JPWO2013031931A1 - ケモカイン受容体活性調節剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（I）｛式中、R1は-NR1aR1b（式中、R1a及びR1bは同一または異なって、水素原子、アラルキル等を表す）等を表し、R2は［式中、k及びmはそれぞれ0〜2の整数を表し、nは0〜2の整数を表し、Lは単結合等を表し、R5はハロゲン等を表し、R6はアリール等を表し、Xは-CR8（式中、R8は水素原子等を表す）等を表し、R7は水素原子等を表す］等を表し、R3は-SO2R13［式中、R13は低級アルコキシ、-NR13d(C=O)R13e（式中、R13dは水素原子等を表し、R13eは低級アルキル等を表す）等を表す］等を表し、R4は水素原子等を表す｝で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤等を提供する。

Description

本発明は、ピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤等に関する。
ケモカインは、強力な走化活性を持つ約70〜120のアミノ酸から構成される小さな炎症性サイトカインの一連のファミリーであり、単球、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球等の種々の細胞を炎症サイトヘ誘導するために広範な細胞により放出される走化性サイトカインである。ケモカインファミリーは、元々、アミノ酸配列中の4つの保存されたシステイン残基によって定義され、即ち、N末端側の最初のシステイン対(2残基)の配置に基づいてCXC-ケモカインファミリーとCC-ケモカインファミリーの2つのサブファミリーに分類された。CXCL1、Mig、CX3CL1、IL-8、Gro-α、NAP-2及びIP-10等を含むCXC-ケモカインファミリーでは、これらの2つのシステイン残基がシステインとは異なるアミノ酸残基の一つによって隔てられており、一方、RANTES(CCL5)、MCP-1（CCL2）、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、MIP-1α(CCL3)、MIP-1β(CCL4)、Eotaxin(CCL11)、Eotaxin-2(CCL24)、Eotaxin-3(CCL26)、PARC(CCL18)、TARC(CCL17)、MDC(CCL22)、LARC(CCL20)、ELC(CCL19)、SLC(CCL21)、I-309(CCL1)、TECK(CCL25)、CTACK(CCL27)及びMEC(CCL28)等を含むCC-ケモカインファミリーでは、これらの2つのシステイン残基は隣接している。その後、本来4つあるべきシステイン残基のうちN末端側から2及び4番目にあたる2つのシステイン残基しか有しないCケモカインファミリー、N末端側の最初の2つのシステイン残基の間にシステインとは異なるアミノ酸残基が3つ存在する配列を有するCX3Cケモカインファミリーが見出されている。
CC-ケモカインファミリーが結合するケモカイン受容体として、10種類の受容体が報告されている。即ち、MIP-1α、MIP-1β、MCP-3及びRANTES等が結合するCCR1（別名、CKR1またはCC-CKR-1）、MCP-1、MCP-2、MCP-3及びMCP-4等が結合するCCR2A（別名、CKR2AまたはCC-CKR-2A）及びCCR2B（別名、CKR2BまたはCC-CKR-2B）、Eotaxin、Eotaxin-2、RANTES、MCP-2及びMCP-3等が結合するCCR3（別名、CKR-3またはCC-CKR-3）、TARC及びMDC等が結合するCCR4（別名、CKR4またはCC-CKR-4）、MIP-1α、RANTES及びMIP-1β等が結合するCCR5（別名、CKR-5またはCC-CKR-5）、LARC等が結合するCCR6（別名、GPRCY4）、ELC及びSLC等が結合するCCR7（別名、EBI-1）、I-309等が結合するCCR8、TECK等が結合するCCR9（別名、GPR9-6）、CTACK及びMEC等が結合するCCR10が知られている。
ケモカイン受容体は受容体の種類によってその発現細胞が異なっている。例えば、CCR1は単球、T細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球等、CCR2は樹状細胞、B細胞、好塩基球、好酸球、血管内皮細胞、線維芽細胞、血小板、T細胞等の多様な細胞に発現している。一方で、好酸球、好塩基球に発現するCCR3、T細胞に発現するCCR9といったように一部の細胞に限局して発現している受容体もある。
ケモカイン受容体は様々な疾患に関与していることが報告されていることから、ケモカイン受容体活性を調節する薬剤は様々な疾患の治療薬になることが期待されている。これまでに複数のケモカイン受容体活性調節剤が治療薬として用いられている。例えば、HIVがCD4+T細胞に感染する際、HIVはCCR5を介して細胞内に進入することが明らかになっており、このことから、CCR5拮抗剤がHIV感染治療薬として使われている。また非ホジキンリンパ腫や多発性骨髄腫患者における自己幹細胞移植時の幹細胞動員のための薬剤として、CXC-ケモカインファミリーの受容体であるCXCR4の拮抗薬がG-CSFとの併用で承認されている。その他、CCR3の拮抗剤、CCR9の拮抗剤、CCR4に対する抗体等が臨床試験に進められている。
ケモカイン受容体が関与する疾患として、喘息、鼻炎、皮膚炎、アレルギー疾患等の炎症性疾患、免疫調節性の障害及び疾患、関節リウマチ、エリテマトーデス、全身性強皮症、シェーグレン症候群、セリアック病等の自己免疫疾患等が知られている。これらの疾患の発症にはCCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXC-ケモカインファミリーの受容体であるCXCR3、CXCR4等のケモカイン受容体が関与することが報告されている。中でも、CCR4、CCR8、CCR9及びCCR10等が関与する疾患として、皮膚疾患等が知られている。
ケモカイン受容体が関与する皮膚疾患としては、尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、単純疱疹、エリテマトーデス、ケロイド、疥癬、全身性強皮症及び抗がん剤による副作用としての皮膚炎等が知られている。これらの皮膚疾患では、様々なケモカインが皮膚に高発現している。例えば、乾癬では、MCP-1、RANTES、TARC、MDC、CTACK、CXCL1、Gro-α、IL-8、Mig、IP-10、CX3CL1等のケモカインの発現が皮膚炎部位で上昇しており、CCR4、CCR6、CCR10及びCXC-ケモカインファミリーの受容体であるCXCR1、CXCR2、CXCR3等を介してT細胞や好中球が皮膚に浸潤する（非特許文献1）。また、アトピー性皮膚炎ではI-309、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、Eotaxin、MCP-4、PARC、LARC、MDC、Eotaxin-3及びCTACK等のケモカインの発現が皮膚炎部位で上昇しており、CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR8、CCR10及びCX3Cケモカインファミリーの受容体であるCX3CR1等を介して、T細胞、単球、好酸球が皮膚に浸潤する（非特許文献2）。抗CTACK抗体が各種皮膚炎モデルで皮膚炎を抑制すること等が報告されている（例えば、非特許文献3、4、5及び6）。これらケモカイン受容体が関与する皮膚疾患等に対するケモカイン受容体活性を調節する新たな薬剤が必要とされる。
コルチコトロピン放出因子受容体拮抗剤（特許文献1及び2）、アデノシン増強剤（特許文献3）、アンジオテンシンII拮抗剤（特許文献4）、チロシンキナーゼ阻害剤（特許文献5及び6）、HMG-CoA阻害剤（特許文献7）、NAD(H)オキシダーゼ阻害剤（特許文献8）、アデノシンA2A受容体作動薬（特許文献9及び10）、前立腺肥大治療薬（特許文献11）、脳循環器障害治療薬（特許文献12）、抗肥満薬（特許文献13）、抗炎症薬（特許文献14）及び皮膚疾患の治療薬（特許文献15）として有用なピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体がそれぞれ知られている。
国際公開第00/59908号パンフレット 特開2000-38350号公報 特開平10-101672号公報 特開平7-157485号公報 国際公開第00/53605号パンフレット 国際公開第98/54093号パンフレット 特開平4-270285号公報 国際公開第03/091256号パンフレット 国際公開第02/40485号パンフレット 国際公開第2004/110454号パンフレット 特開平5-112571号公報 欧州特許出願公開第0328700号明細書 国際公開第00/44754号パンフレット 特開平9-169762号公報 国際公開第2009/041663パンフレット
「クリニカル・ダーマトロジー（Clinical Dermatology）」、2008年、第26巻、539頁 「ジャーナル・オブ・アラジー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Journal of Allergy and Clinical Immunology）」、2006年、第118巻、178頁 「ネイチャー・メディスン（Nature Medicine）」、2002年、第8巻、p. 157-165 「インターナショナル・イムノロジー（International Immunology）」、2006年、第18巻、p. 1233-1242 「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（European Journal of Immunology）」、2008年、第38巻、p. 647-657 「イクスペリメンタル・ダーマトロジー（Experimental Dermatology）」、2007年、第17巻、p. 30-34
本発明の目的は、ピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤等を提供することにある。
本発明は、以下の（1）〜（48）に関する。
（1）式（I）
〔式中、R1は-NR1aR1b（式中、R1a及びR1bは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR1a及びR1bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、-OR1c（式中、R1cは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）または-SR1d（式中、R1dは前記R1cと同義である）を表し、
R2は
［式中、k及びmはそれぞれ0〜2の整数を表し（ただし、kとmの合計は3以下である）、
nは0から4の整数を表し、nが2、3または4である場合、それぞれのR5は同一でも異なっていてもよく、
Lは単結合、アルキレン、C(=O)またはSO2を表し、
R5はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
Xは窒素原子または-CR8（式中、R8は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表すか、またはR7と一緒になって結合を形成する）を表し、
R7はR8と一緒になって結合を形成するか、または水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す］、
｛式中、ka、ma及びnaはそれぞれ前記k、m及びnと同義であり、
R5aは前記R5と同義であり、
---は、単結合または二重結合を表し、
R9a及びR9bは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR9a及びR9bがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環もしくは置換基を有していてもよい芳香族環を形成し、
Yは-CHR10a-CHR10b-（式中、R10a及びR10bは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表すか、またはR10a及びR10bがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環を形成する）、-CR10c=CR10d-（式中、R10c及びR10dは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR10c及びR10dがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族環もしくは置換基を有していてもよい芳香族環を形成する）、-Za-CR11aR11b-［式中、R11a及びR11bは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR11a及びR11bが隣接する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、ZaはC(=O)、O、S、SO、SO2またはNR12（式中、R12は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す）を表す］または-CR11cR11d-Zb-（式中、R11c、R11d及びZbはそれぞれ前記R11a、R11b及びZaと同義である）を表す｝または
（式中、Rzは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R5bおよびR7bは同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
nbは0〜2の整数を表し、nbが2の場合にはそれぞれのR5bは同一または異なっていてもよく、
ncは0〜2の整数を表し、ncが2の場合にはそれぞれのR7bは同一または異なっていてもよい）を表し、
R3は-S(O)2R13a［式中、R13aはヒドロキシ、N,N-ジ低級アルキルアミノメチレンアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、-NR13bR13c（式中、R13b及びR13cは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR13b及びR13cが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、-NR13dC(=O)R13e（式中、R13dは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R13eは水素原子、アミノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）、-NR13fC(=S)R13g（式中、R13f及びR13gはそれぞれ前記R13d及びR13eと同義である）または-NR13hS(O)2R14（式中、R13hは前記R13dと同義であり、R14は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表す］を表し、
R4は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、-NR15aR15b（式中、R15a及びR15bはそれぞれ前記R1a及びR1bと同義である）、-OR15c（式中、R15cは前記R1cと同義である）または-SR15d（式中、R15dは前記R1cと同義である）を表す〕で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（2）式（IA）
〔式中、
L1は単結合またはメチレンを表し、
R1Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R2Aは
［式中、nAは0から2の整数を表し、nAが2である場合、それぞれのR5Aは同一でも異なっていてもよく、
kA、mAおよびLAはそれぞれ前記k、mおよびLと同義であり、
R5Aはハロゲンまたは低級アルキルを表し、
R6Aは置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
XAは窒素原子または-CR8A（式中、R8Aは水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表すか、またはR7Aと一緒になって結合を形成する）を表し、
R7AはR8Aと一緒になって結合を形成するか、または水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す］、
{式中、naA及びR5aAはそれぞれ前記nA及びR5Aと同義であり、
maAおよびkaAはそれぞれ前記maおよびkaと同義であり、
R9aA及びR9bAはそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい芳香族環を形成し、
YAは-CHR10aA-CHR10bA-（式中、R10aA及びR10bAは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す）、-CR10cA=CR10dA-（式中、R10cA及びR10dAは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、-ZaA-CR11aAR11bA-［式中、R11aA及びR11bAは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR11aA及びR11bAが隣接する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、ZaAはC(=O)、O、S、SO、SO2またはNR12A（式中、R12Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す）を表す］または-CR11cAR11dA-ZbA-（式中、R11cA、R11dA及びZbAはそれぞれ前記R11aA、R11bA及びZaAと同義である）を表す｝または
（式中、RzAは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R5bAおよびR7bAは同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
nbAは0〜2の整数を表し、nbAが2の場合にはそれぞれのR5bAは同一または異なっていてもよく、
ncAは0〜2の整数を表し、ncAが2の場合にはそれぞれのR7bAは同一または異なっていてもよい）を表し、
R13Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR13AはR13B及び隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
R13Bは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基またはCOR13e1（式中、R13e1は前記R13eと同義である）を表すか、またはR13BはR13A及び隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
R4Aは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す〕で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（3）L1が単結合である前記（2）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（4）R1Aが置換基を有していてもよいアリールである前記（2）または（3）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（5）R1Aが置換基を有していてもよいフェニルである前記（2）または（3）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（6）R4Aが水素原子である前記（2）〜（5）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（7）R13Aが水素原子であり、R13Bが置換基を有していてもよい低級アルキルである前記（2）〜（6）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（8）R13Aが水素原子であり、R13BがCOR13e1（式中、R13e1は前記と同義である）である前記（2）〜（6）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（9）R13Aが水素原子であり、R13BがCOR13e2（式中、R13e2は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノを表す）である前記（2）〜（6）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（10）R2Aが
（式中、nA、mA、kA、R5A、R6A、R7A、LA及びXAはそれぞれ前記と同義である）である前記（2）〜（9）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（11）R6Aが置換基を有していてもよいフェニルである前記（10）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（12）R2Aが
（式中、R6Aは置換基を有していてもよいフェニルを表す）である前記（2）〜（9）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（13）R2Aが
（式中、naA、maA、kaA、R5aA、R9aA、R9bA及びYAはそれぞれ前記と同義である）である前記（2）〜（9）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（14）R9aA及びR9bAがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を形成し、YAが-CHR10aA-CHR10bA-（式中、R10aA及びR10bAはそれぞれ前記と同義である）、-CR10cA=CR10dA-（式中、R10cA及びR10dAはそれぞれ前記と同義である）、-O-CR11aAR11bA-（式中、R11aA及びR11bAはそれぞれ前記と同義である）または-CR11cAR11dA-O-（式中、R11cA及びR11dAはそれぞれ前記と同義である）である前記（13）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（15）R2Aが
（式中、RzA、R5bA、R7bA、nbA及びncAはそれぞれ前記と同義である）である前記（2）〜（9）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（16）RzAが置換基を有していてもよいフェニルである前記（15）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
（17）ケモカイン受容体活性調節剤がケモカイン受容体拮抗剤である前記（1）〜（16）のいずれかに記載のケモカイン受容体活性調節剤。
（18）ケモカイン受容体がCCR4、CCR8、CCR9及びCCR10から選ばれるケモカイン受容体である前記（1）〜（17）のいずれかに記載のケモカイン受容体活性調節剤。
（19）ケモカイン受容体がCCR10である前記（1）〜（17）のいずれかに記載のケモカイン受容体活性調節剤。
（20）前記（1）〜（16）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤。
（21）ケモカイン受容体がCCR4、CCR8、CCR9及びCCR10から選ばれるケモカイン受容体である前記（20）記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤。
（22）ケモカイン受容体がCCR10である前記（20）記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤。
（23）ケモカイン受容体が関与する疾患が皮膚疾患である前記（20）〜（22）のいずれかに記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤。
（24）皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である前記（23）記載の予防及び／または治療剤。
（25）皮膚疾患が皮膚炎である前記（23）記載の予防及び／または治療剤。
（26）皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である前記（23）記載の予防及び／または治療剤。
（27）（1）〜（16）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むケモカイン受容体活性の調節方法。
（28）ケモカイン受容体の拮抗方法である（27）記載のケモカイン受容体活性の調節方法。
（29）ケモカイン受容体がCCR4、CCR8、CCR9及びCCR10から選ばれるケモカイン受容体である（27）又は（28）に記載のケモカイン受容体活性の調節方法。
（30）ケモカイン受容体がCCR10である（27）又は（28）に記載のケモカイン受容体活性の調節方法。
（31）（1）〜（16）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
（32）ケモカイン受容体がCCR4、CCR8、CCR9及びCCR10から選ばれるケモカイン受容体である（31）記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
（33）ケモカイン受容体がCCR10である（31）記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
（34）ケモカイン受容体が関与する疾患が皮膚疾患である（31）〜（33）のいずれかに記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
（35）皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である（34）記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
（36）皮膚疾患が皮膚炎である（34）記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
（37）皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である（34）記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
（38）ケモカイン受容体活性調節において使用するための（1）〜（16）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（39）ケモカイン受容体活性調節がケモカイン受容体拮抗である（38）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（40）ケモカイン受容体がCCR4、CCR8、CCR9及びCCR10から選ばれるケモカイン受容体である（38）又は（39）に記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（41）ケモカイン受容体がCCR10である（38）又は（39）に記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（42）ケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療において使用するための（1）〜（16）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（43）ケモカイン受容体がCCR4、CCR8、CCR9及びCCR10から選ばれるケモカイン受容体である（42）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（44）ケモカイン受容体がCCR10である（42）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（45）ケモカイン受容体が関与する疾患が皮膚疾患である（42）〜（44）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（46）皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である（45）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（47）皮膚疾患が皮膚炎である（45）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（48）皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である（45）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
本発明により、ピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤等が提供される。
本明細書において、式（I）及び式（IA）で表される化合物を、それぞれ化合物（I）及び化合物（IA）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（I）及び式（IA）の各基の定義において、
低級アルキル、ならびに低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、N,N-ジ低級アルキルアミノメチレンアミノ、N-モノ低級アルキルアミノ及びN,N-ジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルが挙げられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。N,N-ジ低級アルキルアミノ及びN,N-ジ低級アルキルアミノメチレンアミノの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
アルキレンは前記低級アルキルから水素原子を1つ除いたものと同義である。
シクロアルキル及びN-シクロアルキルアミノのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
アリールならびにN-モノアリールアミノ及びN,N-ジアリールアミノのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル、ペンタレニル、インデニル、ビフェニレニル等が挙げられる。N,N-ジアリールアミノの2つのアリール部分は、同一でも異なっていてもよい。
アラルキルにおけるアルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を1つ除いたものと同義であり、アリール部分は前記アリールと同義である。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3〜7員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、オキセタニル等が挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピラニル、オキセピニル、チオピラニル、チエピニル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチオフェニル、ジチアナフタレニル、キノリジニル、プテリジニル、ベンゾキサゾリジニル、クロメニル、ベンゾオキセピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、ジベンゾフラニル、キサンテニル、ジベンゾチオフェニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フェノキサチニル、チアンスレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ペリミジニル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等が挙げられる。
脂肪族環としては、前記シクロアルキル及び脂肪族複素環基にそれぞれ対応する脂肪族環が挙げられる。
少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族環としては、前記脂肪族環のうち一つ以上の二重結合を有する脂肪族環があげられ、例えば、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ-2H-ピラン、2H-オキサゾン、2H-チオキサゾン、ジヒドロインドリン、ジヒドロイソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾオキサゾリン、ジヒドロベンゾチオキサゾリン、ジヒドロ-2H-クロマン、ジヒドロ-1H-クロマン、ジヒドロ-2H-チオクロマン、ジヒドロ-1H-チオクロマン、ジヒドロベンゾジオキサン等が挙げられる。
芳香族環としては、前記アリール及び芳香族複素環基にそれぞれ対応する芳香族環が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル及び置換基を有していてもよい低級アルカノイルにおける置換基（置換基群-1）としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン；スルファニル；ニトロ；シアノ；下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル；下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基；下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルファニル；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルファニル；下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルホニル；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルホニル；OR16a（式中、R16aは水素原子、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-16アラルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC2-11アルカノイル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-15アロイル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルホニルまたは下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルホニルを表す）；C(=O)R17a（式中、R17aはアミノ、ヒドロキシ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルコキシ、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールオキシ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルアミノ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいジC1-10アルキルアミノまたは下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールアミノを表す）；及び-NR18aR18b（式中、R18a及びR18bは同一または異なって、水素原子、ホルミル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC2-11アルカノイル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-15アロイル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルコキシカルボニル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルホニルまたは下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルホニルを表す）からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。なお、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル及び置換基を有していてもよい低級アルカノイルにおける置換基は前記置換基群-1に加え、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールであってもよい。
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノ、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族環及び置換基を有していてもよいベンゼン環における置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール及び前記置換基群-1で挙げた置換基からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基を有していてもよいアリールにおける置換基は、前記に加え、アリール部分と下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC4-8シクロアルキル環または下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環が縮合した環も含む。置換基を有していてもよいフェニルにおける置換基は、前記に加え、フェニル部分と下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC4-8シクロアルキル環または下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環が縮合した環も含む。置換基を有していてもよいアラルキルのアリール部分における置換基は、前記に加え、アラルキルのアリール部分と下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC4-8シクロアルキル環または下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環が縮合した環も含む。
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族環、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基及び置換基を有していてもよい脂肪族環における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、オキソ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール及び前記置換基群-1で挙げた置換基からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基を有していてもよいシクロアルキルにおける置換基は、前記に加え、シクロアルキル部分と下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいベンゼン環が縮合した環も含む。
置換基群Aは、ハロゲン；ヒドロキシ；スルファニル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；C3-8シクロアルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群（置換基群a）から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール；脂肪族複素環基；芳香族複素環基；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、ジC1-10アルキルアミノ及びC1-10アルコキシカルボニルからなる群（置換基群b）から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルコキシ；C3-8シクロアルコキシ；前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールオキシ；前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-16アラルキルオキシ；C2-11アルカノイルオキシ；C7-15アロイルオキシ；C1-10アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；C6-14アリールスルホニルオキシ；p-トルエンスルホニルオキシ；C1-10アルキルスルファニル；C6-14アリールスルファニル；-NR19aR19b（式中、R19a及びR19bは同一または異なって、水素原子、ホルミル、前記置換基群bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、芳香族複素環基、前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、C6-14アリールスルホニルまたはp-トルエンスルホニルを表す）；C2-11アルカノイル；C3-8シクロアルキルカルボニル；C7-15アロイル；脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；C1-10アルコキシカルボニル；C6-14アリールオキシカルボニル；C7-16アラルキルオキシカルボニル；C1-10アルキルカルバモイル；ジC1-10アルキルカルバモイル及びC6-14アリールカルバモイルからなる群を意味する。
置換基群Bは、C1-10アルキル、トリフルオロメチル及び前記置換基群Aで挙げられた置換基からなる群を意味する。
置換基群Cは、オキソ、C1-10アルキル、トリフルオロメチル及び前記置換基群Aで挙げられた置換基からなる群を意味する。
ここで示したC1-10アルキルならびにC1-10アルコキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、C2-11アルカノイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C1-10アルキルスルホニルオキシ、C1-10アルキルアミノ及びジC1-10アルキルアミノのC1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示で挙げた基が例示される。ジC1-10アルキルカルバモイル及びジC1-10アルキルアミノにおける2つのC1-10アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
C3-8シクロアルキルならびにC3-8シクロアルコキシ及びC3-8シクロアルキルカルボニルのC3-8シクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示で挙げた基が例示される。
C4-8シクロアルキル環が縮環したアリール及びC4-8シクロアルキル環がアラルキルのアリール部分に縮環したアラルキルからアルキレン部分が除かれた部分としては、例えば炭素数8〜16の、シクロアルキル縮環アリールが挙げられ、より具体的にはインダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
C4-8シクロアルキル環が縮環したフェニルとしては、例えば炭素数8〜12の、シクロアルキル縮環フェニルが挙げられ、より具体的にはインダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
ベンゼン環が縮環したシクロアルキルとしては、例えば炭素数8〜12の、ベンゼン環縮環シクロアルキルが挙げられ、より具体的にはインダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
C6-14アリール、ならびにC6-14アリールオキシ、C6-14アリールアミノ、C6-14アリールスルファニル、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシ、C6-14アリールオキシカルボニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリールスルホニルオキシ及びC6-14アリールカルバモイルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示される。
C7-16アラルキルオキシ、C7-16アラルキル及びC7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示され、アルキレン部分としては、例えばC1-10のアルキレン等が挙げられ、より具体的には前記低級アルキルの例示で挙げた基から水素原子を1つ除いた基等が挙げられる。
脂肪族複素環基及び脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分としては、例えば前記脂肪族複素環基の例示で挙げた基が例示される。
芳香族複素環基及び芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分としては、例えば前記芳香族複素環基の例示で挙げた基が例示される。
脂肪族複素環が縮環したアリール及び脂肪族複素環がアラルキルのアリール部分に縮環したアラルキルからアルキレン部分が除かれた部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む4〜7員の単環性脂肪族複素環基が縮環したアリールが挙げられ、より具体的にはジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
脂肪族複素環が縮環したフェニルとしては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む4〜7員の単環性脂肪族複素環基が縮環したフェニルが挙げられ、より具体的にはジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、例えば前記ハロゲンの例示で挙げた原子が例示される。
化合物（I）の各基において、
R1としては、NR1aR1b（式中、R1a及びR1bはそれぞれ前記と同義である）が好ましく、より好ましくはR1a及びR1bの一方が水素原子、他方が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である場合が選択され、R1a及びR1bの一方が水素原子、他方が置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよいアリールである場合がさらに好ましい（置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよいアリールの置換基としては、低級アルキルまたはハロゲンが好ましく、その数は2または3が好ましい）。また、R1a及びR1bの一方が水素原子、他方が置換基を有していてもよい芳香族複素環基である場合もさらに好ましい。
R2が、
である場合には、
R5としては、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、より好ましくは低級アルキルである場合が選択される。
R6としては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される。
R7としては、水素原子または低級アルキルが好ましい。
Xとしては、窒素原子またはCR8a（式中、R8aは水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す）である場合が好ましく、より好ましくはCR8a（式中、R8aは前記と同義である）である場合が選択される。
Lとしては、単結合が好ましい。
k及びmとしては、それぞれ1が好ましい。
nとしては、0または1が好ましく、より好ましくは0である場合が選択される。
また、R2が、
である場合には、
R5aとしては、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、より好ましくは低級アルキルである場合が選択される。
R9a及びR9bとしては、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい芳香族環を形成するのが好ましく、より好ましくはそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を形成する場合が選択される。
Yとしては、-CHR10a-CHR10b-（式中、R10a及びR10bはそれぞれ前記と同義である）、-CR10c=CR10d-（式中、R10c及びR10dはそれぞれ前記と同義である）、-O-CR11aR11b-（式中、R11a及びR11bはそれぞれ前記と同義である）または-CR11cR11d-O-（式中、R11c及びR11dはそれぞれ前記と同義である）が好ましく、より好ましくは-CHR10aa-CHR10ba-（式中、R10aa及びR10baは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）、-CR10ca=CR10da-（式中、R10ca及びR10daは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）、-O-CR11aaR11ba-（式中、R11aa及びR11baは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）、-CR11caR11da-O-（式中、R11ca及びR11daは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）である場合が選択される。
ka及びmaとしては、それぞれ1が好ましい。
naとしては、0または1が好ましく、より好ましくは0である場合が選択される。
また、R2が
である場合には、
RZとしては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される。
R5bおよびR7bとしては、同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、より好ましくはハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよい低級アルキルである場合が選択される。
nbとしては、0が好ましく、ncとしては、0が好ましい。
R3としては、以下の（A）又は（B）である場合が好ましい。
（A）S（O）2NR13bR13c（式中、R13b及びR13cはそれぞれ前記と同義である）、より好ましくは、R13ｂが水素原子であり、R13cが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである場合
（B）S（O）2NR13dC（=O）R13e（式中、R13d及びR13eはそれぞれ前記と同義である）、より好ましくはR13dが水素原子であり、R13eが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノまたは置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノである場合
R4としては、水素原子が好ましい。
化合物（I）としては、上記で示した好ましい置換基態様が一つ以上それぞれ組み合わされた化合物が好ましい。
化合物（IA）の各基において、
R1Aとしては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される（置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいフェニルの置換基としては、低級アルキルまたはハロゲンが好ましく、その数は2または3が好ましい）。置換基を有していてもよい芳香族複素環基である場合もより好ましい態様である。
L1としては、単結合が好ましい。
R2Aが、
である場合には、
R5Aとしては、低級アルキルが好ましい。
R6Aとしては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される。
LAとしては、単結合が好ましい。
R7Aとしては、水素原子または低級アルキルが好ましい。
XAとしては、窒素原子または-CR8Aa（式中、R8Aaは水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す）が好ましく、より好ましくは-CR8Aa（式中、R8Aaは前記と同義である）である場合が選択される。
mAおよびkAとしては、それぞれ1が好ましい。
nAとしては、0または1が好ましく、より好ましくは0である場合が選択される。
また、R2Aが、
である場合には、
R5aAとしては、低級アルキルが好ましい。
kaAおよびmaAとしては、それぞれ1が好ましい。
R9aA及びR9bAとしては、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を形成するのが好ましい。
YAとしては、-CHR10aA-CHR10bA-（式中、R10aA及びR10bAはそれぞれ前記と同義である）、-CR10cA=CR10dA-（式中、R10cA及びR10dAはそれぞれ前記と同義である）、-O-CR11aAR11bA-（式中、R11aA及びR11bAはそれぞれ前記と同義である）または-CR11cAR11dA-O-（式中、R11cA及びR11dAはそれぞれ前記と同義である）が好ましく、より好ましくは-CHR10aAa-CHR10bAa-（式中、R10aAa及びR10bAaは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）、-CR10cAa=CR10dAa-（式中、R10cAa及びR10dAaは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）、-O-CR11aAaR11bAa-（式中、R11aAa及びR11bAaは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）または-CR11cAaR11dAa-O-（式中、R11cAa及びR11dAaは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）である場合が選択される。
naAとしては、0または1が好ましく、より好ましくは0である場合が選択される。
また、R2Aが、

である場合には、
RzAとしては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される。
R5bAおよびR7bAとしては、同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、より好ましくはハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよい低級アルキルである場合が選択される。
nbAとしては、0が好ましく、ncAとしては、0が好ましい。
R13Aとしては、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
R13Bとしては、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたはCOR13e1（式中、R13e1は前記と同義である）が好ましく、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル（該ハロゲン置換低級アルキルにおけるハロゲン部分は前記ハロゲンと同義であり、低級アルキル部分は前記アルキレンと同義である）またはCOR13e2（式中、R13e2は前記と同義である）である場合がより好ましい。
R4Aとしては、水素原子が好ましい。
化合物（IA）としては、上記で示した好ましい置換基態様が一つ以上それぞれ組み合わされた化合物が好ましい。さらに、「課題を解決するための手段」において挙げた（3）〜（16）に記載の化合物（IA）を、上記で示した好ましい置換基態様で限定した化合物が好ましい。「課題を解決するための手段」において挙げた（3）〜（16）に記載の化合物（IA）を、上記で示した好ましい置換基態様の二つ以上をそれぞれの組み合わされた置換基態様で限定した化合物も、より好ましい。
化合物（I）及び（IA）の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物（I）及び（IA）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の塩が挙げられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
また、化合物（I）及び（IA）の薬学的に許容される塩には四級アンモニウム塩が包含される。四級アンモニウム塩とは、化合物中の窒素原子が、Rx（Rxとしては、低級アルキルまたはフェニルによって置換された低級アルキル等が挙げられる。ここでそれぞれの低級アルキルは前記と同義である）により四級化されたものを表す。
さらに、化合物（I）及び（IA）の薬学的に許容される塩には、N-オキシド体も含まれる。N-オキシド体とは化合物中の窒素原子が、酸化されたものを表す。N-オキシドではない化合物（I）及び（IA）を用いて、任意の酸化方法で、例えばm-クロロ過安息香酸、空気酸化、肝臓抽出物等の酸化試薬を用いて、化合物（I）及び化合物（IA）のN-オキシド体を得ることができる。
本発明における皮膚疾患とは、病変が皮膚に現れる疾患のことを指す。具体例としては、尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬、線状皮膚炎等が挙げられるが、本発明における皮膚疾患はこれらに限定されるものではない。
ケモカイン受容体活性調節剤とは、ケモカイン受容体のリガンド（ケモカイン等）またはケモカイン受容体に作用する薬剤を指し、好ましくは、ケモカイン受容体拮抗剤が挙げられる。
ケモカイン受容体拮抗剤とは、例えば、リガンドとケモカイン受容体の相互作用によりケモカイン受容体下流に引き起こされる細胞内情報伝達シグナルを抑制する薬剤、具体的には、細胞内カルシウム上昇等を抑制する薬剤を指す。
ケモカインとしては、例えば、RANTES(CCL5)、MCP-1(CCL2)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、MIP-1α(CCL3)、MIP-1β(CCL4)、Eotaxin(CCL11)、Eotaxin-2(CCL24)、Eotaxin-3(CCL26)、PARC(CCL18)、TARC(CCL17)、MDC(CCL22)、LARC(CCL20)、ELC(CCL19)、SLC(CCL21)、I-309(CCL1）、TECK(CCL25)、CTACK(CCL27)及びMEC(CCL28)等のCC-ケモカインファミリーが挙げられ、好ましくは、TARC、MDC、I-309、TECK、CTACK及びMECが挙げられる。
ケモカイン受容体としては、例えば、MIP-1α、MIP-1β、MCP-3及びRANTES等が結合するCCR1（別名、CKR1またはCC-CKR-1）、MCP-1、MCP-2、MCP-3及びMCP-4等が結合するCCR2A（別名、CKR2AまたはCC-CKR-2A）及びCCR2B（別名、CKR2BまたはCC-CKR-2B）、Eotaxin、Eotaxin-2、RANTES、MCP-2及びMCP-3等が結合するCCR3（別名、CKR-3またはCC-CKR-3）、TARC及びMDC等が結合するCCR4（別名、CKR4またはCC-CKR-4）、MIP-1α、RANTES及びMIP-1β等が結合するCCR5（別名、CKR-5またはCC-CKR-5）、LARC等が結合するCCR6（別名、GPRCY4）、ELC及びSLC等が結合するCCR7（別名、EBI-1）、I-309等が結合するCCR8、TECK等が結合するCCR9（別名、GPR9-6）、CTACK及びMEC等が結合するCCR10等が挙げられ、好ましくは、CCR4、CCR8、CCR9及びCCR10が挙げられる。
ケモカイン受容体が関与する疾患としては、例えば、CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9及びCCR10が少なくとも1つ以上関与する疾患が挙げられ、好ましくは、CCR4、CCR8、CCR9及びCCR10が単独でまたは2つ以上関与する疾患が挙げられる。これらのケモカイン受容体が関与する疾患としては、喘息、鼻炎、皮膚炎、アレルギー疾患等の炎症性疾患及び／または皮膚疾患、HIV感染疾患、免疫調節性の障害及び疾患、関節リウマチ、シェーグレン症候群、セリアック病等の自己免疫疾患等が挙げられ、好ましくは皮膚疾患が挙げられ、より好ましくはCCR10が関与する皮膚疾患が挙げられる。本発明におけるケモカイン受容体が関与する疾患はこれらに限定されるものではない。
本発明における皮膚炎とは、前記皮膚疾患のうち、内因的もしくは外因的に免疫系が活性化して皮膚に症状が引き起こされる疾患のことを指す。具体例として、尋常性座瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、花粉症皮膚炎、乾癬、薬疹、エリテマトーデス、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症等が挙げられるが、本発明における皮膚炎はこれらに限定されるものではない。
本発明における治療は、適用される疾患もしくは状態、あるいはこのような疾患もしくは状態の一つまたはそれ以上の症状の進行を逆転し、緩和し、阻害することを指す。さらには、疾患の寛解前、もしくは症状が軽微のとき、その進行を阻害するために適用する場合も含む。皮膚疾患では、定期的・慢性的に増悪・寛解を繰り返すことがあるが、治療剤及び／または予防剤は寛解期間の延長ならびに増悪の予防を行うためにも用いられる。予防剤は疾患の発症の予防を行うためにも用いられる。
本明細書中で用いられる増悪は、疾患の症状が悪化することを指す。
本明細書中で用いられる寛解は、疾患の症状が一時的もしくは永続的に、軽減または消失することを指す。さらに寛解時とは寛解している状態を示し、寛解期間とは、寛解している状態が継続する期間を意味する。
本発明で用いられる化合物（I）及び（IA）には、そのプロドラッグ体も包含される。化合物（I）及び（IA）のプロドラッグ体とは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、化合物（I）または（IA）に変換される化合物である。プロドラッグ体としては多くの種類が知られ、公知の文献（例えば医薬品の開発、廣川書店、1990年、第7巻、163ページ参照）に基づいて適当なプロドラッグ体を選択し、公知の方法を用いて合成することが可能である。例えば、化合物（I）及び（IA）のプロドラッグ体としては、化合物（I）及び（IA）がアミノを有する場合、そのアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物、化合物（I）及び（IA）がヒドロキシを有する場合、そのヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物、化合物（I）及び（IA）がカルボキシを有する場合、そのカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物等が例示される。また、化合物（I）及び（IA）のプロドラッグ体は、水和物、非水和物及び溶媒和物のいずれであってもよく、化合物（I）及び（IA）と同様に薬学的に許容される酸または塩基と塩を形成していてもよい。
本明細書中で用いられる好ましい化合物は、薬理学的な活性に留まらず、物理的な安定性、生理的条件下での安定性、生体に対する安全性等、皮膚疾患の予防及び／または治療剤・医薬品に要求される多様な評価項目のうち1つもしくはそれ以上の項目について望ましい性質を有する化合物を示す。
本発明で用いられる化合物（I）及び化合物（IA）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、生物に対して好ましくない作用を示す場合もある。このような場合にも、適切な投与量、投与方法を用いて、好ましくない作用を低減しつつ、皮膚疾患の予防及び／または治療剤、ならびに医薬品としての有用性を発揮することができる。
本発明で用いられる化合物（I）及び（IA）の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
本発明で用いられる化合物（I）及び化合物（IA）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物として存在することもあるが、本発明はこれら付加物も包含する。
化合物（I）及び化合物（IA）中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば、化合物（I）中の水素原子の一部またはすべては、原子量2の水素原子（重水素原子）であってもよい。同位体原子の中で例えば3H（トリチウム）または14Cのような放射性同位体原子が組み込まれた化合物は、化合物の組織分布調査や、皮膚疾患の予防及び／または治療剤のスクリーニングに有用である。
例えば、化合物（I）中の各原子の一部またはすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、上記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、化合物（I）中の水素原子の一部またはすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、1）過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸などを重水素化する方法（米国特許第3849458号明細書参照）、2）イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコール、カルボン酸などを重水素化する方法[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ(J. Am. Chem. Soc.), Vol.124，No．10，2092（2002）参照]、3）パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法[リピッズ（LIPIDS），Vol.9，No．11, 913（1974）参照]、4）白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウムなどの金属を触媒として用い、重水または重水および重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチルなどを重水素化する方法（特公平5-19536号公報、特開昭61-277648号公報および特開昭61-275241号公報参照）、5）パラジウム、ニッケル、銅または亜クロム酸銅などの触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸、メタクリル酸メチルなどを重水素化する方法（特開昭63-198638号公報参照）などを用いて合成することもできる。
本明細書中で使用される同位体原子とは、通常天然に見出される原子価または質量数と異なる原子価または質量数を有する原子を指す。本発明の化合物における同位体原子の例として、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等が挙げられる。
本明細書で用いられる不活性溶媒としては、有機もしくは無機の溶媒であって、室温もしくは反応温度において液状で、反応の前後で化学構造が変化しない物質を指す。具体的には、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、四塩化炭素、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、1,2-ジメトキシエタン（DME）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、2-プロパノール、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、水、トルエン、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルイミダゾール、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリジノン、ジメチルプロピレンウレア、ヘキサン、ペンタン、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジフェニルエーテル、ダウサームA（Dowtherm A、登録商標）、ポリ塩化ジフェニル、テトラリン、ヘプタン、オクタン、キシレン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、N,N-ジメチルアセトアミド、スルホラン、1,2-ジクロロエタンなどが例示されるが、これらに限定されるものではない。
次に化合物（I）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版（Protective groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）等に記載の方法］等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
［式中、R1、R4、R5、R6、R７、R13b、R13c、X、L、k、m及びnはそれぞれ前記と同義であり、R16は低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義である）を表し、R17は水素原子または低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義である）を表し、R18は-C(=O)R13e（式中、R13eは前記と同義である）、-C(=S)R13g（式中、R13gは前記と同義である）または-S(O)2R14（式中、R14は前記と同義である）を表し、R19は前記R13dと同義であり、X2は塩素原子、臭素原子またはヒドロキシを表し、X1は脱離基を表す。脱離基としては、例えばベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ、低級アルカノイルオキシ（該低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分は前記低級アルカノイルと同義である）、アリールカルボニルオキシ（該アリールカルボニルオキシのアリール部分は前記アリールと同義である）、芳香族複素環カルボニルオキシ（該芳香族複素環カルボニルオキシの芳香族複素環部分は前記芳香族複素環基と同義である）等のカルボン酸類から水素原子を1つ除いてできる基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等が挙げられる］
本製造法の工程1〜6の任意の工程の間に、R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13c、R16、R17、R18、R19、X1及びX2の変換反応をそれぞれ行うことができる。
（工程1）
化合物（iii）は、化合物（ii）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で、0.5〜50当量、好ましくは溶媒量の脱離基導入試薬と、-30 ℃と150 ℃との間の温度で15分間〜24時間反応させることにより得ることができる。
脱離基導入試薬は用いる脱離基により適当な試薬を選択することができる。例えば、X1が塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子である場合にはオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、トリクロロアセチルクロリド、三塩化リン、三臭化リン、塩化アセチル、塩化チオニル等を用いることができる。このとき0.5〜3当量の例えばN, N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジエチルアニリン等を添加してもよい。
好ましくは、オキシ塩化リンを用い、無溶媒で80 ℃と120 ℃との間の温度で反応を行う。
化合物（ii）は、公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、第49巻、2526頁、2006年に記載の方法］またはそれらに準じた方法により合成することができる。
（工程2）
化合物(v)は、化合物（iii）と0.5〜10当量、好ましくは1〜3当量の化合物（iv）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で、用いる溶媒の融点と沸点との間の温度で15分間〜24時間反応させ、必要に応じ塩基を用い、さらに必要に応じて、1〜20気圧の加圧条件下で、100〜500ワット（W）のエネルギーを有する極超短波（microwave）を照射することにより得ることができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、N-メチルピペリジン、2, 6-ジ-tert-ブチルピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5．4．0]ウンデカ-7-エン（1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene、DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4．3．0]ノナ-5-エン（1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene、DBN）、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、アンバーリストA-21（ロームアンドハース社製）、AG 1-X8（バイオラッド製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等が挙げられる。
極超短波は、1GHz〜1THzの電磁波を指し、好ましくは2450MHzが用いられる。
照射エネルギーとしては、300Ｗがより好ましい。
好ましくは、不活性溶媒として、DMF、N,N-ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリルを用い、塩基として、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを用い、50 ℃と120 ℃との間の温度で1〜24時間反応させる。
（工程3）
化合物（vi）は、化合物（v）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で、0.5〜10当量、好ましくは1〜3当量のスルホニル化剤と、-30 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で15分間〜48時間反応させることにより得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、スルホラン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも1,2-ジクロロエタンまたは塩化メチレンが好ましい。
スルホニル化剤としては、例えばクロロスルホン酸、発煙硫酸、三酸化硫黄、二酸化硫黄等が挙げられる。
（工程4）
化合物（viii）は、以下の方法によって化合物（vi）より得ることができる。
化合物（vi）を不活性溶媒中または無溶媒で、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の酸ハロゲン化剤を用いて、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、15分間〜48時間、好ましくは1〜18時間処理し、化合物（vi）のスルホン酸ハライドを得る。このとき必要に応じて、0.01〜0.5当量のDMF、ピリジン等を添加してもよい。得られたスルホン酸ハライドを不活性溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜5当量の塩基の存在下、0.5〜5当量、好ましくは1〜2.5当量の化合物（vii）と-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-10 ℃と30 ℃との間の温度で、15分間〜48時間、好ましくは1〜10時間反応させることにより、R17が低級アルキルである化合物（viii-b）を得ることができる。
スルホン酸ハライドを得る反応に用いる不活性溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも1,2-ジクロロエタン、塩化メチレンまたはトルエンが好ましい。
酸ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン等が挙げられる。
スルホン酸ハライドと化合物（vii）との反応に用いる不活性溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも1,2-ジクロロエタン、塩化メチレンまたはDMFが好ましい。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
R17が水素原子である化合物（viii-a）は、R17が低級アルキルである化合物（viii-b）を溶媒中または無溶媒で、0.5〜50当量の適当な塩基を用いて-30 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜48時間処理することにより得ることができる。
溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、THF、DME、DMF、DMSO、ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ヨウ化リチウム／ピリジン等が挙げられる。中でも水酸化リチウムまたはヨウ化リチウム／ピリジンが好ましい。
なお、例えば、以下の反応を行うことで、化合物（I）においてR3が-SO3Hである化合物（I-a）、化合物（I）においてR3が-S(O)2R13j（式中、R13jは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す。低級アルコキシは前記低級アルコキシと同義であり、置換低級アルコキシにおける置換基は前記と同義である）である化合物（I-b）を製造することができる。
化合物（vi）の3位置換基（-SO3H）を保護した化合物Aを製造した後に、化合物Aに対して工程5と同様の反応を行うことで、化合物Aの6位置換基（COOR16）がアミドに変換された化合物Bを製造することができる。次いで、化合物Bの3位置換基（保護された-SO3H基）を脱保護することにより、化合物（I-a）を製造することができる。
工程4の前段に従い、化合物（vi）のスルホン酸ハライドを得た後に、置換基を有していてもよい低級アルコールと反応させることで、化合物（vi）の3位置換基が-S(O)2R13j（式中、R13jは前記と同義である）である化合物Cを製造することができる。次いで、化合物Cに対して、工程5と同様の反応を行うことで、化合物（I-b）を製造することができる。
化合物（I-a）の製造において3位置換基の保護およびその脱保護は、例えば、前述の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版（Protective groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）」等に記載の方法等を用いることにより、行うことができる。
（工程5）
化合物（I-1）は、以下の＜方法1＞〜＜方法4＞によって化合物（viii-a）または化合物（viii-b）と化合物（ix）を反応させることで得ることができる。
＜方法1＞
R17が水素原子である化合物（viii-a）を不活性溶媒中または無溶媒で、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の酸ハロゲン化剤で、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-10 ℃と30 ℃との間の温度で、15分間〜48時間、好ましくは1〜18時間処理し、化合物（viii-a）の酸ハライドを得る。このとき必要に応じて、0.01〜0.5当量のDMF、ピリジン等を添加してもよい。得られた酸ハライドを不活性溶媒中、1〜5当量、好ましくは1〜3当量の塩基の存在下、0.5〜2当量、好ましくは1〜1.2当量の化合物（ix）と-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-10 ℃と30 ℃との間の温度で、15分間〜48時間、好ましくは1〜10時間反応させることにより、化合物（I-1）を得ることができる。
酸ハライドを得る反応に用いる不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレンまたはトルエンが好ましい。
酸ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられる。
酸ハライドと化合物（ix）との反応に用いる不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレンまたはDMFが好ましい。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
＜方法2＞
R17が水素原子である化合物（viii-a）を不活性溶媒中または無溶媒で、1〜5当量、好ましくは1〜3当量の塩基の存在下、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の混合酸無水物化試薬と-30 ℃と40 ℃との間の温度、好ましくは-30 ℃と0 ℃との間の温度で、5分間〜24時間、好ましくは10分間〜2時間反応させ、化合物（viii-a）の混合酸無水物を調製する。得られた混合酸無水物を0.5〜2当量、好ましくは1〜1.2当量の化合物（ix）と-30 ℃と40 ℃との間の温度、好ましくは-30 ℃と30 ℃との間の温度で、5分間〜24時間、好ましくは10分間〜2時間反応させることにより、化合物（I-1）を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でもTHF、DMFまたはアセトニトリルが好ましい。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。中でもN-メチルモルホリンまたはトリエチルアミンが好ましい。
混合酸無水物化試薬としては、例えばクロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド等が挙げられる。中でもクロロギ酸イソブチルまたはメシルクロリドが好ましい。
＜方法3＞
R17が水素原子である化合物（viii-a）を不活性溶媒中または無溶媒で、1〜20当量、好ましくは1〜10当量の塩基の存在下または非存在下、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の縮合剤の存在下、0.5〜10当量、好ましくは0.5〜5当量の化合物（ix）と、-30 ℃と60 ℃との間の温度、好ましくは-30 ℃と40 ℃との間の温度で、30分間〜72時間、好ましくは1〜18時間反応させることにより、化合物（I-1）を得ることができる。このとき0.5〜2当量の例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）もしくはその水和物（HOBt・H2O）、または3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン等を添加してもよい。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、DMSO、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等があげられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレン、DMF、THFまたはアセトニトリルが好ましい。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、中でもN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが好ましい。
縮合剤としては、例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドもしくはその塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム、メシル酸1-ベンゾトリアゾリル、トシル酸1-ベンゾトリアゾリル、ベンゼンスルホン酸1-ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、1-プロピルホスホン酸無水物環状三量体等が挙げられ、中でも1,1’-カルボニルジイミダゾールまたはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートが好ましい。
＜方法4＞
R17が低級アルキルである化合物（viii-b）を不活性溶媒中または無溶媒で、1〜20当量の化合物（ix）と、1〜10当量の有機金属化合物の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-30 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で15分間〜48時間、好ましくは1〜18時間反応させることにより、化合物（I-1）を得ることができる。
不活性溶媒としては、THF、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。
有機金属化合物としては、例えばn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、トリメチルアルミニウム等が挙げられ、中でもn-ブチルリチウムまたはトリメチルアルミニウムが好ましい。
R13bが水素原子である化合物（I-1c）は、R13bがtert-ブチルである化合物（I-1b）を不活性溶媒中または無溶媒で、0.5〜50当量または溶媒量の酸で、-30 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜48時間処理することによっても得ることができる。このとき0.5〜3当量のp-アニソールまたはトリエチルシランを添加してもよい。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレンまたは1,2-ジクロロエタンが好ましい。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などが挙げられ、中でもトリフルオロ酢酸が好ましい。
（工程6）
化合物（I-2）は、R13bが水素原子である化合物（I-1c）と化合物（x）を反応させることで得ることができる（以下の＜方法1＞〜＜方法4＞）。
＜方法1＞
化合物（I-1c）を不活性溶媒中または無溶媒で、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の塩基の存在下、1〜20当量、好ましくは1〜5当量のX2が塩素原子または臭素原子である化合物（x）と、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-10 ℃と50 ℃との間の温度で、15分間〜48時間、好ましくは1〜18時間反応させることにより、化合物（I-2）を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でもピリジン、塩化メチレンまたはDMFが好ましい。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、2,6-ルチジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、中でもトリエチルアミン、ピリジンまたは4-(ジメチルアミノ)ピリジンが好ましい。
＜方法2＞
X2がヒドロキシである化合物（x）を不活性溶媒中または無溶媒で、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の酸ハロゲン化剤を用いて、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-10 ℃と30 ℃との間の温度で、15分間〜48時間、好ましくは1〜18時間処理し、化合物（x）の酸ハライドを得る。このとき必要に応じて、0.01〜0.5当量のDMF、ピリジン等を添加してもよい。得られた酸ハライドを不活性溶媒中、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の塩基の存在下、0.5〜2当量、好ましくは1〜1.2当量の化合物（I-1c）と-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-10 ℃と50 ℃との間の温度で、15分間〜48時間、好ましくは1〜18時間反応させることにより、化合物（I-2）を得ることができる。
酸ハライドを得る反応に用いる不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレンまたはトルエンが好ましい。
酸ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられる。
酸ハライドと化合物（I-1c）との反応に用いる不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でもピリジン、塩化メチレンまたはDMFが好ましい。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、2,6-ルチジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、中でもトリエチルアミン、ピリジンまたは4-(ジメチルアミノ)ピリジンが好ましい。
＜方法3＞
X2がヒドロキシである化合物（x）を不活性溶媒中または無溶媒で、1〜5当量、好ましくは1〜3当量の塩基の存在下、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の混合酸無水物化試薬と-30 ℃と40 ℃との間の温度、好ましくは-30 ℃と0 ℃との間の温度で、5分間〜24時間、好ましくは10分間〜2時間反応させ、化合物（x）の混合酸無水物を調製する。得られた混合酸無水物を0.5〜2当量、好ましくは1〜1.2当量の化合物（I-1c）と-30 ℃と40 ℃との間の温度、好ましくは-30 ℃と30 ℃との間の温度で、5分間〜24時間、好ましくは10分間〜2時間反応させることにより、化合物（I-2）を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でもTHF、DMFまたはアセトニトリルが好ましい。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。中でもN-メチルモルホリンまたはトリエチルアミンが好ましい。
混合酸無水物化試薬としては、例えばクロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド等が挙げられる。中でもクロロギ酸イソブチルまたはメシルクロリドが好ましい。
＜方法4＞
X2がヒドロキシである化合物（x）を不活性溶媒中または無溶媒で、1〜20当量、好ましくは1〜10当量の塩基の存在下または非存在下、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の縮合剤の存在下、0.3〜20当量、好ましくは0.1〜10当量の化合物（I-1c）と、-30 ℃と100 ℃との間の温度、好ましくは0 ℃と80 ℃との間の温度で、30分間〜72時間、好ましくは1〜30時間反応させることにより、化合物（I-2）を得ることができる。このとき0.5〜2当量の例えばHOBt、HOBt・H2O、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン等を添加してもよい。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、DMSO、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレン、DMF、THFまたはアセトニトリルが好ましい。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN等が挙げられ、中でもDBU、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが好ましい。
縮合剤としては、例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドもしくはその塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム、メシル酸1-ベンゾトリアゾリル、トシル酸1-ベンゾトリアゾリル、ベンゼンスルホン酸1-ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、1-プロピルホスホン酸無水物環状三量体等が挙げられ、中でも1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドもしくはその塩酸塩または1,1’-カルボニルジイミダゾールが好ましい。
製造法2
［式中、R1、R4、R5、R6、R７、R13b、R13ｄ、X、L、k、m及びnはそれぞれ前記と同義であり、R20は置換基を有していてもよい低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義であり、置換低級アルキルにおける置換基は前記と同義である）または置換基を有していてもよいアリール（該アリールは前記と同義であり、置換アリールにおける置換基は前記と同義である）を表す］
本製造法の工程1の間に、R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13d及びR20の変換反応をそれぞれ行うことができる。
（工程1）
化合物（I-3）は、化合物（I-1）の中でR13cが水素原子である化合物（I-1a）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の塩基の存在下、0.5〜50当量、好ましくは3〜20当量の化合物（xi）またはその等価体と、-30 ℃と150 ℃との間の温度で15分間〜48時間反応させることにより得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でもジオキサン、アセトンまたはメチルエチルケトンが好ましい。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、2,6-ルチジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、中でも炭酸カリウムまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
下記の化合物（I-4）、(I-5)、（I-6）は、対応する環状アミンである化合物（XX）
（式中、---、R5a、R9a、R9b、Y、ka、ma及びnaはそれぞれ前記と同義である）を用い、
上記の製造法1および2と同様な方法を用いて製造することができる。
（式中、---、R1、R4、R5a、R9a、R9b、R13ｂ、R13ｃ、R13d、R18、R19、R20、Y、ka、ma及びnaはそれぞれ前記と同義である）
下記の化合物（I-9）、(I-10)、（I-11）は、対応するアミンである化合物（XXX）
（式中、Rz、R5b、R7b、nb及びncはそれぞれ前記と同義である）を用い、上記の製造法1および2と同様な方法を用いて製造することができる。
（式中、R1、R4、R5b、R7b、Rz、R13ｂ、R13ｃ、R13d、R18、R19、R20、nb及びncはそれ
ぞれ前記と同義である）
化合物（I）及び（IA）における各官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehensive Organic Transformations 2ndedition）、R. C.ラロック（Larock）著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh（1999年）等に記載の方法］、またはそれらに準じた方法で行うこともできる。
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（I）及び（IA）の塩を取得したいとき、化合物（I）及び（IA）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（I）または（IA）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
本発明で用いられる化合物（I）及び（IA）の具体例を表1-1〜1-5、2-1〜2-2、3、4-1〜4-2及び5に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
次に、代表的な化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1：ケモカイン受容体活性調節作用(1)
試験化合物のCCR4に対する拮抗活性は、［125Ｉ］-TARCのHut78細胞への結合に対する阻害作用を測定する方法により調べる。
20 mmol/Lの4-（2-ヒドロキシエチル）-1-ピペラジンエタンスルホン酸（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid）（HEPES；ナカライテスク社製）及び0.1%[重量(w)／体積(v)%]ウシ血清アルブミン（生化学工業社製）を含むRPMI-1640培地（シグマアルドリッチジャパン社製）を炭酸水素ナトリウム水溶液（和光純薬工業社製）でpH=7.0に調整する（binding/wash buffer溶液）。得られるbinding/wash buffer溶液にHut78細胞（ATCC No．TIB-161、ATCCから購入）を懸濁し、その懸濁液60 μL（3×105 cells）を96ウェル丸底プレート（コーニング・コースター社製）の各ウェルに加え、（1）10 mmol/Lの試験化合物を含むDMSO溶液をbinding/wash buffer溶液で各濃度に希釈した試験化合物溶液20 μL及び（2）binding/wash buffer溶液で希釈した810Bqの［125I］-TARC（アマシャム バイオサイエンス社製）20 μLを加え、全量を100 μLとし、室温で2時間反応させる。
上記のHut-78細胞を含む各ウェル中の反応物を、それぞれガラスフィルタープレート（ユニフィルターGF/B96、パッカード・バイオサイエンス社製）の各ウェルに添加し、Filtermate196（パッカード・バイオサイエンス社製）を用いて急速ろ過する。ガラスフィルタープレートは、予め各ウェルにbinding/wash buffer溶液で0.3%[重量(w)／体積(v)%]に希釈したポリエチレンイミン溶液（ナカライテスク社製）50 μLを添加したものを用いる。各ウェルのガラスフィルターをそれぞれ4 ℃のbinding/wash buffer溶液で洗浄し、マイクロシンチ20（パッカード・バイオサイエンス社製）50 μLを加え、ガラスフィルター上の放射能量（［125I］−TARC結合放射能量）をTopcountNXTTM（パッカード・バイオサイエンス社製）を用いて測定する。
試験化合物の結合阻害率（%）は以下の式に従って算出する。
全結合量：試験化合物非存在下で実験を行うときの［125I］−TARC結合放射能量を示す。
試験化合物添加時の結合量：試験化合物存在下での［125I］−TARC結合放射能量を示す。
非特異的結合量：［125I］−TARCと共に、未標識TARCを十分量加えて結合実験を行うときの［125I］−TARC結合放射能量を示す。
他のケモカイン受容体、例えば、CCR8、CCR9、CCR10についても、放射標識したそれぞれの選択的なリガンドを用い、各受容体に対する試験化合物の拮抗活性を測定する。
上記の方法により、ケモカイン受容体、例えば、CCR4、CCR8、CCR9、CCR10に対して拮抗作用を示す試験化合物はそれぞれのケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤として有用であることが示唆される。
試験例2：ケモカイン受容体活性調節作用(2)
(1)ヒトCCR10の誘導発現プラスミドの造成
CCR10誘導発現プラスミドは、公知の方法（[アナリティカル・バイオケミストリー（Analytical Biochemistry）」、2006年、第400巻、163頁）に準じて作製した。ヒトCCR10をコードするDNAはPCRで取得した。鋳型として、ヒト染色体DNA（100 ng；クロンテック社製）を、ヒトCCR10 cDNA特異的プライマーとして、配列番号1及び2に記載した配列を有する合成DNAを用い、酵素として、Pyrobest DNA Polymerase（宝酒造社製）を用いて、PCRによりヒトCCR10をコードするDNAを取得した。PCRを行う際の緩衝液としては、使用する酵素に添付された緩衝液を脱イオン水にて10倍に希釈して用いた。PCRは、サーマルサイクラーDNA Engine（エムジェイ リサーチ社製）を用い、90 ℃で2分間の処理後、94 ℃で30秒間、アニール温度58 ℃で30秒間、72 ℃で1分間からなる反応を35サイクル行った。
増幅されたPCR断片をHindIIIとNotIで切断後、アガロースゲル電気泳動法によりヒトCCR10 DNA断片を回収した。該断片を、誘導発現ベクターの対応する制限酵素サイト（HindIII-NotI）間へ組み込むことにより、ヒトCCR10の誘導発現プラスミドを構築した。
プラスミドの配列に特異的なプライマー（配列番号3及び4に示した配列を有する合成DNA）を用いて、ヒトCCR10 DNA部分の配列を決定した。塩基配列の決定には、DNAシークエンサー377（パーキン・エルマー社製）と反応キット（ABI Prism(登録商標) BigDye(登録商標) Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction kit：アプライド・バイオシステムズ社製）を使用した。ヒトCCR10 DNAの配列は、GenBankの登録配列（NM＿016602）と一致した。
(2)カルシウムアッセイ用ヒトCCR10発現細胞の造成
ヒトCCR10からのシグナルをカルシウムアッセイで検出するための細胞を造成した。公知の方法（[アナリティカル・バイオケミストリー（Analy Biochem）」、2006年、第400巻、163頁）に準じて、KJMGER8細胞（Namalwa細胞由来の細胞株）を宿主とするヒトCCR10の誘導発現細胞を造成した。KJMGER8細胞に、上記にて作製したヒトCCR10の誘導発現プラスミドおよびGα16発現プラスミドをエレクトロポレーション法（「サイトテクノロジー（Cytotechnology）」、1990年、第3巻、133頁）にて共導入することにより、ヒトCCR10からのシグナルをカルシウムアッセイで検出できるようにした（以下、hCCR10G16細胞と呼ぶ）。Gα16発現プラスミドは、発現ベクターpAMoh（WO03/087366）にヒトGα16 DNAを組み込むことにより作製した。ヒトCCR10の発現誘導は、hCCR10G16細胞を10 nmol/L β-estradiol（シグマ社製）存在下で24時間培養することにより行った。
(3)ヒトCCR10のカルシウムアッセイ
上記の方法にてヒトCCR10の発現を誘導した細胞をRPMI1640培地にて懸濁し、1.25×106個/mLの細胞密度に調整した。これを384ウェルクリアボトムプレート（コーニング社製）に20 μL/ウェル分注し、37 ℃で数十分間インキュベートした。このプレートに、FLIPR Calcium 3アッセイキット（モレキュラーデバイス社製）の添付プロトコールに準じて調製したローディング緩衝液を20 μL/ウェル分注し、37 ℃で60分間インキュベートした。試験化合物の33 μmol/LのDMSO溶液をRPMI1640培地で37倍希釈したものを5 μL/ウェル添加し、37 ℃で30分間インキュベートした。1 w/v％ ウシ血清アルブミンを含むRPMI1640培地で希釈した300 nmol/Lのヒト組み換えCTACK（アールアンドディー システムズ社製）を5 μL/ウェル添加し、添加後約5分間の細胞内カルシウムイオン濃度の変動をFLIPR（モレキュラーデバイス社製）、またはFDSS（浜松ホトニクス社製）にて測定した。この5分間に測定された最大蛍光強度と最小蛍光強度の差を算出し、測定値（最大蛍光強度−最小蛍光強度）とした。
試験化合物のカルシウムイオン濃度上昇阻害率は、下式にしたがって算出した。
試験化合物添加群：試験化合物を添加した群の平均測定値
コントロール：試験化合物の溶液の代わりに、DMSOをRPMI1640培地で37倍希釈したものを添加した後、1 w/v%ウシ血清アルブミンを含むRPMI1640培地で希釈した300 nmol/L CTACKを添加して、細胞内カルシウムイオン濃度の変動を測定した群の平均測定値
ブランク：試験化合物の溶液の代わりに、DMSOをRPMI1640培地で37倍希釈したものを添加した後、CTACKを含む培地の代わりに、1 w/v%ウシ血清アルブミンを含むRPMI1640培地を添加して、細胞内カルシウムイオン濃度の変動を測定した群の平均測定値
上記の方法により、ヒト組み換えCTACKを用いた試験を行った。化合物a-1〜a-82は、100 nmol/Lの濃度において、表6に表すカルシウムイオン濃度上昇阻害率を示し、CCR10に対する拮抗作用があることが示された。
以上から、化合物（I）は、CCR10拮抗作用を有し、CCR10が関与する疾患の予防及び／または治療剤として有用であることが示唆された。
本発明で用いられる化合物（I）及び（IA）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I）もしくは（IA）、またはそれらの薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内、外用等の非経口を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、軟膏剤等が挙げられる。
錠剤は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造でき、経口投与に適当である。
注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用いて製造できる。
軟膏剤は、ワセリン等の基材にステアリルアルコール等の添加剤を用いて製造できる。
本発明で用いられる化合物（I）及び（IA）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与、外用等の場合、成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例及び参考例に限定されることはない。
なお、参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物及び測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
［実施例１］
製剤例1（錠剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物a-1（40 g）、乳糖（286.8 g）及び馬鈴薯澱粉（60 g）を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液（120 g）を加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム（1.2 g）を加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機（菊水社製RT-15型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分20 mgを含有する）を得る。
処方 化合物a-1 20 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
［実施例２］
製剤例2（注射剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物a-1（1 g）およびD−マンニトール（5 g）を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する）を得る。
処方 化合物a-1 2 mg
D-マンニトール 10 mg
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
2.00 mL
参考例1：N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-1)
（工程1）
エチル 7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル 7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第49巻、2526頁、2006年) (3.20 g, 15.5 mmol) をオキシ塩化リン (30 mL) に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (5.4 mL, 30.9 mmol) を加え、100 ℃で3時間加熱攪拌した。原料消失を確認した後、オキシ塩化リンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に、酢酸エチルを加え3回抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をN,N-ジメチルアセトアミド (30 mL) に溶解し、4-フルオロ-2-メチルアニリン(2.2 mL, 20.1 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (5.4 mL, 30.9 mmol)を加え80 ℃で2時間加熱攪拌した。放冷後、反応液に5%クエン酸水溶液を滴下した後、クロロホルムを加え3回抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、標記化合物 (3.14 g, 65%) を得た。
ESI-MS m/z: 315 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.55-7.09 (m, 3H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.500 g, 1.59 mmol) を塩化メチレン (6 mL) に溶解し、クロロスルホン酸 (0.21 mL, 3.19 mmol) を加え室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル及び2-プロパノールの1/1の混合溶媒を加え、1時間室温で攪拌した。生じた結晶を吸引ろ過し、2-プロパノールで洗浄することにより、標記化合物 (0.580 g, 92%) を得た。
ESI-MS m/z: 395 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96-7.46 (m, 4H), 8.28 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
（工程3）
エチル 3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.400 g, 1.01 mmol) を1,2-ジクロロエタン (4 mL) に溶解し、塩化チオニル (0.29 mL, 4.05 mmol)及びDMF (0.024 mL, 0.304 mmol) を加え2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン (4 mL) に溶解し、tert-ブチルアミン (0.21 mL, 2.02 mmol) 及びトリエチルアミン (0.35 mL, 2.53 mmol) を滴下し室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を滴下し、クロロホルムで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標記化合物 (0.29 g, 63%) を得た。
ESI-MS m/z: 450 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.22 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.82-7.12 (m, 4H), 8.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル 3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.28 g, 0.624 mmol)をエタノール (2 mL) に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を添加した後、80 ℃で4時間加熱撹拌した。氷冷下、反応液に2 mol/L 塩酸をpHが1になるまで滴下し、クロロホルムで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
上記で得られた残渣 (0.265 g) をDMF (3 mL) に溶解し、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩 (0.142 g, 0.748 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (0.113 g, 0.748 mmol)及び4-フェニルピペリジン（0.120 g, 0.748 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、クロロホルムで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=9/1) で精製することにより、標記化合物 (0.143 g, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 565 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.28 (s, 9H), 1.39-1.58 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.59-2.74 (m, 1H), 3.85-4.26 (m, 4H), 5.04 (s, 1H), 6.89-7.40 (m, 8H), 8.16 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
（工程5）
7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られるN-tert-ブチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.874 g, 1.548 mmol) をトリフルオロ酢酸 (13 mL) に溶解し、アニソール (0.4 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=10/1) で精製することにより、標記化合物 (0.442 g, 56%) を得た。
ESI-MS m/z: 509 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.57-1.71 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 2H), 4.01-4.05 (m, 2H), 7.05-7.33 (m, 10H), 8.28(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.04 (s, 1H).
（工程6）
N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-1)
シクロプロパンカルボン酸 (0.066 g, 0.768 mmol) をDMF (0.8 mL) に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.125 g, 0.768 mmol) を添加した。室温で30分間攪拌した後、工程5で得られた7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.078 g, 0.154 mmol)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.140 g, 0.922 mmol) を加え、80 ℃で3時間攪拌した。5% クエン酸水溶液を加えて反応を停止し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=10/1) で精製することにより、標記化合物 (0.026 g, 29%) を得た。
ESI-MS m/z: 577 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.82-0.90 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.61-2.71 (m, 1H), 3.83-4.15 (m, 4H), 6.96 (td, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.54 (s, 1H).
参考例2：N-エチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-2)
（工程1）
エチル 3-(N-エチルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
参考例1工程2で得られる6-エトキシカルボニル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.500 g, 1.268 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりにエチルアミン (2.0 mol/L THF溶液; 2.5 mL, 5.071 mmol)を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(0.178 g, 33%) を得た。
（工程2）
N-エチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-2)
工程1で得られたエチル 3-(N-エチルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.178 g, 0.423 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物(0.057 g, 25%) を得た。
ESI-MS m/z: 537 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43-1.55 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.75-4.00 (m, 4H), 4.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.14-7.36 (m, 6H), 8.17 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.43(s, 1H).
参考例3：N-エチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-3)
参考例2工程1で得られるエチル 3-(N-エチルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.483 g, 1.145 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩 (0.099 g, 0.458 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物(0.020 g, 3%) を得た。
ESI-MS m/z: 555 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.93-4.19 (m, 4H), 5.04 (s, 1H), 6.87-7.20 (m, 7H), 8.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
参考例4：7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-4)
（工程1）
エチル 7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-3-[N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
参考例1工程2で得られる6-エトキシカルボニル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.970 g, 2.460 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりに2,2,2-トリフルオロエチルアミン (0.975 g, 9.838 mmol)を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(1.024 g, 87%) を得た。
（工程2）
7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-4)
工程1で得られるエチル 7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-3-[N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.142 g, 0.298 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩 (0.072 g, 0.335 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.028 g, 21%) を得た。
ESI-MS m/z: 609 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.39-1.52 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.60-2.69 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 2H), 4.11-4.30 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 6.91-7.20 (m, 7H), 8.19 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
参考例5：N-シクロプロピル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-5)
（工程1）
エチル 3-(N-シクロプロピルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
参考例1工程2で得られる6-エトキシカルボニル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.400 g, 1.145 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりにシクロプロピルアミン (0.261 g, 4.580 mmol)を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物 (0.496 g, 100%) を得た。
（工程2）
N-シクロプロピル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-5)
工程1で得られたエチル 3-(N-シクロプロピルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.496 g, 1.145 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩 (0.072 g, 0.335 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物(0.0283 g, 3%) を得た。
ESI-MS m/z: 567 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.61-0.64 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H), 1.38-1.51 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 2H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.61-2.69 (m, 1H), 4.07-4.23 (m, 4H), 5.49 (s, 1H), 6.91-7.20 (m, 7H), 8.19 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
参考例6：N-[7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-6)
（工程1）
エチル 7-(2-クロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル 7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (3.00 g, 14.5mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロアニリン (2.77 g, 21.7 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物(1.44 g, 31%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル 7-(2-クロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.44 g, 4.55 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物(1.70 g, 94%) を得た。
（工程3）
エチル 3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (1.70 g, 4.30 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(1.94 g, 100%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル 3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.94 g, 4.30 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.804 g, 33%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.804 g, 1.417 mmol)を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物(0.499 g, 69%) を得た。
（工程6）
N-[7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-6)
工程5で得られた7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.098 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.034 g, 29%) を得た。
ESI-MS m/z: 579 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.84-0.90 (m, 2H), 1.01-1.06 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.76-1.81 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 2H), 4.12-4.32 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.20-7.42 (m, 6H), 7.54-7.59 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
参考例7：7-(2-クロロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-7)
参考例6工程5で得られた7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.098 mmol) をアセトン (0.5 mL) に溶解し、炭酸カリウム (0.041 g, 0.293 mmol)及びエチルイソシアネート (0.017 g, 0.245 mmol) を加えて50 ℃で2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=99/1) で精製することにより、標記化合物(0.027 g, 48%) を得た。
ESI-MS m/z: 582 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 4.15-4.30 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.20-7.44 (m, 6H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (s, 2H).
参考例8：メチル 7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニルカルバマート (化合物a-8)
参考例6工程5で得られた7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.070 g, 0.137 mmol) をジクロロメタン (0.7 mL) に溶解し、溶液を0℃に冷却した。ピリジン (0.325 g, 4.110 mmol)及びクロロギ酸メチル (0.350 g, 3.699 mmol) を加え、室温で48時間攪拌した後、1 mol/L 塩酸を加えて反応を停止した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=99/1) で精製することにより、標記化合物 (0.031 g, 40%) を得た。
ESI-MS m/z: 569 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.35-1.51 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.06-4.40 (m, 4H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.20-7.43 (m, 6H), 7.57 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.59 (s,1H), 8.63 (s, 1H).
参考例9：N-{7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキサミド
(化合物a-9)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
参考例6工程3で得られるエチル 3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.25 g, 8.82 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(1.87 g, 10.46 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (2.42 g, 59%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (2.24 g, 4.14 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物(1.49 g, 68%) を得た。
（工程3）
N-{7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-9)
工程2で得られた7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.080 g, 0.151 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物(0.080 g, 89%) を得た。
ESI-MS m/z: 597 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.64-0.82 (m, 4H), 1.40-1.78 (m, 4H), 1.98-2.23 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.93-3.08 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.76-4.02 (m, 2H), 7.09-7.55 (m, 8H), 8.36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
参考例10：7-(2-クロロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-10)
参考例9工程2で得られた7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.080 g, 0.151 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.106 g, 94%) を得た。
ESI-MS m/z: 600 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21-1.69 (m, 4H), 2.07-2.23 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.93-3.03 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.75-4.04 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 6.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09-7.57 (m, 8H), 8.34 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
参考例11：7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-(2-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-11)
（工程1）
エチル 7-(2-クロロフェニルアミノ)-3-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
参考例6工程2で得られる7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.400 g, 1.008 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりに2-メトキシエチルアミン (0.303 g, 4.032 mmol)を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(0.459 g, 100%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-(2-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-11)
工程1で得られたエチル 7-(2-クロロフェニルアミノ)-3-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.459 g, 1.008 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(0.158 g, 0.881 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物(0.086 g, 15%) を得た。
ESI-MS m/z: 587 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31-1.45 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.89-4.26 (m, 4H), 5.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.96-7.10 (m, 4H), 7.28-7.42 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
参考例12：N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物a-12)
（工程1）
エチル 7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル 7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.00 g, 24.1mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-5-メチルアニリン(8.54 g, 60.3 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物 (2.94 g, 37%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル 7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.94 g, 8.89 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物 (3.60 g, 99%) を得た。
（工程3）
エチル 3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (3.00 g, 7.30 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(3.30 g, 97%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル 3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.31 g, 4.96 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(0.92 g, 5.14 mmol)を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物(0.85 g, 41%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.85 g, 1.42 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物(0.42 g, 55%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物a-12)
工程5で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.08 g, 0.147 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物(0.072 g, 80%) を得た。
ESI-MS m/z: 611 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.82-0.89 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.52-2.56 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 2H), 4.12-4.32 (m, 2H), 6.94-7.13 (m, 5H), 7.22 (br s,1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.77 (br s, 1H).
参考例13：N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}エタンカルボキサミド (化合物a-13)
参考例12工程5で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.08 g, 0.147 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.055 mL, 0.737 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.081 g, 92%) を得た。
ESI-MS m/z: 599 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.08 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.52-2.61 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 2H), 4.12-4.32 (m, 2H), 6.94-7.14 (m, 5H), 7.23 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.80 (brs, 1H).
参考例14：7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-14)
参考例12工程5で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.08 g, 0.147 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.056 g, 62%) を得た。
ESI-MS m/z: 614 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.16 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.61-3.74 (m, 2H), 4.12-4.32 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.95-7.14 (m, 5H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H).
参考例15：N-エチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-15)
（工程1）
エチル 7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-3-(N-エチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
参考例12工程2で得られる7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.72 g, 1.75 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりにエチルアミン (2.0 mol/L THF溶液; 3.5 mL, 7.01 mmol)を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(0.67 g, 87%) を得た。
（工程2）
N-エチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-15)
工程1で得られたエチル 7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-3-(N-エチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.084 g, 0.205 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(0.030 g, 0.183 mmol)を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.019 g, 16%) を得た。
ESI-MS m/z: 571 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.43 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.20-4.40 (m, 4H), 4.97 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90-7.27 (m, 6H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
参考例16：N-エチル-7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-16)
（工程1）
エチル 7-(4-クロロ-2 -メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル 7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.00 g, 24.1mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに4-クロロ-2-メチルアニリン(5.13 g, 36.2 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物 (3.80 g, 48%) を得た。
（工程2）
7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル 7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (3.80 g, 11.5 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物 (4.58 g, 97%) を得た。
（工程3）
エチル 7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-3-(N-エチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (1.00 g, 2.43 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりにエチルアミン (2.0 mol/L THF溶液; 4.9 mL, 9.74 mmol)を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物 (1.01 g, 95%) を得た。
（工程4）
N-エチル-7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)- 6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-16)
工程3で得られたエチル 7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-3-(N-エチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.33 g, 0.77 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(0.26 g, 1.44 mmol)を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.029 g, 6%) を得た。
ESI-MS m/z: 569 (M - H)-; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.58-2.80 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.25-4.03 (m, 2H), 4.05-4.28 (m, 2H), 4.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.95-7.30 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
参考例17：N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]アセトアミド（化合物a-17）
参考例1工程5で得られた7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.098 g, 0.175 mmol)をピリジン (2 mL) に溶解し、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.023 g, 0.189 mmol)及び塩化アセチル (0.25 mL, 3.50 mmol) を加え、50 ℃で2時間加熱攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を滴下し、クロロホルムで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=9/1)で精製することにより、標記化合物 (0.013 g, 14%) を得た。
ESI-MS m/z: 551 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.44-1.62 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.56-2.76 (m, 1H), 3.63-4.43 (m, 4H), 6.91-7.04 (m, 1H), 7.04-7.37 (m, 7H), 8.28 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
参考例18：N-{7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-18)
（工程1）
エチル7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (15.0 g, 72.4 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-4-メチルアニリン(20.5 g, 144.7 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物 (8.37 g, 35%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (8.37 g, 25.3 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物 (10.7 g, 100%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸(10.66 g, 25.3 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(11.17 g, 95%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (11.17 g, 24.0 mmol)と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (5.93 g, 33.09 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (8.33 g, 63%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (3.80 g, 6.34 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (2.22 g, 64%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-18)
工程5で得られた7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.092 mmol) を基質とし、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.034 mL, 0.460 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.052 g, 93%) を得た。
ESI-MS m/z: 599 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.31-1.43 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 2.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 4H), 6.96-7.29 (m, 6H), 7.36 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
参考例19：N-{7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-19)
（工程1）
エチル7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (7.50 g, 36.2 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2,4-ジクロロアニリン (5.30 g, 32.6 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物(9.09 g, 72%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (9.09 g, 25.9 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物(8.69 g, 78%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸(8.69 g, 20.2 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物 (7.74 g, 79%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.98 g, 6.13 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(1.5 g, 8.18 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (1.57 g, 41%) を得た。
（工程5）
7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (1.57 g, 2.53 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物(1.30 g, 91%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-19)
工程5で得られた7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.033 mL, 0.444 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.034 g, 62%) を得た。
ESI-MS m/z: 619 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 2.36 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61-2.69 (m, 1H), 4.09-4.35 (m, 4H), 6.97-7.13 (m, 4H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
参考例20：7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-20)
参考例19工程5で得られた7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.038 g, 67%) を得た。
ESI-MS m/z: 634 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 4H), 6.66-6.69 (m, 1H), 6.98-7.13 (m, 4H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.55 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
参考例21：7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-N-(シクロプロピルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-21)
（工程1）
エチル7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.0 g, 24.1 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-4-フルオロアニリン(2.81 g, 19.3 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物 (5.56 g, 69%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.55 g, 16.6 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物 (6.09 g, 88%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (6.09 g, 14.7 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(4.98 g, 72%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.98 g, 10.60 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(1.43 g, 7.97mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (2.95 g, 93%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (2.95 g, 4.89 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (2.24 g, 84%) を得た。
（工程6）
7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-N-(シクロプロピルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-21)
工程5で得られた7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.18 mmol) と、エチルイソシアナートの代わりにシクロプロピルイソシアナート (0.046 g, 0.549 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.055 g, 47%) を得た。
ESI-MS m/z: 630 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.28-0.36 (m, 2H), 0.52-0.65 (m, 2H), 1.20-1.90 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.72-4.12 (m, 2H), 6.53-6.55 (m, 1H), 7.05-7.62 (m, 7H), 8.37 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.35-10.62 (m, 2H).
参考例22：N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-22)
（工程1）
エチル7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (7.50 g, 36.2 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2,5-ジクロロアニリン (5.30 g, 32.6 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物(8.64 g, 68%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (8.64 g, 24.6 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物 (9.51 g, 90%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸(9.51 g, 22.1 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物 (8.52 g, 79%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.95 g, 6.06 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(1.5 g, 8.18 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (2.35 g, 70%) を得た。
（工程5）
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (2.35 g, 3.79 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物(1.56 g, 73%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-22)
工程5で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.033 mL, 0.444 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.050 g, 92%) を得た。
ESI-MS m/z: 619 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.36 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.70 (m, 1H), 4.23-4.53 (m, 4H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
参考例23：7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-23)
参考例22工程5で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.034 g, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 634 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.95-4.30 (m, 4H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H).
参考例24：N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-24)
参考例22工程5で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.07 g, 0.12 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに酢酸 (0.036 mL, 0.62 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.048 g, 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 605 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.83 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.84-4.18 (m, 2H), 7.05-7.72 (m, 7H), 8.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.49 (br s, 1H), 12.17 (br s, 1H).
参考例25：N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド (化合物a-25)
参考例22工程5で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.07 g, 0.12 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(0.072 g, 0.62 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.063 g, 76%) を得た。
ESI-MS m/z: 661 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.31-1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.07-7.37 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H).
参考例26：N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}ホルムアミド (化合物a-26)
参考例22工程5で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.18 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにギ酸 (0.033 mL, 0.89 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.037 g, 34%) を得た。
ESI-MS m/z: 591 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.80 (m, 4H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.85-4.20 (m, 2H), 7.10-7.75 (m, 7H), 8.47 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H).
参考例27：7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-27)
（工程1）
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
参考例22工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸(0.5 g, 1.16 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(1.42 g, 7.94 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.57 g, 63%) を得た。
（工程2）
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-27)
工程1で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸(0.15 g, 0.27 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりにO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.089 g, 1.06 mmol)を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(0.069 g, 44%) を得た。
ESI-MS m/z: 593 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.81 (m, 4H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.81-4.20 (m, 2H), 7.10-7.75 (m, 7H), 8.44 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
参考例28：7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-N-エトキシ-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-28)
参考例27工程1で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸(0.15 g, 0.27 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりにO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.104 g, 1.06 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(0.036 g, 22%) を得た。
ESI-MS m/z: 607 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.81 (m, 4H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.92 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81-4.20 (m, 2H), 7.10-7.75 (m, 7H), 8.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
参考例29：N-{7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-29)
（工程1）
エチル7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.0 g, 24.1 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-5-トリフルオロメチルアニリン (4.25 g, 21.7 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物 (6.49 g, 70%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (6.49 g, 16.9 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物 (7.26 g, 93%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸(7.26 g, 15.6 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物 (5.44 g, 69%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.87 g, 5.52 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(1.37 g, 7.62 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (2.63 g, 79%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (2.63 g, 4.03 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (1.30 g, 54%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-29)
工程5で得られた7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.084 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.031 mL, 0.419 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.048 g, 87%) を得た。
ESI-MS m/z: 653 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ):1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 2H), 2.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 4H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
参考例30：7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-30)
（工程1）
エチル7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (3.5 g, 16.9 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-5-フルオロアニリン(2.21 g, 15.2 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物 (4.27 g, 75%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.27 g, 12.8 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物 (4.75 g, 90%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (4.75 g, 11.5 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(4.16 g, 77%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.16 g, 8.85 mmol) を用い、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(2.04 g, 11.4 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (3.54 g, 77%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (3.54 g, 5.87 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (2.71 g, 84%) を得た。
（工程6）
7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-30)
工程5で得られた7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.091 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.053 g, 93%) を得た。
ESI-MS m/z: 617 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.97-4.24 (m, 4H), 6.62-6.65 (m, 1H), 6.97-7.14 (m, 6H), 7.49-7.53 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
参考例31：N-{7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-22)
（工程1）
エチル7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.0 g, 24.1 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-5-メチルアニリン(2.43 g, 19.3 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物(3.80 g, 50%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (3.80 g, 12.1 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物 (3.53 g, 74%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (3.53 g, 8.95 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(2.59 g, 64%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.29 g, 2.89 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(0.73 g, 4.06 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (1.40 g, 95%) を得た。
（工程5）
7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (1.40 g, 2.40 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (1.06 g, 84%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-22)
工程5で得られた7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.19 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.071 mL, 0.95 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.032 g, 40%) を得た。
ESI-MS m/z: 583 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.00-1.78 (m, 4H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.67-2.72 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.70-4.13 (m, 2H), 7.03-7.35 (m, 7H), 8.38 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H).
参考例32：7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(シクロプロピルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-32)
参考例31工程5で得られた7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.19 mmol) と、エチルイソシアナートの代わりにシクロプロピルイソシアナート (0.048 g, 0.57 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.053 g, 62%) を得た。
ESI-MS m/z: 610 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.31-0.37 (m, 2H), 0.52-0.59 (m, 2H), 1.00-1.78 (m, 4H), 2.04-2.09 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 3.66-4.10 (m, 2H), 6.52-6.57 (m, 1H), 7.04-7.35 (m, 7H), 8.38 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.30-10.60 (m, 2H).
参考例33：N-{7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-33)
（工程1）
エチル7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.0 g, 9.65 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに5-クロロ-2-フルオロアニリン(1.26 g, 8.69 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物 (2.07 g, 64%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.07 g, 6.18 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物 (2.19 g, 85%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (2.19 g, 5.28 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(1.82 g, 73%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.82 g, 3.87 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(0.88 g, 4.89 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.92 g, 47%) を得た。
（工程5）
7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.92 g, 1.53 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (0.72 g, 86%) を得た。
（工程6）
N-{7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-33)
工程5で得られた7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.091 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに酢酸 (0.026 mL, 0.457 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.047 g, 87%) を得た。
ESI-MS m/z: 589 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.47-1.55 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 1H), 3.31-3.60 (m, 4H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
参考例34：7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-34)
参考例33工程5で得られた7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.091 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.039 g, 68%) を得た。
ESI-MS m/z: 618 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.98-4.30 (m, 4H), 6.63-6.66 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
参考例35：N-{7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-35)
（工程1）
エチル7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.0 g, 9.65 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2,5-ジフルオロアニリン (1.12 g, 8.69 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物(1.72 g, 56%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.72 g, 5.40 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物 (1.86 g, 86%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (1.86 g, 4.67 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物 (1.38 g, 65%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.38 g, 3.04 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(0.70 g, 3.88 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.64 g, 43%) を得た。
（工程5）
7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.64 g, 1.10 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物(0.51 g, 88%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-35)
工程5で得られた7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.094 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに酢酸 (0.027 mL, 0.471 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.046 g, 84%) を得た。
ESI-MS m/z: 573 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.48-1.58 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 1H), 3.38-3.56 (m, 4H), 6.91-7.24 (m, 7H), 8.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
参考例36：N-{7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-36)
参考例35工程5で得られた7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.094 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.035 mL, 0.471 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.048 g, 86%) を得た。
ESI-MS m/z: 587 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.73 (m, 1H), 3.41-3.58 (m, 4H), 6.91-7.24 (m, 7H), 8.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
参考例37：7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(2,2-ジフルオロシクロプロピルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-37)
2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸 (0.067 g, 0.552 mmol) を1,4-ジオキサン (2mL) に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド (0.182 g, 0.66 mmol)、及びトリエチルアミン (0.092 mL, 0.66 mmol) を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を放冷後、参考例12工程5で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.18 mmol) 、及び炭酸カリウムを加え50℃にて3時間撹拌した。5% クエン酸水溶液を加えて反応を停止し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=10/1) で精製することにより、標記化合物 (0.014 g, 11%) を得た。
ESI-MS m/z: 662 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.96-1.90 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.13-3.15 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 6.84 (br s, 1H), 7.03-7.52 (m, 8H), 8.37 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.87 (br s, 1H).
参考例38：N-{7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-38)
（工程1）
エチル7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.0 g, 24.1 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2,3-ジクロロアニリン (3.13 g, 19.3 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物(5.36 g, 63%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.36 g, 15.3 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物 (6.00 g, 91%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸(6.00 g, 13.9 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物 (4.56 g, 67%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.56 g, 9.38 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(2.31 g, 12.9 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (4.52 g, 85%) を得た。
（工程5）
7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (4.52 g, 7.30 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物(2.78 g, 68%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-38)
工程5で得られた7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに酢酸 (0.025 mL, 0.444 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.033 g, 61%) を得た。
ESI-MS m/z: 605 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.27-1.42 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.61-3.93 (m, 4H), 6.91-7.11 (m, 4H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).
参考例39：7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-39)
（工程1）
エチル7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (3.0 g, 14.5 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに3,4-ジクロロアニリン (1.88 g, 11.6 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物(2.90 g, 57%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.90 g, 8.26 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物(3.36 g, 94%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸(3.36 g, 7.79 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物 (1.40 g, 37%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.40 g, 2.88 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(0.48 g, 2.65 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.35 g, 32%) を得た。
（工程5）
7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.35 g, 0.569 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物(0.25 g, 79%) を得た。
（工程6）
7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-39)
工程5で得られた7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.054 g, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 631 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 0.85-0.88 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 2H), 1.38-1.55 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.64-2.73 (m, 1H), 4.22-4.38 (m, 4H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
参考例40：N-{7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-40)
（工程1）
エチル7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.35 g, 21.0 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルアニリン (3.02 g, 18.9 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物(5.54 g, 76%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.54 g, 15.9 mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物(5.92 g, 87%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸(5.92 g, 13.8 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物 (5.14 g, 77%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.94 g, 6.07 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(1.18 g, 6.58 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.90 g, 33%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.90 g, 1.45 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (0.59 g, 73%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-40)
工程5で得られた7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.033 mL, 0.446 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.052 g, 95%) を得た。
ESI-MS m/z: 617 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.29 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57-2.67 (m, 1H), 3.46-3.83 (m, 4H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
参考例41：N-{7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-41)
参考例40工程5で得られた7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.054 g, 96%) を得た。
ESI-MS m/z: 629 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 0.83-0.90 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 2H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.77-1.82 (m, 2H), 2.29 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.58-2.67 (m, 1H), 3.43-3.64 (m, 4H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
参考例42：7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-42)
参考例40工程5で得られた7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.050 g, 88%) を得た。
ESI-MS m/z: 632 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 2.30 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.58-2.67 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 2H), 4.07-4.24 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
参考例43：7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-43)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
参考例1工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.70 g, 3.78 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩 (0.83 g, 3.67 mmol)を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.44 g, 30%) を得た。
（工程2）
7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.44 g, 0.742 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (0.25 g, 63%) を得た。
（工程3）
N-(エチルカルバモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-43)
工程2で得られた7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.05 g, 0.093 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.034 g, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 608 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40-1.75 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.21-3.21 (m, 2H), 3.40-4.30 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 6.66 (br s, 1H), 6.97-7.12 (m, 3H), 7.18-7.32 (m, 5H), 8.23 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
参考例44：7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-44)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
参考例12工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.00 g, 2.14 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩 (0.50 g, 2.23 mmol)を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.41 g, 31%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.41 g, 0.673 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (0.20 g, 54%) を得た。
（工程3）
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-44)
工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.085 g, 0.162 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.077 g, 48%) を得た。
ESI-MS m/z: 624 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40-1.80 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.40-4.30 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.66 (br-s, 1H), 6.99-7.35 (m, 6H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H).
参考例45：N-エチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-45)
参考例15工程1で得られたエチル7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-3-(N-エチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.156 g, 0.359 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩 (0.083 g, 0.366 mmol)を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.035 g, 17%) を得た。
ESI-MS m/z: 581 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.45-2.00 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 1H), 3.58-4.00 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.12-7.38 (m, 5H), 7.38-7.52 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.21 (br s, 1H).
参考例46：N-{7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキシアミド (化合物a-46)
（工程1）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
参考例16工程2で得られた7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (3.59 g, 8.74 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物 (3.96 g, 99%) を得た。
（工程2）
N-tert-ブチル-7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程1で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.21 g, 2.59 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン (0.696 g, 3.08 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (0.974 g, 62%) を得た。
（工程3）
7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程2で得られたN-tert-ブチル-7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.85 g, 1.42 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (0.42 g, 55%) を得た。
（工程4）
N-{7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキシアミド (化合物a-46)
工程3で得られた7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.080 g, 0.145 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.080 g, 89%) を得た。
ESI-MS m/z: 619 (M - H)-; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.83-0.87 (m, 2H), 1.01-1.04 (m, 2H), 1.39-1.95 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 3.15-4.30 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 7.05-7.40 (m, 7H), 8.26 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
参考例47：7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-47)
参考例46工程3で得られた7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.080 g, 0.145 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.090 g, 99%) を得た。
ESI-MS m/z: 622 (M - H)-; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.40-4.30 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 6.65 (br s, 1H), 7.07-7.43 (m, 7H), 8.28 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
参考例48：N-{7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-48)
（工程1）
エチル7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.0 g, 24.1 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに4-メチル-2-フルオロアニリン(6.04 g, 48.3 mmol) を用い、参考例1工程1と同様にして標記化合物 (4.05 g, 53%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
工程1で得られたエチル7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.05 g, 12.9mmol) を用い、参考例1工程2と同様にして標記化合物 (5.31 g, 100%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (5.31 g, 12.9 mmol) を用い、参考例1工程3と同様にして標記化合物(5.88 g, 99%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.94 g, 6.4 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩(1.61 g, 7.12 mmol) を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (1.03 g, 25%) を得た。
（工程5）
7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (1.03 g, 1.74 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (0.81 g, 87%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-48)
工程5で得られた7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.19 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.069 mL, 0.93 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.057 g, 52%) を得た。
ESI-MS m/z: 593 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40-2.00 (m, 4H), 2.23 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.10-3.96 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.37 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.05-7.40 (m, 7H), 8.42 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10. 37 (s, 1H), 12.11 (s, 1H).
参考例49：7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)- 6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-49)
参考例48工程5で得られた7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.08 g, 0.15 mmol) を用い、参考例7 と同様にして標記化合物 (0.037 g, 40%)を得た。
ESI-MS m/z: 608 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40-2.00 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.09-3.40 (m, 2H), 3.60-3.95 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.37 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 5H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
参考例50：N-{7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-50)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
参考例21工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.50 g, 5.30 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩 (1.84 g, 8.16 mmol)を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (2.45 g, 79%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (2.45 g, 4.00 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (1.72 g, 77%) を得た。
（工程3）
N-{7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-50)
工程2で得られた7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.18 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.067 mL, 0.90 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.085 g, 77%) を得た。
ESI-MS m/z: 613 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.45-2.05 (m, 4H), 2.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.58-4.00 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.23-7.72 (m, 7H), 8.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.42 (br s, 1H).
参考例51：N-{7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-51)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
参考例31工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.29 g, 5.76 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩 (0.92 g, 4.06 mmol)を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (1.40 g, 81%) を得た。
（工程2）
7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (1.40 g, 2.36 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (0.84 g, 67%) を得た。
（工程3）
N-{7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-51)
工程2で得られた7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.19 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.069 mL, 0.93 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.041 g, 59%) を得た。
ESI-MS m/z: 583 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6,δ): 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.42-2.00 (m, 4H), 2.22 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.10-4.00 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.14-7.35 (m, 7H), 8.44 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
参考例52：N-{7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキシアミド (化合物a-52)
参考例51工程2で得られた7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.19 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.040 g, 57%) を得た。
ESI-MS m/z: 605 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.60-0.86 (m, 4H), 1.45-1.98 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.32-2.36 (m, 1H), 3.10-3.96 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.12-7.40 (m, 7H), 8.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 12.42 (br s, 1H).
参考例53：N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-53)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
参考例22工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.36 g, 4.89 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩(1.48 g, 6.55 mmol)を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物 (1.95 g, 71%) を得た。
（工程2）
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (1.95 g, 3.10 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (1.68 g, 95%) を得た。
（工程3）
N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-53)
工程2で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.05 g, 0.087 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.032 mL, 0.436 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.027 g, 49%) を得た。
ESI-MS m/z: 629 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32-3.68 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.19-7.37 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
参考例54：N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-54)
参考例53工程2で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.05 g, 0.087 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.022 g, 39%) を得た。
ESI-MS m/z: 641 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 0.84-0.90 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 3.39-3.63 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.20-7.36 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
参考例55：N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-55)
参考例44工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.07 g, 0.13 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに酢酸(0.036 mL, 0.63mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.027 g, 39%) を得た。
ESI-MS m/z: 595 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-1.90 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.32 (m, 1H), 3.15-3.50 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.36 (br s, 1H).
参考例56：N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-56)
参考例44工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.07 g, 0.13 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.047 mL, 0.63mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.052 g, 67%) を得た。
ESI-MS m/z: 609 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H),1.42-2.00 (m, 4H), 2.23 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.18-7.36 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.13 (s, 1H).
参考例57：N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロブタンカルボキサミド (化合物a-57)
参考例44工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.07 g, 0.13 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにシクロブタンカルボン酸 (0.061 mL, 0.63mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.049 g, 61%) を得た。
ESI-MS m/z: 634 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.46-2.15 (m, 11H), 2.33 (s, 3H), 3.05-3.35 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.88-3.90 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.19-7.36 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.01 (s, 1H).
参考例58：N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド (化合物a-58)
参考例44工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.07 g, 0.13 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに3-メチルオキセタン-3-カルボン酸 (0.073 g, 0.63mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物(0.050 g, 61%) を得た。
ESI-MS m/z: 651 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.38-1.98 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.50-3.73 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.62-4.66 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.18-7.39 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H).
参考例59：7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-N-(2,2-ジフルオロシクロプロピルカルバモイル)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-59)
参考例48工程5で得られた7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.1 g, 0.18 mmol) を用い、参考例37 と同様にして標記化合物 (0.012 g, 10%)を得た。
ESI-MS m/z: 672 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.75-1.30 (m, 1H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.00-4.25 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.90-7.35 (m, 8H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H).
参考例60：N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-60)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
参考例12工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.184 g, 0.395 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに、参考例83で得られる2-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン (0.065 g, 0.336 mmol)を用い、参考例1工程4と同様にして標記化合物(0.104 g, 50%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.104 g, 0.169 mmol) を用い、参考例1工程5と同様にして標記化合物 (0.058 g, 62%) を得た。
（工程3）
N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド(化合物a-53)
工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.045 g, 0.081 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.030 mL, 0.405 mmol) を用い、参考例1工程6と同様にして標記化合物 (0.027 g, 54%) を得た。
ESI-MS m/z: 612 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.30 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.85 (s, 7H), 4.10-4.22 (m, 1H), 6.36-6.40 (m, 2H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
参考例61：7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-61)
参考例60工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.010 g, 0.018 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (0.0073 g, 65%) を得た。
ESI-MS m/z: 627 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.52-2.69 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.86-4.37 (m, 6H), 6.41-6.45 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
参考例62：N,N-ジエチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-62)
参考例2に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 565 (M + H)+
参考例63：N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]-2-メチルアミノアセタミド(化合物a-63)
参考例1に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 580 (M + H)+
参考例64：N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]-2-メトキシアセタミド(化合物a-64)
参考例1に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 581 (M + H)
参考例65：N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]-2-ヒドロキシアセタミド(化合物a-65)
参考例1に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 567 (M + H)
参考例66：N-エチルカルバモイル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド(化合物a-66)
（工程1）
7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-N-メチル-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
参考例1に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 523 (M + H)
（工程2）
N-エチルカルバモイル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド(化合物a-66)
工程1で得た7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-N-メチル-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミドを用い、参考例7に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 594 (M + H)
参考例67：7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-N-フェニルカルバモイル-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド(化合物a-67)
参考例1工程5にて得た7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミドを用い、参考例7に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 628 (M + H)
参考例68：N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]モルホリン-4-カルボキサミド(化合物a-68)
参考例1工程5にて得た7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミドを用い、参考例8に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 622 (M + H)
参考例69：N-エチルカルバモチオイル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド(化合物a-69)
参考例1工程5にて得た7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミドを用い、参考例7に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 596 (M + H)
参考例70：2,2,2-トリフルオロ-N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]アセタミド(化合物a-70)
参考例1に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 605 (M + H)
参考例71：7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-N-メチルスルホニル-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド(化合物a-71)
参考例1工程5にて得た7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミドを用い、参考例8に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 587 (M + H)
参考例72：メチル 7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニルカルバマート(化合物a-72)
参考例1工程5にて得た7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミドを用い、参考例8に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 567 (M + H)
参考例73：N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]-N,N-ジメチルホルムイミダミド(化合物a-73)
参考例1工程5にて得た7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミドを用い、参考例8に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 564(M + H)
参考例74：メチル 7-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニルカルバマート(化合物a-74)
（工程1）
7-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
参考例1工程1〜工程5に準じて、標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 505 (M + H)
（工程2）
メチル 7-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニルカルバマート(化合物a-74)
工程1にて得た7-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミドを用い、参考例8に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 563 (M + H)
参考例75：N-[7-ベンジルアミノ-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-75)
（工程1）
7-ベンジルアミノ-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
参考例1工程1〜工程5に準じて、標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 491 (M + H)
（工程2）
N-[7-ベンジルアミノ-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-75)
工程1にて得た7-ベンジルアミノ-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミドを用い、参考例1に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 559 (M + H)
参考例76：7-ベンジルアミノ-N-エチルカルバモイル-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-76)
参考例75工程1にて得た7-ベンジルアミノ-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミドを用い、参考例8に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 563 (M + H)
参考例77：N-カルバモイル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド(化合物a-77)
参考例12工程5で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.1 g, 0.184 mmol)をジオキサン (1 mL) に溶解し、シアン酸カリウム (0.149 g, 1.842 mmol) を加え80 ℃にて二日間撹拌した。反応液を放冷後、水 (3 mL)を添加し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより標記化合物 (13 mg, 12%) を得た。
ESIMS m/z: 586 (M + H)
参考例78：7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド(化合物a-78)
参考例27に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 647 (M + H)
参考例79：7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-(ピリダジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド(化合物a-79)
参考例27に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 641 (M + H)
参考例80：7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-(ピリミジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド(化合物a-80)
参考例27に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 641 (M + H)
参考例81：7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-81)
参考例59に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 680 (M + H)
参考例82：7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1’-カルボニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-82)
参考例59に準じて標記化合物を合成した。
ESIMS m/z: 678 (M + H)
参考例83：2-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン
（工程1）
tert-ブチル 6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボキシラート
6-(tert-ブトキシカルボニル)-6-アザ-2-アゾスピロ[3,3]ヘプタン シュウ酸塩 (オーガニック・レターズ、第10巻、3525頁、2008年; 0.050 g, 0.103 mmol) をトルエン (2.5 mL) に溶解し、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(0.036 g, 0.206 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.009 g, 0.010 mmol)、(±)-バイナップ（BINAP）(0.019 g, 0.031 mmol)、カリウム tert-ブトキシド (0.069 g, 0.617 mmol)、及びトリエチルアミン (0.005 g, 0.051 mmol) を添加した後、110 ℃で24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライトろ過を行った。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=3/1) で精製することにより標記化合物 (0.029 g, 48%) を得た。
（工程2）
2-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン
工程1で得られたtert-ブチル 6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボキシラート (0.029 g, 0.098 mmol) をジクロロメタン (0.3 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.11 mL, 1.467 mmol) を添加した。室温で5時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物 (0.013 g, 68%) を得た。
ESI-MS m/z: 193 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.51 (s, 1H), 3.81-3.98 (m, 8H), 6.34-6.44 (m, 2H), 6.87-6.95 (m, 2H).
本発明により、ピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤等が提供される。
本出願は日本で出願された特願2011-192130（出願日：2011年9月2日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
配列番号1−人工配列の説明：合成DNA
配列番号2−人工配列の説明：合成DNA
配列番号3−人工配列の説明：合成DNA
配列番号4−人工配列の説明：合成DNA

Claims (48)

  1. 式（I）

    〔式中、R1は-NR1aR1b（式中、R1a及びR1bは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR1a及びR1bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、-OR1c（式中、R1cは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）または-SR1d（式中、R1dは前記R1cと同義である）を表し、
    R2は

    ［式中、k及びmはそれぞれ0〜2の整数を表し（ただし、kとmの合計は3以下である）、
    nは0から4の整数を表し、nが2、3または4である場合、それぞれのR5は同一でも異なっていてもよく、
    Lは単結合、アルキレン、C(=O)またはSO2を表し、
    R5はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
    R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
    Xは窒素原子または-CR8（式中、R8は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表すか、またはR7と一緒になって結合を形成する）を表し、
    R7はR8と一緒になって結合を形成するか、または水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す］、

    ｛式中、ka、ma及びnaはそれぞれ前記k、m及びnと同義であり、
    R5aは前記R5と同義であり、
    ---は、単結合または二重結合を表し、
    R9a及びR9bは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR9a及びR9bがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環もしくは置換基を有していてもよい芳香族環を形成し、
    Yは-CHR10a-CHR10b-（式中、R10a及びR10bは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表すか、またはR10a及びR10bがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環を形成する）、-CR10c=CR10d-（式中、R10c及びR10dは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR10c及びR10dがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族環もしくは置換基を有していてもよい芳香族環を形成する）、-Za-CR11aR11b-［式中、R11a及びR11bは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR11a及びR11bが隣接する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、ZaはC(=O)、O、S、SO、SO2またはNR12（式中、R12は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す）を表す］または-CR11cR11d-Zb-（式中、R11c、R11d及びZbはそれぞれ前記R11a、R11b及びZaと同義である）を表す｝または

    （式中、Rzは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
    R5bおよびR7bは同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
    nbは0〜2の整数を表し、nbが2の場合にはそれぞれのR5bは同一または異なっていてもよく、
    ncは0〜2の整数を表し、ncが2の場合にはそれぞれのR7bは同一または異なっていてもよい）を表し、
    R3は-S(O)2R13a［式中、R13aはヒドロキシ、N,N-ジ低級アルキルアミノメチレンアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、-NR13bR13c（式中、R13b及びR13cは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR13b及びR13cが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、-NR13dC(=O)R13e（式中、R13dは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R13eは水素原子、アミノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）、-NR13fC(=S)R13g（式中、R13f及びR13gはそれぞれ前記R13d及びR13eと同義である）または-NR13hS(O)2R14（式中、R13hは前記R13dと同義であり、R14は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表す］を表し、
    R4は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、-NR15aR15b（式中、R15a及びR15bはそれぞれ前記R1a及びR1bと同義である）、-OR15c（式中、R15cは前記R1cと同義である）または-SR15d（式中、R15dは前記R1cと同義である）を表す〕で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  2. 式（IA）

    〔式中、
    L1は単結合またはメチレンを表し、
    R1Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
    R2Aは

    ［式中、nAは0から2の整数を表し、nAが2である場合、それぞれのR5Aは同一でも異なっていてもよく、
    kA、mAおよびLAはそれぞれ前記k、mおよびLと同義であり、
    R5Aはハロゲンまたは低級アルキルを表し、
    R6Aは置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
    XAは窒素原子または-CR8A（式中、R8Aは水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表すか、またはR7Aと一緒になって結合を形成する）を表し、
    R7AはR8Aと一緒になって結合を形成するか、または水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す］、

    {式中、naA及びR5aAはそれぞれ前記nA及びR5Aと同義であり、
    maAおよびkaAはそれぞれ前記maおよびkaと同義であり、
    R9aA及びR9bAはそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい芳香族環を形成し、
    YAは-CHR10aA-CHR10bA-（式中、R10aA及びR10bAは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す）、-CR10cA=CR10dA-（式中、R10cA及びR10dAは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、-ZaA-CR11aAR11bA-［式中、R11aA及びR11bAは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR11aA及びR11bAが隣接する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、ZaAはC(=O)、O、S、SO、SO2またはNR12A（式中、R12Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す）を表す］または-CR11cAR11dA-ZbA-（式中、R11cA、R11dA及びZbAはそれぞれ前記R11aA、R11bA及びZaAと同義である）を表す｝または

    （式中、RzAは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
    R5bAおよびR7bAは同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
    nbAは0〜2の整数を表し、nbAが2の場合にはそれぞれのR5bAは同一または異なっていてもよく、
    ncAは0〜2の整数を表し、ncAが2の場合にはそれぞれのR7bAは同一または異なっていてもよい）を表し、
    R13Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR13AはR13B及び隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
    R13Bは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基またはCOR13e1（式中、R13e1は前記R13eと同義である）を表すか、またはR13BはR13A及び隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
    R4Aは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す〕で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  3. L1が単結合である請求項2記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  4. R1Aが置換基を有していてもよいアリールである請求項2または3記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  5. R1Aが置換基を有していてもよいフェニルである請求項2または3記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  6. R4Aが水素原子である請求項2〜5のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  7. R13Aが水素原子であり、R13Bが置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項2〜6のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  8. R13Aが水素原子であり、R13BがCOR13e1（式中、R13e1は前記と同義である）である請求項2〜6のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  9. R13Aが水素原子であり、R13BがCOR13e2（式中、R13e2は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノを表す）である請求項2〜6のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  10. R2Aが

    （式中、nA、mA、kA、R5A、R6A、R7A、LA及びXAはそれぞれ前記と同義である）である請求項2〜9のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  11. R6Aが置換基を有していてもよいフェニルである請求項10記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  12. R2Aが

    （式中、R6Aは置換基を有していてもよいフェニルを表す）である請求項2〜9のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  13. R2Aが

    （式中、naA、maA、kaA、R5aA、R9aA、R9bA及びYAはそれぞれ前記と同義である）である請求項2〜9のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  14. R9aA及びR9bAがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を形成し、YAが-CHR10aA-CHR10bA-（式中、R10aA及びR10bAはそれぞれ前記と同義である）、-CR10cA=CR10dA-（式中、R10cA及びR10dAはそれぞれ前記と同義である）、-O-CR11aAR11bA-（式中、R11aA及びR11bAはそれぞれ前記と同義である）または-CR11cAR11dA-O-（式中、R11cA及びR11dAはそれぞれ前記と同義である）である請求項13記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  15. R2Aが

    （式中、RzA、R5bA、R7bA、nbA及びncAはそれぞれ前記と同義である）である請求項2〜9のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  16. RzAが置換基を有していてもよいフェニルである請求項15記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤。
  17. ケモカイン受容体活性調節剤がケモカイン受容体拮抗剤である請求項1〜16のいずれかに記載のケモカイン受容体活性調節剤。
  18. ケモカイン受容体がCCR4、CCR8、CCR9及びCCR10から選ばれるケモカイン受容体である請求項1〜17のいずれかに記載のケモカイン受容体活性調節剤。
  19. ケモカイン受容体がCCR10である請求項1〜17のいずれかに記載のケモカイン受容体活性調節剤。
  20. 請求項1〜16のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤。
  21. ケモカイン受容体がCCR4、CCR8、CCR9及びCCR10から選ばれるケモカイン受容体である請求項20記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤。
  22. ケモカイン受容体がCCR10である請求項20記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤。
  23. ケモカイン受容体が関与する疾患が皮膚疾患である請求項20〜22のいずれかに記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤。
  24. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項23記載の予防及び／または治療剤。
  25. 皮膚疾患が皮膚炎である請求項23記載の予防及び／または治療剤。
  26. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項23記載の予防及び／または治療剤。
  27. 請求項1〜16のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むケモカイン受容体活性の調節方法。
  28. ケモカイン受容体の拮抗方法である請求項27記載のケモカイン受容体活性の調節方法。
  29. ケモカイン受容体がCCR4、CCR8、CCR9及びCCR10から選ばれるケモカイン受容体である請求項27又は28に記載のケモカイン受容体活性の調節方法。
  30. ケモカイン受容体がCCR10である請求項27又は28に記載のケモカイン受容体活性の調節方法。
  31. 請求項1〜16のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
  32. ケモカイン受容体がCCR4、CCR8、CCR9及びCCR10から選ばれるケモカイン受容体である請求項31記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
  33. ケモカイン受容体がCCR10である請求項31記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
  34. ケモカイン受容体が関与する疾患が皮膚疾患である請求項31〜33のいずれかに記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
  35. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項34記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
  36. 皮膚疾患が皮膚炎である請求項34記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
  37. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項34記載のケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療方法。
  38. ケモカイン受容体活性調節において使用するための請求項1〜16のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  39. ケモカイン受容体活性調節がケモカイン受容体拮抗である請求項38記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  40. ケモカイン受容体がCCR4、CCR8、CCR9及びCCR10から選ばれるケモカイン受容体である請求項38又は39に記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  41. ケモカイン受容体がCCR10である請求項38又は39に記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  42. ケモカイン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療において使用するための請求項1〜16のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  43. ケモカイン受容体がCCR4、CCR8、CCR9及びCCR10から選ばれるケモカイン受容体である請求項42記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  44. ケモカイン受容体がCCR10である請求項42記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  45. ケモカイン受容体が関与する疾患が皮膚疾患である請求項42〜44のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  46. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項45記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  47. 皮膚疾患が皮膚炎である請求項45記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  48. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項45記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
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