JP2023531008A - Ｎｌｒｐ３インフラマソーム経路を調節するジヒドロオキサゾール及びチオ尿素または尿素誘導体 - Google Patents

Ｎｌｒｐ３インフラマソーム経路を調節するジヒドロオキサゾール及びチオ尿素または尿素誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の活性化の調節又は阻害に応答する疾患、障害、及び異常の処置、緩和、又は予防のための式(I')［化１］JPEG2023531008000332.jpg71170の新規化合物に関する。特にインフラマソーム経路の成分は、NOD様受容体(NLR)ファミリー、ピリンドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームである。より具体的には、本発明の化合物は、NLRP3インフラマソーム経路を調節する能力を有する。更に、本発明の化合物は、IL-1ベータ及び/又はIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する疾患、障害、及び異常の処置、緩和、又は予防に好適である。

Description

本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節、特に活性化の阻害に応答する疾患、障害、又は異常の処置、緩和、又は予防に有用である新規化合物に関する。特に、インフラマソーム経路の成分は、NOD様受容体(NLR)ファミリー、ピリンドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームである。より具体的には、本発明の化合物は、NLRP3インフラマソーム経路を調節する、例えばその活性化を阻害する能力を有する。更に、本発明の化合物は、IL-1ベータ及び/又はIL-18のレベルを調節する、特に低減する能力を有する。本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の活性化の阻害に応答する疾患、障害、又は異常の処置、緩和、又は予防のための新規化合物に関する。本発明は、IL-1ベータ及び/又はIL-18のレベルの調節に応答する疾患、障害、又は異常の処置、緩和、又は予防のための新規化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、上述した調節に応答する様々な疾患、障害、又は異常の処置における前記化合物を使用する方法、これらを含有する医薬、及びその使用に関する。
インフラマソームタンパク質複合体は、炎症性シグナル伝達の主要成分である。これらの複合体は、伝染性病原体由来の分子(病原体関連分子パターン、PAMP)、並びに改変した宿主分子、滅菌組織損傷の生成物、及び環境因子(危険関連分子パターン、DAMP)のような、様々な危険シグナルに応じて集合される。インフラマソームファミリーは、NALP1～14、IPAF、及びNAIP1～6からなり、各ファミリーメンバーは、核酸、細菌タンパク質、代謝産物、タンパク質凝集体、及び毒性の活性を含む異なるPAMP/DAMPに対する特異性を提供する(Sharma, D.及びKanneganti, T.D.、The cell biology of inflammasomes: mechanisms of inflammasome activation, and regulation、J. Cell Biol. 213、617～629頁(2016))。インフラマソームは、典型的には、センサー(細胞質ゾルのパターン認識受容体、PRR)、及びカスパーゼ動員ドメイン(CARD)を含有するアポトーシス関連スペック様タンパク質(ASC)と呼ばれるアダプタータンパク質、並びにプロテアーゼカスパーゼ1のようなエフェクターからなる(Broz, P.; Dixit, V. M.、Inflammasomes: Mechanism of Assembly, Regulation, and Signalling.、Nat. Rev. Immunol. 2016年、16、407～420頁)。
NLRP3(NOD様受容体(NLR)ファミリー、ピリンドメイン含有タンパク質3)インフラマソームは、最もよく記載されるファミリーメンバーの1つである。これは、NLRファミリーの三連タンパク質であり、アミノ末端PYRIN(PYD)ドメイン、ヌクレオチド結合NACHTドメイン、及びカルボキシ末端ロイシンリッチリピート(LRR)ドメインを含有する。凝集したタンパク質を含む様々な薬剤、結晶、及び改変した細胞イオンのホメオスタシスに応じて、NLRP3センサー分子は、カスパーゼ活性化及び動員ドメイン(PYCARDとしても知られるASC)アダプタータンパク質を含有するアポトーシス関連スペック様タンパク質と共に、多分子複合体に集合する。大型複合体(ASCスペック)へのASCタンパク質の重合は、カスパーゼ1エフェクタータンパク質の活性化と、続くそれらの活性分泌型形態へのpro-IL-1ベータ(β)及びpro-IL18の切断をもたらし、パイロトーシスを媒介する(Heneka等、2018年、Nat Rev Neurosci)。IL-1ベータ(β)は、IL-1ベータ(β)受容体を通して作用し、IL-6及びTNFアルファ分泌を含む二次的前炎症性シグナルを誘発し、感染の部位で適応性免疫系の細胞を誘引し、活性化する。NLRP3/ASC複合体は、炎症を蔓延させうる細胞外環境に放出されるようである。
多数の遺伝的、薬学的証拠は、ヒト疾患におけるNLRP3インフラマソームの重要性を強調する。NLRP3機能獲得型突然変異は、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含む遺伝性クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)をもたらす。
加齢に関連する組織損傷生成物の蓄積は、代謝障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アテローム性動脈硬化症、肥満、肺疾患、肝疾患、及び痛風を含む、多数の疾患においてNLRP3インフラマソームの活性化をもたらす。
動物モデルからの大規模実験の証拠は、広範な疾患において過剰なNLRP3活性化の有害な役割を指摘している。NLRP3-インフラマソームの遺伝的又は薬学的な下方制御は、中でもアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型及び2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群のモデルにおける保護を示した(Heneka等、Nat. Rev. Neurosci. 2018年10月;19(10):610～621頁、Mangan等、Nat. Rev. Drug Discov. 2018年8月; 17(8):588～606頁)。
上述した理由により、NLRP3インフラマソーム経路活性の調節は、有望な治療アプローチを表す。
NLRP3関連疾患に対する現在の処置は、IL-1を標的化する生物製剤を含む。これらは、組換えIL-1受容体アンタゴニストアナキンラ、中和IL-1ベータ(β)抗体カナキヌマブ、及び可溶性デコイIL-1受容体リロナセプトである。しかし、その活性はインフラマソームの下流エフェクターに限定され、中枢神経系(CNS)の適用に対する生物学的利用能は限定される。
いくつかの小分子は、NLRP3インフラマソーム経路を阻害することを示している(Baldwin, A. G.、Brough, D.、及びFreeman, S.、Inhibiting the NLRP3 inflammasome pathway: a chemical perspective. J. Med. Chem. 59、1691～1710頁(2016)、Mangan等、Nat Rev Drug Discov. 2018年8月;17(8):588～606頁に概説)。これらは、様々な化学的クラス、例えばスルホニル尿素系化合物(グリブリド、CP-456,773(別名CRID3及びMCC950)並びにその誘導体);フェナメートクラスの非ステロイド性抗炎症薬;ヒドロキシスルホンアミド類似体JC-171;新規なホウ素化合物系列;ベンゾイミダゾール含有構造Fc11a-2;ポリケチドスピロダレソール;アクリレート及びアクリルアミド誘導体; 3,4-メチレンジオキシ-β-ニトロスチレン;β-スルホニルニトリル分子OLT1177; CY-09; BOT-4-オン;並びに、マイケルアクセプターを含む。これらの化合物の多くは、作用の全取込みモード及び限定的な効能を有する。
WO2016131098、WO2017/140778、及びWO2018215818は、NLRP3の阻害、又はNLRP3若しくは炎症過程の関連成分の活性化の阻害に応答する疾患又は状態を処置又は同定する、スルホニル尿素及び関連化合物、並びにその使用に関する。
WO2019008025、WO2019008029、WO2019034686、WO2019034688、WO2019034690、WO2019034692、WO2019034693、WO2019034696、WO2019034697、WO2019068772、WO2019092170、WO2019092171、及びWO2019092172は、医学的障害及び疾患、とりわけNLRP3阻害による処置及び予防に有用な新規化合物(例えばスルホニル尿素、スルホニルチオ尿素、スルホキシミン尿素、及びスルホキシミンチオ尿素)に関する。
WO2017184604、WO2017184623、WO2017184624、WO2019023145、WO2019023147、及びWO2019079119は、NLRP3活性の増減が、対象における状態、疾患、又は障害の病理及び/又は症状及び/又は進行に寄与する状態、疾患、又は障害を処置するのに有用である化学的実体に関する。
WO2019211463、WO2020021447、及びWO2021043966は、NLRP3及び/又はNLRP3インフラマソーム経路を阻害するための化合物を開示する。
WO2018136890は、IL-1ベータ(β)及びIL-18のようなサイトカインの調節、NLRP3の調節、又はNLRP3若しくは炎症過程の関連成分の活性化の阻害に応答する疾患又は状態を処置する、スルホニル尿素及びスルホニルチオ尿素化合物、並びにその使用に関する。
WO2018225018及びWO2019043610は、疾患又は状態の処置、並びにNLRP3により媒介される疾患状態の処置、並びにインターロイキン1ベータ(β)活性及びインターロイキン18(IL-18)が影響を受ける疾患又は状態の処置における、NLRP3モジュレーター、並びに新規な阻害剤化合物の使用に関する。
WO2018015445は、インフラマソーム阻害活性を有し、したがって、ヒト又は動物の身体の処置の方法に有用である、スルホニル尿素化合物に関する。
WO2020018975は、炎症過程に関連したインターロイキン1活性の阻害剤及びNLRP3モジュレーターとして定義されるスルホンイミダミド誘導体を開示する。
WO9832733は、インターロイキン1アルファ(α)及びインターロイキン1ベータ(β)のプロセシング及び放出の阻害剤である、アリール及びヘテロアリール置換したスルホニル尿素に関する。
WO2020018970は、インターロイキン1活性の阻害剤として定義されるスルホニル尿素を開示する。
NLRP3インフラマソーム経路とタウ病変との間のクロストークは最近解読されている。Ising等(Nature 2019年11月; 575(7784):669～673頁)は、前頭側頭型認知症(FTD)のTau22マウスモデルにおけるタウオパシーの病原において小膠細胞及びNLRP3インフラマソーム経路の活性化の重要な役割を調査した。Tau22マウスにおけるNLRP3インフラマソーム経路の成分の遺伝的な除去により、タウ凝集/リン酸化は低減し、認知は改善した。Stancu等(Acta Neuropathol. 2019年; 137(4): 599～617頁)は、タウ病変のプリオン様又はテンプレート播種におけるインフラマソーム活性化の役割を調査した。外因的に播種したタウ病変の著しい阻害は、ASC欠損-PS19タウトランスジェニックマウスで見出された。更に、NLRP3阻害剤、MCC950の長期的な脳内投与が、外因的に播種したタウ病変を阻害することが実証された。最終的に、ASC欠損はまた、PS19マウスにおいて外因的に播種していないタウ病変も軽減した。
WO2016131098 WO2017/140778 WO2018215818 WO2019008025 WO2019008029 WO2019034686 WO2019034688 WO2019034690 WO2019034692 WO2019034693 WO2019034696 WO2019034697 WO2019068772 WO2019092170 WO2019092171 WO2019092172 WO2017184604 WO2017184623 WO2017184624 WO2019023145 WO2019023147 WO2019079119 WO2019211463 WO2020021447 WO2021043966 WO2018136890 WO2018225018 WO2019043610 WO2018015445 WO2020018975 WO9832733 WO2020018970
Sharma, D.及びKanneganti, T.D.、The cell biology of inflammasomes: mechanisms of inflammasome activation, and regulation、J. Cell Biol. 213、617～629頁(2016) Broz, P.; Dixit, V. M.、Inflammasomes: Mechanism of Assembly, Regulation, and Signalling.、Nat. Rev. Immunol. 2016年、16、407～420頁 Heneka等、Nat. Rev. Neurosci. 2018年10月;19(10):610～621頁 Mangan等、Nat. Rev. Drug Discov. 2018年8月; 17(8):588～606頁 Baldwin, A. G.、Brough, D.、及びFreeman, S.、Inhibiting the NLRP3 inflammasome pathway: a chemical perspective. J. Med. Chem. 59、1691～1710頁(2016) Ising等(Nature 2019年11月; 575(7784):669～673頁) Stancu等(Acta Neuropathol. 2019年; 137(4): 599～617頁) Remington、Pharmaceutical Sciences、第18版(Alfonso R. Gennaro編; Mack Publishing Company社、Easton、PA、1990年) Remington: the Science、and Practice of Pharmacy、第19版(Lippincott, Williams & Wilkins社、1995年) Handbook of Pharmaceutical Excipients、第3版(Arthur H. Kibbe編; Amer. Pharmaceutical Assoc、1999年) Pharmaceutical Codex: Principles、and Practice of Pharmaceutics、第12版(Walter Lund編; Pharmaceutical Press社、London、1994年) The United States Pharmacopeia: The National Formulary (United States Pharmacopeial Convention) Fiedler「Lexikon der Hilfsstoffe」第5版、Editio Cantor Verlag社、Aulendorf、2002年 「The Handbook of Pharmaceutical Excipients」、第4版、American Pharmaceuticals Association、2003年 Goodman及びGilman: the Pharmacological Basis of Therapeutics (Louis S. Goodman及びLee E. Limbird編; McGraw Hill社、1992年) Remington、Pharmaceutical Sciences、第15版.、Mack Publishing Co.社、New Jersey (1975) Menu等、Clinical、and Experimental Immunology、2011年、166、1～15頁 Strowig等、Nature、2012年、481、278～286頁)
改善した薬学的及び/又は生理学的及び/又は物理化学的特性を伴う特異的なNLRP3インフラマソーム経路阻害剤及び/又はインターロイキン活性のモジュレーターを同定及び開発する必要がある。
本発明は、NLRP3インフラマソームのような、NLRP3インフラマソーム経路の成分を調節する、特にNLRP3インフラマソーム経路の成分の活性化を阻害することが可能であることが驚くべきことに見出されている、式(I')の化合物、式(I)の化合物、式(II')の化合物、又は式(II)の化合物を提供する。故に、このような化合物は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する、並びに/又は一般に病的炎症をもたらすIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節に応答する疾患、障害、又は異常の処置に有用である。
したがって、本発明は、式(I')の化合物、式(I)の化合物、式(II')の化合物、若しくは式(II)の化合物、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグ、若しくは水和物、若しくは溶媒和物を提供する。本発明の範囲以内で、式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物に対する任意の参照、又は好ましいその実施形態は、その立体異性体、又はラセミ混合物、又は互変異性体、又は多形体、又は薬学的に許容される塩、又はプロドラッグ、又は水和物、又は溶媒和物を指すことも意図している。
式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節、特に阻害に応答する、又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する疾患、障害、又は異常の処置、緩和、又は予防に好適である。特に、インフラマソーム経路の成分は、NLRP3インフラマソームである。NLRP3インフラマソーム経路の活性化は、ASCスペックの形成、カスパーゼ1及びカスパーゼ8の切断及び活性化と続くIL-1ベータ、IL-18の活性化及び放出、ガスダーミンDの切断及び孔形成、パイロトーシス、並びにIL-1アルファ、IL-33、IL-17、及び高移動度群ボックス(HMGB)タンパク質の放出の引き金となりうる。式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物は、IL-1ベータ及び/又はIL-18のレベルを調節する、特に低減する能力を有する。
式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物は、NLRP3インフラマソーム経路の成分を調節する、特にその活性化を阻害する高度な能力を示し、特に、インフラマソーム経路の成分は、NLRP3インフラマソームである。これらの独特の設計の特徴により、これらの化合物は、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、CAPS、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び痛風のようなNLRP3インフラマソーム経路の成分の調節又は阻害に応答する、疾患、障害、及び異常の処置、緩和、又は予防のための成功した医薬であることを可能にする、NLRP3インフラマソーム経路の活性化を調節又は阻害することのような特性を示す。
更なる実施形態において、本発明は、式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む、医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、医薬としての使用のための、式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
また別の実施形態において、本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節、特に活性化の阻害に応答する、並びに/又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する疾患、障害、又は異常の処置、緩和、又は予防における使用のための、式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
更なる実施形態は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節、特に活性化の阻害に応答する、並びに/又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する疾患、障害、又は異常を処置、緩和、又は予防するための医薬の製造のための、式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用に関わる。
また別の実施形態において、本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節、特に活性化の阻害に応答する、又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する疾患、障害、又は異常を処置、緩和、又は予防する方法であって、治療有効量の式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象(例えば、患者)に投与する工程を含む、方法を対象とする。
式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物と、これら式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物と異なる少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物との組合せを含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む、医薬組成物もまた本発明の主題である。
特に、更なる生物学的活性化合物は、異なる病理機構、例えば、とりわけ抗アミロイドベータ抗体、抗タウ抗体、アミロイドベータ小分子阻害剤、タウ凝集小分子阻害剤、抗アルファシヌクレイン抗体、又はアルファシヌクレイン凝集小分子阻害剤、抗TDP-43抗体、又は抗TDP-43凝集小分子阻害剤を標的化する疾患に関連した疾患、障害、又は異常の処置に使用されるものでありうる。本発明の化合物が、更なる生物学的活性化合物と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は化合物を単独療法で使用する場合の用量と異なりうる。
追加の実施形態は、分析の参照又はin vitroスクリーニングツールとしての、式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用に関する。
以下の節もまた、本発明の一部である:
A1. 式(I)の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物。
[式中、
Xは、O、N、及びSからなる群から独立して選択され;
Yは、N及びOからなる群から独立して選択され;
原子価が許す限り、
は、単結合と二重結合との組合せであり、又は2つの単結合であり;
nは、1又は2であり;
R1は、
(式中、
Zは、Zの2つ以下がOである限り、CH2及びOからなる群から独立して選択され;
R5は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される)
であり;
R2は、C1～C6アルキル及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3は、
(式中、
R4の位置以外では、R3は、ハロゲン、C1～C6アルキル、又は-OMeで任意に置換することができ;
R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される)
からなる群から独立して選択され;
いずれかに記載されるC1～C6アルキルは、-OHで任意に置換することができ;
C3～C6シクロアルキルは、-OHで任意に置換することができる]
A2. 式(Ic)の化合物若しくは式(Id)の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物である、節A1に記載の式(I)の化合物。
(式中、
、X、Y、R1、R2、及びR3は、節1に定義された通りである)
A3. 式(Ic)の化合物
であり、
、X、Y、R1、R2、及びR3は、節1に定義された通りである、
節A2に記載の式(I)の化合物。
A4. R1が、
(式中、
Zは、CH2であり;
R5は、水素である)
であり;
Xが、Oであり;
Yが、Nであり;
原子価が許す限り、
が、単結合と二重結合との組合せであり;
R2が、エチルであり;
R3が、
(式中、
R4の位置以外では、R3は、Cl、イソプロピル、又は-OMeで任意に置換することができ、イソプロピルは、-OHで任意に置換することができ;
R4は、メチル又はエチルである)
からなる群から独立して選択される、
節A3に記載の式(I)の化合物。
A5.
から選択される、節A1からA4のいずれか一項に記載の化合物。
A6. 式(II)の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物。
[式中、
Wは、O及びSからなる群から独立して選択され;
mは、1又は2であり;
R6は、
(式中、
Z1は、Z1の2つ以下がOである限り、CH2及びOからなる群から独立して選択され;
R9は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される)
であり;
R8は、C1～C6アルキル及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R7は、
(式中、
R4の位置以外では、R7は、ハロゲン、C1～C6アルキル、又は-OMeで任意に置換することができ;
R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から選択される)
からなる群から独立して選択され;
いずれかに記載されるC1～C6アルキルは、-OHで任意に置換することができ;
C3～C6シクロアルキルは、-OHで任意に置換することができる]
A7.
である、節A6に記載の化合物。
A8. 節A1からA7のいずれか一項に定義される式(I)又は式(II)の化合物を含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む、医薬組成物。
A9. 医薬としての使用のための、節A1からA7のいずれか一項に記載の式(I)又は式(II)の化合物。
A10. インフラマソーム経路の成分の調節、並びに/又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節に関連した障害又は異常の処置、緩和、又は予防における使用のための、節A1からA7のいずれか一項に記載の式(I)又は式(II)の化合物。
A11. インフラマソーム経路の成分が、NLRP3インフラマソームである、節A10に記載の使用のための式(I)又は式(II)の化合物。
A12. インフラマソーム経路の成分が阻害される、節A10又はA11に記載の使用のための式(I)又は式(II)の化合物。
A13. 障害又は異常が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、痛風、偽痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群、家族性地中海熱(FMF)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)、高免疫グロブリン血症D、周期熱症候群(HIDS)、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、Majeed症候群、ざ瘡、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)、A20のハプロ不全(HA20)、PLCG2関連抗体欠損症・免疫調節異常(PLAID)、小児肉芽腫性関節炎(PGA)、PLCG2関連自己炎症性疾患・抗体欠損症・免疫調節異常(APLAID)、B細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血・周期熱・発育遅延(SIFD)、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)、スイート症候群、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、滑膜炎・膿疱症・ざ瘡・過骨症・骨炎症候群(SAPHO)、多発性硬化症(MS)、乾癬、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ステロイド耐性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎由来の脳損傷、肥満、加齢黄斑変性(AMD)、角膜感染、ブドウ膜炎、ドライアイ、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、アルコール性肝疾患、皮膚接触過敏症、日焼け、変形性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、チクングンヤウイルス、ロスリバーウイルス、インフルエンザ、HIV、コロナウイルス、デング熱、ジカウイルス、化膿性汗腺炎(HS)、肺がん転移、膵がん、胃がん、骨髄異形成(myelodisplastic)症候群、白血病、多発性筋炎、大腸炎、蠕虫感染、細菌感染、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理学的ストレス、ドレスラー症候群を含む心膜炎、虚血再灌流傷害、前頭側頭型認知症、HIV関連神経認知障害、コロナウイルス関連炎症性病理、及び外傷性脳損傷から選択され、好ましくは、障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群、抗好中球細胞質抗体関連血管炎(AAV)、狼瘡腎炎、抗糸球体基底膜(GMB)疾患、IgA腎症、糸球体腎炎(GN)、全身性エリテマトーデス(SLE)、巣状分節性糸球体硬化症、微小変化群(MCD)、乾癬性関節炎、及び遺伝性回帰熱(HRF)から選択される、節A10からA12のいずれか一項に記載の使用のための式(I)又は式(II)の化合物。
A14. 障害又は異常が、アルツハイマー病、パーキンソン病、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、非アルコール性脂肪性肝疾患、NASH、及び痛風から選択される、節A13に記載の使用のための式(I)又は式(II)の化合物。
A15. 節A1からA7のいずれか一項に記載の式(I)又は式(II)の化合物と、式(I)又は式(II)の化合物と異なる少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物との組合せを含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む、医薬組成物。
A16. 節A1からA7のいずれか一項に記載の式(I)又は式(II)の化合物の組合せを含む、医薬混合物。
A17. 分析の参照又はin vitroスクリーニングツールとしての、節A1からA7のいずれか一項に記載の式(I)又は式(II)の化合物の使用。
A18. 縮合剤の存在下、式(II)の化合物の環化の工程を含む、節A1からA5のいずれか一項に記載の式(Ic)の化合物を生成するための方法。
(式中、R6、W、R7、R8、X、Y、R1、R2、及びR3は、節A1からA4及びA6のいずれか一項に定義される)
A19. 溶媒及び塩基の存在下、式(III)の化合物を式(IV)の尿素又はチオ尿素誘導体とカップリングする工程を含む、節A6又はA7に記載の式(II)の化合物を生成するための方法。
(式中、R6、W、R7、及びR8は、節A1からA4及びA6のいずれか一項に定義される)
別の態様において、以下の節もまた、本発明の一部である:
B1. 式(I)の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物。
[式中、
Xは、O、N、及びSからなる群から独立して選択され;
Yは、N及びOからなる群から独立して選択され;
原子価が許す限り、
は、単結合と二重結合との組合せであり、又は2つの単結合であり;
nは、1又は2であり;
R1は、
(式中、
Zは、Zの2つ以下がOである限り、CH2及びOからなる群から独立して選択され;
R5は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される)
であり;
R2は、水素、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3は、ヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる]
B2. 式(Ic)の化合物若しくは式(Id)の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物である、節B1に記載の化合物。
(式中、
、X、Y、R1、R2、及びR3は、節B1に定義された通りである)
B3. 式(Ic)の化合物
であり、
、X、Y、R1、R2、及びR3は、節B1に定義された通りである、
節B2に記載の化合物。
B4. R2が、水素又はエチルである、節B1からB3のいずれか一項に記載の化合物。
B5. R1が、
(式中、
Zは、CH2であり;
R5は、水素である)
であり;
Xが、Oであり;
Yが、Nであり;
原子価が許す限り、
が、単結合と二重結合との組合せであり;
R3が、
であり;これらの各々が、任意に置換されており、R4が、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される、
節B1からB4のいずれか一項に記載の化合物。
B6.
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物から選択される、節B1からB5のいずれか一項に記載の化合物。
B7. 式(II)の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物。
[式中、
Wは、O及びSからなる群から独立して選択され;
mは、1又は2であり;
R6は、
(式中、
Z1は、Z1の2つ以下がOである限り、CH2及びOからなる群から独立して選択され;
R9は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される)
であり;
R8は、水素、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R7は、ヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、任意に置換することができる]
B8. R8が、水素又はエチルである、節B7に記載の化合物。
B9. R7が、
であり、
これらの各々は、任意に置換することができ、R4が、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される、
節B8に記載の化合物。
B10.
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物である、節B7からB9のいずれか一項に記載の化合物。
B11. 節B1からB10のいずれか一項に定義される式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む、医薬組成物。
B12. 医薬としての使用のための、節B1からB10のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物。
B13. NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する、並びに/又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節に応答する疾患又は障害又は異常の処置、緩和、又は予防における使用のための、節B1からB10のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物。
B14. インフラマソーム経路の成分が、NLRP3インフラマソームである、節13に記載の使用のための化合物。
B15. NLRP3インフラマソーム経路の活性化が阻害される、節B13又はB14に記載の使用のための化合物。
B16. 疾患、障害、又は異常が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、痛風、偽痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群、家族性地中海熱(FMF)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)、高免疫グロブリン血症D、周期熱症候群(HIDS)、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、Majeed症候群、ざ瘡、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)、A20のハプロ不全(HA20)、PLCG2関連抗体欠損症・免疫調節異常(PLAID)、小児肉芽腫性関節炎(PGA)、PLCG2関連自己炎症性疾患・抗体欠損症・免疫調節異常(APLAID)、B細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血・周期熱・発育遅延(SIFD)、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)、スイート症候群、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、滑膜炎、膿疱症、ざ瘡、湿疹、脱毛症、紫外線角化症、過骨症、骨炎症候群(SAPHO)、多発性硬化症(MS)、乾癬、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ステロイド耐性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎由来の脳損傷、肥満、加齢黄斑変性(AMD)、角膜感染、ブドウ膜炎、ドライアイ、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、アルコール性肝疾患、皮膚接触過敏症、日焼け、変形性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、チクングンヤウイルス、ロスリバーウイルス、インフルエンザ、HIV、コロナウイルス、デング熱、ジカウイルス、化膿性汗腺炎(HS)、肺がん転移、膵がん、胃がん、骨髄異形成症候群、白血病、多発性筋炎、大腸炎、蠕虫感染、細菌感染、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理学的ストレス、ドレスラー症候群を含む心膜炎、虚血再灌流傷害、前頭側頭型認知症、HIV関連神経認知障害、コロナウイルス関連炎症性病理、及び外傷性脳損傷から選択され、好ましくは、障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群、抗好中球細胞質抗体関連血管炎(AAV)、狼瘡腎炎、抗糸球体基底膜(GMB)疾患、IgA腎症、糸球体腎炎(GN)、全身性エリテマトーデス(SLE)、巣状分節性糸球体硬化症、微小変化群(MCD)、乾癬性関節炎、及び遺伝性回帰熱(HRF)から選択される、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B17. 疾患、障害、又は異常が、アルツハイマー病、パーキンソン病、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、非アルコール性脂肪性肝疾患、NASH、及び痛風から選択される、節B16に記載の使用のための化合物。
B18. 疾患、障害、又は異常が、免疫系の疾患、障害、又は異常である、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B19. 疾患、障害、又は異常が、炎症性疾患、障害、又は異常である、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B20. 疾患、障害、又は異常が、自己免疫性疾患、障害、又は異常である、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B21. 疾患、障害、又は異常が、皮膚の疾患、障害、又は異常である、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B22. 皮膚の疾患、障害、又は異常が、乾癬、ざ瘡、湿疹、脱毛症、又は紫外線角化症から選択される、節B21に記載の使用のための化合物。
B23. 疾患、障害、又は異常が、心血管系の疾患、障害、又は異常である、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B24. 疾患、障害、又は異常が、がん、腫瘍、又は悪性腫瘍である、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B25. 疾患、障害、又は異常が、腎臓系の疾患、障害、又は異常である、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B26. 疾患、障害、又は異常が、胃腸管の疾患、障害、又は異常である、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B27. 疾患、障害、又は異常が、呼吸器系の疾患、障害、又は異常である、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B28. 疾患、障害、又は異常が、内分泌系の疾患、障害、又は異常である、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B29. 疾患、障害、又は異常が、中枢神経系(CNS)の疾患、障害、又は異常である、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B30. 疾患、障害、又は異常が、肝臓の疾患、障害、又は異常である、節B13からB15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
B31. 節B1からB10のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物と、式(I)の化合物と異なる少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物との組合せを含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む、医薬組成物。
B32. 治療有効量の節B1からB10のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物、及び式(I)の化合物又は式(II)の化合物と異なる少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物、並びに任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を含む、組合せ。
B33. 医薬としての使用のための、節B31に記載の医薬組成物、又は節B32に記載の組合せ。
B34. 分析の参照又はin vitroスクリーニングツールとしての、節B1からB10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用。
本発明は、以降記載される。
LPS-ATP誘発性腹膜炎モデルにおいて、腹腔内注射により(1mg/kg又は3mg/kg)実施例16及び実施例23で投薬したマウス由来の腹腔洗浄試料におけるIL-1β放出を示す。
本発明は、その立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、又は溶媒和物を含む、下位実施形態(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Id')、(Id'')、(Id''')、(Ie)、及び(If)を含む、式(I')の化合物、式(I)の化合物、並びに下位実施形態(IIa')、(IIa)、(IIb')、及び(IIb)を含む、式(II')の化合物、式(II)の化合物に関する。
本発明は、以下に定義される式(I')の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関し、
Xは、O、N、及びSからなる群から独立して選択され;
Yは、N及びOからなる群から独立して選択され;
原子価が許す限り、
は、単結合と二重結合との組合せであり、又は2つの単結合であり;
nは、1又は2であり;
R0は、H又はC1～C3アルキルであり;
R1は、
(式中、
Zは、Zの2つ以下がOである限り、CH2及びOからなる群から独立して選択され;
R5は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される)
であり;
R2は、水素、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3は、ヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
更に、一実施形態において、本発明は、以下に定義される式(I)
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を有する、式(I')の化合物(式中、R0はHである)に関し、
Xは、O、N、及びSからなる群から独立して選択され;
Yは、N及びOからなる群から独立して選択され;
原子価が許す限り、
は、単結合と二重結合との組合せであり、又は2つの単結合であり;
nは、1又は2であり;
R1は、
(式中、
Zは、Zの2つ以下がOである限り、CH2及びOからなる群から独立して選択され;
R5は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される)
であり;
R2は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3は、ヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、Xは、O及びNからなる群から独立して選択され、Yは、N及びOからなる群から独立して選択される。
より好ましくは、Xは、O及びNからなる群から独立して選択され、Yは、N及びOからなる群から独立して選択され、X及びYは、同じではない。
更により好ましくは、Xは、Oであり、Yは、Nである。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、原子価が許す限り、
は、単結合と二重結合との組合せである。より好ましくは、
は、以下
のように存在する。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、nは、1である。
一実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、R0は、H又はC1～C3アルキルである。好ましくは、R0は、H、メチル、又はエチルである。より好ましくは、R0は、Hである。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、R1は、
であり、
Zは、CH2から選択され;
R5は、ハロゲン又は水素から選択される。好ましくは、R5は、ハロゲンであり、ハロゲンは、好ましくはフルオロである。より好ましくは、R5は、水素である。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、R2は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
好ましくは、R2は、水素、C1～C6アルキル、及びC5～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。好ましい一実施形態において、R2は、水素である。好ましい別の実施形態において、R2は、C1～C6アルキルであり、R2は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルからなる群から選択される。また別の実施形態において、R2は、C5～C6シクロアルキルであり、より好ましくは、R2は、シクロペンタンである。
より好ましくは、R2は、水素、C1～C3アルキル、及びC5～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。更により好ましくは、R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロペンタンからなる群から独立して選択される。更により好ましくは、R2は、水素、エチル、イソプロピル、又はシクロペンタンからなる群から独立して選択される。R2は、
のように、OHで任意に置換することができる。
一実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、R3は、ヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、R3は、N又はOから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有するヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はS、N、及びOから選択される互いに独立した1つ、2つ、若しくは3つのヘテロ原子を含有するC5～C6ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
一実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、R3は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換される、アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、-O-C1～C6アルキル又は-ハルで任意に置換される。特定の実施形態において、アリール基は、-O-C1アルキル又はハルで任意に置換され、ハロゲン(-ハル)は、好ましくは、クロロである。
より好ましくは、R3は、N又はOから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有するヘテロC3～C6シクロアルキル、C5～C6アリール、又はS、N、及びOから選択される互いに独立した1つ、2つ、若しくは3つのヘテロ原子を含有するC5～C6ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
更により好ましくは、R3は、1つのヘテロ原子を含有するヘテロC3～C6シクロアルキルであり、ヘテロ原子は、Oであり、R3は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換される。
更により好ましくは、R3は、S、N、及びOから選択される互いに独立した1つ、2つ、又は3つのヘテロ原子を含有するC5～C6ヘテロアリールであり、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHから選択される1つの置換基で任意に置換することができる。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物を提供し、特に式(I)の化合物に関し、R3は、以下:
から選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
より好ましくは、R3は、以下:
から選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
更により好ましくは、R3は、以下:
から選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
更により好ましくは、R3は、
であり、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
好ましい別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物を提供し、特に式(I)の化合物に関し、R3は、以下:
から選択され、R3は、R3aで任意に置換され、R3aは、水素、ハロゲン、-O-C1～C6アルキル、-C1～C6アルキル-OH、又はC1～C6アルキルから選択される。より好ましくは、R3aは、水素、クロロ、メトキシ、メチル、イソプロピル、又は
から選択される。
R3において、C1～C6アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、又はブチルであり、
のような-OHで任意に置換することができる。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、及びプロピルからなる群から独立して選択される。好ましくは、R4は、メチル又はイソプロピルである。より好ましくは、R4は、メチルである。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、R2は水素であり、R3は、
a)
好ましくは、
b)
好ましくは、
c)
好ましくは、
d)
e)
好ましくは、
又は
f)
好ましくは
であり、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、R2は、水素であり、R3は、
a)
好ましくは、
b)
好ましくは、
又は
c)
好ましくは、
であり、各R3は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、及びプロピルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、R4は、メチルである。
上記の実施形態の各々において、R3は、ハロゲン、-O-C1～C6アルキル、-C1～C6アルキル-OH、又はC1～C6アルキルで任意に置換することができる。より好ましくは、R3は、クロロ、メトキシ、メチル、イソプロピル、又は
で任意に置換することができる。
R3において、C1～C6アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、又はブチルであり、
のような-OHで任意に置換することができる。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、R2は、C1～C6アルキルであり、R3は、
a)
好ましくは、
b)
好ましくは、
c)
好ましくは、
d)
e)
好ましくは、
f)
好ましくは
(式中、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される)
g)
好ましくは、
h)
好ましくは、
i)
好ましくは、
j)
好ましくは、
又は
k)
好ましくは、
である。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、R2はC1～C6アルキルであり、R3は、
a)
好ましくは、
b)
好ましくは、
c)
好ましくは、
d)
e)
好ましくは、
又は
f)
好ましくは
であり、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
上記の実施形態の各々において、R3は、ハロゲン、-O-C1～C6アルキル、-C1～C6アルキル-OH、又はC1～C6アルキルで任意に置換することができる。より好ましくは、R3は、クロロ、メトキシ、メチル、若しくはイソプロピル、又は
で任意に置換することができる。
R3において、C1～C6アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、又はブチルであり、
のような-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R2は、C1～C6アルキルであり、R2は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルからなる群から選択される。より好ましくは、R2は、C1～C3アルキルである。より好ましくは、R2は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルからなる群から独立して選択される。更により好ましくは、R2は、エチル又はイソプロピルからなる群から独立して選択される。R2は、OHで任意に置換することができる。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物に関し、R2は、C3～C6シクロアルキルであり、R3は、
a)
好ましくは、
b)
好ましくは、
c)
好ましくは、
d)
e)
好ましくは、
又は
f)
好ましくは
であり、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
上記の実施形態の各々において、R3は、ハロゲン、-O-C1～C6アルキル、-C1～C6アルキル-OH、又はC1～C6アルキルで任意に置換することができる。より好ましくは、R3は、クロロ、メトキシ、メチル、若しくはイソプロピル、又は
で任意に置換することができる。
R3において、C1～C6アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、又はブチルであり、
のような-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R2は、C5～C6シクロアルキルである。より好ましくは、R2は、シクロペンタンである。R2は、OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、及びプロピルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、R4は、メチルである。
更に、一実施形態において、本発明は、以下に定義される式(I)の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関し、
Xは、O、N、及びSからなる群から独立して選択され;
Yは、N及びOからなる群から独立して選択され;
原子価が許す限り、
は、単結合と二重結合との組合せであり、又は2つの単結合であり;
nは、1又は2であり;
R1は、
(式中、
Zは、Zの2つ以下がOである限り、CH2及びOからなる群から独立して選択され;
R5は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される)
であり;
R2は、C1～C6アルキル及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3は、
(式中、
R4の位置以外では、R3は、ハロゲン、C1～C6アルキル、又は-OMeで任意に置換することができ;
R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される)
からなる群から独立して選択され;
いずれかに記載されるC1～C6アルキルは、-OHで任意に置換することができ;
C3～C6シクロアルキルは、-OHで任意に置換することができる。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物を対象とする。
好ましくは、R1は、
であり、Zは、CH2であり、R5は、水素又はハロゲンである。
より好ましくは、R1は、
であり、Zは、CH2であり、R5は、水素又はF(フルオロ)である。
好ましくは、R5は、水素、又はF及びClから選択されるハロゲンである。より好ましくは、R5は、F又はClであり、更により好ましくは、R5は、F(フルオロ)である。
好ましくは、Xは、好ましくはOである。
好ましくは、Yは、好ましくはNである。
nは、好ましくは1である。
R2は、水素、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。好ましくは、R2は、水素、C1～C6アルキル、及びC5～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。好ましい一実施形態において、R2は、水素である。好ましくは、R2は、C1～C6アルキルであり、R2は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルからなる群から選択される。また別の実施形態において、R2は、C5～C6シクロアルキルであり、より好ましくは、R2は、シクロペンタンである。好ましくは、R2は、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルである。より好ましくは、R2は、エチルである。
好ましい実施形態において、本発明は、式(I)の化合物を提供し、R3は、以下:
から選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R3は、以下:
から選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R3は、
である。
より好ましくは、R3は、以下:
から選択される。
好ましくは、R4の位置以外では、R3は、ハロゲン、C1～C6アルキル、又は-OMeから選択される群の1つ又は2つで任意に置換することができる。好ましくは、R3は、-OHで更に任意に置換することができる1つ又は2つのC1～C6アルキルで任意に置換することができる。より好ましくは、R3は、-Cl、C1～C4アルキル、又は-OMeから選択される群の1つ又は2つで任意に置換することができ、C1～C4アルキルは、-OHで任意に置換することができる。更により好ましくは、R3は、-Cl、イソプロピル、及び-OMeから選択される群の1つ又は2つで任意に置換することができ、イソプロピルは、-OHで任意に置換することができる。
より好ましくは、R3は、以下:
から選択され、R3は、R3aで任意に置換され、R3aは、水素、ハロゲン、-O-C1～C6アルキル、-C1～C6アルキル-OH、又はC1～C6アルキルから選択される。より好ましくは、R3aは、水素、クロロ、メトキシ、メチル、イソプロピル、又は
から選択される。
好ましくは、R4は、水素及びC1～C6アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R4は、メチル、イソプロピル、又はエチルであり、特にメチル又はイソプロピルである。より好ましくは、R4は、メチル又はエチルである。更により好ましくは、R4は、メチルである。
好ましくは、C1～C6アルキルの例のいずれかにおいて、C1～C6アルキルは、-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、C3～C6シクロアルキルの例のいずれかにおいて、C3～C6シクロアルキルは、-OHで任意に置換することができる。
更なる実施形態において、本発明は、式(I')の化合物[原子価が許す限り、
は、式(Ia')若しくは(Ib')
に記載される単結合と二重結合との組合せである]、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関し、
X、Y、n、R0、R1、R2、及びR3は、上記に定義された通りである。式(I')の化合物に対して定義された実施形態は、本明細書で適用する。
更なる実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(I)の化合物[原子価が許す限り、
は、式(Ia)若しくは(Ib)
に記載される単結合と二重結合との組合せである]、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関し、
X、Y、n、R1、R2、及びR3は、上記に定義された通りである。式(I')(式中、R0はHである)又は式(I)の化合物に対して定義された実施形態は、本明細書で適用する。
好ましくは、単結合と二重結合との組合せは、式(Ib')若しくは(Ib)の化合物
又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に記載される通りであり、X、Y、n、R0、R1、R2、及びR3は、上記に定義された通りである。
また別の実施形態において、本発明は、式(Ic')、(Id')、(Id'')、若しくは(Id''')の化合物
として定義される式(I')の化合物、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関し、X、Y、n、R0、R1、R2、及びR3は、上記に定義された通りである。
好ましい実施形態において、本発明は、式(Ic)、(Ic')、(Id)、若しくは(Id')の化合物
として定義される式(I')の化合物、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関し、X、Y、R1、R2、及びR3は、上記に定義され、R0は、C1～C3アルキルである。
より好ましい実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、特に式(Ic)若しくは(Id)の化合物
として定義される式(I)の化合物、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関し、
X、Y、R1、R2、及びR3は、上記に定義される。式(I')又は(I)の化合物に対して定義された実施形態は、本明細書で適用する。
式(Ic)又は(Ic')の化合物は、nが1である場合の式(I')の化合物に相当する。式(Id)、(Id')、(Id'')、又は(Id''')の化合物は、nが2である場合の式(I')の化合物に相当する。
好ましくは、式(I')の化合物は、式(Ic)若しくは(Ic')の化合物
又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物であり、R0は、メチル又はエチルである。
より好ましくは、式(I')の化合物は、式(Ic)の化合物
又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物である。
また更なる実施形態において、本発明は、式(Ie')若しくは(If')の化合物
として定義される式(I')の化合物の立体異性体、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関し、X、Y、n、R0、R1、R2、及びR3は、上記に定義される。式(I')の化合物に対して定義された実施形態は、本明細書で適用する。
好ましい実施形態において、本発明は、式(Ie)若しくは(If)
の化合物として定義される式(I)の化合物の立体異性体、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関し、X、Y、n、R1、R2、及びR3は、上記に定義される。式(I)の化合物に対して定義された実施形態は、本明細書で適用する。
更なる実施形態において、本発明は、式(Ic)の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関し、
R1は、
(式中、
Zは、CH2であり;
R5は、水素又はハロゲンからなる群から独立して選択される)
であり;
Xは、Oであり;
Yは、Nであり;
原子価が許す限り、
は、単結合と二重結合との組合せであり;
R2は、水素、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。好ましい実施形態において、R2は、本明細書で上記に定義された通りである。別の実施形態において、R2は、エチルである。
一実施形態において、本発明は、式(I')の化合物に関し、R3は、ヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。好ましい実施形態において、R3は、本明細書で上記に定義された通りである。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の化合物を提供し、R3は、以下:
から選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
より好ましくは、R3は、以下:
から選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
更により好ましくは、R3は、以下:
から選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。好ましくは、R4は、メチル、イソプロピル、又はエチルである。より好ましくは、R4は、メチル又はイソプロピルである。更により好ましくは、R4は、メチルである。
更なる実施形態において、本発明は、式(Ic)の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関し、
R1は、
(式中、
Zは、CH2であり;
R5は、水素である)
であり;
Xは、Oであり;
Yは、Nであり;
原子価が許す限り、
は、単結合と二重結合との組合せであり;
R2は、エチルであり;
R3は、
から独立して選択され;
R4の位置以外では、R3は、-Cl、イソプロピル、又は-OMeで任意に置換することができ、イソプロピルは、-OHで任意に置換することができ;
R4は、メチル又はエチルである。
好ましくは、式(Ic)の化合物は、
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物であり、
R1は、
(式中、
Zは、CH2であり;
R5は、水素である)
であり;
Xは、Oであり;
Yは、Nであり;
原子価が許す限り、
は、単結合と二重結合との組合せであり;
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロペンタンからなる群から独立して選択される。更により好ましくは、R2は、水素、エチル、イソプロピル、又はシクロペンタンからなる群から独立して選択される。R2は、
のように、OHで任意に置換することができ;
R3は、
から独立して選択され、R4の位置以外では、R3は、Cl、イソプロピル、又は-OMeで任意に置換することができ、イソプロピルは、-OHで任意に置換することができ、R4は、メチル、イソプロピル、又はエチルである。より好ましくは、R4は、メチル又はイソプロピルである。更により好ましくは、R4は、メチルである。
好ましくは、式(Ic)の化合物は、
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物であり、
R1は、
(式中、
Zは、CH2であり;
R5は、水素である)
であり;
Xは、Oであり;
Yは、Nであり;
原子価が許す限り、
は、単結合と二重結合との組合せであり;
R2は、エチルであり;
R3は、
から独立して選択され、
R4の位置以外では、R3は、-Cl、イソプロピル、又は-OMeで任意に置換することができ、イソプロピルは、-OHで任意に置換することができ;
R4は、メチル又はエチルである。
更なる実施形態において、本発明は、式(I')の以下の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の以下の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、式(I')の以下の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
更なる実施形態において、本発明は、式(I')の以下の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
更なる実施形態において、本発明は、式(I')の以下の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
更なる実施形態において、本発明は、式(I')の以下の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、以下に定義される式(II')の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に更に関し、
Wは、O及びSからなる群から独立して選択され;
mは、1又は2であり;
R0は、H又はC1～C3アルキルであり;
R6は、
(式中、
Z1は、Z1の2つ以下がOである限り、CH2及びOからなる群から独立して選択され;
R9は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される)
であり;
R8は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R7は、ヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、任意に置換することができる。
更に、一実施形態において、本発明は、以下に定義される式(II)
を有する、式(II')の化合物(式中、R0はHである)、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関し、
Wは、O及びSからなる群から独立して選択され;
mは、1又は2であり;
R6は、
(式中、
Z1は、Z1の2つ以下がOである限り、CH2及びOからなる群から独立して選択され;
R9は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される)
であり;
R8は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R7は、ヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、任意に置換することができる。
別の実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、Wは、O及びSからなる群から独立して選択される。好ましくは、Wは、Oである。より好ましくは、Wは、Sである。
別の実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、mは、1である。
一実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、R0は、H又はC1～C3アルキルである。好ましくは、R0は、H、メチル、又はエチルである。より好ましくは、R0は、Hである。
別の実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、R6は、
(式中、Z1は、CH2であり、R9は、水素である)
である。
別の実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、R8は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、R8は、水素、C1～C6アルキル、及びC5～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。更により好ましくは、R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はシクロペンタンからなる群から独立して選択され、好ましくは、R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロペンタンからなる群から独立して選択される。更により好ましくは、R8は、エチル、イソプロピル、又はシクロペンタンからなる群から独立して選択される。R8は、OHで任意に置換することができる。より好ましくは、R8は、エチルである。
R7は、ヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
別の実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、R7は、N又はOから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有するヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はS、N、及びOから選択される互いに独立した1つ、2つ、若しくは3つのヘテロ原子を含有するC5～C6ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。より好ましくは、R7は、N又はOから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有するヘテロC3～C6シクロアルキル、C5～C6アリール、又はS、N、及びOから選択される互いに独立した1つ、2つ、若しくは3つのヘテロ原子を含有するC5～C6ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。更により好ましくは、R7は、1つのヘテロ原子を含有するヘテロC3～C6シクロアルキルであり、ヘテロ原子は、Oであり、R7は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換される。
一実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、R7は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換される、アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、-O-C1～C6アルキル又は-ハルで任意に置換される。特定の実施形態において、アリール基は、-O-C1アルキル又はハルで任意に置換され、ハロゲン(-ハル)は、好ましくは、クロロである。
一実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、R7は、S、N、及びOから選択される互いに独立した1つ、2つ、若しくは3つのヘテロ原子を含有するC5～C6ヘテロアリールであり、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHから選択される1つの置換基で任意に置換することができる。
更により好ましくは、R7は、
からなる群から独立して選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができ、いずれかに記載されるC1～C6アルキルは、-OHで任意に置換することができ、C3～C6シクロアルキルは、-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R7は、以下:
から独立して選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又はC1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
より好ましくは、R7は、以下:
から選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
上記の実施形態の各々において、R7は、ハロゲン、-O-C1～C6アルキル、-C1～C6アルキル-OH、又はC1～C6アルキルで任意に置換することができる。より好ましくは、R7は、クロロ、メトキシ、メチル、若しくはイソプロピル、又は
で任意に置換することができる。
R7において、C1～C6アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、又はブチルであり、
のような-OHで任意に置換することができる。
別の実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、及びプロピルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、R4は、メチルである。
一実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、R8は、水素であり、R7は、
a)
好ましくは、
b)
好ましくは、
c)
好ましくは、
d)
e)
好ましくは、
又は
f)
好ましくは
であり、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
別の実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、R8は、水素であり、R7は、
a)
好ましくは、
b)
好ましくは、
又は
c)
好ましくは、
であり、各R7は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
上記の実施形態の各々において、R7は、ハロゲン、-O-C1～C6アルキル、-C1～C6アルキル-OH、又はC1～C6アルキルで任意に置換することができる。より好ましくは、R7は、クロロ、メトキシ、メチル、若しくはイソプロピル、又は
で任意に置換することができる。
R7において、C1～C6アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、又はブチルであり、
のような-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、及びプロピルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、R4は、メチルである。
一実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、R8は、C1～C6アルキルであり、R7は、
a)
好ましくは、
b)
好ましくは、
c)
好ましくは、
d)
e)
好ましくは、
又は
f)
好ましくは
(式中、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される)
g)
好ましくは、
h)
好ましくは、
i)
好ましくは、
j)
好ましくは、
又は
k)
好ましくは、
である。
一実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、R8はC1～C6アルキルであり、R7は、
a)
好ましくは、
b)
好ましくは、
c)
好ましくは、
d)
e)
好ましくは、
又は
f)
好ましくは
であり、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
上記の実施形態の各々において、R7は、ハロゲン、-O-C1～C6アルキル、-C1～C6アルキル-OH、又はC1～C6アルキルで任意に置換することができる。より好ましくは、R7は、クロロ、メトキシ、メチル、若しくはイソプロピル、又は
で任意に置換することができる。
R7において、C1～C6アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、又はブチルであり、
のような-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R8は、C1～C6アルキルであり、R8は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルからなる群から選択される。より好ましくは、R8は、C1～C3アルキルである。より好ましくは、R8は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルからなる群から独立して選択される。更により好ましくは、R8は、エチル又はイソプロピルからなる群から独立して選択される。R8は、OHで任意に置換することができる。
一実施形態において、本発明は、式(II')の化合物に関し、特に式(II)の化合物に関し、R8は、C3～C6シクロアルキルであり、R7は、
a)
好ましくは、
b)
好ましくは、
c)
好ましくは、
d)
e)
好ましくは、
又は
f)
好ましくは
であり、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
上記の実施形態の各々において、R7は、ハロゲン、-O-C1～C6アルキル、-C1～C6アルキル-OH、又はC1～C6アルキルで任意に置換することができる。より好ましくは、R7は、クロロ、メトキシ、メチル、若しくはイソプロピル、又は
で任意に置換することができる。
R7において、C1～C6アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、又はブチルであり、
のような-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R8は、C1～C6アルキル又はC5～C6シクロアルキルである。より好ましくは、R8は、エチル又はシクロペンタンである。更により好ましくは、R8は、エチルである。好ましくは、R8は、C5～C6シクロアルキルである。より好ましくは、R8は、シクロペンタンである。R8は、OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、及びプロピルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、R4は、メチルである。
更なる実施形態において、本発明は、以下に定義される式(II)の化合物
又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、プロドラッグ、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関し、W、m、R6、Z1、R9、R8、及びR7は、本明細書で上記の式(II')の化合物において定義される。
一実施形態において、本発明は、式(II)の化合物、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関する。
更なる実施形態において、本発明は、以下に定義される式(II)の化合物
又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関し、
Wは、O及びSからなる群から独立して選択され;
mは、1又は2であり;
R6は、
(式中、
Z1は、Z1の2つ以下がOである限り、CH2及びOからなる群から独立して選択され;
R9は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される)
であり;
R8は、C1～C6アルキル及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R7は、
(式中、
R4の位置以外では、R7は、ハロゲン、C1～C6アルキル、又は-OMeで任意に置換することができ;
R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から選択される)
からなる群から独立して選択され;
いずれかに記載されるC1～C6アルキルは、-OHで任意に置換することができ;
C3～C6シクロアルキルは、-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R6は、
であり、Z1は、CH2であり、R9は、水素又はハロゲンである。
より好ましくは、R6は、
であり、Z1は、CH2であり、R9は、水素又はF(フルオロ)である。
別の実施形態において、本発明は、式(II)の化合物に関し、R9は、水素、又はF及びClから選択されるハロゲンである。より好ましくは、R9は、水素である。
一実施形態において、本発明は、式(II)の化合物に関し、Wは、Oである。一実施形態において、Wは、好ましくはSである。
一実施形態において、本発明は、式(II)の化合物に関し、mは、1である。
一実施形態において、本発明は、式(II)の化合物に関し、R8は、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルである。より好ましくは、R8は、エチルである。
一実施形態において、本発明は、式(II)の化合物に関し、R7は、以下:
から独立して選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R7は、以下:
から選択され、R4は、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる
一実施形態において、本発明は、式(II)の化合物に関し、R7は、
である。
より好ましくは、R7は、
である。
好ましくは、R4の位置以外では、R7は、ハロゲン、C1～C6アルキル、又は-OMeから選択される群の1つ又は2つで任意に置換することができる。好ましくは、R7は、-OHで更に任意に置換することができる1つ又は2つのC1～C6アルキルで任意に置換することができる。より好ましくは、R7は、-Cl、C1～C4アルキル、又は-OMeから選択される群の1つ又は2つで任意に置換することができ、C1～C4アルキルは、-OHで任意に置換することができる。更により好ましくは、R7は、-Cl、イソプロピル、及び-OMeから選択される群の1つ又は2つで任意に置換することができ、イソプロピルは、-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、R4は、水素及びC1～C6アルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、R4は、メチル又はエチルである。更により好ましくは、R4は、メチルである。
好ましくは、C1～C6アルキルの例のいずれかにおいて、C1～C6アルキルは、-OHで任意に置換することができる。
好ましくは、C3～C6シクロアルキルの例のいずれかにおいて、C3～C6シクロアルキルは、-OHで任意に置換することができる。
更なる実施形態において、本発明は、式(IIa')若しくは(IIb')の化合物
として定義される式(II')の化合物の立体異性体、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関し、W、m、R6、R7、R0、及びR8は、上記に定義される。式(II')の化合物に対して定義された実施形態は、本明細書で適用する。
好ましい実施形態において、本発明は、式(IIa)若しくは(IIb)の化合物
として定義される式(II)の化合物の立体異性体、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関し、W、m、R6、R7、及びR8は、上記に定義される。式(II)の化合物に対して定義された実施形態は、本明細書で適用する。
更なる実施形態において、本発明は、式(II')の以下の化合物
又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関する。
更なる実施形態において、本発明は、式(II')の以下の化合物
又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関する。
更なる実施形態において、本発明は、式(II')の以下の化合物
又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物に関する。
更なる実施形態において、本発明は、式(II)の以下の化合物
に関する。
本発明は、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む、医薬組成物に更に関する。
一実施形態において、医薬組成物は、本発明に定義される式(I')の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む。
一実施形態において、医薬組成物は、本発明に定義される式(I)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む。
更なる実施形態において、医薬組成物は、本発明に定義される式(I')の実施形態である式(Ia')、(Ia)、(Ib')、(Ib)、(Ic')、(Ic)、(Id')、(Id'')、(Id''')、(Id)、(Ie')、(Ie)、(If')、若しくは(If)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む。
一実施形態において、医薬組成物は、本発明に定義される式(II')若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む。
更なる実施形態において、医薬組成物は、本発明に定義される式(II')の実施形態である式(IIa')、(IIa)、(IIb')、若しくは(IIb)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む。
式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)、(Ib')、(Ib)、(Ic')、(Ic)、(Id')、(Id'')、(Id''')、(Id)、(Ie')、(Ie)、(If')、又は(If)、及び(II')、(II)、(IIa')、(IIa)、(IIb')、又は(IIb)の化合物に対して上記で定義された実施形態は、同様に本明細書で適用し、互いを組み合わせることができる。
本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載され、各実施形態で特定される特徴が、他の特定された特徴と組み合わせて、本発明の更なる実施形態を提供しうることは認識されよう。
換言すると、本発明は、医薬としての使用のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節、特に活性化の阻害に応答する、並びに/又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する疾患、障害、又は異常の処置、緩和、又は予防における使用のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。一実施形態において、調節は、IL-1ベータ及び/又はIL-1ベータレベルの低減及び/又は阻害である。特に、調節は、IL-1ベータの低減及び/又は阻害である。
別の実施形態において、本発明は、IL-1ベータを低減及び/又は阻害する、特にIL-1ベータを阻害する方法における使用のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節、特に活性化の阻害に応答する、疾患、障害、又は異常の処置、緩和、又は予防における使用のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の調節、特に活性化の阻害に応答する、疾患、障害、又は異常の処置、緩和、又は予防における使用のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
本発明は、IL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する、疾患、障害、又は異常の処置、緩和、又は予防における使用のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
換言すると、本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節、特に活性化の阻害に応答する、並びに/又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する疾患、障害、又は異常を処置、緩和、又は予防するための方法であって、治療有効量の本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象(例えば、患者)に投与する工程を含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節、特に活性化の阻害に応答する、疾患、障害、又は異常を処置、予防、又は緩和するための方法であって、治療有効量の本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象(例えば、患者)に投与する工程を含む、方法に関する。
本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の調節、特に活性化の阻害に応答する、疾患、障害、又は異常を処置、予防、又は緩和するための方法であって、治療有効量の本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象(例えば、患者)に投与する工程を含む、方法に更に関する。
一実施形態において、本発明は、IL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する、疾患、障害、又は異常を処置、予防、又は緩和するための方法であって、治療有効量の本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関する。
本発明は、医薬の製造のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用に関する。更なる実施形態において、本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節、特に活性化の阻害に応答する、並びに/又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する疾患、障害、又は異常を処置、緩和、又は予防するための医薬の製造のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用に関する。一実施形態において、疾患、障害、又は異常は、本明細書に開示されるリストから選択される。
本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節、特に活性化の阻害に応答する、疾患、障害、又は異常の処置、緩和、又は予防するための医薬の製造のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用に関する。
本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の調節、特に活性化の阻害に応答する、疾患、障害、又は異常の処置、緩和、又は予防するための医薬の製造のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用に関する。
本発明は、IL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する、疾患、障害、又は異常の処置、緩和、又は予防するための医薬の製造のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用に関する。
本発明は、IL-1ベータ及び/又はIL-1ベータレベルを低減及び/又は阻害するための医薬の製造のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用に関する。一実施形態において、本発明は、本明細書に定義された通り、IL-1ベータを低減及び/又は阻害するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、本明細書に定義された通り、IL-1ベータを低減するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施形態において、本発明は、インフラマソーム経路の成分を調節することによる、特にNLRP3インフラマソーム経路を調節することによる、タウオパシーの処置、緩和、又は予防における使用のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
別の実施形態において、疾患、障害、又は異常は、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1a、IL-37、IL-33、及びTh17細胞、好ましくはIL-1β及びIL-18の1つ又は複数の調節に応答する。
また別の実施形態において、疾患、障害、又は異常は、アルツハイマー病、パーキンソン病、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び痛風から選択される疾患、障害、又は異常である。
更なる実施形態において、疾患、障害、又は異常は、免疫系の疾患、障害、又は異常である。一実施形態において、疾患、障害、又は異常は、炎症性疾患、障害、又は異常である。また別の実施形態において、疾患、障害、又は異常は、自己免疫性疾患、障害、又は異常である。また別の実施形態において、疾患、障害、又は異常は、中枢神経系(CNS)の疾患、障害、又は異常である。また別の実施形態において、疾患、障害、又は異常は、皮膚の疾患、障害、若しくは異常、又は状態でありうる。疾患、障害、又は異常は、心血管系の疾患、障害、若しくは異常、又は状態でありうる。疾患、障害、若しくは異常、又は状態は、がん、腫瘍、又は他の悪性腫瘍でありうる。疾患、障害、若しくは異常、又は状態は、腎臓系の疾患、障害、又は異常でありうる。疾患、障害、若しくは異常、又は状態は、胃腸管の疾患、障害、又は異常でありうる。疾患、障害、若しくは異常、又は状態は、呼吸器系の疾患、障害、又は異常でありうる。疾患、障害、若しくは異常、又は状態は、内分泌系の疾患、障害、又は異常でありうる。疾患、障害、若しくは異常、又は状態は、肝臓関連の疾患、障害、又は異常でありうる。
一実施形態において、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節、特に活性化の阻害に応答する、疾患、障害、又は異常は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、痛風、偽痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群、家族性地中海熱(FMF)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)、高免疫グロブリン血症D、周期熱症候群(HIDS)、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、Majeed症候群、ざ瘡、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)、A20のハプロ不全(HA20)、PLCG2関連抗体欠損症・免疫調節異常(PLAID)、小児肉芽腫性関節炎(PGA)、PLCG2関連自己炎症性疾患・抗体欠損症・免疫調節異常(APLAID)、B細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血・周期熱・発育遅延(SIFD)、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)、スイート症候群、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、滑膜炎、膿疱症、ざ瘡、湿疹、脱毛症、紫外線角化症、過骨症、骨炎症候群(SAPHO)、多発性硬化症(MS)、乾癬、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ステロイド耐性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎由来の脳損傷、肥満、加齢黄斑変性(AMD)、角膜感染、ブドウ膜炎、ドライアイ、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、アルコール性肝疾患、皮膚接触過敏症、日焼け、変形性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、チクングンヤウイルス、ロスリバーウイルス、インフルエンザ、HIV、コロナウイルス、デング熱、ジカウイルス、化膿性汗腺炎(HS)、肺がん転移、膵がん、胃がん、骨髄異形成症候群、白血病、多発性筋炎、大腸炎、蠕虫感染、細菌感染、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理学的ストレス、ドレスラー症候群を含む心膜炎、虚血再灌流傷害、前頭側頭型認知症、HIV関連神経認知障害、コロナウイルス関連炎症性病理、及び外傷性脳損傷から選択することができる。
好ましくは、疾患、障害、又は異常は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息及びアレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群、抗好中球細胞質抗体関連血管炎(AAV)、狼瘡腎炎、抗糸球体基底膜(GMB)疾患、IgA腎症、糸球体腎炎(GN)、全身性エリテマトーデス(SLE)、巣状分節性糸球体硬化症、微小変化群(MCD)、乾癬性関節炎、並びに遺伝性回帰熱(HRF)から選択される。
より好ましくは、疾患、障害、又は異常は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息及びアレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型及び2型糖尿病、関節リウマチ、並びに骨髄異形成症候群から選択される。
更により好ましくは、疾患、障害、又は異常は、アルツハイマー病、パーキンソン病、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、関節リウマチ、及び痛風から選択される。更により好ましくは、疾患、障害、又は異常は、アルツハイマー病、パーキンソン病、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、関節リウマチ、及び痛風から選択される。
一実施形態において、本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分を調節することによる、特にNLRP3インフラマソーム経路を調節することによる、IL-18及び/又はIL-1ベータ関連疾患の処置、緩和、又は予防における使用のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物に関する。対象におけるIL-18及び/又はIL-1ベータのレベルは、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の投与の結果として低下する。
IL-18及び/又はIL-1ベータ関連の疾患、障害、又は異常は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、輸血関連肺障害、気管支肺異形成症(BPD)、急性呼吸不全症候群(ARDS)、小児自己炎症疾患又は状態、スチル病、特に成人スチル病又は若年性スチル病、若年性関節リウマチ(JRA)、若年性特発性関節炎(JIA)、全身型若年性特発性関節炎(SoJIA)、全身型若年性特発性関節炎(sJIA)、間質性肺疾患(ILD)、原発性、二次性、及び再発性MASを含むマクロファージ活性化症候群(MAS)、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、パーフォリン、munc 13-4及び18-2、シンタキシン(synthaxin)11における遺伝子欠損に関連する家族性(遺伝性)血球貪食性リンパ組織球症(FHLH)、免疫不全、例えばチェディアック-東症候群(CHS)、グリセリ症候群(GS)、X連鎖リンパ増殖症候群(XLP2)、アポトーシスタンパク質欠損症(XIAP)のX連鎖性阻害剤、感染性状態とりわけEBVのようなヘルペスウイルス及び他の病原体に関連する後天性血球貪食性リンパ組織球症、NLRC4突然変異に関連した自己炎症性症候群、巨細胞性動脈炎(GCA)、ざ瘡、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)、肺サルコイドーシス、心不全、虚血性心疾患、目乾燥症(DED)、角膜炎、角膜の潰瘍及び剥離、虹彩炎、緑内障、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、結膜炎、アレルギー性結膜炎、2型糖尿病、実質臓器及び血液学的幹細胞移植、虚血再灌流傷害、家族性地中海熱(FMF)、腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群(TRAPS)、高lgD症候群(メバロン酸キナーゼ遺伝子突然変異)、痛風、シュニッツラー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)とも呼ばれるウェゲナー肉芽腫症、橋本病、クローン病、早発性炎症性腸疾患(EOIBD)、超EOIBD(VEOIBD)、乳児IBD、新生児IBD、潰瘍性大腸炎、及びブラウ症候群(NOD-2突然変異)から選択される。
NLRP3インフラマソーム経路の調節は、病的炎症をもたらす、改変したIL-18レベル及び/又はIL-1ベータを伴う疾患又は障害又は異常において有益であるように思われる。
(Ia')、(Ia)、(Ib')、(Ib)、(Ic')、(Ic)、(Id')、(Id'')、(Id''')、(Id)、(Ie')、(Ie)、(If')、若しくは(If)のような式(I')の化合物、並びに(IIa')、(IIa)、(IIb')、及び(IIb)のような式(II')の化合物に対して上記で定義された実施形態は、同様に本明細書で適用し、互いを組み合わせることができる。
本発明は、対象において、NLRP3インフラマソーム活性のモジュレーター並びに/又はIL-18及び/若しくはIL-1bレベルのモジュレーターである、本明細書に定義される式(I')、(I)、(II')、又は(II)の化合物に関する。
一実施形態において、本発明は、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物、及び少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物を含む、医薬組成物を提供する。任意で、医薬組合せは、本明細書に記載される薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を含みうる。
別の実施形態において、本発明は、本発明に記載される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物と、式(I')、(I)、(II')、又は(II)の化合物と異なる少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物との組合せを含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む、医薬組成物に関する。
特に、更なる生物学的活性化合物は、異なる病理機構、例えば、とりわけ抗アミロイドベータ抗体、抗タウ抗体、アミロイドベータ小分子阻害剤、タウ凝集小分子阻害剤、抗アルファシヌクレイン抗体、又はアルファシヌクレイン凝集小分子阻害剤、抗TDP-43抗体、又は抗TDP-43凝集小分子阻害剤を標的化する疾患、障害、又は異常の処置に使用されるものでありうる。本発明の化合物が、更なる生物学的活性化合物と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物を単独療法で使用する場合の用量と異なりうる。このような生物学的活性化合物は、文献から周知されている。このような生物学的活性化合物は、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片、又は核酸であり、これは、治療活性であり、又は対象(例えば、患者)に本発明の化合物と組み合わせて投与される場合に治療活性を向上させる。
別の実施形態において、本発明は、医薬としての使用のための、本発明に記載される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物、及び式(I')、(I)、(II')、又は(II)の化合物と異なる少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物を含む組合せを含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む、医薬組成物に関する。
用語「組合せ」とは、1つの単位剤形での一定の組合せ、又は本発明の化合物及び組合せパートナー(例えば、「治療剤」若しくは「更なる生物学的活性化合物」とも呼ばれる、上記で説明した別の薬物)が、同時に独立して、若しくは時間間隔内で別々に投与されうる併用投与のいずれかを指す。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明に記載される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物、及び少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物、並びに任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を含む、組合せ、特に医薬組合せに関する。特に、少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物は、式(I')、(I)、(II')、又は(II)の化合物と異なる化合物である。
別の実施形態において、本発明は、医薬としての使用のための、治療有効量の本発明に記載される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物、及び式(I')、(I)、(II')、又は(II)の化合物と異なる少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物を含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む、組合せに関する。
本発明は、分析の参照又はin vitroスクリーニングツールとしての、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用に関する。本発明の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物は、活性化したNLRP3インフラマソーム経路を用いた細胞の特徴付けのため、及びNLRP3インフラマソーム経路を標的化する化合物の試験のための分析の参照又はin vitroスクリーニングツールとして使用することができる。
したがって、本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する、又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する障害又は異常を処置、緩和、又は予防するための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用を提供し、医薬は、更なる生物学的活性剤との投与のために調製される。本発明はまた、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する、又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する障害又は異常を処置、緩和、又は予防するための更なる生物学的活性剤の使用を提供し、更なる生物学的活性剤は、本発明の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物と共に投与される。
別の実施形態において、本発明は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する、又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する障害又は異常を処置、緩和、又は予防するための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用を提供し、調節は、IL-1ベータ及び/又はIL-1ベータレベルの低減及び/又は阻害である。好ましくは、調節は、IL-1ベータの低減及び/又は阻害である。好ましくは、調節は、IL-1ベータの阻害である。別の実施形態において、本発明は、特にIL-1ベータを阻害するための医薬としての使用のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態において、本発明はまた、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する、又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する疾患、障害、又は異常を処置、緩和、又は予防する方法における使用のための、本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を提供し、式(I')、(I)、(II')、又は(II)の前記化合物は、更なる生物学的化合物との投与のために調製される(本明細書に定義)。
別の実施形態において、本発明はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、痛風、偽痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群、家族性地中海熱(FMF)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)、高免疫グロブリン血症D、周期熱症候群(HIDS)、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、Majeed症候群、ざ瘡、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)、A20のハプロ不全(HA20)、PLCG2関連抗体欠損症・免疫調節異常(PLAID)、小児肉芽腫性関節炎(PGA)、PLCG2関連自己炎症性疾患・抗体欠損症・免疫調節異常(APLAID)、B細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血・周期熱・発育遅延(SIFD)、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)、スイート症候群、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、滑膜炎、膿疱症、ざ瘡、湿疹、脱毛症、紫外線角化症、過骨症、骨炎症候群(SAPHO)、多発性硬化症(MS)、乾癬、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ステロイド耐性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎由来の脳損傷、肥満、加齢黄斑変性(AMD)、角膜感染、ブドウ膜炎、ドライアイ、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、アルコール性肝疾患、皮膚接触過敏症、日焼け、変形性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、チクングンヤウイルス、ロスリバーウイルス、インフルエンザ、HIV、コロナウイルス、デング熱、ジカウイルス、化膿性汗腺炎(HS)、肺がん転移、膵がん、胃がん、骨髄異形成症候群、白血病、多発性筋炎、大腸炎、蠕虫感染、細菌感染、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理学的ストレス、ドレスラー症候群を含む心膜炎、虚血再灌流傷害、前頭側頭型認知症、HIV関連神経認知障害、コロナウイルス関連炎症性病理、及び外傷性脳損傷から選択される、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する、又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節、特に低減に応答する疾患、障害、又は異常を処置、緩和、又は予防する方法であって、好ましくは、障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群、抗好中球細胞質抗体関連血管炎(AAV)、狼瘡腎炎、抗糸球体基底膜(GMB)疾患、IgA腎症、糸球体腎炎(GN)、全身性エリテマトーデス(SLE)、巣状分節性糸球体硬化症、微小変化群(MCD)、乾癬性関節炎、及び遺伝性回帰熱(HRF)から選択され、対象に、治療有効量の本発明に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物、若しくは互変異性体、若しくは多形体、若しくは薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明はまた、それを必要とする対象においてIL-1ベータを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法を提供する。
特に、疾患、障害、又は異常は、NLRP3インフラマソーム経路の活性化の阻害に応答するものである。より具体的には、疾患、障害、又は異常は、例えば限定されないが、IL-1β又はIL-18の1つ又は複数の調節に応答する。例えば、疾患、障害、又は異常は、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1a、IL-37、IL-33、及びTh17細胞の1つ又は複数の調節に応答し、好ましくは疾患、障害、又は異常は、IL-1β及び/又はIL-18の調節に応答する。
本発明の化合物を合成する方法
本発明の化合物は、以下のスキーム又は実施例に記載される合成経路により、本明細書に開示される式(I')、(I)、(II')、又は(II)の化合物の定義にしたがって調製することができる。本明細書に記載される全ての方法は、別段本明細書に指示されない限り、又は別段明らかに文脈で否定されない限り、任意の好適な順番で実施することができる。本明細書で提供される任意の又は全ての例、又は例示的言語(例えば、～のような、好ましくは)の使用は、本発明をより良好に説明することを意図するのみであり、特に請求される本発明の範囲に限定を主張するものではない。
以下の一般的な方法において、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、W、及びnは、上記の実施例において予め定義される、又はスキームにおける指示に限定される。別段記述されない限り、出発物質は、市販されるか、公知の方法を介して調製されるかのいずれかである。
本発明は、本明細書に開示される式(I')、(I)、(II')、又は(II)の化合物を調製するための方法に関する。好ましくは、方法は、上記に開示される式(I')の化合物又は下位実施形態のいずれか、より好ましくは式(I)の化合物、更により好ましくは式(Ic)の化合物を調製するためである。更なる実施形態において、方法は、好ましくは、上記に開示される式(II')の化合物、式(II)の化合物、又は下位実施形態のいずれかを調製するためである。
一実施形態において、方法は、縮合剤の存在下、式(I')の化合物を調製するための式(II')の化合物の環化の工程:
を含み、R6、W、m、n、R7、R8、X、Y、R1、R2、R0、及びR3は、上記に定義された通りである。
一実施形態において、方法は、縮合剤の存在下、式(I)の化合物を調製するための式(II)の化合物の環化の工程:
を含み、R6、W、m、n、R7、R8、X、Y、R1、R2、及びR3は、上記に定義された通りである。
好ましくは、本方法は、縮合剤の存在下、式(I)の化合物を調製するための式(II)の化合物の環化の工程を含む。
縮合剤は、塩基の存在下、式(I)の化合物を調製するための式(II)の化合物の環化のために使用する。塩基は、好ましくは、トリメチルアミン(Et3N)である。縮合剤は、好ましくは、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)、向山試薬、ヨードメタン、又はTsClである。環化は、好ましくは、室温(rt)で行う。
更なる実施形態において、方法は、縮合剤の存在下、式(Ic)の化合物を調製するための式(II)の化合物の環化の工程:
を含み、R6、W、R7、R8、X、Y、R1、R2、及びR3は、上記に定義された通りである。
好ましくは、本方法は、縮合剤の存在下、式(I')の化合物を調製するための式(II')の化合物の環化工程を含む。より好ましくは、本方法は、縮合剤の存在下、式(I)の化合物を調製するための式(II)の化合物の環化工程を含む。
縮合剤は、塩基の存在下、式(I')の化合物を調製するための式(II')の化合物の環化のために使用する。塩基は、好ましくは、トリメチルアミン(Et3N)である。縮合剤は、好ましくは、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)、向山試薬、ヨードメタン、又はTsClである。環化は、好ましくは、室温(rt)で行う。
一実施形態において、式(II')の化合物を調製するための方法は、溶媒及び塩基の存在下、式(III')の化合物を式(IV)の尿素又はチオ尿素誘導体とカップリングする工程
を含み、R6、W、R7、R0、及びR8は、上記に定義された通りである。
一実施形態において、式(II)の化合物を調製するための方法は、溶媒及び塩基の存在下、式(III)の化合物を式(IV)の尿素又はチオ尿素誘導体とカップリングする工程
を含み、R6、W、R7、及びR8は、上記に定義された通りである。
溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン(DCM)である。塩基は、好ましくは、トリメチルアミン(Et3N)である。カップリング反応は、好ましくは、室温(rt)で行う。
一実施形態において、方法は、縮合剤の存在下、式(I')の化合物を調製するための式(II')の化合物の環化の工程
(式中、R6、W、m、n、R7、R8、X、Y、R1、R2、R0、及びR3は、上記に定義された通りである)と続く、式(I')の化合物を調製するための鹸化の工程を含み、X、Y、R0、R1、及びR3は、上記に定義された通りであり、R2は、鹸化剤の存在下での水素である。
好ましい実施形態において、方法は、縮合剤の存在下、式(I)の化合物を調製するための式(II)の化合物の環化の工程
(式中、R6、W、m、n、R7、R8、X、Y、R1、R2、及びR3は、上記に定義された通りである)と続く、式(I)の化合物を調製するための鹸化の工程を含み、X、Y、R1、及びR3は、上記に定義された通りであり、R2は、鹸化剤の存在下での水素である。
本明細書に開示される実施形態、好ましい実施形態、より好ましい実施形態のいずれの組合せも、本発明において想定される。
医薬組成物
本発明の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を単独で投与することが可能である一方、標準的な薬務にしたがって医薬組成物に製剤化することが望ましい。故に、本発明はまた、治療有効量の式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を含み、薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を含む混合剤を任意に含む、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物に対する用語「治療有効量」とは、対象の生物学的若しくは医学的応答、例えば酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害を誘発する、又は症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を緩慢若しくは遅延させる、若しくは疾患、障害、若しくは異常を予防する、等である、本発明の化合物(例えば、式(I')、(I)、(II')の化合物若しくは式(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物)の量を指す。一実施形態において、用語「治療有効量」とは、それを必要とする対象(例えば、患者)に投与される場合、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する、又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18の調節、特に低減に応答する疾患、障害、又は異常を少なくとも部分的に緩和、予防、及び/又は改善するのに効果的である、本発明の化合物の量を指す。
薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、及び添加剤は、薬学分野において周知されており、例えば、Remington、Pharmaceutical Sciences、第18版(Alfonso R. Gennaro編; Mack Publishing Company社、Easton、PA、1990年)、Remington: the Science、and Practice of Pharmacy、第19版(Lippincott, Williams & Wilkins社、1995年)、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第3版(Arthur H. Kibbe編; Amer. Pharmaceutical Assoc、1999年)、Pharmaceutical Codex: Principles、and Practice of Pharmaceutics、第12版(Walter Lund編; Pharmaceutical Press社、London、1994年)、The United States Pharmacopeia: The National Formulary (United States Pharmacopeial Convention)、Fiedler「Lexikon der Hilfsstoffe」第5版、Editio Cantor Verlag社、Aulendorf、2002年、「The Handbook of Pharmaceutical Excipients」、第4版、American Pharmaceuticals Association、2003年、並びにGoodman及びGilman: the Pharmacological Basis of Therapeutics (Louis S. Goodman及びLee E. Limbird編; McGraw Hill社、1992年)に記載されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
担体、賦形剤、補助剤、及び医薬添加剤は、意図した投与経路及び標準的な薬務に関して選択することができる。これらの化合物は、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容できるものでなければならない。
本発明の医薬組成物の製剤化に使用されうる薬学的に有用な添加剤は、例えば、ビヒクル、溶媒(例としてエタノールのような一価アルコール、イソプロパノール、及びグリコールのような多価アルコール)、食用油(例としてダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、及び綿実油)、油性エステル(例としてオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピル)、結合剤(例としてヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、アルファ化デンプン、及びその組合せ)、可溶化剤、増粘化剤、安定剤、崩壊剤(例としてカルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Ca)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC-Na)、架橋PVP(例えばクロスポビドン、ポリプラスドン(登録商標)、又はコリドン(登録商標)XL)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グアールガム、架橋CMC(クロスカルメロースナトリウム、例えばAc-Di-Sol(登録商標))、カルボキシメチルデンプン-Na(デンプングリコール酸ナトリウム)(例えばプリモジェル(登録商標)又はエクスプロタブ(登録商標))、好ましくは架橋PVP及び/又はクロスカルメロースナトリウム)、流動促進剤(例としてコロイド状SiO2(例えばアエロジル(登録商標)200)、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルク、及びその組合せ)、潤沢剤(例としてステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム又はケイ酸カルシウム、ステアリン酸、水添ヒマシ油、タルク、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸フマル酸ナトリウム(sodium stearate fumarate)、及びその組合せ)、緩衝化剤、乳化剤、湿潤化剤、懸濁化剤、甘味剤、着色剤、香料、コーティング剤、保存剤、抗酸化剤、加工剤、薬物送達調節剤及びエンハンサー(例としてリン酸カルシウム)、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点蝋、並びにイオン交換樹脂を含みうる。
担体は、特に限定されず、投与経路並びに医薬組成物の形態(即ち、固体、液体等)に依存する。好適な担体は、限定されないが、ポリオール類、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール;二糖類、例えばラクトース、スクロース、デキストロース、及びマルトース;多糖類、例えばマルトデキストリン及びデキストラン;デンプン類、例えばトウモロコシデンプン;セルロース類、例えば微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はその混合物;シクロデキストリン(cylodextrin)、並びに無機剤、例えばリン酸二カルシウム、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、タルカム、及びシリカを含む。微結晶セルロース、スクロース、及び/又はラクトースは、担体として好ましい。その組合せもまた利用することができる。担体はまた、投与経路及び標的によって選択しなければならないタンパク質及び細胞透過ペプチドを含みうる。
賦形剤は、特に限定されず、投与経路並びに医薬組成物の形態(即ち、固体、液体等)に依存する。賦形剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン、並びにその組合せを含む。
補助剤は、それ自体が薬学的効果をほとんど有さない、又は薬学的効果がない添加物質であるが、共に投与される場合、本発明の化合物の効力又は効能を高める添加物質である。
本発明の化合物の投与(送達)経路は、限定されないが、以下の投与経路:経口(例えば錠剤、カプセル剤、又は摂取可能な溶液)、局所、粘膜(例えば鼻腔スプレー剤又は吸入用エアロゾル剤)、経鼻、非経口(例えば注射形態による)、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、動脈内、鞘内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼(硝子体内又は前房内)、経皮、直腸、バッカル、硬膜外、及び舌下の1つ又は複数を含む。
例えば、化合物は、錠剤、カプセル剤、胚珠状(ovule)、エリキシル剤、溶液剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができ、即時放出、遅延放出、調整放出、持続放出、パルス放出、又は制御放出の適用のために、着香剤又は着色化剤を含有することができる。
錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、及びグリシンのような添加剤、デンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカのデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及びある特定の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン、及びアカシアのような顆粒化結合剤を含有しうる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルクのような滑沢剤を含むことができる。類似の種類の固体組成物もまた、ゼラチンカプセル剤における充填剤として利用することができる。この点における好ましい添加剤は、デンプン、セルロース、乳糖、例えばラクトース、又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤に対して、薬剤は、様々な甘味剤又は着香化剤、着色剤又は色素と、乳化剤及び/又は懸濁化剤と、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリンのような賦形剤、並びにその組合せと組み合わせることができる。
本発明の化合物が、本明細書に開示される通り、非経口投与される場合、このような投与の例は、化合物を静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、若しくは皮下投与することの1つ若しくは複数、及び/又は注射技術を使用することを含む。非経口投与に対して、化合物は、他の物質、例えば溶液を血液と等張させるのに十分な塩又はグルコースを含有しうる滅菌水溶液の形態で使用することができる。水溶液は、必要ならば、好適に緩衝化しなければならない(好ましくは、pHが3～9になるように)。滅菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知されている標準的な薬学的技術により容易に達成される。
示す通り、本発明の化合物は、鼻腔内に又は吸入により投与することができ、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA134AT)若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA)のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、又は他の好適な気体の使用と共に、加圧容器、ポンプ、スプレー、又はネブライザーからの乾燥粉末吸入器又はエアロゾルスプレーの提示の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達する弁を設けることにより決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、又はネブライザーは、例えばエタノールと溶媒のような噴霧剤との混合物を使用して活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができ、滑沢剤、例えばソルビタントリオレートを更に含有することができる。吸入器又は吹き入れ器での使用のためのカプセル剤及びカートリッジ(例えばゼラチンから作製)は、化合物とラクトース又はデンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
或いは、本発明の化合物は、本明細書に定義される通り、坐剤若しくは膣坐剤の形態で投与することができる、又は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、若しくは散布剤の形態で局所適用されうる。本発明の化合物はまた、本明細書に定義される通り、例えば、皮膚貼付剤の使用により真皮又は経皮投与されうる。
これらはまた、肺内又は直腸経路により投与されうる。これらはまた、眼の経路により投与されうる。眼での使用に対して、化合物は、等張性でpH調節した滅菌生理食塩水中の微粉砕化した懸濁液として、又は好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と任意に組み合わせた等張性でpH調節した滅菌生理食塩水中の溶液として、製剤化することができる。或いは、これらは、ワセリンのような軟膏剤に製剤化することができる。
皮膚への局所適用に対して、本発明の化合物は、例えば以下:鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化蝋、及び水の1つ又は複数との混合物に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適な軟膏剤として製剤化することができる。或いは、これらは、例えば以下:鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水の1つ又は複数の混合物に懸濁又は溶解した好適なローション剤又はクリーム剤として製剤化することができる。
典型的には、医師は、個々の対象に最も好適である実際の投与量を決定する。任意の特定の個体に対する具体的な用量レベル及び投薬の頻度は様々でありえ、利用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出率、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、並びに個体が受ける療法を含む様々な因子に依存する。
特許請求する化合物は、本明細書に定義される通り、本明細書に定義されるように単独で又は1つ若しくは複数の他の生物学的活性化合物と組み合わせて、引用する状態の処置、緩和、又は予防のために使用することができる。特に、他の生物学的活性化合物は、引用する疾患の処置、緩和、又は予防のために使用するものでありうる。
上記で言及する組合せは、医薬製剤の形態での使用のために好都合に提示されうる。このような組合せの個々の成分は、任意の好都合な経路により、別々に又は合わせて医薬製剤を順次又は同時のいずれかで投与することができる。順次投与される場合、本発明の化合物又は他の生物学的活性化合物のいずれかが最初に投与されうる。同時に投与される場合、組合せは、同じ医薬組成物又は異なる医薬組成物のいずれかで投与することができる。同じ製剤と組み合わせる場合、2つの化合物が安定しており、互いに及び製剤の他の成分に相溶性がある必要があることが理解される。別々に製剤化する場合、これらは、任意の好都合な製剤で、好都合にはこのような化合物に対して当該技術分野で知られている手法で提供されうる。
本発明の医薬組成物は、例えばRemington、Pharmaceutical Sciences、第15版.、Mack Publishing Co.社、New Jersey (1975)に記載されるような、当業者にそれ自体知られている手法で生成することができる。
本発明による化合物はまた、本明細書に開示される通り、少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物及び/又は薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、若しくは添加剤との混合物の形態で提供することができる。化合物及び/又は更なる生物学的活性化合物は、好ましくは、治療有効量で存在する。
更なる生物学的活性化合物の性質は、混合物の意図した使用に依存する。更なる生物学的活性物質又は化合物は、本発明による化合物と同じ若しくは類似の機序により、又は無関係の作用機序により、又は関係した及び/若しくは無関係の作用機序の多様性によりその生物学的効果を発揮する。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体変化を含む。本発明の化合物の同位体変化は、少なくとも1つの原子が、同じ原子番号を有するが、天然で通常見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子と置き換わるものとして定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、及び36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体を含む。本発明のある特定の同位体変化、例えば3H又は14Cのような放射性同位体を組み込むものは、薬物及び/又は基質組織の分布研究に有用である。トリチウム化、即ち3H及び炭素14、即ち14Cの同位体は、調製の容易さ及び食味の良さのために特に好ましい。18F標識化合物は、PETのような画像化の適用に特に好適である。更に、重水素、即ち2Hのような同位体との置換は、より良好な代謝安定性、例えばin vivoでの半減期の延長、又は投与量要件の低減に起因するある特定の治療上の利点を得ることができるので、同じ状況が好まれうる。本発明の化合物の同位体変化は、一般に、説明した方法のような従来の手順により、又は好適な試薬の適切な同位体変化を使用する以下の実施例及び調製に記載される調製により調製することができる。
本発明の使用の方法
NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する、並びに/又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節に応答する多くの異なる疾患、障害、又は異常に関連して、又はその結果として起こる炎症性応答におけるNLRP3誘発性IL-1及びIL-18の役割に対する証拠が存在する(Menu等、Clinical、and Experimental Immunology、2011年、166、1～15頁、Strowig等、Nature、2012年、481、278～286頁)。本発明は、価値のある薬学的特性、例えばNLRP3インフラマソーム経路でのNLRP3阻害特性を呈する、本明細書に定義される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を提供する。本発明の前記化合物は、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する、並びに/又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節に応答する疾患又は障害又は異常の処置、緩和、又は予防に有用でありうる。いくつかの疾患、障害、又は異常は、例えば、以下の1つを含むNLRP3に関係することを示している:
A. 中枢神経系(CNS)疾患、障害、又は異常、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎由来の脳損傷、運動ニューロン疾患、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、又は多発性硬化症(MS);
B. 免疫性疾患、障害、又は異常(例えば自己免疫性疾患、障害、又は異常、及び免疫系を含む疾患、障害、又は異常)、例えば、1型糖尿病、化膿性汗腺炎(HS)、シュニッツラー症候群、原発性進行性多発性硬化症(PPMS)、シェーグレン症候群、続発性進行性多発性硬化症(SPMS)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、移植片対宿主疾患、又は再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を含む多発性硬化症(MS);
C. 炎症性疾患、障害、又は異常の結果として起こる自己炎症及び炎症を含む、炎症性疾患、例えば、メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)、高免疫グロブリン血症D、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、ざ瘡、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)、成人発症スチル病(AOSD)、Majeed症候群、PLCG2関連抗体欠損症・免疫調節異常(PLAID)、PLCG2関連自己炎症性疾患・抗体欠損症・免疫調節異常(APLAID)、化膿性関節炎、A20のハプロ不全(HA20)、小児肉芽腫性関節炎(PGA)、又はB細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血・周期熱・発育遅延(SIFD);
D. 皮膚の疾患、障害、又は異常、例えば、化膿性汗腺炎(HS)、皮膚炎、乾癬、皮膚接触過敏症、ざ瘡、周期熱症候群(HIDS)、スイート症候群、湿疹、皮膚病変、火傷、創傷、創傷治癒、外傷、日焼け、紫外線角化症、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、又は脱毛症;
E. 眼の疾患、障害、又は異常、例えば、加齢黄斑変性(AMD)、角膜感染、ブドウ膜炎、緑内障、ドライアイ、又は脱髄;
F. 心血管の疾患、障害、又は異常(例えば心血管系の疾患、障害、又は異常)、例えば、心筋梗塞、高血圧、虚血再灌流傷害、ドレスラー症候群を含む心膜炎、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、又は脳卒中;
G. 代謝性の疾患、障害、又は異常、例えば、2型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、痛風、又は偽痛風;
H. 呼吸器の疾患、障害、又は異常(例えば呼吸器系の疾患、障害、又は異常)、例えば、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、アレルギー性炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ステロイド耐性喘息、又は喘息;
I. 肝臓の疾患、障害、又は異常、(例え肝性疾患、障害、又は異常)、例えば、アルコール性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患(AFLD)、アルコール性脂肪肝(ASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、又は進行した線維症の段階F3及びF4を含む非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);
J. 腎臓の疾患、障害、又は異常(例えば腎臓系の疾患、障害、又は異常)、例えば、オキサレート誘発性腎症、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、又は腎疾患;
K. がんの疾患、障害、又は異常(例えばがん、腫瘍、又は悪性腫瘍)、例えば、肺がん(例えば肺がん転移)、膵がん、胃がん、白血病、骨髄異形成症候群(MOS)、皮膚がん、内分泌系の腫瘍、又は甲状腺がん;
L. ウイルス感染を含む感染症、例えば、蠕虫感染(例えば住血吸虫、線虫、条虫、又は吸虫由来)、ウイルス性脳炎、細菌感染、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、HIV関連神経認知障害、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)、慢性細菌性骨髄炎、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、若しくはてんかん;アルファウイルス(例えばチクングンヤウイルス及びロスリバーウイルス)、フラビウイルス属(flavivirus)(例えばデング熱、及びジカウイルス)、コロナウイルス関連炎症性病理、コロナウイルス、又はインフルエンザウイルス;
M. 心理学的な疾患、障害、又は異常、例えば、うつ病及び心理学的ストレス;
N. 炎症性疾患、障害、又は異常の結果として起こる炎症を含む、炎症、例えば、自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として起こる炎症、感染の結果として起こる炎症、又は外傷、傷害、若しくは自己免疫に二次的な炎症。炎症の例は、以下に関連して、又は以下の結果として起こる炎症性応答を含む:
i. 関節の疾患、障害、若しくは異常、例えば、周期熱症候群(HIDS)、関節リウマチ、膿疱症、滑膜炎、変形性関節炎、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、全身型若年性特発性関節炎、骨炎症候群(SAPHO)、過骨症、再発性多発性軟骨炎、若しくは成人発症スチル病;
ii. 胃腸の疾患、障害、若しくは異常(例えば胃腸管の疾患、障害、若しくは異常)、例えば、大腸炎、潰瘍性大腸炎、若しくは炎症性腸疾患;
iii. 筋肉の疾患、障害、若しくは異常、例えば、多発性筋炎若しくは重症筋無力症;
iv. 内分泌系の疾患、障害、若しくは異常、例えば、糖尿病、副甲状腺疾患(例えば甲状腺機能低下症)、内分泌系の腫瘍、甲状腺がん、若しくは低血糖症;及び/又は
v. 血管の疾患、障害、若しくは異常、例えば、ベーチェット病。
一実施形態において、疾患、障害、又は異常は、アルツハイマー病、パーキンソン病、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び痛風から選択される。
特に、疾患、障害、又は異常は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、痛風、偽痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群、家族性地中海熱(FMF)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)、高免疫グロブリン血症D、周期熱症候群(HIDS)、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、Majeed症候群、ざ瘡、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)、A20のハプロ不全(HA20)、PLCG2関連抗体欠損症・免疫調節異常(PLAID)、小児肉芽腫性関節炎(PGA)、PLCG2関連自己炎症性疾患・抗体欠損症・免疫調節異常(APLAID)、B細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血・周期熱・発育遅延(SIFD)、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)、スイート症候群、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、滑膜炎、膿疱症、ざ瘡、湿疹、脱毛症、紫外線角化症、過骨症、骨炎症候群(SAPHO)、多発性硬化症(MS)、乾癬、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ステロイド耐性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎由来の脳損傷、肥満、加齢黄斑変性(AMD)、角膜感染、ブドウ膜炎、ドライアイ、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、アルコール性肝疾患、皮膚接触過敏症、日焼け、変形性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、チクングンヤウイルス、ロスリバーウイルス、インフルエンザ、HIV、コロナウイルス、デング熱、ジカウイルス、化膿性汗腺炎(HS)、肺がん転移、膵がん、胃がん、骨髄異形成症候群、白血病、多発性筋炎、大腸炎、蠕虫感染、細菌感染、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理学的ストレス、ドレスラー症候群を含む心膜炎、虚血再灌流傷害、前頭側頭型認知症、HIV関連神経認知障害、コロナウイルス関連炎症性病理、及び外傷性脳損傷から選択され、好ましくは、障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群、抗好中球細胞質抗体関連血管炎(AAV)、狼瘡腎炎、抗糸球体基底膜(GMB)疾患、IgA腎症、糸球体腎炎(GN)、全身性エリテマトーデス(SLE)、巣状分節性糸球体硬化症、微小変化群(MCD)、乾癬性関節炎、及び遺伝性回帰熱(HRF)から選択される。
また別の実施形態において、疾患、障害、又は異常は、好ましくは、炎症性疾患、障害、若しくは異常;又は自己免疫性疾患、障害、若しくは異常;又は皮膚の疾患、障害、若しくは異常(例えば、限定されないが、乾癬、ざ瘡、湿疹、脱毛症、若しくは紫外線角化症);又は心血管系の疾患、障害、若しくは異常;又はがん、腫瘍、又は悪性腫瘍のような疾患、障害、若しくは異常;又は腎臓系の疾患、障害、若しくは異常;胃腸管の疾患、障害、若しくは異常;呼吸器系の疾患、障害、若しくは異常;又は内分泌系の疾患、障害、若しくは異常;又は中枢神経系(CNS)の疾患、障害、若しくは異常;又は肝臓の疾患、障害、若しくは異常である。
定義
本出願の意味の範囲内で、以下の定義は、別段指定されない限り適用し、適切な場合、単数形で使用される用語はまた、複数形を含み、逆もまた同様である。
「アルキル」とは、炭素及び水素原子からなる飽和した直鎖又は分岐の有機部分を指す。好適なアルキル基の例は、1～6個の炭素原子、好ましくは1～4個の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、及びイソブチルを含む。本発明の範囲以内で、任意のアルキル基は、「任意の置換基」として以下で定義される1つ又は複数(好ましくは1又は2個)の置換基で任意に置換することができる。用語「C1～C6アルキル」とは、1～6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。用語「C1～C4アルキル」、「C1～C3アルキル」、又は「C1アルキル」は、それに応じて解釈されるべきである。
「ハル」又は「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、及びIを指す。好ましくは、ハロゲンは、F又はClである。より好ましくは、ハロゲンは、Clである。更により好ましくは、ハロゲンは、Fである。
「-O-C1～C6アルキル」とは、式-O-Raの基を指し、Raは、上記で全体的に定義されるような「C1～C6アルキル」基である。「-O-C1～C6アルキル」の例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ペントキシ、及びヘキソキシを含む。
「C1～C6アルキル-OH」とは、上記で定義されるようなC1～C6アルキル基を指し、C1～C6アルキル基の水素原子の1つは、「OH」で置き換えられる。「C1～C6アルキル-OH」の例は、限定されないが、ヒドロキシ-メチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-ヒドロキシ-プロピル、3-ヒドロキシ-エチル、及び5-ヒドロキシ-ペンチルを含む。
「シクロアルキル」とは、飽和した単環式、二環式、又は三環式ヒドロカルビル基を指す(各環は3～6個の環炭素原子を有する)。好ましくは、「シクロアルキル」とは、飽和単環式ヒドロカルビル基を指す。用語「C3～C6シクロアルキル」とは、3～6個の炭素原子を有する飽和単環式ヒドロカルビル基を指す。用語「C5～C6シクロアルキル」は、それに応じて解釈されるべきである。例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
「ヘテロC3～C6シクロアルキル」とは、窒素、酸素、及び硫黄から個別に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む、安定した5又は6員の非芳香族単環基を指す。好ましくは、5又は6員の非芳香族単環基は、1つのヘテロ原子を含む。より好ましくは、ヘテロ原子は、酸素である。例は、限定されないが、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランを含む。
「アリール」とは、環部分「3～8員環」、即ち3、4、5、6、7、又は8員環において3～8個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、用語「アリール」とは、6個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、「アリール」は、フェニルである。
「ヘテロアリール」とは、芳香族「3～8員環」、即ち3、4、5、6、7、又は8員環を指し、環の炭素原子のいずれも置き換わらない、又は環の炭素原子の1つ若しくは複数は、同じ若しくは異なるヘテロ原子の1若しくは2個(3員環に対して)、1、2、若しくは3個(4員環に対して)、1、2、3、若しくは4個(5員環に対して)、若しくは1、2、3、4、若しくは5個(6員環に対して)、1、2、3、4、5、若しくは6個(7員環に対して)、若しくは1、2、3、4、5、6、若しくは7個(8員環に対して)で置き換えられるが、ヘテロ原子は、O、N、及びSから選択される。好ましくは、「ヘテロアリール」とは、芳香族5～10員環を指す。より好ましくは、「ヘテロアリール」、例えばC5～C6ヘテロアリールとは、N、O、及びSから個別に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の芳香族単環基を指し、ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる。ヘテロアリールの例は、限定されないが、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、及びピリダジニルを含む。
ある特定の基を参照した「任意に置換される」とは、1つ又は複数の置換基で任意に置換されうる前記基を指す(即ち、置換基は存在してもしなくてもよい)。このような「任意の置換基」は、任意に置換されるC1～C10アルキル(例えば、任意に置換されるC1～C6アルキル);任意に置換されるC3～C6シクロアルキル(例えば、任意に置換されるシクロプロピル);任意に置換されるヒドロキシアルキル;任意に置換されるC1～C10アルコキシ(例えば、任意に置換されるC1～C6アルコキシ);任意に置換されるC2～C10アルケニル;任意に置換されるC2～C10アルキニル;任意に置換されるC6～C12アリール;アリールオキシ;任意に置換されるヘテロアリール;任意に置換されるヘテロシクリル;ハロ(例えば、F、Cl、Br、及びI);ヒドロキシル;ハロゲン化アルキル(例えば、CH2F、CHF2、CF3、2-Br-エチル、CH2CF3、及びCF2CF3);アミノ(例えば、NH2、NR30H、及びNR30R31);アルキルアミノ;アリールアミノ;アシル;アミド; OH; CN; N3; NO2; CH2OH; CONH2; CONR32R33; CO2R32; CH2OR32; NHCOR32; NHCO2R32; C1～C3アルキルチオ;スルフェート;スルホン酸;アルキル又はアラルキルスルホニルのようなスルホン酸エステル;ホスホン酸;ホスフェート;ホスホネート;一、二、又は三リン酸エステル;トリチル又はモノメトキシトリチル; R32SO; R32SO2; CF3S;及びCF3SO2;ジメチル-t-ブチルシリル又はジフェニルメチルシリルのようなトリアルキルシリルからなる群から選択することができ、R30、R31、R32、及びR33は、H、及び任意に置換されるC1～C10アルキル(例えば任意に置換されるC1～C6アルキル又はC1～C4アルキル)から各々独立して選択される。
別段指定されない限り、用語「本発明の化合物」とは、本明細書に開示される式(I')、(I)、(II')、若しくは(II)の化合物、若しくは本明細書に開示されるその下位式、又はその立体異性体、若しくはそのラセミ混合物、若しくはその互変異性体、若しくはその多形体、若しくはその薬学的に許容される塩、若しくはそのプロドラッグ、若しくはその水和物、若しくはその溶媒和物を指す。1つ又は複数の光学活性炭素を有する本発明の化合物は、ラセメート及びラセミ混合物(全ての比での混合物を含む)、立体異性体(ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマー、鏡像異性体混合物及び単一の鏡像異性体、配座異性体の混合物及び単一の配座異性体を含む)、互変異性体、アトロプ異性体、並びに回転異性体として存在しうる。全ての異性体形態は、本発明に含まれる。オレフィン二重結合を含有する本発明に記載される化合物は、E及びZ幾何異性体を含む。また本発明に含まれるのは、式(I')又は(I)の化合物の全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、及び溶媒和物である。
互変異性体は、陽子及び電子の位置のみが異なる化合物の異性体である。化合物の骨格は変わらない。一般的な互変異性体対は、ケトン-エノール(H-O-C=CH⇔O=C-CH2)、エナミン-イミン(H2N-C=N⇔HN=C-NH)を含む。
溶媒和物、水和物、並びに塩の無水形態もまた、本発明に包含される。溶媒和物に含まれる溶媒は、特に限定されず、任意の薬学的に許容される溶媒でありうる。例は、水及びC1～4アルコール(例えばメタノール又はエタノール)を含む。
「薬学的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体として定義され、親化合物は、その酸又は塩基の塩を作製することにより修飾される。薬学的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機又は有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩等を含む。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機又は有機酸由来の、形成した親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の非毒性塩は、無機酸、例えば限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されるもの、及び有機酸から調製される塩、例えば限定されないが、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学法により、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水若しくは有機溶媒において、又は2つの混合物において、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論的な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。有機溶媒は、限定されないが、エーテルのような非水性培地、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルを含む。好適な塩のリストは、Remington、Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company社、Easton、PA、1990年、1445頁で見出すことができ、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物はまた、本明細書に定義される通り、プロドラッグの形態、即ち活性代謝物にin vivoで代謝される化合物で提供されうる。本発明の説明及び特許請求の範囲で以降使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、in vivoでの生体内変化により活性な親医薬品を放出する任意の共有結合した化合物を意味する。プロドラッグを説明するGoodman及びGilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、McGraw-Hill, Int.社編、1992年、「Biotransformation of Drugs」、13～15頁)による参照は、全体的に参照により本明細書に組み込まれる。
「薬学的に許容される」は、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は正当なベネフィット/リスク比と同等である他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織に関連した使用に好適であるこれらの化合物、物質、組成物、及び/又は剤形として定義される。
本明細書で使用される場合、本発明に記載される用語「患者」又は「対象」とは、典型的には、動物、特に哺乳動物(例えば、ウサギ、ラット、イヌ、マウス、モルモット、ブタ)、より具体的には霊長類(例えば、ヒト、男性又は女性)を指す。ある特定の実施形態において、対象はヒトである。
「NLRP3」とは、本明細書で使用される場合、NOD様受容体(NLR)ファミリー、インフラマソームのピリンドメイン含有タンパク質3成分を指す。インフラマソームは、センサー分子、CARDを含有するアダプターアポトーシス関連スペック様タンパク質(ASC)、及びエフェクタープロテアーゼカスパーゼ1を含む細胞内超分子複合体である。インフラマソームセンサー分子の活性化の際、ASCは、いわゆるASCスペック又はピロプトソームの形成をもたらすらせん原線維アセンブリに自己会合するが、これは、近接誘発性自己触媒の活性化を介するプロカスパーゼ1の活性化に対する分子プラットフォームとして作用する。活性カスパーゼ1は、インターロイキン1(IL-1)ファミリータンパク質の活性化及び放出の引き金となり、多くの細胞質ゾルのタンパク質の従来にない分泌を可能にする。NLRP3活性化の際に放出される前炎症性メディエーターの中に、IL-1ベータ(β)、IL-18、高運動性群タンパク質B1(HMGB1)、ロイコトリエン、及びプロスタグランジンがある。
NLRP3インフラマソーム経路の活性化は、感染及び傷害に対する免疫応答を形成する異なるサイトカイン経路と相互作用する炎症の重要なドライバーである。いくつかの前炎症性サイトカインの形成は、NLRP3インフラマソーム経路の活性化により引き起こされる。
用語「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」とは、NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患、若しくは異常の軽減若しくは抑制、又は生物学的な活性若しくは過程のベースラインの活性の著しい低下を指す。
任意の疾患、障害、又は異常に対する用語「処置する」、「処置すること」、又は「処置」とは、疾患若しくは障害若しくは異常を緩和若しくは改善若しくは調節すること(即ち、疾患、障害、若しくは異常、若しくはその臨床症状の少なくとも1つの発症を緩慢若しくは停止すること)、又は対象(例えば、患者)に認識されていないものを含む疾患若しくは障害若しくは異常に関連する少なくとも1つの身体的パラメーター若しくはバイオマーカーを緩和若しくは改善若しくは調節することを指す。
NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する任意の疾患又は障害又は異常に対する用語「予防する」、「予防すること」、又は「予防」とは、疾患若しくは障害若しくは異常の予防的処置、又は疾患若しくは障害の発症若しくは進行を遅延させることを指す。
このような対象の場合の処置に対する用語「～を必要とする」は、このような処置から生物学的、医学的、又は生活の質的に利益を得る。
本明細書で使用される場合、「調節」とは、変更、例えば上方制御、下方制御、増減、好ましくは低減を指す。
「定義」の節で与えられた定義及び好ましい定義は、別段記述されない限り、本明細書に記載される実施形態の全てに適用する。
本発明の化合物は、通常知られている調製工程、例えば以下のスキームに示される一般的な方法のものを使用することにより当業者により合成されうる。これらの方法は、説明のために与えられるだけであり、限定すると解釈すべきではない。
本発明の化合物の調製のための全体的な合成スキーム:
市販のアリールケトエステルから、ニトロ誘導体を、好適な塩基及び溶媒を用いてニトロメタンのようなニトロアルカンを使用して合成した。次いで、ニトロの還元は、適切な触媒を用いる水素、又は酢酸中の鉄若しくは亜鉛のような酸性条件下での金属を使用することのいずれかにより達成された。続いて、チオ尿素又は尿素誘導体は、任意で塩基の存在下、アミン中間体をイソチオシアネート又はイソシアネートで処置することにより得られた。最終的に、環化は、例えば、塩基と共にN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)、塩基と共に向山試薬、塩基と共にヨードメタン、又は塩基と共にTsClを使用するような当該技術分野に知られているように実行した。或いは、R2の機能性もまた、鹸化/エステル化の手順による2工程の戦略により合成の終了時に導入することができた。最後に、鏡像異性体は、キラル超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)により分離して、所望の単一の鏡像異性体を得ることができた。
本発明において、式(I')又は(I)の化合物及び式(II')又は(II)の化合物のR基が、類似しており、特にR2及びR8が、同一の基であり、一般的なスキームを通して互換的に使用することができることは留意すべきである。加えて、R1及びR6は、同一の基であり、一般的なスキームを通して互換的に使用することができる。更に、R3及びR7は、同一の基であり、一般的なスキームを通して互換的に使用することができる。
本開示は、以下の実施例及び合成スキームにより更に説明され、本明細書に記載される具体的な手順の範囲を限定すると解釈すべきではない。実施例がある特定の実施形態を説明するのに提供され、本開示の範囲を限定することを本明細書で意図しないことは理解される。
全ての試薬及び溶媒は、商業的な供給元から得られ、更に精製せずに使用した。1H-NMRスペクトルを、重水素化溶媒において、Bruker社の400MHz-AVANCE III HD NMR、Bruker社の500MHz-AVANCE III HD NMR分光計、又はSpinsolve 80Mhzで記録した。化学シフト(δ)を100万分の1量で記録し、結合定数(J値)をヘルツで記録する。スピン多重度は、以下の記号: s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、bs(ブロード一重項)で示す。質量スペクトルは、Waters社のACQUITY SQD2 UPLC/MSシステムで得た。GC-MSデータを、Agilent 7890Bガスクロマトグラフ及び5977A質量分光計を使用して収集した。クロマトグラフィーは、具体例に示す通り、シリカゲル(Acme社:シリカゲル60、0.063～0.2mm)及び好適な溶媒を使用して実施した。フラッシュ精製は、KP-NH SNAPカートリッジ(Biotage社)又はRevelerisシリカカートリッジ(Grace社)を伴うBiotage社のIsolera one又はReveleris X2で行い、溶媒勾配は具体例に示した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、UV検出を用いてシリカゲルプレート(Merck社)で実行した。
中間体1: 1-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)エタン-1-オン
工程A
2,4-ジブロモチアゾール(20g、82.833mmol)の乾燥ジエチルエーテル(200mL)中の撹拌溶液に、n-BuLi(ヘキサン中の2.5Mの溶液)(36.2mL、90.572mmol)を、-78℃で滴下添加した。30分後、N-アセチルモルホリン(14.4mL、123.507mmol)を、反応混合物に滴下添加し、-78℃で1時間30分撹拌し続けた。反応混合物を静置して、室温まで加温し、16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×300ml)で抽出した。有機層を減圧化で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2カラム、ヘキサン中0～20%の酢酸エチル)で精製して、1-(4-ブロモチアゾール-2-イル)エタン-1-オン(11.1g、65.6%)をオフホワイト色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz CDCl3): δ = 7.58 (s, 1H), 2.71 (s, 3H). MS: 205.94 [(M+H)]+.
工程B
工程Aからの化合物(5.0g、24.271mmol)及びイソプロペニルボロン酸エステル(8.2mL、43.689mmol)の1,4-ジオキサン(75mL)中の撹拌溶液に、Na2CO3(24mL、48.543mmol)の2Mの溶液を添加し、得られる混合物を5分間脱気した。Pd(dppf)Cl2 DCM(0.99g、1.213mmol)を反応混合物に添加し、これを10分間更に脱気した。90℃で16時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(50ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧化で濃縮した。得られる粗製の物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2カラム、ヘキサン中0～20%の酢酸エチル)で精製して、1-(4-(プロパ-1-エン-2-イル)チアゾール-2-イル)エタン-1-オン(3.1g、77.5%)を淡黄色の液体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.45 (s, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.17 (m, 3H). MS: 167.99 [(M+H)] +.
工程C:
工程Bからの化合物(3.1g、18.562mmol)のエタノール(31ml)中の撹拌溶液に、10%のPd/C(1.5g)を室温で添加した。TLCによって進行を追跡しつつ、得られる反応混合物を10psiの水素雰囲気下で3時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、EtOHで洗浄し、得られる濾液を真空下で濃縮して、1-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)エタン-1-オン(2.8g、90.3%)を無色の液体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.23 (s, 1H), 3.2-3.13 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.34 (d, 6H). MS: 170.03 (M+H)+.
中間体2: 1-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン
工程A
ブタ-3-イン-2-オン(15g、0.2203mol)の乾燥THF(150ml)中の撹拌溶液に、TMSCHN2(110ml、0.2203mol)を0℃で滴下添加した。反応物を静置して、室温まで加温し、次いで更に4時間撹拌した。反応混合物を水(500ml)で希釈し、EtOAc(2×250ml)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧化で濃縮した。得られる粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2カラム、ヘキサン中0～30%の酢酸エチル)で精製して、1-(1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン(4.6g、19%)をオフホワイト色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 9.5～8.0 (bs, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 2.6 (s, 3H). MS: 111.03 (M+H)+.
工程B
工程Aからの化合物(4.6g、0.0417mol)のアセトニトリル(50ml)中の撹拌溶液に、2-ブロモプロパン(5.13g、0.0417mol)を、続いてCS2CO3(13.6g、0.0417mol)を室温で添加し、90℃、N2雰囲気下で4時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られる粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2カラム、ヘキサン中0～10%の酢酸エチル)で精製して、4.0gの1-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン(4g、62%)を無色の液体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.42 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.53 (d, 6H). MS: 153.05 [(M+H)] +.
(実施例1)
エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
工程A:
エチル2-オキソ-2-フェニルアセテート(1.0g、5.612mmol)のニトロメタン(0.601mL、11.224mmol)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.156mL、1.122mmol)を添加した。室温で48時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80gのRevelerisカラム;ヘキサン中0～50%の酢酸エチル)で精製して、エチル2-ヒドロキシ-3-ニトロ-2-フェニルプロパノエートをオフホワイト色の固体(900mg、67%)として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7.55-7.54 (d, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.59 - 5.57 (d, 1H), 4.83-4.80 (d, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 1.19 - 1.17 (t, 3H).
工程B:
工程Aからの化合物(500mg、2.090mmol)のエタノール(20mL)中の撹拌溶液に、10%のPd/C(250mg)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下(およそ15psiの圧力)で16時間撹拌した。次いで、粗製の混合物をセライトパッドを通して濾過し、残渣をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、エチル3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノエートを無色のガム(420mg)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.53-7.48 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 5.84 (brs, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.24-3.21 (d, 1H), 2.78-2.75 (d, 1H), 1.18-1.14 (t, 3H).
MS: 210.31 [M+H]+
工程C:
工程Bからの化合物(420mg、2.0071mmol)及びトリエチルアミン(0.84ml、6.021mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、4-イソチオシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(432.16mg、2.0071mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80gのRevelerisカラム;ヘキサン中0～50%の酢酸エチル)で精製して、エチル3-(3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)チオウレイド)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノエートを無色のガム(520mg)として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.27 (brs, 1H), 7.48-7.29 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.45 (brs, 1H), 4.19-4.03 (m, 4H), 2.80-2.78 (t, 4H), 2.55-2.49 (m, 4H), 1.91 (brs, 4H), 1.17-1.13 (t, 3H). MS: 425.49 [M+H]+
工程D:
工程Cからの化合物(420mg、0.989mmol)のアセトニトリル(20mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.414ml、1.22mmol)を、続いてEDC.HCl(379.2mg、1.978mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温した。48時間後、反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、粗生成物を30分間撹拌した。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、粗製の化合物を得た。この粗製の化合物をジエチルエーテル(10mL)で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレートを白色の固体(320mg、83%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.60 (brs, 1H), 7.43-7.38 (m, 5H), 6.83 (brs, 1H), 4.21-4.19 (brs, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.83 (brs, 1H), 2.80-2.76 (t, 4H), 2.66 (brs, 4H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.18-1.15 (t, 3H). MS: 391.52 [M+H]+
(実施例2)
光学的に純粋なエチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
光学的に純粋な化合物を、実施例1のラセミ混合物から出発するキラルSFC分離によりオフホワイト色の固体として得た。(Chiralpak IG(4.6×250)mm、5μ;共溶媒: 50%(2-プロパノール中0.5%のイソプロピルアミン)、総流量: 70mg/ml;出口圧力: 120バール;温度: 30℃);第2溶出ピーク。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.58 (brs, 1H), 7.49-7.46 (d, 2H),7.40-7.33 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.55-4.52 (d, 1H), 4.26-4.22 (q, 2H), 4.09-4.06(d, 1H), 2.89-2.79 (m, 8H), 2.08-2.00 (m, 4H), 1.28-1.25 (t, 3H). MS: 391.48 [M+H]+. 99.4% ee
(実施例3)
エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
工程A:
エチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソアセテート(0.9g、4.945mmol)のニトロメタン(2.5mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.142mL、0.989mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、エチル2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-ニトロプロパノエートをオフホワイト色の固体(900mg、82%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.17 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.59 - 5.56 (d, 1H), 5.12 - 5.09 (d, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.19 - 1.15 (t, 3H). MS: 244.26 [M+H]+
工程B:
工程Aからの化合物(400mg、1.639mmol)のエタノール(10mL)中の撹拌溶液に、10%のPd/C(220mg)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下(およそ15psiの圧力)で12時間撹拌した。次いで、粗製の混合物をセライトパッドを通して濾過し、残渣をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、エチル3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエートを無色のガム(200mg)として得た。MS: 214.15 [M+H]+
工程C:
工程Bからの化合物(450mg、2.10mmol)及びトリエチルアミン(637.14mg、6.30mmol)のジクロロメタン(DCM)(10mL)中の撹拌溶液に、4-イソチオシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(452.10mg、2.10mmol)を添加した。室温で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シリカ25gカラム;ヘキサン中0～50%の酢酸エチル)で精製して、エチル3-(3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)チオウレイド)-2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエートをオフホワイト色の固体(370mg)として得た。MS: 429.61 [M+H]+
工程D:
工程Cからの化合物(350mg、0.81mmol)のアセトニトリル(5mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(123.59mg、1.22mmol)を、続いてEDC.HCl(467.72mg、2.447mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温した。48時間後、反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、粗生成物を30分間撹拌した。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、粗製の化合物を得た。この粗製の化合物をn-ペンタン(10mL)で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレートを白色の固体(123mg、38%)として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.88 (brs, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.39 (brs, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.79-2.55 (m, 8H), 1.94-1.91 (m, 4H), 1.20-1.17 (t, 3H). MS: 395.61 [M+H]+
(実施例4)
光学的に純粋なエチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
光学的に純粋な化合物を、実施例3のラセミ混合物から出発するキラルSFC分離によりオフホワイト色の固体として得た。(Chiralpak IG(4.6×250)mm、5μ;共溶媒: 50%(100%のエタノール)、出口圧力: 100バール;温度: 30℃);第1溶出ピーク。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.88(s, 2H), 4.88 (brs, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.79-2.55 (m, 8H), 1.95-1.90 (m, 4H) 1.20-1.17 (t, 3H). MS: 395.61 [M+H]+. 97.54% ee
(実施例5)
光学的に純粋なエチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
光学的に純粋な化合物を、実施例3のラセミ混合物から出発するキラルSFC分離によりオフホワイト色の固体として得た。(Chiralpak IG(4.6×250)mm、5μ;共溶媒: 50%(100%のエタノール)、出口圧力: 100バール;温度: 30℃);第2溶出ピーク。1H-NMR, (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.88(s, 2H), 4.88 (brs, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.79-2.55 (m, 8H), 1.94-1.91 (t, 4H) 1.20-1.17 (t, 3H). MS: 395.61 [M+H]+. 96.56 % ee
(実施例6)
エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
工程A:
エチル2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1g、4.78mmol)のニトロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.67ml、4.78mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80gのRevelerisカラム;ヘキサン中0～50%の酢酸エチル)で精製して、エチル2-ヒドロキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-ニトロプロパノエートを淡黄色の液体(0.85g、66%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.38 - 8.37 (m, 1H), 7.82 - 7.79 (dd, 1H), 6.78 - 6.76 (d, 1H), 5.23 - 5.17 (d, 1H), 4.68 - 4.65 (d, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.37 - 1.33 (t, 3H). MS: 371.12 [M+H]+
工程B:
工程Aからの化合物(0.75g、2.77mmol)のエタノール(15mL)中の撹拌溶液に、10%のPd/C(0.38g)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下(およそ15psiの圧力)で16時間撹拌した。次いで、粗製の混合物をセライトパッドを通して濾過し、残渣をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、エチル3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパノエートを淡黄色ガム(345mg、52%)として得た。MS: 214.13 [M+H]+
工程C:
工程Bからの化合物(0.34g、1.41mmol)及びトリエチルアミン(0.6mL、4.249mmol)のジクロロメタン(20mL)中の撹拌溶液に、4-イソチオシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(0.335g、1.558mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ12g、Revelerisカラム;ヘキサン中0～70%の酢酸エチル)で精製して、エチル3-(3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)チオウレイド)-2-ヒドロキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパノエートをオフホワイト色の固体(0.26g、40%)として得た。1H-NMR, (400 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (d, 1H), 7.81 - 7.78 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.74 - 6.71 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 3H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (d, 1H), 2.88 (t, 4H), 2.70 - 2.58 (m, 4H), 2.07 - 2.00 (m, 4H), 1.31 - 1.26 (m, 3H). MS: 456.55 [M+H]+
工程D:
工程Cからの化合物(0.26g、0.57mmol)のアセトニトリル(5mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.24mL、1.71mmol)を、続いてEDC.HCl(0.218g、1.14mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温した。48時間後、反応混合物を氷水(10mL)で希釈し、粗生成物を30分間撹拌した。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gのRevelerisカラム;ヘキサン中0～70%の酢酸エチル)で精製して、エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレートをオフホワイト色の固体(0.12g、52%)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.27 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.50 - 4.47 (d, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 8H), 2.07 - 2.05 (m, 4H), 1.28 (t, 3H). MS: 422.58 [M+H]+
(実施例7)
光学的に純粋なエチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
光学的に純粋な化合物を、実施例6のラセミ混合物から出発するキラルSFC分離によりオフホワイト色の固体として得た。(Chiralpak IG(4.6×250)mm、5μ;共溶媒: 50%(エタノール中0.5%のトリエチルアミン)、出口圧力: 100バール;温度: 30℃);第2溶出ピーク。
1H-NMR, (500 MHz, CDCl3) δ = 8.27 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 8H), 2.09 - 2.00 (m, 4H), 1.28 (t, 3H). MS: 422.55 [M+H]+. 99.79% ee
(実施例8)
エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
工程A:
エチル2-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)アセテート(0.9g、5.02mmol)のニトロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.7ml、5.02mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ25gのカラム、ヘキサン中0～50%の酢酸エチル)で精製して、エチル2-ヒドロキシ-3-ニトロ-2-(ピリジン-2-イル)プロパノエートを無色の液体(1g、83%)として得た。MS: 241.32 [M+H]+
工程B:
工程Aからの化合物(1g、4.16mmol)のエタノール(20mL)中の撹拌溶液に、10%のPd/C(0.6g)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下(およそ15psiの圧力)で16時間撹拌した。次いで、粗製の混合物をセライトパッドを通して濾過し、残渣をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、エチル3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)プロパノエートを無色のガム(0.6g、69%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.57 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.23(q, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 1.26-1.22(m, 3H). MS: 211.33 [M+H]+
工程C:
工程Bからの化合物(0.6g、2.85mmol)及びトリエチルアミン(1.19mL、8.56mmol)のジクロロメタン(4mL)中の撹拌溶液に、4-イソチオシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(0.613g、2.85mmol)のジクロロメタン(4mL)中の溶液を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ12g、Revelerisカラム;ヘキサン中0～50%の酢酸エチル)で精製して、エチル3-(3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)チオウレイド)-2-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)プロパノエートをオフホワイト色の固体(0.48g、40%)として得た。1H-NMR, (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.27 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.54-7.52 (d, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.17-4.04 (m, 4H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 4H), 1.94-1.89 (m, 4H), 1.09 (t, 3H). MS: 426.28 [M+H]+
工程D:
工程Cからの化合物(0.480g、1.12mmol)のアセトニトリル(5mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.47ml、3.38mmol)を、続いてEDC.HCl(0.432g、2.25mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温した。24時間後、反応混合物を氷水(10mL)で希釈し、粗生成物を30分間撹拌した。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gのRevelerisカラム;ヘキサン中0～70%の酢酸エチル)で精製して、エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレートをオフホワイト色の固体(0.28g、63%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =8.59 (d, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.21-4.16 (m, 4H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.67-2.66 (m, 4H), 1.96-1.89 (m, 4H), 1.15 (t, 3H). MS: 392.57 [M+H]+
(実施例9)
光学的に純粋なエチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
光学的に純粋な化合物を、実施例8のラセミ混合物から出発するキラルSFC分離によりオフホワイト色の固体として得た。(Chiralpak IG(4.6×250)mm、5μ;共溶媒: 30%(エタノール)、出口圧力: 100バール;温度: 30℃);第2溶出ピーク。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =8.59 (d, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.21-4.16 (m, 4H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.67-2.66 (m, 4H), 1.96-1.90 (m, 4H), 1.15 (t, 3H). MS: 392.57 [M+H]+. 99.76% ee
(実施例10)
エチル5-(4-クロロフェニル)-2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
工程A:
エチル2-(4-クロロフェニル)-2-オキソアセテート(2g、9.4mmol)のニトロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.31ml、9.4mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80gのカラム、ヘキサン中0～50%のEtOAc)で精製して、エチル2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシル-3-ニトロプロパノエートを無色の液体(2.4g、94%)として得た。MS 272.11 [M+H]+
工程B:
工程Aからの化合物(0.2g、0.73mmol)の酢酸(5ml)中の撹拌溶液に、亜鉛末(0.2g、7.32mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温した。16時間後、粗製の混合物をセライトパッドを通して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、エチル3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパノエートを無色のガム(0.16g、90%)として得た。1H-NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.51 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 3.44 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 1.27 (t, 3H). MS: 244.10 [M+H]+
工程C:
工程Bからの化合物(0.160g、0.65mmol)及びトリエチルアミン(0.27ml、1.97mmol)のジクロロメタン(2mL)中の撹拌溶液に、4-イソチオシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(0.613g、2.85mmol)のジクロロメタン(4mL)中の溶液を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ12g、Revelerisカラム;ヘキサン中0～50%の酢酸エチル)で精製して、エチル2-(4-クロロフェニル)-3-(3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)チオウレイド)-2-ヒドロキシプロパノエートをオフホワイト色の固体(0.2g、66%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.23 (brs, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 6.98 (s, 1H) 6.58 (s, 1H), 4.17-4.02 (m, 4H), 2.86-2.67 (m, 8H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.17-1.14 (m, 3H). MS: 459.33 [M+H]+
工程D:
工程Cからの化合物(0.20g、0.43mmol)のアセトニトリル(4mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.18ml、1.3mmol)を、続いてEDC.HCl(0.167g、0.87mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温した。20時間後、反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、粗生成物を30分間撹拌した。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、粗製の化合物を得た。この粗製の化合物をジエチルエーテル(10mL)で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル5-(4-クロロフェニル)-2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレートを白色の固体(70mg、38%)として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ =8.66(s, 1H), 7.53-7.45(m, 4H), 6.85-6.75 (m, 1H), 4.27-3.86 (m, 4H), 2.8-2.63(m, 8H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.17 (t, 3H). MS: 425.55 [M+H]+
(実施例10a)
光学的に純粋なエチル5-(4-クロロフェニル)-2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
光学的に純粋な化合物を、実施例10のラセミ混合物から出発するキラルSFC分離によりオフホワイト色の固体として得た。(Lux Amylose-3(30×250)mm、5μ;共溶媒: 35%(エタノール)、出口圧力: 100バール;温度: 30℃);第2溶出ピーク。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (br s, 1H), 7.59 - 7.38 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 4.36 - 4.08 (m, 3H), 3.95 - 3.62 (m, 1H), 2.88 - 2.57 (m, 8H), 2.03 - 1.86 (m, 4H), 1.17 (t, 3H). MS: 425.52 [M+H]+
(実施例11a)
エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
工程A:
エチル2-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)アセテート(0.5g、2.79mmol)のニトロメタン(5mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.38ml、2.79mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gのカラム、ヘキサン中0～50%のEtOAc)で精製して、エチル2-ヒドロキシ-3-ニトロ-2-(ピリジン-3-イル)プロパノエートを無色の液体(0.580g、87%)として得た。1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ = 8.87 (d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 1.36 (t, 3H). MS 241.28 [M+H]+
工程B:
工程Aからの化合物(0.450g、1.87mmol)の酢酸(5ml)中の撹拌溶液に、亜鉛末(1.21g、18.75mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温した。16時間後、粗製の混合物をセライトパッドを通して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、エチル3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)プロパノエートを無色のガムとして得た。MS: 211.2 [M+H]+
工程C:
工程Bからの化合物(0.360g、1.71mmol)及びトリエチルアミン(0.71ml、5.13mmol)のジクロロメタン(5mL)中の撹拌溶液に、4-イソチオシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(0.368g、1.71mmol)のジクロロメタン(3mL)中の溶液を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ12g、Revelerisカラム;ヘキサン中0～50%の酢酸エチル)で精製して、エチル3-(3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)チオウレイド)-2-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)プロパノエートをオフホワイト色の固体(0.450g、61%)として得た。1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ = 8.80 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.54-4.53 (m, 1H), 4.32-4.09 (m, 4H), 2.90-2.86 (m, 4H), 2.71-2.56 (m, 4H), 2.10-2.01 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 3H). MS: 426.3 [M+H]+
工程D:
工程Cからの化合物(0.4g、0.93mmol)のアセトニトリル(5mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.39ml、2.81mmol)を、続いてEDC.HCl(0.54g、2.81mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温した。20時間後、反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、粗生成物を30分間撹拌した。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、粗製の化合物を得た。この粗製の化合物をジエチルエーテル(20mL)で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレートを白色の固体(207mg、56%)として得た。1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.82 - 8.72 (m, 1H), 8.61 (dd, 1H), 7.81 (dt, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.09 (d, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 8H), 2.16 - 1.99 (m, 4H), 1.29 (t, 3H). MS: 392.54 [M+H]+
(実施例11)
光学的に純粋なエチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
光学的に純粋な化合物を、実施例11aのラセミ混合物から出発するキラルSFC分離によりオフホワイト色の固体として得た。(Chiralpak IG(4.6×250)mm、5μ;共溶媒: 30%(エタノール)、出口圧力: 100バール;温度: 30℃);第2溶出ピーク。1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ = 8.77 (d, 1H), 8.61 (dd, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.97 (s,1H), 4.54 (d, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 2.89-2.78 (m, 8H), 2.09-2.03 (m, 4H), 1.29 (t, 3H). MS: 392.57 [M+H]+. 99.91% ee
(実施例12)
光学的に純粋なエチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
工程A:
エチル2-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート(0.5g、2.69mmol)のニトロメタン(5mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.075mL、0.537mmol)を添加した。室温で48時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gのカラム、ヘキサン中0～50%のEtOAc)で精製して、2-ヒドロキシ-3-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエートを無色のガム(0.620g、93%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.83 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.39-4.33(m, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.26-1.23 (m, 1H). MS 248.31 [M+H]+
工程B:
工程Aからの化合物(500mg、2.022mmol)のエタノール(15mL)中の撹拌溶液に、10%のPd/C(0.25g)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下(およそ15psiの圧力)で16時間撹拌した。次いで、粗製の混合物をセライトパッドを通して濾過し、残渣をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、エチル3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエートを無色のガムとして得た。
工程C:
工程Bからの化合物(260mg、1.196mmol)及びトリエチルアミン(0.5ml、3.590mmol)のジクロロメタン(5mL)中の撹拌溶液に、4-イソチオシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(257.6mg、1.196mmol)の溶液を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ24g、Revelerisカラム;ヘキサン中0～50%の酢酸エチル)で精製して、エチル3-(3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)チオウレイド)-2-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート(0.270g、52%)を得た。MS: 433.3 [M+H]+。
工程D:
工程Cからの化合物(270mg、0.624mmol)のアセトニトリル(12mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.261ml、1.872mmol)を、続いてEDC.HCl(299mg、1.560mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温した。20時間後、反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、粗生成物を30分間撹拌した。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、粗製の化合物を得た。この粗製の化合物をペンタン(20mL)中のジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレートを白色の固体(220mg、89%)として得た。光学的に純粋な化合物を、実施例8のラセミ混合物から出発するキラルSFC分離によりオフホワイト色の固体として得た。(Lux Cellulose-4(30×250)mm、5μ;共溶媒: 45%(エタノール)、出口圧力: 120バール;温度: 30℃);第1溶出ピーク。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 6.95 (s, 1H), 4.29-4.25 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 8H), 2.12-2.03 (m, 5H) 1.68-1.62 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.32 (t, 3H). MS: 399.60 [M+H]+. 99.94% ee
(実施例13)
エチル5-(3-クロロフェニル)-2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
工程A:
エチル2-(3-クロロフェニル)-2-オキソアセテート(0.50g、2.35mmol)のニトロメタン(5mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.32ml、2.35mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25gのカラム、ヘキサン中0～50%のEtOAc)で精製して、2-ヒドロキシ-3-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエートを無色のガム(0.62g、68%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 5.22 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 4.26 (d, 1H), 1.36 (t, 3H).
工程B:
工程Aからの化合物(0.6g、2.19mmol)の酢酸(7ml)中の撹拌溶液に、亜鉛末(1.41g、21.9mmol)を5℃で添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温した。16時間後、粗製の混合物をセライトパッドを通して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、エチル3-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパノエートを無色のガムとして得た。MS: 244.10 [M+H]+
工程C:
工程Bからの化合物(0.5g、2.05mmol)及びトリエチルアミン(0.85ml、6.15mmol)のジクロロメタン(7mL)中の撹拌溶液に、4-イソチオシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(0.441g、2.05mmol)のジクロロメタン(3mL)中の溶液を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ12g、Revelerisカラム;ヘキサン中0～50%の酢酸エチル)で精製して、エチル2-(3-クロロフェニル)-3-(3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)チオウレイド)-2-ヒドロキシプロパノエートをオフホワイト色の固体(0.6g、82%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.57 (s,1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.68-2.57 (m, 4H), 2.10-1.99 (m, 4H), 1.28 (t, 3H). MS: 459.27 [M+H]+.
工程D:
工程Cからの化合物(0.60g、1.3mmol)のアセトニトリル(10mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.54ml、3.92mmol)を、続いてEDC.HCl(0.751g、3.92mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温した。20時間後、反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、粗生成物を30分間撹拌した。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、粗製の化合物を得た。この粗製の化合物をジエチルエーテル(20mL)で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル5-(3-クロロフェニル)-2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレートを白色の固体(340mg、61%)として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (s, 1H), 7.48-7.41(m, 4H), 7.00-6.62 (m, 1H), 4.27-3.88 (m, 4H), 2.80-2.63 (m, 8H), 1.96-1.93 (m, 4H), 1.18 (t, 3H). MS: 425.52 [M+H]+.
(実施例13a)
光学的に純粋なエチル5-(3-クロロフェニル)-2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
光学的に純粋な化合物を、実施例13のラセミ混合物から出発するキラルSFC分離によりオフホワイト色の固体として得た。(ChiralpakAD-H(30×250)mm、5μ;共溶媒: 20%(エタノール)、出口圧力: 120バール;温度: 30℃);第1溶出ピーク。1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.04 (d, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 8H), 2.13 - 2.00 (m, 4H), 1.28 (t, 3H). MS: 425.2 [M+H]+.
(実施例14)
エチル3-(3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)チオウレイド)-2-ヒドロキシ-2-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)プロパノエート
工程A:
丸底フラスコに、アセトン(52.3ml、706mmol)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(2.304ml、23.30mmol)、及び亜硝酸tert-ブチル(3.39ml、25.6mmol)を室温で仕込んだ。溶液を60℃、アルゴン下で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gのカラム、ヘキサン中0～40%の酢酸エチル)で精製して、1-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)エタノンを黄色の油状物(1.44g、37%)として得た。1H-NMR (80 MHz, DMSO-d6) δ 6.59 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).
工程B:
工程Aからの化合物(50mg、0.296mmol)のTHF(1ml)中の撹拌溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(89mg、0.236mmol)を室温で添加した。反応混合物を70℃で3時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離した。水性層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gのカラム、ヘキサン中0～40%の酢酸エチル)で精製して、2-ブロモ-1-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)エタノンを橙色の油状物(80mg、87%)として得た。1H-NMR (80 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 1.50 (s, 6H).
工程C:
工程Bからの化合物(1g、3.39mmol)のエタノール(10mL)中の溶液に、二酸化セレン(0.751g、6.77mmol)を添加した。反応混合物を18時間加熱した。粗製の混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固した。油状の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0～40%の酢酸エチル)で精製して、エチル2-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)-2-オキソアセテートを橙色の油状物(680mg、74%)として得た。1H-NMR (80 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.34 (t, 3H).
工程D:
工程Cからの化合物(600mg、2.64mmol)のニトロメタン(5ml、93mmol)中の撹拌溶液に、Amberlyst A-21(500mg)を室温で添加した。5時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすぎ(3×)、得られる濾液を減圧下で蒸発させた。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25gのカラム、ヘキサン中0～40%の酢酸エチル)で精製して、エチル2-ヒドロキシ-2-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)-3-ニトロプロパノエート(663mg、83%)として得た。1H-NMR (80 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.49 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.23 (q, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.20 (t, 3H). MS: 289.04 [M+H]+
工程E:
亜鉛(1.266g、19.36mmol)を、工程Dからの化合物(558mg、1.936mmol)の酢酸(11mL)中の冷却した溶液に添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温した。1時間30分攪拌した後、混合物をセライトを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し(3×)、得られる濾液を減圧下で蒸発させて、エチル3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)プロパノエートを黄色の油状物として得た。粗製の化合物は、更に精製せずに次の工程で直接使用した。MS: 259.07 [M+H]+
工程F:
工程Eからの化合物(500mg、1.936mmol)及びトリエチルアミン(0.837ml、6.01mmol)のTHF(11mL)中の撹拌溶液に、4-イソチオシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(453mg、2.103mmol)を室温で添加した。1時間30分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25gのカラム;ヘキサン中0～80%の酢酸エチル)で精製して、エチル3-(3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)チオウレイド)-2-ヒドロキシ-2-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)プロパノエートを白色の泡状物(570mg、56%)として得た。1H-NMR (80 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 4H), 2.94 - 2.60 (m, 8H), 1.96 (d, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.16 (t, 3H). MS: 474.07 [M+H]+
(実施例14a)
光学的に純粋なエチル3-(3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)チオウレイド)-2-ヒドロキシ-2-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)プロパノエート
光学的に純粋な化合物を、実施例14のラセミ混合物から出発するキラルSFC分離によりオフホワイト色の固体として得た。(Lux Amylose IG(30×250)mm、5μ;移動相: 30n-ヘキサン:エタノール(90:10)、温度: 30℃);第1溶出ピーク。1H-NMR, (400 MHz, DMSO-d6 δ 9.35 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 2.89 - 2.58 (m, 8H), 2.04 - 1.89 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.17 (t, 3H). MS: 474.45 [M+H]+
(実施例15)
エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
実施例14からの化合物(100mg、0.211mmol)のアセトニトリル(3.5ml)中の冷却した(0℃)撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.088ml、0.633mmol)を、続いてN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(81mg、0.422mmol)を添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温した。室温で48時間攪拌した後、氷を反応混合物に添加し、これを30分間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で濃縮し、得られる固体を濾別した。固体を水及びジエチルエーテルで2回すすぎ、真空中で乾燥して、エチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレートをオフホワイト色の固体(42mg、45%)として得た。1H-NMR (80 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.44 - 4.10 (m, 4H), 2.91 - 2.62 (m, 8H), 2.14 - 1.80 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.22 (t, 3H). MS: 440.12 [M+H]+
(実施例16)
光学的に純粋なエチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
光学的に純粋な化合物を、実施例15のラセミ混合物から出発するキラルSFC分離によりオフホワイト色の固体として得た。(Chiralpak IG(4.6×250)mm、5μ;共溶媒: 50%(エタノール中0.5%のトリエチルアミン)、出口圧力: 100バール;温度: 30℃);第2溶出ピーク。1H-NMR, (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.27 - 4.00 (m, 4H), 2.80 - 2.55 (m, 8H), 1.98 - 1.93 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.22 (t, 3H). MS: 440.43 [M+H]+. 99.52% ee
上記の手順にしたがって、以下の調製例を調製した。
(実施例22)
2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボン酸
実施例15のエステル(20mg、0.0455mmol)のTHF(1ml)中の撹拌溶液に、ナトリウムトリメチルシラノレート(6.125mg、0.0546mmol)を0℃で一度に添加し、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕した。得られる固体を減圧下で乾燥して、2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボン酸をオフホワイト色の固体(20mg、99%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.67 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.00 - 3.70 (m, 2H), 2.77 - 2.50 (m, 8H), 1,93 - 1,85 (m, 4H), 1.44 (s, 6H). MS: 412.3 [M+H]+
実施例22に記載される鹸化の手順にしたがって、以下の調製例を合成した。
上記の手順にしたがって、以下の調製例もまた調製した。
(実施例56)
イソプロピル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(イソオキサゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
エチルエステル実施例49(0.200g、0.524mmol)のTHF(5mL)中の撹拌溶液に、チタンテトライソプロポキシド(0.447g、1.573mmol)を添加した。室温で72時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチル(2×10ml)で抽出し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる粗製の残渣をn-ペンタンで摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥して、イソプロピル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(イソオキサゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレートをオフホワイト色の固体(190mg、91%)として得た。1H-NMR (400MHz DMSO-D6 δ 9.04 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.32 - 4.01 (m, 2H), 2.89 - 2.59 (m, 8H), 2.03 - 1.82 (m, 4H), 1.26 - 1.16 (m, 6H). MS: 396.06 (M+H)+.
(実施例57)
シクロペンチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(イソオキサゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
エチルエステル実施例21B(0.5g、1.3108mmol)のシクロペンタノール(5ml)中の撹拌溶液に、Et3N(0.091ml、0.655mmol)を室温で添加し、80℃で72時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。こうして得られた粗製の化合物を、分取HPLC.(XSELECT PHENYL-HEXYL(150×19)mm 5u;移動相A:10mMの炭酸水素アンモニウム(水溶液)、移動相B: 100%のアセトニトリル;流速: 19mL/分)により精製して、シクロペンチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(イソオキサゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート(0.19g、34%)を白色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.33 - 5.16 (m, 1H), 4.34 - 4.03 (m, 2H), 2.89 - 2.58 (m, 8H), 2.00 - 1.89 (m, 4H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 6H). MS: 422.17 [M+H]+
(実施例58)
光学的に純粋なシクロペンチル2-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アミノ)-5-(イソオキサゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
光学的に純粋な化合物を、実施例61のラセミ混合物から出発するキラルSFC分離によりオフホワイト色の固体として得た。(Chiralpak IG(30×250)mm、5μ;共溶媒: 30%(100%のイソプロパノール)、出口圧力: 100バール;温度: 30℃);第2溶出ピーク。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 1H), 4.31 - 4.01 (m, 2H), 2.88 - 2.61 (m, 8H), 2.02 - 1.79 (m, 6H), 1.78 - 1.50 (m, 6H). MS: 422.06 [M+H]+
上記の手順にしたがって、以下の調製例を調製した。
生物学的アッセイの説明
NLRP3阻害アッセイ
以下のアッセイを使用して、通常の刺激のニゲリシン(Invivogen社)又は尿酸一ナトリウム結晶(MSU)(Invivogen社)を使用するNLRP3インフラマソーム経路での試験化合物の阻害活性を決定した。
細胞培養
ヒト単球様細胞を、10%の加熱不活性化FCS及び50U/mlのペニシリン-ストレプトマイシン(Life Technologies社)を補充したRPMI-1640 Glutamax培地で培養した。
NLRP3インフラマソーム経路活性化アッセイ
ヒト単球様細胞を、96ウェルプレートにおいてウェル毎に75000個で播種し、10ng/mlのPMA(ホルボールミリステートアセテート)でマクロファージに終夜分化させた。次の日、10ng/mlのLPS(リポ多糖)を含有する培地を添加した。3時間のLPSプライミングの後、100μM～6nMの範囲の濃度の試験化合物を、3時間のニゲリシン3.75μM又はMSU 150μg/mlでのNLRP3インフラマソーム経路の刺激の30分前に添加した。
ヒト全血アッセイ
培養準備の手順
・血液溶血の予備評価を、アッセイを行う前に実施した。血液試料を1000gで10分間遠心分離した。次いで、50～100μLの血液を、Corning(商標)96ウェル透明平底プレートに移した。溶血を414nmの波長でTecanを介して評価した。溶血O.D.値は、1より低くなければならない。
・プレートレイアウトに続いて、10μLのLPS 9x又は対照を添加した。
・PPの低い結合の96ウェルプレートにおいて80μLの各全血/ウェルを添加した。
・37℃、5%のCO2で2時間30分～3時間インキュベートした。
・プレートレイアウトに続いて、10μLの化合物10x又は対照をウェルに添加した。
・37℃、5%のCO2で30分間インキュベートした。
・プレートレイアウトに続いて、11μLのATP 10x又は対照を全てのウェルに添加した。
・37℃、5%のCO2で1時間インキュベートした。
・1時間の時点で収集した→1000gで10分間プレートを遠心分離し、血漿(40～50μL)を収集し、-20℃で貯蔵した。
・AlphaLISAによりIL-1βレベルを測定した。
LPS-ATP誘発性腹膜炎マウスモデル
6～8週齢のC57BL/6の雌のマウスを実験群に無作為に分けた。マウスを50μg/kgのLPSで腹腔内に負荷した。2時間後、マウスは、i.p.で200μLのATP(アデノシン三リン酸)50mMを、pH7.2で受けた。化合物をATP注射の15分前に1mg/kg又は3mg/kgで腹腔内投与した。ATP注射の30分後、動物をCO2により殺処理した。心血液を心臓穿刺を通して収集した。腹腔洗浄を、無傷の腹膜に総体積4mLの滅菌生理食塩水溶液で実施した。IL-1bレベルを、AlphaLisaを介して腹腔洗浄試料において評価した。結果をビヒクル処置群と比較した減少%として表した。
IL-1βの測定
IL-1β定量化に対して、上清を、製造業者の指示書にしたがってAlphaLISAキットを使用して分析した(Perkin Elmer社AlphaLISA AL220F)。簡潔に、384ウェルOptiPlate(商標)マイクロプレートにおいて、5μlの試料を、20μlのAlphaLISA抗分析物アクセプタービーズ(最終10μg/mL)及びビオチン化抗体抗分析物(最終1nM)と混合した。次いで、室温で60分間インキュベートし、次いで、25μLの2X SAドナービーズ(最終40μg/mL)を添加し、暗所において室温で30分間インキュベートした。読取りは、EnVision-Alphaリーダー(PerkinElmer社)を使用して行った。
IC50(50%の阻害に相当する濃度)は、GraphPad Prism 8を使用して決定した。
以下の実施例の化合物を測定した:
試験化合物は、ヒト単球様細胞においてIL-1ベータ放出の阻害を示した: (A)アクチベーターとしてMSU又はニゲリシンを使用して; (B)アクチベーターとしてATPを使用してヒト全血アッセイにおいて、Table 1(表6)を参照;及び(C)LPS-ATP誘発性腹膜炎マウスモデル由来の腹腔洗浄により、Table 1(表6)及び図1を参照(本明細書の下記に示す)。
特に、図1は、LPS-ATP誘発性腹膜炎モデルにおいて、腹腔内注射により(1mg/kg又は3mg/kg)実施例16及び実施例23で投薬したマウス由来の腹腔洗浄試料におけるIL-1β放出の著しい阻害を示す。データは、100%の分泌能力を表すビヒクル処置群と比較したサイトカイン放出の%として表される。1群当たりn=6匹のマウス。****P<0.0001対ビヒクル処置群;一元配置ANOVAと、続くDunnettの事後検定。

Claims (34)

  1. 式(I')の化合物
    又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物。
    [式中、
    Xは、O、N、及びSからなる群から独立して選択され;
    Yは、N及びOからなる群から独立して選択され;
    原子価が許す限り、
    は、単結合と二重結合との組合せであり、又は2つの単結合であり;
    nは、1又は2であり;
    R0は、H又はC1～C3アルキルであり;
    R1は、
    (式中、
    Zは、Zの2つ以下がOである限り、CH2及びOからなる群から独立して選択され;
    R5は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される)
    であり;
    R2は、水素、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
    R3は、ヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、-C1～C6アルキル、-O-C1～C6アルキル、-ハル、又は-C1～C6アルキル-OHで任意に置換することができる]
  2. 式(I)
    を有する化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物であって、
    、X、Y、n、R1、R2、及びR3が、請求項1に規定の通りであり、R0が、Hである、
    請求項1に記載の化合物。
  3. 式(Ic)の化合物、式(Ic')の化合物、式(Id)の化合物、若しくは式(Id')の化合物
    又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物であり、
    、X、Y、R1、R2、及びR3が、請求項1に規定の通りであり、R0が、C1～C3アルキルである、
    請求項1又は2に記載の化合物。
  4. 式(Ic)の化合物
    であり、
    、X、Y、R1、R2、及びR3が、請求項1に規定の通りである、
    請求項3に記載の化合物。
  5. Xが、Oであり;
    Yが、Nであり;
    原子価が許す限り、
    が、単結合と二重結合との組合せであり;
    R1が、
    (式中、Zは、CH2であり、R5は、水素である)
    であり;
    R3が、
    であり;これらの各々が、任意に置換されており、R4が、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される、
    請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. から選択される化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物である、
    請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 式(II')の化合物
    又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物。
    [式中、
    Wは、O及びSからなる群から独立して選択され;
    mは、1又は2であり;
    R0は、H又はC1～C3アルキルであり;
    R6は、
    (式中、
    Z1は、Z1の2つ以下がOである限り、CH2及びOからなる群から独立して選択され;
    R9は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される)
    であり;
    R8は、水素、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
    R7は、ヘテロC3～C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、任意に置換することができる]
  8. R7が、
    であり、これらの各々が、任意に置換されており、R4が、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項7に記載の化合物。
  9. 又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物である、請求項7又は8に記載の化合物。
  10. 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物を含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む、医薬組成物。
  11. 医薬としての使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物。
  12. NLRP3インフラマソーム経路の成分の調節に応答する、並びに/又はIL-1ベータ及び/若しくはIL-18のレベルの調節に応答する疾患又は障害又は異常の処置、緩和、又は予防における使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物。
  13. 調節が、IL-1ベータの低減及び/又は阻害である、請求項12に記載の使用のための化合物。
  14. インフラマソーム経路の成分が、NLRP3インフラマソームである、請求項12に記載の使用のための化合物。
  15. NLRP3インフラマソーム経路の活性化が、阻害される、請求項12又は14に記載の使用のための化合物。
  16. 疾患、障害、又は異常が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、痛風、偽痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群、家族性地中海熱(FMF)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)、高免疫グロブリン血症D、周期熱症候群(HIDS)、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、Majeed症候群、ざ瘡、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)、A20のハプロ不全(HA20)、PLCG2関連抗体欠損症・免疫調節異常(PLAID)、小児肉芽腫性関節炎(PGA)、PLCG2関連自己炎症性疾患・抗体欠損症・免疫調節異常(APLAID)、B細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血・周期熱・発育遅延(SIFD)、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)、スイート症候群、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、滑膜炎、膿疱症、ざ瘡、湿疹、脱毛症、紫外線角化症、過骨症、骨炎症候群(SAPHO)、多発性硬化症(MS)、乾癬、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ステロイド耐性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎由来の脳損傷、肥満、加齢黄斑変性(AMD)、角膜感染、ブドウ膜炎、ドライアイ、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、アルコール性肝疾患、皮膚接触過敏症、日焼け、変形性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、チクングンヤウイルス、ロスリバーウイルス、インフルエンザ、HIV、コロナウイルス、デング熱、ジカウイルス、化膿性汗腺炎(HS)、肺がん転移、膵がん、胃がん、骨髄異形成症候群、白血病、多発性筋炎、大腸炎、蠕虫感染、細菌感染、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理学的ストレス、ドレスラー症候群を含む心膜炎、虚血再灌流傷害、前頭側頭型認知症、HIV関連神経認知障害、コロナウイルス関連炎症性病理、及び外傷性脳損傷から選択され、好ましくは、障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄、ウイルス性脳炎、てんかん、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性炎症、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、痛風、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、高血圧、心筋梗塞、オキサレート誘発性腎症、移植片対宿主疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、骨髄異形成症候群、抗好中球細胞質抗体関連血管炎(AAV)、狼瘡腎炎、抗糸球体基底膜(GMB)疾患、IgA腎症、糸球体腎炎(GN)、全身性エリテマトーデス(SLE)、巣状分節性糸球体硬化症、微小変化群(MCD)、乾癬性関節炎、及び遺伝性回帰熱(HRF)から選択される、請求項14又は15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  17. 疾患、障害、又は異常が、アルツハイマー病、パーキンソン病、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び痛風から選択される、請求項16に記載の使用のための化合物。
  18. 疾患、障害、又は異常が、免疫系の疾患、障害、又は異常である、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  19. 疾患、障害、又は異常が、炎症性疾患、障害、又は異常である、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  20. 疾患、障害、又は異常が、自己免疫性疾患、障害、又は異常である、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  21. 疾患、障害、又は異常が、皮膚の疾患、障害、又は異常である、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  22. 皮膚の疾患、障害、又は異常が、乾癬、ざ瘡、湿疹、脱毛症、又は紫外線角化症から選択される、請求項21に記載の使用のための化合物。
  23. 疾患、障害、又は異常が、心血管系の疾患、障害、又は異常である、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  24. 疾患、障害、又は異常が、がん、腫瘍、又は悪性腫瘍である、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  25. 疾患、障害、又は異常が、腎臓系の疾患、障害、又は異常である、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  26. 疾患、障害、又は異常が、胃腸管の疾患、障害、又は異常である、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  27. 疾患、障害、又は異常が、呼吸器系の疾患、障害、又は異常である、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  28. 疾患、障害、又は異常が、内分泌系の疾患、障害、又は異常である、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  29. 疾患、障害、又は異常が、中枢神経系(CNS)の疾患、障害、又は異常である、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  30. 疾患、障害、又は異常が、肝臓の疾患、障害、又は異常である、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  31. 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物、及び少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物を含み、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を任意に含む、医薬組成物。
  32. 治療有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物、及び少なくとも1つの更なる生物学的活性化合物、並びに任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、又は添加剤を含む、組合せ。
  33. 医薬としての使用のための、請求項31に記載の医薬組成物、又は請求項32に記載の組合せ。
  34. 分析の参照又はin vitroスクリーニングツールとしての、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物の使用。
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