TWI516489B - Pyrazolopyrimidine derivatives - Google Patents

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TWI516489B
TWI516489B TW100107297A TW100107297A TWI516489B TW I516489 B TWI516489 B TW I516489B TW 100107297 A TW100107297 A TW 100107297A TW 100107297 A TW100107297 A TW 100107297A TW I516489 B TWI516489 B TW I516489B
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pyrimidine
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Keisuke Yamamoto
Seiji Aratake
Kazuki Hemmi
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Description

吡唑并嘧啶衍生物
本發明係關於一種用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之吡唑并嘧啶(pyrazolopyrimidine)衍生物或其藥學上所容許之鹽等。
現已知曉用作促腎上腺皮質激素釋放因子受體拮抗劑(專利文獻1及2)、腺苷增強劑(專利文獻3)、血管收縮素II拮抗劑(專利文獻4)、酪胺酸激酶抑制劑(專利文獻5及6)、HMG-CoA抑制劑(專利文獻7)、NAD(H)氧化酶抑制劑(專利文獻8)、腺苷A2A受體促效劑(專利文獻9及10)、攝護腺肥大治療藥(專利文獻11)、腦循環系統損傷治療藥(專利文獻12)、抗肥胖藥(專利文獻13)、抗炎症藥(專利文獻14)及皮膚疾病之治療藥(專利文獻15)之吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。
專利文獻1：國際公開第00/59908號手冊
專利文獻2：日本專利特開2000-38350號公報
專利文獻3：日本專利特開平10-101672號公報
專利文獻4：日本專利特開平7-157485號公報
專利文獻5：國際公開第00/53605號手冊
專利文獻6：國際公開第98/54093號手冊
專利文獻7：日本專利特開平4-270285號公報
專利文獻8：國際公開第03/091256號手冊
專利文獻9：國際公開第02/40485號手冊
專利文獻10：國際公開第2004/110454號手冊
專利文獻11：日本專利特開平5-112571號公報
專利文獻12：歐州專利申請公開第0328700號說明書
專利文獻13：國際公開第00/44754號手冊
專利文獻14：日本專利特開平9-169762號公報
專利文獻15：國際公開第2009/041663號手冊
本發明之目的在於提供一種用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽等。
[解決問題之技術手段]
本發明係關於以下之(1)～(33)。
(1)一種吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其以下述式(I)表示：
[式中，R1表示-NR1aR1b(式中，R1a及R1b相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之低級烷醯基(alkanoyl)、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，或者R1a及R1b與鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基)、-OR1c(式中，R1c表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基)或-SR1d(式中，R1d與上述R1c含義相同)；
R2表示下述式所表示之基，
[式中，k及m分別表示0～2之整數(其中，k與m之合計為3以下)，
n表示0至4之整數，於n為2、3或4之情形時，各R5可相同亦可不同，
L表示單鍵、伸烷基(alkylene)、C(=O)或SO2，
R5表示鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基，
R6表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，X表示氮原子或-CR8(式中，R8表示氫原子、鹵素、羥基、氰基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基，或者與R7一併形成鍵)，
R7與R8一併形成鍵，或者表示氫原子、鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基]、
{式中，ka、ma及na分別與上述k、m及n含義相同，
R5a與上述R5含義相同，
表示單鍵或雙鍵，
R9a及R9b相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R9a及R9b分別與鄰接之碳原子一併形成可具有取代基之脂肪族環或可具有取代基之芳香族環，
Y表示-CHR10a-CHR10b-(式中，R10a及R10b相同或不同，表示氫原子、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基，或者R10a及R10b分別與鄰接之碳原子一併形成可具有取代基之脂肪族環)、-CR10c=CR10d-(式中，R10c及R10d相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R10c及R10d分別與鄰接之碳原子一併形成可具有取代基之具有至少一個雙鍵之脂肪族環、或可具有取代基之芳香族環)、-Za-CR11aR11b-[式中，R11a及R11b相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R11a及R11b與鄰接之碳原子一併形成羰基，Za表示C(=O)、O、S、SO、SO2或NR12(式中，R12表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基或可具有取代基之芳烷基)]或-CR11cR11d-Zb-(式中，R11c、R11d及Zb分別與上述R11a、R11b及Za含義相同)}、或者
(式中，Rz表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，R5b及R7b相同或不同，表示鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基，nb表示0～2之整數，nc表示0～2之整數，於nb為2之情形時，各R5b可相同或不同，於nc為2之情形時，各R7b可相同或不同)；
R3表示-S(O)2R13a[式中，R13a表示羥基、可具有取代基之低級烷氧基、-NR13bR13c(式中，R13b及R13c相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，或者R13b及R13c與鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基)、-NR13dC(=O)R13e(式中，R13d表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，R13e表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、可具有取代基之N-環烷基胺基、可具有取代基之N-單芳基胺基、可具有取代基之N,N-二芳基胺基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基)、-NR13fC(=S)R13g(式中，R13f及R13g分別與上述R13d及R13e含義相同)或-NR13hS(O)2R14(式中，R13h與上述R13d含義相同，R14表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基)]；
R4表示氫原子、鹵素、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之芳烷基、-NR15aR15b(式中，R15a及R15b分別與上述R1a及R1b含義相同)、-OR15c(式中，R15c與上述R1c含義相同)或-SR15d(式中，R15d與上述R1c含義相同)]。
(2)一種吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其以下述式(IA)表示：
[式中，
L1表示單鍵或亞甲基；
R1A表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；
R2A表示下述式所表示之基，
[式中，nA表示0至2之整數，於nA為2之情形時，各R5A可相同亦可不同，
kA、mA及LA分別與上述k、m及L含義相同，
R5A表示鹵素或低級烷基，
R6A表示可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，
XA表示氮原子或-CR8A(式中，R8A表示氫原子、鹵素或低級烷基，或者與R7A一併形成鍵)，
R7A與R8A一併形成鍵，或者表示氫原子、鹵素或低級烷基]、
{式中，naA及R5aA分別與上述nA及R5A含義相同，
maA及kaA分別與上述ma及ka含義相同，
R9aA及R9bA分別與鄰接之碳原子一併形成可具有取代基之芳香族環，
YA表示-CHR10aA-CHR10bA-(式中，R10aA及R10bA相同或不同，表示氫原子、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基)、-CR10cA=CR10dA-(式中，R10cA及R10dA相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基)、-ZaA-CR11aAR11bA-[式中，R11aA及R11bA相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R11aA及R11bA與鄰接之碳原子一併形成羰基，ZaA表示C(=O)、O、S、SO、SO2或NR12A(式中，R12A表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基或可具有取代基之芳烷基)]或-CR11cAR11dA-ZbA-(式中，R11cA、R11dA及ZbA分別與上述R11aA、R11bA及ZaA含義相同)}、或者
(式中，RzA表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，R5bA及R7bA相同或不同，表示鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基，nbA表示0～2之整數，ncA表示0～2之整數，於nbA為2之情形時，各R5bA可相同或不同，於ncA為2之情形時，各R7bA可相同或不同)：
R13A表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，或者R13A與R13B及鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基；
R13B表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基或COR13e1(式中，R13e1與上述R13e含義相同)，或者R13B與R13A及鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基；
R4A表示氫原子或可具有取代基之低級烷基]。
(3)如上述(2)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，L1為單鍵。
(4)如上述(2)或(3)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R1A為可具有取代基之芳基。
(5)如上述(2)或(3)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R1A為可具有取代基之苯基。
(6)如上述(2)或(3)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R1A為可具有取代基之芳香族雜環基。
(7)如上述(2)至(6)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R4A為氫原子。
(8)如上述(2)至(7)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R13A為氫原子，R13B為可具有取代基之低級烷基。
(9)如上述(2)至(7)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R13A為氫原子，R13B為COR13e1(式中，R13e1與上述含義相同)。
(10)如上述(2)至(7)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R13A為氫原子，R13B為COR13e2(式中，R13e2為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基或可具有取代基之N-單芳基胺基)。
(11)如上述(2)至(10)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2A為下述式所表示之基，
(式中，nA、mA、kA、R5A、R6A、R7A、LA及XA分別與上述含義相同)。
(12)如上述(11)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R6A為可具有取代基之苯基。
(13)如上述(2)至(10)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2A為下述式所表示之基，
(式中，naA、maA、kaA、R5aA、R9aA、R9bA及YA分別與上述含義相同)。
(14)如上述(13)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R9aA及R9bA分別與鄰接之碳原子一併形成可具有取代基之苯環，YA為-CHR10aA-CHR10bA-(式中，R10aA及R10bA分別與上述含義相同)、-CR10cA=CR10dA-(式中，R10cA及R10dA分別與上述含義相同)、-O-CR11aAR11bA-(式中，R11aA及R11bA分別與上述含義相同)或-CR11cAR11dA-O-(式中，R11cA及R11dA分別與上述含義相同)。
(15)如上述(2)至(10)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2A為下述式所表示之基，
(式中，RzA、R5bA、R7bA、nbA及ncA分別與上述含義相同)。
(16)如上述(15)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，RzA為可具有取代基之苯基。
(17)一種醫藥，其含有上述(1)至(16)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
(18)一種皮膚疾病之預防及/或治療劑，其含有上述(1)至(16)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
(19)如上述(18)之皮膚疾病之預防及/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡(acne vulgaris)、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎(caterpillar dermatitis)、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群(Steven-Johnson syndrome)、毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis)、多形性紅斑(erythema multiforme)、結節性紅斑(erythema nodosum)、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣(rosacea)、扁平苔癬(lichen planus)、毛孔苔癬(毛孔角化症)(keratosis pilaris)、光線過敏症、日光性皮膚炎(solar dermatitis)、汗疹(miliaria)、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹(Kaposi's varicelliform eruption)、傳染性膿皰病、葡萄球菌皮膚燙傷症候群(staphylococcal scalded skin syndrome)、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫(keloid)、家族性良性天疱瘡(Hailey-Hailey disease)、疥癬及線狀皮膚炎(dermatitis linearis)中之皮膚疾病。
(20)如上述(18)之皮膚疾病之預防及/或治療劑，其中，皮膚疾病為皮膚炎。
(21)如上述(18)之皮膚疾病之預防及/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
(22)一種皮膚疾病之預防及/或治療方法，其包括投予上述(1)至(16)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽之有效量的步驟。
(23)如上述(22)之皮膚疾病之預防及/或治療方法，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、毒性表皮溶解症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰病、葡萄球菌皮膚燙傷症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(24)如上述(22)之皮膚疾病之預防及/或治療方法，其中，皮膚疾病為皮膚炎。
(25)如上述(22)之皮膚疾病之預防及/或治療方法，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
(26)如上述(1)至(16)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其係用於預防及/或治療皮膚疾病。
(27)如上述(26)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、毒性表皮溶解症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰病、葡萄球菌皮膚燙傷症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(28)如上述(26)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，皮膚疾病為皮膚炎。
(29)如上述(26)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
(30)一種上述(1)至(16)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係用於製造皮膚疾病之預防及/或治療劑。
(31)如上述(30)之用途，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、毒性表皮溶解症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰病、葡萄球菌皮膚燙傷症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥癬及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(32)如上述(30)之用途，其中，皮膚疾病為皮膚炎。
(33)如上述(30)之用途，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
根據本發明，可提供一種用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽等。
於本說明書中，將式(I)及式(IA)所表示之化合物分別稱為化合物(I)及化合物(IA)。對於其他化學式編號之化合物亦相同。
於式(I)及式(IA)之各基之定義中，
作為低級烷基、以及低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷醯基、N-單低級烷基胺基及N,N-二低級烷基胺基之低級烷基部分，例如可列舉直鏈或支鏈狀之碳數1～10之烷基，更具體而言，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。N,N-二低級烷基胺基之2個低級烷基部分可相同亦可不同。
伸烷基與自上述低級烷基上去除1個氫原子而成者含義相同。
作為環烷基及N-環烷基胺基之環烷基部分，例如可列舉碳數3～8之環烷基，更具體而言，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
作為芳基以及N-單芳基胺基及N,N-二芳基胺基之芳基部分，例如可列舉碳數6～14之芳基，更具體而言，可列舉：苯基、萘基、薁基、蒽基、并環戊二烯基、茚基、伸聯苯基等。
芳烷基中之伸烷基部分與自上述低級烷基上去除1個氫原子而成者含義相同，芳基部分與上述芳基含義相同。
作為脂肪族雜環基，例如可列舉：含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的3～7員之單環性脂肪族雜環基，由3～8員環縮合而成之二環或三環性之含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的縮環性脂肪族雜環基等，更具體而言，可列舉：氮丙啶基(aziridinyl)、氮雜環丁基(azetidinyl)、吡咯啶基、N-六氫吡啶基(piperidino)、哌啶基(piperidinyl)、氮雜環庚烷基(azepanyl)、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、六氫吡基、高六氫吡基、吡唑啉基、環氧乙烷基(oxiranyl)、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃基、唑啶基、N-啉基(morpholino)、啉基(morpholinyl)、硫代唑啶基、硫代啉基、2H-唑基、2H-硫代唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolinyl)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-基、二氫-1H-基、二氫-2H-硫基、二氫-1H-硫基、四氫喹啉基(tetrahydro quinoxalinyl)、四氫喹唑啉基、二氫苯并二氧雜環己基(dihydrobenzodioxanyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)等。
作為芳香族雜環基，例如可列舉含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的5員或6員之單環性芳香族雜環基，由3～8員環縮合而成之二環或三環性之含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的縮環性芳香族雜環基等，更具體而言，可列舉：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、二唑基(oxadiazolyl)、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、喹啉基、啶基、氮呯基(azepinyl)、二氮呯基、哌喃基、氧雜環庚烯基(oxepinyl)、硫代哌喃基、硫雜環庚烯基(thiepinyl)、呋吖基、二唑基、基(oxazinyl)、二基(oxadiazinyl)、氮呯基(oxazepinyl)、二氮呯基(oxadiazepinyl)、噻基、噻二基(thiadiazinyl)、噻氮呯基(thiazepinyl)、噻二氮呯基(thiadiazepinyl)、吲哚基(indolizinyl)、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、二噻萘基(dithianaphthalenyl)、喹基、喋啶基、苯并唑啶基、苯并哌喃基(chromenyl)、苯并氧雜環庚烯基、苯并二氮呯基、苯并硫雜環庚烯基、苯并噻氮呯基、苯并噻二氮呯基、苯并硫雜環庚烯基、苯并噻氮呯基、苯并氮呯基、苯并二氮呯基、苯并呋吖基、苯并噻二唑基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、啡基、二苯并呋喃基、基、二苯并噻吩基、啡噻基、啡基、啡噻基、噻嗯基、啡啶基、啡啉基、呸啶基等。
作為與鄰接之氮原子一併形成之含氮雜環基，例如可列舉含有至少1個氮原子之5員或6員之單環性雜環基(該單環性雜環基亦可含有其他氮原子、氧原子或硫原子)、由3～8員環縮合而成之二環或三環性之含有至少1個氮原子之縮環性雜環基(該縮環性雜環基亦可含有其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具體而言，可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、六氫吡基、高六氫吡基、唑啶基、2H-唑基、硫代唑啶基、2H-硫代唑基、N-啉基、硫代啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并咪唑啶基、苯并咪唑基、二氫吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。
作為脂肪族環，可列舉上述環烷基及脂肪族雜環基各自所對應之脂肪族環。
作為具有至少一個雙鍵之脂肪族環，可列舉上述脂肪族環中具有一個以上之雙鍵者，例如可列舉：1,2,5,6-四氫吡啶、四氫-2H-吡喃、2H-噁酮、2H-硫代噁酮、二氫吲哚啉、二氫異吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并唑啉(dihydrobenzoxazoline)、二氫苯并硫代唑啉、二氫-2H-烷、二氫-1H-烷、二氫-2H-硫烷、二氫-1H-硫烷、二氫苯并二烷等。
作為芳香族環，可列舉上述芳基及芳香族雜環基各自所對應之芳香族環。
鹵素係指氟、氯、溴、碘之各原子。
可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、及可具有取代基之低級烷醯基中的取代基(取代基群-1)相同或不同，例如可列舉取代數為1～3之選自由如下基所組成之群中之取代基：鹵素；硫烷基(sulfanyl)；硝基；氰基；可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之C3-8環烷基；可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之脂肪族雜環基；可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之芳香族雜環基；可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C1-10烷基硫烷基；可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C6-14芳基硫烷基；可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C1-10烷基磺醯基；可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C6-14芳基磺醯基；OR16a(式中，R16a表示氫原子、可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C1-10烷基、可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之C3-8環烷基、可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C6-14芳基、可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C7-16芳烷基、可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之芳香族雜環基、可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C2-11烷醯基、可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C7-15芳醯基、可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C1-10烷基磺醯基或可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C6-14芳基磺醯基)；C(=O)R17a(式中，R17a表示胺基、羥基、可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C1-10烷基、可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之C3-8環烷基、可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C6-14芳基、可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之脂肪族雜環基、可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之芳香族雜環基、可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C1-10烷氧基、可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C6-14芳氧基、可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C1-10烷基胺基、可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之二C1-10烷基胺基、或可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C6-14芳基胺基)；及-NR18aR18b(式中，R18a及R18b相同或不同，表示氫原子、甲醯基、可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C1-10烷基、可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之C3-8環烷基、可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C6-14芳基、可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之脂肪族雜環基、可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之芳香族雜環基、可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C2-11烷醯基、可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C7-15芳醯基、可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C1-10烷氧基羰基、可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C1-10烷基磺醯基、或可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C6-14芳基磺醯基)。再者，可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、及可具有取代基之低級烷醯基中的取代基除了上述取代基群-1以外，亦可為可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C6-14芳基。
可具有取代基之芳基、可具有取代基之N-單芳基胺基、可具有取代基之N,N-二芳基胺基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之芳香族環、及可具有取代基之苯環中的取代基相同或不同，例如可列舉取代數為1～3之選自由可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C1-10烷基、可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C6-14芳基、及上述取代基群-1中所列舉之取代基所組成之群中的取代基。可具有取代基之芳基中之取代基除了上述以外，亦包括芳基部分與可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之C4-8環烷基環或可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之脂肪族雜環縮合而成之環。可具有取代基之苯基中之取代基除了上述以外，亦包括苯基部分與可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之C4-8環烷基環或可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之脂肪族雜環縮合而成之環。可具有取代基之芳烷基之芳基部分中之取代基除了上述以外，亦包括芳烷基之芳基部分與可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之C4-8環烷基環或可具有選自下述取代基群C中之1～3個取代基之脂肪族雜環縮合而成之環。
可具有取代基之環烷基、可具有取代基之N-環烷基胺基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之具有至少一個雙鍵之脂肪族環、與鄰接之氮原子一併形成之可具有取代基之含氮雜環基及可具有取代基之脂肪族環中的取代基相同或不同，例如可列舉取代數為1～3之選自由側氧基、可具有選自下述取代基群A中之1～3個取代基之C1-10烷基、可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之C6-14芳基及上述取代基群-1中所列舉之取代基所組成之群中的取代基。可具有取代基之環烷基中之取代基，除了上述以外，亦包括環烷基部分與可具有選自下述取代基群B中之1～3個取代基之苯環縮合而成之環。
取代基群A係指由如下基所組成之群：鹵素；羥基；硫烷基；硝基；氰基；羧基；胺甲醯基；C3-8環烷基；可具有選自由鹵素、羥基、胺基、硝基、羧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基及三氟甲基所組成之群(取代基群a)中之1～3個取代基之C6-14芳基；脂肪族雜環基；芳香族雜環基；可具有選自由鹵素、羥基、胺基、羧基、C1-10烷氧基、C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基及C1-10烷氧基羰基所組成之群(取代基群b)中之1～3個取代基之C1-10烷氧基；C3-8環烷氧基；可具有選自上述取代基群a中之1～3個取代基之C6-14芳氧基；可具有選自上述取代基群a中之1～3個取代基之C7-16芳烷氧基；C2-11烷醯氧基；C7-15芳醯氧基；C1-10烷基磺醯氧基；三氟甲磺醯氧基；C6-14芳基磺醯氧基；對甲苯磺醯氧基；C1-10烷基硫烷基；C6-14芳基硫烷基；-NR19aR19b(式中，R19a及R19b相同或不同，表示氫原子；甲醯基；可具有選自上述取代基群b中之1～3個取代基之C1-10烷基；C3-8環烷基；可具有選自上述取代基群a中之1～3個取代基之C6-14芳基；芳香族雜環基；可具有選自上述取代基群a中之1～3個取代基之C7-16芳烷基；C2-11烷醯基；C7-15芳醯基；C1-10烷氧基羰基；C7-16芳烷氧基羰基；C1-10烷基磺醯基；三氟甲磺醯基；C6-14芳基磺醯基或對甲苯磺醯基)；C2-11烷醯基；C3-8環烷基羰基；C7-15芳醯基；脂肪族雜環羰基；芳香族雜環羰基；C1-10烷氧基羰基；C6-14芳氧基羰基；C7-16芳烷氧基羰基；C1-10烷基胺甲醯基；二C1-10烷基胺甲醯基及C6-14芳基胺甲醯基。
取代基群B係指由C1-10烷基、三氟甲基及上述取代基群A中列舉之取代基所組成之群。
取代基群C係指由側氧基、C1-10烷基、三氟甲基及上述取代基群A中列舉之取代基所組成之群。
作為此處例示之C1-10烷基及C1-10烷氧基、C2-11烷醯氧基、C1-10烷基硫烷基、C2-11烷醯基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基、二C1-10烷基胺甲醯基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基磺醯氧基、C1-10烷基胺基及二C1-10烷基胺基之C1-10烷基部分，例如可例示上述低級烷基之例示中列舉之基。二C1-10烷基胺甲醯基及二C1-10烷基胺基中之2個C1-10烷基部分可相同亦可不同。
作為C3-8環烷基以及C3-8環烷氧基及C3-8環烷基羰基之C3-8環烷基部分，例如可例示上述環烷基之例示中所列舉之基。
作為自C4-8環烷基環縮環而成之芳基及C4-8環烷基環於芳烷基之芳基部分縮環而成之芳烷基上去除伸烷基部分而成之部分，例如可列舉碳數8～16之環烷基縮環芳基，更具體而言，可列舉二氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基(1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl)等。
作為C4-8環烷基環縮環而成之苯基，例如可列舉碳數8～12之環烷基縮環苯基，更具體而言，可列舉二氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基等。
作為苯環縮環而成之環烷基，例如可列舉碳數8～12之苯環縮環環烷基，更具體而言，可列舉二氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基等。
作為C6-14芳基、以及C6-14芳氧基、C6-14芳基胺基、C6-14芳基硫烷基、C7-15芳醯基、C7-15芳醯氧基、C6-14芳氧基羰基、C6-14芳基磺醯基、C6-14芳基磺醯氧基及C6-14芳基胺甲醯基之芳基部分，例如可例示上述芳基之例示中列舉之基。
作為C7-16芳烷氧基、C7-16芳烷基及C7-16芳烷氧基羰基之芳基部分，例如可例示上述芳基之例示中列舉之基，作為伸烷基部分，例如可列舉C1-10之伸烷基等，更具體而言，可列舉自上述低級烷基之例示中所列舉之基上去除1個氫原子而成之基等。
作為脂肪族雜環基及脂肪族雜環羰基之脂肪族雜環基部分，例如可例示上述脂肪族雜環基之例示中列舉之基。
作為芳香族雜環基及芳香族雜環羰基之芳香族雜環基部分，例如可例示上述芳香族雜環基之例示中列舉之基。
作為自脂肪族雜環縮環而成之芳基、及脂肪族雜環於芳烷基之芳基部分縮環而成之芳烷基上去除伸烷基部分而成之部分，例如可列舉含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的4～7員之單環性脂肪族雜環基縮環而成的芳基，更具體而言，可列舉：二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、基、異基等。
作為脂肪族雜環縮環而成之苯基，例如可列舉含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的4～7員之單環性脂肪族雜環基縮環而成的苯基，更具體而言，可列舉：二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、基、異基等。
作為鹵素，例如可例示上述鹵素之例示中所列舉之原子。
於化合物(I)之各基中，
作為R1，較佳為NR1aR1b(式中，R1a及R1b分別與上述含義相同)，
更佳為選擇以下情形，即R1a及R1b之一者為氫原子，另一者為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，進而更佳為R1a及R1b之一者為氫原子，另一者為可具有取代基之芳烷基或可具有取代基之芳基的情形(作為可具有取代基之芳烷基或可具有取代基之芳基之取代基，較佳為低級烷基或鹵素，其個數較佳為2或3)。又，R1a及R1b之一者為氫原子，另一者為可具有取代基之芳香族雜環基的情形亦進而更佳。
於R2為下述式之情形時，
作為R5，較佳為可具有取代基之低級烷基，更佳為低級烷基。
作為R6，較佳為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為可具有取代基之芳基，進而更佳為可具有取代基之苯基。
作為R7，較佳為氫原子或低級烷基。
作為X，較佳為氮原子或CR8a(式中，R8a表示氫原子、鹵素或低級烷基)，更佳為X為CR8a(式中，R8a與上述含義相同)。
作為L，較佳為單鍵。
作為k及m，分別較佳為1。
作為n，較佳為0或1，更佳為0。
又，於R2為下述式之情形時，
作為R5a，較佳為可具有取代基之低級烷基，更佳為低級烷基。
作為R9a及R9b，較佳為分別與鄰接之碳原子一併形成可具有取代基之芳香族環，更佳為分別與鄰接之碳原子一併形成可具有取代基之苯環。
作為Y，較佳為-CHR10a-CHR10b-(式中，R10a及R10b分別與上述含義相同)、-CR10c=CR10d-(式中，R10c及R10d分別與上述含義相同)、-O-CR11aR11b-(式中，R11a及R11b分別與上述含義相同)或-CR11cR11d-O-(式中，R11c及R11d分別與上述含義相同)，更佳為-CHR10aa-CHR10ba-(式中，R10aa及R10ba相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-CR10ca=CR10da-(式中，R10ca及R10da相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-O-CR11aaR11ba-(式中，R11aa及R11ba相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-CR11caR11da-O-(式中，R11ca及R11da相同或不同，表示氫原子或低級烷基)。
作為ka及ma，分別較佳為1。
作為na，較佳為0或1，更佳為0。
又，於R2為下述式之情形時，
作為Rz，較佳為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為可具有取代基之芳基，進而更佳為可具有取代基之苯基。
R5b及R7b相同或不同，較佳為鹵素、羥基或可具有取代基之低級烷基，更佳為鹵素或可具有取代基之低級烷基，進而更佳為可具有取代基之低級烷基。
作為nb，較佳為0，作為nc，較佳為0。
作為R3，較佳為以下之(A)或(B)之情形。
(A)S(O)2NR13bR13c(式中，R13b及R13c分別與上述含義相同)，更佳為R13b為氫原子且R13c為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基或可具有取代基之環烷基之情形
(B)S(O)2NR13dC(=O)R13e(式中，R13d及R13e分別與上述含義相同)，更佳為R13d為氫原子且R13e為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、可具有取代基之N-環烷基胺基、可具有取代基之N-單芳基胺基或可具有取代基之N,N-二芳基胺基之情形
作為R4，較佳為氫原子。
作為化合物(I)，較佳為將上述所示之較佳之取代基態樣分別組合二種以上而成之化合物。
於化合物(IA)之各基中，
作為R1A，較佳為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為可具有取代基之芳基，進而更佳為可具有取代基之苯基(作為可具有取代基之芳基、可具有取代基之苯基之取代基，較佳為低級烷基或鹵素，其個數較佳為2或3)。R1A為可具有取代基之芳香族雜環基之情形亦為更佳態樣。
作為L1，較佳為單鍵。
於R2A為下述式之情形時，
作為R5A，較佳為低級烷基。
作為R6A，較佳為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為可具有取代基之芳基，進而更佳為可具有取代基之苯基。
作為LA，較佳為鍵。
作為R7A，較佳為氫原子或低級烷基。
作為XA，較佳為氮原子或-CR8Aa(式中，R8Aa表示氫原子、鹵素或低級烷基)，更佳為-CR8Aa(式中，R8Aa與上述含義相同)。
作為mA及kA，分別較佳為1。
作為nA，較佳為0或1，更佳為0。
又，於R2A為下述式之情形時，
作為R5aA，較佳為低級烷基。
作為kaA及maA，分別較佳為1。
作為R9aA及R9bA，較佳為分別與鄰接之碳原子一併形成可具有取代基之苯環。
作為YA，較佳為-CHR10aA-CHR10bA-(式中，R10aA及R10bA分別與上述含義相同)、-CR10cA=CR10dA-(式中，R10cA及R10dA分別與上述含義相同)、-O-CR11aAR11bA-(式中，R11aA及R11bA分別與上述含義相同)或-CR11cAR11dA-O-(式中，R11cA及R11dA分別與上述含義相同)，更佳為-CHR10aAa-CHR10bAa-(式中，R10aAa及R10bAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-CR10cAa=CR10dAa-(式中，R10cAa及R10dAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-O-CR11aAaR11bAa-(式中，R11aAa及R11bAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)或-CR11cAaR11dAa-O-(式中，R11cAa及R11dAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)。
作為naA，較佳為0或1，更佳為0。
又，於R2A為下述式之情形時，
作為RzA，較佳為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為可具有取代基之芳基，進而更佳為可具有取代基之苯基。
R5bA及R7bA相同或不同，較佳為鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基，更佳為鹵素或可具有取代基之低級烷基，進而更佳為可具有取代基之低級烷基。
作為nbA，較佳為0；作為ncA，較佳為0。
作為R13A，較佳為氫原子或可具有取代基之低級烷基，更佳為氫原子。
作為R13B，較佳為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基或COR13e1(式中，R13e1與上述含義相同)，更佳為R13B為低級烷基、經鹵素取代之低級烷基(該經鹵素取代之低級烷基中之鹵素部分與上述鹵素含義相同，低級烷基部分與上述伸烷基含義相同)或COR13e2(式中，R13e2與上述含義相同)。
作為R4A，較佳為氫原子。
作為化合物(IA)，較佳為將上述所示之較佳取代基態樣分別組合二種以上而成之化合物。進而，較佳為將「解決問題之技術手段」中所列舉之(3)～(16)中記載之化合物(IA)以上述所示之較佳取代基態樣加以限定之化合物。將「解決問題之技術手段」中所列舉之(3)～(16)中記載之化合物(IA)以上述所示之較佳取代基態樣分別組合二種以上而成之取代基態樣加以限定之化合物亦更佳。
化合物(I)及(IA)之藥學上所容許之鹽例如包括藥學上所容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為化合物(I)及(IA)之藥學上所容許之酸加成鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等；作為藥學上所容許之金屬鹽，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋅鹽等；作為藥學上所容許之銨鹽，例如可列舉銨鹽、四甲基銨鹽等鹽；作為藥學上所容許之有機胺加成鹽，例如可列舉啉、哌啶等之加成鹽；作為藥學上所容許之胺基酸加成鹽，例如可列舉：離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之加成鹽，但並不限定於該等。
又，化合物(I)及(IA)之藥學上所容許之鹽中包括四級銨鹽。所謂四級銨鹽，係指化合物中之氮原子經Rx(作為Rx，可列舉低級烷基或經苯基所取代之低級烷基等；此處，各低級烷基與上述含義相同)四級化而成者。
進而，化合物(I)及(IA)之藥學上所容許之鹽中亦包括N-氧化體。所謂N-氧化體，係指化合物中之氮原子經氧化者。可使用並非N-氧化物之化合物(I)及(IA)，以任意之氧化方法，例如利用間氯過苯甲酸、空氣氧化、肝臟萃取物等氧化試劑，而獲得化合物(I)及化合物(IA)之N-氧化體。
本發明中之皮膚疾病，係指皮膚上呈現病變之疾病。作為具體例，可列舉：尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、毒性表皮溶解症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣、扁平苔癬、毛孔苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰病、葡萄球菌皮膚燙傷症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥癬、線狀皮膚炎等，但本發明中之皮膚疾病並不限定於該等。
本發明中之皮膚炎，係指上述皮膚疾病中，免疫系統內因地或外因地活化而於皮膚上引起症狀之疾病。作為具體例，可列舉：尋常性痤瘡、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、花粉症皮膚炎、乾癬、藥疹、紅斑狼瘡、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群、毒性表皮溶解症等，但本發明中之皮膚炎並不限定於該等。
本發明中之治療係指逆轉、緩和、抑制所適用之疾病或狀態、或者此種疾病或狀態之一或其以上之症狀之進行。進而亦包括疾病緩解前或症狀輕微時用於抑制其之進行之情形。於皮膚疾病中，有時會定期地、慢性地反覆惡化與緩解，治療劑及/或預防劑亦用於延長緩解時間及預防惡化。預防劑亦用於預防疾病之發病。
本說明書中所使用之惡化係指疾病之症狀惡化。
本說明書中所使用之緩解係指疾病之症狀一時或永久地減輕或消失。進而，所謂緩解時，係指緩解之狀態，所謂緩解時間，係指緩解狀態所持續之時間。
本發明中亦包括化合物(I)及化合物(IA)之前驅藥(prodrug)。所謂化合物(I)及化合物(IA)之前驅藥，係指於活體內藉由利用酵素或胃酸等之反應而轉化為化合物(I)或(IA)之化合物。作為前驅藥，已知很多種類，可依據公知之文獻(例如參照醫藥品之開發，廣川書店，1990年，第7卷，163頁)選擇適當之前驅藥，並使用公知之方法而合成。例如，作為化合物(I)及(IA)之前驅藥，於化合物(I)及(IA)具有胺基之情形時，可例示其胺基經醯基化、烷基化或磷酸化而成之化合物，於化合物(I)及(IA)具有羥基之情形時，可例示其羥基經醯基化、烷基化、磷酸化或硼酸化而成之化合物，於化合物(I)及(IA)具有羧基之情形時，可例示其羧基經酯化或醯胺化而成之化合物等。又，化合物(I)及(IA)之前驅藥可為水合物、非水合物及溶劑合物中之任一者，亦可與化合物(I)及(IA)同樣地與藥學上所容許之酸或鹼形成鹽。
本說明書中所使用之較佳化合物係表示：不僅藥理學活性具有理想之性質，而且物理穩定性、生理條件下之穩定性、對活體之安全性等對皮膚疾病之預防及/或治療劑、醫藥品所要求之多種評價項目中有1個或其以上之項目具有理想性質。
本發明之化合物(I)及化合物(IA)、以及其等之藥學上所容許之鹽亦存在對生物表現出不良作用之情形。即便於上述情形時，亦可使用適當之投予量、投予方法，一面降低不良作用，一面發揮作為皮膚疾病之預防及/或治療劑、以及醫藥品之有用性。
於本發明之化合物(I)及化合物(IA)中，亦有可存在幾何異構物、光學異構物等立體異構物、互變異構物等者，本發明包含包括該等在內之所有可能之異構物及其等之混合物，其混合比亦可為任意比率。
本發明之化合物(I)及化合物(IA)、以及其等之藥學上所容許之鹽有時以與水或各種溶劑之加成物之形式存在，本發明亦包括該等加成物。
化合物(I)及化合物(IA)中之各原子之一部分或全部可經各自對應之同位素原子取代，本發明亦包括經該等同位素原子取代之化合物。例如，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部可為原子量為2之氫原子(氘原子)。組入有同位素原子中例如3H(氚)或14C之類的放射性同位素原子之化合物，可用於化合物之組織分佈調查、或皮膚疾病之預防及/或治療劑之篩選。
例如，化合物(I)中之各原子之一部分或全部經各自對應之同位素原子取代之化合物，可使用市售之組成單元(building block)，藉由與上述各製造法相同之方法而製造。又，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部經氘原子所取代之化合物，例如亦可使用以下方法合成：1)使用過氧化氘，於鹼性條件下使羧酸等氘化之方法(參照美國專利第3849458號說明書)；2)使用銥錯合物作為觸媒，使用重水作為氘源，使醇、羧酸等氘化之方法[參照Journal of the American Chemical. Society(J. Am. Chem. Soc.),Vol. 124,No. 10,2092(2002)]；3)使用鈀碳作為觸媒，僅使用氘氣作為氘源，使脂肪酸氘化之方法[參照LIPIDS,Vol. 9,No. 11,913(1974)]；4)使用鉑、鈀、銠、釕、銥等金屬作為觸媒，使用重水、或重水及氘氣作為氘源，使丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等氘化之方法(參照日本特公平5-19536號公報、日本特開昭61-277648號公報及日本特開昭61-275241號公報)；5)使用鈀、鎳、銅或亞鉻酸銅等觸媒，使用重水作為氘源，使丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等氘化之方法(參照日本特開昭63-198638號公報)等。
本說明書中所使用之同位素原子，係指具有與通常天然發現之原子價或質量數不同之原子價或質量數的原子。作為本發明之化合物中之同位素原子之例，例如可列舉：2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。
本說明書中所使用之惰性溶劑，係指為有機或無機之溶劑，且於室溫或反應溫度下為液狀，反應前後化學結構不發生變化之物質。具體而言，可例示：四氫呋喃(THF)、二烷、四氯化碳、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、二乙醚、乙二醇、三乙二醇、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、2-丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、水、甲苯、吡啶、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基咪唑、N-甲基吡咯啶、N-甲基吡咯啶酮、二甲基伸丙基脲(dimethyl propyleneurea)、己烷、戊烷、硝基苯、二甲基亞碸(DMSO)、二苯醚、Dowtherm A(註冊商標)、多氯聯苯、四氫萘、庚烷、辛烷、二甲苯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、N,N-二甲基乙醯胺、環丁碸、1,2-二氯乙烷等，但並不限定於該等。
繼而，對化合物(I)之製造法進行說明。
再者，於以下所示之製造法中，於所定義之基於該製造法之條件下發生變化，或者不適於實施該製造法之情形時，可藉由使用有機合成化學中常用之保護基之導入及去除方法[例如Protective groups in Organic Synthesis,third edition,T. W. Greene著,John Wiley&Sons Inc.(1999年)等中記載之方法]等來製造目標化合物。又，視需要亦可變更反應步驟之順序。
製造法1
[式中，R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13c、X、L、k、m及n分別與上述含義相同，R16表示低級烷基(該低級烷基與上述含義相同)，R17表示氫原子或低級烷基(該低級烷基與上述含義相同)，R18表示-C(=O)R13e(式中，R13e與上述含義相同)、-C(=S)R13g(式中，R13g與上述含義相同)或-S(O)2R14(式中，R14與上述含義相同)，R19與上述R13d含義相同，X2表示氯原子、溴原子或羥基，X1表示脫離基。作為脫離基，例如可列舉：苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等磺醯氧基；低級烷醯氧基(該低級烷醯氧基之低級烷醯基部分與上述低級烷醯基含義相同)、芳基羰氧基(該芳基羰氧基之芳基部分與上述芳基含義相同)、芳香族雜環羰氧基(該芳香族雜環羰氧基之芳香族雜環部分與上述芳香族雜環基含義相同)等自羧酸類去除1個氫原子而成之基；氯原子；溴原子；碘原子；氟原子等]
可於本製造法之(步驟1)～(步驟6)之任意步驟間分別進行R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13c、R16、R17、R18、R19、X1及X2之轉化反應。
(步驟1)
化合物(iii)可藉由使化合物(ii)於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，與0.5～50當量、較佳為溶劑量之導入脫離基之試劑，於-30℃與150℃之間之溫度下反應15分鐘～24小時而獲得。
導入脫離基之試劑可根據所使用之脫離基而選擇適當之試劑。例如於X1為氯原子、溴原子等鹵素原子之情形時，可使用磷醯氯、磷醯溴、五氯化磷、三氯乙醯氯、三氯化磷、三溴化磷、乙醯氯、亞硫醯氯等。此時，可添加0.5～3當量之例如N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二乙基苯胺等。
較佳為使用磷醯氯，於無溶劑之狀態下於80℃與120℃之間之溫度下進行反應。
化合物(ii)可藉由公知之方法[例如Journal of Medicinal Chemistry、第49卷、2526頁、2006年中記載之方法]或依據該等之方法而合成。
(步驟2)
化合物(v)可藉由以下方式獲得：使化合物(iii)與0.5～10當量、較佳為1～3當量之化合物(iv)於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，於所使用之溶劑之熔點與沸點之間之溫度下反應15分鐘～24小時，視需要使用鹼，進而視需要於1～20個大氣壓之加壓條件下照射具有100～500瓦特(W)之能量之微波(microwave)。
作為鹼，例如可列舉：氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鋇、碳酸銫、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、氫氧化鋰、六甲基二矽氮烷鋰(lithium hexamethyldisilazane)、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、三級丁醇鉀、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、三丁基胺、二環己基甲基胺、N-甲基啉、吡啶、N-甲基哌啶、2,6-二三級丁基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene，DBN)、4-(二甲基胺基)吡啶、Amberlyst A-21(Rohm and Haas公司製造)、AG1-X8(BIO-RAD製造)、聚乙烯吡啶、N-啉基甲基聚苯乙烯等。
微波係指1 GHz～1 THz之電磁波，較佳為使用2450 MHz。
作為照射能量，更佳為300 W。
較佳為使用DMF、N,N-二甲基乙醯胺或乙腈作為惰性溶劑，使用碳酸鉀、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺作為鹼，於50℃與120℃之間之溫度下反應1～24小時。
(步驟3)
化合物(vi)可藉由使化合物(v)於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，與0.5～10當量、較佳為1～3當量之磺醯基化劑，於-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應15分鐘～48小時而獲得。
作為惰性溶劑，例如可列舉：1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為1,2-二氯乙烷或二氯甲烷。
作為磺醯基化劑，例如可列舉：氯磺酸、發煙硫酸、三氧化硫、二氧化硫等。
(步驟4)
化合物(viii)可藉由以下方法，由化合物(vi)獲得。
於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，使用1～20當量、較佳為1～5當量之酸鹵化劑，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下，對化合物(vi)處理15分鐘～48小時、較佳為處理1～18小時，獲得化合物(vi)之磺酸鹵化物。此時視需要亦可添加0.01～0.5當量之DMF、吡啶等。使所得之磺酸鹵化物於惰性溶劑中，於1～10當量、較佳為1～5當量之鹼之存在下，與0.5～5當量、較佳為1～2.5當量之化合物(vii)，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下、較佳為-10℃與30℃之間之溫度下反應15分鐘～48小時、較佳為反應1～10小時，藉此可獲得R17為低級烷基之化合物(viii-b)。
作為獲得磺酸鹵化物之反應中所使用之惰性溶劑，例如可列舉：1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、THE、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或者以混合物之形式使用。其中，較佳為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯。
作為酸鹵化劑，例如可列舉：亞硫醯氯、草醯氯、磷醯氯等。
作為磺酸鹵化物與化合物(vii)之反應中所使用之惰性溶劑，例如可列舉：1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或DMF。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中較佳為三乙基胺。
R17為氫原子之化合物(viii-a)可藉由在溶劑中或於無溶劑之狀態下，使用0.5～50當量之適當之鹼，於-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下、較佳為0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下，對R17為低級烷基之化合物(viii-b)處理5分鐘～48小時而獲得。
作為溶劑，例如可列舉：水、甲醇、乙醇、THF、DME、DMF、DMSO、二烷、乙腈、吡啶等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。
作為鹼，例如可列舉：氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鉀、碘化鋰/吡啶等。其中，較佳為氫氧化鋰或碘化鋰/吡啶。
再者，例如藉由進行以下反應，可製造化合物(I)中R3為-SO3H之化合物(I-a)、及化合物(I)中R3為-S(O)2R13j(式中，R13j表示可具有取代基之低級烷氧基。低級烷氧基與上述低級烷氧基含義相同，經取代之低級烷氧基中之取代基與上述含義相同)之化合物(1-b)。
製造了對化合物(vi)之3位取代基(-SO3H)進行保護之化合物A後，對化合物A進行與步驟5相同之反應，藉此可製造化合物A之6位取代基(COOR16)轉化為醯胺之化合物B。繼而，藉由對化合物B之3位取代基(經保護之-SO3H基)進行脫保護，可製造化合物(I-a)。
依據步驟4之前階段，獲得化合物(vi)之磺酸鹵化物後，使其與可具有取代基之低級醇反應，藉此可製造化合物(vi)之3位取代基為-S(O)2R13j(式中，R13j與上述含義相同)之化合物C。繼而，對化合物C進行與步驟5相同之反應，藉此可製造化合物(I-b)。
於化合物(I-a)之製造中，3位取代基之保護及其脫保護例如可藉由使用上述「Protective groups in Organic Synthesis,third edition,T. W. Greene著,John Wiley&Sons Inc.(1999年)」等中記載之方法等而進行。
(步驟5)
化合物(I-1)可藉由利用以下＜方法1＞～＜方法4＞，使化合物(viii-a)或化合物(viii-b)與化合物(ix)進行反應而獲得。
＜方法1＞
於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，利用1～20當量、較佳為1～5當量之酸鹵化劑，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下、較佳為-10℃與30℃之間之溫度下，對R17為氫原子之化合物(viii-a)處理15分鐘～48小時、較佳為處理1～18小時，獲得化合物(viii-a)之酸鹵化物。此時視需要亦可添加0.01～0.5當量之DMF、吡啶等。使所得之酸鹵化物於惰性溶劑中，於1～5當量、較佳為1～3當量之鹼之存在下，與0.5～2當量、較佳為1～1.2當量之化合物(ix)在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度、較佳為-10℃與30℃之間之溫度下反應15分鐘～48小時、較佳為反應1～10小時，藉此可獲得化合物(I-1)。
作為獲得酸鹵化物之反應中所使用之惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為二氯甲烷或甲苯。
作為酸鹵化劑，例如可列舉亞硫醯氯、草醯氯等。
作為酸鹵化物與化合物(ix)之反應中所使用之惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為二氯甲烷或DMF。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中較佳為三乙基胺。
＜方法2＞
使R17為氫原子之化合物(viii-a)於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，於1～5當量、較佳為1～3當量之鹼之存在下，與1～20當量、較佳為1～5當量之混合酸酐化試劑在-30℃與40℃之間之溫度、較佳為-30℃與0℃之間之溫度下反應5分鐘～24小時、較佳為反應10分鐘～2小時，而製備化合物(viii-a)之混合酸酐。使所得之混合酸酐與0.5～2當量、較佳為1～1.2當量之化合物(ix)，於-30℃與40℃之間之溫度下、較佳為-30℃與30℃之間之溫度下反應5分鐘～24小時、較佳為反應10分鐘～2小時，藉此可獲得化合物(I-1)。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙腈、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為THF、DMF或乙腈。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N-甲基啉、N,N-二異丙基乙基胺等。其中，較佳為N-甲基啉或三乙基胺。
作為混合酸酐化試劑，例如可列舉：氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯、三甲基乙醯氯(pivaloyl chloride)、甲苯磺醯氯(tosyl chloride)、甲磺醯氯(mesyl chloride)等。其中，較佳為氯甲酸異丁酯或甲磺醯氯。
＜方法3＞
使R17為氫原子之化合物(viii-a)於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，於1～20當量、較佳為1～10當量之鹼之存在下或非存在下、及1～20當量、較佳為1～5當量之縮合劑之存在下，與0.5～10當量、較佳為0.5～5當量之化合物(ix)在-30℃與60℃之間之溫度、較佳為-30℃與40℃之間之溫度下反應30分鐘～72小時、較佳為反應1～18小時，藉此可獲得化合物(I-1)。此時，亦可添加0.5～2當量之例如1-羥基苯并三唑(HOBt)或其水合物(HOBt‧H2O)、或3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、DMSO、二烷、乙腈、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為二氯甲烷、DMF、THF或乙腈。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N-甲基啉、N,N-二異丙基乙基胺等，其中較佳為N,N-二異丙基乙基胺或三乙基胺。
作為縮合劑，例如可列舉：1,3-二環己碳二亞胺、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二亞胺或其鹽酸鹽、1,1'-羰基二咪唑、1,3-二異丙基碳二亞胺、疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、甲磺酸1-苯并三唑酯、對甲苯磺酸1-苯并三唑酯、苯磺酸1-苯并三唑酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻、1-丙基膦酸酐環狀三聚物等，其中較佳為1,1'-羰基二咪唑或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯啶基鏻。
＜方法4＞
使R17為低級烷基之化合物(viii-b)於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，於1～10當量之有機金屬化合物之存在下，與1～20當量之化合物(ix)在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度、較佳為-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應15分鐘～48小時、較佳為反應1～18小時，藉此可獲得化合物(I-1)。
作為惰性溶劑，可列舉：THF、二乙醚、甲苯、苯、己烷、戊烷等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。
作為有機金屬化合物，例如可列舉：正丁基鋰、二級丁基鋰、三甲基鋁等，其中較佳為正丁基鋰或三甲基鋁。
R13b為氫原子之化合物(I-1c)亦可藉由以下方式獲得：於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，利用0.5～50當量或溶劑量之酸，於-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下、較佳為0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下，對R13b為三級丁基之化合物(I-1b)處理5分鐘～48小時。此時，亦可添加0.5～3當量之對苯甲醚或三乙基矽烷。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸等，其中較佳為三氟乙酸。
(步驟6)
化合物(I-2)可藉由使R13b為氫原子之化合物(I-1c)與化合物(x)反應而獲得(以下之＜方法1＞～＜方法4＞)。
＜方法1＞
使化合物(1-1c)於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，於1～20當量、較佳為1～5當量之鹼之存在下，與1～20當量、較佳為1～5當量之X2為氯原子或溴原子之化合物(x)在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下、較佳為-10℃與50℃之間之溫度下反應15分鐘～48小時、較佳為反應1～18小時，藉此可獲得化合物(I-2)。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為吡啶、二氯甲烷或DMF。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、2,6-二甲吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中較佳為三乙基胺、吡啶或4-(二甲基胺基)吡啶。
＜方法2＞
於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，使用1～20當量、較佳為1～5當量之酸鹵化劑，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下、較佳為-10℃與30℃之間之溫度下，對X2為羥基之化合物(x)處理15分鐘～48小時、較佳為處理1～18小時，而獲得化合物(x)之酸鹵化物。此時視需要亦可添加0.01～0.5當量之DMF、吡啶等。使所得之酸鹵化物於惰性溶劑中，於1～20當量、較佳為1～5當量之鹼之存在下，與0.5～2當量、較佳為1～1.2當量之化合物(I-1c)在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下、較佳為-10℃與50℃之間之溫度下反應15分鐘～48小時、較佳為反應1～18小時，藉此可獲得化合物(I-2)。
作為獲得酸鹵化物之反應中所使用之惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為二氯甲烷或甲苯。
作為酸鹵化劑，例如可列舉：亞硫醯氯、草醯氯等。
酸鹵化物與化合物(I-1c)之反應中所使用之惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為吡啶、二氯甲烷或DMF。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、2,6-二甲吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中較佳為三乙基胺、吡啶或4-(二甲基胺基)吡啶。
＜方法3＞
使X2為羥基之化合物(x)於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，於1～5當量、較佳為1～3當量之鹼之存在下，與1～20當量、較佳為1～5當量之混合酸酐化試劑在-30℃與40℃之間之溫度下、較佳為-30℃與0℃之間之溫度下反應5分鐘～24小時、較佳為反應10分鐘～2小時，而製備化合物(x)之混合酸酐。使所得之混合酸酐與0.5～2當量、較佳為1～1.2當量之化合物(I-1c)在-30℃與40℃之間之溫度下、較佳為-30℃與30℃之間之溫度下反應5分鐘～24小時、較佳為反應10分鐘～2小時，藉此可獲得化合物(I-2)。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THE、DME、甲苯、DMF、二烷、乙腈、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為THF、DMF或乙腈。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N-甲基啉、N,N-二異丙基乙基胺等。其中，較佳為N-甲基啉或三乙基胺。
作為混合酸酐化試劑，例如可列舉：氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯、三甲基乙醯氯、甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等。其中，較佳為氯甲酸異丁酯或甲磺醯氯。
＜方法4＞
使X2為羥基之化合物(x)於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，於1～20當量、較佳為1～10當量之鹼之存在下或非存在下、及1～20當量、較佳為1～5當量之縮合劑之存在下，與0.3～20當量、較佳為0.1～10當量之化合物(I-1c)在-30℃與100℃之間之溫度下、較佳為0℃與80℃之間之溫度下反應30分鐘～72小時、較佳為反應1～30小時，藉此可獲得化合物(I-2)。此時，亦可添加0.5～2當量之例如HOBt、HOBt‧H2O、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、DMSO、二烷、乙腈、乙酸乙酯等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為二氯甲烷、DMF、THF或乙腈。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N-甲基啉、N,N-二異丙基乙基胺、DBU、DBN等，其中較佳為DBU、N,N-二異丙基乙基胺或三乙基胺。
作為縮合劑，例如可列舉：1,3-二環己碳二亞胺、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二亞胺或其鹽酸鹽、1,1'-羰基二咪唑、1,3-二異丙基碳二亞胺、疊氮磷酸二苯酯、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、甲磺酸1-苯并三唑酯、對甲苯磺酸1-苯并三唑酯、苯磺酸1-苯并三唑酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯啶基鏻、1-丙基膦酸酐環狀三聚物等，其中較佳為1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二亞胺或其鹽酸鹽、或1,1'-羰基二咪唑。
製造法2
[式中，R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13d、X、L、k、m及n分別與上述含義相同，R20表示可具有取代基之低級烷基(該低級烷基與上述含義相同，經取代之低級烷基中之取代基與上述含義相同)或可具有取代基之芳基(該芳基與上述含義相同，經取代之芳基中之取代基與上述含義相同)]
可於本製造法之步驟1之間分別進行R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13d及R20之轉化反應。
(步驟1)
化合物(I-3)可藉由以下方式獲得：使化合物(I-1)中R13c為氫原子之化合物(I-1a)於惰性溶劑中或於無溶劑之狀態下，於1～20當量、較佳為1～5當量之鹼之存在下，與0.5～50當量、較佳為3～20當量之化合物(xi)或其等價體在-30℃與150℃之間之溫度下反應15分鐘～48小時。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮等，該等可單獨使用，或以混合物之形式使用。其中，較佳為二烷、丙酮或甲基乙基酮。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、2,6-二甲吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸鈉、碳酸鉀等，其中較佳為碳酸鉀或N,N-二異丙基乙基胺。
下述化合物(I-4)、(I-5)、(I-6)可使用對應之作為環狀胺的下述化合物(XX)，以與上述製造法1及2相同之方法而製造，
(式中，---、R5a、R9a、R9b、Y、ka、ma及na分別與上述含義相同)。
(式中，、R1、R4、R5a、R9a、R9b、R13b、R13c、R13d、R18、R19、R20、Y、ka、ma及na分別與上述含義相同)
下述化合物(I-9)、(I-10)、(I-11)可使用對應之作為胺的下述化合物(XXX)，以與上述製造法1及2相同之方法而製造，
(式中，Rz、R5b、R7b、nb及nc分別與上述含義相同)。
(式中，R1、R4、R5b、R7b、Rz、R13b、R13c、R13d、R18、R19、R20、nb及nc分別與上述含義相同)
化合物(I)及(IA)中之各官能基之轉化亦可利用公知之方法[例如Comprehensive Organic Transformations 2ndedition,R.C. Larock著,Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等中記載之方法]、或依據該等之方法而進行。
上述各製造法中之中間產物及目標化合物，可利用有機合成化學中常用之分離純化法、例如過濾、萃取、清洗、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等進行離析純化。又，中間產物亦可不特別進行純化而供於下一反應。
欲取得化合物(I)及(IA)之鹽時，於化合物(I)及(IA)係以鹽之形式獲得時只要直接進行純化即可，又，以游離之形式獲得時，只要使化合物(I)或(IA)溶解或懸浮於適當之溶劑中，添加酸或鹼，而形成鹽並進行離析、純化即可。
將藉由本發明所得之化合物(I)及(IA)之具體例的結構式示於表1-1～表1-8中。其中，本發明之化合物並不限定於該等。
繼而，藉由試驗例，對代表化合物之藥理作用進行具體之說明。
試驗例1：對二硝氟苯誘發小鼠耳廓浮腫反應之抑制作用
購入5～6週齡之BALB/c小鼠(雌性，Japan Charles River公司供給)，檢疫、馴化後，使用體重增加正常且外觀上未見異常之個體，於7週齡開始試驗。動物係於室溫為19～25℃、濕度為30～70%、一日照明12小時(上午7點～下午7點)之飼養室中，每個塑膠籠中容納6隻，使其自由攝取市售之固形飼料與水而進行飼養。
於試驗之前一天，對經腹部剃毛之BALB/c小鼠之剃毛部塗佈100 μL之二硝氟苯(Nacalai Tesque公司製造)之丙酮(和光純藥工業公司製造)溶液{濃度0.5%[重量(w)/體積(v)%]}，藉此進行致敏。致敏後第5天，於耳廓之表裡分別塗佈10 μL，計20 μL之二硝氟苯-丙酮溶液[濃度0.2%(w/v%)]，藉此引起反應。於引起反應之1小時前與3小時後，於耳廓之表裡分別塗佈投予10 μL，計20 μL之以濃度成為1%(w/v%)之方式溶解於丙酮中之試驗化合物。塗佈後，利用乾燥機使塗佈部位風乾。
將塗佈投予試驗化合物之群設為試驗化合物投予群，將塗佈投予作為溶劑之丙酮來代替試驗化合物之群設為溶劑投予群。又，將不進行致敏及引起反應而塗佈投予丙酮代替試驗化合物之群設為正常群。於即將引起反應前與引起反應24小時後，使用針盤式厚度規(尾崎製作所公司製造，G-1A)，測定耳廓之厚度，將其差值設為耳廓浮腫。耳廓浮腫之抑制率(%)係依據下式算出。將結果示於表2。
試驗例2：對二硝氟苯誘發小鼠耳廓浮腫反應之抑制作用
購入5週齡之BALB/c小鼠(雌性，Japan Charles River公司供給)，進行檢疫、馴化後，使用體重增加正常且外觀上未見異常之個體，於7週齡開始試驗。動物係於室溫為19～25℃、濕度為30～70%、一日照明12小時(上午7點～下午7點)之飼養室中，每個塑膠籠中容納6隻，使其自由攝取市售之固形飼料與水而進行飼養。
於試驗前一天，於經腹部剃毛之BALB/c小鼠之剃毛部塗佈100 μL之二硝氟苯(Nacalai Tesque公司製造)之丙酮(和光純藥工業公司製造)溶液{濃度0.5%[重量(w)/體積(v)%]}，藉此進行致敏。致敏後第5天，於耳廓之表裡分別塗佈10 μL，計20 μL之二硝氟苯-丙酮溶液[濃度0.2%(w/v%)]，藉此引起反應。於引起反應之1小時前與3小時後，於耳廓之表裡分別塗佈投予10 μL，計20 μL之以濃度成為1%(w/v%)之方式溶解於50%丙酮/50%乙醇(w/v%)中之試驗化合物。塗佈後，利用乾燥機使塗佈部位風乾。
將塗佈投予試驗化合物之群設為試驗化合物投予群，將塗佈投予作為溶劑之50%丙酮/50%乙醇(w/v%)來代替試驗化合物之群設為溶劑投予群。又，將不引起反應而塗佈投予50%丙酮/50%乙醇(w/v%)來代替試驗化合物之群設為正常群。於即將引起反應前與反應引起24小時後，使用針盤式厚度規(尾崎製作所公司製造，G-1A)測定耳廓之厚度，將其差值設為耳廓浮腫。耳廓浮腫之抑制率(%)係依據下式算出。將結果示於表3。
根據以上結果，可知本發明之化合物具有抑制耳廓浮腫，治療皮膚疾病之作用。
本發明之化合物(I)及化合物(IA)、以及其等之藥學上所容許之鹽亦可直接單獨投予，但通常較理想為以各種醫藥製劑之形式提供。又，該等醫藥製劑係用於動物或人。
本發明之醫藥製劑可單獨含有作為活性成分的本發明之化合物(I)或本發明之化合物(IA)、或其等之藥學上所容許之鹽，或者以與任意其他用於治療之有效成分的混合物之形式含有上述活性成分。又，該等醫藥製劑可將活性成分與藥學上所容許之一種或兩種以上之載劑(例如稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一併混合，藉由製劑學之技術領域悉知之任意方法而製造。
作為投予途徑，較理想為使用治療時最有效者，可列舉經口途徑，或例如靜脈內、外用等非經口途徑。
作為投予形態，例如可列舉：錠劑、注射劑、軟膏劑等。
錠劑可使用乳糖等賦形劑、澱粉等崩散劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥丙基纖維素等黏合劑等而製造，適合於經口投予。
注射劑等可使用鹽溶液、葡萄糖溶液、或鹽水與葡萄糖溶液之混合液等稀釋劑或溶劑等而製造。
軟膏劑可於凡士林等基材中使用硬脂醇等添加劑而製造。
本發明之化合物(I)及本發明之化合物(IA)、以及其等之藥學上所容許之鹽之投予量及投予次數，根據投予形態、患者年齡、體重、應治療之症狀之性質或嚴重度等而有所不同，通常於採用經口投予之情形時，成人每人以0.01～1000 mg、較佳為以0.05～100 mg之範圍每天投予1次乃至數次。於採用靜脈內投予、外用等之情形時，成人每人以0.001～1000 mg、較佳為以0.01～100 mg每天投予1次乃至數次。然而，該等投予量及投予次數會根據上述各種條件而變化。
以下，藉由實施例及參考例，對本發明進行更加具體之說明，但本發明之範圍並不限定於該等實施例及參考例。
再者，實施例及參考例中所使用之質子核磁共振光譜(1H NMR)係於270 MHz或300 MHz下測得者，有時因化合物及測定條件而無法清楚觀測到交換性質子。再者，作為訊號之多重性之表述係採用通常使用者，所謂br係指外觀上較寬之訊號。
實施例1
N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]環丙烷甲醯胺(化合物a-1)
(步驟1)
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(Journal of Medicinal Chemistry、第49卷、2526頁、2006年)(3.20 g，15.5 mmol)溶解於磷醯氯(30 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(5.4 mL，30.9 mmol)，於100℃下加熱攪拌3小時。確認原料消失後，減壓蒸餾去除磷醯氯，將殘渣溶解於乙酸乙酯中，於冰浴冷卻下滴加至飽和碳酸氫鈉水溶液中。於飽和碳酸氫鈉水溶液中添加乙酸乙酯，萃取3次，將合併之有機層以無水硫酸鎂加以乾燥，並進行減壓濃縮。
將所得之殘渣溶解於N,N-二甲基乙醯胺(30 mL)中，添加4-氟-2-甲基苯胺(2.2 mL，20.1 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(5.4 mL，30.9 mmol)，於80℃下加熱攪拌2小時。放置冷卻後，於反應液中滴加5%檸檬酸水溶液後，添加氯仿，萃取3次，將合併之有機層以無水硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1)對所得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(3.14 g，65%)。
ESI-MS m/z: 315(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.42(t,J=7.2 Hz,3H),2.22(s,3H),4.38(q,J=7.2 Hz,2H),6.46(d,J=2.3 Hz,1H),6.55-7.09(m,3H),7.83(d,J=2.3 Hz,1H),8.83(s,1H),10.69(s,1H)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
將步驟1中所得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.500 g，1.59 mmol)溶解於二氯甲烷(6 mL)中，添加氯磺酸(0.21 mL，3.19 mmol)，於室溫下攪拌一整夜。減壓濃縮反應液，添加二異丙醚及2-丙醇之1/1之混合溶劑，於室溫下攪拌1小時。對所產生之結晶進行吸濾，以2-丙醇進行清洗，藉此獲得標記化合物(0.580 g，92%)。
ESI-MS m/z: 395(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.13(t,J=7.2 Hz,3H),2.29(s,3H),3.94(q,J=7.2 Hz,2H),6.96-7.46(m,4H),8.28(s,1H),8.50(s,1H)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
將步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.400 g，1.01 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(4 mL)中，添加亞硫醯氯(0.29 mL，4.05 mmol)及DMF(0.024 mL，0.304 mmol)，加熱回流2小時。減壓濃縮反應液，將所得之殘渣溶解於二氯甲烷(4 mL)中，滴加三級丁基胺(0.21 mL，2.02 mmol)及三乙基胺(0.35 mL，2.53 mmol)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中滴加1 mol/L鹽酸，利用氯仿萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鎂加以乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(0.29 g，63%)。
ESI-MS m/z: 450(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.22(s,9H),1.44(t,J=7.2 Hz,3H),2.18(s,3H),4.43(q,J=7.2 Hz,2H),6.82-7.12(m,4H),8.06(s,1H),9.01(s,1H),10.90(s,1H)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
將步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.28 g，0.624 mmol)溶解於乙醇(2 mL)中，添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(2 mL)後，於80℃下加熱攪拌4小時。於冰浴冷卻下，於反應液中滴加2 mol/L鹽酸直至pH值達到1，利用氯仿萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鎂加以乾燥，並進行減壓濃縮。
將上述所得之殘渣(0.265 g)溶解於DMF(3 mL)中，添加1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(0.142 g，0.748 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.113 g，0.748 mmol)及4-苯基哌啶(0.120 g，0.748 mmol)，於室溫下攪拌一整夜。於反應液中滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鎂加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1)對所得之殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(0.143 g，41%)。
ESI-MS m/z: 565(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.28(s,9H),1.39-1.58(m,2H),1.77-1.89(m,2H),2.40(s,3H),2.59-2.74(m,1H),3.85-4.26(m,4H),5.04(s,1H),6.89-7.40(m,8H),8.16(s,1H),8.35(s,1H),8.39(s,1H)。
(步驟5)
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
將步驟4中所得之N-三級丁基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.874 g，1.548 mmol)溶解於三氟乙酸(13 mL)中，添加苯甲醚(0.4 mL)，於室溫下攪拌一整夜。減壓濃縮反應液，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1)對所得之殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(0.442 g，56%)。
ESI-MS m/z: 509(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.57-1.71(m,4H),2.27(s,3H),2.64-2.73(m,1H),3.78-3.82(m,2H),4.01-4.05(m,2H),7.05-7.33(m,10H),8.28(s,1H),8.45(s,1H),10.04(s,1H)。
(步驟6)
N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]環丙烷甲醯胺(化合物a-1)
將環丙烷甲酸(0.066 g，0.768 mmol)溶解於DMF(0.8 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(0.125 g，0.768 mmol)。於室溫下攪拌30分鐘後，添加步驟5中所得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.078 g，0.154 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.140 g，0.922 mmol)，於80℃下攪拌3小時。添加5%檸檬酸水溶液，停止反應，濾取析出之結晶。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1)對所得之結晶進行純化，藉此獲得標記化合物(0.026 g，29%)。
ESI-MS m/z: 577(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 0.82-0.90(m,2H),1.00-1.06(m,2H),1.44-1.55(m,2H),1.56-1.61(m,1H),1.80-1.85(m,2H),2.39(s,3H),2.61-2.71(m,1H),3.83-4.15(m,4H),6.96(td,J=8.2,2.5 Hz,1H),7.08(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.14-7.23(m,4H),7.3。-7.36(m,2H),8.23(s,1H),8.44(s,1H),8.61(s,1H),9.54(s,1H)。
實施例2
N-乙基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-2)
(步驟1)
3-(N-乙基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用實施例1之步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.500 g，1.268 mmol)、及代替三級丁基胺之乙基胺(2.0 mol/L之THF溶液，2.5 mL，5.071 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(0.178 g，33%)。
(步驟2)
N-乙基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-2)
使用步驟1中所得之3-(N-乙基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.178 g，0.423 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.057 g，25%)。
ESI-MS m/z: 537(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.17(t,J=7.3 Hz,3H),1.43-1.55(m,2H),1.80-1.86(m,2H),2.40(s,3H),2.62-2.71(m,1H),3.02-3.12(m,2H),3.75-4.00(m,4H),4.94(t,J=5.8 Hz,1H),6.96(td,J=8.3,3.0 Hz,1H),7.08(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H),7.14-7.36(m,6H),8.17(s,1H),8.33(s,1H),8.43(s,1H)。
實施例3
N-乙基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-3)
使用實施例2之步驟1中所得之3-(N-乙基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.483 g，1.145 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(0.099 g，0.458 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.020 g，3%)。
ESI-MS m/z: 555(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.17(t,J=7.3 Hz,3H),1.42-1.52(m,2H),1.78-1.84(m,2H),2.40(s,3H),2.61-2.70(m,1H),3.02-3.12(m,2H),3.93-4.19(m,4H),5.04(s,1H),6.87-7.20(m,7H),8.20(s,1H),8.32(s,1H),8.43(s,1H)。
實施例4
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-4)
(步驟1)
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-3-[N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用實施例1之步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.970 g，2.460 mmol)、及代替三級丁基胺之2,2,2-三氟乙基胺(0.975 g，9.838 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(1.024 g，87%)。
(步驟2)
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-4)
使用步驟1中所得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-3-[N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.142 g，0.298 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(0.072 g，0.335 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.028 g，21%)。
ESI-MS m/z: 609(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.39-1.52(m,2H),1.79-1.84(m,2H),2.39(s,3H),2.60-2.69(m,1H),3.69-3.80(m,2H),4.11-4.30(m,4H),5.68(s,1H),6.91-7.20(m,7H),8.19(s,1H),8.33(s,1H),8.41(s,1H)。
實施例5
N-環丙基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]比唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-5)
(步驟1)
3-(N-環丙基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用實施例1之步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.400 g，1.145 mmol)、及代替三級丁基胺之環丙基胺(0.261 g，4.580 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(0.496 g，100%)。
(步驟2)
N-環丙基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-5)
使用步驟1中所得之3-(N-環丙基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.496 g，1.145 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(0.072 g，0.335 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.0283 g，3%)。
ESI-MS m/z: 567(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 0.61-0.64(m,2H),0.72-0.76(m,2H),1.38-1.51(m,2H),1.78-1.83(m,2H),2.25-2.30(m,1H),2.40(s,3H),2.61-2.69(m,1H),4.07-4.23(m,4H),5.49(s,1H),6.91-7.20(m,7H),8.19(s,1H),8.33(s,1H),8.48(s,1H)。
實施例6
N-[7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]環丙烷甲醯胺(化合物a-6)
(步驟1)
7-(2-氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.00 g，14.5 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯苯胺(2.77 g，21.7 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(1.44 g，31%)。
(步驟2)
7-(2-氯苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2-氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.44 g，4.55 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(1.70 g，94%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之7-(2-氯苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(1.70 g，4.30 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(1.94 g，100%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.94 g，4.30 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.804 g，33%)。
(步驟5)
7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-[2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.804 g，1.417 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.499 g，69%)。
(步驟6)
N-[7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]環丙烷甲醯胺(化合物a-6)
使用步驟5中所得之7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.098 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.034 g，29%)。
ESI-MS m/z: 579(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 0.84-0.90(m,2H),1.01-1.06(m,2H),1.36-1.50(m,2H),1.56-1.59(m,1H),1.76-1.81(m,2H),2.56-2.64(m,1H),3.61-3.74(m,2H),4.12-4.32(m,2H),7.11-7.14(m,2H),7.20-7.42(m,6H),7.54-7.59(m,1H),8.53(s,1H),8.62(s,1H),8.64(s,1H),9.47(s,1H)。
實施例7
7-(2-氯苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-7)
將實施例6之步驟5中所得之7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.098 mmol)溶解於丙酮(0.5 mL)中，添加碳酸鉀(0.041 g，0.293 mmol)及異氰酸乙酯(0.017 g，0.245 mmol)，於50℃下攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液，停止反應，以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，利用飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=99/1)對所得之殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(0.027 g，48%)。
ESI-MS m/z: 582(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.16(t,J=7.3 Hz,3H),1.35-1.47(m,2H),1.77-1.81(m,2H),2.57-2.65(m,1H),3.22-3.31(m,2H),3.72-3.85(m,2H),4.15-4.30(m,2H),6.71(s,1H),7.11-7.14(m,2H),7.20-7.44(m,6H),7.55-7.61(m,1H),7.95(s,1H),8.45(s,1H),8.52(s,2H)。
實施例8
7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基胺基甲酸甲酯(化合物a-8)
將實施例6之步驟5中所得之7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.070 g，0.137 mmol)溶解於二氯甲烷(0.7 mL)中，將溶液冷卻至0℃。添加吡啶(0.325 g，4.110 mmol)及氯甲酸甲酯(0.350 g，3.699 mmol)，於室溫下攪拌48小時後，添加1 mol/L鹽酸停止反應。分取有機層，以氯仿對水層萃取2次。合併有機層，利用飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=99/1)對所得之殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(0.031 g，40%)。
ESI-MS m/z: 569(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.35-1.51(m,2H),1.76-1.81(m,2H),2.56-2.65(m,1H),3.70(s,3H),4.06-4.40(m,4H),7.11-7.14(m,2H),7.20-7.43(m,6H),7.57(dd,J=6.8,2.4 Hz,1H),8.49(s,1H),8.53(s,1H),8.59(s,1H),8.63(s,1H)。
實施例9
N-{7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-9)
(步驟1)
N-三級丁基-7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用實施例6之步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.25 g，8.82 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.87 g，10.46 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(2.42 g，59%)。
(步驟2)
7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中所得之N-三級丁基-7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基]哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(2.24 g，4.14 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(1.49 g，68%)。
(步驟3)
N-[7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]環丙烷甲醯胺(化合物a-9)
使用步驟2中所得之7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.080 g，0.151 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.080 g，89%)。
ESI-MS m/z: 597(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.64-0.82(m,4H),1.40-1.78(m,4H),1.98-2.23(m,1H),2.62-2.75(m,1H),2.93-3.08(m,1H),3.37-3.43(m,1H),3.76-4.02(m,2H),7.09-7.55(m,8H),8.36(s,1H),8.56(s,1H),10.40(s,1H)。
實施例10
7-(2-氯苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-10)
使用實施例9之步驟2中所得之7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.080 g，0.151 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.106 g，94%)。
ESI-MS m/z: 600(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.94(t,J=7.1 Hz,3H),1.21-1.69(m,4H),2.07-2.23(m,1H),2.64-2.74(m,1H),2.93-3.03(m,2H),3.01-3.07(m,1H),3.75-4.04(m,2H),5.70(s,1H),6.39(t,J=5.6 Hz,1H),7.09-7.57(m,8H),8.34(s,1H),8.56(s,1H),10.42(s,1H)。
實施例11
7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-11)
(步驟1)
7-(2-氯苯基胺基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)胺磺醯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用實施例6之步驟2中所得之7-(2-氯苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.400 g，1.008 mmol)、及代替三級丁基胺之2-甲氧基乙基胺(0.303 g，4.032 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(0.459 g，100%)。
(步驟2)
7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-11)
使用步驟1中所得之7-(2-氯苯基胺基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)胺磺醯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.459 g，1.008 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.158 g，0.881 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.086 g，15%)。
ESI-MS m/z: 587(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.31-1.45(m,2H),1.74-1.79(m,2H),2.55-2.64(m,1H),3.20-3.26(m,2H),3.30(s,3H),3.49(t,J=5.1 Hz,2H),3.89-4.26(m,4H),5.37(t,J=5.9 Hz,1H),6.96-7.10(m,4H),7.28-7.42(m,3H),7.54-7.57(m,1H),8.44(s,1H),8.49(s,1H),8.49(s,1H)。
實施例12
N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-12)
(步驟1)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.00 g，24.1 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯-5-甲基苯胺(8.54 g，60.3 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(2.94 g，37%)。
(步驟2)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.94 g，8.89 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(3.60 g，99%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(3.00 g，7.30 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(3.30 g，97%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.31 g，4.96 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.92 g，5.14 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.85 g，41%)。
(步驟5)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.85 g，1.42 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.42 g，55%)。
(步驟6)
N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基)環丙烷甲醯胺(化合物a-12)
使用步驟5中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.08 g，0.147 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化.合物(0.072 g，80%)。
ESI-MS m/z: 611(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 0.82-0.89(m,2H),1.00-1.06(m,2H),1.31-1.48(m,2H),1.56-1.59(m,1H),1.71-1.76(m,2H),2.35(s,3H),2.52-2.56(m,1H),3.61-3.74(m,2H),4.12-4.32(m,2H),6.94-7.13(m,5H),7.22(br s,1H),7.42(d,J=8.3 Hz,1H),8.50(br s,1H),8.65(s,1H),8.76(s,1H),9.77(br s,1H)。
實施例13
N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基)乙烷甲醯胺(化合物a-13)
使用實施例12之步驟5中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.08 g，0.147 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.055 mL，0.737 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.081 g，92%)。
ESI-MS m/z: 599(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.08(d,J=7.3 Hz,3H),1.35-1.48(m,2H),1.71-1.76(m,2H),2.36(s,3H),2.37(q,J=7.3 Hz,2H),2.52-2.61(m,1H),3.61-3.74(m,2H),4.12-4.32(m,2H),6.94-7.14(m,5H),7.23(br s,1H),7.42(d,J=8.3 Hz,1H),8.52(br s,1H),8.68(s,1H),8.75(s,1H),9.80(brs,1H)。
實施例14
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-14)
使用實施例12之步驟5中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.08 g，0.147 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.056 g，62%)。
ESI-MS m/z: 614(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.16(d,J=7.3 Hz,3H),1.35-1.39(m,2H),1.72-1.77(m,2H),2.37(s,3H),2.54-2.61(m,1H),3.21-3.31(m,2H),3.61-3.74(m,2H),4.12-4.32(m,2H),6.70(br s,1H),6.95-7.14(m,5H),7.24-7.26(m,1H),7.42(d,J=8.9 Hz,1H),7.97(br s,1H),8.45(s,1H),8.49(br s,1H),8.56(s,1H)。
實施例15
N-乙基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-15)
(步驟1)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-3-(N-乙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用實施例12之步驟2中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.72 g，1.75 mmol)、及代替三級丁基胺之乙基胺(2.0 mol/L之THF溶液，3.5 mL，7.01 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(0.67 g，87%)。
(步驟2)
N-乙基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-15)
使用步驟1中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-3-(N-乙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.084 g，0.205 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.030 g，0.183 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.019 g，16%)。
ESI-MS m/z: 571(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.17(t,J=7.3 Hz,3H),1.20-1.43(m,2H),1.62-1.80(m,2H),2.37(s,3H),2.52-2.62(m,1H),3.03-3.10(m,2H),3.20-4.40(m,4H),4.97(br t,J=6.0 Hz,1H),6.90-7.27(m,6H),7.37(d,J=8.3 Hz,1H),8.45(s,1H),8.46(s,1H),8.50(s,1H)。
實施例16
N-乙基-7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-16)
(步驟1)
7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.00 g，24.1 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之4-氯-2-甲基苯胺(5.13 g，36.2 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(3.80 g，48%)。
(步驟2)
7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.80 g，11.5 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(4.58 g，97%)。
(步驟3)
7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-3-(N-乙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(1.00 g，2.43 mmol)、及代替三級丁基胺之乙基胺(2.0 mol/L之THF溶液，4.9 mL，9.74 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(1.01 g，95%)。
(步驟4)
N-乙基-7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-16)
使用步驟3中所得之7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-3-(N-乙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.33 g，0.77 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.26 g，1.44 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.029 g，6%)。
ESI-MS m/z: 569(M-H)-;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.16(t,J=7.3 Hz,3H),1.30-1.50(m,2H),1.72-1.87(m,2H),2.39(s,3H),2.58-2.80(m,1H),3.02-3.12(m,2H),3.25-4.03(m,2H),4.05-4.28(m,2H),4.90(t,J=5.9 Hz,1H),6.95-7.30(m,6H),7.37(s,1H),8.19(s,1H),8.34(s,1H),8.43(s,1H)。
實施例17
N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]乙醯胺(化合物a-17)
將實施例1之步驟5中所得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.098 g，0.175 mmol)溶解於吡啶(2 mL)中，添加4-(二甲基胺基)吡啶(0.023 g，0.189 mmol)及乙醯氯(0.25 mL，3.50 mmol)，於50℃下加熱攪拌2小時。於反應液中滴加1 mol/L鹽酸，以氯仿萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1)對所得之殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(0.013 g，14%)。
ESI-MS m/z: 551(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.44-1.62(m,2H),1.72-1.91(m,2H),2.10(s,3H),2.40(s,3H),2.56-2.76(m,1H),3.63-4.43(m,4H),6.91-7.04(m,1H),7.04-7.37(m,7H),8.28(s,1H),8.48(s,1H),8.63(s,1H),10.21(s,1H)。
實施例18
N-{7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-18)
(步驟1)
7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(15.0 g，72.4 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯-4-甲基苯胺(20.5 g，144.7 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(8.37 g，35%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(8.37 g，25.3 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(10.7 g，100%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(10.66 g，25.3 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(11.17 g，95%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(11.17 g，24.0 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(5.93 g，33.09 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(8.33 g，63%)。
(步驟5)
7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(3.80 g，6.34 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(2.22 g，64%)。
(步驟6)
N-{7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-18)
以步驟5中所得之7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050g，0.092 mmol)作為基質，使用丙酸(0.034 mL，0.460 mmol)代替環丙烷甲酸，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.052 g，93%)。
ESI-MS m/z: 599(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.09(t,J=7.4 Hz,3H),1.31-1.43(m,2H),1.74-1.79(m,2H),2.35(q,J=7.5 Hz,2H),2.39(s,3H),2.56-2.65(m,1H),3.41-3.52(m,4H),6.96-7.29(m,6H),7.36(s,1H),8.44(s,1H),8.53(s,1H),8.65(s,1H)。
實施例19
N-{7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-19)
(步驟1)
7-(2,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7.50 g，36.2 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之2,4-二氯苯胺(5.30 g，32.6 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(9.09 g，72%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(9.09 g，25.9 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(8.69 g，78%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(2,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(8.69 g，20.2 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(7.74 g，79%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.98 g，6.13 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.5 g，8.18 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(1.57 g，41%)。
(步驟5)
7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(1.57 g，2.53 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(1.30 g，91%)。
(步驟6)
N-[7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]丙醯胺(化合物a-19)
使用步驟5中所得之7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.033 mL，0.444 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.034 g，62%)。
ESI-MS m/z:619(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ):1.08(t,J=7.5 Hz,3H),1.37-1.48(m,2H),1.79-1.83(m,2H),2.36(q,J=7.5 Hz,2H),2.61-2.69(m,1H),4.09-4.35(m,4H),6.97-7.13(m,4H),7.32-7.35(m,2H),7.57(s,1H),8.48(s,1H),8.60(s,1H),8.67(s,1H),9.47(s,1H)。
實施例20
7-(2,4-二氯苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-20)
使用實施例19之步驟5中所得之7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.038 g，67%)。
ESI-MS m/z: 634(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.15(t,J=7.3 Hz,3H),1.35-1.48(m,2H),1.80-1.84(m,2H),2.62-2.70(m,1H),3.21-3.30(m,2H),4.00-4.11(m,4H),6.66-6.69(m,1H),6.98-7.13(m,4H),7.34-7.36(m,2H),7.55(d,J=0.7 Hz,1H),8.16(s,1H),8.44(s,1H),8.49(s,1H),8.49(s,1H)。
實施例21
7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-N-(環丙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基]哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-21)
(步驟1)
7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0 g，24.1 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯-4-氟苯胺(2.81 g，19.3 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(5.56 g，69%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.55 g，16.6 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(6.09 g，88%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(6.09 g，14.7 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(4.98 g，72%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.98 g，10.60 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.43 g，7.97 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(2.95 g，93%)。
(步驟5)
7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(2.95 g，4.89 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(2.24 g，84%)。
(步驟6)
7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-N-(環丙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-21)
使用步驟5中所得之7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.18 mmol)、及代替異氰酸乙酯之異氰酸環丙酯(0.046 g，0.549 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.055 g，47%)。
ESI-MS m/z: 630(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.28-0.36(m,2H),0.52-0.65(m,2H),1.20-1.90(m,4H),2.20-2.28(m,1H),2.40-2.44(m,1H),2.72-2.78(m,1H),3.00-3.05(m,1H),3.72-4.12(m,2H),6.53-6.55(m,1H),7.05-7.62(m,7H),8.37(s,1H),8.58(s,1H),10.35-10.62(m,2H)。
實施例22
N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-22)
(步驟1)
7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7.50 g，36.2 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之2,5-二氯苯胺(5.30 g，32.6 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(8.64 g，68%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(8.64 g，24.6 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(9.51 g，90%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(9.51 g，22.1 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(8.52 g，79%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.95 g，6.06 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.5 g，8.18 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(2.35 g，70%)。
(步驟5)
7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(2.35 g，3.79 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(1.56 g，73%)。
(步驟6)
N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-[4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]丙醯胺(化合物a-22)
使用步驟5中所得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.033 mL，0.444 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.050 g，92%)。
ESI-MS m/z: 619(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.09(t,J=7.3 Hz,3H),1.46-1.56(m,2H),1.81-1.87(m,2H),2.36(q,J=7.5 Hz,2H),2.62-2.70(m,1H),4.23-4.53(m,4H),6.96-7.02(m,2H),7.09-7.14(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),8.64(s,1H),8.66(s,1H)。
實施例23
7-(2,5-二氯苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-23)
使用實施例22之步驟5中所得之7-[2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.034 g，60%)。
ESI-MS m/z: 634(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 1.15(t,J=7.3 Hz,3H),1.46-1.57(m,2H),1.83-1.88(m,2H),2.63-2.72(m,1H),3.20-3.30(m,2H),3.95-4.30(m,4H),6.60-6.63(m,1H),6.97-7.03(m,2H),7.10-7.15(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.48(d,J=8.4 Hz,1H),8.45(s,1H),8.57(s,1H),8.58(br s,1H)。
實施例24
N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-24)
使用實施例22之步驟5中所得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.07 g，0.12 mmol)、及代替環丙烷甲酸之乙酸(0.036 mL，0.62 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.048 g，64%)。
ESI-MS m/z: 605(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.25-1.83(m,4H),1.93(s,3H),2.22-2.28(m,1H),2.70-2.78(m,1H),3.05-3.10(m,1H),3.84-4.18(m,2H),7.05-7.72(m,7H),8.42(s,1H),8.63(s,1H),10.49(br s,1H),12.17(br s,1H)。
實施例25
N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}-3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺(化合物a-25)
使用實施例22之步驟5中所得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.07 g，0.12 mmol)、及代替環丙烷甲酸之3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸(0.072 g，0.62 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.063 g，76%)。
ESI-MS m/z: 661(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.31-1.80(m,4H),1.46(s,3H),2.22-2.29(m,1H),2.66-2.78(m,1H),3.02-3.11(m,1H),3.87-3.95(m,1H),4.03-4.10(m,1H),4.22(d,J=6.2 Hz,2H),4.63(d,J=6.2 Hz,2H),7.07-7.37(m,4H),7.44(d,J=8.2 Hz,1H),7.59(d,J=8.4 Hz,1H),7.67(s,1H),8.43(s,1H),8.69(s,1H),10.53(s,1H),12.30(br s,1H)。
實施例26
N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}甲醯胺(化合物a-26)
使用實施例22之步驟5中所得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.18 mmol)、及代替環丙烷甲酸之甲酸(0.033 mL，0.89 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.037 g，34%)。
ESI-MS m/z: 591(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-1.80(m,4H),2.23-2.29(m,1H),2.50-2.58(m,1H),2.70-2.74(m,1H),3.05-3.12(m,1H),3.85-4.20(m,2H),7.10-7.75(m,7H),8.47(s,1H),8.70(s,1H),8.82(br s,1H),10.55(br s,1H)。
實施例27
7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-27)
(步驟1)
7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用實施例22之步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.5 g，1.16 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.42 g，7.94 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.57 g，63%)。
(步驟2)
7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-27)
使用步驟1中所得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.15 g，0.27 mmol)、及代替三級丁基胺之甲氧胺鹽酸鹽(0.089 g，1.06 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(0.069 g，44%)。
ESI-MS m/z: 593(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-1.81(m,4H),2.23-2.29(m,1H),2.68-2.74(m,1H),3.07-3.12(m,1H),3.67(s,3H),3.81-4.20(m,2H),7.10-7.75(m,7H),8.44(s,1H),8.57(s,1H),10.26(s,1H),10.46(s,1H)。
實施例28
7-(2,5-二氯苯基胺基)-N-乙氧基-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-28)
使用實施例27之步驟1中所得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.15 g，0.27 mmol)、及代替三級丁基胺之乙氧胺鹽酸鹽(0.104 g，1.06 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(0.036 g，22%)。
ESI-MS m/z: 607(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.01(t,J=7.3 Hz,3H),1.20-1.81(m,4H),2.23-2.29(m,1H),2.68-2.74(m,1H),3.07-3.12(m,1H),3.92(q,J=7.3 Hz,2H),3.81-4.20(m,2H),7.10-7.75(m,7H),8.43(s,1H),8.56(s,1H),10.10(s,1H),10.46(s,1H)。
實施例29
N-{7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-29)
(步驟1)
7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0 g，24.1 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯-5-三氟甲基苯胺(4.25 g，21.7 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(6.49 g，70%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.49 g，16.9 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(7.26 g，93%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(7.26 g，15.6 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(5.44 g，69%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.87 g，5.52 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.37 g，7.62 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(2.63 g，79%)。
(步驟5)
7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基]-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(2.63 g，4.03 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(1.30 g，54%)。
(步驟6)
N-{7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]丙醯胺(化合物a-29)
使用步驟5中所得之7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.084 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.031 mL，0.419 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.048 g，87%)。
ESI-MS m/z: 653(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ):1.09(t,J=7.3 Hz,3H),1.42-1.54(m,2H),1.78-1.83(m,2H),2.37(q,J=7.5 Hz,2H),2.59-2.67(m,1H),3.40-3.55(m,4H),6.95-7.01(m,2H),7.07-7.12(m,2H),7.55-7.60(m,2H),7.70(d,J=8.1 Hz,1H),8.67(s,1H),8.85(s,1H)。
實施例30
7-(2-氯-5-氟苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-30)
(步驟1)
7-(2-氯-5-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.5 g，16.9 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯-5-氟苯胺(2.21 g，15.2 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(4.27 g，75%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-5-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2-氯-5-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.27 g，12.8 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(4.75 g，90%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(2-氯-5-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(4.75 g，11.5 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(4.16 g，77%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2-氯-5-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.16 g，8.85 mmol)，且使用4-(4-氟苯基)哌啶(2.04 g，11.4 mmol)代替4-苯基哌啶，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(3.54 g，77%)。
(步驟5)
7-(2-氯-5-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(2-氯-5-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(3.54 g，5.87 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(2.71 g，84%)。
(步驟6)
7-(2-氯-5-氟苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-30)
使用步驟5中所得之7-(2-氯-5-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.091 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.053 g，93%)。
ESI-MS m/z: 617(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 1.15(t,J=7.3 Hz,3H),1.42-1.55(m,2H),1.81-1.87(m,2H),2.63-2.72(m,1H),3.21-3.30(m,2H),3.97-4.24(m,4H),6.62-6.65(m,1H),6.97-7.14(m,6H),7.49-7.53(m,1H),8.45(s,1H),8.54(s,1H),8.59(s,1H)。
實施例31
N-{7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-22)
(步驟1)
7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0 g，24.1 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氟-5-甲基苯胺(2.43 g，19.3 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(3.80 g，50%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.80 g，12.1 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(3.53 g，74%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(3.53 g，8.95 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(2.59 g，64%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.29 g，2.89 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.73 g，4.06 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(1.40 g，95%)。
(步驟5)
7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(1.40 g，2.40 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(1.06 g，84%)。
(步驟6)
N-{7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-22)
使用步驟5中所得之7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.19 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.071 mL，0.95 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.032 g，40%)。
ESI-MS m/z: 583(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.89(t,J=7.4 Hz,3H),1.00-1.78(m,4H),2.05-2.11(m,1H),2.22(q,J=7.4 Hz,2H),2.28(s,3H),2.67-2.72(m,1H),2.92-2.98(m,1H),3.70-4.13(m,2H),7.03-7.35(m,7H),8.38(s,1H),8.62(s,1H),10.39(s,1H),12.11(br s,1H)。
實施例32
7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-N-(環丙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-32)
使用實施例31之步驟5中所得之7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.19 mmol)、及代替異氰酸乙酯之異氰酸環丙酯(0.048 g，0.57 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.053 g，62%)。
ESI-MS m/z: 610(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.31-0.37(m,2H),0.52-0.59(m,2H),1.00-1.78(m,4H),2.04-2.09(m,1H),2.29(s,3H),2.38-2.44(m,1H),2.68-2.72(m,1H),2.92-2.97(m,1H),3.66-4.10(m,2H),6.52-6.57(m,1H),7.04-7.35(m,7H),8.38(s,1H),8.57(s,1H),10.30-10.60(m,2H)。
實施例33
N-{7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-33)
(步驟1)
7-(5-氯-2-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0 g，9.65 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之5-氯-2-氟苯胺(1.26 g，8.69 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(2.07 g，64%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(5-氯-2-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(5-氯-2-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.07 g，6.18 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(2.19 g，85%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(5-氯-2-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(5-氯-2-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(2.19 g，5.28 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(1.82 g，73%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(5-氯-2-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.82 g，3.87 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.88 g，4.89 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.92 g，47%)。
(步驟5)
7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.92 g，1.53 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.72 g，86%)。
(步驟6)
N-{7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-33)
使用步驟5中所得之7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.091 mmol)、及代替環丙烷甲酸之乙酸(0.026 mL，0.457 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.047 g，87%)。
ESI-MS m/z: 589(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 1.47-1.55(m,2H),1.85-1.89(m,2H),2.11(s,3H),2.65-2.74(m,1H),3.31-3.60(m,4H),6.98-7.03(m,2H),7.11-7.24(m,3H),7.30-7.36(m,2H),8.48(s,1H),8.59(s,1H),8.64(s,1H)。
實施例34
7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-34)
使用實施例33之步驟5中所得之7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.091 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.039 g，68%)。
ESI-MS m/z: 618(M+H)+;1H NMR(CDCl3, δ): 1.14(t,J=7.2 Hz,3H),1.48-1.60(m,2H),1.86-1.90(m,2H),2.66-2.75(m,1H),3.20-3.29(m,2H),3.98-4.30(m,4H),6.63-6.66(m,1H),6.98-7.04(m,2H),7.11-7.20(m,3H),7.29-7.34(m,2H),8.44(s,1H),8.51(s,1H),8.53(s,1H)。
實施例35
N-{7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-35)
(步驟1)
7-(2,5-二氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0 g，9.65 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之2,5-二氟苯胺(1.12 g，8.69 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(1.72 g，56%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2,5-二氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.72 g，5.40 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(1.86 g，86%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2,5-二氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(1.86 g，4.67 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(1.38 g，65%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2,5-二氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.38 g，3.04 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.70 g，3.88 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.64 g，43%)。
(步驟5)
7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.64 g，1.10 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.51 g，88%)。
(步驟6)
N-{7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-35)
使用步驟5中所得之7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.094 mmol)、及代替環丙烷甲酸之乙酸(0.027 mL，0.471 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.046 g，84%)。
ESI-MS m/z: 573(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 1.48-1.58(m,2H),1.83-1.89(m,2H),2.10(s,3H),2.65-2.73(m,1H),3.38-3.56(m,4H),6.91-7.24(m,7H),8.49(s,1H),8.56(s,1H),8.64(s,1H)。
實施例36
N-{7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-36)
使用實施例35之步驟5中所得之7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.094 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.035 mL，0.471 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.048 g，86%)。
ESI-MS m/z: 587(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 1.08(t,J=7.5 Hz,3H),1.47-1.58(m,2H),1.83-1.87(m,2H),2.35(q,J=7.5 Hz,2H),2.64-2.73(m,1H),3.41-3.58(m,4H),6.91-7.24(m,7H),8.55(s,1H),8.65(s,1H)。
實施例37
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(2,2-二氟環丙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-37)
使2,2-二氟環丙烷甲酸(0.067 g，0.552 mmol)溶解於1,4-二烷(2 mL)中，添加疊氮磷酸二苯酯(0.182 g，0.66 mmol)、及三乙基胺(0.092 mL，0.66 mmol)，加熱回流2小時。將反應溶液放置冷卻後，添加實施例12之步驟5中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.18 mmol)、及碳酸鉀，於50℃下攪拌3小時。添加5%檸檬酸水溶液，停止反應，濾取析出之結晶。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1)對所得之結晶進行純化，藉此獲得標記化合物(0.014 g，11%)。
ESI-MS m/z: 662(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.96-1.90(m,5H),2.07-2.12(m,1H),2.31(s,3H),2.68-2.72(m,1H),2.94-2.98(m,1H),3.13-3.15(m,1H),3.76-3.80(m,1H),3.98-4.01(m,1H),6.84(br s,1H),7.03-7.52(m,8H),8.37(s,1H),8.59(s,1H),10.34(s,1H),10.87(br s,1H)。
實施例38
N-{7-(2,3-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-38)
(步驟1)
7-(2,3-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0 g，24.1 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之2,3-二氯苯胺(3.13 g，19.3 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(5.36 g，63%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2,3-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2,3-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.36 g，15.3 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(6.00 g，91%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2,3-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(2,3-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(6.00 g，13.9 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(4.56 g，67%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2,3-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2,3-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.56 g，9.38 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(2.31 g，12.9 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(4.52 g，85%)。
(步驟5)
7-(2,3-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(2,3-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(4.52 g，7.30 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(2.78 g，68%)。
(步驟6)
N-{7-(2,3-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-38)
使用步驟5中所得之7-(2,3-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)、及代替環丙烷甲酸之乙酸(0.025 mL，0.444 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.033 g，61%)。
ESI-MS m/z: 605(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 1.27-1.42(m,2H),1.76-1.81(m,2H),2.12(s,3H),2.56-2.65(m,1H),3.61-3.93(m,4H),6.91-7.11(m,4H),7.28-7.36(m,2H),7.50(dd,J=7.3,2.2 Hz,1H),8.61(s,1H),8.62(s,1H),8.66(s,1H),9.50(s,1H)。
實施例39
7-(3,4-二氯苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-39)
(步驟1)
7-(3,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.0 g，14.5 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之3,4-二氯苯胺(1.88 g，11.6 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(2.90 g，57%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(3,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(3,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.90 g，8.26 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(3.36 g，94%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(3,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(3,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(3.36 g，7.79 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(1.40 g，37%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(3,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(3,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.40 g，2.88 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.48 g，2.65 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.35 g，32%)。
(步驟5)
7-(3,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(3,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.35 g，0.569 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.25 g，79%)。
(步驟6)
7-(3,4-二氯苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-39)
使用步驟5中所得之7-(3,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.054 g，60%)。
ESI-MS m/z: 631(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 0.85-0.88(m,2H),0.94-0.98(m,2H),1.38-1.55(m,2H),1.56-1.63(m,1H),1.81-1.89(m,2H),2.64-2.73(m,1H),4.22-4.38(m,4H),6.98-7.04(m,2H),7.12-7.21(m,3H),7.41(d,J=2.6 Hz,1H),7.54(d,J=8.4 Hz,1H),8.41(s,1H),8.59(s,1H)。
實施例40
N-{7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-40)
(步驟1)
7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.35 g，21.0 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(3.02 g，18.9 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(5.54 g，76%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.54 g，15.9 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(5.92 g，87%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(5.92 g，13.8 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(5.14 g，77%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.94 g，6.07 mmol)、及代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.18 g，6.58 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.90 g，33%)。
(步驟5)
7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.90 g，1.45 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.59 g，73%)。
(步驟6)
N-{7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-40)
使用步驟5中所得之7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.033 mL，0.446 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.052 g，95%)。
ESI-MS m/z: 617(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 1.09(t,J=7.5 Hz,3H),1.34-1.47(m,2H),1.76-1.82(m,2H),2.29(d,J=1.5 Hz,3H),2.35(q,J=7.5 Hz,2H),2.57-2.67(m,1H),3.46-3.83(m,4H),6.96-7.02(m,2H),7.07-7.11(m,2H),7.22-7.29(m,2H),8.57(s,1H),8.65(s,1H)。
實施例41
N-{7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-41)
使用實施例40之步驟5中所得之7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.054 g，96%)。
ESI-MS m/z: 629(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 0.83-0.90(m,2H),1.00-1.05(m,2H),1.37-1.48(m,2H),1.56-1.63(m,1H),1.77-1.82(m,2H),2.29(d,J=1.5 Hz,3H),2.58-2.67(m,1H),3.43-3.64(m,4H),6.96-7.02(m,2H),7.07-7.11(m,2H),7.21-7.29(m,2H),8.59(s,1H),8.62(s,1H)。
實施例42
7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-42)
使用實施例40之步驟5中所得之7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.050 g，88%)。
ESI-MS m/z: 632(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 1.16(t,J=7.1 Hz,3H),1.35-1.47(m,2H),1.77-1.83(m,2H),2.30(d,J=1.5 Hz,3H),2.58-2.67(m,1H),3.20-3.31(m,2H),4.07-4.24(m,4H),6.70(s,1H),6.97-7.03(m,2H),7.07-7.12(m,2H),7.20-7.32(m,2H),8.00(s,1H),8.39(s,1H),8.43(s,1H),8.48(s,1H)。
實施例43
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-43)
(步驟1)
N-三級丁基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用實施例1之步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.70 g，3.78 mmol)、及代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(0.83 g，3.67 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.44 g，30%)。
(步驟2)
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中所得之N-三級丁基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.44 g，0.742 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.25 g，63%)。
(步驟3)
N-(乙基胺甲醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-43)
使用步驟2中所得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.05 g，0.093 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.034 g，60%)。
ESI-MS m/z: 608(M+H)+;1H-NMR(CDCl3, δ): 1.15(t,J=7.6 Hz,3H),1.40-1.75(m,4H),2.39(s,3H),3.21-3.21(m,2H),3.40-4.30(m,4H),5.07(s,2H),6.66(br s,1H),6.97-7.12(m,3H),7.18-7.32(m,5H),8.23(br s,1H),8.41(s,1H),8.43(s,1H)。
實施例44
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-44)
(步驟1)
N-三級丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用實施例12之步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.00 g，2.14 mmol)、及代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(0.50 g，2.23 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.41 g，31%)。
(步驟2)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中所得之N-三級丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.41 g，0.673 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.20 g，54%)。
(步驟3)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-44)
使用步驟2中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.085 g，0.162 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.077 g，48%)。
ESI-MS m/z: 624(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.15(t,J=7.2 Hz,3H),1.40-1.80(m,4H),2.38(s,3H),2.40-4.30(m,4H),3.26(m,2H),5.03(s,2H),6.66(br-s,1H),6.99-7.35(m,6H),7.46(d,J=8.1 Hz,1H),8.45(s,1H),8.50(br s,1H),8.60(s,1H)。
實施例45
N-乙基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-45)
使用實施例15之步驟1中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-3-(N-乙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.156 g，0.359 mmol)、及代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(0.083 g，0.366 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.035 g，17%)。
ESI-MS m/z: 581(M+H)+;1H-N MR(DMSO-d6,δ): 1.02(t,J=7.3 Hz,3H),1.45-2.00(m,4H),2.33(s,3H),2.93-2.99(m,2H),3.00-3.10(m,1H),3.10-3.40(m,1H),3.58-4.00(m,2H),4.99(s,2H),7.12-7.38(m,5H),7.38-7.52(m,2H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),10.21(br s,1H)。
實施例46
N-{7-(4-氯-2-甲基苯基胺基-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-46)
(步驟1)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用實施例16之步驟2中所得之7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(3.59 g，8.74 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(3.96 g，99%)。
(步驟2)
N-三級丁基-7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.21 g，2.59 mmol)、及代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶(0.696 g，3.08 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.974 g，62%)。
(步驟3)
7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟2中所得之N-三級丁基-7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.85 g，1.42 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.42 g，55%)。
(步驟4)
N-{7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-46)
使用步驟3中所得之7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.080 g，0.145 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.080 g，89%)。
ESI-MS m/z: 619(M-H)-;1H-NMR(CDCl3,δ): 0.83-0.87(m,2H),1.01-1.04(m,2H),1.39-1.95(m,5H),2.39(s,3H),3.15-4.30(m,4H),5.07(s,2H),7.05-7.40(m,7H),8.26(br s,1H),8.58(s,1H),8.62(s,1H)。
實施例47
7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-47)
使用實施例46之步驟3中所得之7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.080 g，0.145 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.090 g，99%)。
ESI-MS m/z: 622(M-H)-;1H-NMR(CDCl3,δ): 1.14(t,J=7.2 Hz,3H),1.90-2.10(m,4H),2.39(s,3H),3.20-3.26(m,2H),3.40-4.30(m,4H),5.07(s,2H),6.65(br s,1H),7.07-7.43(m,7H),8.28(br s,1H),8.42(s,1H),8.43(s,1H)。
實施例48
N-{7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-48)
(步驟1)
7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0 g，24.1 mmol)、及代替4-氟-2-甲基苯胺之4-甲基-2-氟苯胺(6.04 g，48.3 mmol)，以與實施例1之步驟1相同之方式獲得標記化合物(4.05 g，53%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中所得之7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.05 g，12.9 mmol)，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得標記化合物(5.31 g，100%)。
(步驟3)
3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中所得之6-乙氧基羰基-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(5.31 g，12.9 mmol)，以與實施例1之步驟3相同之方式獲得標記化合物(5.88 g，99%)。
(步驟4)
N-三級丁基-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.94 g，6.4 mmol)、及代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(1.61 g，7.12 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(1.03 g，25%)。
(步驟5)
7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中所得之N-三級丁基-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(1.03 g，1.74 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.81 g，87%)。
(步驟6)
N-{7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-48)
使用步驟5中所得之7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.19 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.069 mL，0.93 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.057 g，52%)。
ESI-MS m/z: 593(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.88(t,J=7.4 Hz,3H),1.40-2.00(m,4H),2.23(q,J=7.4 Hz,2H),2.36(s,3H),2.40(m,1H),3.10-3.96(m,2H),5.01(s,2H),6.37(br t,J=5.3 Hz,1H),7.05-7.40(m,7H),8.42(s,1H),8.62(s,1H),10.37(s,1H),12.11(s,1H)。
實施例49
7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-49)
使用實施例48之步驟5中所得之7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.08 g，0.15 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.037 g，40%)。
ESI-MS m/z: 608(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.94(t,J=7.3 Hz,3H),1.40-2.00(m,4H),2.36(s,3H),2.92-3.02(m,2H),3.09-3.40(m,2H),3.60-3.95(m,2H),5.00(s,2H),6.37(br t,J=5.3 Hz,1H),7.05(d,J=7.6 Hz,1H),7.16(d,J=10.6 Hz,1H),7.22-7.38(m,5H),8.41(s,1H),8.57(s,1H),10.34(s,1H),10.58(s,1H)。
實施例50
N-{7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-50)
(步驟1)
N-三級丁基-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用實施例21之步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.50 g，5.30 mmol)、及代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(1.84 g，8.16 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(2.45 g，79%)。
(步驟2)
7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中所得之N-三級丁基-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(2.45 g，4.00 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(1.72 g，77%)。
(步驟3)
N-{7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-50)
使用步驟2中所得之7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.18 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.067 mL，0.90 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.085 g，77%)。
ESI-MS m/z: 613(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.89(t,J=7.4 Hz,3H),1.45-2.05(m,4H),2.22(q,J=7.4 Hz,2H),2.43-2.47(m,1H),3.26-3.30(m,1H),3.58-4.00(m,2H),5.01(s,2H),7.23-7.72(m,7H),8.44(s,1H),8.62(s,1H),10.42(br s,1H)。
實施例51
N-{7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-51)
(步驟1)
N-三級丁基-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用實施例31之步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.29 g，5.76 mmol)、及代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(0.92 g，4.06 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(1.40 g，81%)。
(步驟2)
7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中所得之N-三級丁基-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(1.40 g，2.36 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.84 g，67%)。
(步驟3)
N-{7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-51)
使用步驟2中所得之7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.19 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.069 mL，0.93 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.041 g，59%)。
ESI-MS m/z: 583(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.89(t,J=7.6 Hz,3H),1.42-2.00(m,4H),2.22(q,J=6.6 Hz,2H),2.24-2.30(m,1H),2.32(s,3H),3.10-4.00(m,3H),5.00(s,2H),7.14-7.35(m,7H),8.44(s,1H),8.63(s,1H),10.42(s,1H),12.12(s,1H)。
實施例52
N-{7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-52)
使用實施例51之步驟2中所得之7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.19 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.040 g，57%)。
ESI-MS m/z: 605(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.60-0.86(m,4H),1.45-1.98(m,5H),2.31(s,3H),2.32-2.36(m,1H),3.10-3.96(m,3H),5.00(s,2H),7.12-7.40(m,7H),8.44(s,1H),8.58(s,1H),10.41(br s,1H),12.42(br s,1H)。
實施例53
N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-53)
(步驟1)
N-三級丁基-7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用實施例22之步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.36 g，4.89 mmol)、及代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(1.48 g，6.55 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(1.95 g，71%)。
(步驟2)
7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中所得之N-三級丁基-7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(1.95 g，3.10 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(1.68 g，95%)。
(步驟3)
N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-53)
使用步驟2中所得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.05 g，0.087 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.032 mL，0.436 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.027 g，49%)。
ESI-MS m/z: 629(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 1.09(t,J=7.3 Hz,3H),1.68-1.82(m,4H),2.38(q,J=7.5 Hz,2H),3.32-3.68(m,4H),5.06(s,2H),7.08-7.11(m,1H),7.19-7.37(m,5H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),8.52(s,1H),8.68(s,1H),8.85(s,1H),9.55(s,1H)。
實施例54
N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-54)
使用實施例53之步驟2中所得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.05 g，0.087 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.022 g，39%)。
ESI-MS m/z: 641(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 0.84-0.90(m,2H),1.00-1.05(m,2H),1.65-1.70(m,1H),1.73-1.81(m,4H),3.39-3.63(m,4H),5.06(s,2H),7.08-7.11(m,1H),7.20-7.36(m,5H),7.52(d,J=8.4 Hz,1H),8.50(s,1H),8.65(s,1H),8.88(s,1H),9.59(s,1H)。
實施例55
N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-55)
使用實施例44之步驟2中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.07 g，0.13 mmol)、及代替環丙烷甲酸之乙酸(0.036 mL，0.63 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.027 g，39%)。
ESI-MS m/z: 595(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.60-1.90(m,3H),1.92(s,3H),2.33(s,3H),2.28-2.32(m,1H),3.15-3.50(m,2H),3.65-73(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.99(s,2H),7.20-7.40(m,7H),7.46(d,J=8.4 Hz,1H),8.43(s,1H),8.61(s,1H),10.36(br s,1H)。
實施例56
N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]丙醯胺(化合物a-56)
使用實施例44之步驟2中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.07 g，0.13 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.047 mL，0.63 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.052 g，67%)。
ESI-MS m/z: 609(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.89(t,J=7.3 Hz,3H),1.42-2.00(m,4H),2.23(q,J=7.4 Hz,2H),2.33(s,3H),3.15-3.40(m,2H),3.62-3.67(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.99(s,2H),7.18-7.36(m,6H),7.47(d,J=8.4 Hz,1H),8.44(s,1H),8.63(s,1H),10.37(s,1H),12.13(s,1H)。
實施例57
N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丁烷甲醯胺(化合物a-57)
使用實施例44之步驟2中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.07 g，0.13 mmol)、及代替環丙烷甲酸之環丁烷甲酸(0.061 mL，0.63 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.049 g，61%)。
ESI-MS m/z: 634(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.46-2.15(m,11H),2.33(s,3H),3.05-3.35(m,2H),3.62-3.67(m,1H),3.88-3.90(m,1H),4.99(s,2H),7.19-7.36(m,6H),7.47(d,J=8.2 Hz,1H),8.42(s,1H),8.63(s,1H),10.37(s,1H),12.01(s,1H)。
實施例58
N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}-3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺(化合物a-58)
使用實施例44之步驟2中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.07 g，0.13 mmol)、及代替環丙烷甲酸之3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸(0.073 g，0.63 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.050 g，61%)。
ESI-MS m/z: 651(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.38-1.98(m,4H),1.46(s,3H),2.33(s,3H),3.20-3.24(m,1H),3.50-3.73(m,2H),3.86-3.90(m,1H),4.20-4.24(m,2H),4.62-4.66(m,2H),4.99(s,2H),7.18-7.39(m,6H),7.47(d,J=8.2 Hz,1H),8.45(s,1H),8.68(s,1H),10.40(s,1H),12.30(br s,1H)。
實施例59
7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-N-(2,2-二氟環丙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-59)
使用實施例48之步驟5中所得之7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.1 g，0.18 mmol)，以與實施例37相同之方式獲得標記化合物(0.012 g，10%)。
ESI-MS m/z: 672(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.75-1.30(m,1H),1.34-1.47(m,1H),1.50-1.85(m,6H),2.38(s,3H),3.00-4.25(m,3H),5.03(s,2H),6.90-7.35(m,8H),7.47(d,J=8.2 Hz,1H),8.50(s,1H),8.52(br s,1H),8.76(br s,1H)。
實施例60
N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-60)
(步驟1)
N-三級丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用實施例12之步驟3中所得之3-(N-三級丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.184 g，0.395 mmol)、及代替4-苯基哌啶之參考例1中所得之2-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷(0.065 g，0.336 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.104 g，50%)。
(步驟2)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中所得之N-三級丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.104 g，0.169 mmol)，以與實施例1之步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.058 g，62%)。
(步驟3)
N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-60)
使用步驟2中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.045 g，0.081 mmol)、及代替環丙烷甲酸之丙酸(0.030 mL，0.405 mmol)，以與實施例1之步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.027 g，54%)。
ESI-MS m/z: 612(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 1.07(t,J=7.5 Hz,3H),2.30(q,J=7.6 Hz,2H),2.36(s,3H),3.85(s,7H),4.10-4.22(m,1H),6.36-6.40(m,2H),6.89-6.96(m,2H),7.11-7.13(m,2H),7.15(s,1H),7.43(d,J=8.1 Hz,1H),8.52(s,1H),8.58(s,1H)。
實施例61
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-61)
使用實施例60之步驟2中所得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.010 g，0.018 mmol)，以與實施例7相同之方式獲得標記化合物(0.0073 g，65%)。
ESI-MS m/z: 627(M+H)+;1H NMR(CDCl3,δ): 1.14(t,J=7.1 Hz,3H),2.36(s,3H),2.52-2.69(m,2H),3.21-3.29(m,2H),3.86-4.37(m,6H),6.41-6.45(m,2H),6.70(s,1H),6.91-6.97(m,2H),7.11-7.14(m,2H),7.39(d,J=8.8 Hz,1H),8.32(s,1H),8.59(s,1H),9.89(s,1H)。
參考例1：2-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷
(步驟1)
6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-甲酸三級丁酯
將6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜-2-偶氮螺[3,3]庚烷草酸鹽(Organic Letters、第10卷、3525頁、2008年，0.050 g，0.103 mmol)溶解於甲苯(2.5 mL)中，添加1-溴-4-氟苯(0.036 g，0.206 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.009 g，0.010 mmol)、(±)-BINAP(0.019 g，0.031 mmol)、三級丁醇鉀(0.069 g，0.617 mmol)、及三乙基胺(0.005 g，0.051 mmol)後，於110℃下攪拌24小時。將反應液冷卻至室溫，進行矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3/1)對所得之殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(0.029 g，48%)。
(步驟2)
2-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷
將步驟1中所得之6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.029 g，0.098 mmol)溶解於二氯甲烷(0.3 mL)中，添加三氟乙酸(0.11 mL，1.467 mmol)。於室溫下攪拌5小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，停止反應。分取有機層，利用氯仿對水層進行萃取。合併有機層,以飽和食鹽水進行清洗，利用無水硫酸鈉加以乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(0.013 g，68%)。
ESI-MS m/z: 193(M+H)+;1H-NMR(CDCl3,δ): 2.51(s,1H),3.81-3.98(m,8H),6.34-6.44(m,2H),6.87-6.95(m,2H)。
[產業上之可利用性]
藉由本發明，可提供一種用作皮膚疾病之預防及/或治療劑之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽等。

Claims (18)

  1. 一種吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其以下述式(IA)表示： [式中，L1表示單鍵；R1A表示可具有取代基之芳基；R2A表示下述式所表示之基， [式中，nA表示0至2之整數，於nA為2之情形時，各R5A可相同亦可不同，kA及mA分別表示0~2之整數(其中，kA與mA之合計為3以下)， LA表示單鍵、伸烷基(alkylene)、C(=O)或SO2，R5A表示鹵素或低級烷基，R6A表示可具有取代基之苯基，XA表示氮原子或-CR8A(式中，R8A表示氫原子、鹵素或低級烷基，或者與R7A一併形成鍵)，R7A與R8A一併形成鍵，或者表示氫原子、鹵素或低級烷基]、 [式中，naA及R5aA分別與上述nA及R5A含義相同，maA及kaA分別與上述mA及kA含義相同，R9aA及R9bA分別與鄰接之碳原子一併形成可具有取代基之苯環，YA表示-CHR10aA-CHR10bA-(式中，R10aA及R10bA相同或不同，表示氫原子、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基)、-CR10cA=CR10dA-(式中，R10cA及R10dA相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基)、-O-CR11aAR11bA-(式中，R11aA及R11bA相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R11aA及R11bA與鄰接之碳原子一併形成羰基)或-CR11cAR11dA-O-(式中，R11cA及R11dA分別與上述R11aA及R11bA含義相同)]、或者 (式中，RzA表示可具有取代基之苯基，R5bA及R7bA相同或不同，表示鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基，nbA表示0~2之整數，ncA表示0~2之整數，於nbA為2之情形時，各R5bA可相同或不同，於ncA為2之情形時，各R7bA可相同或不同)；R13A表示氫原子；R13B表示COR13e1(式中，R13e1表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、可具有取代基之N-環烷基胺基、可具有取代基之N-單芳基胺基、可具有取代基之N,N-二芳基胺基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基)；R4A表示氫原子]。
  2. 如申請專利範圍第1項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R1A為可具有取代基之苯基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R13A為氫原子，R13B為COR13e2(式中，R13e2表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基或可具有 取代基之N-單芳基胺基)。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2A為下述式所表示之基， (式中，nA、mA、kA、R5A、R6A、R7A、LA及XA分別與上述含義相同)。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2A為下述式所表示之基， (式中，naA、maA、kaA、R5aA、R9aA、R9bA及YA分別與上述含義相同)。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2A為下述式所表示之基， (式中，RzA、R5bA、R7bA、nbA及ncA分別與上述含義相同)。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，式(IA)表示之吡唑并嘧啶衍生物為N-[7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]環丙烷甲醯胺。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，式(IA)表示之吡唑并嘧啶衍生物為7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，式(IA)表示之吡唑并嘧啶衍生物為7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，式(IA)表示之吡唑并嘧啶衍生物為N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，式(IA)表示之吡唑并嘧啶衍生物為7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰 基]-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，式(IA)表示之吡唑并嘧啶衍生物為N-{7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中，式(IA)表示之吡唑并嘧啶衍生物為N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺。
  14. 一種醫藥，含有申請專利範圍第1至13項中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  15. 一種皮膚疾病之治療劑，含有申請專利範圍第1至13項中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  16. 如申請專利範圍第15項之皮膚疾病之治療劑，其中，皮膚疾病為選自尋常性痤瘡(acne vulgaris)、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎(caterpillar dermatitis)、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強生症候群(Steven-Johnson syndrome)、毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis)、多形性紅斑(erythema multiforme)、結節性紅斑(erythema nodosum)、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣(rosacea)、扁平 苔癬(lichen planus)、毛孔苔癬(毛孔角化症)(keratosis pilaris)、光線過敏症、日光性皮膚炎(solar dermatitis)、汗疹(miliaria)、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹(kaposi's varicelliform eruption)、傳染性膿皰病、葡萄球菌皮膚燙傷症候群(staphylococcal scalded skin syndrome)、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、蟹足腫(keloid)、家族性良性天疱瘡(Hailey-Hailey disease)、疥癬及線狀皮膚炎(dermatitis linearis)中之皮膚疾病。
  17. 如申請專利範圍第15項之皮膚疾病之治療劑，其中，皮膚疾病為皮膚炎。
  18. 如申請專利範圍第15項之皮膚疾病之治療劑，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
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