JPWO2008108309A1 - 縮環ピリジン誘導体 - Google Patents

縮環ピリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2008108309A1
JPWO2008108309A1 JP2009502564A JP2009502564A JPWO2008108309A1 JP WO2008108309 A1 JPWO2008108309 A1 JP WO2008108309A1 JP 2009502564 A JP2009502564 A JP 2009502564A JP 2009502564 A JP2009502564 A JP 2009502564A JP WO2008108309 A1 JPWO2008108309 A1 JP WO2008108309A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituent
optionally substituted
optionally
compound
heterocyclic group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2009502564A
Other languages
English (en)
Inventor
佐藤　敦子
敦子 佐藤
真理子 小坂田
真理子 小坂田
上野　公久
公久 上野
水谷　未来
未来 水谷
大輔 原田
大輔 原田
小林　克也
克也 小林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Publication of JPWO2008108309A1 publication Critical patent/JPWO2008108309A1/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

式（I）（式中、各記号は明細書中に定義したとおりである。）で表される縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供する。

Description

本発明は、皮膚疾患の治療及び／または予防剤として有用な縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等に関する。
本発明の化合物に類似する縮環ピリジン誘導体が、プロテインキナーゼ阻害剤として知られている（特許文献１及び２）。また、本発明の化合物に類似する縮環ピリジン誘導体が、抗うつ薬として知られている（特許文献３）。さらに、本発明の化合物に類似する縮環ピリジン誘導体が、抗腫瘍薬（特許文献４参照）、及び抗潰瘍薬（特許文献５）として知られている。
国際公開第2005/019201号パンフレット 国際公開第2005/113560号パンフレット 欧州特許公開第0126970号公報 国際公開第99/24440号パンフレット 国際公開第89/08112号パンフレット
本発明の目的は、皮膚疾患の治療及び／または予防剤として有用な縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供することにある。
本発明は、以下の（1）〜（32）に関する。
（1） 式（I）
Figure 2008108309
<式中、R1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオまたは-OR1a（式中、R1aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表し、
R2は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環スルホニル、-NR5R6［式中、R5及びR6は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは-C(=O)R5a（式中、R5aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシを表す）を表すか、またはR5とR6が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する］、-C(=O)R7［式中、R7は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノまたは-OR7a（式中、R7aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表す］または-OR8［式中、R8は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または-C(=O)R8a（式中、R8aはアミノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノを表す）を表す］を表し、
R25は式（II）
Figure 2008108309
{式中R3及びR4は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環スルホニル、-NR9R10(式中、R9及びR10はそれぞれ前記R5及びR6と同義である)、-C(=X4)R11［式中、X4は硫黄原子、酸素原子またはN-X5-R24 (式中X5は、酸素原子またはNHを表し、R24は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、R11は水素原子、アミノ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいシクロアルキルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシを表す］または-OR12（式中、R12は前記R8と同義である）を表し、
Z2はNまたはCR15（式中、R15は前記R3と同義である）を表し、
Lは単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、C(=O)またはSO2を表し、
k及びmはそれぞれ0から2の整数を表し（ただし、kとmの合計は3以下である）、
nは0から4の整数を表し、nが2、3または4である場合、それぞれのR3は同一でも異なっていてもよい}を表すか、または
式（III）
Figure 2008108309
（式中、R3、R4、k、mおよびnは、それぞれ前記と同義であり、pは0から4の整数を表し、pが2、3または4である場合、それぞれのR4は同一でも異なっていてもよい）を表し、
Figure 2008108309
は
Figure 2008108309
（式中、R13及びR14はそれぞれ前記R3及びR4と同義であり、Z1は硫黄原子または酸素原子を表す）、
Figure 2008108309
（式中、R13、R14及びZ1はそれぞれ前記と同義である）または
Figure 2008108309
（式中、R13、R14及びZ1はそれぞれ前記と同義である）を表す>
で表される縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２） R1が水素原子であり、
R2が-NR5R6（式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である）である前記（１）記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３）
Figure 2008108309
が
Figure 2008108309
（式中、R13、R14及びZ1はそれぞれ前記と同義である）または
Figure 2008108309
（式中、R13、R14及びZ1はそれぞれ前記と同義である）である前記（１）または（２）記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４） R25が式（II）で表され、Lが単結合であり、
k及びmがそれぞれ1であり、
nが0である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５） 式（IA）
Figure 2008108309
<式中、
R1Aは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
R5A及びR6Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR5AとR6Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
R25Aは式（IIA）
Figure 2008108309
(式中、Z2、L、m及びnはそれぞれ前記と同義であり、
R3Aは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
R4Aは置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表すか、または
式(IIIA)
Figure 2008108309
［式中、R3A、m、n及びpは、それぞれ前記と同義であり、R26は水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、または-C(=O)R27(式中、R27はヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す)を表し、pが2,3または4である場合、それぞれのR26は同一でも異なっていてもよい］を表し、
Figure 2008108309
は
Figure 2008108309
{式中、R13A及びR14Aは、同一または異なって、水素原子、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、-NR9AR10A[式中、R9A及びR10Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは-C(=O)R7B（式中、R7Bは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノを表す）を表す]、または-C(=X4B)R11B［式中、X4Bは硫黄原子、酸素原子またはN-X5B-R24B (式中X5Bは、酸素原子またはNHを表し、R24Bは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、R11Bは水素原子、アミノ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいシクロアルキルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシを表す］を表す}、
Figure 2008108309
（式中、R13A及びR14Aはそれぞれ前記と同義である）または
Figure 2008108309
（式中、R13A及びR14Aはそれぞれ前記と同義である）を表す>
で表される縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６） R1Aが水素原子である前記（５）記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７） R5Aが水素原子である前記（５）または（６）記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（８） R6Aが置換基を有していてもよい低級アルキルである前記（５）〜（７）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９） R6Aが置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキルである前記（５）〜（８）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０） mが1で、nが0である前記（５）〜（９）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１） R25Aが式（IIA）で表され、Z2がCHである前記（５）〜（１０）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２） R25Aが式（IIA）で表され、Lが単結合である前記（５）〜（１１）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３） R25Aが式（IIA）で表され、R4Aが置換基を有していてもよいアリールである前記（５）〜（１２）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４） R25Aが式(IIIA)で表され、R3Aが水素原子である前記（５）〜（９）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５） R26が水素原子である前記（１４）に記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１６） 前記（１）〜（１５）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１７） 前記（１）〜（１５）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
（１８） 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーテス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる前記（１７）記載の皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
（１９） 皮膚疾患が皮膚炎である前記（１７）記載の皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
（２０） 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる前記（１７）記載の皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
（２１） 前記（１）〜（１５）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を、必要とする対象に投与する工程を含む、皮膚疾患の治療及び／または予防方法。
（２２） 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーテス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる前記（２１）記載の方法。
（２３） 皮膚疾患が皮膚炎である前記（２１）記載の方法。
（２４） 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる前記（２１）記載の方法。
（２５） 皮膚疾患の治療及び／または予防剤の製造のための前記（１）〜（１５）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２６） 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーテス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる前記（２５）記載の使用。
（２７） 皮膚疾患が皮膚炎である前記（２５）記載の使用。
（２８） 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる前記（２５）記載の使用。
（２９） 前記（１）〜（１５）のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および、該縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を皮膚疾患の治療及び／または予防の用途に使用することができる、あるいは使用すべきであることを記載した該縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する記載物を含む商業パッケージ。
（３０） 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーテス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる前記（３０）記載の商業パッケージ。
（３１） 皮膚疾患が皮膚炎である前記（３０）記載の商業パッケージ。
（３２） 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる前記（３０）記載の商業パッケージ。
本発明により、皮膚疾患の治療及び／または予防剤として有用な縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。
以下、式（I）で表される化合物を化合物（I）と略記する場合があり、他の式番号の化合物についても同様である。また、以下で化合物（I）という場合、化合物(IA)も含まれるものとする。
以下に、本明細書中における定義を示す。
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、N-モノ低級アルキルアミノ、N,N-ジ低級アルキルアミノ及び低級アルカノイルオキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルが挙げられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。N,N-ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
シクロアルキル、シクロアルキルオキシ及びシクロアルキルスルホニルアミノのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
低級アルケニル、低級アルケニルオキシ及び低級アルケニルチオの低級アルケニル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜10のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
低級アルキニル、低級アルキニルオキシ及び低級アルキニルチオの低級アルキニル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜10のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。
アルキレンは前記低級アルキルから水素原子を1つ除いたものと同義である。
アルケニレンは前記低級アルケニルから水素原子を1つ除いたものと同義である。
アルキニレンは前記低級アルキニルから水素原子を1つ除いたものと同義である
アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ及びアリールアルカノイルオキシのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル、ペンタレニル、インデニル、ビフェニレニル等が挙げられる。
脂肪族複素環基及び脂肪族複素環オキシの脂肪族複素環部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3〜7員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル等が挙げられる。
芳香族複素環基、芳香族複素環オキシ、芳香族複素環スルホニル及び芳香族複素環カルボニルオキシの芳香族複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピラニル、オキセピニル、チオピラニル、チエピニル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチオフェニル、ジチアナフタレニル、キノリジニル、プテリジニル、ベンゾキサゾリジニル、クロメニル、ベンゾオキセピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、ジベンゾフラニル、キサンテニル、ジベンゾチオフェニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フェノキサチニル、チアンスレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ペリミジニル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシ及び置換基を有していてもよい低級アルキニルチオにおける置換基（置換基群-1）としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン；スルファニル；ニトロ；シアノ；下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール；下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基；下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルファニル；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルファニル；下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルホニル；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルホニル；-OR16（式中、R16は水素原子、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC2-11アルカノイル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-15アロイル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルホニルまたは下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルホニルを表す）；-C(=O)R17（式中、R17はアミノ、ヒドロキシ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルコキシ、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールオキシ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルアミノ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいジC１-10アルキルアミノまたは下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールアミノを表す）；-NR18R19（式中、R18及びR19は同一または異なって、水素原子、ホルミル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC2-11アルカノイル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-15アロイル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルコキシカルボニル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルホニルまたは下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルホニルを表す）からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシ及び置換基を有していてもよい芳香族複素環スルホニルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル及び前記置換基群-1で挙げた置換基からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシ及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、オキソ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル及び前記置換基群-1で挙げた置換基からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。
置換基群Aは、ハロゲン；ヒドロキシ；スルファニル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；C3-8シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群（置換基群a）から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール；
脂肪族複素環基；芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、ジC1-10アルキルアミノ及びC1-10アルコキシカルボニルからなる群（置換基群b）から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルコキシ；
C3-8シクロアルコキシ；
前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールオキシ；
前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-16アラルキルオキシ；
C2-11アルカノイルオキシ；C7-15アロイルオキシ；C1-10アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；C6-14アリールスルホニルオキシ；p-トルエンスルホニルオキシ；
C1-10アルキルスルファニル；C6-14アリールスルファニル；
-NR20R21（式中、R20及びR21は同一または異なって、水素原子；ホルミル；
前記置換基群bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；
C3-8シクロアルキル；
前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール；
芳香族複素環基；
前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-16アラルキル；
C2-11アルカノイル；C7-15アロイル；C1-10アルコキシカルボニル；C7-16アラルキルオキシカルボニル；C1-10アルキルスルホニル；トリフルオロメタンスルホニル；C6-14アリールスルホニルまたはp-トルエンスルホニルを表す）；
C2-11アルカノイル；C3-8シクロアルキルカルボニル；C7-15アロイル；
脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；C1-10アルコキシカルボニル；C6-14アリールオキシカルボニル；C7-15アラルキルオキシカルボニル；C1-10アルキルカルバモイル；ジC1-10アルキルカルバモイル及びC6-14アリールカルバモイルからなる群を意味する。
置換基群Bは、C1-10アルキル、トリフルオロメチル及び前記置換基群Aで挙げられた置換基からなる群を意味する。
置換基群Cは、オキソ、C1-10アルキル、トリフルオロメチル及び前記置換基群Aで挙げられた置換基からなる群を意味する。
ここで示したC1-10アルキルならびにC1-10アルコキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、C2-11アルカノイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C1-10アルキルスルホニルオキシ、C1-10アルキルアミノ及びジC1-10アルキルアミノのC1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示で挙げた基が例示される。ジC1-10アルキルカルバモイル及びジC1-10アルキルアミノにおける2つのC1-10アルキルは同一でも異なっていてもよい。
C3-8シクロアルキルならびにC3-8シクロアルコキシ及びC3-8シクロアルキルカルボニルのC3-8シクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示で挙げた基が例示される。
C6-14アリールならびにC6-14アリールオキシ、C6-14アリールアミノ、C6-14アリールスルファニル、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシ、C6-14アリールオキシカルボニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリールスルホニルオキシ及びC6-14アリールカルバモイルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示される。
C7-16アラルキルならびにC7-16アラルキルオキシ及びC7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示され、アルキレン部分としては、例えばC1-10のアルキレンが挙げられ、より具体的には前記低級アルキルの例示で挙げた基から水素原子を1つ除いた基が挙げられる。
脂肪族複素環基及び脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分としては、例えば前記脂肪族複素環基の例示で挙げた基が例示される。
芳香族複素環基及び芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分としては、例えば前記芳香族複素環基の例示で挙げた基が例示される。
ハロゲンとしては、例えば前記ハロゲンの例示で挙げた原子が例示される。
化合物（I）の各基において、
R1としては、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、水素原子がさらに好ましい。
R2としては-NR5R6（式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である）が好ましく、より好ましくはR5及びR6の一方として水素原子、他方として置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基で置換された低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールが選択される。
R25が式（II）で表されるとき、
R3としては水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキルが好ましく、水素原子がさらに好ましい。
R4としては、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、フェニル、チエニルがより好ましい。
Z2としては、CR15（式中、R15は前記と同義である）が好ましく、より好ましくはR15として水素原子が選択される。
Lとしては単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンが好ましく、より好ましくは単結合が選択される。
k、mおよびnとしては1が好ましい。
R25が式（III）で表されるとき、
R3としては、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、水素原子がさらに好ましい。
R4としては、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、水素原子がさらに好ましい。
k、n、pとしては1が好ましい。
mとしては0または1が好ましい。
Z1としては、硫黄原子が好ましい。
R13としては、水素原子が好ましい。
R14としては、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-NR9AR10A[式中、R9A及びR10Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは-C(=O)R11A（式中、R11Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ表す）を表す]または-C(=X4B)R11B［式中、X4Bは酸素原子またはN-X5B-R24B (式中X5Bは、酸素原子を表し、R24Bは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、R11Bは水素原子、アミノ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいシクロアルキルスルホニルアミノまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す］が好ましい。
化合物（I）としては、上記で示した好ましい置換基がそれぞれ組み合わされた化合物が好ましい。
化合物（I）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物（I）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、エンボン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の塩が挙げられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
また、化合物（I）の薬理学的に許容される塩には四級アンモニウム塩が包含される。四級アンモニウム塩とは、化合物中の窒素原子が、Rx（Rxは、低級アルキルまたはフェニルによって置換された低級アルキルを表す）により四級化されたものを表す。
さらに、化合物（I）の薬理学的に許容される塩には、N-オキシドも含まれる。N-オキシドとは化合物中の窒素原子が、酸化されたものを表す。本発明化合物は任意の酸化方法、例えばm-クロロ過安息香酸、空気酸化、肝臓抽出物等の酸化試薬を用いてN-オキシドとすることができる。
本発明における皮膚疾患とは、病変が皮膚に現れる疾患のことを指す。具体例として、尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーテス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬、線状皮膚炎等が挙げられるが、本発明における皮膚疾患はこれらに限定されるものではない。
本発明における皮膚炎とは、前記皮膚疾患のうち、免疫機能の異常を主因とする疾患のことを指す。具体例として、尋常性座瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、薬疹、エリテマトーテス等が挙げられるが、本発明における皮膚炎はこれらに限定されるものではない。
本発明における治療は、適用される疾患もしくは状態、あるいはこのような疾患もしくは状態の一つまたはそれ以上の症状の進行を逆転し、緩和し、阻害することを指す。さらには、疾患の発症前、もしくは症状が軽微の時、その進行を阻害するために予防的に適用する場合も含む。とくに皮膚疾患では、定期的・慢性的に増悪・寛解を繰り返すことがあるが、寛解時に治療剤及び／または予防剤を適用し、寛解期間の延長ならびに増悪の予防を行うことも治療の定義に含める。
本明細書中で用いられる増悪は、疾患の症状が悪化することを指す。
本明細書中で用いられる寛解は、疾患の症状が一時的もしくは永続的に、軽減または消失することを指す。さらに寛解時とは寛解している状態を示し、寛解期間とは、寛解している状態が継続する期間を意味する。
本発明は、化合物（I）のプロドラッグも包含する。プロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、化合物（I）に変換する化合物である。本発明に適用可能なプロドラッグは多くの種類が知られ、公知の文献（例えば、医薬品の開発、廣川書店、1990年、第７巻、163ページ参照）から適当なプロドラッグを選択し、公知の方法を用いて合成することが可能である。例えば、化合物（I）のプロドラッグとしては、化合物（I）がアミノを有する場合、そのアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物；化合物（I）がヒドロキシを有する場合、そのヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物；化合物（I）がカルボキシを有する場合、そのカルボキシがエステル化、アミド化された化合物等が例示される。また、化合物（I）のプロドラッグは、水和物、非水和物及び溶媒和物のいずれであってもよく、化合物（I）と同様に薬理学的に許容される塩基と塩を形成していてもよい。
本明細書中で用いられる好ましい化合物は、薬理学的な活性に留まらず、物理的な安定性、生理的条件下での安定性、生体に対する安全性等、皮膚炎治療薬・医薬品もしくは使用される目的に要求される多様な評価項目のうち1つもしくはそれ以上の項目について望ましい性質を有する化合物を示す。
化合物（I）及びその薬理学的に許容される塩には、生物に対して有害な作用を示す場合がある。このような場合にも、適切な投与量、投与方法を用いて、有害な作用を低減しつつ、本発明の治療及び／または予防剤、ならびに医薬品としての有用性を発揮することができる。
化合物（I）及びその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物として存在することもあるが、本発明はこれら付加物も包含する。
本発明は、化合物（I）に含まれる、一つまたはそれ以上の原子が、同位元素で標識された化合物を包含する。同位元素の中で例えば3Hまたは14Cのような放射性同位元素が組み込まれた化合物は、化合物の組織分布調査や、治療及び／または予防剤のスクリーニングに有用である。
本明細書中で使用される同位元素とは、通常天然に見出される原子価または質量数と異なる原子価または質量数を有する原子を指す。本発明の化合物における同位元素の例として、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F及び36Cl等が挙げられる。
本明細書中で用いられる不活性溶媒とは、有機もしくは無機の溶媒であって、室温もしくは反応温度において液状で、反応の前後で化学構造が変化しない物質を指す。具体的には、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、四塩化炭素、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、1,2-ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、2-プロパノール、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、水、トルエン、ピリジン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルイミダゾール、N-メチルピロリジノン、ジメチルプロピレンウレア、ヘキサン、ペンタン、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジフェニルエーテル、ダウサームA（Dowtherm A、登録商標）、ポリ塩化ジフェニル、テトラリンなどが例示されるが、これらに限定されるものではない。
次に化合物（I）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）等に記載の方法］等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて反応工程の順序を変えることもできる。
製造法-1
Figure 2008108309
［式中、R1、R2、R3、R4、R25、Z2、L、k、m、n、p及び
Figure 2008108309
はそれぞれ前記と同義であり、R22及びR23は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、Xa及びXbは同一または異なって脱離基を表す］
脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、芳香族複素環オキシ、低級アルカノイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ等のカルボン酸類から水素原子を1つ除いてできる基、イミダゾリル等の芳香族複素環基が挙げられる。
本製造法の工程-1〜工程-5の任意の工程の間に、R1、R2、R3、R4、R22、R23、Xa及びXbの変換反応を行うことができる。
[工程-1]
化合物（p-III）は、化合物（p-I）及び（p-II）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で反応させることにより得ることができる。反応は0〜200 ℃の間の温度で行われ、通常1〜72時間で終了する。
好ましくは、Xaが低級アルコキシである化合物（p-II）を用い、溶媒を用いずに80〜120 ℃に加熱することによって行う。さらに好ましくは、Xaがメトキシまたはエトキシである化合物（p-II）を用いる。
化合物（p-I）及び（p-II）は市販品として得られるか、または公知の方法で合成することができる。
[工程-2]
化合物（p-IV）は、化合物（p-III）を不活性溶媒中、用いる溶媒の融点〜沸点の間の温度で反応させるか、無溶媒で50〜300 ℃で反応させることによって得られる。
好ましくは、不活性溶媒としてジフェニルエーテル、ダウサームA（登録商標）、ポリ塩化ジフェニルまたはテトラリンを用い、200〜250 ℃で15分間〜1時間反応させる。
[工程-3]
化合物（p-VI）は、以下の方法1〜4によって化合物（p-IV）と化合物（p-V）または化合物（p-V’）を反応させることで得ることが出来る。
（方法1）
化合物（p-IV）を不活性溶媒中または無溶媒で、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の酸ハロゲン化剤を用いて、-20 ℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは-10〜30 ℃の間の温度で、15分間〜48時間、好ましくは1〜18時間処理し、化合物（p-IV）の酸ハライドを得る。このとき必要に応じて、0.01〜0.5当量のDMF、ピリジン等を添加してもよい。得られた酸ハライドを不活性溶媒中、1〜5当量、好ましくは1〜3当量の塩基の存在下、0.5〜2当量、好ましくは1〜1.2当量の化合物（p-V）または化合物（p-V’）と-20 ℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは-10〜30 ℃の間の温度で、15分間〜48時間、好ましくは1〜10時間反応させることにより、化合物（p-VI）を得ることができる。
酸ハライドを得る反応に用いる不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレンまたはトルエンが好ましい。
酸ハロゲン化剤としては、例えばチオニルクロリド、オキサリルクロリド等が挙げられる。
酸ハライドと化合物（p-V）または化合物（p-V’）との反応に用いる不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレンまたはDMFが好ましい。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
（方法2）
化合物（p-IV）を不活性溶媒中または無溶媒で、1〜5当量、好ましくは1〜3当量の塩基の存在下、1〜20当量、好ましくは1〜5当量の混合酸無水物化試薬と-30〜40 ℃の間の温度、好ましくは-30〜0 ℃の間の温度で、5分間〜24時間、好ましくは10分間〜2時間反応させ、化合物（p-IV）の混合酸無水物を調製する。得られた混合酸無水物を0.5〜2当量、好ましくは1〜1.2当量の化合物（p-V）または化合物（p-V’）と-30〜40 ℃の間の温度、好ましくは-30〜30 ℃の間の温度で、5分間〜24時間、好ましくは10分間〜2時間反応させることにより、化合物（p-VI）を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、DMF、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等があげられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でもTHF、DMFまたはアセトニトリルが好ましい。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。中でもN-メチルモルホリンまたはトリエチルアミンが好ましい。
混合酸無水物化試薬としては、例えばクロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド等が挙げられる。中でもクロロギ酸イソブチルまたはメシルクロリドが好ましい。
（方法3）
化合物（p-IV）を不活性溶媒中または無溶媒で、1〜5当量、好ましくは1〜3当量の塩基の存在下または非存在下、1〜20当量、好ましくは1〜2当量の縮合剤の存在下、0.5〜2当量、好ましくは1〜1.2当量の化合物（p-V）または化合物（p-V’）と、-30〜60 ℃の間の温度、好ましくは-30〜40 ℃の間の温度で、30分間〜72時間、好ましくは1〜18時間反応させることにより、化合物（p-VI）を得ることができる。このとき0.5〜2当量の例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはその水和物（HOBt・H2O）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン等を添加してもよい。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、DMF、DMSO、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等があげられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でもクロロホルム、DMF、THFまたはアセトニトリルが好ましい。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、中でもN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが好ましい。
縮合剤としては、例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド（EDC）またはその塩酸塩（EDC・HCl）、1,1’-カルボニルジイミダゾール、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム、メシル酸1-ベンゾトリアゾリル、トシル酸1-ベンゾトリアゾリル、ベンゼンスルホン酸1-ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート等が挙げられ、中でも1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドもしくはその塩酸塩またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートが好ましい。
（方法4）
化合物（p-IV）を不活性溶媒中または無溶媒で1〜20当量の化合物（p-V）または化合物（p-V’）を用い、1〜10当量の適当な塩基を用いて-30 ℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは-10 ℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で15分間〜48時間、好ましくは1〜18時間処理し、反応させることにより、化合物（p-VI）を得ることができる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム等が挙げられ、中でもN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはn-ブチルリチウムが好ましい。
[工程-4]
化合物（p-VII）は、化合物（p-VI）を不活性溶媒中もしくは無溶媒でXbの変換に適した脱離基導入試薬を用い、-30〜150 ℃で反応させることにより得ることができる。
脱離基導入試薬は用いる脱離基により適当な試薬を選択することができる。たとえば、Xbが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子である場合にはオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、5塩化リン、トリクロロアセチルクロリド、3塩化リン、3臭化リン、塩化アセチル、塩化チオニル等を用いることができる。
好ましくは、オキシ塩化リンを用い、無溶媒で80〜120 ℃にて反応を行う。
[工程-5]
化合物（I）は化合物（p-VII）とR2H（式中、R2は前記と同義である）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で、用いる溶媒の融点〜沸点の間の温度で反応させ、必要に応じ塩基を用い、さらに必要に応じて、1〜20気圧の加圧条件下で、100〜500ワット（W）のエネルギーを有する極超短波（microwave）を照射することにより得ることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、N-メチルピペリジン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、4,4-ジメチルアミノピリジン、アンバーリストA-21（ロームアンドハース社製）、AG 1-X8（バイオラッド製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等が例示される。
極超短波としては、1GHz〜1THzの電磁波を指し、好ましくは2450MHzが用いられる。
照射エネルギーとしては、300ワットがより好ましい。
好ましくは不活性溶媒として、DMFまたはN-メチルピロリジノンを用い、塩基としてトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用い、80〜120 ℃で1〜24時間反応させる。
[製造法-2]
式（I）において、R2が-NR5R6（式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ia）は例えば以下の工程によっても合成することができる。
Figure 2008108309
［式中、R1、R3、R4、R5、R6、R22、R23、R25、Z2、L、k、m、n、p及び
Figure 2008108309
はそれぞれ前記と同義であり、Etはエチルを表す］
本製造法の工程-1〜工程-3の任意の工程の間に、R1、R3、R4、R5、R6、R22及びR23の変換反応を行うことができる。
[工程-1]
化合物（p-X）は化合物（p-I）と化合物（p-VIII）を、化合物（p-IX）共存下、不活性溶媒中で用いる溶媒の融点〜沸点の間の温度で反応させることにより得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、DMF、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、2-プロパノール等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。
[工程-2]
化合物（p-XI）は、化合物（p-X）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で、-30〜150 ℃の間の温度で環化試薬と反応させることにより得ることができる。
環化試薬は、例えばオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、5塩化リン、トリクロロアセチルクロリド、3塩化リン、3臭化リン、塩化アセチル、塩化チオニル等を用いることができる。
好ましくは、オキシ塩化リンを用い、無溶媒で80〜120 ℃に加熱することにより行う。
[工程-3]
化合物（Ia）は化合物（p-XI）と化合物（p-V）または化合物（p-V’）とを製造法-1の工程-3と同様の方法を用いて反応させることで、得ることが出来る。
化合物（I）におけるR1〜R15に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehensive Organic Transformations 2nd edition）、R. C. ラロック（Larock）著、Vch Verlagsgesellscaft Mbh（1999年）等に記載の方法］またはそれらに準じた方法で行うこともできる。
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（I）の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
化合物（I）の塩を取得したいとき、化合物（I）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（I）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内、外用等の非経口等を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、軟膏剤等が挙げられる。
錠剤は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造でき、経口投与に適当である。
注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用いて製造できる。
軟膏剤は、ワセリン等の基材にステアリルアルコール等の添加剤を用いて製造できる。
化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の場合、成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物及び測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
実施例１
7-ベンジルアミノ-3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-1）
工程１：3-メチル-7-オキソ-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸
3-メチル-7-オキソ-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸 エチルエステル（WO03/059878, 2.0 g, 8.4 mmol）のエタノール（42 mL）溶液に2.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（34 mL, 84 mmol）を加えて2時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を留去した後、1 mol/L塩酸を加え、pH=3に調節した後、析出した結晶を濾取することにより標記化合物（1.6 g, 88%）を淡赤色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.39 (s, 3H), 7.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 13.65 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 210 (M + H)+.
工程２：3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン
工程１で得られた3-メチル-7-オキソ-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸（4.1 g, 19 mmol）をクロロホルム（190 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（8.4 mL, 48.5 mmol）及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（15 g, 29 mmol）を加え、次いで4-フェニルピペリジン（4.1 g, 25 mmol）を加えて室温で40時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸で中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、クロロホルムから再結晶して標記化合物（2.7 g, 39%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.65-1.80 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.75-2.79 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 4.62-4.66 (m, 1H), 7.16-7.32 (m, 6H), 7.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
ESI MS m/z: 353 (M + H)+.
工程３：7-クロロ-3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン
工程２で得られた3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン（590 mg, 1.7 mmol）を塩化ホスホリル（1.6 mL, 17 mmol）に溶解し、100 ℃で40分間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、標記化合物（550 mg, 89%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.59-2.07 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.90 (q, J = 19.1 Hz, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 5.00 (br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 8.60-8.69 (m, 1H).
ESI MS m/z: 371 (M + H)+.
工程４：化合物a-1
工程３で得られた7-クロロ-3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（80 mg, 0.22 mmol）をN-メチルピロリジノン（1.1 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（0.18 mL, 1.1 mmol）及びベンジルアミン（0.23 mL, 2.2 mmol）を加え、80 ℃で80時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、5%クエン酸を加えて有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、化合物a-1（85 mg, 89%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.61-1.94 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.97 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.16-7.44 (m, 11H), 8.35 (s, 1H).
ESI MS m/z: 442 (M + H)+.
Anal. Calcd for C27H27N3OS・0.2Et2O : C, 73.15; H, 6.40; N, 9.20. Found: C, 72.89; H, 6.16; N, 9.19.
実施例２
3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-(3-ピリジルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-2）
実施例１の工程３で得られた7-クロロ-3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（80 mg, 0.22 mmol）及び3-(アミノメチル)ピリジン（0.23 mL, 2.2 mmol）を用い、実施例１の工程４と同様にして化合物a-2（86 mg, 90%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.64-2.07 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.76-3.10 (m, 4H), 4.46 (br s, 1H), 4.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19-7.36 (m, 7H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
ESIMS m/z: 443 (M + H)+.
実施例３
3-メチル-7-[(2-メチルフェニル)アミノ]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-3）
実施例１の工程３で得られた7-クロロ-3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（80 mg, 0.22 mmol）及びo-トルイジン（230 μL, 2.2 mmol）を用い、実施例１の工程４と同様にして化合物a-3（72 mg, 75%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.66-2.04 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.88-3.07 (m, 4H), 4.55-4.59 (m, 1H), 7.02-7.36 (m, 10H), 8.35 (s, 1H), 8.50 (d, J= 3.9 Hz, 1H).
ESIMS m/z: 442 (M + H)+.
実施例４
3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-[(3-トリフルオロメチルフェニル)メチルアミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-4）
実施例１の工程３で得られた7-クロロ-3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（80 mg, 0.22 mmol）及び3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン（0.18 mL, 1.1 mmol）を用い、実施例１の工程４と同様にして化合物a-4（62 mg, 54%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.76-1.91 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.82-3.03 (m, 4H), 4.45-4.56 (m, 1H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.05-7.63 (m, 11H), 8.40 (s, 1H).
ESI MS m/z: 510 (M + H)+.
実施例５
3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチルアミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-5）
実施例１の工程３で得られた7-クロロ-3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（80 mg, 0.22 mmol）及び3,4,5-トリフルオロベンジルアミン（0.18 mL, 1.1 mmol）を用い、実施例１の工程４と同様にして化合物a-5（42 mg, 39%）を得た。
1H-NMR (270 Hz, CDCl3, δ): 1.75-1.98 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.77-3.13 (m, 4H), 4.31-4.53 (m, 1H), 4.89 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.91-7.38 (m, 8H), 7.48-7.53 (m, 1H), 8.40 (s, 1H).
ESI MS m/z: 496 (M + H)+.
Calcd for C27H24F3N3OS・0.1 H2O : C, 65.20; H, 4.90; N, 8.44. Found: C, 64.94; H, 4.56; N, 8.28.
実施例６
7-[(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)メチルアミノ]-3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-6）
実施例１の工程３で得られた7-クロロ-3-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（80 mg, 0.22 mmol）及び2,3-ジフルオロ-4-メチルベンジルアミン（0.17 mL, 1.1 mmol）を用い、実施例１の工程４と同様にして化合物a-6（56 mg, 52%）を得た。
1H-NMR (270 Hz, CDCl3, δ): 1.63-2.06 (m, 4H), 2.11-2.39 (m, 3H), 2.45-2.46 (m, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.09 (br s, 1H), 6.82-7.05 (m, 3H), 7.19-7.36 (m, 5H), 8.35 (s, 1H).
ESI MS m/z: 492 (M + H)+.
Calcd for C28H27F2N3OS : C, 68.41; H, 5.54; N, 8.55. Found: C, 68.41; H, 5.54; N, 8.55.
実施例７
7-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-7）
工程１：7-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
3-メチル-7-オキソ-4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（WO03/059878, 10 g, 42 mmol）をオキシ塩化リン（25 mL）に溶解し、100 ℃にて1.5時間攪拌した。反応終了後放冷し、反応混合物を氷水に移し、炭酸ナトリウムでpH=8に調整し、析出した結晶を濾取することにより標記化合物（11 g, 99%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H,), 2.54 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
ESI MS m/z: 258 (M + H)+.
工程２：3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
工程１で得られた7-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（11 g, 42 mmol）を酢酸エチル（200 mL）に溶解し、N-ブロモスクシンイミド（15 g, 83 mmol）及び2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)（680 mg, 4.2 mmol）を順次加え、60 ℃にて4.5時間攪拌した。反応終了後放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去し、析出した粗結晶を酢酸エチル/ヘキサン（20/1）で再結晶することで標記化合物（9.8 g, 71%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
ESI MS m/z: 334 (M)+, 336 (M + 2H)+.
工程３：7-ベンジルアミノ-3-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（3.1 g, 9.2 mmol）を1,4-ジオキサン/水（1/1）（140 mL）に溶解し、炭酸カルシウム（6.9 g, 69 mmol）を加え、2時間加熱還流した。反応終了後放冷し、5%塩酸を加え、pH=5に調整し、析出した固体を濾取した。次に得られた固体をDMF（45 mL）に溶解し、ベンジルアミン（2.5 mL, 23 mmol）を加え、80 ℃にて2.5 時間攪拌した。反応終了後放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝95/5→1/99）で精製することで標記化合物（1.9 g, 61%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.40 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.95 (br s, 2H), 5.06 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 5H), 7.51 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.42 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 343 (M + H)+.
工程４：化合物a-7
工程３で得られた7-ベンジルアミノ-3-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（680 mg, 2.0 mmol）をエタノール（10 mL）に溶解し、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（10 mL, 40 mmol）を加え、2時間加熱還流した。反応終了後放冷し、反応混合物を減圧留去し、4 mol/L塩酸を加え、pH=5に調整し、析出した固体を濾取した。次に、得られた固体をDMF（10 mL）に溶解し、市販の4-フェニルピペリジン（390 mg, 2.4 mmol）、WSC・HCl（460 mg, 2.4 mmol）及びHOBt・H2O（370 mg, 2.4 mmol）を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残渣に水を加え、析出した結晶を濾取することで化合物a-7（850 mg, 93%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.67-1.76 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.78-2.82 (m, 1H), 3.04 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 4.41-4.47 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 8H), 7.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H).
ESI MS m/z: 458 (M + H)+.
実施例８
7-ベンジルアミノ-3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-8）
工程１：7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン
実施例７の工程４で得られた7-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピぺリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（850 mg, 1.9 mmol）をクロロホルム（10 mL）に溶解し、市販のデス・マーチン試薬（1.2 g, 2.8 mmol）を加え、室温下3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝95/5→1/99）で精製することで標記化合物（700 mg, 83%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.70-1.78 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.08 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 4.43-4.51 (m, 2H), 4.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 7H), 8.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
ESI MS m/z: 456 (M + H)+.
工程２：化合物a-8
工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（200 mg, 0.44 mmol）をメタノール（2.2 mL）に溶解し、市販の(4-メトキシベンジル)トリフェニルホスホニウムクロリド（280 mg, 0.66 mmol）及び28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液（0.14 mL, 0.66 mmol）を順次加え、室温下2.5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に2 mol/L塩酸を加え、pH=7に調整し、メタノールを減圧留去した。残渣をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。次に、残渣を酢酸（2.2 mL）に溶解し、窒素雰囲気下でパラジウム/炭素（20 mg, 10 wt%）を加え、室温にて3気圧の水素雰囲気下終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライト濾過した。濾液に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH=10に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残渣をNHカラム（モリテックス社製 Purif-Pack、NH60μm）を用いたクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル（95/5→1/99））で精製した後、エタノール/水で再結晶することで化合物a-8（97 mg, 39%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.72 (td, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.79 (tt, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 2.98-3.08 (m, 4H), 3.19 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.41-4.49 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.75-6.82 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.28-7.39 (m, 7H), 8.35 (1H, s).
ESI MS m/z: 564 (M + H)+.
実施例９
3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-7-[(3-ピリジルメチルアミノ)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-9）
実施例７の工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（380 mg, 1.2 mmol）及び3-ピリジルメチルアミン（0.18 mL, 1.7 mmol）を用い、実施例７の工程３〜４、続いて実施例８の工程１〜２と同様にして化合物a-9（17 mg, 3%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.75 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.81 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 2.99-3.10 (m, 4H), 3.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.46 (br s, 1H), 4.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 5.8 Hz 1H,), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 4H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.73 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 563 (M + H)+.
実施例１０
7-ベンジルアミノ-3-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-10）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（120 mg, 0.26 mmol）及び(3,5-ジメトキシベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド（200 mg, 0.40 mmol）を用い、実施例７の工程６と同様にして化合物a-10（110 mg, 71%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.72 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.99-3.08 (m, 4H), 3.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 0.7 Hz, 6H), 4.42-4.49 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.30 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.75-6.81 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 4H), 7.30-7.37 (m, 7H), 8.35 (s, 1H).
ESI MS m/z: 592 (M + H)+.
実施例１１
7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物a-11）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（750 mg, 1.7 mmol）をDMF（16 mL）に溶解し、OXONE（登録商標）（1.1 g, 1.8 g）を加え、室温下3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に水を加え、固体を濾取することで化合物a-11（810 mg, 定量的）を黄色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CD3OD, δ): 1.77-1.70 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H), 4.69-4.76 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.21-7.38 (m, 11H), 8.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
ESI MS m/z: 472 (M + H)+.
実施例１２
7-ベンジルアミノ-3-{[2-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノカルボニル}-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-12）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（120 mg, 0.25 mmol）をDMF（2 mL）に溶解し、4-ブロモフェネチルアミン（0.060 mL, 0.38 mmol）、WSC・HCl（73 mg, 0.38 mmol）及びHOBt・H2O（59 mg, 0.38 mmol）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝35/65）で精製した後、2-プロパノール/ヘキサンで再結晶することで化合物a-12（85 mg, 51%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.68-1.77 (m, 2H), 1.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.39-4.46 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.99 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 5H), 7.33-7.41 (m, 8H), 8.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.13 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 653 (M) +, 655 (M + H)+.
実施例１３
7-ベンジルアミノ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル-3-(3-フェニルプロポキシカルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-13）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（120 mg, 0.25 mmol）及び3-フェニル-1-プロパノール（0.05 mL, 0.38 mmol）を用い、実施例１２と同様にして化合物a-13（35 mg, 23%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ):1.71-2.13 (m, 8H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.08 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 8H), 7.36-7.41 (m, 6H), 8.52 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H).
ESI MS m/z: 590 (M + H)+.
実施例１４
7-ベンジルアミノ-3-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシカルボニル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-14）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（120 mg, 0.25 mmol）及び4-メトキシフェネチルアルコール（58 mg, 0.38 mmol）を用い、実施例１２と同様にして化合物a-14（9 mg, 6%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.72 (td, J= 12.7, 3.4 Hz, 2H), 1.93 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.79 (tt, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.44-4.52 (m, 2H), 4.53 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 5H), 7.29-7.36 (m, 7H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
ESI MS m/z: 606 (M + H)+.
実施例１５
7-ベンジルアミノ-3-{N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]カルバモイル}-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-15）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（200 mg, 0.42 mmol）及び4-メトキシフェネチルアミン（0.09 mL, 0.64 mmol）を用い、実施例１２と同様にして化合物a-15（52 mg, 20%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ):1.69-1.77 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.92 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.77 (m, 3H), 4.43 (br s, 1H), 4.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 7.30-7.37 (m, 7H), 8.18 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).
ESI MS m/z: 605 (M + H)+.
実施例１６
7-ベンジルアミノ-3-(2-フェノキシエトキシカルボニル)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-16）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（200 mg, 0.42 mmol）及び2-フェノキシエタノール（0.080 mL, 0.64 mmol）を用い、実施例１４と同様にして化合物a-16（3 mg, 1%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.77-1.69 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 2H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.92-6.96 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 7H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.38 (m, 4H), 8.60 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 592 (M + H)+.
実施例１７
7-ベンジルアミノ-3-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エチル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-17）
工程１：7-ベンジルアミノ-3-(2-ブロモビニル)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン
窒素雰囲気下、市販の(ブロモメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド（2.16 g, 4.95 mmol）にTHF（20 mL）を加え、-60 ℃で1.0 mol/Lナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液（5.0 mL, 5.0 mmol）を加え、40分間攪拌した。反応混合物に実施例8の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（1.5 g, 3.3 mmol）のTHF（10 mL）溶液を滴下し、-60 ℃から3時間かけて室温に昇温し、さらに室温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝99/5→1/99）で精製することで標記化合物（1.3 g, 76%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.70 (ddd, J = 24.0, 12.1, 3.4 Hz, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.80 (tt, J = 12.1, 3.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, 0.67H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 0.75H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 0.67H), 6.85 (t, J = 6.0 Hz, 0.33H), 6.93 (t, J = 6.2 Hz, 0.67H), 7.17-7.22 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 9H), 7.52 (s, 0.33H), 7.71 (s, 0.67H), 7.75 (d, J= 5.4 Hz, 0.33H), 8.34 (s, 0.67H), 8.61 (s, 0.33H).
ESI MS m/z: 532 (M)+, 534 (M + 2H)+.
工程２：化合物a-17
工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-(2-ブロモビニル)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（200 mg, 0.38 mmol）を1,4-ジオキサン/水（3/1）（4 mL）に溶解し、市販の4-(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸（190 mg, 1.1 mmol）、炭酸ナトリウム（120 mg, 1.1 mmol）及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2）（31 mg, 0.040 mmol）を順次加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。次に、残渣を酢酸（2 mL）に溶解し、窒素雰囲気下でパラジウム/炭素（20 mg, 10 wt%）を加え、3気圧の水素雰囲気下、室温で4日間攪拌した。反応終了後、セライト濾過し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝35/65）で精製した後、2-プロパノール/ヘキサンで再結晶することで化合物a-17（26 mg, 12%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.67-1.77 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 5H), 3.15-3.22 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16-7.24 (m, 4H), 7.29-7.38 (m, 7H), 8.36 (s, 1H).
ESI MS m/z: 575 (M + H)+.
実施例１８
7-ベンジルアミノ-3-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-18）
実施例１７の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-(2-ブロモビニル)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（200 mg, 0.38 mmol）及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール（170 mg, 0.75 mmol）を用い、実施例１７の工程２と同様にして化合物a-18（120 mg, 58%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ):1.63-1.71 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.78 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2.94-3.08 (m, 4H), 3.18 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.98 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.17 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.34-7.38 (m, 4H), 8.37 (s, 1H).
ESI MS m/z: 548 (M + H)+.
実施例１９
3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-19）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（120 mg, 0.26 mmol）を1,4-ジオキサン（1.3 mL）に溶解し、o-フェニレンジアミン（31 mg, 0.29 mmol）を加え、100 ℃で終夜攪拌した。反応終了後放冷し、反応混合物を減圧濃縮留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝35/65）で精製することで化合物a-19（53 mg, 37%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ):1.70-1.81 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.84 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.45-4.54 (m, 2H), 5.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.27-7.41 (m, 9H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.76 (s, 1H).
ESI MS m/z: 544 (M + H)+.
実施例２０
7-ベンジルアミノ-3-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-20）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（120 mg, 0.26 mmol）及び3,4-ジアミノトルエン（35 mg, 0.29 mmol）を用い、実施例１９と同様にして化合物a-20（32 mg, 22%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ):1.71-1.81 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.50 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.84 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 4.44-4.53 (m, 2H), 5.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 6H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 12.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 558 (M + H)+.
実施例２１
7-ベンジルアミノ-3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-21）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（120 mg, 0.26 mmol）及び4,5-ジメチル-1,2-フェニレンジアミン（39 mg, 0.29 mmol）を用い、実施例１９と同様にして化合物a-21（72 mg, 48%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ):1.71-1.77 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.84 (td, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H), 3.09 (td, J = 12.7, 2.8 Hz, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 5.03 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.02 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 7H), 7.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.55 (s, 1H).
ESI MS m/z: 572 (M + H)+.
実施例２２
3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-(3-ピリジルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-22）
実施例７の工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（237 mg, 0.87 mmol）及び3-ピリジルメチルアミン（0.22 mL, 2.2 mmol）を用い、実施例７の工程３〜４と同様にして化合物a-22（222 mg, 55%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.72-1.76 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.06 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 4.13 (br s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 4.97-4.99 (m, 4H), 7.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 6H), 7.49 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 459 (M + H)+.
実施例２３
3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-(2-ピリジルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-23）
実施例７の工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（200 mg, 0.74 mmol）及び2-ピリジルメチルアミン（0.19 mL, 1.8 mmol）を用い、実施例７の工程３〜４と同様にして化合物a-23（145 mg, 43%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.78 (ddd, J= 25.6, 12.9, 4.3 Hz, 2H), 1.96 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.09 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.47 (br s, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.17-7.41 (m, 7H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 3.6, 1.3 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 459 (M + H)+.
実施例２４
7-(3-フルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-24）
実施例７の工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（100 mg, 0.37 mmol）及び3-フルオロベンジルアミン（0.11 mL, 0.92 mmol）を用い、実施例７の工程３〜４と同様にして化合物a-24（81 mg, 43%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.66-1.80 (m, 2H), 1.97 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 7.12 (m, 9H), 7.48 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H).
ESI MS m/z: 476 (M + H)+.
実施例２５
7-(2-フルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-25）
実施例７の工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（200 mg, 0.74 mmol）及び2-フルオロベンジルアミン（0.21 mL, 1.8 mmol）を用い、実施例７の工程３〜４と同様にして化合物a-25（175 mg, 50%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.66-1.80 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.11 (br s, 1H), 4.45-4.47 (br m, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.94-7.42 (m, 9H), 7.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H).
ESI MS m/z: 476 (M + H)+.
実施例２６
7-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-26）
実施例７の工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（500 mg, 1.8 mmol）及び3,4-ジフルオロベンジルアミン（0.54 mL, 4.6 mmol）を用い、実施例７の工程３〜４と同様にして化合物a-26（513 mg, 56%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.55-1.83 (m, 2H), 1.98 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.08 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 4.09 (br s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.07-7.39 (m, 8H), 7.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
ESI MS m/z: 494 (M + H)+.
実施例２７
7-(4-フルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-27）
実施例７の工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（200 mg, 0.74 mmol）及び4-フルオロベンジルアミン（0.21 mL, 1.8 mmol）を用い、実施例７の工程３〜４と同様にして化合物a-27（200 mg, 56%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.60-1.78 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 2H), 4.90-5.00 (m, 4H), 6.94-7.37 (m, 10H), 7.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H).
ESI MS m/z: 476 (M + H)+.
実施例２８
3-ヒドロキシメチル-7-(3-メトキシベンジルアミノ)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-28）
実施例７の工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（200 mg, 0.74 mmol）及び3-メトキシベンジルアミン（0.24 mL, 1.8 mmol）を用い、実施例７の工程３〜４と同様にして化合物a-28（170 mg, 47%）得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.60-1.78 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.05 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.44 (ddd, J = 20.6, 11.5, 8.0 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.80-7.35 (m, 10H), 7.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H).
ESI MS m/z: 488 (M + H)+.
実施例２９
7-(3,5-ジフルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-29）
実施例７の工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（400 mg, 1.5 mmol）及び3,5-ジフルオロベンジルアミン（0.44 mL, 3.7 mmol）を用い、実施例７の工程３〜４と同様にして化合物a-29（252 mg, 34%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.67-1.84 (m, 2H), 1.98 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.09 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 4.01-4.15 (m, 1H), 4.40-4.59 (m, 2H), 4.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.17-7.36 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
ESI MS m/z: 494 (M + H)+.
実施例３０
7-(3-クロロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-30）
実施例７の工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（100 mg, 0.37 mmol）及び3-クロロベンジルアミン（0.11 mL, 0.9 mmol）を用い、実施例７の工程３〜４と同様にして化合物a-30（81 mg, 45%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.69-1.75 (m, 2H), 1.97 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.09 (br s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 4.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.04-7.35 (m, 9H), 7.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
ESI MS m/z: 492 (M + H)+.
実施例３１
7-(2,3-ジフルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-31）
実施例７の工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（300 mg, 1.1 mmol）及び2,3-ジフルオロベンジルアミン（0.32 mL, 2.8 mmol）を用い、実施例７の工程３〜４と同様にして化合物a-31（247 mg, 45%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.69-1.74 (m, 2H), 1.96 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.09 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 4.44 (br s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.98-7.36 (m, 8H), 7.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
ESI MS m/z: 494 (M + H)+.
実施例３２
3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-(2-トルイジノ)チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-32）
実施例７の工程２で得られた3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（150 mg, 0.55 mmol）及び2-トルイジン（0.3 mL, 2.8 mmol）を用い、実施例７の工程３〜４と同様にして化合物a-32（92 mg, 69%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.75-1.85 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.14 (br t, J= 12.1 Hz, 2H), 4.54 (br s, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.22-7.36 (m, 9H), 8.41 (s, 2H).
ESI MS m/z: 458 (M + H)+.
実施例３３
6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-(3-ピリジルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物a-33）
実施例２２で得られた3-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-(3-ピリジルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン（203 mg, 0.45 mmol）を用い、実施例８の工程１、続いて実施例１１と同様にして化合物a-33（90 mg, 43%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.49-1.83 (m, 4H), 2.64-2.85 (m, 3H), 3.28-3.43 (m, 2H), 4.81-4.91 (m, 2H), 7.15-7.38 (m, 5H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.51-8.54 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.72 (s, 1H).
ESI MS m/z: 473 (M + H)+.
実施例３４
7-(2-フルオロベンジルアミノ)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物a-34）
実施例２５で得られた7-(2-フルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（164 mg, 0.35 mmol）を用い、実施例８の工程１、続いて実施例１１と同様にして化合物a-34（80 mg, 46%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d６, δ): 1.67-1.76 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 2H), 4.43 (br s, 2H), 4.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 9H), 7.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
ESI MS m/z: 490 (M + H)+.
実施例３５
7-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物a-35）
実施例２６で得られた7-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（300 mg, 0.61 mmol）を用い、実施例８の工程１、続いて実施例１１と同様にして化合物a-35（120 mg, 35%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d６, δ): 1.63-1.76 (m, 4H), 2.73-2.94 (m, 3H), 3.28-3.43 (m, 2H), 4.84 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.18-7.45 (m, 8H), 7.72 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
ESI MS m/z: 508 (M + H)+.
実施例３６
7-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物a-36）
実施例２７で得られた7-(4-フルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（190 mg, 0.4 mmol）を用い、実施例８の工程１、続いて実施例１１と同様にして化合物a-36（87 mg, 45%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d６, δ): 1.49-1.85 (m, 4H), 2.58-3.03 (m, 3H), 3.28-3.39 (m, 2H), 4.85 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.04-7.45 (m, 9H), 7.72 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
ESI MS m/z: 490 (M + H)+.
実施例３７
7-(3-メトキシベンジルアミノ)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物a-37）
実施例２８で得られた3-ヒドロキシメチル-7-(3-メトキシベンジルアミノ)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（160 mg, 0.33 mmol）を用い、実施例８の工程１、続いて実施例１１と同様にして化合物a-37（81 mg, 50%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d６, δ): 1.47-1.86 (m, 4H), 2.68-3.05 (m, 3H), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.86 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.15-7.36 (m, 6H), 7.75-7.83 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 502 (M + H)+.
実施例３８
7-(3,5-ジフルオロベンジルアミノ)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物a-38）
実施例２９で得られた7-(3,5-ジフルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（200 mg, 0.41 mmol）を用い、実施例８の工程１、続いて実施例１１と同様にして化合物a-38（76 mg, 36%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.69-1.78 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 2H), 4.47 (br s, 2H), 4.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.75 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.22-7.37 (m, 6H), 8.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
ESI MS m/z: 508 (M + H)+.
実施例３９
7-(3-クロロベンジルアミノ)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物a-39）
実施例３０で得られた7-(3-クロロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（279 mg, 0.57mmol）を用い、実施例８の工程１、続いて実施例１１と同様にして化合物a-39（88 mg, 30%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d６, δ): 1.50-1.89 (m, 4H), 2.73-3.06 (m, 3H), 3.26-3.52 (m, 2H), 4.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.15-7.43 (m, 9H), 7.77 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
ESI MS m/z: 506 (M + H)+.
実施例４０
7-(2,3-ジフルオロベンジルアミノ)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物a-40）
実施例３１で得られた7-(2,3-ジフルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（306 mg, 0.87 mmol）を用い、実施例８の工程１、続いて実施例１１と同様にして化合物a-40（74 mg, 11%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d６, δ): 1.51-1.89 (m, 4H), 2.65-2.98 (m, 3H), 3.33-3.54 (m, 2H), 4.95 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.09-7.39 (m, 8H), 7.74 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
ESI MS m/z: 508 (M + H)+.
実施例４１
6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-(2-トルイジノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物a-41）
実施例３２で得られた3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-(2-トルイジノ)チエノ[3,2-b]ピリジン（80 mg, 0.18 mmol）を用い、実施例８の工程１、続いて実施例１１と同様にして化合物a-41（50 mg, 61%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.75-1.82 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 2H), 4.51 (br s, 2H), 7.17-7.52 (m, 9H), 8.43 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
ESI MS m/z: 472 (M + H)+.
実施例４２
N-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニル}メタンスルホンアミド（化合物a-42）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（200 mg, 0.42 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（276 mg, 1.7 mmol）を加え、室温下で2時間撹拌した。反応液にメタンスルホンアミド（242 mg, 2.5 mmol）及び1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン（0.36 mL, 2.5 mmol）を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液に10% クエン酸水溶液を加え、室温下1時間撹拌した後、析出物を濾取し、水にて洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝95/5）で精製することにより化合物a-42（121 mg, 52%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.64-1.86 (m, 2H), 1.95-2.11 (m, 2H), 2.78-2.95 (m, 1H), 3.01-3.21 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 4.37-4.55 (m, 2H), 5.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.17-7.46 (m, 10H), 8.36 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 13.44 (s, 1H).
ESI MS m/z: 549 (M + H)+.
実施例４３
N-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニル}エタンスルホンアミド（化合物a-43）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（200 mg, 0.42 mmol）及びメタンスルホンアミドの代わりにエタンスルホンアミド（278 mg, 2.5 mmol）を用い、実施例４２と同様にして化合物a-43（126 mg, 53%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.48 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.66-1.88 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 2H), 2.78-2.93 (m, 1H), 3.01-3.21 (m, 2H), 3.53-3.68 (m, 2H), 4.36-4.56 (m, 2H), 5.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.19-7.44 (m, 10H), 8.36 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 13.27 (s, 1H).
ESI MS m/z: 563 (M + H)+.
実施例４４
N-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニル}トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物a-44）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（200 mg, 0.42 mmol）及びメタンスルホンアミドの代わりにトリフルオロメタンスルホンアミド（380 mg, 2.5 mmol）を用い、実施例４２と同様にして化合物a-44（161 mg, 63%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.01-1.96 (m, 4H), 2.58-3.69 (m, 4H), 4.38-4.84 (m, 1H), 4.83-4.96 (m, 2H), 7.12-7.39 (m, 10H), 7.77-7.87 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI MS m/z: 603 (M + H)+.
実施例４５
N-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニル}シクロプロパンスルホンアミド（化合物a-45）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（80 mg, 0.17 mmol）及びメタンスルホンアミドの代わりにシクロプロパンスルホンアミド（103 mg, 0.85 mmol）を用い、実施例４２と同様にして化合物a-45（86 mg, 88%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.08-1.69 (m, 6H), 1.77-1.94 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.55-2.78 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 1H), 4.53-4.78 (m, 2H), 4.90 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.10-7.46 (m, 10H), 7.61-7.73 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
ESI MS m/z: 575 (M + H)+.
実施例４６
N-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニル}-2-プロパンスルホンアミド（化合物a-46）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（150 mg, 0.32 mmol）及びメタンスルホンアミドの代わりに2-プロパンスルホンアミド（195 mg, 1.6 mmol）を用い、実施例４２と同様にして化合物a-46（35 mg, 19%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.49 (d, J= 9.2 Hz, 6H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.91-3.98 I(m, 1H), 4.43 (br s, 2H), 5.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.21-7.38 (m, 10H), 8.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
ESI MS m/z: 577 (M + H)+.
実施例４７
1-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニル}ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル（化合物a-47）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（90 mg, 0.19 mmol）及びDL-プロリンメチルエステル 塩酸塩（48 mg, 0.29 mmol）を用い、実施例７の工程３と同様にして化合物a-47（53 mg, 48%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.63-2.41 (m, 8H), 2.71-3.12 (m, 3H), 3.48 (s, 1.08H), 3.48-3.92 (m, 4H), 3.80 (s, 1.92H), 4.32-4.51 (m, 1H), 4.75-5.00 (m, 2H), 6.86-6.94 (m, 1H), 7.17-7.37 (m, 10H), 7.76 (s, 0.36H), 7.92 (s, 0.64H), 8.34 (s, 0.36H), 8.36 (s, 0.64H).
ESI MS m/z: 583 (M + H)+.
実施例４８
1-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニル}ピロリジン-2-カルボン酸（化合物a-48）
実施例４７で得られた1-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニル}ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル（57 mg, 0.10 mmol）を用い、実施例１の工程１と同様にして化合物a-48（34 mg, 61%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.63-2.41 (m, 8H), 2.73-2.86 (m, 3H), 3.33-3.62 (m, 4H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4.85 (br, 2H), 6.86-6.94 (m, 1H), 7.17-7.34 (m, 12H), 8.19 (s, 0.36H), 8.22 (s, 0.64H).
ESI MS m/z: 569 (M + H)+.
実施例４９
{[7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニル]アミノ}酢酸（化合物a-49）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（90 mg, 0.19 mmol）及びグリシン メチルエステル（36 mg, 0.29 mmol）を用い、実施例４７〜４８と同様にして化合物a-49（45 mg, 77%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.43-1.85 (m, 4H), 2.74-2.86 (m, 3H), 3.30-3.41 (m, 2H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.81-4.90 (m, 2H), 7.15-7.36 (m, 10H), 7.46-7.52 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.67-8.76 (m, 1H), 10.07-10.26 (m, 1H), 12.66-12.74 (m, 1H).
ESI MS m/z: 529 (M + H)+.
実施例５０
{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルバミン酸 tert-ブチルエステル（化合物a-50）
実施例１１で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（1.5 g, 3.2 mmol）をアセトン（30 mL）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（1.32 mL, 9.5 mmol）及びエチルクロロホルメート（0.9 mL, 9.5 mmol）を加え、そのまま3時間攪拌した。反応液にアジ化ナトリウム（618 mg, 9.5 mmol）及び水（3 mL）を加え、さらに3時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和食塩水（50 mL）を加えクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そこにトルエン（20 mL）を加え、クロロホルムとアセトンのみを減圧下で留去した。濃縮残渣にtert-ブタノールを（20 mL）を加え、80℃に加熱し、2時間加熱攪拌した。その後反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水（20 mL）を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製することにより化合物a-50（791 mg, 46%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (s, 9H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.93-1.95 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 2H), 4.34-4.51 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.84 (dt, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 7.15-7.41 (m, 10H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
ESI MS m/z: 543 (M + H)+
実施例５１
3-アミノ-7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-51）
実施例５０で得られた{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルバミン酸 tert-ブチルエステル（691 mg, 1.27 mmol）をジクロロメタン（21 mL）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（7 mL）をゆっくり滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ）で精製することにより化合物a-51（350 mg, 54%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.59-1.78 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.73-2.84 (m, 1H), 2.96-3.07 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.35-4.50 (m, 2H), 4.96 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.72-6.80 (m, 1H), 7.14-7.40 (m, 10H), 8.26 (s, 1H).
ESI MS m/z: 443 (M + H)+.
実施例５２
N-{7-ベンジルアミノ-6-［(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル］-チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}-アセトアミド（化合物a-52）
実施例51で得られた3-アミノ-7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（88 mg, 0.198 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.04 mL, 0.3 mmol）、無水酢酸（0.03 mL, 0.3 mmol）及びN,N-ジメチル-4-アミノピリジン（5 mg）を加え、終夜攪拌した。反応液に飽和食塩水（20 mL）を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、メタノール）で精製することにより化合物a-52（48 mg, 50%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.61-1.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.99-3.11 (m, 2H), 4.36-4.49 (m, 2H), 5.00 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.85-6.91 (m, 1H), 7.14-7.42 (m, 10H), 8.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
ESI MS m/z: 485 (M + H)+.
実施例５３
N-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}エタンスルホンアミド（化合物a-53）
実施例５１で得られた3-アミノ-7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（100 mg, 0.23 mmol）と無水酢酸の代わりにエタンスルフォニルクロリド（0.06 mL, 0.58 mmol）を用い、実施例５２と同様にして化合物a-53（55 mg, 45%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.96 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz, 2H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.98-3.13 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H), 4.34-4.51 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15-7.41 (m, 10H), 7.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
ESI MS m/z: 535 (M + H)+.
実施例５４
1-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}-3-イソプロピルウレア（化合物a-54）
実施例５１で得られた3-アミノ-7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（100 mg, 0.23 mmol）及び無水酢酸の代わりにイソプロピルイソシアネート（0.14 mL, 2.1 mmol）を用い、実施例５２と同様にして化合物a-54（65 mg, 54%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.04 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.96-4.05 (m, 3H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.18-7.38 (m, 10H), 7.63 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
ESI MS m/z: 528 (M + H)+.
実施例５５
N-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}-2-ヒドロキシアセトアミド（化合物a-55）
実施例５１で得られた3-アミノ-7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（120 mg, 0.27 mmol）及びグリコリック酸（27 mg, 0.35 mmol）を用いて実施例７の工程４と同様にして化合物a-55（35 mg, 26%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.61-1.75 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.45 (ddd, J = 11.9, 6.9, 5.3 Hz, 1H), 4.30-4.49 (m, 4H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.14-7.40 (m, 10H), 8.20 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
ESI MS m/z: 501 (M + H)+.
実施例５６
N-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物a-56）
実施例５１で得られた3-アミノ-7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（100 mg, 0.23 mmol）及び無水酢酸の代わりに無水トリフルオロメタンスルホン酸（0.05 mL, 0.28 mmol）を用い、実施例５２と同様にして化合物a-56（21 mg, 16%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ):1.63-1.82 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.75-2.92 (m, 1H), 3.09-3.26 (m, 2H), 4.37-4.52 (m, 2H), 5.09 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.14-7.44 (m, 10H), 7.76 (s, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.39 (s, 1H).
ESI MS m/z: 575 (M + H)+.
実施例５７
{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル｝カルバモイルメチルカルバミン酸 tert-ブチルエステル（化合物a-57）
実施例５１で得られた3-アミノ-7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（150 mg, 0.34 mmol）及びN-Boc-グリシン（72 mg, 0.41 mmol）を用いて実施例７の工程４と同様にして化合物a-57（100 mg, 49%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ):1.49 (s, 9H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.72-2.87 (m, 1H), 2.95-3.12 (m, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.33-4.53 (m, 2H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.15-5.28 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 7.14-7.44 (m, 10H), 8.15 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
ESI MS m/z: 600 (M + H)+.
実施例５８
2-アミノ-N-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}アセトアミド（化合物a-58）
実施例５７で得られた{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル｝カルバモイルメチルカルバミン酸 tert-ブチルエステル（90 mg, 0.15 mmol）を用いて実施例５１と同様にして化合物a-58（65 mg, 87%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.64-1.79 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.72-2.87 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.38-4.53 (m, 2H), 5.01 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.85-6.91 (m, 1H), 7.12-7.44 (m, 10H), 8.22 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
ESI MS m/z: 500 (M + H)+.
実施例５９
7-ベンジルアミノ-3-メチルアミノメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-59）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（200 mg, 0.44mmol）をメタノール/テトラヒドロフラン（1.5mL/1.5mL）に溶解し、酢酸（0.08 mL）を室温で加えた。30分間攪拌した後、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム（82.9 mg, 1.32 mmol/L）を加え終夜攪拌した。反応混合物に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝9／1）で精製し、化合物a-59（94 mg, 46%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.56-1.81 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.72-2.87 (m, 1H), 3.02 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.34-4.53 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.15-7.41 (m, 10H), 7.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
ESI MS m/z: 471 (M + H)+.
実施例６０
7-ベンジルアミノ-3-ジメチルアミノメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-60）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（200 mg, 0.44mmol）およびジメチルアミン塩酸塩（108 mg, 1.3 mmol）を用い、実施例５９と同様にして化合物a-60（136 mg , 64%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.60-1.79 (m, 2H), 1.92 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.70-2.87 (m, 1H), 3.02 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.37-4.54 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.14-7.41 (m, 10H), 7.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
ESI MS m/z: 485 (M + H)+.
実施例６１
7-ベンジルアミノ-3-エチルアミノメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-61）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（60 mg, 0.13 mmol）およびエチルアミン塩酸塩(43 mg, 0.53 mmol)を用い、実施例５９と同様にして化合物a-61（43 mg, 68%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.15 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.58-1.78 (m, 2H), 1.93 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.68-2.87 (m, 1H), 2.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.34-4.54 (m, 2H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.14-7.40 (m, 10H), 7.50 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
ESI MS m/z: 485(M + H)+.
実施例６２
7-ベンジルアミノ-3-シクロヘキシルアミノメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン (化合物a-62）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（60 mg, 0.13mmol）およびシクロヘキシルアミン(0.06 mL, 0.53 mmol)を用い、実施例５９と同様にして化合物a-62 (47 mg, 66%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.06-1.35 (m, 4H), 1.52-1.80 (m, 6H), 1.86-2.01 (m, 4H), 2.46-2.58 (m, 1H), 2.70-2.86 (m, 1H), 3.02 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.35-4.54 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.14-7.40 (m, 10H), 7.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
ESI MS m/z: 539 (M + H)+.
実施例６３
7-ベンジルアミノ-3-モルホリノメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン (化合物a-63）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（200 mg, 0.44 mmol）およびモルホリン（0.12 mL, 1.3 mmol）を用い、実施例５９と同様にして化合物a-63（136 mg, 59%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.59-1.79 (m, 2H), 1.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.54-2.63 (m, 4H), 2.69-2.88 (m, 1H), 3.02 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.86 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.37-4.51 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.13-7.43 (m, 10H), 7.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
ESI MS m/z: 527 (M + H)+.
実施例６４
(S)-1-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}メチルピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル (化合物a-64）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（200 mg, 0.44 mmol）およびL-プロリンメチルエステル塩酸塩（218 mg, 1.3 mmol）を用い、実施例５９と同様にして化合物a-64（114 mg, 45%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.57-2.21 (m, 8H), 2.48-2.61 (m, 1H), 2.71-2.87 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.07 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.37-4.52 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.14-7.42 (m, 10H), 7.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESI MS m/z: 569(M + H)+.
実施例６５
(S)-1-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}メチルピロリジン-2-カルボン酸（化合物a-65）
実施例６４で得られた(S)-1-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}メチルピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル（70 mg, 0.12 mmol）のエタノール/水（1.5 mL/0.5 mL）混合溶液に水酸化リチウム（10 mg, 0.25 mmol）を加え室温で3時間攪拌した。氷冷下、2 mol/L塩酸を加えてpH3.0とし、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸水溶液=50/50の溶出画分を併せて、減圧留去することで化合物a-65（19 mg, 27%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.59-2.03 (m, 6H), 2.14-2.41 (m, 2H), 2.56-2.69 (m, 1H), 2.73-2.89 (m, 1H), 2.99-3.19 (m, 3H), 3.71 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.17-4.58 (m, 2H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.17-7.44 (m, 10H), 7.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
ESI MS m/z: 555(M + H)+.
実施例６６
(R)-1-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}メチルピロリジン-2-カルボン酸（化合物a-66）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（150 mg, 1.7 mmol）およびD-プロリン（57 mg, 0.49 mmol）を用い、実施例５９と同様にして化合物a-66（10 mg, 5%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d６, δ): 1.44-2.16 (m, 8H), 2.52-3.03 (m, 5H), 3.28-3.73 (m, 1H), 3.90-4.04 (m, 1H), 4.06-4.27 (m, 3H), 4.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91-7.05 (m, 1H), 7.14-7.36 (m, 10H), 7.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).
ESI MS m/z: 555 (M + H)+.
実施例６７
2-(N-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}メチル-N-メチル)アミノ酢酸エチルエステル（化合物a-67）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（200 mg, 0.44 mmol）およびN-メチルグリシンエチルエステル（134 mg, 0.88 mmol）を用い、実施例５９と同様にして化合物a-67（34 mg, 14%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.27 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.58-1.77 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.71-2.85 (m, 1H), 2.94-3.10 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.36-4.52 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.15-7.41 (m, 10H), 7.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESI MS m/z: 557 (M + H)+.
実施例６８
7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム（化合物a-68）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（50 mg, 0.11 mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（11 mg, 0.15 mmol）を用い、実施例５９と同様にして化合物a-68（23 mg, 45%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.59-1.78 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.71-2.85 (m, 1H), 3.04 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.35-4.54 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 10H), 7.87 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
ESI MS m/z: 471(M + H)+.
実施例６９
7-ベンジルアミノ-3-シアノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-69）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（100 mg, 0.22 mmol）を蟻酸(1.0 mL）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（21 mg, 0.31 mmol）を加えて加熱還流した。8時間攪拌後、反応溶液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/4）で精製し、化合物a-69（30 mg, 30%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.64-1.80 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.73-2.90 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 4.34-4.56 (m, 2H), 4.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.15-7.39 (m, 10H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
ESI MS m/z: 453 (M + H)+.
実施例７０
7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-(1H-テトラゾール-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-70）
実施例６９で得られた7-ベンジルアミノ-3-シアノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（205 mg, 0.45 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に、酸化ジブチルスズ（IV)（90 mg, 0.36 mmol）およびトリメチルシリルアジド（0.6 mL, 4.5 mmol）を加え110℃で終夜攪拌した。原料消失を確認した後、メタノール（1 mL）を加え、さらに室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、得られた粗生成物にイソプロピルエーテル/イソプロパノール（1 mL/1 mL）の混合溶液を加え、室温で攪拌した。１時間攪拌後、混合溶液を吸引ろ過することで化合物a-70（135 mg, 60%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d６, δ): 1.60-1.95 (m, 4H), 2.78-3.12 (m, 3H), 3.82-4.69 (m, 2H), 5.00 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.26-7.49 (m, 10H), 7.78 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
ESI MS m/z: 496 (M + H)+.
実施例７１
3-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン}-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン（化合物a-71）
実施例６９で得られた7-ベンジルアミノ-3-シアノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（300 mg, 0.66 mmol）のエタノール溶液（5.0mL）に50％ヒドロキシルアミン水溶液（1.3 mL, 19.8 mmol）を加え、90℃で1.5時間攪拌した。原料消失後、エタノールを減圧留去し、トルエンで数回共沸した。
得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解し、ピリジン（0.08 mL, 0.99 mmol）およびクロロ蟻酸エチル（0.1 mL, 0.99 mmol）を加え室温で1時間攪拌した。続いて、カリウムt-ブトキシド（111 mg, 0.99 mmol）を加え、室温で攪拌した。2時間攪拌後、カリウムt-ブトキシド（111 mg, 0.99 mmol）を加え、さらに1時間攪拌した。反応溶液に5％クエン酸水溶液を加え終夜攪拌し、析出した固形物を吸引ろ過し、数回水洗した。得られた結晶を真空加熱乾燥機で乾燥させ、化合物a-71（252 mg, 74%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d６, δ): 1.47-1.84 (m, 4H), 2.64-2.95 (m, 3H), 3.14-3.51 (m, 2H), 4.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.15-7.50 (m, 10H), 8.27 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
ESI MS m/z: 512 (M + H)+.
実施例７２
7-(3-ピリジルメチルアミノ)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-(1H-テトラゾール-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-72）
実施例２２で得られた3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-(3-ピリジルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン（790 mg, 1.7 mmol）を用い、実施例８の工程１、実施例６９、次いで実施例７０と同様にして化合物a-72（50 mg, 6%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d６, δ): 1.47-1.84 (m, 4H), 2.64-2.95 (m, 3H), 3.14-3.51 (m, 2H), 4.89 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.17-7.38 (m, 7H), 7.59 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
ESI MS m/z: 497 (M + H)+.
実施例７３
{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}酢酸メチルエステル（化合物a-73）
工程１: 7-ベンジルアミノ-3-シアノメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン
実施例７で得られた7-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（400 mg, 0.87 mmol）及びアセトンシアノヒドリン（0.1 mL, 1.05 mmol）をTHF（20 mL）に溶解し、室温でポリマー担持トリフェニルホスフィン（430 mg, 1.3 mmol）およびアゾジカルボン酸ジt-ブチル（300 mg, 1.3 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製することにより標記化合物（212 mg, 52%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.65-1.79 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 4.11 (br s, 2H), 4.34-4.48 (m, 2H), 5.05 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.18-7.43 (m, 11H), 7.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
ESI MS m/z: 467 (M + H)+.
工程２: 化合物a-73
工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-シアノメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（162 mg, 0.35 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、氷冷下で塩化アセチル（2.5 mL, 35 mmol）を加え、45℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝2/3）で精製することにより化合物a-73（175 mg, 65%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.66-1.72 (m, 2H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.76-2.81 (m, 1H), 3.03 (br t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.42-4.47 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.20-7.39 (m, 10H), 7.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
ESI MS m/z: 500 (M + H)+.
実施例７４
{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}酢酸（化合物a-74）
実施例７３で得られた{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}酢酸メチルエステル（130 mg, 0.26 mmol）をメタノール（1 mL）に溶解し、室温で4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.3 mL, 1.3 mmol）を加え、65℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、2 mol/L塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝98/2）で精製することにより化合物a-74（79 mg, 63%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.69-1.76 (m, 2H), 1.99 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.18 (br t, J = 12.5 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.05-5.12 (m, 2H), 5.10 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.18-7.46 (m, 10H), 7.97 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 486(M + H)+.
実施例７５
7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-75）
実施例７３の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-シアノメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（100 mg, 1.7 mmol）を用い、実施例７０と同様にして化合物a-75（45 mg, 42%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.70-1.73 (m, 2H), 1.98 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.80-3.14 (m, 3H), 4.40-4.53 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 10H), 7.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
ESI MS m/z: 510 (M + H)+.
実施例７６
7-ベンジルアミノ-3-(1-ヒドロキシエチル)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-76）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（200 mg, 0.44 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、メチルマグネシウムクロライド（0.36 mL, 1.1 mmol)を加え0℃で1時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/2）で精製し、化合物a-76（99 mg, 48%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.53-1.82 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.88-2.06 (m, 2H), 2.71-2.90 (m, 1H), 2.95-3.15 (m, 2H), 4.37-4.53 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.19-5.30 (m, 1H), 5.33-5.45 (m, 1H), 6.87-6.97 (m, 1H), 7.16-7.45 (m, 11H), 8.26 (s, 1H).
ESI MS m/z: 472 (M + H)+.
実施例７７
7-ベンジルアミノ-3-(1-ヒドロキシプロピル)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-77）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（75 mg, 0.16 mmol）およびエチルマグネシウムクロライド（0.41 mL, 0.41 mmol）を用い、実施例７６と同様にして化合物a-77（64 mg, 82%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ)： 1.04 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.60-1.79 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 4H), 2.73-2.88 (m, 1H), 2.96-3.11 (m, 2H), 4.36-4.52 (m, 2H), 4.90-5.00 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.19-5.26 (m, 1H), 6.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.15-7.41 (m, 11H), 8.24 (s, 1H).
ESI MS m/z: 486 (M + H)+.
実施例７８
7-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシフェニルメチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物a-78）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（170 mg, 0.37 mmol）およびフェニルマグネシウムブロマイド（0.47 mL, 0.94 mmol）を用い、実施例７６と同様にして化合物a-78（137 mg, 69%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.61-1.79 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.04 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 4.37-4.53 (m, 2H), 4.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.17 (br s, 2H), 6.93 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.17-7.54 (m, 15H), 8.27 (s, 1H).
ESI MS m/z: 534 (M + H)+.
実施例７９
7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド（化合物a-79）
実施例６９で得られた7-ベンジルアミノ-3-シアノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（80 mg, 0.18 mmol）のジメチルスルホキシド（1 mL）溶液に、氷冷下31%過酸化水素水（0.02 mL, 0.19 mmol）および炭酸カリウム（4 mg, 0.026 mmol）を加え、室温で5時間攪拌した。さらに、過酸化水素水を加え終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/4）で精製し、化合物a-79（48 mg, 48%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.62-1.79 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.74-2.89 (m, 1H), 3.06 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 4.38-4.54 (m, 2H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.73-5.79 (m, 1H), 7.02 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.16-7.40 (m, 10H), 8.30 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.84-9.90 (m, 1H).
ESI MS m/z: 471(M + H)+.
実施例８０
1-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}エタノン（化合物a-80）
実施例７６で得られた7-ベンジルアミノ-3-(1-ヒドロキシエチル)-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（340 mg, 0.81 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、デスマーチンペルヨージナン（687 mg, 1.6 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。原料消失後、重曹水を加え、クロロホルムで数回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=97/3）で精製し、化合物a-80（313 mg, 82 %）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.62-1.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.74-2.89 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.05 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.37-4.56 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.92 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.17-7.39 (m, 10H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
ESI MS m/z: 470 (M + H)+.
実施例８１
1-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}エタノン O-エチルオキシム（化合物a-81）
実施例８０で得られた1-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}エタノン（40 mg, 0.09 mmol）のエタノール溶液にO-エチルヒドロキシルアミン（9 mg, 0.09 mmol）及び10% 塩化水素メタノール溶液を加え室温で3時間攪拌した。原料消失後、重曹水を加え、クロロホルムで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝9/1）で精製し、化合物a-81（34 mg, 78%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.72-2.85 (m, 1H), 2.94-3.09 (m, 2H), 4.24 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.36-4.52 (m, 2H), 4.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.85 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.15-7.40 (m, 10H), 7.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
ESI MS m/z: 513 (M + H)+.
実施例８２
(E)-3-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}プロペン酸メチルエステル（化合物a-82）
実施例８の工程１で得られた7-ベンジルアミノ-3-ホルミル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（150mg, 0.33 mmol）のトルエン（2 mL）溶液に（カルボメトキシメチレン)トリフェニルホスホラン（132 mg, 0.40 mmol）を加え室温で4時間攪拌した。原料消失後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）にて精製し、化合物a-82（120 mg, 71%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.63-1.77 (m, 2H), 1.94 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.72-2.87 (m, 1H), 3.04 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.36-4.53 (m, 2H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.15-7.41 (m, 11H), 7.85 (s, 1H), 7.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H).
ESI MS m/z: 512 (M + H)+.
実施例８３
(E)-3-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}プロペン酸（化合物a-83）
実施例８２で得られた(E)-3-{7-ベンジルアミノ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}プロペン酸メチルエステル（75mg, 0.15 mmol）を用い、実施例１の工程１と同様にして化合物a-83（54 mg, 74%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d６, δ): 1.43-1.81 (m, 4H), 2.65-2.89 (m, 3H), 3.29-3.40 (m, 2H), 4.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.16-7.36 (m, 11H), 7.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.12-12.51 (m, 1H).
ESI MS m/z: 498(M + H)+.
実施例８４
7-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシメチル-6-{[4-(2-チエニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-b]ピリジン（化合物b-1）
実施例７の工程３で得られた7-ベンジルアミノ-3-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（200 mg, 0.64 mmol）及び4-(2-チエニル)ピペリジン塩酸塩（194 mg, 0.95 mmol）を用い、実施例７の工程４と同様にして化合物b-1（216 mg, 73%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.65-1.79 (m, 2H), 2.10 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.03-3.17 (m, 3H), 4.13 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.95-4.96 (m, 4H), 6.82-7.35 (m, 9H), 7.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
ESI MS m/z: 464 (M + H)+.
実施例８５
7-ベンジルアミノ-6-[(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)カルボニル]-3-ヒドロキシメチルチエノ[3,2-b]ピリジン（化合物b-2）
実施例７の工程３で得られた7-ベンジルアミノ-3-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（104 mg, 0.33 mmol）及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（0.06 mL, 0.50 mmol）を用い、実施例７の工程４と同様にして化合物b-2（120 mg, 85%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.95 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.93 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.00-7.28 (m, 9H), 7.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
ESI MS m/z: 430 (M + H)+.
実施例８６
7-ベンジルアミノ-6-[(1,3-ジヒドロインドール-2-イル)カルボニル]-3-ヒドロキシメチルチエノ[3,2-b]ピリジン（化合物b-3）
実施例７の工程３で得られた7-ベンジルアミノ-3-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（104 mg, 0.33 mmol）及びイソインドリン（0.06 mL, 0.50 mmol）を用い、実施例７の工程４と同様にして化合物b-3（82 mg, 60%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.14 (br s, 1H), 4.95-4.97 (m, 8H), 7.25-7.32 (m, 9H), 7.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
ESI MS m/z: 416 (M + H)+.
実施例８７
7-ベンジルアミノ-5-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物b-4）
工程１：3-アミノ-4-ヒドロキシメチルチオフェン
3-メチルチオフェン-4-カルボン酸メチル（790 mg, 4.1 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解し、氷冷下、リチウムアルミナムヒドリド（311 mg, 8.2 mmol）を加えて、そのまま１時間攪拌した。反応液に氷冷下、1mmol/Lの水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。反応液をテトラヒドロフランで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、メタノール）で精製することにより標記化合物（520 mg, 98%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 130 (M + H)+.
工程２：2-[1-(4-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イルアミノ)エチリデン]マロン酸 ジエチルエステル
2-(1-エトキシエチリデン)-マロン酸 ジエチルエステル（ジャーナルオブアメリカンケミカルソシエティ １９３１年，第５３巻 Ｐ.１８３６；4.8 g, 21 mmol）及び工程１で得られた3-アミノ-4-ヒドロキシメチルチオフェン（2.6g, 20 mmol）をエタノール（50 mL）に溶解し、ピリジン（11 mL）を加え終夜加熱還流した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、メタノール）で精製することにより標記化合物（1.2 g, 19%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.24-1.36 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 4.15-4.30 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 8.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 314 (M + H)+.
工程３：2-[1-(4-ベンゾイルオキシメチルチオフェン-3-イルアミノ)エチリデン]マロン酸 ジエチルエステル
工程２で得られた2-[1-(4-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イルアミノ)エチリデン]マロン酸 ジエチルエステル（1.2 g, 3.8 mmol）及びベンジルクロリド（290 μL, 2.5 mmol）を用いて実施例５２と同様にして、標記化合物（1.09 g, 69 %）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 3.5, 0.9 Hz, 1H), 7.39-7.58 (m, 5H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09-8.10 (m, 1H).
ESI MS m/z: 418 (M + H)+.
工程４：3-ベンゾイルオキシ-7-ベンジルアミノ-5-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸 エチルエステル
工程３で得られた2-[1-(4-ベンゾイルオキシメチルチオフェン-3-イル)アミノ)エチリデン]マロン酸 ジエチルエステル（1.09 g, 2.6 mmol）をジフェニルエーテル（15 mL）に溶解し、250℃で10分間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（30 mL）を加え氷冷下１時間攪拌した。得られた白色固体を濾取し、乾燥後、塩化ホスホリル（5 mL）を加え、100℃で加熱攪拌した。反応液を濃縮し、氷水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。濃縮残渣を1,4-ジオキサン（5 mL）に溶解し、実施例１の工程４と同様にして、標記化合物（656 mg, 54%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.25-7.60 (m, 8H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 8.52-8.59 (m, 1H).
ESI MS m/z: 461 (M + H)+.
工程５：7-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシメチル-5-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸
工程４で得られた3-ベンゾイルオキシ-7-ベンジルアミノ-5-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸 エチルエステル（656 mg, 1.4 mmol）を用い、実施例１の工程１と同様にして標記化合物（395 mg, 86%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.65 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.24-7.35 (m, 6H), 7.82 (t, J= 3.3 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 329 (M + H)+.
工程６：7-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシメチル-5-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン
工程５で得られた7-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシメチル-5-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸（200 mg, 0.61 mmol）を用いて、実施例７の工程４と同様にして標記化合物（290 mg, 99%）をアミド回転異性体の混合物として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.50-2.09 (m, 4H), 2.46 (s, 1.5H), 2.59 (s, 1.5H), 2.68-3.08 (m, 3H), 3.60-3.74 (m, 1H), 4.70-5.28 (m, 6H), 6.93-7.51 (m, 11H).
ESI MS m/z: 472 (M + H)+.
工程７：化合物b-4
工程６で得られた7-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシメチル-5-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン（290 mg, 0.6 mmol）を用いて実施例８の工程１、続いて実施例１１と同様にして、化合物b-4（138 mg, 47%）をアミド回転異性体の混合物として得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31-1.99 (m, 4H), 2.39 (s, 1.5H), 2.43-2.54 (m, 1.5H), 2.68-3.00 (m, 3H), 3.06-3.64 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 0.5H), 4.75-4.80 (m, 0.5H), 4.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.13-7.44 (m, 10H), 8.81 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H).
ESI MS m/z: 486 (M + H)+.
実施例８８
7-ベンジルアミノ-6-{[4-(2-チエニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物b-5）
実施例８４で得られた7-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシメチル-6-{[4-(2-チエニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-b]ピリジン（201 mg, 0.43 mmol）を用い、実施例８の工程１、続いて実施例１１と同様にして、化合物b-5（70 mg, 35%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d６, δ): 1.53-1.65 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.85-3.17 (m, 3H), 3.32-3.51 (m, 2H), 4.87 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 4.9, 3.6 Hz, 1H), 7.21-7.36 (m, 6H), 7.75 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
ESI MS m/z: 478 (M + H)+.
実施例８９
7-ベンジルアミノ-6-[(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)カルボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（化合物b-6）
実施例８５で得られた7-ベンジルアミノ-6-[(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)カルボニル]-3-ヒドロキシメチル-チエノ[3,2-b]ピリジン（100 mg, 0.23 mmol）を用い、実施例８の工程１、続いて実施例１１と同様にして、化合物b-6（38 mg, 39%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.99 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.82 (br s, 2H), 4.97 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 7.05-7.44 (m, 9H), 7.52-7.57 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
ESI MS m/z: 444 (M + H)+.
実施例９０
4-ベンジルアミノ-2-メチル-5-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン（化合物c-1）
工程１：2-メチル-4-オキソ-7H-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸
2-[(5-メチルチオフェン-2-イル)アミノメチレン]マロン酸ジエチルエステル（特開昭57-47674号；7.4 g, 23 mmol）をジフェニルエーテル（75 mL）に溶解し、200 ℃で30分間撹拌した。放冷後、ヘキサン（150 mL）及び1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（150 mL）を加えて撹拌し、水層を5 mol/L塩酸でpH=7に中和し、析出した固体を濾取し、標記化合物（1.23 g, 22%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (270 Hz, CDCl3, δ): 2.49-2.52 (m, 3H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H).
ESI MS m/z: 210 (M + H)+.
工程２：2-メチル-5-(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-オン
工程１で得られた2-メチル-4-オキソ-7H-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸（330 mg, 1.6 mmol）を用い、実施例１の工程２と同様にして標記化合物（120 mg, 22%）を得た。
1H-NMR (270 Hz, CDCl3, δ): 1.70-1.99 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.79-2.87 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 4.51-4.56 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 6H), 8.30 (s, 1H).
ESI MS m/z: 353 (M + H)+.
工程３：4-クロロ-2-メチル-5-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン
工程２で得られた2-メチル-5-(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-オン（120 mg, 0.34 mmol）を用い、実施例１の工程３と同様にして標記化合物（120 mg, 96%）を得た。
1H-NMR (270 Hz, CDCl3, δ): 1.56-1.89 (m, 3H), 2.02-2.04 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.75-2.99 (m, 2H), 3.11-3.31 (m, 1H), 3.56-3.58 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 7.11-7.35 (m, 6H), 8.33-8.43 (m, 1H).
ESIMS m/z: 371 (M + H)+.
工程４：化合物c-1
工程３で得られた4-クロロ-2-メチル-5-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン（60 mg, 0.16 mmol）を用い、実施例１の工程４と同様にして化合物c-1（47 mg, 67%）を得た。
1H-NMR (270 Hz, CDCl3, δ): 1.69-1.82 (m, 4H), 2.50 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.70-2.99 (m, 4H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.37 (br s, 1H), 7.04-7.60 (m, 11H), 8.08-8.10 (m, 1H).
ESI MS m/z: 442 (M + H)+.
Calcd for C27H27N3OS・0.1H2O: C, 73.14; H, 6.18; N, 9.47. Found: C, 72.82; H, 5.85; N, 9.33.
実施例９１
2-メチル-5-(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル-4-[(3-ピリジル)メチルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン（化合物c-2）
実施例９０の工程３で得られた4-クロロ-2-メチル-5-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン（60 mg, 0.16 mmol）及び3-(アミノエチル)ピリジン（81μL, 0.80 mmol）を用い、実施例１の工程４と同様にして化合物c-2（47 mg, 52%）を得た。
1H-NMR (270 Hz, CDCl3, δ): 1.62-2.08 (m, 4H), 2.51 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.73-3.03 (m,4H), 4.42 (br s, 1H), 4.81 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.52 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 6H), 7.72 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.56-8.66 (m, 2H).
ESI MS m/z: 443 (M + H)+.
Calcd for C26H26N4OS・H2O: C, 67.80; H, 6.12; N, 12.16. Found: C, 67.43; H, 5.91; N, 12.09.
実施例９２
N-{4-ベンジルアミノ-3-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,4-b]ピリジン-7-カルボニル}メタンスルホンアミド（化合物d-1）
工程１：4-ベンジルアミノチエノ[3,4-b]ピリジン-3,7-ジカルボン酸-3-エチル-7-メチルエステル
4-クロロチエノ[3,4-b]ピリジン-3,7-ジカルボン酸-3-エチル-7-メチルエステル(ジャーナル・オブ・ケミカル・リサーチ, シノプシス、１９８９年、第７巻、ｐ．１９６；1.0 g, 3.3 mmol）及びベンジルアミン（0.91 mL, 8.4 mmol）を用い、実施例１の工程４と同様にして、標記化合物（1.7 g, 65%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.34 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.34-7.46 (m, 5H), 8.29 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.24 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 371 (M + H)+.
工程２：4-ベンジルアミノチエノ[3,4-b]ピリジン-3,7-ジカルボン酸-3-エチルエステル
工程１で得られた4-ベンジルアミノチエノ[3,4-b]ピリジン-3,7-ジカルボン酸-3-エチル-7-メチルエステル（1.0 g, 2.7 mmol）をピリジン（15 mL）に溶解し、室温にてヨウ化リチウム（906 mg, 6.8 mmol）を添加し、80℃で10時間撹拌した。放冷後、1 mol/L塩酸を加えて反応液をpH=3にし、析出した固体を濾取し、標記化合物（965 mg, 99%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.36-7.52 (m, 5H), 8.85 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.47 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 357 (M + H)+.
工程３：N-(4-ベンジルアミノ-3-エトキシカルボニルチエノ[3,4-b]ピリジン-7-カルボニル)メタンスルホンアミド
工程２で得られた4-ベンジルアミノチエノ[3,4-b]ピリジン-3,7-ジカルボン酸-3-エチルエステル（200 mg, 0.56 mmol）及びメタンスルホンアミド（214 mg, 2.25 mmol）を用い、実施例４２と同様にして、標記化合物（158 mg, 65%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 4.30 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.39-7.52 (m, 5H), 8.90 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.54 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 434 (M + H)+.
工程４：化合物d-1
工程３で得られたN-(4-ベンジルアミノ-3-エトキシカルボニルチエノ[3,4-b]ピリジン-7-カルボニル)メタンスルホンアミド（158 mg, 0.37 mmol）及び4-フェニルピペリジン（161 mg, 1.0 mmol）を用い、実施例７の工程４と同様にして、化合物d-1（129 mg, 65%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.68-2.05 (m, 4H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.37-4.42 (m, 2H), 4.99 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.22-7.45 (m, 10H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 549 (M + H)+.
実施例９３
N-{4-ベンジルアミノ-3-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,4-b]ピリジン-7-カルボニル}エタンスルホンアミド（化合物d-2）
工程１：N-(4-ベンジルアミノ-3-エトキシカルボニルチエノ[3,4-b]ピリジン-7-カルボニル)エタンスルホンアミド
実施例９２の工程２で得られた4-ベンジルアミノチエノ[3,4-b]ピリジン-3,7-ジカルボン酸-3-エチルエステル（200 mg, 0.56 mmol）及びエタンスルホンアミド（245 mg, 2.25 mmol）を用い、実施例４２と同様にして、標記化合物（189 mg, 76%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.45 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 5.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.36-7.51 (m, 5H), 8.91 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 10.49 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 448 (M + H)+.
工程２：化合物d-2
工程１で得られたN-(4-ベンジルアミノ-3-エトキシカルボニルチエノ[3,4-b]ピリジン-7-カルボニル)エタンスルホンアミド（180 mg, 0.42 mmol）及び4-フェニルピペリジン（161 mg, 1.0 mmol）を用い、実施例７の工程４と同様にして、化合物d-2（107 mg, 45%）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.46 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.60 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 4.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.22-7.46 (m 10H), 8.33 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 563 (M + H)+.
本発明によって得られる化合物（I）の具体例の構造式を以下の表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
Figure 2008108309
Figure 2008108309
Figure 2008108309
Figure 2008108309
Figure 2008108309
Figure 2008108309
Figure 2008108309
Figure 2008108309
Figure 2008108309
Figure 2008108309
Figure 2008108309
Figure 2008108309
次に、代表的な化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：マウスジニトロフルオロベンゼン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
BALB/Cマウス（雌性、日本チャールス・リバー社供給）を5週齢で購入し、検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を用い、7週齢で試験を開始した。動物は室温19〜25 ℃、湿度30〜70%、一日12時間照明（午前7時〜午後7時）の飼育室にて、プラスチックゲージに6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
試験の前日に腹部の剃毛を行ったBALB/Cマウスの剃毛部に、ジニトロフルオロベンゼン（ナカライテスク社製）のアセトン（和光純薬工業社製）溶液（濃度0.5%）を100μL塗布することにより感作を行った。感作後5日目にジニトロフルオロベンゼン−アセトン溶液（濃度0.2%）を耳介の表裏にそれぞれ10μLずつ、計20μLを塗布することにより反応を惹起した。0.1〜1%になるようアセトンに溶解した試験化合物を反応惹起の1時間前と3時間後において耳介の表裏にそれぞれ10μLずつ、計20μLを塗布投与した。塗布後、塗布部位をドライヤーで風乾させた。
試験化合物を塗布投与した群を試験化合物投与群、試験化合物の代わりに溶媒であるアセトンを塗布投与した群を溶媒投与群とした。また、感作及び反応惹起を行わず、試験化合物の代わりにアセトンを塗布投与した群を正常群とした。反応を惹起する直前と惹起24時間後に、ダイアルシックネスゲージ（尾崎製作所社製G-1A）を用いて耳介の厚さを測定し、その差を耳介浮腫とした。耳介浮腫の抑制率（%）は下式に従って計算した。
Figure 2008108309
結果を下記の表に示す。
Figure 2008108309
以上の結果より、本発明の化合物は耳介浮腫を抑制する作用を有することが分かった。
以下に、本発明の化合物の製剤例を示す。
製剤例１
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物a-8 (４０ｇ)、乳糖（２８６．８ｇ）および馬鈴薯澱粉（６０ｇ）を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液（１２０ｇ）を加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム（１．２ｇ）を加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物a-8 ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
製剤例２
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物a-8（１ｇ）およびD−マンニトール（5ｇ）を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物a- ２ ｍｇ
D−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍｌ
本発明により皮膚疾患の治療及び／または予防剤として有用な縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供することができる。
本出願は、日本で出願された特願２００７−０５２３６１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。

Claims (28)

  1. 式（I）
    Figure 2008108309
    <式中、R1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオまたは-OR1a（式中、R1aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表し、
    R2は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環スルホニル、-NR5R6［式中、R5及びR6は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは-C(=O)R5a（式中、R5aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシを表す）を表すか、またはR5とR6が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する］、-C(=O)R7［式中、R7は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノまたは-OR7a（式中、R7aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表す］または-OR8［式中、R8は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または-C(=O)R8a（式中、R8aはアミノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノを表す）を表す］を表し、
    R25は式（II）
    Figure 2008108309
    {式中R3及びR4は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環スルホニル、-NR9R10(式中、R9及びR10はそれぞれ前記R5及びR6と同義である)、-C(=X4)R11［式中、X4は硫黄原子、酸素原子またはN-X5-R24 (式中X5は、酸素原子またはNHを表し、R24は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、R11は水素原子、アミノ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいシクロアルキルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシを表す］またはOR12（式中、R12は前記R8と同義である）を表し、
    Z2はNまたはCR15（式中、R15は前記R3と同義である）を表し、
    Lは単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、C(=O)またはSO2を表し、
    k及びmはそれぞれ0から2の整数を表し（ただし、kとmの合計は3以下である）、
    nは0から4の整数を表し、nが2、3または4である場合、それぞれのR3は同一でも異なっていてもよい}を表すか、または
    式（III）
    Figure 2008108309
    （式中、R3、R4、k、mおよびnは、それぞれ前記と同義であり、pは0から4の整数を表し、pが2、3または4である場合、それぞれのR4は同一でも異なっていてもよい）を表し、
    Figure 2008108309
     は
    Figure 2008108309
     （式中、R13及びR14はそれぞれ前記R3及びR4と同義であり、Z1は硫黄原子または酸素原子を表す）、
    Figure 2008108309
     （式中、R13、R14及びZ1はそれぞれ前記と同義である）または
    Figure 2008108309
     （式中、R13、R14及びZ1はそれぞれ前記と同義である）を表す>
    で表される縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  2. R1が水素原子であり、
    R2が-NR5R6（式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である）である請求項１記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  3. Figure 2008108309
     が
    Figure 2008108309
     （式中、R13、R14及びZ1はそれぞれ前記と同義である）または
    Figure 2008108309
     （式中、R13、R14及びZ1はそれぞれ前記と同義である）である請求項１または２記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  4. R25が式（II）で表され、Lが単結合であり、
    k及びmがそれぞれ1であり、
    nが0である請求項１〜３のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  5. 式（IA）
    Figure 2008108309
    <式中、
    R1Aは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
    R5A及びR6Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR5AとR6Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
    R25Aは式（IIA）
    Figure 2008108309
    (式中、Z2、L、m及びnはそれぞれ前記と同義であり、
    R3Aは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
    R4Aは置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表すか、または
    式(IIIA)
    Figure 2008108309
    ［式中、R3A、m、n及びpは、それぞれ前記と同義であり、R26は水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、または-C(=O)R27(式中、R27はヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す)を表し、pが2,3または4である場合、それぞれのR26は同一でも異なっていてもよい］を表し、
    Figure 2008108309
    は
    Figure 2008108309
    {式中、R13A及びR14Aは、同一または異なって、水素原子、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、-NR9AR10A[式中、R9A及びR10Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは-C(=O)R7B（式中、R7Bは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノを表す）を表す]、または-C(=X4B)R11B［式中、X4Bは硫黄原子、酸素原子またはN-X5B-R24B(式中X5Bは、酸素原子またはNHを表し、R24Bは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、R11Bは水素原子、アミノ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいシクロアルキルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシを表す］を表す}、
    Figure 2008108309
    （式中、R13A及びR14Aはそれぞれ前記と同義である）または
    Figure 2008108309
    （式中、R13A及びR14Aはそれぞれ前記と同義である）を表す>
    で表される縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  6. R1Aが水素原子である請求項５記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  7. R5Aが水素原子である請求項５または６記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  8. R6Aが置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項５〜７のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  9. R6Aが置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキルである請求項５〜８のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  10. mが1で、nが0である請求項５〜９のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  11. R25Aが式（IIA）で表され、Z2がCHである請求項５〜１０のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  12. R25Aが式（IIA）で表され、Lが単結合である請求項５〜１１のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  13. R25Aが式（IIA）で表され、R4Aが置換基を有していてもよいアリールである請求項５〜１２のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  14. R25Aが式(IIIA)で表され、R3Aが水素原子である請求項５〜９のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  15. R26が水素原子である請求項１４に記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  16. 請求項１〜１５のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  17. 請求項１〜１５のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
  18. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーテス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる請求項１７記載の皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
  19. 皮膚疾患が皮膚炎である請求項１７記載の皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
  20. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる請求項１７記載の皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
  21. 請求項１〜１５のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を、必要とする対象に投与する工程を含む、皮膚疾患の治療及び／または予防方法。
  22. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーテス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる請求項２１記載の方法。
  23. 皮膚疾患が皮膚炎である請求項２１記載の方法。
  24. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる請求項２１記載の方法。
  25. 皮膚疾患の治療及び／または予防剤の製造のための請求項１〜１５のいずれかに記載の縮環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  26. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーテス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる請求項２５記載の使用。
  27. 皮膚疾患が皮膚炎である請求項２５記載の使用。
  28. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる請求項２５記載の使用。
JP2009502564A 2007-03-02 2008-02-29 縮環ピリジン誘導体 Withdrawn JPWO2008108309A1 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007052361 2007-03-02
JP2007052361 2007-03-02
PCT/JP2008/053692 WO2008108309A1 (ja) 2007-03-02 2008-02-29 縮環ピリジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2008108309A1 true JPWO2008108309A1 (ja) 2010-06-17

Family

ID=39738191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009502564A Withdrawn JPWO2008108309A1 (ja) 2007-03-02 2008-02-29 縮環ピリジン誘導体

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPWO2008108309A1 (ja)
TW (1) TW200900408A (ja)
WO (1) WO2008108309A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009041591A1 (ja) * 2007-09-28 2009-04-02 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 縮環ピリジン誘導体
US8324239B2 (en) 2010-04-21 2012-12-04 Novartis Ag Furopyridine compounds and uses thereof
GB201910304D0 (en) * 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) * 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999051587A1 (fr) * 1998-04-01 1999-10-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de thiophene condenses et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US7112594B2 (en) * 2000-08-09 2006-09-26 Mitsubishi Pharma Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
JP2005104838A (ja) * 2003-01-09 2005-04-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合フラン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TW200900408A (en) 2009-01-01
WO2008108309A1 (ja) 2008-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11702388B2 (en) 1,4-substituted piperidine derivatives
TWI809395B (zh) Gpr6的四氫吡啶並吡調節劑
CA3034775C (en) Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
US9000186B2 (en) Ring-fused heterocyclic derivative
JP5372763B2 (ja) 皮膚疾患の予防及び／または治療剤
TW202344505A (zh) 作為parp7抑制劑的嗒𠯤酮
AU2017250369A1 (en) Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as EHMT1 and EHMT2 inhibitors
US20230212170A1 (en) Inhibitors of kras g12c protein and uses thereof
CA3030167A1 (en) 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
CN112778276A (zh) 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
ES2538386T3 (es) Compuestos bicíclicos y tricíclicos como inhibidores de KAT II
BR112015020008B1 (pt) compostos de biaril amida como inibidores de cinase, seus usos, composição farmacêutica e combinação
JP2018523679A (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としてのヘテロアリール誘導体
CA3109195A1 (en) Transglutaminase 2 (tg2) inhibitors
CA2792102A1 (en) Pyrazolopyrimidine derivative
KR20200090636A (ko) 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20230099344A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4
JP2023540548A (ja) 抗腫瘍活性を有する化合物及びその使用
JPWO2008108309A1 (ja) 縮環ピリジン誘導体
JP2024502106A (ja) ｃ－ＭＹＣ ｍＲＮＡ翻訳調節因子及び癌治療におけるそれの使用
CN116057061A (zh) Usp7抑制剂
TW202415660A (zh) 三嗪類化合物及其用途
TW202317560A (zh) Ｃｄｋ２抑制劑及其使用方法
NZ751569B2 (en) Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
TW202416963A (zh) Ｅｇｆｒ抑制劑及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Withdrawal of application because of no request for examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20110510