WO2021193897A1 - 置換ピリダジン化合物 - Google Patents

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WO2021193897A1
WO2021193897A1 PCT/JP2021/012773 JP2021012773W WO2021193897A1 WO 2021193897 A1 WO2021193897 A1 WO 2021193897A1 JP 2021012773 W JP2021012773 W JP 2021012773W WO 2021193897 A1 WO2021193897 A1 WO 2021193897A1
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amino
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French (fr)
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勇典 稲垣
隆 上久保
充啓 二川原
順子 前田
晋 山木
生実 栗脇
真依子 飯田
淳一 宍倉
由佳 小泉
賢二 根来
貴徳 小池
謙吾 佐波
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アステラス製薬株式会社
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    • C07D237/20—Nitrogen atoms
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation, and is expected to be useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, for example, a pharmaceutical composition for preventing and / or treating an inflammatory disease or a neurodegenerative disease.
  • a pharmaceutical composition for example, a pharmaceutical composition for preventing and / or treating an inflammatory disease or a neurodegenerative disease.
  • pyridazine compounds or salts thereof With respect to pyridazine compounds or salts thereof.
  • the inflammasome is an aggregate of intracellular proteins triggered by endogenous and extrinsic alarm molecules. It is activated by cleavage of inflammatory cytokines IL-1 ⁇ and IL-18 through activation of caspase 1 and cells. It is a mechanism responsible for amplifying the inflammatory response by inducing death. Multiple types are known as recognizing molecules for alarm molecules, such as NLRP1, NLRP3, NLRC4, and AIM2. NLRP3 is a cell caused by extracellular ATP molecules, pathogen toxins, uric acid and cholesterol crystals, and abnormal protein aggregates. Recognizes and activates stress.
  • CAPS Cryopyrin-associated periodic syndrome
  • NLRP3 National Research Project 3
  • gout Arthritis Research and Therapy, Vol. 12, No. 2, Article No. 206, 2010
  • Non-alcoholic fatty hepatitis Journal of Neurological Medicine, Vol. 92, No. 10, pp. 1069-1082
  • Inflammatory Bowel Disease Gut, Vol. 59, No. 9, pp. 1192-1100, 2010
  • Alzheimer's Disease Neture, Vol. 493, No. 7434, pp.
  • Patent Document 1 describes that the compound represented by the following formula has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation and is useful as a therapeutic agent for various inflammatory diseases including CAPS (in the formula).
  • CAPS in the formula.
  • Patent Document 2 describes that the compound represented by the following formula has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation and is useful as a therapeutic agent for various inflammatory diseases including CAPS (in the formula).
  • CAPS in the formula.
  • Patent Document 3 describes that the compound represented by the following formula has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation and is useful as a therapeutic agent for various inflammatory diseases including CAPS (in the formula).
  • CAPS in the formula.
  • Patent Document 4 published after the priority date of the present application, the compound represented by the following formula has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation and is useful as a therapeutic agent for various inflammatory diseases including CAPS. (Refer to the relevant publication for the symbols in the formula).
  • a compound which has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation is expected to be useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating an inflammatory disease or a neurodegenerative disease. ..
  • the substituted pyridazine compound has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation, and inflammatory diseases, neurodegenerative diseases, etc., particularly ⁇ .
  • the present invention has been completed based on the finding that it is expected to be useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating synucleinopathies and multiple sclerosis.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof, a compound of formula (I) or a salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • Ar is a group represented by the following formula (i) or formula (ii).
  • (* Represents the associative algebra of the pyridazine ring of formula (I).)
  • L is C 1-6 alkylene or C 3-8 cycloalkylene
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, which may be substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyls, cyano, -OR 7 or -N (C).
  • R 2 is H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyl, cyano, -OR 7 , -N (C).
  • R 4 is a halogen, -OC 1-6 alkyl or halogeno C 1-6 alkyl
  • R 5 is H, C 3-8 cycloalkyl or halogeno C 1-6 alkyl
  • R 6 is H, halogen, -OC 1-6 alkyl or halogeno C 1-6 alkyl
  • R 7 is -C 1-6 alkylene-OC 1-6 alkylene-aryl or halogeno C 1-6 alkyl
  • R 8 and R 9 are the same or different, H or C 1-6 alkyl, or R 8 and R 9 combine with the nitrogen atom to which they bind to form morpholine, piperazine or thiomorpholine.
  • Morpholine, piperazine or thiomorpholine may be substituted with C 1-6 alkyl.
  • R 10 is C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, However, When Ar is a group represented by the formula (i) and R 5 is H, R 4 is a halogeno C 1-6 alkyl, and either R 1 or R 2 is a group other than H. ) Unless otherwise specified, when a symbol in a certain chemical formula in the present specification is also used in another chemical formula, the same symbol has the same meaning.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for preventing and / or treating an inflammatory disease or a neurodegenerative disease containing the compound of formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition includes a prophylactic and / or therapeutic agent for an inflammatory disease or a neurodegenerative disease containing the compound of the formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, which is an inhibitor of NLRP3 inflammasome activation, a compound of formula (I) or a salt thereof for use as an inhibitor of NLRP3 inflammasome activation, Of formula (I) for the production of NLRP3 inflammasome activation inhibitors, inflammatory and / or neurodegenerative diseases prophylactic and / or therapeutic pharmaceutical compositions containing compounds of formula (I) or salts thereof.
  • the "subject” is a human or other animal in need of its prevention or treatment, and in one embodiment, a human in need of its prevention or treatment.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation and can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory diseases and / or neurodegenerative diseases.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of evaluating the effect of the compound of Example 63 on improving movement disorder in the Cuprizone-induced neuroinflammation model by a hanging wire test.
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of evaluating the effect of the compound of Example 63 on improving movement disorder in the ⁇ -synuclein fiber-induced neuroinflammation model by a hanging wire test.
  • FIG. 3 is a diagram showing the results of quantifying the amount of IL-1 ⁇ produced in the mouse ex vivo test using the compound of Example 63.
  • C 1-6 alkyl is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), for example, methyl, ethyl, n-.
  • C 1-6 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • C 1-6 for example, methyl, ethyl, n-.
  • One embodiment is linear or branched C 1-4 alkyl, one embodiment is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, one embodiment is methyl, another embodiment. Is n-propyl.
  • C 3-8 cycloalkyl is a saturated hydrocarbon ring group of C 3-8 , which may have a crosslink or may form a spiro ring.
  • C 3-8 cycloalkyl is a saturated hydrocarbon ring group of C 3-8 , which may have a crosslink or may form a spiro ring.
  • One embodiment is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl, one embodiment is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, and another embodiment is cyclopropyl. Another embodiment is cyclohexyl.
  • the "C 3-8 cycloalkylene” is a divalent group of the above “C 3-8 cycloalkyl” in which two carbon atoms constituting the ring have a bond. Specifically, for example, it is cyclopropanediyl, cyclobutanediyl, cyclopentanediyl, cyclohexanediyl, cycloheptanediyl or cyclooctanediyl, and in one embodiment, cyclohexanediyl.
  • Aryl is a monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group of C 6-14 and includes a ring group condensed at C 5-8 cycloalkene and its double bond site.
  • a “heteroaryl” is a 5- to 6-membered aromatic ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, such as pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, and the like. Examples thereof include oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and triazinyl.
  • One embodiment is frills, imidazolyl, or pyrazolyl, and another embodiment is pyrazolyl.
  • Halogen means F, Cl, Br or I.
  • One aspect is F or Cl, another aspect is F, and another aspect is Cl.
  • a "halogeno C 1-6 alkyl” is a linear or branched C 1-6 alkyl group substituted with one or more halogens.
  • One embodiment is trifluoromethyl, trifluoroethyl, trifluoropropyl, 2-fluoro-2-methylpropyl, difluoromethyl, fluoromethyl or chloromethyl, and another embodiment is trifluoromethyl and another. The embodiment is difluoromethyl.
  • C 1-6 alkylene means linear or branched C 1-6 alkylene, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, propylene, 2-methyltrimethylene. , Ethylene, 1,2-dimethylethylene or 1,1,2,2-tetramethylethylene.
  • One embodiment is C 1-4 alkylene, another embodiment is methylene, ethylene or propylene, and another embodiment is propylene.
  • R 4 is a halogeno C 1-6 alkyl, and either R 1 or R 2 is a group other than H.
  • Some embodiments of "groups other than H” are C 1-6 alkyl, aryl, or heteroaryl, and further embodiments include methyl, phenyl, or frills.
  • inflammatory disease refers to familial cold urticaria (FCAS), Muckle-Wells syndrome (MWS) and neonatal-onset multi-organ inflammatory disease / chronic infant neuroneuroskin joint syndrome (NOMID / CINCA). Syndrome), a group of diseases including cryopyrin-associated periodic fever syndrome (CAPS), autoinflammatory diseases including gout and pseudogout; and diseases including, but not limited to, non-alcoholic fatty hepatitis (NASH).
  • FCAS familial cold urticaria
  • MFS Muckle-Wells syndrome
  • NOMID / CINCA neonatal-onset multi-organ inflammatory disease / chronic infant neuroneuroskin joint syndrome
  • CINCA chronic infant neuroneuroskin joint syndrome
  • the "neurodegenerative disease” refers to ⁇ -synucleinopathy including Parkinson's disease, multiple system atrophy and Lewy body dementias; Alzheimer's disease; muscle atrophic lateral sclerosis; and multiple sclerosis. It is a group of diseases including, but is not limited to this. In some embodiments, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Another aspect is ⁇ -synucleinopathy, and yet another aspect is multiple system atrophy. Yet another embodiment is ⁇ -synucleinopathy or multiple sclerosis.
  • Ar is a group represented by the following formula (i) or formula (ii).
  • R 4 is halogen, -OC 1-6 alkyl or halogeno C 1-6 alkyl
  • R 5 is H, C 3-8 cycloalkyl or halogeno C 1-6 alkyl
  • R 6 is H
  • Ar is the group represented by the formula (i) and R 5 is H
  • R 4 is a halogeno C 1-6 alkyl
  • either R 1 or R 2 is a group other than H. be.
  • Ar is the group represented by formula (i) or formula (ii), where R 4 is halogen, -OC 1-6 alkyl or halogeno C 1-6 alkyl, where R 5 is.
  • a compound or a salt thereof which is C 3-8 cycloalkyl or halogeno C 1-6 alkyl and R 6 is H, halogen, -OC 1-6 alkyl or halogeno C 1-6 alkyl.
  • Ar is the group represented by the formula (i), where R 4 is a halogen, -OC 1-6 alkyl or halogeno C 1-6 alkyl, and R 5 is a C 3-8 cyclo.
  • a compound or salt thereof that is alkyl or halogeno C 1-6 alkyl.
  • Ar is a group represented by the formula (i), where R 4 and R 5 are a compound having a halogeno C 1-6 alkyl or a salt thereof.
  • Ar is a group represented by the formula (ii), wherein R 6 is a compound or a salt thereof which is H, halogen, -OC 1-6 alkyl or halogeno C 1-6 alkyl.
  • R 6 is a compound or a salt thereof in which Ar is a group represented by the formula (ii) and R 6 is a halogeno C 1-6 alkyl.
  • a compound or a salt thereof in which L is C 1-6 alkylene or C 3-8 cycloalkylene.
  • R 1 may be substituted with H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, 1 to 4 C 1-6 alkyls, heteroaryl, cyano, -OR. 7 , -N (C 1-6 alkyl) 2 , where R 7 is a compound or salt thereof that is -C 1-6 alkylene-OC 1-6 alkylene-aryl or halogeno C 1-6 alkyl.
  • R 1 may be substituted with C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, 1 to 4 C 1-6 alkyls, heteroaryl, cyano, -OR 7 , Or -N (C 1-6 alkyl) 2 , where R 7 is a compound or salt thereof that is -C 1-6 alkylene-OC 1-6 alkylene-aryl or halogeno C 1-6 alkyl. (3-7) A compound or a salt thereof in which R 1 is C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl.
  • R 2 A compound or a salt thereof in which R 2 is H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or cyano.
  • (4-3) A compound or a salt thereof in which R 2 is H or C 1-6 alkyl.
  • (4-4) A compound in which R 2 is H or a salt thereof.
  • (4-5) A compound or a salt thereof in which R 2 is C 1-6 alkyl.
  • (5-2) A compound in which R 3 is OH or a salt thereof.
  • (6) A compound or a salt thereof which is a combination of two or more of the basic embodiments described in (1-1) to (5-2) above, which are not inconsistent with each other. For example, the following combinations can be mentioned, but are not limited to these.
  • (6-1) A compound or a salt thereof which is a combination of the embodiments (1-1), (2-1), (3-1), (4-1) and (5-1).
  • (6-2) A compound or a salt thereof which is a combination of the embodiments (1-2), (2-1), (3-1), (4-1) and (5-1).
  • (6-3) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-2), (2-1), (3-1), (4-1) and (5-2) aspects.
  • (6-4) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-2), (2-1), (3-2), (4-2) and (5-2) aspects.
  • (6-5) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-2), (2-1), (3-3), (4-3) and (5-2) aspects.
  • (6-6) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-3), (2-1), (3-2), (4-2) and (5-2) aspects.
  • (6-7) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-3), (2-1), (3-3), (4-3) and (5-2) aspects.
  • (6-8) A compound or a salt thereof which is a combination of the embodiments (1-4), (2-1), (3-3), (4-3) and (5-2).
  • (6-9) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-4), (2-2), (3-5), (4-4) and (5-2) aspects.
  • (6-10) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-4), (2-2), (3-4), (4-5) and (5-2) aspects.
  • (6-11) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-4), (2-2), (3-5), (4-5) and (5-2) aspects.
  • (6-12) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-4), (2-3), (3-5), (4-4) and (5-2) aspects.
  • (6-13) A compound or a salt thereof which is a combination of the embodiments (1-4), (2-3), (3-4), (4-5) and (5-2).
  • (6-14) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-4), (2-3), (3-5), (4-5) and (5-2) aspects.
  • (6-15) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-5), (2-1), (3-2), (4-2) and (5-2) aspects.
  • (6-16) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-5), (2-1), (3-3), (4-3) and (5-2) aspects.
  • (6-17) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-6), (2-1), (3-3), (4-3) and (5-2) aspects.
  • (6-18) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-6), (2-2), (3-5), (4-4) and (5-2) aspects.
  • (6-19) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-6), (2-2), (3-4), (4-5) and (5-2) aspects.
  • (6-20) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-6), (2-2), (3-5), (4-5) and (5-2) aspects.
  • (6-21) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-6), (2-3), (3-5), (4-4) and (5-2) aspects.
  • (6-22) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-6), (2-3), (3-4), (4-5) and (5-2) aspects.
  • (6-23) A compound or a salt thereof which is a combination of the above-mentioned (1-6), (2-3), (3-5), (4-5) and (5-2) aspects.
  • Examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds. (2R) -1-( ⁇ 6- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dimethylpyridazine-3-yl ⁇ amino) propan-2-ol, (2R) -1-( ⁇ 6- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -5-methylpyridazine-3-yl ⁇ amino) propan-2-ol, (2R) -1-( ⁇ 6- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -4-methylpyridazine-3-yl ⁇ amino) propan-2-ol, 2- (6- ⁇ [(2R) -2-Hydroxypropyl] amino ⁇ -4-methylpyridazine-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol, 2- (6- ⁇ [(2R) -2-Hydroxypropyl] amino ⁇ -5-methylpyridazine
  • examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds or salts thereof.
  • A Crystals of 2- (6- ⁇ [(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] amino ⁇ -4,5-dimethylpyridazine-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol monohydrochloride.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the production of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of neurodegenerative diseases, particularly ⁇ -synucleinopathies or multiple sclerosis, neurodegeneration.
  • a neurodegenerative disease consisting of administering to a subject an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof for use in the prevention and / or treatment of sclerosis, and a compound of formula (I) or a salt thereof.
  • it relates to a method for preventing and / or treating ⁇ -synucleinopathy or multiple sclerosis.
  • the present invention also relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, which is characterized by exhibiting an IL-1 ⁇ production inhibitory effect in the target central nervous system.
  • the IL-1 ⁇ production inhibitory effect of 50% or more is exhibited at a dose of 3 mg / kg or less.
  • a compound of formula (I) or a salt thereof and another embodiment is a compound of formula (I) or a salt thereof that exhibits an IL-1 ⁇ production inhibitory effect of 50% or more at a dose of 1 mg / kg or less.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof which exhibits an IL-1 ⁇ production inhibitory effect of 50% or more at a dose of 0.3 mg / kg or less.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof in the present invention is a compound of formula (I) or a salt thereof, which is characterized by not exhibiting a phototoxic effect.
  • No phototoxic effect means that the phototoxicity is judged to be negative in the evaluation according to the method described in OECD guideline for testing of chemicals 432: In vitro 3T3 NRU phototoxicity test, 2004. ..
  • an IC 50 value of hERG inhibitory activity is not less than 10 [mu] M.
  • the compound of formula (I) may have tautomers and geometric isomers depending on the type of substituent.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof may be described in only one form of an isomer, but the present invention also includes other isomers, and the isomers are separated. , Or a mixture thereof.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof may have an asymmetric center or an axial asymmetry, and an enantiomer (optical isomer) based on this may exist.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof includes any of the isolated individual (R) -form, (S) -form and other enantiomers, and mixtures thereof (including racemic and non-racemic mixtures).
  • the enantiomer is "stereochemically pure.” “Stereochemically pure” means a degree of purity that can be recognized by those skilled in the art as being substantially stereochemically pure.
  • the enantiomer is, for example, a compound having a stereochemical purity of 90% ee (enantiomeric excess) or higher, 95% ee or higher, 98% ee or higher, 99% ee or higher. Twice
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable prodrugs of the compounds represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions.
  • Examples of the groups forming prodrugs include the groups described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and "Drug Development” (Hirokawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Can be mentioned.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitrate and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid.
  • Lactic acid malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditor oil tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamate and other organic acids Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ornithine, salts with various amino acids such as acetylleucine and amino acid derivatives and ammonium salts. And so on.
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) or salts thereof, and polymorphic substances.
  • the present invention also includes all pharmaceutically acceptable compounds of formula (I) labeled with one or more radioactive or non-radioactive isotopes or salts thereof.
  • suitable isotopes used in the isotope labels of the compounds of the present invention are hydrogen ( 2 H and 3 H, etc.), carbon ( 11 C, 13 C and 14 C, etc.), nitrogen ( 13 N and 15 N, etc.). Etc.), oxygen ( 15 O, 17 O and 18 O etc.), fluorine ( 18 F etc.), chlorine ( 36 Cl etc.), iodine ( 123 I and 125 I etc.), phosphorus ( 32 P etc.), sulfur ( 35 P etc.) Isotopes of S etc.) are included.
  • Radioactive isotopes such as tritium (3 H) and carbon-14 ( 14 C) can be used for this purpose due to their ease of labeling and ease of detection.
  • Substitution with heavier isotopes eg, substitution of hydrogen with deuterium ( 2 H)
  • is therapeutically advantageous due to improved metabolic stability (eg, increased half-life in vivo, decreased required dose).
  • Substitution with positron emitting isotopes 11 C, 18 F, 15 O and 13 N, etc.
  • PET positron emission tomography
  • Isotope-labeled compounds of the invention are generally practiced by conventional methods known to those of skill in the art or using appropriate isotope-labeled reagents in place of unlabeled reagents. It can be manufactured by the same manufacturing method as the example or the manufacturing example.
  • “near” included in the description of the diffraction angle (2 ⁇ (°)) in the powder X-ray diffraction pattern and the onset temperature (° C.) of the endothermic peak in the DSC analysis is generally acceptable in the data measurement method. It means that the error range is included, and it means that it is approximately the onset value of the diffraction angle and the endothermic peak.
  • the error range of the diffraction angle (2 ⁇ (°)) in powder X-ray diffraction is ⁇ 0.2 ° in one embodiment and ⁇ 0.1 ° in yet another embodiment.
  • the error range of the endothermic peak onset temperature (° C.) in the DSC analysis is ⁇ 2 ° C. in one embodiment and ⁇ 1 ° C.
  • the powder X-ray diffraction pattern is important for crystal lattice spacing and overall pattern in determining crystal identity, and the diffraction angle and diffraction intensity are the direction of crystal growth, particle size, and so on. It may change slightly depending on the measurement conditions.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof can be produced by utilizing various known synthetic methods by utilizing its basic structure or characteristics based on the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of manufacturing technology to replace the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted to the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. In some cases.
  • protecting groups include the protecting groups described in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Edition, 2006)" by PGM Wuts and TW Greene. , It may be appropriately selected and used according to these reaction conditions.
  • a desired compound can be obtained by introducing the protecting group, carrying out the reaction, and then removing the protecting group if necessary.
  • the prodrug of the compound of the formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, or further reacts using the obtained compound of the formula (I), as in the case of the above-mentioned protecting group.
  • Can be manufactured by The reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (Ib) by reacting a compound of formula (Ia) with a compound of formula (IIa).
  • the compound of the formula (Ia) and the compound of the formula (IIa) are used in equal amounts or in excess of either of them, and the mixture thereof is heated under reflux in a solvent inert to the reaction, in the absence of a solvent, or under cooling. Underneath, preferably at room temperature to 190 ° C., the mixture is usually stirred for 0.1 hours to 5 days.
  • Examples of the solvent used here are not particularly limited, but are limited to ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, and the like. Alcohols such as 1-butanol, water, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof can be mentioned. It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of an organic base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate in order to allow the reaction to proceed smoothly. Further, this reaction may be carried out under microwave irradiation.
  • ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (I) by reacting a compound of formula (Ib) with a compound of formula (IIb).
  • the compound of formula (Ib) and the compound of formula (IIb) are used in equal amounts or in excess of either of them, and the mixture thereof is cooled in the presence of a catalyst and a base in a solvent inert to the reaction.
  • the mixture is usually stirred for 0.1 hours to 5 days under heating under reflux, preferably at room temperature to 150 ° C.
  • Examples of the catalyst used here are not particularly limited, but are Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , PdCl 2 (dppf) / CH 2 Cl 2 , Pd 2 (dba) 3 , RuPhos.
  • Examples include Pd G3.
  • Examples of the base include, but are not limited to, tripotassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium-t-butoxide and the like.
  • solvent examples include ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, water and pyridine. , Acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof. Further, this reaction may be carried out under microwave irradiation.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (Ic) by reacting a compound of formula (Ia) with a compound of formula (IIb).
  • the compound of formula (Ia) and the compound of formula (IIb) are used in equal amounts or in excess of either of them, and the mixture thereof is cooled in the presence of a catalyst and a base in a solvent inert to the reaction.
  • the mixture is usually stirred for 0.1 hours to 5 days under heating under reflux, preferably at room temperature to 150 ° C.
  • Examples of the catalyst used here are not particularly limited, but are Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , PdCl 2 (dppf) / CH 2 Cl 2 , Pd 2 (dba) 3 , RuPhos.
  • Examples include Pd G3.
  • Examples of the base include, but are not limited to, tripotassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium-t-butoxide and the like.
  • solvent examples include ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, water and pyridine. , Acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof. Further, this reaction may be carried out under microwave irradiation.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (I) by reacting a compound of formula (Ic) with a compound of formula (IIa).
  • the compound of the formula (Ic) and the compound of the formula (IIa) are used in equal amounts or in excess of either of them, and the mixture thereof is heated under reflux in a solvent inert to the reaction, in the absence of a solvent, or under cooling. Underneath, preferably at room temperature to 190 ° C., the mixture is usually stirred for 0.1 hours to 5 days.
  • Examples of the solvent used here are not particularly limited, but are limited to ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, and the like. Alcohols such as 1-butanol, water, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof can be mentioned. It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of an organic base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine or an indefinite base such as potassium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate in order to allow the reaction to proceed smoothly. Further, this reaction may be carried out under microwave irradiation.
  • ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol,
  • Another compound of the formula (I) can be obtained by using the compound of the formula (I) obtained by the above-mentioned production method as a raw material and further performing a chemical modification reaction usually used by those skilled in the art such as esterification and amidation. ..
  • the compound of formula (I) is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, a hydrate, a solvate, or a polymorphic substance.
  • the salt of the compound of formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt-forming reaction. Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography. Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing the difference in physicochemical properties between the isomers.
  • the optical isomer can be obtained by a general optical resolution method of a racemate (for example, fractional crystallization leading to a diastereomeric salt with an optically active base or acid, chromatography using a chiral column, etc.). It can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • a general optical resolution method of a racemate for example, fractional crystallization leading to a diastereomeric salt with an optically active base or acid, chromatography using a chiral column, etc.
  • It can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • the pharmacological activity of the compound of formula (I) can be confirmed by the following test or a well-known improved test.
  • THP-1 IL-1 ⁇ production test 50 ng / mL PMA (phorbol myristate acetate, SIGMA, P1585) was added to THP-1 cells and cultured at 37 ° C for 2 days. The culture solution was replaced with serum-free RPMI-1640 medium, a compound having a known concentration was added, and the cells were cultured at 37 ° C. for 15 minutes. LPS (Lipopolysaccharide, SIMGA, L2880) and ATP (Adenosine triphosphate, SIGMA, A2383) were added so that the final concentrations were 50 ng / mL and 5 mM, respectively, and the cells were cultured at 37 ° C. for 2 hours.
  • PMA phorbol myristate acetate, SIGMA, P1585
  • the supernatant was collected and the concentration of IL-1 ⁇ was measured by the ELISA method (DuoSet ELISA human IL-1 ⁇ , R & D Systems, DY201). 100% suppression of IL-1 ⁇ production without the addition of test compounds and stimulants (LPS and ATP), 0% of IL-1 ⁇ production with the addition of stimulants without the addition of test compounds
  • the inhibition rate of each concentration was calculated by setting it as suppression, and the IC 50 value was calculated by sigmoid Emax model nonlinear regression analysis. The results are shown in Table 1. It was confirmed that the example compound suppressed IL-1 ⁇ production.
  • Rat central IL-1 ⁇ production test 12.5 ⁇ g / 5 ⁇ L LPS (SIGMA, L2880) was administered to male Wistar rats aged 10 to 14 weeks under isoflurane anesthesia in a large tank, and 2 hours later, the test compound was administered. Was orally administered. After another 1 hour, 50 ⁇ g / 5 ⁇ L of BzATP (2'(3')-O- (4-Benzoylbenzoyl) adenosine 5'-triphosphate triethylammonium salt, SIGMA, B6396) was administered into the cisterna magna, and 30 minutes later, the brain. Cerebrospinal fluid was collected.
  • BzATP 2'(3')-O- (4-Benzoylbenzoyl) adenosine 5'-triphosphate triethylammonium salt
  • IL-1 ⁇ p17 was quantified by Western blotting using an anti-IL-1 ⁇ antibody (Millipore, AB1832P), and the suppression rate for the solvent-administered group was calculated.
  • Table 2 shows the inhibition rate of IL-1 ⁇ p17 with respect to the solvent-administered group for Examples 4, 9 and 63, which are compounds of the formula (I).
  • Dose indicates the dose of each test compound
  • Ex4, Ex9 and Ex63 indicate Example 4
  • Example 9 and Example 63 Example 9 and Example 63
  • the unmeasured case indicates NT. It was confirmed that these compounds show an IL-1 ⁇ production inhibitory effect in vivo.
  • Test Example 3 Mouse cuprizone-induced neuroinflammation model Male C57BL / 6J mice were fed a diet containing 0.2% Cuprizone (ENVIGO, TD.140801) for 40 days. The test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution and orally administered at doses of 1 and 3 mg / kg once daily from the day of ingestion of Cuprizone. A 0.5% methylcellulose solution was administered to the negative control group.
  • Test Example 4 Mouse ⁇ -synuclein fiber-induced neuroinflammation model Male C57BL / 6J mice were administered 8 ⁇ g of mouse ⁇ -synuclein fibrotic protein (StressMarq Biosciences Inc., SPR-324) to the left striatum. After 13-14 weeks, the test compound suspended in a 0.5% methylcellulose solution was orally administered once daily at a dose of 1 or 10 mg / kg. A 0.5% methylcellulose solution was administered to the negative control group. Motor function was evaluated by a hanging wire test 4 weeks after the start of administration. In this test, the mouse was caught by a horizontally stretched wire, and when it fell, it was caught again for 3 minutes, and the number of times it fell was recorded.
  • Example 63 The results of evaluating the compound of Example 63 in this test are shown in FIG.
  • the compound of Example 63 significantly reduced the number of drops in the 1 and 10 mg / kg administration groups as compared with the negative control group. From this, it was confirmed that the compound of Example 63 showed an improving effect on movement disorders.
  • Test Example 5 Mouse ex vivo IL-1 ⁇ production test Male C57BL / 6J mice were orally administered with a compound suspended in 0.5% methylcellulose at a dose of 3 mg / kg, and blood was collected 1 hour and 6 hours later. .. LPS was added to the blood to a final concentration of 50 ng / mL, and the cells were cultured at 37 ° C. for 3 hours. Then, ATP was added to a final concentration of 5 mM, and the cells were cultured at 37 ° C. for 30 minutes. After removing blood cells by centrifugation, the concentration of IL-1 ⁇ was measured by the ELISA method (DuoSet ELISA mouse IL-1 ⁇ , R & D Systems, DY401). The results of evaluating the compounds of Example 63 in this test are shown in FIG. The compound of Example 63 suppressed the amount of IL-1 ⁇ produced in the blood collected 1 hour and 6 hours after the administration of the compound.
  • Test Example 6 In vitro phototoxicity test The evaluation of the in vitro phototoxicity test is based on ICH S10: Guidelines for Evaluation of Phototoxicity of Drugs (Notification No. 0521-1), and is the test method described in the OECD report. For testing of chemicals 432: In vitro 3T3 NRU phototoxicity test, 2004, according to the method described. In this test, it was confirmed that the compound of Example 63 had no phototoxic effect.
  • hERG human Ether-a-go-go Related Gene
  • the compound of formula (I) or a salt thereof can be used for prevention and / or treatment of inflammatory diseases or neurodegenerative diseases.
  • NLRP3 and IL-1 ⁇ are upregulated in the central nervous system in a model of multiple sclerosis induced by administration of cuprizone (The Journal of Neuroscience, Vol. 30, Vol. 47). No. 15811-15820).
  • ⁇ -synuclein fibers activate NLRP3 to promote IL-1 ⁇ production from microglia, and in a model of ⁇ -synuclein fibers-induced ⁇ -synucleinopathy, it functions by administration of NLRP3 inhibitors. Improvements are known to be seen (Science Translational Medicine, Volume 10, article number eaah4066, 2018).
  • the compound of formula (I) shown in Table 1 or a salt thereof was shown to suppress the production of IL-1 ⁇ by Test Example 1, and the compounds of Examples 4, 9, and 63 were according to Test Example 2. It was also shown to have an IL-1 ⁇ production inhibitory effect in the central nervous system. Furthermore, it was confirmed that the compound of Example 63 showed an improving effect on movement disorders in the mouse cuprizone-induced neuroinflammation model of Test Example 3 and the mouse ⁇ -synuclein fiber-induced neuroinflammation model of Test Example 4. From the above results, the compound of formula (I) or a salt thereof is an ⁇ -synucleinopathy including neurodegenerative diseases, particularly multiple sclerosis, and Parkinson's disease, multiple system atrophy and Lewy body dementias. It is strongly expected that it can be used for prevention and / or treatment.
  • Example 63 suppressed IL-1 ⁇ production even in the blood 6 hours after oral administration, and further, from the results of Test Examples 6 and 7, Example 63 The compound was shown to have no phototoxic effect and a weak hERG channel inhibitory effect. From the above results, it is strongly expected that the compound of Example 63 will be a highly durable and highly safe drug as an oral preparation.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compound of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient commonly used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier. Etc., and can be prepared by a commonly used method. Administration is oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal liquids, etc. It may be in any form of parenteral administration using an ointment, a transdermal patch, a transmucosal solution, a transmucosal patch, an inhalant or the like.
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive, such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer, a solubilizing agent, according to conventional methods.
  • Tablets, powders, granules or pills may optionally be coated with a film of wax, sugar coating or gastric or enteric material.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and are commonly used inert diluents such as purified water. Or contains ethanol.
  • the liquid composition may contain an auxiliary agent such as a solubilizer, a wetting agent, a suspending agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance agent, and a preservative in addition to the inert diluent.
  • an auxiliary agent such as a solubilizer, a wetting agent, a suspending agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance agent, and a preservative in addition to the inert diluent.
  • Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further include tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizers. These are sterilized, for example, by filtration through a bacterial retention filter, formulation of fungicides or irradiation. In addition, these can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile injectable solvent before use.
  • External preparations include ointments, ointments, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments, etc.
  • ointment bases aqueous or non-aqueous liquids, suspensions, emulsions and the like.
  • the transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent
  • a solid, liquid or semi-solid one is used, and it can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate.
  • a suitable device for inhalation or inhalation can be used.
  • a metered dose inhalation device or a nebulizer the compound is administered alone or as a powder of a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple dose administration, and dry powder or powder-containing capsules can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray or the like using a suitable propellant, for example a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight, and this is performed once. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dose is approximately 0.0001 to 10 mg / kg of body weight, and the daily dose should be divided into 1 to multiple doses.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg of body weight is administered once to multiple times a day. The dose is appropriately determined according to each individual case in consideration of symptoms, age, gender and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is one of the active ingredients of 0.01 to 100% by weight, and in some embodiments 0.01 to 50% by weight. It contains a compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the compound of formula (I) can be used in combination with various therapeutic or prophylactic agents for diseases for which the compound of formula (I) described above is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately, consecutively, or at desired time intervals.
  • the co-administered formulation may be a combination drug or a separate formulation.
  • the method for producing the compound of the formula (I) will be described in more detail based on the examples.
  • the present invention is not limited to the compounds described in the following examples.
  • the production method of the raw material compound is shown in the production example.
  • the method for producing the compound of the formula (I) is not limited to the production method of the specific examples shown below, and the compound of the formula (I) is a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be manufactured by methods that are self-evident.
  • the onset temperature of the DSC curve obtained by measuring under the following conditions is shown in the table below as the melting point.
  • DSC measurement use DSC Q2000 (manufactured by TA Instruments), and use an aluminum sample pan under the conditions of measurement temperature range: room temperature to 300 ° C, heating rate: 10 ° C / min, nitrogen flow rate: 50 mL / min. The measurement was performed without the lid on the sample pan.
  • API-ES + API-ES MS (Atmospheric pressure ionization-electrospray method, without notice [M + H] +), J: Cup Ring constant, s: single line, d: double line, t: triple line, q: quadruple line, dd: double double line, ddd: double double double line, tt: triple triple line, br : Wide line (example: br s), m: Multiple line, mp: Melting point, 2 ⁇ : Peak diffraction angle in powder X-ray diffraction.
  • the compounds with "#" indicate that the notational configuration is a relative configuration, and other than that, the notational configuration is an absolute configuration. Indicates that it is an arrangement.
  • concentration mol / l is expressed as M.
  • a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide means a 1 mol / l aqueous solution of sodium hydroxide.
  • Example 1 A mixture of 6-chloro-4-phenyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridazine (100 mg) and 3-aminopropan-1-ol (6 mL) under microwave irradiation at 120 ° C. Stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 3 Ethyl 6-chloro-3- ⁇ [(2R) -2-hydroxypropyl] amino ⁇ pyridazine-4-carboxylate (390 mg), [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] boric acid under an argon atmosphere (580 mg), potassium carbonate (420 mg), water (1 mL), 1,4-dioxane (9 mL), RuPhos Pd G3 (63 mg) were mixed, and under microwave irradiation, at 100 ° C for 1 hour. Stirred. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol).
  • Example 7 (2R) -1-[(6-chloro-5-methylpyridazine-3-yl) amino] propan-2-ol (100 mg), [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid ( A mixture of 160 mg), potassium carbonate (140 mg), water (0.20 mL), 1,4-dioxane (2 mL) and RuPhos Pd G3 (21 mg) was stirred at 100 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol).
  • Example 8 (2R) -1-[(6-chloro-4-methylpyridazine-3-yl) amino] propan-2-ol (100 mg), [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] boric acid ( A mixture of 150 mg), potassium carbonate (140 mg), water (0.20 mL), 1,4-dioxane (2 mL) and RuPhos Pd G3 (21 mg) was stirred at 100 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol).
  • Example 40 6- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- ⁇ [(2R) -2-hydroxypropyl] amino ⁇ pyridazine-4-carboxylic acid (50 mg), DMF (1 mL), morpholino ( 0.022 mL), ⁇ [(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene) amino] oxy ⁇ -4-morpholinomethylene ⁇ dimethylammonium hexafluorophosphate (70 mg), DIPEA (0.063 mL) mixture was stirred at room temperature for 3 days. Water and saturated aqueous sodium chloride solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 42 [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- ⁇ [(2R) -2-hydroxypropyl] amino ⁇ pyridazine-4-carboxylate methyl (150 mg), 1-methylpiperazine (53 mg) ) And toluene (15 mL), DIPEA (0.18 mL) and trimethylaluminum (0.26 mL) were added at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 45 (2R) -N 1- ⁇ 6- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] pyridazine-3-yl ⁇ propane-1,2-diamine (100 mg), dichloromethane (5 mL) in a mixture, Acetyl chloride (24 mg) and triethylamine (0.22 mL) were added at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 46 N 1- ⁇ 6- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] pyridazine-3-yl ⁇ butane-1,4-diamine (400 mg), DMF (5 mL) in a mixture under a nitrogen atmosphere, At room temperature, difluoroacetic acid (120 mg), O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (600 mg), DIPEA ( 0.55 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 49 Acetic acid (2R) -1-( ⁇ 6- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -4- (difluoromethoxy) pyridazine-3-yl ⁇ amino) propan-2-yl (100 mg), methanol To the mixture (2 mL), a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (0.49 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. 1M hydrochloric acid (0.49 mL), water and saturated aqueous sodium chloride solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 68 1-[(6-chloro-4,5-dimethylpyridazine-3-yl) amino] -2-methylpropan-2-ol (170 mg), [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] boron
  • a mixture of acid (230 mg), potassium carbonate (200 mg), water (0.34 mL), 1,4-dioxane (3.4 mL) and RuPhos Pd G3 (60 mg) is stirred at 100 ° C for 5 hours under an argon atmosphere. bottom. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 70 2- (6-Chloro-4,5-dimethylpyridazine-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol (110 mg), 3-amino-1-propanol (0.17 mL), DIPEA (0.14 mL) The mixture was stirred overnight at 120 ° C. under an argon atmosphere. Ethanol was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, and the mixture was washed successively with chloroform and ethyl acetate. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, ethanol and toluene were added to the obtained residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 76 2- ⁇ 6-[(3-Hydroxy-2-methylpropyl) amino] -4,5-dimethylpyridazine-3-yl ⁇ -5- (trifluoromethyl) phenol (430 mg) chiral column chromatography (CHIRALPAK IA) , Hexane / ethanol). The later eluted fraction was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and trituration was performed. The precipitated solid was collected by filtration and 2-(6- ⁇ [(2R) -3-hydroxy-2-methylpropyl] amino ⁇ -4,5-dimethylpyridazine-3-yl) -5- (trifluoromethyl). Phenol (160 mg) was obtained as a solid.
  • Example 80 2- (6- ⁇ [(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] amino ⁇ -4,5-dimethylpyridazine-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol (3.5 g) and methanol (70 mL) ), A 2M hydrogen chloride methanol solution (9.2 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Acetonitrile (70 mL) was added to the obtained residue at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 days.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation, and is expected to be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory diseases and / or neurodegenerative diseases.

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Abstract

本発明の課題は、医薬組成物、特に炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び ／又は治療に適した化合物を提供することである。　本発明者らは、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有する化合物の探索を鋭意 検討し、置換ピリダジン化合物がNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有すること を知見して本発明を完成した。本発明の置換ピリダジン化合物は、炎症性疾患及び／ 又は神経変性疾患の予防及び／又は治療薬として期待される。

Description

置換ピリダジン化合物
　本発明は、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、医薬組成物、例えば炎症性疾患又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される置換ピリダジン化合物又はその塩に関する。
　インフラマソームは内因性・外因性のアラーム分子により惹起される細胞内のタンパク質の集合体で、カスパーゼ1の活性化を介して炎症性サイトカインIL-1β, IL-18の切断による活性化や細胞死の誘導による炎症反応の増幅を担う機構である。アラーム分子の認識分子として、NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2など複数のタイプが知られており、NLRP3は細胞外のATP分子や病原体の毒素、尿酸やコレステロールの結晶、タンパク質の異常凝集体などによる細胞ストレスを認識して活性化する。
　NLRP3の機能獲得変異に起因する疾患として、クリオピリン関連周期熱症候群 (Cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS) が知られている（Nature Genetics, 第29巻、第3号、第301-305頁、2001年）。また、痛風（Arthritis Research and Therapy, 第12巻、第2号、記事番号206、2010年）、非アルコール性脂肪性肝炎（Journal of Molecular Medicine, 第92巻、第10号、第1069-1082頁、2014年）、炎症性腸疾患（Gut, 第59巻、第9号、第1192-1100頁、2010年）、アルツハイマー病（Nature, 第493巻、第7434号、第674-678頁、2013年）、パーキンソン病（PLoS ONE, 第8巻、第1号、記事番号e55375, 2013年）、筋委縮性側索硬化症（Inflammation, 第41巻、第1号、第93-103頁、2018年）及び多系統萎縮症（Journal of Neuropathology and Exprimental Neurology, 第77巻、第11号、第1055-1065頁、2018年）など、多岐にわたる疾患でNLRP3インフラマソームが活性化しているか、または、発現が増加していることが報告されている。
　特許文献１には、下式で示される化合物がNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、CAPSを含む種々の炎症性疾患の治療薬として有用であることが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　特許文献２には、下式で示される化合物がNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、CAPSを含む種々の炎症性疾患の治療薬として有用であることが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　特許文献３には、下式で示される化合物がNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、CAPSを含む種々の炎症性疾患の治療薬として有用であることが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　また、本願の優先日後に公開された特許文献４には、下式で示される化合物がNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、CAPSを含む種々の炎症性疾患の治療薬として有用であることが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
国際公開第２０１９／００８０２５号 国際公開第２０１７／１８４６０４号 国際公開第２０１８／０１５４４５号 国際公開第２０２０／２３４７１５号
　医薬組成物、特にNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、炎症性疾患又は神経変性疾患等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される化合物を提供する。
　本発明者らは、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有する化合物について鋭意検討した結果、置換ピリダジン化合物がNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、炎症性疾患及び神経変性疾患等、とくにα-シヌクレイノパチー及び多発性硬化症の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待されることを知見して本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、式（I）の化合物又はその塩、並びに、式（I）の化合物又はその塩、及び1以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Arは下記式（i）又は式（ii）に示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （＊は式（I）のピリダジン環の結合部分を表す。）
LはC1-6アルキレン又はC3-8シクロアルキレンであり、
R1はH、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、１～４個のC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、-OR7又は-N(C1-6アルキル)2であり、
R2はH、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、１～４個のC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、-OR7、-N（C1-6アルキル）2、-C(=O)O- C1-6アルキル又は-C(=O)NR8R9であり、
R3はOH、-NHC(=O)R10又は-OC(=O)- C1-6アルキルであり、
R4はハロゲン、-O-C1-6アルキル又はハロゲノC1-6アルキルであり、
R5はH、C3-8シクロアルキル又はハロゲノC1-6アルキルであり、
R6はH、ハロゲン、-O-C1-6アルキル又はハロゲノC1-6アルキルであり、
R7は-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキレン-アリール又はハロゲノC1-6アルキルであり、
R8及びR9は、同一又は異なって、H又はC1-6アルキルであるか、又はR8とR9はこれらが結合する窒素原子と一体となってモルホリン、ピペラジン又はチオモルホリンを形成していてもよく、更に当該モルホリン、ピペラジン又はチオモルホリンはC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R10はC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、
但し、
Arが式（i）に示される基であって、R5がHの場合、R4はハロゲノC1-6アルキルであり、R1又はR2のどちらか一方はH以外の基である。）
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、本発明は、式（I）の化合物又はその塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する炎症性疾患又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（I）の化合物又はその塩を含有する炎症性疾患又は神経変性疾患の予防剤及び／又は治療剤を包含する。
　また、本発明は、NLRP3インフラマソーム活性化抑制剤である、式（I）の化合物又はその塩、NLRP3インフラマソーム活性化抑制剤として使用するための式（I）の化合物又はその塩、式（I）の化合物又はその塩を含有するNLRP3インフラマソーム活性化抑制剤、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式（I）の化合物又はその塩の使用、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療のための式（I）の化合物又はその塩の使用、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療に使用するための式（I）の化合物又はその塩、及び、式（I）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療方法に関する。
なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　式（I）の化合物又はその塩は、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患等の予防及び／又は治療薬として使用できる。
図１は、実施例63の化合物によるCuprizone誘発神経炎症モデルにおける運動障害改善効果をハンギングワイヤー試験にて評価した結果を示す図である。 図２は、実施例63の化合物によるα-シヌクレイン線維誘発神経炎症モデルにおける運動障害改善効果をハンギングワイヤー試験にて評価した結果を示す図である。 図３は，実施例63の化合物によるマウスex vivo試験におけるIL-1βの産生量を定量した結果を示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中では、下記の用語は特段の記載がない限り、下記で示される意味を有する。下記の定義は、定義された用語を明確にするためのものであり、限定するものではない。ここで使用される用語が具体的に定義されていない場合、当該用語は、当業者に一般的に受け入れらている意味で使用されている。
　本発明において、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が1～6(以下C1-6と略す)のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。ある態様としては直鎖又は分枝状のC1-4アルキルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチルであり、ある態様としてはメチルであり、別の態様としてはn-プロピルである。
　「C3-8シクロアルキル」とは、C3-8の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、又はスピロ[2.5]オクチルである。ある態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルであり、ある態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、さらにある態様としてはシクロプロピルであり、別の態様としてはシクロヘキシルである。
　「C3-8シクロアルキレン」とは、前記「C3-8シクロアルキル」のうち、当該環を構成する二つの炭素原子が結合手を有する2価基である。具体的には、例えば、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプタンジイル又はシクロオクタンジイルであり、ある態様としてはシクロヘキサンジイルである。
　「アリール」とは、C6-14の単環～三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等であり、ある態様としてはフェニルである。
　「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する５～６員の芳香環基であり、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルが挙げられる。ある態様としてはフリル、イミダゾリル、又はピラゾリルであり、さらにある態様としてはピラゾリルである。
　「ハロゲン」とは、F、Cl、Br又はIを意味する。ある態様としてはF又はClであり、さらにある態様としてはFであり、別の態様としてはClである。
　「ハロゲノC1-6アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された直鎖又は分枝状のC1-6アルキル基である。ある態様としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、2-フルオロ-2-メチルプロピル、ジフルオロメチル、フルオロメチル又はクロロメチルであり、さらにある態様としてはトリフルオロメチルであり、別の態様としてはジフルオロメチルである。
　「C1-6アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、プロピレン、2-メチルトリメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン又は1,1,2,2-テトラメチルエチレンである。ある態様としては、C1-4アルキレンであり、さらにある態様としては、メチレン、エチレン又はプロピレンであり、別の態様としてはプロピレンである。
「Arが式（i）に示される基であって、R5がHの場合、R4はハロゲノC1-6アルキルであり、R1又はR2のどちらか一方はH以外の基」における「H以外の基」のある態様としては、C1-6アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、さらにある態様としては、メチル、フェニル、又はフリルが挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよい」とは、無置換、又は、「１個以上の置換基で置換されている」ことを意味する。置換は、当該基において通常水素が存在する位置であれば、どこであってもよい。
　組み合わせが具体的に記載されていなくても、１又は2以上の態様は、別の態様に組み合わせることができる。
　本発明において、「炎症性疾患」とは、家族性寒冷蕁麻疹(FCAS)、Muckle-Wells症候群(MWS)及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患／慢性乳児神経神経皮膚関節症候群（NOMID/CINCA症候群）、の疾患群からなるクリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、痛風及び偽痛風を含む自己炎症性疾患；並びに非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む疾患であるがこれらに限られない。ある態様としては、自己炎症性疾患であり、別の態様としてはCAPSである。
　本発明において、「神経変性疾患」とは、パーキンソン病、多系統萎縮症及びレビー小体型認知症を含むα-シヌクレイノパチー；アルツハイマー病；筋委縮性側索硬化症；並びに多発性硬化症を含む疾患群であるがこれに限られない。ある態様としては、アルツハイマー病、多発性硬化症及び筋委縮性側索硬化症である。別の態様としては、α-シヌクレイノパチーであり、さらに別の態様としては多系統萎縮症である。さらに別の態様としては、α-シヌクレイノパチー又は多発性硬化症である。
　本発明における式（I）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１－１）Arが下記式（i）又は式（ii）に示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ここに、R4はハロゲン、-O-C1-6アルキル又はハロゲノC1-6アルキルであり、R5はH、C3-8シクロアルキル又はハロゲノC1-6アルキルであり、R6はH、ハロゲン、-O-C1-6アルキル又はハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。但し、Arが式（i）に示される基であって、R5がHの場合、R4はハロゲノC1-6アルキルであり、R1又はR2のどちらか一方はH以外の基である。
（１－２）Arが式（i）又は式（ii）に示される基であり、ここに、R4はハロゲン、-O-C1-6アルキル又はハロゲノC1-6アルキルであり、R5はC3-8シクロアルキル又はハロゲノC1-6アルキルであり、R6はH、ハロゲン、-O-C1-6アルキル又はハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１－３）Arが式（i）に示される基であり、ここに、R4はハロゲン、-O-C1-6アルキル又はハロゲノC1-6アルキルであり、R5はC3-8シクロアルキル又はハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１－４）Arが式（i）に示される基であり、ここに、R4及びR5はハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１－５）Arが式（ii）に示される基であり、ここに、R6はH、ハロゲン、-O-C1-6アルキル又はハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１－６）Arが式（ii）に示される基であり、R6がハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（２－１）LがC1-6アルキレン又はC3-8シクロアルキレンである化合物又はその塩。
（２－２）LがC1-6アルキレンである化合物又はその塩。
（２－３）LがC3-8シクロアルキレンである化合物又はその塩。
（３－１）R1が、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、１～４個のC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、-OR7、-N（C1-6アルキル）2であり、ここに、R7は-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキレン-アリール又はハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（３－２）R1がH、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（３－３）R1がH又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（３－４）R1がHである化合物又はその塩。
（３－５）R1がC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（３－６）R1が、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、１～４個のC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、-OR7、又は-N（C1-6アルキル）2であり、ここに、R7は-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキレン-アリール又はハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（３－７）R1がC1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（４－１）R2が、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、１～４個のC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、-OR7、-N（C1-6アルキル）2、-C(=O)O-C1-6アルキル又は-C(=O)NR8R9であり、ここに、R7は-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキレン-アリール又はハロゲノC1-6アルキルであり、R8及びR9は、同一又は異なって、H又はC1-6アルキルであるか、又はR8とR9はこれらが結合する窒素原子と一体となってモルホリン、ピペラジン又はチオモルホリンを形成していてもよく、更に当該モルホリン、ピペラジン又はチオモルホリンはC1-6アルキルで置換されていてもよい化合物又はその塩。
（４－２）R2がH、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル又はシアノである化合物又はその塩。
（４－３）R2がH又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－４）R2がHである化合物又はその塩。
（４－５）R2がC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（５－１）R3がOH、-NHC(=O)R10又は-OC(=O)-C1-6アルキルであり、ここに、R10はC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（５－２）R3がOHである化合物又はその塩。
（６）上記（１－１）～（５－２）に記載の基の態様のうち、互いに矛盾しない二以上の組み合わせである化合物又はその塩。例えば以下の組み合わせが挙げられるがこれに限られない。
（６－１）前記（１－１）、（２－１）、（３－１）、（４－１）及び（５－１）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－２）前記（１－２）、（２－１）、（３－１）、（４－１）及び（５－１）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－３）前記（１－２）、（２－１）、（３－１）、（４－１）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－４）前記（１－２）、（２－１）、（３－２）、（４－２）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－５）前記（１－２）、（２－１）、（３－３）、（４－３）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－６）前記（１－３）、（２－１）、（３－２）、（４－２）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－７）前記（１－３）、（２－１）、（３－３）、（４－３）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－８）前記（１－４）、（２－１）、（３－３）、（４－３）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－９）前記（１－４）、（２－２）、（３－５）、（４－４）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－１０）前記（１－４）、（２－２）、（３－４）、（４－５）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－１１）前記（１－４）、（２－２）、（３－５）、（４－５）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－１２）前記（１－４）、（２－３）、（３－５）、（４－４）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－１３）前記（１－４）、（２－３）、（３－４）、（４－５）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－１４）前記（１－４）、（２－３）、（３－５）、（４－５）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－１５）前記（１－５）、（２－１）、（３－２）、（４－２）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－１６）前記（１－５）、（２－１）、（３－３）、（４－３）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－１７）前記（１－６）、（２－１）、（３－３）、（４－３）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－１８）前記（１－６）、（２－２）、（３－５）、（４－４）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－１９）前記（１－６）、（２－２）、（３－４）、（４－５）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－２０）前記（１－６）、（２－２）、（３－５）、（４－５）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－２１）前記（１－６）、（２－３）、（３－５）、（４－４）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－２２）前記（１－６）、（２－３）、（３－４）、（４－５）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（６－２３）前記（１－６）、（２－３）、（３－５）、（４－５）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール、
(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチルピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール、
(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール、
2-(6-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(6-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-5-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(6-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
rac-(1R,2R)-2-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチルピリダジン-3-イル}アミノ)シクロヘキサン-1-オール、
rac-(1R,2R)-2-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルピリダジン-3-イル}アミノ)シクロヘキサン-1-オール、
2-(6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール一塩酸塩。
　更に本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
（Ａ）　2-(6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール一塩酸塩の結晶。
（Ｂ）　管球としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ(°)＝14.5, 16.3, 17.2, 18.4, 18.9, 22.1, 23.6, 24.9, 25.7,及び26.8付近にピークを示すことを特徴とする、2-(6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール一塩酸塩の結晶。
（Ｃ）　示差走査熱量計分析（DSC分析）における吸熱ピークのオンセット温度が227.32℃付近であることを特徴とする、2-(6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール一塩酸塩の結晶。
（Ｄ）　示差走査熱量計分析（DSC分析）における吸熱ピークのオンセット温度が227.32℃付近であり、管球としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ(°)＝14.5, 16.3, 17.2, 18.4, 18.9, 22.1, 23.6, 24.9, 25.7,及び26.8付近にピークを示すことを特徴とする、2-(6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール一塩酸塩の結晶。
　本発明は、神経変性疾患、特に、α-シヌクレイノパチー又は多発性硬化症の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式（I）の化合物又はその塩の使用、神経変性疾患、特に、α-シヌクレイノパチー又は多発性硬化症の予防及び／又は治療のための式（I）の化合物又はその塩の使用、神経変性疾患、特に、α-シヌクレイノパチー又は多発性硬化症の予防及び／又は治療に使用するための式（I）の化合物又はその塩、及び、式（I）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる神経変性疾患、特に、α-シヌクレイノパチー又は多発性硬化症の予防及び／又は治療方法に関する。
　また、本発明は、対象の中枢神経系においてIL-1β産生抑制作用を示すことを特徴とする式（I）の化合物又はその塩に関する。
　本発明における式（I）の化合物又はその塩のある態様としては、例えば、試験例２の測定方法において、当該投与量が3 mg/kg以下で50%以上のIL-1β産生抑制作用を示す式（I）の化合物又はその塩であり、別の態様としては当該投与量が1 mg/kg以下で50%以上のIL-1β産生抑制作用を示す式（I）の化合物又はその塩であり、さらに別の態様としては当該投与量が0.3 mg/kg以下で50%以上のIL-1β産生抑制作用を示す式（I）の化合物又はその塩である。
　また、本発明における式（I）の化合物又はその塩のある態様としては、光毒性作用を示さないことを特徴とする式（I）の化合物又はその塩である。「光毒性作用を示さない」とは、OECD guideline for testing of chemicals 432 : In vitro 3T3 NRU phototoxicity test, 2004に記載の方法に準じた評価において、光毒性が陰性であると判定されることをいう。
　また、本発明における式（I）の化合物又はその塩のある態様としては、hERG阻害活性のIC50値が10μM以上であることを特徴とする式（I）の化合物又はその塩である。
　式（I）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（I）の化合物又はその塩が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（I）の化合物又はその塩は、不斉中心又は軸不斉を有する場合があり、これに基づくエナンチオマー（光学異性体)が存在しうる。式（I）の化合物又はその塩は、単離された個々の(R)体、(S)体などのエナンチオマー、それらの混合物（ラセミ混合物又はラセミでない混合物を含む）のいずれも包含する。ある態様では、エナンチオマーは、「立体化学的に純粋」である。「立体化学的に純粋」とは、当業者が、実質的に立体化学的に純粋と認識できる程度に純度をいう。別の態様としては、エナンチオマーは、例えば、90% ee（enantiomeric excess）以上、95% ee以上、98% ee以上、99% ee以上の立体化学的純度を持つ化合物である。　
　さらに、本発明は、式（I）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（I）の化合物の塩とは、式（I）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（I）の化合物又はその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。
　また、本発明は、製薬学的に許容される、1以上の放射性又は非放射性の同位体でラベルされた式（I）の化合物又はその塩を全て包含する。本発明化合物の同位体ラベルに使用される好適な同位体の例としては、水素（2H及び3H等）、炭素（11C、13C及び14C等）、窒素（13N及び15N等）、酸素（15O, 17O 及び18O等）、フッ素（18F等）、塩素（36Cl等）、ヨウ素（123I及び125I等）、リン（32P等）、硫黄（35S等）の同位体が含まれる。同位体でラベルされた本願発明の化合物、薬物及び／又は基質の組織分布研究等の研究等に使用しうる。例えば、トリチウム（3H）、炭素１４（14C）等の放射性同位体は、ラベルの容易さ及び検出の簡便さから、本目的で使用しうる。より重い同位体への置換、例えば、水素の重水素（2H）への置換は、代謝安定性が向上することにより治療上有利（例えば、in vivoでの半減期の増加、必要用量の減少、薬物相互作用の減少）な場合がある。陽電子放出同位体（11C, 18F, 15O及び13N等）への置換は、基質受容体占有率を試験するためにポジトロン断層法（PET）試験で使用しうる。本発明の同位体でラベルされた化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の手法により、又は、ラベルされていない試薬の代わりに同位体ラベルされた適切な試薬を用いて、実施例又は製造例と同様の製法等により製造することができる。
　本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（°））及びＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）の記載に含まれる「付近」は、当該データ測定法において通常許容される誤差範囲を含むことを意味し、おおよそその回折角及び吸熱ピークのオンセット値であることを意味する。粉末Ｘ線回折における回折角（２θ（°））の誤差範囲は、ある態様としては±０．２°であり、さらに別の態様としては、±０．１°である。ＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）の誤差範囲は、ある態様としては±２℃であり、さらに別の態様としては、±１℃である。
　なお、粉末Ｘ線回折パターンはデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものである。
（製造法）
　式（I）の化合物又はその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（I）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（I）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（I）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
　本明細書において、以下の略号を用いることがある。
　DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、NMP:1-メチルピロリジン-2-オン、Me:メチル、PdCl2(PPh3)2:ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、PdCl2(dppf)・CH2Cl2:[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物、Pd2(dba)3:(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン／パラジウム（3：2）、Pd(PPh3)4:テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、RuPhos Pd G3: (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩、THF:テトラヒドロフラン、TFA:トリフルオロ酢酸、TMS:トリメチルシリル。
（第一製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （X1及びX2は、同一又は異なって、Cl、Br又はIである。R'とR''はともにHであるか、又はR'とR''は一体となって4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを形成する。以下同じ。）
（第一工程）
　本工程は、式(Ia)の化合物と式(IIa)の化合物との反応により式(Ib)の化合物を得る工程である。この反応では、式(Ia)の化合物と式(IIa)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～190℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール等のアルコール類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（第二工程）
　本工程は、式(Ib)の化合物と式(IIb)の化合物との反応により式(I)の化合物を得る工程である。この反応では、式(Ib)の化合物と式(IIb)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、触媒及び塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる触媒の例としては、特に限定はされないが、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、Pd2(dba)3、RuPhos Pd G3等が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム-t-ブトキシド等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（第二製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（第一工程）
　本工程は、式(Ia)の化合物と式(IIb)の化合物との反応により式(Ic)の化合物を得る工程である。この反応では、式(Ia)の化合物と式(IIb)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、触媒及び塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる触媒の例としては、特に限定はされないが、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、Pd2(dba)3、RuPhos Pd G3等が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム-t-ブトキシド等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（第二工程）
　本工程は、式(Ic)の化合物と式(IIa)の化合物との反応により式(I)の化合物を得る工程である。この反応では、式(Ic)の化合物と式(IIa)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～190℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール等のアルコール類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無期塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（その他の製法）
　前記製法で得た式(I)の化合物を原料として、更に、エステル化、アミド化等の当業者が通常用いる化学修飾反応を行うことによって、別の式(I)の化合物を得ることができる。
　式（I）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（I）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（I）の化合物の薬理活性は以下の試験、又は、周知の改良試験により確認することができる。
試験例１　THP-1 IL-1β産生試験
　THP-1細胞に50 ng/mLのPMA (phorbol myristate acetate, SIGMA, P1585) を添加して2日間37℃で培養した。培養液を血清不含RPMI-1640培地に交換し、濃度既知の化合物を添加して37℃で15分間培養した。終濃度がそれぞれ50 ng/mL, 5 mMとなるようLPS (Lipopolysaccharide, SIMGA, L2880), ATP (Adenosine triphosphate, SIGMA, A2383) を添加し、37℃で2時間培養した。上清を回収し、ELISA法によりIL-1βの濃度を測定した(DuoSet ELISA human IL-1β, R&D Systems, DY201)。被験化合物及び刺激物質（LPS及びATP）を添加していない条件でのIL-1β産生量を100%抑制、被験化合物を添加せず刺激物質を添加した条件でのIL-1β産生量を0%抑制と設定して各濃度の阻害率を求め、シグモイドEmaxモデル非線形回帰分析によりIC50値を算出した。
　結果を表１に示す。実施例化合物は、IL-1β産生を抑制することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
試験例２　ラット中枢IL-1β産生試験
　10～14週齢の雄性Wistarラットにイソフルラン麻酔下で12.5 μg/5 μLのLPS (SIGMA, L2880)を大槽内に投与し、その2時間後に被験化合物を経口投与した。さらに1時間後に50 μg/5 μLのBzATP (2'(3')-O-(4-Benzoylbenzoyl)adenosine 5'-triphosphate triethylammonium salt, SIGMA, B6396) を大槽内に投与し、30分後に脳脊髄液を回収した。脳脊髄液は抗IL-1β抗体 (Millipore, AB1832P)を用いたウェスタンブロット法にてIL-1β p17を定量し、溶媒投与群に対する抑制率を算出した。
　式(I)の化合物である実施例4、9及び63について、溶媒投与群に対するIL-1β p17の抑制率を表２に示す。なお、表中、Doseは各被験化合物の投与量を、Ex4、Ex9及びEx63は実施例4、実施例9及び実施例63を、未測定の場合をNTと示す。これらの化合物は、in vivoにおいてIL-1β産生抑制作用を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
試験例３　マウスcuprizone誘発神経炎症モデル
　雄性C57BL/6Jマウスに0.2% Cuprizone (ENVIGO, TD.140801)を含む飼料を40日間摂取させた。被験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し，1 および 3 mg/kgの用量でCuprizone摂取開始日から一日1回経口投与した。陰性対照群には，0.5%メチルセルロース溶液を投与した。運動機能はハンギングワイヤー試験（van Putten M. ‘The use of hanging wire tests to monitor muscle strength and condition over time.’, [online], May 2019, TREAT-NMD, Experimental protocols for DMD animal models, DMD_M.2.1.004, retrieved from the internet: <URL: http://www.treat-nmd.eu/research/preclinical/dmd-sops/>）で評価した。水平に張った針金にマウスを捕まらせ，落下するまでの時間を測定し，それを3回繰り返した平均値を算出した。本試験において実施例63の化合物を評価した結果を図１に示した。実施例63の化合物は、1及び3 mg/kg投与群において、陰性対照群に対して落下するまでの時間を有意に延長した。このことから、実施例63の化合物が運動障害に対する改善効果を示すことが確認された。
試験例４　マウスα-シヌクレイン線維誘発神経炎症モデル
　雄性C57BL/6Jマウスに，8 μgのマウスα-シヌクレイン線維化タンパク質（StressMarq Biosciences Inc., SPR-324）を左側の線条体に投与した。13～14週間後に，0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被験化合物を1または10 mg/kgの用量で一日1回経口投与した。陰性対照群には，0.5%メチルセルロース溶液を投与した。投与開始から4週間後にハンギングワイヤー試験にて運動機能を評価した。この試験では，水平に張った針金にマウスを捕まらせ，落下したら再び捕まらせる操作を3分間続け，落下した回数を記録した。本試験において実施例63の化合物を評価した結果を図２に示した。実施例63の化合物は、1及び10 mg/kg投与群において、陰性対照群に対して落下回数を有意に減少した。このことから、実施例63の化合物が運動障害に対する改善効果を示すことが確認された。
試験例５　マウスex vivo IL-1β産生試験
　雄性C57BL/6Jマウスに0.5%メチルセルロースに懸濁した化合物を3 mg/kgの用量で経口投与を行い，1時間後および6時間後の血液を採取した。血液にLPSを終濃度 50 ng/mLとなるように加え，37℃で3時間培養した。その後，ATP を終濃度 5 mMとなるように加え，37℃で30分間培養した。遠心分離によって血球を除いた後，ELISA法によりIL-1βの濃度を測定した(DuoSet ELISA mouse IL-1β, R&D Systems, DY401)。本試験において実施例63の化合物を評価した結果を図３に示した。実施例63の化合物は、化合物投与後1時間および6時間にて採血した血液においてIL-1β産生量を抑制した。
試験例６　in vitro光毒性試験
　in vitro光毒性試験の評価は、ICH S10: 医薬品の光安全性評価ガイドライン（Notification No.0521-1）に準じ、OECDのレポートに記載の試験方法であるOECD guideline for testing of chemicals 432 : In vitro 3T3 NRU phototoxicity test, 2004、に記載の方法に準じて行った。本試験において、実施例63の化合物は光毒性作用がないことが確認された。
試験例７　安全性薬理試験
　安全性薬理試験として、human Ether-a-go-go Related Gene(以下、hERGと示す)チャネル阻害作用の評価を行った。hERGチャネル阻害作用の評価は、Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening,12, 1, 78-95 (2009)記載の方法を改変した方法を用いた。本試験において、実施例63の化合物は34.5μMのIC50を示した。
　以上の結果から、式(I)の化合物又はその塩は、炎症性疾患又は神経変性疾患等の予防及び／又は治療等に使用できることが期待される。
　なお、cuprizone投与により誘発される多発性硬化症のモデルにおいて、中枢神経系でNLRP3とIL-1βの発現が亢進していることが知られている（The Journal of Neuroscience, 第30巻、第47号、第15811-15820頁）。また、α-シヌクレイン線維によりNLRP3が活性化されミクログリアからのIL-1β産生が促進されること、及びα-シヌクレイン線維により誘発されるα-シヌクレイノパチーのモデルにおいてNLRP3阻害剤の投与により機能改善が見られることが知られている（Science Translational Medicine, 第10巻、記事番号eaah4066、2018年）。
　表1に示される式(I)の化合物又はその塩は、試験例１によりIL-1βの産生を抑制することが示され、また実施例４、９、及び６３の化合物は、試験例２により中枢神経系においてもIL-1βの産生抑制作用を有することが示された。さらに、実施例６３の化合物は、試験例３のマウスcuprizone誘発神経炎症モデル、及び試験例４のマウスα-シヌクレイン線維誘発神経炎症モデルにおいて、運動障害に対する改善効果を示すことが確認された。以上の結果から、式(I)の化合物又はその塩は、神経変性疾患、特に、多発性硬化症、並びにパーキンソン病、多系統萎縮症及びレビー小体型認知症を含むα-シヌクレイノパチーの予防及び／又は治療に使用できることが強く期待される。
　また、試験例５の結果から、実施例６３の化合物は経口投与６時間後の血中においてもIL-1β産生を抑制することが示され、さらに試験例６，７の結果から、実施例６３の化合物は光毒性作用を示さずhERGチャネル阻害作用も弱いことが示された。以上の結果から、実施例６３の化合物は経口剤として持続性に優れ、かつ安全性の高い医薬品となることが強く期待される。
　式（I）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤、散剤、顆粒剤又は丸剤は必要によりワックス、糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（I）の化合物又はその塩を含有する。
　式（I）の化合物は、前述の式（I）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（I）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（I）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（I）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　なお、以下の条件にて測定して得られたDSC曲線のオンセット温度を、融点として下記表中に記載した。DSC測定は、DSC Q2000（TA Instruments製）を用い、測定温度範囲：室温～300℃、昇温速度：10℃/min、窒素流量：50 mL/minの条件で、アルミニウム製サンプルパンを用い，サンプルパンには蓋をしない状態で測定を行った。
　粉末X線回折は，Empyrean（PANalytical製）を用い、管球：Cu、管電流：40 mA、管電圧：45 kV、ステップ幅：0.013°、波長：1.5418Å、測定回折角範囲（2θ）：2.5～40°の条件で測定した。なお、粉末X線回折パターンはデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、粉末Ｘ線回折における回折角（2θ（°））の誤差範囲は、通常±0.2°であるが、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
　また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx:製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn:同様の方法で製造した製造例番号、Syn:同様の方法で製造した実施例番号、Str:化学構造式、DAT:物理化学的データ、ESI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、APCI/ESI+:APCI/ESI-MS（大気圧化学イオン化法APCI、APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する。断りのない場合[M+H]+）、API-ES+:API-ES MS(大気圧イオン化-エレクトロスプレー法、断りのない場合[M+H]+)、J:カップリング定数、s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、dd:二重二重線、ddd:二重二重二重線、tt:三重三重線、br:幅広線（例:br s）、m:多重線、m.p.：融点、2θ：粉末X線回折におけるピークの回折角をそれぞれ示す。
　後記表中の化学構造式に立体配置を含むもののうち、「＃」が付された化合物は、表記の立体配置が相対立体配置であることを示し、それ以外は、表記の立体配置が絶対立体配置であることを示す。
　化合物名の最初に「rac」と記載されたものは、その化合物がラセミ体であることを示す。
　また、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
製造例１
　2-(トリメチルシリル)エタノール（4.3 mL）、THF（100 mL）の混合物を氷冷した後、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60%、流動パラフィン分散体、1.2 g）を加え、同温にて10分間撹拌した。得られた混合物に氷冷下、3,4,6-トリクロロピリダジン（5.0g）、THF（25 mL）の混合物を滴下にて加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、3,6-ジクロロ-4-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]ピリダジン（2.9 g）を固体として得た。
製造例２
　3,4,6-トリクロロピリダジン（2.5 g）、炭酸カリウム（2.3 g）、18-クラウン-6（0.32 g）、ベンゼン（15 mL）、2-(ベンジルオキシ)エタノール（2.3 g）の混合物をアルゴン雰囲気下、70℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルを加え、濾過した。減圧下、濾液を濃縮した後、得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-3,6-ジクロロピリダジン（3.4 g）を油状物として得た。
製造例３
　3,6-ジクロロ-4,5-ジメチルピリダジン（340 mg）、NMP（5 mL）、(2R)-1-アミノプロパン-2-オール（0.23 mL）、炭酸カリウム（400 mg）の混合物を100℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、(2R)-1-[(6-クロロ-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)アミノ]プロパン-2-オール（39 mg）を固体として得た。
製造例４
　3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン（4.0 g）、イソプロピルアルコール（30 mL）、(2R)-1-アミノプロパン-2-オール（6 mL）、DIPEA（12 mL）の混合物を3等分に分けた後、それぞれの混合物をマイクロ波照射下、140℃にて3時間撹拌した。反応混合物を混合し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(2R)-1-[(6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)アミノ]プロパン-2-オール（2.4 g）と(2R)-1-[(6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ]プロパン-2-オール（1.0 g）をそれぞれ固体として得た。
製造例２４
　3,6-ジクロロ-4-フェニルピリダジン（1.0 g）、[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（0.84 g）、炭酸ナトリウム（1.4 g）、1,2-ジメトキシエタン（21 mL）、水（4 mL）の混合物に窒素雰囲気下、PdCl2(PPh3)2（0.31 g）を加え、80℃にて16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、6-クロロ-4-フェニル-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン（0.15 g）と3-クロロ-4-フェニル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン（0.70 g）をそれぞれ固体として得た。
製造例２５
　(2R)-1-[(6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)アミノ]プロパン-2-オール（1.0 g）、ジクロロメタン（10 mL）、トリエチルアミン（2.1 mL）の混合物に室温にて無水酢酸（0.57 mL）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（120 mg）を加え、同温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた精製物に、ヘキサン、酢酸エチルを加え、トリチュレーションした。析出した固体を濾取し、酢酸(2R)-1-[(6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)アミノ]プロパン-2-イル（1.1 g）を固体として得た。
製造例２６
　(2R)-1-({6-クロロ-4-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]ピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール（800 mg）、[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（1.2 g）、炭酸カリウム（730 mg）、水（1.6 mL）、1,4-ジオキサン（16 mL）、RuPhos Pd G3（220 mg）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]ピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール（1.0 g）を固体として得た。
製造例３０
　[4-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3-イル}アミノ)ブチル]カルバミン酸t-ブチル（700 mg）、ジクロロメタン（10 mL）の混合物に窒素雰囲気下、室温にてTFA（5 mL）を加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧下濃縮し、N1-{6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3-イル}ブタン-1,4-ジアミン（780 mg）を得た。
製造例３２
　(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]ピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール（1.0 g）、ジクロロメタン（10 mL）、トリエチルアミン（0.88 mL）の混合物に室温にて無水酢酸（0.24 mL）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（51 mg）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応混合物に水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、酢酸(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]ピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-イル（1.0 g）を油状物として得た。
製造例３３
　酢酸(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]ピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-イル（1.0 g）、THF（10 mL）の混合物に室温にてフッ化テトラブチルアンモニウム（1M THF溶液、5.9 mL）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮し、酢酸(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-イル（820 mg）を固体として得た。
製造例３４
　酢酸(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-イル（200 mg）、DMF（4 mL）の混合物に室温にてクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（220 mg）、炭酸セシウム（460 mg）を加え、90℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、酢酸(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-イル（110 mg）を油状物として得た。
製造例３５
　実施例3の反応の副生物として6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}ピリダジン-4-カルボン酸（150 mg）を固体として得た。
製造例３９
　3,6-ジクロロ-4,5-ジメチルピリダジン（300 mg）、1,4-ジオキサン（3 mL）、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール一塩酸塩（510 mg）、DIPEA（0.87 mL）の混合物をマイクロ波照射下、190℃にて6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、(1R,2R)-2-[(6-クロロ-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（150 mg）を固体として得た。
実施例１
　6-クロロ-4-フェニル-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン（100 mg）、3-アミノプロパン-1-オール（6 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120℃にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、3-({5-フェニル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-1-オール（60 mg）を固体として得た。
実施例３
　アルゴン雰囲気下、6-クロロ-3-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}ピリダジン-4-カルボン酸エチル（390 mg）、[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（580 mg）、炭酸カリウム（420 mg）、水（1 mL）、1,4-ジオキサン（9 mL）、RuPhos Pd G3（63 mg）を混合し、マイクロ波照射下、100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物に、ヘキサン、酢酸エチルを加え、トリチュレーションした。析出した固体を濾取し、6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}ピリダジン-4-カルボン酸エチル（220 mg）を固体として得た。
実施例４
　(2R)-1-[(6-クロロ-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)アミノ]プロパン-2-オール（35 mg）、[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（75 mg）、炭酸カリウム（45 mg）、水（0.20 mL）、1,4-ジオキサン（2 mL）、RuPhos Pd G3（10 mg）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール（60 mg）を固体として得た。
実施例５
　(2R)-1-[(6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)アミノ]プロパン-2-オール（300 mg）、[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（570 mg）、炭酸カリウム（400 mg）、水（0.6 mL）、1,4-ジオキサン（6 mL）、RuPhos Pd G3（61 mg）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた精製物に、酢酸エチルを加え、トリチュレーションした。析出した固体を濾取し、(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチルピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール（290 mg）を固体として得た。
実施例６
　(2R)-1-[(6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ]プロパン-2-オール（140 mg）、[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（270 mg）、炭酸カリウム（190 mg）、水（0.3 mL）、1,4-ジオキサン（3 mL）、RuPhos Pd G3（29 mg）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた精製物に、ヘキサン、酢酸エチルを加え、トリチュレーションした。析出した固体を濾取し、(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール（94 mg）を固体として得た。
実施例７
　(2R)-1-[(6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)アミノ]プロパン-2-オール（100 mg）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（160 mg）、炭酸カリウム（140 mg）、水（0.20 mL）、1,4-ジオキサン（2 mL）、RuPhos Pd G3（21 mg）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物に、ヘキサン、酢酸エチルを加え、トリチュレーションした。析出した固体を濾取し、2-(6-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（90 mg）を固体として得た。
実施例８
　(2R)-1-[(6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ]プロパン-2-オール（100 mg）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（150 mg）、炭酸カリウム（140 mg）、水（0.20 mL）、1,4-ジオキサン（2 mL）、RuPhos Pd G3（21 mg）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物に、ヘキサン、酢酸エチルを加え、トリチュレーションした。析出した固体を濾取し、2-(6-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-5-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（80 mg）を固体として得た。
実施例９
　(2R)-1-[(6-クロロ-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)アミノ]プロパン-2-オール（100 mg）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（140 mg）、炭酸カリウム（130 mg）、水（0.20 mL）、1,4-ジオキサン（2 mL）、RuPhos Pd G3（20 mg）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物に、ヘキサン、酢酸エチルを加え、トリチュレーションした。析出した固体を濾取し、2-(6-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（110 mg）を固体として得た。
実施例４０
　6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}ピリダジン-4-カルボン酸（50 mg）、DMF（1 mL）、モルホリン（0.022 mL）、{{[(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデン)アミノ]オキシ}-4-モルホリノメチレン}ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（70 mg）、DIPEA（0.063 mL）の混合物を、室温にて3日間撹拌した。反応混合物に水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、(6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}ピリダジン-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン（20 mg）を固体として得た。
実施例４２
　6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}ピリダジン-4-カルボン酸メチル（150 mg）、1-メチルピペラジン（53 mg）、トルエン（15 mL）の混合物に、窒素雰囲気下、室温にてDIPEA（0.18 mL）、トリメチルアルミニウム（0.26 mL）を加え、80℃にて12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、(6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}ピリダジン-4-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン（40 mg）を固体として得た。
実施例４５
　(2R)-N1-{6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3-イル}プロパン-1,2-ジアミン（100 mg）、ジクロロメタン（5 mL）の混合物に、窒素雰囲気下、室温にて塩化アセチル（24 mg）、トリエチルアミン（0.22 mL）を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、N-[(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-イル]アセトアミド（42 mg）を固体として得た。
実施例４６
　N1-{6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3-イル}ブタン-1,4-ジアミン（400 mg）、DMF（5 mL）の混合物に、窒素雰囲気下、室温にてジフルオロ酢酸（120 mg）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（600 mg）、DIPEA（0.55 mL）を加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製した。得られた精製物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0.02% TFA水溶液/アセトニトリル）にて精製し、N-[4-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3-イル}アミノ)ブチル]-2,2-ジフルオロアセトアミド（41 mg）を固体として得た。
実施例４９
　酢酸(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-イル（100 mg）、メタノール（2 mL）の混合物に、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液（0.49 mL）を加え、同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸（0.49 mL）、水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物に酢酸エチル、4M塩化水素酢酸エチル溶液（0.2 mL）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、(2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール一塩酸塩（54 mg）を固体として得た。
実施例６３
　アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-[(6-クロロ-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（150 mg）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（240 mg）、炭酸カリウム（160 mg）、水（0.3 mL）、1,4-ジオキサン（3 mL）、RuPhos Pd G3（48 mg）を混合し、マイクロ波照射下、100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物に、ジイソプロピルエーテルを加え、トリチュレーションした。析出した固体を濾取し、2-(6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（70 mg）を固体として得た。
実施例６８
　1-[(6-クロロ-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)アミノ]-2-メチルプロパン-2-オール（170 mg）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（230 mg）、炭酸カリウム（200 mg）、水（0.34 mL）、1,4-ジオキサン（3.4 mL）、RuPhos Pd G3（60 mg）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物に酢酸エチルを加え、トリチュレーションした。析出した固体を濾取し、2-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（72 mg）を固体として得た。
実施例７０
　2-(6-クロロ-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（110 mg）、3-アミノ-1-プロパノール（0.17 mL）、DIPEA（0.14 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、120℃にて終夜撹拌した。反応混合物にエタノールを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、クロロホルム、酢酸エチルにて順次洗浄した。水層を減圧下濃縮し、得られた残渣にエタノールとトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノール、トルエン、セライトを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、2-{6-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（120 mg）を油状物として得た。
実施例７６
　2-{6-[(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（430 mg）をキラルカラムクロマトグラフィー（CHIRALPAK IA、ヘキサン/エタノール）にて分割した。後に溶出した画分を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え、トリチュレーションした。析出した固体を濾取し、2-(6-{[(2R)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（160 mg）を固体として得た。
実施例８０
　2-(6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（3.5 g）とメタノール（70 mL）の混合物に、室温にて2M塩化水素メタノール溶液（9.2 mL）を加え、同温にて10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に、アセトニトリル（70 mL）を室温にて加え、50℃にて3日間撹拌した。析出した固体を濾取し、2-(6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール一塩酸塩（3.8 g）を固体として得た。
　上記製造例若しくは実施例の方法と同様にして、後記表に示す製造例及び実施例の化合物を製造した。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　式(I)の化合物又はその塩は、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療薬として使用できることが期待される。

Claims (17)

  1. 　式（I）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Arは下記式（i）又は式（ii）に示される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （＊は式（I）のピリダジン環の結合部分を表す。）
    LはC1-6アルキレン又はC3-8シクロアルキレンであり、
    R1はH、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、１～４個のC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、-OR7又は-N（C1-6アルキル）2であり、
    R2はH、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、１～４個のC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、-OR7、-N（C1-6アルキル）2、-C(=O)O-C1-6アルキル又は-C(=O)NR8R9であり、
    R3はOH、-NHC(=O)R10又は-OC(=O)-C1-6アルキルであり、
    R4はハロゲン、-O-C1-6アルキル又はハロゲノC1-6アルキルであり、
    R5はH、C3-8シクロアルキル又はハロゲノC1-6アルキルであり、
    R6はH、ハロゲン、-O-C1-6アルキル又はハロゲノC1-6アルキルであり、
    R7は-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキレン-アリール又はハロゲノC1-6アルキルであり、
    R8及びR9は、同一又は異なって、H又はC1-6アルキルであるか、又はR8とR9はこれらが結合する窒素原子と一体となってモルホリン、ピペラジン又はチオモルホリンを形成していてもよく、更に当該モルホリン、ピペラジン又はチオモルホリンはC1-6アルキルで置換されていてもよく、
    R10はC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、
    但し、
    Arが式（i）に示される基であって、R5がHの場合、R4はハロゲノC1-6アルキルであり、R1又はR2のどちらか一方はH以外の基である。）
  2. 　R5がC3-8シクロアルキル又はハロゲノC1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　R3がOHである、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. 　R1がH、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、R2がH、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル又はシアノである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. 　R1及びR2が、同一又は異なって、H又はC1-6アルキルである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. 　Arが式（i）に示される基である、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  7. 　R4及びR5がハロゲノC1-6アルキルである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
  8. 　Arが式（ii）に示される基である、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  9. 　R6がハロゲノC1-6アルキルである、請求項８に記載の化合物又はその塩。
  10. 　化合物が下記群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
    (2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール、
    (2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチルピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール、
    (2R)-1-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルピリダジン-3-イル}アミノ)プロパン-2-オール、
    2-(6-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    2-(6-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-5-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    2-(6-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    rac-(1R,2R)-2-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチルピリダジン-3-イル}アミノ)シクロヘキサン-1-オール、
    rac-(1R,2R)-2-({6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルピリダジン-3-イル}アミノ)シクロヘキサン-1-オール、及び
    2-(6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール。
  11. 　請求項１に記載の化合物又はその塩、及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  12. 　請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する、NLRP3インフラマソーム活性化抑制剤。
  13. 　炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. 　炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  15. 　炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  16. 　炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療に使用するための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  17. 　請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療方法。
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