TW201311693A - 化學激活激素受體活性調節劑 - Google Patents

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Keisuke Yamamoto
Seiji Aratake
Kazuki Hemmi
Mirai Mizutani
Yuko Seno
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Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Abstract

本發明提供一種化學激活激素受體活性調節劑等，其含有以式(I)表示之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分：□{式中，R1表示-NR1aR1b(式中，R1a及R1b相同或不同，表示氫原子、芳烷基等)等；R2表示□[式中，k及m分別表示0~2之整數，n表示0~2之整數，L表示單鍵等，R5表示鹵素等，R6表示芳基等，X表示-CR8(式中，R8表示氫原子等)等，R7表示氫原子等]等；R3表示-SO2R13[式中，R13表示低級烷氧基、-NR13d(C=O)R13e(式中，R13d表示氫原子等，R13e表示低級烷基等)等]等；R4表示氫原子等}。

Description

化學激活激素受體活性調節劑
本發明係關於一種含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑等。
化學激活激素係具有強力之趨化活性之由約70~120個胺基酸構成的較小之炎症性細胞激素之一系列之家族，係為了將單核球、巨噬細胞、T細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球等各種細胞誘導至炎症部位而由廣泛之細胞釋放之趨化性細胞激素。化學激活激素家族起初係藉由保存於胺基酸序列中之4個半胱胺酸殘基而定義，即，根據N末端側之最初之半胱胺酸對(2個殘基)之配置分類為CXC-化學激活激素家族與CC-化學激活激素家族之2個子家族。於包含CXCL1、Mig、CX3CL1、IL-8、Gro-α、NAP-2及IP-10等之CXC-化學激活激素家族中，該等中之2個半胱胺酸殘基藉由與半胱胺酸不同之胺基酸殘基之一而隔離，另一方面，於包含RANTES(CCL5)、MCP-1(CCL2)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、MIP-1 α(CCL3)、MIP-1 β(CCL4)、Eotaxin(CCL11)、Eotaxin-2(CCL24)、Eotaxin-3(CCL26)、PARC(CCL18)、TARC(CCL17)、MDC(CCL22)、LARC(CCL20)、ELC(CCL19)、SLC(CCL21)、I-309(CCL1)、TECK(CCL25)、CTACK(CCL27)及MEC(CCL28)等之CC-化學激活激素家族 中，該等中之2個半胱胺酸殘基鄰接。其後，發現原本應具有4個之半胱胺酸殘基中僅具有自N末端側起位於第2位及第4位之2個半胱胺酸殘基的C化學激活激素家族、具有於N末端側之最初之2個半胱胺酸殘基之間存在3個與半胱胺酸不同之胺基酸殘基之序列的CX3C化學激活激素家族。
作為CC-化學激活激素家族所鍵結之化學激活激素受體，報告有10種受體。即已知有MIP-1 α、MIP-1 β、MCP-3及RANTES等所鍵結之CCR1(別名，CKR1或CC-CKR-1)，MCP-1、MCP-2、MCP-3及MCP-4等所鍵結之CCR2A(別名，CKR2A或CC-CKR-2A)及CCR2B(別名，CKR2B或CC-CKR-2B)，Eotaxin、Eotaxin-2、RANTES、MCP-2及MCP-3等所鍵結之CCR3(別名，CKR-3或CC-CKR-3)，TARC及MDC等所鍵結之CCR4(別名，CKR4或CC-CKR-4)，MIP-1 α、RANTES及MIP-1 β等所鍵結之CCR5(別名，CKR-5或CC-CKR-5)，LARC等所鍵結之CCR6(別名，GPRCY4)，ELC及SLC等所鍵結之CCR7(別名，EBI-1)，I-309等所鍵結之CCR8，TECK等所鍵結之CCR9(別名，GPR9-6)，CTACK及MEC等所鍵結之CCR10。
化學激活激素受體係根據受體之種類而使其表現細胞不同。例如，CCR1係表現於單核球、T細胞、肥胖細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球等，CCR2係表現於樹狀細胞、B細胞、嗜鹼性球、嗜酸性球、血管內皮細胞、纖維母細胞、血小板、T細胞等多種細胞。另一方面，亦有如表現於嗜酸性球、 嗜鹼性球之CCR3，表現於T細胞之CCR9等之類侷限於一部分細胞而表現之受體。
報告指出化學激活激素受體參與各種疾病，因此期待調節化學激活激素受體活性之藥劑成為各種疾病之治療藥。此前，使用多種化學激活激素受體活性調節劑作為治療藥。例如，已明確於HIV(Human Immunodeficiency Virus，人類免疫缺陷病毒)感染於CD4+T細胞時，HIV係經由CCR5進入細胞內，因此，使用CCR5拮抗劑作為HIV感染治療藥。又，作為用於非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤患者之自體幹細胞移植時之幹細胞動員之藥劑，作為CXC-化學激活激素家族之受體之CXCR4之拮抗劑以與G-CSF之併用而得到認可。此外，CCR3之拮抗劑、CCR9之拮抗劑、對CCR4之抗體等於臨床試驗中正在發展。
作為化學激活激素受體參與之疾病，已知有哮喘、鼻炎、皮膚炎、過敏性疾病等炎症性疾病，免疫調節性之障礙及疾病，類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、全身性硬皮病、修格蘭氏症候群、乳糜瀉(coeliac disease)等自體免疫疾病等。報告指出CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、作為CXC-化學激活激素家族之受體之CXCR3、CXCR4等化學激活激素受體參與該等疾病之發病。其中，作為CCR4、CCR8、CCR9及CCR10等參與之疾病，已知有皮膚疾病等。
作為化學激活激素受體參與之皮膚疾病，已知有尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、 牛皮癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強森(Stevens-Johnson)症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、玫瑰糠疹、扁平苔癬、毛孔苔癬(毛孔角化症)、單純疱疹、紅斑性狼瘡、蟹足腫、疥瘡、全身性硬皮病及作為由抗癌劑引起之副作用之皮膚炎等。該等皮膚疾病中，各種化學激活激素高表現於皮膚。例如，於牛皮癬中，MCP-1、RANTES、TARC、MDC、CTACK、CXCL1、Gro-α、IL-8、Mig、IP-10、CX3CL1等化學激活激素之表現會於皮膚炎部位上升，經由CCR4、CCR6、CCR10及作為CXC-化學激活激素家族之受體之CXCR1、CXCR2、CXCR3等而使T細胞或嗜中性球浸潤至皮膚(非專利文獻1)。又，於異位性皮膚炎中，I-309、MCP-1、MIP-1 α、MIP-1 β、RANTES、Eotaxin、MCP-4、PARC、LARC、MDC、Eotaxin-3及CTACK等化學激活激素之表現會於皮膚炎部位上升，經由CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR8、CCR10及作為CX3C化學激活激素家族之受體之CX3CR1等而使T細胞、單核球、嗜酸性球浸潤至皮膚(非專利文獻2)。報告指出抗CTACK抗體於各種皮膚炎模式下抑制皮膚炎等(例如，非專利文獻3、4、5及6)。必需有針對該等化學激活激素受體參與之皮膚疾病等之調節化學激活激素受體活性之新穎之藥劑。
分別已知有用作促皮質素釋放因子受體拮抗劑(專利文獻1及2)、腺苷增強劑(專利文獻3)、血管收縮素II拮抗劑(專利文獻4)、酪胺酸激酶抑制劑(專利文獻5及6)、 HMG-CoA抑制劑(專利文獻7)、NAD(H)氧化酶抑制劑(專利文獻8)、腺苷A2A受體促效劑(專利文獻9及10)、前列腺肥大治療藥(專利文獻11)、腦循環器官障礙治療藥(專利文獻12)、抗肥胖藥(專利文獻13)、抗炎症藥(專利文獻14)及皮膚疾病之治療藥(專利文獻15)之吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。
[專利文獻1]國際公開第00/59908號說明書
[專利文獻2]日本特開2000-38350號公報
[專利文獻3]日本特開平10-101672號公報
[專利文獻4]日本特開平7-157485號公報
[專利文獻5]國際公開第00/53605號說明書
[專利文獻6]國際公開第98/54093號說明書
[專利文獻7]日本特開平4-270285號公報
[專利文獻8]國際公開第03/091256號說明書
[專利文獻9]國際公開第02/40485號說明書
[專利文獻10]國際公開第2004/110454號說明書
[專利文獻11]日本特開平5-112571號公報
[專利文獻12]歐洲專利申請案公開第0328700號說明書
[專利文獻13]國際公開第00/44754號說明書
[專利文獻14]日本特開平9-169762號公報
[專利文獻15]國際公開第2009/041663說明書
[非專利文獻1]「Cliical Dermatology」，2008年，第26卷，539頁
[非專利文獻2]「Journal of Allergy and Clinical Immunology」，2006年，第118卷，178頁
[非專利文獻3]「Nature Medicine」，2002年，第8卷，p.157-165
[非專利文獻4]「International Immunology」，2006年，第18卷，p.1233-1242
[非專利文獻5]「European Journal of Immunology」，2008年，第38卷，p.647-657
[非專利文獻6]「Experimental Dermatology」，2007年，第17卷，P.30-34
本發明之目的在於提供一種含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑等。
本發明係關於以下之(1)~(48)。
(1)一種含有以式(I)表示之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑：
[式中，R1表示-NR1aR1b(式中，R1a及R1b相同或不同， 表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，或者R1a及R1b與鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環基)、-OR1c(式中，R1c表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基)或-SR1d(式中，R1d與上述R1c含義相同)；R2表示
[式中，k及m分別表示0~2之整數(其中，k與m之合計為3以下)；n表示0至4之整數，於n為2、3或4時，各個R5可相同亦可不同；L表示單鍵、伸烷基、C(=O)或SO2；R5表示鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基；R6表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環 烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；X表示氮原子或-CR8(式中，R8表示氫原子、鹵素、羥基、氰基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基，或者與R7一起形成鍵)；R7與R8一起形成鍵，或者表示氫原子、鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基]、
{式中，ka、ma及na分別與上述k、m及n含義相同；R5a與上述R5含義相同；表示單鍵或雙鍵；R9a及R9b相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R9a及R9b與分別鄰接之碳原子一起形成可具有取代基之脂肪族環或可具有取代基之芳香族環；Y表示-CHR10a-CHR10b-(式中，R10a及R10b相同或不同，表示氫原子、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基，或者R10a及R10b與分別鄰接之碳原子一起形成可具有取代基之脂肪族環)、-CR10c=CR10d-(式中，R10c及R10d相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R10c及R10d與分別鄰接之碳原子一起形 成可具有取代基之具有至少一個雙鍵之脂肪族環或可具有取代基之芳香族環)、-Za-CR11aR11b-[式中，R11a及R11b相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R11a及R11b與鄰接之碳原子一起形成羰基；Za表示C(=O)、O、S、SO、SO2或NR12(式中，R12表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基或可具有取代基之芳烷基)]或-CR11cR11d-Zb-(式中，R11c、R11d及Zb分別與上述R11a、R11b及Za含義相同)}或
(式中，Rz表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；R5b及R7b相同或不同，表示鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基；nb表示0~2之整數，於nb為2時，各個R5b可相同或不同；nc表示0~2之整數，於nc為2時，各個R7b可相同或不同)；R3表示-S(O)2R13a[式中，R13a表示羥基、N,N-二低級烷 基胺基亞甲基胺基、可具有取代基之低級烷氧基、-NR13bR13c(式中，R13b及R13c相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，或者R13b及R13c與鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環基)、-NR13dC(=O)R13e(式中，R13d表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；R13e表示氫原子、胺基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、可具有取代基之N-環烷基胺基、可具有取代基之N-單芳基胺基、可具有取代基之N,N-二芳基胺基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基)、-NR13fC(=S)R13g(式中，R13f及R13g分別與上述R13d及R13e含義相同)或-NR13hS(O)2R14(式中，R13h與上述R13d含義相同，R14表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基)]； R4表示氫原子、鹵素、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之芳烷基、-NR15aR15b(式中，R15a及R15b分別與上述R1a及R1b含義相同)、-OR15c(式中，R15c與上述R1c含義相同)或-SR15d(式中，R15d與上述R1c含義相同)]。
(2)一種含有以式(IA)表示之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑：
[式中，L1表示單鍵或亞甲基；R1A表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；R2A表示[化6]
[式中，nA表示0至2之整數，於nA為2時，各個R5A可相同亦可不同；kA、mA及LA分別與上述k、m及L含義相同；R5A表示鹵素或低級烷基；R6A表示可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；XA表示氮原子或-CR8A(式中，R8A表示氫原子、鹵素或低級烷基，或者與R7A一起形成鍵)；R7A與R8A一起形成鍵，或者表示氫原子、鹵素或低級烷基]、
{式中，naA及R5aA分別與上述nA及R5A含義相同；maA及kaA分別與上述ma及ka含義相同；R9aA及R9bA與分別鄰接之碳原子一起形成可具有取代基之芳香族環； YA表示-CHR10aA-CHR10bA-(式中，R10aA及R10bA相同或不同，表示氫原子、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基)、-CR10cA=CR10dA-(式中，R10cA及R10dA相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基)、-ZaA-CR11aAR11bA-[式中，R11aA及R11bA相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R11aA及R11bA與鄰接之碳原子一起形成羰基；ZaA表示C(=O)、O、S、SO、SO2或NR12A(式中，R12A表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基或可具有取代基之芳烷基)]或CR11cAR11dA-ZbA-(式中，R11cA、R11dA及ZbA分別與上述R11aA、R11bA及ZaA含義相同)}或
(式中，RzA表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；R5bA及R7bA相同或不同，表示鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基；nbA表示0~2之整數，於nbA為2時，各個R5bA可相同或不同；ncA表示0~2之整數，於ncA為2時，各個R7bA可相 同或不同)；R13A表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，或者R13A與R13B及鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環基；R13B表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基或COR13e1(式中，R13e1與上述R13e含義相同)，或者R13B與R13A及鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環基；R4A表示氫原子或可具有取代基之低級烷基]。
(3)一種如上述(2)之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中L1為單鍵。
(4)一種如上述(2)或(3)之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R1A為可具有取代基之芳基。
(5)一種如上述(2)或(3)之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R1A為可具有取代基之苯基。
(6)一種如上述(2)至(5)中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激 活激素受體活性調節劑，其中R4A為氫原子。
(7)一種如上述(2)至(6)中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R13A為氫原子，R13B為可具有取代基之低級烷基。
(8)一種如上述(2)至(6)中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R13A為氫原子，R13B為COR13e1(式中，R13e1與上述含義相同)。
(9)一種如上述(2)至(6)中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R13A為氫原子，R13B為COR13e2(式中，R13e2表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基或可具有取代基之N-單芳基胺基)。
(10)一種如上述(2)至(9)中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R2A為
(式中，nA、mA、kA、R5A、R6A、R7A、LA及XA分別 與上述含義相同)。
(11)一種如上述(10)之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R6A為可具有取代基之苯基。
(12)一種如上述(2)至(9)中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R2A為
(式中，R6A表示可具有取代基之苯基)。
(13)一種如上述(2)至(9)中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R2A為
(式中，naA、maA、kaA、R5aA、R9aA、R9bA及YA分別與上述含義相同)。
(14)一種如上述(13)之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活 性調節劑，其中R9aA及R9bA與分別鄰接之碳原子一起形成可具有取代基之苯環，YA為-CHR10aA-CHR10bA-(式中，R10aA及R10bA分別與上述含義相同)、-CR10cA=CR10dA-(式中，R10cA及R10dA分別與上述含義相同)、-O-CR11aAR11bA-(式中，R11aA及R11bA分別與上述含義相同)或-CR11cAR11dA-O-(式中，R11cA及R11dA分別與上述含義相同)。
(15)一種如上述(2)至(9)中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R2A為
(式中，RzA、R5bA、R7bA、nbA及ncA分別與上述含義相同)。
(16)一種如上述(15)之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中RzA為可具有取代基之苯基。
(17)如上述(1)至(16)中任一項之化學激活激素受體活性調節劑，其中化學激活激素受體活性調節劑為化學激活激素受體拮抗劑。
(18)如上述(1)至(17)中任一項之化學激活激素受體活性調節劑，其中化學激活激素受體為選自CCR4、CCR8、CCR9及CCR10中之化學激活激素受體。
(19)如上述(1)至(17)中任一項之化學激活激素受體活性調節劑，其中化學激活激素受體為CCR10。
(20)一種化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療劑，其含有如上述(1)至(16)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
(21)如上述(20)之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療劑，其中化學激活激素受體為選自CCR4、CCR8、CCR9及CCR10中之化學激活激素受體。
(22)如上述(20)之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療劑，其中化學激活激素受體為CCR10。
(23)如上述(20)至(22)中任一項之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療劑，其中化學激活激素受體參與之疾病為皮膚疾病。
(24)如上述(23)之預防及/或治療劑，其中皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強森症侯群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣鼻(Rosacea)、扁平苔癬、毛孔苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡(Hailey-Hailey disease)、疥瘡及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(25)如上述(23)之預防及/或治療劑，其中皮膚疾病為皮膚炎。
(26)如上述(23)之預防及/或治療劑，其中皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
(27)一種化學激活激素受體活性之調節方法，其包括投予如(1)至(16)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽之有效量。
(28)如(27)之化學激活激素受體活性之調節方法，其係化學激活激素受體之拮抗方法。
(29)如(27)或(28)之化學激活激素受體活性之調節方法，其中化學激活激素受體為選自CCR4、CCR8、CCR9及CCR10中之化學激活激素受體。
(30)如(27)或(28)之化學激活激素受體活性之調節方法，其中化學激活激素受體為CCR10。
(31)一種化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其包括投予如(1)至(16)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽之有效量。
(32)如(31)之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其中化學激活激素受體為選自CCR4、CCR8、CCR9及CCR10中之化學激活激素受體。
(33)如(31)之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其中化學激活激素受體為CCR10。
(34)如(31)至(33)中任一項之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其中化學激活激素受 體參與之疾病為皮膚疾病。
(35)如(34)之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其中皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強森症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣鼻、扁平苔癬、毛孔苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥瘡及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(36)如(34)之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其中皮膚疾病為皮膚炎。
(37)如(34)之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其中皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
(38)如(1)至(16)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其係用以於化學激活激素受體活性調節中使用。
(39)如(38)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中化學激活激素受體活性調節為化學激活激素受體拮抗。
(40)如(38)或(39)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中化學激活激素受體為選自CCR4、 CCR8、CCR9及CCR10中之化學激活激素受體。
(41)如(38)或(39)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中化學激活激素受體為CCR10。
(42)如(1)至(16)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其係用以於化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療中使用。
(43)如(42)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中化學激活激素受體為選自CCR4、CCR8、CCR9及CCR10中之化學激活激素受體。
(44)如(42)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中化學激活激素受體為CCR10。
(45)如(42)至(44)中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中化學激活激素受體參與之疾病為皮膚疾病。
(46)如(45)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強森症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣鼻、扁平苔癬、毛孔苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥瘡及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
(47)如(45)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中皮膚疾病為皮膚炎。
(48)如(45)之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
根據本發明，可提供一種含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑等。
於本說明書中，將式(I)及式(IA)所表示之化合物分別稱為化合物(I)及化合物(IA)。對於其他式編號之化合物亦相同。
於式(I)及式(IA)之各基之定義中，
作為低級烷基、及低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷醯基、N,N-二低級烷基胺基亞甲基胺基、N-單低級烷基胺基及N,N-二低級烷基胺基之低級烷基部分，例如可列舉直鏈或分支狀之碳數1~10之烷基，更具體而言，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。N,N-二低級烷基胺基及N,N-二低級烷基胺基亞甲基胺基之2個低級烷基部分可相同亦可不同。 伸烷基與自上述低級烷基中除去1個氫原子所得者含義相同。
作為環烷基及N-環烷基胺基之環烷基部分，例如可列 舉碳數3~8之環烷基，更具體而言，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
作為芳基及N-單芳基胺基及N,N-二芳基胺基之芳基部分，例如可列舉碳數6~14之芳基，更具體而言，可列舉：苯基、萘基、薁基、蒽基、并環戊二烯基、茚基、伸聯苯基等。N,N-二芳基胺基之2個芳基部分可相同亦可不同。
芳烷基中之伸烷基部分與自上述低級烷基中除去1個氫原子所得者含義相同，芳基部分與上述芳基含義相同。
作為脂肪族雜環基，例如可列舉：包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之3~7員之單環性脂肪族雜環基，使3~8員之環縮合而成之二環或三環性且包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之縮環性脂肪族雜環基等，更具體而言，可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基(piperidino)、哌啶基(piperidinyl)、氮雜環庚烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌基、高哌基、吡唑啉基、環氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡喃基、唑啶基、嗎啉基(morpholino)、嗎啉基(morpholinyl)、硫代唑啶基、硫代嗎啉基、2H-唑基、2H-硫代唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、benzodioxolinyl、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-基、二氫-1H-基、二氫-2H-硫代基、二氫-1H-硫代基、四氫喹啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二氧雜環己基、氧 雜環丁基等。
作為芳香族雜環基，例如可列舉：包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之5員或6員之單環性芳香族雜環基，使3~8員之環縮合而成之二環或三環性且包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之縮環性芳香族雜環基等，更具體而言，可列舉：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基(oxazolopyrimidinyl)、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹啉基、萘啶基、氮呯基、二氮呯基、吡喃基、氧雜艸卓基、硫代吡喃基、硫雜艸卓基、呋吖基、二唑基、基、二基、氮呯基、二氮呯基、噻基、噻二基、噻氮呯基、噻二氮呯基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、二噻萘基(dithianaphthalenyl)、喹基、喋啶基、苯并唑啶基、苯并哌喃基、苯并氧雜艸卓基、苯并二氮呯基、苯并硫雜艸卓基、苯并噻氮呯基、苯并噻二氮呯基、苯并硫雜艸卓基、苯并噻氮呯基、苯并氮呯基、苯并二氮呯基、苯并呋吖基、苯并噻二唑啉基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、啡基、二苯并呋喃基、基、二苯并噻吩基、啡噻基、啡 基(phenoxazinyl)、啡噻基(phenoxathinyl)、噻蒽基、啡啶基、啡啉基、啶基等。
作為與鄰接之氮原子一起形成之含氮雜環基，例如可列舉：包含至少1個氮原子之5員或6員之單環性雜環基(該單環性雜環基亦可包含其他氮原子、氧原子或硫原子)，使3~8員之環縮合而成之二環或三環性且包含至少1個氮原子之縮環性雜環基(該縮環性雜環基亦可包含其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具體而言，可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌基、高哌基、唑啶基、2H-唑基、硫代唑啶基、2H-硫代唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并咪唑啶基、苯并咪唑基、二氫吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。
作為脂肪族環，可列舉分別與上述環烷基及脂肪族雜環基對應之脂肪族環。
作為具有至少一個雙鍵之脂肪族環，可列舉上述脂肪族環中具有一個以上之雙鍵之脂肪族環，例如可列舉：1,2,5,6-四氫吡啶、四氫-2H-吡喃、2H-酮、2H-硫代酮、二氫吲哚啉、二氫異吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并唑啉、二氫苯并硫代唑啉、二氫-2H-色滿、二氫-1H-色滿、 二氫-2H-硫代色滿、二氫-1H-硫代色滿、二氫苯并二烷等。
作為芳香族環，可列舉分別與上述芳基及芳香族雜環基對應之芳香族環。
鹵素係表示氟、氯、溴、碘之各原子。
作為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、可具有取代基之低級烷氧基羰基及可具有取代基之低級烷醯基中之取代基(取代基群-1)，相同或不同，例如可列舉選自由取代數1~3之鹵素；巰基；硝基；氰基；可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之C3-8環烷基；可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之脂肪族雜環基；可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之芳香族雜環基；可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C1-10烷基巰基；可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C6-14芳基巰基；可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C1-10烷基磺醯基；可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C6-14芳基磺醯基；OR16a(式中，R16a表示氫原子、可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C1-10烷基、可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之C3-8環烷基、可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C6-14芳基、可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C7-16芳烷基、可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之芳香族雜環基、可具有選自下述取代基群A中之1~3 個取代基之C2-11烷醯基、可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C7-15芳醯基、可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C1-10烷基磺醯基或可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C6-14芳基磺醯基)；C(=O)R17a(式中，R17a表示胺基、羥基、可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C1-10烷基、可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之C3-8環烷基、可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C6-14芳基、可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之脂肪族雜環基、可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之芳香族雜環基、可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C1-10烷氧基、可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C6-14芳氧基、可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C1-10烷基胺基、可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之二C1-10烷基胺基或可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C6-14芳基胺基)；及-NR18aR18b(式中，R18a及R18b相同或不同，表示氫原子、甲醯基、可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C1-10烷基、可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之C3-8環烷基、可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C6-14芳基、可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之脂肪族雜環基、可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之芳香族雜環基、可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C2-11烷醯基、可具有選自下述 取代基群B中之1~3個取代基之C7-15芳醯基、可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C1-10烷氧基羰基、可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C1-10烷基磺醯基或可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C6-14芳基磺醯基)所組成之群中之取代基。再者，可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之低級烷氧基羰基及可具有取代基之低級烷醯基中之取代基除上述取代基群-1以外，亦可為可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C6-14芳基。
作為可具有取代基之芳基、可具有取代基之N-單芳基胺基、可具有取代基之N,N-二芳基胺基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之芳香族環及可具有取代基之苯環中之取代基，相同或不同，例如可列舉選自由取代數1~3之可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C1-10烷基、可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C6-14芳基及上述取代基群-1中所列舉之取代基所組成之群中之取代基。可具有取代基之芳基中之取代基除上述以外，亦包含使芳基部分與可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之C4-8環烷基環或可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之脂肪族雜環縮合而成之環。可具有取代基之苯基中之取代基除上述以外，亦包含使苯基部分與可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之C4-8環烷基環或可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之脂肪族雜 環縮合而成之環。可具有取代基之芳烷基之芳基部分中之取代基除上述以外，亦包含使芳烷基之芳基部分與可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之C4-8環烷基環或可具有選自下述取代基群C中之1~3個取代基之脂肪族雜環縮合而成之環。
作為可具有取代基之環烷基、可具有取代基之N-環烷基胺基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之具有至少一個雙鍵之脂肪族環、與鄰接之氮原子一起形成之可具有取代基之含氮雜環基及可具有取代基之脂肪族環中之取代基，相同或不同，例如可列舉選自由取代數1~3之側氧基、可具有選自下述取代基群A中之1~3個取代基之C1-10烷基、可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之C6-14芳基及上述取代基-1中所列舉之取代基所組成之群中之取代基。可具有取代基之環烷基中之取代基除上述以外，亦包含使環烷基部分與可具有選自下述取代基群B中之1~3個取代基之苯環縮合而成之環。
取代基群A係表示由鹵素；羥基；巰基；硝基；氰基；羧基；胺甲醯基；C3-8環烷基；可具有選自由鹵素、羥基、胺基、硝基、羧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基及三氟甲基所組成之群(取代基群a)中之1~3個取代基之C6-14芳基；脂肪族雜環基；芳香族雜環基；可具有選自由鹵素、羥基、胺基、羧基、C1-10烷氧基、C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基及C1-10烷氧基羰基所組成之群(取代基群b)中之1~3個取代基之C6-14烷氧基；C3-8環烷氧基；可具有選 自上述取代基群a中之1~3個取代基之C6-14芳氧基；可具有選自上述取代基群a中之1~3個取代基之C7-16芳烷氧基；C2-11烷醯氧基；C7-15芳醯氧基；C1-10烷基磺醯氧基；三氟甲磺醯氧基；C6-14芳基磺醯氧基；對甲苯磺醯氧基；C1-10烷基巰基；C6-14芳基巰基；-NR19aR19b(式中，R19a及R19b相同或不同，表示氫原子、甲醯基、可具有選自上述取代基群b中之1~3個取代基之C1-10烷基、C3-8環烷基、可具有選自上述取代基a中之1~3個取代基之C6-14芳基、芳香族雜環基、可具有選自上述取代基群a中之1~3個取代基之C7-16芳烷基、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基、C1-10烷基磺醯基、三氟甲基甲磺醯基、C6-14芳基磺醯基或對甲苯磺醯基)；C2-11烷醯基；C3-8環烷基羰基；C7-15芳醯基；脂肪族雜環羰基；芳香族雜環羰基；C1-10烷氧基羰基；C6-14芳氧基羰基；C7-16芳烷氧基羰基；C1-10烷基胺甲醯基；二C1-10烷基胺甲醯基及C6-14芳基胺甲醯基所組成之群。
取代基群B係表示由C1-10烷基、三氟甲基及上述取代基群A中所列舉之取代基所組成之群。
取代基群C係表示由側氧基、C1-10烷基、三氟甲基及上述取代基群A中所列舉之取代基所組成之群。
作為此處所示之C1-10烷基及C1-10烷氧基、C2-11烷醯氧基、C1-10烷基巰基、C2-11烷醯基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基、二C1-10烷基胺甲醯基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基磺醯氧基、C1-10烷基胺基及二C1-10烷基胺基之 C1-10烷基部分，例如可例示上述低級烷基之例示中所列舉之基。二C1-10烷基胺甲醯基及二C1-10烷基胺基中之2個C1-10烷基部分可相同亦可不同。
作為C3-8環烷基及C3-8環烷氧基及C3-8環烷基羰基之C3-8環烷基部分，例如可例示上述環烷基之例示中所列舉之基。
作為自使C4-8環烷基環縮環而成之芳基及使C4-8環烷基環與芳烷基之芳基部分縮環而成之芳烷基中除去伸烷基部分所得之部分，例如可列舉碳數8~16之環烷基縮環芳基，更具體而言，可列舉：二氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基等。
作為使C4-8環烷基環縮環而成之苯基，例如可列舉碳數8~12之環烷基縮環苯基，更具體的而言，可列舉：二氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基等。
作為使苯環縮環而成之環烷基，例如可列舉碳數8~12之苯環縮環環烷基，更具體而言，可列舉：二氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基等。
作為C6-14芳基、及C6-14芳氧基、C6-14芳基胺基、C6-14芳基巰基、C7-15芳醯基、C7-15芳醯氧基、C6-14芳氧基羰基、C6-14芳基磺醯基、C6-14芳基磺醯氧基及C6-14芳基胺甲醯基之芳基部分，例如可例示上述芳基之例示中所列舉之基。
作為C7-16芳烷氧基、C7-16芳烷基及C7-16芳烷氧基羰基之芳基部分，例如可例示上述芳基之例示中所列舉之基；作為伸烷基部分，例如可列舉C1-10之伸烷基等，更具體而言，可列舉自上述低級烷基之例示中所列舉之基中除 去1個氫原子所得之基等。
作為脂肪族雜環基及脂肪族雜環羰基之脂肪族雜環基部分，例如可例示上述脂肪族雜環基之例示中所列舉之基。
作為芳香族雜環基及芳香族雜環羰基之芳香族雜環基部分，例如可例示上述芳香族雜環基之例示中所列舉之基。
作為自使脂肪族雜環縮環而成之芳基及使脂肪族雜環與芳烷基之芳基部分縮環而成之芳烷基中除去伸烷基部分所得之部分，例如可列舉使包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之4~7員之單環性脂肪族雜環基縮環而成之芳基，更具體而言，可列舉：二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、基、異基等。
作為使脂肪族雜環縮環而成之苯基，例如可列舉使包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之4~7員之單環性脂肪族雜環基縮環而成之苯基，更具體而言，可列舉：二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、基、異基等。
作為鹵素，例如可例示上述鹵素之例示中所列舉之原子。
於化合物(I)之各基中，
作為R1，較佳為NR1aR1b(式中，R1a及R1b分別與上述含義相同)，更佳為選擇R1a及R1b中之一者為氫原子，另一者為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具 有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基之情形，進而較佳為R1a及R1b中之一者為氫原子，另一者為可具有取代基之芳烷基或可具有取代基之芳基之情形(作為可具有取代基之芳烷基或可具有取代基之芳基之取代基，較佳為低級烷基或鹵素，其數量較佳為2或3)。又，亦進而較佳為R1a及R1b中之一者為氫原子，另一者為可具有取代基之芳香族雜環基之情形。
於R2為
之情形時，作為R5，較佳為可具有取代基之低級烷基，更佳為選擇為低級烷基之情形。
作為R6，較佳為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為選擇為可具有取代基之芳基之情形，進而較佳為選擇可具有取代基之苯基之情形。
作為R7，較佳為氫原子或低級烷基。
作為X，較佳為氮原子或CR8a(式中，R8a表示氫原子、鹵素或低級烷基)之情形，更佳為選擇為CR8a(式中，R8a與上述含義相同)之情形。
作為L，較佳為單鍵。
作為k及m，分別較佳為1。
作為n，較佳為0或1，更佳為選擇為0之情形。
又，於R2為
之情形時，作為R5a，較佳為可具有取代基之低級烷基，更佳為選擇為低級烷基之情形。
作為R9a及R9b，較佳為與分別鄰接之碳原子一起形成可具有取代基之芳香族環，更佳為選擇與分別鄰接之碳原子一起形成可具有取代基之苯環之情形。
作為Y，較佳為-CHR10a-CHR10b-(式中，R10a及R10b分別與上述含義相同)、-CR10c=CR10d-(式中，R10c及R10d分別與上述含義相同)、-O-CR11aR11b-(式中，R11a及R11b分別與上述含義相同)或-CR11cR11d-O-(式中，R11c及R11d分別與上述含義相同)，更佳為選擇為-CHR10aa-CHR10ba-(式中，R10aa及R10ba相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-CR10ca=CR10da-(式中，R10ca及R10da相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-O-CR11aaR11ba-(式中，R11aa及R11ba相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-CR11caR11da-O-(式中，R11ca及R11da相同或不同，表示氫原子或低級烷基)之情形。
作為ka及ma，較佳為分別為1。
作為na，較佳為0或1，更佳為選擇為0之情形。
又，於R2為
之情形時，作為Rz，較佳為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為選擇為可具有取代基之芳基之情形，進而較佳為選擇為可具有取代基之苯基之情形。
作為R5b及R7b，相同或不同，較佳為鹵素、羥基或可具有取代基之低級烷基，更佳為選擇為鹵素或可具有取代基之低級烷基之情形，進而較佳為選擇為可具有取代基之低級烷基之情形。
作為nb，較佳為0，作為nc，較佳為0。
作為R3，較佳為以下之(A)或(B)之情形。
(A)S(O)2NR13bR13c(式中，R13b及R13c分別與上述含義相同)，更佳為R13b為氫原子，R13c為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基或可具有取代基之環烷基之情形
(B)S(O)2NR13dC(=O)R13e(式中，R13d及R13e分別與上述含義相同)，更佳為R13d為氫原子，R13e為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之 低級烷氧基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、可具有取代基之N-環烷基胺基、可具有取代基之N-單芳基胺基或可具有取代基之N,N-二芳基胺基之情形
作為R4，較佳為氫原子。
作為化合物(I)，較佳為分別組合一個以上之上述所示之較佳之取代基態樣的化合物。
於化合物(IA)之各基中，作為R1A，較佳為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為選擇為可具有取代基之芳基之情形，進而較佳為選擇為可具有取代基之苯基之情形(作為可具有取代基之芳基、可具有取代基之苯基之取代基，較佳為低級烷基或鹵素，其數量較佳為2或3)。為可具有取代基之芳香族雜環基之情形亦為更佳之態樣。
作為L1，較佳為單鍵。
於R2A為
之情形時，作為R5A，較佳為低級烷基。
作為R6A，較佳為可具有取代基之芳基或可具有取代基 之芳香族雜環基，更佳為選擇為可具有取代基之芳基之情形，進而較佳為選擇為可具有取代基之苯基之情形。
作為LA，較佳為單鍵。
作為R7A，較佳為氫原子或低級烷基。
作為XA，較佳為氮原子或-CR8Aa(式中，R8Aa表示氫原子、鹵素或低級烷基)，更佳為選擇為-CR8Aa(式中，R8Aa與上述含義相同)之情形。
作為mA及kA，分別較佳為1。
作為nA，較佳為0或1，更佳為選擇為0之情形。
又，於R2A為
之情形時，作為R5aA，較佳為低級烷基。
作為kaA及maA，較佳為分別為1。
作為R9aA及R9bA，較佳為與分別鄰接之碳原子一起形成可具有取代基之苯環。
作為YA，較佳為-CHR10aA-CHR10bA-(式中，R10aA及R10bA分別與上述含義相同)、-CR10cA=CR10dA-(式中，R10cA及R10dA分別與上述含義相同)、-O-CR11aAR11bA-(式中，R11aA及R11bA分別與上述含義相同)或-CR11cAR1dA-O-(式中， R11cA及R11dA分別與上述含義相同)，更佳為選擇為-CHR10aAa-CHR10bAa-(式中，R10aAa及R10bAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-CR10cAa=CR10dAa-(式中，R10cAa及R10dAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-O-CR11aAaR11bAa-(式中，R11aAa及R110Aa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)或-CR11cAaR11dAa-O-(式中，R11cAa及R11dAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)之情形。
作為naA，較佳為0或1，更佳為選擇為0之情形。
又，於R2A為
之情形時，作為RzA，較佳為可具有取代基之芳基或可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為選擇為可具有取代基之芳基之情形，進而較佳為選擇為可具有取代基之苯基之情形。
作為R5bA及R7bA，相同或不同，較佳為鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基，更佳為選擇為鹵素或可具有取代基之低級烷基之情形，進而較佳為選擇為可具有取代基之低級烷基之情形。
作為nbA，較佳為0，作為ncA，較佳為0。
作為R13A，較佳為氫原子或可具有取代基之低級烷基，更佳為氫原子。
作為R13B，較佳為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基或COR13e1(式中，R13e1與上述含義相同)，更佳為低級烷基、經鹵素取代之低級烷基(該經鹵素取代之低級烷基中之鹵素部分與上述鹵素含義相同，低級烷基部分與上述伸烷基含義相同)或COR13e2(式中，COR13e2與上述含義相同)之情形。
作為R4A，較佳為氫原子。
作為化合物(IA)，較佳為分別組合一個以上之上述所示之較佳之取代基態樣的化合物。進而較佳為以上述所示之較佳之取代基態樣限定「解決問題之技術手段」中所列舉之(3)~(16)中所記載之化合物(IA)之化合物。亦更佳為以分別組合兩個以上之上述所示之較佳之取代基態樣的取代基態樣限定「解決問題之技術手段」中所列舉之(3)~(16)中所記載之化合物(IA)之化合物。
化合物(I)及(IA)之藥學上所容許之鹽例如包含藥學上所容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為化合物(I)及(IA)之藥學上所容許之酸加成鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等；作為藥學上所容許之金屬鹽，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋅鹽等；作為藥學上所容許之銨鹽，例如可列舉：銨鹽、四甲基銨鹽等鹽；作為藥學上所容許之有機胺加成鹽，例如可列舉：嗎啉、哌啶 等之加成鹽；作為藥學上所容許之胺基酸加成鹽，例如可列舉：離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之加成鹽，但並不限定於該等。
又，化合物(I)及(IA)之藥學上所容許之鹽中包含四級銨鹽。所謂四級銨鹽，係表示化合物中之氮原子經Rx(作為Rx，可列舉低級烷基或經苯基取代之低級烷基等；此處，各低級烷基與上述含義相同)四級銨化者。
進而，化合物(I)及(IA)之藥學上所容許之鹽中亦包含N-氧化物體。所謂N-氧化物體，係表示化合物中之氮原子經氧化者。可使用並非為N-氧化物之化合物(I)及(IA)，利用任意之氧化方法，例如使用間氯過苯甲酸、空氣氧化、肝臟萃取物等氧化試劑，而獲得化合物(I)及化合物(IA)之N-氧化物體。
本發明中之所謂皮膚疾病，係指病變表現於皮膚之疾病。作為具體例，可列舉：尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強森症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣鼻、扁平苔癬、毛孔苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥瘡、線狀皮膚炎等，但本發明中之皮膚疾病並不限定於該等。
所謂化學激活激素受體活性調節劑，係指作用於化學激活激素受體之配位子(化學激活激素等)或化學激活激素受體之藥劑，可較佳地列舉化學激活激素受體拮抗劑。
所謂化學激活激素受體拮抗劑，係指例如藉由配位子與化學激活激素受體之相互作用而抑制於化學激活激素受體下游引起之細胞內訊息傳遞訊號之藥劑，具體而言，係指抑制細胞內鈣上升等之藥劑。
作為化學激活激素，例如可列舉：RANTES(CCL5)、MCP-1(CCL2)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、MIP-1 α(CCL3)、MIP-1 β(CCL4)、Eotaxin(CCL11)、Eotaxin-2(CCL24)、Eotaxin-3(CCL26)、PARC(CCL18)、TARC(CCL17)、MDC(CCL22)、LARC(CCL20)、ELC(CCL19)、SLC(CCL21)、I-309(CCL1)、TECK(CCL25)、CTACK(CCL27)及MEC(CCL28)等CC-化學激活激素家族，可較佳地列舉TARC、MDC、I-309、TECK、CTACK及MEC。
作為化學激活激素受體，例如可列舉MIP-1 α、MIP-1 β、MCP-3及RANTES等所鍵結之CCR1(別名，CKR1或CC-CKR-1)，MCP-1、MCP-2、MCP-3及MCP-4等所鍵結之CCR2A(別名，CKR2A或CC-CKR-2A)及CCR2B(別名，CKR2B或CC-CKR-2B)，Eotaxin、Eotaxin-2、RANTES、MCP-2及MCP-3所鍵結之CCR3(別名，CKR-3或CC-CKR-3)，TARC及MDC等所鍵結之CCR4(別名，CKR4或CC-CKR-4)，MIP-1 α、RANTES及MIP-1 β等所鍵結之 CCR5(別名，CKR-5或CC-CKR-5)，LARC等所鍵結之CCR6(別名，GPRCY4)，ELC及SLC等所鍵結之CCR7(別名，EBI-1)，I-309等所鍵結之CCR8，TECK等所鍵結之CCR9(別名，GPR9-6)，CTACK及MEC等所鍵結之CCR10等，可較佳地列舉CCR4、CCR8、CCR9及CCR10。
作為化學激活激素受體參與之疾病，例如可列舉CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9及CCR10中至少1種以上參與之疾病，可較佳地列舉CCR4、CCR8、CCR9及CCR10單獨或2種以上參與之疾病。作為該等化學激活激素受體參與之疾病，可列舉：哮喘、鼻炎、皮膚炎、過敏性疾病等炎症性疾病及/或皮膚疾病、HIV感染疾病、免疫調節性之障礙及疾病、類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、乳糜瀉等自體免疫疾病等，可較佳地列舉皮膚疾病，可更佳地列舉CCR10參與之皮膚疾病。本發明中之化學激活激素受體參與之疾病並不限定於該等。
本發明中之所謂皮膚炎，係指上述皮膚疾病之中，內因上或外因上使免疫系統活化而於皮膚上引起症狀之疾病。作為具體例，可列舉：尋常性痤瘡、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、花粉症皮膚炎、牛皮癬、藥疹、紅斑性狼瘡、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強森症候群、中毒性表皮壞死症等，但本發明中之皮膚炎並不限定於該等。
本發明中之治療係指逆轉、緩和、抑制所應用之疾病或狀態或此種疾病或狀態之一或一種以上之症狀之進行。 進而，亦包含用以於疾病之緩解前或症狀輕微時抑制其進行之情形。於皮膚疾病中，有定期地/慢性地反覆惡化、緩解之情況，但治療劑及/或預防劑亦可用以進行緩解時間之延長及惡化的預防。預防劑亦可用以進行疾病之發病的預防。
本說明書中所使用之惡化係指疾病之症狀惡化。
本說明書中所使用之緩解係指疾病之症狀暫時地或持久地減輕或消失。進而，所謂緩解時，係表示正進行緩解之狀態，所謂緩解時間，係表示進行緩解之狀態所持續之時間。
本發明中所使用之化合物(I)及(IA)中亦包含其前藥(prodrug)體。所謂化合物(I)及(IA)之前藥體，係指於生物體內，藉由利用酶或胃酸等之反應，而轉化為化合物(I)或(IA)之化合物。作為前藥體，已知有多種，可根據公知之文獻(例如參照醫藥品之開發，廣川書店，1990年，第7卷，163頁)選擇適當之前藥體，使用公知之方法而合成。例如，作為化合物(I)及(IA)之前藥體，於化合物(I)及(IA)具有胺基之情形時，可例示使其胺基醯基化、烷基化或磷酸化而成之化合物；於化合物(I)及(IA)具有羥基之情形時，可例示使其羥基醯基化、烷基化、磷酸化或硼酸化而成之化合物；於化合物(I)及(IA)具有羧基之情形時，可例示使其羧基酯化或醯胺化而成之化合物等。又，化合物(I)及(IA)之前藥體可為水合物、非水合物及溶劑合物中之任一者，亦可與化合物(I)及(IA) 同樣地與藥學上所容許之酸或鹼形成鹽。
本說明書中所使用之較佳之化合物係表示不僅藥理學上之活性，而且關於物理上之穩定性、生理條件下之穩定性、對生物體之安全性等對皮膚疾病之預防及/或治療劑、醫藥品所要求之多種評價項目中1種或1種以上之項目亦具有較理想之性質之化合物。
本發明中所使用之化合物(I)及化合物(IA)、及其等之藥學上所容許之鹽亦有對生物表現出欠佳之作用之情形。於此種情形時，使用適當之投予量、投予方法，亦可減少欠佳之作用，並且可發揮作為皮膚疾病之預防及/或治療劑、及醫藥品之有用性。
本發明中所使用之化合物(I)及(IA)之中亦有可存在幾何異構物、光學異構物等立體異構物、互變異構物等者，本發明包含該等，包含全部可能之異構物及其等之混合物，對於其混合比，亦可為任意之比率。
本發明中所使用之化合物(I)及化合物(IA)、及其等之藥學上所容許之鹽亦有以與水或各種溶劑之加成物之形式存在之情況，本發明亦包含該等加成物。
化合物(I)及化合物(IA)中之各原子之一部分或全部亦可經各自所對應之同位素原子取代，本發明亦包含該等經同位素原子取代之化合物。例如，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部亦可為原子量為2之氫原子(氘原子)。同位素原子之中，例如，組入有3H(氚)或14C之類的放射性同位素原子之化合物對化合物之組織分佈調查、 或皮膚疾病之預防及/或治療劑之篩選較為有用。
例如，化合物(I)中之各原子之一部分或全部經各自所對應之同位素原子取代之化合物可使用市售之基本組份(building block)，利用與上述各製造方法相同之方法製造。又，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部經氘原子取代之化合物例如亦可使用如下方法而合成：1)使用過氧化氘，於鹼性條件下使羧酸等氘化之方法(參照美國專利第3849458號說明書)；2)使用銥錯合物作為觸媒，使用重水作為氘源，使醇、羧酸等氘化之方法[參照Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.)，Vol.124,No.10,2092(2002)]；3)使用鈀碳作為觸媒，僅使用氘氣作為氘源，使脂肪酸氘化之方法[參照LIPIDS,Vol.9,No.11,913(1974)]；4)使用鉑、鈀、銠、釕、銥等金屬作為觸媒，使用重水或重水及氘氣作為氘源，使丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等氘化之方法(參照日本專利特公平5-19536號公報、日本專利特開昭61-277648號公報及日本專利特開昭61-275241號公報)；5)使用鈀、鎳、銅或亞鉻酸銅等觸媒，使用重水作為氘源，使丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等氘化之方法(參照日本專利特開昭63-198638號公報)等。
本說明書中所使用之所謂同位素原子，通常係指具有與天然發現之原子價或質量數不同之原子價或質量數之原子。作為本發明之化合物中之同位素原子之例子，例如可列舉：2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、 18F、36Cl等。
作為本說明書中所使用之惰性溶劑，係指有機或無機之溶劑，且於室溫或反應溫度下為液狀且反應前後化學結構不發生變化之物質。具體而言，可例示：四氫呋喃(THF)、二烷、四氯化碳、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、二乙醚、乙二醇、三乙二醇、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、2-丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、水、甲苯、吡啶、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基咪唑、N-甲基吡咯啶、N-甲基吡咯啶酮、二甲基伸丙基脲、己烷、戊烷、硝基苯、二甲基亞碸(DMSO)、二苯基醚、Dowtherm A(註冊商標)、多氯聯苯、四氫萘、庚烷、辛烷、二甲苯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、N,N-二甲基乙醯胺、環丁碸、1,2-二氯乙烷等，但並不限定於該等。
其次，對化合物(I)之製造方法加以說明。
再者，於以下所示之製造方法中，於所定義之基在該製造方法之條件下變化或不適於實施該製造方法之情形時，可藉由使用有機合成化學中常用之保護基之導入及除去方法[例如，有機合成中的保護基第3版(Protective groups in Organic Synthesis,third edition)，T.W.Greene著，John Wiley & Sons Inc.(1999年)等中記載之方法]等而製造目標化合物。又，亦可視需要改變反應步驟之順序。
製造方法1
[化19]
[式中，R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13c、X、L、k、m及n分別與上述含義相同；R16表示低級烷基(該低級烷基與上述含義相同)；R17表示氫原子或低級烷基(該低級烷基與上述含義相同)；R18表示-C(=O)R13c(式中，R13c與上述含義相同)、-C(=S)R13g(式中，R13g與上述含義相同)或-S(O)2R14(式中，R14與上述含義相同)；R19與上述R13d含義相同；X2表示氯原子、溴原子或羥基；X1表示脫離基。作為脫離基，例如可列舉：苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等磺醯氧基，低級烷醯氧基(該低級烷醯氧基之低級烷醯基部分與上述低級烷醯基含義相同)、芳基羰氧基(該芳基羰氧基之芳基部分與上述芳基含義相同)、芳香族雜環羰氧基(該芳香族雜環羰氧基之芳香族雜環部分與上述芳香族雜環基含義相同)等自羧酸類中除去1個氫原子而形成之基，氯原子、溴原子、碘原子、氟原子等]
於本製造方法之步驟1~6之任意之步驟之間，可分別 進行R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13c、R16、R17、R18、R19、X1及X2之轉換反應。
(步驟1)
化合物(iii)可藉由使化合物(ii)於惰性溶劑中或無溶劑下，與0.5~50當量、較佳為溶劑量之脫離基導入試劑在-30℃與150℃之間之溫度下反應15分鐘~24小時而獲得。
脫離基導入試劑可根據所使用之脫離基選擇適當之試劑。例如，於X1為氯原子、溴原子等鹵素原子之情形時，可使用磷醯氯、磷醯溴、五氯化磷、三氯乙醯氯、三氯化磷、三溴化磷、乙醯氯、亞硫醯氯等。此時，亦可添加0.5~3當量之例如N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二乙基苯胺等。
較佳為使用磷醯氯，於無溶劑下，在80℃與120℃之間之溫度下進行反應。
化合物(ii)可藉由公知之方法[例如，醫藥化學雜質(Journal of Medicinal Chemistry)，第49卷，2526頁，2006年中記載之方法]或依據其等之方法而合成。
(步驟2)
化合物(v)可藉由使化合物(iii)與0.5~10當量、較佳為1~3當量之化合物(iv)於惰性溶劑中或無溶劑下，在所使用之溶劑之熔點與沸點之間的溫度下反應15分鐘~24小時，視需要使用鹼，進而視需要於1~20個大氣壓之加壓條件下照射具有100~500瓦特(W)之能量之極超短波(microwave)而獲得。
作為鹼，例如可列舉：氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鋇、碳酸銫、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、氫氧化鋰、六甲基二矽氮烷鋰、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、第三丁醇鉀、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、三丁基胺、二環己基甲基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-甲基哌啶、2,6-二-第三丁基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene，DBN)、4-(二甲基胺基)吡啶、Amberlyst A-21(Rohm and Hass公司製造)、AG 1-X8(Bio-Rad製造)、聚乙烯吡啶、嗎啉基甲基聚苯乙烯等。
極超短波係指1 GHz~I THz之電磁波，可較佳地使用2450 MHz。
作為照射能量，更佳為300 W。
較佳為使用DMF、N,N-二甲基乙醯胺或乙腈作為惰性溶劑，使用碳酸鉀、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺作為鹼，於50℃與120℃之間之溫度下反應1~24小時。
(步驟3)
化合物(vi)可藉由使化合物(v)於惰性溶劑中或無溶劑下，與0.5~10當量、較佳為1~3當量之磺醯基化劑於-30℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應15分鐘~48小時而獲得。
作為惰性溶劑，例如可列舉：1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之 形式使用。其中，較佳為1,2-二氯乙烷或二氯甲烷。
作為磺醯基化劑，例如可列舉：氯磺酸、發煙硫酸、三氧化硫、二氧化硫等。
(步驟4)
化合物(viii)可藉由以下之方法由化合物(vi)而獲得。
將化合物(vi)於惰性溶劑中或無溶劑下，使用1~20當量、較佳為1~5當量之醯鹵化劑，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，處理15分鐘~48小時、較佳為1~18小時，而獲得化合物(vi)之磺醯鹵。此時，亦可視需要添加0.01~0.5當量之DMF、吡啶等。藉由使所獲得之磺醯鹵於惰性溶劑中，在1~10當量、較佳為1~5當量之鹼之存在下，與0.5~5當量、較佳為1~2.5當量之化合物(vii)於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度、較佳為-10℃與30℃之間的溫度下，反應15分鐘~48小時、較佳為1~10小時，可獲得作為R17為低級烷基之化合物(viii-b)。
作為獲得磺醯鹵之反應中所使用之惰性溶劑，例如可列舉：1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯。
作為醯鹵化劑，例如可列舉：亞硫醯氯、草醯氯(oxalyl chloride)、磷醯氯等。
作為磺醯鹵與化合物(vii)之反應中所使用之惰性溶 劑，例如可列舉：1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或DMF。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中，較佳為三乙基胺。
R17為氫原子之化合物(viii-a)可藉由將R17為低級烷基之化合物(viii-b)於溶劑中或無溶劑下，使用0.5~50當量之適當之鹼，於-30℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度、較佳為0℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下處理5分鐘~48小時而獲得。
作為溶劑，例如可列舉：水、甲醇、乙醇、THF、DME、DMF、DMSO、二烷、乙腈、吡啶等，該等可單獨或以混合物之形式使用。
作為鹼，例如可列舉：氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鉀、碘化鋰/吡啶等。其中，較佳為氫氧化鋰或碘化鋰/吡啶。
再者，例如可藉由以下之反應，而製造化合物(I)中R3為-SO3H之化合物(I-a)、化合物(I)中R3為-S(O)2R13j(式中，R13j表示可具有取代基之低級烷氧基；低級烷氧基與上述低級烷氧基含義相同，經取代之低級烷氧基中之取代基與上述含義相同)之化合物(I-b)。
製造化合物(vi)之3位取代基(-SO3H)經保護之化 合物A之後，對化合物A進行與步驟5相同之反應，藉此可製造使化合物A之6位取代基(COOR16)轉化為醯胺而成之化合物B。繼而，對化合物B之3位取代基(經保護之-SO3H基)進行去保護，藉此可製造化合物(I-a)。
依據步驟4之前段獲得化合物(vi)之磺醯鹵之後，與可具有取代基之低級醇反應，藉此可製造化合物(vi)之3位取代基為-S(O)2R13j(式中，R13j與上述含義相同)之化合物C。繼而，對化合物C進行與步驟5相同之反應，藉此可製造化合物(I-b)。
化合物(I-a)之製造中3位取代基之保護及其去保護例如可藉由使用上述之「有機合成中的保護基第3版(Protective groups in Organic Synthesis,third edition)，T.w.Greene著，John Wiley & Sons Inc.(1999年)」等中記載之方法等而進行。
(步驟5)
化合物(I-1)可藉由根據以下之<方法1>~<方法4>使化合物(viii-a)或化合物(viii-b)與化合物(ix)反應而獲得。
<方法1>
將R17為氫原子之化合物(viii-a)於惰性溶劑中或無溶劑下，利用1~20當量、較佳為1~5當量之醯鹵化劑，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度、較佳為-10℃與30℃之間的溫度下處理15分鐘~48小時、較佳為1~18小時，而獲得化合物(viii-a)之醯鹵。此時，亦可視需要添 加0.01~0.5當量之DMF、吡啶等。使所獲得之醯鹵於惰性溶劑中，在1~5當量、較佳為1~3當量之鹼之存在下，與0.5~2當量、較佳為1~1.2當量之化合物(ix)於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度、較佳為-10℃與30℃之間的溫度下反應15分鐘~48小時、較佳為1~10小時，藉此可獲得化合物(I-1)。
作為獲得醯鹵之反應中所使用之惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為二氯甲烷或甲苯。
作為醯鹵化劑，例如可列舉：亞硫醯氯、草醯氯等。
作為醯鹵與化合物(ix)之反應中所使用之惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為二氯甲烷或DMF。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中，較佳為三乙基胺。
<方法2>
使R17為氫原子之化合物(viii-a)於惰性溶劑中或無溶劑下，在1~5當量、較佳為1~3當量之鹼之存在下，與1~20當量、較佳為1~5當量之混合酸酐化試劑於-30℃與40℃之間之溫度、較佳為-30℃與0℃之間之溫度下反應5分鐘~24小時、較佳為10分鐘~2小時，而製備化合 物(viii-a)之混合酸酐。使所獲得之混合酸酐與0.5~2當量、較佳為1~1.2當量之化合物(ix)於-30℃與40℃之間之溫度、較佳為-30℃與30℃之間之溫度下反應5分鐘~24小時、較佳為10分鐘~2小時，藉此可獲得化合物(I-1)。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙腈、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為THF、DMF或乙腈。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙基胺等。其中，較佳為N-甲基嗎啉或三乙基胺。
作為混合酸酐化試劑，例如可列舉：氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯、特戊醯氯、甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等。其中，較佳為氯甲酸異丁酯或甲磺醯氯。
<方法3>
使R17為氫原子之化合物(viii-a)於惰性溶劑中或無溶劑下，在1~20當量、較佳為1~10當量之鹼之存在下或非存在下，在1~20當量、較佳為1~5當量之縮合劑之存在下，與0.5~10當量、較佳為0.5~5當量之化合物(ix)於-30℃與60℃之間之溫度、較佳為-30℃與40℃之間之溫度下反應30分鐘~72小時、較佳為1~18小時，藉此可獲得化合物(I-1)。此時，亦可添加0.5~2當量之例如1-羥基苯并三唑(HOBt)或其水合物(HOBt．H2O)、或3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、DMS0、二烷、乙腈、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為二氯甲烷、DMF、THF或乙腈。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙基胺等，其中，較佳為N,N-二異丙基乙基胺或三乙基胺。
作為縮合劑，例如可列舉：1,3-二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二醯亞胺或其鹽酸鹽、1,1'-羰基二咪唑、1,3-二異丙基碳二醯亞胺、二苯基疊氮基磷酸酯、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、甲磺酸1-苯并三唑酯、對甲苯磺酸1-苯并三唑酯、苯磺酸1-苯并三唑酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻、1-丙基膦酸酐環狀三聚物等，其中，較佳為1,1'-羰基二咪唑或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻。
<方法4>
使R17為低級烷基之化合物(viii-b)於惰性溶劑中或無溶劑下，與1~20當量之化合物(ix)，在1~10當量之有機金屬化合物之存在下，於-78℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度、較佳為-30℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應15分鐘~48小時、較佳為1~18小時，藉此可獲得化合物(I-1)。
作為惰性溶劑，可列舉：THF、二乙醚、甲苯、苯、己烷、戊烷等，該等可單獨或以混合物之形式使用。
作為有機金屬化合物，例如可列舉：正丁基鋰、第二丁基鋰、三甲基鋁等，其中，較佳為正丁基鋰或三甲基鋁。
R13b為氫原子之化合物(I-1c)亦可藉由將R13b為第三丁基之化合物(I-1b)於惰性溶劑中或無溶劑下，利用0.5~50當量或溶劑量之酸，在-30℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度、較佳為0℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下處理5分鐘~48小時而獲得。此時，亦可添加0.5~3當量之對苯甲醚或三乙基矽烷。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸等，其中，較佳為三氟乙酸。
(步驟6)
化合物(I-2)可藉由使R13b為氫原子之化合物(I-1c)與化合物(x)反應而獲得(以下之<方法1>~<方法4>)。
<方法1>
使化合物(I-1c)於惰性溶劑中或無溶劑下，在1~20當量、較佳為1~5當量之鹼之存在下，與1~20當量、較佳為1~5當量之X2為氯原子或溴原子之化合物(x)於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度、較佳為-10℃與50℃之間的溫度下反應15分鐘~48小時、較佳為1~18小時，藉此可獲得化合物(I-2)。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、 THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為吡啶、二氯甲烷或DMF。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中，較佳為三乙基胺、吡啶或4-(二甲基胺基)吡啶。
<方法2>
將X2為羥基之化合物(x)於惰性溶劑中或無溶劑下，使用1~20當量、較佳為1~5當量之醯鹵化劑，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度、較佳為-10℃與30℃之間的溫度下處理15分鐘~48小時、較佳為1~18小時，而獲得化合物(x)之醯鹵。此時，亦可視需要添加0.01~0.5當量之DMF、吡啶等。使所獲得之醯鹵於惰性溶劑中，在1~20當量、較佳為1~5當量之鹼之存在下，與0.5~2當量、較佳為1~1.2當量之化合物(I-1c)在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度、較佳為-10℃與50℃之間的溫度下反應15分鐘~48小時、較佳為1~18小時，藉此可獲得化合物(I-2)。
作為獲得醯鹵之反應中所使用之惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為二氯甲烷或甲苯。
作為醯鹵化劑，例如可列舉：亞硫醯氯、草醯氯等。
作為醯鹵與化合物(I-1c)之反應中所使用之惰性溶劑，例如，可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為吡啶、二氯甲烷或DMF。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中，較佳為三乙基胺、吡啶或4-(二甲基胺基)吡啶。
<方法3>
使X2為羥基之化合物(x)於惰性溶劑中或無溶劑下，在1~5當量、較佳為1~3當量之鹼之存在下，與1~20當量、較佳為1~5當量之混合酸酐化試劑於-30℃與40℃之間之溫度、較佳為-30℃與0℃之間之溫度下反應5分鐘~24小時、較佳為10分鐘~2小時，而製備化合物(x)之混合酸酐。使所獲得之混合酸酐與0.5~2當量、較佳為1~1.2當量之化合物(I-1c)於-30℃與40℃之間之溫度、較佳為-30℃與30℃之間之溫度下反應5分鐘~24小時、較佳為10分鐘~2小時，藉此可獲得化合物(I-2)。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙腈、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為THF、DMF或乙腈。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙基胺等。其中，較 佳為N-甲基嗎啉或三乙基胺。
作為混合酸酐化試劑，例如可列舉：氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯、特戊醯氯、甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等。其中，較佳為氯甲酸異丁酯或甲磺醯氯。
<方法4>
使X2為羥基之化合物(x)於惰性溶劑中或無溶劑下，在1~20當量、較佳為1~10當量之鹼之存在下或非存在下，在1~20當量、較佳為1~5當量之縮合劑之存在下，與0.3~20當量、較佳為0.1~10當量之化合物(I-1c)於-30℃與100℃之間之溫度、較佳為0℃與80℃之間之溫度下反應30分鐘~72小時、較佳為1~30小時，藉此可獲得化合物(I-2)。此時，亦可添加0.5~2當量之例如HOBt、HOBt．H2O、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、DMSO、二烷、乙腈、乙酸乙酯等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為二氯甲烷、DMF、THF或乙腈。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙基胺、DBU、DBN等，其中，較佳為DBU、N,N-二異丙基乙基胺或三乙基胺。
作為縮合劑，例如可列舉：1,3-二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二醯亞胺或其鹽酸鹽、1,1'-羰基二咪唑、1,3-二異丙基碳二醯亞胺、二苯基疊氮基磷酸酯、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、甲磺酸1-苯并三唑酯、 對甲苯磺酸1-苯并三唑酯、苯磺酸1-苯并三唑酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻、1-丙基膦酸酐環狀三聚物等，其中，較佳為1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二醯亞胺或其鹽酸鹽或1,1'-羰基二咪唑。
製造方法2
[式中，R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13d、X、L、k、m及n分別與上述含義相同，R20表示可具有取代基之低級烷基(該低級烷基與上述含義相同，經取代之低級烷基中之取代基與上述含義相同)或可具有取代基之芳基(該芳基與上述含義相同，經取代之芳基中之取代基與上述含義相同)]
於本製造方法之步驟1之間，可分別進行R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13d及R20之轉換反應。
(步驟1)
化合物(I-3)可藉由使化合物(I-1)之中R13c為氫原子之化合物(I-1a)於惰性溶劑中或無溶劑下，在1~20當量、較佳為1~5當量之鹼之存在下，與0.5~50當量、較佳為3~20當量之化合物(xi)或其等效體於-30℃與150 ℃之間之溫度下反應15分鐘~48小時而獲得。
作為惰性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮等，該等可單獨或以混合物之形式使用。其中，較佳為二烷、丙酮或甲基乙基酮。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、三乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸鈉、碳酸鉀等，其中，較佳為碳酸鉀或N,N-二異丙基乙基胺。
下述之化合物(I-4)、(I-5)、(I-6)可使用作為所對應之環狀胺之化合物(XX)，使用與上述之製造方法1及2相同之方法而製造。
(式中，、R6a、R9a、R9b、Y、ka、ma及na分別與上述含義相同)
(式中，、R1、R4、R6a、R9a、R9b、R13b、R13c、R13d、R18、R19、R20、Y、ka、ma及na分別與上述含義相同)
下述之化合物(I-9)、(I-10)、(I-11)可使用作為所對應之胺之化合物(XXX)，使用與上述之製造方法1及2相同之方法而製造。
(式中，Rz、R5b、R7b、nb及nc分別與上述含義相同)
(式中，R1、R4、R5b、R7b、Rz、R13b、R13c、R13d、R18、R19、R20、nb及nc分別與上述含義相同)
化合物(I)及(IA)中之各官能基之轉換亦可利用公知之方法[例如，有機官能團轉換第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)，R.C.Larock著，Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等中記載之方法]或依據其等之方法而進行。
上述各製造方法中之中間物及目標化合物可利用有機 合成化學中常用之分離精製法，例如過濾、萃取、清洗、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等進行單離精製。又，對於中間物，亦可不特別進行精製而供至下一反應。
欲獲得化合物(I)及(IA)之鹽時，於以鹽之形式獲得化合物(I)及(IA)時，只要直接精製即可，又，於以游離之形式獲得時，只要使化合物(I)及(IA)溶解或懸浮於適當之溶劑中，添加酸或鹼，藉此形成鹽，並進行單離、精製即可。
將本發明中所使用之化合物(I)及(IA)之具體例示於表1-1~1-5、2-1~2-2、3、4-1~4-2及5。但是，本發明之化合物並不限定於該等。
其次，藉由試驗例對代表性的化合物之藥理作用進行具體說明。
試驗例1：化學激活激素受體活性調節作用(1)
試驗化合物對CCR4之拮抗活性係藉由測定對[125I]-TARC與Hut78細胞之鍵結之抑制作用之方法進行分析。
利用碳酸氫鈉水溶液(和光純藥工業公司製造)將包含20 mmol/L之4-(2-羥基乙基)-1-哌乙磺酸(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)(HEPES，Nacalai Tesque公司製造)及0.1%[重量(w)/體積(v)%]牛血清白蛋白(生物化學工業公司製造)之RPMI-1640培養基(Sigma-Aldrich Japan公司製造)調整為pH值=7.0(binding/wash buffer溶液)。使Hut78細胞(ATCC No.TIB-161，自ATCC購入)懸浮於所獲得之binding/wash buffer溶液中，將該懸浮液60 μL(3×105 cells)添加於96孔圓底培養皿(Corning Costar公司製造)之各孔中，添加(1)利用binding/wash buffer溶液將包含10 mmol/L之試驗化合物之DMSO溶液稀釋為各濃度而成之試驗化合物溶液20 μL及(2)利用binding/wash buffer溶液稀釋之810 Bq之[125I]-TARC(Amersham Biosciences公司製造)20 μL，使總量成為100 μL，於室溫下反應2小時。
將上述之包含Hut-78細胞之各孔中之反應物分別添加於玻璃過濾器培養皿(UniFilter GF/B96，Packard-Bioscience公司製造)之各孔中，使用Filtermate 196(Packard-Bioscience公司製造)進行急速過濾。玻璃過濾器培養皿係使用預先於各孔中添加利用binding/wash buffer溶液稀釋為0.3%[重量(w)/體積(v)%]之聚伸乙基亞胺溶液(Nacalai Tesque公司製造)50 μL者。分別利用4℃之binding/wash buffer溶液清洗各孔之玻璃過濾器，添加MicroScint 20(Packard-Bioscience公司製造)50 μL，使用TopcountNXTTM(Packard-Bioscience公司製造)測定玻璃過濾器上之放射能量([125I]-TARC鍵放射能量)。
試驗化合物之鍵結抑制率(%)係依據以下之式而算出。
總鍵結量：表示於試驗化合物非存在下進行實驗時之[125I]-TARC鍵放射能量。
添加試驗化合物時之鍵結量：表示試驗化合物存在下之[125I]-TARC鍵放射能量。
非特異的鍵結量：表示與[125I]-TARC一併添加充分量之未標記TARC而進行鍵結實驗時之[125I]-TARC鍵放射能量。
對於其他化學激活激素受體，例如CCR8、CCR9、CCR10，亦使用經放射標記之各自之選擇性的配位子，測定試驗化合物對各受體之拮抗活性。
根據上述之方法，可知曉，對化學激活激素受體，例如CCR4、CCR8、CCR9、CCR10表現拮抗作用之試驗化合物作為各化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療劑較為有用。
試驗例2：化學激活激素受體活性調節作用(2)
(1)人類CCR10之誘導表現質體之製造
CCR10誘導表現質體係依據公知之方法(「分析生物化學(Analytical Biochemistry)」，2006年，第400卷，163頁)而製作。編碼人類CCR10之DNA係利用PCR(polymerase chain reaction，聚合酶連鎖反應)而獲得。使用人類染色體DNA(100 ng，Clontech公司製造)作為範本，使用具有序列編號1及2中所記載之序列之合成DNA作為人類CCR10 cDNA特異性的引子，使用Pyrobest DNA Polymerase(寶酒造公司製造)作為酶，藉由PCR而獲得 編碼人類CCR10之DNA。作為進行PCR時之緩衝液，係利用脫離子水將所使用之酶中附帶之緩衝液稀釋10倍而使用。PCR係使用溫控循環機DNA Engine(MJ Research公司製造)，進行35循環由如下步驟構成之反應：於90℃下進行2分鐘之處理後，於94℃下進行30秒鐘，於退火溫度58℃下進行30秒鐘，於72℃下進行1分鐘。
利用HindIII與NotI將擴增之PCR片段切斷後，藉由瓊脂糖凝膠電泳法回收人類CCR10 DNA片段。將該片段組入誘導表現載體所對應之限制酶部位(HindIII-NotI)間，藉此組建人類CCR10之誘導表現質體。
使用質體之序列上具有特異性之引子(具有序列編號3及4所示之序列之合成DNA)，確定人類CCR10 DNA部分之序列。鹼基序列之確定中係使用DNA Sequencer 377(珀金-埃爾默公司製造)與反應試劑盒(ABI Prism(註冊商標)BigDye(註冊商標)Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction kit：Applied Biosystems公司製造)。人類CCR10 DNA之序列與GenBank之註冊序列(NM_016602)相一致。
(2)鈣檢測用人類CCR10表現細胞之製造
製造用以利用鈣檢測檢測來自人類CCR10之訊號之細胞。依據公知之方法(「分析生物化學(Analy Biochem)」，2006年，第400卷，163頁)，製造以KJMGER8細胞(源自Namalwa細胞之細胞株)為宿主之人類CCR10之誘導表現細胞。利用電穿孔法(「細胞技術學(Cytotechnology)」，1990年，第3卷，133頁)將上述製作之人類CCR10之誘 導表現質體及G α 16表現質體一併導入至KJMGER8細胞中，藉此可利用鈣檢測檢測來自人類CCR10之訊號(以下，稱為hCCR10G16細胞)。G α 16表現質體係藉由將人類G α 16 DNA組入表現載體pAMoh(WO03/087366)而製作。人類CCR10之表現誘導係藉由將hCCR10G16細胞於10 nmol/L β-estradiol(Sigma公司製造)存在下培養24小時而進行。
(3)人類CCR10之鈣檢測
使利用上述之方法誘導人類CCR10之表現之細胞懸浮於RPMI1640培養基中，調整為1.25×106個/mL之細胞密度。將其以20 μL/孔分注於384孔透明底培養皿(Corning公司製造)中，於37℃下培養數十分鐘。於該培養皿中以20 μL/孔分注依據FLIPR Calcium 3檢測試劑盒(Molecular Devices公司製造)之附帶操作說明製備之負載緩衝液，於37℃下培養60分鐘。以5 μL/孔添加利用RPMI1640培養基將試驗化合物之33 μmol/L之DMSO溶液稀釋37倍而成者，於37℃下培養30分鐘。以5 μL/孔添加經包含1 w/v%牛血清白蛋白之RPMI1640培養基稀釋之300 nmol/L之人類重組CTACK(R&D Systems公司製造)，利用FLIPR(Fluorescent Imaging Plate Reader，螢光成像讀板儀)(Molecular Devices公司製造)或FDSS(Functional Drug Screening System，功能藥物篩選系統)(Hamamatsu Photonics公司製造)測定添加後約5分鐘之細胞內鈣離子濃度之變動。算出該5分鐘內測定之最大螢 光強度與最小螢光強度之差，設為測定值(最大螢光強度-最小螢光強度)。
試驗化合物之鈣離子濃度上升抑制率係依據下式而算出。
試驗化合物添加群：添加有試驗化合物之群之平均測定值
對照組：添加利用PRMI1640培養基將DMSO稀釋37倍而成者代替試驗化合物之溶液後，添加經包含1 w/v%牛血清白蛋白之RPMI1640培養基稀釋之300 nmol/L CTACK，測定細胞內鈣離子濃度之變動所得之群之平均測定值
空白組：添加利用PRMI1640培養基將DMSO稀釋37倍而成者代替試驗化合物之溶液後，添加包含1 w/v%牛血清白蛋白之RPMI1640培養基代替包含CTACK之培養基，測定細胞內鈣離子濃度之變動所得之群之平均測定值
藉由上述之方法，進行使用人類重組CTACK之試驗。化合物a-1~a-82係表示100 nmol/L之濃度下表6所示之鈣離子濃度上升抑制率，表現出具有對CCR10之拮抗作用。
根據以上，可知曉，化合物(I)具有CCR10拮抗作用，作為CCR10參與之疾病之預防及/或治療劑較為有用。
本發明中所使用之化合物(I)及(IA)、及其等之藥學上所容許之鹽亦可直接單獨投予，但通常較理想的是以各種醫藥製劑之形式提供。又，其等醫藥製劑係用於動物或 人者。
本發明之醫藥製劑可單獨含有化合物(I)或(IA)或其等之藥學上所容許之鹽作為活性成分，或以與任意之其他用以治療之有效成分之混合物之形式含有化合物(I)或(IA)或其等之藥學上所容許之鹽作為活性成分。又，其等醫藥製劑係將活性成分與藥學上所容許之一種或一種以上之載體(例如，稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一併混合，藉由製劑學之技術領域中眾所周知之任意方法而製造。
作為投予路徑，較理想的是治療時最有效果者，可列舉：經口、或例如靜脈內、外用等非經口。
作為投予形態，例如可列舉：錠劑、注射劑、軟膏劑等。
錠劑可使用乳糖等賦形劑、澱粉等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥基丙基纖維素等結合劑等而製造，適於經口投予。
注射劑等可使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合液等稀釋劑或溶劑等而製造。
軟膏劑可於凡士林等基材中使用硬脂醇等添加劑而製造。
本發明中所使用之化合物(I)及(IA)、及其等之藥學上所容許之鹽之投予量及投予次數根據投予形態、患者之年齡、體重、應治療之症狀之性質或嚴重度等而不同，通常於經口之情形時，成人每人於0.01~1000 mg、較佳為0.05~100 mg之範圍內一天投予1次或數次。於靜脈內投予、 外用等之情形時，成人每人將0.001~1000 mg、較佳為0.01~100 mg一天投予1次或數次。然而，關於該等投予量及投予次數，根據上述之各種條件而變動。
以下，藉由實施例及參考例更具體地說明本發明，但本發明之範圍並不限定於該等實施例及參考例。
再者，參考例中所使用之質子核磁共振波譜(1H NMR)係於270 MHz或300 MHz下測定者，根據化合物及測定條件而有無法明確地觀測到交換性質子之情況。再者，作為訊號之多重性之記法，係使用通常所使用者，所謂br，係表示表觀上範圍較廣之訊號。
[實施例] [實施例1]
製劑例1(錠劑)
藉由常用方法，製備由如下組成構成之錠劑。將化合物a-1(40 g)、乳糖(286.8 g)及馬鈴薯澱粉(60 g)加以混合，於其中添加羥基丙基纖維素之10%水溶液(120 g)。藉由常用方法對該混合物進行混練，造粒並乾燥後，進行整粒而製成打錠用顆粒。於其中添加硬脂酸鎂(1.2 g)進行混合，利用具備徑8 mm之杵之打錠機(菊水公司製造之RT-15型)進行打錠，而獲得錠劑(每1錠含有活性成分20 mg)。
[實施例2]
製劑例2(注射劑)
藉由常用方法，製備由如下組成構成之注射劑。將化合物a-1(1 g)及D-甘露糖醇(5 g)添加於注射用蒸餾水中進行混合，進而，添加鹽酸及氫氧化鈉水溶液，將pH值調整為6後，利用注射用蒸餾水使總量成為1000 mL。將所獲得之混合液逐次2 mL地無菌填充於玻璃小瓶中，而獲得注射劑(每1小瓶含有活性成分2 mg)。
參考例1：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]環丙烷甲醯胺(化 合物a-1)
(步驟1)
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
將7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(Journal of Medicinal Chemistry，第49卷，2526頁，2006年)(3.20 g，15.5 mmol)溶解於磷醯氯(30 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(5.4 mL，30.9 mmol)，於100℃下加熱攪拌3小時。確認原料消失後，將磷醯氯減壓餾去，將殘渣溶解於乙酸乙酯中，在冰浴冷卻下，滴加於飽和碳酸氫鈉水溶液中。於飽和碳酸氫鈉水溶液中添加乙酸乙酯，萃取3次，利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，進行減壓濃縮。
將所獲得之殘渣溶解於N,N-二甲基乙醯胺(30 mL)中，添加4-氟-2-甲基苯胺(2.2 mL，20.1 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(5.4 mL，30.9 mmol)，於80℃下加熱攪拌2小時。放置冷卻後，於反應液中滴加5%檸檬酸水溶液後，添加氯仿，萃取3次，利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1)精製所獲得之殘渣，而獲得標記化合物(3.14 g，65%)。
ESI-MS(Electrospray ionization-mass spectrometry，電噴霧電離-質譜)m/z：315(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.42(t,J=7.2 Hz,3H),2.22(s,3H),4.38(q,J=7.2 Hz,2H),6.46(d,J=2.3 Hz,1H),6.55-7.09(m,3H),7.83(d,J=2.3 Hz,1H),8.83(s,1H),10.69(s,1H).
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
將步驟1中獲得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.500 g，1.59 mmol)溶解於二氯甲烷(6 mL)中，添加氯磺酸(0.21 mL，3.19 mmol)，於室溫下攪拌一整夜。對反應液進行減壓濃縮，添加二異丙基醚及2-丙醇之1/1之混合溶劑，於室溫下攪拌1小時。對所產生之結晶進行抽吸過濾，利用2-丙醇進行清洗，藉此獲得標記化合物(0.580 g，92%)。
ESI-MS m/z：395(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.13(t,J=7.2 Hz,3H),2.29(s,3H),3.94(q,J=7.2 Hz,2H),6.96-7.46(m,4H),8.28(s,1H),8.50(s,1H).
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
將步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.400 g，1.01 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(4 mL)中，添加亞硫醯氯(0.29 mL，4.05 mmol)及DMF(0.024 mL，0.304 mmol)，加熱回流2小時。對反應液進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(4 mL)中，滴加第三丁基胺(0.21 mL，2.02 mmol)及三乙基胺(0.35 mL，2.53 mmol)，於室溫下攪拌2小時。於反 應液中滴加1 mol/L鹽酸，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，進行減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(0.29 g，63%)。
ESI-MS m/z：450(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22(s,9H),1.44(tJ=7.2 Hz,3H),2.18(s,3H),4.43(q,J=7.2 Hz,2H),6.82-7.12(m,4H),8.06(s,1H),9.01(s,1H),10.90(s,1H).
(步驟4)
N-第三丁基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
將步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.28 g，0.624 mmol)溶解於乙醇(2 mL)中，添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(2 mL)後，於80℃下加熱攪拌4小時。在冰浴冷卻下，於反應液中滴加2 mol/L鹽酸直至pH值成為1為止，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，進行減壓濃縮。
將上述獲得之殘渣(0.265 g)溶解於DMF(3 mL)中，添加1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.142 g，0.748 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.113 g，0.748 mmol)及4-苯基哌啶(0.120 g，0.748 mmol)，於室溫下攪拌一整夜。於反應液中滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1) 精製所獲得之殘渣，藉此獲得標記化合物(0.143 g，41%)。
ESI-MS m/z：565(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.28(s,9H),1.39-1.58(m,2H),1.77-1.89(m,2H),2.40(s,3H),2.59-2.74(m,1H),3.86-4.26(m,4H),5.04(s,1H),6.89-7.40(m,8H),8.16(s,1H),8.35(s,1H),8.39(s,1H).
(步驟5)
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
將步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.874 g，1.548 mmol)溶解於三氟乙酸(13 mL)中，添加苯甲醚(0.4 mL)，於室溫下攪拌一整夜。對反應液進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標記化合物(0.442 g，56%)。
ESI-MS m/z：509(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.57-1.71(m,4H),2.27(s,3H),2.64-2.73(m,1H),3.78-3.82(m,2H),4.01-4.05(m,2H),7.05-7.33(m,10H),8.28(s,1H),8.45(s,1H),10.04(s,1H).
(步驟6)
N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]環丙烷甲醯胺(化合物a-1)
將環丙烷甲酸(0.066 g，0.768 mmol)溶解於DMF(0.8 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(0.125 g，0.768 mmol)。於室溫下攪拌30分鐘後，添加步驟5中獲得之7-(4-氟-2-甲 基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.078 g，0.154 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.140 g，0.922 mmol)，於80℃下攪拌3小時。添加5%檸檬酸水溶液而使反應終止，濾取所析出之結晶。利用利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1)精製所獲得之結晶，藉此獲得標記化合物(0.026 g，29%)。
ESI-MS m/z：577(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：0.82-0.90(m,2H),1.00-1.06(m,2H),1.44-1.55(m,2H),1.56-1.61(m,1H),1.80-1.85(m,2H),2.39(s,3H),2.61-2.71(m,1H),3.83-4.15(m,4H),6.96(td,J=8.2,2.5 Hz,1H),7.08(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.14-7.23(m,4H),7.30-7.36(m,2H),8.23(s,1H),8.44(s,1H),8.61(s,1H),9.54(s,1H).
參考例2：N-乙基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-2)
(步驟1)
3-(N-乙基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用參考例1步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.500 g，1.268 mmol)、與代替第三丁基胺之乙基胺(2.0 mol/L THF溶液；2.5 mL，5.071 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(0.178 g，33%)。
(步驟2)
N-乙基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-2)
使用步驟1中獲得之3-(N-乙基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.178 g，0.423 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.057 g，25%)。
ESI-MS m/z：537(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.17(t,J=7.3 Hz,3H),1.43-1.55(m,2H),1.80-1.86(m,2H),2.40(s,3H),2.62-2.71(m,1H),3.02-3.12(m,2H),3.75-4.00(m,4H),4.94(t,J=5.8 Hz,1H),6.96(td,J=8.3,3.0 Hz,1H),7.08(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H),7.14-7.36(m,6H),8.17(s,1H),8.33(s,1H),8.43(s,1H).
參考例3：N-乙基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-3)
使用參考例2步驟1中獲得之3-(N-乙基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]哌啶-6-甲酸乙酯(0.483 g，1.145 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(0.099 g，0.458 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.020 g，3%)。
ESI-MS m/z：555(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.17(t,J=7.3 Hz,3H),1.42-1.52(m,2H),1.78-1.84(m,2H),2.40(s,3H),2.61-2.70(m,1H),3.02-3.12(m,2H),3.93-4.19(m,4H),5.04(s,1H),6.87-7.20(m,7H),8.20(s,1H),8.32(s,1H),8.43(s,1H).
參考例4：7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2,2,2-三氟甲基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-4)
(步驟1)
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-3-[N-(2,2,2-三氟甲基乙基)胺磺醯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用參考例1步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.970 g，2.460 mmol)、與代替第三丁基胺之2,2,2-三氟甲基乙基胺(0.975 g，9.838 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(1.024 g，87%)。
(步驟2)
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2,2,2-三氟甲基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-4)
使用步驟1中獲得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-3-[N-(2,2,2-三氟甲基乙基)胺磺醯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.142 g，0.298 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(0.072 g，0.335 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.028 g，21%)。
ESI-MS m/z：609(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.39-1.52(m,2H),1.79-1.84(m,2H),2.39(s,3H),2.60-2.69(m,1H),3.69-3.80(m,2H),4.11-4.30(m,4H),5.68(s,1H),6.91-7.20(m,7H),8.19(s,1H),8.33(s,1H),8.41(s,1H).
參考例5：N-環丙基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-5)
(步驟1)
3-(N-環丙基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用參考例1步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.400 g，1.145 mmol)、與代替第三丁基胺之環丙基胺(0.261 g，4.580 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(0.496 g，100%)。
(步驟2)
N-環丙基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-5)
使用步驟1中獲得之3-(N-環丙基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.496 g，1.145 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(0.072 g，0.335 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.0283 g，3%)。
ESI-MS m/z：567(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：0.61-0.64(m,2H),0.72-0.76(m,2H),1.38-1.51(m,2H),1.78-1.83(m,2H),2.25-2.30(m,1H),2.40(s,3H),2.61-2.69(m,1H),4.07-4.23(m,4H),5.49(s,1H),6.91-7.20(m,7H),8.19(s,1H),8.33(s,1H),8.48(s,1H).
參考例6：N-[7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]環丙烷甲醯胺(化合物a-6)
(步驟1)
7-(2-氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.00 g，14.5 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯苯胺(2.77 g，21.7 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(1.44 g，31%)。
(步驟2)
7-(2-氯苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2-氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.44 g，4.55 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(1.70 g，94%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之7-(2-氯苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(1.70 g，4.30 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(1.94 g，100%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯 苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.94 g，4.30 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.804 g，33%)。
(步驟5)
7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.804 g，1.417 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.499 g，69%)。
(步驟6)
N-[7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]環丙烷甲醯胺(化合物a-6)
使用步驟5中獲得之7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.098 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.034 g，29%)。
ESI-MS m/z：579(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：0.84-0.90(m,2H),1.01-1.06(m,2H),1.36-1.50(m,2H),1.56-1.59(m,1H),1.76-1.81(m,2H),2.56-2.64(m,1H),3.61-3.74(m,2H),4.12-4.32(m,2H),7.11-7.14(m,2H),7.20-7.42(m,6H),7.54-7.59(m,1H),8.53(s,1H),8.62(s,1H),8.64(s,1H),9.47(s,1H).
參考例7：7-(2-氯苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-(4- 苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-7)
將參考例6步驟5中獲得之7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.098 mmol)溶解於丙酮(0.5 mL)中，添加碳酸鉀(0.041 g，0.293 mmol)及異氰酸乙酯(0.017 g，0.245 mmol)，於50℃下攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液而使反應終止，利用乙酸乙酯萃取3次。將有機層混合，利用飽和食鹽水進行清洗，利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=99/1)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標記化合物(0.027 g，48%)。
ESI-MS m/z：582(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.16(t,J=7.3 Hz,3H),1.35-1.47(m,2H),1.77-1.81(m,2H),2.57-2.65(m,1H),3.22-3.31(m,2H),3.72-3.85(m,2H),4.15-4.30(m,2H),6.71(s,1H),7.11-7.14(m,2H),7.20-7.44(m,6H),7.55-7.61(m,1H),7.95(s,1H),8.45(s,1H),8.52(s,2H).
參考例8：7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基胺基甲酸甲酯(化合物a-8)
將參考例6步驟5中獲得之7-(2-氯苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.070 g，0.137 mmol)溶解於二氯甲烷(0.7 mL)中，將溶液冷卻至0℃。添加吡啶(0.325 g，4.110 mmol)及氯甲酸甲酯(0.350 g，3.699 mmol)，於室溫下攪拌48小時後，添加1 mol/L鹽酸而使反應終止。分離提取有機層，利用氯仿對水層進行2 次萃取。將有機層混合，利用飽和食鹽水進行清洗，利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=99/1)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標記化合物(0.031 g，40%)。
ESI-MS m/z：569(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.51(m,2H),1.76-1.81(m,2H),2.56-2.65(m,1H),3.70(s,3H),4.06-4.40(m,4H),7.11-7.14(m,2H),7.20-7.43(m,6H),7.57(dd,J=6.8,2.4 Hz,1H),8.49(s,1H),8.53(s,1H),8.59(s,1H),8.63(s,1H).
參考例9：N-{7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-9)
(步驟1)
N-第三丁基-7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用參考例6步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.25 g，8.82 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.87 g，10.46 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(2.42 g，59%)。
(步驟2)
7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中獲得之N-第三丁基-7-(2-氯苯基胺 基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(2.24 g，4.14 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(1.49 g，68%)。
(步驟3)
N-{7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-9)
使用步驟2中獲得之7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.080 g，0.151 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.080 g，89%)。
ESI-MS m/z：597(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.64-0.82(m,4H),1.40-1.78(m,4H),1.98-2.23(m,1H),2.62-2.75(m,1H),2.93-3.08(m,1H),3.37-3.43(m,1H),3.76-4.02(m,2H),7.09-7.55(m,8H),8.36(s,1H),8.56(s,1H),10.40(s,1H).
參考例10：7-(2-氯苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-10)
使用參考例9步驟2中獲得之7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.080 g，0.151 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.106 g，94%)。
ESI-MS m/z：600(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.94(t,J=7.1 Hz,3H),1.21-1.69(m,4H),2.07-2.23(m,1H), 2.64-2.74(m,1H),2.93-3.03(m,2H),3.01-3.07(m,1H),3.75-4.04(m,2H),5.70(s,1H),6.39(t,J=5.6 Hz,1H),7.09-7.57(m,8H),8.34(s,1H),8.56(s,1H),10.42(s,1H).
參考例11：7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-11)
(步驟1)
7-(2-氯苯基胺基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)胺磺醯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用參考例6步驟2中獲得之7-(2-氯苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.400 g，1.008 mmol)、與代替第三丁基胺之2-甲氧基乙基胺(0.303 g，4.032 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(0.459 g，100%)。
(步驟2)
7-(2-氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-_甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-11)
使用步驟1中獲得之7-(2-氯苯基胺基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)胺磺醯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.459 g，1.008 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.158 g，0.881 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.086 g，15%)。
ESI-MS m/z：587(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31-1.45(m,2H),1.74-1.79(m,2H),2.55-2.64(m,1H), 3.20-3.26(m,2H),3.30(s,3H),3.49(t,J=5.1 Hz,2H),3.89-4.26(m,4H),5.37(t,J=5.9 Hz,1H),6.96-7.10(m,4H),7.28-7.42(m,3H),7.54-7.57(m,1H),8.44(s,1H),8.49(s,1H),8.49(s,1H).
參考例12：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-12)
(步驟1)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.00 g，24.1 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯-5-甲基苯胺(8.54 g，60.3 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(2.94 g，37%)。
(步驟2)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.94 g，8.89 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(3.60 g，99%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-(乙氧 基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(3.00 g，7.30 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(3.30 g，97%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.31 g，4.96 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.92 g，5.14 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.85 g，41%)。
(步驟5)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.85 g，1.42 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.42 g，55%)。
(步驟6)
N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-12)
使用步驟5中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.08 g， 0.147 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.072 g，80%)。
ESI-MS m/z：611(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：0.82-0.89(m,2H),1.00-1.06(m,2H),1.31-1.48(m,2H),1.56-1.59(m,1H),1.71-1.76(m,2H),2.35(s,3H),2.52-2.56(m,1H),3.61-3.74(m,2H),4.12-4.32(m,2H),6.94-7.13(m,5H),7.22(br s,1H),7.42(d,J=8.3 Hz,1H),8.50(br s,1H),8.65(s,1H),8.76(s,1H),9.77(br s,1H).
參考例13：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙烷甲醯胺(化合物a-13)
使用參考例12步驟5中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.08 g，0.147 mmol)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.055 mL，0.737 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.081 g，92%)。
ESI-MS m/z：599(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.08(d,J=7.3 Hz,3H),1.35-1.48(m,2H),1.71-1.76(m,2H),2.36(s,3H),2.37(q,J=7.3 Hz,2H),2.52-2.61(m,1H),3.61-3.74(m,2H),4.12-4.32(m,2H),6.94-7.14(m,5H),7.23(br s,1H),7.42(d,J=8.3 Hz,1H),8.52(br s,1H),8.68(s,1H),8.75(s,1H),9.80(br s,1H).
參考例14：7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯 胺(化合物a-14)
使用參考例12步驟5中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.08 g，0.147 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.056 g，62%)。
ESI-MS m/z：614(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.16(d,J=7.3 Hz,3H),1.35-1.39(m,2H),1.72-1.77(m,2H),2.37(s,3H),2.54-2.61(m,1H),3.21-3.31(m,2H),3.61-3.74(m,2H),4.12-4.32(m,2H),6.70(br s,1H),6.95-7.14(m,5H),7.24-7.26(m,1H),7.42(d,J=8.9 Hz,1H),7.97(br s,1H),8.45(s,1H),8.49(br s,1H),8.56(s,1H).
參考例15：N-乙基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-15)
(步驟1)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-3-(N-乙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用參考例12步驟2中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.72 g，1.75 mmol)、與代替第三丁基胺之乙基胺(2.0 mol/L THF溶液；3.5 mL，7.01 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(0.67 g，87%)。
(步驟2)
N-乙基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶 -1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-15)
使用步驟1中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-3-(N-乙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.084 g，0.205 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.030 g，0.183 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.019 g，16%)。
ESI-MS m/z：571(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.17(t,J=7.3 Hz,3H),1.20-1.43(m,2H),1.62-1.80(m,2H),2.37(s,3H),2.52-2.62(m,1H),3.03-3.10(m,2H),3.20-4.40(m,4H),4.97(br t,J=6.0 Hz,1H),6.90-7.27(m,6H),7.37(d,J=8.3 Hz,1H),8.45(s,1H),8.46(s,1H),8.50(s,1H).
參考例16：N-甲基-7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-16)
(步驟1)
7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.00 g，24.1 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之4-氯-2-甲基苯胺(5.13 g，36.2 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(3.80 g，48%)。
(步驟2)
7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.80 g，11.5 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(4.58 g，97%)。
(步驟3)
7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-3-(N-乙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(1.00 g，2.43 mmol)與代替第三丁基胺之乙基胺(2.0 mol/L THF溶液；4.9 mL，9.74 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(1.01 g，95%)。
(步驟4)
N-乙基-7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-16)
使用步驟3中獲得之7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-3-(N-乙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.33 g，0.77 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.26 g，1.44 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.029 g，6%)。
ESI-MS m/z：569(M-H)-；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.61(t,J=7.3 Hz,3H),1.30-1.50(m,2H),1.72-1.87(m,2H),2.39(s,3H),2.58-2.80(m,1H),3.02-3.12(m,2H),3.25-4.03(m,2H),4.05-4.28(m,2H),4.90(t,J=5.9 Hz,1H),6.95-7.30(m,6H),7.37(s,1H),8.19(s,1H),8.34(s,1H),8.43(s,1H).
參考例17：N-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]乙醯胺(化合物a-17)
將參考例1步驟5中獲得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.098 g，0.175 mmol)溶解於吡啶(2 mL)中，添加4-(二甲基胺基)吡啶(0.023 g，0.189 mmol)及乙醯氯(0.25 mL，3.50 mmol)，於50℃下加熱攪拌2小時。於反應液中滴加1 mol/L鹽酸，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標記化合物(0.013 g，14%)。
ESI-MS m/z：551(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.44-1.62(m,2H),1.72-1.91(m,2H),2.10(s,3H),2.40(s,3H),2.56-2.76(m,1H),3.63-4.43(m,4H),6.91-7.04(m,1H),7.04-7.37(m,7H),8.28(s,1H),8.48(s,1H),8.63(s,1H),10.21(s,1H).
參考例18：N-{7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-18)
(步驟1)
7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(15.0 g，72.4 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯-4-甲基苯胺(20.5 g，144.7 mmol)，以與參考例1步驟相同之方式獲得標記化合物(8.37 g，35%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(8.37 g，25.3 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(10.7 g，100%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(10.66 g，25.3 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(11.17 g，95%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(11.17 g，24.0 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(5.93 g，33.09 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(8.33 g，63%)。
(步驟5)
7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(3.80 g，6.34 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(2.22 g，64%)。
(步驟6)
N-{7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-18)
以步驟5中獲得之7-(2-氯-4-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.092 mmol)為基質，使用丙酸(0.034 mL，0.460 mmol)代替環丙烷甲酸，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.052 g，93%)。
ESI-MS m/z：599(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.09(t,J=7.4 Hz,3H),1.31-1.43(m,2H),1.74-1.79(m,2H),2.35(q,J=7.5 Hz,2H),2.39(s,3H),2.56-2.65(m,1H),3.41-3.52(m,4H),6.96-7.29(m,6H),7.36(s,1H),8.44(s,1H),8.53(s,1H),8.65(s,1H).
參考例19：N-{7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-19)
(步驟1)
7-(2,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7.50 g，36.2 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之2,4-二氯苯胺(5.30 g，32.6 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(9.09 g，72%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(9.09 g，25.9 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(8.69 g，78%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(2,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(8.69 g，20.2 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(7.74 g，79%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.98 g，6.13 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.5 g，8.18 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物 (1.57 g，41%)。
(步驟5)
7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(1.57 g，2.53 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(1.30 g，91%)。
(步驟6)
N-{7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-19)
使用步驟5中獲得之7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mool)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.033 mL，0.444 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.034 g，62%)。
ESI-MS m/z：619(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.08(t,J=7.5 Hz,3H),1.37-1.48(m,2H),1.79-1.83(m,2H),2.36(q,J=7.5 Hz,2H),2.61-2.69(m,1H),4.09-4.35(m,4H),6.97-7.13(m,4H),7.32-7.35(m,2H),7.57(s,1H),8.48(s,1H),8.60(s,1H),8.67(s,1H),9.47(s,1H).
參考例20：7-(2,4-二氯苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-20)
使用參考例19步驟5中獲得之7-(2,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.038 g，67%)。
ESI-MS m/z：634(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.15(t,J=7.3 Hz,3H),1.35-1.48(m,2H),1.80-1.84(m,2H),2.62-2.70(m,1H),3.21-3.30(m,2H),4.00-4.11(m,4H),6.66-6.69(m,1H),6.98-7.13(m,4H),7.34-7.36(m,2H),7.55(d,J=0.7 Hz,1H),8.16(s,1H),8.44(s,1H),8.49(s,1H),8.49(s,1H).
參考例21：7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-N-(環丙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-21)
(步驟1)
7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0 g，24.1 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯-4-氟苯胺(2.81 g，19.3 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(5.56 g，69%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.55 g，16.6 mmol)，以與參考例 1步驟2相同之方式獲得標記化合物(6.09 g，88%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(6.09 g，14.7 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(4.98 g，72%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.98 g，10.60 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.43 g，7.97 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(2.95 g，93%)。
(步驟5)
7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(2.95 g，4.89 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(2.24 g，84%)。
(步驟6)
7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-N-(環丙基胺甲醯基)-6-[4-(4- 氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-21)
使用步驟5中獲得之7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.18 mmol)、與代替異氰酸乙酯之異氰酸環丙酯(0.046 g，0.549 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.055 g，47%)。
ESI-MS m/z：630(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.28-0.36(m,2H),0.52-0.65(m,2H),1.20-1.90(m,4H),2.20-2.28(m,1H),2.40-2.44(m,1H),2.72-2.78(m,1H),3.00-3.05(m,1H),3.72-4.12(m,2H),6.53-6.65(m,1H),7.05-7.62(m,7H),8.37(s,1H),8.58(s,1H),10.35-10.62(m,2H).
參考例22：N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-22)
(步驟1)
7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7.50 g，36.2 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之2,5-二氯苯胺(5.30 g，32.6 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(8.64 g，68%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(8.64 g，24.6 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(9.51 g，90%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(9.51 g，22.1 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(8.52 g，79%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.95 g，6.06 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.5 g，8.18 mmol)，以與參考1步驟4相同之方式獲得標記化合物(2.35 g，70%)。
(步驟5)
7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(2.35 g，3.79 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式 獲得標記化合物(1.56 g，73%)。
(步驟6)
N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-22)
使用步驟5中獲得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.033 mL，0.444 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.050 g，92%)。
ESI-MS m/z：619(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.09(t,J=7.3 Hz,3H),1.46-1.56(m,2H),1.81-1.87(m,2H),2.36(q,J=7.5 Hz,2H),2.62-2.70(m,1H),4.23-4.53(m,4H),6.96-7.02(m,2H),7.09-7.14(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),8.64(s,1H),8.66(s,1H).
參考例23：7-(2,5-二氯苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-23)
使用參考例22步驟5中獲得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.034 g，60%)。
ESI-MS m/z：634(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.15(t,J=7.3 Hz,3H),1.46-1.57(m,2H),1.83-1.88(m,2H),2.63-2.72(m,1H),3.20-3.30(m,2H),3.95-4.30(m,4H), 6.60-6.63(m,1H),6.97-7.03(m,2H),7.10-7.15(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.48(d,J=8.4 Hz,1H),8.45(s,1H),8.57(s,1H),8.58(br s,1H).
參考例24：N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-24)
使用參考例22步驟5中獲得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.07 g，0.12 mmol)、與代替環丙烷甲酸之乙酸(0.036 mL，0.62 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.048 g，64%)。
ESI-MS m/z：605(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.25-1.83(m,4H),1.93(s,3H),2.22-2.28(m,1H),2.70-2.78(m,1H),3.05-3.10(m,1H),3.84-4.18(m,2H),7.05-7.72(m,7H),8.42(s,1H),8.63(s,1H),10.49(br s,1H),12.17(br s,1H).
參考例25：N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}-3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺(化合物a-25)
使用參考例22步驟5中獲得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.07 g，0.12 mmol)、與代替環丙烷甲酸之3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸(0.072 g，0.62 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.063 g，76%)。
ESI-MS m/z：661(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.31-1.80(m,4H),1.46(s,3H),2.22-2.29(m,1H),2.66-2.78(m,1H),3.02-3.11(m,1H),3.87-3.95(m,1H),4.03-4.10(m,1H),4.22(d,J=6.2 Hz,2H),4.63(d,J=6.2 Hz,2H),7.07-7.37(m,4H),7.44(d,J=8.2 Hz,1H),7.59(d,J=8.4 Hz,1H),7.67(s,1H),8.43(s,1H),8.69(s,1H),10.53(s,1H),12.30(br s,1H).
參考例26：N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}甲醯胺(化合物a-26)
使用參考例22步驟5中獲得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-8-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.18 mmol)、與代替環丙烷甲酸之甲酸(0.033 mL，0.89 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.037 g，34%)。
ESI-MS m/z：591(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.20-1.80(m,4H),2.23-2.29(m,1H),2.50-2.58(m,1H),2.70-2.74(m,1H),3.05-3.12(m,1H),3.85-4.20(m,2H),7.10-7.75(m,7H),8.47(s,1H),8.70(s,1H),8.82(br s,1H),10.55(br s,1H).
參考例27：7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-27)
(步驟1)
7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-{4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用參考例22步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.5 g，1.16 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.42 g，7.94 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.57 g，63%)。
(步驟2)
7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-27)
使用步驟1中獲得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.15 g，0.27 mmol)、與代替第三丁基胺之O-甲基羥基胺鹽酸鹽(0.089 g，1.06 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(0.069 g，44%)。
ESI-MS m/z：593(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.20-1.81(m,4H),2.23-2.29(m,1H),2.68-2.74(m,1H),3.07-3.12(m,1H),3.67(s,3H),3.81-4.20(m,2H),7.10-7.75(m,7H),8.44(s,1H),8.57(s,1H),10.26(s,1H),10.46(s,1H).
參考例28：7-(2,5-二氯苯基胺基)-N-乙氧基-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-28)
使用參考例27步驟1中獲得之7-(2,5-二氯苯基胺 基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.15 g，0.27 mmol)、與代替第三丁基胺之O-乙基羥基胺鹽酸鹽(0.104 g，1.06 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(0.036 g，22%)。
ESI-MS m/z：607(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.01(t,J=7.3 Hz,3H),1.20-1.81(m,4H),2.23-2.29(m,1H),2.68-2.74(m,1H),3.07-3.12(m,1H),3.92(q,J=7.3 Hz,2H),3.81-4.20(m,2H),7.10-7.75(m,7H),8.43(s,1H),8.56(s,1H),10.10(s,1H),10.46(s,1H).
參考例29：N-{7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-29)
(步驟1)
7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0 g，24.1 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯-5-三氟甲基苯胺(4.25 g，21.7 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(6.49 g，70%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.49 g，16.9 mmol)，以與參 考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(7.26 g，93%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(7.26 g，15.6 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(5.44 g，69%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.87 g，5.52 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.37 g，7.62 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(2.63 g，79%)。
(步驟5)
7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(2.63 g，4.03 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(1.30 g，54%)。
(步驟6)
N-{7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-29)
使用步驟5中獲得之7-(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.084 mmol)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.031 mL，0.419 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.048 g，87%)。
ESI-MS m/z：653(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.09(t,J=7.3 Hz,3H),1.42-1.54(m,2H),1.78-1.83(m,2H),2.37(q,J=7.5 Hz,2H),2.59-2.67(m,1H),3.40-3.55(m,4H),6.95-7.01(m,2H),7.07-7.12(m,2H),7.55-7.60(m,2H),7.70(d,J=8.1 Hz,1H),8.67(s,1H),8.85(s,1H).
參考例30：7-(2-氯-5-氟苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-30)
(步驟1)
7-(2-氯-5-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.5 g，16.9 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯-5-氟苯胺(2.21 g，15.2 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(4.27 g，75%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-5-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2-氯-5-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.27 g，12.8 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(4.75 g，90%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(2-氯-5-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(4.75 g，11.5 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(4.16 g，77%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2-氯-5-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.16 g，8.85 mmol)，使用4-(4-氟苯基)哌啶(2.04 g，11.4 mmol)代替4-苯基哌啶，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(3.54 g，77%)。
(步驟5)
7-(2-氯-5-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2-氯-5-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(3.54 g，5.87 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式 獲得標記化合物(2.71 g，84%)。
(步驟6)
7-(2-氯-5-氟苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-30)
使用步驟5中獲得之7-(2-氯-5-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.091 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.053 g，93%)。
ESI-MS m/z：617(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.15(t,J=7.3 Hz,3H),1.42-1.55(m,2H),1.81-1.87(m,2H),2.63-2.72(m,1H),3.21-3.30(m,2H),3.97-4.24(m,4H),6.62-6.65(m,1H),6.97-7.14(m,6H),7.49-7.53(m,1H),8.45(s,1H),8.54(s,1H),8.59(s,1H).
參考例31：N-{7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-22)
(步驟1)
7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0 g，24.1 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氟-5-甲基苯胺(2.43 g，19.3 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(3.80 g，50%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.80 g，12.1 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(3.53 g，74%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(3.53 g，8.95 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(2.59 g，64%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.29 g，2.89 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.73 g，4.06 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(1.40 g，95%)。
(步驟5)
7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2-氟-5-甲基苯基 胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(1.40 g，2.40 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(1.06 g，84%)。
(步驟6)
N-{7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-22)
使用步驟5中獲得之7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.19 mmol)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.071 mL，0.95 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.032 g，40%)。
ESI-MS m/z：583(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.89(t,J=7.4 Hz,3H),1.00-1.78(m,4H),2.05-2.11(m,1H),2.22(q,J=7.4 Hz,2H),2.28(s,3H),2.67-2.72(m,1H),2.92-2.98(m,1H),3.70-4.13(m,2H),7.03-7.35(m,7H),8.38(s,1H),8.62(s,1H),10.39(s,1H),12.11(br s,1H).
參考例32：7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-N-(環丙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-32)
使用參考例31步驟5中獲得之7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.19 mmol)、與代替異氰酸乙酯之異氰酸環丙酯(0.048 g，0.57 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.053 g，62%)。
ESI-MS m/z：610(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.31-0.37(m,2H),0.52-0.59(m,2H),1.00-1.78(m,4H),2.04-2.09(m,1H),2.29(s,3H),2.38-2.44(m,1H),2.68-2.72(m,1H),2.92-2.97(m,1H),3.66-4.10(m,2H),6.52-6.57(m,1H),7.04-7.35(m,7H),8.38(s,1H),8.57(s,1H),10.30-10.60(m,2H).
參考例33：N-{7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-33)
(步驟1)
7-(5-氯-2-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0 g，9.65 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之5-氯-2-氟苯胺(1.26 g，8.69 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(2.07 g，64%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(5-氯-2-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(5-氯-2-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.07 g，6.18 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(2.19 g，85%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(5-氯-2-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(5-氯-2-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(2.19 g，5.28 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(1.82 g，73%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(5-氯-2-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.82 g，3.87 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.88 g，4.89 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.92 g，47%)。
(步驟5)
7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.92 g，1.53 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.72 g，86%)。
(步驟6)
N-{7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-33)
使用步驟5中獲得之7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.091 mmol)、與代替環丙烷甲酸之乙酸(0.026 mL，0.457 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.047 g，87%)。
ESI-MS m/z：589(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.47-1.55(m,2H),1.85-1.89(m,2H),2.11(s,3H),2.65-2.74(m,1H),3.31-3.60(m,4H),6.98-7.03(m,2H),7.11-7.24(m,3H),7.30-7.36(m,2H),8.48(s,1H),8.59(s,1H),8.64(s,1H).
參考例34：7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-34)
使用參考例33步驟5中獲得之7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.091 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.039 g，68%)。
ESI-MS m/z：618(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.14(t,J=7.2 Hz,3H),1.48-1.60(m,2H),1.86-1.90(m,2H),2.66-2.75(m,1H),3.20-3.29(m,2H),3.98-4.30(m,4H),6.63-6.66(m,1H),6.98-7.04(m,2H),7.11-7.20(m,3H),7.29-7.34(m,2H),8.44(s,1H),8.51(s,1H),8.53(s,1H).
參考例35：N-{7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-35)
(步驟1)
7-(2,5-二氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0 g，9.65 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之2,5-二氟苯胺(1.12 g，8.69 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(1.72 g，56%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2,5-二氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.72 g，5.40 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(1.86 g，86%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2,5-二氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(1.86 g，4.67 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(1.38 g，65%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2,5-二氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.38 g，3.04 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.70 g，3.88 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.64 g，43%)。
(步驟5)
7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.64 g，1.10 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.51 g，88%)。
(步驟6)
N-{7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-35)
使用步驟5中獲得之7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.094 mmol)、與代替環丙烷甲酸之乙酸(0.027 mL，0.471 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.046 g，84%)。
ESI-MS m/z：573(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.48-1.58(m,2H),1.83-1.89(m,2H),2.10(s,3H),2.65-2.73(m,1H),3.38-3.56(m,4H),6.91-7.24(m,7H),8.49(s,1H),8.56(s,1H),8.64(s,1H).
參考例36：N-{7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-36)
使用參考例35步驟5中獲得之7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯 胺(0.050 g，0.094 mmol)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.035 mL，0.471 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.048 g，86%)。
ESI-MS m/z：587(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.08(t,J=7.5 Hz,3H),1.47-1.58(m,2H),1.83-1.87(m,2H),2.35(q,J=7.5 Hz,2H),2.64-2.73(m,1H),3.41-3.58(m,4H),6.91-7.24(m,7H),8.55(s,1H),8.65(s,1H).
參考例37：7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(2,2-二氟環丙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-37)
將2,2-二氟環丙烷甲酸(0.067 g，0.552 mmol)溶解於1,4-二[口+咢]烷(2 mL)中，添加疊氮基磷酸二苯酯(0.182 g，0.66 mmol)、及三乙基胺(0.092 mL，0.66 mmol)，加熱回流2小時。將反應溶液放置冷卻後，添加參考例12步驟5中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.18 mmol)、及碳酸鉀，於50℃下攪拌3小時。添加5%檸檬酸水溶液而使反應終止，濾取所析出之結晶。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1)精製所獲得之結晶，藉此獲得標記化合物(0.014 g，11%)。
ESI-MS m/z：662(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.96-1.90(m,5H),2.07-2.12(m,1H),2.31(s,3H),2.68-2.72(m,1H),2.94-2.98(m,1H),3.13-3.15(m,1H),3.76-3.80(m,1H),3.98-4.01(m,1H),6.84(br s,1H),7.03-7.52(m,8H), 8.37(s,1H),8.59(s,1H),10.34(s,1H),10.87(br s,1H).
參考例38：N-{7-(2,3-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-38)
(步驟1)
7-(2,3-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0 g，24.1 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之2,3-二氯苯胺(3.13 g，19.3 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(5.36 g，63%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2,3-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2,3-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.36 g，15.3 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(6.00 g，91%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2,3-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(2,3-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(6.00 g，13.9 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(4.56 g，67%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2,3-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌 啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2,3-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.56 g，9.38 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(2.31 g，12.9 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(4.52 g，85%)。
(步驟5)
7-(2,3-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2,3-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(4.52 g，7.30 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(2.78 g，68%)。
(步驟6)
N-{7-(2,3-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-38)
使用步驟5中獲得之7-(2,3-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)、與代替環丙烷甲酸之乙酸(0.025 mL，0.444 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.033 g，61%)。
ESI-MS m/z：605(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.27-1.42(m,2H),1.76-1.81(m,2H),2.12(s,3H),2.56-2.65(m,1H),3.61-3.93(m,4H),6.91-7.11(m,4H),7.28-7.36(m, 2H),7.50(dd,J=7.3,2.2 Hz,1H),8.61(s,1H),8.62(s,1H),8.66(s,1H),9.50(s,1H).
參考例39：7-(3,4-二氯苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-39)
(步驟1)
7-(3,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.0 g，14.5 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之3,4-二氯苯胺(1.88 g，11.6 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(2.90 g，57%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(3,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(3,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.90 g，8.26 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(3.36 g，94%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(3,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(3,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(3.36 g，7.79 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(1.40 g，37%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(3,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(3,4-二氯苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.40 g，2.88 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(0.48 g，2.65 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.35 g，32%)。
(步驟5)
7-(3,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(3,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.35 g，0.569 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.25 g，79%)。
(步驟6)
7-(3,4-二氯苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-39)
使用步驟5中獲得之7-(3,4-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.054 g，60%)。
ESI-MS m/z：631(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：0.85-0.88(m,2H),0.94-0.98(m,2H),1.38-1.55(m,2H),1.56-1.63(m,1H),1.81-1.89(m,2H),2.64-2.73(m,1H), 4.22-4.38(m,4H),6.98-7.04(m,2H),7.12-7.21(m,3H),7.41(d,J=2.6 Hz,1H),7.54(d,J=8.4 Hz,1H),8.41(s,1H),8.59(s,1H).
參考例40：N-{7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-40)
(步驟1)
7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.35 g，21.0 mmol)、與代替4-氟-2-甲基苯胺之2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(3.02 g，18.9 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(5.54 g，76%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.54 g，15.9 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(5.92 g，87%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(5.92 g，13.8 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(5.14，77%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.94 g，6.07 mmol)、與代替4-苯基哌啶之4-(4-氟苯基)哌啶(1.18 g，6.58 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.90 g，33%)。
(步驟5)
7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.90 g，1.45 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.59 g，73%)。
(步驟6)
N-{7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-40)
使用步驟5中獲得之7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.033 mL，0.446 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.052 g，95%)。
ESI-MS m/z：617(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.09(t,J=7.5 Hz,3H),1.34-1.47(m,2H),1.76-1.82(m,2H),2.29(d,J=1.5 Hz,3H),2.35(q,J=7.5 Hz,2H),2.57-2.67(m,1H),3.46-3.83(m,4H),6.96-7.02(m,2H),7.07-7.11(m,2H),7.22-7.29(m,2H),8.57(s,1H),8.65(s,1H).
參考例41：N-{7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-41)
使用參考例40步驟5中獲得之7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.054 g，96%)。
ESI-MS m/z：629(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：0.83-0.90(m,2H),1.00-1.05(m,2H),1.37-1.48(m,2H),1.56-1.63(m,1H),1.77-1.82(m,2H),2.29(d,J=1.5 Hz,3H),2.58-2.67(m,1H),3.43-3.64(m,4H),6.96-7.02(m,2H),7.07-7.11(m,2H),7.21-7.29(m,2H),8.59(s,1H),8.62(s,1H).
參考例42：7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-42)
使用參考例40步驟5中獲得之7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯 基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.050 g，0.089 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.050 g，88%)。
ESI-MS m/z：632(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.16(t,J=7.1 Hz,3H),1.35-1.47(m,2H),1.77-1.83(m,2H),2.30(d,J=1.5 Hz,3H),2.58-2.67(m,1H),3.20-3.31(m,2H),4.07-4.24(m,4H),6.70(s,1H),6.97-7.03(m,2H),7.07-7.12(m,2H),7.20-7.32(m,2H),8.00(s,1H),8.39(s,1H),8.43(s,1H),8.48(s,1H).
參考例43：7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-43)
(步驟1)
N-第三丁基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用參考例1步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.70 g，3.78 mmol)、與代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(0.83 g，3.67 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.44 g，30%)。
(步驟2)
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中獲得之N-第三丁基-7-(4-氟-2-甲基苯基 胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.44 g，0.742 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.25 g，63%)。
(步驟3)
N-(乙基胺甲醯基)-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-43)
使用步驟2中獲得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.05 g，0.093 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.034 g，60%)。
ESI-MS m/z：608(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.15(t,J=7.6 Hz,3H),1.40-1.75(m,4H),2.39(s,3H),3.21-3.21(m,2H),3.40-4.30(m,4H),5.07(s,2H),6.66(br s,1H),6.97-7.12(m,3H),7.18-7.32(m,5H),8.23(br s,1H),8.41(s,1H),8.43(s,1H).
參考例44：7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-44)
(步驟1)
N-第三丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用參考例12步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙 酯(1.00 g，2.14 mmol)、與代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(0.50 g，2.23 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.41 g，31%)。
(步驟2)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中獲得之N-第三丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.41 g，0.673 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.20 g，54%)。
(步驟3)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-44)
使用步驟2中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.085 g，0.162 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.077 g，48%)。
ESI-MS m/z：624(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.15(t,J=7.2 Hz,3H),1.40-1.80(m,4H),2.38(s,3H),2.40-4.30(m,4H),3.26(m,2H),5.03(s,2H),6.66(br-s,1H),6.99-7.35(m,6H),7.46(d,J=8.1 Hz,1H),8.45(s,1H),8.50(br s,1H),8.60(s,1H).
參考例45：N-乙基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺 (異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-45)
使用參考例15步驟1中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-3-(N-乙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.156 g，0.359 mmol)、與代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(0.083 g，0.366 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.035 g，17%)。
ESI-MS m/z：581(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.02(t,J=7.3 Hz,3H),1.45-2.00(m,4H),2.33(s,3H),2.93-2.99(m,2H),3.00-3.10(m,1H),3.10-3.40(m,1H),3.58-4.00(m,2H),4.99(s,2H),7.12-7.38(m,5H),7.38-7.52(m,2H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),10.21(br s,1H).
參考例46：N-{7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-46)
(步驟1)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用參考例16步驟2中獲得之7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(3.59 g，8.74 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(3.96 g，99%)。
(步驟2)
N-第三丁基-7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯 并呋喃-2,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.21 g，2.59 mmol)、與代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶(0.696 g，3.08 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.974 g，62%)。
(步驟3)
7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟2中獲得之N-第三丁基-7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.85 g，1.42 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.42 g，55%)。
(步驟4)
N-{7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-46)
使用步驟3中獲得之7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.080 g，0.145 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.080 g，89%)。
ESI-MS m/z：624(M-H)-；1H-NMR(CDCl3,δ)：0.83-0.87(m,2H),1.01-1.04(m,2H),1.39-1.95(m,5H),2.39(s,3H),3.15-4.30(m,4H),5.07(s,2H),7.05-7.40(m,7H),8.26(br s, 1H),8.58(s,1H),8.62(s,1H).
參考例47：7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-47)
使用參考例46步驟3中獲得之7-(4-氯-2-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.080 g，0.145 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.090 g，99%)。
ESI-MS m/z：622(M-H)-；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.14(t,J=7.2 Hz,3H),1.90-2.10(m,4H),2.39(s,3H),3.20-3.26(m,2H),3.40-4.30(m,4H),5.07(s,2H),6.65(br s,1H),7.07-7.43(m,7H),8.28(br s,1H),8.42(s,1H),8.43(s,1H).
參考例48：N-{7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-48)
(步驟1)
7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0 g，24.1 mmol)、與代替4-氟-Z-甲基苯胺之4-甲基-2-氟苯胺(6.04 g，48.3 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得標記化合物(4.05 g，53%)。
(步驟2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-磺酸
使用步驟1中獲得之7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.05 g，12.9 mmol)，以與參考例1步驟2相同之方式獲得標記化合物(5.31 g，100%)。
(步驟3)
3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用步驟2中獲得之6-乙氧基羰基-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(5.31 g，12.9 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得標記化合物(5.88 g，99%)。
(步驟4)
N-第三丁基-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.94 g，6.4 mmol)、與代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(1.61 g，7.12 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(1.03 g，25%)。
(步驟5)
7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟4中獲得之N-第三丁基-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(1.03 g，1.74 mmol)，以與參考例1 步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.81 g，87%)。
(步驟6)
N-{7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-48)
使用步驟5中獲得之7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.19 mmol)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.069 mL，0.93 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.057 g，52%)。
ESI-MS m/z：593(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.88(t,J=7.4 Hz,3H),1.40-2.00(m,4H),2.23(q,J=7.4 Hz,2H),2.36(s,3H),2.40(m,1H),3.10-3.96(m,2H),5.01(s,2H),6.37(br t,J=5.3 Hz,1H),7.05-7.40(m,7H),8.42(s,1H),8.62(s,1H),10.37(s,1H),12.11(s,1H).
參考例49：7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-49)
使用參考例48步驟5中獲得之7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3N-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.08 g，0.15 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.037 g，40%)。
ESI-MS m/z：608(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.94(t,J=7.3 Hz,3H),1.40-2.00(m,4H),2.36(s,3H),2.92-3.02 (m,2H),3.09-3.40(m,2H),3.60-3.95(m,2H),5.00(s,2H),6.37(br t,J=5.3 Hz,1H),7.05(d,J=7.6 Hz,1H),7.16(d,J=10.6 Hz,1H),7.22-7.38(m,5H),8.41(s,1H),8.57(s,1H),10.34(s,1H),10.58(s,1H).
參考例50：N-{7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-50)
(步驟1)
N-第三丁基-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用參考例21步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.50 g，5.30 mmol)、與代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(1.84 g，8.16 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(2.45 g，79%)。
(步驟2)
7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中獲得之N-第三丁基-7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(2.45 g，4.00 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(1.72 g，77%)。
(步驟3)
N-{7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'- 哌啶)-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-50)
使用步驟2中獲得之7-(2-氯-4-氟苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.18 mmol)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.067 mL，0.90 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.085 g，77%)。
ESI-MS m/z：613(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.89(t,J=7.4 Hz,3H),1.45-2.05(m,4H),2.22(q,J=7.4 Hz,2H),2.43-2.47(m,1H),3.26-3.30(m,1H),3.58-4.00(m,2H),5.01(s,2H),7.23-7.72(m,7H),8.44(s,1H),8.62(s,1H),10.42(br s,1H),
參考例51：N-{7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-51)
(步驟1)
N-第三丁基-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用參考例31步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.29 g，5.76 mmol)、與代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(0.92 g，4.06 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(1.40 g，81%)。
(步驟2)
7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中獲得之N-第三丁基-7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(1.40 g，2.36 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.84 g，67%)。
(步驟3)
N-{7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-51)
使用步驟2中獲得之7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.19 mmol)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.069 mL，0.93 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.041 g，59%)。
ESI-MS m/z：583(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.89(t,J=7.6 Hz,3H),1.42-2.00(m,4H),2.22(q,J=6.6 Hz,2H),2.24-2.30(m,1H),2.32(s,3H),3.10-4.00(m,3H),5.00(s,2H),7.14-7.35(m,7H),8.44(s,1H),8.63(s,1H),10.42(s,1H),12.12(s,1H).
參考例52：N-{7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-52)
使用參考例51步驟2中獲得之7-(2-氟-5-甲基苯基胺 基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.19 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.040 g，57%)。
ESI-MS m/z：605(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.60-0.86(m,4H),1.45-1.98(m,5H),2.31(s,3H),2.32-2.36(m,1H),3.10-3.96(m,3H),5.00(s,2H),7.12-7.40(m,7H),8.44(s,1H),8.58(s,1H),10.41(br s,1H),12.42(br s,1H).
參考例53：N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-53)
(步驟1)
N-第三丁基-7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用參考例22步驟3中獲得之3-(N-第三基胺磺醯基)-7-(2,5-二環苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.36 g，4.89 mmol)、與代替4-苯基哌啶之3H-螺異苯并呋喃-1,4'-哌啶鹽酸鹽(1.48 g，6.55 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(1.95 g，71%)。
(步驟2)
7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中獲得之N-第三丁基-7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(1.95 g，3.10 mmol)，以與參考例1步驟5 相同之方式獲得標記化合物(1.68 g，95%)。
(步驟3)
N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-53)
使用步驟2中獲得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.05 g，0.087 mmol)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.032 mL，0.436 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.027 g，49%)。
ESI-MS m/z：629(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.09(t,J=7.3 Hz,3H),1.68-1.82(m,4H),2.38(q,J=7.5 Hz,2H),3.32-3.68(m,4H),5.06(s,2H),7.08-7.11(m,1H),7.19-7.37(m,5H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),8.52(s,1H),8.68(s,1H),8.85(s,1H),9.55(s,1H).
參考例54：N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丙烷甲醯胺(化合物a-54)
使用參考例53步驟2中獲得之7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.05 g，0.087 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.022 g，39%)。
ESI-MS m/z：641(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：0.84-0.90(m,2H),1.00-1.05(m,2H),1.65-1.70(m,1H), 1.73-1.81(m,4H),3.39-3.63(m,4H),5.06(s,2H),7.08-7.11(m,1H),7.20-7.36(m,5H),7.52(d,J=8.4 Hz,1H),8.50(s,1H),8.65(s,1H),8.88(s,1H),9.59(s,1H).
參考例55：N-[7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺(化合物a-55)
使用參考例44步驟2中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.07 g，0.13 mmol)、與代替環丙烷甲酸之乙酸(0.036 mL，0.63 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.027 g，39%)。
ESI-MS m/z：595(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.60-1.90(m,3H),1.92(s,3H),2.33(s,3H),2.28-2.32(m,1H),3.15-3.50(m,2H),3.65-3.73(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.99(s,2H),7.20-7.40(m,7H),7.46(d,J=8.4 Hz,1H),8.43(s,1H),8.61(s,1H),10.36(br s,1H).
參考例56：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-56)
使用參考例44步驟2中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.07 g，0.13 mmol)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.047 mL，0.63 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.052 g，67%)。
ESI-MS m/z：609(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.89(t,J=7.3 Hz,3H),1.42-2.00(m,4H),2.23(q,J=7.4 Hz,2H),2.33(s,3H),3.15-3.40(m,2H),3.62-3.67(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.99(s,2H),7.18-7.36(m,6H),7.47(d,J=8.4 Hz,1H),8.44(s,1H),8.63(s,1H),10.37(s,1H),12.13(s,1H).
參考例57：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}環丁烷甲醯胺(化合物a-57)
使用參考例44步驟2中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.07 g，0.13 mmol)、與代替環丙烷甲酸之環丁烷甲酸(0.061 mL，0.63 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.049 g，61%)。
ESI-MS m/z：634(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.46-2.15(m,11H),2.33(s,3H),3.05-3.35(m,2H),3.62-3.67(m,1H),3.88-3.90(m,1H),4.99(s,2H),7.19-7.36(m,6H),7.47(d,J=8.2 Hz,1H),8.42(s,1H),8.63(s,1H),10.37(s,1H),12.01(s,1H).
參考例58：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}-3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺(化合物a-58)
使用參考例44步驟2中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-磺醯胺(0.07 g，0.13 mmol)、與代替環丙烷甲酸之3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸(0.073 g，0.63 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.050 g，61%)。
ESI-MS m/z：651(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.38-1.98(m,4H),1.46(s,3H),2.33(s,3H),3.20-3.24(m,1H),3.50-3.73(m,2H),3.86-3.90(m,1H),4.20-4.24(m,2H),4.62-4.66(m,2H),4.99(s,2H),7.18-7.39(m,6H),7.47(d,J=8.2 Hz,1H),8.45(s,1H),8.68(s,1H),10.40(s,1H),12.30(br s,1H).
參考例59：7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-N-(2,2-二氟環丙基胺甲醯基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-59)
使用參考例48步驟5中獲得之7-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.1 g，0.18 mmol)，以與參考例37相同之方式獲得標記化合物(0.012 g，10%)。
ESI-MS m/z：672(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.75-1.30(m,1H),1.34-1.47(m,1H),1.50-1.85(m,6H),2.38(s,3H),3.00-4.25(m,3H),5.03(s,2H),6.90-7.35(m,8H),7.47(d,J=8.2 Hz,1H),8.50(s,1H),8.52(br s,1H),8.76(br s,1H).
參考例60：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-60)
(步驟1)
N-第三丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用參考例12步驟3中獲得之3-(N-第三丁基胺磺醯基)-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.184 g，0.395 mmol)、與代替4-苯基哌啶之參考例83中獲得之2-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷(0.065 g，0.336 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.104 g，50%)。
(步驟2)
7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
使用步驟1中獲得之N-第三丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.104 g，0.169 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得標記化合物(0.058 g，62%)。
(步驟3)
N-{7-(2-氯-6-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺(化合物a-53)
使用步驟2中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-磺醯胺(0.045 g，0.081 mmol)、與代替環丙烷甲酸之丙酸(0.030 mL，0.405 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.027 g，54%)。
ESI-MS m/z：612(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.07(t,J=7.5 Hz,3H),2.30(q,J=7.6 Hz,2H),2.36(s,3H),3.85(s,7H),4.10-4.22(m,1H),6.36-6.40(m,2H),6.89-6.96(m,2H),7.11-7.13(m,2H),7.15(s,1H),7.43(d,J=8.1 Hz,1H),8.52(s,1H),8.58(s,1H).
參考例61：7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-61)
使用參考例60步驟2中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.010 g，0.018 mmol)，以與參考例7相同之方式獲得標記化合物(0.0073 g，65%)。
ESI-MS m/z：627(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.14(t,J=7.1 Hz,3H),2.36(s,3H),2.52-2.69(m,2H),3.21-3.29(m,2H),3.86-4.37(m,6H),6.41-6.45(m,2H),6.70(s,1H),6.91-6.97(m,2H),7.11-7.14(m,2H),7.39(d,J=8.8 Hz,1H),8.32(s,1H),8.59(s,1H),9.89(s,1H).
參考例62：N,N-二乙基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-62)
依據參考例2合成標記化合物。
ESIMS m/z：565(M+H)+
參考例63：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]-2-甲基胺基乙醯胺(化合物a-63)
依據參考例1合成標記化合物。
ESIMS m/z：580(M+H)+
參考例64：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]-2-甲氧基乙醯胺(化合物a-64)
依據參考例1合成標記化合物。
ESIMS m/z：581(M+H)
參考例65：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-2-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]-2-羥基乙醯胺(化合物a-65)
依據參考例1合成標記化合物。
ESIMS m/z：567(M+H)
參考例66：N-乙基胺甲醯基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-66)
(步驟1)
7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-N-甲基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
依據參考例1合成標記化合物。
ESIMS m/z：523(M+H)
(步驟2)
N-乙基胺甲醯基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-66)
使用步驟1中獲得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-N-甲基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺，依據參考例7合成標記化合物。
ESIMS m/z：594(M+H)
參考例67：7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-N-苯基胺甲醯基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-67)
使用參考例1步驟5中獲得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺，依據參考例7合成標記化合物。
ESIMS m/z：628(M+H)
參考例68：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]嗎啉-4-甲醯胺(化合物a-68)
使用參考例1步驟5中獲得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺，依據參考例8合成標記化合物。
ESIMS m/z：622(M+H)
參考例69：N-乙基硫代胺甲醯基-7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-69)
使用參考例1步驟5中獲得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺，依據參考例7合成標記化合物。
ESIMS m/z：596(M+H)
參考例70：2,2,2-三氟甲基-N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]乙醯胺(化合物a-70)
依據參考例1合成標記化合物。
ESIMS m/z：605(M+H)
參考例71：7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-N-甲基磺醯基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-71)
使用參考例1步驟5中獲得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺，依據參考例8合成標記化合物。
ESIMS m/z：587(M+H)
參考例72：7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基胺基甲酸甲酯(化合物a-72)
使用參考例1步驟5中獲得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺，依據參考例8合成標記化合物。
ESIMS m/z：567(M+H)
參考例73：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶 -1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]-N,N-二甲基甲脒(化合物a-73)
使用參考例1步驟5中獲得之7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺，依據參考例8合成標記化合物。
ESIMS m/z：564(M+H)
參考例74：7-(2,5-二甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基胺基甲酸甲酯(化合物a-74)
(步驟1)
7-(2,5-二甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
依據參考例1步驟1~步驟5，合成標記化合物。
ESIMS m/z：505(M+H)
(步驟2)
7-(2,5-二甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基胺基甲酸甲酯(化合物a-74)
使用步驟1中獲得之7-(2,5-二甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺，依據參考例8合成標記化合物。
ESIMS m/z：563(M+H)
參考例75：N-[7-苄基胺基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]環丙烷甲醯胺(化合物a-75)
(步驟1)
7-苄基胺基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺
依據參考例1步驟1~步驟5，合成標記化合物。
ESIMS m/z：491(M+H)
(步驟2)
N-[7-苄基胺基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基]環丙烷甲醯胺(化合物a-75)
使用步驟1中獲得之7-苄基胺基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺，依據參考例1合成標記化合物。
ESIMS m/z：559(M+H)
參考例76：7-苄基胺基-N-乙基胺甲醯基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-76)
使用參考例75步驟1中獲得之7-苄基胺基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺，依據參考例8合成標記化合物。
ESIMS m/z：563(M+H)
參考例77：N-胺甲醯基-7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-77)
將參考例12步驟5中獲得之7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(0.1 g，0.184 mmol)溶解於二[口+咢]烷(1 mL)中，添加氰酸鉀(0.149 g，1.842 mmol)，於80℃下攪拌兩天。 將反應液放置冷卻後，添加水(3 mL)，濾取所析出之固體，進行減壓乾燥，藉此獲得標記化合物(13 mg，12%)。
ESIMS m/z：586(M+H)
參考例78：7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡唑并[1,5-a]哌啶-3-磺醯胺(化合物a-78)
依據參考例27合成標記化合物。
ESIMS m/z：647(M+H)
參考例79：7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(嗒[口+井]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-79)
依據參考例27合成標記化合物。
ESIMS m/z：641(M+H)
參考例80：7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-80)
依據參考例27合成標記化合物。
ESIMS m/z：641(M+H)
參考例81：7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-81)
依據參考例59合成標記化合物。
ESIMS m/z：680(M+H)
參考例82：7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-6-[3H-螺(異苯并 呋喃-1,4'-哌啶)-1'-羰基]-N-(2,2,2-三氟甲基乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺(化合物a-82)
依據參考例59合成標記化合物。
ESIMS m/z：678(M+H)
參考例83：2-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷
(步驟1)
6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-甲酸第三丁酯
將6-(第三丁氧基羰基)-6-氮雜-2-氮雜螺[3,3]庚烷草酸鹽(有機化學通訊(Organic Letters)，第10卷，3525頁，2008年：0.050 g，0.103 mmol)溶解於甲苯(2.5 mL)中，添加1-溴-4-氟苯(0.036 g，0.206 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(0.009 g，0.010 mmol)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP，2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)(0.019 g，0.031 mmol)、第三丁醇鉀(0.069 g，0.617 mmol)、及三乙基胺(0.005 g，0.051 mmol)後，於110℃下攪拌24小時。將反應液冷卻至室溫，進行矽藻土過濾。對濾液進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3/1)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標記化合物(0.029 g，48%)。
(步驟2)
2-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷
將步驟1中獲得之6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.029 g，0.098 mmol)溶解於二氯甲烷(0.3 mL)中，添加三氟乙酸(0.11 mL、1.467 mmol)。於 室溫下攪拌5小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液而使反應終止。對有機層進行分離提取，利用氯仿對水層進行萃取。將有機層混合，利用飽和食鹽水進行清洗，利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(0.013 g，68%)。
ESI-MS m/z：193(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：2.51(s,1H),3.81-3.98(m,8H),6.34-6.44(m,2H),6.87-6.95(m,2H).
[產業上之可利用性]
藉由本發明，可提供一種含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑等。
本申請案係以於日本提出申請之日本專利特願2011-192130(申請日期：2011年9月2日)為基礎，其內容全部包含於本說明書中。
[序列表非關鍵文字(free text)]
序列編號1-人工序列之說明：合成DNA
序列編號2-人工序列之說明：合成DNA
序列編號3-人工序列之說明：合成DNA
序列編號4-人工序列之說明：合成DNA
[序列表]
<110> 協和發酵麒麟有限公司
<120> 化學激活激素受體活性調節劑
<130> 2581TW
<150> JP2011-192130
<151> 2011-09-02
<160> 4
<170> PatentIn version 3.4
<210> 1
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<212> DNA
<213> Artificial
<220>
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<400> 4

Claims (48)

  1. 一種含有以式(I)表示之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑： [式中，R1表示-NR1aR1b(式中，R1a及R1b相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，或者R1a及R1b與鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環基)、-OR1c(式中，R1c表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基)或-SR1d(式中，R1d與上述R1c含義相同)；R2表示[化2] [式中，k及m分別表示0~2之整數(其中，k與m之合計為3以下)；n表示0至4之整數，於n為2、3或4之情形時，各個R5可相同亦可不同；L表示單鍵、伸烷基、C(=O)或SO2；R5表示鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基；R6表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；X表示氮原子或-CR8(式中，R8表示氫原子、鹵素、羥基、氰基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基，或者與R7一起形成鍵)；R7與R8一起形成鍵，或者表示氫原子、鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基]、 {式中，ka、ma及na分別與上述k、m及n含義相同；R5a與上述R5含義相同，表示單鍵或雙鍵；R9a及R9b相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R9a及R9b與分別鄰接之碳原子一起形成可具有取代基之脂肪族環或可具有取代基之芳香族環；Y表示-CHR10a-CHR10b-(式中，R10a及R10b相同或不同，表示氫原子、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基，或者R10a及R10b與分別鄰接之碳原子一起形成可具有取代基之脂肪族環)、-CR10c=CR10d-(式中，R10c及R10d相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R10c及R10d與分別鄰接之碳原子一起形成可具有取代基之具有至少一個雙鍵之脂肪族環或可具有取代基之芳香族環)、-Za-CR11aR11b-[式中，R11a及R11b相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R11a及R11b與鄰接之碳原子一起形成羰基；Za表示C(=O)、O、S、SO、SO2或NR12(式中，R12表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基或可具有取代基之芳烷基)]或-CR11cR11d-Zb-(式中，R11c、R11d及Zb分別與上述R11a、R11b及Za含義相同)}或 (式中，Rz表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；R5b及R7b相同或不同，表示鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基；nb表示0~2之整數，於nb為2時，各個R5b可相同或不同；nc表示0~2之整數，於nc為2時，各個R7b可相同或不同)；R3表示-S(O)2R13a[式中，R13a表示羥基、N,N-二低級烷基胺基亞甲基胺基、可具有取代基之低級烷氧基、-NR13bR13c(式中，R13b及R13c相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，或者R13b及R13c與鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環基)、-NR13dC(=O)R13e(式中，R13d表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；R13e表示氫原子、胺基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、可具有取代基 之N-環烷基胺基、可具有取代基之N-單芳基胺基、可具有取代基之N,N-二芳基胺基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基)、-NR13fC(=S)R13g(式中，R13f及R13g分別與上述R13d及R13e含義相同)或-NR13hS(O)2R14(式中，R13h與上述R13d含義相同，R14表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基、可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基)]；R4表示氫原子、鹵素、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之芳烷基、-NR15aR15b(式中，R15a及R15b分別與上述R1a及R1b含義相同)、-OR15c(式中，R15c與上述R1c含義相同)或-SR15d(式中，R15d與上述R1c含義相同)]。
  2. 一種含有以式(IA)表示之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑： [式中，L1表示單鍵或亞甲基；R1A表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；R2A表示 [式中，nA表示0至2之整數，於nA為2時，各個R5A可相同亦可不同；kA、mA及LA分別與上述k、m及L含義相同；R5A表示鹵素或低級烷基；R6A表示可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；XA表示氮原子或-CR8A(式中，R8A表示氫原子、鹵素或低級烷基，或者與R7A一起形成鍵)；R7A與R8A一起形成鍵，或者表示氫原子、鹵素或低級烷基]、[化7] {式中，naA及R5aA分別與上述nA及R5A含義相同；maA及kaA分別與上述ma及ka含義相同；R9aA及R9bA與分別鄰接之碳原子一起形成可具有取代基之芳香族環；YA表示-CHR10aA-CHR10bA-(式中，R10aA及R10bA相同或不同，表示氫原子、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基)、-CR10cA=CR10dA-(式中，R10cA及R10dA相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基)、-ZaA-CR11aAR11bA-[式中，R11aA及R11bA相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者R11aA及R11bA與鄰接之碳原子一起形成羰基；ZaA表示C(=O)、O、S、SO、SO2或NR12A(式中，R12A表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基或可具有取代基之芳烷基)]或CR11cAR11dA-ZbA-(式中，R11cA、R11dA及ZbA分別與上述R11aA、R11bA及ZaA含義相同)}或 (式中，RzA表示可具有取代基之低級烷基、可具有取 代基之環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基；R5bA及R7bA相同或不同，表示鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基；nbA表示0~2之整數，於nbA為2時，各個R5bA可相同或不同；ncA表示0~2之整數，於ncA為2時，各個R7bA可相同或不同)；R13A表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基或可具有取代基之脂肪族雜環基，或者R13A與R13B及鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環基；R13B表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基或COR13e1(式中，R13e1與上述R13e含義相同)，或者R13B與R13A及鄰接之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環基；R4A表示氫原子或可具有取代基之低級烷基]。
  3. 如申請專利範圍第2項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中L1為單鍵。
  4. 如申請專利範圍第2項或第3項之含有吡唑并嘧啶衍 生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R1A為可具有取代基之芳基。
  5. 如申請專利範圍第2項或第3項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R1A為可具有取代基之苯基。
  6. 如申請專利範圍第2項至第5項中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R4A為氫原子。
  7. 如申請專利範圍第2項至第6項中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R13A為氫原子，R13B為可具有取代基之低級烷基。
  8. 如申請專利範圍第2項至第6項中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R13A為氫原子，R13B為COR13e1(式中，R13e1與上述含義相同)。
  9. 如申請專利範圍第2項至第6項中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R13A為氫原子，R13B為COR13e2(式中，R13e2表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之N-單低級烷基胺基或可具有取代基之N-單芳基胺基)。
  10. 如申請專利範圍第2項至第9項中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化 學激活激素受體活性調節劑，其中R2A為 (式中，nA、mA、kA、R5A、R6A、R7A、LA及XA分別與上述含義相同)。
  11. 如申請專利範圍第10項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R6A為可具有取代基之苯基。
  12. 如申請專利範圍第2項至第9項中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R2A為 (式中，R6A表示可具有取代基之苯基)。
  13. 如申請專利範圍第2項至第9項中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R2A為[化11] (式中，naA、maA、kaA、R5aA、R9aA、R9bA及YA分別與上述含義相同)。
  14. 如申請專利範圍第13項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R9aA及R9bA與分別鄰接之碳原子一起形成可具有取代基之苯環，YA為-CHR10aA-CHR10bA-(式中，R10aA及R10bA分別與上述含義相同)、-CR10cA=CR10dA-(式中，R10cA及R10dA分別與上述含義相同)、-O-CR11aAR11bA-(式中，R11aA及R11bA分別與上述含義相同)或-CR11cAR11dA-O-(式中，R11cA及R11dA分別與上述含義相同)。
  15. 如申請專利範圍第2項至第9項中任一項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中R2A為 (式中，RzA、R5bA、R7bA、nbA及ncA分別與上述含義相同)。
  16. 如申請專利範圍第15項之含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之化學激活激素受體活性調節劑，其中RzA為可具有取代基之苯基。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化學激活激素受體活性調節劑，其中化學激活激素受體活性調節劑為化學激活激素受體拮抗劑。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之化學激活激素受體活性調節劑，其中化學激活激素受體為選自CCR4、CCR8、CCR9及CCR10中之化學激活激素受體。
  19. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之化學激活激素受體活性調節劑，其中化學激活激素受體為CCR10。
  20. 一種化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療劑，其含有申請專利範圍第1項至第16項中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  21. 如申請專利範圍第20項之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療劑，其中化學激活激素受體為選自CCR4、CCR8、CCR9及CCR10中之化學激活激素受體。
  22. 如申請專利範圍第20項之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療劑，其中化學激活激素受體為CCR10。
  23. 如申請專利範圍第20項至第22項中任一項之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療劑，其中化學激活激素受體參與之疾病為皮膚疾病。
  24. 如申請專利範圍第23項之預防及/或治療劑，其中 皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強森症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣鼻、扁平苔癬、毛孔苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥瘡及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
  25. 如申請專利範圍第23項之預防及/或治療劑，其中皮膚疾病為皮膚炎。
  26. 如申請專利範圍第23項之預防及/或治療劑，其中皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
  27. 一種化學激活激素受體活性之調節方法，其包括投予申請專利範圍第1項至第16中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽之有效量。
  28. 如申請專利範圍第27項之化學激活激素受體活性之調節方法，其係化學激活激素受體之拮抗方法。
  29. 如申請專利範圍第27項或第28項之化學激活激素受體活性之調節方法，其中化學激活激素受體為選自CCR4、CCR8、CCR9及CCR10中之化學激活激素受體。
  30. 如申請專利範圍第27項或第28項之化學激活激素受體活性之調節方法，其中化學激活激素受體為CCR10。
  31. 一種化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其包括投予申請專利範圍第1項至第16項中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽之有效量。
  32. 如申請專利範圍第31項之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其中化學激活激素受體為選自CCR4、CCR8、CCR9及CCR10中之化學激活激素受體。
  33. 如申請專利範圍第31項之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其中化學激活激素受體為CCR10。
  34. 如申請專利範圍第31項至第33項中任一項之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其中化學激活激素受體參與之疾病為皮膚疾病。
  35. 如申請專利範圍第34項之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其中皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強森症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣鼻、扁平苔癬、毛孔苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥瘡及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
  36. 如申請專利範圍第34項之化學激活激素受體參與 之疾病之預防及/或治療方法，其中皮膚疾病為皮膚炎。
  37. 如申請專利範圍第34項之化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療方法，其中皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
  38. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其係用以於化學激活激素受體活性調節中使用。
  39. 如申請專利範圍第38項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中化學激活激素受體活性調節為化學激活激素受體拮抗。
  40. 如申請專利範圍第38項或第39項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中化學激活激素受體為選自CCR4、CCR8、CCR9及CCR10中之化學激活激素受體。
  41. 如申請專利範圍第38項或第39項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中化學激活激素受體為CCR10。
  42. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其係用以於化學激活激素受體參與之疾病之預防及/或治療中使用。
  43. 如申請專利範圍第42項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中化學激活激素受體為選自CCR4、CCR8、CCR9及CCR10中之化學激活激素受體。
  44. 如申請專利範圍第42項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中化學激活激素受體為CCR10。
  45. 如申請專利範圍第42項至第44中任一項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中化學激活激素受體參與之疾病為皮膚疾病。
  46. 如申請專利範圍第45項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中皮膚疾病為選自尋常性痤瘡、藥疹、接觸性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、念珠菌皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、史蒂芬-強森症候群、中毒性表皮壞死症、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、酒渣鼻、扁平苔癬、毛孔苔癬(毛孔角化症)、光線過敏症、日光性皮膚炎、汗疹、單純疱疹、卡波西氏水痘樣疹、傳染性膿皰、葡萄球菌脫皮症候群、丹毒、傳染性紅斑、紅斑性狼瘡、蟹足腫、家族性良性天疱瘡、疥瘡及線狀皮膚炎中之皮膚疾病。
  47. 如申請專利範圍第45項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中皮膚疾病為皮膚炎。
  48. 如申請專利範圍第45項之吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上所容許之鹽，其中皮膚疾病為選自接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎中之皮膚疾病。
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