TW200900408A

TW200900408A - Fused pyridine derivative

Info

Publication number: TW200900408A
Application number: TW097107260A
Authority: TW
Inventors: Atsuko Sato; Mariko Osakada; Kimihisa Ueno; Mirai Mizutani; Daisuke Harada; Katsuya Kobayashi
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-29
Publication date: 2009-01-01
Also published as: WO2008108309A1; JPWO2008108309A1

Description

200900408 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】〜„本a明係關於一種有效之皮膚病之治療及7或預防劑的縮f比咬付生物或其藥理學上所容許之鹽等。【先前技術】一本發明之化合物類似之縮環吡啶衍生物已知有蛋白貝激酶抑制劑（專利文㉟丨及2)。又，與本發明之化合物類似之縮環吡啶衍生物已知有抗抑鬱劑（專利文獻3)。進而，與本發明之化合物類似之縮環吡啶衍生物已知有抗癌藥（參照專利文獻4)、及抗潰瘍藥（專利文獻5)。 [專利文獻1]國際公開第2〇〇5/〇i92〇l號手冊 [專利文獻2]國際公開第SOOS/nhGO號手冊 [專利文獻3]歐洲專利公開第〇12697〇號公報 [專利文獻4]國際公開第99/24440號手冊 [專利文獻5]國際公開第89/08 1 12號手冊【發明内容】本發明之目的在於提供一種有效之皮膚病之治療及/或預防劑的縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽等。本發明係關於如下之（1 )〜（3 2 )。 (1) 一種縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其係由式（I )所表示，

5 (I) 200900408 <式中’ R1表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之低級烧硫基（alkylthio)、可具有取代基之低級烯硫基或~ ORh (式中，Rla表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基）； R2表示氫原子、鹵素、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之低級烷硫基、可具有取代基之低級烯硫基、可具有取代基之低級炔硫基、可具有取代基之低級烷基硫基 (alkylsulfanyl)、可具有取代基之低級烷基磺醯基、可具有取代基之芳香基磺醯基、可具有取代基之芳香族雜環磺醯基、一NR5R6[式中，R5及r6可為相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之低級烷基磺醯基或一C(=〇)Rh (式中，RSa表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環 6 200900408 基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之 N，N-二低級烷基胺基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基氧基、可具有取代基之芳氧基、可具有取代基之芳香族雜環氧基或可具有取代基之脂肪族雜環氧基）’或R與R6與鄰接之氮原子合併形成可具有取代基之含氮雜環基]、一C(=0)R7[式中，R7表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之N-單低級烧基胺基、可具有取代基之Ν,Ν-一低級炫基胺基或一〇R7a (式中，R7a表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級稀基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基）]或者— OR8[式中，R8表示氫原子、可具有取代基之低級烧基、可具有取代基之環烧基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基或一 C( = 〇)R8a (式中，RSa表示胺基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之芳氧基、可具有取代基之芳香族雜環氧基、 200900408 可具有取代基之脂肪族雜環氧基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基或可具有取代基之N，N-二低級烷基胺基）]; R25表示式（Π )

{式中R3及R4可為相同或不同，表示氫原子、鹵素、硝基、氰基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之低級烷硫基、可具有取代基之低級烯硫基、可具有取代基之低級炔硫基、可具有取代基之低級烷基硫基、可具有取代基之低級烧基績酸基、可具有取代基之芳香基績酸基、可具有取代基之芳香族雜環磺醯基、一 NR9R1Q (式中，R9及 R10分別與上述R5及R6同義）、一 C(=X4)Rli[式中，Χ4表示硫原子、氧原子或N—X5—R24 (式中Χ5表示氧原子或 ΝΗ ’ R24表示氫原子或可具有取代基之低級烷基），Rll表示氫原子、胺基、羥基、可具有取代基之低級烧基、可具有取代基之環烧基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N,N_二低 8 200900408 級烧基胺基、可具有取代基之低級烧基續醯胺基、可具有取代基之環烷基磺醯胺基、可具有取代基之芳香基磺醯胺基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基氧基、可具有取代基之低級烯氧基、可具有取代基之低級炔氧基、可具有取代基之芳氧基、可具有取代基之芳香族雜環氧基或可具有取代基之脂肪族雜環氧基]或一〇Rl2 (式中’ Rl2與上述R8同義）； z2表示N或CR15 (式中，R15與上述R3同義）； L表示單鍵、伸烷基、伸烯基、伸炔基、c(=〇)或s〇2 ; k&m分別表示〇〜2之整數（其中，让與爪之合計為 3以下）；表示0〜4之整數’η為2、3或4之情形時，各個R3

(式中， R3、R4、k、m 及 η 分別與上述同義，ρ表示 0〜4之整數，ρ為2、3或4之情形時，各個R4可相同亦可不同）丨 9 200900408

表不. r13

(式中，R13及R14分別與上述R3及R4同義，Z1表示硫原子或氧原子）、

(式中，R13、R14及Z1分別與上述同義）或

(式中，R13、R14及Z1分別與上述同義）>。 (2 )如上述（1 )之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中R1為氫原子， R2為一NR5R6 (式中，R5及R6分別與上述同義）。 (3 )如上述（1 )或（2 )之縮環吡啶衍生物或其藥理 200900408 學上所容許之鹽，其中 χ2Τ X人為.

(式中，R13、R14及Ζ1分別與上述同義）或

(式中，R13、R14及Ζ1分別與上述同義）。 (4 )如上述（1 )〜（3 )中任一項之縮環。比〇定衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中R25係以式（Π )所表示， L為單鍵， k及m分別為1， η為0 〇 (5 ) —種縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其係由式（I A )所表示， 11 200900408

<式中，

RlA表示氫原子或可具有取代基之低級烷基； R5A及R6A可為相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烧基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳曰基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪私雜％基，或者R5A與r6A與鄰接之氮原子合併形成可具有取代基之含氮雜環基； R25A表示式（π A)

或表示式（ΙΠΑ) (式中，Z2、L、m及n分別與上述同義， W表示氫原子或可具有取代基之低級燒基， R4A表示可具有取代基之芳香香族#p + 方香基、可具有取代基之芳、雜％基或可具有取代基之脂肪族雜環基）方

12 200900408 [式中，R3A、m、n及p分別與上述同義，R26表示氫原子、函素、硝基、氰基、羥基、胺基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之 N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N，N_二低級烷基胺基、或_ C(-〇)R27(式中，R27表示羥基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之N—單低級烷基胺基、可具有取代基之N，N-二低級烷基胺基或可具有取代基之低級烷氧基），P為2、3或4之情形時，各個R26可相同亦可不同]; 表示：

{式中，R13A及R14a可為相同或不同，表示氫原子、氰基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、一 NR9AR1GA[式中，尺从及r10A 可為相同或不同’表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷基磺醯基或一C(=0)R7B (式中，r7B 13 200900408 表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基或可具有取代基之 N，N-二低級烷基胺基）]、或—c(=X4b)R"B|；式中，χ4Β表示硫原子、氧原子或Ν — Χ5Β — R24B (式中Χ5Β表示氧原子或ΝΗ ’ R24B表示氫原子或可具有取代基之低級烷基），rub 表示氫原子、胺基、羥基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烧基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之队小二低級烷基胺基、可具有取代基之低級烷基磺醯胺基、可具有取代基之環烷基磺醯胺基、可具有取代基之芳香基磺醯胺基可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基氧基、可具有取代基之低級烯氧基、可具有取代基之低級炔氧基、可具有取代基之芳氧基、可具有取代基之芳香族雜環氧基或可具有取代基之脂肪族雜環氧基]$、

(式中，R13A及R 分別與上述同義）或

14 200900408 (式中，R13A及R14A分別與上述同義）>。 (6 )如上述（5 )之縮環。比咬衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中R1A為氫原子。 (7 )如上述（5 )或（6 )之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中R5A為氫原子。 (8 )如上述（5 )〜（7 )中任—項之縮環吼唆衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中為可具有取代基之低級烷基。 (9)如上述（5)〜（8)十任—項之縮環吡啶衍生物 $其藥理學上所容許之鹽，其中為被可具有取代基之芳香基取代之低級烷基。中任一項之縮環吡啶衍生中m為1、η為〇。 (10)如上述（5)〜（9) 物或其藥理學上所容許之鹽，其 (11 )如上述（5 )〜（10 )中任一項貝疋縮環〇比境竹生物或其藥理學上所容許之鹽，其中R25A由式（辽A )所表示，z2為CH。 (12) 如上述（5)〜（11)中任一項之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中R25A — 所表示，L為單鍵。 (13) 如上述（5)〜（12)中任一項之绐 a〈縮ί展吼α定何生

物或其藥理學上所容許之鹽，其中r25A _ 印AQUA)所表不’ R4A為可具有取代基之芳香基。縮環°比啶衍生如上述（5)〜（9)中任一項之 15 200900408 物或其藥理學上所容許之鹽，其中R25A由式（羾A)所表示，r3A為氫原子。 (15) 如上述（14)之縮環°比咬衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中R26為氫原子。 (16) —種醫藥，含有上述（1)〜（15)中任一項之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分、。 (1 7 ) —種皮膚病之治療及/或預防劑，含有上述（工）〜（15)任一項之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。 ()如上述（17)之皮膚病之治療及/或預防劑，其中皮膚病係選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉病皮膚炎、#麻療、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕療、史帝文生氏—強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環形肉芽®、玫瑰糠疹、酒糟、爲平苔癖、毛孔Ή毛孔角化症）、光線過敏症、曰光性皮膚炎、汗療、單純危療、卡波西氏水疫樣療、傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天范瘡、齋瘡及線狀皮膚炎。 (19) 如上述（17)之虔膚症& ^ ^ ^ 皮贋病之治療及/或預防劑，苴中皮膚病係皮膚炎。 ” (20) 如上述（17)之皮膚 ^ ^ ^ 反贋病之治療及/或預防劑，豆中皮膚病係選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎。 (21) —種皮膚病之治療及 Α 人识I方方法，包括將上述 16 200900408 ⑴〜（15)中任一項之縮環°比。定衍生物或其藥理學上所容許之鹽的有效量投予至必需之對象的步驟。 (22)如上述（21)之皮膚病之治療及/或預防方法，其中皮膚病係選自尋常性痤瘡、藥療、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉病皮膚炎、蓴麻疹、乾癣、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史帝文生氏—強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環形肉芽腫、玫瑰糠療、酒糟、扁平苔癖、毛孔苔薛（毛孔角化症）' 光線過敏症、日光性皮膚炎H單㈣療、卡波西氏水痘樣療、傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群丹毋、傳染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥瘡及線狀皮膚炎。 (23 )如上述（21 )之皮膚病之治療及/或預防方法，其中皮膚病係皮膚炎。 (24)如上述（2〇之皮膚病之治療及/或預防方法，其中皮膚病係' it自接冑性皮膚炎及異位性皮膚炎。 (25 )—種縮環吼啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽之用' 係_L述（1 )〜（i 5 )中任—項之縮環呢咬衍生物或其藥理學上所容許之鹽用於皮膚病之治療及/或預防劑 —(26 )如上述（25 )之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所奋。’之鹽之用途，其中皮膚病係選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸生皮膚火、毒蛾皮膚炎、花粉病皮膚《、蓴麻疹、乾癖異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、 17 200900408 史帝文生氏一強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環形肉芽腫、玫瑰糠疹、酒糟、扁平苔癖、毛孔苔蘚（毛孔角化症）、光線過敏症、日光性皮膚 ^汗疹單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥瘡及線狀皮膚炎。 ()如上述（2 5 )之縮環吼唆衍生物或其藥理學上所容許之鹽之用途，其中皮膚病係皮膚炎。 (28 )如上述（25 )之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽之用途，其中皮膚病係選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎。一種商業包裝，其包括如上述（1)〜（15)中任-項m定衍生物或其藥理學上所容許之鹽、及關於。亥縮％比啶何生物或其藥理學上所容許之鹽的揭示物品’該關於該縮環_衍生㈣其藥理學上所容許之鹽的揭示物品係揭示有可將該縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽使用於虔虜、虑夕、Λ & w ^ 反贋病之>D療及/或預防用途、或者需要將該縮環°比°定衍生物或盆蕴神風，次其樂理學上所容許之鹽使用於皮膚病之治療及/或預防用途者。 + 上述（29)之商業包裝，其中皮膚病係選自哥常性痤瘡、藥疹、接觸 ^ ^ ^ ^ * 觸[生皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉病皮膚炎、#麻療、兹癌、w, 乾癬異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、渴疹、#备+ & 胃又 4史帝文生氏-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、、结節性紅斑、環形肉芽腫、玫 18 200900408 瑰糠療、酒糟、扁平㈣、毛孔苔蘚（毛孔角化症）、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗療、單純癌療、卡波西氏水痘樣療、#染性膿皰、㈣球菌脫皮症候群、丹毒、傳毕性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天癌瘡、疥瘡及線狀皮膚炎。 (31) 如上述（30)之商業包裝，其中皮膚病係皮膚炎。 (32) 如上述（30 )之商業包裝，其中皮膚病係選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎。藉由本發明，提供一種有效之皮膚病之治療及/或預防劑的縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽等。【實施方式】以下，有時將式（I )所表示之化合物簡稱為化合物 (I ) 其他之式編號之化合物亦相同。又，以下稱為化合物（I )之情形時，亦包括化合物（J A)。以下表示本說明書中之定義。作為低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基硫基、低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯胺基、N_單低級烷基胺基、N，N-二低級烷基胺基及低級烷醯氧基之低級烷部分’例如可列舉直鏈或支鏈狀之碳數為1〜10之烷基，更具體而言可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。Ν,Ν-二低級烷基胺基之兩個低級燒部分可相同亦可不同。 19 200900408 作為環烧基、環烷基氧基及環烷基磺醯胺基之環烧基部分，例如可列舉碳數為3〜8之環烷基，更具體而言可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。 1 作為低級烯基、低級烯氧基及低級烯硫基之低級烯基部分，例如可列舉直鏈或支鏈狀之碳數為2〜1〇之烯基，更具體而言可列舉乙稀基、稀丙基、卜丙稀基、丁烤基、戍烯基、己烯基、庚稀基、辛烯基、壬稀基、癸稀基等。作為低級炔基、低級快氧基及低級炔硫基之低級块義部分’例如可列舉直鏈或支鏈狀之碳數為2〜U)之炔基: 更具體而言可列舉A | «· 』舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己、土、庚炔基'辛块基、壬块基、癸块基等。伸烧基與自上述低級貌基除去一個氫原子者同義。伸稀基與自上述低級稀基除去—個氫原子者同義。 2块基與自上述低級块基除去—個氫原子者同義。基及芳香基貌醯氧基之芳香基，/二基方香基續醯胺〜14之以I 方香基#刀，例如可列舉碳數為6 其舉苯基 '萃基基、开環戊二婦基、節基奠土、心作為脂肪族雜Π 1本基(b —eny 一〗)等。曰肪族雜i哀基及脂肪族分’例如可列舉含有，里 …氧基之脂肪族雜環部〜平s有選自氮原子、 -個原子@ 3〜7員^ 乳原子及硫原子，至少

/員早％性腊肪族雜I 而成之二環或H 肪孩雜核基，3〜8員環縮合中至少-個片子的n 氮眉子、氧原子及硫原子原子的縮純腊肪族雜環基等，更具體而言可 20 200900408 列舉ll丙0定基（aziridinyl)、氮丁咬基（azetidinyl)、π比洛〇定基（pyrrolidinyl)、N- 底咬基（piperidino ) 、D底咬基 (piperidyl)、氮雜環庚燒基（azepanyl) 、1，2,5,6-四氫 °比 °定基（1，2,5,6-tetrahydropyridyl)、咪 °坐咬基 (imidazolidinyl)、吡唑啶基（pyrazolidinyl)、哌嗪基 (piperazinyl)、高娘嗓基（homopiperazinyl)、°比唾淋基 (pyrazolinyl)、環氧乙烷基（oxiranyl)、四氫呋喃基 (tetrahyrdofuranyl)、四氫-2H- 0比喃基（tetrahydro-2H-pyranyl)、5,6-二氳-2H-°比喃基（5,6-dihydro-2H-pyranyl)、 °惡。坐 °定基（oxazolidinyl)、N-嗎基（morphlino)、嗎琳基 (morphlinyl)、°塞嗤咬基（thioxazolidinyl)、硫代嗎琳基 (thiomorphinyl)、2H-°惡哇基（2H-oxazolyl)、2H-°塞嗤基（2H-thioxazolyl)、二氫吲哚基（dihydroindole)、二氫異吲哚基 (dihydroisoindole) 、二氫苯并呋喃基 (dihydrobenzofuranyl) 、苯并咪啶基 (benzoimidazolidinyl) 、二氫苯并噁口坐基 (dihydrobenzoazolyl) 、二氫苯并噻 σ坐基 (dihydrobenzothioxazolyl)、苯二 °惡琳基（benzodioxolinyl)、四氫喧琳基（tetrahydroquinolyl)、四氫異喹嘛基 (tetrahydroisoquinolyl)、二氫-2H- 〇克基（dihydro-2H-〇111>〇111311^_1)、二氫-111-口克基（〇011}^1*〇-11^〇111'〇111&11丫1)、二氫-2H-硫代 d克基（dihydro-2H-thiochromanyl)、二氫-1H-硫代口克基（dihydro-lH-thiochromanyl)、四氫啥 °惡淋基 (tetrahydroquinoxalinyl) 、四复 0坐琳基 21 200900408 噁烷基 (tetrahydroazolinyl)、 (dihydrobenzodioxanyl) 〇作為芳香族雜環基、

氳苯并务香族雜環氧基、芳香族雜環 (furnyl)、噻吩基（thienyi)、吡咯基（pyrr〇丨、咪唑基 (inudazolyl)、吡唑基（pyraz〇iyi)、噁唑基（〇xaz〇bD、異噁唑基（isoxazolyl)、噁二唑基（〇xadiaz〇lyl)、噻唑基 (thiazolyl)、異噻唑基（isothiaz〇lyl)、噻二唑基（thidiaz〇iyi)、二0坐基（triazolyl)、四唾基（tertaz〇iyi)、0比 α定基（^以^)、噠嗪基（pyrdazinyl)、°密咬基（pyrimidinyl)、吼嗪基 (pyrazinyl)、二嘻基（triazinyl)、苯并 β夫喃基（benzofuranyl)、苯并噻吩基（benzothiophenyl)、苯并噁唑基（benzoxazolyl)、苯并噻唑基（benzothiazolyl)、異吲哚基（is〇ind〇lyl)、吲哚基（indolyl)、吲唑基（indazolyl)、苯并咪唑基 (benzoimidazolyl)、苯并三唑基（benzotriazolyl)、噁唑并嘧 0定基（oxazolopyrimidinyl) 、 °塞 β坐并鳴咬基 (thiazolopyrimidinyl)、《比咯并 η比咬基（pyrr〇pyrimidinyl)、 0比n各并，咬基（pyrropyrimidinyl)、咪°坐并°比咬基 (imidazopyridinyl)、σ票吟基（purinyl)、啥母基（quinolinyl)、異啥琳基（isoquinolinyl)、嗜淋基（cinnolinyl)、吹σ秦基 22 200900408 (phthalazinyl)、噎嗤琳基（quinoazolinyl)、啥 α惡琳基 (quinoxalinyl)、口奈0定基（naphthyridinyl)、氮呼基（azepinyl)、二 ll 呼基（diazepinyl)、°比喃基（pyranyl)、氧呼基（oxepinyl)、 0塞喃基（thiapyranyl)、硫呼基（thiepinyl)、σ夫 α丫基 (furazanyl)、°惡二唾基（oxadiazolyl)、π惡嗓基（oxazinyl)、 σ惡二嗪基（oxadiazinyl)、氧氮呼基（oxazepinyl)、氧二氮呼基（oxadiazepinyl)、°塞嗪基（thiazinyl)、°塞二唤基 (thiadiazinyl)、硫氮呼基（thiazepinyl)、硫二氮呼基 (thiadiazepinyl)、α引 °朵 °秦基（indolizinyl)、異苯并吱喃基 (isobenzofuranyl)、異笨并0塞吩基（isobenzothiophenyl)、二硫萘基（dithinaphthalenyl)、啥唤基（quinoUzinl)、°票 °定基 (pteridinyl)、苯并 α惡峻咬基（benzoxazolidinyl)、α克稀基 (chromenyl)、苯并氧呼基（benzoxepinyl)、苯并氧二氮呼基 (benzoxadiazepinyl)、苯并硫呼基（benzothiepinyl)、苯并硫氮呼基（benzothiazepinyl)、苯并硫二氮呼基 (benzothiadiazepinyl)、苯并氮呼基（benzoazepinyl)、苯并二氮呼基（benzodiazepinyl)、苯并吱 β丫基（benzofurazanyl)、苯并 α塞二 β坐基（benzothiadiazolyl)、π卡 η坐基（carbazolyl)、β-叶琳基（β-carbolinyl)、°丫 °定基（acridinyl)、吩嗓基 (phenazinyl)、二苯并0夫喃基（dibenzofuranyl)、〇山基 (xanthenyl)、二苯并 α塞吩基（dibenzothioaphenyG、吩嗟 α秦基（phenothiazinyl)、吩 °惡嗪基（phenoxazinyl)、吩 °惡 °塞基 (phenoxathiinyl) 、 0塞蒽基（thianthryl)、菲咬基 (phenanthridinyl)、菲淋基（phenanthrolinyl)、〇回 π定基 23 200900408 ¥ (perimidinyl)等。唞為鄰接之氮原子合併形成之含氮雜環基，例如可列舉含省至少一個氮原子之5員或6員單環性雜環基（該單環性#環基可含有其他氮原子、氧原子或硫原子）、f〜8 員環潍合而成之二環或三環性且含有至少一個氮原子之縮環性雜環基（該縮環性雜環基可含有其他氮原子、氧原子或硫4子）等，更具體而言可列舉氮丙啶基（aziridinyl)、氮丁嗖基（azetidinyl)、吡咯啶基（pyrr〇ndinyl)、N_派咬基 (piperidino)、氮雜ί哀庚烧基（azepainyl)、α比d各琳基 (pyrrolinyl)、咪唑啶基（imidazolidinyl)、咪唾基 (imidazolyl)、β比唾唆基（pyrazolidinyl)、。比嗤琳基 (pyrazolinyl)、"比唑基（pyrazolyl)、哌嗪基（piperazinyl)、高0辰°秦基（homopiperazinyl)、〇惡》坐咬基（〇xaz〇lidinyl)、2H-口惡0坐基（2H-oxazolyl)、°塞 °坐咬基（thioxazolidinyl)、2H-嗟 0坐基（2H-thioxazolyl)、N-嗎淋基（N-morpholino)、硫代嗎口林基（thiomorphlinyl)、二氫 i D朵基（dihydroindolyl)、二氫異 °引0朵基（dihyrdoisoindolyl)、°引 π朵基（indolyl)、異 °弓丨》朵基 (isoindolyl)、四氫啥琳基（tetrahydroquinolyl)、四氫異唾琳基（tetrahydroisoquinolyl)、二氫苯并 °惡 β坐基 (dihydrobenzoazolyl) 、二氫苯并 °塞 °坐基 (dihydrobenzothioxazolyl) 、苯并咪 °坐 n定基 (benzoimidazolidinyl) ' 苯并米。坐基（benzoimidazolyl)、二氣口引11坐基（(1丨117(11*〇丨11(132〇1}^1)、11引嗤基（丨11<1&2〇1丫1)、苯并二0坐基（benzotriazolyl)、D比略并 D比咬基（pyrropyridinyl)、n比洛 24 200900408 并咕'咬基（pyrropyrimidinyl) 、 11 米唾^比咬基 (imidazopyridinyl)、嘌呤基（purinyi)等。鹵素表示氟、氯、溴、碘之各原子。

作為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之低級烷硫基、可具有取代基之低級烧基疏基、可具有取代基之低級烷基磺醯基、可具有取代基之低級烧基磺醯胺基、可具有取代基之Ν·單低級烷基胺基、可具有取代基之Ν，Ν-二低級烷基胺基、可具有取代基之低級烯氧基、可具有取代基之低級烯硫基、可具有取代基之低級炔氧基及可具有取代基之低級炔硫基中之取代基 (取代基群-1 )’可相同或不同，例如可列舉取代數為1 〜3之’自如下基團所構成之群中選擇之取代基：鹵素、硫基、确基、氰基、可具有選自下述取代基群C之1〜3 個取代基之C3·8環烷基、可具有選自下述取代基群β之1 〜3個取代基之cs_14芳香基、可具有選自下述取代基群c 之1〜3個取代基之脂肪族雜環基、可具有選自下述取代基群B之1〜3個取代基之芳香族雜環基、可具有選自下述取代基群A之1〜3個取代基之烷基硫基 (alkylsulfanyl)、可具有選自下述取代基群B選擇之丄〜] 個取代基之C：6.M芳香基烷基硫基、可具有選自下述取代基群A之1〜3個取代基之Ci，烷基磺醯基、可具有選自下述取代基群B之1〜3個取代基之C6」4芳香基磺醯基、— 〇R (式中，Rl6表示氫原子、可具有選自下述取代基群A 25 200900408 選擇之1〜3個取代基之烧基、可具有選自下述取代基群C之1〜3個取代基之CM環烷基、可具有選自下述取代基群B之1〜3個取代基之芳香基、可具有選自下述取代基群B之1〜3個取代基之芳香族雜環基、可具有選自下述取代基群A之1〜3個取代基之&…二醯基、可具有選自下述取代基群8之i〜3個取代基之C7”芳醯基、可具有選自下述取代基群A之丨〜3個取代基之c〗_i〇烷基磺醯基或可具有選自下述取代基群B之丨〜3個取代基之C6_14芳香基磺醯基）、—c(=0)Rl7 (式中，r17表示胺基、羥基、可具有選自下述取代基群A之丨〜3個取代基之烧基、可具有選自下述取代基群c之1〜3個取代基之C3·8環烷基、可具有選自下述取代基群B之丨〜3 個取代基之（：6_14芳香基、可具有選自下述取代基群^之j 〜3個取代基之脂肪族雜環基、可具有選自下述取代基群 B之1〜3個取代基之芳香族雜環基、可具有選自下述取代基群A之1〜3個取代基之CiiQ烷氧基、可具有選自下述取代基群B之1〜3個取代基之c6_14芳氧基、可具有選自下述取代基群A之1〜3個取代基之Ciiq烷基胺基、可具有選自下述取代基群A之丨〜3個取代基之二Ciw烷基胺基或可具有選自下述取代基群B之1〜3個取代基之C6.14 芳香基胺基）、一NRuRi9 (式中，Ru及R”可為相同或不同’表不氫原子、曱醢基、可具有選自下述取代基群A 之1〜3個取代基之Cii()烷基、可具有選自下述取代基群 C之1〜3個取代基之c38環烷基、可具有選自下述取代基 26 200900408 群B之i〜3個取代基之C6.14芳香基、可具有選自下述取代基群C之1〜3個取代基之脂肪族雜環基、可具有選自下述取代基群B之i〜3個取代基之芳香族雜環基、可具有選自下述取代基群At 1〜3個取代基之烧酿基、可具有選自下述取代基群B <卜3個取代基之Cm芳醯基、可具有選自下述取代基群A之i〜3個取代基之％烷氧羰基、可具有選自下述取代基群A之丨〜3個取代基之Α_1()烷基磺醯基或可具有選自下述取代基群b之1〜3 個取代基之C6·]4方香基續酿基）。作為可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳氧基、可具有取代基之芳香基續醯基、可具有取代基之芳香基續醯胺基、可具有取代基之芳香族雜環基、可呈有取代基之芳香族雜環氧基及可具有取代基之㈣㈣環㈣^之取代基，可相同或不同，例如可列舉取代數為i〜3之，自可具有選自下述取代基群A之1〜3個取代基之Cii。烧基及上述取代基群」中列舉之取代基所構成之取代基。作為可具有取代基之我基、可具有取代基之環院基乳基、可具有取代基之環烧基績醢胺基、可具有取代基之環基、可具有取代基之脂肪族雜環氧基及鄰：之 :原子合併形成之可具有取代基之含氮雜環基中的取代同或不同，例如可列舉取代數為卜3之側氧基、及述取代基群A之1〜3個取代基之CM。貌基及上述取代基群_丨巾列舉之取代基所構成之群巾選擇之取 27 200900408 代基。取代基群A表示由鹵素；經；硫基；硝基；氰基；缓基；胺甲酿基；〇3_8環烷基；可具有選自_素、經基、胺基、確基、幾基、烧氧幾基、Cy。燒氧基及三氟甲基所構成之群（取代基群… 中之1〜3個取代基之Q•丨4芳香基；脂肪族雜環基；芳香族雜環基；可具有選自齒素、經基、胺基、叛基、U氧基、 u基胺基、^ c_烧基胺基及Ci i。烧氧㈣所構成之群（取代基群b)中之卜3個取代基之u氧基； c3-8環烷氧基；可具有選自上述取代基群a中之卜3個取代基之芳氧基； 6 + 個取代基之C. 可具有選自上述取代基群a中之芳烷氧基； C2_n烷醯氧基；C7」5芳醯基氧基；Ci，烷基磺醯氧基·，三氟曱磺醯氧基；c：6」4芳香基磺醯基氧基；對曱苯磺醯氧基； c^o烷基硫基；c6.14芳香基硫基； —-NR20R2】（式中，r2〇及r21可為相同或不同，表示氫原子；甲醯基；燒基；可具有選自上述取代基群b中之1〜3個取代基之c 1-10 28 200900408 1〜3個取代基之C614 3個取代基之C7.16 芳香：具有選自上述取代基群a中之芳香塢雜環基；可具有選自上述取代基群a中之芳烷基；

C 氧某殺其1垸醯基’ C'15芳醯基；Cl-1°烷氧羰基；C7·16芳烷 * 土土，Cl-】0烷基磺醯基，·三氟曱基磺基；c6_〗4芳香基石頁驢基或對甲苯磺醯基）； C2-n烷醯基；Cy環烷羰基；匕…芳醯基；月曰肪知雜環羰基；芳香族雜環羰基；^烷氧羰基； C6_ Μ芳氧基羰基，c^5芳烷氧基羰基；Cl」❶烷基胺甲醯基；二烷基胺甲醯基及C6-"芳香基胺甲醯基所構成之群。取代基群B表示由烷基、三氟曱基及上述取代基群A中列舉之取代基所構成之群。取代基群C表示由側氧基、烷基、三氟甲基及上述取代基群A中列舉之取代基所構成之群。作為其中所示之C^e烧基以及Ci i()烷氧基、C2…烷醯氧基、c^o烷基硫基、C2_n烷醯基、Ci ig烷氧羰基、Iw 烧基胺曱醯基、二Cu烧基胺甲醯基、c^o烧基續醯基、烷基磺醯氧基、Ci.H)烧基胺基及二CU1()烷基胺基之 c,.10烷部分，例如玎例示上述低級烷基之例示中列舉之基團。二Cno烷基胺甲醯基及二C1-10烷基胺基中之2個C, 1 - 1Q烷基可相同亦可不同° 作為c3_8環烷基以及C3·8環烧氧基及c3.8環烷羰基之 29 200900408 C3_8 %烧基部分，例如可例示上述環貌基之例示中列舉之基團。作為C6·〗4芳香基以及C^-i4^氧基、C6_14芳香基胺基、 C0-M芳香基硫基、（：7_15芳醯基、C7_IS芳醯基氧基、c6 "蒡氧基羰基、C6_M芳香基磺醯基、C6.M芳香基績醯基氧基及 C6. i 4芳香基胺甲醯基之芳香基部分，例如可例示上述芳香基之例示中列舉之基團。作為C：7_^芳烷基以及（：7_10芳烷氧基及（：7_16芳烷氧基羰基之芳香基部分’例如可例示上述芳香基之例示中列舉之基團，作為伸燒基部分，例如可列舉c丨1 〇之伸烧基，更八體而5可列舉自上述低級貌基之例示中列舉之基團除去一個氫原子之基團。作為脂肪族雜環基及脂肪族雜環羰基之脂肪族雜環基部分，例如可例示上述脂肪族雜環基之例示中列舉之基團。土立、作為芳香族雜環基及芳香族雜環羰基之芳香族雜環基邛分，例如可例示上述芳香族雜環基之例示中列舉之美團。土作為S素，例如可例示上述顧素之例示中列舉之原子。於化合物（I)之各基團中，审K作為R，較佳為氫原子或可具有取代基之低級烷基，更佳為氫原子。同羞^為R ’較佳為—NR5R6 (式中，R5及R6分別與上述 ’更佳為選擇氫原子作為尺5及R6中之一，選擇經 30 200900408 可具有取代基之芳香基取代之低級烷基、經可具有取代基之芳香族雜環基取代之低級烷基、或可具有取代基之芳香基作為R5及R6中之另外一個。 R25係以式（π )所表示時，作為R，較佳為氫原子、經可具有取代基之低級烷基或可具有取代基（該取代基可具有取代基）之芳香基置換之低級烷基，更佳為氫原子。作為R4,較佳為可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為苯基、噻吩基。作為Z ，較佳為CR15 (式中，R15與上述同義），更佳為選擇氫原子作為Rls。作為L ’較佳為單鍵、伸烷基、伸烯基或伸炔基，更佳為選擇單鍵。作為k、m及n，較佳為1。 R25係以式（m )所表示時，作為R3 ’較佳為氫原子、或可具有取代基之低級烷基，更佳為氫原子。作為R ’較佳為氫原子、或可具有取代基之低級烷基，更佳為氫原子。作為k、n、P，較佳為1。作為m，較佳為〇或工。作為Z1，較佳為硫原子。作為R13，較佳為氫原子。 4乍為R ’較佳為氰基、可具有取代基之低級烷基、 31 200900408 可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之芳香族雜環基、一Nr9W[式中，尺从及R10A可為相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基磺醯基或—epe^R11 A(式中，R11A表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烧氧基或可具有取代基之N—單低級烷基胺基或— C(=X4B)RnB[式中，χ4Β表示氧原子或Ν— χ5Β— r24B(式中， X5B表不氧原子’ R24B表示氫原子或可具有取代基之低級烷基），R11B表示氫原子、胺基、羥基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之N-單低級烧基胺&、可具有$代基之低級烧基確酿胺基、可具有取代基之環烷基磺醯胺基或可具有取代基之低級烷氧基]。作為化0物（I )，較佳為上述所示之較佳取代基分別組合而成之化合物。化合物（I)之藥理學上所容許之鹽，例如包含藥學上所容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為化合物（"之藥學上所容許之酸加成鹽’例如可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、确酸鹽、硫酸睡、鱗酸鹽等無機酸鹽’乙酸鹽、草酸鹽、順丁缚二酸鹽：丁浠二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽1 酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸鹽、丁睫 s 酸鹽、雙酸臨(emb I酸鹽、葡萄糖丁、（embonate)等有機酸鹽等；作為筚 =許之金屬鹽’例如可列舉納鹽、卸鹽、鎮鹽：二、銘鹽、鋅料；作為㈣上所料之錄鹽，例如可列^ 32 200900408 鹽'四甲基銨鹽等鹽；作為藥學上所容許之有機胺加成鹽， =如可列舉嗎♦n等之加成鹽；作為藥學上所容許之月女基酸加成鹽’例如可列舉離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺駄、麩胺酸等之加成鹽；但並非限定於該等。又化σ物（I)之藥理學上所容許之鹽中包含四級 ’安風所明四級銨鹽，係表示化合物中之氮原子由Rx ( Rx 表不低級烧基或經苯基取代之低級烷基）四級化而成者。 —進而，化合物（J)之藥理學上所容許之鹽中亦包含氧化物所明N_氧化物，係表示化合物中之氮原子被氧，者:本發明化合物可使用任意之氧化方法，例如使用間虱過軋本甲酸、空氣氧化、肝臟萃取物等氧化試劑而製成 N -氧化物。本發明中之所謂皮膚病，係指於皮膚上出現病變之疾 =。作為具體例，彳列舉尋f性痤瘡、藥療、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚t、花粉病皮膚炎、蓴麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠g皮膚炎、脂漏性皮膚《、濕療、S帝文生氏一強生症候群（Stevens Johnson Syndr0me)、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環形肉芽腫、玫瑰糠療、酒糟、扁平苔癬、毛孔苔,薛（毛孔角化症）、光線過敏症、曰光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣療'傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天錢、疮瘡、泉狀皮膚火等’但本發明中之皮膚病並非限定於該等者。本發月中之皮膚炎，係指上述皮膚病中，以免疫功能 33 200900408 異常為主要原因之疾病。作作為具體例，可列舉尋常性痤瘡、接觸性皮膚炎、異位性皮尺乾癬樂疹、紅斑性狼瘃專，但本發明中之皮膚&并瘡 τ反贗大並非限定於該等者。本發明中之治療，孫扣、、縻係如延轉、緩和、抑止適用之疾波或狀態、或者該疾病或狀離、 ^ 狀怠之一種或一種以上之症狀的進订。進而，亦包括於疾病之發 ..^ 〈赞病刖、或症狀輕微時，預性應用以抑止其進行之情开^。特別疋皮膚病，存在定期、慢性地不斷反覆惡化、緩解执拉切士見象，於緩解時應用治療劑及/或預防劑，進行緩解期間之，、义食以及化的預防亦句冬於治療之定義中。本說明書中使用之惡化係指疾病症狀惡化。本說明書中使用之緩解係指疾病之症狀暫時性或永久性減輕或消失。進而，所謂緩解時係表示緩解之狀態，所謂緩解期間係表示緩解之狀態持續之期間。本發明亦包含化合物（"之前驅藥。所謂前驅藥，係藉由於生物内酵素或胃酸等之反應，而轉換為化合物 (1 )之化合物。可應用於本發明中之前驅藥已知有很多種類’可自公知之文獻（例如參照醫藥品m μ書店、1990年、第7卷、第163頁）中選擇適當之前驅藥，使用公知之方法進行合成。例如，作為化合物（ι )之前驅藥，於化合4勿⑴具有胺基之情形時，可例示該胺基被醯化、烷基化、磷酸化之化合物；於化合物（丨）具有經基之情形時，可例示該經基被醯化、烷基化、磷酸化、石朋酸化之化合物；於化合物（〗）具有羧基之情形時，可 34 200900408 例示該羧基被酯化、醯胺化之化合物等。又，化合物（工）之前驅藥可為水合物、非水合物及溶劑合物之任_種，且亦可與化合物⑴相同地錢理學上所容許之驗形成鹽。本說明書中使用之較佳化合物，表示具有所期望性質之化合物，所期望性質不僅僅於藥理學上之活性，而且於物理穩n生理條件下之穩定性、對生物之安全性等皮膚炎治療藥·醫藥品或使用目的所要求之多種評價項目中的一個或一個以上項目。化合物⑴及其藥理學上所容許之鹽有時顯示出對生物有害之作用。於該情形時，可使用適宜之投予量、投予方法’降低有害作用’發揮作為本發明之治療及/或預防劑、以及醫藥品的有用性。化合物（D及其藥理學上所容許之鹽亦有作為與水或各種溶劑之加成物而存在之情形，本發明亦包含該等加成物。本發明包含化合物（I)中含有之一個或—個以上之原子以同位元素標識之化合物。於同位元素中例如組入有3η或之類的放射性同位元素的化合物可用於化合物之組織分布調查或者治療及/或預防劑之筛選。天所謂本說明書中使用之同位元素，通常係指具有與然發現之原子價或質量數不同之原子價或質量數的原子

Cl P為本發明之化合物中之同位元素之例，例如可列舉咕 3H、"c、14c、15n、17〇、18〇、3lp、32p、35s、^ 等。 35 200900408 本說明書中使用之所謂惰性溶劑，係指為有機或無機之溶劑’且於室溫或反應溫度下為液狀，於反應前後化學結構並不產生變化之物f。具體而言可例示四氫呋喃 (THF )、二噁烷、四氯化碳、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酉旨、乙酸異丙酯、二乙醚、乙二醇、2乙二醇、乙二醇二甲醚（glyme)、二乙二醇二甲醚〇4171^)、I〗·二甲氧基乙 :、乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、2_丙醇、二氯甲烷、氣仿、笨、水、曱苯、吡啶、二甲基甲醯胺（DMF )、二曱基咪唑、N-甲基吡咯啶酮、二甲基丙烯基脲、己烷、戊烷、硝基苯、二甲基亞颯（DMSO )、二苯醚、Dowtherm A (註冊商標）、多氣聯苯、萘滿（tetralin)等，但並非限定於該等者。繼而’就化合物（I )之製造法加以說明。再者’於以下所示之製造法中，定義之基團可於該製造法之條件下變化，或者於實施該製造法並不適宜之情況下’使用於有機合成化學中常用的保護基之導入及除去方去[例如 Protective Groups in Organic Synthesis 第 3 版、T. W. Greene 著、j〇hn Wiley & Sons Inc. ( 1999 年）等中揭示之方法]等，藉此製造目標化合物。又，亦可視需要改變反應步驟之順序。製造法-1 36 200900408

[式中，R1、R2 及 R、R4、r25、z2、L、k、m、n、p

/刀、別興上述同義原子或低級烧基，…目同或不问’… 作為脫離基，例如可歹^氣相;1子或不同之脫離基] 长 j举氯原子、淳®子、琳®早、亂原子、苯石黃醯基氧基、甲續、原子礙原子石黃醒氧基、低級絲基、芳氧基、^ 苯續醯氧基等貌酿氧基、芳香基炫醯氧基、芳環：環氧基、低級酸類除去一個氫原子之基團、味唾基莫*幾氧基等可自羧丞等方香姨雜環基。 37 200900408 於本製造法之步驟-1〜步驟-5之任意步驟之間，可進行R1、R2、R3、r4、R22、r23、又3及xb之轉換反應。 [步驟-1] 化合物（p- m )可藉由使化合物（p_ I )及（ρ· π )於惰性溶劑中或無溶劑下反應而製得。反應於0〜20(rc之間之溫度下進行，通常於1〜72小時内結束。較佳為藉由Xa使用低級烷氧基之化合物（ρ_π)，不使用溶劑而進行加熱至80〜12(rc。更佳為χ3使用甲氧基或乙氧基之化合物（ρ-Π)。化合物（Ρ-Ι )及（Ρ-Π)可以市售品製得，或者可藉由公知之方法合成。 [步驟-2] 化合物（Ρ-IV)可藉由使化合物（ρ·π)於惰性溶劑中、於使用之溶劑之融點〜沸點之間的溫度下反應，或者以無溶劑於50〜·。C下反應而製得。較佳為使用二苯越、 DowthennA(註冊商標）、多氯聯苯或萘滿作為惰性溶劑，於200〜250°C下使其反應15分鐘〜1小時。 [步驟-3] 化合物（P-VI)可藉由以下之方法卜4使化合物（卜 IV)與化合物（P-V)或化合物（p_v，）反應而製得。 (方法1 ) 於惰性溶劑巾或無溶劑下，使肖卜“當量、較佳為 1〜5當量之酸鹵化劑，於_2代〜所使用之溶劑之彿^ 間的溫度、較佳為-10〜贼之間的溫度下，將化合物（卜 38 200900408 ιν)處理15分鐘〜48小時、較佳為處理卜18小得化合物（p-IV)之酸函。此時亦可視需要添加〇〇1 ’ 當量之謂、η比咬等。使所得之酸齒於惰性溶劑中·5 〜5當量、較佳為卜3當量之驗之存在下與Μ 量、較佳為H.2當量之化合物（p_v)或化合物（心當於-抓〜所使用之溶劑之彿點之間的溫度、較佳為4 ’ 。。之間：溫度下’反應15分鐘〜48小時、較佳為卜小日ΤΓ ’精此可製得化合物（P _ YJ )。作為製得酸i之反應中使用之惰性溶劑，例如氣仿、二氯甲烷、吡啶、THF、❻二甲氧基乙烷、甲苯、 =用、乙酸乙s旨等，該等可單獨使用或作為混合物使用。其中二氯甲烷或甲苯較佳。作為酸齒化劑，例如可列舉亞硫酿氯、草酿氯等。與化合物（"）或化合物（";)之反應 “生洛劑，例如可列舉氯仿、二氯甲烷…比唆、、二甲氧基乙烷、甲苯、DMF、二酯等，該等 4、乙酸乙或_較佳獨使用或作為混合物使用。其中二氯子烧 NN:，’例如可列舉㈣、三乙胺、二甲胺基… 並申：二ί乙胺、碳酸氫鈉水溶液、氫氧化納水溶液等，具Τ二乙胺較佳。 (方法2 ) 當量、較佳^ 於惰性溶劑中或無溶劑下，於1〜5 ‘'、〜3當量之鹼之存在下，與】〜2〇當量、 39 200900408 較佳為1〜5當量之混合酸酐化試劑，於_3〇〜4〇t>c之間的溫度、較佳為-3 0〜〇°C之間的溫度下，反應5分鐘〜24小時、較佳為10分鐘〜2小時，製備化合物（p-W)之混合酸酐。藉由使所製得之混合酸酐與〇5〜2當量、較佳為丄〜1·2當I之化合物（p_v )或化合物（，於_3〇〜 c之間的恤度、較佳為_3〇〜3〇。匸之間的溫度下，反應$分名里24 *日守、較佳為i 〇分鐘〜2小時，藉此可製得化合物（p-VI ) 〇作為惰性溶杳丨丨/丨上 m 例如可列舉氣仿、二氣甲烷、吡啶、 THF、1，2-二甲董[装 7 a T虱基乙烷、曱苯、DMF、二噁烷、乙腈、乙酸乙酯等，兮耸w v 等可早獨使用或作為混合物使用。盆中 THF、DMF或乙腈較佳。 ' 作為驗’例如可而丨輿_ ‘ & N甲A E 1 列舉比°定、三乙胺、二甲胺基°比咬、 N-甲基嗎琳、- s工甘，乙胺較佳。 —、丙基乙胺等。其中Ν·甲基嗎琳或三

作為混合酸醉彳μ 4 A 曱酸乙酉旨、三甲I乙劑’例如可列舉氯甲酸異丁醋、氯其中氯甲酸異丁二對甲苯確酿氯、甲街等。知或甲磺醯氯較佳。 (方法3 ) 當量、較佳為當量、較佳為使化合物（卜汉）於惰性溶劑中、敕祛為1〜曰次無冷劑下，於1〜5 〜二里之驗之存在或未存在下，於1〜20 量、較佳為1〜1>2告：里之縮σ劑之存在下，與〇·5〜2當於-30〜60。。之門&里之化口物“·”或化合物(P-V，）， <間的溫度、較佳為_3 U〜4〇C之間的溫度下， 200900408 反應3 0分鐘〜7 2小時、較佳為 18小時反應，藉此可製传化合物（p - VI )。此時亦可 T W」添加〇. 5〜2當量之例如J _ 經基苯并三唑（HOBt)或其太人从γ 丹广 s 物（H〇Bt · Η20) 、3-羥基4 -側氧_3,4_ 一風_1，2,3 -笨并三嘻等。作為惰性溶劑，例如可列舉氯仿、二氯甲烷、吼咬、 THFH二曱氧基乙院、曱笨、_、廳〇、二嗯烧、乙腈、乙酸乙g旨等，該等可輩猫技m丄寺J早獨使用或作為混合物使用。其中氯仿、DMF、THF或乙腈較佳。作為鹼，例如可列舉吡啶、__ 7 μ ^ j牛PO疋、二乙胺、二甲胺基吡啶、 N-甲基嗎琳、n，N-二異丙基乙胺笨，\了\了 a 土 ^妝寻’其中N，N-二異丙基乙胺或三乙胺較佳。作為縮合劑，例如可列舉153_二環己基碳二醯亞胺、乙基-3-[3-( 一甲胺基）丙基]碳二醯亞⑯（EDC) &其鹽酸鹽 (EDC . HC1)、1，1’_羰基二咪唑、13-二異丙基碳二醯亞胺、疊氮磷酸二苯醋、碘化2_氯_丨_甲基吡啶鑌（2_cm_ methypyridinhnn)、曱磺酸丨_苯并三唑基酯、對甲苯磺酸卜苯并二唑基酯、苯磺酸丨_苯并三唑基酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三°比咯烷基鎸等，其中丨_乙基_3_[3_(二甲胺基）丙基]碳二醞亞胺或其鹽酸鹽或六氟磷酸苯并三唑_丨_基氧基^ σ比略;^基鱗較佳。 (方法4 ) 將化合物（p-IV )於惰性溶劑中或無溶劑下，使用工〜20當量之化合物（ρ_ν )或化合物（ρ_ V，），使用虽里之適宜鹼，於-30 °C〜所使用之溶劑之沸點之間的溫 41 200900408 度較佳為-〗〇 °c〜所借用夕、、六杰丨丨 /合劑之沸點之間的溫度下，處理15分鐘〜48小時、較馬丨8小時，徒里反應，μ 此可製得化合物（p_w)。使” 藉作為驗，例如可列舉吡二 M田坡" —乙胺、二甲胺基吡啶、 -甲基嗎琳、N，N-二異丙基乙脖犛，盆φ'τ 兵内基乙胺、正丁基鋰、第二丁基鋰八，Ν-二異丙基乙胺或正丁基鋰較佳。 [步驟-4] “化合物（Ρ，）可藉由使化合物（P-VO於情性溶劑中或無洛劑下，使用適合xb之轉換的脫離基導人試劑，於 _30〜15〇°C進行反應而製得。脫離基導入試劑可根冑使用之脫離基選擇豸宜之試二1例如，xb為氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子之情形日：，可使用磷醯氯、磷醯溴、五氯化磷、三氣乙醯氯、三氯化磷、三溴化磷、乙醯氣、亞硫醯氯等。較佳為使用磷醯氣’於無溶劑下、80〜120乞下進行反應。 [步驟-5] 化合物（I )可藉由使化合物（)與R2H (式中， R2與上述同義）於惰性溶劑中或無溶劑下，於使用之溶劑之融點〜沸點之間的溫度下反應，視需要使用鹼，進而視需要於1〜20氣壓之加壓條件下，照射具有1〇〇〜5〇〇瓦斗寸（W )之能量的微波（microwave )而製得。作為驗，可例示氫氧化鈉、破酸鉀、礙酸氫鈉、氣氧化鋇、碳酸铯、氫氧化鉀、曱醇鈉、乙醇鉀、氫氧化鋰、 42 200900408 六甲基二矽氮烷鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、二異丙基胺基鋰、第三丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁基胺、二環己基甲基胺、N-甲基嗎琳、η比。定、N-甲基π底咬、2,6-二-第三丁基咐•啶、1，8-二氮雜雙環[5.4_0]十一 -7-烯、ι，5- 二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、4,4-二甲胺基吡啶、Amberlist A-21 ( Rohm and Haas 公司製造）、AG 1-X8 ( Bio-Rad 公司製造）、聚乙烯吡啶、N_嗎啉基曱基聚苯乙烯等。作為微波’係指1 GHz〜1 THz之電磁波，較佳為使用 2450 MHz 〇作為照射能量，更佳為300瓦特。較佳為使用DMF或N_曱基吡咯啶酮作為惰性溶劑，使用三乙胺或二異丙基乙胺作為鹼，於8〇〜i2〇t下使其反應1〜24小時。 ^ [製造法-2] 於式（I )中，R2 為一Nr5r6 f K (式中，R5及R6分別鱼上述同義）之化合物（la )例如亦一猎由如下之步驟進杆

合成。 J 43 200900408

k、m、η、p 及 x2 分別與上述同義，Et表示乙基] 本製造法之+ R1、R3、，驟_1〜步驟_3之任意步驟之間，可進行、κ、R5、R6 2 [步驟-u 之轉換反應。化合物（D_ γ、观）於化合物f ▼藉由使化合物（ρ_ 1)與化合物（卩_ D物（P-IX)之丑在 ^ 劑之融點〜冻 " ’於‘惰性溶劑中使用之溶 ^之間的溫度下作為惰性溶劑，q仵。例如可列舉氯仿、- 一虱F烷、吡啶、 44 200900408 氧基乙烷、甲苯、DMF、二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、甲藤、 β ^ . 乙醇、2-丙醇等，該等可單獨使用或作為混合物使用。 [步驟-2 ] 士 /匕口 ^ ( Ρ_ΧΙ)可藉由使化合物（Ρ-Χ )於惰性溶劑 c ^ ;·30〜150 C之間的溫度下，與環化試劑反應而製得。壤化s式劑例如可择用域*· J便用W醯虱、磷醯溴、五氯化磷、三氯乙醯氣、三氯化碟、二 — ^ ^ /昊化磷、乙醯氯、亞硫醯氣等。

較佳為使用碟酸氣，於么W 虱於無洛劑下加熱至80〜120。(：而進行。 [步驟-3 ] 化合物（la)可藉由使用與製造法]之步驟_3相同之方法’使化合* (Ρ〇α)與化合物（p_v)或化合物（p_v,) 進行反應而製得。化合物（I)中之Rl〜pl56匕 κ所含有之官能基的轉換，亦可利用公知之方法[例如， .

Comprehensive Organic

Transformations 第 2 版、R, Lar〇ck . , ν μ i· ju<ti ui/K 嘗、 Vch

VerlagSgeseiiscaft Mbh ( 1999 年）笙由 — a 七、+ u、卞J寺中揭不之方法]或以其專為基準之方法而進行。上述各製造法中之中間體及曰挪儿人& “ 久目標化合物，可施加有機合成化學中常用之分離純化法，例如過濾、萃取、清洗、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等而進行分離純化。又，中間體亦可不特別純化而供給至其後之反應中。 45 200900408 化合物（i )中，亦可存在幾何異構體、箄立轉里：i接& 光* +異構體等立體異構物、互變異構物等，本發明有可能之显椹3^寺’包含所比率。’、及其等之混合物’其混合比亦可為任意之欲製得化合物⑴之鹽時，以鹽 (I )時可Μ由古4立& / 心心、氣仔化合物了错由直接純化即可，又，㈣離精由將化合物⑴溶解或懸浮於適當之溶劑中製^寺參或驗而形成鹽，進行分離、純化即可。财添加酸予，但.甬二(1 )或其藥理學上所容許之鹽可直接單獨投八m製成各種醫藥製劑而提製劑係可對動物或人使用者。 4專醫樂本發明之醫藥製齊卜可單獨含有化合物（工理學上所容許之赜作為 s其樂 π作為活性成分，或含有作為與任意之盆他用以治療之有效成分的混合逾二由將活性成分與藥學上所料之劑可藉卞 w办斤之一種或一種以上 ;稀釋劑、溶劑、賦形劑等）-同混合，利用製華學之技術領域中已知之任意方法而製造。 …之技為技予路私’使用治療時最有效者較佳口投予或例如靜脈内、外用等非經口投予。 ]舉，' 料投予㈣，例如可列舉錠劑、注射劑、軟膏劑等。 ^劑可使用乳糖等賦形劑、礙粉等崩解劑、硬脂酸鎂予。月齊卜搜丙基纖維素等黏合劑等而製造，適於經口投注射劑可使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶 46 200900408 « 液之混合液等稀釋劑或溶劑等而製造。幸人膏^可於凡士#等基材上使用4脂醇等添加劑而製造。化0物（I)或其藥理學上所容許之鹽之投予量及投予次數，因投予形態、患者之年齡、體重、需治療之症狀之性質或嚴重度等而不同，通常於口服之情形時，成人每人 1 〇〇〇 mg、較佳為〇·〇5〜100 mg之範圍内，每天投予-次至數次。於靜脈内投予等之情形時，成人每人〇〇〇1 〜1000 mg、較佳為〇〇1〜1〇〇 mg，每天投予一次至數次。然而，關於該等投予詈；5姑；4m , ^ 卞仅丁里及叔予次數，因上述各種條件而變動。 [實施例] 以下，藉由實施例對本發明加以更具體之說明，但本發明之範圍並非限定於該等實施例。再者，實施例中使用之質子核磁共振波譜（lH nmr) 係以270 MHz或300 MHz測定者，視化合物及測定條件會存在未能明確地觀測出交換性質子之情形。再者，作為信號之多重度之記述，使用通常所使用者，所謂br係指外觀上寬幅之信號。實施例1 7-苄基胺基-3-甲基-6-[(4-苯基哌啶-κ基）羰基]噻吩并 [3,2-b]吡啶（化合物a-l ) 步驟1 : 3-甲基_7_側氧_4H-噻吩并[3,2_b]吡啶_6_羧酸於3-甲基-7-側氧-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶_6羧酸乙酯 47 200900408 (WO03/059878，2.0 g，8.4 mmol)之乙醇（42 mL)溶液中添加2.5 mol/L氫氧化鈉水溶液（34 mL，84 mm〇i)，加熱回流2小時。放置冷卻後，於減壓下餾去溶劑之後，添加1 mol/L鹽酸，調整至pH=3後，濾取析出之結晶，藉此製得淡紅色固體之標記化合物（1.6 g，88% )。 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.39 (s, 3H), 7.94 (s 1H), 8.60 (s, 1H), 13.65 (br s, 1H). ESI MS m/z: 210 (M + H)+. 步驟2 : 3-曱基-6-[(4-苯基哌啶_卜基）羰基]_4H_噻吩并 [3，2-b]°比咬-7-酮將步驟1中製得之3-甲基-7-側氧-4H-嗟吩并[3,2-b]n比啶-6-羧酸（4.1 g，19 mmol)溶解於氯仿〇90 mL)中，添加一異丙基乙胺（8.4 mL，48_5 mmol)及六氟填酸笨并二0坐-1-基氧基二η比洛烧基鱗（15 g，29 mmol)，繼而添加 4-苯基哌啶（4.1 g，25 mmol)，於室溫下攪拌40小時。將反應混合物以1 mol/L鹽酸中和，以飽和碳酸氫鈉水溶液進行清洗’將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，加以濃縮’自氯仿再結晶而製得白色固體之標記化合物（2.7 g， 39%)。 ^-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.65-1.80 (m, 4Η), 2.33 (s, 3H), 2.75-2.79 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 4.62-4.66 (m, 1H), 7.16-7.32 (m, 6H), 7.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H). ESI MS m/z: 353 (M + H) + . 48 200900408 步驟3 : 7·氯_3_甲基_6_[(4_苯基哌啶_丨_基）羰基]噻吩并[3,2-b]°比啶將步驟2中製得之3_曱基_6_[(4_苯基哌啶基）羰基]_ 4Η-噻吩并[3,2-b]。比啶_7_酮（59〇mg，17nm〇l)溶解於構醯氯（1.6 mL，17 mmol)中，於l〇(TC下攪拌40分鐘。將反應混合物添加於冰水中’以碳酸氫鈉水溶液進行中和後，以乙酸乙醋進行萃取。將有機層以水進行清洗，以無水硫酸鎂加以乾燥而進行濃縮，製得淡褐色固體之標記化合物（550 mg, 89%)。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13j δ): 1.59-2.07 (m, 4H), 2.54 (s，3H), 2.90 (q，J = 19.1 Hz, 2H)，3.20-3.29 (m, 1H), 3.55 — 3_59 (m，1H)，5.00 (br s，1H)，7.20-7.35 (m，5H)，7.50 (s，1H) 8.60-8.69 (m, 1H). ESI MS m/z: 371 (M + H)+. 步驟4 :化合物a_ 1 將步驟3中製得之7-氣-3-甲基-6-[(4-苯基哌啶_丨_基）幾基]°塞吩并[3，2-b] °比。定（80 mg, 0.22 mmol )溶解於甲基吡咯啶酮（1 · 1 mL )中’添加二異丙基乙胺（〇.! 8 mL，i工 mmol)及苯胺（0.23 mL，2.2 mm〇l)，於下授掉 8〇小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，添加5〇/。檸檬酸分離有機層。將有機層以水進行清洗，以無水硫酸鎂加以乾燥後’進行濃縮，製得白色固體之化合物a_丨（8 v J mg, iH-NMR (270 MHz，CDC13, δ): 1.61-1.94 (m, 4H)，2 46 49 89%)。 200900408 (s, 3H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H)? 4.41-4.51 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 6.2 Hz, 1H); 7.16-7.44 (m, 11H), 8.35 (s, 1H). ESI MS m/z: 442 (M + H) +

Anal. Calcd for C27H27N3OS 0.2Et2O : C, 73.15; H, 6.40; N, 9.20. Found: C, 72.89; H, 6.16; N, 9.19. 實施例2 3-甲基-6-[(4-苯基哌啶_基）羰基]_7_(3·吡啶基甲基胺基）噻吩并[3,2-b]°比啶（化合物a_2) 使用貫施例1之步驟3 t製得之7-氣-3-甲基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2_b]吡啶（8〇 mg，〇 22 mm〇1) 及3-(胺基曱基）"比咬（0.23 mL, 2_2 mmol )，以與實施例 1之步驟4相同之方式進行，製得化合物a_2( 86 mg，90%)。 ^-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.64-2.07 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.76-3.10 (m, 4H), 4.46 (br s, 1H), 4.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19-7.36 (m, 7H), 7.71- 7.74 (m，1H), 8.37 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8，1.3 Hz，1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H). ESIMS m/z: 443 (M + H)+. 實施例3 3-曱基-7-[(2-甲苯基）胺基]_6-[(4-苯基旅咬-1-基）幾基] 噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-3) 使用實施例1之步驟3中製得之7-氯-3-曱基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（80 mg, 0.22 mmol) 50 200900408 及鄰曱苯胺（230 uL 1、 KL，2.2 mmol)，以與實施例i之步驟4 相同之方式進行，製得化合物a-3(72mg，75%)。 H NMR (270 MHz, CDC13, δ)： 1.66-2.04 (m, 4Η), 2.27 (s，3 Η)，2 · 4 4 (d，J = 1 〇 η 7 3 η、ο 〇〇 1

Hz, 3Η), 2.88-3.07 (m, 4Η), 4.55- 4.59 (m，1Η), 7.02-7.36 (m 10Η、R u 〆

Vm, iuh；, 8.35 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H). ESIMS m/z: 442 (M + H) + 實施例4 3-甲基-6_[(4_苯基派唆小基）幾基]_7_砂三氣甲苯基）甲基胺基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a_4) 使用實施例1之步驟3中製得之7备3-甲基冬[(4-苯基旅咬小基m基]嗟吩并[3,2帅㈣（8〇 mg，〇·22匪〇1) 及3-(三氟曱基）苯胺（〇·! 8 mL 1 ] H mmol)，以與實施例 1之步驟4相同之方式進行，製得芥人丁展侍化合物a-4( 62 mg，54% )。 WR(270 MHz，CDCl3,5):l76i9i(m，4H) 247 (s, 3H), 2.82-3.03 (m, 4H), 4.45-4.56 (m5 1H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.05-7.63 (m，11H)，8_4〇 (s ih) ESI MS m/z: 510 (M + H) + . 實施例5 甲基冬[(4·苯基°底°定小基）幾基]·Η(3,4,5-三氟苯基）甲基胺基]0塞吩并[3,2-b]n比咬（化合物a·^ ) 使用實施例1之步驟3中製得夕7 # 1 , 衣仵之7_氯-3-甲基_6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶Λ , Ν J ( 80 mg，0.22 mm〇l) 及 3,4,5-三氟苯胺（0.18 mL，l i ^ , 1 mm〇U ，以與實施例1 51 200900408 之步驟4相同之方式進行，製得化合物心5 ( 42叫，39%)。 'H-NMR (270 Hz, CDC13, δ)： 1.75-1.98 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.77-3.13 (m, 4H), 4.31-4.53 (m, 1H), 4.89 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.91-7.38 (m，8H)，7 48_7 53 (m，1H), 8 4〇 (s, 1H) ESI MS m/z: 496 (M + H) +

Calcd for C27H24F3N3〇S · O.i h2〇 : c，65.20; H，4.90; N, 8.44. Found: C, 64.94; H, 4.56; N, 8.28. 實施例6 7-[(2,3-二氟-4-甲苯基）甲基胺基]_3_曱基苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a_6) 使用實施例1之步驟3中製得之7•氯_3_甲基_6_[(4_苯基旅咬-1-基）幾基]嗟吩并[3,2外比。定（8〇 mg，〇 22 及2,3-二氟-4_甲基苯胺（0.17 mL，hl _〇ι)，以與實施例1之步驟4相同之方式進行，製得化合物a-6(56mg, 52%)。 'H-NMR (270 Hz, CDCL δν ι . l3j ό>· ^63-2.06 (m, 4Η), 2.11- 2.39 (m, 3H), 2.45-2.46 (m, 3H^ 2 7!，。 2.71-2.86 (m, 2H), 3.01- 3.09 (m，2H)，4.41-4.51 (m，1H) 4 9 4-y« (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.09 (br s，1H), 6.82-7.05 (m，3H) 7 /-i9-7.36 (m, 5H), 8.35 (s, 1H). ESI MS m/z: 492 (M + H) + H, 5.54; N, 8.55.

Calcd for C28H27F2N3〇S : c，68.41

Found: C, 68.41; H, 5.54; N, 8.55 實施例7 52 200900408 7-苄基胺基-3-羥基曱基·6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a_7) 步驟1 : 7-氯-3·曱基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯將3-甲基-7-側氧-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯 (WO03/059878，1〇 g，42 mmol)溶解於磷醯氯（25 mL) 中’於100°C下攪拌1.5小時。於反應結束後放置冷卻，將反應混合物移至冰水中，以碳酸鈉調整至pH=8，濾取析出之結晶’藉此製得淡黃色固體之標記化合物（1丨g， 99%)。 ^-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H,), 2.54 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (d5 J = 1.2 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H). ESI MS m/z: 258 (M + H)+. 步驟2 : 3-溴甲基-7-氣噻吩并[3，2-b]咄啶-6-羧酸乙酯將步驟1中製得之7·氯_3_甲基噻吩并[3,2_b]吡啶_6_ 敌酸乙酯（11 g, 42 mmol)溶解於乙酸乙酯（2〇〇 mL)中，依序添加N-溴琥拍醯亞胺（15 g, 83 mmol)及2,2，-偶氮雙 (異丁腈）（680 mg，4.2 mmol)，於 60。(：下授拌 4.5 小時。於反應結束後放置冷卻，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓餾去有機層，將析出之粗結晶以乙酸乙酯/己烷（20/1 )進行再鉍晶，益lL A，丨疋叮丹、、.口日日’藉此製得黃色固體之標記化合物（9.8 g，71%)。 J = 7.2 Hz, 3H), !H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.45 (t, 53 200900408 4.48 (q，J = 7.2 Hz, 2H)，4.83 (s，2H)，8.0! “ 1tr、 1H), 9.23 (s, 1H). ESI MS m/z: 334 (M) + , 336 (M + 2H) + 步驟3: 7-苄基胺基-3-(羥基甲基）噻吩并[3 2 b] ^ — 6 羧酸乙酯 t疋_6_ 將步驟2中製得之3-溴甲基-7-氣噻吩并[3 2 ^匕叛酸乙S旨（3_ 1 g，9.2 mmol )溶解於1，4_ - „亞院 / 水（i /!) (140 mL)中，添加碳酸鈣（6.9 g，69 mmn1、 0 + 1)，加熱回流 2小日守。於反應結束後放置冷卻，添加〇鹽酸，調整至 PH=5，濾取析出之固體。繼而’將所得

心固體溶解於DMF (45 mL)中，添加苯胺（2.5 mL，23 mmn1、 nm〇1)，於 8〇°C 下攪拌2.5小時。於反應結束後放置冷卻，添加水，以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和食鹽水進疋仃滑洗，以無水硫酸鎂加以乾燥之後，減壓餾去有機層，将殘渣以妙膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=95/5 — 1/99 )推> “ 夕運仃純化，藉此製得白色固體之標記化合物（1.9 g，61%)。 WNMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.40 (t，j = 7 〇出，3H) 4.36 (q，J = 7.0 Hz，2H)，4·95 (br s，2H)，5.06 (d，J = 5.8 Hz 2H)，7.31-7.34 (m，1H)，7.37-7.40 (m，5H), 7.51 (s，1H)，8 98 (s, 1H), 9.42 (br s, 1H). ESI MS m/z: 343 (M + H)+. 步驟4 :化合物a-7 將步驟3中製得之7-苄基胺基-3-(羥基甲基）噻吩并 [3,2-1)]'1比咬-6-缓酸乙酉旨（68〇1118，2.〇111111〇1)溶解於乙醇 54 200900408 l〇 mL)中，添加4 m〇l/L氫氧化鈉水溶液（10 mL，4〇 mmol )加熱回流2小時。於反應結束後放置冷卻，將反應此σ物減壓餾去，添加4 鹽酸，調整至pH = 5，減取析出之固體。繼而，將所得之固體溶解於dmf ( 1 〇 mL )

中依序/4、加市售之4-苯基派〇定（390 mg，2.4 mmol )、WSC • HC1 ( 460 mg，2.4 mm〇i)及 H0Bt · h2〇 ( 37〇 mg，2 4 mmol )，於室溫下徹夜攪拌。於反應結束後放置冷卻，添加水，以氯仿進行萃取，將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鎂加以乾燥之後，減壓餾去有機層。於殘渣中添加水，濾取析出之結晶，藉此製得白色固體之化合物心 7 ( 850 mg，93% )。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.67-1.76 (m, 2H), 1.96-2.05 (m，2H)，2.78-2.82 (m, 1H)，3.04 (t，J = 12.2 Hz， 2H), 4.41-4.47 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 8H), 7.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). ESI MS m/z: 458 (M + H) + . 實施例8 7-苄基胺基-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_6_[(4_苯基哌啶 -1 -基）数基]β塞吩并[3,2-b]°比咬（化合物) 步驟1 : 7-苄基胺基-3-甲醯基_6_[(4_苯基哌啶_丨_基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶將實施例7之步驟4中製得之7_节基胺基_3_羥基甲基 -6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2_b]吡啶（85〇 mg，19 55 200900408 mmol)溶解於氣仿（10 mL)中，添加市售之Dess_MarUn 試劑（1·2 g，2.8 mmol) ’於室溫下攪拌3小時。於反應結束後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氣仿進行萃取，將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸錢加以乾燥之後，減壓餾去有機層。將殘渣以矽膠管柱層析法（己烧/乙酸乙S旨二95/5 — 1/99 )進行純化，藉此製得白色非晶體（amorphous)標記化合物（7〇〇 mg, 83% )。 ^-NMR (270 MHz, CDC13, δ)： 1.70-1.78 (m, 2Η), 1-94-2.00 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.08 (t, J = H.5 Hz, 2H), 4.43-4.51 (m, 2H), 4.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 7H), 8.43 (s5 1H), 8.50 (s, 1H), 10.44 (s, 1H). ESI MS m/z: 456 (M + H) + . 步驟2 :化合物a-8 將步驟1中製得之7-苄基胺基曱醯基_6_[(4_苯基哌、啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（200 mg, 〇 44 _〇υ溶解於甲醇（2.2 mL )中，依序添加市售之（4_曱氧基苄基）二苯基氯化鱗（280 mg，0.66 mmol)及28%曱醇鈉/甲醇溶液（0.14 mL，0.66 mmol)，於室溫下攪拌2 5小時。於反應結束後，於反應混合物中添加2 m〇1/L鹽酸，調整至 PH=7,減壓餾去甲醇。將殘渣以氯仿進行萃取，將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鎂加以乾燥之後，減壓館去有機層。繼而，將殘渣溶解於乙酸（2.2 mL )中，於氮氣環境下添加鈀/碳（20 mg，1〇 wt%)，於室溫下、3 56 200900408 氣麼之氫氣環境下徹夜攪拌。於反應結束後，將反應混合物以石夕藻土進行過濾。於濾液中添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液’調整至PH=1 0，以氣仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗’以無水硫酸鎂加以乾燥之後，減壓餾去有機層。將殘渣以使用NH管柱（Moritex Corporation製造Purif-Pack、ΝΗ60μπι )之層析法（己烷/乙酸乙酯 (95/5 — 1/99))進行純化，以乙醇/水進行再結晶，藉此製得白色固體之化合物a_8 ( 97 mg, 39% )。 •H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.72 (td, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.79 (tt, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 2.98-3.08 (m, 4H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.41-4.49 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.75-6.82 (m, 3H), 7.11 (d9 J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.28-7.39 (m, 7H), 8.35 (1H, s). ESI MS m/z: 564 (M + H)+. 實施例9 3-[2-(4-曱氧基苯基）乙基]-6-(4-苯基哌啶-1-基）-7-[(3-0比17定基甲基胺基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-9) 使用實施例7之步驟2中製得之3-溴曱基-7-氯噻吩并 [3,2-b]吡啶羧酸乙酯（ 380 mg，1.2 mmol)及3-吡啶基曱基胺（0.18 mL, 1.7 mmol )，以與實施例7之步驟3〜4 相同之方式進行，繼而以與實施例8之步驟1〜2相同之方式進行，製得化合物a-9 ( 17 mg，3%)。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.75 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 57 200900408 2H), 1.96 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.99-3.10 (m, 4H), 3.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.46 (br s, 1H), 4.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 5.8 Hz 1H,), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 4H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.73 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H). ESI MS m/z: 563 (M + H) + . 實施例10 7-苄基胺基-3-[2-(3,5-二甲氧基苯基）乙基]_6_[(4·笨基 0辰°定-1-基）幾基]°塞吩并[3,2-1)]°比咬（化合物&_1〇) 使用實施例8之步驟1中製得之7-苄基胺基_3_甲酿基 -6-[(4-苯基β底°定-1 -基）幾基]°塞吩并[3,2-b] °比》定（12〇 mg 0.26 mmol)及（3,5-二甲氧基苄基）三苯基溴化鱗（2〇〇 mg， 0.40 mmol ) ’以與實施例7之步驟6相同之方式進行，製得化合物 a-10 ( 110 mg, 71%)。 'H-NMR (270 MHz，CDC13, δ): 1.72 (t, J = ίο.? Hz，2H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2 99-3 08 (m, 4H), 3.22 (t，J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (d，J = ο.? Hz 6H) 4.42-4.49 (m，2H)，4.97 (d，J = 6.3 Hz, 2H), 6.30 (t j = 2 1

Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.75-6.81 (m, 1H) η \η. 7.23 (m, 4H)，7.30-7.37 (m，7H)，8.35 (s，1H). ESI MS m/z: 592 (M + H) + . 實施例11 58 200900408 7-苄基胺基-6-[(4-苯基派咬-1-基）幾基]π塞吩并[3,2_匕] °比咬-3-羧酸（化合物a-11 ) 將實施例8之步驟1中製得之7-苄基胺基-3-甲酿基_ 6-[(4-苯基旅唆-1_基）戴基]嘆吩并[3,2_5]»比咬（75〇!11§，17 mmol)溶解於DMF ( 16 mL)中，添加oxone (註冊商標）（1 · 1 g，1.8 g ) ’於室溫下攪拌3小時。於反應結束後’於反應混合物中添加水’進行減壓濃縮。於殘邊中添加水’濾取固體’藉此製得黃色固體之化合物a_n( 81〇 mg，定量的）。 'H-NMR (270 MHz, CD3OD, δ): 1.77-1.70 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H), 4.69-4.76 (m5 1H), 5.09 (s, 2H), 7.21-7.38 (m, 11H), 8.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). ESI MS m/z: 472 (M + H) + . 實施例12 7-苄基胺基-3-{[2-(4-溴苯基）乙基]胺羰基卜6_[(4_苯基 0底啶-1 -基）羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶（化合物a_丨2 ) 將實施例11中製得之7-节基胺基_6_[(4_苯基哌啶基）％基]α塞吩并[3,2-b]D 比 β定 _3_叛酸（120 mg，0.25 mmol) 溶解於DMF(2mL)中’添加4_溴苯乙胺（〇._mL，〇 38 mmol)、WSC · HC1 ( 73 mg，0.38 mmol)及 H〇Bt · h2〇 (59 mg，0.38 mmol)，於室溫下徹夜攪拌。於反應結束後’於反應混合物中添加水’以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鎂加以乾燥之 59 200900408 後，減壓餾去有機層。將殘渣以矽膠管柱層析法（己院/乙酸乙酯=35/65 )純化後，以2-丙醇/己烷進行再結晶，藉此製得白色固體之化合物a-12 ( 85 mg, 51%)。 W-NMR (270 MHz，CDC13, δ): 1.68-1.77 (m，2H)，1 98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 6<8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.39. 4.46 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.99 (t, J =5.4 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 5H), 7.33-7.41 (m, 8H), 8.14 (Sj 1H), 8.59 (s, 1H), 10.13 (br s, 1H). ESI MS m/z: 653 (M) +, 655 (M + H) + . 實施例13 7-苄基胺基-6-(4-苯基哌啶-i-基）羰基_3_(3_苯基丙氧基叛基）嗔吩并[3,2-b]°比咬（化合物a_i3) 使用實施例11中製得之7-节基胺基-6-[(4-苯基哌啶-基）幾基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸（120 mg，0.25 mmol) 及3-笨基-1-丙醇（0.05 mL，〇 μ mm〇l)，以與實施例12 相同之方式進行，製得化合物a_ 13 ( 35 mg，23% )。 Ή-NMR (270 MHz, CDCI3, 6):1.71-2.13 (m, 8H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 8H), 7.36-7.41 (m, 6H), 8.52 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H). ESI MS m/z: 590 (M + H) + . 實施例14 200900408 7-苄基胺基-3-[2-(4-甲氧基苯基）乙氧羰基]-6-[(4-苯基哌啶-1 -基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-1 4 ) 使用實施例Π _製得之7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）幾基]α塞吩并[3,2-b]e 比 π定 _3_羧酸（120 mg, 0.25 mmol) 及4-曱氧基苯乙醇（58 mg，0.38 mmol)，以與實施例12 相同之方式進行，製得化合物a-14 ( 9 mg，6〇/〇)。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.72 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.79 (tt, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 3.03 (t, J - 7.0 Hz, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.44-4.52 (m, 2H), 4.53 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 5H), 7.29-7.36 (m, 7H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (s, 1H). ESI MS m/z: 606 (M + H) + . 實施例15 7-苄基胺基-3-{N-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]胺曱醯基}- 6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2_|5]吡啶（化合物3- 15) 使用實施例11中製得之7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸（ 200 mg，0.42 mmol) 及4-曱氧基苯乙胺（0.09 mL，0.64 mmol )，以與實施例12 相同之方式進行，製得化合物a-1 5 ( 52 mg, 20% )。 ]H-NMR (270 MHz, CDC13, 6):1.69-1.77 (m, 2H), 1.95-2 〇〇 (m, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 61 200900408 3.06 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.77 (m, 3H), 4.43 (br s, 1H), 4.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 7.30-7.37 (m, 7H), 8.18 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.12 (s, 1H). ESI MS m/z: 605 (M + H)+. 實施例1 6 7-苄基胺基-3-(2-苯氧基乙氧羰基）-6-[(4-苯基哌啶-1-基）纟厌基]α塞吩并[3，2-b]°比α定（化合物a-16 ) 使用實施例11中製得之7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸（ 200 mg，0.42 mmol) 及2-苯氧基乙醇（〇·08〇 mL，0.64 mmol)，以與實施例14 相同之方式進行，製得化合物a-1 6 ( 3 mg, 1 % )。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.77-1.69 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 2H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 4.8

Hz，2H)，5.03(d，J = 6.2Hz，2H)，6.92-6.96 (m，3H)，7_18- 7.25 (m, 7H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.38 (m, 4H), 8.60 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H). ESI MS m/z: 592 (M + H)+. 實施例1 7 7-苄基胺基-3-[2-(4-二甲胺基苯基）乙基]_6_[(4_苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a_17) 步驟1 : 7-苄基胺基-3-(2-溴乙烯基）_6_[(4-苯基哌啶-1- 基）幾基]°塞吩并[3，2 - b ] °比咬 62 200900408 於氮氣環境下，於市售之（溴甲基）三苯基溴化鱗（216

g，4.95 mmol )中添加 THF( 20 mL )，於 _6〇°C 下添加 1 .〇 mol/L 雙（三甲基矽烷基）醯胺基鈉/THF溶液（5.0 mL，5.0 mmol)，攪拌40分鐘。於反應混合物中滴加實施例8之步驟丨中製得之7-节基胺基-3 -甲醯基-6-[(4·苯基哌啶_1_基）羰基]噻吩并[3,2-b] «比啶（1.5 g，3.3 mmol)的 THF ( 10 mL)溶液，以3小時自-6(TC升溫至室溫’進而於室溫下攪拌1 ·5小時。於反應結束後’於反應混合物中添加水，以乙酸乙I旨進行萃取，將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鎂加以乾燥之後，減壓餾去有機層。將殘渣以矽膠管柱層析法 (己烧/乙酸乙醋=99/5—>1/99 )純化，藉此製得黃色固體之標記化合物（1.3 g，76% )。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.70 (ddd, J = 24.0, 12.j, 3.4 Hz, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.80 (tt, J = 12.1, 3.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, 0.67H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 0.75H), 6.60 (d, J = g.i Hz, 0.67H), 6.85 (t, J = 6.0 Hz, 0.33H), 6.93 (t, J = 6.2 HZ, 0.67H), 7.17-7.22 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 9H), 7.52 (Sj 0.33H), 7.71 (s, 0.67H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 0.33H), 8.34 (s, 0.67H), 8.61 (s, 0.33H). ESI MS m/z: 532 (M)+, 534 (M + 2H)+. 步驟2 :化合物a-17 將步驟1中製得之7-苄基胺基-3-(2-溴乙烯基笨基派咬-l-基）幾基]嗟吩并[3,2-b]°比咬（ 200 mg，〇_38 63 200900408 mmol)溶解於M_二噁烷/水（3/1) (4 mL)中，依序添加市售之4-(二曱胺基）苯基硼酸（19〇mg，丨」mm〇1)、碳酸鈉（120 mg，i.i mmol)及以，^雙（二苯基膦）二茂鐵]二 ll^^(II)(Pd(dppf)Cl2 - CH2C12) (31 mg, 0.040 mmol), 於80 C下攪拌2小時。於反應結束後，於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鎂加以乾燥之後，減壓餾去有機層。繼而，將殘渣溶解於乙酸（2 mL)中，於氮氣環境下添加鈀/ 碳（20 mg，1 〇 wt% )，於3氣壓之氫氣環境下，於室溫下攪拌4日。於反應結束後，以矽藻土進行過濾，以2 m〇1/L 氫氧化納水溶液調整至pH=8 ’以氯仿進行萃取，將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鎂加以乾燥之後，減壓餾去有機層。將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯 = 3 5/65 )進行純化後，以2-丙醇/己烷進行再結晶，藉此製得白色固體之化合物a-17 ( 26 mg, 12%)。 ^-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.67-1.77 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 5H), 3.15-3.22 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16-7.24 (m, 4H), 7.29-7.38 (m, 7H), 8.36 (s, 1H). ESI MS m/z: 575 (M + H)+. 實施例18 7-苄基胺基-3-[2-(4-羥基苯基）乙基]-6-[(4-苯基哌啶-1- 64 200900408 基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-18) 使用實施例17之步驟1中製得之7-苄基胺基-3-(2-溴乙烯基）-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吼啶（200 m g，0 · 3 8 mm ο 1 )及 4 - ( 4，4，5，5 -四甲基-1，3，2 -二氧雜棚烧-2-基）苯酚（170 mg，0_75 mmol)，以與實施例17之步驟2 相同之方式進行，製得白色固體之化合物a-1 8 ( 120 mg, 5 8%)。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ):1.63-1.71 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.78 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2.94-3.08 (m, 4H), 3.18 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.98 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.34-7.38 (m, 4H), 8.37 (s, 1H). ESI MS m/z: 548 (M + H) + . 實施例1 9 3-(1 H-苯并咪唑_2-基）-7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-19) 將實施例8之步驟1中製得之7·苄基胺基-3 -甲醯基-6-[(4-苯基旅啶-丨_基）羰基]噻吩并[3,2_b]吡啶（12〇 mg, 0.26 mmol)溶解於二噁烷（K3 mL)中，添加鄰苯二胺（η mg，0·29 mmol)，於l〇〇°C下徹夜攪拌。於反應結束後放置冷卻’減壓濃縮餾去反應混合物，將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=3 5/65 )進行純化，藉此製得淡黃色固體之化合物a_19 ( 53 mg，37%)。 65 200900408 'H-NMR (270 MHz, CDC135 δ):1.70-1.81 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.84 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.45-4.54 (m, 2H), 5.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.27-7.41 (m, 9H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.76 (s, 1H). ESI MS m/z: 544 (M + H) + . 實施例20 7-苄基胺基-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-6-[(4-苯基派α定-1 -基）羰基]嗔吩并[3,2-b]°比咬（化合物a_2〇 ) 使用實施例8之步驟1中製得之7_苄基胺基_3_甲醯基 -6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并p，2_b]D比啶（12〇 mg, 0.26 mmol)及 3,4-二胺基甲苯（35 mg，〇29 mmol)，以與實施例19相同之方式進行，製得白色固體之化合物a_2〇 (32 mg, 22%) ° !H-NMR (270 MHz, CDC13, 6):1.71-1.81 (m, 2H), 1.97- 2.01 (m, 2H), 2·50 (d, J = 3.0 Hz，3H)，2.84 (t，J = 12.1 Hz, 1H)，3.09 (t，J = 13.3 Hz，2H)，4.44-4.53 (m，2H)，5.02 (d, J = 6.1 Hz，2H)，7.01-7.06 (m, ih), 7.11 (d，J = 8.8 Hz，1H)， 7.21-7.27 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 6H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 12.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H). ESI MS m/z: 558 (M + H) + . 實施例21 66 200900408 7 -苄基胺基-3-(5,6-二甲基-1 Η-苯并咪嗤_2-基）-6-[(4-苯基11底13定-1-基）1^基]11塞吩弁[3,2-1)]0比。定（化合物3_21) 使用實施例8之步驟1中製得之7-苄基胺基-3-甲醯基 -6-[(4_苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]n比啶（120 mg， 0.2 6 mmol )及 4,5-二甲基-1，2-苯二胺（39 mg，0_29 mmol )，以與實施例19相同之方式進行，製得白色固體之化合物 a-21 ( 72 mg, 48%)。 *H-NMR (270 MHz, CDC13, 5):1.71-1.77 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.84 (td, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H), 3.09 (td, J = 12.7, 2.8 Hz, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 5.03 (d, J -5.9 Hz, 2H), 6.72 (s5 1H), 7.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 7H), 7.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.55 (s, 1H). ESI MS m/z: 572 (M + H)+. 實施例22 3-羥基曱基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]-7-(3-。比啶基曱基胺基）°塞吩并[3,2-1^比u定（化合物a_22) 使用實施例7之步驟2中製得之3-溴甲基-7-氯噻吩并 [3，2-b]"比啶-6-羧酸乙酯（237 mg，0.87 mmol)及3-吡啶基曱基胺（0.22 mL，2_2 mmol )，以與實施例7之步驟3〜4 相同之方式進行’製得化合物a-22 ( 222 mg，55%)。 !H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.72-1.76 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.06 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 4.13 (br s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 4.97-4.99 (m, 4H), 7.10 67 200900408 (t, J = 6.4 Hz，1H)，7.20-7.36 (m，6H)，7.49 (s，1H)，7.72 (d，J =7.9 Hz, 1H), 8.29 (s5 1H), 8.54 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H). ESI MS m/z: 459 (M + H) + . 實施例23 3-羥基甲基-6_[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]-7-(2-吡啶基甲基胺基）°塞吩并[3,2-b]°比唆（化合物a_23) 使用實施例7之步驟2中製得之3-溴甲基-7-氣噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯（200 mg, 0.74 mmo[)及2-吡啶基甲基胺（0 _ 19 mL，1.8 mmol )，以與實施例7之步驟3〜4 相同之方式進行，製得化合物a-23 ( 145 mg，43% )。 'H-NMR (270 MHz, CDC135 δ): 1.78 (ddd, J = 25.6, 12.9, 4.3 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.09 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.47 (br s, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.17-7.41 (m, 7H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 3.6, 1.3 Hz, 1H). ESI MS m/z: 459 (M + H)+. 實施例24 7-(3-氟苄基胺基）-3-羥基甲基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-24) 使用實施例7之步驟2中製得之3-溴甲基-7-氣噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯（100 mg，0_37 mmol)及3-氟苯胺 (〇_ 11 mL，0.92 mmol )，以與實施例7之步驟3〜4相同 68 200900408 之方式進行，製得化合物a-24 ( 81 mg，43%)。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.66-1.80 (m, 2H), 1.97 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 7.12 (m, 9H), 7.48 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8-29 (s, 1H). ESI MS m/z: 476 (M + H) + . 實施例25 7-(2-氟苄基胺基）-3-羥基甲基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-25) 使用實施例7之步驟2中製得之3-溴甲基-7-氯噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯（200 mg，0.74 mmol )及2-氟苯胺 (0.21 mL, 1.8 mmol)，以與實施例7之步驟3〜4相同之方式進行，製得化合物a-25 ( 175 mg，5 0 % )。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13, δ)： . 1.66-1.80 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.11 (br s, 1H), 4.45-4.47 (br m, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.94-7.42 (m, 9H), 7.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H). ESI MS m/z: 476 (M + H) + . 實施例2 6 7-(3,4-二氟节基胺基）-3-羥基曱基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-26) 使用實施例7之步驟2中製得之3-溴曱基-7-氯噻吩并 69 200900408 [3,2-b]° 比啶 _6-羧酸乙酯（ 500 mg，1.8 mmol)及 3,4-二氟笨胺（0.54 mL，4.6 mmol)，以與實施例7之步驟3〜4相同之方式進行’製得化合物a-26 (513 mg，56%)。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.55-1.83 (m, 2H), 1.98 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.08 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 4.09 (br s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.91 (d, J - 6.6 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.07-7.39 (m, 8H), 7.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). ESI MS m/z: 494 (M + H) + . 實施例27 7-(4-氟苄基胺基）_3_羥基甲基_6_[(4_苯基哌啶_i_基）羰基]售吩并[3,2-b]吡啶（化合物a_27) 使用實施例7之步驟2中製得之3-溴甲基-7-氣噻吩并 [3,2-1?]°比啶-6-羧酸乙酯（200 mg，0.74 mmol)及4-氟苯胺 (0.21 mL, 1.8 mmol)，以與實施例7之步驟3〜4相同之方式進行’製得化合物a_27 ( 200 mg，56% )。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13s δ): 1.60-1.78 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 2H), 4.90-5.00 (m, 4H), 6.94-7.37 (m，10H)，7.48 (s，1H), 8.28 (s，1H). ESI MS m/z: 476 (M + H) + . 貫施例2 8 3-羥基曱基-7-(3-甲氧基苄基胺基）_6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-28) 使用實施例7之步驟2中製得之3·溴甲基-7-氣噻吩并 200900408 [3’2-13]°比啶-6-甲酸乙酯（200 mg，0.74 mmol )及3 -甲氧基苯胺（0.24 mL，1.8 mmol )，以與實施例7之步驟3〜4相同之方式進行，製得化合物a-28 ( 170 mg，47%)。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.60-1.78 (m, 2H), 1.95 (d> J = 12.2 Hz, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.05 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.44 (ddd, J = 20.6, 11.5, 8.0 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.80-7.35 (m, l〇H), 7.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). ESI MS m/z: 488 (M + H)+.

實施你丨？ Q 7_(3,5_二氟苄基胺基）-3-羥基甲基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）幾基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-29) 使用實施例7之步驟2中製得之3-溴甲基-7-氯噻吩并 [3,2-bp比啶-6-羧酸乙酯（ 400 mg，1.5 mmol)及 3,5-二氟苯胺（0.44 mL，3.7 mmol)，以與實施例7之步驟3〜4相同之方式進行，製得化合物a-29 ( 252 mg, 34% )。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13j δ): 1.67-1.84 (m, 2Η), 1.98 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.09 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 4.01-4.15 (m, 1H), 4.40-4.59 (m, 2H), 4.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.17-7.36 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). ESI MS m/z: 494 (M + H) + . 實施例3 0 7-(3-氣苄基胺基）_3-羥基曱基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰 71 200900408 基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-30) 使用實施例7之步驟2中製得之3-溴甲基-7-氯噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯（1〇〇 mg，0.37 mmol)及3-氯苯胺 (0.11 mL, 0.9 mmol )，以與實施例7之步驟3〜4相同之方式進行，製得化合物a-30 (81 mg, 45%)。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.69-1.75 (m, 2H), 1.97 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.09 (br s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 4.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.04-7.35 (m, 9H), 7.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). ESI MS m/z: 492 (M + H) + . 實施例31 7-(2,3-二氟节基胺基）_3_羥基甲基_6_[(4_苯基哌啶-i-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-31) 使用實施例7之步驟2中製得之3-溴甲基-7-氣噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯（300 mg，1.1 mmol)及 2,3-二氟苯胺（0.32 mL, 2_8 mmol)，以與實施例7之步驟3〜4相

V 同之方式進行，製得化合物a-3 1 ( 247 mg，45% )。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.69-1.74 (m, 2H), 1.96 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.09 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 4.44 (br s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.98-7.36 (m, 8H), 7.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H). ESI MS m/z: 494 (M + H)+. 實施例3 ? 3-經基甲基_6-[(4_苯基哌啶-i-基）羰基]-7-(2-甲苯胺基） 72 200900408 噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a_32) 使用實施例7之步驟2中製得之3 _溴甲基_7_氯噻吩并 [3,2-b]吼咬-6-羧酸乙酯（15〇 mg，〇·55 mm〇1)及2_甲苯胺 (0.3 mL，2.8 mmol)，以與實施例7之步驟3〜4相同之方式進行，製得化合物a_32 ( 92 mg，69%)。 !H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.75-1.85 (m, 2H), ^98-2.02 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.14 (br t, J ^ 12.1 Hz, 2H), 4.54 (br s, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.22-7.36 (m, 9H), 8.41 (s, 2H). ESI MS m/z: 458 (M + H)+. 實施例33 6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]_7_(3_吡啶基甲基胺基）噻吩弁[3,2-b]nfc°^-3-叛酸（化合物 a-33) 使用實施例22中製得之3_經基_6_[(4_苯基派羰基卜7-(3-吡啶基甲基胺基）噻吩并[3,2_b]吡啶: 0·45 mmol)，以與實施例8之步驟1相同之方 7 m§5 而以與實施例U相同之方式進行，製得化合物:j行，繼 43%)。 3(9〇mg， 135 1.49-1.83 (m 2.64-2.85 (m，3H)，3.28-3.43 (m，2H), 4 8i_4 9 ，4H)， 7-l5-7.38 (m，5H)，7.65-7.72 (m，1H)，7 87 7 9 m，2H)， 8.42-8.48 (m，1H)，8.51-8.54 (m，1H)，8 63 (s m’ 1Ji)， 1H). ， 8·72 (s， ESI MS m/z: 473 (M + H) + . 73 200900408 實施例3 4 7-(2-氟节基胺基）-6-[(4-笨基定小基）幾基]嗔吩并 [3,2-b]a比咬-3-緩酸（化合物&·34) 使用實施例25中製得之7-(2-氟节基胺基）-3,基甲基 -6-[(4-苯基娘咬-1-基）幾基]嚷吩并[3,2_b]D比咬（…叫 0.35 mmol)，以與實施例8之步驟^目同之方式進行，繼而以與實施例11相同之方式進行，製得化合物a_34(8〇mg， 46%)。 ’ W-NMR (270 MHz，DMS0_d6, δ): i 671 % (m，2H)， 1.91-1.99 (m，2H), 2.75-2.82 (m，1H)，2 98_3 〇8 2印 4.43 (br s, 2H), 4.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 6^4 1H)，7.21-7.38 (m, 9H), 7·63 (s，1H)，8 33 (s，1H) ’ ESI MS m/z: 490 (M + Η)+· 實施例35 7-(3,4-二氟苄基胺基）-6_[(4_苯基哌啶_丨基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸（化合物a-35) 使用實施例26中製得之7_(3,4_二氟节基胺基）_3_經基甲基-6-[(4-苯基哌啶-1 -基）羰基]噻吩并[^^吡啶（3〇〇 mg, 0.61 mm〇l)，以與實施例8之步驟i相同之方式進行，繼而以與實施例11相同之方式進行，製得化合物a_35( 12〇mg， 35%)。 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.63-1.76 (m, 4Η), 2.73-2.94 (m, 3H), 3.28-3.43 (m, 2H), 4.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18-7.45 (m, 8H), 7.72 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 74 200900408 8.89 (s，1H)_ ESI MS m/z: 508 (M + H) + 實施例3 6 7-(4-氟节基胺基）-6-[(4_苯基听”定+基）幾基b吩并 [3,2-b]吡啶-3-羧酸（化合物a-36) 使用實施例27中製得之7_(4_氟节基胺基）_3_羥基甲基 _6_[(4_苯基旅咬小基）幾基]喧吩并[3,2_b>比η定（19〇mg，〇 4 mm〇1)，以與實施例8之步驟"目同之方式進行，繼而以與實施例1 Η目同之方式進行’製得化合物a.% ( 87 45%)。 d6> δ)： 1.49-1.85 (m5 4H), 2H), 4.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H)> 8.32 (S, 1H), 8.88 (s, 'H-NMR (270 MHz, DMSO-2.58-3.03 (m, 3H), 3.28-3.39 (m, 2H), 7.04-7.45 (m, 9H), 7.72 (s, 1H). ESI MS m/z: 490 (M + H) + , 實施例3 7 ,7-(3-曱^基节基胺基）娜_笨基㈣_卜細基]嘆吩弁[3,2-1)]11比口疋-3-甲酸（化合物3-37) 使用實施例28中製得之3-羥其田1

&基甲基-7-(3-甲氧基书其胺基）-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]嚏下I J嚜吩开[3,2-b]吡啶（16〇 mg，0.3 3 mmol )，以與實施例8之弗驟，Λ 少驟1相同之方式進行，繼而以與實施例11相同之方式進杵制 1Τ 铯仃，製得化合物a_37 ( mg，50%)。、81 75 1 H-NMR (270 MHz, DMS〇-d 交、 65 δ>: 1-47-1.86 (m, 4H)j 200900408

2.68-3.05 (m, 3H), 3.33-3.47 (ms 2H), 3.70 (s, 3H), 4.86 (d, J =6.2 Hz, 2H), 6.80-6.88 (m5 3H), 7.15-7.36 (m, 6H), 7.75-7·83 (m，1H)，8_33 (s，1H)，8.91 (d，j = 〇 7 Hz, m) ESI MS m/z: 502 (M + H) + . 實施例38 7-(3,5-m胺基）-6_[(4_苯基派咬-!-基）幾基]嘆吩并[3,2-1)]°比11定-3-缓酸（化合物3-38) 使用實㈣製狀7-(3,5-二敦节基胺基）_3_經基甲基_6-[(4_苯基娘咬-1-基）幾基]嗟吩并[3,2 b]吼咬（2〇〇mg, 0.4! _〇1)，以與實施例8之步驟i相同之方式進行，繼’ 而以與實施例1丨相同之方式進行，製得化合物a_38( 76 mg， 3 6%)。 ’ H-NMR (270 MHz，CDC13，δ): 1.69-1.78 (m，2H)， 2.00-2.04 (m，2H)，2.82-2.90 (m，1H)，3 n_319 (m，2办 4.47 (br s, 2H), 4.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.22-7.37 (m, 6H), 8.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H). ESI MS m/z: 508 (M + H)+. 實施例39 7-(3-氯节基胺基）-6-[(4-苯基哌啶基）羰基]噻吩并 [3,2-b]吡啶-3-羧酸（化合物a_39) 使用實施例30中製得之7_(3_氯苄基胺基）_3_羥基-6_ [(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2_b]吡啶（279 mg, O.Wmmol)，以與實施例8之步驟i相同之方式進行，繼 76 200900408 而以與實施例 3 0%)。 U相同之方式進行’製得化合物a-39( 88 mg, ㈣(謂驗，DMS〇乂，δ): 加，4H)， 2.73-3.06 (m, 3H), 3.26-3.52 (m 2H), 7.15-7.43 (m, 9H), 7.77 (t, j = 8.90 (s, 1H). 2H), 4.88 (d, J = 6.9 Hz, 6-6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), ESI MS m/z: 506 (M + H)+. 實施例40 7_(2’3·二氟f基胺基）_6.苯基派咬+基）幾基]嘆吩弁[3,2-b]e比咬-3-叛酸（化合物a_4〇) 使用實施例中製得之7_(2,3_二氣节基胺基）_3_經基曱基_6_[(4_苯基基）幾基](1塞吩并[3,2_b]e比咬（咖叫, 0_87 mmol)，以與實施例8之㈣㈠目同之方式進行，繼而以與實施例Η相同之方式進行，製得化合物a_4〇(74mg, 11%)。 4-NMR (270 MHz，DMS0_d6, s): 1 511 89 (m，4H)， 2.65-2.98 (m，3H)，3.33-3.54 (m，2H)，4.95 (d，J = 5·9 Hz 2H)，7.09-7.39 (m，8H)，7.74 (t，卜 6 8 Hz, 1H), 8 36 (s，ih)，’ 8.90 (s, 1H). ESI MS m/z: 508 (M + H) + . 實施例41 6-[(4-苯基哌咬·14)^*]_7_(2_甲苯胺基）嗟吩并[3,2_ b]吡啶-3-羧酸（化合物a-41) 使用實施例32中製得之3_羥基甲基_6_[(4_苯基哌啶-卜 77 200900408 基）叛基]-7-(2-甲本胺基）嘆吩并[3，2_b]吡 ,、 ^ ^ 80 mg5 〇 18 繼而以 a'4l ( 50 mg5 mmol )，以與實施例8之步驟丨相同之方式進a 與實施例11相同之方式進行，製得化合物 61%)。 Ή-NMR (270 ^ ----(m, 2H), 1.97-2.05 (m5 2H), 2.23 (s, 3H) 2 82 ? on ^ ；，Ζ·82'2·9〇 (m, 1H), 3.24-3.32 (m，2H), 4.51 (br s，2H)，7.17-7.52 9H、〇 z vm, 9H), 8.43 (s, 1H) 8.85 (s, 1H), 9.76 (s, 1H). ’ ESI MS m/z: 472 (M + H) + . 實施例42 N-{7-节基胺基-6-[(4·苯基哌啶基）羰基]噻吩并[3,2_ b]吡啶-3-羰基}曱磺醯胺（化合物a_42) ’ 將實施例1丨中製得之7-节基胺基_6_[(4_苯基哌啶基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸（2〇〇 mg，〇42 mm〇1) 溶解於N，N-二甲基曱醯胺（2 mL)中，添加i，卜羰基二咪唑（276 mg，1.7 mmol)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加甲磺醯胺（242 mg，2·5 mm〇1)及L 8_二氮雜拌1小時。於反應液中添加1〇%檸檬酸水溶液，於室溫下攪拌1小時後，濾取沈澱物，以水進行清洗後，以矽膠管柱層析法（氯仿/甲醇==95/5 )進行純化，藉此製得化合物 a-42 ( 121 mg, 52%)= 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): i.64.i.86 (m, 2H), 1-95-2.11 (m, 2H), 2.78-2.95 (m, lH)} 3.01-3.21 (m, 2H), 78 200900408 3.45 (s，3H)，4.37-4.55 (m，2H)，5.03 (d，J = 5.9 Hz，2H), 7.17-7.46 (m, 10H), 8.36 (s, 1H)S 8.77 (s, 1H), 13.44 (s, 1H). ESI MS m/z: 549 (M + H)+. 實施例43 N-{7-节基胺基·6-[(4-苯基哌啶_丨_基）羰基]噻吩并[3,2_ b]0比0定-3-幾基}乙續酿胺（化合物a_43) 使用實施例11中製得之7_节基胺基_6_[(4_苯基哌啶q — 基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸（2〇〇 mg，〇 42 mm〇1) 及使用乙磺醯胺（ 278 mg，2.5 mm〇1)代替甲磺醯胺，以與貫施例42相同之方式進行，製得化合物心43 ( 126 53%)。 H-NMR (270 MHz, CDCl3s δ)： ! .48 (t, J = 7.4 Hz, 3Η), 1.66-1.88 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 2H), 2.78.2.93 (ιϊ1} 1H), 3.01-3.21 (m, 2H), 3.53-3 ( 、TT、 ’ j·68 (m，2H)，4.36-4.56 (m，2H), 5.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H) Ί η λ λ ^ )，Λ19·7·44 (m，10H)，8.36 (s，1H)， 8.76 (s, 1H), 13.27 (s, 1H). ESI MS m/z: 563 (M + H)+ 實施例44 b]吡啶-3-羰基}三氟甲磺醯胺（化合物a_44) 使用實施例Π中製得之7纪于之7-午基胺基-6-[(4-苯基哌啶-1- 基）幾基]°塞吩并[3,2-b]。比 J。疋-3-羧酸（2〇〇 mg，ο" ^^01) 及使用三氟甲磺醯胺（38〇 mg’ 2·5 mmol)代替甲績醯胺，以與實施例42相同之方式推仃’製得化合物a-44 ( 161 mg， 79 200900408 63%)。 Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d65 δ): 1.01-1.96 (m, 4H), 2.58-3.69 (m, 4H), 4.38-4.84 (m, 1H), 4.83-4.96 (m, 2H), 7.12-7.39 (m, 10H), 7.77-7.87 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H). ESI MS m/z: 603 (M + H) + . 實施例45 N-{7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶基）羰基]噻吩并[3,2_ b]«比啶-3-羰基}環丙磺醯胺（化合物a_45) 使用貫施例11中製得之7_节基胺基_6_[(4_苯基哌啶-卜基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶羧酸（8〇 mg，〇 17 mm〇1)及使用環丙磺醯胺（103 mg，0.85 mm〇1)代替甲磺醯胺，以與實施例42相同之方式進行，製得化合物卜45 ( 86 mg， 88%) 〇 •H-NMR (270 MHz, CDC13, δ)： ^08^.69 (m, 6Η), 1.77-1.94 (m，1Η)，1.94-2.08 (m, 2Η), 2 55_2 78 (m，2Η) 3.03-3.13 (m, 1H), 4.53-4.78 (m, 2H), 4.90 (d, J = 5.9 Hz! 2H), 7.10-7.46 (m, 10H), 7.61-7.73 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.68 (s, 1H). ESI MS m/z: 575 (M + H) + 實施例46 N-{7-节基胺基-6-[(4-苯基娘咬小基基]嗟吩并[3,2_ b]吡啶-3-羰基}-2-丙磺醯胺（化合物a_46) 使用實施例Η中製得之7_节基胺基_6_[(4_苯基哌咬q — 80 200900408 基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶_3-羧酸（15〇 mg，0.32 mm〇i) 及使用2-丙磺醯胺（195 mg，丨.6 mm〇1)代替甲磺醯胺，以與實施例42相同之方式進行，製得化合物a_46 ( 35 mg 19%)。 !H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.49 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.91-3.98 I(m, iH)s 4.43 (br s, 2H), 5.00 (d，J = 6.4 Hz，2H)，7.21-7.38 (m，10H)，8.33 (s，1H)，8.72 (s， 1H), 13.14 (s, 1H). ESI MS m/z: 577 (M + jj) + 實施例47 l-{7_节基胺基-6-[(4-笨基哌咬小基）幾基]嗟吩并[n b]吡啶-3-羰基}吡咯啶-2-鲮酸甲酯（化合物a_47) 使用實施例U中製得之7•节基胺基_6·[(4_笨基派。定-卜基m基]嚷吩并[3,2-bp比H缓酸（9〇mg，〇19 _⑴及 DL-捕胺酸"旨鹽酸鹽（48 mg，Q29麵⑷，以與實施例 7之步驟3相同之方式進行，製得化合物“7 ( 5 48%)。 ’ H- [-NMR (270 MHz rnri ^ z> CDCI3, δ)： 1.63-2.41 (m, 8H)> 2.71-3.12 (m, 3H), 3.48 1 i.0811)，3.48-3.92 (m，4H), 3.8Ο (s, 1.92H), 4.32-4.51 (m \u\ λ nc , ’ 、，1H)，4.75-5.00 (m，2H)，6.86-6.94 (m，1H)，7.1 7-7.37 (m，1 7 Λ W)，7.76 (s，0.36H)，7.92 (s，〇.64h)， 8.34 (s, 0.36H), 8.36 (s, 0.64H) ESI MS m/z: 5 83 (M + jj) 81 200900408 實施例48 1-{7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-”°比啶-3-羰基}吡咯啶_2_羧酸（化合物a_48) 使用實施例47中製得之l-{7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌 0疋-1-基）幾基]喧吩并[3,2-b] °比°定-3 -艘基}«»比洛咬_2_缓酸甲酯（57 mg，0_ 10 mm〇i)，以與實施例1之步驟1相同之方式進行，製得化合物&_48 ( 34 11^，61%)。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.63-2.41 (m> 8H), 2.73- 2.86 (m, 3H), 3.33-3.62 (m, 4H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4-85 (br, 2H), 6.86-6.94 (m, 1H), 7.17-7.34 (m, 12H), 8.19 (s, 0-36H), 8.22 (s, 0.64H). ESI MS m/z: 569 (M + H) + . 實施例49 {[7-节基胺基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3，2_b] °比啶_3·羰基]胺基}乙酸（化合物a-49) 使用實施例11中製得之7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌咬基）¾ 基]嗟吩并[3,2-b]°it^-3-叛酸（90 mg，0.19mm〇l)及甘月女酸甲酯（36 mg，0.29 mmol)，以與實施例47〜48相同之方式進行，製得化合物a-49 ( 45 mg, 77% )。 W-NMR (270 MHz，DMSO-d6，δ): 1.43-1.85 (m，4H), 2.74- 2.86 (m, 3H), 3.30-3.41 (m, 2H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.81-4.90 (m, 2H), 7.15-7.36 (m, 10H), 7.46-7.52 (m, 1H)，8·28 (s, 1H)，8.67-8.76 (m，1H)，10.07-10.26 (m, 1H)， 12.66-12.74 (m, 1H). 82 200900408 ESI MS m/z: 529 (Μ + H)+_ 實施例50 {7令基基-6-[(4_苯基派咬_1_基）幾基]D塞吩并[3,24] °比°定-3-基}胺基甲酸第三丁酯（化合物a_5〇 ) 將實施例11中製得之7_苄基胺基_6_[(4_苯基哌啶基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶_3_羧酸（l.5g，3.2mm〇i)溶解於丙_ ( 30 mL)中’於冰浴冷卻下，添加三乙胺（j 32 mL， 9.5 mmol)及乳甲酸乙西旨（〇.9mL，9.5 mmol)，直接授摔 3小時。於反應液中添加疊氮化鈉（61 8 mg，9_5 mmol )及水（3 mL )，進而攪拌3小時。於反應液中，於冰浴冷卻下，添加飽和食鹽水（50 mL)，以氣仿進行萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於其中添加甲苯（2〇 mL )，於減壓下僅餾去氯仿與丙酮。於濃縮殘渣中添加第三丁醇 (20 mL)，加熱至80t：，加熱攪拌2小時。其後，減壓濃縮反應液，添加飽和食鹽水（2〇 mL )，以氯仿進行萃取之後，以無水硫酸鈉進行乾燥，加以濃縮。將濃縮殘渣以矽膠管柱層析法（己烷、乙酸乙醋）進行純化，藉此製得化合物 a-50 ( 791 mg, 46%)。 ^-NMR (270 MHz, CDC13, δ)： 1.54 (s, 9H)3 1.60-1.76 (m, 2H), 1.93-1.95 (m5 2H), 2.74-2.85 (m, 1H)5 2.98-3.09 (m, 2H), 4.34-4.51 (m? 2H), 4.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.84 (dt, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 7.15-7.41 (m, l〇H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.23 (s, 1H). ESI MS m/z: 543 (M + H)+ 83 200900408 實施例51 3-胺基-7-节基胺基_6-[(4-苯基哌啶-丨_基）羰基]噻吩并 [3,2-b]吡啶（化合物a-51 ) 將實施例50中製得之{7-苄基胺基_6-[(4-苯基哌啶-l_ 基）羰基]噻吩并[3,2-b]°比啶_3-基}胺基甲酸第三丁酯（691 mg，1.27 mmol)溶解於二氯曱烷（21 mL)中，於冰浴冷卻下緩緩滴加三氟乙酸（7 mL )。將反應液於室溫下攪拌 1小時之後，於冰浴冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液（5 〇 mL )’以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥濃縮。將濃縮殘渣以矽膠管柱層析法（僅氯仿）進行純化，藉此製得化合物a-5 1 ( 350 mg, 54% )。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.59-1.78 (m, 2Η), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.73-2.84 (m, 1H), 2.96-3.07 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.35-4.50 (m, 2H), 4.96 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.72-6.80 (m, 1H), 7.14-7.40 (m, 10H), 8.26 (s, 1H)_ ESI MS m/z: 443 (M + H) + . 實施例5 2 N-{7-苄基胺基-6-[(4-苯基派啶-1-基）羰基]_嚷吩并 [3,2-b]吡啶-3-基}-乙醯胺（化合物a-52) 將實施例51中製得之3_胺基-7_苄基胺基_6_[(4_苯基口底°定-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（88 mg，0.198 mmol) 洛解於二氯甲烧（5 mL)中，添加三乙胺（0.04 mL, 0.3 mmol)、乙酸奸（〇·〇3 mL, 0.3 mmol)及 N，N-二曱基-4- 84 200900408 :土°比咬（5mg)，進行徹夜授拌。於反應液中添加飽和水.〇〇mL) ’以氯仿進行萃取後，將有機層以無水、酸鈉進行乾燥濃縮。將濃縮殘渣以矽膠管柱層析法（氯方、甲醇）進行純化，藉此製得化合物a_52 ( 48 mg，5〇%)。 Ή-NMR (27〇 MHz, CDC135 δ): g〇 2H)> U〇-2·00 (m, 2H)，2.27 (s，3H)，2 74 2 87 & ih)，2 99_ 3.U(m，2H)，4.36_4.49(m，2H) 5〇〇(d j = 6iHz2H)， U5-6.91(m，1H)，7.14_7.42(m，lGH)，8i7(s，iH) 8 24 (s， !Η), 8.56 (s, 1H). ESI MS m/z: 485 (M + H)+. 實施例53 n-{7-节基胺基_6_[(4_苯基派咬+基）幾基]嗟吩并[3,2_ 1)]°比啶_3_基}乙績醯胺（化合物153) 使用實施例51中製得之3_胺基_7•苄基胺基_6七4_苯基派咬小基）幾基]嗟吩并[3,2#比。定（1〇〇叫，〇 23 _〇ι) 以及使用乙磺醯氯（O.OhL，^職〇1) «替乙酸肝，以與實施例52相同之方式進行，製得化合物a_53 ( 55 mg, 45%)。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13, δ)： ! .36 (t, j = 7.3 Hz, 3H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.96 (dd, J = 13.7, 2.6 HZ} 2H)> 2>78_2 g3 (m5 1H), 2.98-3.13 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H), 4.34-4.51 (m, 2H), 4.97 (d, J ^ 6.2 Hz, 2H), 6.91 (t, j = 6.〇 Hz, IH)^ 7.15-7.41 (m, 10H), 7.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H). ESI MS m/z: 535 (M + H) + . 85 200900408 實施例54 1-{7-节基胺基-6-[(4-笨基哌啶_1_基）羰基]噻吩并[3,2_ 1)]0比°定-3-基}-3-異丙基脲（化合物&_54) 使用實施例51中製得之3_胺基_7_节基胺基_6_[(4_苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（1〇〇 mg，0.23 mm〇i) 以及使用異氰3夂異丙酉曰（0.l4rnL，2_l mm ο 1 )代替乙酸酐，以與實施例52相同之方式進行，製得化合物a_54 ( 65 mg， 54%) 0 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.04 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.96-4.05 (m, 3H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18-7.38 (m, 10H), 7.63 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). ESI MS m/z: 528 (M + H)+. 實施例5 5 N_{7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]°比啶-3-基卜2-羥基乙醯胺（化合物a_55) 使用實施例51中製得之3-胺基-7-苄基胺基-6-[(4-苯基0底11 定-1-基）羰基]噻吩并[3,2_b]吡啶（120 mg，0_27 mmol) 及乙醇酸（27 mg，0.35 mmol)，以與實施例7之步驟4 相同之方式進行’製得化合物a_55 ( 35 mg, 26%)。 5H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.61-1.75 (m, 2H), 1-89-1.96 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.45 (ddd, J = 11.9, 6.9, 5.3 Hz, 1H), 4.30-4.49 (m, 4H), 5.00 86 200900408 (d, J = 6_0 Hz，2H)，6.84 “ τ - a，ττ , Λ J - 6.1 Hz, 1H)，7.14-7.40 (m， 10H)，8.20 (s，1H)，8.24 (s，m)，9.43 (s，m) ESI MS m/z: 501 (M + h) + 實施例56 N-{7-节基胺基-6-[(4·苯基旅咬小基）幾基]嗟吩并[3,2-b]吼咬-3-基}三氟曱續酿胺（化合物&_56) 使用實施例51中製得之3_胺基_7_节基胺基_6_[(4_苯基口底唆-1-基m基]嘆吩并[3,2外比„定（1〇。mg, 〇·23 mm〇1) 及使用三氟甲磺酸酐（o.05mL，〇 28mm〇l)代替乙酸酐，以與實關52㈣之方式進行，製得化合物a_56(2img， 16%)。 H-NMR (270 MHz, CDC13, 5):1.63-1.82 (m, 2H), 1.96- 2.06 (m，2H), 2.75-2.92 (m，1H)，3 〇9_3 26 (m，2H)，4 37_ 4.52 (m, 2H), 5.09 (d，J = 5 9 Hz，2H)，7 14—7 44 (m，1〇H)， 7.76 (s，1H)，8.32-8.37 (m，1H)，8 39 (s，1H) ESI MS m/z: 575 (M + H) + 實施例57 {7-爷基胺基-6-[(4-笨基哌咬小基）叛基]售吩并[3,2_b] 吡啶-3-基}胺甲醯基曱基胺基甲酸第三丁酯（化合物a·”) 使用實施例51中製得之3-胺基-7-苄基胺基-6-[(4-苯基派。疋-1-基）碳基]嗟吩并[3,2_b]吼啶（15〇叫，〇 34 _〇1) 及N_B〇C·甘胺酸（72叫，0.41 mm〇l)，以與實施例7之步驟4相同之方式進行，製得化合物a_57(i〇〇mg，49%)。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, 6):1.49 (s, 9H), 1.6l^1>7? 87 200900408 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.72-2.87 (m, 1H), 2.95-3.12 (m, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.33-4.53 (m, 2H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.15-5.28 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 7.14-7.44 (m, 10H), 8.15 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.03 (s, 1H). ESI MS m/z: 600 (M + H) + . 實施例58 2-胺基-N-{7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}乙醯胺（化合物a-5 8) 使用實施例57中製得之{7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}胺甲醯基曱基胺基曱酸第三丁 S旨（90 mg，0· 15 mmol )，以與實施例5 1相同之方式進行，製得化合物a-58 ( 65 mg, 87% )。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.64-1.79 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.72-2.87 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3-6〇 (s, 2H), 4.38-4.53 (m, 2H), 5.01 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.85-6.91 (m，1H), 7.12-7.44 (m，10H)，8.22 (s, 1H)，8.30 (s， !Η), 10.35 (Sj 1H). ESI MS m/z: 500 (M + H)+. .實施例59 7-苄基胺基-3-甲基胺基甲基_6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]嗟吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-59) 將實施例8之步驟1中製得之7-苄基胺基-3-甲醯基-6-[(4-笨基〇底〇定-1_基）幾基]0塞吩并[3,2-b]n比咬（200 mg, 0.44 mm〇l)溶解於曱醇/四氫呋喃（1.5 mL/1.5 mL)中，於室 88 200900408 溫下添加乙酸（0.08 mL)。攪拌30分鐘後，添加氰基三氫删酸鈉（82.9 mg, 1_32 mmol/L)進行徹夜攪拌。於反應混合物中，添加1 m〇l/L氫氧化鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將合併之有機層以無水硫酸鎂加以乾燥，減壓濃縮有機層。將製得之粗產物以矽膠管柱層析法（氣仿/甲醇= 9/1 )進行純化，製得化合物a-59 ( 94 mg, 46% )。 ^-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.56-1.81 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.72-2.87 (m, 1H), 3.02 (t, J = 1 1.9 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.34-4.53 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.15-7.41 (m, 10H), 7.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). ESI MS m/z: 471 (M + H) + . 實施例60 7-苄基胺基-3-二甲胺曱基_6_[(4_苯基哌啶_丨_基）羰基] °塞吩弁[3，2 - b ] °比°定（化合物6 0 ) 使用實施例8之步驟丨中製得之7_节基胺基_3_甲醯基 -6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[^…吡啶（2〇〇 mg, 〇.44mmol)及二甲基胺鹽酸鹽（1〇8 mg，13 mm〇i)，以與實施例59相同之方式進行，製得化合物a_6〇 ( 136 mg , 64%)。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, 5):1.60-1.79 (m, 2H)51.92 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.35 (s5 6H), 2.70-2.87 (m, 1H), 3.02 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.37-4.54 (m, 2H), 4.98 (d, J =6.3 Hz, 2H), 6.80 (t5 J = 5.9 Hz, 1H), 7.14-7.41 (m, 10H), 89 200900408 7.56 (s5 1H), 8.34 (s, 1H). ESI MS m/z: 485 (M + H)+. 實施例61 7-节基胺基-3-乙基胺基甲基_6_[(4_苯基哌啶-丨·基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物&-61) 使用實施例8之步驟1中製得之7_苄基胺基_3 -甲醯基 -6-[(4-苯基哌啶_1_基）羰基]噻吩并[nbp比啶 (60 mg, 0.13 mmol)及乙胺鹽酸鹽（43 mg，〇 53 mm〇i)，以與實施例 59相同之方式進行，製得化合物a_61 ( 43 mg，68%)。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58-1.78 (m, 2H), 1.93 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.68-2.87 (m, 1H), 2.73 (qs J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.34-4.54 (m, 2H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.14-7.40 (m, 10H), 7.50 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H). ESI MS m/z: 485(M + H)+. 實施例62 7_苄基胺基_3_環己基胺基曱基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羧基]嘆吩并[3,2-b]吡啶（化合物a_62) 使用實施例8之步驟丨中製得之7_苄基胺基_3_曱醯基 _6_[(4-苯基派咬-1-基）羰基]噻吩并[^…吡啶（6〇 mg， 0.13mm〇l)及環己胺（〇〇6mL，〇53mm〇l),以與實施例 59相同之方式進行，製得化合物a_62 ( 47 mg, 66%)。，H"NMR (270 MHz, CDC135 δ): 1.06-1.35 (m, 4H), 90 200900408 1.52-1.80 (m，6H)，1.86-2.01 (m，4H)，2.46-2.58 (m，1H)， 2.70-2.86 (m, 1H), 3.02 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.35-4.54 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.14-7.40 (m, 10H), 7.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). ESI MS m/z: 539 (M + H)+. 實施例63 7-苄基胺基-3-N-嗎啉基甲基_6七4_苯基哌啶-卜基）羰基]°塞吩并[3,2-b]nfct°^ (化合物a-63) 使用實施例8之步驟1中製得之7_苄基胺基_3·曱醯基 -6-[(4-苯基派啶基）羰基]噻吩并[3 2_b]吡啶（2〇〇叫， 0.44mm〇l)及嗎啉（0.12mL，！ 3 mm〇1)，以與實施例 59 相同之方式進行，製得化合物a-63 ( 136 mg，59% )。 W-NMR (270 MHz，CDC13, δ): 1.59-1.79 (m，2H)，1.93 (d, J - 11.8 Hz, 2H), 2.54-2.63 (m, 4H), 2.69-2.88 (m, 1H), 3.02 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.86 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.37-4.51 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.13-7.43 (m, 10H), 7.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). ESI MS m/z: 527 (M + H) + . 實施例64 (8)-1-{7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶_1_基）羰基]噻吩并 [3,2-1?]°比啶-3-基}甲基。比洛唆-2-羧酸曱酯（化合物a_64) 使用實施例8之步驟1中製得之7_苄基胺基_3_曱醯基 -6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2_b]D比啶（2〇〇叫， 91 200900408 0.44mmol)及L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽（218叩，i 3mm〇i) ’ 以與實施例59相同之方式進行，製得化合物a_64(n4mg， 45%)。 iH-NMR (270 MHz，CDCl3, δ): 1 57—2 21 (m，8H)， 2.48-2.61 (m, 1H), 2.71-2.87 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.07 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.37-4.52 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.14-7.42 (m, 10H), 7.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). ESI MS m/z: 569(M + H)+. 實施例65 (S)-l-{7-苄基胺基_6-[(4-苯基哌啶_丨_基）羰基p塞吩并 [3,2-b]吡啶-3-基}甲基吡咯啶_2_羧酸（化合物 a-65 ) 於實施例64中製得之基胺基_6_[(4_苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3_基}曱基吡咯啶_2_羧酸甲酯（70 mg，0_12 mm〇l)之乙醇/水（15 mL/〇 5 mL)混合溶液中添加氫氧化鋰（10 mg，O h mm〇1)，於室溫下攪拌3小時。於冰浴冷卻下’添加2 m〇l/L鹽酸，使pH值為3 ·0’減壓館去溶劑。對所得之粗產物施加逆相管柱層析’合併乙腈/0.05%三氟乙酸水溶液=5〇/5〇之溶析部分，進行減壓館去，藉此製得化合物a-65 ( 19 mg，27%)。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.59-2.03 (m, 6H), 2.14-2.41 (m, 2H), 2.56-2.69 (m, 1H), 2.73-2.89 (m, 1H), 2.99-3.19 (m, 3H), 3.71 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 92 200900408 13.0 Hz, 1H), 4.17-4.58 (m, 2H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.17-7.44 (m, 10H), 7.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H). ESI MS m/z: 555(M + H) + . 實施例66 (R)-l-{7-苄基胺基_6-[(4-苯基哌啶-丨_基）羰基]噻吩并 [3,2-b]吼啶-3-基}甲基吡咯啶_2_羧酸（化合物3-66 ) 使用實施例8之步驟1中製得之7_苄基胺基_3_曱醯基 -6-[(4-苯基旅啶_1_基）羰基]噻吩并[3,24]吡啶（15〇11^，17 mmol )及D-脯胺酸（57 mg，0.49 mmol )，以與實施例59 相同之方式進行’製得化合物a_66 ( 1 〇 mg，5% )。 5H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.44-2.16 (m, 8H), 2-52-3.03 (m, 5H), 3.28-3.73 (m? iH), 3.90-4.04 (m, 1H), 4.06-4.27 (m, 3H), 4.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91-7.05 (m5 1H), 7.14-7.36 (m, l〇H), 7.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H). ESI MS m/z: 555 (M + H)+ 實施例6 7 2-(N-{7-苄基胺基_6_[(4_苯基哌啶基）羰基]噻吩并 [3,2b]比疋_3-基}曱基_N_曱基）胺基乙酸乙酯（化合物&_ 67) 使用實施例8之步驟1中製得之7-节基胺基-3-甲醯基 _6_[(4-苯基旅唆+基）幾基]嗟吩并[3,2帅比咬（2〇〇 mg， 0.44 mmol )及N-甲Λ廿的说胺^^乙醋（134mg，0.88 mmol )，以與實施例59相同之方十、Α 式進行’製得化合物a-67 ( 34 mg, 93 200900408 14〇/〇)。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13, δ)： 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58-1.77 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.71-2.85 (m, 1H), 2.94-3.10 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.36-4.52 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.2

Hz, 2H), 6.81 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.15-7.41 (m, 10H), 7.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). ESI MS m/z: 557 (M + H)+. 實施例68 7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶基）羰基]噻吩并[3 2 b] 吡啶-3-曱醛肟（化合物a_68) 使用實施例8之步驟1中製得之7_苄基胺基_3_曱醯基 •6-[(4-苯基哌啶-i_基）羰基]噻吩并[3,2_bHt< ( 5〇mg，〇11 mmol)及羥胺鹽酸鹽（U mg，〇15 mm〇i)，以與實施例 59相同之方式進行，製得化合物a_68 (23 mg，45%)。 Ή-NMR (270 MHz, CDCI3, δ)'· 1-59-1.78 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.71-2.85 (m, 1H), 3.04 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.35-4.54 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 10H), 7.87 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H). ESI MS m/z: 471(M + H) + . 實施例69 7-节基胺基-3-氰基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并 [3,2-b]n比。定（化合物&-69) 94 200900408 將實施例8之步驟1中製得之7_苄基胺基_3-甲醯基_ 6-[(4_苯基D底啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（100 mg，0.22 1Ώ1Ώο1)溶解於甲酸（l.OmL)中，添加羥胺鹽酸鹽（21 mg，〇·3 1 mmol )進行加熱回流。攪拌8小時後，於反應溶液中添加1 mo 1/L氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鎂加以乾燥，減壓餾去有機層。將所得之粗產物以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=丨/4 ) 進行純化’製得化合物a_69 ( 3〇 mg，30% ) 〇 Ή-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.64-1.80 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.73-2.90 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 4.34-4.56 (m, 2H), 4.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.15-7.39 (m, l〇H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (s, 1H). ESI MS m/z: 453 (M + H) + . 實施例70 7-节基胺基-6-[(4-苯基哌啶-i_基）羰基]_3_(1H_四唑-5_ 基）噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a_7〇) 於實施例69中製得之7-苄基胺基-3-氰基-6-[(4-苯基口辰咬-1-基）幾基]噻吩并[3,2_b]吡啶（2〇5 mg，〇·45 mmol) 之N，N-二曱基甲醯胺（3 mL)溶液中，添加氧化二丁基錫 (IV)( 90 mg，0.3 6 mmol)及疊氮化鈉（〇_6 mL，4.5 mmol)，於110°C下徹夜攪拌。確認原料消失後，添加甲醇（1 mL )，進而於室溫下攪拌1小時。將反應溶液減壓餾去，於所得之粗產物中添加異丙_ /異丙醇（1 mL/1 mL )之混合溶液，於室溫下進行攪拌。攪拌丨小時後，抽濾混合溶液，藉此 95 200900408 製得化合物 a-70 ( 135 mg, 60%)。 JH-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.60-1.95 (m, 4H) 2.78-3.12 (m, 3H), 3.82-4.69 (m, 2H), 5.00 (d, J = 6.1 Hz 2H), 7.26-7.49 (m, 10H), 7.78 (t5 J = 6.7 Hz, 1H), 8.46 (

v S 1H), 8.93 (s, 1H). ESI MS m/z: 496 (M + H) + . 實施例71 3-{7-苄基胺基-6-[(4_苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[32_ b]。比啶}-4H-[l，2,4]噁二唑-5-酮（化合物 a-71) 於實施例69中製得之7-苄基胺基-3-氰基-6_[(4_笨其 0底啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶（ 300 mg, 〇_66 mm〇1) 之乙醇溶液（5.0mL)中添加50%羥胺水溶液（1<3 mL 19 8 mmol)，於9(TC下攪拌h5小時。原料消失後，減壓餾去乙醇’於甲苯中共沸數次。將所传之殘潰溶解於Ν，Ν-— τ丞τ離胺、j )中添加吼啶（0.08 mL，0.99 mmol)及氣曱酸乙酷m】 «9 v υ.ι 〇 99 mmol )，於室溫下攪拌1小時。繼而，添罘—丁醇鉀（111 mg，0·99 mmol)，於室溫下進行攪拌。攪拌2 J WTJ* 加第三丁醇鉀（111 mg，〇·99 mmol )，進而攪拌i 士於反應溶液中添加5%檸檬酸水溶液進行徹夜授、日才析出之固形物，水洗數次。以真^加熱乾燥機使曰抽= 晶乾燥，製得化合物a_71 ( 252 mg, 74%)。侍之結 !H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ)： 2.64-2.95 (m, 3Η), 3.14-3.51 (m, 2Η),

1 ·47~1.844·83 (d, J (m, 4H), ：6.6 Hz, 96 200900408 2H), 7.15-7.50 (m,l〇H), 8.27(3, 1H)58.65 (Sj1H) ESI MS m/z: 512 (M + H) + . 實施例72 M3-。比咬基甲基胺基）_6俱笨基。底咬小 (1H-四嗤丄基）嗟吩并[3,2_b]_ (化合物⑽）土 ]·3- 使用實施例22中製得之基甲基_6·[( 基m基]-7-(3七定基曱基胺基）。塞吩并[3,2仲比疋小 i.W)，以與實施例8之步顿"目同之方而以與實施例69相同之方式進行，繼而以與實施固之方式進行，製得化合物a_72 ( 5〇 mg, 6%) 。 5 (270 MHz，DMS〇乂卟】n 84 μ 2·64-2·95 (m，3Η)，3·14_3·51 (m，2H)，4 89 ⑷卜 η 出， 2H), 7.17-7.38 (m, 7H), 7.59 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.74 (d ^ = 8.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，8 45 (dj = 5iHz iH),8 ，s 1H), 8.76 (s, 1H). ’ ESI MS m/z: 497 (M + H)+ 實施例73 {7-节基胺基-6-[(4-苯基旅咬+基）幾基]嘆吩并[3,2b] °比啶-3-基}乙酸甲酯（化合物a_73) 步驟1 : 7-节基胺基_3_氰基甲基_6_[(4_苯基派咬小基）幾基]嗟吩并[3，2-b]D比。定將實施例7中製得之7_节基胺基_3_羥基曱基_6_[(4_笨基哌啶-1-基）幾基]售吩并[3,2仲比啶（4〇〇 mg，〇 87 m_) 及丙酮氰醇（0.1 mL，1.05 mmol)溶解於THF (2〇扭 97 200900408 中’於室溫下添加聚合物承载三苯基膦（43〇 mg，1.3 mm〇1) 及偶氮二羧酸二第三丁酯（3〇〇 mg，i 3 mrnol )，於室溫下授拌12小時。過濾混合物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=4/1 )進行純化，藉此製得標記化合物（212 mg，52% )。 iH-NMR (270 MHz，CDC13，δ): 1.65-1.79 (m，2H), 1.95-2.05 (m，2Η), 2.78-2.86 (m，1Η)，3.09-3.20 (m，2Η)， 4·11 (br s, 2H), 4.34-4.48 (m, 2H), 5.05 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.18-7.43 (m，11H), 7.91 (s, ih)，8.55 (s，1H). ESI MS m/z: 467 (M + H) + . 步驟2 :化合物a_73 將步驟1中製得之7-苄基胺基_3-氰基曱基·6-[(4_笨基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2_b]吡啶（162 mg，0 35 洛解於甲醇（5 mL )中，於冰浴冷卻下添加乙醯氯（2 $访乙 35 mmo〇，於45它下攪拌3小時。將反應混合物添加於冰水中，以碳酸氫鈉水溶液進行中和後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鎂加以乾燥後進行辰&。將殘液以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=2/3 ) 進行純化’藉此製得化合物a_73 ( 1 75 mg，65% )。 !H-NMR (270 MHz, CDC13j δ): 1.66-1.72 (m, 2Η), j 9s (d，J = 12.5 Hz，2H)，2.76-2.81 (m，1H)，3.03 (br t，J = l2 8 Hz，2H)，3.73 (s，3H)，3.90 (s，2H)，4.42-4.47 (m, 2H)，4 % (d，J = 6·3 Hz，2H)，6.85 (t，J = 6.2 Hz，1H), 7.20-7.39 (m iOH), 7.63 (s5 1H), 8.33 (s5 1H). ^ 98 200900408 ESI MS m/z: 500 (Μ + H) + 實施例74 {7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶_丨_基）羰基]噻吩并[3,2_b] 0比0定-3-基}乙酸（化合物a_74) 將實施例73中製得之{7_苄基胺基_6_[(4_苯基哌啶基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶_3_基}乙酸甲酯（13〇 mg，〇26 mmol)溶解於甲醇〇 mL)中，於室溫下添加4 m〇i/L氫氧化鈉水洛液（〇·3 mL，1.3 mmol)，於65°C下授拌3小打。將反應混合物添加於冰水中，以2 m〇i/L鹽酸中和後，以氯仿進行萃取。將有機層以水加以清洗，以無水硫酸鎂加以乾燥後進行濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（氣仿/甲醇=98/2 )進行純化，藉此製得化合物a_74 ( 79 mg，63% )。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.69-1.76 (m, 2H), 1.99 (d，J = 12.5 Hz, 2H)，2.79-2.87 (m，1H)，3.18 (br t, J = 12.5 Hz, 2H)，4.40 (s，2H)，5.05-5.12 (m, 2H), 5.10 (d，j = 5.9 hz， 2H), 7.18-7.46 (m, 10H), 7.97 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.59 (t, J =5.9 Hz, 1H). ESI MS m/z: 486(M + H)+. 實施例7 5 7-苄基胺基-6-[(4-苯基哌啶基）羰基]·3_(1H_四唑-5_ 基甲基）°塞吩并[3,2-b] °比咬（化合物a_75 ) 使用實施例73之步驟丨中製得之7•节基胺基_3•氰基甲基-6-[(4-苯基娘唆-1-基）幾基]嗟吩并[3,2_b]吡唆（ 1.7 mmol)，以與實施例70相同之方式進行，製得化合物 99 200900408 a-75 ( 45 mg, 42% ) ° iH-NMR (270 MHz，CDC13, δ): 1.70—^3 (m, 2H)，工 98 (d，J = 12.5 Hz，2H)，2.80-3.14 (m，3H), 4.4〇_4 53 (m, 2H)， 4.52 (s，2H)，4.98 (d，J = 6.3 Hz, 2H)，6.71 (t, j = 6 丄 Hz 1H) 7.20-7.37 (m, 10H)，7.65 (s, 1H)，8.40 (s，1H) ESI MS m/z: 510 (M + H)+. 實施例76 7-节基胺基經乙基）-6_[(4_笨基哌咬—卜基）裁基] 噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a-76) 於實施例8之步驟i中製得之7_节基胺基_3_甲醯基_ 6-K4-苯基哌啶-i-基）幾基]嗟吩并[^…吡。定（2〇〇mg 〇 44 mmol)之四氫呋喃（2_0mL)溶液中，添加氯化甲基鎂（〇 36 mL，1.1 mm〇l) ’於（TC下授拌i小時。於冰浴冷卻下，於反應溶液中添加飽和氣化録水溶液，以乙酸乙酯萃取數次。將合併之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓餾去有 „ 機層。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯= 、 1/2)純化，製得化合物a-76 ( 99 mg，48%)。 'H-NMR (270 MHz, CDC135 δ)： 1.53-1.82 (m5 2Η), 1.67 (d，J = 6.4 Ηζ，3Η)，1.88-2.06 (m，2Η)，2.71-2.90 (m，1Η)， 2.95-3.15 (m, 2H), 4.37-4.53 (m, 2H), 4.98 (d, J= 6.3 Hz, 2H)，5.19-5.30 (m, 1H), 5.33-5.45 (m，ih)，6.87-6.97 (m, 1H), 7.16-7.45 (m, 11H), 8.26 (s, 1H). ESI MS m/z: 472 (M + H)+. 實施例77 100 200900408 7-苄基胺基-3-(1·羥丙基）_6_[(4_苯基哌啶_丨_基）羰基] 噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物a_77) 使用貫施例8之步驟1中製得之7_苄基胺基_3 _甲醢基 -6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2_b]吡啶（75 mg，〇 16 mmol)及氯化乙基鎂（0·41 mL，〇41 mm〇1)，以與實施例76相同之方式進行，製得化合物a_n ( 64 mg，82%)。 H-NMR (270 MHz, CDC13s δ)： l.〇4 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.60-1.79 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 4H), 2.73-2.88 (m, 1H), 2.96-3.11 (m, 2H), 4.36-4.52 (m, 2H), 4.90-5.00 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.19-5.26 (m, 1H), 6.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.15-7.41 (m, 11H), 8.24 (s, 1H). ESI MS m/z: 486 (M + H)+. 實施例78 7-苄基胺基-3-羥基苯基曱基_6_[(4_苯基哌啶_丨_基）羰基；1°塞吩并[3,2-b]吡咬（化合物a_78) 使用實施例8之步驟丨中製得之7•苄基胺基_3-曱醯基 -6-[(4-笨基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2_b]吡啶（l7〇 mg， 0.37 mmol)及溴化苯基鎂（0·47 mL，〇94 mm〇1)，以與實施例76相同之方式進行，製得化合物a_78 ( 137 mg, 69%)。 ]H-NMR (270 MHz, CDC13, δ)： 1.61-1.79 (m, 2Η), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.04 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 4.37-4.53 (m, 2H), 4.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.17 (br s, 2H), 6.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.〇〇 (Sj 1Η)? 7.17-7.54 (m, 101 200900408 15H), 8.27 (s, 1H). ESI MS m/z: 534 (M + H) + 實施例79 节基胺基-6-[(4·苯基派〜基m基]嚷吩并[3,2_b] 0比0疋-3-甲醯胺（化合物a_79 ) 於實施例69中製得之7_节基胺基小說基«(4_苯基旅咬-1-基m基]嘆吩并[3,2外比咬（8〇叫，〇18_心之二甲基M(lmL)溶液中’於冰浴冷卻下添加3i%過氧化虱（0.02 mL，0.19 mm〇1)及碳酸卸（4叫，〇 ο%賴⑷，於室溫下授拌5小時。進而，添加過氧化氮進行徹夜攪拌。於反應溶液中添加水，以氯仿萃取數次。將合併之有機層以無水硫酸鎂加以乾燥，減壓餾去有機層。將所得之殘渣以f柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/4 )純化，製得化合物a—” (48 mg, 48% )。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ)： 1.62-1.79 (m, 2H) 1·9〇—2·01 (m, 2H)，2.74-2.89 (m，1H)，3.06 (t, J = 12.2 Hz’ 2H), 4.38-4.54 (m, 2H), 4.99 (d5 J = 6.0 Hz, 2H), 5.73-5.79 (m, 1H), 7.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.16-7.40 (m, 10H), 8.3〇 (s 1H), 8.64 (s, 1H), 9.84-9.90 (m, 1H). ESI MS m/z: 471(M + H) + . 實施例80 i-{7 -苄基胺基- 6-[(4 -苯基旅啶-i_基）羰基]嗟吩并[3，y b]吡啶-3-基}乙酮（化合物a-80) 於實施例76中製得之7-苄基胺基_3_(1_羥乙基）_6_[(4_ 102 200900408 苯基哌啶小基）羰基]噻吩并[3,2_b]吡啶（34〇 mg，〇8ι mm〇1)之二氯甲烷（4 mL)溶液中，添加試劑（ 687 mg，1>6 mmol)，於室溫下攪拌丄小時。原料消失後，添加碳酸氫鈉溶液，以氣仿萃取數次。將合併之有機層以無水硫酸鎂加以乾燥，減壓餾去有機層。將所得之殘渣以管柱層析法（氯仿/甲醇=97/3)進行純化，製得化合物 a-80 ( 3 13 mg, 82 %)。 WNMR (27〇 MHz, CDCl3, δ): i 62-i 8〇 (m，2h)，

1-90-2.00 (m, 2H), 2.74-2.89 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.05 (t J =12.0 Hz, 2H), 4.37-4.56 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H) 6-92 (t, 1 = 6.2 Hz, 1H), 7.17-7.39 (m, l〇H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (s, 1H). ESI MS m/z: 470 (M + H)+. 實施例81 l-{7-节基胺基-6_[(4_苯基哌啶基）羰基]噻吩并[3,2_ b]吡啶-3-基}乙酮乙基肟（化合物&_8ι ) 於實施例8〇巾製得m节基胺基冬[(4_笨基㈣_ 1-基m基]嚷吩并[3,2_b]»比啶_3_基}乙嗣（4〇叫，〇〇9 _〇1)之乙醇溶液中添加〇_乙經胺（9叫，〇〇9 _⑴ 及、抓氣化氫甲醇溶液’於室溫下攪拌攪拌3小時。原料消失後’添加碳酸氫鈉溶液，以氯仿萃取數次。將合併之有機層以無水硫酸鎂加以乾燥，減壓過濾有機層。：所得之殘潰以矽膠管柱層析法（氣仿/曱醇=9/1)進行純化，製得化合物a-81(34mg，78%)。 103 200900408 H-NMR (270 MHz, CDC13，δ): 1.33 (t，J = 7.1 Hz, 3H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.72- 2.85 (m, 1H), 2.94-3.09 (m, 2H), 4.24 (q，J = 7.1 Hz，2H), 4.36-4.52 (m, 2H), 4.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.15-7.40 (m, 10H), 7.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H). ESI MS m/z: 513 (M + H)+. 實施例82 (E)-3-{7-节基胺基·6-[(4·苯基哌咬小基）幾基]售吩并 [3，2-b]e比》定-3-基}丙稀酸甲g旨（化合物a_82 ) 於實施例8刃步驟1中製得之7-节基胺基_3_甲醯基· 6-K4-苯基派咬小基）数基]嗟吩并[3,2外比唆（15◦叫，〇 μ _〇1)之曱苯（2mL)溶液中添加（甲氧幾基亞甲基）三苯基正膦（132 mg, 0.40 mmol) , ^ ^ „ ；於至溫下攪拌4小時。原料消失後，將溶劑減壓餾去，將殘、'杏殘座u矽膠管柱層析法（己烧/乙酸乙醋=1 /1 )進行純化，型p儿a 表传化合物a-82 ( 120 mg， 71〇/〇)。 & ]H-NMR (270 MHz, CDCK, δν , 1.63-1.77 (m, 2Η), 1.94 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.72-2.87 (m i 5 1H), 3.04 (t, J = 12.5 Hz, 2H)，3.81 (s，3H)，4.36-4.53 (m, 2H、j n ^ 4-96 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.15-7 4i , 11H), 7.85 (s, 1H), 7.96 (d, J = 16·1 Hz，1H), 8.38 (s，lH) ESI MS m/z: 512 (M + H) + 實施例 83 基）羰基]噻吩并 (E)-3- {7-苄基胺基- 6-[(4-苯基 104 200900408 [3,2-b]吡啶-3-基}丙烯酸（化合物a-83) 使用實施例82中製得之（E)-3-{7-苄基胺基_6_[(4_苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基}丙烯酸甲酿（75mg 0.1 5 mmol )，以與實施例1之步驟1相同之方式進行，製得化合物 a-83 ( 54 mg，74%)。】H-NMR (270 MHz，DMSO_d6, δ): 1.43-1.81 (m，4H), 2.65-2.89 (m, 3H), 3.29-3.40 (m, 2H), 4.80 (d, J = 6.6 Hz 2H), 7.16—7.36 (m, 11H), 7.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.27 (s 1H), 8.48 (s, 1H), 12.12-12.51 (m, 1H). ESI MS m/z: 498(M + H)+. 實施例84 7-苄基胺基-3-羥基曱基-6-{[4-(2-噻吩基）哌啶_丨_基]羰基}噻吩并[3,2_b]吡啶（化合物b-1) 使用實施例7之步驟3中製得之7_苄基胺基_3_(羥基甲基）噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯（2〇〇 mg，〇 64 mm〇1) 及4_(2_噻吩基）哌啶鹽酸鹽（194 mg，〇95 mm〇l)，以與實施例7之步驟4相同之方式進行，製得化合物b_i(2i6mg， 730/〇) 0 iH-NMR (270 MHz, CDC1, S、. ！ p ί>). 1.65_1>79 (mj 2H), 2.10 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.03-3.17 (m

Vm, 3H), 4.13 (s, 1H), 4.38 (d5 J = 13.2 Hz, 2H), 4.95-4.96 (m 4H^ < , 川），6.82-7.35 (m，9H), 7_48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H). ESI MS m/z: 464 (M + H)+ 實施例85 105 200900408 7_节基胺基-6-[(3,4-二氫]H_異喧琳·2_基）幾基]_3經基甲基噻吩并[3,2-b]。比啶（化合物b_2) 使用實施例7之步驟3中製得之7_节基胺基_3-(經基甲基鴂吩并叩钟比咬+㈣乙^⑽畔⑶匪⑴ 及1，2,3,4_四氫異喧琳（0·06 ‘，〇5〇 _〇1)，以與實施例7之步驟4相同之方式進行，製得化合物卜2⑴〇呵， 85%)。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13s δ)： 2.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3-86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.93 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.00-7.28 (m, 9H), 7.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). ESI MS m/z: 430 (M + H) + . 貫施例8 6 7-苄基胺基-6-[(l，3-二氫吲哚_2-基）羰基]-3-羥基甲基噻吩并[3,2-b]吡啶（化合物b-3) 使用貫施例7之步驟3中製得之7-苄基胺基-3 -(羥基曱基）嗟吩并[3,2-b]°比啶-6-羧酸乙酯（1〇4 mg，0.33 mmol ) 及異吲哚琳（0_〇6 mL，〇·5〇 mmol )，以與實施例7之步驟 4相同之方式進行’製得化合物b_3 ( 82 mg, 60% )。 ^-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 4.14 (br s, 1H), 4.95- 4.97 (m5 8H), 7.25-7.32 (m, 9H), 7.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H). ESI MS m/z: 416 (M + H) + . 實施例87 7-苄基胺基-5-甲基-6-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并 [3,2-b]。比咬-3-叛酸（化合物b-4) 106 200900408 步驟1 : 3-胺基_4_羥基甲基噻吩將3-曱基噻吩_4_羧酸曱基（79〇 mg，41 mm〇1)溶解於四氫呋喃（50 mL )中，於冰浴冷卻下添加氫化鋰鋁（3 j i mg，8·2 mm〇1)，直接攪拌丨小時。於反應液中，於冰浴冷卻下添加1 mm〇1/L之氫氧化鈉水溶液（1 )，以飽和氯化銨水溶液進行中和。將反應液以四氫呋喃進行萃取後，將有機層以無水硫酸鈉加以乾燥後進行濃縮。將濃縮殘渣以石夕膠管柱層析法（氯仿、甲醇）進行純化，藉此製付才示§己化合物（5 2 0 m g，9 8 % )。 lH-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H)，4.60 (s，2H), 4.99 (t，卜 5.5 Hz，1H)，(d，j = 3 3 Hz， 1H), 7.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H). ESI MS m/z: 130 (M + H)+. 步驟2·· 2-[l-(4-羥基甲基噻吩_3_基胺基）亞乙基]丙二酸二乙酯將2-(ι-乙氧基亞乙基）_丙二酸二乙酯（J〇urnal 〇f the

American Chemical Society 1931 年，第 53 卷 ρ η% · 4 8 & 21〇^〇1)及步驟1中製得之3_胺基_4_羥基甲基噻吩（26匕 20 mmo丨）溶解於乙醇（50 mL)中，添加吡啶（ιι紅）進行徹夜加熱回流。濃縮反應液，將濃縮殘遽以石夕膝管柱層析法（氯仿、甲醇）進行純化，藉此製得標記化合物（1.2 g, 19%)。 iH-NMR (270 MHZ，CDCl3, S): h ㈣ 6h)，212 (s，3H)，4.15-4.30 (m，4H)，4.60 (s，2H)，6 91 (d, j = 3 3 Hz， 107 200900408 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 8.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H) ESI MS m/z: 314 (M + H)+. 步驟3 · 2-[l-(4 -苯甲酿氧基甲基π塞吩_3_基胺基）亞乙基]丙二酸二乙酉旨使用步驟2中製得之2-[1-(4-羥基曱基噻吩_3_基胺基）亞乙基]丙二酸二乙酯（1.2g，3.8 mmol )及节基氯（29〇μΐ 2.5 mmol) ’以與實施例52相同之方式進行，製得標記化合物（1.09 g, 69 %)。 'H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.25 (t, J = 7.〇 HZj 3H)> 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 4.15 (q, j =7.1 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H)} 5.25 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 3.5，0.9 Hz，1H), 7.39-7.58 (m, 5H)，8.07 (d, J = 1.5 Hz 1H), 8.09-8.10 (m, 1H). ESI MS m/z: 418 (M + H) + . 步驟4: 3-苯曱醯氧基-7-苄基胺基_5_甲基噻吩并[3,2_ b ] °比咬-6 -叛酸乙酉旨將步驟3中製得之2-[1-(4-苯曱醯氧基曱基噻吩_3_基} 胺基）亞乙基]丙二酸二乙酯（1_〇9 g，2.6 mm〇1)溶解於二苯醚（15 mL)中，於25(TC下加熱攪拌1{)分鐘。冷卻至室溫後，添加二乙醚（30 mL)，於冰浴冷卻下攪拌i小時。濾取所得之白色固體，加以乾燥後，添加磷醯氯（5 mL)，於1GGC下進行加熱攪拌。濃縮反應液，添加冰水與飽和碳酸氫納水溶液，以氯仿進行萃取後，將有機層以無水硫酸納加以乾燥後進行濃縮。將濃縮殘逢溶解於m_ 108 200900408 二。惡烧（5 mL )中，以與實施例1之步驟4相同之方式進行，製得標記化合物（65 6 mg，54%)。 •H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.39 (t) J = ΊΛ Ηζ? 3Η), 2.76 (s, 3Η)，4.37 (q, J = 7.2 Ηζ，2Η), 5.02 (d，j = 5 6 Ηζ, 2Η)， 5.69 (s, 2Η), 7.25-7.60 (m, 8Η), 7.71-7.74 (m, 1Η), 8.06-8.13 (m, 2H), 8.52-8.59 (m, 1H). ESI MS m/z: 461 (M + H)+. 步驟5 : 7-苄基胺基-3-羥基甲基-5_噻吩并[32_b]吡啶_ 6-甲酸使用步驟4中製得之3-苯曱醯氧基苄基胺基_5_甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯（ 656 mg，L4 mm〇1)，以與實施例1之步驟1相同之方式進行，製得標記化合物 ( 3 95 mg, 86% ) ° 'H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.65 (s, 3Η), 4.69 (s, 2H), 4.99 (d, J — 5.6 Hz, 2H), 7.24—7.35 (m, 6H), 7.82 (t, J = 3.3 Hz, 1H). ESI MS m/z: 329 (M + H)+. 步驟6 : 7-苄基胺基-3-羥基甲基_5_甲基苯基哌咬-1-基）獄基]嗟吩并[3,2-b]°比〇定使用步驟5中製得之7-节基胺基_3_羥基甲基_5_噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸（ 200 mg，〇.61 mm〇1)，以與實施例 7之步驟4相同之方式進行，製得醯胺旋轉異構體之混合物之標記化合物（ 290 mg，99%)。 !H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.50-2.09 (m, 4Η), 2.46 109 200900408 (s，1·5Η)，2.59 (s，1·5Η)，2.68-3.08 (m，3H)，3.60-3 74 (m 1H), 4.70-5.28 (m, 6H), 6.93-7.51 (m, 11H). ESI MS m/z: 472 (M + H) + . 步驟7 :化合物b-4 使用步驟6中製得之7 -节基胺基-3-經基甲美_5_甲爲^ 6-[(4-苯基ί底咬-1-基）叛基]嘆吩并[3,2-b]D比π定（“ο mg 〇 6 mmol )，以與實施例8之步驟1相同之方式進行繼而以與實施例11相同之方式進行’製得醯胺旋轉異構體之現合物之化合物b-4 ( 138 mg, 47%)。 JH-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31-1.99 (m? 4H) 2.39 (s，1.5H)，2.43-2.54 (m，1.5H)，2.68-3.00 (m，3h)’ 3.06-3.64 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 0.5H), 4.75-4.80 (m, 0.5^ 4.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13,7 44 (m, 10H), 8.81 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H). ESI MS m/z: 486 (M + H) + . 貫施例 8 8 7-苄基胺基-6-{[4-(2-噻吩基）哌啶_丨_基]羰基}噻吩并 [3,2-1)]°比咬-3-緩酸（化合物13-5) 使用實施例84 _製得之7_节基胺基_3_羥基甲基-^ {[4-(2-噻吩基）哌啶-1-基]羰基丨噻吩并[3,2_b]吡啶（“I瓜吕 O.43 mm〇1)，以與實施例8之步驟i相同之方式進行: 而以與實施例11相同之方式進行，製得化合物b_5 \ / v Illg} 35%) 〇 .53-1.65 (m，2Η)， 'H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ) no 200900408 1.93-1.97 (m, 2H), 2.85-3.17 Γηι ， (坩，3H)，3.32-3.51 (m，2Η) 4.87 (d，J = 6.3 Hz，2H)，6.90 T … ’， d J = 3‘3Hz，lH)，6.97(dd T =4.9, 3.6 Hz, 1H), 7.21-7.36 ^TTX 5 (坩，6H)，7.75 (t，J = 6.7 Hz 1H), 8.28 (s, 1H), 8.89 (s, 1H). ’ ESI MS m/z: 478 (M + H) + . 實施例89 7-苄基胺基-6-[(3,4-二氫-lu w ^ lii-異喹啉_2_基）羰基]噻 [3,2-b]吡啶-3-羧酸（化合物b-6)

使用實施例85中製得之Μ基胺基-6-[(3,4-二氣_1H 異喧琳·2-基m基]-3-經基甲基1吩并[3,2钟比咬（⑽叫 0.23 mmol)，以與實施例8之央_，+ π +丄 <步驟1相同之方式進行，繼而以與實施例1 1相同之方式進彳、、％仃，製得化合物b-6( 38 me 3 9%) 。 s， Η-舰（270 MHz，CDCl3, δ): 2 99 (t，卜 5 4 私 2h)， 3.9〇(t，J = 5.8Hz,2H)，4.82(brs2H) 4 97 (d j = 6iHz 2H)，7·〇5_7.44 (m, 9Η), 7·52—7 57 ㈤，ih)，8 3i (s 8-67 (s, 1H). ’ ’ ESI MS m/z: 444 (Μ + H)+ 施例90 4-苄基胺基-2-甲基-5-[(4-苯基哌啶基）羰基]噻吩并 [2,3-b]吡啶（化合物c_i ) 步驟1 : 2-曱基-4·側氧_7H-噻吩并[3,2_b]吡啶_6_鲮酸將2-[(5-甲基噻吩-2-基）胺基亞甲基]丙二酸二乙酯（曰本專利特開昭57-47674號；7.4 g，23 mmol)溶解於二苯 111 200900408 醚（75 mL)中，於200t下攪拌30分鐘。放置冷卻後，添加己烧（150 mL)及1 mol/L氫氧化鈉水溶液（15〇 mL) 進行撥摔，以5 mol/L鹽酸將水層中和至pjj=7，濾、取析出之固體’製得淡黃色固體之標記化合物（丨_23 g，22% )。 H-NMR (270 Hz, CDC13) δ): 2.49-2.52 (m, 3H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H). ESI MS m/z: 210 (M + H)+. 步驟2 : 2-甲基-5-(4-苯基哌啶_；!_基）羰基-7H_噻吩并 [2,3-b]吡啶-4-酮使用步驟1中製得之2-甲基_4-側氧-7H-噻吩并[3,2-b] 吡啶-6-羧酸（ 330 mg，i_6 mmol) ’以與實施例}之步驟 2相同之方式進行，製得標記化合物（12〇mg，22%)。 ^-NMR (270 Hz, CDC13, δ)： 1.70^1.99 (m, 4Η), 2.55 (s, 3H)，2.79-2.87 (m，2H)，3.10-3.15 (m，2H)，4 51_4 56 (瓜， 2H), 7.20-7.26 (m, 6H), 8.30 (s, 1H). ESI MS m/z: 353 (M + H)+. 步驟3 :心氣_2·甲基_5_[(4_笨基哌咬小基戌基^塞吩并[2,3-b]吡啶使用步驟2中製得之2_甲基·5_(4•笨基旅咬小基）幾基 -7Η-嗔吩并[2,3仲比咬（12〇呵，〇34 _〇1)，以與實施例i之步驟3相同之方式進行，製得標記化合物（12〇 mg, 96% ) ° δ)： 1.56-1.89 (m, 3H), 2.02-'2.99 (m, 2H), 3.11-3.31 (m, ]H-NMR (270 Hz, CDC13, 2.04 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.75 112 200900408 1H), 3.56—3.58 (m, 1H), 4.97 ^ q 6H)，8.33-8.43 (m，1H). ESIMS m/z: 371 (M + fj). 步驟4 :化合物c-1 使用步驟3中製得之4-梟。录L-2 -甲基 r/a ^ 羰基]噻吩并[2,3-b]吡啶（6〇 μ 土 ·（ _笨基哌啶_1_基） g，〇· 16 mm〇l) 、例1之步驟4相同之方式谁t ’以與實施叫。 τ ’製得化合物(47 %， 'H-NMR(270 HZ5CDC13,8)：169 i 8 J = 1.0 Hz, 3H), 2.70-2.99 (m 、，明)，2,5〇 (d， V 5 4H), 4.41-4 4i： r (s, 2H)，6_37 (br s，1H)，7.〇4、7 ' (m，1H)，4.77 1H). G(m，UH)，8.G8-8.10〇n， ESI MS m/z: 442 (M + H)+ Calcd for C27H27N3〇S · 〇 m 八 C，73.14 9.47. Found: C, 72.82; H, 5.85. xT ，，，N，9.33 實施例91 2-曱基-5-(4-苯基派咬_1_基、基]噻吩并[2,3-b]吡啶（化合物b2) 比定基）甲基胺使用實施例90之步驟3中 T製得之4-氣〇 m 苯基哌啶-1-基）羰基]噻吩并乳甲基-5-[(4- LA3-b]。比唆（ mmol)及3-(胺基乙基）吡啶「 mg, 0.16 … Ul 吣，〇·8〇 mm〇1 (m，1H)，7.^7.35 (m, N, 實施例 52%) 驟4相同之方式進丁，製得化合物 'H-NMR (270 Hz, CDC13, δν 1 入 H2.08 (m，，以與 c_2( 47 mg， 4H)，2.51 (d， 113 200900408 J = 1.0 Hz, 3H), 2.73-3.03 (m,4H), 4.42 (br s, 1H), 4.81 (d, J =5.9 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H)，7.18-7.36 (m，6H)，7.72 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz，1H), 8.12 (s, 1H), 8.56-8.66 (m, 2H). ESI MS m/z: 443 (M + H) + .

Calcd for C26H26N4OS · H20: C, 67.80; H, 6.12; N, 12.16. Found: C, 67.43; H, 5.91; N, 12.09. 實施例92 N-{4-节基胺基-3-[(4 -苯基派唆-1-基）幾基]養吩并[3,4_ b]吡啶-7-羰基}甲磺醯胺（化合物d-1) 步驟1 : 4-苄基胺基噻吩并[3,4-b]吡啶-3,7-二甲酸_3_ 乙基-7-甲基酯使用4-氣噻吩并[3，4-b]吡啶-3，7-二羧酸-3-乙基-7-甲基酉旨（J· Chem. Research, Synopses、1989 年、第 7 卷、p.196; 1_0 g，3.3 mmol)及苯胺（0.91 mL，8.4 mmol)，以與實施例1之步驟4相同之方式進行，製得標記化合物（丨j g, 65%)。 !H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.06 (d, J - 5.9 Hz, 2H), 7.34-7.46 (m, 5H), 8.29 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.24 (br s, 1H). ESI MS m/z: 371 (M + H) + . 步驟2 : 4-f基胺基噻吩并[3,4_b]吡啶_3,7_二羧酸_3_ 乙酯 114 200900408 將步驟1中製得之4-苄基胺基°塞吩并[3,4-b]®比〇定-3,7-二叛酸-3-乙基-7-甲基西旨（1 .〇 g，2.7 mmol )溶解於π比。定（1 5 mL)中，於室溫下添加破化鋰（ 906 mg，6.8 mmol)，於 80 C下擾拌1 0小時。放置冷卻後，添加1 mo 1/L鹽酸使反應液成為pH=3，濾取析出之固體，製得標記化合物（965 mg， 99%)。 'H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H)，5.19 (d，J = 5·ι Hz，2H)， 7.36-7.52 (m, 5H), 8.85 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), IO.47 (br s, 1H). ESI MS m/z: 357 (M + H) + . 步驟3 : N-(4-苄基胺基-3 -乙氧幾基d塞吩并[3，4_&]。比。定 -7-羰基）甲磺醯胺使用步驟2中製得之4 -节基胺基β塞吩并[3,4_b]n比0定_ 3,7-二羧酸-3-乙酯（20〇111§，0_56 111111〇1)及曱磺醯胺（214111§, 2.25 mmol) ’以與實施例42相同之方式進行，製得標記化合物（158 mg，65%)。 'H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.32 (t, j = ΊΛ Hz, 3H), 3.26 (s, 3H)，4.30 (q，J = 7.1 Hz，2H), 5.21 (d，J = 5.1 Hz 2H)，7.39-7.52 (m，5H)，8.90 (s，1H)，9.22 (s，1H)，10.54 (br s, 1H). ESI MS m/z: 434 (M + H) + . 步驟4 :化合物d-1 使用步驟3中製得之N-(4-苄基胺基·3_乙氧羰基噻吩 115 200900408 并[3,4-13]批啶-7-羰基）甲磺醯胺（158 1118,0.37 111111〇1)及4_ 苯基哌啶（161 mg, 1.0 mm〇l)，以與實施例7之步驟4 相同之方式進行，製得化合物d-Ι ( 129 mg, 65%)。 ^-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.68-2.05 (m, 4H), 2.78-2.87 (m，1H)，3.02-3.10 (m，2H)，3.42 (s，3H), 4.37_ 4.42 (m, 2H), 4.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.22-7.45 (m, l〇H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H). ESI MS m/z: 549 (M + H) + . 實施例93 1^-{4-苄基胺基-3-[(4_苯基11辰咬-1_基）幾基]嗟吩并[3,4_ b]吡啶-7-羰基}乙磺醯胺（化合物d_2) 步驟1 : N-(4-苄基胺基-3-乙氧羰基噻吩并[3,4-b]吡咬 -7-羰基）乙磺醯胺使用實施例92之步驟2中製得之4·苄基胺基噻吩并 [3,4-b]吡啶-3,7-二羧酸-3-乙酯（200 mg, 0_56 mmol)及乙石黃醯胺（245 mg, 2.25 mmol )，以與實施例42相同之方式進行，製得標記化合物（1 89 mg, 76% )。 'H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.45 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 5.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.36-7.51 (m, 5H), 8.91 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 10.49 (br s, 1H). ESI MS m/z: 448 (M + H) + . 步驟2 :化合物d-2 使用步驟1中製得之N-(4-苄基胺基-3-乙氧羰基噻吩 116 200900408 并[3，4-b]吡啶-7-羰基）乙磺醯胺（180 mg，0.42 mmol )及4-苯基旅咬（161 mg, 1 ·0 mmol )，以與實施例7之步驟4 相同之方式進行，製得化合物d-2 ( 107 mg，45%)。 !H-NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1.46 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.60 (q, J - 7.5 Hz, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 4.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.22-7.46 (m 10H), 8.33 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H). ESI MS m/z: 563 (M + H) + . 藉由本發明而製得之化合物（I )之具體例之結構式如下表所示。其中，本發明之化合物並不限定於該等。 117 200900408 [表i] 表1_ 化合物編號 a-1 a-2 a-3

R2 R14

CH3 ch3 ch3

ch3 ch3 ch3

118 200900408 [表2] 表1 (續）化合物編號 a-11 a-12 a-13 a-14 a-15 a-16 a-17 a-18 a-19 a-20 a-21

R14

OH

Br

119 200900408 [表3] R2 Ο

、NH a-22 a-23 a-24 CTrF^〇n a-25 a-26

a-27 a-28 u

•^OH•^OH •^OH /'''OH /'''OH •^^OH •^OH a-29 a-30

a-31

a-32

•^OH•^OH •^^OH*^OH 120 200900408 [表4] R2 Ο

a-36 Fj〇> 〇人H a-37 H3C〇XXr 〇人H a-38 F 〇人H a-39 C'XJY 〇人H a-40 F 〇人H a-41 〇CCH3 〇 Λ〇η 121 200900408 [表5] R2 Ο

R14

表1 (續）化合物編號 R2 314 a-42 a-43 a-44 a-45 a-46 a-47 a-48 a-49 〇n 〇ncn 〇n(Τϊ(Χϊ

Kh3 Η Η 3Λ、场 ch3 ch3 o °V°v ch3

Q

0 vV0H 人 o

/OH 122 200900408 [表6] f 9 办0 表1 (續） R14 u 化合物編號 R2 R14 a-50 〇rr T a-51 〇rr /NH2 a-52 〇rr Jych3 0 a-53 〇Tr J?rcH3 a-54 〇r?H Η H /ΝγΝ丫CH3 0 ch3 a-55 〇rr /Νγ^ΟΗ 0 a-56 (Xr J、s/CF3 ά% a-57 O^r h 9 9^u, ，NY^N 又。义 CH: π H a-58 〇rr /nY^nh2 〇 123 200900408 [表7] R2 Ο

表1 (續）化合物編號 R2 R14 a-59 a-60 a-61 a-62 a-63 a-64 a-65 a-66 a-67 〇n (Ticn CXi ίΧϊ (Τϊ (Τϊ (Τϊ ^N"CH3 Η YCH3 ch3 、Ν 、CH3 Ο Ό〇 Ω

CH^

-OH °y^〇i .ch3 124 200900408 [表8] \ 表1 (續） R2 0

R14

化合物編號 R2 R14 a-68 〇rr n^0H 入 a-69 /CN a-70 H a-71 〇rr N彳 Λ， a-72 〇rr T\ a-73 〇rr 0 a-74 (Xr "Ύ〇Η a-75 〇rr 125 200900408 [表9]

表1 (續） R14 化合物編號 R2 R14 a-76 OH •^CHs a-77 (Xr OH ^^ch3 OH a-78 (Xr a-79 〇 •^nh2 a-80 CHh 〇 *^ch3 a-81 iXr n^ch3 人 a-82 〇〇H 〇 ^^Λ〇^Η3 a-83 〇^H 0 •^^OH 126 200900408 [表 ι〇]

127 200900408 [表 11] f u H3《表3 化合物編號 R2 c-1 c-2 (Tr Ν [表 12] 表4 ¢6 R14 ο 人ο 化合物編號 R2 R14 d-1 〇Tr ΛΧη3 Η 3 d-2 〇rr 0 owo Η 繼而，對代表性化合物之藥理作用，藉由試驗例加以更具體之說明。試驗例1 :對小鼠之二硝基氟苯誘發耳郭浮腫反應的抑制作用購入5週齡之BALB/C小鼠（雖性、Charles River 128 200900408

Laboratories Japan，inc.提供），進行檢疫、馴化後，使用體重正常增加，且外觀上未發現異常之個體，於7週齡開始試驗。動物於室溫I9〜25。(：、濕度3〇〜7〇%、每天12 小時照明（上午7點〜下午7點）之飼養室内，於每個塑膠籠中收容6隻小鼠，使其自由攝食市售之固形飼料與水而進行飼養。於在試驗之前一天進行了腹部剃毛之BALB/C小鼠之剃毛部，塗佈100吣之二硝基氟苯（Nacalai Tesque，INC. 製造）之丙酮（和光純藥工業公司製造）溶液（濃度0·5%)，藉此進行感受試驗。於感受後第5天，於耳郭之内外各塗佈10 ML之二硝基氟苯一丙酮溶液（濃度〇，共計塗佈20卟’藉此引起反應。將溶解於丙酮中成為〜1% 之試驗化合物，於引起反叙H、時前與3小時後，分別塗，投予至耳郭之内外各1〇吣，共計2〇吣。塗佈後以乾燥機使塗佈部位風乾。、將塗佈投予試驗化合物之群記為試驗化合物投予群， :塗佈投予溶劑丙酮代替試驗化合物之群記為溶劑投予路又，將並残行感受及引起反應，塗·予賴代替

〇式驗化合物之群或 A 24』_ *群。於引起反應之前與引起反應小時後，使用針盤式厚度規（尾崎製作 =^測定耳郭之厚度，將其差作為耳郭浮腫。US 之抑制率依照下式進行計算。耳^腫 129 200900408 [數l] 耳郭浮腫抑制率u) 試驗化合物投予群之值溶劑投予群之值一正常群之值 X100 將結果表示於下表。 [表 13] 化合物編號試驗化合物濃度(％) 耳郭浮腫抑制率(％) a-8 1 40 根據以上結果可知本發明之化合物具有抑止耳郭浮腫之作用。以下，表示本發明之化合物之製劑例。製劑例1 藉由常法製備由如下組成所構成之鍵:劑。將化合物8_ 8 ( 40 g)、乳糖（286.8 g)及馬鈴薯澱粉（60 g)混合，於其中添加羥丙基纖維素之10%水溶液（120 g )。將該混合物以常法混練，進行造粒使其乾燥後，進行整粒而製成打錠用顆粒。於其中添加硬脂酸鎂（1.2 g )加以混合，以具有直徑8 mm之杵的打錠機（菊水公司製造之RT — 15型）進行打錠，製得錠劑（每一片含有20 mg之活性成分）。 130 200900408 處方化合物a-8 乳糖馬鈐薯澱粉羥丙基纖維素硬脂酸鎂 20 mg 143.4 mg 30 mg 6 mg -Μ mg 200 mg 製劑例2 藉由常法製備由如下組成所構成之注射劑。將化合物 α , , π叫〇王射劑。將化合物 §)及D甘路糖醇（5 g)添加於注射用蒸餾水中加進而添加鹽酸及氯氧化鈉水溶液將PH值調整為6 後’以注㈣㈣水使總量成為於每個玻璃小瓶中無菌填充2 mL所得之混合液，製得注射劑（每一個小瓶中含有2 mg之活性成分）。處方化合物a-8 D-甘露糖醇鹽酸氫氧化納水溶液基射用蒸餾皮 2.00 ml 產-¾上之可利用猎由本發明’可提供—種有效之皮膚病之治療及/或預 M之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽等。本申叫以在日本提出申請之日本專利特願20〇7 — 2 mg 10 mg 適量適量 131 200900408 05 23 61為基礎，其内容均包含於本說明書中。又，本說明書中引用之專利文獻及非專利文獻，藉由引用而將其内容之全部以與揭示之同程度地加入至本說明書中。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 132

Claims

200900408 十、申請專利範圍： 1 一種縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其係由式（I )所表示，

<式中，R1表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之低級烷硫基、可具有取代基之低級烯硫基或一〇Rla (式中，Rb表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基）； R2表示氫原子、鹵素、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之低級烷硫基、可具有取代基之低級烯硫基、可具有取代基之低級炔硫基、可具有取代基之低級烷基硫基、可具有取代基之低級烷基磺醯基、可具有取代基之芳香基磺醯基、可具有取代基之芳香族雜環磺醢基、一 NR5R6[式中，R5及R6可為相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有 133 200900408 取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之低級烷基磺醯基或 —c(=〇)R5a (式中，R5a表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N，N_ 二低級烧基胺基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環燒基氡基、可具有取代基之芳氧基、可具有取代基之芳香族雜環氧基或可具有取代基之脂肪族雜環氧基）’或R5與R6與鄰接之氮原子合併形成可具有取代基之含氮雜環基]、一C(=0)R7[式中，R7表示可具有取代基之低級烧基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之N-單低級烧基胺基、可具有取代基之N，N-一低級烧基胺基或一〇R7a (式中，R7a表示可具有取代基之低級烧基、可具有取代基之環烧基、可具有取代基之低級稀基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基）]或者—OR8[式中’ R8表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取 134 200900408 代基之脂肪族雜環基或一C(=0)R8a (式中，Rh表示胺基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之芳氧基、可具有取代基之芳香族雜環氧基、可具有取代基之脂肪族雜環氧基、可具有取代基之N_單低級烧基胺基或可具有取代基之N，N_二低級烷基胺基）]; R5表不式（Π)

{式中R及R4可為相同或不同’表示氫原子、鹵素、确基、氰基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之王哀烧基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級快基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜 %基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之低級烷硫基、可具有取代基之低級烯硫基、可具有取代基之低級块硫基、可具有取代基之低級烷基硫基、可具有取代基之低級烧基績醯基、可具有取代基之芳香基磺醯基、可具有取代基之芳香族雜環磺醯基、_ NR9RlQ (式中，R9及 R分別與上述R5及R6同義）、—c(=x4)Rll[式中，χ4表不硫原子、氧原子或Ν — X5 — R24 (式中X5表示氧原子或 135 200900408 NH ’ R24表示氫原子或可具有取代基之低級烷基），ri 1表示氫原子、胺基、羥基、可具有取代基之低級烧基、可具有取代基之環院基、可具有取代基之低級稀基、可具有取代基之低級快基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之N-單低級烧基胺基、可具有取代基之N，N_二低級燒基胺基、可具有取代基之低級烷基磺醯胺基、可具有取代基之環烷基磺醯胺基、可具有取代基之芳香基磺醯胺基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基氧基、可具有取代基之低級烯氧基、可具有取代基之低級块氧基、可具有取代基之芳氧基、可具有取代基之芳香族雜環氧基或可具有取代基之脂肪族雜環氧基]或OR!2 (式中，Rl2與上述R8同義）； Z表不N或CR丨5 (式中，R"與上述R3同義）； L表示單鍵、伸烷基、伸烯基、伸炔基、^卜⑺或s〇2 ; 3以下）； η表示可相同亦可分別表示〇〜2之整數（其中，让與爪之合計為〇〜4之整數’ η為2、3或4之情形時，各個R3 不同}，

136 200900408 (式中，R3、R4、k、m及η分別與上述同義，p表示 0〜4之整數，p為2、3或4之情形時，各個R4可相同亦可不同）； xf T χ人表示： r13

(式中，R13及R14分別與上述R3及R4同義，Z1表示硫原子或氧原子）、

(式中，R13、R14及Z1分別與上述同義）或

(式中，R13、R14及Z1分別與上述同義）>。 137 200900408 2 ·如申請專利範圊第1項之縮環吡啶衍生物或其二學上所容許之鹽，其中R1為氫原子，樂理 R2為一NR5R6(式中，R5及R6分別與上述同義）。 3·如申請專利範園帛1項或第2項之縮環。比啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中

為

(式中，R13、R"及Z1分別與上述同義）或

(式中，Ri3、R!4及Ζι分別與上述同義）。 4·如申請專利範圍第i項或第 ° 或其筚理璺μ^ 4 ^ 每吡啶衍生物杀理予上所容許之鹽，其中R25 為單鍵，、^(玎）所表示， k及m分別為1， η為〇。 138 200900408 5. —種縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其係由式（I A)所表示，

x3A^n^ria (ΙΑ) <式中’ R1A表示氫原子或可具有取代基之低級烷基； R 及R 可為相同或不同，表示獻原子、可具有取代基之低級烧基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，或者與r6A與鄰接之氮原子合併形成可具有取代基之含氮雜環基； R 表示式（ΠΑ) ’或表示式（ΙΠΑ)

(式中，Z2、L、m及η分別與上述同義， R3A表示氮原子或可具有取代基之低級烷基，汉4A表示可具有取代基之芳香基、可具有取香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基 139 200900408

{R26) [式中，R3A、m、n及p分別與上述同義，R26表示氫原子、齒素、硝基、氰基、羥基、胺基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之 N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N，N-二低級烷基胺基、或一C(=0)R27(式中，R27表示羥基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N，N-二低級烷基胺基或可具有取代基之低級烷氧基），p為2、3或4之情形時，各個R26可相同亦可不同]; χ2ΑΤ X八表示：

{式中，RUA及R14A可為相同或不同，表示氫原子、氰基、可具有取代基之低級烧基、可具有取代基之環烧基、可八有取代基之低級婦基、可具有取代基之低級快基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、一 NR9AR1QA[式中，r9a及ri〇a 140 200900408 可為相同或不同’表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷基磺醯基或—C( = 〇)R7B (式中，R7B 表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基或可具有取代基之 Ν,Ν-二低級烷基胺基）]、或—c(=X4B)RllB[式中，χ4Β表不硫原子、氧原子或N— X5B— R24B(式中Χ5β表示氧原子或 ΝΗ，R24B表示氫原子或可具有取代基之低級烷基），r11B 表示氫原子、胺基、羥基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之芳香基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之N-單低級院基胺基、可具有取代基之N，N_二低級烧基胺基、可具有取代基之低級烷基磺醯胺基、可具有取代基之環烷基磺醯胺基、可具有取代基之芳香基磺醯胺基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基氧基、可具有取代基之低級烯氧基、可具有取代基之低級炔氧基、可具有取代基之芳氧基、可具有取代基之芳香知雜環氧基或可具有取代基之脂肪族雜環氧基]}、

(式中，R13A 及RMA分別與上述同義）或 141 200900408

R14A (式中，R13A及R14A分別與上述同義）>。 6 ·如申請專利範圍第5項之縮環衣比定何生物或其藥理學上所容許之鹽’其中R1A為氫原子。 7.如申請專利範圍第5項之縮環α比空 η疋何生物或其藥理學上所容許之鹽，其中R5A為氫原子。 8.如申請專利範圍第5〜7項中任_項之縮環心定衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中r6a為可具有取代基之低級烷基。 9 _如申請專利範圍第5〜7項中任一項之縮環〇比咬衍生物或其藥理學上所容許之鹽’其中r6a為被可具有取代基之芳香基取代之低級烷基。 I 0.如申請專利範圍第5〜7項中任一項之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽’其中m為1、n為〇。 II ·如申請專利範圍第5〜7項中任一項之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中R25A由式（Π A )所表示，Z2為CH。 12. 如申請專利範圍第5〜7項中任一項之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中R25A由式（Π A )所表示’ L為單鍵。 13. 如申請專利範圍第5〜7項中任一項之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽’其中R25A由式（Π A )所 142 200900408 表示，R4A為可具有取代基之芳香基。 14_如申請專利範圍第5〜7項中任一生物或其藥理學上所容許之鹽，其中R25A 表示，R3A為氫原子。 15·如申請專利範圍第14 項之縮環°比啶衍由式（ΙΠΑ)所項之縮環°比啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中R26為氫原子。 16. —種醫藥，含有申請專利範圍第1

17_—種皮膚病之治療及/或預防劑，含有申請專利範圍第1〜15項中任一項之縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。 18.如申請專利範圍第17 項之皮膚病之治療及/或預防劑，其中皮膚病係選自寻常性痤療、藥療、接觸性皮声炎、毒蛾皮膚炎、花粉病皮膚炎、蓴麻疹、乾癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史帝文生氏: 強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環形肉芽腫、玫瑰糠疹、酒糟、扁平苔癣、毛孔苡蘚 (毛孔角化症）、光線過敏症、曰光性皮膚炎、汗療、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腔、家於、性良性天癌瘡、療瘡及線狀皮膚炎。 19.如申請專利範圍第17 劑，其中皮膚病係皮膚炎。項之皮膚病之治療及/或預防 143 200900408 2〇·如申請專利範圍第17項之皮膚 a & 反贗病之治療及/或預防劑，其中皮膚病係選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎。 21•-種皮膚病之治療及/或預防方法，包括將人申請專利範圍第1〜15項中任—項之縮環。㈣衍生m藥理與上所容許之鹽的有效量投予至必需之對象的步驟。予 22. 如申請專利範圍第21項之皮膚病之治療及/或預防方法，其中皮膚病係選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚《、花粉病皮膚炎、蓴轉、乾癖、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚&、濕疹、史帝文生氏-強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、社節 2斑、環形肉芽腫、玫瑰糠疹、酒糟、扁平苔癖、：孔台痒（毛孔角化症）、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗療、單純齡、卡波西氏水痘歸、傳染性膿皰、μ球菌脫皮症候群、丹毒、#染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥瘡及線狀皮膚炎。 23. 如申請專利範圍第21項之皮膚病之治療及/或預防方法，其中皮膚病係皮膚炎。、24’如申請專利範圍帛21項之皮膚病之治療及/或預防方法，其中皮膚病係自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎。 25. —種縮環吡啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽之用途’係I請專利範圍第1〜15項中任—項之縮環^衍生物或其藥理學上所容許之鹽用於皮膚病之治療及/或預的製造上。 26. 如申請專利範圍第25項之縮環吡啶衍生物或其藥 144 200900408 理學上所容許之鹽之用途，i 务、八Y反贋病係選自尋常性痤瘡、藥療、接觸性皮膚炎、毒 ^ m人毋峨皮贗炎、花粉病皮膚炎、 ‘麻療、乾癖、異位性皮膚炎、冬接益士由& 及渭人心珠卤皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕療、史杳玄头吒_ 2全山一、，氏強生症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、结筋神έ ϊΙΕ ττ/ ^ Ό即性紅斑、裱形肉芽腫 '玫瑰糠疹、酒糟、扁平苔癖、毛孔艺兹（1 ?丨、乇札口蘚（毛孔角化症）、光線過敏症、日光!·生皮膚κ、㈣、單純錄、卡波西氏水殖樣療、傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群、丹毒、#染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、安& ω ώ ^ > 豕矣性良性天疱瘡、疥瘡及線狀皮膚炎。 27·如申請專利範圍第理學上所容許之鹽之用途 28.如申請專利範圍第理學上所容許之鹽之用途炎及異位性皮膚炎。 25項之縮環吡啶衍生物或其藥 ’其中皮膚病係皮膚炎。 2 5項之縮環π比咬衍生物或其藥 ’其中皮膚病係選自接觸性皮膚 Η一、圖式： it 145