JP2020531453A - Ｎｌｒｐ３阻害剤としてのスルホニルウレアおよびスルホニルチオウレア - Google Patents

Abstract

本発明は、スルホニル基に付着した５員窒素含有ヘテロアリール環を含み、該ヘテロアリール環が、窒素含有基Ｒ１で置換されており、Ｒ１が水素またはハロゲン以外の原子を１〜７個含有する、スルホニルウレアおよびスルホニルチオウレアに関する。本発明はさらに、そのような化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグに関し、そのような化合物を含む医薬組成物に関し、そして最も特別にはＮＬＲＰ３の阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、スルホニル基に付着された５員窒素含有ヘテロアリール環を含み、該ヘテロアリール環が窒素含有基Ｒ^１で置換されており、Ｒ^１が水素またはハロゲン以外の原子を１〜７個含有する、スルホニルウレアおよびスルホニルチオウレアに関し、そして関連の塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物に関する。本発明はさらに、最も特別にはＮＬＲＰ３阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。

背景
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、炎症工程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性硬化症などの複合疾患において病原性がある。

ＮＬＲＰ３は、多くの病原由来因子、環境因子および宿主由来因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。ＮＬＲＰ３は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合する。その後、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合ＡＳＣは、順次、システインプロテアーゼカスパーゼ−１と相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ−１の活性化をもたらし、炎症促進性サイトカインＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の前駆形態（それぞれプロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８と称される）を切断し、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシスとして知られる型の炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックはまた、カスパーゼ−８を動員して活性化することができ、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８をプロセシングしてアポトーシス性細胞死を惹起することができる。

カスパーゼ−１は、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８を活性形態に切断して、それらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ−１はまた、ガスダーミン−Ｄを切断して、パイロトーシスを惹起する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシス性細胞死経路の制御を通して、ＩＬ−３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ−１はまた、細胞内ＩＬ−１Ｒ２を切断してその分解をもたらし、ＩＬ−１αの放出を可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ−１はまた、ＩＬ−３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの複数の他のカスパーゼ−１基質が、カスパーゼ−１依存性炎症に寄与し得る。

ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ−１を活性化してカスパーゼ−１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播する可能性がある。

ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路を相互作用して、免疫応答を感染および傷害に具象化する。例えばＩＬ−１βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインＩＬ−６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８は、ＩＬ−２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４ Ｔｈ１７細胞により、そしてＴ細胞受容体エンゲージメントの非存在下ではγδＴ細胞により、ＩＬ−１７生成を誘導する。ＩＬ−１８およびＩＬ−１２も相乗作用して、メモリーＴ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ−γ生成を誘導して、Ｔｈ１応答を駆動する。

遺伝的ＣＡＰＳ病であるマックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３における機能獲得型突然変異により誘発され、これによりＮＬＲＰ３は炎症工程の不可欠成分として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害をはじめとする複数の複合疾患の病原性に関連づけられている。

中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が、話題になっており、肺疾患が、ＮＬＲＰ３により影響を受けることも示されている。さらにＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患および加齢の発生における役割を有する。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３^−／−マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化も洞察されている。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓の膵島アミロイドポリペプチドの沈着が、ＮＬＲＰ３およびＩＬ−１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。

複数の小分子が、ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ−１β生成を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１では阻害しない。他の過去に特徴づけられた弱いＮＬＲＰ３阻害剤としては、パルテノリド、３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらの薬剤は、限定された効能を有し、非特異的である。

ＮＬＲＰ３関連疾患の現行の処置には、ＩＬ−１を標的とする生物学的薬剤がある。これらは、組換えＩＬ−１受容体アンタゴニストのアナキンラ、中和ＩＬ−１β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ−１受容体のリロナセプトである。これらのアプローチは、ＣＡＰＳの処置に成功することが立証されており、これらの生物学的薬剤は、他のＩＬ−１β関連疾患への臨床試験で用いられた。

幾つかのジアリールスルホニルウレア含有化合物が、サイトカイン放出阻害剤（ＣＲＩＤ）として同定されている（Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ ｅｔ ａｌ．； Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９，１８７−１９７，２００１）。ＣＲＩＤは、ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニルウレア含有化合物の一分類である。ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ−１の活性化および細胞死を伴う。ＣＲＩＤは、活性化された単球を静止させと、カスパーゼ−１は不活性のままになり、形質膜潜在が維持される。

特定のスルホニルウレア含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（例えば、Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５９（５）、１６９１−１７１０，２０１６；ならびにＷＯ２０１６／１３１０９８ Ａ１、ＷＯ２０１７／１２９８９７ Ａ１、ＷＯ２０１７／１４０７７８ Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６０４ Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６２３ Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６２４ Ａ１、ＷＯ２０１８／１３６８９０ Ａ１およびＷＯ２０１８／０１５４４５ Ａ１参照）。

改善された薬理学的および／もしくは生理学的および／もしくは生理化学的特性を有する化合物、ならびに／または既知の化合物の有用な代替物を提供するそれらのものを提供する必要がある。

発明の概要
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｑは、ＯまたはＳから選択され；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨであり；
Ｒ^１は、少なくとも１個の窒素原子を含む一価基であり、−Ｒ^１は、水素もしくはハロゲン以外の原子を１〜７個含むか；または
Ｒ^１は、少なくとも１個の窒素原子を含む二価基であり、−Ｒ^１−は、水素もしくはハロゲン以外の原子を１〜７個含み、−Ｒ^１−は、任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹもしくはＺに直接付着され；
Ｒ^２は、α位を置換された環状基であり、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ_３、−ＳＨ、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
場合により任意のＲ^３と、任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺは、一緒になって、環Ａに縮合された３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環Ａに縮合された該環状基は、場合により置換されていてもよい）で示される化合物を提供する。

本明細書の文脈において、「ヒドロカルビル」置換基または置換基内のヒドロカルビル部分は、炭素および水素原子のみを含むが、他に断りがなければ、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基／部分は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該環状基は、他に断りがなければ、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール基／部分、ならびにこれらの基／部分の全ての組み合わせが挙げられる。典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ_１〜Ｃ_２０ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ_１〜Ｃ_１５ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、同様に二価ヒドロカルビル基と定義される。

「アルキル」置換基または置換基内のアルキル部分は、直鎖状（即ち、直鎖の）または分枝状であってもよい。アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチル基／部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。

「アルケニル」置換基または置換基内のアルケニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニルおよび１，４−ヘキサジエニル基／部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルケニル」は、「シクロアルケニル」を包含しない。典型的にはアルケニル基は、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル基である。より典型的にはアルケニル基は、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、同様に二価アルケニル基と定義される。

「アルキニル」置換基または置換基内のアルキニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基／部分の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ−１−イニルおよびブタ−２−イニル基／部分が挙げられる。典型的にはアルキニル基は、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル基である。より典型的にはアルキニル基は、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、同様に二価アルキニル基と定義される。

「環状」置換基または置換基内の環状部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、該ヒドロカルビル環は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。環状基の例としては、以下に議論されるシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。環状基は、単環式、二環式（例えば、架橋式、縮合式またはスピロ環式）または多環式であってもよい。典型的には、環状基は、３〜１２員環状基であり、それは、３〜１２個の環原子を含むことを意味する。より典型的には環状基は、３〜７員単環基であり、それは、３〜７個の環原子を含むことを意味する。

「複素環式」置換基または置換基内の複素環部分は、環構造内に１個または複数の炭素原子および１個または複数（１、２、３または４個など）のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含む環状基または部分を指す。複素環基の例としては、以下に議論されるヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環式基、例えばアゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が挙げられる。

「シクロアルキル」置換基または置換基内のシクロアルキル部分は、例えば３〜７個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルキル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。

「シクロアルケニル」置換基または置換基内のシクロアルケニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、例えば３〜７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルケニル置換基または部分は、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。

「アリール」置換基または置換基内のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素および多環式縮合環芳香族炭化水素を包含し、該縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する）が、芳香族である。アリール基／部分の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。他に断りがなければ、用語「アリール」は、「ヘテロアリール」を包含しない。

「ヘテロアリール」置換基または置換基内のヘテロアリール部分は、芳香族複素環基または部分を指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環および多環式縮合環芳香族複素環を包含し、該縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する）が、芳香族である。ヘテロアリール基／部分の例としては、以下のものが挙げられる：

（ここで、Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＨ）。

本明細書の目的では、部分の組み合わせが、１個の基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に挙げられた部分は、その基を分子の残りに付着させた原子を含有する。アリールアルキル基の例は、ベンジルである。

本明細書の目的では、場合により置換された基または部分において、
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−Ｒ^β；−ＯＨ；−ＯＲ^β；−Ｒ^α−ハロ；−Ｒ^α−ＣＮ；−Ｒ^α−ＮＯ_２；−Ｒ^α−Ｎ_３；−Ｒ^α−Ｒ^β；−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＳＨ；−ＳＲ^β；−ＳＯＲ^β；−ＳＯ_２Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ^β；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＳＨ；−Ｒ^α−ＳＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｈ；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｒ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｓｉ（Ｒ^β）_３；−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ^β）_３；−Ｒ^α−Ｓｉ（Ｒ^β）_３；−Ｒ^α−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ^β）_３；−ＮＨ_２；−ＮＨＲ^β；−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２；−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３；−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲ^β；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲ^β；−ＯＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＯＨ；−Ｒ^α−ＣＯＯＲ^β；−Ｒ^α−ＯＣＯＲ^β；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ^β；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^β；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｃ（＝ＮＲ^β）Ｒ^β；−Ｃ（＝ＮＲ^β）ＮＨＲ^β；−Ｃ（＝ＮＲ^β）Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^β；−Ｃ（Ｎ_２）Ｒ^β；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ^β；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＲ^β）Ｒ^β；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＲ^β）ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＲ^β）Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^β；−Ｒ^α−Ｃ（Ｎ_２）Ｒ^β；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲ^β−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲ^β；−ＮＲ^β−ＣＯＲ^β；−ＣＯＮＨ_２；−ＣＯＮＨＲ^β；−ＣＯＮ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＮＲ^β−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＮＨ−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＮＲ^β−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＮＨ_２；−Ｒ^α−ＣＯＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＮ（Ｒ^β）_２；−Ｏ−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｏ−Ｒ^α−ＯＲ^β；−Ｏ−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｏ−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｏ−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｏ−Ｒ^α−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２；−Ｏ−Ｒ^α−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３；−ＮＨ−Ｒ^α−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＮＨ−Ｒ^α−ＮＨ_２；−ＮＨ−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−ＮＨ−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＨ−Ｒ^α−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２；−ＮＨ−Ｒ^α−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＯＨ；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＮＨ_２；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−ＮＲ^β−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＲ^β−Ｒ^α−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２；−ＮＲ^β−Ｒ^α−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−ＯＲ^β；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３；−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−Ｒ^α−ＯＲ^β；−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；もしくは−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−Ｒ^α−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２から選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲ^βから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ^β）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）−、−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−もしくは−Ｒ^α−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒ^α−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の−ＣＨ_２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）−または−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−基で場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒ^β基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒ^βは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルもしくはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒ^βは、付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_７環状基を形成しており、任意の−Ｒ^βは、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７ハロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。

典型的には本発明の化合物は、−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３または−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−などの最大１個の第四級アンモニウム基を含む。

−Ｒ^α−Ｃ（Ｎ_２）Ｒ^β基を参照する際、意図するものは、

である。

典型的には、場合により置換された基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−Ｒ^β；−ＯＨ；−ＯＲ^β；−Ｒ^α−ハロ；−Ｒ^α−ＣＮ；−Ｒ^α−ＮＯ_２；−Ｒ^α−Ｎ_３；−Ｒ^α−Ｒ^β；−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＳＨ；−ＳＲ^β；−ＳＯＲ^β；−ＳＯ_２Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ^β；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＳＨ；−Ｒ^α−ＳＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｈ；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｒ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＨ_２；−ＮＨＲ^β；−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲ^β；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲ^β；−ＯＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＯＨ；−Ｒ^α−ＣＯＯＲ^β；−Ｒ^α−ＯＣＯＲ^β；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲ^β−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲ^β；−ＮＲ^β−ＣＯＲ^β；−ＣＯＮＨ_２；−ＣＯＮＨＲ^β；−ＣＯＮ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＮＲ^β−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＮＨ−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＮＲ^β−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＮＨ_２；−Ｒ^α−ＣＯＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＮ（Ｒ^β）_２；−Ｏ−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｏ−Ｒ^α−ＯＲ^β；−Ｏ−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｏ−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｏ−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＨ−Ｒ^α−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＮＨ−Ｒ^α−ＮＨ_２；−ＮＨ−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−ＮＨ−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＯＨ；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＮＨ_２；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；もしくは−ＮＲ^β−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２から選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲ^βから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ^β）−、もしくは−Ｒ^α−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒ^α−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒ^β基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒ^βは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、任意の−Ｒ^βは、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。

あるいは直前に定義された場合により置換された基または部分において、各−Ｒ^βは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルもしくはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択されてもよく、または同じ窒素原子に付着された任意の２個の−Ｒ^βは、付着された窒素原子と一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_７環状基を形成していてもよく、任意の−Ｒ^βは、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７ハロシクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。

より典型的には、場合により置換された基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−Ｒ^β；−ＯＨ；−ＯＲ^β；−Ｒ^α−ハロ；−Ｒ^α−ＣＮ；−Ｒ^α−ＮＯ_２；−Ｒ^α−Ｎ_３；−Ｒ^α−Ｒ^β；−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＳＨ；−ＳＲ^β；−ＳＯＲ^β；−ＳＯ_２Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ^β；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＳＨ；−Ｒ^α−ＳＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｈ；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｒ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＨ_２；−ＮＨＲ^β；−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲ^β；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲ^β；−ＯＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＯＨ；−Ｒ^α−ＣＯＯＲ^βもしくは−Ｒ^α−ＯＣＯＲ^βから選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲ^βから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ^β）−、もしくは−Ｒ^α−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒ^α−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒ^β基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒ^βは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、任意の−Ｒ^βは、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。

あるいは直前に定義された場合により置換された基または部分において、各−Ｒ^βは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルもしくはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択されてもよく、または同じ窒素原子に付着された任意の２個の−Ｒ^βは、付着された窒素原子と一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_７環状基を形成していてもよく、任意の−Ｒ^βは、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７ハロシクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。

より典型的には、場合により置換された基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｒ^β；−ＯＨ；−ＯＲ^β；−Ｒ^α−ハロ；−Ｒ^α−ＣＮ；−Ｒ^α−Ｒ^β；−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＳＲ^β；−ＳＯＲ^β；−ＳＯ_２Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ^β；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＳＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｈ；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｒ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＨ_２；−ＮＨＲ^β；−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲ^β；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲ^β；−ＯＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＯＨ；−Ｒ^α−ＣＯＯＲ^βもしくは−Ｒ^α−ＯＣＯＲ^βから選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲ^βから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ^β）−、もしくは−Ｒ^α−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒ^α−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒ^β基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒ^βは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、任意の−Ｒ^βは、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、−ＯＨ、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。

あるいは直前に定義された場合により置換された基または部分において、各−Ｒ^βは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルもしくはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択されてもよく、または同じ窒素原子に付着された任意の２個の−Ｒ^βは、付着された窒素原子と一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_７環状基を形成してもよく、任意の−Ｒ^βは、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。

典型的には、置換された基は、１、２、３または４個の置換基、より典型的には１、２または３個の置換基、より典型的には１または２個の置換基、より典型的には１個の置換基を含む。

他に断りがなければ、場合により置換された基または部分（例えば、Ｒ^１）の任意の二価架橋置換基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ^β）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）−、−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−または−Ｒ^α−）は、指定された基または部分だけに付着されていなければならず、第二の基または部分（例えば、Ｒ^２）そのものが場合により置換され得るとしても、第二の基または部分に付着されていなくてもよい。

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。

他に断りがなければ、基が、ハロアルキルまたはハロメチル基など、用語「ハロ」を前に付けている場合、該当する基が独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される１個または複数のハロ基で置換されていることが、理解されなければならない。典型的にはハロ置換基の最大数は、ハロの接頭辞を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでいてもよい。ハロエチルまたはハロフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでいてもよい。同様に、他に断りがなければ、基が特定のハロ基を前に付けている場合、該当する基が該特定のハロ基の１個または複数で置換されいてることが、理解されなければならない。例えば用語「フルオロメチル」は、１、２、または３個のフルオロ基で置換されたメチル基を指す。

他に断りがなければ、基が、「ハロ置換された」と言われる場合、該当する基が独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される１個または複数のハロ基で置換されいてることが、理解されなければならない。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換されたと言われる基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロ置換されたメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでいてもよい。ハロ置換されたエチルまたはハロ置換されたフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでいてもよい。

他に断りがなければ、元素の任意の参照は、その元素の全ての同位体の参照を考慮しなければならない。したがって例えば、他に断りがなければ、水素の任意の参照は、ジュウテリウムおよびトリチウムをはじめとする全ての水素同位体を包含すると見なされる。

炭素骨格内に１個もしくは複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含むヒドロカルビルもしくは他の基を参照する場合、またはＮ、ＯもしくはＳ原子により置き換えられているヒドロカルビルもしくは他の基の炭素原子を参照する場合、意図するものは、

が

により置き換えられていること；
−ＣＨ_２−が−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−により置き換えられていること；
−ＣＨ_３が−ＮＨ_２、−ＯＨもしくは−ＳＨにより置き換えられていること；
−ＣＨ＝が−Ｎ＝により置き換えられていること；
ＣＨ_２＝がＮＨ＝、Ｏ＝もしくはＳ＝により置き換えられていること；または
ＣＨ≡がＮ≡により置き換えられていること；
であるが、但し
得られた基が少なくとも１個の炭素原子を含むことを条件とする。例えばメトキシ、ジメチルアミノおよびアミノエチル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含むヒドロカルビルであると見なされる。

−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）−または−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−基によって置換えられたヒドロカルビルまたは他の基のバックボーンの中の−ＣＨ_２−基を参照する場合、意図されるのは、
−ＣＨ_２−が

により置き換えられていること；または
−ＣＨ_２−が

により置き換えられていること、
である。

本明細書の文脈において、他に断りがなければ、Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する基と定義される。例えばＣ_１〜Ｃ_４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基と定義される。任意選択による置換基および部分は、任意選択による置換基で置換された、そして／または任意選択による部分を含有する、親基の中の炭素原子の総数を計算する際に、考慮されない。疑念を避けるために、置き換えられるヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳは、Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ基の中の炭素原子の数を計算する際に炭素原子として計数されてはならない。例えばモルホリニル基は、Ｃ_４複素環基と見なされるべきで、Ｃ_６複素環基と見なされてはならない。

理解される通り環Ａは、５員環構造内に少なくとも１個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール基である。

一実施形態において、環Ａは、単環式である。そのような実施形態において、基Ｒ^１、そして存在するならばＲ^３は、一価であるが、環状基であってもよく、またはそれを含んでいてもよい。５員環構造内に少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式５員ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリル基が挙げられる。

述べられた通りＷ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１個は、ＮまたはＮＨである。典型的にはＷ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２個は、ＮまたはＮＨである。典型的にはＷ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１個は、ＣＨである。本明細書の目的では、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮＨまたはＣＨであり得ると述べられている場合、このことがＲ^１またはＲ^３での可能な置換が考慮される前のＷ、Ｘ、ＹおよびＺを指すことが、理解されなければならない。したがって、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮＨであり得ると述べられている場合、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺが置換を考慮した後のＮＨ、Ｎ−Ｒ^３またはＮ−Ｒ^１であり得ることが、理解されなければならない。同様に、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＣＨであり得ると述べられている場合、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺが置換を考慮した後のＣＨ、Ｃ−Ｒ^３またはＣ−Ｒ^１であり得ることが、理解されなければならない。

一実施形態において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨである。典型的にはそのような実施形態において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２個は、ＮまたはＮＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１個は、ＣＨである。そのような基の例としては、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリル基が挙げられる。より典型的にはＷおよびＺの少なくとも１個は、ＣＨである。最も典型的にはＷ、Ｘ、ＹおよびＺの２個は、ＮまたはＮＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２個は、ＣＨである。したがってこの最も典型的な実施形態において、環Ａは、イミダゾリルまたはピラゾリル基である。

理解される通り、Ｒ^１は、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺにより表される任意の環原子に直接付着されていてもよい。最も典型的にはＲ^１は、一価基であり、−Ｒ^１は、ＸまたはＹに直接付着されている。典型的には、Ｒ^１が、二価基である場合、−Ｒ^１−は、ＸおよびＹの少なくとも１個に直接付着されている。典型的には、Ｒ^１が、二価基である場合、−Ｒ^１−は、ＸおよびＹに直接付着されている。

本明細書の目的では、第一の原子または基が第二の原子または基に「直接付着されている」と述べられた場合、第一の原子または基が、介在する原子（複数可）または基が存在せずに第二の原子に共有結合されていると理解されなければならない。そのため例えば、基−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２の場合、各メチル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着され、カルボニル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着されるが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接付着されない。

一実施形態において、Ｒ^１は、環Ａの環窒素原子に直接付着されている。例えばＲ^１が、一価基である場合、−Ｒ^１は、ＮＨであるＸに直接付着され得る、または−Ｒ^１は、ＮＨであるＹに直接付着され得る。

別の実施形態において、Ｒ^１は、環Ａの環炭素原子に直接付着される。例えばＲ^１が、一価基である場合、−Ｒ^１は、ＣＨであるＸに直接付着され得る、または−Ｒ^１は、ＣＨであるＹに直接付着され得る。

別の実施形態において、Ｒ^１が、二価基である場合、−Ｒ^１−は、環Ａの１個の環炭素原子および１個の環窒素原子に直接付着される。例えば−Ｒ^１−は、ＣＨであるＸおよびＮＨであるＹに直接付着され得る、または−Ｒ^１−は、ＮＨであるＸおよびＣＨであるＹに直接付着され得る。

典型的には、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺが、ＮＨである任意の実施形態において、
ＮＨは、Ｒ^１またはＲ^３のいずれかにより置換されている。

一実施形態において、Ｒ^１は、少なくとも１個の窒素原子を含む一価基であり、−Ｒ^１は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜７個含有する。典型的には−Ｒ^１は、水素またはハロゲン以外の原子を４〜６個含有する。

別の実施形態において、Ｒ^１が、少なくとも１個の窒素原子を含む一価基であり、典型的には環Ａが、単環式である場合、−Ｒ^１は、水素またはハロゲン以外の原子を２〜６個含有する。より典型的には、そのような実施形態において、−Ｒ^１は、水素またはハロゲン以外の原子を３〜５個含有する。

典型的には、Ｒ^１が、少なくとも１個の窒素原子を含む一価基である場合、そして特に環Ａが、単環式である場合、−Ｒ^１は、２〜６個の炭素原子を含有する。より典型的には−Ｒ^１は、２、３または４個の炭素原子を含有する。

一実施形態において、Ｒ^１が、一価基である場合、−Ｒ^１は、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であってもよく、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含み、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｒ^１のヒドロカルビル基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の基で置換されている。

より典型的にはＲ^１が、一価基である場合、−Ｒ^１は、飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であり、または環状基であり、もしくは環状基を含み、該ヒドロカルビル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含み、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個のさらなるヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよい。場合により−Ｒ^１が、そのような飽和ヒドロカルビル基であり、特に環Ａが、単環式である場合、該ヒドロカルビル基は、非置換であるか、または１個もしくは複数のハロ基で置換されている。

一実施形態において、Ｒ^１が、一価基である場合、−Ｒ^１は、先に記載された通り直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基などの直鎖または分枝鎖基である。そのような実施形態の一態様において、環Ａは、ピラゾリル基、典型的には単環式ピラゾリル基である。

一実施形態において、Ｒ^１が、一価基である場合、−Ｒ^１は、式：

（式中、
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素、またはアルキル、シクロアルキルもしくは飽和複素環基から選択されるか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は、付着された窒素原子と一緒になって、飽和複素環基を形成しており；
各Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、水素、またはハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、飽和複素環もしくは−Ｏ−（飽和複素環）基から選択され、そして／あるいは任意の２個のＲ^１３、２個のＲ^１４または２個のＲ^１５は、付着された炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成していてもよく、そして／あるいは任意の２個のＲ^１３、Ｒ^１４またはＲ^１５は、付着された１個の炭素原子または複数の炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたは飽和複素環基を形成していてもよく；
場合により任意のＲ^１３、Ｒ^１４またはＲ^１５と共にＲ^１１は、付着された炭素および窒素原子と一緒になって、飽和複素環基を形成していてもよく；
任意のアルキル、シクロアルキルまたは飽和複素環基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルおよび／または−Ｏ−ハロアルキル基で場合により置換されていてもよい）を有する。

典型的にはｐは、１であり、ｑは、０または１であり、ｒは、０であり、即ち−Ｒ^１は、式：

（式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１４は、先に定義された通りである）を有する。

一実施形態において、
Ｒ^１０は、水素、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基であり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基であり；またはＲ^１１は、Ｒ^１３、Ｒ^１４もしくはＲ^１５のいずれかと一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン基を形成しているか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキレン基を形成しており；
ここで任意のアルキルまたはアルキレン基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＭｅおよび／または−Ｏ−ハロメチル基で場合により置換されていてもよく、任意のシクロアルキル基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、メチル、ハロメチル、−ＯＭｅおよび／または−Ｏ−ハロメチル基で場合により置換されていてもよい。

より典型的には
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはシクロプロピル基であり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルもしくはシクロプロピル基であり；またはＲ^１１は、Ｒ^１３もしくはＲ^１４のいずれかと一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン基を形成しているか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキレン基を形成しており；
ここで任意のアルキルまたはアルキレン基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）および／または−ＯＭｅ基で場合により置換されていてもよく、任意のシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチルおよび／または−ＯＭｅ基で場合により置換されていてもよく、任意のメチル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。

より典型的にはさらに
Ｒ^１０は、メチルまたはエチル基であり；
Ｒ^１１は、メチル、エチル、イソプロピルもしくはシクロプロピル基であるか；または
Ｒ^１０およびＲ^１１は、一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキレン基を形成しており；
ここで任意のメチル、エチル、イソプロピルまたはアルキレン基は、１個または複数のフルオロ、−ＯＨまたはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよく、任意のシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロまたは−ＯＨ基で場合により置換されていてもよい。

上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ^１０Ｒ^１１Ｎ−は、一価である。典型的にはＲ^１０Ｒ^１１Ｎ−が、一価である場合、Ｒ^１０Ｒ^１１Ｎ−は、水素またはハロゲン以外の原子を２〜６個含有する。より典型的にはＲ^１０Ｒ^１１Ｎ−が、一価である場合、Ｒ^１０Ｒ^１１Ｎ−は、水素またはハロゲン以外の原子を３、４または５個含有する。

より典型的にはＲ^１０およびＲ^１１は、両者ともメチルであるか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、一緒になって、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−基を形成している。

別の実施形態において、典型的には環Ａが単環式である場合、
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルもしくはシクロプロピル基であり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルもしくはシクロプロピル基であり；またはＲ^１１は、Ｒ^１３もしくはＲ^１４のいずれかと一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン基を形成しているか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキレン基を形成しており；
ここで任意のアルキルまたはアルキレン基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＭｅ基および／または−ＯＥｔ基で場合により置換されていてもよく、任意のシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＯＭｅおよび／または−ＯＥｔ基で場合により置換されていてもよく、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。

典型的には、そのような実施形態において、ｐは、１であり、ｑは、０または１であり、ｒは、０である。

より典型的には、そのような実施形態において、
Ｒ^１０は、水素、またはメチルもしくはエチル基であり；
Ｒ^１１は、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピル基であるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキレン基を形成しており；
ここで任意のメチル、エチル、イソプロピルまたはアルキレン基は、１個または複数のフルオロ、−ＯＨまたはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよく、任意のシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロまたは−ＯＨ基で場合により置換されていてもよい。

上記実施形態の一態様において、Ｒ^１０Ｒ^１１Ｎ−は、一価である。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ^１０Ｒ^１１Ｎ−が、一価である場合、Ｒ^１０Ｒ^１１Ｎ−は、水素またはハロゲン以外の原子を２〜６個含有する。より典型的にはそのような実施形態において、Ｒ^１０Ｒ^１１Ｎ−が、一価である場合、Ｒ^１０Ｒ^１１Ｎ−は、水素またはハロゲン以外の原子を２、３、４または５個含有する。

最も典型的には、そのような実施形態において、Ｒ^１０は、水素またはメチル基であり、Ｒ^１１は、メチル基である。

一実施形態において、各Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、水素、またはハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択され、そして／または任意の２個のＲ^１３、２個のＲ^１４もしくは２個のＲ^１５は、付着された炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成していてもよく、そして／または任意の２個のＲ^１３、Ｒ^１４もしくはＲ^１５は、一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン基を形成していてもよく、該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン基は、炭素骨格内に酸素原子を場合により含んでいてもよく、任意のアルキルまたはアルキレン基は、１個または複数のハロ、−ＯＨまたはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。代わりまたは追加として、Ｒ^１１は、Ｒ^１３、Ｒ^１４またはＲ^１５のいずれかと一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン基を形成していてもよく、該Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＭｅおよび／または−Ｏ−ハロメチル基で場合により置換されていてもよい。

別の実施形態において、ｐは、１であり、ｑは、０または１であり、ｒは、０であり、各Ｒ^１３およびＲ^１４は、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＯＭｅもしくは−ＯＥｔ基から選択され、そして／あるいは任意の２個のＲ^１３または２個のＲ^１４は、付着された炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成していてもよく、そして／あるいは任意の２個のＲ^１３またはＲ^１４は、一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン基を形成していてもよく、該Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン基は、炭素骨格内に酸素原子を場合により含んでいてもよく、任意のメチル、エチルまたはアルキレン基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＯＨまたはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。代わりまたは追加として、Ｒ^１１は、Ｒ^１３またはＲ^１４と一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン基を形成していてもよく、該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＭｅおよび／または−ＯＥｔ基で場合により置換されていてもよく、任意の−ＯＭｅまたは−ＯＥｔ基は、１個または複数のフルオロまたはクロロ基で場合により置換されていてもよい。

より典型的には、ｐは、１であり、ｑは、０または１であり、ｒは、０であり、Ｒ^１０Ｒ^１１Ｎ−は、一価であり、各Ｒ^１３およびＲ^１４は、独立して、水素、またはフルオロ、メチル、エチル、フルオロメチルもしくはフルオロエチル基から選択され、そして／または任意の２個のＲ^１３もしくは２個のＲ^１４は、付着された炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏもしくはシクロプロピル基を形成していてもよく、該シクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。

典型的には、上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の全て、またはそれらの任意の１もしくは２個以外の全ては、水素またはハロゲンである。より典型的にはＲ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の全て、またはそれらの任意の１もしくは２個以外の全ては、水素またはフルオロである。最も典型的にはＲ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の全て、またはそれらの任意の１もしくは２個以外の全ては、水素である。

典型的にはＲ^１０Ｒ^１１Ｎ−が、一価である場合、該基：

は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜４個含有する。より典型的には該基は、水素またはハロゲン以外の原子を１、２または３個含有する。

別の実施形態において、Ｒ^１が、一価基である場合、−Ｒ^１は、式：

（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１が、水素でないこと以外はｐ、ｑ、ｒ、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、先に定義された通りであり、Ｒ^１２は、アルキル、シクロアルキルまたは飽和複素環基から選択され、該アルキル、シクロアルキルまたは飽和複素環基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルおよび／または−Ｏ−ハロアルキル基で場合により置換されていてもよい）を有する。理解される通り、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５のいずれかの定義に関連する任意の場合による実施形態または典型的な実施形態は、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素でないことを条件に、本実施形態に均等に適用可能である。

あるいは、上記実施形態において、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、付着された窒素原子と一緒になって、飽和Ｃ_５〜Ｃ_８複素環基などの飽和複素環基を形成していてもよい。

一実施形態において、Ｒ^１０Ｒ^１１Ｒ^１２Ｎ^＋−は、一価である。典型的にはＲ^１０Ｒ^１１Ｒ^１２Ｎ^＋−が、一価である場合、Ｒ^１０Ｒ^１１Ｒ^１２Ｎ^＋−は、水素またはハロゲン以外の原子を４〜６個含有する。より典型的にはＲ^１０Ｒ^１１Ｒ^１２Ｎ^＋−が、一価である場合、Ｒ^１０Ｒ^１１Ｒ^１２Ｎ^＋−は、水素またはハロゲン以外の原子を４または５個含有する。

典型的にはＲ^１２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基であり、該アルキル基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＭｅおよび／または−Ｏ−ハロメチル基で場合により置換されていてもよく、該シクロアルキル基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、メチル、ハロメチル、−ＯＭｅおよび／または−Ｏ−ハロメチル基で場合により置換されていてもよい。

一実施形態において、典型的には環Ａが単環式である場合、Ｒ^１２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはシクロプロピル基であり、該アルキル基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＭｅおよび／または−ＯＥｔ基で場合により置換されていてもよく、該シクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＯＭｅおよび／または−ＯＥｔ基で場合により置換されていてもよく、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。

より典型的にはＲ^１２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはシクロプロピル基であり、該アルキル基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）および／または−ＯＭｅ基で場合により置換されていてもよく、該シクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチルおよび／または−ＯＭｅ基で場合により置換されていてもよく、任意のメチル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。

より典型的にはさらにＲ^１２は、メチル、フルオロメチル、エチルまたはフルオロエチル基である。

最も典型的にはＲ^１２は、メチル基である。最も典型的にはＲ^１２が、メチル基である場合、Ｒ^１０およびＲ^１１もまた、メチル基であり、即ちＲ^１０Ｒ^１１Ｒ^１２Ｎ^＋−は、Ｍｅ_３Ｎ^＋−である。

別の実施形態において、Ｒ^１が、一価基である場合、−Ｒ^１は、式：

（式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、先に定義された通りである）を有する。理解される通り、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５のいずれかの定義に関連する任意の場合による実施形態または典型的な実施形態は、本実施形態に均等に適用可能である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１が、一価基である場合、−Ｒ^１は、式：

（式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、先に定義された通りであり、Ｒ^１６は、５または６員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、該５または６員環構造内に少なくとも１個の窒素原子を含有し、該ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、ハロメチル、エチル、ハロエチル、−ＯＭｅおよび／または−Ｏ−ハロメチル基で場合により置換されている）を有する。典型的にはそのような実施形態において、ｐは、１または０であり、ｑは、０であり、ｒは、０である、即ち−Ｒ^１は、式：

を有するか、または−Ｒ^１は、−Ｒ^１６である。Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５のいずれかの定義に関連する任意の場合による実施形態または典型的な実施形態は、本実施形態に均等に適用可能である。

典型的にはＲ^１６は、５または６員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、該５または６員環構造内に１個の窒素原子、および場合により第二の窒素、酸素または硫黄原子を含有する。例えばＲ^１６は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基であってもよい。

典型的には、Ｒ^１６のヘテロアリール基が、置換されている場合、それは、１個または複数のクロロ、フルオロ、メチルおよび／または−ＯＭｅ基で置換されており、任意のメチル基は、１個または複数のクロロおよび／またはフルオロ基で場合により置換されていてもよい。

理解される通り、上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ^１が、一価基である場合、−Ｒ^１は、依然として水素またはハロゲン以外の原子を１〜７個含有しなければならない。

一実施形態において、Ｒ^１が、一価基である場合、−Ｒ^１は、

からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１は、少なくとも１個の窒素原子を含む二価基であり、−Ｒ^１−は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜７個含有し、−Ｒ^１−は、任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺに直接付着されている。典型的にはＲ^１が、二価基である場合、−Ｒ^１−は、水素またはハロゲン以外の原子を３〜７個含有する。より典型的にはＲ^１が、二価基である場合、−Ｒ^１−は、水素またはハロゲン以外の原子を５〜７個含有する。

例えばＲ^１が、二価基である場合、−Ｒ^１−は、飽和または不飽和ヒドロカルビレン基であってもよく、該ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビレン基は、炭素骨格内に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含み、該ヒドロカルビレン基は、炭素骨格内に１個または複数のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。−Ｒ^１−のヒドロカルビレン基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の基で置換されている。

より典型的にはＲ^１が、二価基である場合、−Ｒ^１は、飽和ヒドロカルビレン基であり、該飽和ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であり、該飽和ヒドロカルビレン基は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、該飽和ヒドロカルビレン基は、炭素骨格内に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含み、該飽和ヒドロカルビレン基は、炭素骨格内に１個のさらなるヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよい。

一実施形態において、Ｒ^１が、二価基である場合、−Ｒ^１−は、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキレン基であり、該アルキレン基は、一価基−ＮＲ^１０Ｒ^１１または一価基Ｒ^１０Ｒ^１１Ｒ^１２Ｎ^＋−で置換されており、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、先に定義された通りであり、該アルキレン基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｏ−アルキルおよび／または−Ｏ−ハロアルキル基で場合によりさらに置換されていてもよい。

より典型的には、−Ｒ^１−は、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキレン基であり、該アルキレン基は、一価基−ＮＲ^１０Ｒ^１１
（ここで、
Ｒ^１０は、水素、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基であり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基であるか；または
Ｒ^１０およびＲ^１１は、一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキレン基を形成しており；
ここで任意のアルキルまたはアルキレン基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＭｅおよび／または−Ｏ−ハロメチル基で場合により置換されていてもよく、任意のシクロアルキル基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、メチル、ハロメチル、−ＯＭｅおよび／または−Ｏ−ハロメチル基で場合により置換されていてもよい）で置換されている。

より典型的にはさらに、−Ｒ^１−は、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキレン基であり、該アルキレン基は、一価基−ＮＲ^１０Ｒ^１１
（ここで、
Ｒ^１０は、メチルもしくはエチル基であり；
Ｒ^１１は、メチル、エチル、イソプロピルもしくはシクロプロピル基であるか；または
Ｒ^１０およびＲ^１１は、一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキレン基を形成しており；
ここで任意のメチル、エチル、イソプロピルまたはアルキレン基は、１個または複数のフルオロ、−ＯＨまたはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよく、任意のシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロまたは−ＯＨ基で場合により置換されていてもよい）で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１が、二価基である場合、−Ｒ^１−は、式：

（式中、
ｓは、０、１または２であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｓ＋ｔ≧２であり；
Ｒ^１７は、水素、またはアルキル、シクロアルキルもしくは飽和複素環基であり；
各Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、水素、またはハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、飽和複素環もしくは−Ｏ−（飽和複素環）基から選択され、そして／または同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲ^１８もしくは２個のＲ^１９は、付着された炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成していてもよく、そして／または任意の２個のＲ^１８もしくは２個のＲ^１９は、付着された１個の炭素原子もしくは複数の炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくは飽和複素環基を形成していてもよく；
場合により任意のＲ^１８またはＲ^１９と共にＲ^１７は、付着された炭素および窒素原子と一緒になって、飽和複素環基を形成していてもよく；
任意のアルキル、シクロアルキルまたは飽和複素環基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルおよび／または−Ｏ−ハロアルキル基で場合により置換されていてもよい）を有する。

典型的にはｓは、１または２であり、ｔは、１または２である。

一実施形態において、
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基であるか、またはＲ^１７は、任意のＲ^１８もしくはＲ^１９と一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン基を形成しており；
各Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、水素、またはハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル）基から選択され、そして／または同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲ^１８もしくは２個のＲ^１９は、付着された炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成していてもよく、そして／または同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲ^１８もしくは２個のＲ^１９は、一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキレン基を形成していてもよく、
任意のアルキルまたはアルキレン基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＭｅおよび／または−Ｏ−ハロメチル基で場合により置換されていてもよく、任意のシクロアルキル基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、メチル、ハロメチル、−ＯＭｅおよび／または−Ｏ−ハロメチル基で場合により置換されていてもよい。

より典型的には
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはシクロプロピル基であり；
各Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＯＭｅもしくは−ＯＥｔ基から選択され、そして／または同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲ^１８もしくは２個のＲ^１９は、付着された炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏもしくはシクロプロピル基を形成していてもよく；
該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＭｅおよび／または−ＯＥｔ基で場合により置換されていてもよく；
任意のシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＯＨまたはメチル基で場合により置換されていてもよく；
任意のメチルまたはエチル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。

より典型的にはさらに
Ｒ^１７は、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピル基であり；
各Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、水素、またはフルオロ、メチルもしくはエチル基から選択され、そして／または同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲ^１８もしくは２個のＲ^１９は、付着された炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏもしくはシクロプロピル基を形成していてもよく；
任意のメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。

理解される通り、上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ^１が、二価基である場合、−Ｒ^１−は、依然として水素またはハロゲン以外の原子を１〜７個含有しなければならない。

一実施形態において、Ｒ^１が、二価基である場合、−Ｒ^１−は、

からなる群から選択される。

一実施形態において、Ｒ^１は（一価または二価基に関わらず）、炭素、水素、窒素、酸素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有する。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、炭素、水素、窒素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有する。

一実施形態において、Ｒ^１は、ｓｐ^２混成炭素原子に直接付着されていない窒素原子を少なくとも１個含む。典型的にはＲ^１は、ｓｐ^２混成原子に直接付着されていない窒素原子を少なくとも１個含む。

別の実施形態において、基Ｒ^１内の窒素原子は、ｓｐ^２混成原子に直接付着されていない。

さらなる実施形態において、基Ｒ^１内の窒素原子は、ｓｐ^２またはｓｐ^３混成原子に直接付着されていない。

さらに別の実施形態において、基Ｒ^１内の酸素または窒素原子は、ｓｐ^２またはｓｐ^３混成原子に直接付着されていない。

一実施形態において、該基Ｒ^１は、芳香族基を含まない。

一実施形態において、該基Ｒ^１は、アミド基を含まない。別の実施形態において、該基Ｒ^１は、カルボニル基を含まない。

さらなる実施形態において、いずれかの任意選択による置換基を含む基：

は、カルボニル基を含まない。

理論に結びつけるのを望むものではないが、該基Ｒ^１がアミド基を含まず、そして／または基Ｒ^１内の窒素原子がｓｐ^２混成原子に直接付着されていない場合、本発明の化合物が、薬物動態特性により経口または静脈内経路を介した投与に特に適すると、現在のところ考えられる。これは特に、
（ｉ）Ｒ^２が、縮合されたアリールもしくは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールもしくはヘテロアリール環が、α，β位にまたがって（ａｃｒｏｓｓ）アリールもしくはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールもしくはヘテロアリール環が、α’，β’位にまたがってアリールもしくはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ^２が、以下に議論される通り、場合によりさらに置換されていてもよい場合；または
（ｉｉ）Ｒ^２が、縮合されたアリールもしくは縮合されたヘテロアリール基であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールもしくはヘテロアリール環が、α，β位にまたがってアリールもしくはヘテロアリール基に縮合され、該アリールもしくはヘテロアリール基が、α’位をアルキルもしくはシクロアルキル基でさらに置換され、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい場合；または
（ｉｉｉ）Ｒ^２が、アリールもしくはヘテロアリール基であり、該アリールもしくは該ヘテロアリール基が、αおよびα’位を置換され、該αおよびα’位の置換基が、独立してアルキルおよびシクロアルキル基から選択され、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい場合に、
あてはまると思われる。

典型的には、該基Ｒ^１がアミド基を含まず、そして／または基Ｒ^１内の窒素原子がｓｐ^２混成原子に直接付着されていない場合、Ｒ^１は、飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であるか、または環状基であり、もしくは環状基を含んでおり、該ヒドロカルビル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含み、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個のさらなるヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよい。例えばそのような実施形態において、Ｒ^１は、飽和ヒドロカルビル基であってもよく、該飽和ヒドロカルビル基は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で場合により置換されており、該飽和ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含み、該飽和ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のさらなるヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよい。

典型的には、該基Ｒ^１がアミド基を含まず、そして／または基Ｒ^１内の窒素原子がｓｐ^２混成原子に直接付着されていない場合、該基Ｒ^１内の酸素または窒素原子は、ｓｐ^２またはｓｐ^３混成原子に直接付着されない。典型的には、該基Ｒ^１がアミド基を含まず、そして／または基Ｒ^１内の窒素原子がｓｐ^２混成原子に直接付着されていない場合、環Ａは、単環式である。

典型的には、該基Ｒ^１がアミド基を含まず、そして／または基Ｒ^１内の窒素原子がｓｐ^２混成原子に直接付着されていない場合、存在する場合の各Ｒ^３は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜６個含み、各Ｒ^３は、飽和ヒドロカルビル基であり、該飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよく、該飽和ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個の酸素原子を場合により含んでいてもよい。典型的には、ｍは、０または１である。

対照的に、該基Ｒ^１がアミド基を含む場合、本発明の化合物がそれらの薬物動態特性により局所経路を介した投与に特に適すると、現在のところ考えられる。

本明細書の目的では、「アミド基」は、構造：

を含む任意の基であることが考慮される。

したがって用語「アミド基」は、ウレア基を包含する。

先に言及された通り、ｍは、０、１、２または３である。より典型的にはｍは、０、１または２である。最も典型的には、ｍは、０または１である。

一実施形態において、ｍは、０である。

典型的には、ｍが、０または１である場合、環Ａは、単環式である。

理解される通り、存在する場合の各Ｒ^３−は、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに表される任意の環原子に直接付着されていてもよい。典型的には、存在する場合の各Ｒ^３−は、ＸまたはＹに直接付着されている。より典型的には、ｍが、１であり、Ｒ^１が、一価である場合、Ｒ^１−は、ＸまたはＹの一方に直接付着され、Ｒ^３−は、ＸまたはＹの他方に直接付着される。

上記実施形態のいずれかにおいて、各Ｒ^３は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−Ｒ^β；−ＯＨ；−ＯＲ^β；−Ｒ^α−ハロ；−Ｒ^α−ＣＮ；−Ｒ^α−ＮＯ_２；−Ｒ^α−Ｎ_３；−Ｒ^α−Ｒ^β；−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＳＨ；−ＳＲ^β；−ＳＯＲ^β；−ＳＯ_２Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ^β；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＳＨ；−Ｒ^α−ＳＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｈ；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｒ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｓｉ（Ｒ^β）_３；−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ^β）_３；−Ｒ^α−Ｓｉ（Ｒ^β）_３；−Ｒ^α−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ^β）_３；−ＮＨ_２；−ＮＨＲ^β；−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２；−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３；−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲ^β；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲ^β；−ＯＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＯＨ；−Ｒ^α−ＣＯＯＲ^β；−Ｒ^α−ＯＣＯＲ^β；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ^β；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^β；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｃ（＝ＮＲ^β）Ｒ^β；−Ｃ（＝ＮＲ^β）ＮＨＲ^β；−Ｃ（＝ＮＲ^β）Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^β；−Ｃ（Ｎ_２）Ｒ^β；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ^β；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＲ^β）Ｒ^β；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＲ^β）ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＲ^β）Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^β；−Ｒ^α−Ｃ（Ｎ_２）Ｒ^β；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲ^β−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲ^β；−ＮＲ^β−ＣＯＲ^β；−ＣＯＮＨ_２；−ＣＯＮＨＲ^β；−ＣＯＮ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＮＲ^β−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＮＨ−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＮＲ^β−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＮＨ_２；−Ｒ^α−ＣＯＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＮ（Ｒ^β）_２；−Ｏ−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｏ−Ｒ^α−ＯＲ^β；−Ｏ−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｏ−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｏ−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｏ−Ｒ^α−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２；−Ｏ−Ｒ^α−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３；−ＮＨ−Ｒ^α−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＮＨ−Ｒ^α−ＮＨ_２；−ＮＨ−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−ＮＨ−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＨ−Ｒ^α−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２；−ＮＨ−Ｒ^α−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＯＨ；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＮＨ_２；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−ＮＲ^β−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＲ^β−Ｒ^α−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２；−ＮＲ^β−Ｒ^α−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−ＯＲ^β；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２；−Ｎ（Ｏ）Ｒ^β−Ｒ^α−Ｎ^＋（Ｒ^β）_３；−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−Ｒ^α−ＯＲ^β；−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；または−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−Ｒ^α−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）_２から選択されてもよく；
各−Ｒ^α−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の−ＣＨ_２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒ^β）−または−Ｎ^＋（Ｒ^β）_２−基で場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒ^β基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒ^βは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルもしくはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒ^βは、付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_７環状基を形成しており、任意の−Ｒ^βは、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７ハロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。

一実施形態において、各Ｒ^３は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−Ｒ^β；−ＯＨ；−ＯＲ^β；−Ｒ^α−ハロ；−Ｒ^α−ＣＮ；−Ｒ^α−ＮＯ_２；−Ｒ^α−Ｎ_３；−Ｒ^α−Ｒ^β；−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＳＨ；−ＳＲ^β；−ＳＯＲ^β；−ＳＯ_２Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ^β；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＳＨ；−Ｒ^α−ＳＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｈ；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｒ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＨ_２；−ＮＨＲ^β；−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲ^β；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲ^β；−ＯＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＯＨ；−Ｒ^α−ＣＯＯＲ^β；−Ｒ^α−ＯＣＯＲ^β；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲ^β−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲ^β；−ＮＲ^β−ＣＯＲ^β；−ＣＯＮＨ_２；−ＣＯＮＨＲ^β；−ＣＯＮ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＮＲ^β−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＮＨ−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＮＲ^β−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＮＨ_２；−Ｒ^α−ＣＯＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＮ（Ｒ^β）_２；−Ｏ−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｏ−Ｒ^α−ＯＲ^β；−Ｏ−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｏ−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｏ−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＨ−Ｒ^α−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＮＨ−Ｒ^α−ＮＨ_２；−ＮＨ−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−ＮＨ−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＯＨ；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＮＨ_２；−ＮＲ^β−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；または−ＮＲ^β−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２から選択され；
各−Ｒ^α−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒ^β基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒ^βは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、任意の−Ｒ^βは、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。

別の実施形態において、各Ｒ^３は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−Ｒ^β；−ＯＨ；−ＯＲ^β；−Ｒ^α−ハロ；−Ｒ^α−ＣＮ；−Ｒ^α−ＮＯ_２；−Ｒ^α−Ｎ_３；−Ｒ^α−Ｒ^β；−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＳＨ；−ＳＲ^β；−ＳＯＲ^β；−ＳＯ_２Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ^β；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＳＨ；−Ｒ^α−ＳＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｈ；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｒ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＨ_２；−ＮＨＲ^β；−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲ^β；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲ^β；−ＯＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＯＨ；−Ｒ^α−ＣＯＯＲ^β；または−Ｒ^α−ＯＣＯＲ^βから選択され；
各−Ｒ^α−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒ^β基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒ^βは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、任意の−Ｒ^βは、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。

あるいは各Ｒ^３は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｒ^β；−ＯＨ；−ＯＲ^β；−Ｒ^α−ハロ；−Ｒ^α−ＣＮ；−Ｒ^α−Ｒ^β；−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＳＲ^β；−ＳＯＲ^β；−ＳＯ_２Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ^β；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＳＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｈ；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｒ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＨ_２；−ＮＨＲ^β；−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲ^β；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲ^β；−ＯＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＯＨ；−Ｒ^α−ＣＯＯＲ^β；または−Ｒ^α−ＯＣＯＲ^βから選択されてもよく；
各−Ｒ^α−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒ^β基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒ^βは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、任意の−Ｒ^βは、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、−ＯＨ、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。

一実施形態において、各Ｒ^３は、一価である。代わりまたは追加として、任意のＲ^３と任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺは、一緒になって、環Ａに縮合された３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環Ａに縮合された該環状基は、場合により置換されていてもよい。したがってそのような実施形態において、該基−Ｒ^３−が、２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹおよびＺの間の二価架橋置換基を形成していることは、理解されよう。そのような実施形態において、Ｒ^３の一部または全てが、縮合された環状基を形成していてもよい。典型的にはそのような実施形態において、−Ｒ^３−と任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺは、一緒になって、環Ａに縮合された４〜７員飽和または不飽和環状基を形成しており、環Ａに縮合された該環状基は、場合により置換されていて、環状基Ａと縮合環状基が、一緒になって、縮合された二環基を形成していてもよい。

上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ^３は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜１２個含有する。より典型的には、Ｒ^３は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜７個含有する。より典型的にはさらにＲ^３は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜６個含有する。最も典型的には、Ｒ^３は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜３個含有する。

一実施形態において、各Ｒ^３は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ_３、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。

一実施形態において、各Ｒ^３は、一価基であり、各Ｒ^３は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜７個含有する。典型的にはそのような実施形態において、各Ｒ^３は、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｒ^３のヒドロカルビル基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の基で置換されている。

より典型的には、各Ｒ^３は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜６個含有し、各Ｒ^３は、飽和ヒドロカルビル基であり、該飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該飽和ヒドロカルビル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、該飽和ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよい。

さらにより典型的には、各Ｒ^３は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜６個含有し、各Ｒ^３は、飽和ヒドロカルビル基であり、該飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよく、該飽和ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個の酸素原子を場合により含んでいてもよい。

より典型的にはさらに各Ｒ^３は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基から選択され、任意のＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。

最も典型的には各Ｒ^３は、独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピル基から選択される。

代わりまたは追加として、任意の基Ｒ^３は、さらなる基Ｒ^１であってもよく、Ｒ^１は、先に定義された通りである。さらなる基Ｒ^１は、第一の基Ｒ^１と同一または異なっていてもよい。

Ｒ^２は、α位を置換された環状基であり、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。疑念を避けるために、それが、ウレアまたはチオウレア基の窒素原子に直接付着されたＲ^２の環状基の環原子であり、任意の置換基でないことに留意されたい。

本発明の第一の態様の一実施形態において、Ｒ^２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、α位を置換されており、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはＲ^２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、α位を置換されており、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはＲ^２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはＲ^２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。例えばＲ^２は、２−および６−位を置換されたフェニル基、または２−、４−および６−位を置換されたフェニル基であってもよい。

一実施形態において、Ｒ^２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択されてもよい。典型的には、Ｒ^２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから選択されてもよい。典型的には、Ｒ^２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルから選択されてもよい。

本明細書で用いられる命名法のα、β、α’、β’は、分子の残り部分への環状基の付着点に対する、−Ｒ^２などの環状基の原子の位置を指す。例えば−Ｒ^２が、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル部分である場合、α、β、α’およびβ’位は、以下の通りである：

疑念を避けるために、アリールまたはヘテロアリール基などの環状基がαおよび／またはα’位を置換されていると述べられた場合、それぞれαおよび／またはα’位の１個または複数の水素原子が、先に定義されたいずれかの任意選択による置換基などの置換基の１個または複数により置き換えられている、と理解されなければならない。他に断りがなければ、用語「置換された」は、１個または複数の環ヘテロ原子による１個または複数の炭素原子の置き換えを包含しない。

別の実施形態において、Ｒ^２は、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ^２は、αおよびα’位を置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたは非芳香族複素環基であってもよい。

上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ^２の親環状基のαおよび／またはα’位の典型的な置換基は、炭素原子を含む。例えば該αおよび／またはα’位の典型的な置換基は、独立して、−Ｒ^４、−ＯＲ^４および−ＣＯＲ^４基から選択されてもよく、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され；各Ｒ^４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。より典型的にはαおよび／またはα’位の置換基は、独立して、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝状アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基などのアルキルおよびシクロアルキル基、例えばイソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはｔ−ブチル基から選択され、該アルキルおよびシクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合によりさらに置換されている。

上記実施形態のいずれかの一態様において、αおよびα’位の各置換基は、炭素原子を含む。

Ｒ^２の親環状基のαおよび／またはα’位の他の典型的な置換基としては、それぞれ、α，βおよび／またはα’，β’位にまたがって親環状基に縮合されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環を挙げることができる。そのような縮合された環状基を、以下により詳細に記載する。

一実施形態において、Ｒ^２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環に縮合され、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合されている。典型的には該アリールまたはヘテロアリール基はまた、α’位を、例えば−Ｒ^４、−ＯＲ^４および−ＣＯＲ^４から選択される置換基で、置換されており、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、各Ｒ^４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ^２は、二環式または三環式である。

より典型的には、Ｒ^２は、縮合フェニル、または縮合５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環に縮合され、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されていて、４〜６員縮合環構造を形成している。典型的には該フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基はまた、α’位を、例えば−Ｒ^４、−ＯＲ^４および−ＣＯＲ^４から選択される置換基で、置換されており、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、各Ｒ^４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ^２は、二環式または三環式である。

別の実施形態において、Ｒ^２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環から選択される２個以上に縮合され、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的には該２個以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、それぞれが該アリールまたはヘテロアリール基にオルト縮合されており、即ち、各縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、該アリールまたはヘテロアリール基と共通する２個の原子および１つの結合のみを有する。典型的にはＲ^２は、三環式である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ^２は、三環式である。

より典型的には、Ｒ^２は、縮合フェニル、または縮合５もしくは６員ヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってフェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されていて、第一の４〜６員縮合環構造を形成しており、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってフェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されていて、第二の４〜６員縮合環構造を形成しており、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ^２は、三環式である。

一実施形態において、−Ｒ^２は、

（ここで、
Ａ^１およびＡ^２は、それぞれ独立して、場合により置換されたアルキレンまたはアルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく；
各Ｒ^ａは、独立して、−Ｒ^ａａ、−ＯＲ^ａａまたは−ＣＯＲ^ａａから選択され；
各Ｒ^ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ^ａａ、−ＯＲ^ａａまたは−ＣＯＲ^ａａから選択されるが、但し、
環窒素原子に直接付着された任意のＲ^ａまたはＲ^ｂがハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮまたは−ＯＲ^ａａでないことを条件とし；
各Ｒ^ｃは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ^ｃｃ、−ＯＲ^ｃｃ、−ＣＯＲ^ｃｃ、−ＣＯＯＲ^ｃｃ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^ｃｃまたはーＣＯＮ（Ｒ^ｃｃ）_２から選択され；
各Ｒ^ａａは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたは３〜７員環状基から選択され、各Ｒ^ａａは、場合により置換されており；
各Ｒ^ｃｃは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルもしくは３〜７員環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲ^ｃｃが、付着された窒素原子と一緒になって、３〜７員複素環基を形成していてもよく、各Ｒ^ｃｃは、場合により置換されている）から選択される式を有する。

典型的にはＡ^１またはＡ^２を含有する任意の環は、５または６員環である。典型的にはＡ^１およびＡ^２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基または場合により置換された直鎖アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、独立して窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子で場合により置き換えられていてもよい。より典型的にはＡ^１およびＡ^２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基から選択され、該アルキレン基のバックボーン内の１個の炭素原子は、酸素原子で場合により置き換えられていてもよい。典型的にはＡ^１またはＡ^２内のヘテロ原子は、別の環ヘテロ原子に直接付着されていない。典型的には、Ａ^１およびＡ^２は、非置換であるか、または独立してハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）もしくは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）から選択される１個または複数の置換基で置換されている。より典型的にはＡ^１およびＡ^２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で置換されている。Ｒ^２が、Ａ^１およびＡ^２基を両者とも含有する場合、Ａ^１およびＡ^２は、同一または異なっていてもよい。典型的にはＡ^１およびＡ^２は、同一である。

Ｒ^ａａが、置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基である場合、典型的には該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）または−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）から選択される１個または複数の（例えば、１または２個の）置換基で置換されている。

Ｒ^ａａが、置換された３〜７員環状基である場合、典型的には該３〜７員環状基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｂ^１、−ＯＢ^１、−ＮＨＢ^１、−Ｎ（Ｂ^１）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＢ^１、−ＣＯＮ（Ｂ^１）_２、−ＮＨＣＯＢ^１、−ＮＢ^１ＣＯＢ^１、または−Ｂ^１１−から選択される１個または複数の（例えば、１または２個）の置換基で置換されており；
各Ｂ^１は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ^１が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ^１は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^１２、−ＮＨＢ^１２もしくはＮ（Ｂ^１２）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^１１は、独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^１２、−ＮＨＢ^１２もしくはＮ（Ｂ^１２）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^１２は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基から選択される。典型的には任意の二価基−Ｂ^１１−は、４〜６員縮合環を形成している。

典型的には各Ｒ^ａは、−Ｒ^ａａである。より典型的には各Ｒ^ａは、独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキル（詳細にはＣ_３〜Ｃ_６分枝状アルキル）またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基から選択され、各Ｒ^ａは、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。より典型的には各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_４ハロシクロアルキル基から選択される。基Ｒ^ａが、αおよびα’位の両方に存在する場合、各Ｒ^ａは、同一または異なっていてもよい。典型的には各Ｒ^ａは、同一である。

典型的には、各Ｒ^ｂは、独立して水素またはハロから選択される。より典型的には各Ｒ^ｂは、水素である。

典型的には、各Ｒ^ｃは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ^ｃｃまたは−ＯＲ^ｃｃから選択される。より典型的には、各Ｒ^ｃは、独立して、水素、ハロ，−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルから選択される。最も典型的には、各Ｒ^ｃは、独立して水素またはハロから選択される。

典型的には、各Ｒ^ｃｃは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個の各Ｒ^ｃｃが、付着された窒素原子と一緒になって、３〜６員飽和複素環基を形成していてもよく、各Ｒ^ｃｃは、場合により置換されている。Ｒ^ｃｃが、置換されている場合、典型的にはＲ^ｃｃは、１個または複数のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）または−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）基で置換されている。より典型的には、各Ｒ^ｃｃは、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_４ハロシクロアルキル基から選択される。

一実施形態において、−Ｒ^２は、

（ここで、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキニルおよびＣ_３〜Ｃ_４ハロシクロアルキルから選択され、Ｒ^ｄは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ^ｄｄ、−ＯＲ^ｄｄ、−ＣＯＲ^ｄｄ、−ＣＯＯＲ^ｄｄ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^ｄｄまたは−ＣＯＮ（Ｒ^ｄｄ）_２であり、各−Ｒ^ｄｄは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキニルおよびＣ_３〜Ｃ_４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。典型的にはＲ^５およびＲ^６は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、Ｒ^ｄは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。より典型的には、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、Ｒ^ｄは、水素またはハロである。そのような実施形態の一態様において、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、Ｒ^ｄは、ハロである。

典型的には−Ｒ^２は、

から選択される式を有する。

一実施形態において、−Ｒ^２は、

（ここで、Ａ^１およびＡ^２は、それぞれ独立して、場合により置換されたアルキレンまたはアルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、Ｒ^ｅは、水素またはいずれかの任意選択による置換基である）から選択される式を有する。Ａ^１またはＡ^２に付着されたＲ^ｅおよびいずれかの任意選択による置換基は、付着した原子と一緒になって、さらに縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、それら自体が、場合により置換されていてもよい。同様に、Ａ^１に付着されたいずれかの任意選択による置換基およびＡ^２に付着されたいずれかの任意選択による置換基はまた、付着した原子と一緒になって、さらに縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、それら自体が、場合により置換されていてもよい。

一実施形態において、Ｒ^ｅは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ^ｅｅ、−ＯＲ^ｅｅ、−ＣＯＲ^ｅｅ、−ＣＯＯＲ^ｅｅ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^ｅｅもしくは−ＣＯＮ（Ｒ^ｅｅ）_２であり、各−Ｒ^ｅｅは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_４ハロシクロアルキルから選択される。典型的にはＲ^ｅは、水素、またはハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｒ^ｅｅもしくは−ＯＲ^ｅｅ基であり、Ｒ^ｅｅは、場合によりハロ置換され得るＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。より典型的にはＲ^ｅは、水素、またはハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｒ^ｅｅもしくは−ＯＲ^ｅｅ基であり、Ｒ^ｅｅは、場合によりハロ置換され得るＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。より典型的にはＲ^ｅは、水素またはハロである。

典型的には、Ａ^１またはＡ^２を含有する任意の環は、５または６員環である。

典型的にはＡ^１およびＡ^２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基または場合により置換された直鎖アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、独立して窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子で場合により置き換えられていてもよい。より典型的にはＡ^１およびＡ^２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基から選択され、該アルキレン基のバックボーン内の１個の炭素原子は、酸素原子で場合により置き換えられていてもよい。典型的にはＡ^１またはＡ^２内のヘテロ原子は、別の環ヘテロ原子に直接付着されていない。典型的には、Ａ^１およびＡ^２は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｂ^３もしくは−ＯＢ^３基で置換されており、Ｂ^３は、場合によりハロ置換され得るＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。より典型的にはＡ^１およびＡ^２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｂ^３もしくは−ＯＢ^３基で置換されており、Ｂ^３は、場合によりハロ置換され得るＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。より典型的にはＡ^１およびＡ^２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で置換されている。Ｒ^２が、Ａ^１およびＡ^２基を両者とも含有する場合、Ａ^１およびＡ^２は、同一または異なっていてもよい。典型的にはＡ^１およびＡ^２は、同一である。

さらなる実施形態において、−Ｒ^２は、

（ここでＲ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_４ハロシクロアルキルであり、Ｒ^ｆは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ^ｆｆ、−ＯＲ^ｆｆ、−ＣＯＲ^ｆｆ、−ＣＯＯＲ^ｆｆ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^ｆｆまたは−ＣＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２であり、各−Ｒ^ｆｆは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキニルおよびＣ_３〜Ｃ_４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。典型的にはＲ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^ｆは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。典型的にはＲ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^ｆは、水素またはハロである。

典型的には−Ｒ^２は、式：

を有する。

より典型的には−Ｒ^２は、式：

を有する。

Ｒ^２の親環状基のα位のさらに別の典型的な置換基としては、一価複素環基および一価芳香族基を挙げることができ、該複素環または芳香族基の環原子は、単結合を介して親環状基のα環原子に直接付着されており、該複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。そのようなＲ^２基を、以下により詳細に記載する。

一実施形態において、Ｒ^２のα−置換された親環状基は、５または６員環状基であり、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ^２のα−置換された親環状基は、アリールまたはヘテロアリール基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ^２のα−置換された親環状基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ^２のα−置換された親環状基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ^２のα−置換された親環状基は、フェニルまたはピラゾリル基であり、それらは両者とも、場合によりさらに置換されていてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ^２のα−置換された親環状基は、フェニル基であり、場合によりさらに置換されていてもよい。

一実施形態において、Ｒ^２のα−置換された親環状基は、αおよびα’位を置換されており、場合によりさらに置換されていてもよい。例えばＲ^２のα−置換された親環状基は、２および６位を置換されたフェニル基、または２、４および６位を置換されたフェニル基であってもよい。

一実施形態において、Ｒ^２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニルまたはまたは５もしくは６員複素環基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基である。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジル−３−イル基または場合により置換されたピリジン−４−イル基である。

直前の段落で挙げられたα位のこれらの一価複素環または芳香族基のいずれかにおいて、該一価複素環または芳香族基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｂ^４、−ＯＢ^４、−ＮＨＢ^４、−Ｎ（Ｂ^４）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＢ^４、−ＣＯＮ（Ｂ^４）_２、−ＮＨＣＯＢ^４、−ＮＢ^４ＣＯＢ^４、または−Ｂ^４４−から選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
各Ｂ^４は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ^４が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ^４は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^４５、−ＮＨＢ^４５もしくは−Ｎ（Ｂ^４５）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^４４は、独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^４５、−ＮＨＢ^４５もしくは−Ｎ（Ｂ^４５）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^４５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基から選択される。

典型的には、任意の二価基−Ｂ^４４−は、４〜６員縮合環を形成している。

一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全てが、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｂ^４、−ＯＢ^４、−ＮＨＢ^４または−Ｎ（Ｂ^４）_２から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、各Ｂ^４は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルキニル基から選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル基であり、それらの全てが、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｂ^４、−ＯＢ^４、−ＮＨＢ^４または−Ｎ（Ｂ^４）_２から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、各Ｂ^４は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルキニル基から選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジン−３−イル基、または独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｂ^４、−ＯＢ^４、−ＮＨＢ^４もしくは−Ｎ（Ｂ^４）_２から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているピリジン−４−イル基であり、各Ｂ^４は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルキニル基から選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。

一実施形態において、Ｒ^２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、そのようなさらなる置換基は、Ｒ^２のα−置換された親環状基のα’位にある。そのようなさらなる置換基は、独立してハロ、−Ｒ^δ、−ＯＲ^δまたは−ＣＯＲ^δ基から選択されてもよく、各Ｒ^δは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、各Ｒ^δは、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的には、Ｒ^２のα−置換された親環状基のそのようなさらなる置換基は、独立して、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（特にＣ_３〜Ｃ_６分枝状アルキル）またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、例えばフルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはｔ−ブチル基から選択され、該アルキルおよびシクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合によりさらに置換されている。

一実施形態において、−Ｒ^２は、

（ここで、Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_６ハロシクロアルキルであり、Ｒ^８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒ^ｇは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ^ｇｇ、−ＯＲ^ｇｇ、−ＣＯＲ^ｇｇ、−ＣＯＯＲ^ｇｇ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^ｇｇまたは−ＣＯＮ（Ｒ^ｇｇ）_２であり、各−Ｒ^ｇｇは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキニルおよびＣ_３〜Ｃ_４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｂ^５、−ＯＢ^５、−ＮＨＢ^５、−Ｎ（Ｂ^５）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＢ^５、−ＣＯＮ（Ｂ^５）_２、−ＮＨＣＯＢ^５、−ＮＢ^５ＣＯＢ^５、または−Ｂ^５５−から選択され；
各Ｂ^５は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ^５が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ^５は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^５６、−ＮＨＢ^５６もしくは−Ｎ（Ｂ^５６）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^５５は、独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^５６、−ＮＨＢ^５６もしくは−Ｎ（Ｂ^５６）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^５６は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基から選択される。

典型的には、任意の二価基−Ｂ^５５−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的にはＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒ^ｇは、水素、ハロ、-ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。より典型的にはＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒ^ｇは、水素またはハロである。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｂ^５、−ＯＢ^５、−ＮＨＢ^５または−Ｎ（Ｂ^５）_２から選択され、各Ｂ^５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。

典型的には−Ｒ^２は、

（ここで、Ｒ^８は、Ｒ^８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基である）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｂ^６、−ＯＢ^６、−ＮＨＢ^６、−Ｎ（Ｂ^６）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＢ^５、−ＣＯＮ（Ｂ^６）_２、−ＮＨＣＯＢ^６、−ＮＢ^６ＣＯＢ^６、または−Ｂ^６６−から選択され；
各Ｂ^６は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ^６が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ^６は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^６７、−ＮＨＢ^６７もしくは−Ｎ（Ｂ^６７）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^６６は、独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^６７、−ＮＨＢ^６７もしくは−Ｎ（Ｂ^６７）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^６７は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基から選択される。

典型的には任意の二価基−Ｂ^６６−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には、複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｂ^６、−ＯＢ^６、−ＮＨＢ^６または−Ｎ（Ｂ^６）_２から選択され、各Ｂ^６は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。

一実施形態において、Ｒ^２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。Ｒ^２のα−置換された親環状基上のさらなる置換基としては、Ｒ^２のα−置換された親環状基に縮合された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環も挙げられる。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ^２のα−置換された親環状基にオルト縮合され、即ち、各縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ^２のα−置換された親環状基に共通する２個の原子および１つの結合のみを有する。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがるＲ^２のα−置換された親環状基にオルト縮合されている。

一実施形態において、−Ｒ^２は、

（ここで、Ｒ^８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒ^ｈは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ^ｈｈ、−ＯＲ^ｈｈ、−ＣＯＲ^ｈｈ、−ＣＯＯＲ^ｈｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^ｈｈまたは−ＣＯＮ（Ｒ^ｈｈ）_２であり、各−Ｒ^ｈｈは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキニルおよびＣ_３〜Ｃ_４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｂ^７、−ＯＢ^７、−ＮＨＢ^７、−Ｎ（Ｂ^７）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＢ^７、−ＣＯＮ（Ｂ^７）_２、−ＮＨＣＯＢ^７、−ＮＢ^７ＣＯＢ^７、または−Ｂ^７７−から選択され；
各Ｂ^７は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ^７が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ^７は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^７８、−ＮＨＢ^７８もしくは−Ｎ（Ｂ^７８）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^７７は、独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^７８、−ＮＨＢ^７８もしくは−Ｎ（Ｂ^７８）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^７８は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基から選択される。

典型的には任意の二価基−Ｂ^７７−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には、Ｒ^ｈは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。より典型的にはＲ^ｈは、水素またはハロである。典型的には、複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｂ^７、−ＯＢ^７、−ＮＨＢ^７または−Ｎ（Ｂ^７）_２から選択され、各Ｂ^７は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。

一実施形態において、−Ｒ^２は、

（ここで、Ｒ^８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基である）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｂ^８、−ＯＢ^８、−ＮＨＢ^８、−Ｎ（Ｂ^８）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＢ^８、−ＣＯＮ（Ｂ^８）_２、−ＮＨＣＯＢ^８、−ＮＢ^８ＣＯＢ^８、または−Ｂ^８８−から選択され；
各Ｂ^８は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ^８が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ^８は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^８９、−ＮＨＢ^８９もしくは−Ｎ（Ｂ^８９）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^８８は、独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^８９、−ＮＨＢ^８９もしくは−Ｎ（Ｂ^８９）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^８９は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基から選択される。

典型的には任意の二価基−Ｂ^８８−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には、複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｂ^８、−ＯＢ^８、−ＮＨＢ^８または−Ｎ（Ｂ^８）_２から選択され、各Ｂ^８は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。

典型的には、−Ｒ^２は、

（ここで、Ｒ^８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒ^ｉは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ^ｉｉ、−ＯＲ^ｉｉ、−ＣＯＲ^ｉｉ、−ＣＯＯＲ^ｉｉ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^ｉｉまたは−ＣＯＮ（Ｒ^ｉｉ）_２であり、各−Ｒ^ｉｉは、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキニルおよびＣ_３〜Ｃ_４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｂ^９、−ＯＢ^９、−ＮＨＢ^９、−Ｎ（Ｂ^９）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＢ^９、−ＣＯＮ（Ｂ^９）_２、−ＮＨＣＯＢ^９、−ＮＢ^９ＣＯＢ^９、または−Ｂ^９９−から選択され；
各Ｂ^９は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ^９が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ^９は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^９８、−ＮＨＢ^９８もしくは−Ｎ（Ｂ^９８）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^９９は、独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＢ^９８、−ＮＨＢ^９８もしくは−Ｎ（Ｂ^９８）_２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ^９８は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基から選択される。

典型的には任意の二価基−Ｂ^９９−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には、Ｒ^ｉは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。より典型的にはＲ^ｉは、水素またはハロである。典型的には、複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｂ^９、−ＯＢ^９、−ＮＨＢ^９または−Ｎ（Ｂ^９）_２から選択され、各Ｂ^９は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。

一実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基（フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルなど）であり、ここで
（ｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位を−Ｒ^４、−ＯＲ^４および−ＣＯＲ^４から選択される置換基で置換されており、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、Ｒ^４は、１個または複数のハロ基で場合により置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位を−Ｒ^２４、−ＯＲ^２４および−ＣＯＲ^２４から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ^２４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、Ｒ^２４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ^２５、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^２５または−ＣＯＮ（Ｒ^２５）_２から選択される１、２または３個の置換基により、そして各−Ｒ^２５は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位を−Ｒ^４、−ＯＲ^４および−ＣＯＲ^４から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され；Ｒ^４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており；そして
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ^２５、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^２５または−ＣＯＮ（Ｒ^２５）_２から選択される１または２個の置換基により、そして各−Ｒ^２５は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｉｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
場合により該フェニル基は、さらに置換されており（典型的には、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ^２５、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^２５または−ＣＯＮ（Ｒ^２５）_２から選択される置換基により、そして各−Ｒ^２５は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｖ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基は、独立してハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、−Ｒ^２２−ＯＲ^２３、−Ｒ^２２−Ｎ（Ｒ^２３）_２、−Ｒ^２２−ＣＮまたは−Ｒ^２２−Ｃ≡ＣＲ^２３から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；Ｒ^２２は、独立して、結合またはＣ_１〜Ｃ_３アルキレン基から選択され；Ｒ^２３は、独立して、水素、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基から選択され；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位を−Ｒ^４、−ＯＲ^４および−ＣＯＲ^４から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、Ｒ^４は、１個または複数のハロ基で場合により置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ^２５、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^２５または−ＣＯＮ（Ｒ^２５）_２から選択される１、２または３個の置換基により、そして各−Ｒ^２５は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｖ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基は、独立してハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、−Ｒ^２２−ＯＲ^２３、−Ｒ^２２−Ｎ（Ｒ^２３）_２、−Ｒ^２２−ＣＮまたは−Ｒ^２２−Ｃ≡ＣＲ^２３から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；Ｒ^２２は、独立して、結合またはＣ_１〜Ｃ_３アルキレン基から選択され；Ｒ^２３は、独立して、水素、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基から選択され；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環でさらに置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されている（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ^２５、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^２５または−ＣＯＮ（Ｒ^２５）_２から選択される１または２個の置換基により、そして各−Ｒ^２５は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキル基から選択される）。

直前の実施形態において、基または部分が、１個または複数のハロ基で場合により置換されている場合、それは、例えば１、２、３、４、５、または６個のハロ基で置換されていてもよい。

上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ^２は、水素以外の原子を１０〜５０個含有する。より典型的には、Ｒ^２は、水素以外の原子を１０〜４０個含有する。より典型的には、Ｒ^２は、水素以外の原子を１０〜３５個含有する。最も典型的には、Ｒ^２は、水素以外の原子を１２〜３０個含有する。

上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ^２は、水素またはハロゲン以外の原子を５〜３０個含有する。より典型的には、Ｒ^２は、水素またはハロゲン以外の原子を７〜２５個含有する。より典型的には、Ｒ^２は、水素またはハロゲン以外の原子を９〜２０個含有する。より典型的にはさらに、Ｒ^２は、水素またはハロゲン以外の原子を１０〜２０個含有する。最も典型的にはＲ^２は、水素またはハロゲン以外の原子を１２〜１８個含有する。

Ｑは、ＯまたはＳから選択される。本発明の第一の態様の一実施形態において、Ｑは、Ｏである。

上記実施形態のいずれかの一態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、２５０〜２０００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、３００〜９００Ｄａの分子量を有する。より典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、３５０〜６００Ｄａの分子量を有する。

本発明の第二の態様は、

からなる群から選択される化合物を提供する。

本発明の第三の態様は、本発明の第一または第二の態様の任意の化合物の医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

本発明の化合物は、その遊離塩基形態および酸付加塩形態の両方で用いることができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、酸付加塩を包含する。酸付加塩は、好ましくは、非限定的にハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）もしくは他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）などの無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸またはカンファースルホン酸）もしくはアミノ酸（例えば、オルニチン酸（ｏｒｎｉｔｈｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸またはアスパラギン酸）などの有機酸をはじめとし、適切な酸との医薬的に許容できる非毒性付加塩である。該酸付加塩は、一酸、二酸、三酸、または多酸付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸付加塩である。好ましい塩は、塩酸付加塩である。

本発明の化合物が、第四級アンモニウム基を含む場合、典型的には該化合物は、塩形態で使用される。該第四級アンモニウム基の対イオンは、任意の医薬的に許容できる非毒性の対イオンであってもよい。適切な対イオンの例としては、酸付加塩に関連して先に議論されたプロトン酸の共役塩基が挙げられる。

本発明の化合物はまた、その遊離酸形態および塩形態の両方で使用することができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、本発明の化合物のプロトン酸官能基性（カルボン酸基など）と適切なカチオンとの間に形成されたものを包含する。適切なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。該塩は、一塩、二塩、三塩、または多塩であってもよい。好ましくは該塩は、一または二−リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。より好ましくは該塩は、一もしくは二ナトリウム塩、または一もしくは二カリウム塩である。

好ましくは任意の塩は、医薬的に許容できる非毒性塩である。しかし、他の、例えば医薬的に許容できる塩の精製もしくは調製において中間体として働く能力を有するため、または遊離酸もしくは塩基の同定、特徴づけもしくは精製に有用であるため、医薬的に許容できる塩に加えて、他の塩が、本発明に包含される。

本発明の化合物および／または塩は、無水であっても、または水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物）もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。そのような溶媒和物は、非限定的にアルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールをはじめとする共通有機溶媒で形成されてもよい。

本発明の幾つかの実施形態において、治療的に不活性のプロドラッグが、提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態において、該プロドラッグは、インビボで活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る薬理学的に不活性の化学的誘導体である。本明細書に記載された化合物のいずれも、プロドラッグとして投与されて、該化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、または他の方法で該化合物の特性を改変することができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分にある生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて、該活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、先に記載されたようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。

本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも１種のキラル中心を含有していてもよい。それゆえ該化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも２種の異性体形態で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性体について濃縮された異性体および実質的に鏡像異性体として純粋な異性体を包含する。本発明の目的では、化合物の「実質的に鏡像異性体として純粋な」異性体は、５重量％未満の、より典型的には２％重量未満の、最も典型的には０．５％重量未満の同化合物の他の異性体を含む。

本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、非限定的に^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、^１４Ｎ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１９Ｆおよび^１２７Ｉをはじめとする任意の安定した同位体、ならびに非限定的に^１１Ｃ、^１４Ｃ、^３Ｈ（Ｔ）、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉをはじめとする任意の放射性同位体を含有してもよい。

本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、任意の多形または非晶質形態であってもよい。

本発明の第四の態様は、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。

適切な医薬配合物の選択および調製のための従来の手順は、例えば“Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ − Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”， Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ｋ． Ｍ． Ｇ． Ｔａｙｌｏｒ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ４^ｔｈ Ｅｄ．，２０１３に記載されている。

本発明の医薬的組成物中で用いられ得るアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬的に許容できる賦形剤は、医薬配合物の分野で従来から用いられるものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセリロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、追加として１種または複数のさらなる活性剤を含む。

さらなる実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、部分品のキットの一部として提供されてもよく、該部分品のキットは、本発明の第四の態様の医薬的組成物と、１種または複数のさらなる医薬組成物と、を含み、該１種または複数のさらなる医薬組成物のそれぞれは、医薬的に許容できる賦形剤と、１種または複数のさらなる活性剤とを含む。

本発明の第五の態様は、薬品中での使用のための、そして／または疾患、障害もしくは病気の処置もしくは予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。

本明細書で用いられる用語「処置」は、同等に治癒的な治療、および改善もしくは緩和療法を指す。その用語は、有益な、または所望の生理学的結果を得ることを包含し、臨床的に確定されていても、または確定されていなくてもよい。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能であるか、または検出可能でないかに関わらず、症状の改善、症状の予防、疾患の程度の軽減、病気の安定化（即ち増悪しないこと）、病気／症状の進行／増悪の遅延または緩徐化、病気／症状の改善または緩和、および寛解（部分または全体のいずれかに関わらず）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「緩和」およびその変形は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物を投与しなかった場合に比較して、生理学的条件または症状の程度および／もしくは望まない症状発現が低減すること、ならびに／または進行の時間経過が緩徐化もしくは延長すること、を意味する。疾患、障害または病気に関連して本明細書で用いられる用語「予防」は、防護的または予防的治療、および該疾患、障害または病気を発症するリスクを低減する治療に関する。用語「予防」は、疾患、障害または病気の出現の回避と、疾患、障害または病気の開始の遅延の両方を包含する。制御された臨床試験による測定で、統計学的に有意な（ｐ≦０．０５）出現回避、開始遅延またはリスク低減が、疾患、障害または病気の予防と見なされてもよい。予防を施すことができる対象としては、遺伝的または生化学的マーカーによる同定で、疾患、障害または病気のリスクの高い対象が挙げられる。典型的には該遺伝的または生化学的マーカーは、考慮されている疾患、障害または病気に適するもので、例えば炎症の場合のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）などの炎症バイオマーカー；ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの場合の総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性およびＣペプチド；ならびにより一般的にはＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または病気の場合のＩＬ１βおよびＩＬ１８を挙げることができる。

本発明の第六の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該処置または予防は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。

本発明の第七の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において該方法は、１種またはさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。

本発明の第八の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該使用は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該使用はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断も含んでいてよい。典型的には該個体におけるＮＬＲＰ３の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。

本発明の第九の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該処置または予防は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該処置または予防はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断を含んでいてもよい。典型的には該個体におけるＮＬＲＰ３の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。

本発明の第十の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体を診断するステップと、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を、陽性と診断された個体へ投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップと、を含む、方法を提供する。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。

一般的実施形態において、該疾患、障害または病気は、免疫系、心血管系、内分泌系、消化器系、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害もしくは病気であってもよく、癌もしくは他の悪性疾患であってもよく、そして／または病原により誘発されても、もしくは病原に関連してもよい。

疾患、障害および病気の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な疾患、障害または病気が、上記一般的実施形態の１つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。

本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に応答する。本明細書で用いられる用語「ＮＬＲＰ３阻害」は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全なまたは部分的な低下を指し、例えば活性ＮＬＲＰ３の阻害および／またはＮＬＲＰ３の活性化の阻害が挙げられる。

複数の異なる障害に関連して、またはそれの結果として生じた炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１およびＩＬ−１８の役割についてのエビデンスがある（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １６６： １−１５， ２０１１； Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８−２８６， ２０１２）。

ＮＬＲＰ３は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡（ＰＡＰＡ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、および尋常性ざ瘡をはじめとする複数の自己炎症性疾患に関連づけられている（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ４０： ５９５−６５３， ２０１０）。特にＮＬＲＰ３突然変異は、ＣＡＰＳとして知られる希少な自己炎症性疾患の組み合わせを担うことが見出されている（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ８：１５−２７， ２０１５； Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １４０： ８２１−８３２， ２０１０；およびＭｅｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １６６： １−１５， ２０１１）。ＣＡＰＳは、再発性の発熱および炎症を特徴とする遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する３つの自己炎症性障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、および慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器系炎症性疾患ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全て、ＮＬＲＰ３遺伝子の機能獲得型突然変異から生じてＩＬ−１βの分泌増加を導くことが示されている。

特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｍａｓｔｅｒｓ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１３； Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ２００４ ３： １−１０； Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １３９： １１−１８， Ｃｏｌｌ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２０１５ ２１（３）：２４８−５５；およびＳｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１６ ３４（１）： ８８−９３）、全身性エリテマトーデス（Ｌｕ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１７ １９８（３）：１１１９−２９）、および全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ２０１１； ６３（１１）： ３５６３−７４）をはじめとする複数の自己免疫疾患が、ＮＬＲＰ３に関与することが示されている。ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド耐性喘息を含む）、石綿症および珪肺をはじめとする複数の肺疾患においても役割を担うことが示されている（Ｄｅ Ｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， １８４： ４２−５４， ２０１４、およびＫｉｍ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． ２０１７ １９６（３）：２８３−９７）。ＮＬＲＰ３はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １５： ８４−９７， ２０１４、およびＤｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ． Ｂｒａｉｎ． Ｂｅｈａｖ． Ｉｍｍｕｎ． ２０１７ ６１：３０６−３１６）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｓｔｒｏｋｅ ＆ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ． ２０１５ ２４；５：９７２−９７９）および外傷性脳傷害（Ｉｓｍａｅｌ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ． ２０１８ Ｊａｎ ２）をはじめとする複数の中枢神経系の病気において役割を有することが示唆されている。ＮＬＲＰ３はまた、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽痛風、代謝症候群（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １３：３５２−３５７， ２０１２； Ｄｕｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４６４：１３５７−１３６１， ２０１０； Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８１：２７８−２８６， ２０１２）、および非アルコール性脂肪性肝炎（Ｍｒｉｄｈａ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２０１７ ６６（５）：１０３７−４６）をはじめとする様々な代謝疾患に関与することが示されている。ＩＬ−１βを介したＮＬＲＰ３の役割は、アテローム性硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ Ｈｏｕｔ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ ２０１７ ３８（１１）：８２８−３６）、心不全（Ｓａｎｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ ＡＭ． Ｃｏｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ２０１８ ７１（８）：８７５−６６）、大動脈瘤および解離（Ｗｕ ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． ２０１７ ３７（４）：６９４−７０６）、ならびに他の心血管病（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．， ｄｏｉ：１０．１０５６／ ＮＥＪＭｏａ１７０７９１４， ２０１７）において示唆されている。ＮＬＲＰ３が関与することが示された他の疾患としては、湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １８：７９１−７９８， ２０１２、およびＴａｒａｌｌｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ ２０１２ １４９（４）：８４７−５９）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２０１７；９５（８）：８０３−８０８）、および視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ Ｒｅｐ． ２０１６ Ｆｅｂ １９；６：２０９９８）などの眼科疾患； 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｈｅｎａｏ−Ｍｅｉｊａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８２：１７９−１８５， ２０１２）などの肝臓疾患；接触過敏症（水疱性類天疱瘡など（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ． ２０１６；８３（２）：１１６−２３））、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ ｅｔ ａｌ． Ａｌｌｅｒｇｙ ２０１４ ６９（８）：１０５８−６７）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ ｅｔ ａｌ． ２００９ Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ６０（４）：５３９−６１）、尋常性ざ瘡（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２０１４ １３４（２）：３８１−８８）、およびサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１５ １９１：Ａ５８１６）をはじめとする肺および皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１６ １９７（６）：２４２１−３３）；関節内の炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．， ３：１−１０， ２００４）；筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１８ ４１（１）：９３−１０３）；嚢胞性線維症（Ｉａｎｎｉｔｔｉ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２０１６ ７：１０７９１）；卒中（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １５：８４−９７， ２０１４）；慢性腎臓疾患（Ｇｒａｎａｔａ ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５ １０（３）：ｅ０１２２２７２）；ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとする炎症性腸疾患（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．， ３：１−１０， ２００４、Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２０１７ ２１４（６）：１７３７−５２、およびＬａｚａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ． Ｄｉｇ． Ｄｉｓ． Ｓｃｉ． ２０１７ ６２（９）：２３４８−５６）が挙げられる。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレスおよびＵＶＢ照射に応答して活性化されることも見出されている（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３２７：２９６−３００， ２０１０）。ＮＬＲＰ３はまた、炎症性痛覚過敏に関与することが示されている（Ｄｏｌｕｎａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ４０：３６６−３８６， ２０１７）。

インフラマソームおよび具体的にはＮＬＲＰ３は、ＤＮＡウイルスなどのウイルスをはじめとする様々な病原によるモジュレーションのための標的として提案されている（Ａｍｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｔｕｒｅ Ｖｉｒｏｌ．（２０１３）８（４）， ３５７−３７０）。

ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の病原に関連づけられている（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６６：１−１５， ２０１１；およびＭａｓｔｅｒｓ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１３）。例えば、複数の過去の試験で、癌の浸潤、成長および転移におけるＩＬ−１βの役割が示唆されており、カナキヌマブでのＩＬ−１βの阻害が、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において肺癌発症率および全癌死亡率を低下させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ，Ｓ０１４０−６７３６（１７）３２２４７−Ｘ，２０１７）。ＮＬＲＰ３インフラマソームまたはＩＬ−１βの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖および遊走を阻害することが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ． ２０１６；３５（４）：２０５３−６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群において（Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ． ２０１６ Ｄｅｃ ２２；１２８（２５）：２９６０−２９７５）、そして神経膠腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１５；５（１）：４４２−４４９）、炎症誘導性腫瘍（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． ２０１０；２０７（５）：１０４５−５６、およびＨｕ ｅｔ ａｌ． ＰＮＡＳ． ２０１０；１０７（５０）：２１６３５−４０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ． Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１６ ２１（３）：１４４−５１）、および頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１７ ２； ３６（１）：１１６）をはじめとする様々な他の癌の発癌性においても示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、５−フルオロウラシルへの腫瘍細胞の化学療法抵抗性に介在することが示されており（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１７ ２１；３６（１）：８１）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘導性神経因性疼痛に寄与する（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｐａｉｎ． ２０１７；１３：１−１１）。

ＮＬＲＰ３はまた、ウイルス、細菌、真菌、および蠕虫病原感染の効率的制御に必要であることが示されている（Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８１：２７８−２８６， ２０１２）。

したがってＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例としては：
（ｉ）炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫性に続発した炎症をはじめとする炎症；
（ｉｉ）急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）をはじめとするエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）をはじめとする多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安関節炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）肺癌、膵臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）をはじめとする白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫をはじめとするリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌をはじめとする甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍をはじめとする癌；
（ｉｖ）ウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス（チクングニアおよびロスリバーウイルスなど）、フラビウイルス（デングウイルスおよびジカウイルスなど）、ヘルペスウイルス（エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、膵島帯状疱疹ウイルス、およびＫＳＨＶなど）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラ）およびミクソーマウイルスなど）、アデノウイルス（アデノウイルス５など）、またはパピローマウイルス由来）、細菌感染（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリまたはエルシニア・ペスティス由来）、真菌感染（例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来）、原生動物感染（例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来）、蠕虫感染（例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫）およびプリオン感染をはじめとする感染；
（ｖ）パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患；
（ｖｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患；
（ｖｉｉ）高血圧、虚血、ＭＩ後虚血性再灌流傷害をはじめとする再灌流傷害、虚血発作をはじめとする発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞をはじめとする心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全をはじめとする心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤をはじめとする動脈瘤、およびドレスラー症候群をはじめとする心膜炎などの心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿症、珪肺、ナノ粒子誘導性炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症などの呼吸器疾患；
（ｉｘ）進行性線維症ステージＦ３およびＦ４をはじめとする非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、ならびにアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）をはじめとする肝臓疾患；
（ｘ）慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎臓結石、糸球体腎炎、および糖尿病性腎症をはじめとする腎臓疾患；
（ｘｉ）目の上皮の疾患、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（乾燥型および湿潤型）、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障をはじめとする眼科疾患；
（ｘｉｉ）接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡をはじめとする皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｖ）うつ病および精神的ストレスなどの精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）機械的アロディニアをはじめとするアロディニア；ならびに
（ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
が挙げられる。

一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝臓疾患；
（ｘ）腎臓疾患；
（ｘｉ）眼科疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ病；
（ｘｉｖ）精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；および
（ｘｖｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
から選択される。

別の実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）心血管疾患；
（ｉｖ）呼吸器疾患；
（ｖ）肝臓疾患；
（ｖｉ）腎臓疾患；
（ｖｉｉ）眼科疾患；
（ｖｉｉｉ）皮膚疾患；
（ｉｘ）精神障害；
（ｘ）リンパ病；および／または
（ｘｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、障害もしくは病気
から選択される。

さらなる実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝臓疾患；
（ｖｉ）眼科疾患；または
（ｖｉｉ）皮膚疾患、
から選択される。

より典型的には、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；または
（ｉｖ）心血管疾患；
から選択される。

一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）集簇性ざ瘡；
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎；
（ｉｉｉ）アルツハイマー病；
（ｉｖ）筋萎縮性側索硬化症；
（ｖ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；
（ｖｉ）未分化甲状腺癌；
（ｖｉｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｖｉｉｉ）接触皮膚炎
（ｉｘ）嚢胞性線維症；
（ｘ）住血性心不全；
（ｘｉ）慢性腎臓疾患；
（ｘｉｉ）クローン病；
（ｘｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｘｉｖ）ハンチントン病；
（ｘｖ）心不全；
（ｘｖｉ）駆出率が保持される心不全；
（ｘｖｉｉ）虚血性再灌流傷害；
（ｘｖｉｉｉ）若年性特発性関節炎；
（ｘｉｘ）心筋梗塞；
（ｘｘ）マクロファージ活性化症候群；
（ｘｘｉ）骨髄異形成症候群；
（ｘｘｉｉ）多発性骨髄腫；
（ｘｘｉｉｉ）運動ニューロン病；
（ｘｘｉｘ）多発性硬化症；
（ｘｘｖ）マックル・ウェルズ症候群；
（ｘｘｖｉ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
（ｘｘｖｉｉ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｘｘｖｉｉｉ）パーキンソン病；
（ｘｘｖｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
（ｘｘｘ）全身性エリテマトーデス；
（ｘｘｘｉ）外傷性脳傷害；
（ｘｘｘｉｉ）一過性虚血発作；および
（ｘｘｘｉｉｉ）潰瘍性大腸炎
から選択される。

本発明のさらなる典型的実施形態において、該疾患、障害または病気は、炎症である。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従って処置または予防され得る炎症の例としては、
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病；
（ｉｉ）骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）などの関節病；
（ｉｉｉ）多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹）などの消化管病；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病
（ｖｉ）アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫などの血管病；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼病；
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病；
（ｘ）後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウイルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ型、または他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ型、エプスタイン・バー・ウイルス、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、または腎炎症候群などの腎臓病；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の病気または免疫系に関与する病気；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または原発性胆汁性肝硬変などの肝臓病；
（ｘｖ）先に列挙されたそれらの癌をはじめとする癌；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血または卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線照射；および／あるいは
（ｘｖｉｉｉ）肥満；および／あるいは
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏などの疼痛、
に関連して、またはその結果として生じた炎症応答が挙げられる。

本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、マアジード症候群、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児期肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、またはＢ細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患である。

ＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例を先に列挙している。これらの疾患、障害または病気の幾つかは、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性、ならびにＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８により実質的に、または全体として媒介される。結果として、そのような疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、およびＡ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）が挙げられる。

さらに、先に言及された該疾患、障害または病気の幾つかは、ＮＬＲＰ３における突然変異により生じ、特にＮＬＲＰ３活性上昇をもたらす。その結果、そのような疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）が挙げられる。

本発明の第十一の態様は、ＮＬＲＰ３を阻害するための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法を提供する。

本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤と組み合わせた、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。

本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、例えばＮＬＲＰ３阻害の細胞に及ぼす影響を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。

本発明の第十一の態様の別の実施形態において、該方法は、インビボで実施される。例えば該方法は、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それによりＮＬＲＰ３を阻害するステップを含んでいてもよい。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象になされる。

あるいは本発明の第十一の態様の方法は、非ヒト動物対象においてＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を該非ヒト動物対象に投与するステップ、および場合により続いて該非ヒト動物対象を損傷または殺処分するステップ、を含む、方法であってもよい。典型的にはそのような方法は、場合により損傷または殺処分された非ヒト動物対象由来の１種または複数の組織または流体試料を分析するステップをさらに含む。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。

本発明の十二の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、１種または複数のさらなる活性剤と共投与される。

本発明の第十三の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害のための医薬の製造における、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該阻害は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬は、１種または複数のさらなる活性剤と共投与される。

１種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様の任意の実施形態において、該１種または複数のさらなる活性剤は、例えば１、２または３種の異なるさらなる活性剤を含んでいてもよい。

該１種または複数のさらなる活性剤は、互いの前に、同時に、連続で、または次に、そして／あるいは本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の前に、同時に、連続で、または次に、使用または投与されてもよい。該１種または複数のさらなる活性剤が、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時に投与される場合、該１種または複数のさらなる活性剤を追加的に含む本発明の第四の態様の医薬組成物が、投与されてもよい。

１種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの一実施形態において、該１種または複数のさらなる活性剤は、
（ｉ）化学療法剤；
（ｉｉ）抗体；
（ｉｉｉ）アルキル化剤；
（ｉｖ）代謝抑制剤；
（ｖ）血管新生阻害剤；
（ｖｉ）植物アルカロイドおよび／もしくはテルペノイド；
（ｖｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤；
（ｖｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤；
（ｉｘ）スチルベノイド；
（ｘ）ＳＴＩＮＧアゴニスト；
（ｘｉ）癌ワクチン；
（ｘｉｉ）免疫調整剤；
（ｘｉｉｉ）抗生物質；
（ｘｉｖ）抗真菌剤；
（ｘｖ）抗寄生虫剤；ならびに／または
（ｘｖｉ）他の活性剤、
から選択される。

活性剤の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な活性剤が、上記一般的実施形態の１つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、癌の処置のための免疫調整剤である抗体のウレルマブである。

幾つかの実施形態において、該１種または複数の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アムサクリン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、アザチオプリン、アドリアマイシンン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、シスプラチン、カルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミド、クロラムブシル、カケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチン、クリプトフィシン、キタラビン、ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｔａｘａｎｅｓ）、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ラロタキセル（ＲＰＲ１０９８８１）、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、メルファラン、ミボブリン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ニルタミド、オキサリプラチン、オナプリストン、プレドニムスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、白金含有抗癌剤、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、プロカルバジン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソール、トポテカン、タモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフル／ウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、および／またはビンフルニンから選択される。

代わりまたは追加として、該１種または複数の化学療法剤は、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、Ｇｒｏ−β（ＣＸＣＬ２）、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒトコリン作動性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、クリングル５（プラスミノーゲンフラグメント）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、２−メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第四因子（ＰＦ４）、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、トリンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）、トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレチキュリンフラグメント）、および／またはサイトカイン（インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはＩＬ−１０などのインターロイキンを含む）から選択されてもよい。

幾つかの実施形態において、１種または複数の抗体は、１種または複数のモノクローナル抗体を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗体は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブ・ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ・ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕａｂ）、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および／またはトラスツズマブから選択される。

幾つかの実施形態において、該１種または複数のアルキル化剤は、例えば癌細胞をはじめとする細胞中に存在する条件下で、求核官能基をアルキル化することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンから選択される。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、および／またはリン酸基と共有結合を形成して細胞機能を減じることにより機能してもよい。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、細胞のＤＮＡを修飾することにより機能してもよい。

幾つかの実施形態において、該１種または複数の代謝抑制剤は、ＲＮＡまたはＤＮＡ合成に影響を及ぼす、またはそれを予防することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の代謝抑制剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンから選択される。

幾つかの実施形態において、該１種または複数の血管新生阻害剤は、エンドスタチン、アンギオゲニン阻害剤、アンギオスタチン、アンギオアレスチン、アンギオスタチン（プラスミノーゲンフラグメント）、基底膜コラーゲン由来血管新生阻害因子（ツムスタチン、カンスタチン、またはアレスタチン）、血管新生抑制アンチトロンビンＩＩＩ、および／または軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）から選択される。

幾つかの実施形態において、該１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、微細管機能を予防してもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ、ニチニチソウ（以前は、ニチニチカとして知られた）に由来してもよく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンから選択されてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、および／またはオルタタキセルから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドから選択される。

幾つかの実施形態において、該１種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤および／またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、ＤＮＡスーパーコイリングを妨害することによりＤＮＡの転写および／または複製を妨害してもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７（ＡＲ６７）および／またはＳＴ１４８１から選択され得るカンプトテシンを含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび／またはテニポシドから選択され得るエピポドフィロトキシンを含んでいてもよい。

幾つかの実施形態において、該１種または複数のｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物ターゲット；ラパマイシン機構的標的としても知られる）阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよび／またはデフォロリムスから選択される。

幾つかの実施形態において、該１種または複数のスチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、アルファ−ビニフェリン、アムペロプシンＡ、アムペロプシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、イプシロン−ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス−ジプトインドネシンＢ、アストリンギン、ピセイドおよび／またはジプトインドネシンＡから選択される。

幾つかの実施形態において、該１種または複数のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質。膜貫通タンパク質（ＴＭＥＭ）１７３としても知られる）アゴニストは、以下の修飾特性の１つまたは複数を含み得るｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、およびｃＧＡＭＰなどの環状ジヌクレオチド、ならびに／または修飾環状ジヌクレオチドを含んでいてもよい：２’−Ｏ／３’−Ｏ結合、ホスホロチオアート結合、アデニンおよび／またはグアニン類似体、および／または２’−ＯＨ修飾（例えば、メチル基での２’−ＯＨ保護、または−Ｆもしくは−Ｎ_３による２’−ＯＨの置き換え）。

幾つかの実施形態において、該１種または複数の癌ワクチンは、ＨＰＶワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅおよび／またはＰｒｏｖｅｎｇｅから選択される。

幾つかの実施形態において、該１種または複数の免疫調整剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含んでいてもよい。該免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、ガレクチン９、ホスファチジルセリン、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２、ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン（ＢＴＮＬ２を含む）、シグレックファミリーメンバー、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ＩＬＴ、白血球免疫グロブリン様受容体、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＣＤ２８、ＣＤ８６、ＳＩＲＰＡ、ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ３０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４、および／またはＣＸＣＬ１２を含む、免疫チェックポイント受容体、または受容体の組み合わせを標的にしてもよい。

幾つかの実施形態において、該免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ−８７０８９３、ペンブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（以前は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤ−Ｌ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ−９０００２、ベバシズマブ、および／またはＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される。

幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロティン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン・フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リノコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、カルブラナート、アンピシリン、スバクタム（ｓｕｂｂａｃｔａｍ）、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラナート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ，シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファナミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン（ｏｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン（ｄａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン（ｄａｌｏｐｒｉｓｔｉｎ）、チアンフェニコール、チゲシサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、および／またはテイキソバクチンから選択される。

幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗生物質は、１種または複数の細胞傷害性抗生物質を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２−デオキシグルコース、および／またはクロファジミンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンＥ）および／またはポリミキシンＢから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンから選択される。

幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗真菌剤は、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール（ｅｐｏｚｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｓｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート（ｔｏｌｎａｆｌａｔｅ）、ウンデシレン酸、および／またはペルーバルサムから選択される。

幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗蠕虫剤は、ベンゾイミダゾール（アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、およびフルベンダゾールを含む）、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミゾール、サリチルアニリド（ニクロサミドおよびオキシクロザニドを含む）、および／またはニタゾキサニドから選択される。

幾つかの実施形態において、他の活性剤は、成長阻害剤、抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤を含む）、抗乾癬剤（アントラリンおよびその誘導体を含む）、ビタミンおよびビタミン誘導体（レチノイドおよびＶＤＲ受容体リガンドを含む）、コルチコステロイド、イオンチャネルブロッカー（カリウムチャネルブロッカーを含む）、免疫系調節剤（シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびグルココルチコイドを含む）、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および／またはニルタミドなど）、および／またはホルモン（エストロゲンを含む）から選択される。

他に断りがなければ、本発明の第五〜第十三の態様のいずれかにおいて、該対象は、任意のヒトまたは他の動物であってもよい。典型的には該対象は、哺乳動物、より典型的にはヒトまたは家畜の哺乳動物、例えばウシ、ブタ、子羊、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、該対象は、ヒトである。

本発明で用いられる医薬のいずれも、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、および硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、膣、眼または局所投与（経皮、口腔、粘膜、舌下および局所眼投与を含む）により投与され得る。

典型的には、選択された投与様式は、処置または予防される障害、疾患または病気に最も適するものである。１種または複数のさらなる活性剤が投与される場合、投与様式は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与様式と同一であっても、または異なっていてもよい。

経口投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散液として提供されるであろう。

経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの医薬的に許容できる賦形剤と混合された有効成分を含んでいてもよい。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが挙げられる。コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。もし存在するならば滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。所望なら、該錠剤をモノステアリン酸グリセリルまたなジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングして、消化管における吸収を遅延させてもよい。錠剤はまた、発泡性であっても、そして／または溶解錠であってもよい。

経口使用のためのカプセルとしては、有効成分が固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、および有効成分が水または油、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルが挙げられる。

経口使用のための粉末または顆粒は、サシェまたはタブ中で提供されてもよい。水性溶液、懸濁液または分散液は、粉末、顆粒または錠剤への水の添加により調製されてもよい。

経口投与に適した任意の形態が、糖などの甘味剤、香味剤、着色剤および／または防腐剤を場合により含んでいてもよい。

直腸内投与の配合剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として供与されてよい。

膣内投与に適した配合剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適することが知られた担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧配合物として供与されてもよい。

非経口使用の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された滅菌水性溶液または懸濁液中で提供されるであろう。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでいてもよい。水性懸濁液のための適切な防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。本発明の化合物はまた、リポソーム配合物として供与されてもよい。

眼投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、局所投与に適した形態、例えば点眼薬として提供されるであろう。適切な形態としては、眼科用液剤、ゲル形成溶液、再構成用の滅菌粉末、眼科用懸濁液、眼科用軟膏、眼科用エマルジョン、眼科用ゲルおよび眼球挿入物を挙げることができる。あるいは本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、他のタイプの眼投与に適した形態、例えば眼内調製物（灌流溶液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射配合物として、または硝子体内埋入物として、など）として、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下もしくは球後注射配合物として、またはイオン導入配合物として提供されてもよい。

経皮および他の局所投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、軟膏、ハップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、プラスターまたはパッチの形態で提供されるであろう。

適切な懸濁液および溶液は、気道（エアロゾル）投与のための吸入器中で用いることができる。

本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの用量は、もちろん、処置または予防される疾患、障害または病気に応じて変動するであろう。一般に適切な用量は、０．０１〜５００ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日の範囲内であろう。所望の用量は、１日おき、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回など、適当な間隔をあけて供与されてもよい。所望の用量が、例えば投与剤形あたり１ｍｇ〜５０ｇの有効成分を含有する、単位投与剤形中で投与されてもよい。

疑念を避けるために、実行可能な限りにおいて、本発明の所与の態様の任意の実施形態が、本発明の同じ態様の任意の他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。加えて、実行可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態と見なされるべきである。

例として、本発明の典型である態様と実施形態の組み合わせを、以下に挙げる。

第一の組み合わせにおいて、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、該αおよびα’位の各置換基が、炭素原子を含み、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。

第二の組み合わせにおいて、Ｒ^１が、一価直鎖状または分枝状基であり、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、該αおよびα’位の各置換基が、炭素原子を含み、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。

第三の組み合わせにおいて、Ｒ^１が、環Ａの環窒素原子に直接付着され、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、該αおよびα’位の各置換基が、炭素原子を含み、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。

第四の組み合わせにおいて、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。

第五の組み合わせにおいて、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｒ^１が、一価直鎖状または分枝状基であり、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。

第六の組み合わせにおいて、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｒ^１が、環Ａの環窒素原子に直接付着され、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。

第七の組み合わせにおいて、Ｒ^１が、環Ａの環窒素原子に直接付着され、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。

第八の組み合わせにおいて、Ｒ^１が、環Ａの環窒素原子に直接付着され、Ｒ^１が、一価直鎖状または分枝状基であり、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。

第九の組み合わせにおいて、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｒ^１が、一価直鎖状または分枝状基であり、Ｒ^１が、炭素、水素、窒素、酸素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有する、本発明の第一の態様の化合物が提供される。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。

第十の組み合わせにおいて、Ｒ^１が、一価直鎖状または分枝状基であり、Ｒ^１が、炭素、水素、窒素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有する、本発明の第一の態様の化合物が提供される。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。

第十一の組み合わせにおいて、Ｒ^１が、アミド基を含まず、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。

第十二の組み合わせにおいて、基Ｒ^１内の窒素原子が、ｓｐ^２混成原子に直接付着されておらず、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。典型的にはそのような組み合わせにおいて、Ｒ^２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。

第十三の組み合わせにおいて、
Ｒ^１が、一価飽和ヒドロカルビル基であり、該飽和ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であるか、または環状基であり、もしくは環状基を含んでおり、該飽和ヒドロカルビル基が、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で置換されており、該飽和ヒドロカルビル基が、炭素骨格内に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含み、該飽和ヒドロカルビル基が、炭素骨格内に１個のさらなるヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく；
Ｒ^２が、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたは該ヘテロアリール基が、αおよびα’位を置換されており、該αおよびα’位の各置換基が、炭素原子を含み、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、
本発明の第一の態様の化合物が提供される。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。典型的にはそのような組み合わせにおいて、Ｒ^２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。

第十四の組み合わせにおいて、Ｒ^１が、一価直鎖状または分枝状基であり、Ｒ^１が、アミド基を含まず、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。

第十五の組み合わせにおいて、Ｒ^１が、一価直鎖状または分枝状基であり、基Ｒ^１内の窒素原子が、ｓｐ^２混成原子に直接付着されておらず、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、該αおよびα’位の各置換基が、炭素原子を含み、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。典型的にはそのような組み合わせにおいて、Ｒ^２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。

第十六の組み合わせにおいて、
Ｒ^１が、一価飽和ヒドロカルビル基であり、該飽和ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であり、該飽和ヒドロカルビル基が、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で置換されており、該飽和ヒドロカルビル基が、炭素骨格内に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含み、該飽和ヒドロカルビル基が、炭素骨格内に１個のさらなるヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく；
Ｒ^２が、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたは該ヘテロアリール基が、αおよびα’位を置換されており、該αおよびα’位の各置換基が、炭素原子を含み、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、
本発明の第一の態様の化合物が提供される。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。典型的にはそのような組み合わせにおいて、Ｒ^２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。

第十七の組み合わせは、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供し、ここで
環Ａは、単環式であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２個は、ＮまたはＮＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１個は、ＣＨであり；
−Ｒ^１は、式：

を有し；
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルもしくはシクロプロピル基であり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルもしくはシクロプロピル基であるか、またはＲ^１１は、Ｒ^１３もしくはＲ^１４と一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン基を形成しており；あるいは
Ｒ^１０とＲ^１１は、一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキレン基を形成しており；
Ｒ^１０およびＲ^１１の任意のアルキルまたはアルキレン基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＭｅ基および／または−ＯＥｔ基で場合により置換されていてもよく、任意のシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＯＭｅおよび／または−ＯＥｔ基で場合により置換されていてもよく、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒ^１３およびＲ^１４は、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＯＭｅもしくは−ＯＥｔ基から選択され、そして／あるいは任意の２個のＲ^１３または２個のＲ^１４は、付着された炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成していてもよく、そして／あるいは任意の２個のＲ^１３またはＲ^１４は、一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン基を形成していてもよく、該Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン基は、炭素骨格内に酸素原子を場合により含んでいてもよく、Ｒ^１３およびＲ^１４の任意のメチル、エチルまたはアルキレン基は、１個または複数のフルオロ、クロロ、−ＯＨまたはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、該αおよびα’位の各置換基は、炭素原子を含み、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。

第十八の組み合わせは、Ｒ^１が、一価直鎖状または分枝状基であり、環Ａが、ピラゾリル基であり、Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。

第十九の組み合わせは、薬品中での使用のための、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨである、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。

第二十の組み合わせは、薬品中での使用のための、Ｒ^１が、アミド基を含まない、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。

第二十一の組み合わせは、薬品中での使用のための、Ｒ^１が、ｓｐ^２混成原子に直接付着されていない窒素原子を少なくとも１個含む、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。

第二十二の組み合わせは、薬品中での使用のための、Ｒ^１が、環Ａの環窒素原子に直接付着されている、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。

第二十三の組み合わせは、Ｒ^１が、一価直鎖状または分枝状基である、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法を提供する。典型的にはそのような組み合わせにおいて、環Ａは、単環式である。

第二十四の組み合わせは、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）心血管疾患；
（ｉｖ）呼吸器疾患；
（ｖ）肝臓疾患；
（ｖｉ）腎臓疾患；
（ｖｉｉ）眼科疾患；
（ｖｉｉｉ）皮膚疾患；
（ｉｘ）精神障害；
（ｘ）リンパ病；および／または
（ｘｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、障害もしくは病気、
から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、Ｒ^１が、一価直鎖状または分枝状基（および典型的には環Ａが単環式である場合）である、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。

第二十五の組み合わせは、
（ｉ）クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｉｉ）マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；
（ｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｉｖ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｖ）家族性地中海熱（ＦＭＦ）；
（ｖｉ）化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）；
（ｖｉｉ）高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）；
（ｖｉｉｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；
（ｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
（ｘ）成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）；
（ｘｉ）再発性多発性軟骨炎；
（ｘｉｉ）シュニッツラー症候群；
（ｘｉｉｉ）スウィート症候群；
（ｘｉｖ）ベーチェット病；
（ｘｖ）抗合成酵素症候群；
（ｘｖｉ）インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）；ならびに
（ｘｖｉｉ）Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）
から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、Ｒ^１が、一価直鎖状または分枝状基（および典型的には環Ａが単環式である場合）である、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。

典型的には、上記の例示的組み合わせのいずれかにおいて、Ｑは、Ｏである。

典型的には、上記の例示的組み合わせのいずれかにおいて、Ｒ^２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはαおよびα’位の各置換基は、炭素原子を含む。典型的には、上記の例示的組み合わせのいずれかにおいて、Ｒ^２は、水素またはハロゲン以外の原子を９〜２０個含有する。

典型的には、上記の例示的組み合わせのいずれかにおいて、ｍは、０または１であり、存在する場合のＲ^３は、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基から選択され、任意のＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。一実施形態において、ｍは、０である。

察知される通り、上記組み合わせは、例示に過ぎず、上記組み合わせの組み合わせなど、態様と実施形態の他の組み合わせが、即座に想像されるかもしれない。

実施例 − 化合物の合成
他に断りがなければ、全ての溶媒、試薬および化合物が、購入され、さらに精製されずに使用された。

略語
２−ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
Ａｃ_２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ 幅広線
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＣＤＩ １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ｃｏｎｃ 濃縮された
ｄ 二重線
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン。二塩化エチレンとも呼ばれる
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンとも呼ばれる
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ 当量
（ＥＳ＋） エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ｍ 多重線
ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
（Ｍ＋Ｈ）＋ プロトン化分子イオン
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分（複数可）
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メシル。メタンスルホニルとも呼ばれる
ＭｓＣｌ メシルクロリド。メタン塩化スルホニルとも呼ばれる
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとも呼ばれる
ｍ／ｚ 質量／電荷比
ＮａＯ^ｔＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＢＳ １−ブロモピロリジン−２，５−ジオン。Ｎ−ブロモスクシンイミドとも呼ばれる
ＮＣＳ １−クロロピロリジン−２，５−ジオン。Ｎ−クロロスクシンイミドとも呼ばれる
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｈ フェニル
ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ−ＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸
ｑ 四重線
ＲＰ 逆相
ＲＴ 室温
ｓ 一重線
Ｓｅｐｔ 七重線
ｓａｔ 飽和
ＳＣＸ 固体担体陽イオン交換（樹脂）
ｔ 三重線
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとも呼ばれる
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｗｔ％ 重量パーセントまたは重量％

実験方法
核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルは、３００、４００または５００ＭＨｚで記録した。スペクトルは、他に断りがなければ、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴に対して参照させた。化学シフトは、パート・パー・ミリオンで報告する。スペクトルは、以下の機器のうちの１種を用いて記録した：
− ＢＢＯ５ｍｍ液体プローブを取り付けた４００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計
− ＴｏｐＳｐｉｎプログラムの制御下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを用いたＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計
− Ｂｒｕｋｅｒ５ｍｍ ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅ（商標）を取り付けた５００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ分光計
− Ｏｘｆｏｒｄ装置からの７．０５テスラの磁場、間接的検出プローブおよびＰＦＧモジュールを含む直接的ドライブコンソールを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ ＶＮＭＲＳ ３００装置、または
− Ｏｘｆｏｒｄ装置からの７．０５テスラの磁場、４核種の自動切換えプローブおよび水銀プラスコンソールを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ ３００装置。

ＬＣ−ＭＳ
ＬＣ−ＭＳ法：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ ＆ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤを使用。移動相：Ａ：水中の０．０２５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ。

ＬＣＭＳ分析法のための逆相ＨＰＬＣ条件：
方法１ａおよび１ｂ：４０℃のＷａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＸＰカラム（４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１ａ）または水中の１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３（方法１ｂ）のいずれかを含有するＨ_２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で４分間にわたり流速２．５〜４．５ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０〜３．００分で９５％水−５％アセトニトリルから５％水−９５％アセトニトリルへ傾斜をかけて（ｒａｍｐｅｄ）；３．００〜３．０１分で５％水−９５％アセトニトリルを保持して流速を４．５ｍＬ／分に上昇させ；３．０１〜３．５０分で５％水−９５％アセトニトリルを保持し；３．５０〜３．６０分で９５％水−５％アセトニトリルに戻して流速を３．５０ｍＬ／分に低下させ；３．６０〜３．９０分で９５％水−５％アセトニトリルを保持し；３．９０〜４．００分で９５％水−５％アセトニトリルを保持して流速を２．５ｍＬ／分に低下させた。

方法１ｃ：３５℃でＷａｔｅｒｓ ＸＢｉｄｇｅＢＥＨ Ｃ１８ ＸＰカラム（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）を用いた、ＵＶ検出器およびＨＰ ６１３０ ＭＳＤ質量検出器を含むＡｇｉｌｅｎｔ １２９０シリーズ。流速０．６ｍＬ／分、移動相Ａ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（９００：６０：４０）；移動相Ｂ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（１００：５４０：３６０）；４分間かけて２１５および２３８ｎｍでのＵＶ検出を利用した。勾配の情報：０〜０．５分で８０％Ａ−２０％Ｂを保持し；０．５〜２．０分で８０％Ａ−２０％Ｂから１００％Ｂに傾斜をかけた。

ＵＰＬＣ分析法のための逆相ＨＰＬＣ条件
方法２ａおよび２ｂ：４０℃のＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸（方法２ａ）または水中の１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３（方法２ｂ）のいずれかを含有するＨ_２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で３分間にわたり流速０．７７ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０〜０．１１分で９５％水−５％アセトニトリル、流速０．７７ｍＬ／分を保持し；０．１１〜２．１５分で９５％水−５％アセトニトリルから５％水−９５％アセトニトリルへ傾斜をかけて；２．１５〜２．４９分で５％水−９５％アセトニトリル、流速０．７７ｍＬ／分を保持し；２．４９〜２．５６分で９５％水−５％アセトニトリルに戻し；２．５６〜３．００分で９５％水−５％アセトニトリルを保持して流速０．７７ｍＬ／分に低下させた。

分取逆相ＨＰＬＣの一般的方法
方法１（酸性調製）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ_２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で６．５分間にわたり流速２８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０．０〜０．２分で２０％ＭｅＣＮ；０．２〜５．５分で２０％ＭｅＣＮから４０％ＭｅＣＮへ傾斜をかけて；５．５〜５．６分で４０％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮへ傾斜をかけて；５．６〜６．５分で９５％ＭｅＣＮを保持した。

方法２（塩基性調製）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ＰｒｅｐカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）；１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３−ＭｅＣＮ勾配で６．５分間にわたり流速２８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０．０〜０．２分で１０％ＭｅＣＮ；０．２〜５．５分で１０％ＭｅＣＮから４０％ＭｅＣＮへ傾斜をかけて；５．５〜５．６分で４０％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮへ傾斜をかけて；５．６〜６．５分で９５％ＭｅＣＮを保持した。

方法３：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０μｍ（１５０×２５ｍｍ）；ｐＨ１０の０．０４％ＮＨ_３を含有する水−アセトニトリル勾配で９分間にわたり流速２５ｍＬ／分で溶出し、２２０および２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０〜９分で８％アセトニトリルから３５％アセトニトリルへ傾斜をかけて；９〜９．２分で３５％アセトニトリルから１００％アセトニトリルへ傾斜をかけて；９．２〜１５．２分で１００％アセトニトリルを保持した。

方法４（水−メタノール調製）：Ｒｅｖｅｌｉｓ Ｃ１８逆相１２ｇカートリッジ［炭素負荷１８％；表面積５６８ｍ^２／ｇ；孔径６５オングストローム；ｐＨ（５％スラリー）５．１；平均粒度４０μｍ］、水−メタノール勾配で３５分間にわたり流速＝３０ｍＬ／分で溶出し、２１５、２３５、２５４および２８０ｎｍでのＵＶ検出を利用；勾配の情報：０〜５分で０％メタノールを保持し；５〜３０分で０％メタノールから７０％メタノールへ傾斜をかけて；３０〜３０．１分で７０％メタノールから１００％メタノールへ傾斜をかけて；３０．１〜３５分で１００％メタノールを保持した。

中間体の合成
中間体Ｐ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
ステップＡ：リチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート

ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）の溶液を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３６．２ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加して、−６５℃未満の温度を保持した。混合物を１．５時間撹拌し、その後、二酸化硫黄を１０分間バブリングした。混合物を室温まで昇温させて、溶媒を蒸発させ、残渣をＴＢＭＥ（３００ｍＬ）で研和して、濾過した。固体をＴＢＭＥおよびイソヘキサンで洗浄して乾燥させ、粗製の表題化合物（５４．８９ｇ、９９％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。
LCMS; m/z 215 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド

ＮＣＳ（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、アイスバス内で冷却されたＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のリチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を４時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配させた。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、約５０ｍＬまで蒸発させた。溶液を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（３００ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（２４ｇ、９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。１時間撹拌した後、混合物を室温まで昇温させ、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）に分配させた。有機層を水（２５０ｍＬ）、水性１Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬで２回）、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させて、粗製の表題化合物（４１．０２ｇ、９７％）を褐色油状物として与えた。
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド（４１ｇ、８７ｍｍｏｌ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）との混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に分配させた。有機層を１０％ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させた。残渣をＴＢＭＥで研和し、濾過して乾燥させ、表題化合物（２４．８７ｇ、６９％）をオフホワイト固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃)δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H),7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H),6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 388 (M+H)⁺ (ES⁺); 386 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＤ：２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド

窒素下で、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（５００ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）との混合物を、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させた。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１３３ｍＬ、１．２９０ｍｍｏｌ）を一度に添加して、濁った混合物を６５℃（浴温度）まで３時間加熱した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、６５％）を淡黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.85-6.76 (m, 4H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)。
LCMS; m/z 473 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド

２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４４０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８、１２ｇカラム、０−１０％アセトニトリル／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（１９５ｍｇ、８８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.04(s, 3H), 2.86 (s, 3H)。

中間体Ｐ２：Ｎ−メチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
ステップＡ：２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドから、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４４９ｍｇ、７２％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.81-6.76 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.75 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 480 (M+Na)⁺ (ES⁺), 457 (M-H)⁺ (ES^-)。

ステップＢ：Ｎ−メチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド

２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４６ｍｇ、７０％）を無色結晶固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.22-8.11 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。

中間体Ｐ３：１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および２−ブロモエタノールから、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３．５０ｇ、６８％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 4H), 6.84-6.78 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS; m/z 454.5 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．５ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、アイスバスで０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．１０ｍＬ、１．２９２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、ピロリジン（０．２９ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で週末にわたり撹拌し、その後、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させて、赤橙色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、その後、０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（３９５ｍｇ、６８％）を濃厚な黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 6.86-6.75 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 2.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 1.72 - 1.58 (m, 4H)。
LCMS; m/z 486 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８７ｍｇ、９４％）を静置して黄色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.49-2.39 (m, 4H), 1.73-1.58 (m, 4H)。
LCMS; m/z 245 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ４：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート

窒素下で、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１１．００ｇ、８０ｍｍｏｌ）との混合物を、無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）に懸濁させた。ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（５．５２ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、濁った混合物を１００℃まで４時間加熱した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（５．３ｇ、７４％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.43-5.28 (m, 1H), 4.35 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.22-4.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
LCMS; m/z 269 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（アゼチジン−３−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩

ジオキサン中の４Ｍ塩酸（２４．７０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５．３ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（４．１ｇ、９６％）をオフホワイト色の固体として与えた。
LCMS; m/z 169 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−（３−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン

ＤＣＭ（３６ｍＬ）中の１−（アゼチジン−３−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（２．５９ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（５．２６ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）で処理して、室温で１０分間撹拌した。その後、混合物を氷上で０℃まで冷却し、アセチルクロリド（１．０８４ｍＬ、１５．１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、反応混合物を１８時間にわたり撹拌しながら放置して室温まで昇温させた。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトニトリルに懸濁させ、その後、濾過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１．０２ｇ、３５％）を黄色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.46-5.34 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H)。
LCMS; m/z 211 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：１−（３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン

１−（３−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（１．０２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（ウェットタイプ８７Ｌ）（０．０２４ｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を、２バールのＨ_２下、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を濃縮乾固して、表題化合物（０．９５ｇ、９２％）を粘性黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J = 8.0, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.43 (ddd, J = 9.0, 8.0, 1.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 9.4, 8.1, 1.1 Hz, 1H), 4.07-3.93 (m, 1H), 1.78 (s, 3H)。
LCMS; m/z 181 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド

水（１ｍＬ）およびアセトニトリル（５．０ｍＬ）中の濃塩酸（１．５ｍＬ）の混合物を−１０℃まで冷却し、０℃未満の内部温度を保持しながら、水（０．６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．３３８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して処理した。溶液を１０分間撹拌し、その後、０℃でアセトニトリル（５．１ｍＬ）（予め０℃に冷却）中の１−（３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（０．９５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた反応混合物を０℃で５０分間撹拌した。低温のＡｃＯＨ（２ｍＬ）、ＣｕＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（０．２７５ｇ、２．０４３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（０．０２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を逐次、反応混合物に添加し、反応混合物にＳＯ_２ガスを０℃で２０分間パージした。反応物をさらに４５分間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。有機相を水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮して、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（５２８ｍｇ、３２％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.25 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.74-4.27 (m, 4H), 1.96 (s, 3H)。

ステップＦ：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（０．５２ｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（７．８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１３６ｍｇ、４２％）を白色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (ddd, J = 8.1, 5.3, 2.9 Hz, 1H), 4.75-4.43 (m, 1H), 4.50-4.12 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H)。
LCMS; m/z 245 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ５：５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホンアミド
ステップＡ：２−アミノ−５−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

亜鉛（１６７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の５−メチル−２−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（１．４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＤＣＭ（１５ｍＬで２回）で洗浄して濾液を減圧濃縮し、黄色固体を与えた。固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させて濾過し、濾液を蒸発乾固して、表題化合物（２．２ｇ、７４％）を黄色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 5.80 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.10-3.93 (m, 2H), 3.72-3.55 (m, 2H), 2.97 (s, 3H)。
LCMS; m/z 167 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホニルクロリド

水（８ｍＬ）およびアセトニトリル（８ｍＬ）中の水性ＨＣｌ（２．２ｍＬ）の混合物を−１０℃に冷却して、内部温度を０℃未満に保持しながら、水（０．９ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（０．５０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して処理した。溶液を１０分間撹拌し、その後、０℃でアセトニトリル（８ｍＬ）（予め０℃に冷却）中の２−アミノ−５−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．９９７ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた反応混合物を０℃で５０分間撹拌した。低温のＡｃＯＨ（４．８ｍＬ）、ＣｕＣｌ_２二水和物（０．３０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（０．０３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を逐次、反応混合物に添加して、反応混合物にＳＯ_２ガスを０℃で２０分間パージした。反応物をさらに４５分間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。有機相を水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、真空濃縮して褐色油状物を与えた。その褐色油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（５７７ｍｇ、３０％）を黄色結晶固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.39 (s, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.19 (s, 3H)。

ステップＣ：５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホンアミド

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホニルクロリド（５７７ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（１１．００ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。その後、得られた黄色粉末をＤＣＭ（５ｍＬで２回）で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物（３３２ｍｇ、７７％）を白色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.57 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.59-4.34 (m, 2H), 3.90-3.71 (m, 2H), 3.01 (s, 3H)。
LCMS; m/z 231 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ６：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３、ステップＡ）およびジメチルアミンから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０８ｍｇ、６２％）を淡黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 4H), 6.82-6.76 (m, 4H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H)。
LCMS; m/z 459 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７８ｍｇ、８１％）を淡黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H)。

中間体Ｐ７：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：リチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート

ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）の溶液を、−６５℃未満の温度を保持しながら、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３６．２ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。混合物を１．５時間撹拌し、その後、二酸化硫黄を１０分間バブリングした。混合物を放置して室温まで昇温させ、溶媒を蒸発させて、残渣をＴＢＭＥ（３００ｍＬ）で研和して濾過した。固体をＴＢＭＥおよびイソヘキサンで洗浄して乾燥させ、粗製の表題化合物（５４．８９ｇ、９９％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。
LCMS; m/z 215 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド

ＮＣＳ（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のリチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を４時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配させた。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、約５０ｍＬまで蒸発させた。溶液を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（３００ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（２４ｇ、９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１時間撹拌した後、混合物を室温まで昇温させ、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）に分配させた。有機相を水（２５０ｍＬ）、水性１Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬで２回）、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させて、粗製の表題化合物（４１．０２ｇ、９７％）を褐色油状物として与えた。
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド（４１ｇ、８７ｍｍｏｌ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）との混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に分配させた。有機相を１０％ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させた。残渣をＴＢＭＥで研和し、濾過して乾燥させ、表題化合物（２４．８７ｇ、６９％）をオフホワイト色の固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H). 交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 388 (M+H)⁺ (ES⁺); 386 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＤ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（３．９４ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁させた。２−ブロモエタノール（０．９３７ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５０℃まで一晩、昇温させ、その後、水（２０ｍＬ）を添加して、有機相を回収した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出し、ひとまとめにした有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３ｇ、６６％）を透明無色の油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.82-6.74 (m, 4H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.78 (s, 6H)。ＯＨプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 454.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．４０ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃で１時間撹拌した。ジメチルアミン（水中の４０％）（３ｍＬ、２３．６９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。混合物を濃縮乾固し、黄色残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に分配させた。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、黄色油状物を与えた。粗生成物を、ＭｅＯＨ中のＳＣＸ（７ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニアで溶出させた。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（１．３６ｇ、６１％）を濃厚な赤橙色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14-6.97 (m, 4H), 6.81-6.71 (m, 4H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.35-4.21 (m, 6H), 3.78 (s, 6H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H)。
LCMS; m/z 459.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＦ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ）（０．４４ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．５ｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で滴加した。反応物を１時間撹拌して、Ｎ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージド（０．４０３ｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間放置した。その後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（２０８ｍｇ、３５％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.09-6.94 (m, 4H), 6.89-6.73 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.16 (s, 6H)。
LCMS; m/z 517 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＧ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２０７ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解して、室温で１７時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）に溶解し、ＳＣＸ（１ｇ）に負荷した。カラムをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）（２０ｍＬで２回）で洗浄し、その後、生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）中の０．７ＮＨ_３（１０ｍＬで２回）で溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（８２ｍｇ、７３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.35 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.16 (s, 6H)。
LCMS; m/z 276 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ８：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６、ステップＡ）およびアセトンから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３７３ｍｇ、３３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.10-6.94 (m, 4H), 6.88-6.72 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.69 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.50 (s, 6H)。
LCMS; m/z 518 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＧ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４０ｍｇ、６７％）を静置して淡黄色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.34 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.64-4.35 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.52 (s, 6H)。
LCMS; m/z 277 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ９：５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホンアミド

ボラン・テトラヒドロフラン複合体（０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ５）（５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５分間撹拌し、その後、２日間、夜通しで加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を滴加して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（２ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、６１％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.35 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。

中間体Ｐ１０：１−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ）（２．２ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）（５００ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピル（メチル）チタン（１．３ｍＬ、１．３００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０秒間にわたり滴加した。混合物を室温で２３時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）および水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を濾過して、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出し、ひとまとめにした有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、濃縮乾固して、黄色油状物を与えた。粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（３ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、その後、生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（０．３７ｇ、６６％）を淡黄色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 4H), 6.85-6.75 (m, 4H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 2.13 (s, 6H), 0.78-0.64 (m, 2H), 0.67-0.52 (m, 2H)。
LCMS; m/z 485 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６９ｍｇ、８２％）を静置して赤橙色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 0.74-0.67 (m, 2H), 0.61-0.53 (m, 2H)。
LCMS; m/z 245 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ１１：１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラートから、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．４５ｇ、７９％）を濃厚な無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13-6.94 (m, 4H), 6.91-6.78 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.39-5.18 (m, 1H), 4.33 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)。
LCMS; m/z 443 (M+H-Boc)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ中の２Ｍ 水素化リチウムアルミニウム（３．０４ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．２２ｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、逐次、Ｈ_２Ｏ（０．６ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチした。Ｎａ_２ＳＯ_４を添加して、混合物を３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと共にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過した。濾液を蒸発させて、表題化合物（１．１ｇ、１００％）を黄色油状物として与えた。
LCMS; m/z 443 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１．１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と、ホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中の３７％、１０％ ＭｅＯＨ）（１．５０ｍＬ、２０．１５ｍｍｏｌ）と、ギ酸（０．７８ｍＬ、２０．３４ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固して、黄色油状物を与えた。粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（４ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨ（２０ｍＬで２回）で洗浄し、その後、生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）（５０ｍＬ）中の０．７Ｍアンモニアで溶出して、真空濃縮し、黄色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（６３０ｍｇ、４０％）を濃厚な無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 4H), 6.84-6.77 (m, 4H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。
LCMS; m/z 457 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１５ｍｇ、４９％）を淡黄色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。２つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 217 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ１２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

デス・マーチン・ペルヨージナン（０．５４１ｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）を、室温のＤＣＭ（８ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３、ステップＡ）（０．５ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３６８ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭを真空除去して、残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ（８ｇ）を添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。ＳＣＸを濾過して、水（１００ｍＬ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、生成物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。溶媒を真空濃縮し、表題化合物（２１１ｍｇ、３１％）を黄色油状物として与えた。
LCMS; m/z 445 (M+H)⁺ (ES⁺), 443 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＢ：Ｎ−（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２０５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５０μＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（７５μＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を水（２ｍＬ）でクエンチした。有機相を疎水性フリットに通すことにより分離し、その後、真空濃縮し、赤橙色油状物を与えた。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１０６ｍｇ、５３％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 4H), 6.84-6.77 (m, 4H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 4H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.84-2.78 (m, 3H)。
LCMS; m/z 563 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アセトアミド

Ｎ−（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４６ｍｇ、８０％）を静置して黄色固体として与えた。
LCMS; m/z 301 (M+H)⁺ (ES⁺). 299 (M-H)^- (ES^-)。

中間体Ｐ１３：ベンジル ３−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ステップＡ：１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（中間体Ｐ１１、ステップＡ）（１．０６ｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解して、室温で１９時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）中のＳＣＸ（３ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、その後、生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮し、表題化合物（０．３８ｇ、８７％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.25 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H)。
LCMS; m/z 203.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：ベンジル ３−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．３８ｇ、１．６９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でクロロギ酸ベンジル（０．３５ｍＬ、２．４５２ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチして、１５分間撹拌した。溶媒を減圧除去して、ＤＣＭ(3ｍL)で粉砕すて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物（２８３ｍｇ、１７％）を褐色タール状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.44-7.19 (m, 5H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.41-5.29 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.58-4.28 (m, 2H), 4.32-3.97 (m, 2H)。
LCMS; m/z 337.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ１４：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ）（０．９５１ｍＬ、２．３７７ｍｍｏｌ）を、−６５℃未満の温度を保持しながら、−７８℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６、ステップＡ）（１．０９ｇ、２．３７７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の二ヨウ素（０．７８４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をこの温度で５分間撹拌し、その後、温度を室温まで上昇させて、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、混合物を１０ｗｔ％水性チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離して、水相をＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して濃縮乾固し、黄色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．４８ｇ、３２％）を黄色ロウ状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.07-7.00 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 4H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)。
LCMS; m/z 585.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

窒素を、トルエン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．４８ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１８５ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．０３７ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）と、トルエン中のトリシクロヘキシルホスフィン（２０ｗｔ％）（０．４６０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２．６７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）との混合物に１５分間バブリングし、その後、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾過ケークをＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で洗浄し、有機層を分離して乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して蒸発させ、褐色残渣を与えて、シリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１９１ｍｇ、３５％）を赤橙色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.09-7.01 (m, 4H), 6.84-6.76 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 5.53-5.40 (m, 1H), 5.35-5.21 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 2.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.07-2.02 (m, 3H)。
LCMS; m/z 499.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１９１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および５％パラジウム／炭素（６１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に懸濁して、５バールで１７時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＨ（５ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を蒸発乾固して、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解して、ＭｅＯＨ中のＳＣＸ（１ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮し、表題化合物（１７４ｍｇ、９２％）を濃厚な赤橙色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.15-6.96 (m, 4H), 6.90-6.77 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 4.29-4.15 (m, 6H), 3.72 (s, 6H), 3.09 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 501.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＧ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６８ｍｇ、７３％）を無色ガラス状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.33 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.08 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 261.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ１５：１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：リチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート

ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）の溶液を、−６５℃未満の温度を保持しながらＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３６．２ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。混合物を１．５時間撹拌し、その後、二酸化硫黄を１０分間バブリングした。混合物を室温まで昇温させ、溶媒を蒸発させて、残渣をＴＢＭＥ（３００ｍＬ）で研和して濾過した。固体をＴＢＭＥおよびイソヘキサンで洗浄して乾燥させ、粗製の表題化合物（５４．８９ｇ、９９％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。
LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES-)。

ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド

ＮＣＳ（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のリチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を４時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配させた。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、約５０ｍＬまで蒸発させた。溶液を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（３００ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（２４ｇ、９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。１時間撹拌した後、混合物を室温まで昇温させ、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）に分配させた。有機層を水（２５０ｍＬ）、水性１Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬで２回）、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させて、粗製の表題化合物（４１．０２ｇ、９７％）を褐色油状物として与えた。
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)+ (ES+)。

ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド（４１ｇ、８７ｍｍｏｌ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）との混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に分配させた。有機層を１０％ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させた。残渣をＴＢＭＥで研和し、濾過して乾燥させ、表題化合物（２４．８７ｇ、６９％）をオフホワイト色の固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-)。

ステップＤ：メチル ２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノアート

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１４０ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた。メチル ２−ブロモ−２−メチルプロパノアート（１．００２ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈して、ブライン（２００ｍＬ）に注ぎ、ＴＢＭＥ（５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発乾固して、黄色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−７０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２．４５ｇ、９４％）を透明無色の油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.85-6.78 (m, 4H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。
LCMS; m/z 511 (M+Na)+ (ES+)。

ステップＥ：２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸

ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル ２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノアート（２．４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と水性２Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に分配させて、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させて、表題化合物（２．３８ｇ、９５％）をガム状物として与え、静置して固化させた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.64 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 6.80-6.77 (m, 4H), 6.73 (d, J=2.5Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 1.91 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 472 (M-H)- (ES-)。

ステップＦ：２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパンアミド

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（２．１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１７．７５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）との混合物を、０〜５℃で１０分間撹拌し、その後、ジメチルアミン塩酸塩（０．７２３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させて、２０時間撹拌し、その後、ＴＢＭＥ（２００ｍＬ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に分配させた。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発乾固し、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（２．２ｇ、９８％）を透明ガム状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃,回転異性体) δ 7.48 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 4H), 6.82-6.78 (m, 5H), 4.33 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 2.97 (br s, 3H), 2.37 (br s, 3H), 1.82 (s, 6H)。
LCMS; m/z 501 (M+H)+ (ES+)。

ステップＧ：Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド

２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパンアミド（０．８ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（６ｍＬ）との混合物を、４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物（３６０ｍｇ、８６％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆,回転異性体) δ 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.82 (br s, 3H), 2.30 (br s, 3H), 1.71 (s, 6H)。

ステップＨ：１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ボラン・テトラヒドロフラン複合体（２．３ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ，２−トリメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（２００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５分間撹拌し、その後、一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水性１Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）を緩やかに添加して、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（３ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を濃縮して、表題化合物（１０７ｍｇ、５４％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.52 (s, 6H)。
LCMS; m/z 247 (M+H)+ (ES+)。

中間体Ｐ１６：（Ｓ）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および（Ｒ）−２−メチルオキシランから、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２１０ｍｇ、４６％）を透明無色の油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.87-6.75 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.28-3.99 (m, 3H), 3.81 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：（Ｒ）−１−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イルメタンスルホナート

塩化メタンスルホニル（０．２２ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液中の（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１．０７ｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、温度を室温まで上昇させて、反応混合物を１７時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈して、層を分離した。水相をＤＣＭのさらなる部分（４０ｍＬで２回）で抽出して、ひとまとめにした有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水して濾過し、真空濃縮して、赤橙色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．３９ｇ、１００％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 4H), 6.86-6.78 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.16-4.98 (m, 1H), 4.59-4.40 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 2.95 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

ステップＣ：（Ｓ）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

（Ｒ）−１−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イルメタンスルホナート（１．００ｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０６ｍＬ、１．７５７ｍｍｏｌ）を、密閉したマイクロ波バイアル中でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（２．６４ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を７０℃（従来通りの加熱）で２４時間撹拌した。反応混合物をブライン（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して蒸発させ、黄色油状物を与えた。粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（４ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（０．３２ｇ、３６％）を黄褐色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15-6.93 (m, 4H), 6.90-6.75 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.09 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：（Ｓ）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

（Ｓ）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３０ｍｇ、７５％）を赤橙色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.05 (app h, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 233.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ１７：１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート

０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで上昇させて、２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を相分離器に通し、溶媒を真空除去した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却して、混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカに負荷して、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、表題化合物（１．２８ｇ、８５％）を淡黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.87 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
LCMS; m/z 579.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．２８ｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中の２Ｍ）（４．５ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を同じ温度で１時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。反応物を、逐次、Ｈ_２Ｏ（０．２ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。Ｎａ_２ＳＯ_４を添加し、混合物を３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと共にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過した。濾液を蒸発させて、残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（４６３ｍｇ、４４％）を透明無色の油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.19 (app t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)。
LCMS; m/z 471.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８７ｍｇ、８４％）を淡黄色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.42 (app t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)。
LCMS; m/z 231.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ１８：（Ｓ）−１−（（１−メチルアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（中間体Ｐ１７、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．２４ｇ、７９％）を淡黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 3H), 4.26-4.14 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
LCMS; m/z 579.1 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１７、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６２３ｍｇ、５９％）を淡黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H)。
LCMS; m/z 471.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：（Ｓ）−１−（（１−メチルアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２６８ｍｇ、７３％）を淡黄色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H)。
LCMS; m/z 231.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ１９：（Ｒ）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートから、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（中間体Ｐ１７、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．４０ｇ、９３％）を無色油状物として与えた。
LCMS; m/z 471.5 (M-Boc+H)+ (ES+)。

ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラートから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１７、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．７８ｇ、８７％）を無色油状物として与えた。
LCMS; m/z 485.5 (M+H)+ (ES+)。

ステップＣ：（Ｒ）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．４８ｇ、５６％）をわずかにガム状の白色固体として与えた。
LCMS; m/z 245.3 (M+H)+ (ES+)。

中間体Ｐ２０：１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：リチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート

ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）の溶液を、−６５℃未満の温度を保持しながら、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３６．２ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。混合物を１．５時間撹拌し、その後、二酸化硫黄を１０分間バブリングした。混合物を放置して室温まで昇温させて、溶媒を蒸発させ、残渣をＴＢＭＥ（３００ｍＬ）で研和して濾過した。固体をＴＢＭＥおよびイソヘキサンで洗浄して乾燥させ、粗製の表題化合物（５４．８９ｇ、９９％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。
LCMS; m/z 215 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド

ＮＣＳ（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のリチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を４時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配させた。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、約５０ｍＬまで蒸発させた。溶液を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（３００ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（２４ｇ、９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１時間撹拌した後、混合物を室温まで昇温させ、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）に分配させた。有機層を水（２５０ｍＬ）、水性１Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬで２回）、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させて、粗製の表題化合物（４１．０２ｇ、９７％）を褐色油状物として与えた。
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド（４１ｇ、８７ｍｍｏｌ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）との混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に分配させた。有機層を１０％ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させた。残渣をＴＢＭＥで研和し、濾過して乾燥させ、表題化合物（２４．８７ｇ、６９％）をオフホワイト色の固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H). 交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 388 (M+H)⁺ (ES⁺); 386 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＤ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｋ_２ＣＯ_３（０．５３５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．５ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩（０．２１３ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和ブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、洗浄液をひとまとめにして、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物をひとまとめにして、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンおよび０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（６２ｍｇ、６％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 4H), 6.80-6.74 (m, 5H), 5.72 (s, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS; m/z 502.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、トルエン（５ｍＬ）に懸濁させ、再度濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１６ｍｇ、８４％）を褐色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H)。
LCMS; m/z 240.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ２１：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（２．５ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（５０ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（４ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４．５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。混合物を３０分間撹拌し、室温まで昇温させて、２時間撹拌した。ＤＣＭを圧力下で除去し、ジオキサン（５０ｍＬ）と交換した。その後、反応混合物を４８時間加熱還流し、冷却して、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配させた。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させて油状物を与え、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製した。生成物をＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃで研和し、濾過して乾燥させ、表題化合物（２．８６４ｇ、４８％）を固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.92 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 4.30 (s, 4H), 3.77 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 388 (M+H)⁺ (ES⁺); 386 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＢ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と、オキシラン（ＴＨＦ中の２．５Ｍ）（２ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で３日間撹拌した。室温まで冷却して、反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカに負荷して、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、１００％で溶出）により精製して、表題化合物（６７９ｍｇ、６１％）を透明な無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 5.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.08 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.70-3.66 (m, 2H)。
LCMS; m/z 432.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（６７５ｍｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３４８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、２．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させて、２時間撹拌した後、水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回抽出して、ひとまとめにした有機抽出物を相分離器に通し、真空濃縮した。赤橙色の残渣をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解して、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（２．４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１３０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃に加熱して、一晩撹拌した。さらなるジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（２．４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を一晩継続した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を相分離器に通し、溶媒を真空除去した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ（約１２ｇ）を添加して、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。混合物をカートリッジに移して、逐次、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）およびＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ ＮＨ_３で溶出して、表題化合物（５８５ｍｇ、７３％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.87 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 4.18 (s, 4H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)。
LCMS; m/z 459.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（５８５ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（４ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させて、残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＳＣＸ（約８ｇ）を添加して、混合物を室温で３０分間撹拌し、カートリッジに移して、固体を逐次、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）およびＭｅＯＨで洗浄した。生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ ＮＨ_３で溶出して、粗生成物を与え、シリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりさらに精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、７２％）を淡黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H)。
LCMS; m/z 219.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ２２：１−シクロプロピル−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−シクロプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール

１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（３６．７７ｇ、４２８．０４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、２５℃の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４４ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，２−ビピリジン（６０．７７ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮａ_２ＣＯ_３（６４．５９ｇ、６０９．４４ｍｍｏｌ、１．５７ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（７０．６８ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、反応混合物を７０℃まで昇温させて、７０℃で１５．５時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１−３：１）により精製して、粗生成物（２６．７ｇ）を与えた。粗生成物をピロリジン（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、ピロリジンを除去した。残渣をＨ_２Ｏ（３３ｍＬ）で希釈し、ｐＨを水性ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で５〜６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（３３ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過して減圧濃縮し、表題化合物（１７．７ｇ、２９．７％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.54 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 1.24-1.22 (m, 2 H), 1.13-1.07 (m, 2 H)。

ステップＢ：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３６ｇ、２３５．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮＨ_４Ｃｌ（６２．８７ｇ、１．１８ｍｏｌ、４１．０９ｍＬ、５ｅｑ）の溶液を添加した。その後、反応混合物を６０℃まで昇温させて、鉄粉（３９．３８ｇ、７０５．２４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を反応混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１−１：１）により精製して、表題化合物（２０ｇ、６９．０８％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.14 (d, 1 H), 5.11 (d, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.38-3.32 (m, 1 H), 0.99-0.95 (m, 2 H), 0.90-0.87 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 124.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド

０℃のアセトニトリル（５００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１９ｇ、１５４．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、濃塩酸溶液（５０ｍＬ）を添加した。その後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２の水性溶液（１２．７７ｇ、１８５．１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を緩やかに添加した。得られた溶液を０℃で４０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）、ＣｕＣｌ_２（１０．３７ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）およびＣｕＣｌ（７６３ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を、反応混合物に添加した。その後、ＳＯ_２ガス（１５ｐｓｉ）を反応混合物に０℃で２０分間バブリングした。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０−１：１）により精製して、表題化合物（１４ｇ、４３．９１％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.62 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 3.78-3.72 (m, 1 H), 1.28-1.24 (m, 2 H), 1.16-1.12 (m, 2 H)。

ステップＤ：１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（２８ｇ、１３５．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、トリエチルアミン（２７．４２ｇ、２７０．９９ｍｍｏｌ、３７．７２ｍＬ、２ｅｑ）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（３４．８７ｇ、１３５．４９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出して、ひとまとめにした有機層をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過して減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（０．５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ））により精製して、回収された溶出溶液を減圧濃縮して、アセトニトリルのほとんどを除去した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過して減圧濃縮し、表題化合物（３０ｇ、５１．６９％収率、９９．８％ＨＰＬＣ純度）を与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.49 (d, 1 H), 7.08-7.06 (m, 4 H), 6.79-6.77 (m, 4 H), 6.62 (d, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.80 (s, 6 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 1.15-1.13 (m, 2 H), 1.09-1.06 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 428.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：１−シクロプロピル−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８．８９ｍＬ、１ｅｑ）の溶液を、−７８℃のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１０ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その後、Ｎ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージド（８．２２ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、２５℃まで３０分間昇温させた。その後、反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで３回）で抽出して、ひとまとめにした有機層をブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１−０：１）により精製して、表題化合物（９ｇ、８１．８２％収率、９７．９％ＬＣＭＳ純度）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.03-7.00 (m, 4 H), 6.83-6.78 (m, 4 H), 6.56 (s, 1 H), 4.20 (s, 4 H), 3.82-3.76 (m, 1 H), 3.71 (s, 6 H), 3.57 (s, 2 H), 2.19 (s, 6 H), 1.09-0.99 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 485.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＦ：１−シクロプロピル−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（９ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１５４．０ｇ、１．３５ｍｏｌ、１００ｍＬ、７２．７３ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で処理し、固体を形成させた。混合物を濾過し、濾液を回収した。濾液のｐＨをイオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ−２１）で８〜９に調整した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ； Ｃ１８ ２５０ｍｍ ^＊ ５０ｍｍ ^＊ １０μｍ；移動相： ［水（０．０５％水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）−ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１％−４５％、３５ 分）により精製して、表題化合物（３．９７ｇ、８７．６％収率、１００％ ^１Ｈ ＮＭＲ純度）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.34 (br s, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 1.11-1.02 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 245.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ２３：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ：１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−４−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の４−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５．９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）と、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（５．５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で６時間撹拌し、その後、５５℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に分配させた。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−５０％ ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．７１ｇ、１６％）を透明油状物として与えた。２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−４−（ベンジルチオ）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４．９９ｇ、４８％）および１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．０７ｇ、１６％）もまた、透明油状物として単離した。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.40 (s, 1H), 7.39-7.19 (m, 10H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 326.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド

ＮＣＳ（２．８０ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−４−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．７０５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配させた。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させて、粗製の１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホニルクロリドを与えた。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗製の１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホニルクロリドの溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（１．４８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。有機相を０．１Ｍ水性塩酸（２０ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（９６４ｍｇ、３４％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.75 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 4H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H)。
LCMS; m/z 523.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド

ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド（９６４ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ−Ｃ（１８９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の８７Ｌ型（５８．５％水分）との混合物を、３バールで１６時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（７１７ｍｇ、７８％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 5.12 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.83 (app. q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS; m/z 433.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド

１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミドおよびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）から、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アセトアミド（中間体Ｐ１２、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５１ｍｇ、１７％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 4H), 6.86 - 6.78 (m, 4H), 4.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)。
LCMS; m/z 460.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５３ｍｇ、７１％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.57 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 4.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)。
LCMS; m/z 220.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ２４：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

３−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．６９ｇ、４３％）を無色油状物として与えた。４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−（ベンジルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．０８ｇ、２８％）もまた、無色油状物として単離した。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.51 (s, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 10H), 4.46 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 4H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 326.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド

ＮＣＳ（２．７７ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．６８７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配させた。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させて、粗製の１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリドを与えた。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗製の１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（１．５６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（１．４６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。有機相を０．１Ｍ 水性塩酸（２０ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、その後、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（７２５ｍｇ、２４％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.79 (s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 4.55 - 4.49 (m, 4H), 4.27 (s, 4H), 3.83 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H)。
LCMS; m/z 523.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミドから、１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２３、ステップＣ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２９４ｍｇ、４６％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 6.86 - 6.80 (m, 4H), 5.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 4H), 3.78 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H)。
LCMS; m/z 433.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド

１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミドおよびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）から、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アセトアミド（中間体Ｐ１２、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５７ｍｇ、４３％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 6.86 - 6.79 (m, 4H), 4.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)。
LCMS; m/z 460.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５７ｍｇ、７９％）を粘着性の褐色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.57 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 4.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)。
LCMS; m/z 220.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ２５：１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−メチルピペリジン−４−オール（０．１５６ｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２９３ｍＬ、１．６７８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１１１ｍＬ、１．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させて、２時間撹拌した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）（０．５ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２６１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、６０℃まで昇温させて、１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、位置異性体の混合物（１７％位置異性体）を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、１８％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 6H)。
LCMS; m/z 485.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５０ｍｇ、８４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 - 1.97 (m, 6H)。
LCMS; m/z 245.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ２６：１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および３−ブロモプロパン−１−オールから、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．１３ｇ、５９％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H)。
LCMS; m/z 468.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミンから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３８３ｍｇ、３３％）を濃厚な黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.85 - 6.76 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 6H), 3.72 (s, 6H), 2.21 - 2.07 (m, 8H), 1.97 - 1.85 (m, 2H)。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６８ｍｇ、８５％）を淡黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.96 - 1.84 (m, 2H)。
LCMS; m/z 233.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ２７：１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（１−シアノエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および２−ブロモプロパンニトリルから、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．４８ｇ、８１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.66 (d, J =2.5Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.84-6.80 (m, 4H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 7.3Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 1.95 (d, J = 7.3Hz, 3H)。
LCMS; m/z 463.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）（鉱物油中の６０％）を、アイスバスで冷却されたＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（１−シアノエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１．２５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル（２３０μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その後、室温まで昇温させた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１０％ブライン（１００ｍＬ）に分配させた。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．０８ｇ、８０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.84-6.80 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2.5Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 2.00 (s, 6H)。
LCMS; m/z 477.2 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（６９３ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解して、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５％で溶出）により精製して、表題化合物（０．２４ｇ、６６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.01 (s, 6H)。
LCMS; m/z 215.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ２８：１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および２−ブロモアセトニトリルから、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．４１ｇ、７２％）を無色結晶固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 4H), 6.83 - 6.78 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.34 (s, 4H), 3.79 (s, 6H)。
LCMS; m/z 449 (M+Na)⁺ (ES⁺), 425 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＢ：１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．４１ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、その後、真空濃縮した。ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、続いてイソヘキサン（１５ｍＬ）を添加して、表題化合物（１５８ｍｇ、９２％）の沈殿物を淡褐色固体として生じ、３時間真空乾燥させた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H)。
LCMS; m/z 187 (M+H)⁺ (ES⁺), 185 (M-H)^- (ES^-)。

中間体Ｐ２９：１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および２−（クロロメチル）オキサゾールから、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５２３ｍｇ、８３％）を無色結晶固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.79 - 6.72 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。
LCMS; m/z 491 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２７、ステップＣ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４６ｍｇ、５９％）を無色結晶固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H)。

中間体Ｐ３０：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（４１．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６３．９ｇ、６３１ｍｍｏｌ）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（１０．８ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬで３回）で抽出し、ひとまとめにした有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中の０．１％ＮＨ_３／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１８．７ｇ、２１％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl3) δ 7.44 (d, 1H), 7.06 (d, 4H), 6.77 (d, 4H), 6.64 (d, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 1.52 (t, 3H)。
LCMS: m/z 416.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン）（３ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応物を１時間撹拌し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムヨージド（２．６７ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間放置して、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。粗生成物をＳｉＯ_２でのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１．７５ｇ、４９％）を黄色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 6H), 3.72 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１．７５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。溶液を１６時間撹拌し、真空濃縮して、トルエン（５ｍＬ）に懸濁させて、再度、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。ＳＣＸ（１４ｇ）を添加して、懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＳＣＸを濾別して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬで３回）で洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（７０５ｍｇ、８１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.35 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 233.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ３１：１−（１−イソプロピル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリドから、Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３０、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６．６ｇ、８０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 4H), 6.85 - 6.76 (m, 4H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.61 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 452.2 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（１−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびアセトアルデヒドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．１４ｇ、６５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.07 - 6.99 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.76 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 496.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１ｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１０３ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（０．３２７ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃で１時間撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．１７５ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。混合物を濃縮乾固し、黄色残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配させた。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、黄色油状物を与えた。粗生成物をＳｉＯ_２でのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、不純な生成物（８００ｍｇ）を褐色油状物として与えた。不純な生成物を、ＭｅＯＨ中のＳＣＸ（４ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（５５５ｍｇ、５２％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.07 - 6.96 (m, 4H), 6.86 - 6.76 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.13 (s, 6H), 1.43 - 1.32 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 501.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：１−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムヨージド

ＭｅＩ（０．１３９ｍＬ、２．２１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（７．５ｍＬ）中の５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（５５５ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた無色沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物（２４１ｍｇ、３４％）を無色固体として与えた。濾液および洗浄液をひとまとめにして濃縮し、さらなる材料（４５０ｍｇ、６０％）を黄色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.26 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 4H), 6.88 - 6.80 (m, 4H), 5.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.31 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.02 (s, 9H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 515.5 (M)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：１−（１−イソプロピル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート

１−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムヨージド（１５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、トルエン（５ｍＬ）に懸濁させ、再度濃縮した。粗製物をＭｅＯＨに溶解し、濾過して真空乾燥させ、表題化合物（１００ｍｇ、９９％）を固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.52 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 3.04 (s, 9H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 275.4 (M)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ３２：Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１−アミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（１３．０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のビス−（４−メトキシベンジル）アミン（２０ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。混合物を３０分間撹拌して、室温まで昇温させ、２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）、塩酸（水性、１Ｍ、２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して真空濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）で研和して濾過し、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、０−６０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２７．７ｇ、９３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.11-7.07 (m, 4 H), 6.81-6.77 (m, 4 H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.33 (s, 4 H), 3.99 (s, 3 H) および 3.81 (s, 6 H)。
LCMS; m/z 402 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびアセトアルデヒドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．９ｇ、３８％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.11 - 6.90 (m, 4H), 6.86 - 6.74 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.86 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。

ステップＣ：５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびＴＨＦ中の２Ｍ ジメチルアミンから、５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３１、ステップＣ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．３９ｇ、９６％）を非常に淡い黄色粘性油状物として与えた。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：１−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウムヨージド

５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムヨージド（中間体Ｐ３１、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４３５ｍｇ、８２％）を黄色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.28 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 4H), 6.87 - 6.81 (m, 4H), 5.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.02 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 487.4 (M)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１−アミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート

１−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウムヨージドから、１−（１−イソプロピル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート（中間体Ｐ３１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７０ｍｇ、１０１％）を赤橙色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.51 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.04 (s, 9H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 247.3 (M)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ３３：１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−シクロプロピル−５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２２、ステップＤ）およびアセトアルデヒドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．６１ｇ、３１％）を赤橙色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.06 - 7.01 (m, 4H), 6.83 - 6.78 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 5.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.01 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 - 0.95 (m, 4H)。
LCMS; m/z 494.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＭｓＣｌ（０．１１ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１−シクロプロピル−５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．６０ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、温度を室温まで上昇させて、反応混合物を一晩撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈して、層を分離した。水相をさらなるＤＣＭ（４０ｍＬで２回）で抽出し、ひとまとめにした有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮し、赤橙色油状物を与えた（０．５２３ｇ）。油状物を室温の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解して、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（２．２７ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃まで加熱して、一晩撹拌した。混合物をマイクロ波バイアルに移して、６０℃で週末にわたり撹拌した。混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、溶媒を真空除去した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ（約８ｇ）を添加して、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。混合物をカートリッジに移し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ ＮＨ_３で溶出し、表題化合物（２１７ｍｇ、８１％）を褐色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 1.01 - 0.92 (m, 1H)。
LCMS; m/z 499.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１０３ｍｇ、８０％）を褐色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.33 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 3H)。
LCMS; m/z 259.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ３４：５−（１−（アゼチジン−１−イル）プロピル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−シクロプロピル−５−（１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２２、ステップＤ）およびプロピオンアルデヒドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．５０ｇ、３９％）を赤橙色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.04 - 7.00 (m, 4H), 6.83 - 6.78 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.16 - 0.95 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 508.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（１−（アゼチジン−１−イル）プロピル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−シクロプロピル−５−（１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびアゼチジンから、１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３３、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物を淡黄色油状物として与えた（１７８ｍｇ、７２％）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.14 - 0.98 (m, 4H), 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 525.5 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（１−（アゼチジン−１−イル）プロピル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（アゼチジン−１−イル）プロピル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物を白色泡状物として与えた（７０ｍｇ、７８％）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.34 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 3H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 285.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ３５：１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−シクロプロピル−５−（１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３４、ステップＡ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）から、１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３３、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４７ｍｇ、６２％）を褐色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.55 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.16 - 0.94 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 513.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７７ｍｇ、１００％）を黄褐色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.35 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 273.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ３６：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−シクロプロピル−５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３３、ステップＡ）およびアゼチジンから、１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３３、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２４６ｍｇ、９１％）を褐色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.44 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 1.93 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 4H)。
LCMS; m/z 511.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１０８ｍｇ、８６％）をベージュ色の泡状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.33 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 4H), 1.93 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 - 1.01 (m, 4H)。
LCMS; m/z 271.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ３７：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（鏡像異性体Ａ）、および
中間体Ｐ３８：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（鏡像異性体Ｂ）

５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６３）のキラル分解により調製された、ラセミ体の５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６３）（１６ｇ）をＳＦＣにより分離して、中間体Ｐ３７の鏡像異性体Ａ（５．４５ｇ、９８．３４％ｅｅ）および中間体Ｐ３８の鏡像異性体Ｂ（５．４９ｇ、９９．７２％ｅｅ）を与えた。
ＳＦＣ分離法：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ^２分析ＳＦＣ（ＳＦＣ−Ｈ）
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ
移動相：ＡではＣＯ_２、ＢではＭｅＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）
勾配：Ｂ５−４０％
流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ
背圧：１００バール
カラム温度：３５℃
波長：２２０ｎｍ

中間体Ｐ３７: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.39 (br s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.18-2.96 (m, 4H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)。
LCMS; m/z 245.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。
SFC:保持時間:３．０２６ｍｉｎ。

中間体Ｐ３８: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.36 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 4H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.13 (d, 3H)。
LCMS; m/z 245.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。
SFC:保持時間：３．１３２ｍｉｎ。

中間体Ｐ３９：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２、ステップＡ）およびＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．９ｇ、３８％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.07 - 7.01 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.47 (s, 2H) および 2.16 (s, 6H)。
LCMS; m/z 459.8 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３３７ｍｇ、７９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.36 (br s, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.32 (s, 2H) および 2.23 (s, 6H)。
LCMS; m/z 219.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ４０：１−メチル−５−（１−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（１−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２、ステップＢ）および３−メチルアゼチジン塩酸塩から、５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３１、ステップＣ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８６７ｍｇ、６７％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.59 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 499.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−メチル−５−（１−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（１−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２８３ｍｇ、６６％）を淡黄褐色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.35 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.64 (app. q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 259.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ４１：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−シクロプロピル−５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２２、ステップＤ）およびモルホリン−４−カルバルデヒドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７３２ｍｇ、３３％）を無色油状物として与え、穏やかに固化させた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.02 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.14 (s, 2H), 1.13 - 1.11 (m, 2H)。
LCMS; m/z 456.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（７３０ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン塩酸塩（３００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）および４Å分子ふるいを添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５０９ｍｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を一晩継続した。混合物をＥｔＯＡｃと共にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過して、溶媒を真空除去した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解して、ＳＣＸを添加し、懸濁液を３０分間撹拌して、カートリッジに移した。固体をＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ ＮＨ_３で溶出した。溶媒を蒸発させて、表題化合物（６９１ｍｇ、８４％）を淡黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.76 - 3.70 (m, 7H), 3.68 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.00 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.04 (s, 2H), 1.02 (s, 2H)。
LCMS; m/z 497.6 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３４５ｍｇ、９５％）をベージュ色の固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.36 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 4H), 3.26 - 3.16 (m, 3H), 2.01 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 4H)。
LCMS; m/z 257.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ４２：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）（５００ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（３６０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（２１４ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）と、１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（３００ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）に分配させた。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−４０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（４２６ｍｇ、６９％）を油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 4H), 6.80-6.76 (m, 4H), 6.68 (d, J = 2.3Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 0.97 (s, 9H)。

ステップＢ：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１９８ｍｇ、４２％）を濃厚な無色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.14 - 7.06 (m, 4H), 6.83 - 6.75 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.76 (s, 2H), 2.42 (s, 6H), 0.97 (s, 9H)。
LCMS; m/z 515.3 (M+H)⁺ (ES⁺); 513.5 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＣ：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９４ｍｇ、９０％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 6.60 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 0.99 (s, 9H)。
LCMS; m/z 275.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ４３：５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３１、ステップＡ）および塩化カルバモイルから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．６ｇ、５０％）を黄色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.09 - 6.98 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 4.69 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 523.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ中の１Ｍ臭化エチルマグネシウム（２．０ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．５ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）および１Ｍトリイソプロピル（メチル）チタン（１．２ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０秒かけて滴加した。その後、混合物を室温で２３時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に分配させて、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中のＳＣＸ（３ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮し、表題化合物（０．３７ｇ、５２％）を淡黄色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.07 - 6.95 (m, 4H), 6.82 - 6.73 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.92 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 2H)。
LCMS; m/z 513.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．３７ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解して、室温で１７時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ（２ｇ）に負荷した。カラムを９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、生成物を１：９ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の０．７ＮＨ_３（２０ｍＬ）で溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、粗生成物を淡黄色固体として与えた。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（７９ｍｇ、５５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.36 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.92 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.10 - 0.96 (m, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 2H)。
LCMS; m/z 273.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ４４：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（２−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３１、ステップＡ）およびオキシラン（ＴＨＦ中の２．５Ｍ）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．３３ｇ、５６％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.06 - 6.97 (m, 4H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 496.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（２−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）から、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アセトアミド（中間体Ｐ１２、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６２ｍｇ、６１％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.05 - 6.97 (m, 4H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.65 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 501.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５５ｍｇ、８４％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.31 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.61 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。ＣＨ_２三重線はＤＭＳＯの下になり観察できなかった。
LCMS; m/z 261.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ４５：５−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート

エチル ３−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートから、Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５．９ｇ、９１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.19 - 7.00 (m, 5H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H), 4.15 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 496.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、−７８℃（浴温度）まで冷却した。メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の３Ｍ）（６．２ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）を、５分間かけてシリンジから添加し、混合物を室温まで昇温させ、週末にわたり撹拌した。黄色反応混合物をアイスバスで冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチした。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加して、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を相分離器に通し、真空濃縮して、淡黄色油状物を与えた。粗生成物をシリカに負荷し、ＳｉＯ_２でのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−７０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、デシケータ内で一晩乾燥させた後、表題化合物（１．５６ｇ、８７％）を透明無色結晶固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.41 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 1.49 (s, 6H)。
LCMS; m/z 482.1 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（２−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

トルエン（５ｍＬ）中の５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１ｇ、２．１７６ｍｍｏｌ）とアジドトリメチルシラン（０．５８ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）との混合物に、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（４ｍＬ、１５．０７ｍｍｏｌ）をシリンジから添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を相分離器に通し、溶媒を真空除去して、褐色油状物を与えた。残渣をＥｔＯＨ（４５ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（３５℃の１０％Ｐｄ／Ｃ、１サイクル）を用いて水素化した。溶媒の蒸発後に、残渣をＭｅＯＨと共にＳＣＸに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ ＮＨ_３で溶出して、表題化合物（３２２ｍｇ、２９％）を透明無色の油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.36 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.12 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.00 (s, 2H), 1.42 (s, 6H)。
LCMS; m/z 459.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：５−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（２−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（３２０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）と、ホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中の３７％、１０％ ＭｅＯＨ）（１．１ｍＬ、１４．７７ｍｍｏｌ）と、ギ酸（０．５４ｍＬ、１４．０８ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却して、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で塩基性にして、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を相分離器に通し、溶媒を真空除去した。残渣にＳＣＸを添加して、混合物を３０分間撹拌した後、カートリッジに移した。懸濁液をＭｅＯＨで洗浄し、引き続き生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ ＮＨ_３で溶出した。溶媒を蒸発させて、表題化合物（２７５ｍｇ、７５％）を淡黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.36 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.08 (s, 6H), 1.31 (s, 6H)。
LCMS; m/z 487.6 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：５−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３５ｍｇ、７８％）を粘着性黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.32 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.34 (s, 6H)。
LCMS; m/z 247.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ４６：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（４０ｇ、１７９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５４．５３ｇ、５３８．９ｍｍｏｌ、７５．００ｍＬ）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（１３．８７ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌで３回）で抽出して、ひとまとめにした有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０：１−２：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、その後、逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）により精製して、表題化合物（１５ｇ、１９％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.54 (d, 1 H), 7.07 (d, 4 H), 6.77 (d, 4 H), 6.66 (d, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.79 (s, 6 H), および 1.60 (s, 9 H)。

ステップＢ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２６６ｍｇ、２３％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.05 - 7.00 (m, 4H), 6.83 - 6.78 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.52 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.60 (s, 9H)。
LCMS; m/z 501.6 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２６６ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、トルエン（５ｍＬ）に懸濁させ、再度濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（２ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。粗生成物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、１９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.42 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.71 (s, 9H)。
LCMS; m/z 261.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ４７：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４６、ステップＡ）およびモルホリン−４−カルバルデヒドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７１３ｍｇ、３１％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.97 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 6.91 - 6.75 (m, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.61 (s, 9H)。
LCMS; m/z 494.5 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびアゼチジン塩酸塩から、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６９０ｍｇ、７３％）を白色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.05 - 6.99 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.01 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H)。
LCMS; m/z 513.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２８４ｍｇ、６３％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.31 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.01 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H)。
LCMS; m/z 273.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ４８：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３１、ステップＡ）およびＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．４３ｇ、６９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.13 - 7.04 (m, 4H), 6.83 - 6.76 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 4.86 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 3.51 (s, 2H) 2.38 (s, 6H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 487 (M+H)⁺ (ES⁺); 485 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＢ：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２．４３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で週末にわたり撹拌した。反応溶媒を真空除去した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を、ＳＣＸ（２５ｇ、約３ｅｑ）と共に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＳＣＸを濾過して、ＭｅＯＨ（１００ｍＬで３回）で洗浄した。その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニア（１００ｍＬで３回）で溶出した。アンモニア洗浄物の真空濃縮により、淡黄色の半固形物を与えた。この残渣を最小量のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、約１０ｍＬ）に溶解した。その後、生成物を、過剰のイソヘキサン（１００ｍＬ）を添加することにより沈殿させた。濾過の後、表題化合物（１．０４ｇ、８６％）を無色固体として単離して、真空乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.35 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.78 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 247 (M+H)⁺ (ES⁺); 245 (M-H)^- (ES^-)。

中間体Ｐ４９：Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート
ステップＡ：１−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウムヨージド

ＭｅＩ（０．１３６ｍＬ、２．１８１ｍｍｏｌ）を、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）中の５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９、ステップＡ）（５００ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるＭｅＩ（０．１３６ｍＬ、２．１８１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を４８時間撹拌した。沈殿物を濾過して、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（４９０ｍｇ、６９％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.12 - 7.03 (m, 5H), 6.87 - 6.78 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.26 (s, 4H), 4.04 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.09 (s, 9H)。
LCMS; m/z 473.3 (M)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート

１−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウムヨージドから、１−（１−イソプロピル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート（中間体Ｐ３１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８２ｍｇ、４７％）を褐色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.61 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.18 (s, 9H)。
LCMS; m/z 233.0 (M)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ５０：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−エチル−５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３０、ステップＡ）およびモルホリン−４−カルバルデヒドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９６０ｍｇ、４５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 466.3 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−エチル−５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびアゼチジン塩酸塩から、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５５５ｍｇ、４９％）を白色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.04 - 6.99 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 6H), 3.72 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 485.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５５ｍｇ、９８％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.34 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 4H), 2.00 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 245.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ５１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−イソプロピル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
ステップＡ：５−ホルミル−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３１、ステップＡ）およびモルホリン−４−カルバルデヒドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３．４５ｇ、８０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 4H), 6.86 - 6.80 (m, 4H), 5.34 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 480.3 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）から、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３８８ｍｇ、６８％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.05 - 6.98 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 4.78 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.32 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 473.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：Ｎ−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド

ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（３８８ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１３１ｍＬ、１．６２６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（０．１５７ｍＬ、１．１０８ｍｍｏｌ）を滴加して、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温まで２時間昇温させた。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離させた。水層をＤＣＭ（１０ｍＬで２回）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出して、ひとまとめにした有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧除去した。粗生成物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３６６ｍｇ、８６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.11 - 3.07 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 591.3 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−イソプロピル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド

Ｎ−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドから、１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２０、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８６ｍｇ、８５％）を褐色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.42 (br s, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 3.13 - 3.10 (m, 3H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 329.6 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ５２：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の５−ホルミル−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５１、ステップＡ）（５００ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮａＢＨ_４（７０．３ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で３時間撹拌し、その後、真空蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解させて、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、真空蒸発させ、表題化合物（５１４ｍｇ、９８％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.04 - 7.00 (m, 4H), 6.83 - 6.79 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 5.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.73 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 482.3 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＭｓＣｌ（６２．０μＬ、０．７９６ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（３０５ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５１μＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液を添加した（１０ｍＬ）。相を分離して、水相をさらなるＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮し、粗製の中間体を褐色油状物として与えた。粗製の中間体を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に再溶解して、アゼチジン（３０３ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加熱して、１時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（２ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。粗生成物をＳｉＯ_２でのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（２１２ｍｇ、５５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.03 - 6.98 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.74 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 499.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９１ｍｇ、９４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.34 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.71 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 259.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ５３：５−（（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５１、ステップＡ）および２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩から、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３７４ｍｇ、６０％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.03 - 6.97 (m, 4H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 6.16 (tt, J = 55.6, 4.2 Hz, 1H), 4.80 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 8H), 2.83 (td, J = 15.6, 4.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 537.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４５ｍｇ、８１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.37 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.15 (tt, J = 55.7, 4.3 Hz, 1H), 4.76 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.81 (td, J = 15.6, 4.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 297.3(M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ５４：５−（（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５１、ステップＡ）および２−フルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩から、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して表題化合物（２７９ｍｇ、４８％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.06 - 6.97 (m, 4H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.83 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 47.8, 4.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 2.68 (dt, J = 28.4, 4.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 519.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１２９ｍｇ、１００％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.36 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.79 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 47.8, 4.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.68 (dt, J = 28.3, 4.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 279.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ５５：５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（中間体Ｐ４５、ステップＡ）（２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）および２Ｍ水性ＮａＯＨ（４．２２ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応物を室温で２０．５時間撹拌した。その後、反応物を減圧下で蒸発乾固して、白色固体を与えた。得られた固体をＴＨＦ（２５ｍＬ）に懸濁させて、ＥｔＯＡｃ中の５０ｗｔ％ Ｔ３Ｐ（４．８ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で９０分撹拌した。ゲルを得て、それによりＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加して、混合物をさらに１７時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中のさらなる５０ｗｔ％ Ｔ３Ｐ（４．８ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。混合物を１Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、濃縮乾固して、黄色油状物を与えた。黄色油状物をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解して、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中の５０ｗｔ％Ｔ３Ｐ（４．８ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）を逐次、添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を１Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）、２Ｍ水性ＮａＯＨで洗浄し、その後、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、濃縮乾固し、赤橙色油状物を与えた。粗生成物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．６４ｇ、８５％）をベージュ色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.20 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.88 - 6.70 (m, 4H), 4.23 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。
LCMS; m/z 495.2 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドから、５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間身体Ｐ４３、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３４５ｍｇ、４８．３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.08 - 6.97 (m, 4H), 6.85 - 6.74 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H)。
LCMS; m/z 485.6 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４３、ステップＣ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４０ｍｇ、６８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.32 (br s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.07 - 0.95 (m, 2H), 0.93 - 0.71 (m, 2H)。
LCMS; m/z 245.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ５６：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２、ステップＡ）およびオキシラン（ＴＨＦ中の２．５Ｍ）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．５５ｇ、２５％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.10 - 7.05 (m, 4H), 6.80 - 6.74 (m, 4H), 6.41 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。ＯＨシグナルは観察されなかった。
LCMS; m/z 468.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

デス・マーチン・ペルヨージナン（０．５４０ｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）を、室温の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．５０ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後、５％水性ＮａＳ_２Ｏ_３溶液（３ｍＬ）の添加と、続く飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。その後、この混合物を１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬで２回）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水して、濾過して真空濃縮し、黄色油状物を与えた。ＮａＣＮＢＨ_３（０．０８６ｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）を、室温の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のこの油状物およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（２．７１ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）の予め撹拌された（室温で１０分間）溶液に添加した。混合物を室温で週末にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解して、ＳＣＸ（約５ｇ）に負荷し、その後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）ですすいで、０．７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出した。溶離液を真空濃縮して、淡黄色油状物を与えた。残渣を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解して、ＮａＢＨ_４（０．０８２ｇ、２．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を１４％ｗ／ｖ水性ＮａＯＨ（０．９２８ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で２０分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）に分配させて、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮して、淡黄色油状物を与えた。粗生成物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．２４ｇ、４３％）を非常に淡い黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.06 - 7.00 (m, 4H), 6.84 - 6.77 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)。２Ｈの三重線は、ＤＭＳＯのピークの真下にあった。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．０７ｇ、８５％）を無色油状物として与えた。
LCMS; m/z 233.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ５７：４−（ジメチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−スルホンアミド
ステップＡ：エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート

エチル ３−（クロロスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートから、Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５．７ｇ、８１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 14.87 (s, 1H), 7.28 - 6.98 (m, 5H), 6.98 - 6.47 (m, 4H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (br s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 482.1 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１ｇ、２．１７６ｍｍｏｌ）と、エチル ４−ブロモブタノアート（０．５０９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で７２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配させて、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させて、表題化合物（１．０９ｇ、８５％）を油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.14 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.82-6.78 (m, 4H), 4.67 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.34 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 582 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：メチル ２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシラートおよびエチル ２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシラート

トルエン（１５ｍＬ）をエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．０６ｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）に添加して、溶液を減圧蒸発させた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中の２Ｍ）の溶液を、トルエン（１５ｍＬ）中のエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．０６ｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、８０℃で３時間加熱した。混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と１Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）に分配させた。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、メチル ２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシラート（５１０ｍｇ、４５％）およびエチル ２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシラート（２６４ｍｇ、２４％）を固体として与えた。
メチルエステル: ¹H NMR (CDCl₃) δ 11.93 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 4H), 4.35 (s, 4H), 4.28 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 2.93 (t, J = 7.4Hz, 2H)。
LCMS; m/z 514 (M+H)⁺ (ES⁺); 512 (M-H)^- (ES^-).
エチルエステル: LCMS; m/z 528 (M+H)⁺ (ES⁺); 526 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＤ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−スルホンアミド

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル ２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシラート（４５０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）と、エチル ２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシラート（２６０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）と、ＬｉＣｌ（１２０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）との混合物を、１２０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と１０％ブライン（５０ｍＬ）に分配し、有機層を分離して、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（５２５ｍｇ、８０％）を固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.13-7.10 (m, 5H), 6.81-6.77 (m, 4H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.36 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H)。
LCMS; m/z 478 (M+Na)⁺ (ES⁺); 454.3 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＥ：４−（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−スルホンアミド

０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（２８０μＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２００μＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）との混合物に、塩化チタン（ＩＶ）（ＤＣＭ中の１Ｍ）（２２０μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）をシリンジで緩やかに添加した。得られた混合物を室温まで昇温させて、一晩撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２４０ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加して、撹拌を週末にわたり継続した。反応物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）でクエンチして、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を減圧除去した。残渣をＭｅＯＨと共にＳＣＸカラムに負荷して、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ ＮＨ_３で溶出し、表題化合物（１３３ｍｇ、５９％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 5H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 1H)。
LCMS; m/z 485.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＦ：４−（ジメチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−スルホンアミド

４−（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５８ｍｇ、８１％）をベージュ色の固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.33 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 1H)。
LCMS; m/z 245.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ５８：５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（１−ヒドロキシプロピル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３１、ステップＡ）およびプロピオンアルデヒドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．７９ｇ、７７％）を非常に淡い黄色油状物として与えた。
LCMS; m/z 488.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＭｓＣｌ（０．１５８ｍＬ、２．０２６ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシプロピル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．８４ｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１３ｍＬ、２．３６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後に、溶液を放置して室温まで昇温させ、一晩撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（５．０６ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を４０℃まで２３時間加熱した。混合物を減圧濃縮して、フラスコにジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（５．０６ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）を再充填して、５０℃まで一晩加熱した。さらなる２４時間後に、反応混合物をマイクロ波バイアルに移して、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１．６８８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加して、容器を密閉し、４０℃で週末にわたり加熱した。反応混合物に飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、溶媒を真空除去して、褐色油状物を与えた。残渣をＭｅＯＨと共にＳＣＸカラムに負荷して、カラムをさらなるＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ ＮＨ_３（約２０ｍＬ）で溶出して、溶媒を真空除去し、表題化合物（４２８ｍｇ、４８％）を薄褐色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 515.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０２ｍｇ、９１％）を薄黄褐色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.35 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 4.8, 9.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 275.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ５９：５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２、ステップＡ）およびプロピオンアルデヒドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３．４ｇ、８４％）を粘性無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.08 - 7.02 (m, 4H), 6.84 - 6.80 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 1.73 (td, J = 7.7, 6.5 Hz, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 3H)。
LCMS; m/z 460 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＭｓＣｌ（０．０９４ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．４８４ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４５ｍＬ、１．４００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで昇温させて、２．５時間撹拌した。その後、淡黄色溶液を０℃まで冷却して、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１２．５０ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃まで昇温させて、１７時間撹拌した。さらなるジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１．０ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を４０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）に取り出し、相を分離して、水相をさらなるＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮し、粗生成物を黄色油状物として与えた。粗生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解して、ＳＣＸ（約４ｇ）に負荷し、その後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、０．７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出して真空濃縮し、表題化合物（０．２７ｇ、４８％）を淡黄色油状物として与えた。
LCMS; m/z 487.5 (M+H)⁺ (ES⁺).

ステップＣ：５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＦＡ（１．４１２ｍＬ、１８．４５ｍｍｏｌ）を、室温の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．６３０ｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１９時間撹拌した。第二のＴＦＡ（０．４７１ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）添加して、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、分割したＭｅＣＮ（１０ｍＬで２回）と同時蒸発させた。その後、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解して、ＳＣＸ（約５ｇ）に負荷し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）ですすいで、０．７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出し、真空濃縮後に黄色固体を与えた。この材料をシリカに予め吸着させて、ＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．１４ｇ、４５％）をオフホワイト色の固体として与えた。
LCMS; m/z 247.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ６０：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アセトアミド
ステップＡ：５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２、ステップＡ）およびＤＭＦから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４ｇ、９３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.90 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.87 - 6.78 (m, 4H), 4.25 (s, 4H), 4.17 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS; m/z 452.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）から、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５１ｍｇ、４４％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.06 - 7.01 (m, 4H), 6.83 - 6.78 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 3.34 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H)。
LCMS; m/z 445.771 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−メチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１０ｍｇ、９１％）を黄褐色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.33 (br s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。Ｎ−Ｈは観察されなかった。
LCMS; m/z 205.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アセトアミド

１−メチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体Ｐ５１、ステップＣ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２７ｍｇ、２１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.42 (br s, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 3H)。
LCMS; m/z 301.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ６１：５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３１、ステップＣ）（８８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解して、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（２ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮し、表題化合物（３８ｍｇ、７６％）を黄褐色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.34 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.86 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.38 (app t, J = 6.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 261.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ６２：５−（３−ヒドロキシ−１−メチルアゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：ベンジル ３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２、ステップＡ）およびベンジル ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラートから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４．２０ｇ、８３％）を淡黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.39 - 7.35 (m, 4H), 7.07 - 7.02 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.42 (br d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.15 (br d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.70 (s, 6H)。
LCMS; m/z 607.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（Ｊ＆Ｍ Ｔｙｐｅ３９、水を含む５０％ペースト）（０．６３１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のスラリーを、ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中のベンジル ３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この容器に水素（５バール）を充填して、室温で１７時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（約６ｇ）のプラグで濾過し、さらなるＥｔＯＨ（２０ｍＬで３回）ですすいで真空濃縮し、淡黄色油状物を与えた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解してＳＣＸ（約５ｇ）に負荷し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、０．７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出して真空濃縮し、無色油状物を与え、静置して固化させ、表題化合物（０．６１ｇ、４１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.22 (br s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (br s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.17 (s, 2H)。
LCMS; m/z 473.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（３−ヒドロキシ−１−メチルアゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＮａＣＮＢＨ_３（０．１６０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、室温の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．６０ｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７％水性溶液）（０．４７３ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（約２ｍＬ）で希釈し、フラスコをＤＣＭ（約２ｍＬ）ですすいだ。生成物をＳＣＸ（約６ｇ）に負荷し、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）で洗浄して０．７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）で溶出し、その後、真空濃縮して、不透明の粘性油状物を与えた。粗生成物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．１８ｇ、２５％）を粘性無色油状物として与えた。
LCMS; m/z 487.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：５−（３−ヒドロキシ−１−メチルアゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（３−ヒドロキシ−１−メチルアゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．０９ｇ、１０７％）を白色固体として与えた。
LCMS; m/z 247.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ６３：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２、ステップＢ）およびアゼチジンから、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５２、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．５８ｇ、５５％）を黄色油状物として与えた。
LCMS; m/z 485.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．２６ｇ、８９％）を黄味がかった固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.33 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.18 - 2.98 (m, 4H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 245.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ６４：５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２、ステップＣ）から、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．１７ｇ、８３％）を黄味がかった固体として与えた。
¹H NMR (MeOH-d₄) δ 6.51 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ＮＨ_２のシグナルは観察されなかった。
LCMS; m/z 233.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ６５：１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６０、ステップＡ）およびピロリジンから、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２１１ｍｇ、４６％）を透明無色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.10 - 6.95 (m, 4H), 6.87 - 6.73 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 1.77 - 1.62 (m, 4H)。
LCMS; m/z 485.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１００ｍｇ、８４％）をロウ状の赤橙色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.31 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 4H)。
LCMS; m/z 245.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ６６：５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６０、ステップＡ）および３−フルオロアゼチジン塩酸塩から、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．３４ｇ、７３％）を無色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.10 - 6.97 (m, 4H), 6.85 - 6.75 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 5.30 - 5.04 (m, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 2H)。
LCMS; m/z 489.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．３４ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）に溶解して、４時間撹拌した。この溶液をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、真空蒸発させて、無色ガム状物を与えた。ガム状物をＴＨＦに溶解して、ＳＣＸに吸収させて、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１：３）で溶出し、続いて（１Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＴＨＦ／ＤＣＭ（１：１：３）で溶出した。溶媒を真空蒸発させて、表題化合物（０．１７ｇ、９５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.35 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.32 - 5.04 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.21 (m, 2H)。
LCMS; m/z 249.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ６７：５−（（ジエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（（ジエチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６０、ステップＡ）およびジエチルアミンから、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．３５ｇ、７２％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.08 - 6.99 (m, 4H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 2.47 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 487.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（（ジエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジエチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６６、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．１７ｇ、９４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.33 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.47 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 247.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ６８：５−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６０、ステップＡ）およびＮ−メチルエタンアミンから、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．４２ｇ、７６％）を無色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.03 (m, 4H), 6.81 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 2.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 473.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６６、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．２３ｇ、１０３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.34 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 233.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ６９：５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６０、ステップＡ）およびＮ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩から、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．４２ｇ、７２％）を無色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.71 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.72 (tt, J = 3.6, 6.6 Hz, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.31 (m, 2H)。
LCMS; m/z 485.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６６、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２００ｍｇ、９４％）を無色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.34 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.73 (tt, J = 3.6, 6.7 Hz, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.31 (m, 2H)。
LCMS; m/z 245.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ７０：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６０、ステップＡ）およびアゼチジン塩酸塩から、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．４６ｇ、８４％）を無色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.08 - 6.98 (m, 4H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.0 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 471.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６６、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２０ｍｇ、９８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.33 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.0 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 231.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ７１：５−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６０、ステップＡ）およびＮ−メチルプロパン−２−アミンから、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．４６ｇ、８８％）を無色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.03 (m, 4H), 6.81 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 2.84 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 487.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６６、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．２４ｇ、１０４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.33 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.83 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 247.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ７２：５−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２、ステップＡ）およびエチル ２，２，２−トリフルオロアセタートから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．２３ｇ、５３％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.06 - 7.00 (m, 4H), 6.83 - 6.79 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS; m/zは見出されず、イオン化はない。

ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．６ｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、０℃で撹拌した。ＮａＢＨ_４（０．０４６ｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ添加し、その後、反応物を０℃で１時間放置した。減圧濃縮後に、残渣を水性塩化アンモニウムの濃縮溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（５１０ｍｇ、８２％）を粘着性の無色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 4H), 6.87 - 6.77 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.71 - 5.53 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS; m/z 522.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭ中の１Ｍ）（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（５００ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（０．２３３ｍＬ、２．００２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温まで昇温させて、２時間撹拌し、その後、０℃まで冷却した。ジメチルアミン（５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を４０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）に取り出し、層を分離して、水相をさらなるＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮して、粗生成物を黄色油状物として与えた。粗生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解して、ＳＣＸ（約４ｇ）に負荷し、その後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄して、０．７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出して真空濃縮し、表題化合物（２００ｍｇ、３２％）を淡黄色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.10 - 6.99 (m, 4H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 5.15 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.36 (s, 6H)。
LCMS; m/z 549.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：５−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＧ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８５ｍｇ、９８％）を黄色油状物として与えた。
LCMS; m/z 287.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ７３：１−イソプロピル−５−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５１、ステップＡ）および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン（１１４ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１７０ｍｇ、６０％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) 7.04 - 6.99 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 4.78 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 577.9 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−イソプロピル−５−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５ｍｇ、１４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.38 (bs, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.74 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 315.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ７４：１−メチル−５−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６０、ステップＡ）および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンから、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４８ｍｇ、５０％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.06 - 7.00 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.30 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)。
LCMS; m/z 549.4 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−メチル−５−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７４ｍｇ、３９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.37 (bs, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。
LCMS; m/z 287.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ７５：１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩から、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２７０ｍｇ、３７％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 4H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.68 (s, 3H)。
LCMS; m/z 482.8 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２０、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１０５ｍｇ、８５％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。
LCMS; m/z 242.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ７６：１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）（１９６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（９６ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１２０℃で４０時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで放冷して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配させた。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。粗生成物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、８３％）を油状物として与えた。
LCMS; m/z 465 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２１０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この溶液を２５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、トルエン（５ｍＬ）に懸濁させ、再度濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２ｍＬ）で１６時間研和し、懸濁液を濾過した。回収された固体を１時間減圧乾燥して、表題化合物（８２ｍｇ、６７％）を白色固体として与えた。
LCMS; m/z 225 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ７７：１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および２−ブロモチアゾールから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７６、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６９ｍｇ、８４％）を油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 4H), 6.85 - 6.77 (m, 5H), 4.40 (s, 4H), 3.79 (s, 6H)。
LCMS; m/z 471 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７６、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４５ｍｇ、３４％）を白色固体として与えた。
LCMS; m/z 231 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ７８：１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

３−ブロモピリジン（１３０μＬ、１．３４９ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１５μＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）（４９５ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１４０℃（浴温度）まで３日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。この溶液を真空濃縮して、褐色油状物を与え、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を無色油状物として与えた（１２７ｍｇ、２０％）。
¹H NMR (CDCl₃) δ 9.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 8.4, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 4H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 4H), 4.40 (s, 4H), 3.76 (s, 6H)。
LCMS; m/z 465 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５１ｍｇ、８６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (MeOH-d₄) δ 9.12 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.33 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 。ＮＨ_２のシグナルは観察されなかった。

中間体Ｐ７９：５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（３−アミノオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ；０．７０ｍＬ、１．７５０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２、ステップＡ）（０．７０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応物を１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．４０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で５分間放置し、その後、放置して室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、真空濃縮した。得られた赤橙色ガム状物をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）に溶解して、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の３．７Ｍ、１．７ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１６時間撹拌し、その後、真空濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中でカラム（ＳＣＸ；５ｇ）に負荷し、カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮し、表題化合物（０．２５ｇ、４１％）を濃厚な褐色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.09-7.04 (m, 4H), 6.86-6.80 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 4.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.16 (s, 2H)。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（３−アミノオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、５−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４５、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．１７ｇ、６１％）を赤橙色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.11-7.03 (m, 4H), 6.86-6.78 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.19 (s, 6H)。
LCMS; m/z 501.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．１７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解して、室温で２３時間撹拌した。さらなるＴＦＡ（３ｍＬ）を添加して、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。その後、混合物を蒸発乾固して、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、赤橙色固体を与えた。１９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の生成物の溶液にイソヘキサンを添加して沈殿させることにより、生成物をさらに精製した。生成物を濾過により回収して、表題化合物（６５ｍｇ、８４％）を赤橙色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.46 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.38 (br s, 6H)。
LCMS; m/z 261.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ８０：５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

２−（メチルアミノ）エタノール（１１２μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を、４Å分子ふるいを含有する無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６０、ステップＡ）（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および酢酸（６μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で３日間撹拌した。さらなる酢酸（５４μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。その後、２−（メチルアミノ）エタノール（１１２μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）と、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を６０℃でさらに２０時間加熱した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチして、カラム（ＳＣＸ）に負荷した。カラムをＤＣＭ中の２０％ ＭｅＯＨで洗浄し、その後、粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１、５０ｍＬ）中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−２０％（ＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニア／ＤＣＭ）によりさらに精製して、表題化合物（０．１９ｇ、４１％）を無色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.07-6.99 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (td, J = 5.2, 6.1 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
LCMS; m/z 489.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９５ｍｇ、９５％）を無色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.34 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
LCMS; m/z 249.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ８１：５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６０、ステップＡ）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．４１ｇ、８６％）を淡色の（ｐａｌｅ ｃｏｌｏｕｒｌｅｓｓ）油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.08-6.99 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
LCMS; m/z 503.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．２０ｇ、９１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.34 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)。
LCMS; m/z 263.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ８２：１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中の２Ｍ；４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５分間かけて滴加した。反応物を放置して室温まで昇温させ、３時間撹拌し、その後、４０℃で２０時間加熱した。反応物を０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中の２Ｍ；０．５５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を４０℃でさらに２日間撹拌した。反応物を０℃まで冷却して、水性飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を１０分間かけて注意深く滴加した。混合物を放置して室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を力強く１０分間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。層を分離して、水層をＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで５回）でさらに抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、真空蒸発させて、表題化合物（０．６７ｇ、７８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 5.70 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.02 (s, 3H)。３つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS; m/z 192.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

酸化マンガン（ＩＶ）（１．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．５５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、その後、４０℃でさらに６時間撹拌した。さらなる酸化マンガン（ＩＶ）（０．５０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を４０℃で２日間加熱した。混合物を室温まで冷却して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、１，２−ジメトキシエタンで洗浄した。濾液を真空濃縮し、表題化合物（０．２９ｇ、５２％）を黄色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.92 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.16 (s, 3H)。
LCMS; m/z 189.9 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびモルホリンから、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題の物質（７３ｍｇ、２５％）を無色ガム状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.36 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.37 (m, 4H)。
LCMS; m/z 261.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ８３：Ｎ−（（１−イソプロピル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
ステップＡ：１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド酢酸塩

酢酸（１０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の５−ホルミル−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５１、ステップＡ）（４００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（８７４μＬ、１．７４８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７８ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加して、揮発物を蒸発させた。粗生成物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、２４％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.05 - 6.98 (m, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.77 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.37 (bs, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。ＯＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：Ｎ−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド酢酸塩（１３０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（４５μＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（５３μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を滴加して、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、１６時間、室温まで昇温させた。さらなるピリジン（４５μＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（５３μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチして、層を分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬで２回）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出して、ひとまとめにした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去した。粗生成物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（８８ｍｇ、５７％）を褐色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆);回転異性体: δ 7.05 - 6.99 (m, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.32 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 537.1 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：Ｎ−（（１−イソプロピル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド

Ｎ−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミドから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３０ｍｇ、７８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.37 (bs, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 275.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ８４：Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ステップＡ：１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ナトリウム塩

エタノール（６０ｍＬ）中のエチル １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（３ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化ナトリウム（２．０Ｍ、１３．５ｍＬ）の溶液を添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄して乾燥させ、表題化合物（２．９２ｇ、９９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (D₂O) δ 6.79 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H)。ＮＨ_２は観察されなかった。

ステップＢ：Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ナトリウム塩（２．３８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％、１２．４７ｍＬ、２０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、３．６６ｍＬ、２０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ中の２．０Ｍジメチルアミン（１５．７１ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、反応物を２０時間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して真空蒸発させ、黄色ガム状物を与えた。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で研和して濾過し、表題化合物（９００ｍｇ）を白色固体として得た。母液層を蒸発させて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、クロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、４０ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用い、生成物を約５％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、さらなるバッチの表題化合物（４５７ｍｇ）を白色固体として与えた。固体をひとまとめにして、表題化合物（１．３６ｇ、５５％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.50 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (s, 3H) および 3.01 (s, 3H)。
LCMS; m/z 233.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ８５：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸

トリホスゲン（１７０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（１６５ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）との混合物に添加して、１５時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させて、トルエン（１ｍＬで３回）と共沸させた。ＴＨＦ（８ｍＬ）を添加して、反応混合物を濾過した。濾液を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエチル １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（８６ｍｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）との混合物に添加して、２０時間撹拌した。反応物を水性Ｎａ_２ＣＯ_３（３．５ｍＬ、１．２９５ｍｍｏｌ）でクエンチして、真空蒸発させ、ＴＨＦを除去した。水性残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬで２回）で洗浄した。この水性物から沈殿した固体を濾別して乾燥させ、エチル ３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ナトリウム（１００ｍｇ）を固体として与えた。濾液をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ）を白色固体として与えた。固体をひとまとめにして、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。水性ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を２０時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空蒸発させた。残留した水性物をＮａＨ_２ＰＯ_４でｐＨ８に調整して、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製し、表題化合物（１４０ｍｇ、３９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.65 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.90 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.24 (quin, J = 7.4 Hz, 4H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS; m/z 405.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ８６：１−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ナトリウム塩（中間体Ｐ８４、ステップＡ）およびピロリジンから、Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ８４、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０４ｍｇ、５４％）をクリーム状固体として与えた。
LCMS; m/z 259.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ８７：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩
ステップＡ：エチル ３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩

ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．００５ｍＬ、２．００９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（０．５ｇ、１．９１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１時間撹拌し、白色懸濁液を与えた。その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（０．４１９ｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。得られた無色沈殿物を濾過により回収し、ＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物（９３０ｍｇ、９１％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 433.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩

エチル ３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩（３．１５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解して、２Ｍ水性ＮａＯＨ（３．１２ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、表題化合物（２．８０ｇ、９９％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.57 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.89 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 405.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ８８：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩
ステップＡ：エチル ３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩

エチル １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（２ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ、９８６ｍｍｏｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．３６７ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間撹拌し、白色懸濁液を与えた。その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ１８）（１．７１２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。得られた無色沈殿物を濾過により回収し、ＴＨＦ（２０ｍＬで２回）で洗浄して真空乾燥させ、表題化合物（２．１６ｇ、６０％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.35 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 437.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩

エチル ３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩から、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８７、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．０ｇ、９９％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.44 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 409.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ８９：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩
ステップＡ：エチル ３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩

エチル １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートおよび５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、エチル ３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩（中間体Ｐ８７、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．７ｇ、９２％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.32 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.21 - 2.94 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 455.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩

エチル ３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩から、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８７、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．６５ｇ、９８％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.41 (s, 1H), 6.77 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 1.10 - 0.93 (m, 12H)。
LCMS; m/z 427.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ９０：３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩
ステップＡ：エチル ３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩

エチル １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートおよび５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２２）から、エチル ３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩（中間体Ｐ８７、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．３２ｇ、９２％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆); δ 7.41 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.13 (br s, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 471.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩

エチル ３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩（中間体Ｐ９０、ステップＡ）から、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８７、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．０ｇ、７７％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.49 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.09 (br s, 2H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 12H).。
LCMS; m/z 443.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ９１：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート

エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（中間体Ｐ５７、ステップＡ）（１ｇ、２．１７６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３９１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．２６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で１８時間撹拌した。反応物をブライン（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注いだ。水層を廃棄して、有機層をブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、濃縮乾固して黄色油状物を与え、シリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．０ｇ、８５％）を透明無色油状物として与え、静置して固化させた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.22 - 6.93 (m, 5H), 6.93 - 6.68 (m, 4H), 5.45 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 524.2 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ナトリウム塩

エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１ｇ、１．９９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および２Ｍ水性水酸化ナトリウム（１．９９４ｍｌ、３．９９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応物を室温で１７時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発乾固し、表題化合物を無色泡状物として与え、さらに精製せずに使用した。
LCMS; m/z 496.1 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０ｗｔ％）（２．２８ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のナトリウム ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（０．９９ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）とアゼチジン塩酸塩（０．２１５ｇ、２．２９６ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で５時間撹拌した。さらなるＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０ｗｔ％）（２．２８ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン塩酸塩（０．２１５ｇ、２．２９６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温でさらに２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ水性ＮａＯＨ（２０ｍＬで２回）で洗浄し、続いて１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、濃縮乾固して、出発原料の酸を依然として含有する粗生成物を与えた。混合物を上記の反応手順に供して、２日間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、水（３０ｍＬで２回）で洗浄し、続いて１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、濃縮乾固して、表題化合物（７８６ｍｇ、７５％）を赤橙色油状物として与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.85 - 6.73 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 5.46 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 6H), 4.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.50 - 2.29 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 513.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．７９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から、１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２０、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０１ｍｇ、４７％）を無色泡状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.51 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.28 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.27 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 273.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ９２：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド

ＭｅＣＮ（２．３ｍＬ）中のＮ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ８４）（４５９ｍｇ、１．９７６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４８３ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）で処理して、スルホンアミドが溶解されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。炭酸ジフェニル（４６６ｍｇ、２．１７４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１６時間放置した。得られた沈殿物を濾過により分離し、ＭｅＣＮで洗浄して乾燥させ、表題化合物（５７８ｍｇ、７７％）を与えて、さらに精製せずに次のステップで使用した。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.77 - 8.73 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。

中間体Ｐ９３：２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、および
中間体Ｐ９４：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドおよびビス（４−メトキシベンジル）アミンから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２１、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５．１ｇ、５５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 4H), 6.91 - 6.73 (m, 4H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.33 (s, 3H)。
LCMS; m/z 402.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドおよび５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドおよびＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージドから、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物を８５：１５混合物（３７４ｍｇ、２８％）の黄色油状物として与えた。
¹H NMR (主な生成物) (DMSO-d₆) δ 7.83 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 4H), 6.83 - 6.74 (m, 4H), 4.24 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.16 (s, 6H)。
LCMS; m/z 459.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドおよび５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドと５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドとの８５：１５混合物（５５２ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍｌ、１．２０４ｍｍｏｌ）に溶解して、一晩撹拌した。さらなるＴＦＡ（２ｍＬ）を添加して、室温でさらに２４時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に懸濁させた。ＳＣＸ（３ｅｑ）を添加して、懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＳＣＸを濾過して、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の０．７％アンモニアで溶出した。真空濃縮した後、２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドと５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドとの８５：１５混合物（２２２ｍｇ、８４％）を、淡黄色油状物として単離した。
¹H NMR (主な生成物) (DMSO-d₆) δ 7.72 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.15 (s, 6H)。

中間体Ｐ９５：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ：４−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

２０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ、２５７．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とピリジン−１−イウム ４−メチルベンゼンスルホナート（３２．３９ｇ、１２８．８８ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）の混合物に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４３．４ｇ、５１５．５４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−２０：１）により精製して、表題化合物（６５ｇ、９１％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.67 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.15-4.01 (m, 1 H), 3.72-3.66 (m, 1 H), 2.07-2.04 (m, 2 H) および 1.69-1.62 (m, 4 H)。

ステップＢ：Ｓ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾチオアート

ＣｕＩ（２．０５ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を、２０℃のトルエン（３００ｍＬ）中の４−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０ｇ、１０７．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、ベンゼンカルボチオＳ酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｔｈｉｏｉｃ Ｓ−ａｃｉｄ）（１７．８９ｇ、１２９．４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）と、１，１０−フェナントロリン（３．８９ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）と、ＤＩＰＥＡ（２７．８９ｇ、２１５．７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）との混合物にＮ_２下で添加した。混合物をＮ_２下、１１０℃で１２時間撹拌した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル、２０：１−５：１）により精製して、表題化合物（２８ｇ、８５％収率、ＬＣＭＳで９４％純度）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.01 (d, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64-7.59 (m, 2 H), 7.49 (t, 2 H), 5.49 (t, 1 H), 4.09-4.05 (m, 1 H), 3.76-3.69 (m, 1 H), 2.16-2.13 (m, 2 H), 1.74-1.62 (m, 4 H)。

ステップＣ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド

１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（１３．３０ｇ、５７．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２０℃のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中のベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（３１．８８ｇ、１７１．６６ｍｍｏｌ、２９．７９ｍＬ、３．３ｅｑ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した。この透明黄色溶液を、０℃のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中のＳ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾチオアート（１５ｇ、５２．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に滴加した。水性炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ、５２．０２ｍＬ、１ｅｑ）を、０℃のこの混合物に滴加した。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を飽和水性炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル２０：１−５：１）により精製して、表題化合物（３．５ｇ、２７％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.29 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 5.45 (q, 1 H), 4.16-4.08 (m, 1 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 2.02-1.96 (m, 2 H) および 1.71-1.60 (m, 4 H)。

ステップＤ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド

１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（２．５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（２．３１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）およびＴＥＡ（３．０３ｇ、２９．９２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液に添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。固体を石油エーテルとＥｔＯＡｃとの混合物（２０ｍＬ、ｖ：ｖ＝５：１）で研和し、表題化合物（３ｇ、６０％収率、ＬＣＭＳで９４．４％純度）を白色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.76 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.11 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 3.36-3.33 (q, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 4.05 (d, 1 H), 3.80 (s, 6 H), 3.73-3.64 (m, 1 H), 2.10-1.97 (m, 2 H) および 1.76-1.64 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 472.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド

ＨＣｌ（１Ｍ、８．４８ｍＬ、２ｅｑ）を、２０℃のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過して真空濃縮し、表題化合物（２ｇ、粗製物）を黄色油状物として与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.78 (s, 2 H), 7.10 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 4.24 (s, 4 H) および 3.79 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 388.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＦ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド

ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（２２３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ、塩酸塩）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル、１：１−０：１）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、５６％収率、ＬＣＭＳで９５％純度）を灰色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.33 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.05 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 4.23 (t, 2 H), 4.12 (s, 4 H), 3.76 (s, 6 H), 2.67-2.62 (m, 2 H) および 2.16 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 459.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＧ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド

ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、１０３．２３ｅｑ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（０．３ｇ、６５４．２０μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。その後、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解して、樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ−２１、イオン交換樹脂）と共にｐＨ＝７〜８に調整した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．０５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１０３ｍｇ、７２％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を黄色油状物として与えた。
LCMS: m/z 219.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ｐ９６：１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ：メチル ２−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノアート

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（２．１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（中間体Ｐ９５、ステップＥ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびメチル ２−ブロモ−２−メチルプロパノアート（１．２８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、その後、水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで２回）で抽出して、ひとまとめにした有機層をブライン（６０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過して真空濃縮した。残渣を石油エーテルとＥｔＯＡｃとの混合物（５０ｍＬ、ｖ：ｖ＝２：１）で研和して、表題化合物（２．３５ｇ、８９％）をオフホワイト色の固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.69 (d, 2 H), 7.15-7.13 (d, 4 H), 6.86-6.82 (m, 4 H), 4.27 (s, 4 H), 3.81 (s, 6 H), 3.74 (s, 3 H) および 1.83 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 488.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：２−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル ２−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノアート（１．８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（４４２．９８ｍｇ、１１．０８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物（１．７ｇ、９７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 13.21 (br s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.08-7.06 (d, 4 H), 6.84-6.82 (d, 4 H), 4.17 (s, 4 H), 3.72 (s, 6 H) および 1.76 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 474.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：２−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパンアミド

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（２．１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．０２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＴＥＡ（２．２４ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）およびＭｅ_２ＮＨ（１．０８ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ、塩酸塩）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−１：１）により精製して、表題化合物（１．３３ｇ、４７％収率、ＬＣＭＳで７８．８％純度）を黄色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.61 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.07-7.04 (m, 4 H), 6.76-6.73 (m, 4 H), 4.17 (s, 4 H), 3.72 (s, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H) および 1.67 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 501.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパンアミド（０．８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ、４７９．４２μＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（４０５ｍｇ、５２％）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.70 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.17-7.14 (m, 4 H), 6.86-6.83 (m, 4 H), 4.23 (s, 4 H), 3.80 (s, 6 H), 3.38 (s, 2 H), 2.33 (s, 6 H) および 1.17 (s, 6 H).
LCMS: m/z 487.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（６４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６７．５３ｍｍｏｌ、５１．３５ｅｑ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、８０％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.11 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 2.58 (s, 2 H), 1.95 (s, 6 H) および 1.51 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 247.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ａ１：４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン

ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）中のホスゲン（４．４５ｍＬ、トルエン中の２０重量％、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（５８９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で滴加した。その後、得られた反応混合物を３時間加熱還流し、冷却して濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７５６ｍｇ、１００％）を褐色油状物として与えた。粗生成物を、さらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 6.8 (s, 1 H), 2.89 (m, 8 H) および 2.09 (m, 4 H)。

中間体Ａ２：５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン

４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルアニリン（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却した。トリホスゲン（０．７６０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を混合物に少量ずつ添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。イソヘキサン（５０ｍＬ）を添加して、懸濁液をシリカ（３ｇ）で濾過した。濾液を減圧乾燥させて、表題化合物（９００ｍｇ、７５％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。

中間体Ａ３：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド

Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド（１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４５ｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（０．９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁させて、空気下で１６時間撹拌した。暗緑色混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬで２回）、水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して真空濃縮し、暗緑色の非晶質固体を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．６６２ｇ、１００％）を、少量の反応副生物が混入した無色結晶固体として与えた。
LCMS: m/z 296.3/298.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン

Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド（０．６３２ｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解して、室温で撹拌した。Ｈ_２ＳＯ_４（９５％水性）（５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に緩やかに添加して、この混合物をその後、反応混合物に添加した。このスラリーを１００℃（浴温度）に加熱し、この時点で混合物が均質になり、それをこの温度で週末にわたり撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その後、２Ｍ水性ＮａＯＨで塩基性にした。この混合物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。疎水性フリットに通すことにより有機相を乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．１４ｇ、２９％）を与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。

ステップＣ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン

５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（２８０ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（６０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃（浴温度）まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配させた。疎水性フリットを通すことにより有機相を乾燥させて、真空濃縮し、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．２９ｇ、８７％）を淡黄色結晶固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。ＮＨ_２は観察されなかった。
LCMS: m/z 241.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ａ４：７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド

無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド（２．５ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジンフッ化水素酸塩（９ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）ヨードベンゼン（７．５ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて緩やかに添加した。反応物を緩やかに室温に到達させて、一晩撹拌した。その後、これをトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）でクエンチして、混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．６４ｇ、２２％）を黄色結晶固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.68 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)。
LCMS; m/z 236.3 (M+H)⁺ (ES⁺); 234.2 (M-H)^- (ES^-)。

ステップＢ：７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン

Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド（０．６３２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解して、室温で撹拌した。Ｈ_２ＳＯ_４（９５％水性）（５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を緩やかに水（５ｍＬ）に添加し、その後、この混合物を反応混合物に添加した。このスラリーを１００℃（浴温度）まで週末にかけて加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、水（１０ｍＬ）で希釈し、その後、２Ｍ水性ＮａＯＨで塩基性にした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相を洗浄し、疎水性フリットに通すことにより乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、８２％）を淡桃色油状物として与え、静置して固化させた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 6.71 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 152.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン

７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３４５ｍｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（４５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。混合物が直ちに暗褐色に変色し、それを室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と１Ｍ水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に分配させて、１５分間撹拌した。有機相を分離して、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、疎水性フリットに通すことにより乾燥させた。溶媒を真空除去して、暗褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３２３ｍｇ、５５％）を暗紫色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。ＮＨ_２は観察されなかった。

ステップＤ：７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン

５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミンおよびピリジン−３−イルボロン酸から、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３、ステップＣ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．３２ｇ、６８％）を緑色結晶固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。ＮＨ_２は観察されなかった。
LCMS; m/z 229.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ａ５：７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン

５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ４、ステップＣ）および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸から、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３、ステップＣ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．１９ｇ、４９％）を淡褐色油状物として与え、静置して結晶化させた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。ＮＨ_２は観察されなかった。
LCMS; m/z 259.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ａ６：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン
ステップＡ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン

Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（７２ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン（４．６２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、２１時間にわたり放置して室温まで昇温させた。反応混合物を水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、５０ｍＬで２回）の溶液で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濾過して真空濃縮し、褐色残渣を与えた。その後、粗生成物をシリカのプラグ（５０ｇ）で濾過して、イソヘキサン（５００ｍＬ）中の５０％ ＤＣＭで洗浄した。赤色の濾液を濃縮乾固して、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−１０％ジクロロメタン／イソヘキサン）により精製し、表題化合物（４．９９ｇ、７０％）を赤色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.07 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 2.93 (sep, 1 H) および 1.25 (d, 6 H)。ＮＨ_２は観察されなかった。
LCMS m/z 232.2/234.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン

２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌された窒素脱気混合物に、１，４−ジオキサン：水（３３ｍＬ）の１０：１混合物中のピリジン−３−イルボロン酸（０．５７７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１５６ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７６９ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃まで２日間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、有機層を回収した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２７３ｍｇ、２７％）を褐色ガム状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.70 (dd, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.82 (ddd, 1 H), 7.48 - 7.34 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 2.93 (sept, 1 H), 3.98 - 2.44 (br s, 2 H) および 1.29 (d, 6 H)。
LCMS m/z 231.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

以下の中間体は、中間体Ａ６についての一般的手順に従って合成した：

中間体Ａ１４：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アニリン
ステップＡ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン

窒素ガスを、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の２，６−ジブロモ−４−フルオロアニリン（５ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．２ｍｌ、２２．３４ｍｍｏｌ）と、三リン酸化カリウム（７．９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）との混合物に１５分間バブリングした。その後、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート［ＸＰｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ触媒（５００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）］を添加した。混合物を９０℃で８時間加熱し、その後、ヘキサン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配させた。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して真空蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−２％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．９５ｇ、４３％）を油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.13 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 5.37-5.35 (m, 1 H), 5.12-5.10 (m, 1 H), 3.52 (br s, 2 H) および 2.08-2.06 (m, 3 H)。
LCMS m/z 230.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−フルオロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン

２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４５７ｍｇ、２．１７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９２３ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）を、ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を含有する密閉バイアルに添加した。反応混合物を窒素下、１００℃で一晩加熱し、その後、放冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）真空濃縮した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−２０％ 酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３５５ｍｇ、６５％）を茶色がかった油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 6.71 (dd, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.35 - 5.31 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 3.95 (t, 2 H), 3.82 (br s, 2 H), 2.42 (m, 2 H) および 2.09 - 2.07 (m, 3 H)。

ステップＣ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アニリン

ＥｔＯＡｃ（３．８ｍＬ）中の２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−フルオロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（３５５ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）と５％パラジウム−炭素（１５６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ；８７Ｌ型（５８．５％水分））との混合物を、５バールで１時間、水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して蒸発させ、表題化合物（３４０ｍｇ、９１％）を与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 6.80 (dd, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.16 - 4.14 (m, 1 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.65 - 3.51 (m, 4 H), 3.01 - 2.89 (m, 1 H), 2.85 - 2.74 (m, 1 H), 1.86 - 1.78 (m, 4 H) および 1.28 (d, 6 H)。
LCMS m/z 238.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

中間体Ａ１５：２−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン

密閉されたバイアルに、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−イソプロピルアニリン（２５０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（１４７ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および水性２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２．３３５ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、１００℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して濃縮し、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−６０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、３６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (bs, 2H), 2.90 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

中間体Ａ１６：２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イル）アニリン

５−ブロモ−２−イソプロピルアニリンおよびピリミジン−５−イルボロン酸から、２−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（中間体Ａ１５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３０ｍｇ、５１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 9.16 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.84 (bs, 2H), 2.95 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

中間体Ａ１７：２，５−ジイソプロピルアニリン
ステップＡ：２−イソプロピル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン

窒素を、トルエン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−イソプロピルアニリン（５００ｍｇ、２．３３５ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５２７ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７６０９ｍｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）との混合物に１５分間バブリングした。その後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５７ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（３２７ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４時間加熱し、その後、ヘキサン（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配させた。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２２７ｍｇ、５３％）を油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 5.03 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.69 (bs, 2H), 2.93 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

ステップＢ：２，５−ジイソプロピルアニリン

ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の２−イソプロピル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（２２７ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）と５％ Ｐｄ／Ｃ（０．１３３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）（８７Ｌ型、５８．５％水分）との混合物を、５バールで１６時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して蒸発させ、表題化合物（２０９ｍｇ、８８％）を与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.71 (bs, 2H), 2.88 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.78 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。

中間体Ａ１８：２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン

２，６−ジイソプロピルアニリン（３．０７ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解して、Ｅｔ_３Ｎ（３ｍＬ、２１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のトリホスゲン（４．２６ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加して、濃厚な無色沈殿物を形成させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、トルエン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を短いシリカプラグで濾過して、トルエン（１５０ｍＬ）で溶出した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（２．７６ｇ、９２％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.20 - 7.10 (m, 3H), 3.22 (hept, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。

中間体Ａ１９：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−イソプロポキシピリジン
ステップＡ：４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン

ジオキサン（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン（３９ｇ、２０５．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３６．２１ｇ、２１５．５１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（７０．９２ｇ、５１３．１２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．５１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をＮ_２雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（６００ｍＬ）の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機層をブライン（６００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １：０−１００：１）により精製して、表題化合物（２７ｇ、７７％収率、ＬＣＭＳで８９％純度）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H) および 1.25 (s, 3 H)。
LCMS: m/z 152.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン

ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（２１ｇ、１３８．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、１７８．５９ｍｍｏｌ、活性炭上に１０ｗｔ％負荷）をＮ_２雰囲気下で添加した。反応混合物を真空中で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。反応混合物をＨ_２下（５０ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（２０ｇ、粗製物）を黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H) および 1.25 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 154.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン

トルエン（２５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン（２０ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２５℃のＮＢＳ（２３．２４ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン（４００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルのみを用いることにより溶出）により精製して、表題化合物（３０ｇ、９９％）を黒褐色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H) および 1.17 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 232.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＤ：４−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン

ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロピリジン（２０ｇ、１０３．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＮａＨ（６．２４ｇ、１５５．８９ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５ｅｑ）を添加した。その後、混合物を０．５時間撹拌した。プロパン−２−オール（６．８７ｇ、１１４．３２ｍｍｏｌ、８．７５ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加して、得られた混合物を５０℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃のＨ_２Ｏ（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１−４０：１）により精製して、表題化合物（２２ｇ、９８％）を薄黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.96 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.44-5.24 (m, 1 H) および 1.34 (d, 6 H)。

ステップＥ：２−イソプロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン

１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン（１９ｇ、８７．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２２．３３ｇ、８７．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２５．８９ｇ、２６３．８０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．９３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を窒素下で添加した。その後、反応混合物を８０℃に加熱して、１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１−２０：１）により精製して、表題化合物（２２ｇ、９５％）を薄黄色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.16 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.32-5.24 (m, 1H), 1.34 (s, 12 H) および 1.27 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 264.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＦ：４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルアニリン

１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（１０．９４ｇ、４７．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−イソプロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン（１２．４ｇ、４７．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．７２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加し、その後、Ｋ_２ＣＯ_３（１９．５４ｇ、１４１．３７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を２５℃で添加した。その後、反応混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１−２０：１）により精製して、表題化合物（１０．３ｇ、６９％収率、ＬＣＭＳで９１％純度）を褐色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.21 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.38-5.29 (m, 1 H), 3.64 (br s, 2 H), 2.98-2.89 (m, 1 H), 1.38 (d, 6 H) および 1.30-1.27 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 289.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＧ：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−イソプロポキシピリジン

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルアニリン（４ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（２．８１ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ、３．８６ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、その後、トリホスゲン（１．６５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を混合物に添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１−３０：１）により精製して、表題化合物（１．９ｇ、４４％収率）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。

中間体Ａ２０：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
ステップＡ：４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン

濃硫酸（３０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（６０ｇ、５０７．７２ｍｍｏｌ、６２．５０ｍＬ、１ｅｑ）の混合物に、０℃のＨＮＯ_３（５０ｍＬ、水中の６９ｗｔ％）と濃硫酸（５０ｍＬ）との混合物を３．５時間かけて滴加した。反応混合物を０℃で０．５時間かけて撹拌した。その後、反応混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を水（５００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−１００：１）により精製して、表題化合物（５５ｇ、６６％）を無色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.98 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 3.41 (t, 2 H), 302 (t, 2 H) および 2.22-2.20 (m, 2 H)。

ステップＢ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン

ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（５５ｇ、別の回転異性体を含有）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、活性炭に１０ｗｔ％負荷）をＮ_２雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。反応混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−１００：４）により精製して、表題化合物（１９．８２ｇ、４３％収率、ＬＣＭＳで９６．３９％純度）を褐色油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.01 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.75 (t, 2 H) および 2.16-2.08 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 134.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＣ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド

ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１９．８ｇ、１４８．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（１９．５６ｇ、１９３．２６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の溶液に、Ａｃ_２Ｏ（１７．４５ｇ、１７０．９６ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を０℃で６分間かけて滴加した。その後、反応混合物を１６℃まで昇温させて、１．４時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過して真空濃縮し、表題化合物（２５．７４ｇ、９６％収率、ＬＣＭＳで９６．６９％純度）を白色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.70 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.18 (s, 3 H) および 2.15-2.08 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 176.2 (M+H)⁺ (ES⁺)

ステップＤ：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド

Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド（３４．６ｇ、１９７．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１８．７０ｇ、１０８．６０ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２．２２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をトルエン（４００ｍＬ）に懸濁させて、空気雰囲気下、２０℃で０．５時間撹拌した。ＮＢＳ（３８．６６ｇ、２１７．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−２：１）により精製して、表題化合物（１３．９ｇ、２７％収率、ＬＣＭＳで９８．１％純度）を白色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.33 (d, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 2.92-2.83 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H) および 2.10-2.02 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 254.1 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＥ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン

ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および濃塩酸（３００ｍＬ、水中の３６ｗｔ％）中のＮ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド（４５．６８ｇ、１７９．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を、８０℃で３６時間撹拌した。反応混合物をアイスバス内で０℃まで冷却し、一部の固体を沈殿させた。懸濁液を濾過した。濾過ケークを氷水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物（３４．１ｇ、７２％収率、ＬＣＭＳで９４．０８％純度、塩酸塩）を灰色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.67 (br s, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 2.85 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H) および 2.04-1.96 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 212.0 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＦ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン

ジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中の（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２５．１１ｇ、１６４．１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３４ｇ、１３６．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、塩酸塩）およびＫ_２ＣＯ_３（６０．５０ｇ、４３７．７４ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）の溶液を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、０．０５３ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１２時間加熱した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（７００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−１０：１）により精製して、表題化合物（２７．４ｇ、７９％収率、ＬＣＭＳで９５％純度）を白色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.22 (d, 1 H), 7.03-7.00 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.77 (br s, 2 H), 2.97 (t, 2 H), 2.77 (t, 2 H) および 2.21-2.13 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 241.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＧ：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン

ＴＨＦ（２７５ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１１ｇ、４５．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（５．１０ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（４．９３ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、０．３６ｅｑ）を０℃で少量ずつ添加した。その後、反応混合物を１６℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（９．０４ｇ、７４％）を薄黄色固体として与えた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.28 (d, 1 H), 7.20-7.16 (m, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.04-2.99 (m, 4 H) および 2.23-2.15 (m, 2 H)。

中間体Ａ２１：８−イソシアナト−１，２，３，５−テトラヒドロ−ｓ−インダセン
ステップＡ：１，２，３，７−テトラヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン

８−ニトロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ｓ−インダセン（７００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／エタノール／水（１０ｍｌ／６ｍＬ／４ｍＬ）の混合物に溶解した。鉄粉（１．１７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加して、塩化アンモニウム（０．９３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）。混合物を１５分間還流した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄した。ひとまとめにした酢酸エチル層を蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチルを溶離液として用いてシリカで濾過し、表題化合物（５８０ｍｇ、９７％）を褐色油状物として与え、静置して固化させた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 6.88 (s, 1 H), 6.85 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 3.68 (s, br, 2H) 3.36 (s, 2 H), 2.93 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.14 (m, 2H)。

ステップＢ：８−イソシアナト−１，２，３，５−テトラヒドロ−ｓ−インダセン

トルエン（４０ｍＬ）中のホスゲン（１．４ｍＬ、トルエン中の２０ｗｔ％、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（２０ｍＬ）中の１，２，３，７−テトラヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（１８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で滴加した。その後、得られた反応混合物を７０分間加熱還流し、冷却して真空濃縮し、表題化合物を褐色油状物として与えた（２０７ｍｇ、１００％）。粗生成物をさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
¹H NMR (CDCl₃):異性体の混合物δ 7.18, 7.12 (m, 1H), 6.94, 6.80 (m, 1H), 6.52, 6.50 (s, 1H), 3.38, 3.34 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.16 (m, 2H)。

中間体Ａ２２：５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン

トルエン（１ｍＬ）中の４−クロロ−２，６−ジイソプロピルアニリン（０．１０５ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスゲン溶液（０．６５ｍＬ、トルエン中の２０ｗｔ％、１．２２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１時間還流した。冷却して、混合物を真空濃縮し、表題化合物を赤橙色油状物として与えた（０．１１１ｇ、９４％）。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.07 (d, 2H), 3.17 (h, 2H), 1.24 (d, 12H)。

実施例の調製
実施例１：２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドナトリウム塩

Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ１）（６７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．１５１ｍＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（６０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を添加して、懸濁液を１時間撹拌した。得られた無色沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄して真空乾燥し、表題化合物（１５ｍｇ、１１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.55-7.54 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.95-1.87 (m, 4H)。
LCMS; m/z 432 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例２：２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド

Ｎ−メチル−２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｐ２）（５８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．１２５ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（５０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（２９．６ｍｇ、２７％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.05-1.82 (m, 4H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 418 (M+H)⁺ (ES⁺), 416 (M-H)^- (ES^-)。

実施例３：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドナトリウム塩（実施例１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３０ｍｇ、２７％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82-2.71 (m, 6H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.01-1.80 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 4H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 444 (M+H)⁺ (ES⁺), 442 (M-H)^- (ES^-)。

実施例４：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８ｍｇ、１１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.41-4.22 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.81 (s, 3H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 444 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例５：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホンアミドナトリウム塩

５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ５）（５９．８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）（４ｍＬ）に溶解して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．１３６ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（５４．３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で６時間撹拌した。酢酸エチル（６ｍＬ）を添加して、懸濁液を１５時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収して、酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５ｍＬ）で１時間研和し、濾過して減圧乾燥させ、表題化合物（７３ｍｇ、６０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.47 (s, 1H), 6.79-6.74 (m, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.79-2.71 (m, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.95-1.86 (m, 4H)。
LCMS; m/z 430 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例６：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸

５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ５）（８０．５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．１８４ｍｌ、０．３６７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（６９．７ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収して、ＴＨＦ（１ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５ｍＬ）で１時間研和して濾過し、クロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８、１３ｇカラム、０−５０％アセトニトリル／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製した。得られた化合物をＴＢＭＥ（２ｍＬ）で２時間研和し、濾過して減圧乾燥させ、表題化合物（９１ｍｇ、５６％）を白色固体として与えた。開環が、精製の際に生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.58 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.72-4.56 (m, 2H), 3.57-3.38 (m, 2H), 2.83-2.58 (m, 11H), 1.98-1.82 (m, 4H)。３つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 448 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例７：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０ｍｇ、２７％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.69 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.03-1.87 (m, 4H)。
LCMS; m/z 418 (M+H)⁺ (ES⁺), 416 (M-H)^- (ES^-)。

実施例８：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４０．１ｍｇ、４６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.92 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.83-2.71 (m, 6H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 1.98-1.85 (m, 4H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 475 (M+H)⁺ (ES⁺); 473 (M-H)^- (ES^-)。

実施例９：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２３．７ｍｇ、２７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.51 (s, 6H)。２つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 476 (M+H)⁺ (ES⁺); 474 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホンアミド

５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ９）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、２６％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.05-1.86 (m, 4H)。
LCMS; m/z 416 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１１：１−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１０）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、７８％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.95-1.85 (m, 4H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.55-0.50 (m, 2H)。
LCMS; m/z 445 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１１）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５ｍｇ、２５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.28-9.98 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 2H), 3.66-3.48 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.07-1.80 (m, 4H)。
LCMS; m/z 416 (M+H)⁺ (ES⁺); 414 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１３：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アセトアミド（中間体Ｐ１２）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５．４ｍｇ、９％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。２つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 404 (M+H)⁺ (ES⁺); 402 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１４：１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：ベンジル ３−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートナトリウム塩

ベンジル ３−（３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（中間体Ｐ１３）（２８３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して、ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３６８ｍＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（１４７ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で２２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮乾固して、黄色固体を与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
LCMS; m/z 558.5 (M+Na)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ベンジル ３−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートナトリウム塩（１６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（６１．７ｍｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させて、５バールのＨ_２の下、室温で１７時間水素化した。反応物は約５０％の変換を示し、そのため混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、さらなる５％Ｐｄ／Ｃ（６１．７ｍｇ）を添加して、反応混合物を５バールのＨ_２の下、室温で６７時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（５ｍｇ、４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 4.37-4.21 (m, 4H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.00-1.85 (m, 4H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 402.3 (M+H)⁺ (ES⁺); 400.0 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１５：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４７ｍｇ、３９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.28-9.98 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 460.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 458.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１６：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３０ｍｇ、２９％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.90 (br s, 1H).7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.05 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 440.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１７：１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．２３ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１５）（１０７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１時間撹拌した。その後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（９５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８のクロマトグラフィー（１３ｇカートリッジ、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（１１７ｍｇ、５９％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.79 (s, 1H), 8.03-7.91 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66-2.55 (m, 6H), 2.01-1.86 (m, 10H), 1.53 (s, 6H)。
LCMS; m/z 446 (M+H)+ (ES+)。

実施例１８：（Ｓ）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

（Ｓ）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５７ｍｇ、４８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.22 (s, 6H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 432.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１７）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１９ｍｇ、１３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 430.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例２０：（Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（（１−メチルアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

（Ｓ）−１−（（１−メチルアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１８）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２４ｍｇ、２３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.63 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.51 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 2.88 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.01-1.82 (m, 6H)。
LCMS; m/z 430.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例２１：（Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

（Ｒ）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１９）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９６ｍｇ、５９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 3H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 444.4 (M+H)+ (ES+)。

実施例２２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．０３３ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２０）（１５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１時間撹拌した。その後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（１４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を蒸発させて、粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（３．５ｍｇ、１３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.81 (br s, 1H), 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 439.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例２３：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２１）（１０５ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（１０５ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４４ｍｇ、２２％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63-2.55 (m, 6H), 2.17 (s, 6H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 418.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例２４：１−シクロプロピル−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２２）（４．５ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１．８６ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加した。その後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（３．６７ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で１０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ； ２５０ｍｍ ^＊ ５０ｍｍ ^＊ １０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）−ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、２０分）により精製して、表題化合物（５．１ｇ、６１．８％収率、９９％ ＨＰＬＣ純度、遊離酸）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.00 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 3.82-3.78 (m, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 2.80-2.76 (m, 4 H), 2.59-2.55 (m, 4 H), 2.21 (s, 6 H), 1.97-1.89 (m, 4 H) および 1.11-1.04 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 444.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例２４Ｂ：１−シクロプロピル−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２４）（３．７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（８０１ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（２５ｍＬ）で研和した。その後、混合物を濾過して、表題化合物を与えた。並行して得られた別のバッチ（３．７ｇ）と混和された表題化合物を、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）に再溶解して凍結乾燥し、表題化合物（６．８ｇ、８７．３６％収率、１００％ ＨＰＬＣ純度、ナトリウム塩）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.53 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.65-3.61 (m, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 2.76-2.72 (m, 4 H), 2.65-2.60 (m, 4 H), 2.18 (s, 6 H), 1.92-1.86 (m, 4 H), 1.08-1.05 (m, 2 H), 0.95-0.93 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 444.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例２５：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミドナトリウム塩

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド（中間体２３）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドナトリウム塩（実施例１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５３ｍｇ、４９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 6H), 2.18 (s, 6H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。ＮＨは見出されなかった。
LCMS; m/z 419.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例２６：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３）（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（７０μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（１２３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。スラリーを室温で２時間撹拌した後、濾過した。固体をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、その後、濾液を真空濃縮して、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジンを淡黄色固体として与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（４５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）（中間体Ｐ６）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１０４μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（５５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを真空除去した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加して、得られた溶液を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製し、表題化合物（１６ｍｇ、１６％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.70 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 485.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 483.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例２７：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２３ｍｇ、２１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.73 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 419.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例２８：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６）および７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ４）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３．１ｍｇ、４％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.06 (p, J = 7.4 Hz, 2H)。ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 473.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 471.0 (M-H)^- (ES^-)。

実施例２９：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６）および７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ５）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４．１ｍｇ、６％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.60 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.05 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 503.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 501.2 (M-H)^- (ES^-)。

実施例３０：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ６）（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４３９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２５７ｍｇ、８６８．５１μｍｏｌ）を５℃で少しずつ添加した。その後、反応混合物を７０℃まで加熱して、１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、中間体の３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン（０．２ｇ、組成物）を黄色油状物として与えた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６）（１００ｍｇ、４５８．１４μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（２９ｍｇ、５４９．７６μｍｏｌ）および３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン（１２９ｍｇ、５０３．９５μｍｏｌ）を添加した。その後、この溶液を７０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、９％）を黄色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.51 - 8.48 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 2.8, 10.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 475.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例３１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２５）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２ｍｇ、２５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.55 (bs, 1H), 7.91 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.3 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 444.6 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例３２：１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５２ｍｇ、５５％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.86 - 7.75 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.13 - 1.83 (m, 6H)。ＮＨは観察されず、ＣＨ_２は水のシグナルに覆われた。
LCMS; m/z 432.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例３３：１−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２７）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３４ｍｇ、２８％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.05 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 - 1.88 (m, 4H)。
LCMS; m/z 414.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例３４：１−（シアノメチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３３ｍｇ、３３％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 386 (M+H)⁺ (ES⁺); 384 (M-H)^- (ES^-)。

実施例３５：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２９）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物を白色固体として与えた（２７ｍｇ、２５％）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 428 (M+H)⁺ (ES⁺); 426 (M-H)^- (ES^-)。

実施例３６：Ｎ−（（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３０）および５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３、ステップＢ）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２４ｍｇ、２４％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.92 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 470.3/472.3 (M+H)⁺ (ES⁺); 468.4/470.2 (M-H)^- (ES^-)。

実施例３７：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３０）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２９ｍｇ、２８％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.81 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 499.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 497.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例３８：（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）（（１−イソプロピル−５−（１−（トリメチルアンモニオ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド

ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．２４ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（１−イソプロピル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム トリフルオロアセタート（中間体Ｐ３１）（９０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１時間撹拌した。その後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（５１．１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。さらなる４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（５１．１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２４時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、濾過して逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製し、表題化合物（３５ｍｇ、３１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.44 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 3.01 (s, 9H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 474.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例３９：（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）（（１−メチル−５−（１−（トリメチルアンモニオ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド

Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１−アミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート（中間体Ｐ３２）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）（（１−イソプロピル−５−（１−（トリメチルアンモニオ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（実施例３８）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２７ｍｇ、３７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.45 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.01 (s, 9H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例４０：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３０）および７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ４）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５ｍｇ、６％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.83 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.03 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 487.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 485.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例４１：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３０）および７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ５）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５ｍｇ、７％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.85 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.02 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 517.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 515.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例４２：１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３３）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８３ｍｇ、５２％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.76 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 - 1.14 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 3H)。
LCMS; m/z 458.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例４３：５−（１−（アゼチジン−１−イル）プロピル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（アゼチジン−１−イル）プロピル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４２ｍｇ、３６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 6H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 3H), 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 484.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例４４：１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３５）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４０ｍｇ、３１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.20 - 0.98 (m, 4H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 472.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例４５：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１ｍｇ、１２％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.24 - 3.05 (m, 4H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.01 - 1.87 (m, 6H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 - 1.02 (m, 4H)。
LCMS; m/z 470.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例４６：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（鏡像異性体１）

ステップＡ：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（鏡像異性体１）

ＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（１３ｍＬ）中の５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（鏡像異性体Ｂ）（中間体Ｐ３８）（３．４ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２Ｍ、６．９６ｍＬ、１ｅｑ）を添加して、反応混合物を２０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（２．７７ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発原料が完全に消費されて、所望の物質が検出されたことが示された。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で研和して、固体を形成させた。混合物を濾過した。濾過ケークを逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（２．７７ｇ、４３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 3.23-3.13 (m, 4 H), 2.81-2.77 (t, 4 H), 2.61-2.57 (m, 4 H), 1.98-1.92 (m, 6 H), 1.16 (d, 3 H)。
LCMS m/z 444.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（鏡像異性体１）

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（鏡像異性体１）（３．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ、遊離酸）の溶液に、ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＮａ（２Ｍ、３．９５ｍＬ、１ｅｑ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＭＢＴＥ（１００ｍＬ）で研和した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を生成物の別のバッチ（３５０ｍｇ、粗製物）と混和して、Ｈ_２Ｏに再溶解し、凍結乾燥して、表題化合物（２．９６ｇ、６９％）を薄黄色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.58 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 4H), 2.75 - 2.71 (m, 4H), 2.63 - 2.60 (m, 4H), 1.91 - 1.86 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 444.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例４７：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（鏡像異性体２）

ステップＡ：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（鏡像異性体２）

ＴＨＦ中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２Ｍ、３．２７ｍＬ）の溶液を、２０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（鏡像異性体Ａ）（中間体Ｐ３７）（１．６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を２０℃で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（９１３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）の溶液を滴加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（９６ｍＬ）で希釈し、固体を濾過して、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製し、表題化合物（５８１ｍｇ、２０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 3.23-3.13 (m, 4 H), 2.81-2.77 (t, 4 H), 2.61-2.57 (m, 4 H), 1.98-1.92 (m, 6 H), 1.16 (d, 3 H)。
LCMS: m/z 444.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（鏡像異性体２）

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（鏡像異性体２）（９５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＮａの溶液（２Ｍ、１．０５ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研和して、固体を濾過した。濾過ケークをＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解して、得られた溶液をＭＴＢＥ ６０ｍＬに滴加した。同時に、若干の沈殿物が形成した。懸濁液を濾過して、表題化合物（７６０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として与えた。別のバッチ（２００ｍｇ）と混和された生成物を、脱イオン水（４０ｍＬ）に再溶解し、その後、凍結乾燥し、表題化合物（８４１ｍｇ、７８％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.57 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.55 - 3.52 (m, 1), 3.11- 3.01 (m, 4 H), 2.76 - 2.73 (m, 4 H), 2.64 - 2.61 (m, 4 H), 1.93 -1.86 (m, 6 H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
LCMS m/z 444.2 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例４８：４−（２−（３−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）ウレイド）−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピコリナミド

４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ１２）（０．０５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（０．０５８ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この濃厚な不透明混合物を、２時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去して、混合物をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁させ、相分離器カートリッジで濾過して、トルエン（１０ｍＬ）で洗浄した。真空濃縮の後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリルを黄色油状物として単離し、さらに精製せずに使用した。このイソシアナートを、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）（０．０４３ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、イソヘキサン（５ｍＬ）で予め洗浄してシリコーン油を除去した水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で３０分間撹拌した後、予め調製された４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリルの溶液を一度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空除去して、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、その後、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮した後、表題化合物（１６ｍｇ、１５％）を無色粉末として単離した。ニトリルの加水分解が、反応の際に起こった。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.86 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.17 - 2.96 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.11 (br s, 6H)。
LCMS; m/z 518.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 516.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例４９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−５−（１−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−メチル−５−（１−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４０）（７５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．１５ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（５８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を一晩継続した。混合物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈して、数滴の２Ｍ ＮａＯＨを含有するＨ_２Ｏ（２ｍＬ）で２回抽出した。ひとまとめにした水性抽出物を逆相カラムに負荷して、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８のクロマトグラフィー（１３ｇカラム、５−７５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製し、透明無色固体を与えた。生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物（７２ｍｇ、５４％）を透明無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.71 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 3.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 1.93 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 458.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例５０：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７２ｍｇ、４９％）を透明無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.28 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.03 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.10 - 0.98 (m, 4H)。
LCMS; m/z 456.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例５１：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４２）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、２８％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.81 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.92 (s, 9H)。
LCMS; m/z 474.2 (M+H)⁺ (ES⁺); 472.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例５２：５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４３）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２ｍｇ、２５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.96 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.91 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H)。
LCMS; m/z 472.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 470.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例５３：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．１０３ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４４）（５１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１時間撹拌した。その後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（４３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過して、回収された固体をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭＴＢＥ（４ｍＬ）で洗浄した。固体をＭｅＣＮに溶解し、真空蒸発させて、表題化合物（６３ｍｇ、６４％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.58 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.51 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 6H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.89 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 460.6 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例５４：５−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４５）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４．８ｍｇ、４％）を透明無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.60 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.10 (s, 6H), 1.89 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.32 (s, 6H)。ＮＨは分解されなかった。
LCMS; m/z 446.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例５５：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３０）および４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ１２）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７ｍｇ、６％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.02 (br s, 1H), 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 514.6 (M+H)⁺ (ES⁺); 512.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例５６：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）および４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ１２）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８ｍｇ、７％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.91 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 500.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 498.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例５７：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５ｍｇ、２８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.78 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.62 (s, 9H)。
LCMS; m/z 460.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例５８：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４７）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４５ｍｇ、３１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.78 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.02 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.60 (s, 9H)。
LCMS; m/z 472.8 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例５９：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８）および５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（中間体Ａ７）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３６ｍｇ、３２％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.83 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.95 (sept, J = 7.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 502 (M+H)⁺ (ES⁺); 500 (M-H)^- (ES^-)。

実施例６０：Ｎ−（（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）および２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（中間体Ａ９）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、２２％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 492 (M+H)⁺ (ES⁺); 490 (M-H)^- (ES^-)。

実施例６１：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ６）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３６ｍｇ、３４％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.84 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 475 (M+H)⁺ (ES+); 473 (M-H)^- (ES^-)。

実施例６２：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）アニリン（中間体Ａ１１）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１７ｍｇ、１２％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.81 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.03 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 504 (M+H)⁺ (ES⁺); 502 (M-H)^- (ES^-)。

実施例６３：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）アニリン（中間体Ａ１１）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４ｍｇ、１０％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.06 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 476 (M+H)⁺ (ES+); 474 (M-H)^- (ES^-)。

実施例６４：（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）（（１−メチル−５−（（トリメチルアンモニオ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド

Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート（中間体Ｐ４９）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２ｍｇ、２５％）を白色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.45 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.05 (s, 9H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 4H). LCMS; m/z 432.5 (M)⁺ (ES⁺)。

実施例６５：Ｎ−（（３’−シアノ−５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８）および２’−アミノ−５’−フルオロ−３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（中間体Ａ８）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２８ｍｇ、２４％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.92 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.79 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.00 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.09 (s, 6H)。
LCMS; m/z 527 (M+H)⁺ (ES⁺); 525 (M-H)^- (ES^-)。

実施例６６：Ｎ−（（３’−シアノ−５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）および２’−アミノ−５’−フルオロ−３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（中間体Ａ８）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３７ｍｇ、３４％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.86 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.10 (br s, 6H)。
LCMS; m/z 499 (M+H)⁺ (ES⁺); 497 (M-H)^- (ES^-)。

実施例６７：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ１０）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４４ｍｇ、４３％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.92 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.81 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.98 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 533 (M+H)⁺ (ES⁺); 531 (M-H)^- (ES^-)。

実施例６８：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ１０）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５ｍｇ、１６％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.87 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.02 (sept, J = 7.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 505 (M+H)⁺ (ES⁺); 503 (M-H)^- (ES^-)。

実施例６９：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−エチル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５０）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５２ｍｇ、４０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.85 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.22 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.01 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 444.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例７０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中で２Ｍ）（０．１５２ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１−イソプロピル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体Ｐ５１）（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１時間撹拌した。その後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（６７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。揮発物を蒸発させた。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（４４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加して、１６時間撹拌した。さらなる同量のＫ_２ＣＯ_３（４４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加して、さらに１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、１７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.83 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.70 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.33 (bs, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.92 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。１つの交換可能なプロトンは見出されなかった。
LCMS; m/z 432.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例７１：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３０）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５３ｍｇ、４５％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.96 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 - 0.93 (m, 12H)。
LCMS; m/z 454.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例７２：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３０）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４４ｍｇ、３９％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.79 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 432.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例７３：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５２）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８８ｍｇ、５４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.78 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.74 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS; m/z 458.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例７４：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８；０．０２０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０３０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に室温で溶解して、１０分間撹拌し、その後、混合物は均質になった。その後、炭酸ジフェニル（０．０１９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を固体として添加して、わずかに混濁した反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを異なる温度で４回繰り返した。粗製の反応混合物を混和して、４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ６）（３６．４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）に添加した。その後、混合物を７０℃まで２時間加熱して、真空で蒸発乾固し、得られた褐色残渣を１：４ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（４ｍＬ）で研和した。その後、濾液を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（２６ｍｇ、３０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.91 (br s, 1 H), 8.60 - 8.39 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (dt, 1 H), 7.36 (ddd, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.80 (sept, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.38 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS; m/z 503.6 (M+H)⁺ (ES⁺); 501.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例７５：Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８）および５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２２）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１ｍｇ、１１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.06 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.82 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.95 (sept, J = 6.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 484/486 (M+H)⁺ (ES⁺); 482/484 (M-H)^- (ES^-)。

実施例７６：５−（（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５３）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例５３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７０ｍｇ、５５％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.55 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.12 (tt, J = 55.7, 4.3 Hz, 1H), 4.67 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 6H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.88 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 496.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例７７：５−（（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例５３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４２ｍｇ、３３％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.57 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.52 (dt, J = 47.8, 4.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 478.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例７８：５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５５）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例５３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６４ｍｇ、６５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.55 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.88 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.88 - 0.71 (m, 2H)。
LCMS; m/z 444.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 442.1 (M-H)^- (ES^-)。

実施例７９：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７０ｍｇ、５７％）を透明ガラス状物として与え、かき剥がした後に白色固体を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.36 (s, 6H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 432.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例８０：４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−スルホンアミド

４−（ジメチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−α］ピリジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ５７）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５７ｍｇ、６４％）を淡黄褐色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.5, 4H), 2.24 (s, 6H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 6H), 1.74 - 1.61 (m, 1H)。
LCMS; m/z 444.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例８１：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３５ｍｇ、３６％）を無色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.83 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.95 (sept, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.05 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 468 (M+H)⁺ (ES⁺); 466 (M-H)^- (ES^-)。

実施例８２：５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５８）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１７ｍｇ、１９％）を透明無色結晶固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (br s, 12H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 496.6 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例８３：５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５８）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１ｍｇ、１３％）を透明無色結晶固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.84 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 9.8, 4.7 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.11 (s, 6H), 1.94 - 1.78 (m, 5H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 474.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例８４：Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５９）および５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２２）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５ｍｇ、２５％）を無色ガラス状物として与え、かき剥がした後に白色固体を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.99 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 12H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 484.5/486.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例８５：５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５９）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８ｍｇ、３２％）を無色ガラス状物として与え、かき剥がした後に白色固体を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.95 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.04 (app. br s, 12H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 468.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例８６：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ７）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例２６）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４ｍｇ、１４％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.99 (sept, J = 7.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 474 (M+H)⁺ (ES⁺); 472 (M-H)^- (ES^-)。

実施例８７：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７．２μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アセトアミド（中間体Ｐ６０）（２７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１時間撹拌した。その後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（２０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。揮発物を蒸発させた。ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加して、１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（１５ｍｇ、３９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.74 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.92 (p, J = 7.3 Hz, 4H)。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS; m/z 404.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例８８：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５ｍｇ、７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.90 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.15 (s, 6H), 1.92 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 446.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例８９：５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド、鏡像異性体１

ＳＦＣ（ＡｍｙＣ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムにより、１００ＢａｒＧの無勾配条件の２０：８０ ＭｅＯＨ：ＣＯ_２および９０．２ｖ／ｖ ＮＨ_３を用いて４０℃、流速５０ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍでモニタリング）での５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例９７）（１４２．３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のキラル分離により調製して、表題化合物（３５ｍｇ、２４％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.77 (br s, 1H), δ 8.00 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.01 - 1.85 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 432.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 430.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例９０：５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド、鏡像異性体２

ＳＦＣ（ＡｍｙＣ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムにより、１００ＢａｒＧの無勾配条件の２０：８０ ＭｅＯＨ：ＣＯ_２および９０．２ｖ／ｖ ＮＨ_３を用いて４０℃、流速５０ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍでモニタリング）での５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例９７）（１４２．３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のキラル分離により調製して、表題化合物（２９ｍｇ、２０％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.73 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.95 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.05 - 1.83 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 432.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 430.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例９１：５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド、鏡像異性体１

ＳＦＣ（ＡｍｙＣ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムにより、１００ＢａｒＧの無勾配条件で２０：８０ ＭｅＯＨ：ＣＯ_２および９０．２ｖ／ｖ ＮＨ_３を用いて４０℃、流速５０ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍでモニタリング）での５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例９４）（６８．８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のキラル分離により調製して、表題化合物（２０ｍｇ、２９％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.73 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 444.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例９２：５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド、鏡像異性体２

ＳＦＣ（ＡｍｙＣ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムにより、１００ＢａｒＧの無勾配条件で２０：８０ ＭｅＯＨ：ＣＯ_２および９０．２ｖ／ｖ ＮＨ_３を用いて４０℃、流速５０ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍでモニタリング）での５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例９４）（６８．８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のキラル分離により調製して、表題化合物（２０ｍｇ、２９％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.73 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 444.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例９３：５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６１）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３４ｍｇ、５０％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 3.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 6H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 460.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例９４：５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５９）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７７ｍｇ、６２％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.73 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例９５：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（３−ヒドロキシ−１−メチルアゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（３−ヒドロキシ−１−メチルアゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６２）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６６ｍｇ、４０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.75 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 4H)。
LCMS; m/z 446.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例９６：５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６３）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４０ｍｇ、１０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.76 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 6H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 - 1.89 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 444.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例９７：５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２２ｍｇ、７７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.73 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.96 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 432.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例９８：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６５）（３５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解して、ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７９ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（３１．４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、続いて２−ＭｅＴＨＦ（１ｍＬ）を添加して、混合物を室温で２日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加して、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、得られた残渣をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８のクロマトグラフィー（１３ｇカラム、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、白色固体を与えた（３０ｍｇ）。得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に懸濁させて、ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１モル当量を添加した。溶媒を減圧除去して、淡黄色ガラス状物を与えた。ＭＴＢＥ：ＭｅＣＮの１：１混合物を添加して（２ｍＬ）、反応混合物を２時間静置した。可溶性部分をデカンテーションして、濃縮乾固し、表題化合物（２３ｍｇ、３２％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.50 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.44 - 2.37 (m, 4H), 2.02 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.58 (m, 4H)。
LCMS; m/z 444.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 442.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例９９：Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６６）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２８ｍｇ、４０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.96 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.16 (dp, J = 5.0, 57.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.06 (d, J = 12.0 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 470.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 468.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１００：５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５ｍｇ、３８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.77 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.17 (dp, J = 5.0, 57.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 448.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 446.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１０１：Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６５）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８ｍｇ、２６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.44 (br s, 4H), 1.68 (br s, 4H), 1.04 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 466.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 464.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１０２：５−（（ジエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７８μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（（ジエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６７）（３５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、３０分間撹拌した。その後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（３１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物をさらに２日間撹拌した。得られた固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄して乾燥させ、表題化合物（２６ｍｇ、３８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.52 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.45 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.89 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 446.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 444.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１０３：５−（（ジエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（（ジエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６７）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、５−（（ジエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１０２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５３ｍｇ、７５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.39 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.45 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z m/z 468.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 466.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１０４：５−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６８）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３２ｍｇ、４８％）を白色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.75 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 432.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 430.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１０５：５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７９μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６９）（３５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、３０分間撹拌した。その後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（３２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物をさらに２日間撹拌した。ＴＨＦを真空蒸発させて、残渣をＤＭＦ／水／ＴＨＦの混合物に溶解し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、白色固体を与えた。この固体（３２ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）で処理して、１時間撹拌した。得られた固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄して乾燥させ、表題化合物（１７ｍｇ、２５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.52 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.74-1.68 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.32 (m, 2H)。
LCMS; m/z 444.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 442.1 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１０６：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７０）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１０５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５ｍｇ、２１％）を白色粉末として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.52 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 430.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 428.0 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１０７：５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７９μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６９）（３５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、３０分間撹拌した。その後、５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）（３５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物をさらに２日間撹拌した。得られた固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄して乾燥させ、表題化合物（４７ｍｇ、６７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.38 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 0.45 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)。
LCMS; m/z m/z 466.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 464.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１０８：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７０）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１０７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４６ｍｇ、６３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.38 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 452.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 450.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１０９：５−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６８）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１０７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３９ｍｇ、５４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.39 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.11 - 0.95 (m, 15H)。
LCMS; m/z 454.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 452.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１１０：Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７１）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１０７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４５ｍｇ、６４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.39 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.83 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 468.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 466.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１１１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７１）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３３ｍｇ、５１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.65 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 446.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 444.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１１２：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１０７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４１ｍｇ、５５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.37 (s, 1H), 6.78 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 440.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 438.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１１３：Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）および５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピル−ベンゼン（中間体Ａ２２）から、５−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１０７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４３ｍｇ、６４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.46 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 456.4/458.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 454.3/456.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１１４：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３８ｍｇ、６６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.74 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.94 (quin, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 418.45 (M+H)⁺ (ES⁺); 416.36 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１１５：５−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４７ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７２）（８０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（６１．２ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）、続いて逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（９ｍｇ、７％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.87 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.14 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.34 (s, 6H), 1.99 - 1.83 (m, 4H)。
LCMS; m/z 486.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１１６：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−５−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−イソプロピル−５−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７３）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１７ｍｇ、７６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.86 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 514.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１１７：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−５−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

１−メチル−５−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドナトリウム塩（実施例１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１０ｍｇ、８３％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.54 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.25 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 486.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１１８：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７５）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３４ｍｇ、２１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.85 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 441.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１１９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドナトリウム塩（実施例１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５ｍｇ、１６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.87 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 424 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１２０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７７）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドナトリウム塩（実施例１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、２４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 8H), 1.93 - 1.87 (m, 4H)。
LCMS; m/z 430 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１２１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７８）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製し、表題化合物（１６ｍｇ、１７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.12 (br s, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.88 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 424 (M+H)⁺ (ES⁺); 422 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１２２：５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７９）（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を４：１ ＴＨＦ：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ；０．１１７ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（４６．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーＣ１８のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、１０−４０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、２０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.82 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 460.3 (M+H)⁺ (ES⁺); 458.2 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１２３：Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８０）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２８ｍｇ、３２％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.97 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.52 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.06 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 470.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 468.2 (M-H)- (ES^-)。

実施例１２４：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８０）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２ｍｇ、２７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.71 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.52 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 448.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 446.1 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１２５：Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８１）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドナトリウム塩（実施例１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２ｍｇ、３９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.37 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 484.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 482.3 (M-H)- (ES-)。

実施例１２６：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８１）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドナトリウム塩（実施例１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３２ｍｇ、４７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.59 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 462.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 460.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１２７：Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８２）および５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２２）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドナトリウム塩（実施例１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３８ｍｇ、５３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.36 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 498.4/500.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 496.3/498.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１２８：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８２）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１２ｍｇ、１８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.81 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.36 (m, 4H), 1.93 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 460.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 458.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１２９：Ｎ−（（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド

Ｎ−（（１−イソプロピル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体Ｐ８３）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０ｍｇ、３８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.77 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (p, J = 7.6 Hz, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 474.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１３０：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ９１）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、２−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドナトリウム塩（実施例１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４６ｍｇ、４８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.33 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.26 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.22 - 2.93 (m, 2H), 2.26 (app. pent, J = 7.7 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 494.4 (M+H)⁺ (ES+); 492.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１３１：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩

５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ９１）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４７ｍｇ、５３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.77 (s, 1H), 6.92 - 6.68 (m, 2H), 5.28 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 472.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 470.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１３２：３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

ＨＡＴＵ（６８．８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ９０）（７３．４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（８３μＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＴＥＡ（２１μＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で２０時間撹拌した。水（１ｍＬ）を緩やかに添加して、混合物を１時間撹拌し、濾過して、回収された固体を水（３ｍＬ）で０．５時間研和した。懸濁液を濾過し、固体を水（０．５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１ｍＬ）で洗浄し、その後、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８のクロマトグラフィー（１３ｇカラム、０−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製した。生成物をＭＴＢＥ（２ｍＬ）で１時間研和し、濾過して１５時間真空乾燥させ、表題化合物（７ｍｇ、１０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.74 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 12H)。
LCMS; m/z 456.4 および 458.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１３３：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ９２）（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アニリン（中間体Ａ１４）（４０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で１時間撹拌した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、所望のカルボキサミドを白色固体として与えた（２１ｍｇ）。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のカルボキサミド（２１ｍｇ）の溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＮａＯ^ｔＢｕ（１．０ｅｑ）の溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、固体をＴＨＦ／ＭＴＢＥで研和した。沈殿物を濾過により回収し、エーテルで洗浄して真空乾燥させ、表題化合物（５ｍｇ、６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.39 (s, 1H), 6.81 (td, J = 10.6, 2.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 5H), 3.28 - 3.11 (m, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 7H), 1.57 - 1.43 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 496.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 494.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１３４：３−（Ｎ−（（２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ９２）および２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イル）アニリン（中間体Ａ１６）から、３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩（実施例１３３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２７ｍｇ、２３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 9.15 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.19 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 472.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 470.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１３５：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ９２）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（中間体Ａ１３）から、３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩（実施例１３３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４０ｍｇ、２０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 492.4 (M+H)⁺ (ES+); 490.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１３６：３−（Ｎ−（（２−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ９２）および２−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（中間体Ａ１５）から、３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩（実施例１３３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６ｍｇ、５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 474.5 (M+H)⁺ (ES+); 472.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１３７：３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ９０）および２−（メチルアミノ）アセトニトリルＨＣｌから、３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１３２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２６ｍｇ、４２％）を与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 11.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.14 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 1.05 (br s, 12H),
LCMS; m/z 495.5 および 497.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１３８：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８８）およびイソプロピルアミンから、３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１３２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２８ｍｇ、４５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.06 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05 - 1.03 (m, 12H)。
LCMS; m/z 450 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１３９：Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８８）および３−フルオロアゼチジンＨＣｌから、３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１３２）の一般的手順に従って調製した。このナトリウム塩は、遊離酸（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解して、ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（２０．５０μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加することにより作製した。懸濁液を２時間撹拌して、濾過した。回収された固体をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄し、６時間減圧乾燥させて、表題化合物（６ｍｇ、８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.32 (s, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.51 - 5.33 (m, 1H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 466 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１４０：Ｎ−（シアノメチル）−３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８８）および２−（メチルアミノ）アセトニトリルＨＣｌから、３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１３２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５ｍｇ、３３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.59 (s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。酸性ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 461 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１４１：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ９２）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ６）から、３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩（実施例１３３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２３ｍｇ、９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆, 70 ℃) δ 8.55 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 489.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１４２：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ９２）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）アニリン（中間体Ａ１１）から、３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩（実施例１３３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４４ｍｇ、１６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆, 70 ℃) δ 9.03 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.30 (bs, 1H), 7.11 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 490.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１４３：Ｎ−シクロプロピル−３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８８）およびＮ−メチルシクロプロパンアミンＨＣｌから、３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１３２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４５ｍｇ、５５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 11.04 (s, 1H), 7.96 - 7.86 (2 x s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.09 - 2.84 (m, 6H), 1.18 - 1.14 (m, 12H), 0.55 - 0.52 (m, 4H)。
LCMS; m/z 462 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１４４：３−（Ｎ−（（２，５−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ９２）および２，５−ジイソプロピルアニリン（中間体Ａ１７）から、３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩（実施例１３３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８ｍｇ、７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.75 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS; m/z 436.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１４５：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩

アゼチジン塩酸塩（１７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（３０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を逐次、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８９）（７０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、２０時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、遊離酸（５９ｍｇ、８４％）を白色固体として与えた。ナトリウム塩は、遊離酸（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解して、ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（６３μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加することにより作製した。懸濁液を３０分間撹拌して、濾過した。回収された固体をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄して、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）でスラリー化し、濾過して真空乾燥させ、表題化合物（２９ｍｇ、４０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.33 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.27 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 7.7 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 466.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 464.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１４６：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８７）およびイソプロピルアミンから、３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１３２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４ｍｇ、２４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.94 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 446 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１４７：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８９）およびＮ−メチルプロパン−２−アミンから、５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１４５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３３ｍｇ、４５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 11.18 (bs, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.92 & 6.80 (2 x s, 1H), 6.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.67 & 3.96 (2 x m, 1H), 3.89 & 3.87 (2 x s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.85 & 2.82 (2 x s, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.04 (bs, 12H)。
LCMS; m/z 482.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 480.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１４８：Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８９）およびジエチルアミンから、５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１４５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２６ｍｇ、３４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.35 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50 - 3.28 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 1.12 (bs, 6H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 482.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 480.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１４９：Ｎ−エチル−３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８９）およびＮ−メチルエタンアミンから、５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１４５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２４ｍｇ、３３％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.34 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.58 & 6.52 (2 x s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.0 & 2.96 (2 x s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 468.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 466.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１５０：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８９）およびメチルアミンから、５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１４５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２６ｍｇ、３９％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.16 (bs, 1H), 8.62 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.95 (sept, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.02 (bs, 12H)。
LCMS; m/z 440.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 438.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１５１：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８８）およびアゼチジンＨＣｌから、３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１３２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６ｍｇ、８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.38 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 5H), 3.12 - 3.08 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。酸性ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 448 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１５２：Ｎ−シクロプロピル−３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８７）およびＮ−メチルシクロプロパンアミンＨＣｌから、３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１３２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２８ｍｇ、３４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.90 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.99 - 1.91 (m, 4H), 0.60 - 0.50 (m, 4H) 。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS; m/z 458 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１５３：Ｎ−（シアノメチル）−３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩

３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８７）および２−（メチルアミノ）アセトニトリルＨＣｌから、５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１４５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３３ｍｇ、４６％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.75 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 (quin, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 457.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 455.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１５４：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８７）およびアゼチジンＨＣｌから、５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１４５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４０ｍｇ、５５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.93 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 1.95 (quin, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 444.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 442.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１５５：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

ＴＨＦ中のメチルアミン（１０８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を逐次、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８８）（７０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、２０時間撹拌した。反応物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（２６ｍｇ、４０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.07 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.73 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 12H)。
LCMS; m/z 422.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 420.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１５６：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−エチル−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８８）およびＮ−メチルエタンアミンから、３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１５５）の一般的手順に従って調製して、表題の物質（１０ｍｇ、１４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 11.09 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 & 6.87 (2 x s, 1H), 3.92 & 3.90 (2 x s, 3H), 3.46 & 3.31 (2 x q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (br s, 5H), 1.16 - 1.0 (m, 15H)。
LCMS; m/z 450.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 448.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１５７：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８８）およびジエチルアミンから、３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１５５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３３ｍｇ、４５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 11.09 (bs, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.98 (sept, J = 6.8 Hz, 2H), 1.20 - 0.95 (m, 18H)。
LCMS; m/z 464.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 462.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１５８：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８８）およびＮ−メチルプロパン−２−アミンから、３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１５５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４７ｍｇ、５８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 11.13 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.02 (s, 0.5H), 6.90 (s, 0.5H), 4.74 - 4.57 (m, 1H), 3.92 -3.78 (m, 3H), 2.95 -2.93 (m, 2H), 2.85 -2.82 (m, 3H), 1.11 - 1.08 (m, 18H)。
LCMS; m/z 464 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１５９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１３０）の一般的手順に従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８のクロマトグラフィー（１３ｇカラム、０−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、２８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 10.9 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.52 および 3.47 (2 x t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.02 - 1.75 (m, 8H)。
LCMS; m/z 458 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１６０：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ８４）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１３０）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５５ｍｇ、６７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.35 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 454 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１６１：５−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩

３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８７）および３−フルオロアゼチジンＨＣｌから、５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１４５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３６ｍｇ、５０％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.74 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.45-5.26 (m, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.85 (quin, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 462.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 460.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１６２：Ｎ−エチル−３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８７）およびＮ−メチルエタンアミンから、５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１４５）の一般的手順に従って調製して、表題の物質（３１ｍｇ、４４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 10.98 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.96-6.87 (m, 2H), 3.90 & 3.88 (2 x s, 3H), 3.47 および 3.33 (2 x q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 および 2.97 (2 x s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.15-1.08 (m, 3H)。
LCMS; m/z 446.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 444.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１６３：Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８６）および２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ１８）から、５−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１３０）の一般的手順に従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、４３％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 11.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.57 - 3.40 (m, 4H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.04 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 462.5 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１６４：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体Ｐ８５）およびＮ−メチルプロパン−２−アミンから、３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１３２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５ｍｇ、４２％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.74 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 & 6.67 (2 x s, 1H), 4.68 & 4.03 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 (quin, J = 7.4 Hz, 4H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。酸性プロトンは観察されなかった。
LCMS; m/z 460.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 458.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１６５：Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体Ｐ８５）およびジエチルアミンから、３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１３２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３５ｍｇ、５８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 10.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45 & 3.30 (2 x m, 4H), 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.94 (quin, J = 7.4 Hz, 4H), 1.18 - 1.05 (m, 6H)。
LCMS; m/z 460.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 458.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１６６：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体Ｐ８５）およびメチルアミンから、３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１３２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８ｍｇ、３５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.88 (s, 1H), 8.61 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.87 (quin, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 418.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 416.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１６７：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ８４）（１０５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して、ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３７ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ１８）（９２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で洗浄した。回収された固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で１時間研和して濾過し、真空乾燥させて、表題化合物（１３７ｍｇ、６４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.37 (br s, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.15 - 3.13 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 436 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１６８：３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

４−クロロ−２，６−ジイソプロピルアニリンＨＣｌ（５１．９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６４ｍｌ、０．４６０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリホスゲン（４９．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を混合物に室温で添加して、５時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、トルエン（１ｍＬで３回）との共沸により乾燥させた。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）を残渣に添加して、Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ８４）（４８．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。３０分後に、６０％水素化ナトリウム（２０．９１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を６０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水して真空濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２５ｇカラム、５−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１７ｍｇ、１７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 11.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 1.17 - 0.93 (br d, 12H)。
LCMS; m/z 469 および 471 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１６９：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ８４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩（実施例１６７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２３５ｍｇ、６４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.51 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 4H)。
LCMS; m/z 432 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１７０：２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、および
実施例１７１：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２０ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドと５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ９３およびＰ９４）（５０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）との混合物の溶液に添加して、室温で１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（４７．９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で週末にわたり撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物をクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８、１２ｇカラム、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製し、２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（実施例１７０）（４４ｍｇ、４６％）および５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（実施例１７１）（３ｍｇ、３％）を、両者とも無色固体として与えた。
実施例１７０： ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 - 2.53 (m, 10H), 1.96 - 1.84 (m, 4H)（１つの交換可能なＮＨは観察されなかった）。
LCMS; m/z 418.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。
実施例１７１： ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.70 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.99 - 1.86 (m, 4H)。
LCMS; m/z 418.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１７２：３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ９０）および２−（メチルアミノ）エタノールから、３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１３２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１０ｍｇ、１８％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 11.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.96 - 4.79 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.64 - 3.41 (m, 4H), 3.06 - 2.88 (m, 5H), 1.08 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 500.4/502.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１７３：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８８）および２−（メチルアミノ）エタノールから、３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１５５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８ｍｇ、１１％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 11.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.02 & 7.0 (2 x s, 1H), 4.96 & 4.81 (t, J = 5.0 & 5.7 Hz, 1H), 3.94 & 3.89 (2 x s, 3H), 3.59 & 3.40 (2 x t, J = 5.6 & 5.1 Hz, 2H), 3.50 (2 x t, J = 5.6 & 5.2 Hz, 2H), 3.03 & 2.98 (2 x s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.06 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 466.5 (M+H)⁺ (ES⁺); 464.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１７４：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩

３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８７）およびエタノールアミンから、３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１５５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８ｍｇ、２５％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.48 (app q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (app q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。１つの交換可能なプロトンは認められなかった。
LCMS; m/z 448.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 446.4 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１７５：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩

３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８７）および２−メトキシエタン−１−アミンから、３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１５５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３７ｍｇ、５１％）を無色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.93 (br s, 1H), 8.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 462.4 (M+H)⁺ (ES⁺); 460.3 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１７６：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩

３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ８７）および２−（メチルアミノ）エタノールから、Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１６３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３９ｍｇ、５４％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆),回転異性体; δ 7.69 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.10 & 6.74 (2 x s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 & 4.84 (2 x t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 & 3.80 (2 x s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 3H), 3.06 & 2.97 (2 x s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.92 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 462.42 (M+H)⁺ (ES⁺); 460.30 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１７７〜１７８の化合物を、以上および以下に概説された方法と類似の方法により合成した。

実施例１７９：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピル−フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
ステップＡ：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ８４）（１．７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２５℃のｔ−ＢｕＯＮａ（７０３ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、０．５時間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−イソプロポキシピリジン（中間体Ａ１９）（２．３０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、得られた混合物を０．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、４１ｍｍ^＊２３５ｍｍ^＊２０／４０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：０％−３０％、３５分）により精製して、表題化合物（２．３４ｇ、５９％収率、ＨＰＬＣで９８％純度）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.03 (d, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.30-5.21 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.09-3.03 (m, 1 H), 3.00 (s, 6 H), 1.30 (d, 6 H) および 1.07 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 547.4 (M+H)⁺ (ES⁺)。

ステップＢ：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．７１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ、遊離形態）の溶液に、２５℃のｔ−ＢｕＯＮａ（３００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。その後、混合物を１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で研和した。固体を水（１００ｍＬ）に溶解し、その後、凍結乾燥して、表題化合物（１．６０ｇ、９０％収率、ＨＰＬＣで９９．９％純度）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.95 (d, 1 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.93-6.90 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 5.29-5.22 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.15- 3.09 (m, 1 H), 3.01 (d, 6 H), 1.29 (d, 6 H) および 1.05 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 547.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１８０：３−（Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ８４）（６．５９ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３．３３ｇ、３４．７０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を、１６℃で０．５時間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ２０）（８．４ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を１６℃で０．５時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケークをＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）で洗浄した。その後、固体をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解して濾過した。濾液を凍結乾燥して、表題化合物（８．０２ｇ、４９％収率、ＬＣＭＳで９９．５４％純度、Ｎａ塩）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.02 (d, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 3.84 (d, 6 H), 3.02 (d, 6 H), 2.87 (t, 2 H), 2.72 (t, 2 H) および 1.97-1.90 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 499.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１８１：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，７−テトラヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドカリウム塩

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６）（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。８−イソシアナト−１，２，３，５−テトラヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ２１）（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）を添加した。混合物（固体が存在すれば脱脂綿で濾過）を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法の水−メタノール調製）により精製して、表題化合物（６５ｍｇ、２７％）を白色固体として与えた。
¹H NMR (メタノール-d₄):異性体の混合物 δ 7.67 (d, 1H), 7.11, 7.04 (s, 1H), 6.81, 6.75 (d, 1H), 6.66, 6.43 (d, 1H), 6.37 (dt, 1H), 4.32 (td, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.80 (td, 2H), 2.31 (d, 6H), 2.13 - 1.92 (m, 2H)。
LCMS: m/z 416 (M+H)⁺ (ES⁺); 414 (M-H)^- (ES^-)。

実施例１８２：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ９５）（１０３ｍｇ、４７１．８８μｍｏｌ、１ｅｑ）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（９４ｍｇ、４７１．８８μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（２５ｍｇ、４７１．８８μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物を７０℃で０．５時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ^＊２５ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％、１１．５分）により精製して、表題化合物（７１．１４ｍｇ、３４％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.16 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 2.77 (t, 4 H), 2.65-2.60 (m, 6 H), 2.16 (s, 6 H), 1.96-1.88 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 418.2 (M+H)+ (ES+)。

実施例１８３：１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ９６）（５０ｍｇ、２０２．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９．５１ｍｇ、２０２．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（４０．４４ｍｇ、２０２．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を２０℃で２０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％、１０分）により精製して、表題化合物（３２．７２ｍｇ、３５％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）を白色固体として与えた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.14 (s, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 2.77 (t, 4 H), 2.61-2.56 (m, 6 H), 1.94-1.89 (m, 10 H) および 1.49 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 446.3 (M+H)⁺ (ES⁺)。

実施例１８４〜２１０の化合物を、以上に概説された方法と類似の方法により合成した。

実施例 − 生物学的試験
ＮＬＲＰ３およびパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞のパイロトーシスを導き、この特色が臨床疾患の症状発現における重要な部分を担うことは、確定されている（Ｙａｎ−ｇａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ， ２０１７， ８（２）， ｅ２５７９； Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｗｒｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１４， ５９（３）， ８９８−９１０； Ａｌｅｘ Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１６， ５９（５）， １６９１−１７１０； Ｅｍａ Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１５， ８， １５−２７； Ｚｈｅｎ Ｘｉｅ ＆ Ｇａｎｇ Ｚｈａｏ， Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ２０１４， １（２）， ６０−６５； Ｍａｔｔｉａ Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１４， ５７（２４）， １０３６６−１０３８２； Ｔ． Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ， ２０１３， ４， ｅ６４４）。それゆえ、ＮＬＲＰ３の阻害剤がパイロトーシスに加え、細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β）放出を遮断することが、予期される。

ＴＨＰ−１細胞：培養および調製
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｆ０８０４）中の１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ４３３３）を補充されたＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ＃１１８３５）で、ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ＃ＴＩＢ−２０２）を生育させた。細胞を日常的に継代して、コンフルエント（約１０^６細胞／ｍｌ）まで生育させた。実験当日、ＴＨＰ−１細胞を回収して、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）に再懸濁させた。その後、細胞をカウントして、生存性（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ ＃Ｔ８１５４）でチェックした。適当な希釈により、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を与えた。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を与えた。最終調製物４０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに分取した。こうして調製されたプレートを、化合物スクリーニングに用いた。

ＴＨＰ−１細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングのために、以下の段階的アッセイ法に従った。
１．ｐｏｌｙ−Ｄ−リシンをコーティングされた９６ウェルの黒色壁・透明底の細胞培養プレート（ＶＷＲ ＃７３４−０３１７）において、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）４０μｌ中に１．０μｇ／ｍｌ ＬＰＳを含有するＴＨＰ−１細胞を播種する（２５，０００細胞／ウェル）
２．５μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ＦＡＣ）を適当なウェルに添加する
３．５％ＣＯ_２中、３７℃で３時間インキュベートする
４．５μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｎ７１４３）（ＦＡＣ ５μＭ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃および５％ＣＯ_２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００×ｇで３分間スピンして、上清を除去する
７．その後、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｒ７０１７）（ＦＢＳ不含のＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ １００μＭレサズリン）を添加して、プレートを３７℃および５％ＣＯ_２でさらに１〜２時間インキュベートする
８．Ｅｘ５６０ｎｍおよびＥｍ５９０ｎｍのＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーでプレートを読み取った
９．ＩＣ_５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤 ｖｓ 応答−変数スロープ４パラメータ）

実施されたパイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ ＩＣ_５０として以下の表３に要約する。

ヒト全血ＩＬ１β放出アッセイ
全身送達では、化合物が血流に存在する際のＮＬＲＰ３を阻害する能力が、非常に重要である。この理由から、ヒト全血中の複数の化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を、以下のプロトコルに従って検討した。

Ｌｉ−ヘパリンチューブ内のヒト全血を、志願者ドナー班の健常ドナーから得た。
１．１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する全血８０μｌを９６ウェルの透明底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３５８５）内に播種する
２．１０μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ＦＡＣ）を適当なウェルに添加する
３．３７℃および５％ＣＯ_２で３時間インキュベートする
４．１０μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｎ７１４３）（１０μＭ ＦＡＣ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃および５％ＣＯ_２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００×ｇで５分間スピンして細胞をペレット化し、上清２０μｌを取り出し、ＩＬ−１β分析用の９６ウェルｖ底プレートに添加する（注：上清を含有するこれらのプレートは、−８０℃で貯蔵して後日、分析することが可能である）
７．ＩＬ−１βを、製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ−ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＩＬ−１ Ｋｉｔ ＡＬ２２０Ｆ−５０００）に従って測定した
８．ＩＣ_５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤 ｖｓ 応答−変数スロープ４パラメータ）

ヒト全血アッセイの結果を、ＨＷＢ ＩＣ_５０として以下の表３に要約する。

ＰＫプロトコル
薬物動態パラメータを、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（英国）、２５０〜３５０ｇ；またはＶｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ Ｌｔｄ（中国 北京）７〜９週齢）で計測した。動物は、試験期間中は個別に収容され、１２時間の明暗周期の下で飼育された。一部の経口投与動物が試験前に一晩、絶食されたことを除き、動物は随意、飼料および水に接近できた。

静脈内投与では、化合物を２ｍＬ／ｋｇ投与容量での水またはＤＭＳＯ：ＰＢＳ［１０：９０］中の溶液として配合し、尾静脈を介して投与した。経口投与では、化合物を５ｍＬ／ｋｇ投与容量での水またはＤＭＳＯ：水［１０：９０］中の溶液として配合し、経口投与した。

一連の血液試料（約１２０〜３００μＬ）を、各動物から８つの投与後タイムポイント（０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４ｈ）のそれぞれ、または１２の投与後タイムポイント（０．０３、０．１、０．１７、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４ｈ）のそれぞれ、または投与前および９つの投与後タイムポイント（０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４ｈ）のそれぞれで採取した。血漿作製のために、試料を最長３０分間氷上に保持した後、遠心分離した（１０，０００ｒｐｍ（８．３８５ｇ）で３分間；または５，６９６ｒｐｍ（３，０００ｇ）で１５分間）。生分析の前に、血漿をドライアイス上で凍結させた。ＰＫパラメータを、ＤｏｔｍａｔｉｃｓまたはＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３ソフトウエアを用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳデータから作成した。

表３に表された結果から明白な通り、本発明の化合物は、驚くべきことに先行技術の化合物に対する構造的差異にも関わらず、パイロトーシスアッセイおよびヒト全血アッセイにおいて高レベルのＮＬＲＰ３阻害活性を示す。

表４および５に表された結果から明白な通り、本発明の化合物は、例えば半減期Ｔ_１／２、曲線下面積ＡＵＣ、クリアランスＣｌおよび／または生物学的利用度について、先行技術の化合物に比較して有利な薬物動態性を示す。

本発明が例示として先に記載されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲のみに定義される本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な改変および実施形態を施すことが可能である。

Claims (29)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中、
   Ｑは、ＯまたはＳから選択され；
   Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨであり；
   Ｒ^１は、少なくとも１個の窒素原子を含む一価基であり、−Ｒ^１は、水素もしくはハロゲン以外の原子を１〜７個含むか；または
   Ｒ^１は、少なくとも１個の環窒素原子を含む二価基であり、−Ｒ^１−は、水素もしくはハロゲン以外の原子を１〜７個含有し、−Ｒ^１−は、任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹもしくはＺに直接付着され；
   Ｒ^２は、α位を置換された環状基であり、Ｒ^２は、場合によりさらに置換されていてもよく；
   ｍは、０、１、２または３であり；
   各Ｒ^３は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ_３、−ＳＨ、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、前記ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
   場合により任意のＲ^３と、任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺは、一緒になって、環Ａに縮合された３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環Ａに縮合された前記環状基は、場合により置換されていてもよい）で示される、化合物。
2. 環Ａが、単環式である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨである、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２個が、ＮまたはＮＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ^１が、環Ａの環窒素原子に直接付着されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^１が、少なくとも１個の窒素原子を含む一価基であり、−Ｒ^１が、水素またはハロゲン以外の原子を１〜７個含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. −Ｒ^１が、直鎖状または分枝状基である、請求項６に記載の化合物。
8. −Ｒ^１が、式：
   

   

   （式中、
   ｐは、０または１であり；
   ｑは、０または１であり；
   ｒは、０または１であり；
   Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素、またはアルキル、シクロアルキルもしくは飽和複素環基から選択されるか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は、付着された窒素原子と一緒になって、飽和複素環基を形成しており；
   各Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、水素、またはハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、飽和複素環もしくは−Ｏ−（飽和複素環）基から選択され、そして／あるいは任意の２個のＲ^１３、２個のＲ^１４または２個のＲ^１５は、付着された炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成していてもよく、そして／あるいは任意の２個のＲ^１３、Ｒ^１４またはＲ^１５は、付着された１個の炭素原子または複数の炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたは飽和複素環基を形成していてもよく；
   場合により任意のＲ^１３、Ｒ^１４またはＲ^１５と共にＲ^１１は、付着された炭素および窒素原子と一緒になって、飽和複素環基を形成していてもよく；
   任意のアルキル、シクロアルキルまたは飽和複素環基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルおよび／または−Ｏ−ハロアルキル基で場合により置換されていてもよい）を有する、請求項６または７に記載の化合物。
9. −Ｒ^１が、式：
   

   

   （式中、
   ｐは、０または１であり；
   ｑは、０または１であり；
   ｒは、０または１であり；
   Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキルもしくは飽和複素環基から選択されるか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、付着された窒素原子と一緒になって、飽和複素環基を形成しているか、またはＲ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、付着された窒素原子と一緒になって、飽和複素環基を形成しており；
   各Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、水素、またはハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、飽和複素環もしくは−Ｏ−（飽和複素環）基から選択され、そして／あるいは任意の２個のＲ^１３、２個のＲ^１４または２個のＲ^１５は、付着された炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成していてもよく、そして／あるいは任意の２個のＲ^１３、Ｒ^１４またはＲ^１５は、付着された１個の炭素原子または複数の炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたは飽和複素環基を形成していてもよく；
   場合により任意のＲ^１３、Ｒ^１４またはＲ^１５と共にＲ^１１は、付着された炭素および窒素原子と一緒になって、飽和複素環基を形成していてもよく；
   任意のアルキル、シクロアルキルまたは飽和複素環基は、１個または複数のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルおよび／または−Ｏ−ハロアルキル基で場合により置換されていてもよい）を有する、請求項６または７に記載の化合物。
10. Ｒ^１が、少なくとも１個の窒素原子を含む二価基であり、−Ｒ^１−が、飽和または不飽和ヒドロカルビレン基であり、前記ヒドロカルビレン基が、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、前記ヒドロカルビレン基が、場合により置換されていてもよく、前記ヒドロカルビレン基が、炭素骨格内に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含み、前記ヒドロカルビレン基が、炭素骨格内に１個または複数のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^１が、炭素、水素、窒素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ^１が、ｓｐ^２混成炭素原子に直接付着されていない窒素原子を少なくとも１個含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. 各Ｒ^３が、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−Ｒ^β；−ＯＨ；−ＯＲ^β；−Ｒ^α−ハロ；−Ｒ^α−ＣＮ；−Ｒ^α−ＮＯ_２；−Ｒ^α−Ｎ_３；−Ｒ^α−Ｒ^β；−Ｒ^α−ＯＨ；−Ｒ^α−ＯＲ^β；−ＳＨ；−ＳＲ^β；−ＳＯＲ^β；−ＳＯ_２Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ^β；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＳＨ；−Ｒ^α−ＳＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｈ；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｒ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＳＯ_２ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＮＨ_２；−ＮＨＲ^β；−Ｎ（Ｒ^β）_２；−Ｒ^α−ＮＨ_２；−Ｒ^α−ＮＨＲ^β；−Ｒ^α−Ｎ（Ｒ^β）_２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲ^β；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲ^β；−ＯＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＨＯ；−Ｒ^α−ＣＯＲ^β；−Ｒ^α−ＣＯＯＨ；−Ｒ^α−ＣＯＯＲ^β；または−Ｒ^α−ＯＣＯＲ^βから選択され；
    各−Ｒ^α−が、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子が、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が、１個または複数のハロおよび／または−Ｒ^β基で場合により置換されていてもよく；そして
    各−Ｒ^βが、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_２〜Ｃ_６環状基から選択され、任意の−Ｒ^βが、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい、
    請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｒ^２が、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたは前記ヘテロアリール基が、α位を置換されており、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
15. Ｒ^２が、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたは前記ヘテロアリール基が、αおよびα’位を置換されており、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物。
16. Ｒ^２が、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環が、α，β位にまたがって前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環が、α’，β’位にまたがって前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物。
17. Ｒ^２が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、前記複素環または芳香族基の環原子が、前記環状基のα環原子に直接付着され、前記複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、前記環状基が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
18. Ｒ^２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ^２が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
19. 前記αおよびα’位の各置換基が、炭素原子を含む、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｑが、Ｏである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
21. 

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群から選択される、化合物。
22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の、医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
23. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２２に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む、医薬組成物。
24. 薬品中での使用のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２２に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項２３に記載の医薬組成物。
25. ＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項２４に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
26. （ｉ）炎症；
    （ｉｉ）自己免疫性疾患；
    （ｉｉｉ）癌；
    （ｉｖ）感染；
    （ｖ）中枢神経系疾患；
    （ｖｉ）代謝疾患；
    （ｖｉｉ）心血管疾患；
    （ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
    （ｉｘ）肝臓疾患；
    （ｘ）腎臓疾患；
    （ｘｉ）眼科疾患；
    （ｘｉｉ）皮膚疾患；
    （ｘｉｉｉ）リンパ病；
    （ｘｉｖ）精神障害；
    （ｘｖ）移植片対宿主病；
    （ｘｖｉ）アロディニア；および
    （ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
    から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項２４または２５に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
27. 前記疾患、障害または病気が、
    （ｉ）炎症；
    （ｉｉ）感染；
    （ｉｉｉ）心血管疾患；
    （ｉｖ）呼吸器疾患；
    （ｖ）肝臓疾患；
    （ｖｉ）腎臓疾患；
    （ｖｉｉ）眼科疾患；
    （ｖｉｉｉ）皮膚疾患；
    （ｉｘ）精神障害；
    （ｘ）リンパ病；および／または
    （ｘｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、障害もしくは病気、
    から選択される、請求項２６に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
28. （ｉ）クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）；
    （ｉｉ）マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；
    （ｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
    （ｉｖ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
    （ｖ）家族性地中海熱（ＦＭＦ）；
    （ｖｉ）化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）；
    （ｖｉｉ）高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）；
    （ｖｉｉｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；
    （ｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
    （ｘ）成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）；
    （ｘｉ）再発性多発性軟骨炎；
    （ｘｉｉ）シュニッツラー症候群；
    （ｘｉｉｉ）スウィート症候群；
    （ｘｉｖ）ベーチェット病；
    （ｘｖ）抗合成酵素症候群；
    （ｘｖｉ）インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）；ならびに
    （ｘｖｉｉ）Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）
    から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項２４または２５に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
29. ＮＬＲＰ３を阻害するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２２に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項２３に記載の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法。