KR20230009387A - 키나제 억제제 - Google Patents

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크레이그 앨런 코번
댄지 비제이 쿠마르
루이스 안토니오 로페즈
다니엘 존 버자드
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쥐비005 인코포레이티드
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Abstract

단백질 키나제 억제제, 특히 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 및 키나제 기능과 관련된 질병, 장애 및 질환을 치료하거나 예방하기 위한 그러한 단백질 키나제 억제제의 용도가 본 명세서에 개시된다. 구체적으로는, 본 발명은 선택적 BTK 억제제에 관한 것이다.

Description

키나제 억제제
대체적으로, 본 발명은 단백질 키나제 억제제, 특히 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 및 키나제 기능과 관련된 질병, 장애 및 질환을 치료하거나 예방하기 위한 그러한 억제제의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 진핵 세포에서의 세포내 및 막관통 신호전달 단백질의 큰 그룹이다. 이들 효소는 ATP로부터의 말단 (감마) 포스페이트를 표적 단백질의 특정 아미노산 잔기에 전달하는 것을 담당한다. 표적 단백질 내의 특정 아미노산 잔기의 인산화는 이의 활성을 조절하여 세포 신호전달 및 대사에서 중대한 변화로 이어진다. 단백질 키나제는 세포막, 사이토졸 및 세포소기관, 예컨대 핵에서 발견될 수 있으며, 대사, 세포 성장 및 분화, 세포 신호전달, 면역 반응의 조절, 및 세포사를 포함한 다수의 세포 기능을 매개하는 것을 담당한다. 세린 키나제는 표적 단백질 내의 세린 또는 트레오닌 잔기를 특이적으로 인산화한다. 유사하게, 티로신 수용체 키나제를 포함한 티로신 키나제는 표적 단백질 내의 티로신 잔기를 인산화한다. 티로신 키나제 패밀리는 TEC, SRC, ABL, JAK, CSK, FAK, SYK, FER, ACK, 및 수용체 티로신 키나제 서브패밀리 - ERBB, FGFR, VEGFR, RET 및 EPH를 포함함 - 를 포함한다. 수용체 티로신 키나제 슈퍼패밀리의 하위클래스 I은 ERBB 수용체를 포함하고, 다음 4개의 구성원을 포함한다: ErbB1(표피 성장 인자 수용체(EGFR)로도 불림), ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 포함한다.
키나제는 건강 및 질병과 관련된 주요 생물학적 과정에 대한 제어를 발휘한다. 더욱이, 다양한 단백질 키나제의 비정상적인 활성화 또는 과도한 발현은 양성 및 악성 증식을 특징으로 하는 다수의 질병 및 장애의 기전에 관여되어 있을 뿐만 아니라, 면역 시스템의 부적절한 활성화로부터 발생되는 질병에도 관여되어 있다. 따라서, 선택된 키나제 또는 키나제 패밀리의 억제제는 암, 혈관 질병, 자가면역 질병, 및 염증성 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨지고 있으며, 이에는 고형 종양, 혈액학적 악성종양, 혈전, 관절염, 이식편 대 숙주 질병, 홍반성 루푸스, 건선, 결장염, 회장염, 다발성 경화증, 포도막염, 관상 동맥 혈관병증, 전신 경화증, 죽상경화증, 천식, 이식 거부반응, 알레르기, 허혈, 피부근염, 천포창 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
Tec 키나제는, 주로 그러나 비제한적으로, 조혈 기원의 세포에서 발현되는 비수용체 티로신 키나제들의 패밀리이다. Tec 패밀리는 TEC, 브루톤 티로신 키나제(BTK), 유도성 T-세포 키나제(ITK), 휴면 림프구 키나제(티로신 단백질 키나제에 대한 RLK/TXK), 및 골수-발현된 키나제(BMX/ETK)를 포함한다.
BTK는 B-세포 발달 및 활성화의 B-세포 수용체 신호전달 및 조절에 있어서 중요하다. 인간에서 BTK를 인코딩하는 유전자의 돌연변이는 X-연관 무감마글로불린혈증으로 이어지는데, 이는 B-세포의 손상된 성숙, 면역글로불린 및 말초 B 세포의 감소된 수준, 및 감소된 T-세포 비의존성 면역 반응을 포함한 감소된 면역 기능을 특징으로 한다. BTK는 Src-계통 키나제에 의해 활성화되고, PLC 감마를 인산화하여 B-세포 기능 및 생존에 영향을 미치게 된다. 추가적으로, BTK는 비만 세포, 대식세포 및 호중구의 세포 기능에 중요한데, 이는 BTK 억제가 염증, 골 장애, 및 알레르기성 질병을 포함한 이들 및 관련 세포에 의해 매개되는 질병의 치료에 효과적임을 나타낸다. BTK 억제는 또한 림프종 세포의 생존에 있어서 중요한데, 이는 BTK의 억제가 림프종 및 다른 암의 치료에 유용함을 나타낸다. 그러한 바와 같이, BTK 및 관련 키나제의 억제제는 항염증제로서뿐만 아니라 항암제로서도 큰 관심 대상이다. BTK는 또한 혈소판 기능 및 혈전 형성에 중요한데, 이는 BTK-선택적 억제제가 항혈전제로서도 유용함을 나타낸다. 더욱이, BTK는 인플라마좀 활성화에 필요하며, BTK의 억제는 뇌졸중, 통풍, 제2형 당뇨병, 비만-유도된 인슐린 저항성, 죽상경화증 및 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome)을 포함한 인플라마좀-관련 장애의 치료에 사용될 수 있다. 게다가, BTK는 HIV 감염된 T-세포에서 발현되고, BTK 억제제에 의한 치료는 감염된 세포를 아폽토시스사(apoptotic death)에 대해 감작시키고 감소된 바이러스 생성을 가져온다. 따라서, BTK 억제제는 HIV-AIDS 및 다른 바이러스성 감염의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
또한, BTK는 신경학적 기능에 있어서 중요하다. 뇌 및 CNS에서 BTK를 특이적으로 표적화하는 것은 진행성 및 재발성 형태의 MS 및 원발성 CNS 림프종(PCNSL)과 같은 신경학적 질병의 치료를 상당히 진보시킬 잠재성을 갖는다.
PCNSL은 미국에서 매년 대략 1900건의 새로운 사례의 연간 발병률을 갖는 희귀한 뇌종양이며, 새로 진단된 모든 뇌종양의 대략 3%를 구성한다.
PCNSL은 매우 공격적이고, CNS 외부의 다른 림프종과는 달리, 1차 환경(front-line setting)에서의 치료의 개선에도 불구하고 예후가 불량하게 남아 있다. 고용량 메토트렉세이트는 치료의 중추를 유지하며, 다른 세포독성제와 병용하여 사용되고, 보다 최근에는 리툭시맙의 첨가가 사용된다. 초기 진단으로부터, 5년 생존율은 1990년과 2000년 사이에 19%에서 30%까지 개선되었지만, 이들 환자의 20% 이상이 화학요법에 적합하지 않은 것으로 간주되기 때문에, 노령자 집단(70세 초과)에서는 개선되지 않았다. 1차 환경에서 치료 양식에 관계없이 환자의 약 85%에서 종양 퇴행이 관찰되지만, 이들 환자의 대략 절반은 초기 치료 후 10 내지 18개월 이내에 재발성 질병을 경험할 것이고, 대부분의 재발은 진단 후 처음 2년 이내에 일어난다.
따라서, 재발성/불응성 PCNSL(R/R PCNSL)을 갖는 환자에 대한 예후는 추가 치료 없이 약 2개월의 중위 생존율을 가지면서 불량하게 남아 있다. R/R PCNSL의 치료를 위한 어떠한 균일한 표준 치료도 없기 때문에, 임상 시험에서의 참여가 권장된다. 새로운 안전하고 효과적인 치료가 긴급히 요구된다.
BTK는 B 세포 항원 수용체(BCR) 신호전달 경로에서 신호 전달에 관여하고, BCR 및 톨-유사 수용체(TLR)-신호전달을 통합한다. 이들 경로에서의 유전자는, CD79B 및 골수성 분화 1차 반응 88(MyD88)을 포함한 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL)에서의 돌연변이를 빈번하게 보유한다. BTK의 제1 세대 비가역적 선택적 억제제인 이브루티닙은 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프구성 림프종(CLL/SLL), 이전에 치료된 외투 세포 림프종(MCL) 및 변연대 림프종(MZL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 및 이전에 치료된 만성 이식편 대 숙주 질병에 대해 승인되어 있다. 임상 연구에서는, 이브루티닙의 권장 용량(CLL에서 480 mg/d 또는 MCL에서 560 mg/d)을 원발성 CNS 림프종에서의 적절한 뇌 노출을 달성하기 위해 840 mg으로 점증시켰다.
PCNSL에서의 NF-κB 경로의 비정상적인 활성화는 더 표적화된 요법을 위한 잠재적인 기전으로서 떠오르고 있다. 구체적으로는, CARD11의 돌연변이뿐만 아니라 MyD88(톨-유사 수용체 경로)의 활성화 돌연변이가 관여되어 있다. 환자의 38%(11명/29명) 내지 50%(7명/14명)에서 발생하는 것으로 언급된, MyD88의 위치 265에서의 프롤린으로의 류신의 활성화 교환이 PCNSL에서 지금까지 확인된 가장 빈번한 돌연변이이다. 게다가, B-세포 수용체-신호전달 경로의 성분인 CD79B의 코딩 영역은 사례의 20%에서 돌연변이를 함유하는 것으로 나타나는데, 이는 B-세포 수용체 및 NF-κB 경로의 조절이상이 PCNSL의 발병기전에 기여함을 시사한다. 이들 데이터는 BCR 경로 돌연변이 및 BTK 의존성이 PCNSL에 특히 관련이 있음을 시사한다.
최근에, 몇몇 임상 연구는 PCNSL의 치료에서 70 내지 77%의 반응률로 실질적인 단제(single-agent) 임상 활성을 보고하였다. 그러나 대부분의 환자는 9개월쯤에 요법을 중단하였다. 이브루티닙 요법이 관리가능한 유해 사건을 가지면서 일반적으로 우수한 내약성을 나타내는 것으로 보고되어 있지만, 때때로 치명적인 진균성 감염에 대한 보고가 있다. 주목할 만한 점은, 560 mg/일을 초과하여 840 mg/일까지의 점증 용량이 더 높은 뇌 노출을 달성하는 데 사용되어 왔으며, 이러한 더 높은 용량은 이브루티닙의 키나제 선택성 프로파일에 의해 매개되는 탈표적(off-target) 효과와 관련되어 있을 수 있다는 점이다. 마지막으로, 고용량 스테로이드와 함께 고용량 이브루티닙의 병용은 증가된 진균성 감염을 증악시키는 데 기여할 수 있다. 따라서, 더 큰 키나제 선택성으로 더 큰 뇌 침투 및 BTK 불활성화 속도로 인해 개선된 효능 및 안전성 프로파일을 갖는 BTK 억제제에 대한 필요성이 남아 있다.
일반적으로 단백질 키나제를 조절하는 화합물뿐만 아니라, 특정 단백질 키나제, 예컨대 BTK를 조절하는 화합물, 이뿐만 아니라, 특정 단백질 키나제를 조절하고 혈액/뇌 장벽을 선택적으로 가로지르는 화합물, 그러한 조절 및 선택성으로부터 이익을 얻게 될 질병, 장애 및 질환을 치료하기 위한 관련 조성물 및 방법에 대한 필요성이 남아 있다.
일 태양에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
(상기 식에서,
X는 CR1 또는 N이고;
Y는 CR2 또는 N이고;
R1은 H, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;
R2는 H, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;
Z는 결합, C(R3R4), C(R5R6)-C(R7R8), C(R9R10)-N(R11), N(R11)-C(R9R10), O, S, 또는 Si(R12R13)이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, 할로, 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 고리 A를 형성하며:
Figure pct00002
여기서 고리 A는 선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고;
R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로, H, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;
R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로, H 또는 C1-3 알킬이고;
L은
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이며,
고리 B는 선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고;
Ra는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R은 C(O)R14이고;
R14는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알키닐이고;
R'은 각각의 경우에 독립적으로, 할로, -ORb, -NRbRc, 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클이고;
Rb 및 Rc는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이되;
단, Z가 CH2 또는 CF2인 경우, X 및 Y 중 적어도 하나는 N임).
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일 실시형태에서, 단백질 키나제를 조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 단백질 키나제를 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 단백질 키나제는 BTK이다.
일 실시형태에서, BTK 의존성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구된 발명 요지가 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적이며 청구된 임의의 발명 요지를 제한하지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수 형태(부정 관사 및 정관사)는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 "포함하다", "포함한다", 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다.
본 발명의 다양한 특징이 단일 실시형태와 관련하여 기재될 수 있기는 하지만, 이러한 특징들은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 조합으로 제공될 수 있다. 역으로, 본 발명이 명확성을 위해 별도의 실시형태들과 관련하여 본 명세서에서 설명될 수 있지만, 본 발명은 또한 단일 실시형태로 구현될 수 있다.
본 명세서에서 "일부 실시형태", "실시형태", "일 실시형태" 또는 "다른 실시형태"에 대한 언급은 이들 실시형태와 관련하여 설명된 특정 특징, 구조, 또는 특성이 본 발명의 적어도 일부 실시형태 내에 포함되지만 반드시 모든 실시형태 내에 포함되는 것은 아님을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 범위 및 양은 "약" 특정 값 또는 범위로 표현될 수 있다. '약'은 또한 정확한 양을 포함한다. 따라서, "약 100 μL"는 "약 100 μL" 및 또한 "100 μL"를 의미한다. 일부 실시형태에서, '약'은 그 값의 5% 이내를 의미한다. 따라서, "약 100 μL"는 95 내지 105 μL를 의미한다. 일반적으로, 용어 "약"은 실험 오차 이내에 있을 것으로 예상되는 양을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알킬"은 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자, 일부 실시형태에서는 1 내지 6개의 탄소 원자, 일부 실시형태에서는 1 내지 4개의 탄소 원자, 그리고 일부 실시형태에서는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. 직쇄 저급 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 분지형 저급 알킬 기의 예에는 아이소프로필, 아이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸, 및 2,2-다이메틸프로필 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"알케닐" 기는, 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합이 존재하는 것을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 및 사이클릭 알킬 기를 포함한다. 따라서, 알케닐 기는 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 전형적으로는 2 내지 12개의 탄소, 또는 일부 실시형태에서는, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 예에는 특히 -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -CH=CHCH2CH3, -CH=CH(CH2)2CH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)4CH3, 비닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사다이에닐, 부타다이에닐, 펜타다이에닐, 및 헥사다이에닐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"알키닐" 기는, 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 삼중 결합이 존재하는 것을 제외하고는, 직쇄 및 분지쇄 및 알킬 기를 포함한다. 따라서, 알키닐 기는 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 전형적으로는 2 내지 12개의 탄소, 또는 일부 실시형태에서는, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 예에는 특히 -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3), 및 -CH2C≡C(CH2CH3)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알킬렌"은 2가 알킬 기를 의미한다. 직쇄 저급 알킬렌 기의 예에는 메틸렌(즉, -CH2-), 에틸렌(즉, -CH2CH2-), 프로필렌(즉, -CH2CH2CH2-), 및 부틸렌(즉, -CH2CH2CH2CH2-)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬렌"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대 비제한적으로, N, O, S, 또는 P로 대체된 알킬렌 기이다.
"알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬이 산소 원자에 의해 결합된 것(즉, -O-알킬)을 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "카르보사이클릭" 및 "카르보사이클"은 고리의 원자들이 탄소인 고리 구조를 나타낸다. 카르보사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 카르보사이클은 포화 고리 및 불포화 고리 둘 모두를 포함한다. 카르보사이클은 사이클로알킬 기 및 아릴 기 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, 카르보사이클은 3 내지 8개의 고리 구성원을 갖는 반면, 다른 실시형태에서 고리 탄소 원자의 수는 4, 5, 6, 또는 7이다. 반대로 구체적으로 나타내지 않는 한, 카르보사이클릭 고리는 N개만큼의 치환체로 치환될 수 있는데, 여기서 N은, 예를 들어 알킬, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시, 및 할로겐 기를 갖는 카르보사이클릭 고리의 크기이다.
"사이클로알킬" 기는 고리 구조를 형성하는 알킬 기이며, 이는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 구성원을 갖는 반면, 다른 실시형태에서 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위이다. 사이클로알킬 기는 폴리사이클릭 사이클로알킬 기, 예컨대 비제한적으로, 노르보르닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 아이소캄페닐, 및 카레닐 기, 및 융합된 고리, 예컨대 비제한적으로, 데칼리닐 등을 추가로 포함한다. 사이클로알킬 기는 또한 상기에 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 치환된 고리를 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬 기는 일치환 또는 1회 초과로 치환된, 예컨대 비제한적으로, 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5-, 또는 2,6-이치환된 사이클로헥실 기 또는 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 노르보르닐 또는 사이클로헵틸 기일 수 있으며, 이들은, 예를 들어 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시, 및 할로겐 기로 치환될 수 있다.
"아릴" 기는 헤테로원자를 함유하지 않는 사이클릭 방향족 탄화수소이다. 따라서, 아릴 기는 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 바이페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트라이페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 바이페닐레닐, 안트라세닐, 및 나프틸 기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 아릴 기는 기의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소를 함유한다. 용어 "아릴" 및 "아릴 기"는, 반드시 모든 고리일 필요는 없이 적어도 하나의 고리가 방향족인 융합된 고리, 예컨대 융합된 방향족-지방족 고리 시스템(예를 들어, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)을 포함한다.
"카르보사이클알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 카르보사이클로 대체된 것을 지칭한다. 카르보사이클알킬 기의 예에는 벤질 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴" 기는, 3개 이상의 고리 구성원을 함유하며, 이들 중 하나 이상이 헤테로원자, 예컨대 비제한적으로, N, O, S, 또는 P인 방향족 및 비방향족 고리 화합물(헤테로사이클릭 고리)을 포함한다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클 기는 헤테로아릴 기 또는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 부분 포화 또는 완전 포화된 사이클릭 기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 기는 3 내지 20개의 고리 구성원을 포함하는 반면, 다른 그러한 기는 3 내지 15개의 고리 구성원을 갖는다. 적어도 하나의 고리는 헤테로원자를 함유하지만, 폴리사이클릭 시스템 내의 각각의 모든 고리가 헤테로원자를 함유할 필요는 없다. 예를 들어, 다이옥솔라닐 고리 및 벤조다이옥솔라닐 고리 시스템(메틸렌다이옥시페닐 고리 시스템)은 둘 모두 본 명세서에서의 의미 내에 있는 헤테로사이클 기이다. C2-헤테로아릴로 지정된 헤테로아릴 기는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 고리, 2개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리 등일 수 있다. 마찬가지로, C4-헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수 + 헤테로원자의 수의 합이 고리 원자의 총수가 된다. 포화 헤테로사이클릭 고리는 불포화 탄소 원자를 함유하지 않는 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다.
"헤테로아릴" 기는, 5개 이상의 고리 구성원을 함유하며, 이들 중 하나 이상이 헤테로원자, 예컨대 비제한적으로, N, O, 및 S인 방향족 고리 화합물이다. C2-헤테로아릴로 지정된 헤테로아릴 기는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 고리, 2개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리 등일 수 있다. 마찬가지로, C4-헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수 + 헤테로원자의 수의 합이 고리 원자의 총수가 된다. 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 이미다조피리디닐, 아이소옥사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐 기와 같은 기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴 기"는, 반드시 모든 고리일 필요는 없이 적어도 하나의 고리가 방향족인 것과 같은 융합된 고리 화합물을 포함하며, 이에는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 인돌릴 및 2,3-다이하이드로인돌릴이 포함된다.
"헤테로사이클알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 헤테로사이클로 대체된 것을 지칭한다. 헤테로사이클알킬 기의 예에는 모르폴리노에틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것을 지칭한다. 저급 할로알킬 기의 예에는 -CF3, -CH2CF3 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"할로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알콕시의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것을 지칭한다. 저급 할로알콕시 기의 예에는 -OCF3, -OCH2CF3 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 -OH로 대체된 것을 지칭한다. 저급 하이드록시알킬 기의 예에는 -CH2OH, -CH2CH2OH 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 0개, 1개, 또는 그 이상의 치환체, 예컨대 0 내지 25개, 0 내지 20개, 0 내지 10개, 또는 0 내지 5개의 치환체를 갖는 기(예를 들어, 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클)를 지칭한다. 치환체는 -ORaa, -NRaaRbb, -S(O)2Raa, 또는 -S(O)2ORaa, 할로겐, 시아노, 옥소(=O), 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 또는 헤테로사이클알킬을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 각각의 Raa 및 Rbb는 독립적으로, H, 알킬, 할로알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이거나, 또는 Raa와 Rbb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 3원 내지 8원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다.
"이성질체"는 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한, 구조의 키랄, 부분입체 이성질체 또는 라세미 형태 모두를 포함하도록 본 명세서에 사용된다. 그러한 화합물은, 임의의 풍부화도로, 도식으로부터 명백한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 풍부화된 또는 분할된 광학 이성질체일 수 있다. 라세미 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물 둘 모두뿐만 아니라, 개별 광학 이성질체들이 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 합성될 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 소정 실시형태의 범주 내에 있다. 키랄 중심의 존재로부터 생성되는 이성질체는 "거울상 이성질체"라고 불리는 한 쌍의 겹쳐질 수 없는 이성질체를 포함한다. 순수한 화합물의 단일 거울상 이성질체들은 광학적으로 활성이다(즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시킬 수 있으며, R 또는 S로 지정됨).
"단리된 광학 이성질체"는 동일한 화학식의 상응하는 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 예를 들어, 단리된 이성질체는 적어도 약 80%, 적어도 80% 또는 적어도 85% 순도일 수 있다. 다른 실시형태에서, 단리된 이성질체는 중량 기준으로 적어도 90% 순도, 적어도 98% 순도, 또는 적어도 99% 순도이다.
"실질적으로 거울상 이성질체적으로 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한"은 하나의 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 풍부화 또는 부분입체 이성질체 풍부화의 수준이 나머지 다른 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 대해 적어도 약 80%, 그리고 더 구체적으로는 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 초과임을 의미한다.
용어 "라세미체" 및 "라세미 혼합물"은 2개의 거울상 이성질체의 등량 혼합물을 지칭한다. 라세미체는 그것이 광학적으로 활성이 아니기 때문에(즉, 이의 구성 거울상 이성질체들이 서로 상쇄시키기 때문에 어느 방향으로도 평면 편광을 회전시키지 않을 것이기 때문에) "(±)"로 표시된다.
"수화물"은 물 분자와 조합하여 존재하는 화합물이다. 이러한 조합은 1수화물 또는 2수화물과 같이 화학량론적 양의 물을 포함할 수 있거나, 또는 랜덤한 양으로 물을 포함할 수 있다. 이 용어가 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "수화물"은 고체 형태를 지칭하며; 즉, 수용액 중 화합물은, 그것이 수화될 수 있지만, 이 용어가 본 명세서에 사용되는 바와 같이 수화물이 아니다.
"용매화물"은 물이 아닌 용매가 존재한다는 것을 제외하고는 수화물과 유사하다. 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올은 "알코올레이트"를 형성할 수 있으며, 이 역시 화학량론적 또는 비화학량론일 수 있다. 이 용어가 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "용매화물"은 고체 형태를 지칭하며; 즉, 용매 용액 중 화합물은, 그것이 용매화될 수 있지만, 이 용어가 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용매화물이 아니다.
"동위원소"는 동일한 수의 양성자를 갖지만 상이한 수의 중성자를 갖는 원자를 지칭하며, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소체는 하나 이상의 원자가 그 원자의 동위원소로 대체된 임의의 그러한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 탄소의 가장 흔한 형태인 탄소-12는 6개의 양성자 및 6개의 중성자를 갖는 반면, 탄소-13은 6개의 양성자 및 7개의 중성자를 갖고, 탄소-14는 6개의 양성자 및 8개의 중성자를 갖는다. 수소는 2개의 안정한 동위원소, 즉, 중수소(1개의 양성자 및 1개의 중성자) 및 삼중수소(1개의 양성자 및 2개의 중성자)를 갖는다. 불소는 몇몇 동위원소를 갖지만, 불소-19가 가장 수명이 길다. 따라서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 동위원소체는, 화학식 (I) 내의 하나 이상의 탄소-12 원자가 탄소-13 및/또는 탄소-14 원자로 대체되고/되거나, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 및/또는 삼중수소로 대체되고/되거나, 하나 이상의 불소 원자가 불소-19로 대체된 구조를 갖는 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"염"은 일반적으로 반대 이온과 조합된 이온 형태의 유기 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 아민을 지칭한다. 예를 들어, 음이온 형태의 산과 양이온 사이에 형성된 염은 "산 부가 염"으로 지칭된다. 역으로, 양이온 형태의 염기와 음이온 사이에 형성된 염은 "염기 부가 염"으로 지칭된다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 인간의 소비에 대해 승인된 작용제(agent)를 지칭하고 일반적으로 비독성이다. 예를 들어, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 비독성 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다(예를 들어, 문헌[Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs, Int. J. Pharm., 33, 201-217, 1986] 참조)(본 명세서에 참고로 포함됨).
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 전이 금속 염을 포함한 금속 염, 예컨대 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 및 아연 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 또한 N,N'다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 제조되는 유기 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산으로부터 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산이 포함된다. 적절한 유기 산은 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향족 지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실산, 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예에는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 히푸르산, 말론산, 옥살산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트라이플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 및 갈락투론산이 포함된다.
약제학적으로 허용 불가능한 염은 일반적으로 약제로서 유용하지 않기는 하지만, 그러한 염은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물의 합성에서, 예를 들어 재결정화에 의한 그들의 정제에서 중간체로서 유용할 수 있다.
소정 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소체, 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 활성 화합물은 통상 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 앰풀, 캡슐, 샤세(sachet), 종이, 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입될 것이다. 활성 화합물이 담체와 혼합될 때, 또는 담체가 희석제로서의 역할을 할 때, 이는 활성 화합물을 위한 비히클, 부형제, 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은, 예를 들어 사셰 내에 함유된 과립상 고체 담체 상에 흡착될 수 있다. 적합한 담체의 일부 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화 피마자유, 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 백토(terra alba), 수크로스, 덱스트린, 탄산마그네슘, 당, 사이클로덱스트린, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 다이글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 알려진 임의의 지속 방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합된 상태로 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용되는 담체 - 이는 다른 첨가제를 또한 포함할 수 있음 - 를 사용하여 제형화되고, 포유동물에서의 질병의 치료를 위한 치료 계획(therapeutic regimen)의 일부로서 정부 규제 기관의 승인 하에 제조되거나 판매되는 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 상동체, 또는 염 중 하나 이상을 함유하는 조성물을 지칭한다. 약제학적 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정, 젤캡, 또는 시럽)로 경구 투여를 위해; 국소 투여를 위해(예를 들어, 크림, 젤, 로션, 또는 연고로서); 정맥내 투여를 위해(예를 들어, 미립자 색전이 없는 멸균 용액으로서 그리고 정맥내 사용에 적합한 용매 시스템 중에서); 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 제형으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005)] 및 문헌[The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 36 NF31), published in 2013]에 기재되어 있다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 조성물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 사용하여 제형화하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 경구 투여에 적합하다. 일부 그러한 실시형태에서, 상기 방법은 조성물을 정제 또는 캡슐로 제형화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 비경구 투여에 적합하다. 일부 그러한 실시형태에서, 상기 방법은 조성물을 동결건조시켜 동결건조된 제제를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 상동체 또는 염 이외의 임의의 성분(예를 들어, 활성 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있는 담체)을 지칭하며, 환자에서 비독성 및 비염증성인 특성을 갖는다. 부형제는, 예를 들어 접착방지제, 산화방지제, 결합제, 코팅, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅, 향료, 방향제, 활택제(유동 향상제), 윤활제, 방부제, 인쇄 잉크, 수착제, 현탁화제 또는 분산제, 감미제, 또는 수화수(water of hydration)를 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카르멜로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화규소, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 시트레이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 자일리톨을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
제형은 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 혼합될 수 있다. 그러한 첨가제는 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 삼투압에 영향을 미치게 하기 위한 염, 완충제 및/또는 착색 물질, 방부제, 감미제, 또는 향미제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 필요하다면 멸균될 수 있다.
투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 적절하거나 원하는 작용 부위에 효과적으로 수송하는 임의의 경로, 예컨대 경구, 비강, 폐, 협측, 피하, 피내, 경피, 또는 비경구, 예를 들어 직장, 데포(depot), 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 안과용 용액, 또는 연고일 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다.
투여 형태는 일일 1회, 또는 일일 1회 초과, 예컨대 매일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 대안적으로, 투여 형태는, 처방 의사에 의해 권고될 수 있는 것으로 확인되는 경우, 매일보다 덜 빈번하게, 예컨대 격일, 또는 매주 투여될 수 있다. 투여 계획은, 예를 들어 치료하려는 적응증에 필요하거나 유용한 정도까지의 용량 적정을 포함하며, 이에 따라 환자의 신체가 치료에 적응하는 데 그리고/또는 치료와 관련된 원치 않는 부작용을 최소화하거나 피하는 데 적응할 수 있게 한다. 다른 투여 형태는 지연 또는 제어-방출 형태를 포함한다. 적합한 투여 요법 및/또는 형태는, 예를 들어 Physicians' Desk Reference의 최신판에 제시된 것들을 포함하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물을, (예를 들어) 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내), 또는 국소 투여를 포함한 임의의 허용되는 수단 또는 경로에 의해 대상체에게 제공하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질병 또는 병리학적 상태의 징후 또는 증상을 개선하는 개입을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 질병, 병리학적 상태 또는 증상과 관련하여 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 또한 치료의 임의의 관찰가능한 유익한 효과를 지칭한다. 이러한 유익한 효과는, 예를 들어 취약한 대상체에서의 질병의 임상 증상의 지연된 개시, 질병의 일부 또는 모든 임상 증상의 중증도 감소, 질병의 더 느린 진행, 질병의 재발수의 감소, 대상체의 전반적인 건강 또는 웰빙의 개선에 의해, 또는 특정 질병에 특이적인 당업계에 잘 알려진 다른 파라미터에 의해 입증될 수 있다. 예방적 치료는, 병리가 발생될 위험을 감소시킬 목적상, 질병의 징후를 나타내지 않거나 단지 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여되는 치료이다. 치료적 치료는 질병의 징후 및 증상이 발생된 후에 대상체에게 투여되는 치료이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물(예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료될 대상체는 증식성 질병 또는 장애, 예컨대 암 또는 종양성 적응증(oncology indication), 자가면역 질병 또는 장애, 염증성 질병 또는 장애, 또는 혈전색전증 질병 또는 장애를 갖는 것으로 진단된 자, 또는 이러한 질환이 발생될 위험이 있는 자일 수 있다. 일 실시형태에서, 자가면역 질병은 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 또는 전신 홍반성 루푸스이다. 다른 실시형태에서, 염증성 질병은 두드러기이다. 다른 실시형태에서, 종양성 적응증은 원발성 CNS 림프종이다. 진단은 당업계에 알려진 임의의 방법 또는 기법에 의해 수행될 수 있다. 당업자는 본 발명에 따라 치료될 대상체가 표준 검사를 받았을 수 있거나, 또는, 조사 없이, 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 위험 인자의 존재로 인해 위험이 있는 것으로 확인되었을 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 지정된 작용제로 치료되는 대상체에서 원하는 효과를 달성하기에 충분한 그러한 작용제의 양을 지칭한다. 이상적으로, 작용제의 유효량은 대상체에서 실질적인 독성을 야기하지 않으면서 질병을 억제하거나 치료하기에 충분한 양이다. 작용제의 유효량은 치료되는 대상체, 고통의 중증도, 및 약제학적 조성물의 투여 방식에 의존할 것이다. 대상체에서 원하는 효과를 달성하기에 충분한 개시된 화합물의 유효량을 결정하는 방법은 본 발명을 고려하여 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조절하다" 또는 "조절하는"은 하나 이상의 단백질 키나제의 활성을 증가 또는 감소시키는 능력을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물 중 임의의 하나 이상과 접촉시킴으로써 단백질 키나제를 조절하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제로서 작용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 하나 이상의 단백질 키나제의 활성을 자극하도록 작용할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 조절량을 투여함으로써 수용체의 조절을 필요로 하는 개체에서 단백질 키나제의 활성을 조절하는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "BTK-매개" 또는 "BTK-조절된" 또는 "BTK-의존성" 질병 또는 장애는 BTK 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려져 있는 임의의 질병 또는 다른 유해한 질환을 의미한다. 따라서, 본 출원의 다른 실시형태는 BTK 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려져 있는 하나 이상의 질병을 치료하거가 이의 중증도를 감소시키는 것에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 출원은 증식성 질병 또는 장애, 예컨대 암 또는 종양성 적응증, 자가면역 질병 또는 장애, 염증성 질병 또는 장애, 또는 혈전색전성 질병 또는 장애로부터 선택되는 질병 또는 질환을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체, 또는 본 출원에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 자가면역 질병 또는 장애는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 또는 전신 홍반성 루푸스이다. 다른 실시형태에서, 염증성 질병 또는 장애는 두드러기이다. 다른 실시형태에서, 암 또는 종양성 적응증은 원발성 CNS 림프종이다.
화합물
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (I)]
Figure pct00005
(상기 식에서,
X는 CR1 또는 N이고;
Y는 CR2 또는 N이고;
R1은 H, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;
R2는 H, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;
Z는 결합, C(R3R4), C(R5R6)-C(R7R8), C(R9R10)-N(R11), N(R11)-C(R9R10), O, S, Si(R12R13)이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, 할로, 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 고리 A를 형성하며:
Figure pct00006
여기서 고리 A는 선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고;
R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로, H, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;
R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로, H 또는 C1-3 알킬이고;
L은
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이며,
고리 B는 선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고;
Ra는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R은 C(O)R14이고;
R14는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알키닐이고;
R'은 각각의 경우에 독립적으로, 할로, -ORb, -NRbRc, 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클이고;
Rb 및 Rc는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이되;
단, Z가 CH2 또는 CF2인 경우, X 및 Y 중 적어도 하나는 N임).
일부 실시형태에서, X는 CH이다. 일부 실시형태에서, X는 CH이고, Y는 CH이다. 일부 실시형태에서, X는 CH이고, Y는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 CH이고, Y는 CF이다. 일부 실시형태에서, X는 CH이고, Y는 C(CH3)이다. 일부 실시형태에서, X는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고, Y는 CH이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고, Y는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고, Y는 CF이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고, Y는 C(CH3)이다.
일부 실시형태에서, Y는 CH이다. 일부 실시형태에서, Y는 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 CF이다. 일부 실시형태에서, Y는 C(CH3)이다.
일부 실시형태에서, Z는 결합이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH2 또는 CF2이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH2 또는 CH2-CH2이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH2이다. 일부 실시형태에서, Z는 CF2이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH2-CH2이다. 일부 실시형태에서, Z는 O, S 또는 Si(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, Z는 O이다. 일부 실시형태에서, Z는 S이다. 일부 실시형태에서, Z는 Si(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH2-N(CH3)이다.
일부 실시형태에서, Z는 C(R3R4)이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I-A)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (I-A)]
Figure pct00009
(상기 식에서, X, Y, L, 및 R은 화학식 (I)에 의해 기재된 바와 같음).
일부 실시형태에서, Z는 CH2-CH2이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I-B)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (I-B)]
Figure pct00010
(상기 식에서, X, Y, L, 및 R은 화학식 (I)에 의해 기재된 바와 같음).
일부 실시형태에서, Z는 C(R3R4)이다. 일 실시형태에서, R3은 H이다. 다른 실시형태에서, R4는 H이다. 일 실시형태에서, R3은 할로이다. 추가의 실시형태에서, R3은 F 또는 Cl이다. 다른 실시형태에서, R4는 할로이다. 추가의 실시형태에서, R4는 F 또는 Cl이다. 일 실시형태에서, R3은 C1-3 알킬이다. 일 실시형태에서, R3은 -CH3이다. 다른 실시형태에서, R4는 C1-3 알킬이다. 추가의 실시형태에서, R4는 -CH3이다.
일 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로이다. 다른 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 F이다. 일 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이다. 다른 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -CH3이다.
다른 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 고리 A를 형성한다. 일 실시형태에서, 화학식 (I-C)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (I-C)]
Figure pct00011
(상기 식에서, A, X, Y, L, 및 R은 화학식 (I)에 의해 기재된 바와 같음).
일부 실시형태에서, 화학식 (I-D)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (I-D)]
Figure pct00012
(상기 식에서,
Z는 결합, O, S, Si(CH3)2 또는 CH2N(CH3)이고;
X, Y, L, 및 R은 화학식 (I)에 의해 기재된 바와 같음).
일부 실시형태에서, 화학식 (I-A-iii-a), 화학식 (I-A-iii-b), 또는 화학식 (I-A-iv)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (I-A-iii-a)]
Figure pct00013
[화학식 (I-A-iii-b)]
Figure pct00014
[화학식 (I-A-iv)]
Figure pct00015
(상기 식에서, L 및 R은 화학식 (I)에 의해 기재된 바와 같음).
일부 실시형태에서, 화학식 (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), 또는 (I-B-iv)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (I-B-i)]
Figure pct00016
[화학식 (I-B-ii)]
Figure pct00017
[화학식 (I-B-iii-a)]
Figure pct00018
[화학식 (I-B-iii-b)]
Figure pct00019
[화학식 (I-B-iv)]
Figure pct00020
(상기 식에서, L 및 R은 화학식 (I)에 의해 기재된 바와 같음).
일부 실시형태에서, 화학식 (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) 또는 (I-C-iv)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (I-C-i)]
Figure pct00021
[화학식 (I-C-ii)]
Figure pct00022
[화학식 (I-C-iii-a)]
Figure pct00023
[화학식 (I-C-iii-b)]
Figure pct00024
[화학식 (I-C-iv)]
Figure pct00025
(상기 식에서, A, L, 및 R은 화학식 (I)에 의해 기재된 바와 같음).
일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) 또는 (I-C-iv)의 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 여기서 A는 고리 탄소 원자 대신에 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 선택적으로 치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 카르보사이클릭 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 다음과 같다:
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
, 또는
Figure pct00029
.
일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) 또는 (I-C-iv)의 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 여기서 A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 1개의 O 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 1개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 비치환된다. 일부 실시형태에서, A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 비치환된다. 일부 실시형태에서, A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 2개의 헤테로원자는 동일하다. 일부 실시형태에서, 2개의 헤테로원자는 상이하다. 일부 실시형태에서, A는 2개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 2개의 O 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 1개의 N 원자 및 1개의 O 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 비치환된다. 일부 실시형태에서, A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 비치환된다. 일부 실시형태에서, A는 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 1개 또는 2개의 O 원자를 함유하는 5원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 1개 또는 2개의 O 원자를 함유하는 6원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 1개의 N 및 1개의 O 원자를 함유하는 5원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 1개의 N 및 1개의 O 원자를 함유하는 6원 고리이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) 또는 (I-C-iv)의 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 여기서 A는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 옥소, 또는 NH2로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) 또는 (I-C-iv)의 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 여기서 A는 다음과 같다:
Figure pct00030
. 또는
Figure pct00031
.
일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) 또는 (I-C-iv)의 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 여기서 A는 다음과 같다:
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
, 또는
Figure pct00036
.
일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b) 또는 (I-C-iv)의 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 여기서 A는 다음과 같다:
Figure pct00037
, 또는
Figure pct00038
.
일부 실시형태에서, 화학식 (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b) 또는 (I-D-iv)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (I-D-i)]
Figure pct00039
[화학식 (I-D-ii)]
Figure pct00040
[화학식 (I-D-iii-a)]
Figure pct00041
[화학식 (I-D-iii-b)]
Figure pct00042
[화학식 (I-D-iv)]
Figure pct00043
(상기 식에서, Z, L, 및 R은 화학식 (I-D)에 의해 기재된 바와 같음).
일부 실시형태에서, 화학식 (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii) 또는 (I-D-viii)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (I-D-v)]
Figure pct00044
[화학식 (I-D-vi)]
Figure pct00045
[화학식 (I-D-vii)]
Figure pct00046
[화학식 (I-D-viii)]
Figure pct00047
[화학식 (I-D-ix)]
Figure pct00048
(상기 식에서, L 및 R은 화학식 (I)에 의해 기재된 바와 같음).
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 고리 B는 0 내지 5개의 R15로 선택적으로 치환되며, 이때 R15는 각각의 경우에 독립적으로, -OH, -CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 -OH이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 할로이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 F이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 Cl이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 C1-3 알킬이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 -CH3이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 C1-3 할로알킬이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 -CF3이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 고리 B는 선택적으로 치환된 카르보사이클이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 고리 B는 선택적으로 치환된 방향족 카르보사이클이다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00049
.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00050
.
다른 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 고리 B는 선택적으로 치환된 비방향족 카르보사이클이다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00051
,
Figure pct00052
, 또는
Figure pct00053
.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00054
.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00055
.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00056
.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
, 또는
Figure pct00061
.
추가의 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
.
추가의 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
, 또는
Figure pct00067
.
추가의 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00068
,
Figure pct00069
, 또는
Figure pct00070
.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 R14는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알케닐이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 R14는 0개의 R'으로 치환된 C2-6 알케닐이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 R14는 1 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알케닐이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 할로이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -ORb이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -OH이다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -NRbRc이다. 추가의 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -NH2 또는 -N(CH3)2이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 R은 다음과 같다:
Figure pct00071
또는
Figure pct00072
.
다른 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 R은 다음과 같다:
Figure pct00073
.
다른 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 R은 다음과 같다:
Figure pct00074
.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 R14는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알키닐이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 R14는 0개의 R'으로 치환된 C2-6 알키닐이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 R14는 1 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알키닐이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 할로이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -ORb이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -OH이다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -NRbRc이다. 추가의 실시형태에서, 적어도 R'은 -NH2 또는 -N(CH3)2이다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 카르보사이클이다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 R은 다음과 같다:
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 R은 다음과 같다:
Figure pct00077
.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-A-iii-a), (I-A-iii-b), (I-A-iv), (I-B), (I-B-i), (I-B-ii), (I-B-iii-a), (I-B-iii-b), (I-B-iv), (I-C), (I-C-i), (I-C-ii), (I-C-iii-a), (I-C-iii-b), (I-C-iv), (I-D), (I-D-i), (I-D-ii), (I-D-iii-a), (I-D-iii-b), (I-D-iv), (I-D-v), (I-D-vi), (I-D-vii), (I-D-viii), 또는 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공되며, 여기서 R은 다음과 같다:
Figure pct00078
.
일 실시형태에서, 화학식 (I')의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (I')]
Figure pct00079
(상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH, N, CF, 또는 C(CH3)이되;
단, X 및 Y는 둘 모두가 N일 수는 없고;
Z는 결합, CH2, CF2, CH2-CH2, O, S, Si(CH3)2, -CH2-N(CH3)-, -N(CH3)-CH2-, 또는
Figure pct00080
이며,
여기서, A는 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자 대신에 O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 선택적으로 치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 카르보사이클릭 고리이되;
단, Z가 CH2인 경우, X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
L은
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
, 또는
Figure pct00093
이고;
R은
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
, 또는
Figure pct00097
임).
일부 실시형태에서, X는 CH이다. 일부 실시형태에서, X는 CH이고, Y는 CH이다. 일부 실시형태에서, X는 CH이고, Y는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 CH이고, Y는 CF이다. 일부 실시형태에서, X는 CH이고, Y는 C(CH3)이다. 일부 실시형태에서, X는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고, Y는 CH이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고, Y는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고, Y는 CF이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고, Y는 C(CH3)이다.
일부 실시형태에서, Y는 CH이다. 일부 실시형태에서, Y는 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 CF이다. 일부 실시형태에서, Y는 C(CH3)이다.
일부 실시형태에서, Z는 결합이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH2 또는 CF2이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH2 또는 CH2-CH2이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH2이다. 일부 실시형태에서, Z는 CF2이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH2-CH2이다. 일부 실시형태에서, Z는 O, S 또는 Si(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, Z는 O이다. 일부 실시형태에서, Z는 S이다. 일부 실시형태에서, Z는 Si(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH2-N(CH3)이다. 일부 실시형태에서, Z는 하기와 같으며:
Figure pct00098
여기서 A는 고리 탄소 원자 대신에 O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 선택적으로 치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 카르보사이클릭 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 다음과 같다:
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
, 또는
Figure pct00102
.
일부 실시형태에서, A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 1개의 O 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 1개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 비치환된다. 일부 실시형태에서, A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 비치환된다. 일부 실시형태에서, A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 2개의 헤테로원자는 동일하다. 일부 실시형태에서, 2개의 헤테로원자는 상이하다. 일부 실시형태에서, A는 2개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 2개의 O 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 1개의 N 원자 및 1개의 O 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 비치환된다. 일부 실시형태에서, A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 비치환된다. 일부 실시형태에서, A는 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 1개 또는 2개의 O 원자를 함유하는 5원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 1개 또는 2개의 O 원자를 함유하는 6원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 1개의 N 및 1개의 O 원자를 함유하는 5원 고리이다. 일부 실시형태에서, A는 1개의 N 및 1개의 O 원자를 함유하는 6원 고리이다.
일부 실시형태에서, A는 다음과 같다:
Figure pct00103
또는
Figure pct00104
.
일부 실시형태에서, A는 다음과 같다:
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
, 또는
Figure pct00109
.
일부 실시형태에서, A는 다음과 같다:
Figure pct00110
, 또는
Figure pct00111
.
일부 실시형태에서, L은 다음과 같다:
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
.
일부 실시형태에서, L은 다음과 같다:
Figure pct00115
또는
Figure pct00116
.
일부 실시형태에서, L은 다음과 같다:
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
, 또는
Figure pct00120
.
일부 실시형태에서, L은 다음과 같다:
Figure pct00121
.
일부 실시형태에서, L은 다음과 같다:
Figure pct00122
,
Figure pct00123
, 또는
Figure pct00124
.
일부 실시형태에서, R은 다음과 같다:
Figure pct00125
또는
Figure pct00126
.
일부 실시형태에서, R은 다음과 같다:
Figure pct00127
.
일부 실시형태에서, R은 다음과 같다:
Figure pct00128
.
일 실시형태에서, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (II)]
Figure pct00129
(상기 식에서,
R2는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;
L은
Figure pct00130
또는
Figure pct00131
이며,
고리 B는 선택적으로 치환된 비방향족 카르보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고;
Ra는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R은 C(O)R14이고;
R14는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알키닐이고;
R'은 각각의 경우에 독립적으로, 할로, -ORb, -NRbRc, 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클이고;
Rb 및 Rc는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬임).
일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R2는 H이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II-A)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (II-A)]
Figure pct00132
(상기 식에서, L, R, R3, 및 R4는 화학식 (II)에 의해 기재된 바와 같음).
일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R2는 C1-3 알킬이다. 일 실시형태에서, R2는 -CH3이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R3은 H이다. 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R3은 할로이다. 일 실시형태에서, R3은 F이다. 다른 실시형태에서, R3은 Cl이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R3은 C1-3 알킬이다. 일 실시형태에서, R3은 -CH3이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R4는 H이다. 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R4는 할로이다. 일 실시형태에서, R4는 F이다. 다른 실시형태에서, R4는 Cl이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R4는 C1-3 알킬이다. 일 실시형태에서, R4는 -CH3이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R3은 H이고, R4는 H이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R3은 -CH3이고, R4는 -CH3이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R3은 F이고, R4는 F이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II-A-i)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
[화학식 (II-A-i)]
Figure pct00133
(상기 식에서, L 및 R은 화학식 (II)에 의해 기재된 바와 같음).
일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R2는 H이고, R3은 -CH3이고, R4는 -CH3이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R2는 H이고, R3은 F이고, R4는 F이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R2는 -CH3이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R2는 -CH3이고, R3은 -CH3이고, R4는 -CH3이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 R2는 -CH3이고, R3은 F이고, R4는 F이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 고리 B는 0 내지 5개의 R15로 선택적으로 치환되며, 이때 R15는 각각의 경우에 독립적으로, -OH, -CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 -OH이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 할로이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 F이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 Cl이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 C1-3 알킬이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 -CH3이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 C1-3 할로알킬이다. 일 실시형태에서, R15의 적어도 하나의 경우는 -CF3이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 고리 B는 선택적으로 치환된 비방향족 카르보사이클이다. 다른 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00134
,
Figure pct00135
, 또는
Figure pct00136
.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00137
.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00138
.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00139
.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
, 또는
Figure pct00144
.
추가의 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00145
또는
Figure pct00146
.
추가의 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
, 또는
Figure pct00150
.
추가의 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 L은 다음과 같다:
Figure pct00151
,
Figure pct00152
, 또는
Figure pct00153
.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 R14는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알케닐이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 R14는 0개의 R'으로 치환된 C2-6 알케닐이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 R14는 1 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알케닐이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 할로이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -ORb이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -OH이다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -NRbRc이다. 추가의 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -NH2 또는 -N(CH3)2이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 R은 다음과 같다:
Figure pct00154
또는
Figure pct00155
.
다른 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 R은 다음과 같다:
Figure pct00156
.
다른 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 R은 다음과 같다:
Figure pct00157
.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 R14는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알키닐이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 R14는 0개의 R'으로 치환된 C2-6 알키닐이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 R14는 1 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알키닐이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 할로이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -ORb이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -OH이다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -NRbRc이다. 추가의 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 -NH2 또는 -N(CH3)2이다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 카르보사이클이다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 R'은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 R은 다음과 같다:
Figure pct00158
또는
Figure pct00159
.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 R은 다음과 같다:
Figure pct00160
.
일 실시형태에서, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 또는 화학식 (II-A-i)의 화합물이 제공되며, 여기서 R은 다음과 같다:
Figure pct00161
.
일 실시형태에서, 하기 표 1에 열거된 화합물의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다.
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
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Figure pct00179
Figure pct00180
일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 수화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 이성질체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 회전장애 이성질체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 호변이성질체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 라세미체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 동위원소 형태가 제공된다.
추가의 실시형태에서, 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체 또는 동위원소체, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 추가의 실시형태에서, 단백질 키나제를 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 단백질 키나제를 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단백질 키나제는 BTK이다.
일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 암, 자가면역 질병, 염증성 질병, 또는 혈전색전성 질병이다. 일부 실시형태에서, 자가면역 질병은 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 또는 전신 홍반성 루푸스이다. 일부 실시형태에서, 염증성 질병은 두드러기이다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 암이다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 자가면역 질병이다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 염증성 질병이다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 혈전색전성 질병이다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 다발성 경화증이다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 류마티스성 관절염이다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 건선이다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 쇼그렌 증후군이다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 전신 홍반성 루푸스이다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 두드러기이다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 원발성 CNS 림프종이다.
일부 실시형태에서, 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 용도가 개시된다. 일부 실시형태에서, 약제는 암의 치료를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 약제는 자가면역 질병의 치료를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 약제는 염증성 질병의 치료를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 약제는 혈전색전성 질병의 치료를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 약제는 다발성 경화증의 치료를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 약제는 류마티스성 관절염의 치료를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 약제는 건선의 치료를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 약제는 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 약제는 전신 홍반성 루푸스의 치료를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 약제는 두드러기의 치료를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환은 원발성 CNS 림프종이다.
질병
BTK의 억제에 의해 치료가능한 질병의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 기재되며, 상기 방법은 상기 포유동물에게 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II) 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체 또는 동위원소체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 장애는 증식성 질병 또는 장애, 예컨대 암 또는 종양성 적응증, 자가면역 질병 또는 장애, 염증성 질병 또는 장애, 또는 혈전색전성 질병 또는 장애이다.
BTK 활성의 억제는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 질병 및/또는 염증성 질병을 치료하는 데 유용할 수 있으며, 이에는 SLE, 류마티스성 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증(MS), 이식 거부반응, 제1형 당뇨병, 막성 신장염, 염증성 장 질병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 온난 응집소 질병, 에반스 증후군, 용혈성 요독 증후군/혈전성 혈소판 감소성 자반증, 유육종증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증(예를 들어, 길랑-바레 증후군), 심상성 천포창, 및 천식이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
BTK는 소정 B 세포 암에서 B-세포 생존을 제어하는 데 있어서 역할을 하는 것으로 보고되어 있다. 예를 들어, BTK는 BCR-Abl-양성 B-세포 급성 림프아구성 백혈병 세포의 생존에 중요한 것으로 밝혀져 있다. 따라서, BTK 활성의 억제는 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, B-세포 수용체 및 NF-κB 경로의 조절이상이 원발성 CNS 림프종의 발병기전에 기여하는 것으로 보고되어 있다.
본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체는 상기 열거된 질병의 치료에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, BTK 의존성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II)의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 암, 자가면역 질병 또는 장애, 염증성 질병 또는 장애, 또는 혈전색전성 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II)의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 자가면역 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II)의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 자가면역 질병 또는 장애는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 또는 전신 홍반성 루푸스이다.
일부 실시형태에서, 염증성 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II)의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 염증성 질병 또는 장애는 두드러기이다.
일부 실시형태에서, 증식성 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), 또는 (II)의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 증식성 질병 또는 장애는 암 또는 종양성 적응증이다. 다른 실시형태에서, 암 또는 종양성 적응증은 원발성 CNS 림프종이다.
일 실시형태에서, 상기 열거된 질병의 치료가 제공되며, 상기 치료는 이를 필요로 하는 대상체에게, 선택적으로 코르티코스테로이드제, 비코르티코스테로이드제, 면역억제제, 및/또는 항염증제와 병용하여, 화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (II), (II-A), 또는 (II-A-i)의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 면역억제제는 인터페론 알파, 인터페론 감마, 사이클로포스파미드, 타크롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 답손, 설파살라진, 아자티오프린, 항-CD20제(예컨대, 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 또는 벨투주맙, 또는 이의 바이오시밀러 버전), 항-TNF알파제(예컨대, 엔타너셉트, 인플릭시맙, 골리루맙, 아달리무맙, 또는 세르톨리주맙 페골, 이의 바이오시밀러 버전), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 항-IL6제(예컨대, 토실리주맙, 사릴루맙, 올로키주맙, 엘실리루맙, 또는 실툭시맙), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 항-IL17제(예컨대, 세쿠키누맙, 우스테키누맙, 브로달루맙, 또는 익세키주맙), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 항-IL1제(예컨대, 릴로나셉트, 카나키누맙, 또는 아나킨라), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 항-IL2제(예컨대, 바실릭시맙 또는 다클리주맙), 항-CD2제, 예컨대 알레파셉트, 항-CD3제, 예컨대 무로모납-cd3, 항-CD80/86제, 예컨대 아바타셉트 또는 벨라타셉트, 항-스핑고신-1-포스페이트 수용체제, 예컨대 핑골리모드, 항-C5제, 예컨대 에쿨리주맙, 항-인테그린 알파4제, 예컨대 나탈리주맙, 항-α4β7제, 예컨대 베돌리주맙, 항-mTOR제, 예컨대 시롤리무스 또는 에베롤리무스, 항-칼시뉴린제, 예컨대 타크롤리무스, 및 항-BAFF/BlyS제(예컨대, 벨리무맙, VAY736, 또는 블리시비모드), 레플루노미드 및 테리플루노미드로부터 선택된다. 바람직하게는, 면역억제제는 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 또는 벨투주맙, 또는 이의 바이오시밀러 버전이다.
회전장애 이성질체
많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면 편광을 회전시키는 능력을 갖는다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 부호를 지정하는 데 사용되며, 이때 (-) 또는 l은 화합물이 좌선성(levorotatory)임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두사를 갖는 화합물은 우선성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조에 대해, 입체이성질체로 불리는 이들 화합물은 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 서로 거울상인 입체이성질체들이 또한 거울상 이성질체로 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물이 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭된다. 회전장애 이성질체는 단일 결합을 중심으로 장애 회전으로 인해 발생되는 입체이성질체인데, 여기서는 에너지 차이가, 개별 입체형태 이성질체들의 단리를 가능하게 하기에 충분히 높은 회전에 대한 장벽을 야기한다. 따라서, 회전장애 이성질체는, 대부분의 다른 유형의 키랄 구조와 상이하게, 열적으로 제어된 평형 상태로 존재하며, 여기서는 상호전환이 화학적 이성질화(즉, 공유 결합의 파괴)를 필요로 한다.
화학식 (I), (I'), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (II), (II-A), 또는 (II-A-i)의 화합물 또는 표 1의 화합물은 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있으며, 이는 단리된 단일 거울상 이성질체로서, 또는 두 거울상 이성질체 모두의 라세미 혼합물로서 존재할 수 있는데, 여기서 혼합물은 동일하거나 동일하지 않은 양의 각각의 거울상 이성질체를 포함할 수 있다.
회전장애 이성질체의 열 라세미화에 대한 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 하나 이상의 결합의 자유 회전에 대한 입체 장애에 의해 결정될 수 있다. 소정의 바이아릴 화합물은 회전장애 이성질화를 나타내며, 여기서는 C2 대칭이 결여되어 있는 고리간 결합 둘레의 회전이 제한되어 있다. 이성질화(거울상 이성질화)에 대한 자유 에너지 장벽은 회전에 대한 고리간 결합의 안정성의 척도이다. 광학적 및 열적 여기는 전자적 및 입체 인자에 따라 그러한 이성질체의 라세미화를 촉진시킬 수 있다.
오르토-치환된 바이페닐 화합물은 이러한 유형의 입체형태적 회전 이성질화를 나타낼 수 있다. 그러한 바이페닐은 거울상 이성질체적 키랄 회전장애 이성질체이며, 여기서는 페닐 고리들 사이의 sp2-sp2 탄소-탄소, 고리간 결합이 자유 회전을 방지하기에 충분히 높은 에너지 장벽을 가지며, 치환체가 A≠B이고 A'≠B'인 경우, 분자 비대칭을 제공한다.
Figure pct00181
및
Figure pct00182
.
A:A', B:B', 및/또는 A:B', B:A' 사이의 입체 상호작용은 평면 입체형태가 에너지 최대가 되게 하기에 충분히 크다. 이어서, 2개의 비평면인 축방향으로 키랄인 거울상 이성질체가, 그들의 상호전환이 그들이 서로 단리될 수 있을 정도로 충분히 느릴 때, 회전장애 이성질체로서 존재한다. 하나의 정의에 의하면, 이성질체들의 반감기, t1/2가 적어도 1,000초인 경우에 회전장애 이성질화가 존재하는 것으로 정의되는데, 이는 300 K에서의 자유 에너지 장벽이 22.3 kcal mol-1(93.3kJ mol-1)이다(문헌[Oki, M. "Recent Advances in Atropisomerism," Topics in Stereochemistry, 1983, 14, 1]). 상기에 나타낸 그림에서 볼드선 및 파선은, 회전 에너지 장벽으로 인해 입체적으로 제한되는, 분자의 모이어티 또는 일부분을 나타낸다. 볼드체 처리된 모이어티는 페이지의 평면 위에 직교하여 존재하고, 파선 모이어티는 페이지의 평면 아래에 직교하여 존재한다. 분자의 "편평한" 부분(2개의 도시된 바이페닐 각각에서 좌측 고리)은 페이지의 평면 내에 있다. 축방향 키랄성을 갖는 화합물, 예컨대 키랄 바이페닐 고리는 입체배치 명명법을 사용하여 기재될 수 있다. 회전장애 이성질체는 항상은 아니지만 종종 아릴-아릴 결합에 대해 오르토 위치에 치환체를 갖는데, 이러한 치환체는 상당한 입체 반발을 야기하며, 그럼으로써 회전을 방해한다. 개별 회전장애 이성질체들의 안정성에 영향을 미치는 인자에는 회전축 부근의 치환체의 반발 상호작용(예를 들어, 입체 벌크); 아릴-아릴 결합의 길이 및 강성; 및 회전을 유도하는, 열 이외의 경로가 존재하는지의 여부가 포함된다.
입체화학 배정
바이아릴 회전장애 이성질체의 축방향 입체화학을 결정하는 것은 장애 회전의 축을 따라 뉴먼 투영을 분석함으로써 달성될 수 있다. 오르토 치환체는 칸-인골드-프렐로그 우선순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog priority rule)에 따라 우선순위가 배정된다. 최근접 고리 내의 최고 우선순위의 치환체로 출발하여, 그리고 최단 90° 경로를 따라 나머지 다른 하나의 고리 내의 최고 우선순위의 치환체로 이동하여(하기 반응도식 1에서 A에서 A'으로), 시계 방향에 대해서는 P(플러스), 그리고 반시계 방향에 대해서는 M(마이너스)으로 절대 배치가 배정된다. 하기 예에서, A는 A'에 비해 우선순위를 갖고, B는 B'에 비해 우선순위를 갖는다.
Figure pct00183
명명법을 포함하여, 회전장애 이성질체의 검토를 위하여, 문헌["Directed Synthesis of Chiral Biaryl Compounds" by Bringmann et. al. in Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5384-5427]을 참조한다. 절대 축방향 배치를 배정하기 위한 대안적인 방법이 고려되어 있으며; 예를 들어 미국 특허 제8,440,677호, 컬럼 8 및 9를 참조한다.
일반적인 합성 반응도식
화학식 (I)뿐만 아니라 화학식 (I-A), (I-B), (I-C) 및 (I-D)의 구조 및 표 1의 구조를 갖는 화합물이 당업자에게 알려진 표준 합성 기법을 사용하여 합성될 수 있다.
이를 위하여, 본 명세서에 기재된 반응, 공정 및 합성 방법은 하기 실험 섹션에 기재된 구체적인 조건으로 한정되지 않으며, 오히려 당업자에 대한 지침으로서 의도된다. 예를 들어, 반응은 필요한 변환(들)을 수행하기에 적합한 임의의 용매, 또는 다른 시약 중에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도(즉, 동결 온도 내지 비등 온도 범위일 수 있는 온도)에서 반응물질, 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성인 양성자성 또는 비양성자성 용매이다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응에 따라, 반응 후 특정 후처리에 적합한 용매가 사용될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 질량 분석(MS), 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS), NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법, 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 예를 들어, 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, 7th Edition, John Wiley and Sons, Inc. (2013)]에 기재된 것들과 같은 표준 유기 화학 기법을 사용하여 화합물이 제조된다. 본 명세서에 기재된 합성 변환을 위한 대안적인 반응 조건, 예컨대 용매, 반응 온도, 반응 시간의 변경뿐만 아니라, 상이한 화학 시약 및 다른 반응 조건이 사용될 수 있다. 필요에 따라, 적절한 보호기의 사용이 필요할 수 있다. 그러한 기의 도입 및 절단은 문헌[Peter G. M. Wuts and Theodora W. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)]에 기재된 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 모든 출발 물질 및 시약은 구매가능하거나 용이하게 제조된다.
화학식 (I-A-iii)의 화합물의 제조
Figure pct00184
화학식 (I-A-iii)의 화합물을 하기에 나타낸 일반적인 반응도식 1에 따라 제조한다:
[반응도식 1]
Figure pct00185
화학식 (I-A-iii-a) (W가 H일 때):
5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민을 산, 예컨대 HCl의 존재 하에서 물 중 아질산나트륨을 사용한 후 환원제, 예컨대 염화제1주석을 첨가하여 5-브로모-2-클로로-3-하이드라지닐피리딘을 얻음으로써 상응하는 하이드라진으로 전환시킬 수 있다. 하이드라진을 산의 존재 하에서 케톤, 예컨대 사이클로헥사논과 반응시켜 5-브로모-2-클로로-3-(2-사이클로헥실리덴하이드라지닐)피리딘을 형성할 수 있으며, 이어서 이것을 가열하여 4-브로모-1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌을 형성할 수 있다. 브로모인돌과 Boc 보호된 아민-함유 보론산 또는 사이클릭 보로네이트 에스테르의 팔라듐 촉매 교차 커플링을 수행하여 커플링된 클로로피리딘 부가물을 얻을 수 있으며, 이것을 알려진 조건을 사용하는 시안화 및 가수분해의 2-단계 절차를 사용하여 1차 아미드로 전환시킬 수 있다. 탈보호, 이어서 카르복실산 또는 카르복실산 클로라이드에 의한 아실화를 수행하여 화학식 (I-A-iii-a)의 목표 화합물을 얻는다.
화학식 (I-A-iii-b) (W가 CH 3 일 때):
5-브로모-2-클로로-6-메틸피리딘-3-아민을 산, 예컨대 HCl의 존재 하에서 물 중 아질산나트륨을 사용한 후 환원제, 예컨대 염화제1주석을 첨가하여 5-브로모-2-클로로-3-하이드라지닐-6-메틸피리딘을 얻음으로써 상응하는 하이드라진으로 전환시킬 수 있다. 하이드라진을 산의 존재 하에서 케톤, 예컨대 사이클로헥사논과 반응시켜 5-브로모-2-클로로-3-(2-사이클로헥실리덴하이드라지닐)-6-메틸피리딘을 형성할 수 있으며, 이어서 이것을 가열하여 4-브로모-1-클로로-3-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌을 형성할 수 있다. 브로모인돌과 Boc 보호된 아민-함유 보론산 또는 사이클릭 보로네이트 에스테르의 팔라듐 촉매 교차 커플링을 수행하여 커플링된 클로로피리딘 부가물을 얻을 수 있으며, 이것을 알려진 조건을 사용하는 시안화 및 가수분해의 2-단계 절차를 사용하여 1차 아미드로 전환시킬 수 있다. 탈보호, 이어서 카르복실산 또는 카르복실산 클로라이드에 의한 아실화를 수행하여 화학식 (I-A-iii-b)의 목표 화합물을 얻는다.
화학식 (I-A-iv)의 화합물의 제조
Figure pct00186
화학식 (I-A-iv)의 화합물을 하기에 나타낸 일반적인 반응도식 2에 따라 제조한다:
[반응도식 2]
Figure pct00187
5-브로모-2-클로로피리딘-4-아민을 산, 예컨대 HCl의 존재 하에서 물 중 아질산나트륨을 사용한 후 환원제, 예컨대 염화제1주석을 첨가하여 5-브로모-2-클로로-4-하이드라지닐피리딘을 얻음으로써 상응하는 하이드라진으로 전환시킬 수 있다. 하이드라진을 산의 존재 하에서 케톤, 예컨대 사이클로헥사논과 반응시켜 5-브로모-2-클로로-4-(2-사이클로헥실리덴하이드라지닐)피리딘을 형성할 수 있으며, 이어서 이것을 가열하여 4-브로모-1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌을 형성할 수 있다. 인돌 질소의 보호를 다이-tert-부틸 다이카르보네이트를 사용하여 달성하고, 금속 할로겐 교환 후 메틸 클로로포르메이트로 켄칭(quenching)하여 원하는 에스테르 중간체를 얻을 수 있다. 클로로인돌과 Boc 보호된 아민-함유 보론산 또는 사이클릭 보로네이트 에스테르의 교차 커플링 후, 1차 아미드로의 메틸 에스테르의 전환 및 Boc 보호기의 탈보호를 수행하여 끝에서 두 번째의 중간체 아민을 얻을 수 있다. 카르복실산 또는 카르복실산 클로라이드에 의한 아실화를 수행하여 화학식 (I-A-iv)의 목표 화합물을 얻는다.
화학식 (I-B-ii)의 화합물의 제조
Figure pct00188
화학식 (I-B-ii)의 화합물을 하기에 나타낸 일반적인 반응도식 3 및 반응도식 4 중 하나에 따라 제조한다:
[반응도식 3]
Figure pct00189
4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산을 2-단계 절차를 사용하여 상응하는 하이드라진으로 전환시킬 수 있으며, 이는, 먼저 니트로 기를 시약, 예컨대 염화주석을 사용하여 환원시켜 상응하는 아닐린을 얻고, 이것을 산, 예컨대 HCl의 존재 하에서 물 중 아질산나트륨과 반응시킨 후, 환원제, 예컨대 염화제1주석을 첨가하여 4-브로모-5-플루오로-2-하이드라지닐벤조산을 얻음으로써 수행된다. 하이드라진을 아세트산의 존재 하에서 케톤, 예컨대 사이클로헵타논과 반응시켜 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복실산을 형성할 수 있다. 펜던트 카르복실산 기는 산 클로라이드로의 전환 후 수산화암모늄에 의한 켄칭과 같은 표준 방법을 사용하여 상응하는 1차 카르복스아미드로 전환될 수 있다. 트라이사이클릭 브로모인돌과 Boc 보호된 아민-함유 보론산 또는 사이클릭 보로네이트 에스테르의 팔라듐 촉매 교차 커플링을 수행하여 원하는 교차-커플링 부가물을 얻을 수 있다. 탈보호, 이어서 카르복실산 또는 카르복실산 클로라이드에 의한 아실화를 수행하여 화학식 (I-B-ii)의 목표 화합물을 얻는다.
[반응도식 4]
Figure pct00190
3-브로모-4-플루오로아닐린을 요오드화 시약, 예컨대 N-요오도석신이미드와 반응시켜 2-요오도-4-플루오로-5-브로모아닐린을 얻을 수 있으며, 이것을 산, 예컨대 HCl의 존재 하에서 물 중 아질산나트륨과 반응시킨 후, 환원제, 예컨대 염화제1주석을 첨가함으로써 상응하는 하이드라진으로 전환시킬 수 있다. 하이드라진을, 메탄올 중에서 교반하고, 이어서 촉매량의 황산의 존재 하에서 가열함으로써 2-단계 방식으로 케톤, 예컨대 사이클로헵타논과 반응시켜 트라이사이클릭 인돌 중간체를 형성할 수 있었다. 요오도 치환체를 팔라듐 촉매의 존재 하에서 시안화아연과 반응시켜 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르보니트릴을 얻을 수 있다. 트라이사이클릭 화합물과 Boc 보호된 아민-함유 보론산 또는 사이클릭 보로네이트 에스테르의 팔라듐 촉매 교차 커플링을 수행하여 원하는 교차-커플링 부가물을 얻을 수 있다. 커플링된 생성물을 하이드라이도(다이메틸아포스핀산-kP)[하이드로겐비스(다이메틸포스피나이토-kP)]백금(II)와 같은 표준 방법을 사용하여 상응하는 1차 카르복스아미드로 전환시킬 수 있다. 수소를 사용한 올레핀의 환원, 이어서 탈보호, 이어서 카르복실산 또는 카르복실산 클로라이드에 의한 아실화를 수행하여 화학식 (I-B-ii)의 목표 화합물을 얻는다. 라세미 최종 생성물은 키랄 크로마토그래피를 사용하여 순수한 단일 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
화학식 (I-C-i)의 화합물의 제조:
Figure pct00191
화학식 (I-C-i)의 화합물을 하기에 나타낸 일반적인 반응도식 5 및 반응도식 6 중 하나에 따라 제조한다:
[반응도식 5]
Figure pct00192
2-5-다이브로모페닐하이드라진을 피셔 인돌 합성에 대해 사용된 표준 조건 하에서 스피로사이클릭 케톤과 반응시켜 트라이사이클릭 인돌을 얻을 수 있다. 인돌 NH를 Boc 기 또는 SEM 기 중 어느 하나로 보호할 수 있으며, 오르토 브로모 기를 n-BuLi를 사용하여 금속화하고, 이산화탄소로 켄칭하여 원하는 카르복실산을 얻을 수 있다. 이어서, 강산, 예컨대 TFA 또는 HCl(Boc 보호의 경우) 또는 TBAF(SEM 보호의 경우)를 사용하여 Boc 기를 제거할 수 있고, 펜던트 카르복실산 기를 산 클로라이드로의 전환 후 수산화암모늄에 의한 켄칭과 같은 표준 방법을 사용하여 상응하는 1차 카르복스아미드로 전환시킬 수 있다. 트라이사이클릭 브로모인돌과 Boc 보호된 아민-함유 보론산 또는 사이클릭 보로네이트 에스테르의 팔라듐 촉매 교차 커플링을 수행하여 원하는 교차-커플링 부가물을 얻을 수 있다. 탈보호, 이어서 카르복실산 또는 카르복실산 클로라이드에 의한 아실화를 수행하여 화학식 (I-C-i)의 목표 화합물을 얻는다.
[반응도식 6]
Figure pct00193
5-브로모안트라닐산을 산, 예컨대 HCl의 존재 하에서 물 중 아질산나트륨을 사용한 후 환원제, 예컨대 염화제1주석을 첨가하여 상응하는 하이드라진으로 전환시킬 수 있다. 하이드라진을 산의 존재 하에서 스피로사이클릭 케톤과 반응시켜 원하는 트라이사이클릭 인돌을 형성할 수 있다. 브로모인돌과 Boc 보호된 아민-함유 보론산 또는 사이클릭 보로네이트 에스테르의 팔라듐 촉매 교차 커플링을 수행하여 커플링된 클로로피리딘 부가물을 얻을 수 있으며, 이것을 알려진 조건을 사용하는 1차 아미드로 전환시킬 수 있다. 탈보호, 및 카르복실산 또는 카르복실산 클로라이드에 의한 아실화를 수행하여 화학식 (I-C-i)의 목표 화합물을 얻는다.
화학식 (I-D)의 화합물
Figure pct00194
화학식 (I-D)의 화합물을 하기에 나타낸 일반적인 반응도식 7에 따라 제조한다:
[반응도식 7]
Figure pct00195
전술된 아릴하이드라진을 산의 존재 하에서 스피로사이클릭 케톤과 반응시켜 원하는 트라이사이클릭 인돌을 형성할 수 있다. 카르복스아미드로의 카르복실산의 전환은 아미드 결합 형성에 대한 표준 조건을 사용하여 달성될 수 있다. 브로모인돌과 Boc 보호된 아민-함유 보론산 또는 사이클릭 보로네이트 에스테르의 팔라듐 촉매 교차 커플링을 수행하여 커플링된 클로로피리딘 부가물을 얻을 수 있으며, 이것을 알려진 조건을 사용하는 1차 아미드로 전환시킬 수 있다. 탈보호, 및 카르복실산 또는 카르복실산 클로라이드에 의한 아실화를 수행하여 화학식 (I-D)의 목표 화합물을 얻는다.
화학식 (I-D-ix)의 화합물의 제조
Figure pct00196
화학식 (I-D-ix)의 화합물을 하기에 나타낸 일반적인 반응도식 8에 따라 제조한다:
[반응도식 8]
Figure pct00197
3-브로모-4-플루오로아닐린을 요오드화 시약, 예컨대 N-요오도석신이미드와 반응시켜 2-요오도-4-플루오로-5-브로모아닐린을 얻을 수 있으며, 이것을 산, 예컨대 HCl의 존재 하에서 물 중 아질산나트륨과 반응시킨 후, 환원제, 예컨대 염화제1주석을 첨가함으로써 상응하는 하이드라진으로 전환시킬 수 있다. 하이드라진을, 메탄올 중에서 교반하고, 이어서 촉매량의 황산의 존재 하에서 가열함으로써 2-단계 방식으로 케톤, 예컨대 사이클로헵타논과 반응시켜 트라이사이클릭 인돌 중간체를 형성할 수 있었다. 요오도 치환체를 팔라듐 촉매의 존재 하에서 시안화아연과 반응시켜 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르보니트릴을 얻을 수 있다. 트라이사이클릭 화합물과 Boc 보호된 아민-함유 보론산 또는 사이클릭 보로네이트 에스테르의 팔라듐 촉매 교차 커플링을 수행하여 원하는 교차-커플링 부가물을 얻을 수 있다. 커플링된 생성물을 하이드라이도(다이메틸아포스핀산-kP)[하이드로겐비스(다이메틸포스피나이토-kP)]백금(II)와 같은 표준 방법을 사용하여 상응하는 1차 카르복스아미드로 전환시킬 수 있다. 수소를 사용한 올레핀의 환원, 이어서 인돌의 재산화 후 탈보호, 이어서 카르복실산 및 아미드 커플링제에 의한 아실화를 수행하여 화학식 (I-D-ix)의 목표 화합물을 얻는다. 라세미 최종 생성물은 키랄 크로마토그래피를 사용하여 순수한 단일 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시적인 목적으로만 제공되며, 본 명세서에 제공된 청구범위의 범주를 제한하지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시형태가 본 명세서에 제시되어 있고 기재되어 있지만, 그러한 실시형태가 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않고서 당업자에게 많은 변형, 변경, 및 치환이 이제 일어날 것이다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하고 이러한 청구범위 및 이의 등가물의 범주 내에 있는 방법 및 구조는 그것에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
실시예 1-1
4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복스아미드(화합물 1-1)의 제조
Figure pct00198
단계 1: 5-브로모-2-클로로-3-하이드라지닐피리딘의 제조
0℃에서 물(70 mL) 중 아질산나트륨(6.65 g, 96.41 mmol)의 용액을 염산(70 mL, 36 내지 38%) 중 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-아민(20.0 g, 96.4 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃에서 염산(50 mL, 36 내지 38%) 중 염화제1주석 2수화물(43.51 g, 192.81 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 단리된 고체를 염산(50 mL, 36 내지 38%)으로 세척하고, MeOH(100 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 5-브로모-2-클로로-3-하이드라지닐피리딘(16.00 g, 70%)을 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C5H5BrClN3)에 대한 계산치 = 221.94, 223.94, 225.94; 실측치: 221.95, 223.95, 225.95. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.66 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.33 (s, 2H)
단계 2: 5-브로모-2-클로로-3-(2-사이클로헥실리덴하이드라지닐)피리딘의 제조
메탄올(200 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-하이드라지닐피리딘(16.0 g, 71.9 mmol) 및 사이클로헥사논(8.47 g, 86.3 mmol)의 교반된 용액에 20℃에서 아세트산(2 mL, 34.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(400 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(10%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 5-브로모-2-클로로-3-(2-사이클로헥실리덴하이드라지닐)피리딘(20.0 g, 92%)을 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C11H13BrClN3)에 대한 계산치 = 302.00, 304.00, 306.00; 실측치: 302.10, 304.10, 306.10. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 2.43 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.32 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 1.71-1.47 (m, 6H).
단계 3: 4-브로모-1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
다이에틸렌 글리콜(150 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-(2-사이클로헥실리덴하이드라지닐)피리딘(20.00 g, 66.09 mmol)을 250℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(300 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(23%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 4-브로모-1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌(8.50 g, 43%)을 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C11H10BrClN2)에 대한 계산치 = 284.97, 286.97, 287.97; 실측치: 284.95, 286.95, 288.95. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 2.92 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.76 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H).
단계 4: tert -부틸 5-(1- 클로로 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리도[3,4-b]인돌 -4-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
물(5 mL) 및 THF(20 mL) 중 4-브로모-1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌(2.00 g, 7.00 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(2.60 g, 8.40 mmol), 인산칼륨(4.46 g, 21.01 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(512 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소(x5)로 재충전하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(22%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸-5-(1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(850 mg, 31%)를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C21H26ClN3O2)에 대한 계산치 = 388.17, 390.17; 실측치: 388.25, 390.25. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.84-5.75 (m, 1H), 4.09- 3.99 (m, 2H), 3.52 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.62 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계 5: tert -부틸 5-(1- 시아노 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리도[3,4-b]인돌 -4-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
DMF(10 mL) 중 tert-부틸 5-(1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(850 mg, 2.19 mmol), 시안화아연(257 mg, 2.19 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(253 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소(x5)로 재충전하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(24%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 tert-부틸-5-(1-시아노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(550 mg, 65%)를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C22H26N4O2)에 대한 계산치 = 379.21; 실측치 = 379.30. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.89-5.81 (m, 1H), 4.09- 3.99 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.63 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)
단계 6: tert-부틸 5-(1-카르바모일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
과산화수소(1.65 g, 14.53 mmol, 30%)를 20℃에서 DMSO(10 mL) 중 tert-부틸 5-(1-시아노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(550 mg, 1.45 mmol) 및 탄산칼륨(602 mg, 4.36 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(50 mL)을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S2O3 수용액(2 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 tert-부틸-5-(1-카르바모일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 85%)를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C22H28N4O3)에 대한 계산치 = 397.22; 실측치 = 397.30. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.86-5.77 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.81 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.64 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계 7: tert -부틸 3-(1- 카르바모일 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리도[3,4-b]인돌 -4-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
메탄올(10 mL) 중 tert-부틸 5-(1-카르바모일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 0.88 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(100 mg)의 혼합물을 수소(2 내지 3 atm) 하에서 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 tert-부틸 3-(1-카르바모일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(330 mg, 조 상태(crude))를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C22H30N4O3)에 대한 계산치 = 399.23; 실측치 = 399.30.
단계 8: 4-(피페리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 제조
tert-부틸 3-(1-카르바모일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(330 mg, 0.83 mmol) 및 1,4-다이옥산 중 HCl(4 M)(5 mL)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 4-(3-피페리딜)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드(360 mg, 조 상태)를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C17H22N4O)에 대한 계산치 = 299.18; 실측치 = 299.15
단계 9: 4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복스아미드(화합물 1-1)의 제조
THF(10 mL) 중 4-(3-피페리딜)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드(360 mg, 조 상태) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.39 g, 10.75 mmol)의 교반된 혼합물에 -78℃에서 아크릴로일 클로라이드(97.31 mg, 1.08 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 60 mL/분; 구배: 17% B 내지 39% B(7분만에); 220 nm)로 정제하여, 황색 고체로서 4-(1-프로프-2-에노일-3-피페리딜)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복스아미드(54.2 mg)를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C20H24N4O2)에 대한 계산치 = 353.19; 실측치 = 353.15. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.95-6.75 (m, 1H), 6.19-6.04 (m, 1H), 5.74-5.59 (m, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.32-3.07 (m, 2H), 2.99-2.73 (m, 5H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 5H), 1.63-1.42 (m, 1H).
실시예 2-1
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복스아미드(화합물 2-1)의 제조
Figure pct00199
단계 1: tert -부틸 5-(1- 클로로 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리도[3,4-b]인돌 -4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 제조
THF(25 mL) 및 물(2 mL) 중 4-브로모-1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌(3.10 g, 10.86 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트(4.68 g, 13.0 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(794 mg, 1.09 mmol) 및 인산칼륨(6.91 g, 32.5 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소(x5)로 재충전하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 20%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색(off-white) 고체로서 tert-부틸 5-(1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(4.5 g, 97%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.67-4.46 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.92-2.64 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: tert -부틸 5-(1- 카르바모일 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리도[3,4-b]인돌 -4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 제조
DMF(35 mL) 중 tert-부틸 5-(1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(4.50 g, 10.27 mmol), 시안화아연(664 mg, 5.65 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(1.19 g, 1.03 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소(x5)로 재충전하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL x 3) 및 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 45%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 tert-부틸 5-(1-카르바모일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(670 mg, 15%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 1H), 4.71-4.48 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.34 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 3: 4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 제조
tert-부틸 5-(1-카르바모일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(330 mg, 739 μmol) 및 염화수소(다이옥산 중 4 M, 15 mL)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발 건조시켜, 황색 고체로서 4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드(256 mg, 조 상태)를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C21H22N4O)에 대한 계산치 = 347.18; 실측치 = 347.30.
단계 4: 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복스아미드(화합물 2-1)의 제조
THF(10 mL) 및 물(2 mL) 중 4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드(256 mg, 조 상태) 및 중탄산나트륨(562 mg, 6.69 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(61 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(30 mL x 2) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 60 mL/분; 구배: 25% B 내지 60% B(7분만에); 220 nm)로 정제하여, 황백색 고체로서 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복스아미드(57.4 mg, 22%)를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C24H24N4O2)에 대한 계산치 = 401.19; 실측치 = 401.30. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.85 (s, H), 7.62 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 1H), 7.00-6.71 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 16.8, 2.7 ㎐, 1H), 5.78-5.62 (m, 1H), 4.95-4.66 (m, 2H), 3.79-3.49 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.48-2.29 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.60-1.44 (m, 2H).
실시예 2-2 내지 실시예 2-10
실시예 1 및 실시예 2에 기재된 바와 같이, 화합물 1-1 및 화합물 2-1과 유사한 방식으로 표 2에서의 화합물 2-2 내지 화합물 2-10을 제조하였다.
Figure pct00200
Figure pct00201
실시예 3-1
1-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-4-카르복스아미드(화합물 3-1)의 제조
Figure pct00202
단계 1: 5-브로모-2-클로로-4-하이드라지닐피리딘의 제조
40% H2SO4(150 mL) 중 5-브로모-2-클로로-피리딘-4-아민(20.00 g, 96.41 mmol)의 용액에 0℃에서 물(8 mL) 중 아질산나트륨(7.98 g, 115.69 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물을 0℃에서 40% H2SO4(150 mL) 중 염화제1주석 2수화물(43.51 g, 192.81 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화암모늄을 사용하여 염기성화하고, 다이클로로메탄 및 메탄올(9:1, 1 L x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1 L x 2) 및 염수(1 L)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 5-브로모-2-클로로-4-하이드라지닐피리딘(12.60 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.45 (s, 2H).
단계 2: 5-브로모-2-클로로-4-(2-사이클로헥실리덴하이드라지닐)피리딘의 제조
메탄올(50 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-하이드라지닐피리딘(8.00 g, 35.96 mmol) 및 사이클로헥사논(5.29 g, 53.94 mmol)의 현탁액에 20℃에서 아세트산(216 mg, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 단리된 고체를 메탄올(10 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 5-브로모-2-클로로-4-(2-사이클로헥실리덴하이드라지닐)피리딘(7.50 g)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.42 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.33 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 1.67-1.58 (m, 6H).
단계 3: 4-브로모-1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌의 제조
트라이에틸렌 글리콜(20 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-(2-사이클로헥실리덴하이드라지닐)피리딘(6.50 g, 21.48 mmol)을 300℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석시키고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 11%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 4-브로모-1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌(1.00 g)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 2.88 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 2.74 (t, J = 4.6 ㎐, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H).
단계 4: tert -부틸 4- 브로모 -1- 클로로 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리도[4,3-b]인돌 -5-카르복실레이트의 제조
다이클로로메탄(10 mL) 중 4-브로모-1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌(1.00 g, 3.50 mmol)의 용액에 20℃에서 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘(43 mg, 0.35 mmol) 및 트라이에틸아민(710 mg, 7.02 mmol)을 첨가한 후, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(1.15 g, 5.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고, 물(50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 9%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 tert-부틸 4-브로모-1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-카르복실레이트(1.12 g)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 2.86 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.77 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.62 (s, 9H).
단계 5: 5 -( tert -부틸) 4- 메틸 1- 클로로 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리도[4,3-b]인돌 -4,5-다이카르복실레이트의 제조
THF(15 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-카르복실레이트(1.12 g, 2.90 mmol) 및 TMEDA(371 mg, 3.19 mmol)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에서 -78℃에서 nBuLi(1.28 mL, 헥산 중 2.5 M, 3.20 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 메틸 클로로포르메이트(411 mg, 4.35 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액(100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 15%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 5-(tert-부틸) 4-메틸 1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-4,5-다이카르복실레이트(780 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.94-2.83 (m, 4H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.57 (s, 9H).
단계 6: 5 -( tert -부틸) 4- 메틸 1-(2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-4,5-다이카르복실레이트의 제조
THF(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 5-(tert-부틸) 4-메틸 1-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-4,5-다이카르복실레이트(200 mg, 0.55 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트(217 mg, 0.60 mmol), 인산칼륨(349 mg, 1.64 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(II)(40 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소(x5)로 재충전하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 20%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 5-(tert-부틸) 4-메틸 1-(2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-4,5-다이카르복실레이트(290 mg, 94%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.67-4.52 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.55-3.37 (m, 2H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.59 (s, 9H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 7: tert -부틸 5-(4- 카르바모일 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리도[4,3-b]인돌 -1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 제조
5-(tert-부틸) 4-메틸 1-(2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-4,5-다이카르복실레이트(290 mg, 0.52 mmol) 및 암모니아(10 mL, 메탄올 중 7.0 M)의 혼합물을 100℃에서 36시간 동안 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 단리된 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 50%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 5-(4-카르바모일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-1-일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트(170 mg, 74%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.23 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 4.67-4.51 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 8: 1-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 제조
tert-부틸 5-(4-카르바모일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-1-일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트(170 mg, 0.38 mmol) 및 염화수소(다이옥산 중 4 M, 5 mL)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 1-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드(200 mg, 조 상태)를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C21H22N4O)에 대한 계산치: 347.18, 실측치: 347.15.
단계 9: 1-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-4-카르복스아미드(화합물 3-1)의 제조
THF(8 mL) 중 1-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드(200 mg, 조 상태) 및 N-에틸-N-아이소프로필-프로판-2-아민(675 mg, 5.22 mmol)의 교반된 혼합물에 -78℃에서 아크릴로일 클로라이드(47 mg, 0.52 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 60 mL/분; 구배: 25% B 내지 45% B(7분만에); 220 nm)로 정제하여, 황백색 고체로서 1-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-4-카르복스아미드(11 mg)를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C24H24N4O2)에 대한 계산치 = 401.19; 실측치 = 401.30. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.23 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.99-6.73 (m, 1H), 6.14 (d, J = 16.7 ㎐, 1H), 5.77-5.62 (m, 1H), 4.93-4.70 (m, 2H), 3.79-3.45 (m, 2H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.37-2.16 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.85-1.63 (m, 3H), 1.61-1.39 (m, 2H).
실시예 3-2, 실시예 3-3 및 실시예 3-4
실시예 3에 기재된 바와 같이, 화합물 3-1과 유사한 방식으로 표 3에서의 화합물 3-2, 화합물 3-3 및 화합물 3-4를 제조하였다.
Figure pct00203
실시예 4-1
(S)-1-(3-(부트-2-인아미도) 피페리딘-1-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로 사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(화합물 4-1)의 제조
Figure pct00204
단계 1: 2-아미노-4-브로모-5-플루오로벤조산의 제조
18% HCl 수용액(140 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산(20.0 g, 75.76 mmol)의 용액에 SnCl2.2H2O(51.0 g, 226 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 생성물 2-아미노-4-브로모-5-플루오로벤조산(17.0 g, 96% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI): C7H5BrFNO2 + [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 232.95, 실측치 = 234.0
단계 2: 4-브로모-5-플루오로-2-하이드라지닐벤조산의 제조
36% HCl 수용액(120 mL) 중 2-아미노-4-브로모-5-플루오로벤조산(17.0 g, 72.6 mmol)의 용액에 0℃에서 물(50 mL) 중 NaNO2(6.6 g, 95.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 18% HCl(aq)(40 mL) 중 SnCl2 .2H2O(45 g, 199.4 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 담갈색 고체로서 원하는 생성물 4-브로모-5-플루오로-2-하이드라지닐벤조산(12.3 g, 69% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI): C7H6BrFN2O2 + [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 247.96; 실측치 = 249.0.
단계 3: 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복실산의 제조
아세트산(100 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-하이드라지닐벤조산(8.0 g, 32.13 mmol)의 용액에 사이클로헵타논(4.0 g, 35.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공 하에서 제거하고, 물(50 mL)을 잔류물에 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 진공 하에서 건조시켜, 갈색 고체로서 원하는 생성물 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복실산(5.0 g, 48% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI): C14H13BrFNO2 + [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 325.01; 실측치 = 326.0.
단계 4: 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드의 제조
염화옥살릴(2.6 mL, 30.80 mmol)을 0℃에서 다이클로로메탄(50 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복실산(5.0 g, 15.33 mmol)의 용액에 적가하였다. DMF(0.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 수산화암모늄 용액(25 내지 28%; 20 mL)에 적가하고, 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CombiFlash(100% 석유 에테르 내지 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트(25분만에), 25 ml/분)로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 생성물 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(610 mg)를 얻었다. HRMS (ESI): C14H14BrFN2O [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 324.03; 실측치 = 325.0.
단계 5: tert -부틸 (S)-(1-(4- 카르바모일 -2- 플루오로 -5,6,7,8,9,10- 헥사하이드로 -사이클로헵타[b] 인돌-1-일) 피페리딘-3-일) 카르바메이트의 제조
다이옥산(2 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 tert-부틸 (S)-피페리딘-3-일카르바메이트(148 mg, 0.74 mmol), BINAP(80 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3(56 mg, 0.06 mmol) 및 Cs2CO3(240 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 CombiFlash(100% 석유 에테르 내지 석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트(25분만에), 25 ml/분)로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 생성물 tert-부틸 (S)-(1-(4-카르바모일-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-1-일)피페리딘-3-일)카르바메이트(80 mg, 29% 수율)를 얻었다. HRMS (ESI): C24H33FN4O3 [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 444.25, 실측치 = 445.2.
단계 6: (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드의 제조
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-카르바모일-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-1-일) 피페리딘-3-일) 카르바메이트(70 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 증발시켜, 황색 고체로서 원하는 생성물 (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드 9(60 mg, 100% 수율)를 얻었다. HRMS (ESI): C19H25FN4O+ [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 344.20, 실측치 = 345.2.
단계 7: (S)-1-(3-(부트-2-인아미도) 피페리딘-1-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로 사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(화합물 4-1)의 제조
DMF(0.5 mL) 중 (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(60 mg, 0.135 mmol) 및 DIEA(0.24 mL, 1.4 mmol)의 용액을 DMF(0.5 ml) 중 부트-2-인산(but-2-ynoic acid)(11.3 mg, 0.14 mmol) 및 HATU(56 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Kromasil-C18 100 x 21.2 mm, 5 um; 이동상 ACN-H2O(0.05% NH3), 구배: 45 내지 55)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-1-(3-(부트-2-인아미도) 피페리딘-1-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(15.5 mg)를 얻었다. HRMS (ESI): C23H27FN4O2 + [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 411.22; 실측치 = 412.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 7.29 (br s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.12-3.10 (m, 3H), 2.80-2.79 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 3H), 1.70-1.54 (m, 7H).
실시예 4-2 내지 실시예 4-4
상기에서 화합물 4-1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 표 4에 제시된 화합물 4-2 내지 화합물 4-4를 제조하였다.
Figure pct00205
실시예 5-1 및 실시예 5-2
2-플루오로-1-[2-(프로프-2-에노일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-5-일]-5H,6H,7H,8H,-9H,10H-사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(화합물 5-1 및 화합물 5-2)의 제조
Figure pct00206
단계 1: 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 2의 제조
HCl/다이옥산(50 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트(5.0 g, 16.0 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 백색 고체로서 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(3.17 g, 수율 89%)을 얻었으며, 이것을 어떠한 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (ESI): C9H11BrN+ [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 212.0, 실측치 = 212.1.
단계 2: 1-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일) 프로프-2-엔-1-온 3의 제조
THF(20 mL) 중 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(3.10 g, 14.62 mmol)의 용액에 -78℃에서 프로프-2-에노일 클로라이드(1.33 g, 14.62 mmol) 및 DIEA(5.67 g, 43.86 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM 중 MeOH = 0 내지 5%)로 정제하여, 담황색 오일로서 1-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일) 프로프-2-엔-1-온(3.17 g, 수율 77%)을 얻었다. LCMS (ESI): C12H13BrNO+ [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 266.0, 실측치 = 266.1.
단계 3: 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일] 프로프-2-엔-1-온의 제조
다이옥산(10 mL) 중 1-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)프로프-2-엔-1-온(3.17 g, 11.90 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(4.53 g, 17.85 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(II)(870 mg, 1.19 mmol) 및 포타슘 아세테이트(3.50 g, 35.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 마이크로파 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 역플래시 컬럼(H2O 중 ACN = 0 내지 95%)으로 정제하여, 담황색 고체로서 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]프로프-2-엔-1-온(2.01 g)을 얻었다. LCMS (ESI): C18H25BNO3 + [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 314.2, 실측치 = 314.2.
단계 4: 2-플루오로-1-[2-(프로프-2-에노일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-5-일]-5H,6H,7H,8H,9H,10H-사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드의 제조
1,4-다이옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-5H,6H,7H,8H,9H,10H-사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(279 mg, 0.86 mmol) 및 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]프로프-2-엔아미드(270 mg, 0.86 mmol)의 용액에 탄산칼륨(178.3 mg, 1.29 mmol) 및 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(63 mg, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하에서 질소 분위기 하에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(석유 에테르 중 에틸 아세테이트 0% 내지 60%)로 정제하여 조 생성물을 얻었으며, 이어서 분취용 HPLC(이동상: 아세토니트릴 - 물(0.05% NH3))로 추가로 정제하여 2-플루오로-1-[2-(프로프-2-에노일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-5-일]-5H,6H,7H,8H,9H,10H-사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(58 mg)를 얻었다. 이어서, 회전장애 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)(이동상: CO2/MeOH(0.2% NH3.H2O) = 52/48)로 분리하여 하기를 얻었다:
(i) tR = 2.535분에서의 담황색 고체로서의 화합물 5-1(피크 A)(19.5 mg); 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 1H), 6.92-6.73 (m, 1H), 6.26-6.22 (m, 1H), 5.84-5.70 (m, 1H), 4.90-4.88 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 2.97-2.76 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.34-1.29(m, 2H). LCMS (ESI): C26H26FN3O2 + [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 431.20, 실측치 = 432.2.
(ii) tR = 3.053분에서의 담황색 고체로서의 화합물 5-2(피크 B)(19.4 mg). 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.91-6.75 (m, 1H), 6.26-6.22 (m, 1H), 5.82-5.70 (m, 1H), 4.90-4.88 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.61-2.45 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 4H), 1.34-1.30 (m, 2H).
LCMS (ESI): C26H26FN3O2 + [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 431.20; 실측치 = 432.2.
실시예 5-3 및 실시예 5-4
실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로, 표 5에 제시된 화합물 5-3 및 화합물 5-4를 제조하였다.
Figure pct00207
실시예 5-5, 실시예 5-6, 실시예 5-7
rac-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로-헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(화합물 5-5), (S)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(화합물 5-6) 및 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(화합물 5-7)의 제조
Figure pct00208
단계 1: 5 - 브로모 -4- 플루오로 -2- 요오도아닐린
아세트산(500 mL) 중 3-브로모-4-플루오로아닐린(100.0 g, 526.3 mmol)의 용액에 25℃에서 N-요오도석신이미드(124.3 g, 552.5 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 수용액(500 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합 용매(300 mL, 1:4, v/v)로 분쇄(triturate)하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합 용매(50 mL x 2, 1:4, v/v)로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜, 담청색 고체로서 5-브로모-4-플루오로-2-요오도아닐린(88.6 g, 53%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.55 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 5.27 (brs, 2H).
단계 2: (5-브로모-4-플루오로-2-요오도페닐)하이드라진 하이드로클로라이드
진한 염산(443 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-2-요오도아닐린(88.6 g, 280.5 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 물(90 mL) 중 아질산나트륨(23.22 g, 337.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물을 0℃에서 진한 염산(295 mL) 중 염화제1주석 2수화물(126.61 g, 561.1 mmol)의 용액에 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진한 염산(150 mL x 5) 및 에틸 아세테이트(300 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜, 담황색 고체로서 (5-브로모-4-플루오로-2-요오도페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(100.3 g, 조 상태)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.23 (brs, 3H), 7.89 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H).
단계 3: 1-(5-브로모-4-플루오로-2-요오도페닐)-2-사이클로헵틸리덴하이드라진
메탄올(400 mL) 중 (5-브로모-4-플루오로-2-요오도페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(80.0 g, 217.6 mmol)의 용액에 20℃에서 사이클로헵타논(24.40 g, 217.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에서 건조시켜, 황백색 고체로서 1-(5-브로모-4-플루오로-2-요오도페닐)-2-사이클로헵틸리덴하이드라진(72.0 g, 78%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.77 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.39 (brs, 1H), 2.50-2.44 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 6H).
단계 4: 1-브로모-2-플루오로-4-요오도-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌
메탄올(360 mL) 중 1-(5-브로모-4-플루오로-2-요오도페닐)-2-사이클로헵틸리덴하이드라진(72.0 g, 169.4 mmol) 및 진한 황산(18 mL)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH = 10이 될 때까지 염기성화하고, 에틸 아세테이트(600 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(500 mL x 2) 및 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 1-브로모-2-플루오로-4-요오도-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌(43.0 g, 80% 순도, 50%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 4H).
단계 5: 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르보니트릴
N,N-다이메틸포름아미드(215 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-요오도-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌(43.0 g, 80% 순도, 84.3 mmol), 시안화아연(4.95 g, 42.2 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(9.74 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 3회 동안 재충전하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(1 L)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(800 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(500 mL x 3) 및 염수(800 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(100 mL)로 분쇄하고, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴(30 mL x 2)로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜, 담황색 고체로서 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르보니트릴(25.5 g, 94%)을 얻었다. ESI-MS [M-H]-: (C14H12BrFN2)에 대한 계산치: 305.02, 307.02, 실측치: 304.95, 306.95. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 4H).
단계 6: tert-부틸 5-(4-시아노-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-1-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
테트라하이드로푸란(125 mL) 및 물(31 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르보니트릴(25.0 g, 81.4 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(30.2 g, 97.7 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로-팔라듐(II)(5.96 g, 8.1 mmol) 및 인산칼륨(51.8 g, 244.2 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 3회 재충전하고, 질소 분위기 하에서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물(600 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(500 mL x 2) 및 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 tert-부틸 5-(4-시아노-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-1-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(45 g, 조 상태)를 얻었으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H-tBu]+: (C24H28FN3O2)에 대한 계산치: 354.22, 실측치: 354.05.
단계 7: tert-부틸 5-(4-카르바모일-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-1-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
에탄올(100 mL), 테트라하이드로푸란(100 mL) 및 물(100 mL) 중 5-(4-시아노-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-1-일)-3,6-다이하이드로-피리딘-1(2H)-카르복실레이트(45 g, 조 상태)의 혼합물에 파킨 촉매(Parkin's catalyst)(2.0 g, 4.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물(500 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(500 mL x 2) 및 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 60%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 tert-부틸 5-(4-카르바모일-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-1-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(20.0 g, 57%(두 단계에 걸침))를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C24H30FN3O3)에 대한 계산치: 428.23, 실측치: 428.15. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.80-3.57 (m, 1H), 3.51-3.23 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
단계 8: tert-부틸 3-(4-카르바모일-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
에탄올(300 mL) 및 테트라하이드로푸란(300 mL) 중 tert-부틸 5-(4-카르바모일-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-1-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(20 g, 46.8 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 10% Pd/C(15.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 수소로 3회 동안 재충전하고, 수소(2 atm) 하에서 50℃에서 4일 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(100 mL) 및 석유 에테르(100 mL)로 재결정화하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 3-(4-카르바모일-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(12.1 g, 60%)를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C24H32FN3O3)에 대한 계산치: 430.24, 실측치: 430.25. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 4.17-3.86 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.31-3.10 (m, 1H), 3.08-2.63 (m, 5H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.93-1.60 (m, 9H), 1.39 (s, 9H).
단계 9: 2-플루오로-1-(피페리딘-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드
tert-부틸 3-(4-카르바모일-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(12.1 g, 28.2 mmol)를 염화수소(150 mL, 1,4-다이옥산 중 4 M) 중에 용해시키고, 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 2-플루오로-1-(피페리딘-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드(13.4 g, 조 상태)를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C19H24FN3O)에 대한 계산치: 330.19, 실측치: 330.10.
단계 10: 1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드
테트라하이드로푸란(300 mL) 및 물(150 mL) 중 2-플루오로-1-(피페리딘-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드(13.4 g, 조 상태) 및 중탄산나트륨(23.7 g, 282.0 mmol)의 혼합물에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(2.81 g, 31.0 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물(500 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(400 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(500 mL x 2) 및 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(290 mL), 메탄올(48 mL) 및 석유 에테르(330 mL)로 재결정화하여, 백색 고체로서 1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(6.0 g, 56%(두 단계에 걸침))를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C22H26FN3O2)에 대한 계산치: 384.20, 실측치: 384.15.
단계 11: (S)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드 및 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]-인돌-4-카르복스아미드
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(6.0 g)를 하기 조건으로 분취용 SFC로 분리하여 하기 화합물을 얻었다: 컬럼: (R,R)-Whelk-01, 2.12 x 25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: IPA/DCM = 5:1; 유량: 200 mL/분; 구배: 50% B; 220 nm; 주입 부피: 19 mL; 전개의 수: 29; RT1: 4.97분: 황백색 고체로서의 추정된 (S)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(2.55 g, 43%), 및 RT2: 8.2분: 황백색 고체로서의 추정된 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(2.63 g, 44%).
화합물 5-6
ESI-MS [M+H]+: (C22H26FN3O2)에 대한 계산치: 384.20, 실측치: 384.20. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49-7.31 (m, 2H), 6.93-6.72 (m, 1H), 6.18-6.02 (m, 1H), 5.73-5.56 (m, 1H), 4.67-4.42 (m, 1H), 4.27-4.05 (m, 1H), 3.63-3.41 (m, 1.5H), 3.19-3.02 (m, 1H), 3.00-2.79 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 0.5H), 2.21-2.02 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.86-1.61 (m, 7H), 1.57-1.37 (m, 1H).
화합물 5-7
ESI-MS [M+H]+: (C22H26FN3O2)에 대한 계산치: 384.20, 실측치: 384.20. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.74 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47-7.33 (m, 2H), 6.93-6.72 (m, 1H), 6.18-6.03 (m, 1H), 5.75-5.55 (m, 1H), 4.64-4.44 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 1H), 3.64-3.39 (m, 1.5H), 3.19-3.01 (m, 1H), 3.00-2.79 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 0.5H), 2.23-2.02 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.86-1.59 (m, 7H), 1.58-1.37 (m, 1H).
실시예 5-8 및 실시예 5-9
(S)-1-(5-(부트-2-인아미도)사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타 [b]인돌-4-카르복스아미드(화합물 5-8) 및 (S)-1-(3-(부트-2-인아미도)사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타 [b]인돌-4-카르복스아미드(화합물 5-9)의 제조.
Figure pct00209
단계 1: tert-부틸 N-[3-(4-시아노-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-사이클로헵타[b]인돌-1-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
Figure pct00210
1,4-다이옥산(6 mL) 및 물(2 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르보니트릴(300 mg, 976 μmol), tert-부틸 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(473.55 mg, 1.47 mmol) 및 K3PO4(621.95 mg, 2.93 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에서 1,1-비스(다이페닐포스피노)-페로센다이클로로팔라듐(II)(71.46 mg, 97.67 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 소기하고, 질소 분위기로 3회 플러싱하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 tert-부틸 N-[3-(4-시아노-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-사이클로헵타[b]인돌-1-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(600 mg, 조 상태)를 얻었다.
단계 2: (S)-1-(3- 아미노사이클로헥스 -1-엔-1-일)-2- 플루오로 -5,6,7,8,9,10- 헥사하이드로사이클로 헵타[b]인돌 -4- 카르복스아미드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00211
EtOH(6 mL) 및 물(2 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S)-3-(4-시아노-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-1-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(600 mg, 1.42 mmol)의 혼합물에 파킨 촉매(30.26 mg, 70.83 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 60%)로 용리하는 실리카 겔 상으로의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-[(1S)-3-(4-카르바모일-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]-인돌-1-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(480 mg)를 얻었으며, 이것을 4M HCl(4.30 mL) 중에 용해시키고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 1-[(5S)-5-아미노사이클로헥센-1-일]-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드 HCl 염(480 mg)을 얻었다.
단계 3: 1 -[(5S)-5-( 부트 -2- 이노일아미노 ) 사이클로헥센 -1-일]-2- 플루오로 -5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로-헵타[b]인돌-4-카르복스아미드 및 1-[(3S)-3-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥센-1-일]-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드의 제조
Figure pct00212
DMF(5 mL) 중 1-[(5S)-5-아미노사이클로헥센-1-일]-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]-인돌-4-카르복스아미드(200 mg, 585 μmol) 및 부트-2-인산(59.10 mg, 702.94 μmol)의 용액에 HATU(311.83 mg, 820 μmol), 이어서 DIPEA(227.12 mg, 1.76 mmol, 306.09 μL)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(15 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건으로 분취용-아키랄-SFC로 정제하였다: 컬럼: GreenSep Basic, 30 * 150 mm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.1% 2M NH3-MeOH); 유량: 60 mL/분; 구배: 30% B; 254 nm.
화합물 5-8
RT1: (5.10분) 담황색 고체로서 1-[(5S)-5-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥센-1-일]-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로-헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(48.6 mg). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.71 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.56 (dd, J = 13.6, 7.6 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 5.61 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 2.95 - 2.64 (m, 4H), 2.38 - 2.17 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.67 - 1.47 (m, 5H). ESI-MS [M+H]+: (C24H26FN3O2)에 대한 계산치: 408.20, 실측치: 408.20.
화합물 5-9
RT2: (5.60분) 담황색 고체로서 1-[(3S)-3-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥센-1-일]-2-플루오로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-4-카르복스아미드(6.6 mg). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.71 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 8.72 (dd, J = 10.2, 3.6 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 5.46 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 2.96 - 2.71 (m, 4H), 2.30 - 2.02 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 13H). ESI-MS [M+H]+: (C24H26FN3O2)에 대한 계산치: 408.20, 실측치: 408.20.
실시예 6-1
5-브로모-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,2'-[1,3]다이옥솔란]-8-카르복실산(화합물 6-1)의 제조
Figure pct00213
단계 1: 5,8-다이브로모스피로 [1,2,4,9-테트라하이드로카르바졸-3,2'-1,3-다이옥솔란]
에틸렌 글리콜(34.0 mL) 중 (2,5-다이브로모페닐)하이드라진(4.00 g, 15.0 mmol, 1.00 eq) 및 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(2.47 g, 15.7 mmol, 1.05 eq)의 용액을 N2 하에서 140 내지 190℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(100 mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 0/1)로 정제하여, 백색 고체로서 5,8-다이브로모스피로 [1,2,4,9-테트라하이드로카르바졸-3,2'-1,3-다이옥솔란](1.90 g, 4.91 mmol)을 얻었다.
단계 2: 2-[(5',8'-다이브로모스피로 [1,3-다이옥솔란-2,3'-2,4-다이하이드로-1H-카르바졸]-9'-일) 메톡시]에틸트라이메틸 실란
NaH(215 mg, 5.40 mmol, 60% 순도, 1.10 eq)를 25℃에서 THF(9 mL) 중 5,8-다이브로모스피로[1,2,4,9-테트라하이드로카르바졸-3,2'-1,3-다이옥솔란](1.90 g, 4.91 mmol, 1.00 eq) 및 DMA(6 mL)의 용액에 일부씩 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(트라이메틸실릴)-에톡시메틸 클로라이드(SEM-Cl, 900 mg, 5.40 mmol, 955 μL, 1.10 eq)를 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)에 서서히 붓고, MTBE(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발시켜 오일을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 0/1)로 정제하였다. 2- [(5',8'-다이브로모스피로 [1,3-다이옥솔란-2,3'-2,4-다이하이드로-1H-카르바졸]-9'-일) 메톡시] 에틸-트라이메틸-실란(2.25 g, 4.35 mmol, 88.6% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 4'-브로모-9'-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)스피로[1,3-다이옥솔란-2,6'-7,8-다이하이드로-5H-카르바졸]-1'-카르복실산
n-BuLi(2.50 M, 1.83 mL, 1.05 eq)를 N2 하에서 -60℃에서 THF(23 mL) 중 2-[ (5',8'-다이브로모스피로[1,3-다이옥솔란-2,3'-2,4-다이하이드로-1H- 카르바졸]-9'-일) 메톡시] 에틸-트라이메틸-실란(2.25 g, 4.35 mmol, 1.00 eq)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -60℃에서 15분 동안 교반하였다. 고체 이산화탄소(1.91 g, 43.4 mmol, 10.0 eq)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 -60℃ 내지 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 온도를 0℃로 유지하면서, HCl(1N)을 첨가하여 pH를 pH = 5로 조정하였다. 물(10 L)을 첨가하고, 유기 상을 제거하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼: Agela DuraShell C18 250 * 25 mm * 10 um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 15% 내지 40%, 20분)로 정제하여, 백색 고체로서 4'-브로모-9'-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)스피로[1,3-다이옥솔란-2,6'-7,8-다이하이드로-5H-카르바졸]-1'-카르복실산(1.50 g, 3.11 mmol, 71.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.43 - 7.31 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.33 (br t, J = 3.7 ㎐, 4H), 3.01 (br t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.08 (br t, J = 6.3 ㎐, 2H), 0.81 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 0.00 (s, 9H)
단계 4: 4'-브로모스피로[1,3-다이옥솔란-2,6'-5,7,8,9-테트라하이드로카르바졸]-1'-카르복실산
TBAF(1 M, 11.4 mL, 5.00 eq)를 THF(100 mL) 중 4'-브로모-9'-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)스피로[1, 3-다이옥솔란-2,6'-7,8-다이하이드로-5H-카르바졸]-1'-카르복실산(1.10 g, 2.28 mmol, 1.00 eq)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(30 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 아세토니트릴(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 단리된 고체를 DCM으로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 4'-브로모스피로[1,3-다이옥솔란-2,6'-5,7,8,9-테트라하이드로카르바졸]-1'-카르복실산(400 mg, 1.14 mmol, 49.8% 수율, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.10 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.86 (br t, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.90 (t, J = 6.5 ㎐, 2H).
단계 5: 4'-브로모스피로[1,3-다이옥솔란-2,6'-5,7,8,9-테트라하이드로카르바졸]-1'-카르복스아미드
DMA(2 mL) 중 4'-브로모스피로[1,3-다이옥솔란-2,6'-5,7,8,9-테트라하이드로카르바졸]-1'-카르복실산(0.60 mmol), 염화암모늄(137 mg, 2.56 mmol)의 혼합물에 HATU(269.38 mg, 708.46 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 계속 교반되게 하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄 중 5% 내지 60% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 9-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 4'-(1-프로프-2-에노일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-5-일)스피로[1,3-다이옥솔란-2,6'-5,7,8,9-테트라하이드로카르바졸]-1'-카르복스아미드
THF(1 mL), 메탄올(0.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 4'-브로모스피로[1,3-다이옥솔란-2,6'-5,7,8,9-테트라하이드로카르바졸]-1'-카르복스아미드(70 mg, 199.32 μmol)의 용액에, 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온(62.9 mg, 0.24 mmol), PdCl2(dppf)(66.2 mg, 0.091 mmol) 및 Na2CO3(144 mg, 1.358 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0.10% 포름산을 함유하는 물 중 10% 내지 95% MeCN의 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 유사한 분획들을 합하고, 동결건조기 상에서 냉동 건조시켜, 황백색 고체로서 4'-(1-프로프-2-에노일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-5-일)스피로[1,3-다이옥솔란-2,6'-5,7,8,9-테트라하이드로-카르바졸]-1'-카르복스아미드(34.7 mg)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.85 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.55 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.71-7.00 (m, 2H), 6.07-6.21 (m, 1H), 5.60-5.78 (m, 2H), 4.27 (br d, J=12.0 ㎐, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.66-3.79 (m, 2H), 2.87 (br t, J=1.0 ㎐, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.30 (br d, J=15.7 ㎐, 2H), 1.89 (br t, J=6.3 ㎐, 2H).
실시예 6-2 및 실시예 6-3
(S)-5-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복스아미드(화합물 6-2); 및 (R)-5-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복스아미드(화합물 6-3)의 제조.
Figure pct00214
단계 1: 8-메틸렌-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00215
포타슘 tert-부톡사이드(499 mL, 499 mmol, THF 중 1 M)를 0℃에서 THF(450 mL) 중 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(178 g, 499.43 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(26 g, 166.48 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(500 mL)에 붓고, 다이에틸 에테르(300 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(400 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(11%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 8-메틸렌-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸(18.0 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 2.28 (t, J = 6.8 ㎐, 4H), 1.70 (t, J = 6.8 ㎐, 4H).
단계 2: 7 ,10- 다이옥사다이스피로[2.2.4 6 .2 3 ]도데칸
Figure pct00216
다이클로로메탄(500 mL) 중 8-메틸렌-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸(47.0 g, 305 mmol) 및 다이요오도메탄(278 g, 1.04 mol)의 교반된 용액에 질소 하에서 25℃에서 다이에틸아연(1.0 M n-헥산, 518.14 mL)을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(1 L)으로 켄칭하고, 다이클로로메탄(600 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(800 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 9%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 원하는 화합물(49.5 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.93 (s, 4H), 1.66 (t, J = 6.4 ㎐, 4H), 1.39 (t, J = 6.0 ㎐, 4H), 0.25 (s, 4H).
단계 3: 1-(5-브로모-4-플루오로-2-요오도페닐)-2-(스피로[2.5]옥탄-6-일리덴)하이드라진
Figure pct00217
메탄올(500 mL) 중 (5-브로모-4-플루오로-2-요오도페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(60.0 g, 163.32 mmol)의 용액에 7,10-다이옥사다이스피로[2.2.46.23]도데칸(30.22 g, 179.65 mmol) 및 아세트산(29.42 g, 489.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하고, 감압 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 1-(5-브로모-4-플루오로-2-요오도페닐)-2-(스피로[2.5]옥탄-6-일리덴)하이드라진(66.0 g)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 2.50-2.26 (m, 4H), 1.64-1.41 (m, 4H), 0.38 (s, 4H). ESI-MS [M+H]+: (C14H15BrFIN2)에 대한 계산치: 436.94, 438.94, 실측치: 436.95, 438.95.
단계 4: 5-브로모-6-플루오로-8-요오도-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]
Figure pct00218
메탄올(600 mL) 중 1-(5-브로모-4-플루오로-2-요오도페닐)-2-(스피로[2.5]옥탄-6-일리덴)하이드라진(66.0 g, 151.0 mmol)의 혼합물에 진한 황산(12 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(300 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(400 mL) 및 염수(400 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 15%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 5-브로모-6-플루오로-8-요오도-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판](27.0 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.56 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 0.46-0.34 (m, 4H). ESI-MS [M-H]-: (C14H12BrFIN)에 대한 계산치: 417.92, 419.92, 실측치: 417.80, 419.80.
단계 5: 5-브로모-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르보니트릴
Figure pct00219
N,N-다이메틸포름아미드(250 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-8-요오도-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판] (26.6 g, 63.32 mmol)의 용액에 시안화아연(15.37 g, 31.66 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(7.32 g, 6.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 5회 동안 재충전하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물(600 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(400 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(400 mL) 및 염수(400 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 30%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 5-브로모-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르보니트릴(18.0 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.57 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.46-0.33 (m, 4H). ESI-MS [M-H]-: (C15H12BrFN2)에 대한 계산치: 317.02, 319.02, 실측치: 317.10, 319.10.
단계 6: tert-부틸 5-(8-시아노-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-5-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00220
테트라하이드로푸란(200 mL) 및 물(50 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르보니트릴(17.5 g, 54.83 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(20.34 g, 65.80 mmol), 인산칼륨(34.92 g, 164.49 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(4.01 g, 5.48 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 5회 동안 재충전하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 tert-부틸 5-(8-시아노-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-5-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(40.0 g, 조 상태)를 얻었다. ESI-MS [M-H]-: (C25H28FN3O2)에 대한 계산치: 420.22, 실측치: 420.20
단계 7: tert-부틸 5-(8-카르바모일-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로-[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-5-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00221
에탄올(100 mL), 물(100 mL) 및 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 tert-부틸 5-(8-시아노-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-5-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(40.0 g, 조 상태)의 혼합물에 파킨 촉매(2.33 g, 5.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(400 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(300 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(50%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 tert-부틸 5-(8-카르바모일-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-5-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(22.0 g, 91%(두 단계에 걸침))를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C25H30FN3O3)에 대한 계산치: 440.23, 실측치: 440.20
단계 8: tert-부틸 3-(8-카르바모일-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00222
에탄올(150 mL) 및 테트라하이드로푸란(150 mL) 중 tert-부틸 5-(8-카르바모일-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로-[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-5-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(18.0 g, 40.95 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(18.0 g)의 혼합물을 수소(10 atm) 하에서 25℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 테트라하이드로푸란(15%)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 3-(8-카르바모일-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(12.0 g)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51-7.30 (m, 2H), 4.20-3.84 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.90-2.60 (m, 5H), 2.12-1.82 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.30-0.92 (m, 2H), 0.52-0.26 (m, 4H). ESI-MS [M+H]+: (C25H32FN3O3)에 대한 계산치: 442.24, 실측치: 442.20.
단계 9: 6-플루오로-5-(피페리딘-3-일)-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복스아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
Figure pct00223
다이클로로메탄(120 mL) 중 tert-부틸 3-(8-카르바모일-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(12.0 g, 27.18 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 갈색 오일로서 6-플루오로-5-(피페리딘-3-일)-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복스아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(12.3 g, 조 상태)를 얻었다. ESI-MS [M+H]+: (C20H24FN3O)에 대한 계산치: 342.19, 실측치: 342.20
단계 10: 5-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로-[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복스아미드
Figure pct00224
테트라하이드로푸란(100 mL) 및 물(25 mL) 중 7-플루오로-8-(피페리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로-펜타[b]인돌-5-카르복스아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(12 g, 조 상태)의 혼합물에 중탄산나트륨(22.13 g, 263.48 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 아크릴로일 클로라이드(2.86 g, 31.62 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(300 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(300 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 분취용 FLASH로 정제하여 하기 화합물을 얻었다: 컬럼: XB C18 50 x 250 mm, 10 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 100 mL/분; 구배: 30% B 내지 55% B(40분만에); 254 nm; Rt: 27.0분: 황백색 고체로서의 5-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복스아미드(5.4 g, 52%(두 단계에 걸침)). ESI-MS [M+H]+: (C23H26FN3O2)에 대한 계산치: 396.20, 실측치: 396.25.
단계 11: (S)-5-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로-스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복스아미드(화합물 6-2) 및 (R)-5-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복스아미드(화합물 6-3)
Figure pct00225
및
Figure pct00226
5-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복스아미드(5.4 g)를 하기 조건으로 분취용 SFC로 분리하였다: 컬럼: CHIRALPAK AD-H SFC, 5 x 25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: iPrOH(0.5% 2 M NH3-MeOH); 유량: 180 mL/분; 구배: 50% B; 220 nm:
RT1: 3.32분:
화합물 6-2: (S)-5-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복스아미드(2.4 g, 92% 순도) 및
RT2: 5.42분
화합물 6-3: 담황색 고체로서의 (R)-5-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복스아미드(2.24 g, 41%).
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53-7.35 (m, 2H), 6.89-6.79 (m, 1H), 6.20-6.01 (m, 1H), 5.77-5.52 (m, 1H), 4.52 (t, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.61-3.40 (m, 0.5H), 3.32-2.90 (m, 2H), 2.88-2.53 (m, 4.5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 2H), 1.67-1.34 (m, 3H), 0.49-0.23 (m, 4H). ESI-MS [M+H]+: (C23H26FN3O2)에 대한 계산치: 396.20, 실측치: 396.35.
화합물 6-2를 다음 조건으로 분취용-아키랄-SFC로 추가로 정제하여 하기 화합물을 얻었다: 컬럼: DAICEL DCpak P4VP, 20 mm x 250 mm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.1% 2 M NH3-MeOH); 유량: 50 mL/분; 구배: 25% B; 254 nm; RT: 4.22분: 담황색 고체로서의 (S)-5-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복스아미드(1.99 g, 37%). 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53-7.35 (m, 2H), 6.89-6.79 (m, 1H), 6.20-6.01 (m, 1H), 5.77-5.52 (m, 1H), 4.52 (t, J = 12.9 ㎐, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.61-3.40 (m, 0.5H), 3.32-2.90 (m, 2H), 2.88-2.53 (m, 4.5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 2H), 1.67-1.34 (m, 3H), 0.50-0.25 (m, 4H). ESI-MS [M+H]+: (C23H26FN3O2)에 대한 계산치: 396.20, 실측치: 396.35.
실시예 7-1
4-(1-프로프-2-에노일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-5-일)스피로[5,7,8,9-테트라하이드로-카르바졸-6,1'-사이클로프로판]-1-카르복스아미드(화합물 7-1)의 제조.
Figure pct00227
단계 1: 4-브로모-2-하이드라지닐벤조산
물(약 1 mol/L) 중 아질산나트륨(9.58 g, 138 mmol, 1.20 eq)의 용액을 0℃에서 HCl(12 M, 385 mL, 40.0 eq) 중 2-아미노-4-브로모벤조산(25.0 g, 115 mmol, 1.00 eq)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl(12 M)(약 2 mol/L) 중 SnCl2.2H2O(78.3 g, 347 mmol, 3.00 eq)의 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0 내지 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 냉동-건조시켜 황색 고체를 생성하였다. 다이클로로메탄(200 mL) 및 아세토니트릴(300 mL)을 고체에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 단리된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 이어서 건조시켜, 백색 고체로서 4-브로모-2-하이드라지닐벤조산 하이드로클로라이드(15.0 g, 56.0 mmol)를 얻었다.
단계 2: 5-브로모-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복실산
4-브로모-2-하이드라지닐벤조산 하이드로클로라이드를 하기와 같이 아이소프로필 알코올 또는 다이에틸 에테르 중 어느 하나에서 ZnCl2의 존재 하에서 스피로 사이클릭 케톤과 커플링하였다: IPA(20 mL) 또는 DME(30 mL) 중 ZnCl2(1.50 eq)를 4-브로모-2-하이드라지닐벤조산 하이드로클로라이드(500 mg, 1.00 eq) 및 사이클릭 케톤(1.05 eq)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 1 내지 7일 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하여 오일을 얻었으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 3: 4-브로모스피로[5,7,8,9-테트라하이드로카르바졸-6,1'-사이클로프로판]-1-카르복스아미드
DMA(1 mL) 중 4-브로모스피로[5,7,8,9-테트라하이드로카르바졸-6,1'-사이클로프로판]-1-카르복실산(100 mg, 312.32 μmol), 염화암모늄(66.83 mg, 1.25 mmol)의 혼합물에 HATU(131.32 mg, 345.38 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 계속 교반되게 하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄 중 5% 내지 60% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 4-브로모스피로[5,7,8,9-테트라하이드로카르바졸-6,1'-사이클로프로판]-1-카르복스아미드(80.5 mg)를 얻었다.
단계 4: 4-(1-프로프-2-에노일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-5-일)스피로[5,7,8,9-테트라하이드로카르바졸-6,1'-사이클로프로판]-1-카르복스아미드(화합물 6-1)
THF(1 mL), 메탄올(0.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 4-브로모스피로[5,7,8,9-테트라하이드로카르바졸-6,1'-사이클로프로판]-1-카르복스아미드(75 mg, 234.97 μmol)의 용액에, 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온(74.19 mg, 281.96 μmol), PdCl2(dppf)(66.2 mg, 0.091 mmol) 및 Na2CO3(144 mg, 1.358 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0.10% 포름산을 함유하는 물 중 10% 내지 95% MeCN의 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 유사한 분획들을 합하고, 동결건조기 상에서 냉동 건조시켜, 담황색 고체로서 4-(1-프로프-2-에노일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-5-일)스피로[5,7,8,9-테트라하이드로카르바졸-6,1'-사이클로프로판]-1-카르복스아미드(42 mg)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.80 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.53 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.29 (br s, 1H), 6.69-6.96 (m, 2H), 6.13 (br d, J=16.5 ㎐, 1H), 5.60-5.76 (m, 2H), 4.23 (br d, J=12.2 ㎐, 2H), 3.62-3.79 (m, 2H), 2.80 (br t, J=5.0 ㎐, 2H), 2.42 (br d, J=6.3 ㎐, 2H), 2.18-2.35 (m, 2H), 1.56 (br t, J=6.0 ㎐, 2H), 0.22-0.43 (m, 4H).
실시예 6 또는 실시예 7 중 어느 하나에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표 6에 제시된 트라이사이클릭 인돌을 제조하였다.
Figure pct00228
Figure pct00229
표 6에 제시된 중간체로부터, 표 7에 제시된 바와 같은, 화학식 (I-C-i)의 화합물 7-2 내지 화합물 7-9를 제조하였다.
Figure pct00230
Figure pct00231
유사한 절차에 따라, 표 8에 제시된 바와 같은, 화학식 (I-C-ii)의 화합물 7-10 내지 화합물 7-25를 제조하였다.
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
유사한 절차에 따라, 표 9에 제시된 바와 같은, 화학식 (I-C-iii)의 화합물 7-26 내지 화합물 7-29를 제조하였다.
Figure pct00236
실시예 8-1
9-(1-아크릴로일-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-티오피라노-[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드(화합물 8-1)의 제조
Figure pct00237
단계 1: 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
0℃에서 THF(20 mL):물(5 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(2.0 g, 9.57 mmol)의 용액에 NaHCO3(3.21 g, 38.26 mmol, 1.49 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이것에 프로프-2-에노일 클로라이드(952.30 mg, 10.52 mmol, 857.93 μL)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속된 상태가 되게 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3(aq), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온(700 mg)을 얻었다.
단계 2: 5-브로모-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복실산
IPA(20 mL) 또는 DME(30 mL) 중 ZnCl2(1.50 eq)를 4-브로모-2-하이드라지닐벤조산 하이드로클로라이드(500 mg, 1.00 eq) 및 티오피란(1.05 eq)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 7일 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하여 오일을 얻었으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 13.1 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 7.21 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.90 (m, 2H).
단계 3: 5-브로모-1,2,4,9-테트라하이드로스피로[카르바졸-3,1'-사이클로프로판]-8-카르복실산
DMA(2 mL) 중 9-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드(200 mg, 640.65 μmol), 염화암모늄(137.08 mg, 2.56 mmol)의 혼합물에 HATU(269.38 mg, 708.46 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 계속 교반되게 하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄 중 5% 내지 60% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 9-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 9-(1-프로프-2-에노일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드(화합물 8-1)
THF(1 mL), 메탄올(0.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 9-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드(100 mg, 321.34 μmol)의 용액에, 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온(101.47 mg, 385.61 μmol), PdCl2(dppf)(66.2 mg, 0.091 mmol) 및 Na2CO3(144 mg, 1.358 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0.10% 포름산을 함유하는 물 중 10% 내지 95% MeCN의 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 유사한 분획들을 합하고, 동결건조기 상에서 냉동 건조시켜, 황백색 고체로서 9-(1-프로프-2-에노일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드(35.9 mg)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.95 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.58 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.73-6.99 (m, 2H), 6.04-6.23 (m, 1H), 5.60-5.82 (m, 2H), 4.22-4.38 (m, 2H), 3.64-3.84 (m, 4H), 3.02 (br d, J=5.0 ㎐, 2H), 2.81-2.96 (m, 2H), 2.31 (br d, J=14.5 ㎐, 2H).
실시예 9
9-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드 2-옥사이드(화합물 9-1 및 화합물 9-2)의 제조
Figure pct00238
단계 1: 5-브로모-4-플루오로-2-요오도아닐린
톨루엔(500 mL) 및 H2O(100 mL) 중 3-브로모-4-플루오로아닐린(50 g, 0.26 mol)의 용액에 I2(66 g, 0.26 mol) 및 NaHCO3(43 g, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물을 확인시켜 주었다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, EA(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(PE/EA = 20:1)로 정제하여, 적색 고체로서 원하는 생성물 5-브로모-4-플루오로-2-요오도아닐린(20 g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) d 7.39 (d, J=7.6 ㎐, 2H), 6.90 (d, J=7.6 ㎐, 2H), 3.98 (bs, 2H).
단계 2: (5-브로모-4-플루오로-2-요오도페닐)하이드라진
AcOH(50 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-2-요오도아닐린(20 g, 0.06 mol)의 용액에 진한 HCl(200 mL)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O(50 mL) 중 NaNO2(4.55 g, 0.066 mol)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진한 HCl(50 mL) 중 SnCl2 .2H2O(28 g, 0.126 mol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 황색 고체로서 원하는 생성물(12 g)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.3 (bs, 2H), 7.85 (d, J=7.6 ㎐, 2H), 7.76 (bs, 1H), 7.31 (d, J=7.6 ㎐, 2H).
단계 3: 9-브로모-8-플루오로-6-요오도-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌
AcOH(50 mL) 중 (5-브로모-4-플루오로-2-요오도페닐)하이드라진(1.00 g, 3.02 mmol)의 용액에 테트라하이드로-4H-티오피란-4-온(350 mg, 3.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물을 확인시켜 주었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피(PE/EA = 5:1)로 정제하여, 적색 고체로서 원하는 생성물 9-브로모-8-플루오로-6-요오도-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌(900 mg)을 얻었다. HRMS (ESI): C11H8BrFINS+에 대한 계산치 [M+H]+ m/z = 410.86, 실측치 = 411.8.
단계 4: 9-브로모-8-플루오로-6-요오도-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌 2-옥사이드
MeOH(30 mL) 중 9-브로모-8-플루오로-6-요오도-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌(300 mg, 0.73 mmol)의 용액에 H2O(6 mL) 중 옥손(448 mg, 0.73 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 원하는 생성물 9-브로모-8-플루오로-6-요오도-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌 2-옥사이드(260 mg, 조 상태)를 얻었다. HRMS (ESI): C11H8BrFINOS+에 대한 계산치 [M+H]+ m/z = 426.85, 실측치 = 427.9.
단계 5: 메틸 9-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복실레이트 2-옥사이드
교반 막대가 구비된 100 mL 둥근바닥 플라스크에 9-브로모-8-플루오로-6-요오도-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌 2-옥사이드(260 mg, 0.607 mmol), MeOH(10 mL), TEA(61 mg, 0.61 mmol) 및 Pd(OAc)2(100 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 잘 소기하고, CO(3회)로 재충전하고, CO 벌룬을 구비하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 생성물 메틸 9-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복실레이트 2-옥사이드(130 mg, 49%(2-단계 수율)를 얻었다. HRMS (ESI): C13H11BrFNO3S+에 대한 계산치 [M+H]+ m/z = 358.96, 실측치 = 359.9.
단계 6: 9-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복실산 2-옥사이드
MeOH(2 mL) 중 메틸 9-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복실레이트 2-옥사이드(130 mg, 0.36 mmol)의 용액에 수산화암모늄(2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜, 백색 고체로서 원하는 생성물 9-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복실산 2-옥사이드(120 mg, 조 상태)를 얻었다. HRMS (ESI): C12H9BrFNO3S+에 대한 계산치 [M+H]+ m/z = 344.95, 실측치 = 345.9.
단계 7: 9-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드 2-옥사이드
DMF(2 mL) 중 9-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복실산 2-옥사이드(120 mg, 0.35 mmol)의 용액에 염화암모늄(56.16 mg, 1.05 mmol) 및 DIEA(135 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, EA(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여, 무색 오일로서 원하는 생성물 9-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드 2-옥사이드(30 mg, 25%, 2-단계 수율)를 얻었다. HRMS (ESI): C12H10BrFN2O2S+ [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 343.96, 실측치 = 345.0.
단계 8: tert-부틸 5-(6-카르바모일-8-플루오로-2-옥시도-1,3,4,5-테트라하이드로-티오피라노[4,3-b]인돌-9-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 10 mL 마이크로파 튜브에 9-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드 2-옥사이드(20 mg, 0.06 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 10(41 mg, 0.115 mmol), Pd(dppf)Cl2(5 mg, 0.0057 mmol), 탄산나트륨(18 mg, 0.174 mmol)을 첨가하고, 후속으로 다이옥산(2 mL)을 첨가하였다. 튜브를 소기하고, N2로 재충전하고, 캡핑하고, 이어서 2시간 동안 교반하면서 마이크로파 하에서 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 MeOH(5 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여, 무색 오일로서 tert-부틸 5-(6-카르바모일-8-플루오로-2-옥시도-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-9-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(25 mg, 86% 수율)를 얻었다. HRMS (ESI): C26H28FN3O4S+ [M-Boc+ H]+에 대한 계산치 m/z = 497.18, 실측치 = 398.2.
단계 9: 8-플루오로-9-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드 2-옥사이드
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 5-(6-카르바모일-8-플루오로-2-옥시도-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-9-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜, 적색 오일로서 조 생성물 8-플루오로-9-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드-2-옥사이드(16 mg, 조 상태)를 얻었다. HRMS (ESI): C21H20FN3O2S+ [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 397.13, 실측치 = 398.2.
단계 10: 9-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드 2-옥사이드(화합물 9-1 및 화합물 9-2)
THF(3 mL) 중 8-플루오로-9-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드 2-옥사이드(16 mg, 조 상태)의 용액에 DIEA(26 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 아크릴로일 클로라이드(4 mg, 0.04 mmol)를 -70℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 조심스럽게 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(이동상: 0.1% FA/ACN/H2O)로 정제하여 다음과 같이 원하는 생성물을 얻었다: 백색 고체로서 (피크 A; 1.8 mg, 10%(2-단계 수율)) 및 백색 고체로서 (피크 B; 1.3 mg, 7%(2-단계 수율)).
피크 A:
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 11.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.73-5.65 (m, 1H), 4.88-4.69 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.23-3.14 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.88-2.31 (m, 2H).
HRMS (ESI): C24H32N6O2S+ [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 451.14, 실측치 = 452.1.
피크 B:
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 11.28 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.13-6.08 (m, 1H), 5.72-5.62 (m, 1H), 4.87-4.69 (m, 2H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 3H), 2.94 (br s, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H).
HRMS (ESI): C24H32N6O2S+ [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 451.14, 실측치 = 452.1.
실시예 9에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 표 10에 제시된 화합물 9-3 내지 화합물 9-8을 제조하였다.
Figure pct00239
실시예 10-1 및 실시예 10-2
(R)-8-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]-인돌-5-카르복스아미드(화합물 10-1); 및 (S)-8-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로-펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(화합물 10-2)의 제조.
Figure pct00240
단계 1. (5-브로모-4-플루오로-2-요오도-페닐)하이드라진
Figure pct00241
아질산나트륨 수용액(3M, 129 mL)을 37% HCl 수용액(500 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-2-요오도아닐린(102 g, 323 mmol)의 차가운 현탁액에 적가하고, 이것을 온도가 0℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 NaCl 빙조 상에서 -10℃에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 37% HCl 수용액 중 SnCl2.H2O의 용액(7M, 138 mL)으로 처리하였다. 온도가 10℃로 증가되었으며, 혼합물을 빙조 내에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 진한 HCl(3 x 100 mL) 및 EtOAc(3 x 500 mL)로 세척하고, 이어서 여과 세척액이 무색이 될 때까지 EtOAc로 세척하였다. 얻어진 고체를 감압 하에서 하룻밤 건조시켜, 황백색 고체로서 (5-브로모-4-플루오로-2-요오도-페닐)하이드라진(96.8 g)을 얻었다.
단계 2. 8-브로모-7-플루오로-5-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌
Figure pct00242
실온에서 메탄올(450 mL) 중 (5-브로모-4-플루오로-2-요오도-페닐)하이드라진(96.65 g, 263.1 mmol) 및 사이클로펜타논(23.24 g, 276.2 mmol, 24.5 mL)의 혼합물에 촉매량(2.5 부피%)의 황산(25.80 g, 263.08 mmol, 11.25 mL)을 첨가하였다. 반응은 약간 발열성이고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되게 하였다. 중간체 5-브로모-N-(사이클로펜틸리덴아미노)-4-플루오로-2-요오도-아닐린은 LC/MS에 의해 관찰되었지만, 단리되지 않았다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 메탄올을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 하기와 같이 실리카 플러그 크로마토그래피로 정제하였다: 헵탄 중 2% 에틸 아세테이트로 용리하여 상부 스폿을 용리한 후, 헵탄 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 생성물을 용리하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시켜, 황백색 고체로서 8-브로모-7-플루오로-5-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌(50.7 g)을 얻었다. 순수하지 않은 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄 중 2% 내지 10% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 8-브로모-7-플루오로-5-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌(9.78 g)을 얻었다.
단계 3. 8-브로모-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00243
질소로 퍼지된 DMF(300 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-5-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌(50.5 g, 133 mmol) 및 Zn(CN)2(7.80 g, 66.45 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(15.36 g, 13.29 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE 및 물로 희석시켰다. 고체를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 물(2x), 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 1:4 EtOAc:헵탄의 용매 혼합물(200 mL) 중에 분쇄하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 1:4 EtOAc:헵탄의 용매 혼합물(50 mL)로 세척하였다(4x). 고체를 진공 하에서 하룻밤 건조시켜, 갈색 고체로서 8-브로모-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르보니트릴(24.9 g)을 얻었다.
단계 4. tert-부틸 5-(5-시아노-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00244
THF(240 mL) 및 물(60 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르보니트릴(24.91 g, 89.25 mmol)의 용액에 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(33.12 g, 107.1 mmol) 및 K3PO4(56.8 g, 267.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 5분 동안 N2로 퍼지하였다. 이것에 N2 하에서 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 다이클로로메탄 착물(7.29 g, 8.92 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 20% EtOAc 200 mL 중에 흡수시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 헵탄 중 20% EtOAc 50 mL로 4회 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜, 갈색 고체로서 tert-부틸 5-(5-시아노-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(27.40 g)를 얻었다.
단계 5. tert-부틸 5-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [b]인돌-8-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00245
DMSO(110 mL) 중 tert-부틸 5-(5-시아노-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(11 g, 28.84 mmol) 및 무수 탄산칼륨(11.96 g, 86.51 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 과산화수소(14.01 g, 144.19 mmol, 12.74 mL, 35% 순도)를 첨가하였다. 반응은 발열성이었으며, 10분 후에 격렬한 가스 형성이 일어났다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여, 담갈색 고체로서 tert-부틸 5-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(8.06 g)를 얻었다.
단계 6. tert-부틸 3-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [b]인돌-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00246
에탄올(30 mL) 및 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 tert-부틸 5-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(4 g, 10.01 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(1.07 g, 10.01 mmol)의 혼합물을 수소(2 내지 3 atm) 하에서 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 tert-부틸 3-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.8 g, 조 상태)를 얻었다. THF(40 mL) 중 조 화합물(3.8 g, 9.42 mmol)에 25℃에서 MnO2(8.19 g, 94.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료된 후에, 냉각된 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 50%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 tert-부틸 3-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 조 상태)를 얻었다. 고체를 70℃에서 THF(20 mL) 중에 용해시킨 후, 석유 에테르(30 mL)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르(30 mL x 2)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 황색 고체로서 tert-부틸 3-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(800 mg)를 얻었다.
단계 7. 7-플루오로-8-(3-피페리딜)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드
Figure pct00247
다이클로로메탄(50 mL) 중 tert-부틸 3-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(4.6 g, 11.46 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 갈색 오일로서 7-플루오로-8-(3-피페리딜)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(7.2 g, 조 상태)를 얻었다.
단계 8. 7-플루오로-8-(1-프로프-2-에노일-3-피페리딜)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드
Figure pct00248
테트라하이드로푸란(70 mL) 중 7-플루오로-8-(3-피페리딜)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(7.2 g, 17.33 mmol)의 혼합물에 N-에틸-N-아이소프로필-프로판-2-아민(11.20 g, 86.67 mmol, 15.10 mL)을 첨가하였다. 10분 후에, 프로프-2-에노일 클로라이드(1.88 g, 20.80 mmol)를 -78℃에서 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 에틸 아세테이트(0 내지 15%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 물질로서 7-플루오로-8-(1-프로프-2-에노일-3-피페리딜)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(1.75 g)를 얻었다.
단계 9. 7-플루오로-8-[(3S)-1-프로프-2-에노일-3-피페리딜]-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타-[b]인돌-5-카르복스아미드 및 7-플루오로-8-[(3R)-1-프로프-2-에노일-3-피페리딜]-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타-[b]인돌-5-카르복스아미드
Figure pct00249
라세미 7-플루오로-8-(1-프로프-2-에노일-3-피페리딜)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(1.7 g, 4.78 mmol)를 하기 조건으로 분취용 SFC로 분리하였다: 컬럼: Lux 5 um 셀룰로스-2, 2.12 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A:CO2, 이동상 B:MeOH(0.1% 2M NH3-MeOH); 유량: 40 mL/분; 구배: 50% B; 컬럼 온도: 33℃; 배압: 100 bar; 220 nm.
화합물 10-1:
백색 고체로서의 7-플루오로-8-[(3S)-1-프로프-2-에노일-3-피페리딜]-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타-[b]인돌-5-카르복스아미드(650 mg). 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64-7.26 (m, 2H), 7.00-6.71 (m, 1H), 6.26-5.98 (m, 1H), 5.79-5.54 (m, 1H), 4.75-4.44 (m, 1H), 4.28-4.02 (m, 1H), 3.69-3.43 (m, 0.5H), 3.25-2.93 (m, 2H), 2.92-2.58 (m, 4.5H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.22-1.98 (m, 1H), 1.97-1.70 (m, 2H), 1.63-1.34 (m, 1H).
화합물 10-2:
백색 고체로서의 7-플루오로-8-[(3R)-1-프로프-2-에노일-3-피페리딜]-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타-[b]인돌-5-카르복스아미드(640 mg). 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64-7.26 (m, 2H), 7.00-6.71 (m, 1H), 6.26-5.98 (m, 1H), 5.79-5.54 (m, 1H), 4.75-4.44 (m, 1H), 4.28-4.02 (m, 1H), 3.69-3.43 (m, 0.5H), 3.25-2.93 (m, 2H), 2.92-2.58 (m, 4.5H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.22-1.98 (m, 1H), 1.97-1.70 (m, 2H), 1.63-1.34 (m, 1H).
실시예 10-3 및 실시예 10-4
8-[(3S)-3-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥센-1-일]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(화합물 10-3); 및 8-[(5S)-5-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥센-1-일]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(화합물 10-4)의 제조.
Figure pct00250
단계 1: [(5S)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥센-1-일] 트라이플루오로-메탄설포네이트
Figure pct00251
THF(50 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S)-3-옥소사이클로헥실]카르바메이트(5 g, 23.44 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(10.89 g, 30.48 mmol)의 용액을 소기하고, 질소 분위기로 3회 플러싱하였다. 소듐 비스(트라이메틸실릴)아미드(2 M, 25.79 mL)를 질소 분위기 하에서 -70℃에서 용액에 적하하고, 반응 혼합물을 -50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 석유 에테르(0 내지 7%) 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 [(5S)-5-(tert-부톡시-카르보닐아미노)사이클로헥센-1-일] 트라이플루오로메탄설포네이트(3.2 g)를 얻었다.
단계 2: tert-부틸 N-[(1S)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트
Figure pct00252
다이옥산(30 mL) 중 [(5S)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥센-1-일] 트라이플루오로메탄설포네이트(3.2 g, 9.27 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(2.59 g, 10.19 mmol) 및 KOAc(2.73 g, 27.80 mmol, 1.74 mL)의 혼합물에 질소 분위기 하에서 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로-팔라듐(II)(756 mg, 926 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 소기하고, N2 분위기로 3회 플러싱하고, 이어서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 ml x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 석유 에테르(0 내지 15%) 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상으로의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 tert-부틸 N-[(1S)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(2.2 g, 6.81 mmol, 73.45% 수율)를 얻었다.
단계 3: tert-부틸 N-[(1S)-3-(5-시아노-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-8-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트
Figure pct00253
THF(8 mL) 및 물(2 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르보니트릴(1 g, 3.58 mmol), tert-부틸 N-[(1S)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(1.39 g, 4.30 mmol) 및 K3PO4(2.28 g, 10.75 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에서 1,1 비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)(262 mg, 358 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 소기하고, 질소로 3회 플러싱하고, 이어서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 석유 에테르(0 내지 20%) 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 tert-부틸 N-[(1S)-3-(5-시아노-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(1 g)를 얻었다.
단계 4: tert-부틸 N-[(1S)-3-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-8-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트
Figure pct00254
에탄올(30 mL) 및 물(8 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S)-3-(5-시아노-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-8-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(1.0 g, 2.53 mmol)의 혼합물에 파킨 촉매(54.0 mg, 126 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 60%)로 용리하는 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 tert-부틸 N-[(1S)-3-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-8-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(860 mg)를 얻었다.
단계 5: 8-[(5S)-5-아미노사이클로헥센-1-일]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00255
tert-부틸 N-[(1S)-3-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로-펜타[b]인돌-8-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(200 mg, 483 μmol) 및 HCl(다이옥산 중 4 M, 1.91 mL)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 8-[(5S)-5-아미노사이클로헥센-1-일]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(180 mg)를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 6: 8-[(3S)-3-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥센-1-일]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]-인돌-5-카르복스아미드 및 8-[(5S)-5-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥센-1-일]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드
Figure pct00256
DMF(5 mL) 중 상기 단계 C로부터의 아민(150 mg, 428 μmol) 및 부트-2-인산(43.2 mg, 514 μmol)의 용액에 HATU(228 mg, 600 μmol), 이어서 DIPEA(166 mg, 1.29 mmol, 224 μL)를 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하고, 유기 상을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건으로 분취용-아키랄-SFC를 사용하여 정제하여 하기 화합물을 얻었다: 컬럼: GreenSep Basic, 30 * 150 mm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: IPA(0.5% 2M NH3-MeOH); 유량: 60 mL/분; 구배: 40% B; 254 nm:
화합물 10-4 RT1: (1.98분)
담황색 고체로서의 8-[(5S)-5-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥센-1-일]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(34.1 mg). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.80 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.41-2.26 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H). ESI-MS [M+H]+: (C22H12FN3O2)에 대한 계산치: 380.17, 실측치: 380.10; 및
화합물 10-3 RT2: (3.23분)
담황색 고체로서의 8-[(3S)-3-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥센-1-일]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(12.2 mg). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 2.80 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.43-2.32 (m, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 2H). ESI-MS [M+H]+: (C22H12FN3O2)에 대한 계산치: 380.17, 실측치: 380.15.
실시예 10-5 및 실시예 10-6
8-[(1S,3S)-3-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥실]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(화합물 10-5); 및 8-[(1R,3S)-3-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥실]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(화합물 10-6)의 제조.
Figure pct00257
단계 1. 8-[(3S)-3-아미노사이클로헥실]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타 [b]인돌-5-카르복스아미드
Figure pct00258
THF(10 mL) 및 에탄올(10 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S)-3-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로-펜타[b]인돌-8-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(960 mg, 2.32 mmol)의 용액에 10% Pd/C(900 mg, 845 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(20 psi) 하에서 50℃에서 16 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 THF로 세척하고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 40%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 tert-부틸 N-[(1S)-3-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일) 사이클로헥실]카르바메이트(700 mg, 1.68 mmol)를 얻었으며, 이것을 THF(8 mL) 중에 재현탁시키고, MnO2(1.46 g, 16.7 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 THF로 세척하고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 40%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 tert-부틸 N-[(1S)-3-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)사이클로헥실]카르바메이트(255 mg)를 얻었다. 이어서, 이 물질을 다이옥산 중 4.0M HCl(10 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발 건조시켜, 황색 고체로서 8-[(3S)-3-아미노사이클로헥실]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(230 mg)를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2. 8-[(1R,3S)-3-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥실]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드 및 8-[(1S,3S)-3-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥실]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드
Figure pct00259
DMF(15 mL) 중 8-[(3S)-3-아미노사이클로헥실]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(169.34 mg, 536.93 μmol), 부트-2-인산(54.17 mg, 644.32 μmol) 및 HATU(265 mg, 698 μmol)의 용액에 DIPEA(347 mg, 2.68 mmol, 467 μL)를 첨가하였다.반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(40 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 하기 조건으로 분취용 HPLC로 정제하여 하기 화합물을 얻었다: (컬럼: Kinetex EVO C18 컬럼, 30 * 150, 5 um; 이동상 A:물(50 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 40 B 내지 50 B(12분만에); 254 nm.
화합물 10-5
RT2: (8.97분): 백색 고체로서의 추정된 8-[(1S,3S)-3-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥실]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(23.8 mg). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.51 (d, J=6.4 ㎐, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.38 (d, J=12.8 ㎐, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.80 (t, J=7.0 ㎐, 2H), 2.54-2.40 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 4H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H). ESI-MS [M+H]+ = 382.35.
화합물 10-6
RT1: (8.13분): 백색 고체로서의 추정된 8-[(1R,3S)-3-(부트-2-이노일아미노)사이클로헥실]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(43.5 mg). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.66 (d, J=6.4 ㎐, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.36 (d, J=12.8 ㎐, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.80 (t, J=7.0 ㎐, 2H), 2.54-2.40 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 4H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H). ESI-MS [M+H]+ = 382.35.
실시예 10-7
8-[(3S)-3-[부트-2-이노일(메틸)아미노]-1-피페리딜]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(화합물 10-7)의 제조.
Figure pct00260
단계 1. tert-부틸 N-[(3S)-1-(5-시아노-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [b]인돌-8-일)-3-피페리딜]-N-메틸-카르바메이트
Figure pct00261
다이옥산(8 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르보니트릴(400 mg, 1.43 mmol) 및 tert-부틸 N-메틸-N-[(3S)-3-피페리딜]카르바메이트(368.55 mg, 1.72 mmol)의 혼합물에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(131.24 mg, 143.31 μmol), 다이사이클로헥실-[2-(2,6-다이아이소프로폭시페닐)페닐]포스판(133.75 mg, 286.63 μmol) 및 탄산세슘(1.40 g, 4.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 소기하고, 질소 분위기로 3회 플러싱하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(10 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(15 ml x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-(5-시아노-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)-3-피페리딜]-N-메틸카르바메이트(600 mg, 조 상태)를 얻었다.
단계 2. 7-플루오로-8-[(3S)-3-(메틸아미노)-1-피페리딜]-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00262
EtOH(10 mL) 및 H2O(3 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-1-(5-시아노-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)-3-피페리딜]-N-메틸카르바메이트(600 mg, 1.45 mmol)의 혼합물에 파킨 촉매(62.14 mg, 145.45 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 40%)로 용리하는 실리카 겔 상으로의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 300 mg의 tert-부틸 N-[(3S)-1-(5-카르바모일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-8-일)-3-피페리딜]-N-메틸카르바메이트를 얻었으며, 이것을 다이옥산 중 4M HCl 4 mL로 커버하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 7-플루오로-8-[(3S)-3-(메틸아미노)-1-피페리딜]-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(260 mg)를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3. 8-[(3S)-3-[부트-2-이노일(메틸)아미노]-1-피페리딜]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(화합물 10-7)
Figure pct00263
DMF(5 mL) 중 부트-2-인산(79 mg, 944 μmol)의 용액에 HATU(418 mg, 1.10 mmol)를 첨가한 후, DIPEA(305 mg, 2.36 mmol, 411 μL)를 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(15 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 하기 조건으로 분취용 HPLC로 정제하여 하기 화합물을 얻었다: 컬럼: X-select CSH OBD 컬럼 30 * 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mM/NH4HCO3 + 0.1% NH4OH), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배:37 B 내지 57 B(7분만에); 220 nm; 백색 고체로서의 8-[(3S)-3-[부트-2-이노일(메틸)아미노]-1-피페리딜]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드(70.9 mg). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.87 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.567- 4.38 (m, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 5H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.02 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.87-1.65 (m, 4H). ESI-MS [M+H]+: (C22H25FN4O2)에 대한 계산치: 397.20, 실측치: 397.15.
실시예 10-8 및 실시예 10-9
화합물 10-8, 8-((3S,5S)-3-(부트-2-인아미도)-5-플루오로피페리딘-1-일)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드, 및 화합물 10-9, 8-((3S,5R)-3-(부트-2-인아미도)-5-플루오로-피페리딘-1-일)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-5-카르복스아미드를 표 11에 명시된 아민을 사용하여 전술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00264
실시예 11
BTK에 대한 활성을 결정하기 위한 검정
DMSO 중 화합물(시험 또는 대조)의 용액을 원하는 농도로 제조하고, TECAN EVO200을 사용하여 384pp-플레이트 내에서 3배 희석으로 11개의 농도로 연속 희석시켰다. 20 nL의 스톡을 Echo550을 사용하여 384 플레이트에 전달하였다. DMSO를 비히클 대조군으로서 사용하였다.
다음 2개의 별개의 용액을 제조하였다: MgCl2(10 mM), Brij-35(0.01%), DTT(2 mM), BSA(0.05%), EGTA(1 mM), HEPE(pH 7.5)(50 mM), FLPeptide(6 uM) 및 ATP(4mM)를 함유하는 ATP 용액; 및 MgCl2(10 mM), Brij-35(0.01%), DTT(2 mM), BSA(0.05%), EGTA(1 mM), HEPE(pH 7.5)(50 mM) 및 BTK(2.67 nM)를 함유하는 BTK 용액. (BTK는 Carna로부터 입수하고; FLPeptide2는 PerkinElmer로부터 입수하고, 이브루티닙은 Selleck으로부터 입수하였다.) 5 μL의 ATP 용액을 각각의 웰에 첨가한 후, 15 μL의 BTK 용액을 첨가하여 반응을 개시하였다. (MgCl2(10 mM), Brij-35(0.01%), DTT(2 mM), BSA(0.05%), EGTA(1 mM), HEPE(pH 7.5)(50 mM), FLPeptide(1.5 uM), ATP(1mM) 및 BTK(2 nM)가 담긴 각각의 웰의 최종 부피가 20 μL임에 유의한다.)
플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하고, 이어서 정지 완충액(75 μL, 0.5 M EDTA를 함유함)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 각각의 웰로부터의 샘플을 EZ 판독기를 사용하여 분석하였다. 하기 식에 따라 판독 전환비(CR)를 사용하여 % 잔존 활성을 계산하였다:
Figure pct00265
XLFit(식 201)를 사용하여, 상부 및 하부 둘 모두를 플로팅(floating)함으로써 IC50을 계산하였다.
하기 표 12에서 본 발명의 화합물에 대해 BTK IC50 값이 제공된다. BTK 활성과 관련하여, 표 7은 하기와 같이 활성을 열거한다:
"A"는 10 nM 미만의 IC50을 나타내고;
"B"는 10 nM 내지 100 nM 미만의 IC50을 나타내고;
"C"는 100 nM 이상의 IC50을 나타낸다.
실시예 12
라모스(Ramos) B 세포에서 BTK 활성을 결정하기 위한 검정
검정 전날에, 라모스 B 세포를 플레이팅 배지(1% FBS 및 1 x 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 RPMI1640 배지) 중에 플레이팅하였다. 검정 당일에, FLIRP Calcium 6 Assay Kit의 다음 매뉴얼에 따라 2x 염료 용액을 제조하였다: 염료를 검정 완충액(1x HBSS 중 20 mM HEPES, pH 7.4)으로 희석시키고; Probenecid를 첨가하여 최종 농도가 5 mM이 되게 하고; 1 내지 2분 동안 격렬하게 와동시킨다. 세포를 원심분리에 의해 수집하고, 펠릿을 플레이팅 배지 중에 재현탁시켰다. 계수 후에, 세포를 플레이팅 배지 중에 3 x 106개/ml의 밀도로 재현탁시켰다. 등부피의 2x 염료 용액을 세포 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 세포를 384웰 폴리-D-라이신 코팅된 플레이트 내로 20 μl/웰로 플레이팅하였다. 플레이트를 1000 rpm으로 3분 동안 원심분리하고, 이어서 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 25℃에서 추가 15분간 인큐베이션하였다. 화합물을 희석 완충액(20 mM HEPES 및 1x HBSS 중 0.1% BSA, pH 7.4) 중에 3x 농도로 제조하였다. 연속 희석된 화합물을 Echo 550(Labcyte)을 사용하여 소스 플레이트(source plate)로부터 384웰 화합물 플레이트로 옮겼다. 20 μl/웰의 화합물 희석 완충액을 화합물 플레이트에 첨가하고, 2분 동안 플레이트 진탕기 상에서 혼합하였다. 4x EC80의 항-IgM(Jackson ImmunoResearch)을 희석 완충액 중에 제조하고, 20 μl/웰을 새로운 384웰 화합물 플레이트에 첨가하였다. 암실에서 25℃에서 60분간 인큐베이션 후에, 세포 플레이트, 4x EC80의 항-IgM이 담긴 화합물 플레이트 및 FLIPR 팁을 FLIPR(Molecular Devices) 내로 넣었다. 10 ul/웰의 4x EC80 항-IgM을 FLIPR에 의해 세포 플레이트에 전달하였다. 플레이트를 1초 간격으로 160초 동안 판독하였다.
하기 표 12에서 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 IC50 값이 제공된다. 라모스 활성과 관련하여, 표 12는 하기와 같이 활성을 열거한다:
"A"는 10 nM 미만의 IC50을 나타내고;
"B"는 10 nM 내지 100 nM 미만의 IC50을 나타내고;
"C"는 100 nM 이상의 IC50을 나타낸다.
Figure pct00266
실시예 13
대형 패널 키나제 프로파일링
대형 패널 키나제 프로파일링을 1 μM 시험 대상물 농도 및 1 mM ATP 농도를 사용하여 PhosphoSens® CSox-Sensor 플랫폼을 사용하여 미국 매사추세츠주 말보로 소재(260 Cedar Hill Street, Marlborough, MA 01752)의 AssayQuant Technologies, Inc.에서 수행하였다(www.assayquant.com). 증발 및 생성된 드리프트를 제거하기 위해 롤러 또는 패들 중 어느 하나로 적용되는, 광학적으로 투명한 접착 필름(TopSealA-Plus 플레이트 시일, PerkinElmer)을 사용하여 밀봉한 후에, Corning 절반 면적(half-area) 96웰, 백색 편평 둥근바닥 폴리스티렌 NBS 마이크로플레이트(Cat. #3642) 내에서 반응을 실시하였다. 표준 총 반응 부피는 50 μL였다. 모든 실험은 30℃에서 실시하여 주위 온도에서의 변동을 제어하였다. 플레이트를 동적 모드(kinetic mode)로 상부로부터 판독하고(판독은 매 1분마다 취해짐), Ex 360 nm 및 Em 485 nm 및 각각 40 및 20 nm의 밴드폭, 그리고 80의 게인(gain)을 사용하는 필터를 사용하여 형광 강도를 모니터링하였다. Graphpad Prism 또는 Gene Data Screener 소프트웨어 중 어느 하나를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
대형 패널 키나제 스크린으로부터의 결과가 하기 표에 나타나 있다. 화합물 5-6, 화합물 6-2 및 화합물 10-2가 고도로 선택적이며, 검정된 288개의 키나제의 표적 키나제(BTK)의 최대 억제를 입증한다.
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
실시예 14
암컷 C57BL/6 마우스에 대한 시험 화합물의 단회 경구 투여 후 1시간째에서의 혈장 농도 및 총 뇌 농도의 결정
시험 대상물 제조
적절한 양의 시험 대상물을 10% 다이메틸아세트아미드(DMA)/90% (물 중 20% (w/v) 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-B-CD)) 중에 용해시켜, 경구 투여를 위한 1 mg/mL의 최종 농도를 얻었다. 초음파 처리, 와동, 및 균질화를 필요에 따라 사용하였다. 7 내지 9주령된 3 마리의 암컷 C57BL/6 마우스(20 내지 30 그램)에게 경구 위관영양법에 의해 10 mg/㎏ 용액의 시험 대상물을 투여하였다.
샘플 수집 및 처리
Figure pct00276
샘플 분석
(모든 샘플에 대해 혈장 및 뇌 균질액 표준 곡선을 적절하게 사용하여) 혈장 및 뇌 샘플 중의 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다. 뇌-대-혈장 비가 0.2 초과인 화합물은 뇌 침투제인 것으로 간주되었다. 알려진 BTK 억제제가 참조를 위하여 표 14에 열거되어 있다.
Figure pct00277
실시예 15
수컷 위스타 한(Wistar Han) 래트에 대한 시험 화합물의 단회 경구 투여 후 1시간째에서의 혈장 농도 및 총 뇌 농도의 결정
시험 대상물 제조
적절한 양의 시험 대상물을 10% 다이메틸아세트아미드(DMA)/90% (물 중 20% (w/v) 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-B-CD)) 중에 용해시켜, 경구 투여를 위한 1 mg/mL의 최종 농도를 얻었다. 초음파 처리, 와동, 및 균질화를 필요에 따라 사용하였다. 6 내지 8주령된 3 마리의 수컷 위스타 한 래트(200 내지 300 그램)에게 경구 위관영양법에 의해 10 mg/㎏ 용액의 시험 대상물을 투여하였다.
투여 및 샘플 수집
1시간 후에, 혈액 및 전뇌(whole brain)를 수집하였다. 심장 천자를 통해 포타슘 EDTA가 담긴 튜브 내로 혈액을 수집하고, 혈장 수집이 수행될 때까지 얼음 상에 유지하였다. 혈장을 4℃에서 5분 동안 4000 × g로의 원심분리를 통해 획득하였다. 방혈 후에, 동물을 대략 20 mL의 식염수를 사용하여 경심장 관류시키고, 뇌를 수집하고, 즉시 동결시켰다. 혈장 및 뇌를 분석이 수행될 때까지 -75 ± 15℃에서 저장하였다.
혈장 및 뇌 샘플의 LC-MS/MS 분석
분석물의 스톡 용액을 물 중 50% 아세토니트릴 용액으로 희석시킴으로써 원하는 연속 농도의 작업 용액을 달성하였다. 5 μL의 작업 용액(2, 5, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000, 10000 ng/mL)을 50 μL의 수컷 블랭크 위스타 한 래트 혈장, 뇌 균질액에 첨가하여 55 μL의 총 부피로 0.2 내지 1000 ng/mL(0.2, 0.5, 1, 5, 10, 50, 100, 500, 1000 ng/mL)의 보정 표준물을 달성하였다. 혈장, 뇌 균질액에 대한 0.5 ng/mL, 1 ng/mL, 50 ng/mL 및 800 ng/mL의 4개의 품질 제어 샘플을 보정 곡선에 사용된 것들과 독립적으로 제조하였다. 이들 QC 샘플을 보정 표준물과 동일한 방식으로 분석 당일에 제조하였다.
55 μL의 표준물, 55 μL의 QC 샘플 및 55 μL의 미지의 샘플(50 μL의 혈장, 뇌 균질액과 5 μL의 블랭크 용액)을 단백질 침전을 위하여 200 μL의 아세토니트릴 함유 IS 혼합물에 각각 첨가하였다. 이어서, 샘플을 30초 동안 와동시켰다. 4℃, 4700 rpm에서 15분 동안 원심분리 후에, 상층액을 물로 3회 희석시켰다. 10 μL의 희석된 상층액을 정량적 분석을 위하여 LC/MS/MS 시스템 내로 주입하였다.
선택된 화합물로부터의 결과가 하기 표 15에 나타나 있다. 뇌-대-혈장 비가 0.2 초과인 화합물은 뇌 침투제인 것으로 간주되었다.
Figure pct00278
전술된 다양한 실시형태들은 추가의 실시형태를 제공하도록 조합될 수 있다. 본 명세서에서 언급되고/되거나, 출원 데이터 시트(Application Data Sheet)에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 마치 참조로 포함된 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 지시된 것처럼 그와 동일한 정도로 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 실시형태들의 태양은, 필요한 경우, 다양한 특허, 출원 및 간행물의 개념을 사용하여 또 다른 추가의 실시형태를 제공하도록 변형될 수 있다.
본 출원은 2020년 4월 10일자로 출원된 미국 가출원 제63/008,531호 및 2021년 1월 27일자로 출원된 미국 가출원 제63/142,411호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이들 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
상기에 상술된 설명에 비추어 실시형태들에 대해 이들 및 다른 변경들이 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용되는 용어는 청구범위를 본 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적인 실시형태들로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 그러한 청구범위의 자격이 주어지는 등가물의 전체 범주와 함께 모든 가능한 실시형태들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (41)

  1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00279

    (상기 식에서,
    X는 CR1 또는 N이고;
    Y는 CR2 또는 N이고;
    R1은 H, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;
    R2는 H, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;
    Z는 결합, C(R3R4), C(R5R6)-C(R7R8), C(R9R10)-N(R11), N(R11)-C(R9R10), O, S, Si(R12R13)이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, 할로, 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 고리 A를 형성하며:
    Figure pct00280

    여기서 고리 A는 선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고;
    R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로, H, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;
    R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로, H 또는 C1-3 알킬이고;
    L은
    Figure pct00281
    또는
    Figure pct00282
    이며,
    고리 B는 선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고;
    Ra는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R은 C(O)R14이고;
    R14는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알키닐이고;
    R'은 각각의 경우에 독립적으로, 할로, -ORb, -NRbRc, 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클이고;
    Rb 및 Rc는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이되;
    단, Z가 CH2 또는 CF2인 경우, X 및 Y 중 적어도 하나는 N임).
  2. 제1항에 있어서,
    고리 B는 0 내지 5개의 R15로 치환되고;
    R15는 각각의 경우에 독립적으로, -OH, -CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체.
  3. 제2항에 있어서,
    고리 B는 1 내지 5개의 R15로 치환되고;
    적어도 하나의 R15는 -OH, F, 또는 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-A-iii-a), 화학식 (I-A-iii-b) 또는 화학식 (I-A-iv) 중 어느 하나의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    [화학식 (I-A-iii-a)]
    Figure pct00283

    [화학식 (I-A-iii-b)]
    Figure pct00284

    [화학식 (I-A-iv)]
    Figure pct00285
    .
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-B)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    [화학식 (I-B)]
    Figure pct00286
    .
  6. 제1항 내지 제3항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-B-i), 화학식 (I-B-ii), 화학식 (I-B-iii-a), 화학식 (I-B-iii-b) 또는 화학식 (I-B-iv) 중 어느 하나의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    [화학식 (I-B-i)]
    Figure pct00287

    [화학식 (I-B-ii)]
    Figure pct00288

    [화학식 (I-B-iii-a)]
    Figure pct00289

    [화학식 (I-B-iii-b)]
    Figure pct00290

    [화학식 (I-B-iv)]
    Figure pct00291
    .
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-C)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    [화학식 (I-C)]
    Figure pct00292
    .
  8. 제1항 내지 제3항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-C-i), 화학식 (I-C-ii), 화학식 (I-C-iii-a), 화학식 (I-C-iii-b) 또는 화학식 (I-C-iv) 중 어느 하나의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    [화학식 (I-C-i)]
    Figure pct00293

    [화학식 (I-C-ii)]
    Figure pct00294

    [화학식 (I-C-iii-a)]
    Figure pct00295

    [화학식 (I-C-iii-b)]
    Figure pct00296

    [화학식 (I-C-iv)]
    Figure pct00297
    .
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-D)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    [화학식 (I-D)]
    Figure pct00298

    (상기 식에서,
    Z는 결합, O, S, Si(CH3)2 또는 CH2N(CH3)임).
  10. 제1항 내지 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-D-i), 화학식 (I-D-ii), 화학식 (I-D-iii-a), 화학식 (I-D-iii-b) 또는 화학식 (I-D-iv) 중 어느 하나의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    [화학식 (I-D-i)]
    Figure pct00299

    [화학식 (I-D-ii)]
    Figure pct00300

    [화학식 (I-D-iii-a)]
    Figure pct00301

    [화학식 (I-D-iii-b)]
    Figure pct00302

    [화학식 (I-D-iv)]
    Figure pct00303
    .
  11. 제1항 내지 제3항 또는 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-D-v), 화학식 (I-D-vi), 화학식 (I-D-vii), 화학식 (I-D-viii) 또는 화학식 (I-D-ix) 중 어느 하나의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 (I-D-v)]
    Figure pct00304

    [화학식 (I-D-vi)]
    Figure pct00305

    [화학식 (I-D-vii)]
    Figure pct00306

    [화학식 (I-D-viii)]
    Figure pct00307

    [화학식 (I-D-ix)]
    Figure pct00308
  12. 제1항 내지 제3항 또는 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    , 또는
    Figure pct00312
    .
  13. 제1항 내지 제3항 또는 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00313
    또는
    Figure pct00314
    .
  14. 제1항 내지 제3항 또는 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A는 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자 대신에 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, 옥소로 1회 또는 2회 치환되고, 하기 구조들 중 하나를 갖는 5원 카르보사이클릭 고리인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00315
    또는
    Figure pct00316
    .
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 선택적으로 치환된 카르보사이클인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L은 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    ,
    Figure pct00319
    , 또는
    Figure pct00320
    .
  17. 제1항 또는 제2항 또는 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, L은 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    , 또는
    Figure pct00324
    .
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로사이클인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체.
  19. 제1항 내지 제14항 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L은 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    , 또는
    Figure pct00329
    .
  20. 제1항 내지 제14항 또는 제18항 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L은 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00330
    또는
    Figure pct00331
    .
  21. 제1항 내지 제14항 또는 제18항 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L은 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    , 또는
    Figure pct00335
    .
  22. 제1항 내지 제14항 또는 제18항 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L은 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    , 또는
    Figure pct00338
    .
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알케닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R은 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00339
    또는
    Figure pct00340
    .
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 0 내지 3개의 R'으로 치환된 C2-6 알키닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체.
  26. 제1항 내지 제22항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R은 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00341
    또는
    Figure pct00342
    .
  27. 표 1에 열거된 구조들 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 단백질 키나제를 억제하는 방법으로서,
    상기 단백질 키나제를 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 단백질 키나제는 BTK인, 방법.
  32. BTK 의존성 질환을 치료하는 방법으로서,
    이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 BTK 의존성 질환은 암, 자가면역 질병, 염증성 질병, 또는 혈전색전성 질병인, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 자가면역 질병은 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 또는 전신 홍반성 루푸스인, 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 염증성 질병은 두드러기인, 방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 종양성 적응증(oncology indication)은 원발성 CNS 림프종인, 방법.
  37. 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 동위원소체, 또는 약제학적 조성물의 용도.
  38. 제37항에 있어서, 상기 약제는 암, 자가면역 질병, 염증성 질병, 또는 혈전색전성 질병의 치료를 위한 것인, 용도.
  39. 제38항에 있어서, 상기 자가면역 질병은 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 또는 전신 홍반성 루푸스인, 용도.
  40. 제38항에 있어서, 상기 염증성 질병은 두드러기인, 용도.
  41. 제38항에 있어서, 상기 종양성 적응증은 원발성 CNS 림프종인, 용도.
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