TW202415660A

TW202415660A - 三嗪類化合物及其用途

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Publication number: TW202415660A
Application number: TW112133341A
Authority: TW
Inventors: 張維漢; 楊海彬; 蔡華慶; 慰國蘇
Original assignee: 大陸商和記黃埔醫藥（上海）有限公司
Priority date: 2022-09-02
Filing date: 2023-09-01
Publication date: 2024-04-16

Abstract

本發明關於式(I)的三嗪類化合物、包含它們的醫藥組成物以及它們的製備方法和用途，其中各變量如說明書中所定義。

Description

三嗪類化合物及其用途

本發明關於三嗪類化合物、包含它們的醫藥組成物以及它們的製備方法和用途。

急性白血病的發生與遺傳的異質性和表觀遺傳的異常改變相關(Rodríguez-Paredes M,et al.Nat Med.2011；17(3)：330-339)，這對於急性白血病的治療帶來極大挑戰。MLL(Mixed lineage leukemia，也稱為MLL1或KMT2A)是一種表達於造血細胞中的蛋白，對於造血細胞的正常發育是必需的。它由兩個亞基組成，分別為MLL蛋白前體裂解形成的N端部分和C端部分。MLL包含兩個最主要的功能域，如C端的具有組蛋白H3賴胺酸4(H3K4)甲基轉移酶活性的SET(Su(var)3-9,Enhancer-of-zeste and Trithorax)結構域和N端的DNA結合結構域(AT hook序列)。MLL通常和伴侶蛋白形成複合物藉由表觀遺傳機制來調控基因表達(Krivtsov AV,et al.Nat Rev Cancer.2007；7：823-33)。

研究發現，在大約5%-10%的急性白血病患者(包括AML和ALL)中會出現MLL基因的易位，且在嬰兒白血病中尤為普遍，約占嬰幼兒急性淋巴細胞白血病(ALL)病例的80%，這些病例對於化療表現出很強的耐受性(Teachey DT,et al.Br J Haematol.2013；162(5)：606-620)。MLL易位會引起MLL的N端片段與80多個伴侶蛋白發生融合(Slany RK,et al.Haematologica.2009；94(7)：984-993)。藉由對MLL融合型與MLL野生型白血病中樣本全基因組的基因表達分析發現，其基因表達特徵顯著不同。MLL融合白血病中過表達頻率最高的基因是HOX(Homeobox)簇基因(特別是HOXA7-HOXA10)以及HOX基因的輔因子MEIS1。HOX家族基因編碼轉錄因子，控制發育過程，尤其是造血系統發育(Li Z,et al.Cancer Res(2009)69：1109-16)。在造血系統中，HOX和MEIS1基因在幹細胞和早期譜系祖細胞中均高水平表達，並且表達水平隨著分化而下降。已在多種白血病包括MLL融合型中觀察到MEIS1和HOX基因的持續表達(Kawagoe H,et al.Leukemia(1999)13：687-98)。因此，MLL融合蛋白引起的HOX發育調節因子及其輔因子MEIS1的表達失調對MLL融合白血病的幹細胞樣特徵起關鍵作用，並賦予或維持這些細胞自我更新特性、生長和生存的優勢，從而促進其致癌潛力(Winters AC,et al.Front Pediatr.2017；5：4)。除了易位引起的基因融合，MLL部分串聯重複(PTDs)在5-10%的兒童和成人ALL和AML中也有發生。流行病學調查顯示MLL-PTD預示急性白血病病人更差的無復發生存率(Döhner K,et al.J Clin Oncol.2002；20：3254-61)。因此，對於MLL異常引起的白血病有極大的醫療需求，需要針對其開發新的治療方法。

研究顯示，MLL融合蛋白的致癌功能主要依賴於它們與menin蛋白的直接相互作用(Yokoyama A,et al.Cell.2005；123(2)：207-218)。Menin是一種由位於染色體11q13上的MEN1(Multiple Endocrine Neoplasia I)基因編碼的67kDa的蛋白質。Menin表達廣泛，主要定位於細胞核中。雖然menin沒有明確的生物學功能結構域，但是menin蛋白可與多種功能蛋白結合，參與調控基因表達，影響細胞生長發育(Balogh K,et al.Trends Endocrinol Metab.2006；17(9)：357- 364)。作為最重要的結合分子之一，menin蛋白可與MLL融合蛋白的N端的menin結合序列(MBM)直接結合，並將MLL或MLL融合蛋白招募到靶基因(包括HOXA9或MEIS1)(Grembecka J,et al.J.Biol.Chem.2010；285(52)：40690-40698)。

有研究顯示，如果MLL融合蛋白失去跟menin蛋白的結合會失去其在體外和體內的致癌特性(Caslini C,et al.Cancer.Res.2007；67(15)：7275-7283)。

另外，如果MLL-ENL融合蛋白N末端發生突變，可以導致融合蛋白無法與menin結合，從而抑制了HOX基因表達和誘導小鼠白血病的潛力(Yokoyama A,et al.Cell.2005)。利用小分子抑制劑抑制MLL融合蛋白與menin的相互作用可以顯著抑制MLL融合相關白血病細胞的增殖，並促進其細胞分化(Grembecka J,et al.Nat.Chem.Biol.2012；8(3)：277-284)。

NPM1是一種廣泛表達的核仁磷酸化蛋白，作為伴侶分子穿梭於細胞核與細胞質之間，參與核糖體生物合成，維持基因組穩定性(Heath EM,et al.Leukemia.2017；31(4)：798-807)。研究顯示，在20-30%的AML患者中發現NPM1突變(Papaemmanuil E,et al.N Engl J Med.2016；374：2209-21.)。並且有研究表明在NPM1基因發生突變的急性髓系白血病中，menin與MLL1野生型相互作用也發揮了重要作用。在使用第一代menin-MLL1抑制劑治療後，具有NPM1突變的AML細胞發生生長停滯和分化(Uckelmann HJ,et al.Science.2020；367：586-90)。這些結果進一步支持針對NPM1突變的白血病患者可以開發更有效的menin-MLL1抑制劑。

目前已有多個針對急性白血病的menin小分子抑制劑正在進行臨床前或臨床試驗的探索。但目前處於臨床階段的menin小分子抑制劑仍有很大缺陷，如menin抑制活性有待提高、較差的化合物穩定性及藥物代謝動力學特徵造成化合物暴露量很難達到臨床有效劑量。因此，開發新一代更強效的、具有良好藥物代謝動力學性質、更低毒副作用的Menin小分子抑制劑具有重要的臨床意義。

發明簡述

本發明解決了該領域的上述需求。本發明提供了具有menin抑制活性的新結構抑制劑化合物。這些本發明化合物因具有改進的結構模式，相比現有技術已有的抑制劑，具有相當或增強的menin抑制活性，具有良好的藥物代謝動力學性質，從而能夠以方便的方式給藥並更容易在體內吸收，且毒副作用減少。

由此，本發明提供了式(I)化合物：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，

R₁選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；

R₂選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-O-(C_3-8環烴基)、-O-(4-8員雜環基)、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基、5-12員雜芳基、-S-(C_1-6烷基)、-S-(C_3-8環烴基)、-S-(4-8員雜環基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-NHCONH₂、-NHCO(C_1-6烷基)、-CONR_aR_b、-CSNR_aR_b、-COR_c和-COOR_e；其中，該C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-S-(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-CONH(C_1-6烷基)和-CON(C_1-6烷基)₂；

R₃選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；

或者R₂和R₃與它們相連的碳原子一起形成5-6員雜芳基或4-6員雜環基；其中，該5-6員雜芳基和4-6員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；

R₅選自氫、鹵素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、-S-(C_1-6烷基)、-NHCONH₂、-NHCO(C_1-6烷基)和-NR_aR_b；

Cy₁為4-12員雜環基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；

Cy₂選自C_3-8環烴基、4-9員雜環基、芳基和5-14員雜芳基；

R₄獨立地選自鹵素、-CN、-OH、側氧、-SH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-O-(C_3-8環烴基)、-O-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基、-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)、-S-(C_1-6烷基)、-S-(C_3-8環烴基)、-S-(4-8員雜環基)、-NHCONH₂、-CONR_aR_b、-COR_c、-COOR_e、-NR_aR_b、-NR_dCOR_c、-NR_dS(O)_nR_f、-S(O)_nR_f和-S(O)_nNR_aR_b；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-SH、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-O-(C_3-8環烴基)、-O-(4-8員雜環基)、-S-(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-CO(C_1-6烷基)、-CO(C_2-6烯基)、-CO(C_2-6炔基)、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、C_3-8環烴基和4-8員雜環基；

L不存在，或者L為CH₂；

R_a、R_b、R_c、R_d和R_e分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基和-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-SH、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-O-(C_3-8環烴基)、-O-(4-8員雜環基)、-S-(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-NH(C_3-8環烴基)、-NH(4-8員雜環基)、-CO(C_1-6烷基)、-CO(C_2-6烯基)、-CO(C_2-6炔基)、-CO(C_3-8環烴基)、-CO(4-8員雜環基)、-CONH(C_1-6烷基)、-CONH(C_3-8環烴基)、-CONH(4-8員雜環基)和-CON(C_1-6烷基)₂；

R_f為-CH₃；

p為0、1、2、3、4或5；

m為0或1；

n為1或2；

條件是，R₄不為-NH(6員含氮雜芳基)或-NH(F取代的苯基)。

上述化合物和本發明在上下文中所揭露的活性化合物(包括通式化合物和具體化合物)，以及其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，在本文中被稱為“本發明的化合物”。

本發明還提供了一種醫藥組成物，其包含本發明的化合物，並且視需要地包含藥學上可接受的賦形劑。

本發明還提供了一種體內或體外抑制menin-MLL相互作用的方法，其包括使有效量的本發明的化合物與menin接觸。

本發明還提供了一種治療或預防由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。

本發明還提供了一種治療或預防癌症的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。

本發明還提供了本發明的化合物在治療或預防由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病中的用途。

本發明還提供了本發明的化合物在治療或預防癌症中的用途。

本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病。

本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防癌症。

本發明還提供了用於體內或體外抑制menin-MLL相互作用的本發明的化合物。

本發明還提供了用作藥物的本發明的化合物。

本發明還提供了用作藥物的本發明的化合物，其用於治療或預防由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病，尤其是用於治療或預防癌症。

本發明還提供了藥物組合，其包括本發明的化合物以及至少一種另外的治療劑，該另外的治療劑較佳選自：抗腫瘤活性劑、抗炎劑或免疫調節劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。

本發明還提供了用於治療或預防由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病的藥盒。該藥盒可以包含本發明的醫藥組成物和使用說明書，該醫藥組成物包含本發明的化合物。

在本發明的一些實施方案中，該“由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病”是指癌症，例如血液學惡性腫瘤或實體瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤，例如急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、髓細胞性白血病、淋巴細胞白血病、淋巴母細胞白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、混合系白血病(MLL)、MLL-相關性白血病、MLL-重排白血病(MLL-r)、MLL-PTD白血病、MLL-陽性白血病、NPM1突變白血病、展示HOX/MEIS1基因表達標記的白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、多發性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、Waldenstrom巨球蛋白血症、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、膠質母細胞瘤(GBM)。

發明詳述

定義

本申請中所用的下列詞語、短語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。

不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接點。例如，-O(C_1-6烷基)指C_1-6烷基藉由氧原子與分子的其餘部分連接。

本文所用的術語“烷基”指具有1-18個碳原子(C_1-18)、較佳1-10個碳原子(C_1-10)、特別佳1-6個碳原子(C_1-6)、更佳1-4個碳原子(C_1-4)或1-3個碳原子(C_1-3)的直鏈或支鏈飽和烴基。例如，“C_1-6烷基”表示具有1-6個碳原子的烷基，“C_1-3烷基”表示具有1-3個碳原子的烷基。C_1-6烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、丙基(例如正丙基、異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、己基等。當作為連接基團(例如在L的定義中)或位於兩個短橫(“-”)之間時(例如-(C_1-6烷基)-OH)，該烷基表示亞烷基。

本文所用的術語“烯基”指含有一條或多條、例如1、2或3條碳碳雙鍵(C=C)的具有2-18個碳原子(C_2-18)、較佳2-10個碳原子(C_2-10)、更佳2-6個碳原子(C_2-6)、更佳2-4個碳原子(C_2-4)的直鏈或支鏈的不飽和烴基。例如，“C_2-6烯基”表示具有2-6個碳原子的烯基，“C_2-4烯基”表示具有2-4個碳原子的烯基。C_2-6烯基的例子包括但不限於乙烯基、丙烯基(例如2-丙烯基)和丁烯基(例如2-丁烯基)等。烯基的連接點可以在雙鍵碳上，也可以不在雙鍵碳上。

本文所用的術語“炔基”指含有一條或多條、例如1、2或3條碳碳三鍵(C≡C)的具有2-18個碳原子(C_2-18)、較佳2-10個碳原子(C_2-10)、更佳2-6個碳原子(C_2-6)、更佳2-4個碳原子(C_2-4)的直鏈或支鏈的不飽和烴基。例如，“C_2-6炔基”表示具有2-6個碳原子的炔基，“C_2-4炔基”表示具有2-4個碳原子的炔基。C_2-6炔基的例子包括但不限於乙炔基、丙炔基(例如2-丙炔基)和丁炔基(例如2-丁炔基)等。炔基的連接點可以在三鍵碳上，也可以不在三鍵碳上。

本文所用的術語“鹵素”或“鹵”指氟、氯、溴和碘，較佳氟、氯和溴，更佳氟和氯。

本文所用的術語“鹵烷基”指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4或5個或全部氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，並且當超過一個氫原子被鹵素原子替代時，該鹵素原子可以彼此相同或不同。例如“C_1-6鹵烷基”表示具有1-6個碳原子的如上文定義的鹵烷基，“C_1-4鹵烷基”表示具有1-4個碳原子的如上文定義的鹵烷基。C_1-6鹵烷基的例子包括但不限於-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CH(CF₃)₂等。

本文所用的術語“環烴基”指含有3-12個環碳原子(C_3-12)(例如3-8個環碳原子(C_3-8)、5-7個環碳原子(C_5-7)、4-7個環碳原子(C_4-7)或3-6個環碳原子(C_3-6))的飽和或部分不飽和的環狀烴基；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環。例如，“C_3-8環烴基”或“3-8員環烴基”表示具有3-8個環碳原子的環烴基；“C_3-6環烴基”或“3-6員環烴基”表示具有3-6個環碳原子的環烴基。環烴基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。環烴基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一條或多條、例如一條或兩條雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“芳基”。環烴基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺[2.2]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、雙環[3.1.0]己烷基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基等。

本文所用的術語“雜環基”或“雜環”可以互換使用，指：具有3-12個環原子(例如4-12個環原子(4-12員雜環基)、3-8個環原子(3-8員雜環基)、4-9個環原子(4-9員雜環基)、4-8個環原子(4-8員雜環基)、4-6個環原子(4-6員雜環基)或4-5個環原子(4-5員雜環基))的飽和或部分不飽和的環，該環原子包括一個或多個(例如1、2或3個、較佳1或2個)獨立地選自N、O和S的雜原子，其餘環原子是碳原子；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環。其中，N和S可視需要地被氧化成各種氧化狀態。雜環基的連接點可以在N雜原子上或碳原子上。例如，“4-9員雜環基或4-9員雜環”表示具有4-9個(4、5、6、7、8或9個)環原子的雜環基，其包含至少一個、例如1、2或3個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子；“4-8員雜環基或4-8員雜環”表示具有4-8個(4、5、6、7或8個)環原子的雜環基，其包含至少一個、例如1、2或3個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子；“4-6員雜環基或4-6員雜環”表示具有4-6個(4、5或6個)環原子的雜環基，其包含至少一個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S(較佳N和O)的雜原子，其較佳是單環。雜環基可包括單環、稠合的或橋連的環或者螺環。雜環基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一條或多條、例如一條或兩條雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“雜芳基”。雜環基的例子包括但不限於：4-12員雜環基、4-9員雜環基、4-8員雜環基和4-6員雜環基，例如4-12員單環或稠合或橋連雜環基，例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環基、二噁烷基、四氫吡喃基、二氫吡喃基(例如3,6-二氫-2H-吡喃基和3,4-二氫-2H-吡喃基)、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫噠嗪基、吡唑烷基、二氮雜螺[3.5]壬烷基(例如2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷基)、氮雜螺[3.5]壬烷基(例如2-氮雜螺[3.5]壬烷基)、二氮雜螺[3.4]辛烷基(例如2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基)和氧雜螺[3.3]庚烷基。

本文所用的術語“芳基”或“芳香環”可以互換使用，指由一個環或多個如兩個稠環組成的具有6-14個碳原子、較佳6-10個碳原子的碳環烴基，其中至少一個環是芳族環。芳基的例子包括但不限於苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、菲基、茚基、茚滿基、薁基，較佳苯基和萘基，更佳苯基。

本文所用的術語“雜芳基”和“雜芳環”可以互換使用，指具有5-15個、較佳5-14個、更佳5-12個、進一步佳5-10個、最佳5-6個或8-10個環原子的單-、二-或三環環系統，其中至少一個環是含有一個或多個、例如1至4個選自N、O和S的雜原子的5-或6-員芳族環，其中S和N可以視需要被氧化為各種氧化態。當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰。較佳地，雜芳基是5-12員雜芳基。例如，該雜芳基包括：

5-6員單環雜芳基，即，具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中包括一個或多個、例如1、2或3個獨立地選自N、O和S(較佳N)的雜原子，其餘環原子是碳原子，例如5員或6員雜芳基，例如5員或6員含氮或氧或硫雜芳基，5員或6員含氮和氧和/或硫雜芳基，例如吡啶基、N-氧化吡啶基、吡啶酮基(即側氧吡啶基，例如2-側氧吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基(例如1,2,4-三嗪基)、噠嗪基、噠嗪酮基(即側氧噠嗪基，例如3-側氧噠嗪基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,4-三唑基)、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基，和

8-10員雙環雜芳基，即，具有8、9或10個環原子的雙環芳族烴基，較佳9-10員雙環雜芳基，該環原子中包括一個或多個、例如1、2、3或4個、較佳1、2或3個獨立地選自N、O和S(較佳N)的雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環，例如8-10員含氮或氧或硫雙環雜芳基，8-10員含氮和氧和/或硫雙環雜芳基，例如苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、喹啉酮基(即側氧喹啉基，例如2-側氧喹啉基)、異喹啉基、二氫喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1,2-c]嘧啶基)、咪唑并吡嗪基(例如咪唑并[1,2-a]吡嗪基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并噠嗪基(例如咪唑并[1,2-b]噠嗪基)、吡咯并吡嗪基(例如吡咯并[1,2-a]吡嗪基)、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吡咯并嘧啶基(例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基)、吡唑并吡嗪基(例如吡唑并[1,5-a]吡嗪基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基)、三唑并嘧啶基(例如[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶基)、三唑并吡嗪基(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基)、三唑并吡啶基(例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基)、四唑并吡啶基(例如四唑并[1,5-a]吡啶基)、二氫-嘧啶并噠嗪基(例如3,4-二氫-2H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪基)、二氫-[1,4]二噁英并吡啶基(例如2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基)、二氫-[1,4]二噁英并噠嗪基(例如6,7-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-c]噠嗪基)。

本文所述的術語“-OH”指羥基基團。

本文所用的術語“-CN”指氰基基團。

本文所用的術語“側氧”是指=O。

本文所用的術語“胺基保護基”也稱為氮保護基，是指能可逆地封閉或保護胺基和/或醯胺官能團以使反應在化合物的其它官能團上進行的基團。該胺基保護基的實例包括但不限於Boc(第三丁氧羰基)、苄基、Pmb(對甲氧基苄基)、烷醯基、三苯基甲基、苯甲醯基、丁二醯基、鄰苯二甲醯基、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)和Cbz(苄氧羰基)等，較佳Boc(第三丁氧羰基)、苄基、Pmb(對甲氧基苄基)和Cbz(苄氧羰基)；更佳Boc(第三丁氧羰基)。

本文所用的術語“視需要”、“視需要的”或“視需要地”意指隨後描述的事件或情況可以發生或可以不發生，並且該描述包括該事件或情況發生的情形以及該事件或情況不發生的情形。例如，“視需要地被一個或多個......取代”包括未被取代的和被1、2、3個或更多個所描述的取代基取代。所屬技術領域中具有通常知識者應當理解，對於含有一個或多個取代基的任意基團而言，該基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。

本文所用的術語“被取代”或“被......取代”意指給定原子或基團上的一個或多個(例如1、2、3或4個)氫原子被一個或多個(例如1、2、3或4個)取代基、較佳選自給定的取代基組或基團組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價，該取代基可以彼此相同或不同。本文所用的術語“被一個或多個獨立地選自......的基團所取代”或“被一個或多個......取代”意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個選自給定取代基組或基團組的基團替換，其中該基團可以彼此相同或不同。較佳地，“被一個或多個獨立地選自......的基團所取代”或“被一個或多個......取代”意指給定原子或基團被1、2、3或4個獨立地選自給定取代基組或基團組的基團取代，其中該基團可以彼此相同或不同。在一些實施方案中，當取代基是側氧(即=O)時，則單個原子上的兩個氫原子被替換。視需要的取代基可以是各種基團，條件是取代基和/或變量的組合產生化學上正確的且穩定的化合物。化學上正確的且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，以至於能從反應混合物中分離出來。較佳地，取代基是本申請的實施例化合物中所實施的那些。

除非另有說明，取代基被命名入核心結構中。例如，應當理解，當(環烴基)烷基被列為一種可能的取代基時，其表示該取代基與核心結構的連接點在烷基部分。

所屬技術領域中具有通常知識者應當理解，一些式(I)化合物可以包含一個或多個手性中心，因此存在兩個或更多個立體異構體。這些異構體的外消旋混合物、單個異構體和一種對映異構體富集的混合物，以及當有兩個手性中心時的非對映異構體和特定的非對映異構體部分富集的混合物均在本發明的範圍內。所屬技術領域中具有通常知識者還應當理解，本發明包括式(I)化合物的所有單個立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在適當的情況下，包括其單個互變異構體。

外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它們的單個異構體。藉由拆分可以得到立體化學上純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。分離異構體的方法是眾所周知的(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附劑的色譜法。可以由手性前體製備得到手性形式的單個異構體。或者，可以如下由混合物化學分離得到單個異構體：與手性酸(例如10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個對映異構體)形成非對映異構體鹽，將該鹽分級結晶，然後游離出拆分的鹼中的一個或兩個，視需要地重複這一過程，從而得到一個或兩個基本上不包含另一種異構體的異構體，即光學純度>95%的異構體。或者，可以將外消旋物共價連接到手性化合物(輔助物)上，得到非對映異構體，可藉由色譜法或分級結晶法將其分離，之後化學除去手性輔助物，得到純的對映異構體。

術語“互變異構體”指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。互變異構體之間可以互相轉換，例如烯醇式和酮式是典型的互變異構體。

“藥學上可接受的鹽”，指無毒的、生物學上可耐受的或其他生物學上適合於給予治療或預防個體的式(I)化合物的游離酸或鹼的鹽。例如，酸加成鹽包括例如衍生自無機酸和有機酸的加成鹽。有關藥學上可接受的鹽的一般描述參見例如：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19，以及Handbook of Pharmaecutieal Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth編，Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。

此外，如果本文所述的化合物是以酸加成鹽的形式得到的，其游離鹼形式可以藉由鹼化該酸加成鹽的溶液獲得。相反地，如果產物是游離鹼形式，則其酸加成鹽、特別是藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作藉由將游離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。所屬技術領域中具有通常知識者無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽的合成方法。

術語“溶劑合物”意指包含化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在固體狀態中網羅固定莫耳比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑合物。如果溶劑是水，則形成的溶劑合物是水合物。當溶劑是乙醇時，則形成的溶劑合物是乙醇合物。水合物是藉由一個或多個或少於一個分子的水與一分子該物質形成的，其中水保留其H₂O的分子狀態，這樣的組合能形成一種或多種水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。

術語“氘代化合物”意指化合物中的一個或多個、例如1、2、3、4、5或6個氫原子被其同位素氘替代所形成的化合物。其中，氘元素在其取代位置上的氘同位素的含量(氘代度)至少大於天然氘同位素的含量。在一些實施方案中，式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)的化合物中的氘代化合物有至少50%(例如50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%，或任何在這些列舉的數值之間的數值)的氘代度。在一些實施方案中，式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)的化合物有大於99.9%、達到100%的氘代度。

本文所用的術語“基團”和“基”是同義詞，用於表示可與其它分子片段連接的官能團或分子片段。

術語“活性成分”用來表示具有生物活性的化學物質。在一些實施方案中，“活性成分”是具有製藥用途的化學物質。

本文所用的術語“藥物組合”意指藉由將兩種或更多活性成分混合或合併所得的產品，包括活性成分的固定組合和非固定組合，例如藥盒、醫藥組成物。術語“固定組合”意指兩種或更多活性成分(例如本發明的化合物和另外的治療劑)以單個實體或劑量的形式被同時施用於患者。術語“非固定組合”意指兩種或更多活性成分(例如本發明的化合物和另外的治療劑)以分開的實體被同時、並行或相繼施用於患者，其中該施用在患者體內提供了該化合物的治療有效水平。

術語“處置”或“治療”或“預防”疾病或障礙指給患有該疾病或障礙、或者具有該疾病或障礙的症狀、或者具有易患該疾病或障礙的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本發明的化合物，用以治癒、癒合、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響該疾病或障礙、該疾病或障礙的症狀或者易患該疾病或障礙的體質。在一些實施方案中，該疾病或障礙是癌症，例如血液學惡性腫瘤或實體瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。

當涉及化學反應時，術語“處理”、“接觸”和“反應”意指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解，產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體，這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。

本文所用的術語“有效量”指通常足以對需要治療或預防由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病或障礙的患者產生有益效果的menin抑制劑的量或劑量。可以藉由常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥或施藥的方式或途徑、藥物成分的藥物代謝動力學、疾病或障礙的嚴重程度和病程、個體先前的或正在進行的治療、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫生的判斷)來確定本發明中活性成分的有效量或劑量。

典型的劑量範圍是從約0.0001至約200mg活性成分每千克個體體重每天，例如約為0.001至100mg/千克/天，或者約為0.01至35mg/千克/天，或者約為0.1至10mg/千克，每日一次或分劑量單位服用(例如，每日兩次、每日三次、每日四次)。對於70千克的人，合適劑量的示例範圍是約0.05至約7克/天，或者約為0.2至約5克/天。一旦患者的疾病或障礙出現改善，可以調整劑量以維持效果。例如，根據症狀的變化可以將給藥劑量或給藥次數或者將給藥劑量和給藥次數減少至維持所期望的治療或預防效果的水平。當然，如果症狀減輕到了適當的水平，可以停止治療。然而，對於症狀的復發，患者可能需要間歇性長期治療。

術語“抑制”指生物活動或過程的基線活性的降低或減弱。術語“抑制menin-MLL相互作用”是用於本發明目的的實際藥物活性，指相對於不存在本發明的化合物時的menin-MLL相互作用，對存在本發明的化合物的直接或間接響應導致的menin-MLL相互作用的減弱。相互作用的減弱可以是由本發明的化合物與menin直接相互作用引起的，或者是由本發明的化合物與一種或多種其它因子相互作用進而影響menin-MLL相互作用引起的。例如，本發明的化合物可藉由直接與menin結合而減弱menin-MLL相互作用，可藉由直接或間接地影響另一種因子來減弱menin-MLL相互作用，或者藉由直接或間接地減少存在於細胞或機體中的menin的量來減弱menin-MLL相互作用。

本文所用的術語“個體”或“患者”指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“個體”或“患者”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，個體或患者是人。

一般而言，術語“約”在本文中用於將所給出的數值調整至高於或低於該數值20%。

本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域具有通常知識者通常理解的含義。

本文所有的數值範圍應當被理解為揭露了在該範圍內的每個數值和數值子集，而不論其是否被具體另外揭露。例如，提及任何一個數值範圍時，應當視為提及了該數值範圍內的每一個數值，例如該數值範圍內的每一個整數，例如本文中的C_1-6表示包括1、2、3、4、5或6個C。本發明涉及落入這些範圍的所有值、所有更小的範圍以及數值範圍的上限或下限。

實施方案1.式(I)化合物：

Cy₂選自C_3-8環烴基、4-12員雜環基、芳基和5-14員雜芳基；

L不存在，或者L為C_1-6烷基或CO；

R_a、R_b、R_c、R_d、R_e和R_f分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基和-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-SH、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-O-(C_3-8環烴基)、-O-(4-8員雜環基)、-S-(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-NH(C_3-8環烴基)、-NH(4-8員雜環基)、-CO(C_1-6烷基)、-CO(C_2-6烯基)、-CO(C_2-6炔基)、-CO(C_3-8環烴基)、-CO(4-8員雜環基)、-CONH(C_1-6烷基)、-CONH(C_3-8環烴基)、-CONH(4-8員雜環基)和-CON(C_1-6烷基)₂；

p為0、1、2、3、4或5；

m為0或1；

n為1或2。

實施方案1.1. 如實施方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，Cy₂選自C_3-8環烴基、4-12員單環或稠合或橋連雜環基、芳基和5-14員雜芳基；較佳Cy₂選自C_3-8環烴基、4-9員雜環基、芳基和5-14員雜芳基。

實施方案1.2. 如實施方案1或1.1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，L不存在，或者L為CH₂；

實施方案1.3. 如實施方案1至1.2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，R_f為-CH₃。

實施方案1.4. 如實施方案1至1.3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，條件是，R₄不為-NH(6員含氮雜芳基)或-NH(F取代的苯基)，進一步地，R₄不為-NH(6員雜芳基)或-NH(F取代的苯基)。

實施方案2.如實施方案1至1.4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，

R₁為鹵素、CN或C_1-6鹵烷基；

R₂選自氫、-O-(C_1-6烷基)、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、5-12員雜芳基、-CONR_aR_b、-CSNR_aR_b、-COR_c和-COOR_e；其中，該C_3-8環烴基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；

R₃為氫；

或者R₂和R₃與它們相連的碳原子一起形成5-6員雜芳基；其中，該5-6員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C_1-6烷基；

R₅選自氫、C_1-6烷基和-NR_aR_b；

Cy₁為4-12員雜環基；

Cy₂選自C_3-8環烴基、4-9員雜環基、芳基和5-14員雜芳基；

R₄獨立地選自鹵素、-CN、-OH、側氧、C_1-6烷基、-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基、-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)、-CONR_aR_b、-COR_c、-COOR_e、-NR_aR_b、-NR_dCOR_c、-NR_dS(O)_nR_f、-S(O)_nR_f和-S(O)_nNR_aR_b；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、C_3-8環烴基和4-8員雜環基；

L不存在，或者L為CH₂；

R_a、R_b、R_c、R_d和R_e分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基和-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、-CONH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-OH、-O-(C_1-6烷基)、-NH(C_3-8環烴基)、-CO(C_2-6烯基)和-CON(C_1-6烷基)₂；

R_f為-CH₃；

p為0、1、2或3；

m為0或1；

n為1或2；

條件是，R₄不為-NH(6員含氮雜芳基)或-NH(F取代的苯基)，進一步地R₄不為-NH(6員雜芳基)或-NH(F取代的苯基)。

實施方案3.如實施方案1至2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，該化合物是式(I-1)化合物：

其中，

Z為N或CH；較佳地，Z為N；

n1、n2、n3和n4分別獨立地選自1和2。

實施方案4.如實施方案1至2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，該化合物是式(I-2)化合物：

其中，

n5和n6分別獨立地選自1和2。

實施方案5.如實施方案1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，R₁為鹵素；較佳地，R₁為F或Cl；更佳地，R₁為F。

實施方案6.如實施方案1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，R₂選自氫、-O-(C_1-6烷基)、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、5-12員雜芳基、-CONR_aR_b、-CSNR_aR_b、-COR_c和-COOR_e，其中，R_a、R_b、R_c和R_e分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、C_3-8環烴基和4-8員雜環基；其中，該C_3-8環烴基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；較佳地，R₂選自氫、-O-(C_1-6烷基)、C_3-6環烴基、4-6員雜環基、5-6員雜芳基、-CONR_aR_b、-CSNR_aR_b、-COR_c和-COOR_e，其中，R_a、R_b、R_c和R_e分別獨立地選自C_1-6烷基、C_3-6環烴基和4-6員雜環基；其中，該C_3-6環烴基、4-6員雜環基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH和C_1-6烷基；更佳地，R₂選自-COO(C_1-6烷基)和-CON(C_1-6烷基)₂；最佳地，R₂為-CON(C_1-6烷基)₂。

實施方案7.如實施方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，R₃為氫。

實施方案8.如實施方案1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，R₂和R₃與它們相連的碳原子一起形成5-6員雜芳基；其中，該5-6員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C_1-6烷基；較佳地，R₂和R₃與它們相連的碳原子一起形成吡唑基；其中，該吡唑基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C_1-6烷基。

實施方案9.如實施方案1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，R₅選自氫、C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基) 和-N(C_1-6烷基)₂；較佳地，R₅選自氫、C_1-6烷基和-NH(C_1-6烷基)；更佳地，R₅為氫。

實施方案10.如實施方案1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，L為CH₂。

實施方案11.如實施方案1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，Cy₂選自C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基；較佳地，Cy₂選自C_3-6環烴基、4-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基和8-10員雜芳基。

實施方案12.如實施方案11所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，Cy₂選自環丙基、環丁基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹啉酮基、喹唑啉基和二氫-[1,4]二噁英并吡啶基。

實施方案13.如實施方案12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，Cy₂選自

較佳地，Cy₂選自

；

更佳地，Cy₂為

；或者Cy₂為

；或者Cy₂為

。

實施方案14.如實施方案1至13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，R₄獨立地選自鹵素、-CN、-OH、側氧、C_1-6烷基、-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基、-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)、-CONR_aR_b、-COR_c、-COOR_e、-NR_aR_b、-NR_dCOR_c、-NR_dS(O)_nR_f和-S(O)_nR_f；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、C_3-8環烴基和4-8員雜環基；較佳地，R₄獨立地選自鹵素、-CN、-OH、側氧、C_1-6烷基、-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基、-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)、-CONR_aR_b、-COR_c、-COOR_e、 -NR_aR_b、-NR_dCOR_c、-NR_dS(O)_nR_f和-S(O)_nR_f；其中，該C_1-6烷基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-OH、-O-(C_1-6烷基)和C_3-8環烴基；條件是，R₄不為-NH(6員含氮雜芳基)或-NH(F取代的苯基)，進一步地R₄不為-NH(6員雜芳基)或-NH(F取代的苯基)。

實施方案15.如實施方案14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，R₄獨立地選自：

1)鹵素；

2)-CN；

3)-OH；

4)側氧；

5)C_1-6烷基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CN和-CONH₂；

6)-O-(C_1-6烷基)；

7)-(C_1-6烷基)_m-(4-6員雜環基)；較佳地，該4-6員雜環基選自氧雜環丁烷基和二氫吡喃基；

8)-(C_1-6烷基)_m-苯基；其中，該苯基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-CN；

9)-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)；較佳地，該5-12員雜芳基選自5-6員雜芳基和8-10員雜芳基；更佳地，該5-12員雜芳基選自吡唑基、噁唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、噠嗪酮基、吡嗪基、1,2,4-三嗪基、吲哚基、咪唑并噠嗪基、[1,2,4]三唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、二氫-嘧啶并噠嗪基和二氫-[1,4]二噁英并噠嗪基；最佳地，該5-12員雜芳基選自吡啶基和噠嗪基；

其中，該5-12員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-OH、-O-(C_1-6烷基)和C_3-8環烴基；較佳地，該5-12員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-OH、-O-(C_1-6烷基)和C_3-8環烴基；

10)-CONR_aR_b；其中，R_a和R_b分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-6環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-6員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基和-(C_1-6烷基)_m-(5-6員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基、C_3-6環烴基、4-6員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素和-O-(C_1-6烷基)；

11)-COR_c；其中，R_c選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-6員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基和-(C_1-6烷基)_m-(5-10員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-6員雜環基、苯基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-O-(C_1-6烷基)、-NH(C_3-6環烴基)、-CO(C_2-6烯基)和-CON(C_1-6烷基)₂；

12)-COOR_e；其中，R_e選自氫和C_1-6烷基；

13)-NR_aR_b；其中，R_a和R_b分別獨立地選自氫、C_1-6烷基和-(C_1-6烷基)_m-(5-10員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、-CONH₂、C_1-6烷基、-(C_1-6烷基)-OH和-O-(C_1-6烷基)，條件是，R₄不為-NH(6員含氮雜芳基)，進一步地R₄不為-NH(6員雜芳基)；

14)-NR_dCOR_c；其中，R_d選自氫和C_1-6烷基；R_c為C_1-6烷基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-CN和-O-(C_1-6烷基)；

15)-NR_dS(O)_nR_f；其中，R_d為氫；R_f為-CH₃；

16)-S(O)_nR_f；其中，R_f為-CH₃。

實施方案16. 如實施方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中該化合物是式(I-3)化合物：

其中，

n1、n2、n3和n4分別獨立地選自1和2；較佳地，n1和n2均為1，n3和n4均為2；

R₁為鹵素；較佳地，R₁為F或Cl；更佳地，R₁為F；

R₂選自氫、-O-(C_1-6烷基)、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、5-12員雜芳基、-CONR_aR_b、-CSNR_aR_b、-COR_c和-COOR_e，其中，R_a、R_b、R_c和R_e分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、C_3-8環烴基和4-8員雜環基；其中，該C_3-8環烴基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；較佳地，R₂選自氫、-O-(C_1-6烷基)、C_3-6環烴基、4-6員雜環基、5-6員雜芳基、-CONR_aR_b、-CSNR_aR_b、-COR_c和-COOR_e，其中，R_a、R_b、R_c和R_e分別獨立地選自C_1-6烷基、C_3-6環烴基和4-6員雜環基；其中，該C_3-6環烴基、4-6員雜環基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH和C_1-6烷基；更佳地，R₂選自-COO(C_1-6烷基)和-CON(C_1-6烷基)₂；最佳地，R₂為-CON(C_1-6烷基)₂；

R₃為氫；

或者R₂和R₃與它們相連的碳原子一起形成5-6員雜芳基；其中，該5-6員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C_1-6烷基；較佳地，R₂和R₃與它們相連的碳原子一起形成吡唑基；其中，該吡唑基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C_1-6烷基；

R₅選自氫、C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)和-N(C_1-6烷基)₂；較佳地，R₅選自氫、C_1-6烷基和-NH(C_1-6烷基)；更佳地，R₅為氫；

Cy₂選自C_3-6環烴基、4-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基和8-10員雜芳基；較佳地，Cy₂選自環丙基、環丁基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹啉酮基、喹唑啉基和二氫-[1,4]二噁英并吡啶基；更佳地，Cy₂選自

最佳地，Cy₂為

；

R₄獨立地選自鹵素、-CN、-OH、側氧、C_1-6烷基、-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基、-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)、-CONR_aR_b、-COR_c、-COOR_e、-NR_aR_b、-NR_dCOR_c、-NR_dS(O)_nR_f和-S(O)_nR_f；其中，該C_1-6烷基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-OH、-O-(C_1-6烷基)和C_3-8環烴基；較佳地，R₄獨立地選自：

1)鹵素；

2)-CN；

3)-OH；

4)側氧；

6)-O-(C_1-6烷基)；

12)-COOR_e；其中，R_e選自氫和C_1-6烷基；

13)-NR_aR_b；其中，R_a和R_b分別獨立地選自氫和C_1-6烷基；其中，該C_1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-CN和-O-(C_1-6烷基)；

15)-NR_dS(O)_nR_f；其中，R_d為氫；R_f為-CH₃；

16)-S(O)_nR_f；其中，R_f為-CH₃；L為CH₂；p為0、1、2或3；m為0或1；n為1或2；較佳地，n為2。

實施方案17. 如實施方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中該化合物是式(I-4)化合物：

其中，

n5和n6分別獨立地選自1和2；較佳地，n5和n6均為1；

R₁為鹵素；較佳地，R₁為F；

R₂為-CON(C_1-6烷基)₂；

R₃為氫；

R₅為氫；

Cy₂選自C_3-8環烴基和4-8員雜環基；較佳地，Cy₂選自環丙基和吡咯烷基；更佳地，Cy₂選自

；最佳地，Cy₂為

；

R₄獨立地選自-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)和-NR_aR_b；其中，該5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-CN和C_1-6烷基；較佳地，R₄獨立地選自：

1)-(C_1-6烷基)-吲哚基；其中，該吲哚基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-CN和C_1-6烷基；

2)-NR_aR_b；其中，R_a和R_b分別獨立地選自氫、C_1-6烷基和-(C_1-6烷基)_m-(5-10員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CN、C_1-6烷基和-(C_1-6烷基)-OH，條件是，R₄不為-NH(6員含氮雜芳基)，進一步地R₄不為-NH(6員雜芳基)；

p為0、1或2；較佳地，p為1；

m為0或1。

實施方案18. 化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其選自：

實施方案19. 醫藥組成物，其包含實施方案1至18中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，並且視需要地包含藥學上可接受的賦形劑。

實施方案20. 體內或體外抑制menin-MLL相互作用的方法，其包括使有效量的實施方案1至18中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽與menin接觸。

實施方案21. 實施方案1至18中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病，該由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病較佳為癌症；該癌症較佳為血液學惡性腫瘤或實體瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；該癌症更佳選自急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、髓細胞性白血病、淋巴細胞白血病、淋巴母細胞白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、混合系白血病(MLL)、MLL-相關性白血病、MLL-重排白血病(MLL-r)、MLL-PTD白血病、MLL-陽性白血病、NPM1突變白血病、展示HOX/MEIS1基因表達標記的白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、多發性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、Waldenstrom巨球蛋白血症、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、膠質母細胞瘤(GBM)。

實施方案22. 用於治療或預防個體的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的實施方案1至18中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，該疾病是由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病；該疾病較佳為癌症；該癌症較佳為血液學惡性腫瘤或實體瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；該癌症更佳選自急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、髓細胞性白血病、淋巴細胞白血病、淋巴母細胞白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、混合系白血病(MLL)、MLL-相關性白血病、MLL-重排白血病(MLL-r)、 MLL-PTD白血病、MLL-陽性白血病、NPM1突變白血病、展示HOX/MEIS1基因表達標記的白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、多發性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、Waldenstrom巨球蛋白血症、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、膠質母細胞瘤(GBM)。

實施方案23. 實施方案1至18中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。

實施方案24. 實施方案1至18中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病，該疾病較佳為癌症；該癌症較佳為血液學惡性腫瘤或實體瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；該癌症更佳選自急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、髓細胞性白血病、淋巴細胞白血病、淋巴母細胞白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、混合系白血病(MLL)、MLL-相關性白血病、MLL-重排白血病(MLL-r)、MLL-PTD白血病、MLL-陽性白血病、NPM1突變白血病、展示HOX/MEIS1基因表達標記的白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、多發性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、Waldenstrom巨球蛋白血症、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、膠質母細胞瘤(GBM)。

實施方案25. 藥物組合，其包括實施方案1至18中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種另外的治療劑，該另外的治療劑較佳選自：抗腫瘤活性劑、抗炎劑或免疫調節劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。

實施方案26. 式(II)化合物：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，R₆是胺基保護基；較佳地，R₆是選自以下的胺基保護基：Boc(第三丁氧羰基)、苄基、Pmb(對甲氧基苄基)和Cbz(苄氧羰基)；更佳地，R₆是Boc(第三丁氧羰基)；X₁是鹵素；較佳地，X₁是氯；X₂是氫或鹵素；較佳地，X₂是氫或氯；更佳地，X₂是氯。

實施方案27. 如實施方案26所述的化合物，其為：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物。

實施方案28. 式(III)化合物：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或者它們的氘代化合物，其中，R₁、R₂、R₃和R₅如實施方案1至17中任一項所定義；R₇是氫或胺基保護基；較佳地，R₇是氫或選自以下的胺基保護基：Boc(第三丁氧羰基)、苄基、Pmb(對甲氧基苄基)和Cbz(苄氧羰基)；更佳地，R₇是氫或Boc(第三丁氧羰基)。

實施方案28.1. 如實施方案28所述的化合物，其中當R₅是H或氯時，R₂不為-C(O)N(CH(CH₃)₂)₂、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(CH₃)、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(CH₂CH₃)、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(CH₂CHF₂)、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(CH₂CF₃)、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(CH₂CH₂OH)、-C(O)N(環丙基)₂、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(環丙基)、-C(O)N(CH₂CH₃)(環丙基)、- C(O)N(CH(CH₃)₂)(環丁基)、被異丙基取代的嘧啶基和被異丙基和/或氯取代的吡唑基。

實施方案29. 如實施方案28所述的化合物，其選自：

本發明所述的各個實施方案(包括下文的實施例)以及各個實施方案中的特徵應當被理解為可以任意進行相互組合，這些相互組合得到的各個方案均包括在本發明的範圍內，就如同在本文中具體地且逐一地列出了這些相互組合而得到的方案一樣，除非上下文清楚地顯示並非如此。

發明的有益效果

如前文所述，已知MLL融合蛋白與menin蛋白的結合和相互作用，對於MLL蛋白發揮致癌功能是非常重要的。抑制或干擾MLL-menin之間的相互作用，可以顯著抑制MLL融合蛋白相關癌症疾病中細胞的增殖。我們已令人驚訝地發現，具有上述結構特徵的本發明化合物能夠顯著抑制menin和MLL蛋白的結合活性，且在攜帶突變的細胞系中能夠強效抑制細胞增殖，從而在預防、遏制和/或治療由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病方面具有潛在的、作為抗增殖、促凋亡和/或抗侵襲藥物的價值，例如本文所定義的癌症或腫瘤。

具體地，經研究發現，本發明的化合物能夠實現以下一種或多種技術效果：

‧強效MLL-menin結合抑制活性：本發明的化合物、尤其是本文實施例化合物，在分子水平的MLL和menin蛋白結合測定法(螢光偏振法)中顯示對該蛋白結合的抑制活性，IC50值一般在0.1nM~10μM範圍，例如0.1nM~5μM，較佳0.1nM~1μM、更佳0.1nM~100nM、最佳0.1nM~50nM，如實施例3所驗證；

‧強效細胞增殖抑制活性：本發明的化合物、尤其是本文實施例化合物，在人急性髓細胞白血病細胞MV-4-11增殖抑制測定法中顯示具有強效增殖抑制活性，GI50值一般在0.1nM~10μM範圍，例如0.1nM~5μM，較佳0.1nM~1μM、更佳1nM~100nM、最佳1nM~50nM，如實施例4所驗證；

‧預期具有良好的藥物代謝動力學性質；

‧預期具有令人滿意的安全性，較少的毒副作用。

通用合成方法

本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以用商業上可獲得的原料、藉由本領域已知的方法或本專利申請所揭露的方法合成。方案1至3中所示的合成路線舉例說明了本發明的化合物的通用合成方法。

方法1：

方案1

如方案1所示，在鹼性條件下(例如但不限於三乙胺)，式(1-1)的化合物與式(1-2)的化合物發生取代反應，得到式(1-3)的化合物。式(1-3)的化合物與式(1-4)的化合物，在鹼性條件下(例如但不限於DBU)發生取代反應，得到式(1-5)的化合物。式(1-5)的化合物在催化劑(例如但不限於Pd/C)作用下還原脫氯生成式(1-6)的化合物，繼續在酸性條件下(例如但不限於HCl)脫去Boc轉化為式(1-7)的化合物。然後在還原劑(例如但不限於醋酸硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等)作用下，式(1-7)的化合物和式(1-8)的化合物發生還原胺化反應，得到式(I-3)的化合物(其中R₅=H,L=CH₂)。或者，在縮合劑(例如但不限於HATU)作用下，式(1-7)的化合物和式(1-9)的化合物發生縮合反應，得到式(I-3)的化合物(其中R₅=H,L=CO)。其中，R₁、R₂、R₃、R₄、Cy₂、n1、n2、n3、n4和p如本文中所定義。

方法2：

方案2

如方案2所示，在鹼性條件下(例如但不限於三乙胺)，式(1-5)的化合物與式(2-1)的化合物發生取代反應，生成式(2-3)的化合物(其中R₅=-NR_aR_b)。或者，式(1-5)的化合物與式(2-2)的化合物，在鈀試劑(例如但不限於Pd(PPh₃)₄)催化下，發生偶聯反應，得到式(2-3)的化合物(其中R₅=C_1-6烷基)。式(2-3)的化合物(其中R₅=-NR_aR_b或者R₅=C_1-6烷基)，在酸性條件下(例如但不限於HCl)脫去Boc，得到式(2-4)的化合物。然後在還原劑(例如但不限於醋酸硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等)作用下，式(2-4)的化合物和式(2-5)的化合物發生還原胺化反應，得到式(I-3)的化合物(其中L=CH₂,R₅=-NR_aR_b或者R₅=C_1-6烷基)。其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R_a、R_b、Cy₂、n1、n2、n3、n4和p如本文中所定義；M為硼酸酐、硼酸酯或硼酸。

方法3：

方案3

如方案3所示，在鹼性條件下(例如但不限於三乙胺)，式(1-1)的化合物與式(3-1)的化合物發生取代反應，得到式(3-2)的化合物。式(3-2)的化合物與式(3-3)的化合物，在鹼性條件下(例如但不限於DBU)發生取代反應，得到式(3-4)的化合物。式(3-4)的化合物在催化劑(例如但不限於Pd/C)作用下還原脫氯生成式(3-5)的化合物。式(3-5)的化合物，在酸性條件下(例如但不限於HCl)脫去Boc，得到式(3-6)的化合物。然後在還原劑(例如但不限於醋酸硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等)作用下，式(3-6)的化合物和式(3-7)的化合物發生還原胺化反應，得到式(I-4)的化合物(其中R₅=H)。其中，R₁、R₂、R₃、R₄、Cy₂、n5、n6和p如本文中所定義。

可以進一步修飾藉由上述方法獲得的化合物的取代基，從而得到其它的所需化合物。合成化學轉化方法可參考例如：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本。

在使用前，本發明的化合物可以藉由管柱色譜、高效液相色譜、結晶或其它適當的方法進行純化。

醫藥組成物和用途

本發明的化合物(例如本文中的任何實施例化合物)可單獨或者與一種或多種另外的治療劑聯合配製成醫藥組成物。醫藥組成物包括：(a)有效量的本發明的化合物；(b)藥學上可接受的賦形劑(例如，一種或多種藥學上可接受的載體)；和視需要的(c)至少一種另外的治療劑。

藥學上可接受的賦形劑指能與組成物中的活性成分相容(在一些實施方案中，能穩定活性成分)並且對所治療的個體無害的賦形劑。例如，增溶劑如環糊精(其能與本發明的化合物形成特定的、溶解性更強的複合物)可用作藥物賦形劑來遞送活性成分。其它賦形劑的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。合適的藥學上可接受的賦形劑在本領域的標準參考書(Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol)中揭露。

包含本發明的化合物的醫藥組成物可以以各種已知的方式、例如口服、局部、直腸、腸胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內以及顱內注射或輸注。

本文所述的醫藥組成物被製備成的形式可以是片劑、膠囊、袋裝沖劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑、含片、粉針劑、液體製劑或栓劑。在一些實施方案中，包含本發明的化合物的醫藥組成物可被配製成用於靜脈滴注、局部給藥或口服給藥的形式。

口服施用的組成物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑以及水性的混懸劑、分散劑和溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑如硬脂酸鎂也常加入到片劑中。以膠囊形式口服施用時，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當以水性混懸劑或乳劑形式口服施用時，可用乳化劑或助懸劑使活性成分混懸或溶解於油相中。若有需要，還可添加某些甜味劑、矯味劑或色素。

在一些實施方案中，本發明的化合物在片劑中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500mg。在一些實施方案中，本發明的化合物在膠囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500mg。

無菌可注射組成物(如水性或油性混懸劑)可按照本領域已知的技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(例如吐溫80)以及助懸劑來配製。無菌可注射組成物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。藥學上可接受的載體和溶劑尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理鹽水。此外，無菌的不易揮發的油例如合成的單或二甘油酯通常用作溶劑或混懸介質。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的藥學上可接受的油例如橄欖油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用作可注射介質。這些油溶液或混懸液也可含有長鏈的醇類稀釋劑或分散劑、或羧甲基纖維素或類似的分散劑。

使用苯甲醇或其它適宜的防腐劑、使用提高生物利用度的吸收促進劑、使用碳氟化合物和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑，可以根據藥物製劑領域眾所周知的技術製備吸入組成物，也可將其製成在鹽水中的溶液。

局部組成物可配製為油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用於組成物的適合載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子數大於12的醇)。在一些實施方案中，藥學上可接受的載體是活性成分能溶解於其中的載體。如有需要，組成物還可以包含乳化劑、穩定劑、濕潤劑和抗氧化劑，以及賦予其顏色或香味的物質。此外，局部製劑中還可加入透皮滲透促進劑。這類促進劑的例子可見於美國專利No.3,989,816和4,444,762。

乳膏劑可以由礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製，將溶解於少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏劑的一個例子包含以重量計約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油以及約1份杏仁油。軟膏劑可藉由將活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合並將混合物冷卻來配製。軟膏劑的一個例子包含以重量計約30%杏仁油和約70%白軟石蠟。

合適的體外實驗可用於評價本發明的化合物抑制menin-MLL相互作用的效果。可進一步藉由體內試驗檢測本發明的化合物在預防或治療癌症中的效果。例如，可將本發明的化合物施用給患有癌症的動物(如小鼠模型)，然後評估其治療效果。如果臨床前試驗的結果是成功的，還可以預測其對動物例如人的劑量範圍和施用途徑。

本發明的化合物顯示有足夠的臨床前的實際用途以值得進行臨床試驗，並預期顯示有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中顯示有益的治療或預防效果。

本文所用的術語“癌症”指以失控或失調的細胞增殖、減少的細胞分化、不恰當的侵入周圍組織的能力和/或在其它部位建立新生長灶的能力為特徵的細胞障礙。術語“癌症”包括但不限於：實體瘤和血液學惡性腫瘤(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)。術語“癌症”包括皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的癌症。術語“癌症”既包括原發性癌症，也包括轉移性癌症、復發性癌症和頑固性癌症。

實體瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結腸直腸癌；結腸癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依賴性和非雄性激素依賴性前列腺癌；睾丸癌；腎癌，包括例如轉移性腎細胞癌；尿路上皮癌；肝癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、細支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮癌或原發性腹膜癌；宮頸癌；子宮內膜癌；胃癌；食道癌；膽管癌；頭頸癌，包括例如頭頸部鱗狀細胞癌；皮膚癌，包括例如黑色素瘤和基底癌；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌瘤；腦瘤，包括例如神經膠質瘤、膠質母細胞瘤(GBM)、間變性少突神經膠質瘤、成人多形性成膠質細胞瘤和成人間變型星形細胞瘤；骨癌；肉瘤，包括例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；腎上腺癌；間皮瘤；間皮內膜癌；絨毛膜癌；肌肉癌；結締組織癌；和甲狀腺癌。

血液學惡性腫瘤的非限制性例子包括急性白血病；慢性白血病；骨髓性白血病；髓細胞性白血病；淋巴細胞白血病；慢性淋巴樣白血病；淋巴母細胞白血病；急性淋巴母細胞性白血病；急性髓細胞性白血病(AML)；幼年急性髓細胞白血病；慢性髓細胞性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急變期(CML-BP)；急性淋巴細胞白血病(ALL)；急性T細胞型淋巴性白血病；B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)；T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)；慢性淋巴細胞白血病(CLL)，包括高危型CLL；慢性粒細胞白血病；大顆粒淋巴細胞白血病；人急性單核細胞白血病(M(5))；毛細胞白血病(HCL)；混合系白血病(MLL)；MLL-相關性白血病；MLL-重排白血病(MLL-r)；MLL-PTD白血病；MLL-陽性白血病；NPM1突變白血病；展示HOX/MEIS1基因表達標記的白血病；小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)；淋巴母細胞淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；套細胞淋巴瘤(MCL)；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；大B細胞淋巴瘤(LBCL)；濾泡性淋巴瘤(FL)；邊緣區淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤；結節外邊緣區B細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM)；Waldenstrom巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓增生性腫瘤(MPN)；骨髓增生異常綜合症(MDS)，包括頑固性貧血(RA)、環狀鐵粒幼細胞頑固性貧血(RARS)、過量芽細胞頑固性貧血(RAEB)和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(RAEB-T)；以及骨髓增生綜合症(myeloproliferative syndrome)。

在一些實施方案中，實體瘤是前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、膠質母細胞瘤(GBM)。

在一些實施方案中，血液學惡性腫瘤是急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、髓細胞性白血病、淋巴細胞白血病、淋巴母細胞白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、混合系白血病(MLL)、MLL-相關性白血病、MLL-重排白血病(MLL-r)、MLL-PTD白血病、MLL-陽性白血病、NPM1突變白血病、展示HOX/MEIS1基因表達標記的白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、多發性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、Waldenstrom巨球蛋白血症。

本發明的化合物可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中達到有益的治療或預防效果。

此外，本發明的化合物(例如本文中的任何實施例化合物)可與另外的治療劑聯合用藥，用於治療本文所述的疾病或病症，例如癌症。另外的治療劑可以與本發明的化合物分開給藥，或者可以根據本揭露內容將其包含在醫藥組成物中，例如固定劑量的複方藥品。在一些實施方案中，另外的治療劑是那些已知的或已被發現對治療由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病有效的成分，例如其它menin抑制劑或能有效拮抗與該特定疾病相關的其它靶點的化合物。聯合用藥可用於提高療效(例如，藉由將能增強本發明的化合物的效力或有效性的化合物包含入聯合用藥中)，降低一種或多種副作用，或者減少所需的本發明的化合物的劑量。

在一些實施方案中，本發明的化合物(例如本文中的任何實施例化合物)可與另外的治療劑聯合用藥，例如抗腫瘤活性劑、抗炎劑或免疫調節劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。本文使用的術語“抗腫瘤活性劑”指給予患有癌症的對象的、用於治療癌症目的的任何藥劑，包括但不限於化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑等。

化療劑的非限定性例子包括拓撲異構酶I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹鹼及其類似物或代謝物以及阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔紅黴素和道諾黴素)；烷化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、異環磷醯胺、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、甲基環己亞硝脲、鏈脲黴素、胺烯咪胺、甲胺喋呤、絲裂黴素C和環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡波鉑)；自由基產生劑如博來黴素；核苷類似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、阿紮胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲)；紫杉醇、紫杉萜及有關的類似物；長春新鹼、長春鹼及有關的類似物；鎮靜劑及有關的類似物(例如CC-5013和CC-4047)。

免疫檢查點抑制劑或激動劑的非限定性例子包括PD-1抑制劑，如抗PD-1抗體，例如潘利珠單抗(pembrolizumab)、尼伏單抗(nivolumab)和PDR001(spartalizumab)；PD-L1抑制劑，如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗(atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)和阿維單抗(avelumab)；CTLA-4抑制劑，如抗CTLA-4抗體，例如易普利姆瑪(ipilimumab)；以及BTLA抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM3抑制劑、TIGIT抑制劑、VISTA抑制劑、OX-40激動劑等。

靶向治療劑包括各種小分子或大分子靶向治療劑，其非限定性例子包括：蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；NF-κB抑制劑，包括IκB激酶抑制劑；KRAS G12C抑制劑；KRAS G12D抑制劑；ERK抑制劑；CDK4/6抑制劑；PI3Kδ抑制劑；SYK 抑制劑；Bcl-2抑制劑；BTK抑制劑；EZH1/2抑制劑；BRAF抑制劑(例如達拉菲尼)；MEK抑制劑(例如曲美替尼)；mTOR抑制劑(例如雷帕黴素)；抗CD40抗體(例如APX005M、RO7009789)；與癌症中過度表達的蛋白結合從而下調細胞複製的抗體，例如抗CD20抗體(如利妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗)，抗Her2單抗(如曲妥單抗)，抗EGFR抗體(如西妥昔單抗)和抗VEGF抗體(如貝伐單抗)；抗血管生成藥物，例如來那度胺等；以及其他的蛋白或酶抑制劑，已知這些蛋白或酶在癌症中會被上調、過度表達或激活，並且對它們的抑制能夠下調細胞複製。

實施例

下述實施例是對本發明的舉例說明，不以任何方式限制本發明。所給出的數據(如，量、溫度等)力爭保證其準確性，但是所屬技術領域中具有通常知識者應當理解其會有一些實驗誤差和偏移。除非另外說明，否則所有份數均是重量份數，溫度為攝氏溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。所有質譜數據均由安捷倫(Agilent)6120和1100測得。所有核磁共振數據均由瓦裡安(Varian)400MHz NMR測得。除了具體合成的中間體外，本發明所用的所有試劑均為商業渠道獲得。除試劑外所有化合物的名稱均由Chemdraw 19.0生成。快速管柱層析採用常規矽膠管柱進行，除非另外特別說明或與上下文內容矛盾。

在本申請的任何結構式中，如果任何原子上存在空餘化合價，該空餘化合價實際上是為了簡便沒有具體描繪的氫原子。

在本申請中，如果針對一個化合物同時給出了該化合物的名稱和結構式，在二者不一致的情況下，以化合物的結構為准，除非上下文表明化合物的結構不正確、而名稱正確。

以下實施例中使用的縮寫列表：

實施例1

中間體的製備

中間體1-1：2-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯

在反應瓶中，將3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪(5.0g，27.0mmol)和三乙胺(5.46g，54mmol)溶於二氯甲烷(30ml)中，冰浴下，將溶於20ml二氯甲烷中的2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(5.52g，24.0mmol)緩慢加入到瓶中。升溫到室溫下攪拌1小時。反應結束後，反應液依次使用水和飽和氯化鈉溶液洗滌分液，有機相使用硫酸鈉乾燥後，濃縮，使用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到7.07g黃色固體。MS(m/z)：374.2,376.2[M+H]⁺

以下中間體是參照中間體1-1的製備過程，採用相應的原料和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

中間體2-1：N-乙基-5-氟-2-羥基-N-異丙基苯甲醯胺

(A)N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-甲氧基苯甲醯胺

在反應瓶中，加入二氯亞碸(20ml)，再加入5-氟-2-甲氧基苯甲酸(5.1g，30.0mmol)，攪拌升溫至80℃後反應2小時，濃縮去掉溶劑後，將殘渣溶於二氯甲烷(100ml)中。溶液冷卻到0℃，加入三乙胺(4.55g，45.0mmol)和N-乙基丙-2- 胺(3.14g，36.0mmol)，升至室溫後攪拌反應2小時。反應結束後，濃縮去除溶劑，使用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到6.6g黃色固體。MS(m/z)：240.0[M+H]⁺

(B)N-乙基-5-氟-2-羥基-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，將N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-甲氧基苯甲醯胺(6.6g，27.58mmol)溶於二氯甲烷(150ml)中，冷卻到0℃後，加入三溴化硼(33ml，36.0mmol)，升溫到室溫後，攪拌反應48小時。濃縮去除溶劑後，得到5.4g黃色固體。MS(m/z)：226.0[M+H]⁺

以下中間體是參照中間體2-1的製備過程，採用相應的原料和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

中間體3：5-氟-2-羥基苯甲酸異丙酯

(A)5-氟-2-羥基苯甲酸

在反應瓶中，加入5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(3.0g，17.63mmol)，氫氧化鈉(2.12g，52.90mmol)，甲醇(30ml)和水(10ml)，加熱至60℃反應15小時，冷至室溫，用1莫耳/升稀鹽酸調至pH=2.0，過濾，濾餅乾燥，得到白色固體2.6g。MS(m/z)：157.1[M+H]⁺

(B)5-氟-2-羥基苯甲酸異丙酯

在反應瓶中，加入5-氟-2-羥基苯甲酸(2.6g,16.65mmol)，N,N'-羰基二咪唑(2.7g,16.65mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10ml)，加熱至50℃反應3小時，然後加入異丙醇(5ml)，繼續加熱50℃反應15小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(PE/EA=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到無色油狀物2.37g。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.20(s,1H),6.89(s,1H),5.37-5.13(m,1H),1.36(d,J=8.0,6.4Hz,6H).

中間體4：N-乙基-5-氟-2-羥基-N-異丙基苯硫代醯胺

在反應瓶中，加入N-乙基-5-氟-2-羥基-N-異丙基苯甲醯胺(500mg,2.22mmol)，勞森試劑(538mg,1.33mmol)和甲苯(20ml)，加熱至回流，反應10小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體450mg。MS(m/z)：242.1[M+H]⁺

中間體5-1：4-氟-2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)苯酚

在反應瓶中，依次加入(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)硼酸(330mg,2.14mmol)，2-溴-4-氟苯酚(341mg,1.79mmol)，Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(147mg,0.18mmol)，碳酸鉀(50mg，0.36mmol)，二噁烷(25ml)和水(5ml)，氮氣保護下加熱至100℃，反應15小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體140mg。MS(m/z)：221.4[M+H]⁺

以下中間體是參照中間體5-1的製備過程，採用相應的原料和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

中間體6-1：7-氟-1-異丙基-1H-吲唑-4-酚

(A)4-溴-7-氟-1-異丙基-1H-吲唑

在反應瓶中，加入4-溴-7-氟-1H-吲唑(1.5g，6.98mmol)和乾燥的四氫呋喃(20ml)，冷卻至0℃，分批加入含量60%的氫化鈉(560mg，13.96mmol)，繼續在0℃下攪拌30分鐘，加入碘異丙烷(1.423g，8.37mmol)，然後室溫攪拌15小時。反應結束後用水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到4-溴-7-氟-1-異丙基-1H-吲唑1.2g。MS(m/z)：257.2,259.2[M+H]⁺和4-溴-7-氟-2-異丙基-2H-吲唑600mg。MS(m/z)：257.2,259.2[M+H]⁺

(B)7-氟-1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑

在反應瓶中，依次加入4-溴-7-氟-1-異丙基-1H-吲唑(1.2g,4.67mmol)，雙(頻哪醇合)二硼(1.78g,7.01mmol)，Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(377mg,0.46mmol)，醋酸鉀(1.37g,13.96mmol)和二噁烷(30ml)，氮氣保護下加熱至100℃，反應15小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體1.13g。MS(m/z)：305.4[M+H]⁺

(C)7-氟-1-異丙基-1H-吲唑-4-酚

在反應瓶中，加入7-氟-1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(1.13g,3.72mmol)，1莫耳/升的氫氧化鈉水溶液(3.72ml，3.72mmol)和甲醇(15ml)，室溫滴加雙氧水(0.5ml)，攪拌1小時，反應結束後，加入乙酸乙酯，用飽和亞硫酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得白色固體600mg。MS(m/z)：195.1[M+H]⁺

以下中間體是參照中間體6-1的製備過程，採用相應的原料和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

中間體7-1：2-((5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

(A)2-(3-氯-6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯

在反應瓶中，依次加入2-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(7.07g，18.9mmol)、N-乙基-5-氟-2-羥基-N-異丙基苯甲醯胺(4.26g，18.9mmol)、DBU(9.50g，62.4mmol)和四氫呋喃(50ml)，升溫到40℃後攪拌反應過夜，向反應液中加入水稀釋，使用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相依次使用水和飽和氯化鈉洗滌後，使用硫酸鈉乾燥。乾燥後濃縮去除溶劑，用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到7.55g黃色固體。MS(m/z)：563.4[M+H]⁺

(B)2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5- 基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯

在反應瓶中，依次加入2-(3-氯-6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(7.55g，13.4mmol)、鈀碳(1g)和甲醇(100ml)，置換空氣後，加氫氣球，室溫攪拌反應15小時。過濾去除鈀碳，濃縮後，用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到4.8g黃色固體。MS(m/z)：529.4[M+H]⁺

(C)2-((5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(4.8g，9.1mmol)、濃鹽酸(10ml)和甲醇(100ml)，室溫攪拌反應1小時。濃縮去除溶劑後，殘渣用二氯甲烷溶解，溶液依次用飽和碳酸鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉乾燥後，濃縮得到3.74g白色固體。MS(m/z)：429.2[M+H]⁺

以下中間體是參照中間體7-1的製備過程，採用相應的原料和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

中間體8：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((3-(甲胺基)-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

(A)2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-3-(甲胺基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯

在封管中，加入2-(3-氯-6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(150mg，0.266mmol)和30%的甲胺乙醇溶液(2ml)，密閉狀態下加熱90℃攪拌反應1小時。反應結束後濃縮，殘餘物用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體80mg。MS(m/z)：558.3[M+H]⁺

(B)N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((3-(甲胺基)-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，加入2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-3-(甲胺基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(80mg，0.143mmol)和6莫耳/升的鹽酸甲醇溶液(5ml)，然後室溫攪拌反應2小時。反應結束後濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到白色固體60mg。MS(m/z)：458.3[M+H]⁺

中間體9：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((3-甲基-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

(A)2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯

在反應瓶中，加入2-(3-氯-6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(200mg，0.355mmol)，三甲基環三硼氧烷(178mg，1.421mmol)，四(三苯基膦)鈀(41mg，0.0355mmol)，碳酸鉀(98mg，0.71mmol)和二噁烷(20ml)，氮氣保護下加熱到110℃攪拌反應15小時。反應結束後濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體150mg。MS(m/z)：543.6[M+H]⁺

(B)N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((3-甲基-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，加入2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(150mg，0.276mmol)和6.0莫耳/升的鹽酸的甲醇溶液(5ml)，然後室溫攪拌反應2小時。反應結束後濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到白色固體120mg。MS(m/z)：443.3[M+H]⁺

中間體10-1：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-(哌啶-4-基甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

(A)4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯

在反應瓶中，依次加入2-((5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(400mg，0.93mmol)、4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(298mg，1.4mmol)、甲醇(10ml)和醋酸(1ml)，然後加入氰基硼氫化鈉(120mg，1.91mmol)。室溫反應5小時，濃縮去除溶劑後，使用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到450mg固體。MS(m/z)：626.4[M+H]⁺

(B)N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-(哌啶-4-基甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，將4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(450mg，0.72mmol)溶於二氯甲烷(10ml)中，加入三氟醋酸(4ml)，室溫反應5小時，濃縮去除溶劑後，殘渣用二氯甲烷溶解，溶液用飽和碳酸鈉中和，用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉乾燥後，濃縮，使用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到350mg固體。MS(m/z)：526.3[M+H]⁺

以下中間體是參照中間體10-1的製備過程，採用相應的原料和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

中間體11：1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸

(A)1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯

在反應瓶中，依次加入哌啶-4-羧酸乙酯(314mg，2.0mmol)，2,6-二溴吡啶(474mg，2.0mmol)，碳酸銫(975mg，3.0mmol)和二甲亞碸(5ml)，加熱到100℃反應15小時。反應液用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體495mg。MS(m/z)：313.2[M+H]⁺

(B)1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯

在反應瓶中，依次加入1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(495mg，1.58mmol)，鈀碳(50mg)和甲醇(10ml)，氫氣下反應2小時。反應結束後過濾，將濾液濃縮得到淺黃色固體400mg，直接用於下一步反應。MS(m/z)：235.2[M+H]⁺

(C)1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸

在反應瓶中，加入1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(401mg，1.71mmol)，一水合氫氧化鋰(199mg，4.74mmol)，甲醇(8ml)和水(2ml)，室溫反應2小時。用1莫耳/升的稀鹽酸將反應液pH調至5-6，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到白色固體183mg，直接用於下一步反應。MS(m/z)：207.2[M+H]⁺

中間體12-1：1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛

(A)哌啶-4-甲醛三氟乙酸鹽

在反應瓶中，將4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.13g，10.0mmol)和三氟乙酸(5ml)溶於二氯甲烷(15ml)中，反應液在室溫攪拌15小時，反應結束後將反應液濃縮至乾，得到粗品2.27g，粗品不繼續純化直接用於下一步反應。MS(m/z)：146.4[M+H]⁺

(B)1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛

在反應瓶中，將哌啶-4-甲醛三氟乙酸鹽(454mg,2.0mmol)，2-氟吡啶(388mg,4.0mmol)和碳酸鉀(553mg，4.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中，反應液加熱至回流4小時。反應結束後加水稀釋，乙酸乙酯萃取後濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到90mg產品。MS(m/z)：223.4[M+OCH₃]⁺

以下中間體是參照中間體12-1的製備過程，採用相應的原料和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

中間體13-1：5-甲醯基-4-甲基-1-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲腈

在反應瓶中，依次加入5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(0.50g，2.71mmol)，2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(0.68g，3.25mmol)，碳酸銫(1.32g，4.05mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10ml)，加熱至50℃，反應5小時。反應結束後加水(30ml)淬滅反應，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到粗產品，用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體0.62g。MS(m/z)：313.2[M+H]⁺

以下中間體是參照中間體13-1的製備過程，採用相應的原料和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

中間體14和15：

5-甲醯基-4-甲基-1-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-甲醯基-4-甲基-1-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲醯胺

在反應瓶中，依次加入5-甲醯基-4-甲基-1-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲腈(中間體13-1，200mg，0.64mmol)，氫氧化鉀(143mg，2.55mmol)，甲醇(8ml)和水(6ml)，加熱至100℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化。

峰1為化合物A，中間體14，羧酸化合物50mg，MS(m/z)：332.1[M+H]⁺。

峰2為化合物B，中間體15，醯胺化合物150mg，MS(m/z)：331.1[M+H]⁺。

中間體16：2-氰基-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯

(A)5-甲醯基-3-碘-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈

在反應瓶中，加入5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(500mg，2.71mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10ml)，然後加入N-碘丁二醯亞胺(732mg，3.26mmol)，室溫攪拌反應4小時。反應結束後把反應液倒入水中，過濾，濾餅乾燥得到黃色固體720mg。MS(m/z)：311.0[M+H]⁺

(B)2-氰基-5-甲醯基-3-碘-4-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯

在反應瓶中，加入5-甲醯基-3-碘-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(720mg，2.32mmol)，二碳酸二第三丁酯(1.01g，4.63mmol)，4-二甲胺基吡啶(28mg，0.23mmol)和四氫呋喃(50ml)，室溫攪拌15小時，反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體700mg。MS(m/z)：433.0[M+Na]⁺

(C)2-氰基-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯

在反應瓶中，依次加入2-氰基-5-甲醯基-3-碘-4-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(350mg，0.85mmol)，3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯(358mg，1.70mmol)，Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(70mg,0.086mmol)，碳酸鉀(295mg，2.13mmol)，二噁烷(20ml)和水(5ml)，氮氣保護下加熱至100℃，反應3小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體200mg。MS(m/z)：367.6[M+H]⁺

中間體17：3-(2-氰基-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-1-基)-2-羥基丙酸乙酯

在反應瓶中，依次加入5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(500mg,2.71mmol)，環氧乙烷-2-羧酸乙酯(630mg,5.43mmol)，碳酸銫(1.7g,5.22mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10ml)，加熱至80℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體100mg。MS(m/z)：301.1[M+H]⁺

中間體18-1：5-(4-甲醯基哌啶-1-基)-2-氰基吡啶

在反應瓶中，依次加入哌啶-4-甲醛(250mg,1.1mmol)，5-溴-2-氰基吡啶(200mg,1.1mmol)，Pd₂(dba)₃(100mg,0.11mmol)，Xantphos(145mg,0.25mmol)，碳酸銫(1g,3.1mmol)和二噁烷(10ml)，氮氣保護下加熱至100℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體50mg。MS(m/z)：216.2[M+H]⁺

以下中間體是參照中間體18-1的製備過程，採用相應的原料和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

中間體19-1：1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-甲醛

(A)(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇

在反應瓶中，依次加入哌啶-4-基甲醇(615mg,5.3mmol)，4-溴-2-甲氧基吡啶(1000mg,5.3mmol)，碳酸鉀(2.2g,15.9mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10ml)，加熱至110℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體500mg。MS(m/z)：223.2[M+H]⁺

(B)1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-甲醛

在反應瓶中，依次加入(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(100mg，0.45mmol)和二氯甲烷(5ml)，加入戴斯-馬丁氧化劑(382mg，0.9mmol)，室溫反應3小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體50mg。MS(m/z)：221.1[M+H]⁺

以下中間體是參照中間體19-1的製備過程，採用相應的原料和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

中間體20：2-((4-甲醯基-3-甲基苯基)胺基)乙腈

(A)(4-胺基-2-甲基苯基)甲醇

在反應瓶中，加入(2-甲基-4-硝基苯基)甲醇(500mg，3.0mmol)，鈀碳(100mg)和乙醇(20ml)，氫氣下室溫攪拌反應15小時。反應結束後過濾，濾液濃縮得到黃色固體413mg。MS(m/z)：138.2[M+H]⁺

(B)2-((4-(羥甲基)-3-甲基苯基)胺基)乙腈

在封管中，加入(4-胺基-2-甲基苯基)甲醇(413mg，3.0mmol)，2-氯乙腈(227mg，3.0mmol)，碳酸鉀(1.24g，9.0mmol)，碘化鈉(450mg，3.0mmol)和乙腈(50ml)，然後加熱回流攪拌反應15小時。反應結束後濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體200mg。MS(m/z)：177.2[M+H]⁺

(C)2-((4-甲醯基-3-甲基苯基)胺基)乙腈

在反應瓶中，加入2-((4-(羥甲基)-3-甲基苯基)胺基)乙腈(150mg,0.851mmol)，二氧化錳(592mg,6.81mmol)和二氯甲烷(20ml)，室溫攪拌15小時，反應結束後過濾，濾液濃縮後用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體12mg。MS(m/z)：175.2[M+18]⁺

中間體21：1-(6-甲氧基噠嗪-4-基)哌啶-4-甲醛

(A)(1-(6-氯噠嗪-4-基)哌啶-4-基)甲醇

在反應瓶中，依次加入哌啶-4-基甲醇(576mg,5mmol)，5-溴-3-氯噠嗪(967mg,5mmol)，三乙胺(3ml)和二噁烷(20ml)，加熱至100℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體620mg。MS(m/z)：228.1[M+H]⁺

(B)(1-(6-甲氧基噠嗪-4-基)哌啶-4-基)甲醇

在反應瓶中，依次加入(1-(6-氯噠嗪-4-基)哌啶-4-基)甲醇(620mg,2.72mmol)，甲醇鈉(734mg,13.6mmol)和二噁烷(20ml)，加熱至100℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體450mg。MS(m/z)：224.2[M+H]⁺

(C)1-(6-甲氧基噠嗪-4-基)哌啶-4-甲醛

在反應瓶中，依次加入(1-(6-甲氧基噠嗪-4-基)哌啶-4-基)甲醇(420mg，1.88mmol)和二氯甲烷(25ml)，加入戴斯-馬丁氧化劑(1595mg，3.76mmol)，室溫反應3小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體170mg。MS(m/z)：222.2[M+H]⁺

中間體22：(6-(4-甲醯基哌啶-1-基)噠嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯

(A)(1-(6-胺基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲醇

在反應瓶中，依次加入6-氯噠嗪-3-胺(1.0g，7.72mmol)，哌啶-4-基甲醇(0.98g，8.50mmol)，三乙胺(1.54g，15.2mmol)和第三丁醇(30ml)，微波加熱到200℃反應2小時。反應結束後將反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到淺黃色固體0.51g。MS(m/z)：209.4[M+H]⁺

(B)(6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)噠嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯

在反應瓶中，依次加入(1-(6-胺基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲醇(0.51g，2.45mmol)，二碳酸二第三丁酯(0.52g，2.38mmol)，4-二甲胺基吡啶(30mg，0.245mmol)和1,4-二噁烷(20ml)，加熱到80℃反應2小時。反應結束後將反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到淺黃色固體0.18g。MS(m/z)：309.2[M+H]⁺

(C)(6-(4-甲醯基哌啶-1-基)噠嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯

在反應瓶中，加入(6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)噠嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(180mg,0.58mmol)，二氯甲烷(10ml)和戴斯-馬丁氧化劑(492mg，1.16mmol)。室溫攪拌2小時，反應結束後用飽和碳酸氫鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到230mg產品。MS(m/z)：307.2[M+H]⁺

中間體23：4-(4-甲醯基哌啶-1-基)煙酸甲酯

(A)6-氯-4-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)煙酸甲酯

在反應瓶中，依次加入4-溴-6-氯煙酸甲酯(1.25g，5.0mmol)，哌啶-4-基甲醇(0.57g，5.0mmol)，碳酸銫(3.25g，10.0mmol)和二甲亞碸(20ml)，加熱到60℃反應5小時。反應液用水(20ml)淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產品，用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到淺黃色固體0.46g。MS(m/z)：285.2[M+H]⁺

(B)4-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)煙酸甲酯

在反應瓶中，依次加入6-氯-4-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)煙酸甲酯(0.46g，1.62mmol)，鈀碳(46mg)和甲醇(20ml)，氫氣下反應2小時。反應結束後過濾，將濾液濃縮得到白色固體0.39g，直接用於下一步反應。MS(m/z)：251.2[M+H]⁺

(C)4-(4-甲醯基哌啶-1-基)煙酸甲酯

在反應瓶中，加入4-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)煙酸甲酯(390mg，1.56mmol)和二氯甲烷(20ml)，冰浴下分批加戴斯-馬丁氧化劑(992mg，2.34mmol)。室溫攪拌4小時，反應結束後用飽和碳酸氫鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/乙腈=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到160mg產品。MS(m/z)：249.2[M+H]⁺

中間體24-1：1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-甲醛

(A)3-氯-6-甲氧基噠嗪

在反應瓶中，依次加入3,6-二氯噠嗪(1.5g，10mmol)，甲醇鈉(2.72g，50mmol)和甲醇(30ml)，室溫攪拌15小時。反應結束後將反應液濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷，用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到白色固體1.0g。MS(m/z)：145.2,147.2[M+H]⁺

(B)(1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲醇

在反應瓶中，依次加入3-氯-6-甲氧基噠嗪(1.0g,6.92mmol)，哌啶-4-基甲醇(797mg,6.92mmol)，Pd₂(dba)₃(317mg,0.35mmol)，BINAP(430mg,0.65mmol)，第三丁醇鈉(1.33g，13.84mmol)和甲苯(18ml)，氮氣保護下加熱至100℃，反應15小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色油狀物300mg。MS(m/z)：224.2[M+H]⁺

(C)1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-甲醛

在反應瓶中，加入(1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲醇(300mg,1.34mmol)，二氯甲烷(20ml)和戴斯-馬丁氧化劑(855mg，2.02mmol)。室溫攪拌3小時，反應結束後用飽和碳酸氫鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到120mg產品。MS(m/z)：222.2[M+H]⁺

以下中間體是參照中間體24-1的製備過程，採用相應的原料和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

中間體25：6-(4甲醯基哌啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺

(A)6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯

在反應瓶中，依次加入6-氯吡啶-2-羧酸甲酯(1.71g,10mmol)，哌啶-4-基甲醇(1.15g,10mmol)，醋酸鈀(224mg,1.0mmol)，Xphos(478mg,1.0mmol)，碳酸銫(6.50g，20.0mmol)和1,4-二噁烷(30ml)，氮氣保護下加熱至80℃，反應15小時。反應結束後過濾，將濾液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色油狀物1.17g。MS(m/z)：251.2[M+H]⁺

(B)6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺

在封管中，依次加入6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.17g，4.67mmol)和胺的甲醇溶液(20ml，7莫耳/升)，加熱到80℃反應2小時。反應結束後，將反應液濃縮得到淺黃色固體0.80g，直接用於下一步反應。MS(m/z)：236.2[M+H]⁺

(C)6-(4甲醯基哌啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺

在反應瓶中，加入6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺(235mg,1.0mmol)和二氯甲烷(10ml)，冰浴下分批加戴斯-馬丁氧化劑(848mg，2.0mmol)。室溫攪拌15小時，反應結束後用飽和碳酸氫鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到57mg產品。MS(m/z)：234.1[M+H]⁺

中間體26：1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛

(A)1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯

在反應瓶中，依次加入2-溴-4-甲氧基吡啶(500mg,2.67mmol)，哌啶-4-羧酸乙酯(628mg,4mmol)，Pd₂(dba)₃(244mg,0.267mmol)，Xantphos(308mg,0.534mmol)，碳酸銫(1.7g,5.22mmol)和二噁烷(20ml)，氮氣保護下加熱至100℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體100mg。MS(m/z)：265.2[M+H]⁺

(B)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇

在反應瓶中，依次加入1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(100mg，0.38mmol)和四氫呋喃(5ml)，冷卻至0℃，加入氫化鋁鋰(29mg，0.76mmol)，室溫反應5小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體60mg。MS(m/z)：223.2[M+H]⁺

(C)1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛

在反應瓶中，依次加入(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(60mg，0.27mmol)和二氯甲烷(5ml)，加入戴斯-馬丁氧化劑(230mg，0.54mmol)，室溫反應3小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體40mg。MS(m/z)：221.2[M+H]⁺

中間體27-1：1-(6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛

(A)1-(6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯

在反應瓶中，依次加入2-溴-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶(500mg,1.66mmol)，哌啶-4-羧酸乙酯(521mg,3.32mmol)和甲苯(5ml)，加熱至120℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體150mg。MS(m/z)：379.2[M+H]⁺

(B)(1-(6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇

在反應瓶中，依次加入1-(6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(150mg，0.40mmol)和四氫呋喃(5ml)，冷卻至0℃，加入氫化鋁鋰(30mg，0.79mmol)，室溫反應5小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體100mg。MS(m/z)：337.2[M+H]⁺

(C)1-(6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛

在反應瓶中，依次加入(1-(6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(100mg，0.3mmol)和二氯甲烷(5ml)，加入戴斯-馬丁氧化劑(252mg，0.59mmol)，室溫反應3小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體50mg。MS(m/z)：335.3[M+H]⁺

以下中間體是參照中間體27-1的製備過程，採用相應的原料和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

中間體28：4-(吡啶-2-基)苯甲醛

(A)4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

在反應瓶中，依次加入(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(800mg,4.4mmol)，2-溴吡啶(500mg,3.2mmol)，四(三苯基膦)鈀(367mg,0.32mmol)，碳酸鉀(1g,7.2mmol)，二噁烷(8ml)和水(2ml)，氮氣保護下加熱至100℃，反應5小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(PE/EA=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體500mg。MS(m/z)：214.1[M+H]⁺

(B)(4-(吡啶-2-基)苯基)甲醇

在反應瓶中，依次加入4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(200mg，0.94mmol)和四氫呋喃(10ml)，冷卻至0℃，加入氫化鋁鋰(71mg，1.88mmol)，室溫反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體150mg。MS(m/z)：186.1[M+H]⁺

(C)4-(吡啶-2-基)苯甲醛

在反應瓶中，依次加入(4-(吡啶-2-基)苯基)甲醇(150mg，0.81mmol)和二氯甲烷(5ml)，加入戴斯-馬丁氧化劑(688mg，1.62mmol)，室溫反應3小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體100mg。MS(m/z)：184.1[M+H]⁺

中間體29：4-(吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲醛

(A)4-(吡啶-2-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯

在反應瓶中，依次加入(4-(甲氧羰基)環己-1-烯-1-基)硼酸(873mg，4.75mmol)，2-溴吡啶(500mg，3.16mmol)，Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(130mg，0.18mmol)，碳酸鉀(1.1g，8.0mmol)，二噁烷(30ml)和水(6ml)，氮氣保護下加熱至100℃，反應5小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體500mg。MS(m/z)：218.2[M+H]⁺

(B)(4-(吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基)甲醇

在反應瓶中，加入4-(吡啶-2-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯(500mg，2.30mmol)和乾燥的四氫呋喃(15ml)，冷卻至0℃，氮氣保護下滴加二異丁基氫化鋁(2.76ml，2.76mmol)，然後回至室溫攪拌15小時，用飽和氯化銨溶液淬滅，把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色油狀物400mg。MS(m/z)：190.2[M+H]⁺

(C)4-(吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲醛

在反應瓶中，加入(4-(吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基)甲醇(400mg，2.11mmol)，二氯甲烷(20ml)和戴斯-馬丁氧化劑(1.8g，4.24mmol)。室溫攪拌3小時，反應結束後用飽和碳酸氫鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體380mg。MS(m/z)：188.7[M+H]⁺

中間體30：2-甲氧基喹唑啉-6-甲醛

(A)(2-胺基-5-溴苯基)甲醇

在反應瓶中，加入氫化鋁鋰(2.77g，73.01mmol)和乾燥的四氫呋喃(40ml)，然後滴加溶於四氫呋喃(40ml)的2-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(5.6g，24.34mmol)溶液，室溫攪拌反應15小時。反應結束後用飽和硫酸鎂溶液(5ml)淬滅，再加入硫酸鎂固體(5g)，過濾後把濾液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體3.2g。MS(m/z)：202.0,204.0[M+H]⁺

(B)2-胺基-5-溴苯甲醛

在反應瓶中，加入(2-胺基-5-溴苯基)甲醇(3.2g,15.84mmol)，二氧化錳(9.65g,111.0mmol)和二氯甲烷(60ml)，室溫攪拌15小時，過濾後把濾液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體2.5g。MS(m/z)：200.0,202.0[M+H]⁺

(C)6-溴喹唑啉-2-酚

在反應瓶中，加入2-胺基-5-溴苯甲醛(800mg，4.0mmol)和尿素(1.92g，32.0mmol)，加熱至170℃攪拌反應1小時。冷卻至室溫，加入水(30ml)，繼續攪拌20分鐘，過濾，濾餅乾燥得到白色固體850mg。MS(m/z)：225.0,227.0[M+H]⁺

(D)6-溴-2-氯喹唑啉

在反應瓶中，加入6-溴喹唑啉-2-酚(850mg，3.78mmol)和三氯氧磷(10ml)，加熱回流過夜。冷卻至室溫，把反應液濃縮，殘餘物在飽和碳酸氫鈉溶液中攪拌30分鐘，過濾，濾餅乾燥得到黃色固體450mg。MS(m/z)：243.0,245.0[M+H]⁺

(E)6-溴-2-甲氧基喹唑啉

在反應瓶中，加入6-溴-2-氯喹唑啉(450mg,1.85mmol)，甲醇鈉(300mg,5.54mmol)和甲醇(50ml)，加熱回流攪拌15小時，反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體400mg。MS(m/z)：239.0,241.0[M+H]⁺

(F)2-甲氧基喹唑啉-6-甲腈

在反應瓶中，加入6-溴-2-甲氧基喹唑啉(400mg,1.67mmol)，氰化鋅(235mg,2.00mmol)，四(三苯基膦)鈀(193mg,0.167mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(8.0ml)，氮氣保護下加熱至100℃攪拌4小時，冷卻至室溫，用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體200mg。MS(m/z)：186.1[M+H]⁺

(G)2-甲氧基喹唑啉-6-甲醛

在反應瓶中，加入2-甲氧基喹唑啉-6-甲腈(180mg,0.97mmol)，醋酸(5.0ml)和吡啶(5.0ml)，然後依次加入雷尼鎳(90mg)和一水合磷酸二氫鈉(401mg,2.91mmol)，加熱至75℃攪拌15小時，冷卻至室溫，濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體70mg。MS(m/z)：189.2[M+H]⁺

中間體31：2-甲基喹唑啉-6-甲醛

(A)N-(4-溴-2-甲醯基苯基)乙醯胺

在反應瓶中，加入2-胺基-5-溴苯甲醛(500mg，2.5mmol)，吡啶(395mg，5.0mmol)和二氯甲烷(20ml)，然後滴加乙醯氯(235mg，3.0mmol)，室溫攪拌反應15小時。反應結束後濃縮，殘餘物用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體420mg。MS(m/z)：242.0,244.0[M+H]⁺

(B)6-溴-2-甲基喹唑啉

在封管中，加入N-(4-溴-2-甲醯基苯基)乙醯胺(420mg，1.74mmol)和胺的甲醇溶液(15ml，7莫耳/升)，然後封閉中加熱80℃攪拌反應15小時。反應結束後濃縮，殘餘物用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體250mg。MS(m/z)：223.0,225.0[M+H]⁺

(C)2-甲基喹唑啉-6-甲腈

在反應瓶中，加入6-溴-2-甲基喹唑啉(200mg,0.897mmol)，氰化鋅(105mg,0.897mmol)，四(三苯基膦)鈀(104mg,0.09mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5.0ml)，氮氣保護下加熱至100℃攪拌1小時，冷卻至室溫，用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體100mg。MS(m/z)：188.2[M+18]⁺

(D)2-甲基喹唑啉-6-甲醛

在反應瓶中，加入2-甲基喹唑啉-6-甲腈(100mg,0.59mmol)，醋酸(1.5ml)和吡啶(1.5ml)，然後依次加入雷尼鎳(50mg)和一水合磷酸二氫鈉(245mg,1.78mmol)，加熱至75℃攪拌15小時，冷卻至室溫，濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體15mg。MS(m/z)：191.2[M+18]⁺

中間體32：1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-4-甲醛

(A)1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯

在反應瓶中，加入4-溴-2-(2-溴乙基)丁酸乙酯(1.86g,6.16mmol)，1-甲基-1H-吡唑-3-胺(600mg，6.18mmol)，二異丙基乙胺(2.4g，18.57mmol)和N,N-二甲基乙醯胺(10ml)，微波加熱120℃反應2小時，冷卻至室溫，用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體1.2g。MS(m/z)：238.4[M+H]⁺

(B)(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-4-基)甲醇

在反應瓶中，加入1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.2g,5.06mmol)和乾燥的四氫呋喃(15ml)，冷卻至0℃，氮氣保護下滴加二異丁基氫化鋁(6.07ml，6.07mmol，1.0莫耳/升的甲苯溶液)，然後回至室溫攪拌15小時，用飽和氯化銨溶液淬滅，把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀物600mg。MS(m/z)：196.2[M+H]⁺

(C)1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-4-甲醛

在反應瓶中，加入(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-4-基)甲醇(600mg,3.07mmol)，二氯甲烷(20ml)和戴斯-馬丁氧化劑(1.95g，4.60mmol)。室溫攪拌2小時，反應結束後用飽和碳酸氫鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體120mg。MS(m/z)：194.2[M+H]⁺

中間體33：(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-甲醛

(A)(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-甲腈

在反應瓶中，依次加入(S)-7-溴-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶(500mg,1.55mmol)，氰化鋅(145mg,1.24mmol)，四(三苯基膦)鈀(179mg,0.155mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(8ml)，氮氣保護下加熱至120℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體200mg。MS(m/z)：270.1[M+H]⁺

(B)(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-羧酸

在反應瓶中，依次加入(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-甲腈(200mg,0.74mmol)，氫氧化鉀(166mg,2.96mmol)，甲醇(5ml)和水(5ml)，加熱至100℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體150mg。MS(m/z)：289.1[M+H]⁺

(C)(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯

在反應瓶中，將(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-羧酸(150mg,0.52mmol)溶於二氯甲烷(5ml)中，加入草醯氯(200mg,1.58mmol)和1滴N,N-二甲基甲醯胺，室溫反應2小時。加入甲醇(10ml)，室溫反應1小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體150mg。MS(m/z)：303.1[M+H]⁺

(D)(S)-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-基)甲醇

在反應瓶中，依次加入(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(150mg，0.5mmol)和四氫呋喃(5ml)，冷卻至0℃，加入氫化鋁鋰(75mg，1.98mmol)，室溫反應3小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體100mg。MS(m/z)：275.1[M+H]⁺

(E)(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-甲醛

在反應瓶中，依次加入(S)-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-基)甲醇(100mg，0.36mmol)和二氯甲烷(5ml)，加入戴斯-馬丁氧化劑(309mg，0.73mmol)，室溫反應3小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體60mg。MS(m/z)：273.1[M+H]⁺

中間體34：5-氯-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲醛

在反應瓶中，加入5-溴-3-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶(200mg，0.85mmol)和乾燥的四氫呋喃(8ml)，冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰(0.34ml，0.85mmol)，15分鐘後，加入甲酸乙酯(63mg，0.85mmol)，然後室溫攪拌2小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體50mg。MS(m/z)：186.1[M+H]⁺

中間體35：4-羥基-4-(吡啶-2-基)環己烷-1-甲醛

(A)4-羥基-4-(吡啶-2-基)環己烷-1-羧酸乙酯

在反應瓶中，依次加入2-溴吡啶(0.87g,5.5mmol)和無水四氫呋喃(10ml)，冷卻到-78℃，滴加1.6莫耳/升的正丁基鋰溶液(3.4ml，5.44mmol)，30分鐘後往裡滴加4-側氧環己烷-1-羧酸乙酯(0.85g,5mmol)，混合液繼續在-78℃反應1小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(10ml)淬滅，乙酸乙酯萃取三次，有機相乾燥濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色油狀物0.43g。MS(m/z)：250.2[M+H]⁺

(B)4-(羥甲基)-1-(吡啶-2-基)環己-1-醇

在反應瓶中，依次加入4-羥基-4-(吡啶-2-基)環己烷-1-羧酸乙酯(0.43g，1.72mmol)和四氫呋喃(10ml)，冰浴冷卻，滴加1莫耳/升的二異丁基氫化鋁溶液(3.44ml，3.44mmol)，然後升至室溫反應2小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(10ml)淬滅，乙酸乙酯萃取三次，有機相乾燥濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色油狀物0.24g。MS(m/z)：208.1[M+H]⁺

(C)4-羥基-4-(吡啶-2-基)環己烷-1-甲醛

在反應瓶中，加入4-(羥甲基)-1-(吡啶-2-基)環己-1-醇(0.24g,1.16mmol)和二氯甲烷(15ml)，冰浴下分批加戴斯-馬丁氧化劑(0.98g，2.31mmol)。室溫攪拌2小時，反應結束後用飽和碳酸氫鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到56mg產品。MS(m/z)：206.1[M+H]⁺

中間體36：3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺

(A)3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯

在反應瓶中，依次加入1-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸甲酯(991mg，5.0mmol)和四氫呋喃(20ml)，冷卻至0℃，加入1莫耳/升的二異丁基氫化鋁(10ml，10.0mmol)，室溫反應2小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體500mg。MS(m/z)：171.1[M+H]⁺

(B)3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺

在反應瓶中，依次加入3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(500mg，2.94mmol)和胺水(10ml)，室溫反應15小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體456mg。MS(m/z)：156.2[M+H]⁺

(C)3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺

在反應瓶中，依次加入3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(450mg，2.9mmol)和二氯甲烷(25ml)，加入戴斯-馬丁氧化劑(1230mg，2.9mmol)，室溫反應15小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體260mg。MS(m/z)：154.0[M+H]⁺

中間體37：4-(2-側氧吡啶-1(2H)-基)環己烷-1-甲醛

(A)4-(2-側氧吡啶-1(2H)-基)環己烷-1-羧酸甲酯

在反應瓶中，依次加入4-羥基環己烷-1-羧酸甲酯(1.58g,10mmol)，吡啶-2(1H)-酮(951mg,10mmol)，偶氮二羧酸二異丙酯(2.02g,10mmol)，三苯基膦(2.6g,10mmol)和四氫呋喃(40ml)，室溫反應16小時。反應結束後，反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體310mg。MS(m/z)：236.4[M+H]⁺

(B)1-(4-(羥甲基)環己基)吡啶-2(1H)-酮

在反應瓶中，依次加入4-(2-側氧吡啶-1(2H)-基)環己烷-1-羧酸甲酯(310mg，1.32mmol)和四氫呋喃(10ml)，冷卻至-78℃，加入1莫耳/升的二異丁基氫化鋁(1.32ml，1.32mmol)，室溫反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體170mg。MS(m/z)：208.0[M+H]⁺

(C)4-(2-側氧吡啶-1(2H)-基)環己烷-1-甲醛

在反應瓶中，依次加入1-(4-(羥甲基)環己基)吡啶-2(1H)-酮(170mg，0.82mmol)和二氯甲烷(15ml)，加入戴斯-馬丁氧化劑(383mg，0.90mmol)，室溫反應3小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體70mg。MS(m/z)：206.1[M+H]⁺

中間體38：1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛

(A)1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯

在反應瓶中，依次加入2,5-二溴吡啶(2.37g，10mmol)，哌啶-4-羧酸乙酯(1.57g，10mmol)，碳酸銫(3.26g，10mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(30ml)，加熱至110℃，反應16小時。反應結束後，加入水，然後用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體2.6g。 MS(m/z)：313.2[M+H]⁺

(B)1-(5-羥基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯

在反應瓶中，依次加入1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(2.6g,8.3mmol)，雙(頻哪醇合)二硼(4.2g,16.5mmol)，Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(607mg,0.83mmol)，醋酸鉀(1.63g，16.6mmol)和二噁烷(40ml)，氮氣保護下加熱至100℃，反應16小時。把反應液濃縮，溶於甲醇(100ml)和水(20ml)，0℃下加入氫氧化鈉(664mg，16.6mmol)和雙氧水(2ml)，室溫反應2小時。反應結束後，加入硫代硫酸鈉淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體1.1g。MS(m/z)：251.2[M+H]⁺

(C)1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯

在反應瓶中，依次加入1-(5-羥基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.1g,4.39mmol)，鈉氫(210mg,8.75mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(20ml)。加入碘甲烷(748mg,5.27mmol)，室溫下反應2小時。反應結束後加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體620mg。MS(m/z)：265.4[M+H]⁺

(D)(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇

在反應瓶中，依次加入1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(620mg，2.35mmol)和四氫呋喃(10ml)，冷卻至0℃，加入氫化鋁鋰(177mg，4.67mmol)，室溫反應5小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體370mg。MS(m/z)：223.4[M+H]⁺

(E)1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛

在反應瓶中，依次加入(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(370mg，1.66mmol)和二氯甲烷(15ml)，加入戴斯-馬丁氧化劑(848mg，2.00mmol)，室溫反應3小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體65mg。MS(m/z)：221.4[M+H]⁺

中間體39：5-甲醯基-N-甲基苯并呋喃-2-甲醯胺

(A)5-溴苯并呋喃-2-羧酸甲酯

在反應瓶中，依次加入5-溴-2-羥基苯甲醛(2.01g，10mmol)，2-溴乙酸甲酯(2.30g，15mmol)，碳酸鉀(2.76g，20mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(20ml)，加熱至110℃，反應5小時。反應結束後加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體1.6g。MS(m/z)：255.0[M+H]⁺

(B)5-溴-N-甲基苯并呋喃-2-甲醯胺

在反應瓶中，依次加入5-溴苯并呋喃-2-羧酸甲酯(765mg，3mmol)和甲胺的甲醇溶液(20ml)，加熱至80℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體762mg。MS(m/z)：254.2[M+H]⁺

(C)5-甲醯基-N-甲基苯并呋喃-2-甲醯胺

在反應瓶中，加入5-溴-N-甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(508mg，2mmol)和乾燥的四氫呋喃(20ml)，冷卻至-78℃，滴加1.6莫耳/升的正丁基鋰溶液(1.37ml，2.2mmol)，1小時後，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)，然後室溫攪拌1小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體180mg。MS(m/z)：204.2[M+H]⁺

中間體40：5-甲醯基-N,3-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺

(A)2-(2-乙醯基-4-溴苯氧基)乙酸甲酯

在反應瓶中，依次加入1-(5-溴-2-羥基苯基)乙-1-酮(1.07g，5.0mmol)，2-溴乙酸甲酯(765mg，5.0mmol)，碳酸鉀(830mg，6.0mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(20ml)，加熱至110℃，反應5小時。反應結束後加入水，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體980mg。MS(m/z)：287.2[M+H]⁺

(B)5-溴-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

在反應瓶中，依次加入2-(2-乙醯基-4-溴苯氧基)乙酸甲酯(980mg，3.41mmol)，DBU(1036mg，6.81mmol)和四氫呋喃(20ml)，加熱至100℃，反應2小時。反應結束後，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體630mg。MS(m/z)：269.2[M+H]+

(C)5-溴-N,3-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺

在反應瓶中，依次加入5-溴-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(630mg，2.34mmol)和甲胺的甲醇溶液(20ml)，加熱至80℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體550mg。MS(m/z)：270.4[M+H]⁺

(D)5-甲醯基-N,3-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺

在反應瓶中，加入5-溴-N,3-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(534mg，2mmol)和乾燥的四氫呋喃(20ml)，冷卻至-78℃，滴加1.6莫耳/升的正丁基鋰溶液(1.37ml，2.2mmol)，1小時後，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)，然後室溫攪拌1小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體260mg。MS(m/z)：218.2[M+H]⁺

實施例2

化合物1-184的製備

化合物1：2-((5-(7-((1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體10-1(40mg，0.076mmol)、環丙烷羧酸(10mg，0.116mmol)、HATU(43mg，0.113mmol)、N,N-二異丙基乙胺(29mg，0.224mmol)和二氯甲烷(5ml)。室溫反應16小時，濃縮去除溶劑後，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到22mg白色固體。MS(m/z)：594.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=0.4Hz,1H),7.42(dd,J=6.1,3.5Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),4.29(s,1H),4.19(s,3H),3.78(s,2H),3.64-3.55(m,1H), 3.08-2.97(m,2H),2.31(s,4H),2.06(d,J=6.9Hz,2H),2.00-1.87(m,2H),1.76-1.62(m,8H),1.10-1.00(m,6H),0.95-0.90(m,3H),0.68-0.62(m,6H).

以下化合物是參照化合物1的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物18：2-((5-(7-((1-(1-丙烯醯氮雜環丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

(A)3-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羰基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯

在反應瓶中，依次加入中間體10-1(150mg，0.29mmol)，1-((苄氧基)羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸(106mg，0.45mmol)，HATU(132mg，0.35mmol)，三乙胺(90mg，0.90mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(3ml)，室溫反應2小時。反應液用快速管柱層析 (水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到淺黃色固體220mg。MS(m/z)：743.4[M+H]⁺

(B)2-((5-(7-((1-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入3-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羰基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(220mg，0.30mmol)，甲醇(5ml)和鈀碳(22mg)，氫氣下室溫反應15小時。反應液過濾，濃縮濾液得到粗產品140mg，直接用於下一步反應。MS(m/z)：609.2[M+H]⁺

(C)2-((5-(7-((1-(1-丙烯醯氮雜環丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入2-((5-(7-((1-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(70mg，0.12mmol)，丙烯酸(17mg，0.24mmol)，HATU(54mg，0.14mmol)，三乙胺(33mg，0.33mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(3ml)，室溫反應2小時。反應液用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到淺黃色固體13.7mg。MS(m/z)：663.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.38(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.31-7.15(m,2H),6.32-6.29(m,1H),6.25-6.22(m,1H),5.76-5.73(m,1H),4.48-4.45(m,3H),4.38-4.35(m,2H),4.27-4.24(m,1H),4.17-4.14(m,1H),3.97-3.88(m,2H),3.82-3.78(m,2H),3.68-3.65(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.25-3.23(m,1H),3.09-3.05 (m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.55-2.49(m,4H),2.28-2.25(m,2H),1.89-1.83(m,7H),1.21-1.02(m,9H),0.82-0.78(m,2H).

化合物19：2-((5-(7-((1-(1-(二甲基胺基甲醯基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

(A)1-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯

在反應瓶中，依次加入中間體10-1(80mg，0.15mmol)，1-(甲氧羰基)環丙烷-1-羧酸(36mg，0.25mmol)，HATU(68mg，0.18mmol)，三乙胺(45mg，0.45mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(3ml)，室溫反應2小時。反應液用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到淺黃色固體69mg。MS(m/z)：652.4[M+H]⁺

(B)1-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羰基)環丙烷-1-羧酸

在反應瓶中，依次加入1-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(69mg，0.11mmol)，一水氫氧化鋰(14mg，0.33mmol)，四氫呋喃(4ml)和水(1ml)，室溫反應15小時。用1莫耳/升的稀鹽酸將反應液pH調至5-6，濃縮得到粗產品，用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體47mg。MS(m/z)：638.4[M+H]⁺

(C)2-((5-(7-((1-(1-(二甲基胺基甲醯基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入1-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羰基)環丙烷-1-羧酸(47mg，0.074mmol)，二甲胺鹽酸鹽(12mg，0.15mmol)，HATU(32mg，0.084mmol)，三乙胺(21mg，0.21mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(3ml)，室溫反應2小時。反應液用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到淺黃色固體11.3mg。MS(m/z)：665.6[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.43(s,1H),8.41(s,1H),7.43-7.40(m,1H),7.27-7.23(m,2H),4.45-4.42(m,3H),4.27-4.23(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.84-3.79(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.22-3.18(m,1H),3.09(s,3H),2.99-2.96(m,4H),2.93(s,3H),2.72-2.68(m,3H),2.07-2.02(m,5H),1.82-1.78(m,2H),1.31-1.04(m,14H),0.82-0.78(m,2H).

化合物20：2-((5-(7-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體10-1(53mg,0.1mmol)，三乙胺(0.5ml)和二氯甲烷(5ml)，0℃下加入丙烯醯氯(19mg,0.2mmol)，室溫反應2小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體5mg。MS(m/z)：580.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.36(s,1H),7.37(dd,J=9.2,4.5Hz,1H),7.23(t,J=8.5Hz,1H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),6.70(dd,J=16.9,10.7Hz,1H),6.12(dd,J=16.9,1.9Hz,1H),5.67(dd,J=10.7,1.9Hz,1H),4.43-4.14(m,2H),4.11-3.90(m,2H),3.89-3.75(m,1H),3.48-3.36(m,1H),3.18-3.04(m,1H),2.84-2.67(m,1H),2.62-2.42(m,4H),2.31(d,J=6.7Hz,2H),1.92-1.80(m,7H),1.40-1.24m,3H),1.24-0.99(m,9H),0.97-0.76(m,2H).

以下化合物是參照化合物20的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物26：N-環丙基-4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-甲醯胺

(A)N-環丙基-1H-咪唑-1-甲醯胺

在反應瓶中，加入環丙胺(693mg，7.41mmol)，N,N'-羰基二咪唑(1.15g，8.16mmol)和二氯甲烷(30ml)，室溫攪拌過夜，反應液濃縮，使用快速管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體產物907mg。MS(m/z)：152.1[M+H]⁺

(B)N-環丙基-4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-甲醯胺

在反應瓶中，加入N-環丙基-1H-咪唑-1-甲醯胺(40mg，0.27mmol)，中間體10-1(70mg，0.133mmol)，三乙胺(27mg，0.27mmol)和二氯甲烷(10ml)，室溫攪拌過夜，然後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體產物50mg。MS(m/z)：609.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.38(s,1H),8.34(s,1H),7.38-7.35(m,1H),7.28-7.20(m,1H),7.18-7.12(m,1H),4.45-4.16(m,2H),3.95(d,J=13.2Hz,4H),3.87-3.75(m,1H),3.52-3.33(m,1H),3.18-3.08(m,1H),2.90-2.69(m,6H),2.60-2.47(m,3H),2.03-1.97(m,4H),1.92-1.82(m,1H),1.75(d,J=13.1Hz,2H),1.25-1.01(m,9H),0.95-0.75(m,2H),0.67-0.59(m,2H),0.46-0.39(m,2H).

以下化合物是參照化合物26的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物36：4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-N-(2-氟苯基)哌啶-1-甲醯胺

(A)1-氟-2-異氰酸酯苯

在反應瓶中，加入2-氟苯胺(200mg，1.78mmol)，吡啶(570mg，7.21mmol)和二氯甲烷(20ml)，氮氣保護下滴加三光氣(540mg，1.82mmmol)，室溫攪拌反應15小時。反應結束後，反應液使用1莫耳/升的稀鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相濃縮得到的粗產品直接用於下一步反應。MS(m/z)：241.1[2M+H]⁺

(B)4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-N-(2-氟苯基)哌啶-1-甲醯胺

在封管中，加入上步得到的粗產品1-氟-2-異氰酸酯苯(150mg)，中間體10-1(50mg，0.095mmol)，三乙胺(19mg，0.19mmol)和二氯甲烷(20ml)，然後加熱至80℃攪拌反應15小時。反應結束後濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體30mg。MS(m/z)：663.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.35(s,1H),8.18(d,J=4.8Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.41-7.34(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.17-7.10(m,1H),7.02-6.92(m,1H),4.40-4.20(m,2H),4.13(d,J=13.2Hz,2H),4.05-3.74(m,3H),3.55-3.33(m,1H),3.19-3.06(m,1H),2.93(t,J=12.2Hz,2H),2.47-2.33(br,4H),2.21(d,J=6.4Hz,2H),1.89-1.86(m,5H),1.85-1.77(m,2H),1.24-1.17(m,3H),1.16-1.12(m,4H),1.07-1.01(m,2H),0.91-0.72(m,2H).

以下化合物是參照化合物36的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物38：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體10-1(70mg，0.13mmol)，3-氯-6-(三氟甲基)噠嗪(29mg,0.16mmol)，碳酸鉀(46mg，0.33mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，加熱至120℃，反應3小時。反應結束後冷卻至室溫，用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體35mg。MS(m/z)：672.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.45(s,1H),8.40(s,1H),7.64(d,J=9.7Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.33(d,J=9.8Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),4.55(d,J=13.5Hz,2H),4.44-4.38(m,2H),4.02-3.96(m,2H),3.86-3.74(m,1H),3.54-3.41(m,1H),3.27-3.17(m,1H),3.08(t,J=12.1Hz,2H),3.03-2.70(m,4H),2.63(d,J=6.6Hz,2H),2.14-2.07(m,1H),2.06-1.98(m,4H),1.91(d,J=12.8Hz,2H),1.35-1.25(m,2H),1.20-1.12(m,6H),1.06(t,J=7.1Hz,1H),0.79(d,J=6.2Hz,2H).

以下化合物是參照化合物38的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物55：2-((5-(7-((1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體10-1(100mg，0.19mmol)，7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(56mg,0.28mmol)，Pd₂(dba)₃(17mg,0.019mmol)，Xantphos(22mg,0.038mmol)，碳酸銫(155mg，0.48mmol)和二噁烷(25ml)，氮氣保護下加熱至100℃，反應15小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體25mg。MS(m/z)：643.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.45-8.42(m,2H),8.32(s,1H),8.15(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.33-7.20(m,2H),7.03-7.01(m,1H),6.83(d,J=2.3Hz,1H),4.47(s,2H),4.08-3.96(m,4H),3.86-3.79(m,1H),3.56-3.42(m,1H),3.28-3.08(br,4H),3.02-2.95(m,4H),2.20-2.11(m,5H),1.94(d,J=12.5Hz,2H),1.48-1.36(m,2H),1.20-1.12(m,6H),1.07(t,J=7.1Hz,1H),0.80(d,J=6.0Hz,2H).

以下化合物是參照化合物55的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物57：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，將中間體7-1(43mg，0.1mmol)和中間體12-1(38mg，0.2mmol)溶於20ml甲醇中，然後將氰基硼氫化鈉(63mg，1.0mmol)加入溶液中，反應液在室溫攪拌15小時。反應結束後濃縮反應液，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到19mg產物。MS(m/z)：603.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.38(s,1H),8.34(s,1H),7.38-7.35(m,1H),7.28-7.20(m,1H),7.18-7.12(m,1H),4.45-4.16(m,2H),3.95(d,J=13.2Hz,4H),3.87-3.75(m,1H),3.52-3.33(m,1H),3.18-3.08(m,1H),2.90-2.69(m,6H),2.60-2.47(m,3H),1.98(t,J=5.5Hz,4H),1.92-1.82(m,1H),1.75(d,J=13.1Hz,2H),1.25-1.01(m,9H),0.95-0.75(m,2H),0.67-0.59(m,2H),0.46-0.39(m,2H).

以下化合物是參照化合物57的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物131：2-((5-(7-((2-氰基-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

(A)2-氰基-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯

在反應瓶中，加入中間體16(86mg，0.24mmol)，中間體7-1(50mg，0.12mmol)，三乙胺(0.065ml，0.47mmol)和二氯甲烷(15ml)，室溫攪拌1小時，然後加入醋酸硼氫化鈉(99mg，0.47mmol)，繼續攪拌15小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體38mg。 MS(m/z)：779.4[M+H]⁺

(B)2-((5-(7-((2-氰基-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，加入2-氰基-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(60mg，0.077mmol)和鹽酸甲醇溶液(5ml，6莫耳/升)，室溫反應1小時。反應結束後濃縮，殘餘物用快速管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體40mg。MS(m/z)：679.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 12.20(s,1H),8.43(s,1H),8.14(s,1H),7.45-7.38(m,1H),7.37-7.29(m,2H),7.19(q,J=8.6Hz,2H),5.86(s,1H),4.26-4.15(m,4H),3.87- 3.76(m,4H),3.61-3.56(m,1H),3.45(s,2H),3.36-3.32(m,1H),3.10-2.93(m,1H),2.48(s,3H),2.42-2.17(m,6H),1.75-1.63(br,4H),1.11-0.88(m,7H),0.68(d,J=6.1Hz,2H).

化合物132：N-乙基-5-氟-2-((5-(7-((1-(6-(羥甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-異丙基苯甲醯胺

(A)2-((5-(7-((1-(6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體7-1(40mg，0.093mmol)，中間體27-1(62mg，0.185mmol)，氰基硼氫化鈉(12mg，0.191mmol)，甲醇(5ml)和醋酸(0.5ml)，室溫反應5小時。反應結束後，反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體40mg。MS(m/z)：747.5[M+H]⁺

(B)N-乙基-5-氟-2-((5-(7-((1-(6-(羥甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入2-((5-(7-((1-(6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(40mg，0.05mmol)，四丁基氟化銨(30mg，0.12mmol)和四氫呋喃(5ml)，室溫反應5小時。反應結束後，反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體7mg。MS(m/z)：633.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(s,1H),7.44(dd,J=14.1,6.5Hz,2H),7.35-7.31(m,2H),6.63(dd,J=15.5,7.7Hz,2H),5.13(t,J=5.9Hz,1H),4.34(d,J=5.9Hz,2H),4.25-4.18(m,4H),3.78(s,2H),3.63-3.55(m,1H),3.03(d,J=41.9Hz,1H),2.67(d,J=11.5Hz,2H),2.31(s,4H),2.07(d,J=6.7Hz,2H),1.71(d,J=10.3Hz,8H),1.10-1.02(m,6H),1.00-0.91(m,3H),0.70(d,J=6.5Hz,2H).

化合物133：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(6-乙烯基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

(A)2-((5-(7-((1-(6-氯噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，加入中間體10-1(350mg，0.67mmol)，3,6-二氯噠嗪(99mg，0.67mmol)，碳酸鉀(184mg，1.33mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10ml)，加熱120℃攪拌反應2小時。反應結束後用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體260mg。MS(m/z)：638.3,640.3[M+H]⁺

(B)N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(6-乙烯基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，加入2-((5-(7-((1-(6-氯噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(100mg，0.16mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(37mg，0.24mmol)，碳酸鉀(54mg，0.39mmol)，Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(13mg,0.018mmol)，二噁烷(20ml)和水(3ml)，然後加熱至100℃攪拌反應15小時。反應結束後濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體15mg。MS(m/z)：630.6[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.38(s,1H),7.65(d,J=9.7Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),7.28-7.19(m,3H),6.89-6.82(m,1H),5.95(d,J=17.9Hz,1H),5.45(d,J=11.2Hz,1H),4.43-4.32(m,4H),3.97-3.86(m,2H),3.84-3.78(m,1H),3.58-3.45(m,1H),3.28-3.17(m,1H),2.97(t,J=12.0Hz,2H),2.60-2.30(m,4H),2.22(d,J=6.4Hz,2H),1.92-1.85(m,7H),1.25-1.19(m,3H),1.18-1.10(m,5H),1.06(t,J=7.1Hz,1H),0.81(d,J=5.9Hz,2H).

以下化合物是參照化合物133的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物135：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((4-(吡啶-2-基)環己基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，加入化合物123(100mg，0.167mmol)，鈀碳(15mg)和甲醇(15ml)，氫氣球下室溫反應15小時。反應結束後過濾，濾液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體80mg。MS(m/z)：602.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.48-8.43(m,1H),8.43(s,1H),8.35(s,1H),7.82-7.72(m,1H),7.44-7.20(m,5H),4.47(s,2H),4.20-4.05(m,2H),3.88-3.75(m, 1H),3.55-3.42(m,1H),3.30-3.17(m,4H),2.98(d,J=5.4Hz,1H),2.85-2.68(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.21-2.15(m,4H),2.04-1.95(m,2H),1.88-1.73(m,5H),1.72-1.61(m,1H),1.32-1.26(m,1H),1.25-1.11(m,7H),1.08(t,J=7.1Hz,1H),0.80(d,J=5.7Hz,2H).

化合物136：6-(4-((2-(6-((5,6'-二氟-5'-羥基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)煙腈

(A)6-(4-((2-(6-((5,6'-二氟-5'-側氧-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)煙腈

在反應瓶中，依次加入中間體7-15(80mg，0.19mmol)，中間體12-6(65mg,0.30mmol)，甲醇(5ml)和氰基硼氫化鈉(25mg，0.40mmol)，室溫反應2小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(2ml)淬滅，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體49mg。MS(m/z)：627.8[M+H]⁺

(B)6-(4-((2-(6-((5,6'-二氟-5'-羥基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)煙腈

在反應瓶中，依次加入6-(4-((2-(6-((5,6'-二氟-5'-側氧-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)煙腈(49mg，0.08mmol)，甲醇(5ml)，三氯化鈰(19mg，0.08mmol)和硼氫化鈉(3mg，0.08mmol)，冰浴反應1小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(2ml)淬滅，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體15.6mg。MS(m/z)：629.8[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.35(d,J=2.3Hz,1H),8.33(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.16-7.01(m,2H),6.82(d,J=9.2Hz,1H),4.51-4.41(m,3H),4.38-4.35(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.94-3.90(m,2H),2.95(t,J=11.8Hz,2H),2.45-2.40(m,4H),2.20-2.15(m,4H),1.96-1.82(m,8H),1.73-1.66(m,2H),1.53-1.48(m,1H),1.20-1.08(m,2H).

化合物137：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體10-1(45mg,0.086mmol)，氧雜環丁烷-3-酮(12mg,0.17mmol)，氰基硼氫化鈉(11mg,0.18mmol)，甲醇(5ml)和醋酸(0.5ml)，室溫反應5小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體12.4mg。MS(m/z)：582.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=0.9Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.35-7.31(m,2H),4.48(t,J=6.2Hz,2H),4.36(d,J=6.0Hz,2H),4.18(s,2H),3.77(s,2H),3.59(dt,J=13.1,6.6Hz,1H),3.06-3.01(m,2H),2.61(d,J=11.3Hz,2H), 2.27(s,4H),2.04(d,J=7.1Hz,2H),1.67-1.62(m,10H),1.10-1.03(m,6H),1.00-0.93(m,3H),0.69(d,J=6.1Hz,2H).

以下化合物是參照化合物137的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物139：2-((5-(3-(1-(((2-氰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)胺基)環丙基)氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

(A)2-((5-(3-(1-(((2-氰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)胺基)環丙基)氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體7-18(55mg，0.13mmol)，5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(25mg，0.14mmol)，三乙胺(54mg，0.53mmol)，醋酸硼氫化鈉(112mg，0.53mmol)和二氯甲烷(8ml)，室溫反應16小時。反應結束後，反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體28mg。MS(m/z)：583.3[M+H]⁺

(B)2-((5-(3-(1-(((2-氰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)胺基)環丙基)氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入2-((5-(3-(1-(((2-氰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)胺基)環丙基)氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(10mg，0.017mmol)，甲醛水溶液(0.2ml)，氰基硼氫化鈉(2mg，0.032mmol)，甲醇(5ml)和醋酸(0.5ml)，室溫反應16小時。反應結束後，反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體7.4mg。MS(m/z)：597.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.23(s,1H),8.43(s,1H),7.44-7.39(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.15(t,J=5.6Hz,2H),4.60(s,1H),4.20(s,2H),3.73-3.53(m,6H),3.13(s,1H),2.42(s,3H),2.01(s,3H),1.09-1.04(m,6H),0.92-0.79(m,3H),0.69(d,J=5.5Hz,2H),0.65(s,2H).

以下化合物是參照化合物139的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物144：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(2-甲氧基-N-甲基乙醯胺基)環丙基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

(A)N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(2-甲氧基乙醯胺基)環丙基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，加入中間體10-3(50mg，0.1mmol)，2-甲氧基乙酸(9mg，0.1mmol)，三乙胺(20mg，0.2mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，室溫攪拌反應15小時。反應結束後用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體40mg。MS(m/z)：570.4[M+H]⁺

(B)N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(2-甲氧基-N-甲基乙醯胺基)環丙基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，加入N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(2-甲氧基乙醯胺基)環丙基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺(40mg，0.07mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，室溫下加入氫化鈉(4.2mg，0.105mmol)，室溫攪拌反應半小時，然後加入碘甲烷(10mg，0.07mmol)，繼續攪拌15小時。反應結束後用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體25mg。MS(m/z)：584.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(s,1H),8.40-8.37(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.32-7.17(m,2H),4.51-4.16(m,3H),4.08(s,1H),4.01-3.76(m,3H),3.52-3.45(m,1H),3.42-3.38(m,3H),3.25-3.03(m,4H),3.01-2.96(m,3H),2.95-2.91(m,1H),2.60-2.40(m,2H),2.15-1.97(m,3H),1.88-1.81(m,1H),1.23-1.18(m,2H),1.17-1.11(m,4H),1.10-1.01(m,2H),0.99-0.86(m,2H),0.85-0.70(m,3H).

化合物145：3-(((1-(1-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)氮雜環丁烷-3-基)環丙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺

(A)3-(((1-(1-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)氮雜環丁烷-3-基)環丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體7-18(150mg，0.36mmol)，中間體36(110mg，0.72mmol)，三乙胺(1ml)，氰基硼氫化鈉(113mg，1.8mmol)和甲醇(10ml)，室溫反應2小時。反應結束後，反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體90mg。MS(m/z)：552.2[M+H]⁺

(B)3-(((1-(1-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)氮雜環丁烷-3-基)環丙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺

在反應瓶中，依次加入3-(((1-(1-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)氮雜環丁烷-3-基)環丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(80mg，0.15mmol)，甲醛水溶液(1ml)，氰基硼氫化鈉(45mg，0.72mmol)和甲醇(5ml)，室溫反應1小時。反應結束後，反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體63mg。MS(m/z)：566.8[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.37(s,1H),7.45-7.35(m,1H),7.31-7.17(m,2H),6.69(s,1H),4.72(s,1H),4.33-4.19(m,2H),4.05(s,3H),3.86-3.74(m,2H),3.72-3.56(m,4H),3.54-3.42(m,1H),2.26(s,3H),1.32-2.26(m,2H),1.23-1.11(m,7H),1.05(t,J=7.1Hz,1H),0.81-0.76(m,5H).

化合物146：2-((5-(3-(1-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)胺基)環丙基)氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入化合物145(50mg，0.088mmol)和吡啶(2ml)，0℃下加入2滴三氯氧磷，室溫反應1小時。反應結束後，反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體19mg。MS(m/z)：548.6[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.39(s,1H),7.43-7.36(m,1H),7.31-7.17(m,2H),6.82(s,1H),4.80-4.65(m,1H),4.35-4.22(m,2H),3.98(s,3H),3.86-3.76(m,4H),3.72-2.64(m,1H),3.52-3.43(m,1H),2.31(s,3H),1.33-1.27(m,2H),1.20(d,J=6.9Hz,2H),1.17-1.12ms,4H),1.06(t,J=7.1Hz,1H),0.83-0.77(m,5H).

化合物147：2-((5-(7-((1-(3-胺基-2-羥基-3-側氧丙基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

(A)3-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)-2-羥基丙酸乙酯

在反應瓶中，依次加入中間體10-1(100mg,0.19mmol)，環氧乙烷-2-羧酸乙酯(44mg,0.38mmol)，三乙胺(38mg,0.38mmol)和甲醇(5ml)，加熱至80℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到油狀液體40mg。MS(m/z)：642.4[M+H]⁺

(B)2-((5-(7-((1-(3-胺基-2-羥基-3-側氧丙基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入3-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)-2-羥基丙酸乙酯(40mg,0.062mmol)和胺的甲醇溶液(10ml)，加熱至100℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體6mg。MS(m/z)：613.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.36(s,1H),7.39(dt,J=9.4,4.8Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),7.19(dd,J=8.0,3.0Hz,1H),4.35(d,J=13.6Hz,2H),4.14(dd,J=8.5,3.5Hz,1H),3.91(d,J=8.1Hz,2H),3.80(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),2.99-2.96(m,2H),2.68(dd,J=13.1,3.5Hz,1H),2.55(dd,J=12.0,7.5Hz,1H),2.33-2.28(m,4H),2.18(d,J=6.5Hz,2H),2.13-2.07(m,1H),1.86(d,J=8.3Hz,4H),1.74(s,2H),1.56(s,2H),1.21(t,J=11.1Hz,4H),1.12-1.08(m,6H),0.88-0.80(m,3H).

以下化合物是參照化合物147的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物149：6-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)煙醯胺甲酸鹽

(A)2-((5-(7-((1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體10-1(80mg，0.15mmol)，6-氯煙腈(41mg，0.30mmol)，碳酸鉀(52mg，0.38mmol)和DMSO(3ml)，加熱到60℃反應3小時。反應液用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體72mg。MS(m/z)：628.3[M+H]⁺

(B)6-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)煙醯胺甲酸鹽

在反應瓶中，依次加入2-((5-(7-((1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(72mg，0.12mmol)，碳酸鉀(30mg，0.22mmol)和DMSO(3ml)，滴加雙氧水(0.1ml)，室溫反應3小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(5ml)淬滅，乙酸乙酯萃取三次，分別用飽和硫酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到淺黃色固體32.5mg。MS(m/z)：646.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.62-8.59(m,1H),8.41(s,1H),8.38(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.32-7.19(m,2H),6.84-6.81(m,1H),4.49-4.45(m,4H),4.03-4.00(m,2H),3.88-3.75(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.25-3.15(m,5H),2.99-2.95(m,2H),2.91-2.87(m,2H),2.15-2.09(m,5H),1.89-1.85(m,2H),1.29-1.25(m,2H),1.20-1.06(m,7H),0.81-0.76(m,2H).

化合物150：4-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)煙醯胺

(A)4-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)煙酸甲酯

在反應瓶中，依次加入中間體7-1(68mg，0.16mmol)，中間體23(60mg，0.24mmol)，甲醇(5ml)和氰基硼氫化鈉(20mg，0.32mmol)，室溫反應2小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(2ml)淬滅，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體72mg。MS(m/z)：661.4[M+H]⁺

(B)4-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)煙醯胺

在封管中，依次加入4-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)煙酸甲酯(72mg，0.11mmol)和7莫耳/升的胺的甲醇溶液(8ml，0.56mmol)，加熱到80℃反應40小時。反應結束後，將反應液濃縮得到粗產品，用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到淺黃色固體32.5mg。MS(m/z)：646.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.41(s,1H),8.36(s,1H),8.26-8.23(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.98-6.94(m,1H),4.35-4.30(m,2H),3.97-3.79(m,2H),3.59-3.55(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.92-2.88(m,2H),2.43-2.38(m,4H),2.24-2.21(m,2H),1.90-1.82(m,6H),1.78、1.75(m,1H),1.38-1.32(m,4H),1.21-0.97(m,7H),0.89-0.85(m,2H).

以下化合物是參照化合物150的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物152：5-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-N,4-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺

(A)5-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-N,4-二甲基-1-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲醯胺

在反應瓶中，依次加入5-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-4-甲基-1-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(30mg,0.04mmol；由中間體7-1和中間體14參照化合物57的製備過程製備得到)，甲胺鹽酸鹽(8mg,0.12mmol)，HATU(23mg,0.06mmol)，N,N-二異丙基乙胺(21mg,0.16mmol)和二氯甲烷(5ml)，室溫反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體20mg。MS(m/z)：757.4[M+H]⁺

(B)5-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-N,4-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺

在反應瓶中，將5-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-N,4-二甲基-1-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(20mg,0.026mmol)溶於甲醇(5ml)中，加入2滴濃鹽酸，室溫反應0.5小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析 (水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體11mg。MS(m/z)：673.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(s,1H),7.42(dd,J=6.4,3.6Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),7.11-7.07(m,2H),4.52(t,J=5.8Hz,2H),4.20(s,2H),3.79(s,2H),3.63(t,J=5.5Hz,2H),3.58(d,J=6.7Hz,1H),3.47(s,3H),3.06-3.00(m,3H),2.75(d,J=4.4Hz,3H),2.45(s,3H),2.41-2.24(m,3H),1.70(s,4H),1.07-0.97(m,6H),0.91-0.67(m,3H).

以下化合物是參照化合物152的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物164：2-((5-(7-((1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

(A)(第三丁氧羰基)(6-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯

在反應瓶中，依次加入中間體10-1(50mg，0.10mmol)，(6-溴吡啶-2-基)(第三丁氧基羰基)胺基甲酸第三丁酯(74mg,0.20mmol)，Pd₂(dba)₃(9mg,0.01mmol)，Xantphos(12mg,0.02mmol)，碳酸銫(65mg，0.20mmol)和1,4-二噁烷(5ml)，氮氣保護下加熱至100℃，反應15小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體14mg。MS(m/z)：818.5[M+H]⁺

(B)2-((5-(7-((1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入(第三丁氧羰基)(6-(4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(14mg，0.017mmol)，濃鹽酸(0.25ml)和甲醇(2ml)，室溫反應30分鐘，反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體4.5mg。MS(m/z)：618.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,a mixture of CDCl₃ and CD₃OD)δ 8.36(s,1H),7.38-7.35(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.13-7.10(m,1H),6.00-5.97(m,1H),5.89-5.86(m,1H),4.38-4.35(m,2H),4.15-4.12(m,2H),3.93-3.90(m,2H),3.86-3.76(m,1H),2.72-2.68(m,2H),2.47-2.41(m,3H),2.22-2.17(m,2H),1.90-1.85(m,5H),1.81-1.77(m,3H),1.25-1.02(m,11H),0.82-0.78(m,2H).

化合物165：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

(A)2-((5-(7-((1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，加入中間體10-1(50mg，0.095mmol)，4,6-二氯嘧啶(14mg，0.094mmol)，三乙胺(19mg，0.1902mmol)和二氯甲烷(10ml)，室溫攪拌反應15小時。反應結束後濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到黃色固體30mg。MS(m/z)：638.3[M+H]⁺

(B)N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，加入2-((5-(7-((1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(30mg，0.047mmol)，鈀碳(6mg)和甲醇(10ml)，氫氣下室溫反應15小時。反應結束後過濾，濾液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體20mg。MS(m/z)：604.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(s,2H),8.14(s,1H),8.10(d,J=5.7Hz,1H),7.46-7.36(m,1H),7.36-7.27(m,2H),6.77(d,J=5.9Hz,1H),4.42-4.30(m,2H),4.19(s,2H),3.82-3.73(m,2H),3.63-3.55(m,1H),3.42-3.30(m,1H),3.10-2.92(m,1H),2.84(t,J=11.9Hz,2H),2.44-2.15(br,4H),2.10(d,J=6.4Hz,2H),1.85-1.65(m,7H),1.21(s,1H),1.11-0.91(m,8H),0.74-0.63(m,2H).

以下化合物是參照化合物165的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物169：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

(A)2-((5-(7-((1-(6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體10-1(50mg，0.10mmol)，6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(48mg，0.20mmol)，HATU(49mg，0.13mmol)，三乙胺(30mg，0.30mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(3ml)，室溫反應1小時。反應液用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到淺黃色固體61mg。MS(m/z)：749.2[M+H]⁺

(B)N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入2-((5-(7-((1-(6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(61mg，0.081mmol)，鈀碳(6mg)和甲醇(6ml)，氫氣下反應2小時。反應結束後過濾，將濾液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到16.5mg產品。MS(m/z)：671.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.02-8.99(m,1H),8.67(s,1H),8.41-8.38(m,2H),7.40-7.37(m,1H),7.35-7.19(m,2H),7.15-7.13(m,1H),4.70-4.68(m,1H),4.46-4.43(m,2H),4.12-4.08(m,3H),3.82-3.79(m,1H),3.48-3.45(m,1H),3.16-3.11(m,6H),2.92-2.86(m,3H),2.13-2.08(m,5H),1.86-1.82(m,2H),1.33-1.30(m,2H),1.26-0.99(m,7H),0.82-0.77(m,2H).

化合物170：4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯

(A)4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯

在反應瓶中，依次加入中間體10-1(45mg,0.086mmol)，雙(4-硝基苯)碳酸酯(33mg,0.11mmol)，N,N-二異丙基乙胺(22mg,0.17mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，室溫反應2小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體50mg。MS(m/z)：691.4[M+H]⁺

(B)4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯

在反應瓶中，依次加入4-((2-(6-(2-(乙基(異丙基)胺基甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯(30mg,0.043mmol)，甲醇鈉(5mg,0.093mmol)和甲醇(5ml)，加熱至80℃，反應5小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體6mg。MS(m/z)：584.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.32(dd,J=9.9,5.8Hz,2H),4.17(s,2H),3.90(s,2H),3.76(s,2H),3.59(d,J=6.7Hz,1H),3.53(s,3H),3.03-2.97(m,1H),2.71(s,2H),2.30(s,4H),2.03(d,J=6.8Hz,2H),1.72-1.61(m,8H),1.09-0.99(m,6H),0.96-0.92(m,3H),0.68(d,J=5.8Hz,2H).

化合物171：2-((5-(7-(1-(1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)乙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

(A)1-(1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)乙-1-酮

在反應瓶中，依次加入6-氯-3,4-二甲氧基噠嗪(523mg,3mmol)，1-(哌啶-4-基)乙-1-酮(572mg,4.5mmol)，Pd₂(dba)₃(137mg,0.15mmol)，BINAP(187mg,0.3mmol)，甲醇鈉(324mg，6mmol)和甲苯(30ml)，氮氣保護下加熱至110℃，反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體110mg。MS(m/z)：266.2[M+H]⁺

(B)1-(1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)乙-1-醇

在反應瓶中，依次加入1-(1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)乙-1-酮(110mg，0.42mmol)和甲醇(10ml)，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(46mg，1.22mmol)，室溫反應1小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體80mg。MS(m/z)：268.4[M+H]⁺

(C)1-(1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)乙基甲磺酸酯

在反應瓶中，依次加入1-(1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(80mg，0.3mmol)，三乙胺(1ml)和二氯甲烷(10ml)，冷卻至0℃，加入甲磺醯氯(52mg，0.45mmol)，室溫反應2小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體50mg。MS(m/z)：346.1[M+H]⁺

(D)2-((5-(7-(1-(1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)乙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體7-1(50mg，0.12mmol)，1-(1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)乙基甲磺酸酯(50mg，0.15mmol)，碳酸鉀(33mg，0.24mmol)和二噁烷(10ml)，加熱至100℃，反應15小時。反應結束後，反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體10mg。MS(m/z)：678.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.41(s,1H),8.36(s,2H),7.44-7.36(m,1H),7.32-7.20(m,2H),6.56(s,1H),4.44(s,2H),4.08-3.98(m,5H),3.95(s,3H),3.87-3.73(m,1H),3.67-3.55(m,2H),3.53-3.41(m,1H),3.26-3.03(m,6H),2.42-2.29(m,1H),2.17-2.03(m,5H),1.92-1.82(m,2H),1.79-1.66(m,1H),1.34-1.24(m,4H),1.20-1.03(m,7H),0.92-0.74(m,3H).

化合物172：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體7-1(50mg，0.12mmol)，中間體11(24mg，0.12mmol)，HATU(46mg，0.12mmol)，三乙胺(36mg，0.36mmol)和N,N- 二甲基甲醯胺(3ml)，室溫反應1小時。反應液用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到淺黃色固體24.6mg。MS(m/z)：617.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.38(s,1H),7.43-7.40(m,1H),7.33-7.23(m,1H),7.21-7.18(m,1H),6.68(s,1H),4.39-4.36(m,2H),4.17-4.06(m,2H),3.95(s,3H),3.94-3.89(m,2H),3.88(s,3H),3.83-3.80(m,1H),3.26-3.14(m,1H),2.88-2.85(m,2H),2.46-2.41(m,3H),2.24-2.20(m,2H),1.88-1.83(m,7H),1.37-1.00(m,11H),0.83-0.79(m,2H).

化合物173：N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

(A)7-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯

在反應瓶中，依次加入1-(吡啶-2-基)哌嗪(480mg,2.9mmol)，2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸(792mg,2.9mmol)，HATU(1678mg,4.4mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1140mg,8.8mmol)和二氯甲烷(10ml)，室溫反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體500mg。MS(m/z)：415.1[M+H]⁺

(B)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮

在反應瓶中，依次加入7-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯(500mg,1.2mmol)，二氯甲烷(5ml)和三氟醋酸(2ml)，室溫反應16小時。反應結束後，用碳酸氫鈉水溶液中和，濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體300mg。MS(m/z)：315.2[M+H]⁺

(C)7-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷

在反應瓶中，依次加入(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮(300mg,0.95mmol)，四氫呋喃(10ml)和氫化鋁鋰(72mg,1.90mmol)，加熱至70℃反應3天。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體150mg。MS(m/z)：301.2[M+H]⁺

(D)2-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)-7-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷

在反應瓶中，依次加入7-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷(130mg,0.43mmol)，3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪(116mg,0.63mmol)，三乙胺(131mg,1.30mmol)和二氯甲烷(5ml)，室溫反應3小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體120mg。MS(m/z)：448.2[M+H]⁺

(E)2-((3-氯-5-(7-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入2-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)-7-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷(120mg,0.27mmol)，N-乙基-5-氟-2-羥基-N-異丙基苯甲醯胺(61mg,0.27mmol)，DBU(101mg,0.67mmol)和四氫呋喃(5ml)，於40℃反應16小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體30mg。MS(m/z)：637.4[M+H]⁺

(F)N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入2-((3-氯-5-(7-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(20mg,0.03mmol)，鈀炭(10mg)和甲醇(5ml)，氫氣下室溫反應5小時。反應結束後把反應液濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到固體6mg。MS(m/z)：603.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,1H),8.06(d,J=4.3Hz,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.41(d,J=4.6Hz,1H),7.32(s,2H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),6.61-6.57(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.79-3.71(m,2H),3.62-3.54(m,1H),3.41(s,4H),3.07(s,1H),2.36(s,4H),2.08(s,2H),1.85(s,2H),1.70(s,2H),1.46(s,4H),1.01(dd,J=14.0,7.0Hz,6H),0.88-0.84(m,3H),0.67(d,J=5.0Hz,2H).

化合物175：2-((5-(7-((2-氰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基-d)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入中間體7-1(100mg，0.23mmol)，5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(86mg，0.46mmol)，NaBD₃CN(30mg，0.46mmol)，THF(5ml)和MeOH(5ml)，室溫反應3天，反應液用0.2ml飽和氯化銨溶液淬滅，濃縮得到粗品，用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體24.3mg。MS(m/z)：598.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.36(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.30-7.23(m,3H),7.22-7.16(m,2H),4.36-4.32(m,2H),3.92-3.88(m,2H),3.84-3.72(m,1H),3.54(s,1H),3.50-3.37(m,1H),3.27-3.14(m,1H),2.54-2.26(m,4H),2.53(s,3H),1.82(s,4H),1.21-0.99(m,7H),0.80-0.75(m,2H).

以下化合物是參照化合物175的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在所屬技術領域中具有通常知識者公認的適宜的條件下製備的。

化合物177：2-((5-(7-((1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

(A)2-((5-(7-((1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟苯甲酸

在反應瓶中，依次加入化合物106(300mg，0.47mmol)，氫氧化鈉(57mg，1.41mmol)，THF(8ml)和水(2ml)，50℃反應15小時。反應液用1N的稀鹽酸調節 pH到5-6，濃縮後用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體30mg。MS(m/z)：595.2[M+H]⁺

(B)2-((5-(7-((1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺

在反應瓶中，依次加入2-((5-(7-((1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟苯甲酸(30mg，0.05mmol)，異丙胺(6mg，0.10mmol)，HATU(23mg，0.06mmol)，三乙胺(15mg，0.15mmol)和DMF(2ml)，室溫反應2小時。反應液用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到淺黃色固體7mg。MS(m/z)：636.6[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.33(d,J=0.7Hz,1H),7.35-7.25(m,3H),6.67(s,1H),4.58(s,1H),4.43(s,2H),4.12(d,J=13.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),2.85(t,J=11.7Hz,2H),2.43(s,3H),2.22(d,J=6.6Hz,2H),1.93-1.82(m,7H),1.25(d,J=16.5Hz,5H),1.08(s,3H),1.06(s,3H).

化合物178：2-((5-(7-((1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟苯甲醯胺

和

化合物179：(Z)-2-((5-(7-((1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺13.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟苯甲亞胺酸

在反應瓶中，依次加入中間體7-26(72mg，0.19mmol)，中間體24-3(81mg，0.32mmol)，NaBH(OAc)₃(81mg，0.38mmol)和THF(5ml)，室溫反應5小時。反應液用0.5ml飽和氯化銨淬滅，濃縮後用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到兩個淺黃色固體產物，分別為化合物178(26.6mg)和化合物179(14.2mg)。

化合物178：MS(m/z)：622.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.86(s,1H),7.50-7.37(m,3H),7.05(s,1H),4.73-4.70(m,1H),4.45-4.42(m,1H),4.35-4.32(m,1H),4.21-4.17(m,2H),4.08-4.05(m,4H),3.99-3.94(m,4H),3.69-3.65(m,2H),3.35-3.32(m,1H),3.29-3.25(m,1H),3.16-3.06(m,4H),2.39-2.32(m,5H),2.11-2.06(m,2H),1.51-1.46(m,2H),1.29-1.26(m,1H),1.16-1.11(m,3H).

化合物179：MS(m/z)：622.4[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.51(s,1H),8.28(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.95-6.92(m,1H),6.83(s,1H),6.63-6.60(m,1H),4.42-4.32(m,1H),4.19-4.14(m,3H),4.04-4.00(m,3H),3.95(s,6H),3.28-3.15(m,4H),3.09-3.05(m,2H),2.99-2.96(m,2H),2.22-2.17(m,5H),1.98-1.94(m,2H),1.43-1.38(m,2H),1.26-1.20(m,3H).

化合物184：2-((5-(7-((1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟苯甲酸

在反應瓶中，依次加入2-((5-(7-((1-(5,6-二甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(250mg，0.41mmol；由中間體7-24和中間體24-3參照化合物57的製備過程製備得到)，NaOH(33mg，0.82mmol)，THF(4ml)和水(1ml)，室溫攪拌16小時。反應結束後，用稀鹽酸調至中性，濃縮，殘餘物用快速管柱層析(水/甲醇=100：0-0：100梯度沖提)純化，得到白色固體4mg。MS(m/z)：595.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.41(s,1H),8.22(s,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.14(dd,J=8.7,4.7Hz,1H),7.06(t,J=6.7Hz,1H),6.63(s,1H),4.49(s,2H),4.07(d,J=12.7Hz,2H),3.93(s,2H),3.86(d,J=0.6Hz,3H),3.80(s,3H),3.03(s,3H),2.83(t,J=11.2Hz,2H),2.77(s,2H),2.12-1.92(m,8H),1.50(s,2H).

實施例3：分子水平測定本發明化合物對Menin和MLL蛋白結合的活性(螢光偏振法)

1.試劑、材料及儀器：

重組入Menin蛋白(2-610)：ChemPartner，CP2021020801；

MLL多肽(6-FAM-Ahx-SG-40)：GL Biochem，865700；

Trizma® hydrochloride solution緩衝液(Tris)：Sigma，T2194-1L；

NaCl：Invitrogen，AM9760G；

TCEP：Sigma，646547；

DMSO：Sigma，D4540；

384孔板：Corning，4514；

Envision：PerkinElmer。

2.配製反應液

1)緩衝液：分別將20mL Tris和4mL NaCl加入到376mL ddH₂O中，調節pH至7.5，測試前加入TCEP，稀釋比例為1：500。

2)5X待檢測化合物：將待測化合物用該緩衝液梯度稀釋至5倍反應濃度，使得化合物終濃度分別為1.000、0.333、0.111、0.037、0.012、0.004、0.001、0.0005μM。

3)2.5X Menin蛋白反應液：用緩衝液將Menin蛋白稀釋到5nM。

4)2.5X MLL多肽反應液：用緩衝液將MLL多肽稀釋到5nM。

3.方法

1)結合反應(20μL體系)

在384孔板的每個反應孔中分別加入4μL的5X待檢測化合物，對照孔中加入相應體積的10% DMSO。除對照孔外，每孔加入8μL Menin蛋白反應液。室溫靜置30分鐘後，每孔加入8μL MLL多肽反應液。待測化合物孔及對照孔DMSO終濃度均為2%。384孔板避光密封並於室溫下孵育30分鐘。

設置三組對照：

空白對照組僅為緩衝液；

陰性對照組僅含有MLL多肽反應液；

陽性對照組含有Menin蛋白反應液和MLL多肽反應液。

2)檢測

用Envison測量垂直偏振S值和水平偏振P值(激發光波長為480nm，發射光波長為535nm)。

4.數據分析

G因子的計算：G=((1000-mP)×corrected S)/((1000+mP)×corrected P)

Corrected S為陰性對照組S值-空白對照組S值

Corrected P為陰性對照組P值-空白對照組P值

螢光偏振值mP：mP=[(S-P×G)/(S+P×G)]×1000

抑制率%(IR)=[(mP_陽性對照-mP_待測樣品)/(mP_陽性對照-mP_陰性對照)]×100%

5.IC ₅₀ 計算：用ID Business Solutions(Guildford,UK)為微軟Excel附加的軟體XL-Fit^TM(5.3版本)計算。

6.測試結果

實施例4 細胞增殖實驗

1.細胞系

MV-4-11(ATCC,CRL-9591)，攜帶MLL-AF4突變的人急性髓細胞白血病細胞系。細胞培養於含有10%熱滅活胎牛血清(HIFBS)的IMDM培養基中，培養基中添加50μM β-巰基乙醇。

2.試劑、材料與儀器

IMDM培養液：GIBCO，12440-053；

HIFBS：GIBCO，10100-147；

β-巰基乙醇：Sigma，M3148；

CellTiter-Glo® 2.0檢測試劑盒(CTG)：Promega，G9243；

DMSO：Sigma，D4540；

96孔細胞培養板：Corning，3903；

Envision：PerkinElmer。

3.方法

將MV-4-11細胞重新懸浮於培養基中，以3000細胞/孔的密度加到96孔板中，體積為100μL/孔，於5% CO₂、37℃的細胞培養箱中培養4小時。將用培養基梯度稀釋好的待測化合物加到細胞培養板中，化合物終濃度分別為1.100、0.367、0.122、0.041、0.014、0.005、0.002、0.001μM。空白對照孔加入對應體積的DMSO稀釋液，實驗組及對照組DMSO終濃度均為0.1%。細胞板放置於5% CO₂、37℃的細胞培養箱中培養3天。

4.檢測

在藥物作用第0天和第3天，將CTG試劑按50μL/孔加入到細胞板中，室溫下避光震盪10min後，用Envision檢測每孔的化學發光值。

5.數據分析

抑制率%=100-(發光值待測樣品-發光值第0天)/(發光值細胞孔-發光值第0天)×100

其中，

發光值待測樣品：表示受待測化合物作用3天後細胞孔的化學發光值。

發光值第0天：表示第0天細胞孔的化學發光值。

發光值細胞孔：表示未受化合物處理的細胞3天後細胞孔的化學發光值。

6.GI ₅₀ 計算：

用ID Business Solutions(Guildford,UK)為微軟Excel附加的軟體XL-Fit^TM(5.3版本)計算。

7.測試結果

Claims

一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，

其中，

R₁選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；

R₂選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-O-(C_3-8環烴基)、-O-(4-8員雜環基)、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基、5-12員雜芳基、-S-(C_1-6烷基)、-S-(C_3-8環烴基)、-S-(4-8員雜環基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-NHCONH₂、-NHCO(C_1-6烷基)、-CONR_aR_b、-CSNR_aR_b、-COR_c和-COOR_e；其中，該C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-S-(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-CONH(C_1-6烷基)和-CON(C_1-6烷基)₂；

R₃選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；

或者R₂和R₃與它們相連的碳原子一起形成5-6員雜芳基或4-6員雜環基；其中，該5-6員雜芳基和4-6員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；

R₅選自氫、鹵素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、-S-(C_1-6烷基)、-NHCONH₂、-NHCO(C_1-6烷基)和-NR_aR_b；

Cy₁為4-12員雜環基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；

Cy₂選自C_3-8環烴基、4-9員雜環基、芳基和5-14員雜芳基；

R₄獨立地選自鹵素、-CN、-OH、側氧、-SH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-O-(C_3-8環烴基)、-O-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基、-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)、-S-(C_1-6烷基)、-S-(C_3-8環烴基)、-S-(4-8員雜環基)、-NHCONH₂、-CONR_aR_b、-COR_c、-COOR_e、-NR_aR_b、-NR_dCOR_c、-NR_dS(O)_nR_f、-S(O)_nR_f和-S(O)_nNR_aR_b；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-SH、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、 -O-(C_1-6鹵烷基)、-O-(C_3-8環烴基)、-O-(4-8員雜環基)、-S-(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-CO(C_1-6烷基)、-CO(C_2-6烯基)、-CO(C_2-6炔基)、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、C_3-8環烴基和4-8員雜環基；

L不存在，或者L為CH₂；

R_a、R_b、R_c、R_d和R_e分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基和-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-SH、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-O-(C_3-8環烴基)、-O-(4-8員雜環基)、-S-(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-NH(C_3-8環烴基)、-NH(4-8員雜環基)、-CO(C_1-6烷基)、-CO(C_2-6烯基)、-CO(C_2-6炔基)、-CO(C_3-8環烴基)、-CO(4-8員雜環基)、-CONH(C_1-6烷基)、-CONH(C_3-8環烴基)、-CONH(4-8員雜環基)和-CON(C_1-6烷基)₂；

R_f為-CH₃；

p為0、1、2、3、4或5；

m為0或1；

n為1或2；

條件是，R₄不為-NH(6員含氮雜芳基)或-NH(F取代的苯基)。
如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，

R₁為鹵素、CN或C_1-6鹵烷基；

R₂選自氫、-O-(C_1-6烷基)、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、5-12員雜芳基、-CONR_aR_b、-CSNR_aR_b、-COR_c和-COOR_e；其中，該C_3-8環烴基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；

R₃為氫；

或者R₂和R₃與它們相連的碳原子一起形成5-6員雜芳基；其中，該5-6員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C_1-6烷基；

R₅選自氫、C_1-6烷基和-NR_aR_b；

Cy₁為4-12員雜環基；

Cy₂選自C_3-8環烴基、4-9員雜環基、芳基和5-14員雜芳基；

R₄獨立地選自鹵素、-CN、-OH、側氧、C_1-6烷基、-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基、-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)、-CONR_aR_b、-COR_c、-COOR_e、-NR_aR_b、-NR_dCOR_c、-NR_dS(O)_nR_f、-S(O)_nR_f和-S(O)_nNR_aR_b；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、C_3-8環烴基和4-8員雜環基；

L不存在，或者L為CH₂；

R_a、R_b、R_c、R_d和R_e分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基和-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、-CONH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-OH、-O-(C_1-6烷基)、-NH(C_3-8環烴基)、-CO(C_2-6烯基)和-CON(C_1-6烷基)₂；

R_f為-CH₃；

p為0、1、2或3；

m為0或1；

n為1或2；

條件是，R₄不為-NH(6員含氮雜芳基)或-NH(F取代的苯基)。
如請求項1或2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，該化合物是式(I-1)化合物：

其中，

Z為N或CH；較佳地，Z為N；

n1、n2、n3和n4分別獨立地選自1和2。
如請求項1或2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，該化合物是式(I-2)化合物：

其中，n5和n6分別獨立地選自1和2。
如請求項1至4中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，R₁為鹵素；較佳地，R₁為F或Cl；更佳地，R₁為F。
如請求項1至5中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，R₂選自氫、-O-(C_1-6烷基)、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、5-12員雜芳基、-CONR_aR_b、-CSNR_aR_b、-COR_c和-COOR_e，其中，R_a、R_b、R_c和R_e分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、C_3-8環烴基和4-8員雜環基；其中，該C_3-8環烴基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；

較佳地，R₂選自氫、-O-(C_1-6烷基)、C_3-6環烴基、4-6員雜環基、5-6員雜芳基、-CONR_aR_b、-CSNR_aR_b、-COR_c和-COOR_e，其中，R_a、R_b、R_c和R_e分別獨立地選自C_1-6烷基、C_3-6環烴基和4-6員雜環基；其中，該C_3-6環烴基、4-6員雜環基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH和C_1-6烷基；

更佳地，R₂選自-COO(C_1-6烷基)和-CON(C_1-6烷基)₂；

最佳地，R₂為-CON(C_1-6烷基)₂。
如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，R₃為氫。
如請求項1至5中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，R₂和R₃與它們相連的碳原子一起形成5-6員雜芳基；其中，該5-6員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C_1-6烷基；較佳地，R₂和R₃與它們相連的碳原子一起形成吡唑基；其中，該吡唑基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C_1-6烷基。
如請求項1至8中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，R₅選自氫、C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)和-N(C_1-6烷基)₂；較佳地，R₅選自氫、C_1-6烷基和-NH(C_1-6烷基)；更佳地，R₅為氫。
如請求項1至9中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，L為CH₂。
如請求項1至10中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，Cy₂選自C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基；較佳地，Cy₂選自C_3-6環烴基、4-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基和8-10員雜芳基。
如請求項11所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，Cy₂選自環丙基、環丁基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹啉酮基、喹唑啉基和二氫-[1,4]二噁英并吡啶基。
如請求項12所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，Cy₂選自

較佳地，Cy₂選自
；

更佳地，Cy₂為
；或者Cy₂為
；或者Cy₂為
。
如請求項1至13中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，R₄獨立地選自鹵素、-CN、-OH、側氧、C_1-6烷基、-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基、-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)、-CONR_aR_b、-COR_c、-COOR_e、-NR_aR_b、-NR_dCOR_c、-NR_dS(O)_nR_f和-S(O)_nR_f；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)、-O-(C_1-6鹵烷基)、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、C_3-8環烴基和4-8員雜環基；

較佳地，R₄獨立地選自鹵素、-CN、-OH、側氧、C_1-6烷基、-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基、-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)、-CONR_aR_b、-COR_c、-COOR_e、-NR_aR_b、-NR_dCOR_c、-NR_dS(O)_nR_f和-S(O)_nR_f；其中，該C_1-6烷基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-OH、-O-(C_1-6烷基)和C_3-8環烴基；

條件是，R₄不為-NH(6員含氮雜芳基)或-NH(F取代的苯基)。
如請求項14所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中，R₄獨立地選自：

1)鹵素；

2)-CN；

3)-OH；

4)側氧；

5)C_1-6烷基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CN和-CONH₂；

6)-O-(C_1-6烷基)；

7)-(C_1-6烷基)_m-(4-6員雜環基)；較佳地，該4-6員雜環基選自氧雜環丁烷基和二氫吡喃基；

8)-(C_1-6烷基)_m-苯基；其中，該苯基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-CN；

9)-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)；較佳地，該5-12員雜芳基選自5-6員雜芳基和8-10員雜芳基；更佳地，該5-12員雜芳基選自吡唑基、噁唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、噠嗪酮基、吡嗪基、1,2,4-三嗪基、吲哚基、咪唑并噠嗪基、[1,2,4]三唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、二氫-嘧啶并噠嗪基和二氫-[1,4]二噁英并噠嗪基；最佳地，該5-12員雜芳基選自吡啶基和噠嗪基；

其中，該5-12員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、 C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-OH、-O-(C_1-6烷基)和C_3-8環烴基；較佳地，該5-12員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-OH、-O-(C_1-6烷基)和C_3-8環烴基；

10)-CONR_aR_b；其中，R_a和R_b分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-6環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-6員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基和-(C_1-6烷基)_m-(5-6員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基、C_3-6環烴基、4-6員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素和-O-(C_1-6烷基)；

11)-COR_c；其中，R_c選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-6員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基和-(C_1-6烷基)_m-(5-10員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-6員雜環基、苯基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-O-(C_1-6烷基)、-NH(C_3-6環烴基)、-CO(C_2-6烯基)和-CON(C_1-6烷基)₂；

12)-COOR_e；其中，R_e選自氫和C_1-6烷基；

13)-NR_aR_b；其中，R_a和R_b分別獨立地選自氫、C_1-6烷基和-(C_1-6烷基)_m-(5-10員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、-CONH₂、C_1-6烷基、-(C_1-6烷基)-OH和-O-(C_1-6烷基)，條件是，R₄不為-NH(6員含氮雜芳基)；

14)-NR_dCOR_c；其中，R_d選自氫和C_1-6烷基；R_c為C_1-6烷基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-CN和-O-(C_1-6烷基)；

15)-NR_dS(O)_nR_f；其中，R_d為氫；R_f為-CH₃；

16)-S(O)_nR_f；其中，R_f為-CH₃。
如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中該化合物是式(I-3)化合物：

其中，

n1、n2、n3和n4分別獨立地選自1和2；較佳地，n1和n2均為1，n3和n4均為2；

R₁為鹵素；較佳地，R₁為F或Cl；更佳地，R₁為F；

R₂選自氫、-O-(C_1-6烷基)、C_3-8環烴基、4-8員雜環基、5-12員雜芳基、-CONR_aR_b、-CSNR_aR_b、-COR_c和-COOR_e，其中，R_a、R_b、R_c和R_e分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、C_3-8環烴基和4-8員雜環基；其中，該C_3-8環烴基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)-OH、-(C_1-6烷基)-CN、-O-(C_1-6烷基)和-O-(C_1-6鹵烷基)；較佳地，R₂選自氫、-O-(C_1-6烷基)、C_3-6環烴基、4-6員雜環基、5-6員雜芳基、-CONR_aR_b、-CSNR_aR_b、-COR_c和-COOR_e，其中，R_a、R_b、R_c和R_e分別獨立地選自C_1-6烷基、C_3-6環烴基和4-6員雜環基；其中，該C_3-6環烴基、4-6員雜環基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH和C_1-6烷基；更佳地，R₂選自-COO(C_1-6烷基)和-CON(C_1-6烷基)₂；最佳地，R₂為-CON(C_1-6烷基)₂；

R₃為氫；

或者R₂和R₃與它們相連的碳原子一起形成5-6員雜芳基；其中，該5-6員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C_1-6烷基；較佳地，R₂和R₃與它們相連的碳原子一起形成吡唑基；其中，該吡唑基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C_1-6烷基；

R₅選自氫、C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)和-N(C_1-6烷基)₂；較佳地，R₅選自氫、C_1-6烷基和-NH(C_1-6烷基)；更佳地，R₅為氫；

Cy₂選自C_3-6環烴基、4-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基和8-10員雜芳基；較佳地，Cy₂選自環丙基、環丁基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹啉酮基、喹唑啉基和二氫-[1,4]二噁英并吡啶基；更佳地，Cy₂選自

；最佳地，Cy₂為
；

R₄獨立地選自鹵素、-CN、-OH、側氧、C_1-6烷基、-O-(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-8員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基、-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)、-CONR_aR_b、-COR_c、-COOR_e、-NR_aR_b、-NR_dCOR_c、-NR_dS(O)_nR_f和-S(O)_nR_f；其中，該C_1-6烷基、4-8員雜環基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-OH、-O-(C_1-6烷基)和C_3-8環烴基；較佳地，R₄獨立地選自：

1)鹵素；

2)-CN；

3)-OH；

4)側氧；

5)C_1-6烷基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CN和-CONH₂；

6)-O-(C_1-6烷基)；

7)-(C_1-6烷基)_m-(4-6員雜環基)；較佳地，該4-6員雜環基選自氧雜環丁烷基和二氫吡喃基；

8)-(C_1-6烷基)_m-苯基；其中，該苯基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-CN；

9)-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)；較佳地，該5-12員雜芳基選自5-6員雜芳基和8-10員雜芳基；更佳地，該5-12員雜芳基選自吡唑基、噁唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、噠嗪酮基、吡嗪基、1,2,4-三嗪基、吲哚基、咪唑并噠嗪基、[1,2,4]三唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、二氫-嘧啶并噠嗪基和二氫-[1,4]二噁英并噠嗪基；最佳地，該5-12員雜芳基選自吡啶基和噠嗪基；

其中，該5-12員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、側氧、-CN、-NH₂、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-OH、-O-(C_1-6烷基)和C_3-8環烴基；較佳地，該5-12員雜芳基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、-CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、-(C_1-6烷基)-OH、-O-(C_1-6烷基)和C_3-8環烴基；

10)-CONR_aR_b；其中，R_a和R_b分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-6環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-6員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基和-(C_1-6烷基)_m-(5-6員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基、C_3-6環烴基、4-6員雜環基、苯基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素和-O-(C_1-6烷基)；

11)-COR_c；其中，R_c選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、-(C_1-6烷基)_m-(C_3-8環烴基)、-(C_1-6烷基)_m-(4-6員雜環基)、-(C_1-6烷基)_m-苯基和-(C_1-6烷基)_m-(5-10員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基、C_3-8環烴基、4-6員雜環基、苯基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-O-(C_1-6烷基)、-NH(C_3-6環烴基)、-CO(C_2-6烯基)和-CON(C_1-6烷基)₂；

12)-COOR_e；其中，R_e選自氫和C_1-6烷基；

13)-NR_aR_b；其中，R_a和R_b分別獨立地選自氫和C_1-6烷基；其中，該C_1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-CN和-O-(C_1-6烷基)；

14)-NR_dCOR_c；其中，R_d選自氫和C_1-6烷基；R_c為C_1-6烷基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-CN和-O-(C_1-6烷基)；

15)-NR_dS(O)_nR_f；其中，R_d為氫；R_f為-CH₃；

16)-S(O)_nR_f；其中，R_f為-CH₃；

L為CH₂；

p為0、1、2或3；

m為0或1；

n為1或2；較佳地，n為2。
如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其中該化合物是式(I-4)化合物：

其中，

n5和n6分別獨立地選自1和2；較佳地，n5和n6均為1；

R₁為鹵素；較佳地，R₁為F；

R₂為-CON(C_1-6烷基)₂；

R₃為氫；

R₅為氫；

Cy₂選自C_3-8環烴基和4-8員雜環基；較佳地，Cy₂選自環丙基和吡咯烷基；更佳地，Cy₂選自
；最佳地，Cy₂為
；

R₄獨立地選自-(C_1-6烷基)_m-(5-12員雜芳基)和-NR_aR_b；其中，該5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-CN和C_1-6烷基；較佳地，R₄獨立地選自：

1)-(C_1-6烷基)-吲哚基；其中，該吲哚基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-CN和C_1-6烷基；

2)-NR_aR_b；其中，R_a和R_b分別獨立地選自氫、C_1-6烷基和-(C_1-6烷基)_m-(5-10員雜芳基)；其中，該C_1-6烷基和5-10員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CN、C_1-6烷基和-(C_1-6烷基)-OH，條件是，R₄不為-NH(6員含氮雜芳基)；

p為0、1或2；較佳地，p為1；

m為0或1。
一種化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其選自：
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至18中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，並且視需要地包含藥學上可接受的賦形劑。
一種體內或體外抑制menin-MLL相互作用的方法，其包括使有效量的如請求項1至18中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物與menin接觸。
一種如請求項1至18中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病，該由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病較佳為癌症；該癌症較佳為血液學惡性腫瘤或實體瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；該癌症更佳選自急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、髓細胞性白血病、淋巴細胞白血病、淋巴母細胞白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、混合系白血病(MLL)、MLL-相關性白血病、MLL-重排白血病(MLL-r)、MLL-PTD白血病、MLL-陽性白血病、NPM1突變白血病、展示HOX/MEIS1基因表達標記的白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、多發性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、Waldenstrom巨球蛋白血症、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、膠質母細胞瘤(GBM)。
一種用於治療或預防個體的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的如請求項1至18中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，該疾病是由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病；該疾病較佳為癌症；該癌症較佳為血液學惡性腫瘤或實體瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；該癌症更佳選自急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、髓細胞性白血病、淋巴細胞白血病、淋巴母細胞白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、混合系白血病(MLL)、MLL-相關性白血病、MLL-重排白血病(MLL-r)、MLL-PTD白血病、MLL-陽性白血病、NPM1突變白血病、展示HOX/MEIS1基因表達標記的白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、多發性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、Waldenstrom巨球蛋白血症、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、膠質母細胞瘤(GBM)。
如請求項1至18中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其用作藥物。
如請求項1至18中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其用於治療或預防由menin-MLL相互作用介導或至少部分由menin-MLL相互作用介導的疾病，該疾病較佳為癌症；該癌症較佳為血液學惡性腫瘤或實體瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；該癌症更佳選自急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、髓細胞性白血病、淋巴細胞白血病、淋巴母細胞白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、混合系白血病(MLL)、MLL-相關性白血病、MLL-重排白血病(MLL-r)、MLL-PTD白血病、MLL-陽性白血病、NPM1突變白血病、展示 HOX/MEIS1基因表達標記的白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、多發性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、Waldenstrom巨球蛋白血症、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、膠質母細胞瘤(GBM)。
一種藥物組合，其包括如請求項1至18中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，以及至少一種另外的治療劑，該另外的治療劑較佳選自：抗腫瘤活性劑、抗炎劑或免疫調節劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。
一種式(III)化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，

其中，

R₁、R₂、R₃和R₅如請求項1至17中任一項所定義；

R₇是氫或胺基保護基；較佳地，R₇是氫或選自以下的胺基保護基：Boc(第三丁氧羰基)、苄基、Pmb(對甲氧基苄基)和Cbz(苄氧羰基)；更佳地，R₇是氫或Boc(第三丁氧羰基)；

條件是，當R₅是H或氯時，R₂不為-C(O)N(CH(CH₃)₂)₂、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(CH₃)、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(CH₂CH₃)、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(CH₂CHF₂)、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(CH₂CF₃)、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(CH₂CH₂OH)、-C(O)N(環丙基)₂、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(環丙基)、-C(O)N(CH₂CH₃)(環丙基)、-C(O)N(CH(CH₃)₂)(環丁基)、被異丙基取代的嘧啶基和被異丙基和/或氯取代的吡唑基。
一種化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或者它們的氘代化合物，其選自：