ES2940611T3 - Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP - Google Patents

Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP Download PDF

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Abstract

En un aspecto, se presentan compuestos de Fórmula A, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las variables mostradas en la Fórmula A pueden ser definidas en cualquier parte del presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
Campo de la invención
CAMPO TÉCNICO
La presente divulgación presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP1 o NLRP3, o tanto NLRP1 como NLRP3, o una sal, y/o un hidrato, y/o un cocristal y/o una combinación de fármacos farmacéuticamente aceptable del compuesto) que son útiles, p. ej., para tratar una afección, una enfermedad o un trastorno en el que una disminución o un aumento de la actividad de NLRP1/3 (p. ej., un aumento, p. ej., una afección, una enfermedad o un trastorno asociado a la señalización de NLRP1/3) contribuye a la patología, y/o los síntomas y/o la evolución de la afección, la enfermedad o el trastorno en un sujeto (p. ej., un ser humano). La presente divulgación también presenta composiciones, así como otros métodos para utilizar y elaborar las mismas.
ANTECEDENTES
El inflamasoma NLRP3 es un componente del proceso inflamatorio y su activación anómala es patógena en trastornos hereditarios, tales como los síndromes periódicos asociados a criopirina (SPAC). El síndrome de Muckle-Wells (SMW) asociado a SPAC heredado, el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (EIMIN) son ejemplos de indicaciones que se han reseñado que están asociadas con mutaciones de ganancia de función en NLRP3.
El inflamasoma NLRP1 es un componente del proceso inflamatorio y su activación aberrante es patógena en trastornos hereditarios tales como el vitíligo generalizado asociado a enfermedad autoinmunitaria (enfermedad tiroidea autoinmunitaria, diabetes autoinmunitaria latente en adultos, artritis reumatoide, psoriasis, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistémico y enfermedad de Addison).
NLRP1 y NLRP3 pueden formar un complejo y se han implicado en la patogénesis de un cierto número de enfermedades complejas, que incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos, tales como diabetes tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, lesión renal, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
A la vista de lo anterior, sería deseable proporcionar compuestos que modulen (p. ej., antagonicen) NRLP1/3, en donde los compuestos inhiben NLRP1 o NLRP3 o tanto NLRP3 como Nl Rp 1.
El documento WO2009/080835 describe compuestos tiromimétricos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la señalización de Sonic Hedgehog. El documento WO2007/032028 describe tiazolinonas y oxazolinonas, y su uso como inhibidores de PTP1B. El documento WO2000/39077 describe nuevos ligandos de receptores tiroideos.
SUMARIO
La presente divulgación presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP1 o NLRP3. o tanto NLRP1 como NLRP3, o una sal, y/o un hidrato, y/o un cocristal y/o una combinación de fármacos farmacéuticamente aceptable del compuesto) que son útiles, p. ej., para tratar una afección, una enfermedad o un trastorno en el que una disminución o un aumento de la actividad de NLRP1 o NLRP3, o tanto NLRP1 como NLRP3, también denominada en la presente memoria actividad de "NLRP1/3" (p. ej., un aumento, p. ej., una afección, una enfermedad o un trastorno asociado a la señalización de NLRP1/3).
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto de Fórmula I
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables de la Fórmula I pueden ser tal como se definen en cualquier lugar de la presente memoria.
La presente divulgación también presenta composiciones, así como otros métodos para utilizar y elaborar las mismas.
Un "antagonista" de NLRP1/3 incluye compuestos que inhiben la capacidad de NLRP1/3 de inducir la producción de IL-1p y/o IL-18 al unirse directamente a NLRP1/3, o inactivando, desestabilizando, alterando la distribución de NLRP1/3 o de otro modo.
En un aspecto, se presentan composiciones farmacéuticas que incluyen una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, se presentan métodos para modular (p. ej., agonizar, agonizar parcialmente, antagonizar) NLRP1 o NLRP3 o la actividad tanto de NLRP1 como de NLRP3, que incluyen poner en contacto NLRP1 o NLRP3 o tanto NLRP1 como NLRP3 con una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que los contienen). Los métodos incluyen métodos in vitro, p. ej., poner en contacto una muestra que incluye una o más células que comprenden NLRP1 o NLRP3, o tanto NLRP1 como NLRP3, (a los que también se hace referencia en la presente memoria como "NLRP1/3"), así como métodos in vivo.
En un aspecto adicional, se presentan métodos de tratamiento de una enfermedad en la que la señalización de NLRP1/3 contribuye a la patología, y/o los síntomas y/o la evolución de la enfermedad, que incluyen administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que los contienen).
En un aspecto adicional, se presentan métodos de tratamiento que incluyen administrar a un sujeto una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que los contienen), en donde la entidad química se administra en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad en la que la señalización de NLRP1/3 contribuye a la patología, y/o los síntomas y/o la evolución de la enfermedad, tratando con ello la enfermedad.
Las realizaciones pueden incluir una o más de las siguientes características.
La entidad química se puede administrar junto con una o más terapias adicionales con uno o más agentes adecuados para el tratamiento de la afección, la enfermedad o el trastorno.
Los ejemplos de las indicaciones que se pueden tratar mediante los compuestos descritos en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos, tales como diabetes tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, enfermedad renal, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
Los métodos pueden incluir, además, la identificación del sujeto.
Otras realizaciones incluyen las descritas en la descripción detallada y/o en las reivindicaciones.
Definiciones adicionales
Para facilitar la comprensión de la divulgación recogida en la presente memoria, a continuación se define un cierto número de términos y expresiones adicionales. Generalmente, la nomenclatura utilizada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química médica y farmacología descritos en la presente memoria son los bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen generalmente el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente divulgación. Cada una de las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones que se mencionan a lo largo de la memoria descriptiva y los apéndices adjuntos se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "NLRP1/3" pretende incluir, sin limitación, ácidos nucleicos, polinucleótidos, oligonucleótidos, cadenas de polinucleótidos sentido y antisentido, secuencias complementarias, péptidos, polipéptidos, proteínas, moléculas NLRP homólogas y/u ortólogas, isoformas, precursores, mutantes, variantes, derivados, variantes de corte y empalme, alelos, diferentes especies y fragmentos activos de los mismos.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, tal como se utiliza en la presente memoria, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.
"PA" se refiere a un principio activo.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a una cantidad suficiente de una entidad química (p. ej., un compuesto que presenta actividad como modulador de NLRP1/3 o una sal y/o hidrato y/o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo) que esté siendo administrado que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que esté siendo tratada. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto tal como se describe en la presente memoria que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se determina una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual utilizando cualquier técnica adecuada, tal como un estudio de aumento de dosis.
El término "excipiente" o la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, portador, disolvente o material encapsulante líquido o sólido. En una realización, cada uno de los componentes es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad excesivas, u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Véase, p. ej., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 6a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; "Handbook of Pharmaceutical Additives", 3a ed.; Ash y Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; "Pharmaceutical Preformulation and Formulation", 2a ed.; Gibson Ed.; c Rc Press LLC: Boca Ratón, FL, 2009.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. En determinados casos, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente memoria con ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo ácido con una base para formar una sal, tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares, o por otros métodos previamente determinados. La sal farmacológicamente aceptable no se limita específicamente en la medida en que pueda utilizarse en medicamentos. Los ejemplos de una sal que los compuestos descritos en la presente memoria forman con una base incluyen los siguientes: sales de los mismos con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; sales de los mismos con bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina y etanolamina; sales de los mismos con aminoácidos básicos, tales como lisina y ornitina; y sal de amonio. Las sales pueden ser sales de adición de ácidos, que se ejemplifican específicamente por sales de adición de ácidos con los siguientes: ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico; aminoácidos ácidos, tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente memoria con otros componentes químicos (a los que se hace referencia colectivamente en la presente memoria como "excipientes"), tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y/o agentes espesantes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen en la técnica múltiples técnicas para administrar un compuesto que incluyen, pero sin limitación: administración rectal, oral, intravenosa, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero sin limitación, un primate (p. ej., un ser humano), un mono, una vaca, un cerdo, una oveja, una cabra, un caballo, un perro, un gato, un conejo, una rata o un ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente en la presente memoria en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un ser humano.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", en el contexto de tratar una enfermedad o un trastorno, pretenden incluir aliviar o eliminar un trastorno, una enfermedad o una afección, o uno o más de los síntomas asociados al trastorno, la enfermedad o la afección; o para ralentizar la evolución, la propagación o el empeoramiento de una enfermedad, un trastorno o una afección, o de uno o más de los síntomas de los mismos.
Los términos "hidrógeno" y "H" se utilizan indistintamente en la presente memoria.
El término "halo" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada que puede ser una cadena lineal o ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-10 indica que el grupo puede tener de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono en él. Ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, /so-propilo, ferc.-butilo, n-hexilo.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno está o están reemplazados por un halo seleccionado independientemente.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo (p. ej.,-OCH3).
La expresión "anillo carbocíclico", tal como se utiliza en la presente memoria, incluye un grupo hidrocarbonado cíclico, aromático o no aromático que tiene de 3 a 10 carbonos, tal como de 3 a 8 carbonos, tal como de 3 a 7 carbonos, que puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen anillos carbocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros.
La expresión "anillo heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo aromático o no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente), en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada uno de los anillos pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros.
El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, incluye un radical hidrocarbonado cíclico, aromático o no aromático, que tiene de 3 a 10 carbonos, tal como de 3 a 8 carbonos, tal como de 3 a 7 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen anillos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo aromático o no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente), en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada uno de los anillos pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Los ejemplos incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
El término "hidroxi" se refiere a un grupo OH.
El término "amino" se refiere a un grupo NH2.
El término "oxo" se refiere a O. A modo de ejemplo, la sustitución de un grupo CH2 con oxo proporciona un grupo C=O.
Tal como se utiliza en la presente memoria, una línea curva que conecta dos átomos indica una cadena de longitud, tal como se especifica por el número o intervalo de números enumerados. Por ejemplo, una cadena que conecta un átomo "Átomo 1" a un átomo "Átomo 2" se puede representar como
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donde el número fuera del paréntesis indica el número o intervalo de números en la cadena.
Además, se pretende que los átomos que forman los compuestos de las presentes realizaciones incluyan todas las formas isotópicas de dichos átomos. Los isótopos, tal como se utilizan en la presente memoria, incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se recogen en los dibujos adjuntos y la descripción que figura a continuación. Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y los dibujos y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto de Fórmula I
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
XI es O, S, N, CR41 o NR41;
X10 es O, S, N, CR10 o NR10;
XII es O, S, N, CR1 o NR1;
X2 es O, S, N, CR42 o NR42;
cada R20 es igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ;
R8 se selecciona de H, CN, halo, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6;
R2 es hidrógeno, alcoxi C1-Ca, halo, haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-Ca, halo, haloalquilo C1-Ca, CN, haloalcoxi C1-Ca, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-Ca, halo, haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-Ca, halo, haloalquilo C1-Ca, CN, haloalcoxi C1-Ca, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con hidroxi;
siempre que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno;
o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros,
a
o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
en donde el anillo A es
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el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, F, alquilo C1-C6 , alcoxi Ci-C6, NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
cada uno de R1, R10, R41 y R42, cuando se une al carbono, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , CN, halo, CO2alquilo C1-C6 , CO2cicloalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, CONR11R12, cicloalquilo C3-C7 , S(O2)alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR11R12;
y cada uno de R1, R10, R41 y R42, cuando se une al nitrógeno, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6 , haloalquilo C1-C6 , cO 2alquilo C1-C6 , CO2cicloalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, CONR11R12, cicloalquilo C3-C7 , S(O2)alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquilo C1-C6, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR11R12;
o R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12;
R13 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , CO2R15 y CONR17R18; o R11 y R12, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos;
R15 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, las variables mostradas en las fórmulas de la p esente memoria son las siguientes:
Los grupos X1, X10, X11 y X2
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X1 es O.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X1 es S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X1 es N.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X1 es CR41.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X1 es NR41.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, es O.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, es S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, es N.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, es CR10
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, es NR10
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X11 es O.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X11 es S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X11 es N.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X11 es CR1.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X11 es NR1.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X2 es O.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X2 es S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X2 es N.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X2 es CR42.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X2 es NR42.
Los grupos X35, X21, y X36
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X35 es N.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X35 es CR35.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X21 es N.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X21 es CR21.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X36 es N.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X36 es CR36.
El grupo X4
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X4 es CR4.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X4 es N.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X4 es NR24
El grupo R20
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada R20 es alquilo C1-C6 ,
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, un R20 es hidrógeno y el otro R20 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, un R20 es hidrógeno, el otro R20 es alquilo C1-C6, y el carbono unido a cada R20 tiene estereoquímica (S).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, un R20 es hidrógeno, el otro R20 es alquilo C1-C6, y el carbono unido a cada R20 tiene estereoquímica (R).
El grupo Y
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Y es CR2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Y es N.
Los grupos R2, R4, R3, R5 y R24
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es metoxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es metoxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es metoxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es metoxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 y R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es f-butilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidroximetilo. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 y R5 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es f-butilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R5 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R5 es hidroximetilo. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es f-butilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3 y R5 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3 y R5 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3 y R5 es f-butilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3 y R5 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3 y R5 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo A.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo B.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo A y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo B.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no es hidrógeno. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, ninguno de R2 y R4 es hidroximetilo. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no es hidrógeno, y ninguno de R2 y R4 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R24 está ausente y R5 es hidrógeno, alcoxi Ci­ Ca, halo, haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R24 es alquilo Ci-Ca y R5 es =O.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R24 es cicloalquilo C3-C8 y R5 es =O.
Anillos A y B
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, el anillo A es un anillo carbocíclico.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, el anillo B es un anillo carbocíclico.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico y n1 es 3.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico y n1 es 4.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, y n1 es 3.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, y n1 es 4.
En algunas realizaciones, el anillo B es un anillo carbocíclico y n2 es 3.
En algunas realizaciones, el anillo B es un anillo carbocíclico y n2 es 4.
En algunas realizaciones, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, y n2 es 3.
En algunas realizaciones, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, y n2 es 4.
En algunas realizaciones, el anillo A es el mismo que el anillo B.
En algunas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
En algunas realizaciones, el anillo B es
Figure imgf000013_0002
el Anillo B y es igual que el anillo A.
En algunas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000013_0003
En algunas realizaciones, el anillo B es
Figure imgf000013_0004
y es el mismo que el anillo A.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico de Fórmula
Figure imgf000013_0005
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico de Fórmula
Figure imgf000014_0001
Los grupos R6 y R7 y las variables nl, n2, m1 y m2 del anillo A y el anillo B
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R6 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R6 es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R6 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R6 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R6 es metoxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R6 es NR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R6 es oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R6 es =NR13
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, n1 es 2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, n1 es 3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, n1 es 4.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, n1 es 5.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, n2 es 2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, n2 es 3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, n2 es 4.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, n2 es 5.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, m1 es 1.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, m1 es 2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, m1 es 3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, m1 es 4.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, m2 es 1.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, m2 es 2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, m2 es 3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, m2 es 4.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada R6 de cada anillo es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es H y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es H y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es alquilo C1-C6 y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es alquilo C1-C6 y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es alquilo C1-C6.
El grupo Z
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Z es N y X4 es CR4
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Z es N y X4 es NR24
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Z es CR8.
El grupo R8
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 se selecciona de H, CN, halo, CO2alquilo C1-C6 , CO2cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6 , CO2cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6.
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6 , CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6 y CONH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es CO2alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es CO2cicloalquilo C3-C8.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es CONH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es OCF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es CF3.
Los grupos R1, R10, R41 y R42
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de R1, R10, R41 y R42, cuando se une al carbono, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , CN, halo, CO2alquilo C1-C6 , CO2cicloalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, CONR11R12, cicloalquilo C3-C7 , S(O2)alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo Ci-C6, arilo C6-C10 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de R1, R10, R41 y R42, cuando se une al carbono, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , CN, halo, CO2alquilo C1-C6 , CO2cicloalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, CONR11R12, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de R1, R10, R41 y R42, cuando se une al nitrógeno, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, CONR11R12, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6, NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con arilo C6-C10.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es bencilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es alquilo C1-C6 sustituido con NH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es alquilo C1-C6 sustituido con NH(alquilo C1-C6).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es alquilo C1-C6 sustituido con N(alquilo C1-C6)2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es dimetilaminometilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12, en donde R11 y R12, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es arilo C6-C10.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es fenilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es 1-hidroxi-1-ciclobutilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es un radical monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 es un radical monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R1 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R1 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R1 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R1 es imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R1 es oxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R1 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 se selecciona de H, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde R10 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con arilo C6-C10.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es bencilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es alquilo C1-C6 sustituido con NH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es alquilo C1-C6 sustituido con NH(alquilo C1-C6).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es alquilo C1-C6 sustituido con N(alquilo C1-C6)2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es dimetilaminometilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12, en donde R11 y R12, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es arilo C6-C10.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es fenilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es 1-hidroxi-1 -ciclopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es 1-hidroxi-1 -ciclobutilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es 1-hidroxi-1 -ciclopentilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es un radical monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 es un radical monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R10 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R10 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R10 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R10 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R10 es imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R10 es oxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R10 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con arilo C6-C10.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es bencilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es arilo C6-C10.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es fenilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es alquilo C1-C6 sustituido con NH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es alquilo C1-C6 sustituido con NH(alquilo C1-C6).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es alquilo C1-C6 sustituido con N(alquilo Ci -C6)2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es dimetilaminometilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12, en donde R11 y R12, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es 1-hidroxi-1 -ciclopentilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es un radical monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R41 es un radical monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R41 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R41 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R41 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R41 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R41 es imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R41 es oxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R41 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 se selecciona de H, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde R42 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con arilo C6-C10.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es bencilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es alquilo C1-C6 sustituido con NH2. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es alquilo C1-C6 sustituido con NH(alquilo C1-C6).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es alquilo C1-C6 sustituido con N(alquilo C1-C6)2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es dimetilaminometilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12, en donde R11 y R12, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es arilo C6-C10.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es fenilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es 1-hidroxi-1 -ciclopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es 1-hidroxi-1 -ciclobutilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es 1-hidroxi-1 -ciclopentilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es un radical monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R42 es un radical monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R42 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R42 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R42 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R42 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R42 es imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R42 es oxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones, R42 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, uno de R1 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo, y el otro de R1 y R10 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, uno de R1 y R10 es 2-hidroxi-2-propilo y el otro de R1 y R10 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, uno de R1 y R10 es 2-hidroxi-2-propilo y el otro de R1 y R10 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, amino y oxo, y el sustituyente hidroxi, amino u oxo está en el carbono de R1 unido directamente al anillo heteroarilo de cinco miembros de las fórmulas de la presente memoria.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R10 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, amino y oxo, y el sustituyente hidroxi, amino u oxo está en el carbono de R10 unido directamente al anillo heteroarilo de cinco miembros de las fórmulas de la presente memoria.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de tres miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de cuatro miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de cinco miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de seis miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de siete miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de ocho miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de tres miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de siete miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de ocho miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico sustituido con oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico sustituido con alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico sustituido con NR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico sustituido con =NR13
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico sustituido con COOalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico sustituido con CONR11R12.
Los grupos R11 y R12
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R11 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R11 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R11 es CO2R15
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R11 es CONR17R18.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R12 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R12 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R12 es CO2R15
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R12 es CONR17R18
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, el grupo NR11R12 es amino.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, el grupo NR11R12 es metilamino.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, el grupo NR11R12 es dimetilamino.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R11 y R12, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en el grupo NR11R12, forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
Los grupos R13, R15, R17 y R18
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R13 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R15 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R17 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R17 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R18 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R18 es alquilo C1-C6.
Los grupos R34, R29, R35, R21 y R36
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de R34, R29, R35, R21 y R36 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , CN, halo, CO2alquilo C1-C6 , CO2cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, cicloalquilo C3-C7 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, Oalquilo C1-C6 , NH2 , NHalquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2, NO2 , COalquilo C1-C6 , SF5 y S(O2)alquilo C1-C6,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , alquilo C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6, CONR11R12, cicloalquilo C3-C7 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCOarilo C6-C10, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCOalquinilo C2-C6 ,
en donde el arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCOarilo C6-C10, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y Oalquilo C1-C6 ,
o dos grupos seleccionados de R34, R29, R35, R21 y R36 que están en átomos de carbono del anillo adyacentes, tomados junto con los carbonos del anillo adyacentes, forman un anillo aromático de 6 miembros, un anillo carbocíclico no aromático de cinco a ocho miembros, un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico no aromático de cinco a ocho miembros, en donde el anillo formado por los dos grupos, junto con los carbonos del anillo adyacentes, está opcionalmente sustituido con uno o más Oalquilo C1-C6 , NH2 , NHalquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de R34, R29, R35, R21 y R36 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , CN, halo, CO2alquilo C1-C6 , CO2cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, cicloalquilo C3-C7 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, Oalquilo C1-C6 , NH2 , NHalquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2, NO2 , COalquilo C1-C6 , en donde el alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 , CONR11R12, cicloalquilo C3-C7 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCOarilo C6-C10, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCOalquinilo C2-C6 ,
en donde el arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCOarilo C6-C10, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y Oalquilo C1-C6 ,
o dos grupos seleccionados de R34, R29, R35, R21 y R36 que están en átomos de carbono del anillo adyacentes, tomados junto con los carbonos del anillo adyacentes, forman un anillo aromático de 6 miembros, un anillo carbocíclico no aromático de cinco a ocho miembros, un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico no aromático de cinco a ocho miembros, en donde el anillo formado por los dos grupos, junto con los carbonos del anillo adyacentes, está opcionalmente sustituido con uno o más Oalquilo C1-C6 , NH2 , NHalquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R34 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R34 es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R34 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R34 es CH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R34 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R34 es Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R34 es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es CH3
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es 1-hidroxi-1 -ciclopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con oxo. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con COOalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con CONR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con arilo C6-C10. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con NH2. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con NH(alquilo C1-C6).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con N(alquilo C1-C6)2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es dimetilaminometilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12, en donde R11 y R12, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCOarilo C6-C10.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) opcionalmente sustituido con oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCOalquinilo C2-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con COOalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es cicloalquilo C3-C7 sustituido sustituido con alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es 1,3-dioxolan-2-ilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros sustituido con oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros sustituido con alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros sustituido con alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con NR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con COOalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es un radical monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6, NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R29 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6, NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R29 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R29 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R29 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R29 es imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R29 es oxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R29 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es CH3
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es 1-hidroxi-1 -ciclopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con oxo. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con COOalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con CONR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con arilo C6-C10.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con NH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con NH(alquilo C1-C6).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con N(alquilo C1-C6)2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es dimetilaminometilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12, en donde R11 y R12, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCOarilo C6-C10.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) opcionalmente sustituido con oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCOalquinilo C2-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con NR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con COOalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es cicloalquilo C3-C7 sustituido sustituido con alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es 1,3-dioxolan-2-ilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros sustituido con oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros sustituido con alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros sustituido con alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con NR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con COOalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es un radical monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6, NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R35 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6, NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R35 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R35 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R35 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R35 es imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R35 es oxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R35 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R35 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es CH3
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es 1-hidroxi-1 -ciclopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con COOalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con CONR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con arilo C6-C10. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con NH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con NH(alquilo C1-C6).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con N(alquilo C1-C6)2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es dimetilaminometilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con NR11R12, en donde R11 y R12, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCOarilo C6-C10.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) opcionalmente sustituido con oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es alquilo C1-C6 sustituido con NHCOalquinilo C2-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con COOalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es cicloalquilo C3-C7 sustituido sustituido con alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R29 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es 1,3-dioxolan-2-ilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros sustituido con oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros sustituido con alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es heterocicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros sustituido con alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con NR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con COOalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es un radical monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi C1-Ca, NR11R12, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12. En algunas realizaciones, R21 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-Ca, NR11R12, COOalquilo C1-Ca y CONR11R12. En algunas realizaciones, R21 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-Ca, NR11R12, COOalquilo C1-Ca y CONR11R12. En algunas realizaciones, R21 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-Ca, NR11R12, COOalquilo C1-Ca y CONR11R12. En algunas realizaciones, R21 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-Ca, NR11R12, COOalquilo C1-Ca y CONR11R12. En algunas realizaciones, R21 es imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-Ca, NR11R12, COOalquilo C1-Ca y CONR11R12. En algunas realizaciones, R21 es oxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-Ca, NR11R12, COOalquilo C1-Ca y CONR11R12. En algunas realizaciones, R21 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi C1-Ca, NR11R12, COOalquilo C1-Ca y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es S(O2)alquilo C1-Ca.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R21 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3a es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3a es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3a es alquilo C1-Ca.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3a es CH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3a es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3a es Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3a es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000032_0001
(RHS1).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS1 es
Figure imgf000032_0002
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS1 es
Figure imgf000033_0001
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS1 es
Figure imgf000033_0002
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS1 es
Figure imgf000033_0003
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS1 es
Figure imgf000033_0004
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS1 es
Figure imgf000033_0005
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS1 es
Figure imgf000033_0006
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS1 es
Figure imgf000033_0007
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS1 es
Figure imgf000034_0001
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000034_0002
(RHS2).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS2 es
Figure imgf000034_0003
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS2 es
Figure imgf000034_0004
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS2 es
Figure imgf000034_0005
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS2 es
Figure imgf000034_0006
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS2 es
Figure imgf000034_0007
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000035_0001
(RHS3).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS3 es
Figure imgf000035_0002
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS3 es
Figure imgf000035_0003
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS3 es
Figure imgf000035_0004
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS3 es
Figure imgf000035_0005
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS3 es
Figure imgf000035_0006
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS3 es
Figure imgf000035_0007
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS3 es
Figure imgf000036_0001
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS3 es
Figure imgf000036_0002
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS3 es
Figure imgf000036_0003
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS3 es
Figure imgf000036_0004
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS3 es
Figure imgf000036_0005
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS3 es
Figure imgf000036_0006
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000036_0007
(RHS5).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS5 es
Figure imgf000037_0001
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS5 es
Figure imgf000037_0002
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000037_0003
(RHS9).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, RHS9 es
Figure imgf000037_0004
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000037_0005
(LHS1)
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS1 es
Figure imgf000037_0006
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS1 es
Figure imgf000038_0001
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS1 es
Figure imgf000038_0002
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS1 es
Figure imgf000038_0003
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000038_0004
(LHS2).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS2 es
Figure imgf000038_0005
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS2 es
Figure imgf000038_0006
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS2 es
Figure imgf000038_0007
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS2 es
Figure imgf000038_0008
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS2 es
Figure imgf000039_0001
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS2 es
Figure imgf000039_0002
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS2 es
Figure imgf000039_0003
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000039_0004
(LHS3).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS3 es
Figure imgf000039_0005
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS3 es
Figure imgf000039_0006
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS3 es
Figure imgf000039_0007
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS3 es
Figure imgf000039_0008
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS3 es
Figure imgf000040_0001
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS3 es
Figure imgf000040_0002
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS3 es
Figure imgf000040_0003
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS3 es
Figure imgf000040_0004
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000040_0005
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS4 es
Figure imgf000040_0006
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS4 es
Figure imgf000040_0007
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000040_0008
(LHS5).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS5 es
Figure imgf000041_0001
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000041_0002
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS6 es
Figure imgf000041_0003
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000041_0004
(LHS7).
En algunas realizaciones de LHS7, X10 es N; y X2 es O.
En algunas realizaciones de LHS7, X10 es N; y X2 es S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS7 es
Figure imgf000041_0005
En algunas realizaciones de LHS7, X10 es CR10; y X2 es O.
En algunas realizaciones de LHS7, X10 es CR10; y X2 es S.
En algunas realizaciones de LHS7, X10 es CH; y X2 es O.
En algunas realizaciones de LHS7, X10 es CH; y X2 es S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000041_0006
(LHS8).
En algunas realizaciones de LHS8, X1 es O; y X2 es N.
En algunas realizaciones de LHS8, X1 es S; y X2 es N.
En algunas realizaciones de LHS8, X1 es O; y X2 es CR42.
En algunas realizaciones de LHS8, X1 es S; y X2 es CR42.
En algunas realizaciones de LHS8, X1 es O; y X2 es CH.
En algunas realizaciones de LHS8, X1 es S; y X2 es CH.
En algunas realizaciones de LHS8, X1 es O; y X2 es CCH3.
En algunas realizaciones de LHS8, X1 es S; y X2 es CCH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000042_0001
(LHS11).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS11 es
Figure imgf000042_0002
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000042_0003
(LHS15).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS15 es
Figure imgf000042_0004
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000042_0005
(LHS16).
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, LHS16 es
Figure imgf000043_0001
Realizaciones adicionales
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS1,
Figure imgf000043_0002
es RHS1, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS1,
Figure imgf000043_0003
es RHS2, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS1,
Figure imgf000043_0004
es RHS3, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS1,
Figure imgf000043_0005
es RHS5, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS2,
Figure imgf000043_0006
es RHS1, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS2,
Figure imgf000044_0001
es RHS2, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS2,
Figure imgf000044_0002
es RHS3, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS2,
Figure imgf000044_0003
es RHS5, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS3,
Figure imgf000044_0004
es RHS1, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS3,
Figure imgf000044_0005
es RHS2, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS3,
Figure imgf000044_0006
es RHS3, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS3,
Figure imgf000045_0001
es RHS5, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS4,
Figure imgf000045_0002
es RHS1, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS4,
Figure imgf000045_0003
es RHS2, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS4,
Figure imgf000045_0004
es RHS3, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS4,
Figure imgf000045_0005
es RHS5, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS5,
Figure imgf000045_0006
es RHS1, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS5,
Figure imgf000046_0001
es RHS2, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS5,
Figure imgf000046_0002
es RHS3, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS6,
Figure imgf000046_0003
es RHS1, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS6,
Figure imgf000046_0004
es RHS2, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS6,
Figure imgf000046_0005
es RHS3, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS6,
Figure imgf000046_0006
es RHS5, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS7,
Figure imgf000047_0001
es RHS1, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS7,
Figure imgf000047_0002
es RHS2, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS7,
Figure imgf000047_0003
es RHS3, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS7,
Figure imgf000047_0004
es RHS5, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS8,
Figure imgf000047_0005
es RHS1, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS8,
Figure imgf000047_0006
es RHS2, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS8,
Figure imgf000048_0001
es RHS3, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS8,
Figure imgf000048_0002
es RHS5, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS11,
Figure imgf000048_0003
es RHS1, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS11,
Figure imgf000048_0004
es RHS2, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS11,
Figure imgf000048_0005
es RHS3, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS11,
Figure imgf000048_0006
es RHS5, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS1,
Figure imgf000049_0001
es RHS9, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS2,
Figure imgf000049_0002
es RHS9, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS3,
Figure imgf000049_0003
es RHS9, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS4,
Figure imgf000049_0004
es RHS9, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS5,
Figure imgf000049_0005
es RHS9, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS6,
Figure imgf000049_0006
es RHS9, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS7,
Figure imgf000050_0001
es RHS9, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS8,
Figure imgf000050_0002
es RHS9, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS11,
Figure imgf000050_0003
es RHS9, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS12,
Figure imgf000050_0004
es RHS9, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Ar es LHS12,
Figure imgf000050_0005
es RHS10, cada R20 es hidrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I,
Ar es un grupo heteroarilo
, x ^ x 2
x í ° 0 \ /
Xx r '
en donde
X1 es O, S, N o CH;
X10 es N, CR10 o NR10;
X11 es N, CR1 o NR1;
X2 es O, S, N o CH;
cada uno de R1 y R10, cuando se une al carbono, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, S(O2)alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 , en donde el alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 y NR11R12,
y cada uno de R1, R10, cuando se une al nitrógeno, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y cicloalquilo C3-C7 , en donde el alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi y alcoxi C1-C6 ;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ;
R2 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C6 ;
R3 es hidrógeno o halo;
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C6 ;
R5 es hidrógeno o halo.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Fórmula III:
Figure imgf000051_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es O, S o NH;
X2 es N o CR9;
X3 es CH2;
Z es RC8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6 y CONH2 ;
R9 se selecciona de H y alquilo C1-C6;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi y es el mismo que R2;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi y es el mismo que R3;
siempre que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno, y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cinco miembros y
R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cinco miembros,
en donde el anillo A es
Figure imgf000052_0001
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo y es H o alquilo C1-C6 , y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es el mismo y es H o alquilo C1-C6 ;
R1 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 , en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, amino y oxo;
R10 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 , en donde R10 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo;
o R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros, uno de seis miembros o uno de siete miembros.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Fórmula III:
Figure imgf000052_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es O, S o NH;
X2 es N o CR9;
X3 es CH2 ;
Z es RC8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6 y CONH2 ;
R9 se selecciona de H y alquilo C1-C6 ;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi y es el mismo que R2;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi y es el mismo que R3;
o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cinco miembros y
R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cinco miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000053_0001
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo y es H o alquilo C1-C6 , y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es el mismo y es H o alquilo C1-C6 ;
R1 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 , en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, amino y oxo;
R10 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 , en donde R10 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo;
o R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco, seis o siete miembros.=.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III es un compuesto de Fórmula Illa
Figure imgf000053_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es O, S o NH;
X3 es CH2 ;
o X3 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
o X3 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
Z es RC8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6 y CONH2 ;
R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; siempre que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno, y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros,
o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
en donde el anillo A es
Figure imgf000054_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C i­ Ca, alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos Ra, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, alquilo C1-Ca y cicloalquilo C3-Ca, en donde R1 está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino u oxo;
R10 se selecciona de H, alquilo C1-Ca y cicloalquilo C3-Ca, en donde R10 está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino u oxo;
en donde R10 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-Ca, NR11R12,=NR13, COOalquilo C1-Ca y CONR11R12;
o R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-Ca, NR11R12,=NR13, COOalquilo C1-Ca y CONR11R12,
R13 es alquilo C1-Ca;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-Ca, CO2R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-Ca;
cada uno de R 17 y R18 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-Ca; cada R1a es igual o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, NR11R12, oxo y =NR13.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III es un compuesto de Fórmula Illa
Figure imgf000055_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
X1 es O, S o NH;
X3 es CH2 ;
o X3 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R1a;
o X3 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R1a;
Z es RC8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-Ca y CONH2 ;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-Ca, opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-Ca, opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi y es el mismo que R2;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi y es el mismo que R3; con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno, y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo;
o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cinco miembros y
R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cinco miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000056_0001
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo y es H o alquilo C1-C6 , y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es el mismo y es H o alquilo C1-C6 ;
R1 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 , en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, amino y oxo;
R10 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 , en donde R10 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo;
o R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros, uno de seis miembros o uno de siete miembros.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula IIIa es un compuesto de fórmula IIIa-i:
Figure imgf000056_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X3 es NH, O o CH2 ;
Z es RC8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6 y CONH2 ;
R2 es alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno; R4 es alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R5 es hidrógeno; R1 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 , en donde R1 está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino u oxo;
R10 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 , en donde R10 está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino u oxo;
o R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros, uno de seis miembros o uno de siete miembros.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula IIIa es un compuesto de fórmula IIIa-i:
Figure imgf000057_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X3 es NH, O o CH2 ;
Z es RC8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6 y CONH2 ;
R3 es alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R2 es hidrógeno; R5 es alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R4 es hidrógeno; R1 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 , en donde R1 está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino u oxo;
R10 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 , en donde R10 está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino u oxo;
o R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros, uno de seis miembros o uno de siete miembros.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula IIIa es un compuesto de fórmula I IIa-i:
Figure imgf000057_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X3 es NH, O o CH2 ;
Z es RC8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6 y CONH2 ;
R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
en donde el anillo A es
Figure imgf000058_0001
en donde
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos Ra, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, alquilo C1-Ca y cicloalquilo C3-Ca, en donde R1 está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino u oxo;
R10 se selecciona de H, alquilo C1-Ca y cicloalquilo C3-Ca, en donde R10 está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino u oxo;
o R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros, uno de seis miembros o uno de siete miembros.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III es un compuesto de Fórmula 111 a-ii
Figure imgf000059_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III es un compuesto de Fórmula 111 a-iii
Figure imgf000059_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii, 11 Ia-iii y IIIb, R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 , en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii, NIa-iii y IIIb, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIaii, IIIa-iii y IIIb, R1 es alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones, el hidroxi está en el carbono de R1 directamente unido al anillo de heteroarilo de cinco miembros en las Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii, IIIa-iii y IIIb. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii, IIIa-iii y IIIb, R1 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii, IIIa-iii y IIIc, R10 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-Ca, en donde R10 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, amino y oxo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii, IIIa-iii y IIIc, R10 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii, IIIa-iii y IIIc, R10 es alquilo C1-Ca sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones, el hidroxi está en el carbono de R10 directamente unido al anillo de heteroarilo de cinco miembros en las Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii, IIIa-iii y IIIc. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii, IIIa-iii y IIIc, R10 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii y IIIa-iii, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-Ca, NR11R12,=NR13, COOalquilo C1-Ca y CONR11R12,
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii y IIIa-iii, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de cinco miembros. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii y IIIa-iii, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de seis miembros. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii y IIIa-iii, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii y IIIa-III, R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii y IIIa-iii, el anillo A es un anillo carbocíclico y n1 es 3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii y IIIa-iii, el anillo A es un anillo carbocíclico y n1 es 4.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, IIIa-i, IIIa-ii y IIIa-iii, el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y n1 es 3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas Illa, IlIa-i, IMa-ii y Mía-Mi, el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y n i es 4.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, 11 Ia-i, 11 Ia-ii y 111 a-iii, el anillo B es un anillo carbocíclico y n2 es 3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, 11 Ia-i, 11 Ia-ii y 111 a-iii, el anillo B es un anillo carbocíclico y n2 es 4.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, 11 Ia-i, I Ma-ii y II Ia-iii, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y n2 es 3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmulas IIIa, 11 Ia-i, I Ma-ii y II Ia-iii, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y n2 es 4.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula IIIb
Figure imgf000060_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula IIIc
Figure imgf000060_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El grupo X3
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, X3 es CH2.
En algunas realizaciones, X3 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16.
En algunas realizaciones, X3 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16.
En algunas realizaciones, X3 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo C de cuatro miembros a siete miembros de Fórmula
Figure imgf000060_0003
en donde q1 es 0, 1, 2 o 3; A1 es CH; A2 es CH2 ; y el anillo C está opcionalmente sustituido con 1 a 8 R16.
En algunas realizaciones del anillo C, A1 es CH y CH tiene estereoquímica (R).
En algunas realizaciones del anillo C, A1 es CH y CH tiene estereoquímica (S).
En algunas realizaciones del anillo C, R16 es H.
El grupo R16
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R16 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R16 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R16 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R16 es NR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R16 es oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R16 es C1=NR13.
A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto descrito se nombra o representa mediante una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto.
Se entiende que la combinación de variables en las fórmulas de la presente memoria es de manera que los compuestos sean estables.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto que no es un compuesto seleccionado de los compuestos 101 a 126.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto que no es un compuesto seleccionado de los compuestos 127 a 215.
Composiciones farmacéuticas y administración
Generalidades
En algunas realizaciones, una entidad química (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP1 o NLRP3 o tanto NLRP1 como NLRP3, o una sal y/o hidrato y/o cocristal farmacéuticamente aceptable, y/o combinación de fármacos del mismo) se administra como una composición farmacéutica que incluye la entidad química y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales tal como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, las entidades químicas se pueden administrar en combinación con uno o más excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas farmacéuticas, tales como Tweens, poloxámeros u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón, tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y grasa de lana. También pueden utilizarse ciclodextrinas, tales como a-, p y Y-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente, tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para potenciar la administración de los compuestos descritos en la presente memoria. Se pueden preparar formas farmacéuticas o composiciones que contienen una entidad química, tal como se describe en la presente memoria, en el intervalo del 0,005 % al 100 % con el resto constituido por un excipiente no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener el 0,001 %-100 % de una entidad química proporcionada en la presente memoria, en una realización, el 0,1-95 %, en otra realización, el 75-85 %, en una realización adicional, el 20-80 %. Métodos reales para preparar formas farmacéuticas de este tipo son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición (Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido. 2012).
Vías de administración y componentes de la composición
En algunas realizaciones, las entidades químicas descritas en la presente memoria o una composición farmacéutica de las mismas se pueden administrar a un sujeto que lo necesite mediante cualquier vía de administración aceptada. Las vías de administración aceptables incluyen, pero sin limitación, bucal, cutánea, endocervical, endosinusial, endotraqueal, enteral, epidural, intersticial, intraabdominal, intraarterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronaria, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragingival, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameníngea, intramuscular, intraovárica, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraespinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutánea, peridural, rectal, respiratoria (por inhalación), subcutánea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosal, transtraqueal, ureteral, uretral y vaginal. En determinadas realizaciones, una vía de administración preferida es parenteral (p. ej., intratumoral).
Las composiciones pueden formularse para administración parenteral, p. ej., pueden formularse para inyección por las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso intraperitoneal. Típicamente, dichas composiciones se pueden preparar como inyectables, como soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para su uso en la preparación de soluciones o suspensiones tras la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también se pueden emulsionar. Los expertos habituales en la técnica conocerán la preparación de dichas formulaciones a la vista de la presente divulgación.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que se pueda inyectar fácilmente. También debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos.
El portador también puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan soluciones inyectables estériles incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del principio activo, más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada filtrada del mismo.
Las inyecciones intratumorales se analizan, p. ej., en Lammers, etal., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795.
Los excipientes farmacológicamente aceptables que se pueden utilizar en la composición rectal en forma de gel, crema, enema o supositorio rectal incluyen, sin limitación, uno cualquiera o más de los glicéridos de manteca de cacao, polímeros sintéticos, tales como polivinilpirrolidona, PEG (tales como pomadas de PEG), glicerol, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, vaselina, lanolina anhidra, aceite de hígado de tiburón, sacarinato sódico, mentol, aceite de almendras dulces, sorbitol, benzoato de sodio, anóxido SBN, aceite esencial de vainilla, aerosol, parabenos en fenoxietanol, metil p-oxibenzoato de sodio, propil p-oxibenzoato de sodio, dietilamina, carbómeros, carbopol, metiloxibenzoato, macrogol cetoestearil éter, caprilocaprato de cocoílo, alcohol isopropílico, propilenglicol, parafina líquida, goma de xantano, carboxi-metabisulfito, edetato de sodio, benzoato de sodio, metabisulfito de potasio, extracto de semillas de pomelo, metilsulfonilmetano (MSM), ácido láctico, glicina, vitaminas, tales como vitamina A y E y acetato de potasio.
En determinadas realizaciones, los supositorios se pueden preparar mezclando las entidades químicas descritas en la presente memoria con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto y liberan el compuesto activo. En otras realizaciones, las composiciones para administración rectal se encuentran en forma de un enema.
En otras realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria o una composición farmacéutica de los mismos son adecuados para la administración local al tubo digestivo o GI mediante administración oral (p. ej., formas farmacéuticas sólidas o líquidas).
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, la entidad química se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o: a) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tampón. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes, tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
En una realización, las composiciones adoptarán la forma de una forma farmacéutica unitaria, tal como una píldora o un comprimido, y, por lo tanto, la composición puede contener, junto con una entidad química proporcionada en la presente memoria, un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante, tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma farmacéutica sólida, se encapsula un polvo, marume, solución o suspensión (p. ej., en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG, poloxámero 124 o triglicéridos) en una cápsula (cápsula de gelatina o base de celulosa). También se contemplan formas farmacéuticas unitarias en las que una o más entidades químicas proporcionadas en la presente memoria o principios activos adicionales están físicamente separados; p. ej., cápsulas con gránulos (o comprimidos en una cápsula) de cada uno de los fármacos; comprimidos de dos capas; cápsulas de gel de dos compartimientos, etc. También se contemplan formas farmacéuticas orales de liberación retardada o con recubrimiento entérico.
Otros compuestos fisiológicamente aceptables incluyen agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes o conservantes que son particularmente útiles para prevenir el crecimiento o la acción de microorganismos. Se conocen bien diversos conservantes e incluyen, por ejemplo, fenol y ácido ascórbico.
En determinadas realizaciones, los excipientes son estériles y generalmente están libres de materias indeseables. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Para diversos excipientes en forma farmacéutica oral, tales como comprimidos y cápsulas, no se requiere esterilidad. El patrón USP/NF es habitualmente suficiente.
En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas orales sólidas pueden incluir, además, uno o más componentes que predisponen química y/o estructuralmente a la composición para la administración de la entidad química al estómago o al GI inferior; p. ej., el colon ascendente y/o el colon transverso y/o el colon distal y/o el intestino delgado. Se describen técnicas de formulación ilustrativas, p. ej., en Filipski, K.J., et al., "Current Topics in Medicinal Chemistry", 2013, 13, 776­ 802, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.
Los ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI superior, p. ej., Accordion Pill (Intec Pharma), cápsulas flotantes y materiales capaces de adherirse a las paredes de la mucosa.
Otros ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI inferior. Para dirigirse a diferentes regiones del tubo intestinal, se encuentran disponibles varios recubrimientos y excipientes entéricos/sensibles al pH. Estos materiales son típicamente polímeros que están diseñados para disolverse o erosionarse en intervalos de pH específicos, seleccionados en base a la región GI de liberación de fármaco deseada. Estos materiales también actúan para proteger los fármacos lábiles al ácido del fluido gástrico o limitar la exposición en los casos en los que el principio activo puede irritar el GI superior (p. ej., serie de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, Coateric (ftalato de poli(acetato de vinilo)), ftalato de acetato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulosa, serie Eudragit (copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo) y Marcoat). Otras técnicas incluyen formas farmacéuticas que responden a la flora local en el tubo GI, cápsula de administración al colon controlada por presión y Pulsincap.
Las composiciones oculares pueden incluir, sin limitación, uno o más de cualquiera de los siguientes: viscógenos (p. ej., carboximetilcelulosa, glicerol, polivinilpirrolidona, polietilenglicol); estabilizadores (p. ej., Pluronic (copolímeros tribloque), ciclodextrinas); conservantes (p. ej., cloruro de benzalconio, ETDA, SofZia (ácido bórico, propilenglicol, sorbitol y cloruro de cinc; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (complejo de oxicloro estabilizado; Allergan, Inc.)).
Las composiciones tópicas pueden incluir pomadas y cremas. Los pomadas son preparaciones semisólidas que típicamente se basan en vaselina u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el principio activo seleccionado son típicamente emulsiones líquidas o semisólidas viscosas, con frecuencia de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de crema son típicamente lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa, también denominada a veces fase "interna", se compone generalmente de vaselina y un alcohol graso, tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa habitualmente, aunque no necesariamente, excede en volumen a la fase oleosa y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema es generalmente un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. Al igual que con otros portadores o vehículos, una base de pomada debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden incluir uno o más de uno o más de los siguientes: lípidos, vesículas multilamelares reticuladas entre bicapas, nanopartículas o micropartículas a base de poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) [PLGA] biodegradables o a base de polianhídrido y bicapas lipídicas soportadas por partículas nanoporosas.
Dosis
Las dosis se pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, de la gravedad de la afección que se esté tratando y del compuesto particular que se esté empleando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular puede ser determinada por un experto en la técnica médica. La dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo largo del día o mediante una administración continua.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se administran en una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg (p. ej., de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg).
Pautas posológicas
Las dosis anteriores se pueden administrar diariamente (p. ej., en forma de una dosis unitaria o en forma de dos o más dosis divididas) o no diariamente (p. ej., en días alternos, cada dos días, cada tres días, una vez a la semana, dos veces a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes).
En algunas realizaciones, el período de administración de un compuesto descrito en la presente memoria es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, el período durante el que se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización, un compuesto terapéutico se administra a un individuo durante un período de tiempo seguido de un período de tiempo separado. En otra realización, un compuesto terapéutico se administra durante un primer período y un segundo período después del primer período, con la administración detenida durante el segundo período, seguido de un tercer período en el que se inicia la administración del compuesto terapéutico y, después, un cuarto período después del tercer período en el que se detiene la administración. En un aspecto de esta realización, el período de administración de un compuesto terapéutico seguido de un período en el que se detiene la administración se repite durante un período de tiempo determinado o indeterminado. En una realización adicional, el período de administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, el período durante el que se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más.
Métodos de tratamiento
En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar a un sujeto que tiene una afección, una enfermedad o un trastorno en el que una disminución o un aumento de la actividad de NLRP1 o NLRP3, o tanto NLRP1 como NLRP3 (p. ej., un aumento, p. ej., la señalización de NLRP1/3), contribuye a la patología, y/o los síntomas y/o la evolución de la afección, la enfermedad o el trastorno, que comprenden administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo).
Indicaciones
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno se selecciona de: respuestas inapropiadas del hospedador a enfermedades infecciosas en las que existe una infección activa en cualquier sitio del cuerpo, tal como choque séptico, coagulación intravascular diseminada y/o síndrome de dificultad respiratoria del adulto; inflamación aguda 0 crónica debida al depósito de antígeno, anticuerpo y/o complemento; afecciones inflamatorias que incluyen artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesión por reperfusión y vasculitis, enfermedades de base inmunitaria, tales como hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injerto y enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades autoinmunitarias que incluyen diabetes mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple. Por ejemplo, la afección, la enfermedad o el trastorno puede ser un trastorno inflamatorio, tal como artritis reumatoide, artrosis, choque séptico, EPOC y enfermedad periodontal.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es una enfermedad autoinmunitaria. Los ejemplos no limitantes incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino (EII) que comprenden enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), que son afecciones inflamatorias crónicas con susceptibilidad poligénica. En determinadas realizaciones, la afección es una enfermedad inflamatoria intestinal. En determinadas realizaciones, la afección es enfermedad de Crohn, colitis autoinmunitaria, colitis autoinmunitaria iatrogénica, colitis ulcerosa, colitis inducida por uno o más agentes quimioterápicos, colitis inducida por tratamiento con terapia de células adoptivas, colitis asociada a una o más enfermedades aloinmunitarias (tales como enfermedad de injerto frente a hospedador, p. ej., enfermedad aguda de injerto frente a hospedador y enfermedad crónica de injerto frente a hospedador), enteritis por radiación, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis microscópica y enteritis por radiación. En algunas de estas realizaciones, la afección es enfermedad aloinmunitaria (tal como enfermedad de injerto frente a hospedador, p. ej., enfermedad aguda de injerto frente a hospedador y enfermedad crónica de injerto frente a hospedador), enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable, artritis reumatoide, lupus, esclerodermia, psoriasis, linfoma cutáneo de linfocitos T, uveítis y mucositis (p. ej., mucositis oral, mucositis esofágica o mucositis intestinal).
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno se selecciona de trastornos metabólicos, tales como diabetes tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, enfermedad renal, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es una indicación cardiovascular. En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es infarto de miocardio. En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es apoplejía.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es obesidad.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es diabetes de tipo 2.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es EHNA.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es gota.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es LES.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es artritis reumatoide.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es EII.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es esclerosis múltiple.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es EPOC.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es asma.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es esclerodermia.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es fibrosis pulmonar.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es degeneración macular senil (DMS).
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es fibrosis quística.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es síndrome de Muckle Wells.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF). En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es síndrome cutáneo y articular neurológico crónico. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de una mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC); cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
En algunas realizaciones, la indicación es el SMD.
En algunas realizaciones, la indicación es el cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3.
En algunas realizaciones, la indicación es la LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides.
En algunas realizaciones, la indicación es la HCL.
En algunas realizaciones, la indicación es el mieloma múltiple.
En algunas realizaciones, la indicación es la leucemia promielocítica.
En algunas realizaciones, la indicación es el cáncer gástrico.
En algunas realizaciones, la indicación es la metástasis de cáncer de pulmón.
Terapia de combinación
Esta divulgación contempla tanto las posologías de monoterapia como las posologías de terapia combinada.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria pueden incluir, además, la administración de una o más terapias adicionales (p. ej., uno o más agentes terapéuticos adicionales y/o una o más pautas terapéuticas) junto con la administración de los compuestos descritos en la presente memoria.
En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico o pauta terapéutica se administra al sujeto antes de entrar en contacto con o administrar la entidad química (p. ej., aproximadamente una hora antes, o aproximadamente 6 horas antes, o aproximadamente 12 horas antes, o aproximadamente 24 horas antes, o aproximadamente 48 horas antes, o aproximadamente 1 semana antes o aproximadamente 1 mes antes).
En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico o pauta terapéutica se administra al sujeto aproximadamente al mismo tiempo que se pone en contacto con o se administra la entidad química. A modo de ejemplo, el segundo agente terapéutico o pauta terapéutica y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en la misma forma farmacéutica. Como otro ejemplo, el segundo agente terapéutico o pauta terapéutica y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en formas farmacéuticas separadas.
En otras realizaciones más, el segundo agente terapéutico o pauta terapéutica se administra al sujeto después de entrar en contacto con o administrar la entidad química (p. ej., aproximadamente una hora después, o aproximadamente 6 horas después, o aproximadamente 12 horas después, o aproximadamente 24 horas después, o aproximadamente 48 horas después, o aproximadamente 1 semana después o aproximadamente 1 mes después).
Selección de los pacientes
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada NLRP3, donde el polimorfismo es una ganancia de función.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3 encontrado en síndromes de SPAC.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como un polimorfismo de NLRP3 relacionado con una indicación donde el polimorfismo es VAR_014104 (R262W).
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3 donde el polimorfismo es una variante natural descrita en http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP1.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada NLRP1, donde el polimorfismo es una ganancia de función.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP1 encontrado en el vitíligo o enfermedad autoinmunitaria asociada al vitíligo.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada donde el polimorfismo de NLRP1 es VAR_033239 (L155H).
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar a un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada en la que el polimorfismo de NLRP1 es una variante natural descrita en http: //www. uniprot. org/uniprot/Q9C000
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1/3, tal como una indicación relacionada con una mutación puntual de la señalización de NLRP1/3.
Preparación de compuestos y ensayos biológicos
Tal como puede apreciar el experto en la técnica, los métodos para sintetizar los compuestos de las fórmulas de la presente memoria serán evidentes para los expertos habituales en la técnica. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en la presente memoria se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989); T. W. Greene y RGM. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1995), y posteriores ediciones de los mismos.
Los compuestos de la presente memoria se pueden preparar, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 1.
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Ejemplos de preparación
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
ACN = acetonitrilo
AcOH = ácido acético
BINAP = (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo
CDI = carbonildiimidazol
DBU = 1,8-diazabicicloundec-7-eno
DCM = diclorometano
Dess-Martin = (1,1,1 -triacetoxi)-1, 1 -dihidro-1,2-benziodoxol-3 (1H)-ona DIEA = N,N-diisopropiletilamina
DMAP = 4-(dimetilamino)piridina
DMEDA = N,N'-dimetiletilendiamina
DMF = N,N-dimetilformamida
EDCI = clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
Et = etilo
EtOH = etanol
HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HBTU = O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato
HOBt = 1-hidroxibenzotrizol
LC-MS = cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio
Me = metilo
MeOH = metanol
NBS = N-bromosuccinimida
NCS = N-clorosuccinimida
RMN = resonancia magnética nuclear
Pd(dppf)Cl2 = dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenacetona)dipaladio
Ph = fenilo
HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento
Py = piridina
TA = temperatura ambiente
TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMSCl = cloruro de ferc-butildimetilsililo
TBDPSCI = cloruro de terc-butildifenilsililo
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Ti(i-PrO)4 = titanato de tetraisopropilo
TLC = cromatografía de capa fina
TsOH = monohidrato de ácido p-toluenosulfónico
X-phos = 2-(diciclohexilfosfin)-2',4',6'-triisopropilbifenilo
El progreso de las reacciones se controló a menudo mediante TLC o LC-MS. La identidad de los productos se confirmó a menudo mediante LC-MS. La LC-MS se registró utilizando uno de los siguientes métodos.
Método A: Shim-pack XR-ODS, C18, 3 * 50 mm, columna de 2,5 |jm, inyección de 1,0 j l, caudal de 1,5 ml/min, intervalo de exploración de 90-900 uma, intervalo de UV de 190-400 nm, gradiente del 5-100 % (1,1 min), del 100 % (0,6 min) con ACN (TFA al 0,05 %) y agua (TFA al 0,05 %), tiempo de ejecución total de 2 minutos.
Método B: Kinetex EVO, C18, 3 * 50 mm, columna de 2,2 jm , inyección de 1,0 j l, caudal de 1,5 ml/min, intervalo de exploración de 90-900 uma, intervalo de UV de 190-400 nm, gradiente del 10-95 % (1,1 min), del 95 % (0,6 min) con ACN y agua (NH4HCO3 al 0,5 %), tiempo de análisis total de 2 minutos.
Método C: Shim-pack XR-ODS, C18, 3 * 50 mm, columna de 2,5 jm , inyección de 1,0 jl, caudal de 1,5 ml/min, intervalo de exploración de 90-900 uma, intervalo de UV de 190-400 nm, gradiente del 5-100 % (2,1 min), del 100 % (0,6 min) con ACN (TFA al 0,05 %) y agua (TFA al 0,05 %), tiempo de ejecución total de 3 minutos.
Método D: Kinetex EVO, C18, 3 * 50 mm, columna de 2,2 jm , inyección de 1,0 j l, caudal de 1,5 ml/min, intervalo de exploración de 90-900 uma, intervalo de UV de 190-400 nm, gradiente del 10-95 % (2,1 min), del 95 % (0,6 min) con ACN y agua (NH4HCO3 al 0,5 %), tiempo de análisis total de 3 minutos.
Los objetivos finales se purificaron mediante HPLC preparativa. La HPLC preparativa se realizó utilizando el siguiente método.
Método E: HPLC preparativa: columna, XBridge Shield RP18 OBD (19 * 250 mm, 10 jm ); fase móvil, agua (NH4HCO3 10 mmol/l) y ACN, detección de UV de 254/210 nm.
La RMN se registró en RMN BRUKER 300,03 MHz, DUL-CH, ULTRASHIELD™300, AVANCE II 300 B-ACS™120 o RMN BRUKER 400,13 MHz, BBFO, ULTRASHIELD™400, AVANCE III 400, B-ACS™120.
Esquema de objetivos finales: Los Esquemas A-E ilustran varias condiciones utilizadas para el acoplamiento del ácido 1 y la sulfonamida 2 para producir la acilsulfonamida 3.
Esquema A:
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Esquema de Intermedios de Sulfonamidas: Los Esquemas F-Z ilustran la preparación de intermedios de sulfonamidas. Se entiende que la numeración utilizada en los esquemas a continuación se refiere únicamente a los productos intermedios y que los productos intermedios son distintos de los compuestos de fórmula A, I y/o II que pueden tener la misma designación numérica. Por tanto, a modo de ejemplo, el producto intermedio número "101" del siguiente esquema AE, es decir, el compuesto
Figure imgf000079_0002
- es distinto del compuesto 101 divulgado en la presente memoria, es decir,
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Esquema F:
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io 2
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5-(2-Hidroxipropan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
Etapa 1: 2-Mercaptotiazol-5-carbox¡lato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se d¡spus¡eron 2-bromot¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (10 g, 45 mmol), EtOH (100 ml) e h¡drogenosulfuro de sod¡o (5 g, 89 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 2 h a 80 °C y después se enfr¡ó a 0 °C con un baño de agua/h¡elo. El valor de pH de la soluc¡ón se ajustó a 3 con cloruro de h¡drógeno (1 N). Los sól¡dos se recog¡eron por f¡ltrac¡ón. Esto produjo 6 g (76 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS-ESI: 176,0 (M+1).
Etapa 2: 2-(Clorosulfon¡l)t¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se d¡spus¡eron 2-mercaptot¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (6 g, 34 mmol) y ác¡do acét¡co (60 ml). A esto, le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de h¡pocloruro de sod¡o (60 ml, al 8 %-10 % en peso) en porc¡ones a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a TA y luego se d¡luyó con 100 ml de agua. La soluc¡ón se extrajo con 3 * 50 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y, a cont¡nuac¡ón, se concentraron al vacío. Esto produjo 5 g (en bruto, 60 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo. El producto en bruto se ut¡l¡zó en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa 3: 2-Sulfamo¡lt¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se d¡spus¡eron 2-(clorosulfon¡l)t¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (5 g, 21 mmol) y DCM (50 ml). A esto, le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de una soluc¡ón saturada de amoníaco en DCM (10 ml) en porc¡ones a TA. La soluc¡ón resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 3 g (65 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. MS-ESI: 223,0 (M+1).
Etapa 4: 5-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado con y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso una soluc¡ón de 2-sulfamo¡lt¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (3 g, 13,5 mmol) en THF (25 ml). A esto, le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 18 ml) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 14 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 20 ml de NH4Cl (sat.). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 30 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 2,3 g (78 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 223,0 (M+1), 221,0 (M-1).
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5-Isoprop¡ltiazol-2-sulfonamida
Etapa 5: 5-Isopropilt¡azol-2-sulfonam¡da
En un tubo sellado de 40 ml se dispusieron 5-(2-hidroxipropan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da (500 mg, 2,25 mmol) en TFA (5 ml) y Et3S¡H (5 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 70 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:4 a 1:2). Esto produjo 380 mg (82 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 205,0 (M-1).
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4-(1-H¡drox¡c¡cloprop¡l)tiofeno-2-sulfonam¡da
Etapa 1: 4-(1-H¡drox¡c¡clopropil)t¡ofeno-2-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso 5-sulfamoiltiofeno-3-carboxilato de metilo (5,525 g, 24,97 mmol), THF (80 ml) y Ti(i-PrO)4 (1,5 ml). A esto, le siguió la adición gota a gota de EtMgBr/THF (3 M, 21 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 30 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 * 40 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 662 mg (12 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 218,0 (M-1).
Figure imgf000081_0003
3-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
Etapa 1: 3-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 3-cloro-5-sulfamoilbenzoato de metilo (579 mg, 2,32 mmol) en THF (30 ml). A esto, le siguió la adición de MeMgBr/THF (3 M, 3,5 ml) gota a gota con agitación a 0 °C.
La solución resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y, a continuación, se inactivó mediante la adición de 20 ml de NH4Cl (sat.). La solución se extrajo con 3 * 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 415 mg (72 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 248,0, 250,0 (M-1).
Figure imgf000082_0001
3-(2-Hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
Etapa 1: 3-sulfamoilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso una solución de 3-(clorosulfonil)benzoato de metilo (2 g, 8,5 mmol) en DCM (35 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (15 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 1,753 g (93 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 214,0 (M-1).
Etapa 2: 3-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 3-sulfamoilbenzoato de metilo (1,753 g, 8,14 mmol) en THF (70 ml). A esto, le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 12,2 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 30 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 5 * 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 1,642 g (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-Es I: 214,0 (M-1).
Tabla 1. Los productos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando el procedimiento similar para convertir el compuesto 7 en el compuesto 8 mostrado en el Esquema I.
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000083_0001
5-(2-Hidroxipropan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida
El Producto intermedio 8 se preparó utilizando procedimientos similares para convertir el compuesto 7 en el Producto intermedio 5 mostrado en el Esquema I. MS-ESI: 220,0 (M-1).
Figure imgf000083_0002
3-(Metilsulfonil)bencenosulfonamida
Etapa 1: Cloruro de 3-(metilsulfonil)benceno-1-sulfonilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 3-(metilsulfonil)bencenamina (200 mg, 1,17 mmol) en HCl (6 M, 5 ml). A esto, le siguió la adición gota a gota de una solución de NaNO2 (97 mg, 1,41 mmol) en agua (0,5 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 20 min a 0 °C. La mezcla anterior se añadió a una solución saturada de SO2 en AcOH (5 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. Después, a lo anterior se le añadió CuCl2 (157 mg, 1,17 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 10 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto produjo 250 mg (84 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: 3-(Metilsulfonil)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispusieron cloruro de 3-(metilsulfonil)benceno-1-sulfonilo (250 mg, 0,98 mmol) y DCM (3 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se diluyó con 5 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y, después, se concentraron al vacío. Esto produjo 220 mg (en bruto, 95 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 234,0 (M-1).
Tabla 2. Los productos intermedios en la siguiente tabla se prepararon utilizando procedimientos similares para convertir el compuesto 9 en el Producto intermedio 9 mostrado en el Es uema J.
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0001
1 -Isopropil-1 H-pirazol-3-sulfonamida
Etapa 1: 1-Isopropil-3-nitro-1H-pirazol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 3-nitro-1H-pirazol (10 g, 88,4 mmol) en DCM (100 ml). A esto, le siguió la adición de NaH (60 %, 3,9 g) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 0 °C. A esto, le siguió la adición gota a gota de 2-bromopropano (14,1 g, 114,6 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C en 10 min. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 11,8 mg (86 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 156,1 (M+1).
Etapa 2: 3-Amino-1-(propan-2-il)-1H-pirazol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 1-isopropil-3-nitro-1 H-pirazol (10,8 g, 69,6 mmol) en MeOH (100 ml). Después se añadió Pd/C (10 % en peso, 1,5 g). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La mezcla se agitó durante 24 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 7,27 mg (83%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 126,1 (M+1).
Las etapas 3-4 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 9 en el Producto intermedio 9 mostrado en el Esquema J para proporcionar el Producto intermedio 13. MS-ESI: 188,0 (M-1).
Esquema L:
Figure imgf000085_0001
Producto intermedio 14
Producto intermedio 14
Figure imgf000085_0002
4-(2-Hidrox¡propan-2-¡l)furan-2-sulfonamida
Etapa 1: 5-(Clorosulfonil)furan-3-carbox¡lato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml se dispuso furan-3-carboxilato de etilo (7 g, 50 mmol) y DCM (200 ml). A esto, le siguió la adición gota a gota de ácido cloranosulfónico (5,8 g, 49,8 mmol) con agitación a -10 °C. A continuación, la reacción se agitó durante 48 h a TA y el sistema se enfrió hasta -10 °C. Después, se añadió a lo anterior piridina (3,96 g, 50,1 mmol) y pentacloruro de fósforo (11,46 g, 55,0 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 200 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto produjo 7,13 g (60 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: 5-sulfamo¡lfuran-3-carbox¡lato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 5-(clorosulfonil)furan-3-carboxilato de etilo (6,111 g, 25,61 mmol) en DCM (60 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (40 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:4 a 1:2). Esto produjo 3,698 g (66 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 218,0 (M-1).
Etapa 3: 4-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)furan-2-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 5-sulfamoilfuran-3-carboxilato de etilo (3,698 g, 16,87 mmol) en THF (100 ml). A esto, le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 25 ml) con agitación a -10 °C. La solución resultante se agitó durante 10 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 50 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 * 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 2,6 g (75 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 204,0 (M-1).
Tabla 3. Los productos intermedios en la siguiente tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 15 en el Producto intermedio 14 mostrado en el Esquema L.
Figure imgf000086_0002
Esquema M
Figure imgf000086_0001
3-(2-Hidroxipropan-2-il)-2-metilbencenosulfonamida
Etapa 1: 3-(Clorosulfonil)-2-metilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 3-amino-2-metilbenzoato de metilo (2 g, 12,1 mmol) y HCl (6 M, 10 ml). A esto, le siguió la adición gota a gota de una solución de NaNO 2 (1 g, 14,5 mmol) en agua (5 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 20 min a 0 °C. La mezcla anterior se añadió gota a gota a una solución saturada de SO 2 en AcOH (15 ml) con agitación a 0 °C. Después, a lo anterior se le añadió CuCl 2 (1,63 g, 12,1 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 15 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 20 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto produjo 2 g (66 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-Metil-3-sulfamoilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 3-(clorosulfonil)-2-metilbenzoato de metilo (2 g, 8,04 mmol) en DCM (10 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (15 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 1,2 g (65 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 228,0 (M-1).
Etapa 3: 3-(2-Hidroxipropan-2-il)-2-metilbencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-metil-3-sulfamoilbenzoato de metilo (1,2 g, 5,23 mmol) en THF (20 ml). A esto, le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 8,7 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 15 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 * 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto produjo 1,1 g (en bruto, 92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 228,1 (M-1).
Tabla 4. Los productos intermedios en la siguiente tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 18 en el Producto intermedio 19 mostrado en el Esquema M.
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0002
Esquema N:
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3-(2-Hidroxipropan-2-il)-5-(piridin-4-il)bencenosulfonamida
Etapa 1: 3-nitro-5-(piridin-4-il)benzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido bajo nitrógeno, se dispusieron 3-bromo-5-nitrobenzoato de etilo (5,5 g, 20,1 mmol), dioxano (250 ml), agua (50 ml), ácido (piridin-4-il)borónico (3,0 g, 24,4 mmol), Cs2CÜ3 (12,7 g, 38,98 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (600 mg, 0,82 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a 90 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:1 a 3:1). Esto produjo 4,2 g (77 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 273,1 (M+1).
Etapa 2: 3-amino-5-(piridin-4-il)benzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso 3-nitro-5-(piridin-4-il)benzoato de etilo (4,2 g, 15,4 mmol) y MeÜH (150 ml). Después se añadió Pd/C (10 % en peso, 500 mg). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 días a TA en atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La solución resultante se concentró al vacío. Esto produjo 3,7 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 243,1 (M+1).
Las etapas 3-5 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 18 en el Producto intermedio 19 mostrado en el Esquema M para proporcionar el Producto intermedio 34. MS-ESI: 293,1 (M+1), 291,1 (M-1).
Figure imgf000090_0001
5-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)b¡fen¡l-3-sulfonam¡da
El Producto ¡ntermed¡o 35 se preparó ut¡l¡zando proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 21 en el Producto ¡ntermed¡o 34 mostrado en el Esquema N. MS-ESI: 290,1 (M-1).
Figure imgf000090_0002
5-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-3-sulfonam¡da
Etapa 1: 3-n¡tro-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se d¡spus¡eron 3-n¡tro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo (5 g, 27,0 mmol), THF (150 ml), ác¡do fen¡lborón¡co (6,59 g, 54,1 mmol), Cu( OAc)2 (7,36 g, 40,5 mmol) y p¡r¡d¡na (8,54 g, 108 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 14 h a 55 °C y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:7 a 1:4). Esto produjo 2 g (28 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. MS-ESI: 262,1 (M+1).
Etapa 2: 3-Am¡no-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se d¡spuso 3-n¡tro-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo (2 g, 7,66 mmol) y EtOH (50 ml). Después se añad¡ó Pd/C (10 % en peso, 200 mg). En el matraz, se h¡zo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con h¡drógeno. La soluc¡ón resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de h¡drógeno. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 1 g (56 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. m S-ESI: 232,1 (M+1).
Las etapas 3-5 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 18 en el Producto ¡ntermed¡o 19 mostrado en el Esquema M para proporc¡onar el Producto ¡ntermed¡o 36. MS-ESI: 280,1 (M-1).
Figure imgf000091_0001
5-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-sulfonam¡da
Etapa 1: 1-Metil-3-n¡tro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y manten¡do bajo n¡trógeno, se d¡spus¡eron 3-n¡tro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (15 g, 87,7 mmol), DMF (50 ml), carbonato de potas¡o (22,4 g, 162 mmol) y CH3 I (18,5 g, 13o mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 15 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 5o ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 40 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. Esto produjo 17 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS-ESI: 186,0 (M+1).
Etapa 2: 3-Am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se d¡spus¡eron 1-met¡l-3-n¡tro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (17 g, 91,8 mmol) y MeOH (100 ml). A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó Pd/C (10 % en peso, 2 g). En el matraz, se h¡zo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con h¡drógeno. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 12 h a TA en una atmósfera de h¡drógeno. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:4 a 2:3). Esto produjo 11,6 g (81 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS-ESI: 156,1 (M+1).
Las etapas 3-5 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 18 en el Producto ¡ntermed¡o 19 mostrado en el Esquema M para proporc¡onar el Producto ¡ntermed¡o 37. MS-ESI: 218,0 (M-1).
Esquema Q:
Figure imgf000092_0001
3-(2-H¡drox¡propan-2-il)-5-morfol¡nobencenosulfonam¡da
Etapa 1: 3-bromo-5-nitrobenzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispusieron ácido 3-bromo-5-nitrobenzoico (25 g, 101,6 mmol) y EtOH (200 ml). A esto, le siguió la adición gota a gota de cloruro de tionilo (15 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C y después se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:10). Esto produjo 27,5 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: 3-(morfol¡n-4-¡l)-5-n¡trobenzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso 3-bromo-5-nitrobenzoato de etilo (10 g, 36,5 mmol), tolueno (250 ml), morfolina (4,6 g, 52,8 mmol), t -BuONa (5 g, 52,0 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (1,9 g, 1,93 mmol) y BlNAP (1,2 g, 1,93 mmol). La solución resultante se agitó durante 18 h a 60 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:10). Esto produjo 2,8 g (27 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 281,1 (M+1).
Etapa 3: 3-am¡no-5-(morfol¡n-4-¡l)benzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 3-(morfolin-4-il)-5-nitrobenzoato de etilo (3,0 g, 10,7 mmol), MeOH (100 ml). Después se añadió Pd/C (10 % en peso, 300 mg). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 2,6 g (97 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 251,1 (M+1).
Las etapas 4-6 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 18 en el Producto intermedio 19 mostrado en el Esquema M para proporcionar el Producto intermedio 38. MS-ESI: 299,1 (M-1).
Esquema R:
Figure imgf000093_0001
Producto intermedio 39
Figure imgf000093_0002
3-((terc-But¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)met¡l)-4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
Las etapas 1-3 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 18 en el Producto ¡ntermed¡o 19 mostrado en el Esquema M para proporc¡onar el compuesto 45. MS-ESI: 212,1 (M-1).
Etapa 4: 3-((ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)met¡l)-4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se d¡spus¡eron 3-(h¡drox¡met¡l)-4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da (1,9 g, 7,75 mmol), DMF (20 ml), ¡m¡dazol (1,06 g, 15,57 mmol) y TBDPSCl (3,2 g, 11,64 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a TA y después se d¡luyó con 20 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 2 * 20 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPL-Prep-Ultrarráp¡da con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones (IntelFlash-1): Columna, gel de síl¡ce C18; fase móv¡l, ACN/H2O (10 mmol/NH4HCO3) =1:4 aumentando a ACN/H2O (10 mmol/NH4HC03) =4:1 en 30 m¡n; Detector, UV 210 nm. Esto produjo 1,4 g (37 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. MS-ESI: 482,2 (M-1).
Esquema S:
Figure imgf000093_0003
40
Producto intermedio 40
Figure imgf000093_0004
5-((ferc-But¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)met¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
Etapa 1: (2-Bromot¡azol-5-¡l)metanol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso una soluc¡ón de 2-bromot¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (15 g, 67,55 mmol) en EtOH (100 ml). A esto, le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de boroh¡druro de sod¡o (5,13 g, 139,3 mmol) en porc¡ones a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 12 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto produjo 10 g (en bruto, 76 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 195,9, 193,9 (M+1).
Etapa 2: 2-Bromo-5-((terc-butildifenilsililoxi)metil)tiazol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispusieron (2-bromotiazol-5-il)metanol (8 g, 41,2 mmol), DMF (50 ml), TBDPSCl (12,5 g, 45,5 mmol) e imidazol (5,6 g, 82,4 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:100 a 1:80). Esto produjo 15 g (84 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 434,0, 432,0 (M+1).
Etapa 3: 5-((terc-Butildifenilsililoxi)metil)tiazol-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado con y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso 2-bromo-5-((terc-butildifenilsililoxi)metil)tiazol (15 g, 34,7 mmol) y THF (200 ml). A esto, le siguió la adición gota a gota de n-BuLi (2,5 M, 16,7 ml) con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. A lo anterior se le introdujo SO2. La reacción se calentó a TA y se agitó durante 30 min y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM (150 ml) y después se añadió n Cs (5,7 g, 42,69 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a TA. A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (100 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:10). Esto produjo 7,5 g (50 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 431,1 (M-1).
Esquema
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0004
Figure imgf000094_0002
Etapa 4 Producto intermedio 41
Figure imgf000094_0003
5-(1-(terc-Butildifenilsililoxi)etil)tiazol-2-sulfonamida
Etapa 1: 2-bromotiazol-5-carbaldehído
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispuso (2-bromotiazol-5-il)metanol (20 g, 103 mmol) y DCM (200 ml). A esto, le siguió la adición de reactivo de Dess-Martin (46 g, 103 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:10). Esto produjo 18 g (91 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 193,9, 191,9 (M+1).
Etapa 2: 1-(2-Bromotiazol-5-¡l)etanol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-bromotiazol-5-carbaldehído (18 g, 93,7 mmol) en THF (200 ml). A esto, le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 33 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 0 °C. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 200 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 2 * 200 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:15). Esto produjo 15 g (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS-ESI: 209,9, 207,9 (M+1).
Las etapas 3-4 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 46 en el Producto intermedio 40 mostrado en el Esquema S para proporcionar el Producto intermedio 41. MS-ESI: 445,1 (M-1).
Esquema U:
Figure imgf000095_0001
5-(1-(terc-Butildimetilsililoxi)propan-2-il)tiazol-2-sulfonamida
Etapa 1: 1-(2-bromotiazol-5-¡l)etanona
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso 1-(2-bromotiazol-5-il)etanol (5,792 g, 27,84 mmol), DCM (150 ml) y reactivo de Dess-Martin (17,72 g, 41,78 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto produjo 5,29 g (92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 207,9, 205,9 (M+1).
Etapa 2: 2-bromo-5-(1-metoxiprop-1-en-2-¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado con y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (13,16 g, 38,39 mmol), y THF (100 ml). A esto, le siguió la adición gota a gota de LiHMDS (1 M, 38,52 ml), con agitación, a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 0 °C. A esto se le añadió una solución de 1-(2-bromotiazol-5-il)etanona (5,29 g, 25,67 mmol) en THF (30 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 * 80 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 4,38 g (73 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 235,9, 234,0 (M+1).
Etapa 3: 2-(2-Bromotiazol-5-¡l)propanal
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispusieron 2-bromo-5-(1-metoxiprop-1-en-2-il)tiazol (4,38 g, 18,7 mmol), THF (30 ml), agua (50 ml) y HBr (47 % en peso, 50 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 70 °C y después se diluyó con 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto produjo 3,79 g (en bruto, 92 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 221,9, 219,9 (M+1).
Etapa 4: 2-(2-Bromotiazol-5-¡l)propan-1-ol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispusieron 2-(2-bromotiazol-5-il)propanal (4 g, 18,2 mmol) y EtOH (60 ml). A esto, le siguió la adición de NaBH4 (1,38 g, 36,5 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a TA y después se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío.
Esto produjo 3,79 g (94 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 223,9, 222,0 (M+1).
Etapa 5: 2-Bromo-5-(1-(terc-but¡ld¡met¡lsil¡lox¡)propan-2-¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se d¡spuso 2-(2-bromot¡azol-5-¡l)propan-1-ol (3,79 g, 17,1 mmol), DMF (25 ml), ¡m¡dazol (2,33 g, 34,2 mmol) y TBDMSCl (3,87 g, 25,7 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a TA y después se d¡luyó con 30 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 30 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:15 a 1:10). Esto produjo 3,12 g (54 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. MS-ESI: 338,0, 336,0 (M+1).
La etapa 6 ut¡l¡zó un proced¡m¡ento s¡m¡lar para convert¡r el compuesto 47 en el Producto ¡ntermed¡o 40 mostrado en el Esquema S para proporc¡onar el Producto ¡ntermed¡o 42. MS-ESI: 335,1 (M-1).
Figure imgf000096_0001
5-(2-Metox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
Etapa 1: 2-(T¡azol-5-¡l)propan-2-ol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso una soluc¡ón de et¡l t¡azol-5-carbox¡lato de et¡lo (3,75 g, 23,9 mmol) en THF (50 ml). A esto, le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 40 ml) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 50 ml de NH4Cl (sat.). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 80 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 2,1 mg (61%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS-ESI: 144,0 (M+1).
Etapa 2: 5-(2-Metox¡propan-2-¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se d¡spuso una soluc¡ón de 2-(t¡azol-5-¡l)propan-2-ol (2,06 g, 14,4 mmol) en DMF (20 ml). A esto, le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de NaH (60 %, 1,15 g, 28,8 mmol) en porc¡ones a 0 °C. A esto se le añad¡ó gota a gota CH3 I (3,07 g, 21,6 mmol) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 1 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 20 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 30 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 1,42 mg (63%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 158,1 (M+1). La etapa 3 utilizó un procedimiento similar para convertir el compuesto 47 en el Producto intermedio 40 mostrado en el Esquema S para proporcionar el Producto intermedio 43. MS-ESI: 235,0 (M-1).
Figure imgf000097_0001
5-(2-(terc-But¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)et¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
Etapa 1: 2-bromo-5-(2-metox¡v¡n¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado con y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso cloruro de (metox¡met¡l)tr¡fen¡lfosfon¡o (3,2 g, 9,33 mmol), y THF (15 ml). A esto, le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de L¡HMDS (1 M, 9,4 ml) con ag¡tac¡ón a 0 °C. A esto se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de 2-bromo-1,3-t¡azol-5-carbaldehído (1,5 g, 7,81 mmol) en THF (10 ml) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 0,5 h a 0 °C y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 50 ml de NH4Cl (sat.). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 50 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:100 a 1:80). Esto produjo 1,3 g (76 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color pardo. El producto en bruto se ut¡l¡zó en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa 2: 2-(2-Bromo-1.3-t¡azol-5-¡l)acetaldehído
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado con y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso 2-bromo-5-(2-(metox¡v¡n¡l)t¡azol (1,3 g, 5,91 mmol) y THF (10 ml). A esto, le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de cloruro de h¡drógeno acuoso (4 M, 5 ml) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 4 horas a 60 °C. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 30 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro, después se concentró al vacío. Esto produjo 1,1 g (90 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 205,9, 207,9 (M+1).
Etapa 3: 2-(2-Bromo-1.3-t¡azol-5-¡l)etano-1-ol
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se d¡spus¡eron 2-(2-bromo-1,3-t¡azol-5-¡l)acetaldehído (1,1 g, 5,34 mmol), EtOH (10 ml) y boroh¡druro de sod¡o (200 mg, 5,43 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 2 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 20 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 30 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. Esto produjo 1,0 g (90 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 207,9, 209,9 (M+1).
Etapa 4: 2-Bromo-5-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)et¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se d¡spus¡eron 2-(2-bromo-1,3-t¡azol-5-¡l)etano-1-ol (1,0 g, 4,81 mmol), DMF (10 ml), ¡m¡dazol (650 mg, 9,56 mmol) y TBDMSCl (1,1 g, 7,30 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a TA y después se d¡luyó con 20 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 2 * 20 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. Esto produjo 1,2 g (77 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 324,0, 322,0 (M+1).
La etapa 5 ut¡l¡zó un proced¡m¡ento s¡m¡lar para convert¡r el compuesto 47 en el Producto ¡ntermed¡o 40 mostrado en el Esquema S para proporc¡onar el Producto ¡ntermed¡o 44. MS-ESI: 321,1 (M-1).
Figure imgf000098_0001
5-(1-(terc-But¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
Etapa 1: 2-(t¡azol-5-¡l)acetato terc-butíl¡co
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y manten¡do bajo n¡trógeno, se d¡spus¡eron 5-bromot¡azol (3 g, 18,29 mmol), THF (30 ml), X-phos (1,74 g, 3,66 mmol) y Pd2(dba)3CHCl3 (950 mg, 0,91 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 0,5 h a TA. A lo anter¡or se le añad¡ó 2-(bromoc¡nc¡o)acetato ferc-butíl¡co (7,13 g, 27,37 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 4 h a 70 °C y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:3). Esto produjo 2,4 g (66 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color pardo. MS-ESI: 200,1 (M+1).
Etapa 2: 2-met¡l-2-(t¡azol-5-¡l)propanoato terc-butíl¡co
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso 2-(t¡azol-5-¡l)acetato terc-butíl¡co (1 g, 5,02 mmol) y DMF (20 ml). A esto, le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de NaH (60 %, 600 mg, 25,00 mmol) en porc¡ones a 0 °C. La soluc¡ón se ag¡tó durante 0,5 h a 0 °C. A esto, le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de CH3 I (2,13 g, 15,06 mmol) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 40 ml de NH4Cl (sat.). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 50 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se apl¡có sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:3). Esto produjo 0,7 g (61 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 228,1 (M+1).
Etapa 3: 2-Met¡l-2-(t¡azol-5-¡l)propan-1-ol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se d¡spuso 2-met¡l-2-(t¡azol-5-¡l)propanoato terc-butíl¡co (700 mg, 3,08 mmol) y THF (20 ml). A esto, le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de L¡AlH4 (200 g, 5,27 mmol) en porc¡ones a 0 °C y se ag¡tó durante 2 h a 0 °C y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 1 ml de agua. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 400 mg (83 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color pardo. MS-ESI: 158,1 (M+1).
Las etapas 4-5 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 54 en el Producto ¡ntermed¡o 42 mostrado en el Esquema U para proporc¡onar el Producto ¡ntermed¡o 45. MS-ESI: 349,1 (M-1).
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
2-Fluoro-5-(2-met¡l-1.3-d¡oxolan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
Etapa 1: 2-(3-Bromo-4-fluorofen¡l)-2-met¡l-1.3-d¡oxolano
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso una soluc¡ón de 1-(3-bromo-4-fluorofen¡l)etano-1-ona (5 g.
23,0 mmol) en tolueno (50 ml). etano-1,2-d¡ol (4 ml) y TsOH (200 mg. 1.16 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 6 h a 120 °C. Después. la reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 100 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:4). Esto produjo 5.5 mg (91%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
La etapa 2 ut¡l¡zó un proced¡m¡ento s¡m¡lar para convert¡r el compuesto 47 en el Producto ¡ntermed¡o 40 mostrado en el Esquema S para proporc¡onar el Producto ¡ntermed¡o 46. MS-ESI: 260.0 (M-1).
Figure imgf000099_0002
Etapa 3: 5-acet¡l-2-fluorobencenosulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se d¡spus¡eron 2-fluoro-5-(2-met¡l-1.3-d¡oxolan-2-¡l)benceno-1-sulfonam¡da (300 mg. 1.15 mmol). THF (5 ml) y cloruro de h¡drógeno (1 N. 5 ml). La soluc¡ón resultante se agitó durante 12 h a TA. El valor de pH de la soluc¡ón se ajustó a 7~8 con NaOH (2 M). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. Esto produjo 240 mg (en bruto. 96 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS-ESI: 216.0 (M-1).
Esquema Z:
Figure imgf000099_0003
2-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da
El compuesto 73 se preparó utilizando procedimientos similares para convertir el compuesto 68 en el Producto intermedio 47 que se muestra en el Esquema Y.
Etapa 4: 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido bajo nitrógeno, se dispusieron 2-acetiltiazol-5-sulfonamida (1 g, 4,85 mmol) y THF (20 ml). A esto, le siguió la adición gota a gota de MeMgBr (3 M, 7 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 14 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 20 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 2 * 30 ml de d Cm y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 580 mg (54 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 221,0 (M-1).
Esquemas para ácidos fenilacéticos intermedios: los esquemas AA-AQ ilustran la preparación de ácidos fenilacéticos intermedios.
Figure imgf000100_0001
Ácido 2-(4-fluoro-2,6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-fluoro-2,6-b¡s(prop-1-en-2-¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido bajo nitrógeno, se dispusieron 2,6-dibromo-4-fluoroanilina (15 g, 55,8 mmol), dioxano (150 ml), agua (15 ml), Cs2CO3 (55 g, 169 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (25 g, 149 mmol) y Pd(dppf )Cl2 (4 g, 5,47 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 h a 100 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1: 10 a 1:8). Esto produjo 9,2 g (86 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 192,1 (M+1).
Etapa 2: 4-fluoro-2,6-b¡s(propan-2-¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispusieron 4-fluoro-2,6-bis(prop-1-en-2-il)anilina (9,2 g, 48,1 mmol) y MeOH (200 ml). Después, se añadió Pd/C (10 % en peso, 900 mg). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:8). Esto produjo 7,2 g (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 196,1 (M+1).
Etapa 3: 2-bromo-5-fluoro-1.3-bis(propan-2-¡l)benceno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. purgado y mantenido bajo nitrógeno. se dispusieron 4-fluoro-2.6-bis(propan-2-il)anilina (7 g. 35.9 mmol), ACN (300 ml) y CuBr (7.71 g. 53.9 mmol). A esto. le siguió la adición gota a gota de nitrito de ferc-butilo (5.55 g. 53.8 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 60 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto produjo 3.0 g (32 %) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe): 57.09 (d. J = 9.8 Hz. 2H). 3.40 (hept. J = 6.9 Hz. 2H). 1.20 (d. J = 6.8 Hz. 12H).
Etapa 4: 2-[4-fluoro-2.6-bis(propan-2-il)fenil]acetato ferc-butílico
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml. purgado y mantenido bajo nitrógeno. se dispusieron 2-bromo-5-fluoro-1.3-bis(propan-2-il)benceno (3.0 g. 11.6 mmol). THF (150 ml). X-phos (553 mg. 1.16 mmol) y Pd2(dba)3CHCl3 (600 mg. 0.58 mmol). La solución resultante se agitó durante 0.5 h a TA. Después. se añadió al anterior 2-(bromocincio)acetato ferc-butílico (6.0 g. 23.04 mmol). La solución resultante se agitó durante 5 h a 70 °C y. después. se inactivó mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 * 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 3:97).
Esto produjo 3.14 g (92 %) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 56.93 (d. J = 10.4 Hz. 2H). 3.67 (s. 2H). 3.19 - 3.07 (m. 2H). 1.39 (s. 9H). 1.15 (d. J = 6.7 Hz. 12H).
Etapa 5: ácido 2-(4-fluoro-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. se dispusieron 2-[4-fluoro-2.6-bis(propan-2-il)fenil]acetato ferc-butílico (1.56 g.
5.30 mmol). DCM (10 ml) y TFA (10 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. Esto produjo 1.36 g (en bruto. 108 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 237.1 (M-1).
Esquema AB:
Figure imgf000101_0001
Ácido 2-(4-cloro-3,5-difluoro-2, 6-diisopropilfenil)acético
Etapa 1: 4-Cloro-3,5-d¡fluorobencenam¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso 3,5-d¡fluorobencenam¡na (10,3 g, 79,8 mmol), ACN (100 ml) y NCS (10,8 g, 80,9 mmol). La solución resultante se agitó durante 5 h a 80 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 7,1 g (54 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color gris. 164,0, 166,0 (M+1).
Etapa 2: 2.6-D¡bromo-4-cloro-3.5-d¡fluorobencenam¡na
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso 4-cloro-3,5-difluorobencenamina (4,0 g, 24,5 mmol), ACN (100 ml) y NBS (13,0 g, 73,0 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:6 a 1:4). Esto produjo 7,4 g (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 319,8, 321,8, 323,8 (M+1).
Las etapas 3-7 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 74 en el Producto intermedio 49 que se muestra en el Esquema AA para producir el Producto intermedio 50. MS-ESI: 289,1, 291,1 (M-1).
Compuesto 84: 1H RMN (400 MHz, CDCla-d) 53,67 (hept, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 12H).
Figure imgf000102_0001
Ácido 2-(3.4-d¡fluoro-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2.6-d¡bromo-3.4-d¡fluorobencenam¡na
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispusieron 3,4-difluorobencenamina (5 g, 38,7 mmol), ACN (100 ml) y NBS (16,2 g, 91,0 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a 85 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:6 a 1:4). Esto produjo 5,49 g (49 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-Es I: 287,9, 285,9, 289,9 (M+1). Las etapas 2-6 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 74 en el Producto intermedio 49 que se muestra en el Esquema AA para producir el Producto intermedio 51. MS-ESI: 255,1 (M-1).
Compuesto 90: 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 57,10 (dd, J = 11,7, 8,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,48 - 3,29 (m, 1H), 1,32 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 6H), 1,18 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
Compuesto 91: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,13 (dd, J= 12,3, 8,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,21 - 3,00 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,28 - 1,05 (m, 12H).
Esquema AD
Figure imgf000103_0001
Ácido 2-(2.6-d¡¡soprop¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2.6-d¡bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)bencenam¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml. purgado y manten¡do bajo n¡trógeno, se d¡spus¡eron 2-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)bencenam¡na (5 g. 20.8 mmol). AcOH (50 ml) y Br2 (1.3 ml). La soluc¡ón resultante se agitó durante 3 h a temperatura amb¡ente y. a cont¡nuac¡ón. se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 50 ml de Na2S2O3 (sat.). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 50 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. Esto produjo 5 g (75 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 319.9. 317.9. 321.9 (M+1).
Las etapas 2-6 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 74 en el Producto ¡ntermed¡o 49 que se muestra en el Esquema AA para produc¡r el Producto ¡ntermed¡o 52. MS-ESI: 287.1 (M-1).
Compuesto 97: 1H RMN (300 MHz. DMSO-cfe) 57.39 (s. 2H). 3.29 (s. 2H). 3.16 (hept. J = 6.8 Hz. 2H). 1.37 (s. 9H). 1.16 (d. J = 6.7 Hz. 12H).
Figure imgf000104_0001
2-(3-Ácido fluoro-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2.6-d¡bromo-4-cloro-3-fluoroanil¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se d¡spus¡eron 4-cloro-3-fluoroan¡l¡na (5.08 g. 34.9 mmol). ACN (200 ml) y NBS (18.69 g. 105.0 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 12 h a TA y después se concentró al vacío. El res¡duo se apl¡có sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:200 a 1:100). Esto produjo 9.7 g (92 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS-ESl: 303.8. 305.8. 301.8 (M+1). Etapa 2: 4-cloro-3-fluoro-2.6-b¡s(prop-1-en-2-¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. purgado y manten¡do bajo n¡trógeno. se d¡spus¡eron 2.6-d¡bromo-4-cloro-3-fluoroan¡l¡na (9.03 g. 29.8 mmol). d¡oxano (200 ml). agua (20 ml). 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(prop-1-en-2-¡l)-1.3.2-d¡oxaborolano (15.12 g. 89.98 mmol). Cs2CO3 (29.34 g. 90.05 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (2.20 g. 3.01 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 12 h a 90 °C y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto produjo 4.3 mg (64%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS-ESI: 226.1. 228.1 (M+1).
Etapa 3: 3-fluoro-2.6-b¡s(propan-2-¡l)an¡l¡na
En un reactor de tanque a pres¡ón de 250 ml (10 atm) purgado y manten¡do bajo n¡trógeno. se d¡spus¡eron 4-cloro-3-fluoro-2.6-b¡s(prop-1-en-2-¡l)an¡l¡na (4.3 g. 19.1 mmol). MeOH (100 ml) y TEA (2.0 g. 19.8 mmol). A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó Pd/C (10 % en peso. 0.5 g). En el matraz. se h¡zo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con h¡drógeno. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 7 días a 100 °C en una atmósfera de h¡drógeno. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 3.6 g (97 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 196.1 (M+1).
Las etapas 4-6 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 76 en el Producto ¡ntermed¡o 49 que se muestra en el Esquema AA para produc¡r el Producto ¡ntermed¡o 53. MS-ESI: 237.1 (M-1).
Compuesto 102: 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 57.28 (dd. J = 8.7. 5.9 Hz. 1H). 7.18 (dd. J = 11.3. 8.7 Hz. 1H). 3.64 (hept. J = 6.9 Hz. 1H). 3.36 (hept. J = 6.9 Hz. 1H). 1.30 (dd. J = 6.9. 1.9 Hz. 6H). 1.19 (d. J = 6.8 Hz. 6H).
Compuesto 103: 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 57.16 (dd. J = 8.6. 5.6 Hz. 1H). 7.00 (dd. J = 11.9. 8.7 Hz. 1H). 3.72 (s.
2H). 3.23 - 3.00 (m. 2H). 1.40 (s. 9H). 1.28 (d. J= 6.9 Hz. 6H). 1.15 (d. J = 6.8 Hz. 6H).
Figure imgf000105_0001
Ácido 2-(3.5-d¡fluoro-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 3.5-d¡fluoro-2.6-b¡s(propan-2-¡l)an¡l¡na
En un reactor de tanque a pres¡ón de 100 ml (10 atm), se d¡spus¡eron 4-cloro-3,5-d¡fluoro-2,6-b¡s(prop-1-en-2-¡l)an¡l¡na (1.6 g. 6.57 mmol), MeOH (60 ml) y TEA (0.2 ml). Después. se añad¡ó Pd/C (10 % en peso. 800 mg). En el matraz. se h¡zo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con h¡drógeno. La soluc¡ón resultante se agitó durante 5 días a 100 °C en una atmósfera de h¡drógeno. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón.
La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 1.2 g (86 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 214.1 (M+1).
Las etapas 2-4 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 76 en el Producto ¡ntermed¡o 49 que se muestra en el Esquema AÁ para produc¡r el Producto ¡ntermed¡o 54. MS-ESI: 255.1 (M-1).
Compuesto 105: 1H RMN (300 MHz. CDCla-d) 56.71 (t. J = 11.4 Hz. 1H). 3.64 (hept. J = 7.0 Hz. 2H). 1.29 (d. J = 7.0 Hz.
12H).
Compuesto 106: 1H RMN (300 MHz. CDCla-d) 56.64 (t. J= 11.8 Hz. 1H). 3.67 (s. 2H). 3.16 (hept. J = 7.0 Hz. 2H). 1.43 (s.
9H). 1.30 (d. J = 7.0 Hz. 12H).
Figure imgf000106_0001
Ácido 2-(2.6-d¡¡soprop¡l-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2.6-d¡bromo-4-(tr¡fluorometox¡)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. se d¡spus¡eron 4-(tr¡fluorometox¡)an¡l¡na (7.15 g. 40.4 mmol). ACN (300 ml) y NBS (18 g. 101 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 12 h a TA y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:15 a 1:10). Esto produjo 12 g (89 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. MS-ESl: 335.9. 333.9. 337.9 (M+1).
Etapa 2: 2.6-b¡s(prop-1-en-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml. purgado y manten¡do bajo n¡trógeno. se d¡spus¡eron 2.6-d¡bromo-4-(tr¡fluorometox¡)an¡l¡na (2.67 g. 7.97 mmol). d¡oxano (40 ml). agua (4 ml). CS2CO3 (8 g. 24.8 mol). 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(prop-1-en-2-¡l)-1.3.2-d¡oxaborolano (3.06 g. 18.2 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (656 mg. 0.80 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a 90 °C y luego se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:15 a 1:10). Esto produjo 1.15 g (56 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 258.1 (M+1).
Las etapas 3-6 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 82 en el Producto ¡ntermed¡o 54 que se muestra en el Esquema AF para produc¡r el Producto ¡ntermed¡o 55. MS-ESI: 303.1 (M-1).
Compuesto 111: 1H RMN (300 MHz. MeOD-d4) 57.10 - 7.03 (s. 2H). 3.55 (hept. J = 6.8 Hz. 2H). 1.25 (d. J = 6.8 Hz. 12H).
Figure imgf000107_0001
Ácido 2-(2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2-bromo-1.3-b¡s(propan-2-¡l)benceno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. se d¡spuso 2,6-d¡¡soprop¡lbencenam¡na (10 g. 56.4 mmol). A esto. le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de HBr (47 % en peso. 51 ml) gota a gota con ag¡tac¡ón a tA durante 5 m¡n. La suspens¡ón blanca se enfrió hasta -56 °C y se añad¡eron 23.6 g (0.34 mol) de NaNO2 (6.65 g. 96.4 mmol) en porc¡ones durante 10 m¡n y se s¡gu¡ó ag¡tando a la misma temperatura durante 1 h. A cont¡nuac¡ón. se añad¡eron lentamente 70 ml de THF helado durante 10 m¡n y se dejó que la temperatura ascend¡era lentamente a -15 °C durante 2 h hasta que dejó de desprenderse gas. La temperatura se redujo de nuevo a -56 °C y se añad¡eron 24 ml de agua segu¡do de la ad¡c¡ón de carbonato de sod¡o decah¡dratado (33.38 g. 11.67 mmol) dando una suspens¡ón color pardo. Se dejó sub¡r la temperatura a TA durante 3 h. La mezcla se agitó durante 16 h a TA. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 50 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:15 a 1:10). Esto produjo 11 mg (81%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Las etapas 2-3 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 77 en el Producto ¡ntermed¡o 49 que se muestra en el Esquema AÁ para produc¡r el Producto ¡ntermed¡o 56. MS-ESI: 219.1 (M-1).
Compuesto 115: 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 57.21-7.09 (m. 3H). 3.69 (s. 2H). 3.12 (hept. J = 6.8 Hz. 2H). 1.39 (s. 9H).
1.18 (d. J= 6.8 Hz. 12H).
Esquema Al
Figure imgf000108_0001
Ácido 2-(4-cloro-2-¡soprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2-Bromo-4-cloro-6-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso 4-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na (5 g, 25,6 mmol), ACN (150 ml), NBS (9,2 g, 51,7 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a TA y después se concentró al vacío. El res¡duo se apl¡có sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:15 a 1:10). Esto produjo 6 g (86 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 275,9, 273,9 (M+1).
Las etapas 2-6 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 74 en el Producto ¡ntermed¡o 49 que se muestra en el Esquema AÁ para produc¡r el Producto ¡ntermed¡o 57. MS-ESI: 279,0 (M-1).
Compuesto 121: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,70 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,11-2,97 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000109_0001
Ácido 2-(4-cloro-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-Cloro-2.6-b¡s(propan-2-¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se d¡spuso 2,6-b¡s(propan-2-¡l)an¡l¡na (5 g. 28.2 mmol), DMF (20 ml) y NCS (4.9 g. 36.7 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 15 h a TA y después se d¡luyó con 20 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 20 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se apl¡có sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:10 a 1:5). Esto produjo 3.7 g (62 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color pardo. MS-ESI: 212.1. 214.1 (M+1).
Las etapas 2-4 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 76 en el Producto ¡ntermed¡o 49 que se muestra en el Esquema AÁ para produc¡r el Producto ¡ntermed¡o 58. MS-ESI: 253.1. 255.1 (M-1).
Figure imgf000109_0002
Ác¡do 2-(4-c¡ano-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-am¡no-3.5-b¡s(propan-2-¡l)benzon¡tr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y manten¡do bajo n¡trógeno. se d¡spus¡eron 4-bromo-2.6-b¡s(propan-2-¡l)an¡l¡na (5.1 g. 19.9 mmol). DMF (30 ml). CuCN (2.16 g. 23.9 mmol). Cul (380 mg. 2.00 mmol). KI (664 mg. 3.98 mmol) y DMEDA (2.0 ml). La soluc¡ón resultante se agitó durante 24 h a 100 °C y después se d¡luyó con 20 ml de agua. La soluc¡ón se extrajo con 3 * 30 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se apl¡có sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto produjo 1.2 g (30 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS-ESI: 203.1 (M+1).
Las etapas 2-4 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 76 en el Producto ¡ntermed¡o 49 que se muestra en el Esquema AÁ para produc¡r el Producto ¡ntermed¡o 59. MS-ESI: 244.1 (M-1). 1H RMN (400 MHz. DMSo-cfe) 5 12.54 (s. 1H). 7.56 (s. 2H). 3.79 (s. 2H). 3.12 (hept. J = 6.8 Hz. 2H). 1.15 (d. J= 6.7 Hz. 12H).
Figure imgf000110_0001
Ácido 2-(8-cloro-1.2.3.5,6.7-hexah¡dro-¡ndacen-4-¡l)acét¡co
Etapa 1: 8-cloro-1,2.3.5.6.7-hexah¡dros-¡ndacen-4-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se d¡spuso 1.2.3.5.6.7-hexah¡dro-¡ndacen-4-am¡na (1.73 g. 9.99 mmol). DMF (10 ml) y NCS (1.47 g. 11.0 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 12 h a TA y después se d¡luyó con 50 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 * 10 ml de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:10). Esto produjo 1.88 g (91 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS-ESI: 208.1. 210.1 (M+1).
Las etapas 2-4 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 76 en el Producto ¡ntermed¡o 49 que se muestra en el Esquema AA para produc¡r el Producto ¡ntermed¡o 60. MS-ESI: 249.1. 251.1 (M-1).
Figure imgf000110_0002
Ácido 2-(8-fluoro-1.2.3.5.6.7-hexah¡dros-¡ndacen-4-¡l)acét¡co
Etapa 1: 8-bromo-1.2.3.5.6.7-hexahidro-s-¡ndacen-4-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml. se d¡spus¡eron 1.2.3.5.6.7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-am¡na (2.6 g. 15.0 mmol). DMF (30 ml) y NBS (2.9 g. 16.3 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 12 h a TA y luego se d¡luyó con 80 ml de acetato de et¡lo. La mezcla resultante se lavó con 3 * 20 ml de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto produjo 3.0 g (79%) del compuesto del título en forma de un sól¡do color pardo. MS-ESI: 252.0. 254.0 (M+1).
Etapa 2: 4-bromo-8-fluoro-1.2.3.5.6.7-hexah¡dros-¡ndaceno
En un matraz de fondo redondo de 100 ml. se d¡spus¡eron 8-bromo-1.2.3.5.6.7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-am¡na (1.5 g.
5.95 mmol). DCM (40 ml). HF/Py (70 %. 4 ml) y n¡tr¡to de 3-met¡lbut¡lo (1.05 g. 8.96 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a TA y luego se d¡luyó con 50 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 * 10 ml de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo. Esto produjo 1.2 g (79 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do blanquec¡no. 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 53.00 -2.80 (m. 8H). 2.15 - 2.00 (m. 4H).
Las etapas 3 y 4 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 77 en el Producto ¡ntermed¡o 49 que se muestra en el Esquema AA para produc¡r el Producto ¡ntermed¡o 61. 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 5 12.23 (s. 1H). 3.44 (s. 2H). 2.80 (dt. J = 15.0. 7.5 Hz. 8H). 2.04-2.02 (m. 4H).
Figure imgf000111_0001
Etapa 1: 3-cloro-1-(2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)propan-1-ona
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml. se d¡spuso una soluc¡ón de AlCl3 (37 g. 278 mmol) en DCM (400 ml). A esto. le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de una soluc¡ón de 2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno (30 g. 254 mmol) y cloruro de 3-cloropropanoílo (32.1 g. 253 mmol) en DCM (100 ml) con ag¡tac¡ón a -10 °C en 30 m¡n. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 16 h a TA. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó la mezcla de reacc¡ón gota a gota a HCl frío (3 N. 400 ml) durante 45 m¡n a -10 °C. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 200 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro. y a cont¡nuac¡ón se concentraron al vacío. Esto produjo 53.5 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Etapa 2: 1,2.3.5.6.7-hexah¡dro-s-¡ndacen-1-ona
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se dispuso una solución de 3-cloro-1-(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)propan-1-ona (53,5 g. 253 mmol) en H2SO4 conc. (300 ml). La soluc¡ón resultante se agitó durante 16 h a 55 °C y luego se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 1500 ml de agua/h¡elo. Los sól¡dos se recog¡eron por f¡ltrac¡ón y luego se desecaron a través de una lámpara de ¡nfrarrojos durante 24 h. Esto produjo 37.4 g (85 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo.
Etapa 3: 1.2.3.5.6.7-hexah¡dro-s-¡ndaceno
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml. se d¡spuso una soluc¡ón de 1.2.3.5.6.7-hexah¡dros-¡ndacen-1-ona (37.2 g.
216.00 mmol). MeOH (300 ml) y CH3SO3H (42 g). Luego se añad¡ó Pd(OH)2/C (20% en peso. 8 g). En el matraz. se h¡zo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con h¡drógeno. La soluc¡ón resultante se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de h¡drógeno. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:150 a 1:100). Esto produjo 27.1 g (79 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.
Etapa 4: 4-bromo-1.2.3.5.6.7-hexah¡dro-s-¡ndaceno
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml. purgado y manten¡do bajo n¡trógeno. se d¡spuso una soluc¡ón de 1.2.3.5.6.7- hexah¡dro-s-¡ndaceno (15 g. 94.8 mmol) en CCU (200 ml). A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó I2 (1.2 g. 4.72 mmol). A esto. le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de Br2 (16 g. 100 mmol) en CCU (50 ml) con ag¡tac¡ón a 0 °C en 10 m¡n. La soluc¡ón resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. La reacc¡ón se ¡nact¡vó luego med¡ante la ad¡c¡ón de 150 ml de NH4Cl (sat.). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 150 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y luego se concentraron al vacío. Esto produjo 23.3 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo. 1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 57.02 (s. 1H). 2.95-2.75 (m. 8H). 2.03-2.01 (m. 4H)
Etapa 5: 2-(1.2.3.5.6.7-hexah¡dros-¡ndacen-4-¡l)acetato ferc-butílico
En un matraz de fondo redondo de 100 ml. purgado y manten¡do bajo n¡trógeno. se d¡spuso una soluc¡ón de 4-bromo-1.2.3.5.6.7- hexah¡dros-¡ndaceno (1 g. 4.2 mmol) en THF (20 ml). A cont¡nuac¡ón. se añad¡eron X-phos (200 mg.
0.42 mmol) y Pd2(dba)3CHCl3 (220 mg. 0.21 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 10 m¡n a TA. A esto. le s¡gu¡ó la adición de 2-(bromoc¡nc¡o)acetato ferc-butílico (2.2 g. 8.45 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C y. después. se ¡nactivó mediante la adición de 50 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 * 100 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y desecaron sobre Na2SO4 anhidro y. a continuación. se concentró al vacío. Esto produjo 1.4 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite color pardo. 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 5 6.96 (s. 1H). 3.47 (s. 2H). 2.79 (dt. J = 17.6. 7.5 Hz. 8H). 2.01-1.99 (m. 4H). 1.39 (s. 9H).
Etapa 6: ácido 2-(1.2.3.5.6.7-hexahidros-¡ndacen-4-¡l)acético
En un tubo sellado de 40 ml. se dispuso una solución de 2-(1.2.3.5.6.7-hexahidros-¡ndacen-4-¡l)acetato ferc-butílico (1.4 g.
5.14 mmol) en hidróxido de sodio/MeOH 6 M (4/6 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100 °C. Después. la reacción se ¡nactivó mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 * 30 ml de DCM y las capas acuosas se combinaron. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con cloruro de hidrógeno (1 N). La solución resultante se extrajo con 3 * 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto produjo 180 mg (16 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 215.1 (M-1).
Figure imgf000112_0001
Ácido 2-(2.6-dic¡clopropilfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2-(2.6-dibromofen¡l)acetato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml. se dispusieron ácido 2-(2.6-dibromofenil)acét¡co (5 g. 17.0 mmol) y metanol (50 ml). A esto. le siguió la adición de dicloruro de sulfuroílo (4.1 g. 34.5 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 horas a 60 °C y luego se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:15 a 1:10). Esto produjo 4.5 g (86 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 308.9. 306.9. 310.9 (M+1).
Etapa 2: 2-(2.6-dic¡cloprop¡lfen¡l)acetato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. purgado y mantenido bajo nitrógeno. se dispusieron 2-(2.6-dibromofenil)acetato de metilo (600 mg. 1.95 mmol). dioxano (20 ml). ácido ciclopropilborónico (688 mg. 8.01 mmol). K3PO4 (2.1 g. 9.89 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (146 mg. 0.20 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 h a 100 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto produjo 440 mg (98 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 231.1 (M+1).
Etapa 3: Ácido 2-(2.6-dic¡cloprop¡lfen¡l)acét¡co
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. se dispuso 2-(2.6-dicicloprop¡lfen¡l)acetato de metilo (440 mg. 1.91 mmol). A continuación. se añadió a lo anterior una solución de hidróxido de sodio (228 mg. 5.70 mmol) en MeOH (15 ml) y agua (4 ml). La solución resultante se agitó durante 2 días a 50 °C. La solución resultante se extrajo con 20 ml de acetato de etilo y las capas acuosas se combinaron. El valor de pH de la solución se ajustó a 4 con cloruro de hidrógeno (6 N). La solución resultante se extrajo con 3 * 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y. a continuación. se concentraron al vacío. Esto produjo 260 mg (63 %) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 215.1 (M-1).
Esquema AP:
Figure imgf000113_0001
Ácido 2-(2.6-diet¡l-4-fluorofen¡l)acét¡co
El Producto intermedio 64 se preparó utilizando procedimientos similares para convertir el compuesto 74 en el Producto intermedio 49 que se muestra en el Esquema AA. MS-ESI: 209.1 (M-1).
Esquema AQ
Figure imgf000114_0001
Ácido 2-(2-cicloprop¡l-6-¡soprop¡lfenil)acét¡co
Etapa 1: 2-(2,6-dibromofen¡l)acetato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se d¡spus¡eron ác¡do 2-(2,6-d¡bromofen¡l)acét¡co (3,1 g, 10,55 mmol) y EtOH (80 ml). A esto, le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de d¡cloruro de sulfuroílo (4 g, 33,61 mmol) gota a gota con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a 60 °C y, a cont¡nuac¡ón, se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 3,4 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro. MS-ESI: 322,9, 320,9, 324,9 (M+1).
Etapa 2: 2-(2-bromo-6-(prop-1-en-2-¡l)fen¡l)acetato de et¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y manten¡do bajo n¡trógeno, se d¡spus¡eron 2-(2,6-d¡bromofen¡l)acetato de et¡lo (3,4 g, 10,6 mmol), d¡oxano (90 ml), agua (20 ml), Cs2CO3 (3,6 g, 11,1 mmol), 4,4,5,5-tetramet¡l-2-(prop-1-en-2-¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano (2,06 g, 12,3 mmol) y Pd(dppf )c l2 (320 mg, 0,44 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 7,5 horas a 50 °C y, a cont¡nuac¡ón, se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 30 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 50 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron y desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y, a cont¡nuac¡ón, se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 920 mg (31 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 283,0, 285,0 (M+1).
Etapa 3: 2-(2-c¡cloprop¡l-6-(prop-1-en-2-¡l)fen¡l)acetato de et¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y manten¡do bajo n¡trógeno, se d¡spus¡eron 2-(2-bromo-6-(prop-1-en-2-¡l)fen¡l)acetato de et¡lo (300 mg, 1,06 mmol), d¡oxano (10 ml), ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (180 mg, 2,10 mmol), K3PO4 (429 mg, 2,02 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 0,06 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 5 h a 110 °C y, a cont¡nuac¡ón, se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 30 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 * 50 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron y desecaron sobre Na2SO4 anh¡dro y, a cont¡nuac¡ón, se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 228 mg (88 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 245,1 (M+1).
Etapa 4: 2-(2-c¡cloprop¡l-6-isoprop¡lfen¡l)acetato de etilo
En un fondo redondo de 250 ml, se dispusieron 2-(2-ciclopropil-6-(prop-1-en-2-¡l)fen¡l)acetato de etilo (228 mg, 0,93 mmol) y MeOH (10 ml). Después, se añadió Pd/C (10 % en peso, 50 mg). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 3,5 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 162 mg (70 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS-ESI: 247,1 (M+1).
Etapa 5: Ácido 2-(2-ciclopropil-6-isopropilfenil)acético
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispusieron 2-(2-ciclopropil-6-isopropilfenil)acetato de etilo (162 mg, 0,66 mmol), MeOH (10 ml), agua (2 ml) y LiOH (200 mg, 8,35 mmol). La solución resultante se agitó durante 5 h a TA y después se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 10 ml de cloruro de hidrógeno 1 N. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y desecaron sobre Na2SO4 anhidro y, a continuación, se concentraron al vacío. Esto produjo 140 mg (98 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 217,1 (M-1).
Ejemplo 1
Figure imgf000115_0001
2-(1,2,3,5,6,7-Hexahidros-indacen-4-il)-N-(4-(2-hidroxipropan)an-2-il)furan-2-ilsulfonil)acetamida (Esquema A ) En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido bajo nitrógeno, se dispusieron ácido 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidros-indacen-4-il)acético (125 mg, 0,58 mmol), DMF (5 ml) y cD l (113 mg, 0,70 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y, a continuación, se añadieron a lo anterior 4-(2-hidroxipropan-2-il)furan-2-sulfonamida (119 mg, 0,58 mmol) y DBU (0,11 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se diluyó con 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluído con un gradiente de ACN al 30~40 %. Esto produjo 59,9 mg (26 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 402,0 (M-1). 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 57,44 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,89 - 2,65 (m, 8H), 2,10 - 1,90 (m, 4H), 1,45 (s, 6H).
Ejemplo 2
Figure imgf000115_0002
2-(2,6-Diisopropilfenil)-N-(5-(2-hidroxipropan-2-iDtiazol-2-ilsulfonil)acetamida (Esquema B)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispusieron ácido 2-(2,6-diisopropilfenil)acético (60 mg, 0,27 mmol), DMF (5 ml), HBTU (124 mg, 0,33 mmol), DIeA (105 mg, 0,81 mmol) y 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (67 mg, 0,30 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluído con un gradiente de ACN al 21~43 %. Esto produjo 44,3 mg (38 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 423,2 (M-1). 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 57,60 (s, 1H), 7,18 - 7,00 (m, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,14 (hept, J = 6,6 Hz, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 12H).
Ejemplo 3
Figure imgf000116_0001
2-(1,2,3,5,6,7-Hexahidros-indacen-4-il)-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)acetamida (Esquema C)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido bajo nitrógeno, se dispusieron ácido 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidros-indacen-4-il)acético (500 mg, 2,31 mmol), DCM (20 ml), DIEA (900 mg, 6,96 mmol) y Ha Tu (1,06 g, 2,79 mmol). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a TA y, a continuación, se añadió a lo anterior 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (570 mg, 2,56 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se inactivó mediante la adición de l5 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 30 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y desecaron sobre Na2SO4, y, a continuación, se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluído con un gradiente de ACN al 25~50 %. Esto produjo 293,2 mg (30 %) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 421,1 (M+1). 1H RMN (300 MHz, MeOD-cÍ4) 5 7,61 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,86 - 2,66 (m, 8H), 2,10 - 1,90 (m, 4H), 1,57 (s, 6H).
Ejemplo 4
Figure imgf000116_0002
2-(4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)-N-(5-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)acetamida
Figure imgf000116_0003
Etapa 1: N-(5-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2-metilpropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)-2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetamida En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispusieron ácido 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acético (100 mg, 0,42 mmol), DMF (5 ml), EDCI (121 mg, 0,63 mmol), HOBt (85 mg, 0,63 mmol) y DMAp (5 mg, 0,04 mmol). La solución resultante se agitó durante 20 min a TA y, a continuación, se añadió a lo anterior 5-(1-(ferc-butildimetilsililoxi)-2-metilpropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (147 mg, 0,42 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se diluyó con 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 10 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y desecaron sobre Na2SO4 anhidro y, a continuación, se concentraron al vacío. Esto produjo 150 mg (en bruto, 63 %) del compuesto del título en forma de un aceite color pardo. MS-ESI: 569,2 (M-1).
Etapa 2: 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-N-(5-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispusieron N-(5-(1-(ferc-butildimetilsililoxi)-2-metilpropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)-2-(4-fluoro-2, 6-diisopropilfenil)acetamida (150 mg, 0,26 mmol) y HCl/dioxano (4 M, 5 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluído con un gradiente de ACN al 15~60 %. Esto produjo 117,3 mg (78 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 455,1 (M-1). 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 57,64 (s, 1H), 6,74 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,10 - 2,90 (m, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,09 (d, J= 6,9 Hz, 12H).
Ejemplo 5
Figure imgf000117_0001
2-(8-Cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidros-indacen-4-il)-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonilo)
acetamida (Esquema E)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispusieron ácido 2-(8-doro-1,2,3,5,6,7-hexahidros-indacen-4-il)acético (60 mg, 0,27 mmol), DCM (3 ml) y DMF (0,05 ml). A esto, le siguió la adición de dicloruro oxálico (0,5 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 30 min a TA y luego se concentró al vacío. Se añadió la mezcla anterior diluida en DCM (1 ml) a una solución de 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (60 mg, 0,27 mmol) y TEA (0,2 ml) en DCM (3 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluído con un gradiente de ACN al 30~50 %. Esto produjo 26,7 mg (37 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 455,1 (M+1). 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 57,66 (s, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,95 - 2,78 (m, 8H), 2,15 - 1,95 (m, 4H), 1,61 (s, 6H).
Tabla 5. El ejemplo de la siguiente tabla se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 3 y el Esquema C a partir de materiales de partida apropiados.
Ejemplo Número de Nombre según la IUPAC Espec. de
n.° objetivo final
Figure imgf000117_0002
masas [M+H]+
6 128 2-(4-ciano-2,6-diisopropilfenil)-N-(5-(2- 450,1
hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)acetamida
Tabla 6. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 5 y el Esquema E rir m ri l ri r i .
Figure imgf000117_0003
Figure imgf000118_0001
Tabla 7. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 5 y el Esquema E a artir de materiales de artida a ro iados.
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Tabla 8. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 5 y el Esquema E a artir de materiales de artida a ro iados.
Figure imgf000120_0002
Tabla 9. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 5 y el Esquema E a artir de materiales de artida a ro iados.
Figure imgf000120_0003
Figure imgf000121_0001
2-(4-Fluoro-2.6-diisopropilfenil')-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il')tiazol-2-ilsulfonil')acetamida (Esquema E)
Figure imgf000121_0002
Etapa 1: 2-(4-Fluoro-2.6-diisopropilfenil)-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispusieron ácido 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acético (80 mg, 0,34 mmol), DCM (4 ml) y DMF (0,05 ml). A esto, le siguió la adición de cloruro de oxalilo (0,5 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. Se añadió la mezcla anterior diluida en DCM (1 ml) a una solución de 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (80 mg, 0,36 mmol) y TEA (0,2 ml) en DCM (3 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluído con un gradiente de ACN al 19~68 %. Esto produjo 82,5 mg (56 %) del Ejemplo 89 en forma de un sólido blanco. MS-ESI: 443,2 (M+1).1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 57,79 (s, 1H), 6,77 (d, J= 10,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,00- 2,80 (m, 2H), 1,58 (s, 6 H), 1,08 (d, J= 6 , 6 Hz, 12H).
Etapa 2: 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)-N-metilacetamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido bajo nitrógeno, se dispusieron 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)acetamida (80 mg, 0,18 mmol), ACN (5 ml), carbonato de potasio (50 mg, 0,36 mmol) y CH3 I (50 mg, 0,35 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C y después se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluído con un gradiente de 55~80% de ACN. Esto produjo 22,9 mg (28 %) del Ejemplo 90 en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 457,0 (M+1).1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 57,89 (s, 1H), 6,80 (d, J= 10,2 Hz, 2H) 4,30 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,90 - 2,70 (m, 2H), 1,63 (s, 6 H), 1,09 (d, J = 6 , 6 Hz, 12H).
Ejemplo 91
Figure imgf000122_0001
2-(4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)-N-(5-(hidroximetil)tiazol-2-ilsulfonil)acetamida
Figure imgf000122_0002
Etapa 1: N-(5-((terc-butildifenilsililoxi)metil)tiazol-2-ilsulfonil)-2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispusieron ácido 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acético (93 mg, 0,39 mmol), DCM (5 ml) y DMF (0,05 ml). A esto, le siguió la adición de cloruro de oxalilo (0,5 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. La mezcla anterior diluida en DCM (1 ml) se añadió a una solución de 5-((ferc-butildifenilsililoxi)metil)tiazol-2-sulfonamida (169 mg, 0,39 mmol) y TEA (0,2 ml) en DCM (3 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y se diluyó con 5 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 5 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y desecaron sobre Na2SO4 anhidro y, a continuación, se concentraron al vacío. Esto produjo 200 mg (78 %) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 651,2 (M-1).
Etapa 2: 2-(4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)-N-(5-(hidroximetil)tiazol-2-ilsulfonil)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispusieron N-(5-((ferc-butildifenilsililoxi)metil)tiazol-2-ilsulfonil)-2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetamida (200 mg, 0,31 mmol), THF (5 ml) y TBAF (160 mg, 0,61 mmol). La solución resultante se agitó durante 5 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con DCM/MeOH (de 50:1 a 20:1). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluído con un gradiente de ACN al 20~55 %. Esto produjo 33,0 mg (26 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 413,1 (M-1). 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 57,69 (s, 1H), 6,75 (d, J= 13,6 Hz, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,20 - 3,00 (m, 2H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 12H)
Tabla 10. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 91 y el Esquema E r ir m ri l r i r i .
Figure imgf000123_0002
2-(4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)-N-(5-(1-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)acetamida
Figure imgf000123_0001
Etapa 1: N-(5-(1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)-2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispusieron ácido 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acético (57 mg, 0,24 mmol), DCM (2 ml) y DMF (0,05 ml). A esto, le siguió la adición de dicloruro oxálico (0,5 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 30 min a TA y luego se concentró al vacío. La mezcla diluida en DCM (1 ml) se añadió a una solución de 5-(1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (80 mg, 0,24 mmol) y TEA (0,2 ml) en DCM (2 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se diluyó con 5 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 5 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y desecaron sobre Na2SO4 anhidro y, a continuación, se concentraron al vacío. Esto produjo 120 mg (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS-ESI: 555,2 (M-1).
Etapa 2: 2-(4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)-N-(5-(1-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispusieron N-(5-(1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)tiazol-2-ilsulfonil)-2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetamida (120 mg, 0,22 mmol) y HCl/dioxano (4 M, 3 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluído con un gradiente de ACN al 25~50 %. Esto produjo 29,4 mg (31 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS-ESI: 443,2 (M+1).1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 57,80 (s, 1H), 6,80 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,62- 3,72 (m, 1H), 3,62- 3,53 (m, 1H), 3,30- 3,20 (m, 1H), 3,00 - 2,80 (m, 2H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 12H).
Tabla 11. El ejemplo de la siguiente tabla se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 96 y el Esquema E a
Figure imgf000124_0002
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria para otros com n r n f rm i n r f n i n l n n i r l x r n l materia:
Figure imgf000124_0001
Los siguientes protocolos son adecuados para probar la actividad de los compuestos descritos en la presente memoria. Bioensayo 1:
Producción de IL-1B en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.
Cultivo celular: se obtuvieron células THP-1 de la colección americana de cultivos tipo y se subcultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Antes de los experimentos, las células se cultivaron en RPMI 1640 que contenía FBS inactivado por calor al 10 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 ^g/ml) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, se trataron THP-1 con PMA (12-miristato 13-acetato de forbol) (10 ^g/ml) durante 24 horas. El día del experimento se retiró el medio y las células unidas se trataron con tripsina durante 2 minutos, luego se recolectaron las células, se lavaron con PBS (solución salina tampón fosfato), se centrifugaron, se resuspendieron en FBS inactivado por calor al 2 % con RPMI a una concentración de 1 x 106 células/ml, y se sembraron 100 ^l en una placa de 96 pocillos. Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y, después, se estimularon con gramicidina (5 ^M) (Enzo) durante 2 horas. Se recogió el sobrenadante libre de células y se evaluó la producción de IL-1 p mediante e LiSa . Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadieron al medio de cultivo para lograr la concentración deseada (p. ej., 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 o 0,1 ^ m ). Se ejecutó un control de solo vehículo simultáneamente con cada uno de los experimentos. La concentración final de DMSO fue del 1 %. Los compuestos presentan una inhibición relacionada con la dosis de la producción de IL-1 p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Bioensayo 2:
Producción de IL-1B en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.
Se adquirieron células THP-1 en la American Type Culture Collection y se subcultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Antes de los experimentos, las células se cultivaron en RPMI 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 |jg/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, se trataron THP-1 con PMA (12-miristato 13-acetato de forbol) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron, se resuspendieron en RPMI 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml). Las células se sembraron en una placa de 384 pocillos a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final 50 jl). Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadieron al medio de cultivo para lograr la concentración deseada (p. ej., 100, 33, 11, 3,7, 0,41, 1,2, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 jM ). Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y, después, se estimularon con gramicidina (5 jM ) (Enzo) durante 2 horas. Se recogió el sobrenadante libre de células y se evaluó la producción de IL-1p mediante h Tr F (cisbio). Se ejecutó un control de solo vehículo simultáneamente con cada uno de los experimentos. La concentración final de DMSO fue del 0,38 %. Los compuestos presentaban una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Los compuestos probados con los protocolos 1 y 2 proporcionaron valores de CI50 que están dentro de la variabilidad del ensayo.
Las tablas 12 y 13 muestran la actividad biológica de los compuestos en el ensayo hTHP-1 que contiene suero bovino al 2 %: <1 jM = "++++"; >1 y <5 jM = "+++"; >5 y <15 jM = "++"; >15 y <60 jM = "+".
Tabla 12. CI50 promedio de compuestos en el ensa o de hTHP-1
Figure imgf000125_0001
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Figure imgf000127_0002
Tabla 13. CI50 promedio de compuestos en el ensa o de hTHP-1
Figure imgf000127_0001

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000128_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    XI es O, S, N, CR41 o NR41;
    X10 es O, S, N, CR10 o NR10;
    XII es O, S, N, CR1 o NR1;
    X2 es O, S, N, CR42 o NR42;
    cada R20 es igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ;
    R8 se selecciona de H, CN, halo, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8 , Co NR11R12, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ;
    R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
    R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 , CN, haloalcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
    R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
    R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 , CN, haloalcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
    siempre que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno;
    o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
    Figure imgf000128_0002
    el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
    n1 es de 2 a 5;
    m1 es de 1 a 10;
    en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
    n2 es de 2 a 5;
    m2 es de 1 a 10;
    en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, F, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
    o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
    cada uno de R1, R10, R41 y R42, cuando se une al carbono, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , CN, halo, CÜ2alquilo C1-C6 , CÜ2cidoalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, CONR11R12, cicloalquilo C3-C7, S(Ü2)alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
    en donde el alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR11R12;
    y cada uno de R1, R10, R41 y R42, cuando se une al nitrógeno, se selecciona independientemente de H,
    alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , CO2alquilo C1-C6 , CO2cicloalquilo C3-C8 , arilo C6-C10, CONR11R12, cicloalquilo C3-C7 , S(O2)alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
    en donde el alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquilo C1-C6 , oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y
    CONR11R12;
    o R1 y R10, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 , NR11R12, =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12;
    R13 es alquilo C1-C6 ;
    cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , CO2R15 y CONR17R18; o R11 y R12, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos;
    R15 es alquilo C1-C6 ;
    cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el resto
    Figure imgf000129_0001
    se selecciona del rupo que consiste en
    Figure imgf000129_0002
  3. 3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el resto
    Figure imgf000129_0003
    se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000129_0004
    Figure imgf000130_0001
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
    Ar es un grupo heteroarilo
    Figure imgf000130_0002
    y en donde
    XI es O, S, N o CH;
    X10 es N, CR10 o NR10;
    XII es N, CR1 o NR1;
    X2 es O, S, N o CH;
    cada uno de R1 y R10, cuando se une al carbono, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , arilo C6-Cio, S(O2)alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 , en donde el alquilo C1-C6 y el cicloalquilo C3-C7 están
    opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi C1-C6 y NR11R12;
    y cada uno de R1, R10, cuando se une al nitrógeno, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y cicloalquilo C3-C7, en donde el alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi y alcoxi C1-C6 ;
    R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ;
    R2 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C6 ;
    R3 es hidrógeno o halo;
    R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C6 ;
    R5 es hidrógeno o halo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
    el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula la
    Figure imgf000130_0003
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
    Figure imgf000130_0004
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
    Figure imgf000131_0001
    Figure imgf000132_0001
    Figure imgf000133_0001
    Figure imgf000134_0001
    Figure imgf000135_0001
    Figure imgf000136_0001
    Figure imgf000137_0001
    Figure imgf000138_0001
    Figure imgf000139_0001
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección seleccionado del grupo que consiste en:
    (a) un trastorno metabólico, preferiblemente en donde el trastorno metabólico es diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad o gota;
    (b) una enfermedad del sistema nervioso central, preferiblemente en donde la enfermedad del sistema nervioso central es enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Parkinson;
    (c) enfermedad pulmonar, preferiblemente en donde la enfermedad pulmonar es asma, EPOC o fibrosis pulmonar idiopática;
    (d) enfermedad hepática, preferiblemente en donde la enfermedad hepática es síndrome de EHNA, hepatitis vírica o cirrosis;
    (e) enfermedad pancreática, preferiblemente en donde la enfermedad pancreática es pancreatitis aguda o pancreatitis crónica;
    (f) enfermedad renal, preferiblemente en donde la enfermedad renal es lesión renal aguda o lesión renal crónica;
    (g) enfermedad intestinal, preferiblemente en donde la enfermedad intestinal es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; (h) enfermedad de la piel, preferiblemente en donde la enfermedad de la piel es psoriasis;
    (i) enfermedad musculoesquelética, preferiblemente en donde la enfermedad musculoesquelética es esclerodermia; (j) un trastorno de los vasos, preferiblemente en donde el trastorno de los vasos es arteritis de células gigantes;
    (k) un trastorno de los huesos, preferiblemente en donde el trastorno de los huesos es osteoartritis, osteoporosis o trastornos de la osteopetrosis;
    (l) enfermedad ocular, preferiblemente en donde la enfermedad ocular es glaucoma o degeneración macular;
    (m) una enfermedad provocada por una infección vírica, preferiblemente en donde la enfermedad provocada por una infección vírica es VIH o SIDA;
    (n) una enfermedad autoinmunitaria, preferiblemente en donde la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, cáncer o envejecimiento; y
    (o) un cáncer seleccionado de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC); cáncer gástrico; y metástasis de cáncer de pulmón, preferiblemente en donde el cáncer se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (h c L); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; cáncer gástrico; y metástasis de cáncer de pulmón, más preferiblemente en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en SMD, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfoblástica aguda, HCL, mieloma múltiple, leucemia promielocítica, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC), cáncer gástrico y metástasis de cáncer de pulmón.
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