.17(s,1H),9.60(br s,1H).
(步驟3)將步驟2所獲得之4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(0.42g，1.50mmol)溶解於10mol/L氫氧化鉀水溶液(6.0mL)中，於加熱回流下攪拌1小時。將 反應混合物冷卻至室溫後，添加濃鹽酸直至pH值=1，過濾取出所析出之固體，獲得4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(0.42g，定量)。
ESIMS m/z：279(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：2.33(s,3H),5.41(s,1H),7.06-7.08(m,1H),7.37(s,1H),7.45-7.47(m,1H),8.07(s,1H),9.60(br s,1H),11.45(br s,1H).
(步驟4)將步驟3所獲得之4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(1.12g，4.02mmol)溶解於DMF(20mL)中，加入HATU(3.06g，8.04mmol)、4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(1.73g，8.04mmol)及N,N-二異丙胺(3.42mL，20.1mmol)，室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加5%檸檬酸水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。用水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0-20/70)純化殘渣，獲得4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(1.63g，92%)。
ESIMS m/z：440(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.60-1.71(m,2H),1.93-2.08(m,2H),2.32(s,3H),2.77-2.86(m,1H),3.04-3.13(m,2H),4.46-4.49(m,2H),6.07(s,1H),6.90-6.92(m,1H),6.99-7.03(m,3H),7.14-7.17(m,2H),7.28-7.38(m,2H),8.37(s,1H).
(步驟5)將步驟4所獲得之4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(80mg， 0.182mmol)溶解於DMF(1.5mL)中，加入碳酸鉀(75mg，0.546mmol)及丙烯酸甲酯(0.049mL，0.546mmol)，於80℃下攪拌1小時。向反應混合物中添加10%檸檬酸水溶液(5mL)，過濾取出所析出之固體，獲得3-{4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丙酸甲酯(82mg，86%)。
ESIMS m/z：526(M+H)+；1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ)：1.63-1.73(m,2H),1.81-1.85(m,2H),2.31(s,3H),2.75(t,J=6.9Hz,2H),2.81-2.94(m,1H),3.01-3.11(m,2H),3.58(s,3H),4.03(t,J=6.9Hz,2H),4.26-4.30(m,2H),5.40(s,1H),7.03-7.16(m,3H),7.26-7.36(m,3H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.78(s,1H),8.26(s,1H).
(步驟6)將步驟5所獲得之3-[4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丙酸甲酯(80mg，0.152mmol)溶解於甲醇(3mL)中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(2mL)，室溫下攪拌1小時。於減壓下蒸餾去除反應混合物之溶劑。向殘餘溶液中加入水(1mL)及2mol/L鹽酸(1.5mL)，過濾取出所析出之固體，獲得化合物3(65mg，83%)。
ESIMS m/z：512(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.64-1.67(m,2H),1.81-1.84(m,2H),2.31(s,3H),2.66(t,J=6.9Hz,2H),2.81-2.86(m,1H),3.01-3.08(m,2H),3.99(t,J=6.9Hz,2H),4.26-4.31(m,2H),5.43(s,1H),7.02-7.15(m,3H),7.26-7.33(m,3H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.79(s,1H),8.29(s,1H).
[實施例2]
1-(苄氧基)-3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物21)
(步驟1)向3-側氧基戊二酸二乙酯(5.0mL，27.4mmol)中加入原甲酸三乙酯(4.57mL，27.4mmol)及乙酸酐(5.18mL，54.8mmol)，於135℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，進行減壓濃縮。將殘渣(7.84g中之6.84g)溶解於DMF(50mL)中，於0℃下加入O-苄基羥胺鹽酸鹽(4.20g，26.3mmol)之DMF溶液(70mL)，室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於甲苯(100mL)中，加入DBU(7.20mL，47.8mmol)，進行30分鐘加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫後，添加0.1mol/L鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20-50/50)純化殘渣，獲得1-(苄氧基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(2.54g，3步驟37%)。
ESIMS m/z：290(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.30(t,J=7.0Hz,3H),4.24(q,J=7.0Hz,2H),5.28(s,2H),6.01(s,1H),7.33-7.43(m,5H),7.80(s,1H),10.60(s,1H).
(步驟2)將步驟1所獲得之1-(苄氧基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(65.0mg，0.225mmol)溶解於二氯甲烷(2.0mL)中，於0℃加入三氟甲磺酸酐(0.057mL，0.337mmol)及 三乙胺(0.063mL，0.449mmol)並攪拌30分鐘。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=85/15-55/45)純化殘渣，獲得1-(苄氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯氧基)-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(45.5mg，48%)。
ESIMS m/z：422(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.32(t,J=6.8Hz,3H),4.24(q,J=6.8Hz,2H),5.31(s,2H),6.54(s,1H),7.33-7.44(m,5H),8.06(s,1H).
(步驟3)使步驟2所獲得之1-(苄氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯氧基)-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(793mg，1.88mmol)、5-氯-2-甲基苯胺(400mg，2.82mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(352mg，0.565mmol)及碳酸銫(1.23g，3.76mmol)懸浮於甲苯(10mL)中，加入乙酸鈀(II)(85.0mg，0.376mmol)，於100℃下攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=90/10-60/40)純化殘渣，獲得1-(苄氧基)-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(650mg，84%)。
ESIMS m/z：413(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.30(t,J=7.2Hz,3H),2.20(s,3H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),5.28(s,2H),5.62(s,1H),7.12-7.29(m,3H),7.36-7.48(m,5H),7.91(s,1H).
(步驟4)使用步驟3所獲得之1-(苄氧基)-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(593mg，1.44mmol)，利用與實施例21之步驟3相同之方式獲得1-(苄氧基)-5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(481mg，75%)。
ESIMS m/z：447(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.29(t,J=6.8Hz,3H),2.26(s,3H),4.23(q,J=6.8Hz,2H),5.34(s,2H),6.81(d,J=2.0Hz,1H),7.03(dd,J=2.0,7.8Hz,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),7.39-7.51(m,5H),7.97(s,1H),9.26(s,1H).
(步驟5)使用步驟4所獲得之1-(苄氧基)-5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(480mg，1.07mmol)，利用與實施例1之步驟6相同之方式獲得1-(苄氧基)-5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(412mg，92%)。
ESIMS m/z：419(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：2.21(s,3H),5.27(s,2H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),7.09(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.41-7.47(m,3H),7.52-7.58(m,2H),8.51(s,1H),9.58(s,1H).
(步驟6)使用步驟5所獲得之1-(苄氧基)-5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(303mg，0.723mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得化合物21(423mg，定量)。
ESIMS m/z：580(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.18-1.33(m,2H),1.64-1.73(m,2H),2.27(s,3H),2.42-2.65(m,3H),3.41-3.99(m,2H),5.35(s,2H),6.58(br s,1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),6.98-7.15(m,7H),7.33-7.45(m,5H).
[實施例3]
4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(化合物30)
(步驟1)使用4,6-二氯菸鹼酸甲酯(3.00g，14.6mmol)及苄胺(2.34g，21.8mmol)，利用與實施例1之步驟1相同之方式獲得4-(苄基胺基)-6-氯菸鹼酸甲酯(3.63g，90%)。
ESIMS m/z：277(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之4-(苄基胺基)-6-氯菸鹼酸甲酯(1.63g，5.89mmol)，利用與實施例1之步驟2相同之方式獲得4-(苄基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(0.52g，34%)。
ESIMS m/z：259(M+H)+
(步驟3)使用步驟2所獲得之4-(苄基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(0.52g，2.0mmol)，利用與實施例1之步驟3相同之方式獲得4-(苄基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(0.49g，定量)。
ESIMS m/z：245(M+H)+
(步驟4)使用步驟3所獲得之4-(苄基胺基)-6-側氧 基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(0.49g，2.0mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(0.82g，定量)。
ESIMS m/z：406(M+H)+
(步驟5)將步驟4所獲得之4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(0.20g，0.49mmol)溶解於DMF(2.5mL)中，加入碳酸鉀(0.14g，0.99mmol)及2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑(0.064g，0.49mmol)，室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0-70/30)純化殘渣，獲得化合物30(0.18g，72%)。
ESIMS m/z：500(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.61-1.68(m,2H),1.86-1.89(m,2H),2.72-2.78(m,1H),2.95-3.01(m,2H),3.75(s,3H),4.27-4.33(m,4H),5.17(s,2H),5.56(s,1H),6.43-6.46(m,1H),6.83(s,1H),6.92(s,1H),6.99-7.03(m,2H),7.15-7.18(m,2H),7.28-7.36(m,5H),7.60(s,1H).
[實施例4]
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(化合物194)
(步驟1)使用實施例2之步驟2所獲得之1-(苄氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯氧基)-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(105mg，0.249mmol)、及4-氟-2-甲基苯胺(0.042mL，0.374mmol)， 利用與實施例2之步驟3相同之方式獲得1-(苄氧基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(76.4mg，77%)。
ESIMS m/z：397(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.30(t,J=6.9Hz,3H),2.22(s,3H),4.24(q,J=6.9Hz,2H),5.26(s,2H),5.42(s,1H),6.88-7.02(m,2H),7.14-7.20(m,1H),7.38-7.47(m,5H),7.91(s,1H),8.99(s,1H).
(步驟2)使用步驟1所獲得之1-(苄氧基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(75.2mg，0.190mmol)，利用與實施例2之步驟4相同之方式獲得1-(苄氧基)-5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(79.2mg，97%)。
ESIMS m/z：431(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.30(t,J=6.8Hz,3H),2.26(s,3H),4.24(q,J=6.8Hz,2H),5.31(s,2H),6.79-6.92(m,3H),7.40-7.50(m,5H),7.97(s,1H),9.30(s,1H).
(步驟3)將步驟2所獲得之1-(苄氧基)-5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(76.8mg，0.178mmol)溶解於乙酸乙酯(5.0mL)中，加入5%鈀-碳(7.7mg)，於氫氣環境下、室溫下攪拌20分鐘。使反應混合物通過矽藻土(celite)(註冊商標)進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-1-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙 酯之粗產物，未進行純化而使用於後續步驟。
(步驟4)將步驟3所獲得之5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-1-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯之粗產物溶解於DMF(20mL)中，加入對甲苯磺酸甲酯(0.040mL，0.267mmol)及碳酸鉀(73.8mg，0.534mmol)，室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=60/40-30/70)純化殘渣，獲得5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-1-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(56.6mg，2步驟90%)。
ESIMS m/z：355(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.39(t,J=6.8Hz,3H),2.28(s,3H),4.14(s,3H),4.34(q,J=6.8Hz,2H),6.79-6.93(m,3H),8.40(s,1H),9.34(s,1H).
(步驟5)使用步驟4所獲得之5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-1-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(55.3mg，0.156mmol)，利用與實施例1之步驟6相同之方式獲得5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-1-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(45.1mg，89%)。
ESIMS m/z：327(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：2.22(s,3H),4.00(s,3H),6.95-7.11(m,3H),8.68(s,1H),9.57(br s,1H).
(步驟6)使用步驟5所獲得之5-氯-4-(4-氟-2-甲 基苯基胺基)-1-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(40.2mg，0.123mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得化合物194(52.6mg，88%)。
ESIMS m/z：488(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.33-1.48(m,2H),1.74-1.83(m,2H),2.33(s,3H),2.47-2.68(m,3H),3.92-4.09(m,2H),4.12(s,3H),6.43(br s,1H),6.83-6.89(m,1H),6.94-7.02(m,4H),7.07-7.11(m,2H),7.46(s,1H).
[實施例5]
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物39)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.31mmol)及4-氟-2-甲基苯胺(118mg，0.94mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物39(28mg，19%)。
ESIMS m/z：472(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.38-1.40(m,2H),1.76-1.79(m,2H),2.32(s,3H),2.58-2.68(m,1H),3.60(s,3H),3.79-4.03(m,2H),4.31-4.34(m,2H),6.43(s,1H),6.83-6.88(m,1H),6.94-7.01(m,4H),7.07-7.10(m,2H),7.30(s,1H).
[實施例6]
3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物40)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.31mmol)及4-氯-2-甲基苯胺(133mg，0.94mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物40(14mg，8.8%)。
ESIMS m/z：488(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.36-1.46(m,2H),1.76-1.80(m,2H),2.32(s,3H),2.59-2.69(m,1H),3.61(s,3H),3.79-4.03(m,2H),4.31-4.33(m,2H),6.48(s,1H),6.92-6.94(m,1H),6.97-7.01(m,2H),7.07-7.15(m,2H),7.23-7.26(m,2H),7.36(s,1H).
[實施例7]
4-(苄基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物42)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.52mmol)、及苄胺(168mg，1.57mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物42(5.1mg，2.2%)。
ESIMS m/z：454(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.20-1.35(m,2H),1.75-1.95(m,2H),2.60-2.95(m,2H),2.64-2.76(m,1H),3.54(s,3H),4.00-4.69(m,4H),6.50-7.04(m,3H),7.07-7.20(m,3H),7.28-7.30(m,1H),7.31-7.42(m,4H).
[實施例8]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4- 甲氧基-2-甲基苯基胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物43)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.52mmol)、及4-甲氧基-2-甲基苯胺(215mg，1.57mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物43(5.0mg，1.9%)。
ESIMS m/z：484(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.10-1.30(m,2H),1.60-1.75(m,2H),2.09(s,3H),2.45-2.60(m,1H),2.51(s,3H),2.60-2.70(m,2H),3.76-3.83(m,2H),3.81(s,3H),6.62-6.66(m,1H),6.75-6.85(m,4H),6.95-6.97(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.28(s,1H).
[實施例9]
3-氯-1-環丙基-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物50)
(步驟1)使用3-側氧基戊二酸二乙酯(5.55g，27.4mmol)及環丙胺(3.92g，68.6mmol)，利用與實施例12之步驟1、2、3及4相同之方式獲得4,5-二氯-1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(2.52g，37%)。
ESIMS m/z：247(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之4,5-二氯-1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(2.00g，8.06mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得3,4-二氯-1-環丙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(1.15g，35%)。
ESIMS m/z：409(M+H)+
(步驟3)使用步驟2所獲得之3,4-二氯-1-環丙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.24mmol)、及4-氟-2-甲基苯胺(46mg，0.38mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物50(70mg，57%)。
ESIMS m/z：498(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：0.80-0.97(m,2H),1.05-1.20(m,2H),1.23-1.48(m,2H),1.51-1.67(m,2H),2.33(s,3H),2.53-2.70(m,1H),3.28-3.32(m,1H),3.68-4.14(m,2H),4.31-4.33(m,2H),6.41(s,1H),6.80-6.88(m,1H),6.97-7.02(m,4H),7.06-7.14(m,2H),7.26(s,1H).
[實施例10]
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物74)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.21mmol)、及5-氯-2-甲基苯胺(133mg，0.94mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物74(67mg，65%)。
ESIMS m/z：488(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.30-1.60(m,2H),1.73-1.86(m,2H),2.31(s,3H),2.55-2.70(m,1H),3.60(s,3H),3.85-4.15(m,2H),4.31-4.33(m,2H),6.51(s,1H),6.94-7.02(m,3H),7.03-7.12(m,3H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),7.33(s,1H).
[實施例11]
3-氯-4-(環己基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物81)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(70mg，0.18mmol)、及環己胺(54mg，0.55mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物81(12mg，15%)。
ESIMS m/z：446(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.17-1.32(m,6H),1.60-1.62(m,3H),1.72-1.78(m,2H),1.92-1.95(m,3H),2.74-2.80(m,1H),2.90-3.37(m,3H),3.55(s,3H),4.10-4.29(m,2H),6.99-7.04(m,2H),7.13-7.16(m,2H),7.18-7.24(m,1H),7.27(s,1H).
[實施例12]
4-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-3-甲基苯甲腈(化合物100)
(步驟1)向3-側氧基戊二酸二乙酯(10mL，55mmol)中加入原甲酸三乙酯(9.1mL，55mmol)及乙酸酐(10.4mL，110mmol)，於135℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，進行減壓濃縮。向殘渣中加入水(55mL)及甲胺(9.87mL，137mmol)，室溫下攪拌一晚。利用乙酸乙酯對反應混合物進行萃取。利用鹽酸中和水層，利用乙酸乙酯進行萃取。於減壓下蒸餾去除所合併之有機層之溶劑，獲得4-羥基-1-甲基 -6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(9.2g，85%)。
ESIMS m/z：198(M+H)+
(步驟2)向步驟1所獲得之4-羥基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(9.2g，47mmol)中加入磷醯氯(26.1mL，280mmol)及三乙胺(6.5mL，47mmol)，於50℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。向殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。於減壓下蒸餾去除有機層之溶劑，獲得4-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(6.0g，60%)。
ESIMS m/z：216(M+H)+
(步驟3)向步驟2所獲得之4-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(6.0g，28mmol)中加入N-氯琥珀醯亞胺(4.1g，31mmol)及DMF(130mL)，室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加水(200mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽酸清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0-70/30)純化殘渣，獲得4,5-二氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(5.5g，79%)。
ESIMS m/z：250(M+H)+
(步驟4)向步驟3所獲得之4,5-二氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(5.5g，22mmol)中加入1mol/L之氫氧化鋰水溶液(66mL，66mmol)、THF(35mL)及甲醇(8.8mL)，室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加鹽酸而使pH值=1，過濾取出所析出 之固體，獲得4,5-二氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(4.9g，定量)。
ESIMS m/z：222(M+H)+
(步驟5)使用步驟4所獲得之4,5-二氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(0.52g，2.3mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.41g，46%)。
ESIMS m/z：383(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.51-1.62(m,2H),1.90-1.93(m,2H),2.72-2.78(m,1H),2.89-2.96(m,2H),3.62(s,3H),4.31-4.34(m,2H),6.96-7.02(m,2H),7.11-7.14(m,2H),7.41(s,1H).
(步驟6)將4-胺基-3-甲基苯甲腈(41mg，0.31mmol)溶解於THF(1.0mL)中，加入氫化鈉(33mg，0.84mmol，60%油中(in oil))，室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.21mmol)，於加熱回流下攪拌4小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。用水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0-70/30)純化殘渣，獲得化合物100(77mg，77%)。
ESIMS m/z：479(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.15-1.50(m,2H),1.60-1.89(m,2H),2.39(s,3H),2.60-2.70(m,1H),3.07-3.13(m,2H),3.63(s,3H),3.85-4.25(m,2H),6.88 -6.92(m,2H),6.96-7.01(m,2H),7.03-7.04(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.51(s,1H).
[實施例13]
4-氯-2-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}苯甲腈(化合物103)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.21mmol)、及2-胺基-4-氯苯甲腈(48mg，0.31mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物103(55mg，53%)。
ESIMS m/z：499(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.20-1.90(m,4H),2.60-2.75(m,1H),3.65(s,3H),3.85-4.10(m,2H),4.30-4.35(m,2H),6.92-7.05(m,3H),7.05-7.22(m,4H),7.49-7.62(m,2H).
[實施例14]
3-氯-4-[3-氯-4-(甲硫基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物111)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.31mmol)、及3-氯-4-(甲硫基)苯胺(82mg，0.47mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物111(74mg，45%)。
ESIMS m/z：520(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.25-1.59(m,2H),1.70-1.82(m,2H),2.47(s,3H),2.55-2.68 (m,1H),3.61(s,3H),3.70-4.10(m,2H),4.22-4.31(m,2H),6.70(s,1H),6.93-7.04(m,3H),7.05-7.18(m,4H),7.44(s,1H).
[實施例15]
4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物125)
(步驟1)使用利用文獻(醫藥化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry)，2006年，49卷，p441)所記載之方法而獲得之4-氯-1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(8.56g，42.5mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(15.4g，定量)。
ESIMS m/z：363(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.22mmol)、及2,4-二氟苯胺(43mg，0.33mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物125(64mg，64%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.30-1.55(m,2H),1.70-1.90(m,2H),1.98(s,3H),2.57(s,3H),2.57-2.73(m,1H),3.90-4.35(m,4H),6.23(br s,1H),6.70-6.85(m,2H),6.85-6.93(m,1H),6.93-7.02(m,2H),7.02-7.12(m,2H),7.34(s,1H).
[實施例16]
3-氯-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯 基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物130)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.21mmol)、及4-氯-2-氟苯胺(46mg，0.31mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物130(85mg，83%)。
ESIMS m/z：492(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.25-1.55(m,2H),1.60-1.80(m,2H),2.57-2.69(m,1H),3.61(s,3H),3.75-4.10(m,2H),4.28-4.33(m,2H),6.50(br s,1H),6.95-7.12(m,6H),7.15-7.21(m,1H),7.44(s,1H).
[實施例17]
3-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物144)
使用3-側氧基戊二酸二乙酯(0.19mL，1.09mmol)、2-甲氧基乙胺及2,4-二氟苯胺，利用與實施例9之步驟1、2及3相同之方式獲得化合物144(34mg，6.0%)。
ESIMS m/z：520(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.35-1.70(m,2H),1.72-1.88(m,2H),2.40-3.00(m,3H),3.30(s,3H),3.67(t,J=4.8Hz,2H),3.90-4.25(m,4H),6.60(s,1H),6.80-7.40(m,7H),7.61(s,1H).
[實施例18]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基胺基)-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)- 酮(化合物154)
使用3-側氧基戊二酸二乙酯(0.43mL，2.38mmol)、吡啶-3-基甲烷胺及4-甲氧基-2-甲基苯胺，利用與實施例9之步驟1、2及3相同之方式獲得化合物154(20mg，1.5%)。
ESIMS m/z：561(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.25-1.75(m,4H),2.17(s,3H),2.60-3.10(m,3H),3.70-4.30(m,2H),3.72(s,3H),5.13(s,2H),6.68-6.82(m,2H),6.93(d,J=6.0Hz,1H),7.10-7.35(m,4H),7.40-7.60(m,1H),7.76(s,1H),7.82(d,J=6.0Hz,1H),8.50-8.58(m,1H),8.61(s,1H).
[實施例19]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物157)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.21mmol)、及6-甲基吡啶-3-基胺(34mg，0.31mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物157(54mg，57%)。
ESIMS m/z：455(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.25-1.55(m,2H),1.60-1.80(m,2H),2.10-3.00(m,3H),2.54(s,3H),3.60(s,3H),3.65-4.10(m,2H),6.65(br s,1H),6.96-7.00(m,2H),7.09-7.14(m,3H),7.30(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.39(s,1H),8.33(s,1H).
[實施例20]
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-1-(2-氟乙基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物160)
使用3-側氧基戊二酸二乙酯(0.065mL，0.36mmol)、2-氟乙胺及5-氯-2-甲基苯胺，利用與實施例9之步驟1、2及3相同之方式獲得化合物160(59mg，32%)。
ESIMS m/z：520(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.40-1.60(m,2H),1.78-1.92(m,2H),2.32(s,3H),2.40-3.15(m,3H),3.90-4.50(m,4H),4.66(t,J=4.0Hz,1H),4.82(t,J=4.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.90-7.65(m,8H).
[實施例21]
1-烯丙基-3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物166)
(步驟1)使用4,6-二氯菸鹼酸甲酯(8.00g，38.8mmol)及5-氯-2-甲基苯胺(8.25g，58.2mmol)，利用與實施例1之步驟1相同之方式獲得6-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸甲酯(6.68g，55%)。
ESIMS m/z：311(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之6-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)菸鹼酸甲酯(5.20g，16.7mmol)，利用與實施例1之步驟2相同之方式獲得4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(3.78g，77%)。
ESIMS m/z：293(M+H)+
(步驟3)將步驟2所獲得之4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(2.0g，6.8mmol)溶解於DMF(68mL)中，加入N-氯琥珀醯亞胺(1.0g，7.5mmol)，室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加水，過濾取出所析出之固體，獲得5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(1.79g，80%)。
ESIMS m/z：327(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：2.28(s,3H),3.87(s,3H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),8.22(s,1H),9.51(s,1H).
(步驟4)使用步驟3所獲得之5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(1.80g，5.50mmol)，利用與實施例1之步驟3相同之方式獲得5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(1.55g，90%)。
ESIMS m/z：313(M+H)+
(步驟5)使用步驟4所獲得之5-氯-4-(5-氯-1-甲基苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(1.32g，4.22mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(0.72g，36%)。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步驟6)使用步驟5所獲得之3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮 (50mg，0.11mmol)、及烯丙基溴(0.011mL，0.13mmol)，利用與實施例3之步驟5相同之方式獲得化合物166(49mg，89%)。
ESIMS m/z：514(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.37-1.46(m,2H),1.78-1.82(m,2H),2.31(s,3H),2.59-2.75(m,3H),3.95-4.10(m,2H),4.61(d,J=5.9Hz,2H),5.28-5.34(m,2H),5.92-6.01(m,1H),6.58(s,1H),6.94-7.01(m,3H),7.05-7.11(m,3H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),7.26(s,1H).
[實施例22]
2-{3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙腈(化合物168)
使用實施例21之步驟5所獲得之3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(177mg，0.373mmol)、及溴乙腈(0.039mL，0.56mmol)，利用與實施例1之步驟5相同之方式獲得化合物168(150mg，78%)。
ESIMS m/z：513(M+H)+；1H NMR(400MHz.,CDCl3,δ)：1.42-1.55(m,2H),1.81-1.84(m,2H),2.31(s,3H),2.63-2.69(m,1H),2.95-3.00(m,2H),3.95-4.05(m,2H),4.96(s,2H),6.83(s,1H),6.97-7.01(m,3H),7.11-7.20(m,4H),7.47(s,1H).
[實施例23]
3-({3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}甲基)-1,2,4 -二唑-5(4H)-酮(化合物169)
將化合物168(51mg，0.099mmol)溶解於DMSO(1.0mL)中，加入50%羥胺溶液(0.12mL，2.0mmol)，室溫下攪拌4小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。用水清洗有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於1,4-二烷(1.0mL)中，加入CDI(24mg，0.15mmol)及DBU(0.022mL，0.15mmol)，於80℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加5%檸檬酸水溶液(2.0mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。用水清洗有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用製備型HPLC(Waters公司製造XBridgeTM Prep C18 OBD Column，5μm，19×150mm)(MeCN/0.05% TFA水溶液)純化殘渣，獲得化合物169(40mg，70%)。
ESIMS m/z：572(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.42-1.51(m,2H),1.81-1.85(m,2H),2.30(s,3H),2.63-2.70(m,3H),3.97-4.05(m,2H),5.02(s,2H),6.83(s,1H),6.96-7.02(m,3H),7.10-7.19(m,4H),7.38(s,1H).
[實施例24]
將1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物170)
將化合物168(32mg，0.062mmol)溶解於甲苯(2.0mL)中，加入疊氮三甲基矽基(0.083mL，0.62mmol)及氧化二丁基錫(7.7mg，0.031mmol)，於110℃下攪拌6小時。向反應混合物中添加甲醇(1.0mL)， 室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加水(2.0mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。用水清洗有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=99/1-90/10)純化殘渣，獲得化合物170(16mg，46%)。
ESIMS m/z：556(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.48-1.58(m,2H),1.82-1.86(m,2H),2.30(s,3H),2.45-2.71(m,3H),3.95-4.15(m,2H),5.46(s,2H),6.78(s,1H),6.94(d,J=1.8Hz,1H),6.97-7.03(m,2H),7.11-7.20(m,4H),7.62(s,1H).
[實施例25]
4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物173)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.21mmol)、及苯并[d]噻唑-6-基胺(47mg，0.31mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物173(60mg，58%)。
ESIMS m/z：497(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.20-1.50(m,2H),1.50-1.85(m,2H),2.30-2.80(m,3H),3.63(s,3H),3.66-3.90(m,2H),6.86(br s,1H),6.91-7.10(m,4H),7.20-7.30(m,1H),7.48(s,1H),7.64(br s,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.95(s,1H).
[實施例26]
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基- 4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物175)
使用實施例12之步驟5所獲得之3.4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.21mmol)、及1-甲基-1H-吲唑-6-胺(46mg，0.31mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物175(94mg，91%)。
ESIMS m/z：494(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.20-1.50(m,2H),1.80-2.15(m,2H),2.30-3.20(m,3H),3.45-3.90(m,2H),3.63(s,3H),4.03(s,3H),6.85-7.10(m,7H),7.50(s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H).
[實施例27]
4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物177)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.21mmol)、及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基胺(42mg，0.31mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物177(8.0mg，8.9%)。
ESIMS m/z：481(M+H)+；1H NMR(400MHz.,CDCl3,δ)：1.10-1.90(m,4H),2.50-2.65(m,1H),2.65-3.40(m,2H),3.50-3.90(m,2H),3.78(s,3H),6.98(br s,1H),6.90-7.10(m,4H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),7.36(br s,1H),7.95(br s,1H),8.04(d,J=7.8Hz,1H).
[實施例28]
2-氯-4-{5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}苯甲腈(化合物178)
使用實施例15之步驟1所獲得之4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.22mmol)、及4-胺基-2-氯苯甲腈(50mg，0.33mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物178(41mg，39%)。
ESIMS m/z：479(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.30-1.50(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.94(s,3H),2.65-2.80(m,1H),2.80-3.10(m,1H),3.59(s,3H),4.15-4.50(m,2H),6.59-6.67(m,1H),6.70-6.80(m,1H),6.90-7.05(m,4H),7.34(br s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.51(br s,1H).
[實施例29]
4-(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物179)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.21mmol)、及苯并[d][1,3]二氧呃-5-基胺(43mg，0.31mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物179(90mg，89%)。
ESIMS m/z：484(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.30-1.50(m,2H),1.70-1.95(m,2H),2.30-2.90(m,3H),3.40-4.10(m,2H),3.58(s,3H),5.97(s,2H),6.50-6.60(m,2H),6.60-6.65(m,1H),6.75(d,J=8.8Hz,1H),6.95-7.05(m,2H),7.06- 7.18(m,2H),7.39(br s,1H).
[實施例30]
3-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物183)
(步驟1)使用4,6-二氯菸鹼酸甲酯(19.5g，95.5mmol)及2,4-二氟苯胺(12.3g，95.5mmol)，利用與實施例1之步驟1、2及3相同之方式獲得4-(2,4-二氟苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(8.5g，33%)。
ESIMS m/z：267(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之4-(2,4-二氟苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(8.5g，32mmol)，利用與實施例21之步驟3相同之方式獲得5-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(5.0g，52%)。
ESIMS m/z：301(M+H)+
(步驟3)使用步驟2所獲得之5-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(0.17g，0.57mmol)、及2-溴乙醇，利用與實施例1之步驟4及實施例3之步驟5相同之方式獲得化合物183(55mg，19%)。
ESIMS m/z：506(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.37-1.80(m,4H),1.85-2.50(m,1H),2.65-3.10(m,2H),3.55-3.70(m,2H),3.70-4.20(m,4H),4.90(br s,1H),6.95-7.40(m,7H),7.49(s,1H),8.00(s,1H).
[實施例31]
3-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(化合物184)
使用4,6-二氯菸鹼酸甲酯(0.43g，2.15mmol)、2,4-二氟苯胺及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-二唑，利用與實施例30之步驟1、2及3相同之方式獲得化合物184(96mg，8.0%)。
ESIMS m/z：558(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.15-1.80(m,4H),1.95-2.30(m,1H),2.48(s,3H),2.65-3.10(m,2H),3.85-4.20(m,2H),5.34(s,2H),7.05-7.40(m,7H),7.80(s,1H),8.20(s,1H).
[實施例32]
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物186)
使用4,6-二氯菸鹼酸甲酯(0.32g，1.57mmol)、5-氯-2-甲基苯胺及2-溴乙醇，利用與實施例30之步驟1、2及3相同之方式獲得化合物186(114mg，14%)。
ESIMS m/z：518(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.15-1.90(m,4H),1.90-2.30(m,1H),2.19(s,3H),2.60-3.20(m,2H),3.55-3.75(m,2H),3.97(br s,4H),4.90(br s,1H),6.94(s,1H),7.05-7.40(m,6H),7.53(s,1H),7.76(s,1H).
[實施例33]
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(9-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(化合物187)
使用4,6-二氯菸鹼酸甲酯(0.33g，1.62mmol)、5-氯-2-甲基苯胺及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-二唑，利用與實施例30之步驟1、2及3相同之方式獲得化合物187(83mg，9.0%)。
ESIMS m/z：570(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.15-1.85(m,4H),1.90-2.30(m,1H),2.20(s,3H),2.48(s,3H),2.60-3.20(m,2H),3.96(br s,2H),5.35(s,2H),7.05-7.40(m,7H),7.80(s,1H),7.99(s,1H).
[實施例34]
3-氯-4-(1,1-二側氧基苯并[b]噻吩-6-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物188)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.21mmol)、及6-胺基-1,1-二側氧基苯并[b]噻吩(57mg，0.31mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物188(57mg，52%)。
ESIMS m/z：528(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.38-1.47(m,2H),1.79-1.82(m,2H),2.60-2.80(m,3H),3.63(s,3H),3.89-3.98(m,2H),6.69(d,J=6.9Hz,1H),6.96-7.04(m, 3H),7.08-7.14(m,3H),7.19(d,J=6.9Hz,1H),7.29-7.33(m,2H),7.46(s,1H).
[實施例35]
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(9-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-丙基吡啶-2-(1H)-酮(化合物189)
使用實施例21之步驟5所獲得之3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(40mg，0.084mmol)、及1-溴丙烷(0.0090mL，0.10mmol)，利用與實施例3之步驟5相同之方式獲得化合物189(27mg，61%)。
ESIMS m/z：516(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：0.98(t,J=7.3Hz,3H),1.38-1.46(m,2H),1.79-1.85(m,4H),2.31(s,3H),2.55-2.72(m,3H),3.93(t,J=6.8Hz,2H),3.97-4.08(m,2H),6.54(s,1H),6.95-7.01(m,3H),7.05-7.17(m,4H),7.27(s,1H).
[實施例36]
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物190)
使用實施例21之步驟5所獲得之3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(40mg，0.084mmol)、及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(23mg，0.10mmol)，利用與實施例3之步驟5相同之方式獲得化合物190(32mg，68%)。
ESIMS m/z：556(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.40-1.50(m,2H),1.83-1.86(m,2H),2.32(s,3H),2.64-2.71(m,3H),4.00-4.15(m,2H),4.65(s,2H),6.67(s,1H),6.97-7.02(m,3H),7.11-7.14(m,3H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),7.23(s,1H).
[實施例37]
4-(2-氟-4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物191)
使用實施例15之步驟1所獲得之4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.22mmol)、及2-氟-4-甲氧基苯胺(47mg，0.33mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物191(53mg，51%)。
ESIMS m/z：468(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.39-1.50(m,2H),1.77-1.81(m,2H),2.00(s,3H),2.62-2.70(m,1H),2.70-2.91(m,2H),3.55(s,3H),3.77(s,3H),4.09-4.16(m,2H),6.02(br s,1H),6.57-6.60(m,1H),6.67-6.72(m,1H),6.81-6.87(m,1H),6.94-7.00(m,2H),7.05-7.09(m,2H),7.31(s,1H).
[實施例38]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物192)
使用實施例15之步驟1所獲得之4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.22mmol)、 及2,4,5-三氟苯胺(49mg，0.33mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物192(70mg，67%)。
ESIMS m/z：474(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.41-1.52(m,2H),1.84-1.87(m,2H),1.97(s,3H),2.68-2.74(m,1H),2.82-2.98(m,2H),3.58(s,3H),4.17-4.30(m,2H),6.52-6.57(m,2H),6.95-7.02(m,3H),7.05-7.08(m,2H),7.34(s,1H).
[實施例39]
4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物195)
(步驟1)使用實施例12之步驟1所獲得之4-羥基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(2g，10.1mmol)，利用與實施例12之步驟4相同之方式獲得4-羥基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(1.63g，95%)。
ESIMS m/z：170(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之4-羥基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(500mg，2.96mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-羥基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(860mg，88%)。
ESIMS m/z：331(M+H)+
(步驟3)將步驟2所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-羥基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(800mg，2.42mmol)溶解 於乙酸(4mL)及水(1mL)中，於-10℃下加入濃硝酸(0.43mL，9.69mmol)，一面自-10℃緩慢提昇溫度至室溫一面攪拌1小時。向冰水中滴加反應混合物，過濾取出所析出之固體，獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-羥基-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(755mg，83%)。
ESIMS m/z：376(M+H)+
(步驟4)使用步驟3所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-羥基-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(500mg，1.33mmol)，利用與實施例12之步驟2相同之方式獲得4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(314mg，60%)。
ESIMS m/z：394(M+H)+
(步驟5)使用步驟4所獲得之4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(145mg，0.368mmol)、及苯并[d]噻唑-6-胺(111mg，0.736mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物195(152mg，81%)。
ESIMS m/z：508(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.21-1.43(m,2H),1.65-1.78(m,2H),2.50-2.63(m,1H),2.75-3.00(m,2H),3.59(s,3H),3.65-3.78(m,2H),6.91-7.07(m,4H),7.33(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),8.13(d,J=8.6Hz,1H),9.01(s,1H),10.1(s,1H).
[實施例40]
4-(苯并[d]唑-5-基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟 苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物196)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.21mmol)、及苯并[d]唑-5-胺(42mg，0.313mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物196(9mg，9%)。
ESIMS m/z：481(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.20-1.50(m,2H),1.60-1.80(m,2H),2.30-2.85(m,3H),3.61(s,3H),3.70-3.90(m,2H),6.80(s,1H),6.94-7.01(m,2H),7.02-7.09(m,2H),7.14(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.50-7.58(m,2H),8.12(s,1H).
[實施例41]
3-胺基-4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物197)
將化合物195(140mg，0.276mmol)溶解於乙醇(3mL)中，加入10%鈀碳(15mg，0.141mmol)，於氫氣環境下室溫下攪拌51小時。矽藻土過濾反應混合物，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=99/1-95/5)純化殘渣，獲得化合物197(120mg，91%)。
ESIMS m/z：478(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.20-1.35(m,2H),1.52-1.73(m,2H),2.50-2.63(m,1H),2.70-2.98(m,2H),3.63(s,3H),4.15-4.50(m,2H),6.47(s,1H),6.60-6.72(m,2H),6.78-6.85(m,3H),6.97(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.06(d,J=2.2Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),8.77(s,1H).
[實施例42]
N-{4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺(化合物199)
將化合物197(30mg，0.063mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(0.010mL，0.075mmol)及乙醯氯(0.006mL，0.075mmol)，室溫下攪拌15小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，於減壓下蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=90/10)純化殘渣，獲得化合物199(26.1mg，80%)。
ESIMS m/z：520(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.40-1.80(m,4H),2.29(s,3H),2.43-2.56(m,1H),2.75-3.00(m,2H),3.62(s,3H),3.70-3.90(m,2H),6.92-7.00(m,2H),7.00-7.07(m,2H),7.10(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.28(s,1H),8.82(s,1H).
[實施例43]
1-{4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}-3-乙基脲(化合物200)
將化合物197(30mg，0.063mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(0.010mL，0.075mmol)及異氰酸乙酯(0.006mL，0.075 mmol)，室溫下攪拌15時間。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，於減壓下蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=99/1-95/5)純化殘渣，獲得化合物200(34mg，99%)。
ESIMS m/z：549(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.19(t,J=7.3Hz,3H),1.50-1.90(m,4H),2.47-2.55(m,1H),2.75-2.95(m,2H),3.28-3.37(m,2H),3.62(s,3H),3.73-3.88(m,2H),6.22(s,1H),6.88-7.12(m,5H),7.39(s,1H),7.50(s,1H),7.92(s,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),8.80(s,1H),8.99(br s,1H).
[實施例44]
3-氯-1-(2-氟乙基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物203)
(步驟1)使用2-氟乙胺鹽酸鹽(16.4g，165mmol)代替甲胺，利用與實施例12之步驟1相同之方式獲得1-(2-氟乙基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(13.5g，54%)。
ESIMS m/z：230(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之1-(2-氟乙基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(13.5g，58.9mmol)，利用與實施例12之步驟2相同之方式獲得4-氯-1-(2-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(3.62g，25%)。
ESIMS m/z：248(M+H)+
(步驟3)使用步驟2所獲得之4-氯-1-(2-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(1.0g，4.04mmol)，利用與實施例12之步驟3相同之方式獲得4,5-二氯-1-(2-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(1.1g，定量)。
ESIMS m/z：282(M+H)+
(步驟4)使用步驟3所獲得之4,5-二氯-1-(2-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(1.09g，3.86mmol)，利用與實施例12之步驟4相同之方式獲得4,5-二氯-1-(2-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(0.82g，83%)。
ESIMS m/z：254(M+H)+
(步驟5)使用步驟4所獲得之4,5-二氯-1-(2-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(0.76g，3.0mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得3,4-二氯-1-(2-氟乙基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(1.25g，定量)。
ESIMS m/z：415
(步驟6)使用步驟5所獲得之3,4-二氯-1-(2-氟乙基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.19mmol)、及1-甲基-1H-吲唑-6-胺(43mg，0.289mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物203(33mg，33%)。
ESIMS m/z：526(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.10-1.45(m,2H),1.50-1.73(m,2H),2.15-2.90(m,3H),3.68-3.85(m,2H),4.03(s,3H),4.20-4.30(m,1H),4.30-4.40(m, 1H),4.68(t,J=4.4Hz,1H),4.84(t,J=4.4Hz,1H),6.88(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.91-7.05(m,5H),7.06(br s,1H),7.46(s,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.91(s,1H).
[實施例45]
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-羥基乙氧基)吡啶-2(1H)-酮(化合物204)
(步驟1)使用化合物21(369mg，0.636mmol)，利用與實施例4之步驟3相同之方式獲得3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-羥基吡啶-2(1H)-酮之粗產物(312mg)，未進行純化而使用於後續步驟。
(步驟2)使用步驟1所獲得之3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-羥基吡啶-2(1H)-酮之粗產物(312mg中之20.5mg)、及2-溴乙醇(0.0059mL，0.084mmol)，利用與實施例4之步驟4相同之方式獲得化合物204(16.4mg，2步驟73%)。
ESIMS m/z：534(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.37-1.50(m,2H),1.78-1.88(m,2H),2.31(s,3H),2.51-2.80(m,3H),3.77-3.85(m,2H),3.93-4.13(m,2H),4.28-4.40(m,3H),6.60(br s,1H),6.94-7.03(m,3H),7.08-7.15(m,3H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),7.54(s,1H).
[實施例46]
4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物206)
(步驟1)使用2-甲氧基乙胺(14.3mL，137mmol)代替實施例12之步驟1所使用之甲胺，利用與實施例12之步驟1相同之方式獲得4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(13g，49%)。
ESIMS m/z：242(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(13g，53.9mmol)，利用與實施例12之步驟2相同之方式獲得4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(8.2g，59%)。
ESIMS m/z：260(M+H)+
(步驟3)使用步驟2所獲得之4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(14g，48.5mmol)，利用與實施例12之步驟3相同之方式獲得4,5-二氯-1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(5.8g，39%)。
ESIMS m/z：294(M+H)+
(步驟4)使用步驟3所獲得之4,5-二氯-1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(1.6g，5.4mmol)，利用與實施例12步驟4相同之方式獲得4,5-二氯-1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(1.2g，86%)。
ESIMS m/z：266(M+H)+
(步驟5)使用步驟4所獲得之4,5-二氯-1-(2-甲氧基 乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(0.5g，3.0mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(1.25g，98%)。
ESIMS m/z：427
(步驟6)使用步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(70mg，0.16mmol)、及苯并[d]噻唑-5-胺(37mg，0.246mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物206(58mg，66%)。
ESIMS m/z：541(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.20-1.55(m,2H),1.60-1.80(m,2H),2.20-2.90(m,3H),3.32(s,3H),3.65-3.75(m,2H),3.90-4.05(m,2H),4.10-4.30(m,2H),6.93-7.00(m,2H),7.02-7.12(m,3H),7.23(d,J=6.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.76(s,1H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),9.01(s,1H).
[實施例47]
4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物208)
使用實施例15之步驟1所獲得之4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.22mmol)、及苯并[d]噻唑-5-胺(50mg，0.33mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物208(3.5mg，3%)。
ESIMS m/z：477(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.20-1.45(m,2H),1.65-1.80(m,2H),2.00(s,3H),2.55-2.67(m,1H),2.70-2.90(m,2H),3.59(s,3H),4.14-4.35(m,2H),6.65-6.95(m,5H),6.99-7.04(m,1H),7.33(s,1H),7.49(s,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),8.98(s,1H).
[實施例48]
3-氯-4-(4,6-二甲基吡啶-3-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物209)
使用實施例12之步驟5所獲得之3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.21mmol)、及4,6-二甲基吡啶-3-胺(38mg，0.313mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得化合物209(55mg，56%)。
ESIMS m/z：469(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.30-1.60(m,2H),1.70-1.90(m,2H),2.29(s,3H),2.50(s,3H),2.51-2.95(m,2H),2.60-2.70(m,1H),3.57(s,3H),3.85-4.15(m,2H),6.39(s,1H),6.95-7.06(m,3H),7.10-7.20(m,3H),8.12(s,1H).
[實施例49]
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-1-(二甲基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物217)
(步驟1)向3-側氧基戊二酸二乙酯(5.0mL，27.4mmol) 中加入原甲酸三乙酯(4.57mL，27.4mmol)及乙酸酐(5.18mL，54.8mmol)，於135℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，進行減壓濃縮。將殘渣(7.86g中之6.90g)溶解於THF(100mL)中，添加N,N-二甲基肼(2.2mL，28.9mmol)，室溫下攪拌2小時。於減壓下蒸餾去除溶劑，將殘渣溶解於甲苯(100mL)中。加入DBU(10.9mL，72.3mmol)，於50℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，利用0.1mol/L鹽酸進行萃取後，利用乙酸乙酯清洗水層。向水層中加入1mol/L氫氧化鈉水溶液而使其成為中性後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=60/40-30/70)純化殘渣，獲得1-(二甲基胺基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(3.41g，63%)。
ESIMS m/z：227(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之1-(二甲基胺基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(1.03g，4.55mmol)，利用與實施例2之步驟2相同之方式獲得1-(二甲基胺基)-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯氧基)-16-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(45.5mg，48%)。
ESIMS m/z：359(M+H)+
(步驟3)使用步驟2所獲得之1-(二甲基胺基)-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯氧基)-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(173mg，0.483mmol)，利用與實施例2之步驟3相同之方式獲得4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-1-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(125mg，74%)。
ESIMS m/z：350(M+H)+
(步驟4)使用步驟3所獲得之4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-1-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(123mg，0.352mmol)，利用與實施例1之步驟6相同之方式獲得4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-1-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(104mg，92%)。
ESIMS m/z：322(M+H)+
(步驟5)使用步驟4所獲得之4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-1-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(100mg，0.311mmol)，利用與實施例1之步驟4及實施例21之步驟3相同之方式獲得化合物217(115mg，72%)。
ESIMS m/z：517(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.41-1.60(m,2H),1.78-1.90(m,2H),2.31(s,3H),2.58-2.86(m,3H),3.03(s,6H),4.01-4.19(m,2H),6.57(br s,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),6.96-7.03(m,2H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),7.09-7.18(m,3H),7.43(s,1H).
[實施例50]
4-(苄基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(化合物220)
(步驟1)將實施例2之步驟2所獲得之1-(苄氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯氧基)-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(635mg，1.51mmol)、苄胺(0.198mL，1.81mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.526 mL，3.01mmol)溶解於乙腈(10mL)中，於60℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=75/25-45/55)純化殘渣，獲得4-(苄基胺基)-1-(苄氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(560mg，98%)。
ESIMS m/z：379(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之4-(苄基胺基)-1-(苄氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(300mg，0.793mmol)，利用與實施例21之步驟3相同之方式獲得4-(苄基胺基)-1-(苄氧基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(329mg，定量)。
ESIMS m/z：413(M+H)+
(步驟3)使用步驟2所獲得之4-(苄基胺基)-1-(苄氧基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(325mg，0.787mmol)，利用與實施例1之步驟6相同之方式獲得4-(苄基胺基)-1-(苄氧基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(257，85%)。
ESIMS m/z：385(M+H)+
(步驟4)使用步驟3所獲得之4-(苄基胺基)-1-(苄氧基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(250mg，0.650mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(苄基胺基)-1-(苄氧基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-]-羰基]吡啶-2(1H)-酮(359mg，定量)。
ESIMS m/z：546(M+H)+
(步驟5)使用步驟4所獲得之4-(苄基胺基)-1-(苄 氧基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(26.4mg，0.048mmol)，利用與實施例4之步驟3及4相同之方式獲得化合物220(11.0mg，49%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.43-1.63(m,2H),1.81-1.93(m,2H),2.58-2.94(m,3H),4.09(s,3H),4.44-4.56(m,2H),5.27-5.37(m,2H),6.96-7.41(m,10H),7.44(s,1H).
[實施例51]
4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(化合物221)
(步驟1)使用實施例12之步驟2所獲得之4-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(250mg，1.16mmol)、及苄胺(0.19mL，1.74mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得4-(苄基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(279mg，84%)。
ESIMS m/z：287(M+H)+
(步驟2)於0℃下向DMF(3mL)中添加磷醯氯(765mL，8.21mmol)，於0℃下攪拌1小時，其後，添加步驟1所獲得之4-(苄基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(470mg，1.64mmol)，室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得4-(苄基胺基)-5-甲醯基-1-甲基-6-側氧基 -1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(516mg，定量)。
ESIMS m/z：315(M+H)+
(步驟3)向步驟2所獲得之4-(苄基胺基)-5-甲醯基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(124mg，0.394mmol)中加入乙酸(3mL)及50%羥胺水溶液(0.076mL，0.592mmol)，於120℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得4-(苄基胺基)-5-氰基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(110mg，90%)。
ESIMS m/z：312(M+H)+
(步驟4)使用步驟3所獲得之4-(苄基胺基)-5-氰基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(110mg，0.353mmol)，利用與實施例12之步驟4相同之方式獲得4-(苄基胺基)-5-氰基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(78mg，78%)。
ESIMS m/z：284(M+H)+
(步驟5)使用步驟4所獲得之4-(苄基胺基)-5-氰基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(78mg，0.251mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得化合物221(99mg，89%)。
ESIMS m/z：445(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.44-1.60(m,2H),1.86-1.96(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.92-3.04(m,2H),3.47(s,3H),4.23-4.33(m,2H),4.93(d,J=5.5Hz,2H),6.82-6.88(m,1H),6.95-7.03(m,2H),7.06-7.11(m, 2H),7.29(s,1H),7.31-7.41(m,5H).
[實施例52]
3-氟-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物224)
(步驟1)將4-氯-5,6-二氟吡啶-3-羧酸(3g，15.5mmol)、及1-甲基-1H-吲唑-6-胺(2.9g，15.8mmol)溶解於THF(80mL)中，於-78℃下滴加1.0mol/L雙(三甲基矽基)醯胺鋰/THF溶液(37.5mL，37.5mmol)，其後，於-78℃下攪拌1小時。於減壓下蒸餾去除反應混合物之溶劑，向殘渣中加入4.0mol/L鹽酸水溶液而調整為pH值=3。過濾取出所析出之固體，獲得5,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)菸鹼酸(2.98g，63%)。
ESIMS m/z：305(M+H)+
(步驟2)將步驟1所獲得之5,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)菸鹼酸(2.98g，9.79mmol)溶解於甲醇(50mL)及THF(5mL)中，於0℃下滴加三甲基矽基重氮甲烷(24.5mL，49mmol)，其後，室溫下攪拌4小時。向反應混合物中添加乙酸，過濾取出所析出之固體，獲得5,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)菸鹼酸甲酯(3.12g，定量)。
ESIMS m/z：319(M+H)+
(步驟3)使用步驟2所獲得之5,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)菸鹼酸甲酯(3.12g，9.8mmol)，利用與實施例1之步驟2相同之方式獲得5-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基) -6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(1.31g，42%)。
ESIMS m/z：317(M+H)+
(步驟4)使用步驟3所獲得之5-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(1.11g，3.51mmol)，利用與實施例1之步驟3相同之方式獲得5-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(1.06g，定量)。
ESIMS m/z：303(M+H)+
(步驟5)使用步驟4所獲得之5-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(1.06g，3.51mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得3-氟-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(500mg，31%)。
ESIMS m/z：464(M+H)+
(步驟6)將步驟5所獲得之3-氟-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(250mg，0.54mmol)溶解於DMF(3mL)中，加入硫酸二甲酯(0.19mL，2.7mmol)及碳酸銫(352mg，1.08mmol)，於90℃下攪拌3小時。於減壓下蒸餾去除反應混合物之溶劑，利用製備型HPLC(Waters公司製造XBridgerTM)(MeCN/10mmol/L碳酸氫銨水溶液)純化殘渣，獲得化合物224(39.6mg，15%)。
ESIMS m/z：478(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO- d6,δ)：1.12-1.70(m,4H),2.20-2.55(m,1H),2.56-2.97(m,2H),3.49(s,3H),3.89-4.12(m,5H),6.87-6.89(m,1H),6.99-7.15(m,5H),7.57-7.62(m,2H),7.90(s,1H),8.52(s,1H).
[實施例53]
4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-3-氟-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物225)
(步驟1)使用4-氯-5,6-二氟吡啶-3-羧酸(3g，15.5mmol)、及苯并[d]噻唑-6-胺(2.45g，16.3mmol)，利用與實施例12之步驟6相同之方式獲得4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-5,6-二氟菸鹼酸(4.4g，92%)。
ESIMS m/z：308(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-5,6-二氟菸鹼酸(4.4g，14.3mmol)，利用與實施例52之步驟2相同之方式獲得4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-5-氟-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(2.42g，51%)。
ESIMS m/z：334(M+H)+
(步驟3)將步驟2所獲得之4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-5-氟-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(2.42g，7.26mmol)溶解於1,4-二1,4-二烷(30mL)中，加入濃鹽酸(30mL)，於100℃下攪拌18小時。於減壓下蒸餾去除反應混合物之溶劑，過濾取出所析出之固體，獲得4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(2.18g，98%)。
ESIMS m/z：306(M+H)+
(步驟4)使用步驟3所獲得之4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(1.88g，6.16mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-3-氟-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-]-羰基]吡啶-2(1H)-酮(820mg，29%)。
ESIMS m/z：467(M+H)+
(步驟5)使用步驟4所獲得之4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-3-氟-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.21mmol)，利用與實施例52之步驟6相同之方式獲得化合物225(71mg，69%)。
ESIMS m/z：481(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.08-1.49(m,2H),1.58-1.62(m,2H),2.18-2.49(m,1H),2.56-2.75(m,1H),2.76-3.31(m,1H),3.49(s,3H),3.71-4.29(m,2H),7.02-7.22(m,5H),7.61(S,1H),7.71(s,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H).
[實施例54]
4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2(1H)-酮(化合物228)
(步驟1)使用實施例2之步驟2所獲得之1-(苄氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯氧基)-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯 (300mg，0.712mmol)、及苯并[d]噻唑-5-胺(160mg，1.07mmol)，利用與實施例2之步驟3相同之方式獲得4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-1-(苄氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(285mg，95%)。
ESIMS m/z：422(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-1-(苄氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(260mg，0.617mmol)，利用與實施例12之步驟4相同之方式獲得4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-1-(苄氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(226mg，93%)。
ESIMS m/z：394(M+H)+
(步驟3)使用步驟2所獲得之4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-1-(苄氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(220mg，0.559mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-1-(苄氧基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(310mg，定量)。
ESIMS m/z：555(M+H)+
(步驟4)將步驟3所獲得之4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-1-(苄氧基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(270mg，0.487mmol)溶解於乙酸(2mL)及濃鹽酸(2mL)中，於70℃下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫並加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-5-[4-(4-氟 苯基)哌啶-1-羰基]-1-羥基吡啶-2(1H)-酮(126mg，56%)。
ESIMS m/z：465(M+H)+
(步驟5)使用步驟4所獲得之4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基1-1-羥基吡啶-2(1H)-酮(16mg，0.034mmol)、及1-溴-2-甲氧基乙烷(0.0065mL，0.069mmol)，利用與實施例3之步驟5相同之方式獲得4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2(1H)-酮(13.5mg，75%)。
ESIMS m/z：523(M+H)+
(步驟6)使用步驟5所獲得之4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2(1H)-酮(13.5mg，0.026mmol)，利用與實施例21之步驟3相同之方式獲得化合物228(6mg，42%)。
ESIMS m/z：557(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.25-1.35(m,2H),1.60-1.75(m,4H),2.50-2.59(m,1H),3.41(s,3H),3.71(t,J=4.4Hz,2H),3.82-3.94(m,2H),4.51(t,J=4.4Hz,2H),6.91-7.06(m,5H),7.22(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.79(d,J=2.2Hz,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),9.03(s,1H).
[實施例55]
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-羥基乙氧基)-3-甲基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物229)
(步驟1)向2-甲基-3-側氧基戊二酸二乙酯(100g，462 mmol)中加入原甲酸三乙酯(75.4g，509mmol)及乙酸酐(70.8g，694mmol)，於130℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於DMF(100mL)中，於0℃下添加O-苄基羥胺(109.8g，695mmol)及三乙胺(70.2g，695mmol)，室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。將所獲得之殘渣70g中之25g溶解於甲苯(200mL)中並加入DBU(16.3g，107mmol)，進行1小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫後，加入0.1mol/L鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得1-(苄氧基)-4-羥基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(20g，40%)。
ESIMS m/z：304(M+H)+
(步驟2)使用步驟1所獲得之1-(苄氧基)-4-羥基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(30g，98.9mmol)，利用與實施例之1步驟6相同之方式獲得1-(苄氧基)-4-羥基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(20g，定量)。
ESIMS m/z：276(M+H)+
(步驟3)使用步驟2所獲得之1-(苄氧基)-4-羥基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(20g，98.9mmol)，利用與實施例1之步驟4相同之方式獲得1-(苄氧基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-羥基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(25g，79%)。
ESIMS m/z：437(M+H)+
(步驟4)使用步驟3所獲得之1-(苄氧基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-羥基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(27g，61.9mmol)，利用與實施例2之步驟2相同之方式獲得三氟甲烷甲磺酸1-(苄氧基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基酯(22g，63%)。
ESIMS m/z：569(M+H)+
(步驟5)使用步驟4所獲得之三氟甲烷甲磺酸1-(苄氧基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基酯(1.5g，2.64mmol)、及3-甲基苯胺(0.394g，3.68mmol)，利用與實施例2之步驟3相同之方式獲得1-(苄氧基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(0.18g，13%)。
ESIMS m/z：526(M+H)+
(步驟6)使用步驟5所獲得之1-(苄氧基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(0.35g，0.67mmol)，利用與實施例4之步驟3相同之方式獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-羥基-3-甲基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(0.16g，55%)。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步驟7)使用步驟6所獲得之5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-羥基-3-甲基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.18mmol)、及2-溴乙烷-1-醇(46mg，0.37mmol)，利用與實 施例4之步驟4相同之方式獲得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-羥基乙氧基)-3-甲基-4-(間甲苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(25mg，29%)。
ESIMS m/z：480(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.21-1.48(m,2H),1.53-1.66(m,2H),1.89(s,3H),2.22(s,3H),2.55-3.23(m,3H),3.54-4.30(m,6H),4.92-5.11(m,1H),6.57-6.72(m,3H),7.01-7.20(m,5H),7.78(s,1H),7.89(s,1H).
[實施例56]
下述化合物係依據實施例3而合成。
2-{4-(2,5-二氯苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(乙基磺醯基)乙醯胺(化合物1)；ESIMS m/z：609(M+H)+
2-{4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(乙基磺醯基)乙醯胺(化合物2)；ESIMS m/z：589(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-1-(二氟甲基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物4)；ESIMS m/z：490(M+H)+
2-{4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙腈(化合物5)；ESIMS m/z：479(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(3-甲氧基丙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物6)；ESIMS m/z：512(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-1-(環丙基甲基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物7)；ESIMS m/z：494(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-1-(環丁基甲基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物8)：ESIMS m/z：508(M+H)+
2-({4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}甲基)唑-4-羧酸甲酯(化合物9)；ESIMS m/z：579(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-1-[(3,5-二甲基異唑-4-基)甲基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物10)；ESIMS m/z：549(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-1-(3,3-二甲氧基丙基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物11)：ESIMS m/z：542(M+H)+
3-({4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物12)；ESIMS m/z：538(M+H)+
(Z)-2-{4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基) 哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N'-羥基乙醯亞胺醯胺(化合物13)：ESIMS m/z：512(M+H)+
1-[(5-三級丁基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物14)；ESIMS m/z：578(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-[(5-甲基異唑-3-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(化合物15)；ESIMS m/z：535(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-[(5-硫酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(化合物16)；ESIMS m/z：554(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-(N-啉基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物17)；ESIMS m/z：553(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(化合物18)；ESIMS m/z：534(M+H)+
4-{4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁腈(化合物19)；ESIMS m/z：507(M+H)+
1-(2-{4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲腈(化 合物20)：ESIMS m/z：576(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(化合物22)；ESIMS m/z：538(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙腈(化合物23)；ESIMS m/z：463(M+H)+
3-({4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物24)；ESIMS m/z：522(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸甲酯(化合物25)；ESIMS m/z：496(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸(化合物26)；ESIMS m/z：482(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(化合物27)；ESIMS m/z：518(M+H)+
4-{4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁腈(化合物28)：ESIMS m/z：491(M+H)+
2-{4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸甲酯(化合物29)：ESIMS m/z：512(M+H)+
2-{4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙腈(化合物31)；ESIMS m/z：445(M+H)+
2-{4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸三級丁酯(化合物32)；ESIMS m/z：520(M+H)+
3-({4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物33)：ESIMS m/z：504(M+H)+
2-{4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸(化合物34)；ESIMS m/z：464(M+H)+
2-{4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-氰基乙醯胺(化合物35)；ESIMS m/z：488(M+H)+
[實施例57]
下述化合物係依據實施例4而合成。
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮(化合物198)；ESIMS m/z：581(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮(化 合物205)；ESIMS m/z：535(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-1-(環丙基甲氧基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物213)：ESIMS m/z：544(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-羥基丙氧基)吡啶-2(1H)-酮(化合物223)；ESIMS m/z：548(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮(化合物226)；ESIMS m/z：574(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[3-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-羥基乙氧基)吡啶-2(1H)-酮(化合物233)；ESIMS m/z：506(M+H)+
4-[5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-1-(2-羥基乙氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羰基]-1-(4-氟苯基)哌啶-2-酮(化合物234)；ESIMS m/z：549(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-1-(2-羥基乙氧基)吡啶-2(1H)-酮(化合物235)；ESIMS m/z：564(M+H)+
[實施例58]
下述化合物係依據實施例12而合成。
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基) 哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物36)；ESIMS m/z：438(M+H)+
4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物37)；ESIMS m/z：454(M+H)+
1-(環丙基甲基)-3-氟-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物38)；ESIMS m/z：496(M+H)+
3-氯-4-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物41)：ESIMS m/z：506(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基苯基胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物44)：ESIMS m/z：470(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-4-(吡啶-4-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物45)；ESIMS m/z：441(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(3-甲氧基苯基胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物46)：ESIMS m/z：470(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-甲氧基苯基胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物47)；ESIMS m/z：470(M+H)+
3-氯-4-(環丙基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物48)；ESIMS m/z：404(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基胺基]吡啶-2(1H)-酮(化合物49)；ESIMS m/z：524 (M+H)+
3-氯-4-(2,5-二甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物51)；ESIMS m/z：500(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-4-(吡啶-3-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物52)；ESIMS m/z：441(M+H)+
3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-1-環丙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物53)；ESIMS m/z：514(M+H)+
3-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物54)；ESIMS m/z：476(M+H)+
3-氯-1-環丙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物55)；ESIMS m/z：496(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基胺基]吡啶-2(1H)-酮(化合物56)；ESIMS m/z：524(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物57)；ESIMS m/z：504(M+H)+
3-氯-4-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-1-環丙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物58)：ESIMS m/z：514(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物59)；ESIMS m/z：494(M+H)+
3-氯-1-環丙基-4-(2,5-二甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物60)；ESIMS m/z：526(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物61)；ESIMS m/z：534(M+H)+
4-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}苯甲腈(化合物62)；ESIMS m/z：465(M+H)+
3-氯-4-(2,4-二甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物63)；ESIMS m/z：500(M+H)+
3-氯-4-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}苯甲腈(化合物64)；ESIMS m/z：499(M+H)+
3-氯-4-(4-氯苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物65)：ESIMS m/z：488(M+H)+
4-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-3-氟苯甲腈(化合物66)：ESIMS m/z：483(M+H)+
2-氯-4-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}苯甲腈(化合物67)：ESIMS m/z：499(M+H)+
3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物68)；ESIMS m/z：500(M+H)+
3-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物69)；ESIMS m/z：488(M+H)+
3-氯-1-環丙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2,4,5-三氟苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物70)；ESIMS m/z：520(M+H)+
3-氯-1-環丙基-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物71)；ESIMS m/z：502(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-1-環丙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物72)；ESIMS m/z：514(M+H)+
3-氯-1-環丙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物73)：ESIMS m/z：510(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶]1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物75)；ESIMS m/z：472(M+H)+
3-氯-4-(2,5-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物76)；ESIMS m/z：468(M+H)+
3-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物77)；ESIMS m/z：506(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-異丙氧基苯基胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物78)；ESIMS m/z：498(M+H)+
3-氯-4-(4-乙氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物79)：ESIMS m/z：484(M+H)+
3-氯-4-(2,4-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物80)；ESIMS m/z：468(M+H)+
3-氯-4-(2,5-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物82)；ESIMS m/z：476(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(5-甲氧基-2-甲基苯基胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物83)；ESIMS m/z：484(M+H)+
3-氯-4-(4-氯-3-甲氧基苯基胺基)-1-(環丙基甲基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物84)；ESIMS m/z：544(M+H)+
3-氯-1-(環丙基甲基)-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物85)；ESIMS m/z：512(M+H)+
3-氯-4-(3,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物86)；ESIMS m/z：476(M+H)+
3-氯-4-(3,4-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物87)ESIMS m/z：468(M+H)+
3-氯-4-(4-氯-3-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌 啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物88)；ESIMS m/z：504(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-3-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物89)：ESIMS m/z：488(M+H)+
3-氯-4-(2,3-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物90)；ESIMS m/z：476(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-4-[4-(甲硫基)苯基胺基]吡啶-2(1H)-酮(化合物91)：ESIMS m/z：486(M+H)+
3-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物92)；ESIMS m/z：488(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物93)；ESIMS m/z：484(M+H)+
3-溴-1-環丙基-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物94)；ESIMS m/z：542(M+H)+
3-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}苯甲腈(化合物95)：ESIMS m/z：465(M+H)+
4-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧 基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}鄰苯二腈(化合物96)：ESIMS m/z：490(M+H)+
4-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-2,5-二氟苯甲腈(化合物97)；ESIMS m/z：501(M+H)+
5-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-2-甲基苯甲腈(化合物98)；ESIMS m/z：479(M+H)+
2-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}苯甲腈(化合物99)；ESIMS m/z：465(M+H)+
4-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-3-乙基苯甲腈(化合物101)；ESIMS m/z：493(M+H)+
3-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物102)；ESIMS m/z：472(M+H)+
2-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-4-甲基苯甲腈(化合物104)；ESIMS m/z：479(M+H)+
3-氯-4-(2,3-二甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物105)；ESIMS m/z：468(M+H)+
3-氯-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧呃-5-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物106)；ESIMS m/z：520(M+H)+
3-氯-4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物107)；ESIMS m/z：480(M+H)+
3-氯-4-(4-乙基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物108)；ESIMS m/z：468(M+H)+
4-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基-2-氟苯甲腈(化合物109)；ESIMS m/z：483(M+H)+
4-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基-2,6-二氟苯甲腈(化合物110)；ESIMS m/z：501(M+H)+
4-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈(化合物112)；ESIMS m/z：533(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-4-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2(1H)-酮(化合物113)；ESIMS m/z：554(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2(1H)-酮(化合物114)：ESIMS m/z：508(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-異丙基苯基胺基)-]-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物115)；ESIMS m/z：482(M+H)+
5-氯-2-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}苯甲腈(化合物116)：ESIMS m/z：499(M+H)+
4-氯-3-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}苯甲腈(化合物117)；ESIMS m/z：499(M+H)+
3-氯-4-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物118)；ESIMS m/z：472(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物119)：ESIMS m/z：492(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-4-[4-(甲基磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基胺基]吡啶-2(1H)-酮(化合物122)：ESIMS m/z：586(M+H)+
3-氯-4-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物123)；ESIMS m/z：552(M+H)+
3-氯-4-(5-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物126)；ESIMS m/z：472(M+H)+
3-氯-4-(2-氯-5-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物127)；ESIMS m/z：492(M+H)+
3-氯-4-[2-氟-4-(甲硫基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物128)；ESIMS m/z：504(M+H)+
3-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基-4-甲基苯甲腈(化合物129)；ESIMS m/z：479(M+H)+
2-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-4-氟苯甲腈(化合物131)；ESIMS m/z：483(M+H)+
2-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-5-甲基苯甲腈(化合物132)；ESIMS m/z：479(M+H)+
5-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基-2-(甲硫基)苯甲腈(化合物133)；ESIMS m/z：511(M+H)+
3-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-4-(二氟甲氧基)苯甲腈(化合物134)；ESIMS m/z：531(M+H)+
3-氯-1-乙基-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物135)：ESIMS m/z：486 (M+H)+
3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-1-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物136)；ESIMS m/z：502(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-1-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物137)；ESIMS m/z：502(M+H)+
3-氯-1-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物138)；ESIMS m/z：498(M+H)+
3-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-1-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物139)；ESIMS m/z：490(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物140)；ESIMS m/z：516(M+H)+
3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物141)：ESIMS m/z：432(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物142)：ESIMS m/z：532(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基-2- 甲基苯基胺基)-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物143)；ESIMS m/z：528(M+H)+
3-氯-4-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物145)：ESIMS m/z：536(M+H)+
5-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-2-(甲基磺醯基)苯甲腈(化合物146)；ESIMS m/z：543(M+H)+
2-氯-5-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}苯甲腈(化合物147)；ESIMS m/z：499(M+H)+
3-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基-4-氟苯甲腈(化合物148)；ESIMS m/z：483(M+H)+
2-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基-4-(三氟甲基)苯甲腈(化合物149)；ESIMS m/z：533(M+H)+
2-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-5-氟苯甲腈(化合物150)：ESIMS m/z：483(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(化合物151)： ESIMS m/z：549(M+H)+
3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(化合物152)；ESIMS m/z：565(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(化合物153)；ESIMS m/z：565(M+H)+
3-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(化合物155)；ESIMS m/z：553(M+H)+
2-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-5-(三氟甲氧基)苯甲腈(化合物156)；ESIMS m/z：549(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-1-(2-氟乙基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物158)；ESIMS m/z：504(M+H)+
3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-1-(2-氟乙基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物159)；ESIMS m/z：520(M+H)+
3-氯-1-(2-氟乙基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物161)；ESIMS m/z：516(M+H)+
3-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-1-(2-氟乙基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物162)：ESIMS m/z：508(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(化合物163)；ESIMS m/z：565(M+H)+
5-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-12-二氫吡啶-4-基胺基}-2-氟苯甲腈(化合物164)；ESIMS m/z：483(M+H)+
2-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-5-(三氟甲基)苯甲腈(化合物165)：ESIMS m/z：533(M+H)+
5-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-2-甲基異吲哚啉-1,3-二酮(化合物171)；ESIMS m/z：523(M+H)+
3-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(化合物172)；ESIMS m/z：553(M+H)+
4-(苯并[c][1,2,5]二唑-4-基胺基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物174)：ESIMS m/z：482(M+H)+
3-氯-4-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基胺基)-5-[4 -(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物176)：ESIMS m/z：510(M+H)+
3-氯-4-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二庚英-7-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物180)；ESIMS m/z：512(M+H)+
3-氯-4-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物181)：ESIMS m/z：498(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-1-甲基-5-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-基羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物201)；ESIMS m/z：498(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(2-氯苯基)哌-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物202)；ESIMS m/z：505(M+H)+
3-氯-4-(2,6-二甲基吡啶-3-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-乙烯基吡啶-2(1H)-酮(化合物210)：ESIMS m/z：481(M+H)+
3-氯-1-環戊基-4-(2,6-二甲基吡啶-3-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物214)：ESIMS m/z：523(M+H)+
3-氯-1-環丙基-4-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2(1H)-酮(化合物215)：ESIMS m/z：508(M+H)+
[實施例59]
下述化合物係依據實施例15而合成。
4-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物120)；ESIMS m/z：452(M+H)+
4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物121)；ESIMS m/z：468(M+H)+
4-{5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-3-甲基苯甲腈(化合物124)；ESIMS m/z：459(M+H)+
4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物193)；ESIMS m/z：472(M+H)+
4-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(化合物207)；ESIMS m/z：539(M+H)+
1-環丁基-4-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]3-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物211)：ESIMS m/z：502(M+H)+
1-環戊基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物212)；ESIMS m/z：528(M+H)+
[實施例60]
下述化合物係依據實施例21而合成。
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-丙炔基)吡啶-2(1H)-酮(化合物167)；ESIMS m/z：512(M+H)+
3-氯-4-(2,4-二氟苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-(N-啉基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物182)；ESIMS m/z：575(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-(N-啉基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物185)；ESIMS m/z：587(M+H)+
[實施例61]
下述化合物係依據實施例39而合成。
4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物216)；ESIMS m/z：465(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-3-硝基-4-(鄰甲苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物222)；ESIMS m/z：465(M+H)+
[實施例62]
下述化合物係依據實施例41而合成。
3-胺基-4-(苄基胺基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物218)；ESIMS m/z：435(M+H)+
3-胺基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-4-(苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物219)；ESIMS m/z：421(M+H)+
[實施例63]
下述化合物係依據實施例50而合成。
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-羥基乙氧基)-4-(1-苯基環丙基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物231)；ESIMS m/z：526(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-羥基乙氧基)-4-(吡啶-3-基甲基胺基)吡啶-2(1H)-酮(化合物232)：ESIMS m/z：501(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-羥基乙氧基)-4-[1-(吡啶-2-基)環丙基胺基]吡啶-2(1H)-酮(化合物236)；ESIMS m/z：527(M+H)+
[實施例64]
下述化合物係依據實施例55而合成。
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-1-(2-羥基乙氧基)-3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基胺基)-吡啶-2(1H)-酮(化合物227)；ESIMS m/z：481(M+H)+
4-{5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫吡啶-4-基胺基}-3-甲基苯甲腈(化合物230)；ESIMS m/z：552(M+H)+
[產業上之可利用性]
本發明之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽例如可用作皮膚疾病等之預防及/或治療劑。
藉由本發明，提供一種可用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽等。
[序列表非關鍵文字(free text)]
序列編號1-人工序列之說明：合成DNA
序列編號2-人工序列之說明：合成DNA
序列編號3-人工序列之說明：合成DNA
序列編號4-人工序列之說明：合成DNA
<110> 協和醱酵麒麟有限公司
<120> 吡啶酮化合物
<130> 1000P12284
<160> 4
<210> 1
<211> 61
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成DNA
<400> 1
<210> 2
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成DNA
<400> 2
<210> 3
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成DNA
<400> 3
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成DNA
<400> 4

Claims (29)

  1. 一種吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，該吡啶酮化合物以通式(I)表示， [式中，R1表示亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、亦可具有取代基之脂肪族雜環基、亦可具有取代基之芳烷基、或亦可具有取代基之雜環烷基，R2表示氫原子、氰基、硝基、鹵素、亦可具有取代基之低級烷基、或-NR1aR1b(式中，R1a及R1b分別相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷醯基(alkanoyl)、或亦可具有取代基之低級烷基胺甲醯基)，R3表示羥基、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烯基、亦可具有取代基之低級炔基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之雜環烷基、或-NR3aR3b(式中，R3a及R3b分別相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、或亦可具有取代基之芳烷基，或者R3a及R3b與所鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基)，R4A表示下述式(R4A-1)、(R4A-2)、(R4A-3)或(R4A-4)表示之任一基， (式中，R4及R5分別相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之芳基、或亦可具有取代基之低級烷氧基，或者R4及R5與所鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R6及R7表示亦可具有取代基之芳基，R8及R9分別相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之芳基、或亦可具有取代基之低級烷氧基，或者R8及R9與所鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之脂肪族雜環基)]。
  2. 如申請專利範圍第1項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R1為亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基。
  3. 如申請專利範圍第1項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R1為亦可具有取代基之芳基。
  4. 如申請專利範圍第1項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R1為亦可具有取代基之芳香族雜環基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為氫原子、鹵素或亦可具有取代基之低級烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為亦可具有取代基之低級烷基。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2為鹵素。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3為亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、或-NR3aR3b(式中，R3a及R3b分別與上述同義)。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3為亦可具有取代基之低級烷基。
  10. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3為亦可具有取代基之低級烷氧基。
  11. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R3為-NR3aR3b(式中，R3a及R3b分別與上述同義)。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R4A為下述式(R4A-1) (式中，R4及R5分別與上述同義)。
  13. 如申請專利範圍第12項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R4及R5分別相同或不同，為氫原子、或亦可具有取代基之芳基。
  14. 一種醫藥，其含有申請專利範圍第1至13項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  15. 一種CCR10受體拮抗劑，其含有申請專利範圍第1至13項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  16. 一種皮膚疾病之預防及/或治療劑，其含有申請專利範圍第1至13項 中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  17. 如申請專利範圍第16項之皮膚疾病之預防及/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome)、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
  18. 如申請專利範圍第16項之皮膚疾病之預防及/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
  19. 一種抑制CCR10受體之方法，其包括投予申請專利範圍第1至13項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽之有效量的步驟。
  20. 一種皮膚疾病之預防及/或治療之方法，其包括投予申請專利範圍第1至13項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽之有效量的步驟。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡 萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
  22. 如申請專利範圍第20項之方法，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
  23. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其用於抑制CCR10受體。
  24. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其用於皮膚疾病之預防及/或治療。
  25. 如申請專利範圍第24項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
  26. 如申請專利範圍第24項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
  27. 一種申請專利範圍第1至13項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造CCR10受體拮抗劑。
  28. 一種申請專利範圍第1至13項中任一項之吡啶酮化合物或其藥學上容 許之鹽之用途，其係用於製造皮膚疾病之預防及/或治療劑。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔性苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿疱病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性慢性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
    29.如申請專利範圍第28項之用途，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
TW102144156A 2012-12-06 2013-12-03 吡啶酮化合物 TW201441193A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012267008 2012-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201441193A true TW201441193A (zh) 2014-11-01

Family

ID=50883497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102144156A TW201441193A (zh) 2012-12-06 2013-12-03 吡啶酮化合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9643952B2 (zh)
EP (1) EP2930170B1 (zh)
JP (1) JP6265913B2 (zh)
KR (1) KR20150091168A (zh)
CN (1) CN104884435A (zh)
AU (1) AU2013355729A1 (zh)
CA (1) CA2893722A1 (zh)
HK (1) HK1215569A1 (zh)
SG (1) SG11201504418TA (zh)
TW (1) TW201441193A (zh)
WO (1) WO2014088085A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015182734A1 (ja) * 2014-05-30 2015-12-03 協和発酵キリン株式会社 含窒素複素環化合物
TW202302602A (zh) * 2021-04-23 2023-01-16 大陸商四川海思科製藥有限公司 並環雜環衍生物及其在醫藥上的應用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849458A (en) 1966-01-21 1974-11-19 Incentive Res & Dev Ab Method for deuterating organic compounds
JPS61148141A (ja) 1984-12-21 1986-07-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸メチルまたは重水素化メタクリル酸メチルの製造法
JPS61275241A (ja) 1985-05-29 1986-12-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS61277648A (ja) 1985-06-03 1986-12-08 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
DE3701302A1 (de) 1987-01-17 1988-07-28 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von deuterierten organischen verbindungen
EP1296972B1 (en) * 2000-05-22 2009-12-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors
GB0012362D0 (en) * 2000-05-22 2000-07-12 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU6272301A (en) 2000-06-12 2001-12-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
JP2004509867A (ja) 2000-09-19 2004-04-02 サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） Ｈｉｖ阻害特性を有するピリジノンおよびピリジンチオン誘導体
ES2330719T3 (es) 2000-12-28 2009-12-15 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Derivados de 2-piridona con afinidad para el receptor cannabinoide de tipo 2.
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
ES2333214T3 (es) 2002-02-19 2010-02-18 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Antipruriticos.
WO2003087366A1 (fr) 2002-04-16 2003-10-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Lignees de cellules endocriniennes et procede d'utilisation desdites lignees
EP1569646A2 (en) * 2002-12-13 2005-09-07 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
BRPI0416692A (pt) 2003-11-19 2007-01-30 Array Biopharma Inc inibidores heterocìclicos de mek e métodos de emprego destes
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
JPWO2005105743A1 (ja) 2004-04-28 2008-03-13 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP2008520615A (ja) 2004-11-24 2008-06-19 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム 過増殖性障害を処置するためのｍｅｋ阻害剤としての新規４−アリールアミノピリドン誘導体
US20090131480A1 (en) 2005-04-04 2009-05-21 Eisai Co., Ltd. Dihydropyridine Compounds for Neurodegenerative Diseases and Dementia
KR20080004584A (ko) 2005-04-08 2008-01-09 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 불수의 운동 치료제
BRPI0610139A2 (pt) 2005-05-18 2010-06-01 Array Biopharma Inc inibidores heterocìclicos de mek e métodos de uso dos mesmos
EA032466B1 (ru) * 2005-10-07 2019-05-31 Экселиксис, Инк. Способы получения ингибиторов mek
WO2009052078A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr10 antagonists
JPWO2013031931A1 (ja) 2011-09-02 2015-03-23 協和発酵キリン株式会社 ケモカイン受容体活性調節剤
US9701689B2 (en) * 2012-11-30 2017-07-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Substituted pyridines and pyridazines as CCR10 receptor inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2930170A4 (en) 2016-05-25
AU2013355729A1 (en) 2015-07-23
EP2930170A1 (en) 2015-10-14
CN104884435A (zh) 2015-09-02
US20150315172A1 (en) 2015-11-05
WO2014088085A1 (ja) 2014-06-12
HK1215569A1 (zh) 2016-09-02
KR20150091168A (ko) 2015-08-07
EP2930170B1 (en) 2020-02-05
JP6265913B2 (ja) 2018-01-24
CA2893722A1 (en) 2014-06-12
JPWO2014088085A1 (ja) 2017-01-05
SG11201504418TA (en) 2015-07-30
US9643952B2 (en) 2017-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6917989B2 (ja) 神経学的疾患を処置するためのムスカリン受容体４（ｍ４）アンタゴニストとしての、ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
KR101078505B1 (ko) 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
KR102549952B1 (ko) 키나제 억제제로서의 아미노트리아졸로피리딘
JP4722851B2 (ja) キノリンカリウムチャネル阻害剤
KR102204804B1 (ko) 디히드로피라졸 gpr40 조절제
KR20040081489A (ko) 감마 세크레타제 억제제
TW201427953A (zh) 可作爲激酶調節劑之經雜芳基取代的吡啶化合物
TW200815431A (en) Azabenzimidazolyl compounds
TW201317213A (zh) 腎外髓質鉀通道抑制劑
KR102291444B1 (ko) 디히드로피리디논 mgat2 억제제
JP2003502314A (ja) 化合物
PH12014501162B1 (en) Aryl dihydropyridinone and piperidinone as mgat2 inhibitors
AU2010218224A1 (en) Soluble guanylate cyclase activators
CA2881699A1 (en) 3-aminocycloalkyl compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2010058846A1 (ja) ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
TW201439066A (zh) 含氮雜環化合物
AU2005213538A1 (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
KR20160120790A (ko) 대사 장애의 치료에 사용하기 위한 디히드로피리디논 mgat2 억제제
CA2824536A1 (en) Protease activated receptor 2 (par2) antagonists
AU2018361249A1 (en) Aminoimidazopyridazines as kinase inhibitors
CN112805062A (zh) 作为Trk抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪类
HU221811B1 (hu) N-acilezett-piperidin-származékok, eljárás ezek előállítására, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR20210022646A (ko) 시아노트리아졸 화합물 및 이의 용도
AU2012279091A1 (en) Voltage-gated sodium channel blockers
TW201441193A (zh) 吡啶酮化合物