WO2023003002A1 - 縮環ピリダジン化合物 - Google Patents

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勇典 稲垣
卓哉 鷲尾
由佳 小泉
博希 戸谷
有美 山下
生実 栗脇
順子 前田
貴徳 小池
隆 上久保
晋 山木
和幸 倉本
謙吾 佐波
泰 冨山
辰憲 岩井
章彦 中村
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アステラス製薬株式会社
壽製薬株式会社
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation and is expected to be useful as an active ingredient of pharmaceutical compositions, for example, pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases. It relates to a fused ring pyridazine compound or a salt thereof.
  • Inflammasomes are intracellular protein aggregates triggered by endogenous and exogenous alarm molecules. It is the mechanism responsible for the amplification of the inflammatory response by inducing death.
  • alarm molecule recognition molecules such as NLRP1, NLRP3, NLRC4, and AIM2, are known. Recognize and activate stress.
  • Cryopyrin-associated periodic syndrome is known as a disease caused by gain-of-function mutations in NLRP3 (Nature Genetics, Vol. 29, No. 3, pp. 301-305, 2001). ). Also, gout (Arthritis Research and Therapy, Vol. 12, No. 2, Article No. 206, 2010), non-alcoholic steatohepatitis (Journal of Molecular Medicine, Vol. 92, No. 10, pp. 1069-1082) 2014), inflammatory bowel disease (Gut, Vol. 59, No. 9, pp. 1192-1100, 2010), Alzheimer's disease (Nature, Vol. 493, No. 7434, pp.
  • ⁇ -synuclein fibrils activate NLRP3 and promote IL-1 ⁇ production from microglia, and that administration of NLRP3 inhibitors in a mouse model of ⁇ -synucleinopathy induced by ⁇ -synuclein fibrils It is known to show functional improvement (Science Translational Medicine, Vol. 10, Article No. eaah4066, 2018).
  • Patent Document 1 describes that a compound represented by the following formula has an inhibitory effect on the NLRP3 inflammasome pathway (R 3 and R 4 are H, cyano, C 1-4 alkyl, or halogenoC 1- 4 alkyl.For other symbols in the formula, see the publication).
  • Patent Document 2 which was published after the priority date of the present application, describes that the compound represented by the following formula has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation (see the publication for the symbols in the formula).
  • Patent Document 3 which was published after the priority date of the present application, describes that the compound represented by the following formula has NLRP3 inhibitory activity (see the publication for the symbols in the formula).
  • Patent Document 4 describes that the compound represented by the following formula has NLRP3 inhibitory activity (see the publication for symbols in the formula).
  • Patent Document 5 describes that the compound represented by the following formula has NLRP1/3 regulatory action (see the publication for the symbols in the formula).
  • Patent Document 6 describes that the compound represented by the following formula has an NLRP3 inflammasome inhibitory effect (see the publication for symbols in the formula).
  • Patent Document 7 describes that the compound represented by the following formula has C5a receptor inhibitory activity (see the publication for symbols in the formula).
  • Patent Document 8 describes that the compound represented by the following formula has Hedgehog signaling pathway inhibitory action (see the publication for symbols in the formula).
  • Patent Document 9 describes that the compound represented by the following formula has Hedgehog signaling pathway inhibitory activity (see the publication for the symbols in the formula).
  • Patent Document 10 describes that the compound represented by the following formula has a muscarinic M4 receptor antagonistic action (see the publication for symbols in the formula).
  • a compound expected to be useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition particularly a pharmaceutical composition for preventing and/or treating inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases, etc., which has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation. offer.
  • the present inventors have extensively studied compounds having NLRP3 inflammasome activation inhibitory activity, and found that fused ring pyridazine compounds have NLRP3 inflammasome activation inhibitory activity, and inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases, etc.
  • the inventors have completed the present invention by discovering that it is expected to be useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of .
  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof and one or more excipients.
  • Ring A is C 5-8 cycloalkenyl, 5-11 membered partially unsaturated heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • R 1 are the same or different, OH, C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, cyano, -OC 1-6 alkyl, -O-halogenoC 1-6 alkyl, or -OC 3-8 cycloalkyl
  • R 2 are the same or different and are C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene-aryl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, -OC 1-6 alkyl, -O-halogenoC 1-6 alkyl, oxo, -C(O)-Ci- 6alkyl , or -S(O) 2 -Ci- 6alkyl
  • L is -NR3- , -O- or -CR4R5-
  • R 3 is
  • R 1a are the same or different, C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, cyano, -OC 1-6 alkyl, -O-halogenoC 1-6 alkyl, or -OC 3-8 cycloalkyl, k is an integer of 0 to 3 and represents the number of R 1a substituents. )
  • the present invention also provides pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients, in particular for the prevention and treatment of inflammatory and/or neurodegenerative diseases. / or to a therapeutic pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition includes a prophylactic and/or therapeutic agent for inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases containing the compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also provides the compound of formula (I) or a salt thereof which is an NLRP3 inflammasome activation inhibitor, the compound of formula (I) or a salt thereof for use as an NLRP3 inflammasome activation inhibitor, the formula NLRP3 inflammasome activation inhibitor containing the compound of (I) or a salt thereof, a compound of formula (I) or a salt thereof which is an NLRP3 inflammasome activation inhibitor, and one or more pharmaceutically acceptable Pharmaceutical compositions containing excipients, use of compounds of formula (I) or salts thereof for the manufacture of medicaments or pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment of inflammatory and/or neurodegenerative diseases, inflammation Use of compounds of formula (I) or salts thereof for the prevention and/or treatment of sexual and/or neurodegenerative diseases Formulas for use in the prevention and/or treatment of inflammatory and/or neurodegenerative diseases
  • the present invention relates to a method for preventing and/or treating inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases, which comprises administer
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation and can be used as a preventive and/or therapeutic drug for inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases.
  • C 1-6 alkyl is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), for example, methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl , 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,3-dimethylbutyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, and the like.
  • One embodiment is a linear or branched C 1-4 alkyl group, one embodiment is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, and one embodiment is They are methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and isobutyl, and further examples are n-propyl, n-butyl and isobutyl.
  • Another embodiment is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, one embodiment is methyl or ethyl, one embodiment is ethyl, and another embodiment is methyl.
  • C 1-6 alkylene is a linear or branched C 1-6 divalent saturated hydrocarbon group, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene , 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 2-methyltrimethylene, ethylethylene, 1,2-dimethylethylene or 1,1,2,2-tetra is methyl ethylene.
  • it is C 1-4 alkylene, in another embodiment it is methylene or ethylene, in another embodiment it is ethylene, and in another embodiment it is methylene.
  • the “C 3-8 cycloalkyl” is a C 3-8 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge or may form a spiro ring.
  • it is a C 3-6 saturated hydrocarbon ring group, in one embodiment, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or bicyclo[1.1.1]pentyl, and in another embodiment, cyclopropyl
  • cyclopropyl Another embodiment is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or bicyclo[1.1.1]pentyl, one embodiment is cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, another embodiment is cyclobutyl or cyclohexyl, and further One embodiment is cyclobutyl, another embodiment is cyclopentyl, and another embodiment is cyclohexyl.
  • C 5-8 cycloalkenyl is a C 5-8 hydrocarbon ring group having one double bond in the molecule and optionally having a bridge. Examples are cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, bicyclo[2.2.1]heptenyl, bicyclo[2.2.2]octenyl.
  • One embodiment is cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, bicyclo[2.2.2]octenyl, another embodiment is cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, another embodiment is cyclopentenyl, and another embodiment is cyclohexenyl, and another embodiment is cycloheptenyl.
  • the C 5-8 cycloalkenyl is fused with a pyridazine ring at its double bond site to form, for example, but not limited to, the following partial structure.
  • “4- to 7-membered saturated heterocyclyl” is a 4- to 7-membered saturated hydrocarbon ring group containing one or more heteroatoms, particularly an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, as ring-constituting atoms, for example, oxetanyl , azetidinyl, thietanyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrothiopyranyl, oxepanyl, azepanyl, thiepanyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dithiolanyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothi azolidinyl, dioxanyl, piperaz
  • 5- to 11-membered partially unsaturated heterocyclyl means 5 to 11 heteroatoms, particularly oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms, containing one or more ring-constituting atoms and having one double bond in the molecule. It is a hydrocarbon ring group with a number of members, and may have a bridge or form a spiro ring.
  • Some embodiments are dihydrofuranyl, dihydropyrrolyl, dihydrothiophenyl, dihydropyranyl, tetrahydropyridyl, dihydrothiopyranyl, tetrahydrooxepinyl, 2-oxaspiro[3.5]nonenyl. In one embodiment, it is a 5- to 8-membered partially unsaturated heterocyclyl.
  • Another embodiment is dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl, dihydropyranyl, tetrahydropyridyl, tetrahydrooxepinyl, and another embodiment is dihydrofuranyl, dihydropyranyl, tetrahydrooxepinyl, or 2-oxaspiro[ 3.5]nonenyl, in another embodiment dihydropyranyl, in still another embodiment tetrahydropyridyl, and in another embodiment tetrahydrooxepinyl.
  • the 5- to 11-membered partially unsaturated heterocyclyl is fused with a pyridazine ring at its double bond site to form, for example, but not limited to, the following partial structure.
  • Aryl means a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, and a bicyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group fused with a C 5-8 cycloalkene at its double bond site. It includes a hydrogen ring group. Examples include phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl, fluorenyl, and the like, and phenyl as an embodiment.
  • the benzene ring is fused with the pyridazine ring to form, for example, the following partial structure, but not limited thereto.
  • Heteroaryl is a 5- to 6-membered aromatic hydrocarbon ring group containing 1-4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, such as pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl , isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, tetrazinyl.
  • One embodiment is thienyl or pyridyl, another embodiment is pyridyl, and another embodiment is thienyl.
  • the heteroaryl is fused with a pyridazine ring to form, for example, but not limited to, the following partial structure.
  • Halogen means F, Cl, Br or I.
  • One embodiment is F or Cl, another embodiment is F, and another embodiment is Cl.
  • a “halogeno C 1-6 alkyl” is a linear or branched C 1-6 alkyl group substituted with one or more halogens. Examples include trifluoromethyl, trifluoroethyl, trifluoropropyl, 2-fluoro-2-methylpropyl, difluoromethyl, difluoroethyl, fluoromethyl or chloromethyl. One embodiment is difluoroethyl, trifluoromethyl or difluoromethyl, another embodiment is trifluoromethyl or difluoromethyl, another embodiment is trifluoromethyl, and another embodiment is difluoromethyl. .
  • substitution means unsubstituted or "substituted with one or more substituents". Substitution may be at any position where hydrogen normally occurs in the group.
  • One or more aspects can be combined with another aspect even if the combination is not specifically described.
  • an embodiment of the "inflammatory disease and/or neurodegenerative disease” is an inflammatory disease and a neurodegenerative disease, an inflammatory disease as an embodiment, and a neurodegenerative disease as an embodiment. is.
  • inflammatory disease refers to autoinflammatory diseases including cryopyrin-associated periodic fever syndrome (CAPS), gout and pseudogout, and diseases including non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Not limited.
  • CAPS cryopyrin-associated periodic fever syndrome
  • CAPS includes familial cold urticaria (FCAS), Muckle-Wells syndrome (MWS) and neonatal onset multi-organ system inflammatory disease / chronic infantile neurocutaneous joint syndrome (NOMID /CINCA syndrome).
  • neurodegenerative disease refers to alpha-synucleinopathies, including Parkinson's disease, multiple system atrophy and dementia with Lewy bodies; Alzheimer's disease; amyotrophic lateral sclerosis; and multiple sclerosis. It is a group of diseases including, but not limited to.
  • One aspect is Alzheimer's disease, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis, and another aspect is multiple sclerosis.
  • Another embodiment is ⁇ -synucleinopathy, another embodiment is Parkinson's disease, another embodiment is multiple system atrophy, and another embodiment is dementia with Lewy bodies. is.
  • treatment includes both “treatment for therapeutic purposes” and “treatment for preventive purposes.”
  • “Therapeutic treatment” means alleviating symptoms, altering the course of the disease, prolonging life, etc.
  • prophylactic treatment means the treatment of disease in subjects at risk of developing the disease. means to reduce the likelihood of A "subject at risk of developing a disease” means an individual with known risk factors that makes them more likely to develop a disease than the general population.
  • a certain embodiment of the compound of formula (I) or a salt thereof in the present invention is shown below.
  • (1-1) A compound of formula (I) or a salt thereof (n and m represent the numbers of substituents R 1 and R 2 respectively; the same shall apply hereinafter).
  • formula (I) is formula (Ia) (k represents the number of R 1a substituents; the same shall apply hereinafter).
  • (1-2) A compound of formula (Ia) or a salt thereof.
  • (1-3) Formulas (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is), (It), (Iu), (Iv), (Iw), (Ix) or (Iy) compounds or the salt.
  • (1-6) Compounds of formula (Ic), (Ih), (Ij), (Im), (Ix) or (Iy) or salts thereof.
  • (1-7) Formulas (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), A compound of (In), (Io), (Ip), (Iq) or (Ir) or a salt thereof.
  • (1-8) Formula (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im) or A compound of (In) or a salt thereof.
  • a compound of formula (Ib), (Ic), (Id) or (Ie) or a salt thereof A compound of formula (Ib) or a salt thereof.
  • a compound of formula (Ig) or a salt thereof (1-17) A compound of formula (Ih) or a salt thereof. (1-18) A compound of formula (Ij) or a salt thereof. (1-19) A compound of formula (Ik), (Im) or (In) or a salt thereof. (1-20) A compound of formula (Ik) or a salt thereof. (1-21) A compound of formula (Im) or a salt thereof. (1-22) A compound of formula (In) or a salt thereof. (1-23) A compound of formula (Io), (Ip), (Iq) or (Ir) or a salt thereof. (1-24) A compound of formula (Io) or a salt thereof. (1-25) A compound of formula (Ip) or a salt thereof.
  • a compound of formula (Iq) or a salt thereof (1-27) A compound of formula (Ir) or a salt thereof. (1-28) A compound of formula (Ic), (Ig), (Ih), (Ij) or (Im) or a salt thereof. (1-29) A compound of formula (Ic), (Ih), (Ij) or (Im) or a salt thereof. (1-30) A compound of formula (Ic) or formula (Ih) or a salt thereof. (1-31) A compound of formula (Ix) or a salt thereof. (1-32) A compound of formula (Iy) or a salt thereof.
  • (2-1) A compound or a salt thereof wherein ring A is C 5-8 cycloalkenyl, 5- to 11-membered partially unsaturated heterocyclyl, aryl or heteroaryl.
  • formula (I) is formula (Ia)
  • R 1a is the same or different, C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, cyano, -OC 1-6 alkyl, -O-halogenoC 1-6 alkyl, or -OC 3-8 cycloalkyl, where k is an integer of 0-3.
  • (2-2) A compound or a salt thereof wherein ring A is C 5-8 cycloalkenyl, 5- to 8-membered partially unsaturated heterocyclyl, aryl or heteroaryl.
  • formula (I) is formula (Ia)
  • R 1a is the same or different, C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, cyano, -OC 1-6 alkyl, -O-halogenoC 1-6 alkyl, or -OC 3-8 cycloalkyl, where k is an integer of 0-3.
  • (2-3) A compound or a salt thereof, wherein ring A is C 5-8 cycloalkenyl or 5- to 8-membered partially unsaturated heterocyclyl.
  • (2-4) a compound or a salt thereof, wherein ring A is C 5-8 cycloalkenyl;
  • (2-5) A compound or a salt thereof, wherein ring A is a 5- to 8-membered partially unsaturated heterocyclyl.
  • (2-6) A compound or a salt thereof wherein ring A is C 5-8 cycloalkenyl, 5- to 11-membered partially unsaturated heterocyclyl, aryl or heteroaryl.
  • formula (I) is formula (Ia), and R 1a is the same or different, C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, -OC 1-6 alkyl, or -O-halogenoC 1-6 alkyl, where k is an integer of 0-2.
  • R 1a is the same or different, C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, -OC 1-6 alkyl, or -O-halogenoC 1-6 alkyl, where k is an integer of 0-2.
  • (2-7) A compound or a salt thereof, wherein ring A is C 5-8 cycloalkenyl or 5- to 11-membered partially unsaturated heterocyclyl.
  • (2-8) a compound or a salt thereof wherein ring A is aryl or heteroaryl; provided that formula (I) is formula (Ia), R 1a is the same or different, C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, cyano, -OC 1 -6 alkyl, -O-halogenoC 1-6 alkyl, or -OC 3-8 cycloalkyl, where k is an integer of 0-3.
  • (2-9) A compound or a salt thereof wherein ring A is aryl.
  • formula (I) is formula (Ia)
  • R 1a is the same or different, C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, cyano, -OC 1 -6 alkyl, -O-halogenoC 1-6 alkyl, or -OC 3-8 cycloalkyl, where k is an integer of 0-3.
  • (2-10) A compound or a salt thereof wherein ring A is heteroaryl.
  • formula (I) is formula (Ia)
  • R 1a is the same or different, C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, cyano, -OC 1 -6 alkyl, -O-halogenoC 1-6 alkyl, or -OC 3-8 cycloalkyl, where k is an integer of 0-3.
  • (2-11) A compound or a salt thereof, wherein ring A is a 5- to 11-membered partially unsaturated heterocyclyl.
  • R 1 are the same or different, OH, C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, cyano, -OC 1-6 alkyl, -O- A compound or a salt thereof which is halogenoC 1-6 alkyl or -OC 3-8 cycloalkyl.
  • R 1 are the same or different, OH, C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, -OC 1-6 alkyl, or -O-halogeno A compound or a salt thereof which is C 1-6 alkyl.
  • R 1a are the same or different, C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, cyano, -OC 1-6 alkyl, -O-halogenoC A compound or salt thereof which is 1-6 alkyl, or -OC 3-8 cycloalkyl.
  • R 1a are the same or different and C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, —OC 1-6 alkyl, or —O-halogenoC 1 A compound which is -6 alkyl or a salt thereof.
  • a compound or a salt thereof wherein R 1a is the same or different and is halogenoC 1-6 alkyl, halogen, or —O-halogenoC 1-6 alkyl.
  • (4-4) A compound or a salt thereof wherein R 1a is halogenoC 1-6 alkyl.
  • (4-5) A compound or a salt thereof wherein R 1a is halogen.
  • (4-6) A compound or a salt thereof wherein R 1a is —O-halogenoC 1-6 alkyl.
  • (4-7) A compound or a salt thereof wherein R 1a is C 1-6 alkyl.
  • (4-9) A compound or a salt thereof wherein R 1a is -OC 1-6 alkyl.
  • R 2 are the same or different, C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene-aryl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, -OC 1-6 alkyl, -O-halogenoC A compound or a salt thereof which is 1-6 alkyl, oxo, -C(O)-C 1-6 alkyl, or -S(O) 2 -C 1-6 alkyl.
  • R 2 are the same or different, C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene-aryl, C 3-8 cycloalkyl, halogen, -OC 1-6 alkyl, -O-halogenoC A compound or a salt thereof which is 1-6 alkyl, -C(O)-C 1-6 alkyl, or -S(O) 2 -C 1-6 alkyl.
  • R 2 are the same or different and C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene-aryl, oxo, -C(O)-C 1-6 alkyl, or -S(O) 2 -C 1-6 alkyl or a salt thereof.
  • R 2 are the same or different and C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene-aryl, -C(O)-C 1-6 alkyl, or -S(O) 2 -C A compound or a salt thereof which is 1-6 alkyl.
  • R 2 Compounds in which R 2 are the same or different and are C 1-6 alkyl, oxo, -C(O)-C 1-6 alkyl, or -S(O) 2 -C 1-6 alkyl Or its salt.
  • 5-6 compounds or their salt.
  • (6-1) A compound or a salt thereof wherein L is -NR 3 -, -O- or -CR 4 R 5 -.
  • (6-2) A compound in which L is -NR 3 - or -O-, or a salt thereof.
  • (6-3) A compound in which L is -NR 3 - or a salt thereof.
  • (6-4) A compound in which L is -O- or a salt thereof.
  • (6-5) A compound wherein L is -CR 4 R 5 - or a salt thereof.
  • (7-1) A compound or a salt thereof wherein R 3 is H or C 1-6 alkyl.
  • (7-2) A compound in which R 3 is H or a salt thereof.
  • (7-3) A compound or a salt thereof wherein R 3 is C 1-6 alkyl.
  • R 6 is -C 1-6 alkylene-(C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 identical or different R 8 ), -C 1-6 alkylene- (4- to 7-membered saturated heterocyclyl optionally substituted with 1-4 identical or different R 9 ), C 3 optionally substituted with 1-4 identical or different R 10
  • R 6 is C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 identical or different R 10 or substituted by 1 to 4 identical or different R 11 4- to 7-membered saturated heterocyclyl compound or a salt thereof.
  • (9-5) A compound or a salt thereof wherein R 6 is C 1-6 alkyl substituted with 1 to 4 identical or different R 7 .
  • (9-6) A compound or a salt thereof wherein R 6 is C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 identical or different R 7 .
  • (9-7) A compound or a salt thereof wherein R 6 is C 1-6 alkyl substituted with 1 to 2 identical or different R 7 .
  • (9-8) A compound or a salt thereof wherein R 6 is C 1-6 alkyl substituted with one R 7 .
  • (10-1) A compound or a salt thereof wherein R 7 is -OR 12 , -NR 13 R 14 , halogen, or cyano.
  • (10-2) A compound or a salt thereof wherein R 7 is -OR 12 or -NR 13 R 14 .
  • (10-3) A compound or a salt thereof wherein R7 is -OR12 .
  • (10-4) A compound wherein R 7 is -NR 13 R 14 or a salt thereof.
  • (10-5) A compound or a salt thereof wherein R 7 is halogen.
  • (10-6) A compound or a salt thereof wherein R7 is cyano.
  • R 8 is C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -OR 12 , -NR 13 R 14 , -C 1-6 alkylene-OR 12 , -C A compound or a salt thereof which is 1-6 alkylene-NR 13 R 14 , halogen, or cyano.
  • (11-2) Compounds or salts thereof wherein R 8 is -OR 12 , -NR 13 R 14 , -C 1-6 alkylene-OR 12 , -C 1-6 alkylene-NR 13 R 14 .
  • R 9 is C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4- to 7-membered saturated heterocyclyl, -OR 12 , -NR 13 R 14 , -C 1- 6 alkylene-OR 12 , -C 1-6 alkylene-NR 13 R 14 , halogen, cyano, oxo, -C(O)-C 1-6 alkyl, or -S(O) 2 -C 1-6 alkyl A compound or its salt.
  • R 9 is C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4- to 7-membered saturated heterocyclyl, -OR 12 , oxo, or -C(O)-C A compound which is 1-6 alkyl or a salt thereof.
  • R 10 is C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -OR 12 , -NR 13 R 14 , -C 1-6 alkylene-OR 12 , -C A compound or a salt thereof which is 1-6 alkylene-NR 13 R 14 , halogen, or cyano.
  • (13-2) Compounds or salts thereof wherein R 10 is C 1-6 alkyl, -OR 12 , -NR 13 R 14 , -C 1-6 alkylene-OR 12 , halogen, or cyano.
  • (13-3) A compound or a salt thereof wherein R 10 is C 1-6 alkyl, or -OR 12 .
  • R 11 is C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4- to 7-membered saturated heterocyclyl, -OR 12 , -NR 13 R 14 , -C 1- 6 alkylene-OR 12 , -C 1-6 alkylene-NR 13 R 14 , halogen, cyano, oxo, -C(O)-C 1-6 alkyl, or -S(O) 2 -C 1-6 alkyl A compound or its salt.
  • (14-3) A compound or a salt thereof wherein R 11 is C 1-6 alkyl.
  • (14-4) A compound or a salt thereof wherein R 11 is C 3-8 cycloalkyl.
  • (14-5) A compound or a salt thereof wherein R 11 is a 4- to 7-membered saturated heterocyclyl.
  • (14-7) A compound or a salt thereof wherein R 11 is oxo.
  • R 11 is -C(O)-C 1-6 alkyl.
  • R 11 is C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4- to 7-membered saturated heterocyclyl, -OR 12 , oxo, or -C(O)-C A compound or a salt thereof which is 1-6 alkyl.
  • R 11 is C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -OR 12 , or -C(O)-C 1-6 alkyl .
  • (16-1) A compound or a salt thereof wherein R 13 and R 14 are the same or different and are H, C 1-6 alkyl, or -C(O)-C 1-6 alkyl.
  • (16-2) A compound or a salt thereof wherein R 13 and R 14 are the same or different and are H or C 1-6 alkyl.
  • (16-3) A compound in which both R 13 and R 14 are H or a salt thereof.
  • (16-4) A compound wherein both R 13 and R 14 are H, or wherein R 13 is -C(O)-C 1-6 alkyl and R 14 is H, or a salt thereof.
  • (16-5) A compound wherein R 13 is —C(O)—C 1-6 alkyl and R 14 is H, or a salt thereof.
  • (17-1) A compound wherein n is an integer of 1 to 4 or a salt thereof.
  • (17-2) A compound or a salt thereof wherein n is an integer of 1-3.
  • (17-3) A compound wherein n is 1 or 2 or a salt thereof.
  • (17-4) a compound wherein n is 2 or a salt thereof;
  • (17-5) A compound wherein n is 1 or a salt thereof.
  • (18-1) A compound in which m is an integer of 0 to 3 or a salt thereof.
  • (18-2) A compound in which m is an integer of 0 to 2 or a salt thereof.
  • (18-3) A compound wherein m is 0 or 1 or a salt thereof.
  • (18-4) A compound wherein m is 1 or a salt thereof.
  • (18-5) A compound wherein m is 0 or a salt thereof.
  • (19-1) A compound or a salt thereof wherein k is an integer of 0 to 3.
  • (19-2) A compound or a salt thereof wherein k is an integer of 0-2.
  • (19-3) A compound wherein k is 0 or 1 or a salt thereof.
  • (19-4) A compound wherein k is 1 or a salt thereof.
  • (19-5) A compound wherein k is 0 or a salt thereof.
  • (19-6) A compound wherein k is 1 or 2 or a salt thereof.
  • (20) A compound or a salt thereof, which is a combination of two or more of the aspects of the groups described in (1-1) to (19-6) above, which are not mutually contradictory. Examples include, but are not limited to, the following combinations. (20-1) the above (1-1), (2-2), (3-1), (4-1), (5-2), (6-1), (7-1), (8 -1), (9-1), (10-1), (11-1), (12-1), (13-1), (14-1), (15-1), (16-1) ), (17-1), (18-1), and (19-1), or a salt thereof.
  • (20-2) the above (1-2), (2-2), (4-1), (5-2), (6-1), (7-1), (8-1), (9) -1), (10-1), (11-1), (12-1), (13-1), (14-1), (15-1), (16-1), (18-1) ), and a compound that is a combination of (19-1) or a salt thereof.
  • (20-3) the above (1-2), (2-3), (4-1), (5-2), (6-1), (7-1), (8-1), (9) -1), (10-1), (11-1), (12-1), (13-1), (14-1), (15-1), (16-1), (18-1) ), and a compound that is a combination of (19-1) or a salt thereof.
  • (20-4) the above (1-2), (2-6), (4-2), (5-5), (6-1), (7-2), (8-2), (9) -3), (10-2), (11-3), (12-2), (13-2), (14-9), (15-2), (16-4), (18-2 ), and a compound that is a combination of (19-2) or a salt thereof.
  • (20-5) the above (1-2), (2-7), (4-2), (5-5), (6-3), (7-2), (9-29), (10) -2), (13-2), (14-9), (15-2), (16-4), (18-2), and (19-2), or a salt thereof.
  • (20-6) the above (1-2), (2-3), (4-3), (5-7), (6-3), (7-2), (9-30), (13) -3), (14-10), (15-2), (18-3), and (19-6) in combination or a salt thereof.
  • (20-7) the above (1-2), (2-11), (4-2), (5-5), (6-3), (7-2), (9-29), (10) -2), (13-2), (14-9), (15-2), (16-4), (18-2), and (19-2), or a salt thereof.
  • (20-8) the above (1-34), (4-2), (5-5), (6-3), (7-2), (9-29), (10-2), (13) -2), (14-10), (15-2), (16-4), (18-5), and (19-2), or a salt thereof.
  • (20-9) the above (1-17), (4-2), (6-3), (7-2), (9-29), (10-2), (13-11), (14) -10), (15-2), (16-5), (18-5), and (19-2) in combination or a salt thereof.
  • (20-10) the above (1-6), (4-3), (5-7), (6-3), (7-2), (9-31), (13-5), (14) -3), (15-2), (18-3), and (19-4) in combination or a salt thereof.
  • (20-11) the above (1-35), (4-3), (5-7), (6-3), (7-2), (9-31), (13-5), (14) -3), (15-2), (18-3), and (19-4) in combination or a salt thereof.
  • (20-12) the above (1-7), (4-2), (5-4), (6-1), (7-2), (8-2), (9-3), (10) -2), (11-4), (13-2), (14-2), (15-2), (16-4), (18-3), and (19-2). compound or its salt.
  • Examples of specific compounds included in the present invention include compounds or salts thereof selected from the following group. 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenol, 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl ) phenol, 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethoxy ) phenol, 2-(4- ⁇ [(1R,2S)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -7,8-dihydr
  • a compound or a salt thereof selected from the following group can be mentioned.
  • 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenol 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl ) phenol
  • 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethoxy ) phenol 2-(4- ⁇ [(1R,2S)-2-hydroxycyclohexyl
  • a compound or a salt thereof selected from the following group can be mentioned.
  • a compound or a salt thereof selected from the following group can be mentioned.
  • a compound or a salt thereof selected from the following group can be mentioned.
  • Examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds. 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenol monohydrochloride, 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl ) phenol monohydrochloride, 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethoxy ) phenol monohydrochloride, and 5-(Difluoromethoxy)-2-(4- ⁇ [(3R)-1-methylpipe
  • the compound of formula (I) may have tautomers and geometric isomers depending on the type of substituent.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof may be described as only one form of isomer, but the present invention also includes other isomers, and the separated isomers , or mixtures thereof.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof may have an asymmetric center or axial asymmetry, and enantiomers (optical isomers) based on this may exist.
  • the compounds of formula (I) or salts thereof include any of the isolated individual enantiomers such as the (R) form, the (S) form, and mixtures thereof (including racemic and non-racemic mixtures).
  • enantiomers are "stereochemically pure.”
  • the term “stereochemically pure” refers to the degree of purity that a person skilled in the art can recognize as being substantially stereochemically pure.
  • the enantiomer is a compound having a stereochemical purity of, for example, 90% ee (enantiomeric excess) or more, 95% ee or more, 98% ee or more, or 99% ee or more.
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable prodrugs of the compounds represented by formula (I).
  • Pharmaceutically acceptable prodrugs are compounds having groups that are convertible by solvolysis or under physiological conditions into amino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, and the like. Groups that form prodrugs include, for example, Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and groups described in "Drug Development” (Hirokawa Shoten, 1990) Vol. 7, Molecular Design 163-198. is mentioned.
  • the salt of the compound of formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I), and depending on the type of substituent, may form an acid addition salt or a salt with a base.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid , lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • Salts salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ornithine, salts with various amino acids and amino acid derivatives such as acetylleucine, and ammonium salts etc.
  • inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum
  • organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ornithine
  • salts with various amino acids and amino acid derivatives such as acetylleucine, and ammonium salts etc.
  • the present invention also includes various hydrates, solvates, and crystalline polymorphs of the compound of formula (I) or salts thereof.
  • the present invention also includes all pharmaceutically acceptable compounds of formula (I) or salts thereof labeled with one or more radioactive or non-radioactive isotopes.
  • suitable isotopes for use in isotopically labeling the compounds of the present invention include hydrogen (such as 2 H and 3 H), carbon (such as 11 C, 13 C and 14 C), nitrogen ( 13 N and 15 N etc.), oxygen ( 15 O, 17 O and 18 O etc.), fluorine ( 18 F etc.), chlorine ( 36 Cl etc.), iodine ( 123 I and 125 I etc.), phosphorus ( 32 P etc.), sulfur ( 35 S, etc.) isotopes.
  • Radioisotopes such as tritium ( 3 H), carbon-14 ( 14 C), and the like, for their ease of labeling and ease of detection, may be used for this purpose.
  • Substitution with positron emitting isotopes (such as 11 C, 18 F, 15 O and 13 N) can be used in positron emission tomography (PET) studies to examine substrate receptor occupancy.
  • PET positron emission tomography
  • Isotopically-labeled compounds of the present invention are generally prepared by conventional techniques known to those skilled in the art, or by substituting suitable isotopically-labeled reagents for unlabeled reagents. It can be produced by the same production method or the like as in Examples or Production Examples. For example, the known [ 11 C]acetylation reaction (International Journal of Radiation Applications and Instrumentation. Part A. Applied Radiation and Isotopes, Vol. 39, No. 4, pp. 287-290, 1988), the carbon atom of the carbonyl group of the compound of Example 81 was changed to 11 C can be obtained.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof can be produced by utilizing the basic structure or characteristics based on the types of substituents and applying various known synthesis methods. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted to the functional group) at the stage from raw materials to intermediates. Sometimes.
  • Such protecting groups include, for example, protecting groups described in P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)". , may be appropriately selected and used according to these reaction conditions. In such a method, the desired compound can be obtained by introducing the protecting group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • the prodrug of the compound of formula (I) introduces a specific group in the steps from the starting material to the intermediate, or undergoes further reaction using the obtained compound of formula (I), as in the above protective group.
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • a representative method for producing the compound of formula (I) is described below. Each manufacturing method can also be carried out with reference to the reference attached to the description. In addition, the production method of the present invention is not limited to the examples shown below.
  • CN cyano
  • COMU ( ⁇ [(1-cyano-2-oxoethylidene)amino]oxy ⁇ -4-morpholinomethylene)dimethylammonium hexafluorophosphate
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • EDC/HCl 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • HATU hexafluorophosphate 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • NMP 1-methylpyrrolidin-2-one
  • Me methyl
  • Oxone registered trademark
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (IV) by reacting the compound of formula (IIa) with the compounds of formulas (IIIa) to (IIIc). Depending on the type of linker L, it can be selected from the following steps 1 to 5.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (IV) in which L is -O- by reacting the compound of formula (IIa) with the compound of formula (IIIa).
  • the compound of formula (IIa) and the compound of formula (IIIa) are used in equal amounts or in excess, and the mixture is heated from cooling in the presence of a base in a solvent inert to the reaction.
  • the mixture is stirred at a temperature of 0 to 190°C, preferably at 0 to 190°C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvents used here include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform; Acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof.
  • bases include, but are not limited to, sodium hydride, potassium-tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like. It may be advantageous for the reaction to proceed smoothly in the presence of a phase transfer catalyst such as benzyltrimethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, 18-crown-6-ether, or the like. Moreover, you may perform this reaction under microwave irradiation.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (IV) in which L is -NR 3 - by reacting the compound of formula (IIa) with the compound of formula (IIIb).
  • the compound of formula (IIa) and the compound of formula (IIIb) are used in equal amounts or in excess, and the mixture is heated to reflux under cooling in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent.
  • the mixture is stirred at a temperature of preferably 0°C to 220°C for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here are not particularly limited, but ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, Alcohols such as 1-butanol and cyclopentanol, water, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof.
  • an organic base such as triethylamine and N,N-diisopropylethylamine
  • an inorganic base such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (IV) in which L is -NR 3 - by reacting the compound of formula (IIa) with the compound of formula (IIIb).
  • the compound of the formula (IIa) and the compound of the formula (IIIb) are used in equal or excess amounts, and the mixture of these in the presence of a catalyst, a ligand and a base in a solvent inert to the reaction, The mixture is stirred under cooling to reflux with heating, preferably at room temperature to 150° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the catalyst used here include, but are not limited to, palladium acetate, Pd 2 (dba) 3 and the like.
  • ligands include, but are not limited to, 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, tri-tert-butylphosphine, XPhos, and the like.
  • bases include, but are not limited to, tripotassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide and the like.
  • solvents include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, water, and pyridine. , acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof. Moreover, you may perform this reaction under microwave irradiation. [Reference] Journal of the American Chemical Society, 127, pp 4685-4696 (2005)
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (IV) in which L is -NR 3 - by reacting the compound of formula (IIa) with the compound of formula (IIIb).
  • This process consists of a first step of converting the compound of formula (IIa) into a compound of formula (IIb) and a second step of converting the compound of formula (IIb) into a compound of formula (IV).
  • the compound of formula (IIa) is stirred in hydroiodic acid in the presence of a metal iodide under cooling or heating to reflux, preferably at room temperature to 100° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • a metal iodide preferably at room temperature to 100° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the metal iodide used here include, but are not particularly limited to, sodium iodide, potassium iodide, and the like.
  • the compound of the formula (IIb) and the compound of the formula (IIIb) are used in equal amounts or in excess, and the mixture is treated in the presence of a catalyst and a base in a solvent inert to the reaction under cooling.
  • the mixture is heated under reflux, preferably at room temperature to 190° C., and stirred for usually 0.1 hour to 5 days.
  • the catalyst used here are not particularly limited, but copper (I) iodide, copper (I) oxide, copper (I) bromide, copper (I) chloride, copper 2-thiophenecarboxylate (I ) and the like.
  • Conducting the reaction in the presence of a ligand such as proline or ethylenediamine may be advantageous for the smooth progress of the reaction.
  • bases include, but are not limited to, tripotassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine. etc.
  • solvents include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, and alcohols such as ethanol, 2-propanol, 1-butanol, and ethylene glycol. , water, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof. Moreover, you may perform this reaction under microwave irradiation.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (IV) in which L is -CR 4 R 5 - by reacting the compound of formula (IIa) with the compound of formula (IIIc).
  • the compound of formula (IIa) and the compound of formula (IIIc) are used in equal amounts or in excess, and the mixture is heated from cooling in the presence of a catalyst in a solvent inert to the reaction.
  • the mixture is stirred under reflux, preferably at room temperature to 150° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the catalyst used here include, but are not limited to, copper (I) iodide, iron (III) acetylacetone, and the like.
  • solvents include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, water, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, and mixtures thereof. mentioned. Moreover, you may perform this reaction under microwave irradiation.
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (I) by reacting the compound of formula (IV) with the compound of formula (V).
  • the compound of the formula (IV) and the compound of the formula (V) are used in equal amounts or in excess, and the mixture is treated in the presence of a catalyst and a base in a solvent inert to the reaction under cooling.
  • the mixture is heated under reflux, preferably at room temperature to 150° C., and stirred for usually 0.1 hour to 5 days.
  • Examples of the catalyst used here are not particularly limited, but Pd ( PPh3 ) 4 , PdCl2 ( PPh3)2 , PdCl2 ( dppf), PdCl2 (dppf) .CH2Cl2 , Pd2 (dba) 3 , RuPhos Pd G3, SPhos Pd G3, Pd-118 and the like.
  • bases include, but are not limited to, tripotassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium acetate, sodium hydroxide, sodium-tert-butoxide, and the like.
  • solvents include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, water, and pyridine. , acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof. Moreover, you may perform this reaction under microwave irradiation.
  • R 6a is C 1-5 alkyl substituted with 1 to 4 identical or different R 7 , -C 1-5 alkylene-(substituted by 1 to 4 identical or different R 8 C 3-8 cycloalkyl optionally substituted), or -C 1-5 alkylene-(4- to 7-membered saturated heterocyclyl optionally substituted with 1 to 4 identical or different R 9 ) Yes, the same below.
  • L is -CR 4 R 5 -, both R 4 and R 5 are H, and R 6 is -CH 2 - (1 to 4 identical or C 1-5 alkyl substituted with R 7 different from each other), -CH 2 -C 1-5 alkylene-(C 3- optionally substituted with 1 to 4 identical or different R 8 8 cycloalkyl), or -CH 2 -C 1-5 alkylene-(4- to 7-membered saturated heterocyclyl optionally substituted with 1 to 4 identical or different R 9 ) (Iz) It is a manufacturing method to obtain
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (VI) by reacting a compound of formula (IIa) with a compound of formula (IIId).
  • the compound of formula (IIa) and the compound of formula (IIId) are used in equal amounts or either in excess and the mixture is reacted in the presence of a catalyst and a base, preferably in the presence of a copper salt.
  • the mixture is stirred in an inert solvent under cooling to reflux with heating, preferably at room temperature to 150° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • Examples of the catalyst used here are not particularly limited, but Pd ( PPh3 ) 4 , PdCl2 ( PPh3)2 , PdCl2 ( dppf), PdCl2 (dppf) .CH2Cl2 , Pd2 (dba) 3 , etc.
  • bases include, but are not limited to, tripotassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium-tert-butoxide, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, diisopropylamine, pyrrolidine, and the like. is mentioned.
  • Copper salts include copper (I) iodide and the like.
  • solvents include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, water, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, and mixtures thereof. mentioned. Moreover, you may perform this reaction under microwave irradiation. This reaction may be carried out after the compound of formula (IIa) is converted to the compound of formula (IIb) by the reaction in the first step in the first step-4 described in the first production method. [Reference] Chemical Reviews, 107, pp 874-922 (2007)
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (IVa) by a reduction reaction of the compound of formula (VI).
  • the compound of formula (VI) is treated in the presence of a catalyst, under a hydrogen atmosphere, in a solvent inert to the reaction, under cooling to reflux with heating, preferably at room temperature to 50° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • a catalyst used here include, but are not limited to, palladium-supported carbon, palladium hydroxide, platinum oxide, and the like.
  • solvents include, but are not limited to, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, water, ethyl acetate, acetic acid, and mixtures thereof.
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (Iz) by reacting the compound of formula (IVa) with the compound of formula (V) in the same manner as the second step of the first production method.
  • This production method is a production method for obtaining a compound (Iaa) in which L is -NR 3 - among the compounds of the formula (I).
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (VIII) by cyanation reaction of the compound of formula (VII).
  • the compound of formula (VII) and the metal cyanide are used in equal amounts or in excess, and the mixture of these is added in the presence of a catalyst in a solvent inert to the reaction under cooling to reflux with heating.
  • the mixture is preferably stirred at room temperature to 150°C for 0.1 hour to 5 days.
  • the metal cyanide used here include, but are not limited to, zinc cyanide, copper cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, and the like.
  • catalysts include, but are not limited to, Pd( PPh3 ) 4 , PdCl2 ( PPh3)2 , PdCl2 ( dppf), PdCl2 (dppf) .CH2Cl2 , Pd2 (dba) 3 etc.
  • solvents include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, water, and pyridine. , acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof. Moreover, you may perform this reaction under microwave irradiation.
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (IX) by reacting the compound of formula (VIII) with ammonia.
  • the compound of formula (VIII) and ammonia are stirred in a solvent inert to the reaction under cooling or heating under reflux, preferably at 0° C. to 100° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvents used here include, but are not limited to, alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol.
  • step 2 the compound of formula (IX) is reacted with the compound of formula (IIIb) to obtain the compound of formula (X).
  • the compound of the formula (IX) and the compound of the formula (IIIb) are used in equal amounts or in an excess amount, and the mixture is heated to reflux in a solvent inert to the reaction, preferably Stir at room temperature to 150° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here are not particularly limited, but ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, Alcohols such as 1-butanol and cyclopentanol, water, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof. It may be advantageous for the reaction to proceed smoothly in the presence of an organic base such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate. Moreover, you may perform this reaction under microwave irradiation.
  • organic base such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate.
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (XIa) and/or the compound of formula (XIb) by reacting the compound of formula (X) with hydrazine monohydrate.
  • the compound of formula (X) and hydrazine monohydrate are used in equal amounts or in excess, and the mixture is heated in a solvent inert to the reaction under cooling to reflux, preferably 0. C. to 100.degree. C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvents used here include, but are not limited to, alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol, and acetonitrile.
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (IVb) from the compound of formula (XIa) or (XIb). It can be selected from the following steps 1 to 3 depending on the starting material and the type of X2.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (IVb) in which X2 is -OTf from the compound of formula (XIa).
  • the compound of formula (XIa) and a trifluoromethanesulfonylating agent are reacted in the presence of a base in a solvent inert to the reaction under cooling to reflux with heating, preferably from 0° C. to room temperature, and the temperature is usually 0.1 hour to 5 hours. Stir for days.
  • trifluoromethanesulfonylating agents used herein include, but are not limited to, trifluoromethanesulfonic anhydride, 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-(trifluoromethanesulfonyl)methanesulfonamide etc.
  • bases include, but are not limited to, sodium hydride, potassium-tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • solvents include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform; water; NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof.
  • ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform
  • water NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof.
  • This step is a step of obtaining a compound of the formula (IVb) in which X 2 is halogen from the compound of the formula (XIa).
  • the compound of formula (XIa) and the halogenating agent are stirred in a solvent inert to the reaction under cooling or heating under reflux, preferably at 0° C. to 150° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the halogenating agent used here include, but are not particularly limited to, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, thionyl chloride, and the like.
  • solvents include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform; mixtures.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (IVb) in which X 2 is halogen from the compound of formula (XIb).
  • the compound of formula (XIb) and the diazotizing agent are reacted in the presence of copper halide in a solvent inert to the reaction under cooling to reflux with heating, preferably at 0° C. to room temperature, and the reaction temperature is generally 0.1 hour to 5 hours. Stir for days.
  • the diazotizing agent used here include, but are not particularly limited to, sodium nitrite, tert-butyl nitrite, and the like.
  • Examples of copper halides include, but are not limited to, copper(I) chloride, copper(I) bromide, copper(I) iodide, and the like.
  • Examples of solvents include, but are not limited to, halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform, acetonitrile, NMP, DMF, and mixtures thereof. It may be advantageous for the reaction to proceed smoothly to carry out the reaction in the presence of a hydrogen halide such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (Iaa) by reacting a compound of formula (IVb) with a compound of formula (V).
  • the compound of the formula (IVb) and the compound of the formula (V) are used in equal amounts or in excess, and the mixture is treated in the presence of a catalyst and a base in a solvent inert to the reaction under cooling.
  • the mixture is heated under reflux, preferably at room temperature to 150° C., and stirred for usually 0.1 hour to 5 days.
  • Examples of the catalyst used here are not particularly limited, but Pd ( PPh3 ) 4 , PdCl2 ( PPh3)2 , PdCl2 ( dppf), PdCl2 (dppf) .CH2Cl2 , Pd2 (dba) 3 , RuPhos Pd G3 and the like.
  • bases include, but are not limited to, tripotassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium-tert-butoxide, and the like.
  • solvents include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, water, and pyridine. , acetonitrile, NMP, DMF, DMSO and mixtures thereof. Moreover, you may perform this reaction under microwave irradiation.
  • the compound of formula (IIa) in which ring A is C 5-8 cycloalkenyl or 5- to 11-membered partially unsaturated heterocyclyl is obtained by reacting the compound of formula (XIII) with the compound of formula (XIV). It is a manufacturing method for obtaining a certain compound.
  • the compound of the formula (XIII) and the compound of the formula (XIV) are used in equal amounts or in an excess amount, and a mixture of these is added in a solvent inert to the reaction under cooling to reflux with heating. The mixture is preferably stirred at room temperature to 150° C. for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited, but includes aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform, and mixtures thereof.
  • This production method is a production method for obtaining the compound of formula (IIa) from the compound of formula (XV).
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (XVI) by reacting the compound of formula (XV) with hydrazine monohydrate.
  • hydrazine monohydrate is used in an excess amount, and the mixture with the compound of formula (XV) is treated in the absence of solvent or in a solvent inert to the reaction under cooling to reflux, preferably at room temperature to 200°C. , usually from 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited, but alcohols such as ethanol, 2-propanol, 1-butanol and ethylene glycol, acetonitrile, DMF, NMP, DMSO and mixtures thereof can be mentioned.
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (XVII) from the compound of formula (XVI).
  • the compound of formula (XVI) is stirred in the presence of an acid in a reaction-inert solvent under cooling or heating under reflux, preferably at room temperature to 150° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • acids used here include, but are not particularly limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, and the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited, but includes alcohols such as ethanol, 2-propanol, 1-butanol and ethylene glycol, water, acetonitrile, DMF, NMP, DMSO and mixtures thereof.
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (XIIa) by reacting the compound of formula (XVII) with a chlorinating agent.
  • a chlorinating agent used in this reaction, an excess amount of the chlorinating agent is used, and the mixture with the compound of formula (XVII) is stirred under cooling or heating under reflux, preferably at room temperature to 200° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the chlorinating agent used here include, but are not particularly limited to, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, and the like. Adding a small amount of DMF may be advantageous for the smooth progress of the reaction.
  • This production method is a production method for obtaining the compound of formula (IIa) from the compound of formula (XVIII).
  • bases include, but are not limited to, triethylamine, DIPEA, and the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited, but ethers such as THF, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform, acetonitrile, NMP, DMF and DMSO. etc. and mixtures thereof. Conducting the reaction in the presence of HOBt may be advantageous for the smooth progress of the reaction.
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (XVII) from the compound of formula (XIX).
  • the compound of formula (XIX) is stirred in the presence of an acid in a reaction-inert solvent under cooling or heating under reflux, preferably at room temperature to 150° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the acid used here include, but are not particularly limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, and the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited, and includes water, ethyl acetate, 1,4-dioxane and the like.
  • This step is the step of obtaining the compound of formula (XIIa) by reacting the compound of formula (XVII) with a chlorinating agent, as in the third step of Synthesis of Starting Materials-2.
  • Alkylation, benzylation, esterification, amidation, acylation, sulfonylation, oxidation reaction, protection reaction, deprotection reaction, etc. can be performed by those skilled in the art using the compound of formula (I) obtained by the above-described method as a starting material.
  • Other compounds of formula (I) can be obtained by performing chemical modification reactions using.
  • the compound of formula (I) is isolated and purified as a free compound, its salt, hydrate, solvate, or crystalline polymorphic substance.
  • a salt of the compound of formula (I) can also be produced by a conventional salt-forming reaction. Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting appropriate starting compounds, or can be separated by utilizing differences in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). , or can be produced from suitable optically active starting compounds.
  • the pharmacological activity of the compound of formula (I) was confirmed by the following tests. In addition, the said pharmacological activity can also be confirmed by a well-known improvement test.
  • THP-1 IL-1 ⁇ Production Suppression Test THP-1 cells were added with 50 ng/mL of PMA (phorbol myristate acetate, SIGMA, P1585) and cultured at 37° C. for 2 days. The culture medium was replaced with serum-free RPMI-1640 medium, a compound of known concentration was added, and the cells were cultured at 37°C for 15 minutes. LPS (Lipopolysaccharide, SIMGA, L2880) and ATP (Adenosine triphosphate, SIGMA, A2383) were added to final concentrations of 50 ng/mL and 5 mM, respectively, and cultured at 37°C for 2 hours.
  • PMA phorbol myristate acetate, SIGMA, P1585
  • the culture medium was replaced with serum-free RPMI-1640 medium, a compound of known concentration was added, and the cells were cultured at 37°C for 15 minutes.
  • LPS Lipopolysaccharide, SIMGA, L2880
  • IL-1 ⁇ concentrations were plotted against the logarithm of test compound concentration and IC 50 values were calculated by sigmoidal Emax model nonlinear regression analysis.
  • TNF- ⁇ Production Suppression Test THP-1 cells were added with 50 ng/mL of PMA (phorbol myristate acetate, SIGMA, P1585) and cultured at 37° C. for 2 days. The culture medium was replaced with serum-free RPMI-1640 medium, a compound of known concentration was added, and the cells were cultured at 37°C for 15 minutes. LPS (Lipopolysaccharide, SIMGA, L2880) was added to a final concentration of 50 ng/mL, and cultured at 37°C for 2 hours. Supernatants were collected and the concentration of TNF- ⁇ was measured by ELISA (DuoSet ELISA human TNF- ⁇ , R&D Systems, DY210). TNF- ⁇ concentrations were plotted against the logarithm of test compound concentration and IC 50 values were calculated by sigmoidal Emax model nonlinear regression analysis.
  • PMA phorbol myristate acetate, SIGMA, P1585
  • LPS Lipopolysacchari
  • BzATP 2'(3')-O-(4-Benzoylbenzoyl)adenos
  • Examples 1, 2(1), 3(1) and 124 which are the compounds of formula (I)
  • the inhibition rate of IL-1 ⁇ p17 against the vehicle-administered group is shown in the table below.
  • Dose is the dosage of each test compound
  • Ex1, Ex2 (1), Ex3 (1) and Ex124 are Example 1
  • Example 2 (1), Example 3 (1) and Example 124 and the unmeasured case is denoted as NT.
  • Test Example 5 Mouse ex vivo IL-1 ⁇ production test A compound suspended in 0.5% methylcellulose is orally administered to male C57BL/6J mice at an arbitrary dose once or multiple times, and blood is collected after an arbitrary time. . Add LPS to the blood to a final concentration of 50 ng/mL and incubate at 37°C for 3 hours. Then add ATP to a final concentration of 5 mM and incubate at 37°C for 30 minutes. After blood cells are removed by centrifugation, IL-1 ⁇ concentration is measured by ELISA (DuoSet ELISA mouse IL-1 ⁇ , R&D Systems, DY401).
  • Example 6 In vitro phototoxicity test The in vitro phototoxicity test was evaluated in accordance with ICH S10: Guideline for Photosafety Evaluation of Drugs (PFSB/ELD Notification No. 0521-1) and the OECD Guidelines for the Testing of Chemicals 432: In vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test, 2019). In this test, the compounds of Example 1, Example 2(1), Example 3(1) and Example 124 were confirmed to have no phototoxic effect.
  • hERG human Ether-a-go-go Related Gene
  • the compound of formula (I) or a salt thereof can be used as a highly safe drug for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof shown in Table 1 was shown to suppress the production of IL-1 ⁇ by Test Example 1, and was used in Examples 1, 2(1) and 3(1) ) and the compound of Example 124 were shown to have IL-1 ⁇ production inhibitory action also in the central nervous system in Test Example 3. Furthermore, certain compounds of formula (I) or salts thereof were shown to improve motor function in the ⁇ -synuclein fiber-induced ⁇ -synucleinopathy mouse model described in Test Example 4. . From the above results, the compound of formula (I) or a salt thereof is useful for treating inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases, particularly ⁇ -synucleinopathies including Parkinson's disease, multiple system atrophy and dementia with Lewy bodies. Prophylactic and/or therapeutic uses are highly anticipated.
  • Test Examples 6 and 7 show that the compounds of Examples 1, 2(1), 3(1) and 124 do not exhibit phototoxicity and have weak hERG channel inhibitory activity. was done. Based on the above results, the compounds of Examples 1, 2(1), 3(1) and 124 are strongly expected to be highly safe pharmaceuticals.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of formula (I) or salts thereof as active ingredients can be prepared using excipients commonly used in the art, i.e., excipients for pharmaceuticals and carriers for pharmaceuticals. etc., and can be prepared by a commonly used method.
  • Administration is oral administration in tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc.; Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, or an inhalant may be used.
  • Tablets, powders, granules, etc. are used as solid compositions for oral administration.
  • one or more active ingredients are admixed with at least one inert excipient.
  • the compositions may contain inert additives such as lubricants, disintegrants, stabilizers and solubilizers in the usual manner. Tablets, powders, granules or pills may, if desired, be coated with wax, sugar coating, or film of gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. or containing ethanol.
  • inert diluents such as purified water. or containing ethanol.
  • the liquid compositions may contain adjuvants such as solubilizers, wetting agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further comprise a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent, or a solubilizing agent. They are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, formulation with sterilizing agents or irradiation. They can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving or suspending them in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, ophthalmic ointments, and the like. It contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are solid, liquid or semi-solid, and can be produced according to conventionally known methods.
  • known excipients, pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate.
  • Administration can use a suitable inhalation or insufflation device.
  • known devices such as metered dose inhalation devices and nebulizers are used to administer the compounds either alone or as a powder in a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Dry powder inhalers and the like may be for single or multiple doses and may utilize dry powder or powder-containing capsules. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray or the like using a suitable propellant such as a chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is about 0.001 to 100 mg/kg, preferably 0.1 to 30 mg/kg, more preferably 0.1 to 10 mg/kg per body weight. or divided into 2 to 4 doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg/kg of body weight, administered once or several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg/kg of body weight is administered once to several times a day. The dosage is appropriately determined on a case-by-case basis, taking into consideration symptoms, age, sex, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.01 to 100% by weight, in one embodiment, 0.01 to 50% by weight of the active ingredient. or more compounds of formula (I) or salts thereof.
  • the compound of formula (I) can be used in combination with various therapeutic or preventive agents for diseases for which the compound of formula (I) is considered to be effective.
  • the combinations may be administered simultaneously or administered separately sequentially or at desired time intervals.
  • Co-administered formulations may be combined or formulated separately.
  • the method for producing the compound of formula (I) will be described in more detail based on examples.
  • the present invention is not limited to the compounds described in the following examples.
  • production methods of raw material compounds are shown in production examples.
  • the method for producing the compound of formula (I) is not limited only to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of formula (I) can be produced by combining these production methods or by those skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.
  • the onset temperature of the DSC curve obtained by measuring under the following conditions is shown in the table below.
  • DSC measurement was performed using DSC Q2000 (manufactured by TA Instruments) under the conditions of measurement temperature range: 25 to 300°C, heating rate: 10°C/min, nitrogen flow rate: 50 mL/min, using an aluminum sample pan. The measurement was performed without covering the sample pan. Since the onset temperature of the DSC curve can vary somewhat depending on the measurement conditions, it should not be interpreted strictly.
  • Powder X-ray diffraction was performed using Empyrean (manufactured by PANalytical), tube: Cu, tube current: 40 mA, tube voltage: 45 kV, step width: 0.013°, wavelength: 1.5418 ⁇ , measurement diffraction angle range (2 ⁇ ): 2.5 to 40° conditions or using SmartLab (manufactured by Rigaku), tube: Cu, tube current: 200 mA, tube voltage: 45 kV, step width: 0.005°, wavelength: 1.5418 ⁇ , measurement diffraction angle range (2 ⁇ ) : Measured under the conditions of 2.5 to 40°.
  • crystal lattice spacing and the overall pattern are important in determining the identity of crystals. is usually ⁇ 0.2°, but should not be interpreted strictly because the diffraction angle and diffraction intensity can vary somewhat depending on the direction of crystal growth, particle size and measurement conditions.
  • DSC 1 temperature at which an endothermic peak (decomposition point) is observed in DSC measurement (onset temperature)
  • DSC 2 temperature (onset temperature) at which an endothermic peak (amorphous decomposition point) is observed in DSC measurement
  • 2 ⁇ peak diffraction angle in powder X-ray diffraction, respectively.
  • a - (hyphen) in the PSyn and Syn columns in the table below indicates that the manufacturing method is described as a sentence in the item of manufacturing examples or examples.
  • concentration mol/L is expressed as M.
  • a 1M sodium hydroxide aqueous solution means a 1 mol/L sodium hydroxide aqueous solution.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol/ammonia water). The resulting residue was mixed with chloroform and methanol and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure and the solid obtained was washed with hexane/ethyl acetate (4/1) to give 2-[4-(4-aminobutoxy)phthalazin-1-yl]-5-(tri Fluoromethyl)phenol (607 mg) was obtained as a solid.
  • Production example 65 2-[4-(4-Aminobutoxy)phthalazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)phenol (403 mg), acetyl chloride (0.075 mL), DIPEA (0.495 mL), dichloromethane (4 mL). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Acetyl chloride (0.075 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DIPEA (0.495 mL) and acetyl chloride (0.075 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Acetyl chloride (0.075 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solution was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) and 2-[4-(4-acetamidobutoxy)phthalazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl acetate (401 mg). was obtained as a solid.
  • Triethylamine (0.26 mL) was added to a mixture of 1-chloro-4- ⁇ [(3R)-piperidin-3-yl]oxy ⁇ phthalazine monohydrochloride (100 mg) and dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After stirring for 2 minutes, acetyl chloride (0.04 mL) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • tert-butyl 1,4-dichloro-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-6-carboxylate (788 mg). Obtained as a solid.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 1,4-dichloro-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyridazine.
  • tert-Butyl-6-carboxylate 142 mg was obtained as a solid.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water, filtered through Celite (registered trademark), and the filtrate was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate), and ethyl 5,5-dimethyl-4-[(trifluoromethanesulfonyl)oxy]-2,5-dihydrothiophene-3-carboxylate ( 17.559 g) as an oil.
  • N-bromosuccinimide (23.88 g) was added to a mixture of 3-cyclopropylphenol (20 g) and chloroform (200 mL) at 0°C, and the mixture was stirred at 15°C for 16 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (petroleum ether) to give 2-bromo-5-cyclopropylphenol (7.7 g) as an oil.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol).
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the obtained purified product, and the mixture was stirred at room temperature to adjust the pH to about 8, and then washed with ethyl acetate.
  • 10% hydrochloric acid was added to the aqueous layer while stirring at room temperature to adjust the pH to about 1, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 1 (1R,2R)-2-[(4-Chloro-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1-yl)amino]cyclohexan-1-ol (4.4 g), [2-hydroxy -4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid (4.5 g), RuPhos Pd G3 (1.3 g), potassium carbonate (5.4 g), 1,4-dioxane (40 mL), water (8 mL). Stirred at 100° C. for 2 hours. [2-Hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid (965 mg) and RuPhos Pd G3 (260 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 100° C.
  • Example 70 (1R,2R)-2-[(1-Chloro-7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazin-4-yl)amino]cyclohexan-1-ol (150 mg ), (4-chloro-2-hydroxyphenyl)boronic acid (120 mg), RuPhos Pd G3 (46 mg), potassium carbonate (150 mg), 1,4-dioxane (4 mL), water (0.5 mL). The mixture was stirred at 100° C. for 5 hours. (4-Chloro-2-hydroxyphenyl)boronic acid (120 mg) and RuPhos Pd G3 (22 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 100°C for 8 hours.
  • Example 79 (2R)-1-( ⁇ 6-benzyl-1-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyridazine-4- 10% palladium on carbon (50% water content, 6 mg) was added to a mixture of yl ⁇ amino)propan-2-ol (30 mg) and methanol (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite (registered trademark), and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Celite registered trademark
  • Example 80 (2R)-1-( ⁇ 6-benzyl-1-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyridazine-4- 10% palladium on carbon (50% water content, 6 mg) was added to a mixture of yl ⁇ amino)propan-2-ol (30 mg) and methanol (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite (registered trademark), and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Celite registered trademark
  • Example 81 A mixture of 2-[4-(4-acetamidobutoxy)phthalazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl acetate (398 mg) and methanol (8 mL) was added with aqueous sodium hydroxide (1 M, 1.73 mL). ) was added and stirred at room temperature for 3 hours. Hydrochloric acid (1 M, 1.73 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform/2-propanol (4/1). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 82 tert-Butyl [(1R,2R)-2-( ⁇ 4-[2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]phthalazin-1-yl ⁇ amino)cyclohexyl]carbamate (0.440 g), 1,4 A solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4 M, 4 mL) was added to a mixture of -dioxane (10 mL) at 0°C, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours. Hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (4 M, 4 mL) was added to the reaction mixture at 5°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 83 (1R,2R)-2-( ⁇ 4-[4-(difluoromethoxy)-2-(methoxymethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1-yl ⁇ amino)cyclohexane-1 Hydrochloric acid (12 M, 0.060 mL) was added to a mixture of -ol (106 mg) and methanol (1.1 mL), and the mixture was stirred at 60°C for 10 hours. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution were added to the reaction mixture, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Example 88 (1R,2R)-2-[(1-Chloro-7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazin-4-yl)amino]cyclohexan-1-ol (162 mg ), 1,4-dioxane (2 mL), water (0.500 mL), potassium carbonate (159 mg), 2-[4-(difluoromethoxy)-2-(methoxymethoxy)phenyl]-4,4, 5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (564 mg) and RuPhos Pd G3 (49.3 mg) were added, and the mixture was stirred at 100°C for 1.5 hours.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, methanol (2 mL) and hydrochloric acid (12 M, 0.590 mL) were added, and the mixture was stirred at 60°C for 2 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, basic silica gel was added and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol using basic silica gel, then chloroform/methanol using neutral silica gel).
  • Example 90 4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -1-[2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-7,8-dihydropyrido[3,4-d]pyridazine-6 Hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4 M, 0.84 mL) was added to a mixture of tert-butyl (5H)-carboxylate (171 mg) and dichloromethane (2.6 mL) under ice cooling. Stirred for an hour.
  • Example 92 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyridazin-1-yl)- under an argon atmosphere
  • Acetyl chloride (0.041 mL) and pyridine (0.010 mL) were added to a mixture of 5-(trifluoromethyl)phenol (46.7 mg), dichloromethane (2 mL), and THF (1 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature. and stirred for 1 hour.
  • reaction mixture was warmed to room temperature, aqueous sodium hydroxide solution (1 M, 1 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 7 hours.
  • aqueous sodium hydroxide solution (1 M, 1 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 7 hours.
  • the reaction mixture was ice-cooled, hydrochloric acid (1 M, 1 mL) was added, the temperature was raised to room temperature, chloroform was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The organic layer was separated and concentrated.
  • Example 93 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyridazin-1-yl)- under an argon atmosphere
  • methanesulfonyl chloride 0.004 mL
  • DIPEA 0.039 mL
  • 5-(trifluoromethyl)phenol 18.5 mg
  • dichloromethane 2 mL
  • a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and chloroform were added to the reaction mixture, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 5 minutes.
  • mixture A 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyridazin-1-yl)- under an argon atmosphere Methanesulfonyl chloride (0.005 mL) and DIPEA (0.048 mL) were added to a mixture of 5-(trifluoromethyl)phenol (22.9 mg) and dichloromethane (3 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. bottom.
  • mixture B A saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and chloroform were added to the reaction mixture, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 5 minutes. The organic layer was separated and concentrated (referred to as mixture B). Mixture A and mixture B were combined and purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to obtain 2-[4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -6-(methanesulfonyl)- 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[3,4-d]pyridazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)phenol (13.8 mg) was obtained as a solid.
  • Example 94 (1R,2R)-2-( ⁇ 4-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl ⁇ amino)cyclohexane-1- Boron tribromide (17% dichloromethane solution, 2.5 mL) was added dropwise to a mixture of ol (210 mg) and dichloromethane (2.5 mL) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at 0°C for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and methanol were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane/methanol.
  • Example 95 [(1R,2R)-2-( ⁇ 4-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazin-1-yl ⁇ Boron tribromide (17% dichloromethane solution, 0.7 mL) was added to a mixture of tert-butyl amino)cyclohexyl]carbamate (73 mg) and dichloromethane (1 mL) under ice-cooling with stirring, and the temperature was naturally raised to room temperature. and stirred for 5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • Example 96 (3R)-3-( ⁇ 4-[2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1-yl ⁇ amino)piperidine-1-carboxylic acid tert
  • a mixture of -butyl (194 mg), dichloromethane (4 mL) and trifluoroacetic acid (0.66 mL) was stirred at room temperature for 5.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was washed with dichloromethane. The organic layer was extracted with 10% hydrochloric acid, the aqueous layers were combined, and potassium carbonate and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate were added to make basic.
  • Example 97 2-(4- ⁇ [(3R)-piperidin-3-yl]amino ⁇ -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenol (42 mg), A mixture of dichloromethane (1 mL), methanol (0.1 mL), 3-oxetanone (19.9 ⁇ L) and sodium triacetoxyborohydride (68 mg) was stirred at room temperature for 5 hours. 3-oxetanone (39.9 ⁇ L) and sodium triacetoxyborohydride (136 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
  • Example 98 1- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -4-[2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d ]
  • a mixture of tert-butyl pyridazine-6-carboxylate (264 mg), dichloromethane (5 mL) and trifluoroacetic acid (0.9 mL) was stirred at room temperature for 5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, dichloromethane and methanol were added to the reaction mixture under ice-cooling and stirring.
  • Example 99 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl )
  • Sodium triacetoxyborohydride 75 mg was added to a mixture of phenol (70 mg), methanol (1.8 mL) and 37% formaldehyde aqueous solution (20 ⁇ L) with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water.
  • Example 111 (1R,2R)-2-[(4-Chloro-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyridazin-1-yl)amino]cyclohexan-1-ol (236 mg), [2 -hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid (342 mg), PdCl2 (dppf) .CH2Cl2 ( 68 mg), potassium carbonate (229 mg), 1,4-dioxane (8 mL) , and water (2 mL) was stirred at 107-112° C. for 14 hours.
  • Example 112 1-[4-Cyclopropyl-2-(methoxymethoxy)phenyl]-N-[(3R)-1-methylpiperidin-3-yl]-7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d] Hydrogen chloride ethyl acetate solution (4 M, 4 mL) was added to a mixture of pyridazin-4-amine (250 mg) and ethyl acetate (5 mL) at 25°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Water and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 114 (1S,3R)-3-( ⁇ 4-[4-(difluoromethyl)-2-(methoxymethoxy)phenyl]-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyridazin-1-yl ⁇ amino)cyclohexane
  • -1-ol 122 mg
  • trifluoroacetic acid 0.48 mL
  • dichloromethane 2 mL
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added until foaming ceased, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 126 2-(4- ⁇ [(3R)-piperidin-3-yl]amino ⁇ -5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenol (71 mg) ), [(1-ethoxycyclopropyl)oxy]tri(methyl)silane (72 ⁇ L), sodium cyanoborohydride (17 mg), acetic acid (16 ⁇ L), THF (1 mL), and methanol (1 mL). The mixture was stirred at 49-54°C for 15.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to about 7-8, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • Example 127 2-(4- ⁇ [(1R,2S)-2- ⁇ [tert-butyldi(methyl)silyl]oxy ⁇ cyclohexyl]amino ⁇ -7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazine- Hydrochloric acid (12 M, 0.5 mL) was added to a mixture of 1-yl)-5-(trifluoromethoxy)phenol (60 mg) and methanol (2 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was ice-cooled, an aqueous sodium hydroxide solution (1 M, 6 mL) was added, and the mixture was extracted with chloroform and chloroform/methanol (9/1).
  • Example 128 (3R)-3-( ⁇ 1-[2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazin-4-yl ⁇ amino)piperidine
  • TFA 0.5 mL
  • tert-butyl-1-carboxylate 29 mg
  • dichloromethane 2 mL
  • THF 4 mL
  • sodium acetate (15 mg)
  • (1H-benzotriazol-1-yl)methanol 25 mg
  • Example 129 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -7,8-dihydro-5H-thiopyrano[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl ) Oxone (registered trademark) (1.3 g) was added to a mixture of phenol (300 mg), acetonitrile (5 mL) and water (5 mL) at 25°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water, it was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • Example 132 2-(7,7-dimethyl-4- ⁇ [(3R)-piperidin-3-yl]amino ⁇ -5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoro
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate, then dichloromethane/methanol).
  • the resulting purified product was dissolved in toluene and extracted with a 5% aqueous sodium hydroxide solution, water and a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the aqueous layer was washed with toluene, added with 10% hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 133 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl )
  • a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4 M, 0.11 mL) was added to a mixture of phenol (150 mg) and dichloromethane (1.5 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (3 mL) was added and the mixture was stirred at 50°C for 48 hours.
  • Example 134 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenol (100 mg) and dichloromethane (2 mL) at room temperature, hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (4 M, 0.074 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (2 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 120 hours. After cooling the mixture with ice, the solid was collected by filtration and washed with cold ethyl acetate (1 mL).
  • Example 135 2-(4- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethoxy )
  • 1,4-dioxane 4 M, 0.071 mL
  • phenol 100 mg
  • dichloromethane 2 mL
  • ethyl acetate was added and the mixture was stirred at room temperature for 120 hours.
  • Example 136 5-(Difluoromethoxy)-2-(4- ⁇ [(3R)-1-methylpiperidin-3-yl]amino ⁇ -7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazine-1-
  • a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4 M, 0.147 mL) was added to a mixture of yl)phenol (100 mg) and dichloromethane (2 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (2 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 120 hours.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation, and is expected to be used as a prophylactic and/or therapeutic drug for inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases.

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Abstract

本発明の課題は、医薬組成物、特に炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療に適した化合物を提供することである。　本発明者らは、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有する化合物の探索を鋭意検討し、縮環ピリダジン化合物がNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有することを知見して本発明を完成した。本発明の縮環ピリダジン化合物は、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療薬として期待される。

Description

縮環ピリダジン化合物
　本発明は、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、医薬組成物、例えば炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される縮環ピリダジン化合物又はその塩に関する。
　インフラマソームは内因性・外因性のアラーム分子により惹起される細胞内のタンパク質の集合体で、カスパーゼ1の活性化を介して炎症性サイトカインIL-1β、IL-18の切断による活性化や細胞死の誘導による炎症反応の増幅を担う機構である。アラーム分子の認識分子として、NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2など複数のタイプが知られており、NLRP3は細胞外のATP分子や病原体の毒素、尿酸やコレステロールの結晶、タンパク質の異常凝集体などによる細胞ストレスを認識して活性化する。
　NLRP3の機能獲得変異に起因する疾患として、クリオピリン関連周期熱症候群（Cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS）が知られている（Nature Genetics, 第29巻、第3号、第301-305頁、2001年）。また、痛風（Arthritis Research and Therapy, 第12巻、第2号、記事番号206、2010年）、非アルコール性脂肪性肝炎（Journal of Molecular Medicine, 第92巻、第10号、第1069-1082頁、2014年）、炎症性腸疾患（Gut, 第59巻、第9号、第1192-1100頁、2010年）、アルツハイマー病（Nature, 第493巻、第7434号、第674-678頁、2013年）、パーキンソン病（PLoS ONE, 第8巻、第1号、記事番号e55375, 2013年）、筋委縮性側索硬化症（Inflammation, 第41巻、第1号、第93-103頁、2018年）及び多系統萎縮症（Journal of Neuropathology and Exprimental Neurology, 第77巻、第11号、第1055-1065頁、2018年）など、多岐にわたる疾患でNLRP3インフラマソームが活性化しているか、または、発現が増加していることが報告されている。
　また、α-シヌクレイン線維によりNLRP3が活性化されミクログリアからのIL-1β産生が促進されること、及びα-シヌクレイン線維により誘発されるα-シヌクレイノパチーのマウスモデルにおいてNLRP3阻害剤の投与により機能改善が見られることが知られている（Science Translational Medicine, 第10巻、記事番号eaah4066、2018年）。
　特許文献１には、下式で示される化合物がNLRP3インフラマソーム経路阻害作用を有することが記載されている（R3、R4はH、シアノ、C1-4アルキル、又はハロゲノC1-4アルキルである。その他式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本願の優先日後に公開された特許文献２には、下式で示される化合物がNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本願の優先日後に公開された特許文献３には、下式で示される化合物がNLRP3阻害作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　特許文献４には、下式で示される化合物がNLRP3阻害作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　特許文献５には、下式で示される化合物がNLRP1/3調節作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　特許文献６には、下式で示される化合物がNLRP3インフラマソーム阻害作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　特許文献７には、下式で示される化合物がC5a受容体阻害作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　特許文献８には、下式で示される化合物がHedgehogシグナル経路阻害作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　特許文献９には、下式で示される化合物がHedgehogシグナル経路阻害作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　特許文献１０には、下式で示される化合物がムスカリンM4受容体アンタゴニスト作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
国際公開第２０２０／２３４７１５号 国際公開第２０２１／１９３８９７号 米国特許第１１３１９３１９号明細書 国際公開第２０１９／００８０２５号 国際公開第２０１７／１８４６０４号 国際公開第２０１８／０１５４４５号 国際公開第２００６／００４５８９号 国際公開第２０１４／１９１７３７号 国際公開第２０１５／００１３４８号 国際公開第２０２１／０６７６９６号
　医薬組成物、特にNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される化合物を提供する。
　本発明者らは、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有する化合物について鋭意検討した結果、縮環ピリダジン化合物がNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待されることを知見して本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、式（I）の化合物又はその塩、並びに、式（I）の化合物又はその塩、及び1以上の賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、
環AはC5-8シクロアルケニル、5～11員の部分不飽和ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
R1は同一又は互いに異なって、OH、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-C3-8シクロアルキルであり、
R2は同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-アリール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、オキソ、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルであり、
Lは-NR3-、-O-又は-CR4R5-であり、
R3はH又はC1-6アルキルであり、
R4及びR5は同一又は互いに異なってH又はC1-6アルキルであり、
R6は1～4個の同一の又は互いに異なるR7で置換されているC1-6アルキル、-C1-6アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR8で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)、-C1-6アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR9で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル)、1～4個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～4個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルであり、
R7は-OR12、-NR13R14、ハロゲン、又はシアノであり、
R8及びR10はC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、-C1-6アルキレン-NR13R14、ハロゲン、又はシアノであり、
R9及びR11はC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、-C1-6アルキレン-NR13R14、ハロゲン、シアノ、オキソ、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルであり、
R12はH、又はC1-6アルキルであり、
R13及びR14は、同一又は互いに異なって、H、C1-6アルキル、又は-C(O)-C1-6アルキルであり、
nは1～4の整数であり、置換基であるR1の数を表し、
mは0～3の整数であり、置換基であるR2の数を表し、
ただし、環Aがアリール又はヘテロアリールの場合、式（I）は式（Ia）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 R1aは同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-C3-8シクロアルキルであり、
kは0～3の整数であり、置換基であるR1aの数を表す。）
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、本発明は、式（I）の化合物又はその塩及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、特に、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（I）の化合物又はその塩を含有する炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療剤を包含する。
　また、本発明は、NLRP3インフラマソーム活性化抑制剤である式（I）の化合物又はその塩、NLRP3インフラマソーム活性化抑制剤として使用するための式（I）の化合物又はその塩、式（I）の化合物又はその塩を含有するNLRP3インフラマソーム活性化抑制剤、NLRP3インフラマソーム活性化抑制剤である式（I）の化合物又はその塩及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用の薬剤又は医薬組成物の製造のための式（I）の化合物又はその塩の使用、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療のための式（I）の化合物又はその塩の使用、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療に使用するための式（I）の化合物又はその塩、及び、式（I）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防及び／又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防及び／又は治療を必要とするヒトである。
　式（I）の化合物又はその塩は、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患等の予防及び／又は治療薬として使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中では、下記の用語は特段の記載がない限り、下記で示される意味を有する。下記の定義は、定義された用語を明確にするためのものであり、限定するものではない。ここで使用される用語が具体的に定義されていない場合、当該用語は、当業者に一般的に受け入れられている意味で使用されている。
　本明細書において、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が1～6(以下C1-6と略す)の飽和炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,3-ジメチルブチル、1-エチル-2-メチルプロピル等である。ある態様としては直鎖又は分枝状のC1-4アルキル基であり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチルであり、さらにある態様としてはn-プロピル、n-ブチル、イソブチルである。また別の態様としてはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチル又はエチルであり、ある態様としてはエチルであり、さらにある態様としてはメチルである。
　「C1-6アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6の二価の飽和炭化水素基であり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、1-メチルエチレン、2-メチルエチレン、1,1-ジメチルエチレン、2,2-ジメチルエチレン、2-メチルトリメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン又は1,1,2,2-テトラメチルエチレンである。ある態様としては、C1-4アルキレンであり、またある態様としては、メチレン又はエチレンであり、さらにある態様としてはエチレンであり、また別の態様としてはメチレンである。
　「C3-8シクロアルキル」とは、C3-8の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、スピロ[2.2]ペンチル、スピロ[3.3]ヘプチル、又はスピロ[2.5]オクチルである。ある態様としては、C3-6の飽和炭化水素環基であり、ある態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はビシクロ[1.1.1]ペンチルであり、さらにある態様としてはシクロプロピルであり、別の態様としてはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はビシクロ[1.1.1]ペンチルであり、ある態様としてはシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、さらにある態様としてはシクロブチル又はシクロヘキシルであり、さらにある態様としてはシクロブチルであり、別の態様としてはシクロペンチルであり、また別の態様としてはシクロヘキシルである。
　「C5-8シクロアルケニル」とは、分子内に一つの二重結合を有するC5-8の炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ビシクロ[2.2.2]オクテニルである。ある態様としてはシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ビシクロ[2.2.2]オクテニルであり、さらにある態様としてはシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルであり、さらにある態様としてはシクロペンテニルであり、別の態様としてはシクロヘキセニルであり、また別の態様としてはシクロヘプテニルである。
　環AがC5-8シクロアルケニルである場合、式（I）及び式（Ia）の部分構造である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （波線はそれぞれ式（I）におけるフェニル基及びLとの結合部を示す。以下同じ。）
において、当該C5-8シクロアルケニルはその二重結合部位でピリダジン環と縮合し、例えば以下の部分構造を形成するがこれに限られない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　「4～7員の飽和ヘテロシクリル」とは、１以上のヘテロ原子、特には酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を環構成原子として含む4～7員の飽和炭化水素環基であり、例えば、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセパニル、アゼパニル、チエパニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジチオラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサチアラニル、ジオキセパニル、ジアゼパニル、ジチエパニル、オキサアゼパニル、チエアゼパニル、オキサチエパニルであるがこれに限られない。ある態様としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニルであり、またある態様としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はピペリジニルであり、さらにある態様としては、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はピペリジニルであり、さらにある態様としては、テトラヒドロピラニル、又はピペリジニルであり、さらにある態様としては、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、またある態様としてはテトラヒドロフラニルであり、さらにある態様としてはテトラヒドロピラニルである。別の態様としてはピロリジニル、又はピペリジニルであり、また別の態様としてはピロリジニルであり、さらに別の態様としてはピペリジニルである。さらに別の態様としてはオキセタニルである。
　「5～11員の部分不飽和ヘテロシクリル」とは、１以上のヘテロ原子、特には酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を環構成原子として含み、分子内に一つの二重結合を有する5～11員の炭化水素環基であり、また、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。例えば、ジヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロオキセピニル、テトラヒドロアゼピニル、テトラヒドロチエピニル、テトラヒドロオキソシニル、ヘキサヒドロアゾシニル、テトラヒドロチオシニル、ジオキソリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジチオリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロジオキシニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロチアジニル、ジヒドロオキサチイニル、ジヒドロジオキセピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロジチエピニル、テトラヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロチアゼピニル、ジヒドロオキサチエピニル、2-オキサスピロ[3.5]ノネニル、2-オキサスピロ[4.5]デセニル、3-オキサスピロ[5.5]ウンデセニルであるがこれに限られない。ある態様としては、ジヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロオキセピニル、2-オキサスピロ[3.5]ノネニルである。ある態様としては5～8員の部分不飽和ヘテロシクリルであり、ある態様としてはジヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロオキセピニル、テトラヒドロアゼピニル、テトラヒドロチエピニル、テトラヒドロオキソシニル、ヘキサヒドロアゾシニル、テトラヒドロチオシニル、ジオキソリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジチオリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロジオキシニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロチアジニル、ジヒドロオキサチイニル、ジヒドロジオキセピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロジチエピニル、テトラヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロチアゼピニル、ジヒドロオキサチエピニルであり、ある態様としては、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロオキセピニルであり、さらにある態様としてはジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロオキセピニルである。別の態様としてはジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロオキセピニルであり、別の態様としてはジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロオキセピニル、又は2-オキサスピロ[3.5]ノネニルであり、別の態様としてはジヒドロピラニルであり、さらに別の態様としてはテトラヒドロピリジルであり、また別の態様としてはテトラヒドロオキセピニルである。
　環Aが5～11員の部分不飽和ヘテロシクリルである場合、式（I）及び式（Ia）の部分構造である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 において、当該5～11員の部分不飽和ヘテロシクリルはその二重結合部位でピリダジン環と縮合し、例えば以下の部分構造を形成するがこれに限られない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　「アリール」とは、C6-14の単環～三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した双環～三環式芳香族炭化水素環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、フルオレニル等であり、ある態様としてはフェニルである。
　環Aがアリールである場合、式（I）及び式（Ia）の部分構造である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 において、当該アリールはそのベンゼン環がピリダジン環と縮合し、例えば以下の部分構造を形成するがこれに限られない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を1～4個含有する5～6員の芳香族炭化水素環基であり、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニルが挙げられる。ある態様としてはチエニル又はピリジルであり、さらにある態様としてはピリジルであり、またある態様としてはチエニルである。
　環Aがヘテロアリールである場合、式（I）及び式（Ia）の部分構造である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 において、当該ヘテロアリールはピリダジン環と縮合し、例えば以下の部分構造を形成するがこれに限られない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　「ハロゲン」とは、F、Cl、Br又はIを意味する。ある態様としてはF又はClであり、さらにある態様としてはFであり、別の態様としてはClである。
　「ハロゲノC1-6アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された直鎖又は分枝状のC1-6アルキル基である。例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、2-フルオロ-2-メチルプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロメチル又はクロロメチルが挙げられる。ある態様としてはジフルオロエチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり、さらにある態様としてはトリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり、またある態様としてはトリフルオロメチルであり、別の態様としてはジフルオロメチルである。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、又は、「１個以上の置換基で置換されている」ことを意味する。置換は、当該基において通常水素が存在する位置であれば、どこであってもよい。
　組み合わせが具体的に記載されていなくても、１又は2以上の態様は、別の態様に組み合わせることができる。
　本明細書において、「炎症性疾患及び／又は神経変性疾患」のある態様としては炎症性疾患及び神経変性疾患であり、さらにある態様としては炎症性疾患であり、またある態様としては神経変性疾患である。
　本明細書において、「炎症性疾患」とは、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、痛風及び偽痛風を含む自己炎症性疾患並びに非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む疾患であるがこれらに限られない。ある態様としては、自己炎症性疾患であり、別の態様としてはCAPSであり、さらに別の態様としては痛風である。なお、「クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)」とは、家族性寒冷蕁麻疹(FCAS)、Muckle-Wells症候群(MWS)及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患／慢性乳児神経皮膚関節症候群（NOMID/CINCA症候群）の疾患群からなる疾患である。
　本明細書において、「神経変性疾患」とは、パーキンソン病、多系統萎縮症及びレビー小体型認知症を含むα-シヌクレイノパチー；アルツハイマー病；筋委縮性側索硬化症；並びに多発性硬化症を含む疾患群であるがこれに限られない。ある態様としては、アルツハイマー病、多発性硬化症及び筋委縮性側索硬化症であり、さらにある態様としては多発性硬化症である。別の態様としては、α-シヌクレイノパチーであり、さらに別の態様としてはパーキンソン病であり、また別の態様としては多系統萎縮症であり、また別の態様としてはレビー小体型認知症である。
　本明細書において、「治療」とは、「治療目的の治療」および「予防目的の治療」の両方を含む。「治療目的の治療」とは、症状を緩和し、疾患経過を変化させ、寿命を延ばすこと等を意味し、「予防目的の治療」とは、疾患を発症するリスクのある被験者において疾患を発症する可能性を低下させることを意味する。「疾患を発症するリスクのある被験者」とは、一般集団よりも疾患を発症しやすい既知のリスク因子を有する個人を意味する。
　本発明における式（I）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１－１）　式（I）の化合物又はその塩（n、mはそれぞれ置換基であるR1、R2の数を表す。以下同じ。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　ただし、環Aがアリール又はヘテロアリールの場合、式（I）は式（Ia）である（kは置換基であるR1aの数を表す。以下同じ。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （１－２）式（Ia）の化合物又はその塩。
（１－３）式（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Ik）、（Im）、（In）、（Io）、（Ip）、（Iq）、（Ir）、（Is）、（It）、（Iu）、（Iv）、（Iw）、（Ix）又は（Iy）の化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （１－４）式（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Ik）、（Im）、（In）、（Is）、（It）、（Iu）、（Iv）、（Iw）、（Ix）又は（Iy）の化合物又はその塩。
（１－５）式（Ib）、（Ic）、（Id）、（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Ik）、（Im）、（In）、（Is）、（It）、（Iv）、（Iw）、（Ix）又は（Iy）の化合物又はその塩。
（１－６）式（Ic）、（Ih）、（Ij）、（Im）、（Ix）又は（Iy）の化合物又はその塩。
（１－７）式（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Ik）、（Im）、（In）、（Io）、（Ip）、（Iq）又は（Ir）の化合物又はその塩。
（１－８）式（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Ik）、（Im）又は（In）の化合物又はその塩。
（１－９）式（Ib）、（Ic）、（Id）又は（Ie）の化合物又はその塩。
（１－１０）式（Ib）の化合物又はその塩。
（１－１１）式（Ic）の化合物又はその塩。
（１－１２）式（Id）の化合物又はその塩。
（１－１３）式（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Ik）、（Im）又は（In）の化合物又はその塩。
（１－１４）式（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）又は（Ij）の化合物又はその塩。
（１－１５）式（Ig）、（Ih）又は（Ij）の化合物又はその塩。
（１－１６）式（Ig）の化合物又はその塩。
（１－１７）式（Ih）の化合物又はその塩。
（１－１８）式（Ij）の化合物又はその塩。
（１－１９）式（Ik）、（Im）又は（In）の化合物又はその塩。
（１－２０）式（Ik）の化合物又はその塩。
（１－２１）式（Im）の化合物又はその塩。
（１－２２）式（In）の化合物又はその塩。
（１－２３）式（Io）、（Ip）、（Iq）又は（Ir）の化合物又はその塩。
（１－２４）式（Io）の化合物又はその塩。
（１－２５）式（Ip）の化合物又はその塩。
（１－２６）式（Iq）の化合物又はその塩。
（１－２７）式（Ir）の化合物又はその塩。
（１－２８）式（Ic）、（Ig）、（Ih）、（Ij）又は（Im）の化合物又はその塩。
（１－２９）式（Ic）、（Ih）、（Ij）又は（Im）の化合物又はその塩。
（１－３０）式（Ic）又は式（Ih）の化合物又はその塩。
（１－３１）式（Ix）の化合物又はその塩。
（１－３２）式（Iy）の化合物又はその塩。
（１－３３）式（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Ik）、（Im）、（In）、（Is）、（It）、（Iu）、（Iv）、（Iw）、（Ix）又は（Iy）の化合物又はその塩。
（１－３４）式（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Iu）、（Iv）、（Iw）、又は（Iy）の化合物又はその塩。
（１－３５）式（Ih）、（Ij）、（Im）、（Ix）又は（Iy）の化合物又はその塩。
（１－３６）式（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Iv）、（Iw）、又は（Iy）の化合物又はその塩。
（２－１）環AがC5-8シクロアルケニル、5～11員の部分不飽和ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである化合物又はその塩。ただし、環Aがアリール又はヘテロアリールの場合、式（I）が式（Ia）であり、R1aが同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-C3-8シクロアルキルであり、kが0～3の整数である。
（２－２）環AがC5-8シクロアルケニル、5～8員の部分不飽和ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである化合物又はその塩。ただし、環Aがアリール又はヘテロアリールの場合、式（I）が式（Ia）であり、R1aが同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-C3-8シクロアルキルであり、kが0～3の整数である。
（２－３）環AがC5-8シクロアルケニル又は5～8員の部分不飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（２－４）環AがC5-8シクロアルケニルである化合物又はその塩。
（２－５）環Aが5～8員の部分不飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（２－６）環AがC5-8シクロアルケニル、5～11員の部分不飽和ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである化合物又はその塩。ただし、環Aがアリール又はヘテロアリールの場合、式（I）が式（Ia）であり、R1aが同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、kが0～2の整数である。
（２－７）環AがC5-8シクロアルケニル又は5～11員の部分不飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（２－８）環Aがアリール又はヘテロアリールである化合物又はその塩。ただし、式（I）が式（Ia）であり、R1aが同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-C3-8シクロアルキルであり、kが0～3の整数である。
（２－９）環Aがアリールである化合物又はその塩。ただし、式（I）が式（Ia）であり、R1aが同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-C3-8シクロアルキルであり、kが0～3の整数である。
（２－１０）環Aがヘテロアリールである化合物又はその塩。ただし、式（I）が式（Ia）であり、R1aが同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-C3-8シクロアルキルであり、kが0～3の整数である。
（２－１１）環Aが5～11員の部分不飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（３－１）R1が同一又は互いに異なって、OH、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-C3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（３－２）R1が同一又は互いに異なって、OH、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、又は-O-ハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－１）R1aが同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-C3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（４－２）R1aが同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、又は-O-ハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－３）R1aが同一又は互いに異なって、ハロゲノC1-6アルキル、ハロゲン、又は-O-ハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－４）R1aがハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－５）R1aがハロゲンである化合物又はその塩。
（４－６）R1aが-O-ハロゲノC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－７）R1aがC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－８）R1aがC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（４－９）R1aが-O-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（５－１）R2が同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-アリール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、オキソ、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（５－２）R2が同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-アリール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（５－３）R2が同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-アリール、オキソ、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（５－４）R2が同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-アリール、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（５－５）R2が同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、オキソ、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（５－６）R2が同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（５－７）R2がC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（５－８）R2が-C(O)-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（５－９）R2が-S(O)2-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（５－１０）R2がオキソである化合物又はその塩。
（６－１）Lが-NR3-、-O-又は-CR4R5-である化合物又はその塩。
（６－２）Lが-NR3-、又は-O-である化合物又はその塩。
（６－３）Lが-NR3-である化合物又はその塩。
（６－４）Lが-O-である化合物又はその塩。
（６－５）Lが-CR4R5-である化合物又はその塩。
（７－１）R3がH又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（７－２）R3がHである化合物又はその塩。
（７－３）R3がC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（８－１）R4及びR5が同一又は互いに異なってH又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（８－２）R4及びR5が共にHである化合物又はその塩。
（８－３）R4及びR5が共にC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（９－１）R6が1～4個の同一の又は互いに異なるR7で置換されているC1-6アルキル、-C1-6アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR8で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)、-C1-6アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR9で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル)、1～4個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～4個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（９－２）R6が-C1-6アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR8で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)、-C1-6アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR9で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル)、1～4個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～4個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（９－３）R6が1個のR7で置換されているC1-6アルキル、-C1-6アルキレン-(1個のR8で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)、-C1-6アルキレン-(4～7員の飽和ヘテロシクリル)、1～2個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～2個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（９－４）R6が1～4個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～4個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（９－５）R6が1～4個の同一の又は互いに異なるR7で置換されているC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（９－６）R6が1～3個の同一の又は互いに異なるR7で置換されているC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（９－７）R6が1～2個の同一の又は互いに異なるR7で置換されているC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（９－８）R6が1個のR7で置換されているC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（９－９）R6が-C1-6アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR8で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)である化合物又はその塩。
（９－１０）R6が-C1-6アルキレン-(1～3個の同一の又は互いに異なるR8で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)である化合物又はその塩。
（９－１１）R6が-C1-6アルキレン-(1～2個の同一の又は互いに異なるR8で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)である化合物又はその塩。
（９－１２）R6が-C1-6アルキレン-(1個のR8で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)である化合物又はその塩。
（９－１３）R6が-C1-6アルキレン-C3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（９－１４）R6が-C1-6アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR9で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル)である化合物又はその塩。
（９－１５）R6が-C1-6アルキレン-(1～3個の同一の又は互いに異なるR9で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル)である化合物又はその塩。
（９－１６）R6が-C1-6アルキレン-(1～2個の同一の又は互いに異なるR9で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル)である化合物又はその塩。
（９－１７）R6が-C1-6アルキレン-(1個のR9で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル)である化合物又はその塩。
（９－１８）R6が-C1-6アルキレン-(4～7員の飽和ヘテロシクリル)である化合物又はその塩。
（９－１９）R6が1～4個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（９－２０）R6が1～3個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（９－２１）R6が1～2個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（９－２２）R6が1個のR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（９－２３）R6がC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（９－２４）R6が1～4個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（９－２５）R6が1～3個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（９－２６）R6が1～2個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（９－２７）R6が1個のR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（９－２８）R6が4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（９－２９）R6が1個のR7で置換されているC1-6アルキル、1～2個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～2個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（９－３０）R6が1～2個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～2個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（９－３１）R6が1個のR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1個のR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（１０－１）R7が-OR12、-NR13R14、ハロゲン、又はシアノである化合物又はその塩。
（１０－２）R7が-OR12、又は-NR13R14である化合物又はその塩。
（１０－３）R7が-OR12である化合物又はその塩。
（１０－４）R7が-NR13R14である化合物又はその塩。
（１０－５）R7がハロゲンである化合物又はその塩。
（１０－６）R7がシアノである化合物又はその塩。
（１１－１）R8がC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、-C1-6アルキレン-NR13R14、ハロゲン、又はシアノである化合物又はその塩。
（１１－２）R8が-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、-C1-6アルキレン-NR13R14である化合物又はその塩。
（１１－３）R8がC1-6アルキル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、ハロゲン、又はシアノである化合物又はその塩。
（１１－４）R8が-OR12、-C1-6アルキレン-OR12である化合物又はその塩。
（１１－５）R8が-OR12である化合物又はその塩。
（１１－６）R8が-C1-6アルキレン-OR12である化合物又はその塩。
（１２－１）R9がC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、-C1-6アルキレン-NR13R14、ハロゲン、シアノ、オキソ、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１２－２）R9がC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、-OR12、オキソ、又は-C(O)-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１３－１）R10がC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、-C1-6アルキレン-NR13R14、ハロゲン、又はシアノである化合物又はその塩。
（１３－２）R10がC1-6アルキル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、ハロゲン、又はシアノである化合物又はその塩。
（１３－３）R10がC1-6アルキル、又は-OR12である化合物又はその塩。
（１３－４）R10がC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１３－５）R10が-OR12である化合物又はその塩。
（１３－６）R10が-NR13R14である化合物又はその塩。
（１３－７）R10が-C1-6アルキレン-OR12である化合物又はその塩。
（１３－８）R10がハロゲンである化合物又はその塩。
（１３－９）R10がシアノである化合物又はその塩。
（１３－１０）R10がC1-6アルキル、-OR12、-NR13R14、又はシアノである化合物又はその塩。
（１３－１１）R10がC1-6アルキル、-OR12、又はシアノである化合物又はその塩。
（１３－１２）R10がC1-6アルキル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、又はシアノである化合物又はその塩。
（１４－１）R11がC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、-C1-6アルキレン-NR13R14、ハロゲン、シアノ、オキソ、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１４－２）R11がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、-OR12、オキソ、又は-C(O)-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１４－３）R11がC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１４－４）R11がC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（１４－５）R11が4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（１４－６）R11が-OR12である化合物又はその塩。
（１４－７）R11がオキソである化合物又はその塩。
（１４－８）R11が-C(O)-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１４－９）R11がC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、-OR12、オキソ、又は-C(O)-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１４－１０）R11がC1-6アルキル又は-OR12である化合物又はその塩。
（１４－１１）R11がC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-OR12、又は-C(O)-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１５－１）R12がH、又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１５－２）R12がHである化合物又はその塩。
（１５－３）R12がC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１６－１）R13及びR14が同一又は互いに異なって、H、C1-6アルキル、又は-C(O)-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１６－２）R13及びR14が同一又は互いに異なって、H、又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１６－３）R13及びR14が共にHである化合物又はその塩。
（１６－４）R13及びR14が共にHであるか、又は、R13が-C(O)-C1-6アルキルであり、R14がHである化合物又はその塩。
（１６－５）R13が-C(O)-C1-6アルキルであり、R14がHである化合物又はその塩。
（１７－１）nが1～4の整数である化合物又はその塩。
（１７－２）nが1～3の整数である化合物又はその塩。
（１７－３）nが1又は2である化合物又はその塩。
（１７－４）nが2である化合物又はその塩。
（１７－５）nが1である化合物又はその塩。
（１８－１）mが0～3の整数である化合物又はその塩。
（１８－２）mが0～2の整数である化合物又はその塩。
（１８－３）mが0又は1である化合物又はその塩。
（１８－４）mが1である化合物又はその塩。
（１８－５）mが0である化合物又はその塩。
（１９－１）kが0～3の整数である化合物又はその塩。
（１９－２）kが0～2の整数である化合物又はその塩。
（１９－３）kが0又は1である化合物又はその塩。
（１９－４）kが1である化合物又はその塩。
（１９－５）kが0である化合物又はその塩。
（１９－６）kが1又は2である化合物又はその塩。
（２０）上記（１－１）～（１９－６）に記載の基の態様のうち、互いに矛盾しない二以上の組み合わせである化合物又はその塩。例えば以下の組み合わせが挙げられるがこれに限られない。
（２０－１）前記（１－１）、（２－２）、（３－１）、（４－１）、（５－２）、（６－１）、（７－１）、（８－１）、（９－１）、（１０－１）、（１１－１）、（１２－１）、（１３－１）、（１４－１）、（１５－１）、（１６－１）、（１７－１）、（１８－１）、及び（１９－１）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－２）前記（１－２）、（２－２）、（４－１）、（５－２）、（６－１）、（７－１）、（８－１）、（９－１）、（１０－１）、（１１－１）、（１２－１）、（１３－１）、（１４－１）、（１５－１）、（１６－１）、（１８－１）、及び（１９－１）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－３）前記（１－２）、（２－３）、（４－１）、（５－２）、（６－１）、（７－１）、（８－１）、（９－１）、（１０－１）、（１１－１）、（１２－１）、（１３－１）、（１４－１）、（１５－１）、（１６－１）、（１８－１）、及び（１９－１）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－４）前記（１－２）、（２－６）、（４－２）、（５－５）、（６－１）、（７－２）、（８－２）、（９－３）、（１０－２）、（１１－３）、（１２－２）、（１３－２）、（１４－９）、（１５－２）、（１６－４）、（１８－２）、及び（１９－２）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－５）前記（１－２）、（２－７）、（４－２）、（５－５）、（６－３）、（７－２）、（９－２９）、（１０－２）、（１３－２）、（１４－９）、（１５－２）、（１６－４）、（１８－２）、及び（１９－２）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－６）前記（１－２）、（２－３）、（４－３）、（５－７）、（６－３）、（７－２）、（９－３０）、（１３－３）、（１４－１０）、（１５－２）、（１８－３）、及び（１９－６）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－７）前記（１－２）、（２－１１）、（４－２）、（５－５）、（６－３）、（７－２）、（９－２９）、（１０－２）、（１３－２）、（１４－９）、（１５－２）、（１６－４）、（１８－２）、及び（１９－２）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－８）前記（１－３４）、（４－２）、（５－５）、（６－３）、（７－２）、（９－２９）、（１０－２）、（１３－２）、（１４－１０）、（１５－２）、（１６－４）、（１８－５）、及び（１９－２）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－９）前記（１－１７）、（４－２）、（６－３）、（７－２）、（９－２９）、（１０－２）、（１３－１１）、（１４－１０）、（１５－２）、（１６－５）、（１８－５）、及び（１９－２）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－１０）前記（１－６）、（４－３）、（５－７）、（６－３）、（７－２）、（９－３１）、（１３－５）、（１４－３）、（１５－２）、（１８－３）、及び（１９－４）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－１１）前記（１－３５）、（４－３）、（５－７）、（６－３）、（７－２）、（９－３１）、（１３－５）、（１４－３）、（１５－２）、（１８－３）、及び（１９－４）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－１２）前記（１－７）、（４－２）、（５－４）、（６－１）、（７－２）、（８－２）、（９－３）、（１０－２）、（１１－４）、（１３－２）、（１４－２）、（１５－２）、（１６－４）、（１８－３）、及び（１９－２）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－１３）前記（１－２８）、（４－３）、（５－７）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－３）、（１９－４）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－１４）前記（１－１１）、（４－４）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－５）、及び（１９－４）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－１５）前記（１－１７）、（４－４）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－５）、及び（１９－４)の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－１６）前記（１－１７）、（４－６）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－５）、及び（１９－４)の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－１７）前記（１－１１）、（４－６）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－５）、及び（１９－４）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－１８）前記（１－２１）、（４－４）、（５－７）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－４）、及び（１９－４）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－１９）前記（１－１８）、（４－４）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－５）、及び（１９－４)の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－２０）前記（１－１７）、（４－５）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－５）、及び（１９－４)の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－２１）前記（１－１６）、（４－４）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－５）、及び（１９－４)の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－２２）前記（１－１６）、（４－６）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－５）、及び（１９－４)の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－２３）前記（１－１６）、（４－５）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－５）、及び（１９－４)の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－２４）前記（１－３１）、（４－４）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－５）、及び（１９－４）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－２５）前記（１－３２）、（４－４）、（６－３）、（７－２）、（９－２２）、（１３－５）、（１５－２）、（１８－５）、及び（１９－４）の組み合わせである化合物又はその塩。
（２０－２６）前記（１－１７）、（４－６）、（６－３）、（７－２）、（９－２７）、（１４－３）、（１８－５）、及び（１９－４）の組み合わせである化合物又はその塩。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の群から選択される化合物又はその塩が挙げられる。
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール、
2-(4-{[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
5-クロロ-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、及び
5-(ジフルオロメチル)-2-(4-{[(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール。
　また、本発明に包含される具体的化合物のある態様として、以下の群から選択される化合物又はその塩が挙げられる。
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール、
2-(4-{[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
5-クロロ-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)フェノール、及び
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール。
　また、本発明に包含される具体的化合物のある態様として、以下の群から選択される化合物又はその塩が挙げられる。
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール、
2-(4-{[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
5-クロロ-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、及び
5-(ジフルオロメチル)-2-(4-{[(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール。
　また、本発明に包含される具体的化合物のある態様として、以下の群から選択される化合物又はその塩が挙げられる。
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール、
2-(4-{[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
5-クロロ-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、及び
5-(ジフルオロメチル)-2-(4-{[(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール。
　また、本発明に包含される具体的化合物のある態様として、以下の群から選択される化合物又はその塩が挙げられる。
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール、
2-(4-{[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
5-クロロ-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、及び
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール一塩酸塩、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール一塩酸塩、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール一塩酸塩、及び
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール二塩酸塩。
　また、本発明に包含される具体的化合物のある態様として、以下の化合物が挙げられる。
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール一塩酸塩、
2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール一塩酸塩、及び
5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール二塩酸塩。
　式（I）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（I）の化合物又はその塩が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（I）の化合物又はその塩は、不斉中心又は軸不斉を有する場合があり、これに基づくエナンチオマー（光学異性体)が存在しうる。式（I）の化合物又はその塩は、単離された個々の(R)体、(S)体などのエナンチオマー、それらの混合物（ラセミ混合物又はラセミでない混合物を含む）のいずれも包含する。ある態様では、エナンチオマーは、「立体化学的に純粋」である。「立体化学的に純粋」とは、当業者が、実質的に立体化学的に純粋と認識できる程度の純度をいう。別の態様としては、エナンチオマーは、例えば、90％ee（enantiomeric excess）以上、95％ee以上、98％ee以上、99％ee以上の立体化学的純度を持つ化合物である。
　さらに、本発明は、式（I）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（I）の化合物の塩とは、式（I）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（I）の化合物又はその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。
　また、本発明は、製薬学的に許容される、1以上の放射性又は非放射性の同位体でラベルされた式（I）の化合物又はその塩を全て包含する。本発明化合物の同位体ラベルに使用される好適な同位体の例としては、水素（2H及び3H等）、炭素（11C、13C及び14C等）、窒素（13N及び15N等）、酸素（15O、17O及び18O等）、フッ素（18F等）、塩素（36Cl等）、ヨウ素（123I及び125I等）、リン（32P等）、硫黄（35S等）の同位体が含まれる。同位体でラベルされた本願発明の化合物、薬物及び／又は基質の組織分布研究等の研究等に使用しうる。例えば、トリチウム（3H）、炭素１４（14C）等の放射性同位体は、ラベルの容易さ及び検出の簡便さから、本目的で使用しうる。より重い同位体への置換、例えば、水素の重水素（2H）への置換は、代謝安定性が向上することにより治療上有利（例えば、in vivoでの半減期の増加、必要用量の減少、薬物相互作用の減少）な場合がある。陽電子放出同位体（11C、18F、15O及び13N等）への置換は、基質受容体占有率を試験するためにポジトロン断層法（PET）試験で使用しうる。本発明の同位体でラベルされた化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の手法により、又は、ラベルされていない試薬の代わりに同位体ラベルされた適切な試薬を用いて、実施例又は製造例と同様の製法等により製造することができる。例えば、2-[4-(4-アミノブトキシ)フタラジン-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェノール（製造例64の化合物）に対し、公知の[11C]アセチル化反応（International Journal of Radiation Applications and Instrumentation. Part A. Applied Radiation and Isotopes, 第39巻、第4号、第287-290頁、1988年）を行うことにより、実施例81の化合物のカルボニル基の炭素原子が11Cに置換された化合物を得ることができる。
（製造法）
　式（I）の化合物又はその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（I）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（I）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（I）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
　本明細書において、以下の略号を用いることがある。
　CN:シアノ、COMU：({[(1-シアノ-2-オキソエチリデン)アミノ]オキシ}-4-モルホリノメチレン)ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、EDC・HCl：1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、HATU：ヘキサフルオロリン酸1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド、HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、NMP:1-メチルピロリジン-2-オン、Me:メチル、オキソン（登録商標）：ペルオキシ一硫酸カリウム、Pd-118: [1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、PdCl2(PPh3)2:ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、PdCl2(dppf):[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、PdCl2(dppf)・CH2Cl2:[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物、Pd2(dba)3:(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン／パラジウム（3：2）、Pd(PPh3)4:テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、RuPhos Pd G3:(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩、SPhos Pd G3: (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジメトキシビフェニル) [2-(2′-アミノ-1,1′-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸、TBS:tert-ブチル（ジメチル）シリル、THF:テトラヒドロフラン、Tf:トリフルオロメタンスルホニル、TFA:トリフルオロ酢酸、XPhos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、ODS:オクタデシルシリル。
（第一製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （X1はハロゲンであり、RaとRbはともにHであるか、又はRaとRbは当該RaとRbが結合するボロン酸残基と一体となって4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを形成する。以下同じ。）
（第一工程）
　本工程は、式（IIa）の化合物と式（IIIa）～（IIIc）の化合物との反応により、式（IV）の化合物を得る工程である。リンカーであるLの種類に応じて、以下の1～5の工程から選択することができる。
（第一工程-1）
　本工程は、式（IIa）の化合物と式（IIIa）の化合物との反応により、式（IV）の化合物のうちLが-O-である化合物を得る工程である。この反応では、式(IIa)の化合物と式(IIIa)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは0～190℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素類、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、水素化ナトリウム、カリウム-tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、18-クラウン-6-エーテル等の相間移動触媒の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（第一工程-2）
　本工程は、式（IIa）の化合物と式（IIIb）の化合物との反応により、式（IV）の化合物のうちLが-NR3-である化合物を得る工程である。この反応では、式(IIa)の化合物と式(IIIb)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃～220℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、シクロペンタノール等のアルコール類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（第一工程-3）
　本工程は、式（IIa）の化合物と式（IIIb）の化合物との反応により、式（IV）の化合物のうちLが-NR3-である化合物を得る工程である。この反応では、式(IIa)の化合物と式(IIIb)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、触媒、リガンド及び塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる触媒の例としては、特に限定はされないが、酢酸パラジウム、Pd2(dba)3等が挙げられる。リガンドの例としては、特に限定はされないが、2,2’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフチル、トリ-tert-ブチルホスフィン、XPhos等が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウム-tert-ブトキシド等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
［文献］
Journal of the American Chemical Society, 127, pp 4685-4696 (2005)
（第一工程-4）
　本工程は、式（IIa）の化合物と式（IIIb）の化合物との反応により、式（IV）の化合物のうちLが-NR3-である化合物を得る工程である。この工程は、式（IIa）の化合物を式（IIb）の化合物に変換する第一段階と、式（IIb）の化合物を式（IV）の化合物に変換する第二段階より成る。
（第一段階）
　この反応では、式（IIa）の化合物を、金属ヨウ化物の存在下、ヨウ化水素酸中で冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～100℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる金属ヨウ化物の例としては、特に限定はされないが、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
（第二段階）
　この反応では、式(IIb)の化合物と式(IIIb)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、触媒及び塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～190℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる触媒の例としては、特に限定はされないが、ヨウ化銅（I）、酸化銅（I）、臭化銅（I）、塩化銅（I）、2-チオフェンカルボン酸銅（I）等が挙げられる。プロリン、エチレンジアミン等のリガンドの存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。塩基の例としては、特に限定はされないが、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、エタノール、2-プロパノール、1-ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（第一工程-5）
　本工程は、式（IIa）の化合物と式（IIIc）の化合物との反応により、式（IV）の化合物のうちLが-CR4R5-である化合物を得る工程である。この反応では、式(IIa)の化合物と式(IIIc)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、触媒の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる触媒の例としては、特に限定はされないが、ヨウ化銅（I）、アセチルアセトン鉄（III）等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（第二工程）
　本工程は、式(IV)の化合物と式(V)の化合物との反応により式(I)の化合物を得る工程である。この反応では、式(IV)の化合物と式(V)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、触媒及び塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる触媒の例としては、特に限定はされないが、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、Pd2(dba)3、RuPhos Pd G3、SPhos Pd G3、Pd-118等が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム-tert-ブトキシド等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（第二製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （R6aは、1～4個の同一の又は互いに異なるR7で置換されているC1-5アルキル、-C1-5アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR8で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)、又は-C1-5アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR9で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル)である。以下同じ。）
　本製法は、式（I）の化合物のうち、Lが-CR4R5-であり、R4及びR5がともにHであり、R6 が-CH2-（1～4個の同一の又は互いに異なるR7で置換されているC1-5アルキル）、-CH2-C1-5アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR8で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)、又は-CH2-C1-5アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR9で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル)である化合物（Iz）を得る製法である。
（第一工程）
　本工程は、式(IIa)の化合物と式(IIId)の化合物との反応により式(VI)の化合物を得る工程である。この反応では、式(IIa)の化合物と式(IIId)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、触媒及び塩基の存在下、好ましくは銅塩の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる触媒の例としては、特に限定はされないが、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、Pd2(dba)3等が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム-tert-ブトキシド、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン等が挙げられる。銅塩としては、ヨウ化銅（I）等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。なお、本反応は、式（IIa）の化合物を、第一製法に記載の第一工程-4中の第一段階の反応により、式（IIb）の化合物に変換した後に行ってもよい。
［文献］
Chemical Reviews, 107, pp 874-922 (2007)
（第二工程）
　本工程は、式（VI）の化合物の還元反応により式（IVa）の化合物を得る工程である。この反応では、式（VI）の化合物を、触媒の存在下、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～50℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる触媒の例としては、特に限定はされないが、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、水、酢酸エチル、酢酸及びこれらの混合物が挙げられる。
（第三工程）
　本工程は、第一製法の第二工程と同様にして、式(IVa)の化合物と式(V)の化合物との反応により式(Iz)の化合物を得る工程である。
（第三製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （RcはC1-6アルキルであり、X2はハロゲン又は-OTfである。以下同じ。）
　本製法は、式（I）の化合物のうち、Lが-NR3-である化合物（Iaa）を得る製法である。
（第一工程）
　本工程は、式（VII）の化合物のシアノ化反応により式（VIII）の化合物を得る工程である。この反応では、式（VII）の化合物とシアン化金属を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、触媒の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられるシアン化金属の例としては、特に限定はされないが、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。触媒の例としては、特に限定はされないが、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、Pd2(dba)3等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（第二工程）
　本工程は、式（VIII）の化合物とアンモニアとの反応により式（IX）の化合物を得る工程である。この反応では、式（VIII）の化合物とアンモニアを、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃～100℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（第三工程）
　本工程は、式（IX）の化合物と式（IIIb）の化合物との反応により式（X）の化合物を得る工程である。この反応では、式(IX)の化合物と式(IIIb)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、シクロペンタノール等のアルコール類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（第四工程）
　本工程は、式（X）の化合物とヒドラジン一水和物との反応により式（XIa）の化合物及び／又は式（XIb）の化合物を得る工程である。この反応では、式（X）の化合物とヒドラジン一水和物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃～100℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（第五工程）
　本工程は、式（XIa）又は式（XIb）の化合物より式（IVb）の化合物を得る工程である。出発原料及びX2の種類に応じて、以下の1～3の工程から選択することができる。
（第五工程-1）
　本工程は、式（XIa）の化合物より、式（IVb）の化合物のうちX2が-OTfである化合物を得る工程である。この反応では、式（XIa）の化合物とトリフルオロメタンスルホニル化剤を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃～室温において通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられるトリフルオロメタンスルホニル化剤の例としては、とくに限定はされないが、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメタンスルホニル)メタンスルホンアミド等が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、水素化ナトリウム、カリウム-tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。
（第五工程-2）
　本工程は、式（XIa）の化合物より、式（IVb）の化合物のうちX2がハロゲンである化合物を得る工程である。この反応では、式（XIa）の化合物とハロゲン化剤を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃～150℃において通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられるハロゲン化剤の例としては、特に限定はされないが、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素類、NMP、DMF及びこれらの混合物が挙げられる。
（第五工程-3）
　本工程は、式（XIb）の化合物より、式（IVb）の化合物のうちX2がハロゲンである化合物を得る工程である。この反応では、式（XIb）の化合物とジアゾ化剤を、ハロゲン化銅の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃～室温において通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられるジアゾ化剤の例としては、特に限定はされないが、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸tert-ブチル等が挙げられる。ハロゲン化銅の例としては、特に限定はされないが、塩化銅（I）、臭化銅（I）、ヨウ化銅（I）等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、NMP、DMF及びこれらの混合物が挙げられる。塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第六工程）
　本工程は、式(IVb)の化合物と式(V)の化合物との反応により式(Iaa)の化合物を得る工程である。この反応では、式(IVb)の化合物と式(V)の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、触媒及び塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる触媒の例としては、特に限定はされないが、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、Pd2(dba)3、RuPhos Pd G3等が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム-tert-ブトキシド等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
（原料合成-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （Rdは、トリ（C1-6アルキル）シリルオキシ基、又はピロリジン-1-イル基である。以下同じ。）
　本製法は、式（XIII）の化合物と式（XIV）の化合物との反応により、式（IIa）の化合物のうち環AがC5-8シクロアルケニル又は5～11員の部分不飽和ヘテロシクリルである化合物を得る製法である。この製法における反応では、式（XIII）の化合物と式（XIV）の化合物を等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。本反応に用いる溶媒としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素類等及びこれらの混合物が挙げられる。
（原料合成-2）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　本製法は、式（XV）の化合物より式（IIa）の化合物を得る製法である。
（第一工程）
　本工程は式（XV）の化合物とヒドラジン一水和物との反応により式（XVI）の化合物を得る工程である。この反応では、ヒドラジン一水和物を過剰量用い、式（XV）の化合物との混合物を、無溶媒又は反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～200℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。本反応に用いる溶媒としては、特に限定はされないが、エタノール、2-プロパノール、1-ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、DMF、NMP、DMSO等及びこれらの混合物が挙げられる。
（第二工程）
　本工程は式（XVI）の化合物より式（XVII）の化合物を得る工程である。この反応では、酸の存在下、式（XVI）の化合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる酸の例としては、特に限定はされないが、塩酸、硫酸、酢酸等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、特に限定はされないが、エタノール、2-プロパノール、1-ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、水、アセトニトリル、DMF、NMP、DMSO等及びこれらの混合物が挙げられる。
（第三工程）
　本工程は式（XVII）の化合物とクロロ化剤との反応により式（XIIa）の化合物を得る工程である。この反応では、クロロ化剤を過剰量用い、式（XVII）の化合物との混合物を、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～200℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられるクロロ化剤の例としては、特に限定はされないが、オキシ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。少量のDMFを添加することが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（原料合成-3）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　本製法は、式（XVIII）の化合物より式（IIa）の化合物を得る製法である。
（第一工程）
　本工程は、式（XVIII）の化合物とカルバジン酸tert-ブチルとの反応により式（XIX）の化合物を得る工程である。この反応では、式（XVIII）の化合物とカルバジン酸tert-ブチルを等量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤及び塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる縮合剤の例としては、とくに限定はされないが、HATU、EDC・HCl、COMU等が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、トリエチルアミン、DIPEA等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、とくに限定はされないが、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO等及びこれらの混合物が挙げられる。HOBtの存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第二工程）
　本工程は、式（XIX）の化合物より式（XVII）の化合物を得る工程である。この反応では、酸の存在下、式（XIX）の化合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる酸の例としては、特に限定はされないが、塩酸、硫酸等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、特に限定はされないが、水、酢酸エチル、1,4-ジオキサン等が挙げられる。
（第三工程）
　本工程は、原料合成-2の第三工程と同様、式（XVII）の化合物とクロロ化剤との反応により式（XIIa）の化合物を得る工程である。
（その他の製法）
　前記製法で得た式(I)の化合物を原料として、更に、アルキル化、ベンジル化、エステル化、アミド化、アシル化、スルホニル化、酸化反応、保護反応、脱保護反応等の当業者が通常用いる化学修飾反応を行うことによって、別の式(I)の化合物を得ることができる。
　式（I）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（I）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（I）の化合物の薬理活性は以下のいくつかの試験によって確認された。なお、当該薬理活性は、周知の改良試験により確認することもできる。
試験例１　THP-1 IL-1β産生抑制試験
　THP-1細胞に50 ng/mLのPMA（phorbol myristate acetate, SIGMA, P1585）を添加して2日間37℃で培養した。培養液を血清不含RPMI-1640培地に交換し、濃度既知の化合物を添加して37℃で15分間培養した。終濃度がそれぞれ50 ng/mL, 5 mMとなるようLPS（Lipopolysaccharide, SIMGA, L2880）、ATP（Adenosine triphosphate, SIGMA, A2383）を添加し、37℃で2時間培養した。上清を回収し、ELISA法によりIL-1βの濃度を測定した(DuoSet ELISA human IL-1β, R&D Systems, DY201)。被験化合物の濃度の対数値に対して，IL-1β濃度をプロットし、シグモイドEmaxモデル非線形回帰分析によりIC50値を算出した。
　結果を表１に示す。実施例化合物は、NLRP3インフラマソームの活性化を抑制し、IL-1β産生を抑制することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
試験例２　TNF-α産生抑制試験
　THP-1細胞に50 ng/mLのPMA（phorbol myristate acetate, SIGMA, P1585）を添加して2日間37℃で培養した。培養液を血清不含RPMI-1640培地に交換し、濃度既知の化合物を添加して37℃で15分間培養した。終濃度がそれぞれ50 ng/mLとなるようLPS （Lipopolysaccharide, SIMGA, L2880）を添加し、37℃で2時間培養した。上清を回収し、ELISA法によりTNF-αの濃度を測定した(DuoSet ELISA human TNF-α, R&D Systems, DY210)。被験化合物の濃度の対数値に対して，TNF-α濃度をプロットし、シグモイドEmaxモデル非線形回帰分析によりIC50値を算出した。
　式（I）の化合物である実施例1、2(1)、3(1)、4(1)、5、70、73、83、88、99、111、124及び125は、本試験において10μM以上のIC50値を示すことが確認された。
試験例３　ラット中枢神経IL-1β産生試験
　10～14週齢の雄性Wistarラットにイソフルラン麻酔下で12.5 μg/5 μLのLPS（SIGMA, L2880）を大槽内に投与し、その2時間後に被験化合物を経口投与した。さらに1時間後に50 μg/5 μLのBzATP（2'(3')-O-(4-Benzoylbenzoyl)adenosine 5'-triphosphate triethylammonium salt, SIGMA, B6396）を大槽内に投与し、30分後に脳脊髄液を回収した。脳脊髄液は抗IL-1β抗体（Millipore, AB1832P)を用いたウェスタンブロット法にてIL-1β p17を定量し、溶媒投与群に対する抑制率を算出した。
　式（I）の化合物である実施例1、2(1)、3(1)及び124について、溶媒投与群に対するIL-1β p17の抑制率を、以下の表に示す。なお、表中、Doseは各被験化合物の投与量を、Ex1、Ex2(1)、Ex3(1)及びEx124は実施例1、実施例2(1)、実施例3(1)及び実施例124を、未測定の場合をNTと示す。これらの化合物は、IL-1β産生抑制作用を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
試験例４　マウスα-シヌクレイン線維誘発神経炎症モデルにおける運動機能評価
　雄性C57BL/6Jマウスに、8 μgのマウスα-シヌクレイン線維化タンパク質（StressMarq Biosciences Inc., SPR-324）を左側の線条体に投与した。14～15週間後に、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被験化合物を一日1回経口投与した。陰性対照群には、0.5%メチルセルロース溶液を投与した。投与開始から4週間後にハンギングワイヤー試験にて運動機能を評価した。水平に張った針金にマウスを捕まらせ、落下したら再び捕まらせる操作を3分間続け、落下した回数を記録した。本試験において、特定の式（I）の化合物又はその塩は、運動障害に対する改善効果を示すことが確認された。
試験例５　マウスex vivo IL-1β産生試験
　雄性C57BL/6Jマウスに0.5%メチルセルロースに懸濁した化合物を任意の用量で単回又は複数回の経口投与を行い，任意の時間後の血液を採取する。血液にLPSを終濃度 50 ng/mLとなるように加え，37℃で3時間培養する。その後，ATP を終濃度 5 mMとなるように加え，37℃で30分間培養する。遠心分離によって血球を除いた後，ELISA法によりIL-1βの濃度を測定する(DuoSet ELISA mouse IL-1β, R&D Systems, DY401)。
試験例６　in vitro光毒性試験
　In vitro光毒性試験の評価は、ICH S10: 医薬品の光安全性評価ガイドライン（薬 食 審 査 発0521第１号）に準じ、OECDガイドライン（OECD Guidelines for the Testing of Chemicals 432 : In vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test, 2019）に記載の方法に準じて行った。本試験において、実施例1、実施例2(1)、実施例3(1)及び実施例124の化合物は光毒性作用がないことが確認された。
試験例７　安全性薬理試験
　安全性薬理試験として、human Ether-a-go-go Related Gene(以下、hERGと示す)チャネル阻害作用の評価を行った。hERGチャネル阻害作用の評価は、Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening,12, 1, 78-95 (2009)記載の方法を改変した方法を用いた。本試験において、実施例1、実施例2(1)、実施例3(1)及び実施例124の化合物は10μM以上のIC50値を示した。
　以上の結果から、式(I)の化合物又はその塩は、安全性の高い医薬品として、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患等の予防及び／又は治療等に使用できることが期待される。
　表１に示される式(I)の化合物又はその塩は、試験例１によりIL-1βの産生を抑制することが示され、また実施例1、実施例2(1)、実施例3(1)及び実施例124の化合物は、試験例３により中枢神経系においてもIL-1βの産生抑制作用を有することが示された。さらに、特定の式(I)の化合物又はその塩は、試験例４に記載されたα-シヌクレイン線維により誘発されるα-シヌクレイノパチーのマウスモデルにおいて運動機能を改善することが示された。以上の結果から、式(I)の化合物又はその塩は、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患、特に、パーキンソン病、多系統萎縮症及びレビー小体型認知症を含むα-シヌクレイノパチーの予防及び／又は治療に使用できることが強く期待される。
　また、試験例６、７の結果から、実施例1、実施例2(1)、実施例3(1)及び実施例124の化合物は光毒性作用を示さずhERGチャネル阻害作用も弱いことが示された。以上の結果から、実施例1、実施例2(1)、実施例3(1)及び実施例124の化合物は安全性の高い医薬品となることが強く期待される。
　式（I）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤、散剤、顆粒剤又は丸剤は必要によりワックス、糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量％、ある態様としては0.01～50重量％の有効成分である１種またはそれ以上の式（I）の化合物又はその塩を含有する。
　式（I）の化合物は、前述の式（I）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（I）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（I）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（I）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　なお、以下の条件にて測定して得られたDSC曲線のオンセット温度を下記表中に記載した。DSC測定は、DSC Q2000（TA Instruments製）を用い、測定温度範囲：25～300℃、昇温速度：10℃/min、窒素流量：50 mL/minの条件で、アルミニウム製サンプルパンを用い，サンプルパンには蓋をしない状態で測定を行った。DSC曲線のオンセット温度は測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
　粉末X線回折は，Empyrean（PANalytical製）を用い、管球：Cu、管電流：40 mA、管電圧：45 kV、ステップ幅：0.013°、波長：1.5418Å、測定回折角範囲（2θ）：2.5～40°の条件またはSmartLab（Rigaku製）を用い、管球：Cu、管電流：200 mA、管電圧：45 kV、ステップ幅：0.005°、波長：1.5418Å、測定回折角範囲（2θ）：2.5～40°の条件で測定した。なお、粉末X線回折パターンはデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、粉末Ｘ線回折における回折角（2θ（°））の誤差範囲は、通常±0.2°であるが、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
　また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx:製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn:同様の方法で製造した製造例番号、Syn:同様の方法で製造した実施例番号、Str:化学構造式、DAT:物理化学的データ、EI+:質量分析におけるm/z値（電子イオン化法EI、断りのない場合[M]+）、ESI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、FAB:質量分析におけるm/z値（イオン化法FAB、断りのない場合[M+H]+）、CI:質量分析におけるm/z値（イオン化法CI、断りのない場合[M+H]+）、1H-NMR (400 MHz, CDCl3):CDCl3中の1H-NMR におけるシグナルのδ値(ppm)、1H-NMR (500 MHz, CDCl3):CDCl3中の1H-NMR におけるシグナルのδ値(ppm)、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): DMSO-d6中の1H-NMR におけるシグナルのδ値(ppm)、1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): DMSO-d6中の1H-NMR におけるシグナルのδ値(ppm)、J:カップリング定数、s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、dd:二重二重線、br:幅広線（例:br s）、m:多重線、DSC1：DSC測定にて吸熱ピーク（分解点）を認める温度（オンセット温度）、DSC2：DSC測定にて吸熱ピーク（非晶質の分解点）を認める温度（オンセット温度）、2θ：粉末X線回折におけるピークの回折角をそれぞれ示す。
　後記表中のPSyn及びSynの欄において－（ハイフン）を記載したものは、製造例又は実施例の項目において製造方法を文章として記載したものを示す。
　また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
製造例１
　1,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン（10.92 g）、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール一塩酸塩（16.3 g）、DIPEA（28 mL）、シクロペンタノール（55 mL）の混合物を160℃にて2日間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水/飽和塩化ナトリウム水溶液（1/1）、クロロホルム/メタノール（9/1）を加え、有機層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール（9/1）にて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、(1R,2R)-2-[(4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（8.24 g）を固体として得た。
製造例２
　1,4-ジクロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン（1 g）、シクロペンタノール（5 mL）の混合物に、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール一塩酸塩（1.48 g）、DIPEA（1.7 mL）を室温にて加え、160 ℃にて44時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルム、水を加え、室温にて10分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(1R,2R)-2-[(1-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール、(1R,2R)-2-[(4-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オールの混合物（386 mg）を固体として得た。
製造例３
　6-ベンジル-1,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン (1.145 g)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール一塩酸塩（890 mg）、DIPEA（2.7 mL）、NMP （15 mL）の混合物を160℃にて24時間撹拌した。反応混合物に(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール一塩酸塩（420 mg）、DIPEA（1.3 mL）を加え、160℃にて20時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチル、水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合わせて水/飽和塩化ナトリウム水溶液（1/1）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、低極性側の画分より (1R,2R)-2-[(6-ベンジル-1-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（36.1 mg）を固体として、高極性側の画分より(1R,2R)-2-[(6-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（504.8 mg）を油状物として得た。
製造例４
　1,4-ジクロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン（1 g）、シクロペンタノール（5 mL）の混合物に(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール一塩酸塩（1.48 g）、DIPEA（1.68 mL）を室温にて加え、160 ℃にて12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、DIPEA（1 mL）を加え、160 ℃にて12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルム/メタノール（9/1）、水/飽和塩化ナトリウム水溶液（1/1）を加え、室温にて10分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(1S,2R)-2-[(1-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オールと(1S,2R)-2-[(4-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オールの混合物（774 mg）を固体として得た。
製造例５
　1,4-ジクロロ-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-d]ピリダジン（502.7 mg）、シクロペンタノール（3 mL）の混合物に (1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール一塩酸塩（394 mg）、DIPEA (0.393 mL)を室温にて加え、アルゴン雰囲気下、160 ℃にて2日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルム/メタノール（9/1）、飽和塩化ナトリウム水溶液/水（1/1）を加え、室温にて10分間撹拌した。有機層を分離し、濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、(1R,2R)-2-[(4-クロロ-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（57.4 mg）を油状物として得た。
製造例４２
　2,3-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1,4-ジオン（1 g）、メタノール（20 mL）の混合物に塩酸（12 M, 0.6 mL）、酸化白金（100 mg）を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。反応混合物にメタノール（20 mL）、DMF（20 mL）を加え、アルゴン雰囲気下、１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下、濾液を濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、減圧下、濃縮した。得られた固体に酢酸エチルを加えトリチュレーションした。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1,4-ジオン一塩酸塩（1.19 g）を固体として得た。
製造例４３
　2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1,4-ジオン一塩酸塩（800 mg）、ジクロロメタン（16 mL）の混合物にDIPEA（0.250 mL）、ベンズアルデヒド（0.500 mL）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.1 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム/メタノール（5/1）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、 6-ベンジル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1,4-ジオン（515 mg）を固体として得た。
製造例４４
　6-ベンジル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1,4-ジオン（100 mg）、塩化ホスホリル（2 mL）の混合物を120℃にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した後、トルエンを加え、減圧下、濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（3 mL）を加え、氷冷下にてDIPEA（1 mL）を加えた。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、6-ベンジル-1,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン（87 mg）を油状物として得た。
製造例４５
　窒素雰囲気下、1,4-ジクロロフタラジン（720 mg）、4-ヒドロキシ-1λ6-チアン-1,1-ジオン（540 mg）、THF（14 mL）の混合物に、氷冷下にて水素化ナトリウム（55%、流動パラフィン分散体、190 mg）を加え、同温にて30分間撹拌した後、室温に昇温し3日間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、固体を濾取し、水、酢酸エチルで洗浄し、4-[(4-クロロフタラジン-1-イル)オキシ]-1λ6-チアン-1,1-ジオン（681 mg）を固体として得た。
製造例４７
　(1R,2R)-2-[(4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（100 mg）、1,4-ジオキサン（3.2 mL）の混合物に、2-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（350 mg）、RuPhos Pd G3（45 mg）、炭酸カリウム（147 mg）、水（0.64 mL）を加え、マイクロ波照射下、100℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルム、水を加え、有機層を分離した。溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(1R,2R)-2-({4-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル}アミノ)シクロヘキサン-1-オール（106 mg）を固体として得た。
製造例４８
　アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-[(6-ベンジル-1-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（34 mg）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（38 mg）、RuPhos Pd G3（3 mg）、炭酸カリウム（38 mg）、1,4-ジオキサン（1 mL）、水（0.100 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、130℃にて60分間撹拌した。反応混合物に水、クロロホルムを加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムにて抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、 2-(6-ベンジル-4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（15.6 mg）を固体として得た。
製造例６３
　[4-({4-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン-1-イル}オキシ)ブチル]カルバミン酸tert-ブチル（1.38 g）、ジクロロメタン（14 mL）、トリエチルアミン（1.21 mL）の混合物に、無水酢酸（0.330 mL）、4-ジメチルアミノピリジン（71 mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した後、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル（4/1）で洗浄し、酢酸2-(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブトキシ}フタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル（1.24 g）を固体として得た。
製造例６４
　酢酸2-(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブトキシ}フタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル（1.24 g）、ジクロロメタン（13 mL）の混合物に、トリフルオロ酢酸（1.83 mL）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/アンモニア水）にて精製した。得られた残渣とクロロホルム、メタノールを混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル（4/1）で洗浄することで、2-[4-(4-アミノブトキシ)フタラジン-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェノール（607 mg）を固体として得た。
製造例６５
　2-[4-(4-アミノブトキシ)フタラジン-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェノール（403 mg）、塩化アセチル（0.075 mL）、DIPEA（0.495 mL）、ジクロロメタン（4 mL）の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物に塩化アセチル（0.075 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物にDIPEA（0.495 mL）、塩化アセチル（0.075 mL）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に塩化アセチル（0.075 mL）を加え、室温にて4日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、酢酸2-[4-(4-アセトアミドブトキシ)フタラジン-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル（401 mg）を固体として得た。
製造例６７
　アルゴン雰囲気下、1-クロロ-4-ヨード-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリダジン（500 mg）、(2R)-ブタ-3-イン-2-オール（0.150 mL）、THF（8 mL）の混合物に、氷冷下にてPdCl2(PPh3)2（126 mg）、ヨウ化銅（I）（17 mg）、ジイソプロピルアミン（0.755 mL）を加えた後、室温に昇温し5時間撹拌した。反応混合物に水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。水層をクロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、(2R)-4-(4-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリダジン-1-イル)ブタ-3-イン-2-オール（267 mg）を油状物として得た。
製造例６９
　(2R)-4-(4-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリダジン-1-イル)ブタ-3-イン-2-オール（267 mg）、エタノール（6 mL）の混合物に、酸化白金（67 mg）を加え、水素雰囲気下、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物にセライト（登録商標）を加えて撹拌した後、混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下、濾液を濃縮することで、(2R)-4-(4-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリダジン-1-イル)ブタン-2-オール（260 mg）を油状物として得た。
製造例７０
　アルゴン雰囲気下、1,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリダジン（1.50 g）、ヨウ化ナトリウム（3.1 g）、57%ヨウ化水素酸（9 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、100℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、1-クロロ-4-ヨード-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリダジン（1.9 g）を固体として得た。
製造例７２
　アルゴン雰囲気下、1,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン（100 mg）、(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール一塩酸塩（95 mg）、酢酸パラジウム（22 mg）、 (+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（90 mg）、炭酸セシウム（385 mg）、1,4-ジオキサン（2 mL）の混合物を、100℃にて24時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、{3-[(4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}メタノール（46.2 mg）を固体として得た。
製造例７３
　tert-ブチル[(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ]ジ(メチル)シラン（1.42 g）、トルエン（20 mL）の混合物に、氷冷下にて3,6-ジクロロ-1,2,4,5-テトラジン（1 g）を加え、室温にて0.5時間、120℃にて16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、1,4-ジクロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン（1.08 g）を固体として得た。
製造例７４
　アルゴン雰囲気下、tert-ブチルジ(メチル)[(2,3,6,7-テトラヒドロオキセピン-4-イル)オキシ]シランとtert-ブチルジ(メチル)[(2,5,6,7-テトラヒドロオキセピン-4-イル)オキシ]シランの混合物（11.67 g）に、トルエン（121 mL）、3,6-ジクロロ-1,2,4,5-テトラジン（6.61 g）を加え、120℃にて24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、メタノール、クロロホルムを用いて濾過した。減圧下、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、1,4-ジクロロ-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-d]ピリダジン（502.7 mg）を固体として得た。
製造例７６
　2-アミノ-5-シクロプロピルフェノール（3.50 g）、エタノール（50 mL）の混合物に-15℃にて塩酸（12 M, 15.8 mL）を加え、同温にて10分間撹拌した。反応混合物に-15℃にて亜硝酸アミル（9.6 mL）を加え、同温にて30分間撹拌した後、-15℃にてヨウ化カリウム（50.6 g）と水(50 mL)の混合物を滴下し、室温に昇温し20時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、5-シクロプロピル-2-ヨードフェノール（5 g）を油状物として得た。
製造例７７
　1-ブロモ-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン（920 mg）、1,4-ジオキサン（9.2 mL）の混合物に4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（1.24 g）、PdCl2(dppf)（238 mg）、酢酸カリウム（957 mg）を加え、100 ℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、PdCl2(dppf)（238 mg）を加え、100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（620 mg）を加え、100℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ヘキサンを加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下、濾液を濃縮することで、2-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（1.98 g）を油状物として得た。
製造例８１
　4-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（2.86 g）、ジクロロメタン（30 mL）の混合物にDIPEA（2.93 mL）、クロロメチルメチルエーテル（1.19 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分離した後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、4-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド（1.35 g）を油状物として得た。
製造例８３
　4-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド（1.35 g）、ジクロロメタン（20 mL）の混合物に、氷冷下にてジエチルアミノサルファートリフルオリド（2.2 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した後、室温に昇温し3時間撹拌した。反応混合物を氷水、炭酸水素ナトリウム、クロロホルムの混合物に加え、撹拌した。有機層を分離し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、1-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン（1.3 g）を油状物として得た。
製造例８４
　炭酸カリウム（1.65 g）、DMF（7.4 mL）の混合物に、95℃にて4-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)フェノール（1.86 g）、クロロジ(フルオロ)酢酸ナトリウム（2.43 g）、DMF（11 mL）の混合物を1時間かけて滴下し、同温にて15分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム（1.65 g）、クロロジ(フルオロ)酢酸ナトリウム(2.43 g)を加え、95℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル、水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、1-ブロモ-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン（920 mg）を油状物として得た。
製造例８５
　アルゴン雰囲気下、1-クロロ-4-ヨード-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン（500 mg）、(1R,2R)-2-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-オール（270 mg）、ヨウ化銅（I）（30 mg）、リン酸カリウム（725 mg）、エチレングリコール（0.100 mL）、1-プロパノール（5 mL）の混合物を90℃にて24時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、クロロホルム、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、(1R,2R)-2-[(4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)アミノ]-1-メチルシクロヘキサン-1-オール（292 mg）を固体として得た。
製造例８６
　アルゴン雰囲気下、1-ベンジル-5-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸エチル（3.37 g）、シアン化亜鉛（1.5 g）、Pd(PPh3)4（1.2 g）、DMF（42 mL）の混合物を100℃にて1.5時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルにて抽出した後、有機層を合わせて水/飽和塩化ナトリウム水溶液（1/1）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、1-ベンジル-5-シアノ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸エチル（2.04 g)を油状物として得た。
製造例８７
　アルゴン雰囲気下、5-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル（7.4 g）、シアン化亜鉛（4.3 g）、Pd(PPh3)4（2.8 g）、DMF（74 mL）の混合物を100℃にて2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチル、水を加え、セライト（登録商標）濾過した。2層を分離した後、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を水/飽和塩化ナトリウム水溶液（1/1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、5-シアノ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル（4 g)を油状物として得た。
製造例８８
　1-ベンジル-5-シアノ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸エチル（930 mg）、アンモニア（7Mメタノール溶液、8 mL）の混合物を氷冷下にて6時間撹拌した。反応混合物を冷蔵庫にて18時間静置した後、室温に昇温し、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、3-アミノ-5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン（828 mg）を固体として得た。
製造例８９
　氷冷下、5-シアノ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル（4 g）にアンモニア（7Mメタノール溶液、44 mL）を加え、0℃にて3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、3-アミノ-6,7-ジヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-1(4H)-オン（3.261 g）を固体として得た。
製造例９０
　3-アミノ-5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン（825 mg）、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール一塩酸塩（530 mg）、DIPEA（0.7 mL）、アセトニトリル（20 mL）の混合物を70℃にて19時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、5-ベンジル-3-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン（1.12 g）を固体として得た。
製造例９１
　3-アミノ-6,7-ジヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-1(4H)-オン（3.26 g）、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール一塩酸塩（3.4 g）、DIPEA（5.5 mL）、アセトニトリル（70 mL）の混合物を70℃にて18時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、3-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6,7-ジヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-1(4H)-オン（5.63 g）を固体として得た。
製造例９２
　5-ベンジル-3-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン（560 mg）、エタノール（10 mL）の混合物に、ヒドラジン一水和物（0.16 mL）を加え、室温にて3日間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、6-ベンジル-4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-オール（201 mg）を固体として得た。
製造例９３
　アルゴン雰囲気下、6-ベンジル-4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-オール（90 mg）、THF（3 mL）の混合物に、氷冷下にて水素化ナトリウム（55%、流動パラフィン分散体、12 mg）を加え、同温にて20分間撹拌した。反応混合物に1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメタンスルホニル)メタンスルホンアミド（108 mg）を加え、氷冷下にて1時間撹拌した。反応混合物に水、クロロホルムを加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムにて抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、その後クロロホルム/酢酸エチル)にて精製し、トリフルオロメタンスルホン酸6-ベンジル-4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル（40 mg）を固体として得た。
製造例９４
　(3R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2 g）、ジクロロメタン（5 mL）の混合物に、水酸化ナトリウム（0.596 g）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（0.922 g）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に1,4-ジクロロフタラジン（2.37 g）を加え、室温にて24時間撹拌した。反応混合物に水、ジクロロメタンを加え、有機層を分離した後、水層をジクロロメタンにて抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(3R)-3-[(4-クロロフタラジン-1-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.960 g）を固体として得た。
製造例９６
　(3R)-3-[(4-クロロフタラジン-1-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（960 mg）、ジクロロメタン（10 mL）の混合物に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 10 mL）を加え、室温にて16時間撹拌した。減圧下、反応混合物を濃縮した後、得られた固体にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションした。固体を濾取し、1-クロロ-4-{[(3R)-ピペリジン-3-イル]オキシ}フタラジン一塩酸塩（850 mg）を固体として得た。
製造例９７
　1-クロロ-4-{[(3R)-ピペリジン-3-イル]オキシ}フタラジン一塩酸塩（100 mg）、ジクロロメタン（2 mL）の混合物に、トリエチルアミン（0.26 mL）を加え、室温にて30分間撹拌し、塩化アセチル（0.04 mL）を加え同温にて2時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離した後、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶液を濃縮した（混合物Aとする）。1-クロロ-4-{[(3R)-ピペリジン-3-イル]オキシ}フタラジン一塩酸塩（300 mg）、ジクロロメタン（10 mL）の混合物に、トリエチルアミン（0.70 mL）を加え、室温にて30分間撹拌し、塩化アセチル（0.10 mL）を加え同温にて2時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離した後、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶液を濃縮した（混合物Bとする）。混合物Aと混合物Bを合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、1-{(3R)-3-[(4-クロロフタラジン-1-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エタン-1-オン（280 mg）を得た。
製造例９８
　オキセパン-4-オン（5 g）、ジエチルエーテル（50 mL）の混合物に、氷冷下にてトリエチルアミン（6.3 mL）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジ(メチル)シリル（12.3 mL）を加え、同温にて10分間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（1.4 mL）を加え、氷冷下にて1.5時間撹拌した。反応混合物にヘキサン、水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、tert-ブチルジ(メチル)[(2,3,6,7-テトラヒドロオキセピン-4-イル)オキシ]シランとtert-ブチルジ(メチル)[(2,5,6,7-テトラヒドロオキセピン-4-イル)オキシ]シランの混合物（11.7 g）を油状物として得た。
製造例９９
　3-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6,7-ジヒドロピラノ[3,4-c]ピロール-1(4H)-オン（500 mg）、2-プロパノール（20 mL）の混合物に、ヒドラジン一水和物（0.300 mL）を加え、室温にて20時間撹拌した。減圧下、反応混合物を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、(1R,2R)-2-[(1-アミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（200 mg）を固体として得た。
製造例１００
　アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-[(1-アミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（198 mg）、塩化銅（I）(75 mg)、塩酸（12 M, 2.5 mL）の混合物に、氷冷下にて亜硝酸ナトリウム（80 mg）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にてジクロロメタン（10 mL）、水、トリエチルアミン（4.2 mL）を加え撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）ろ過し、ジクロロメタン/メタノール（10/1）で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、(1R,2R)-2-[(1-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（170 mg）を固体として得た。
製造例１０１
　2-(6-ベンジル-4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（131.6 mg）、10%パラジウム担持炭素（51%含水、84.5 mg）、メタノール（3 mL）の混合物を、水素雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、セライト（登録商標）濾過した後、減圧下、濾液を濃縮し、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（89.3 mg）を固体として得た。
製造例１０２
　シクロブタノン（0.640 g）、ジクロロメタン（25 mL）の混合物に室温にて[(3R)-ピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル（1.524 g）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.416 g）を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、[(3R)-1-シクロブチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル（1.940 g）を固体として得た。
製造例１０３
　[(3R)-1-シクロブチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル（225 mg）、ジクロロメタン（1.8 mL）の混合物に室温撹拌下、塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 1.8 mL）を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、(3R)-1-シクロブチルピペリジン-3-アミン二塩酸塩（250 mg）を固体として得た。
製造例１０４
　(1R,2R)-N1-(1-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)シクロヘキサン-1,2-ジアミン及び(1R,2R)-N1-(4-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)シクロヘキサン-1,2-ジアミンの混合物（393 mg）にジクロロメタン（14 mL）、トリエチルアミン（0.23 mL）、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.34 mL）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、{(1R,2R)-2-[(1-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキシル}カルバミン酸tert-ブチル及び{(1R,2R)-2-[(4-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキシル}カルバミン酸tert-ブチルの混合物（352 mg）を固体として得た。
製造例１０５
　1,4-ジクロロ-6-(トリフェニルメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリダジン（1.569 g）、ジクロロメタン（18 mL）の混合物に室温撹拌下、塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 6 mL）を加えた後、室温にて18.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾取した固体をジエチルエーテルにて洗浄した後、減圧下乾燥して、1,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリダジン一塩酸塩（770 mg）を得た。
製造例１０６
　1,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリダジン一塩酸塩（765 mg）、ジクロロメタン（23 mL）の混合物に氷冷撹拌下、トリエチルアミン（1.4 mL）、二炭酸ジ-tert-ブチル（1.2 mL）を加え、室温まで自然昇温させながら17時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションした。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、1,4-ジクロロ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]ピリダジン-6-カルボン酸tert-ブチル（788 mg）を固体として得た。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、1,4-ジクロロ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]ピリダジン-6-カルボン酸tert-ブチル（142 mg）を固体として得た。
製造例１１４
　1,4-ジクロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン（700 mg）と(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.4 g）の混合物を120℃にて24時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(3R)-3-[(1-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルと(3R)-3-[(4-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの混合物（481 mg）を固体として得た。
製造例１１６
　1,4-ジクロロ-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン（384 mg）、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール（426 mg）、DIPEA（0.77 mL）、シクロペンタノール（7.4 mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下、145～155℃にて18.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(1R,2R)-2-[(4-クロロ-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（236 mg）を固体として得た。
製造例１２０
　1,4-ジクロロ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリダジン（500 mg）、(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサン-1-オール一塩酸塩（795 mg）、DIPEA（1.8 mL）、シクロペンタノール（5 mL）の混合物を、120～130℃にて22時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル、その後酢酸エチル/メタノール）にて精製し、(1S,3R)-3-[(4-クロロ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（556 mg）を固体として得た。
製造例１２２
　2,3,5,7-テトラヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1,4-ジオン（78 mg）、オキシ塩化リン（1 mL）の混合物を、98～100℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水に注ぎ、氷水とジクロロメタンにて洗い込んだ。室温撹拌下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下してpH 約8とし、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、1,4-ジクロロ-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン（92 mg）を固体として得た。
製造例１２８
　(3R)-3-[(1-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルと(3R)-3-[(4-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの混合物（478 mg）、2-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（680 mg）、RuPhos Pd G3（163 mg）、炭酸カリウム（450 mg）、1,4-ジオキサン（10 mL）、水（2 mL）の混合物を100℃にて4時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(3R)-3-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg）と(3R)-3-({4-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg）をそれぞれ固体として得た。
製造例１３４
　アルゴン雰囲気下、(1S,3R)-3-[(4-クロロ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（155 mg）、2-[4-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（361 mg）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2（94 mg）、炭酸カリウム（159 mg）、1,4-ジオキサン（6 mL）、水（1.4 mL）の混合物を、90～110℃にて20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注いだ後、セライト（登録商標）濾過し、濾液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル、その後酢酸エチル/メタノール）にて精製し、(1S,3R)-3-({4-[4-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル}アミノ)シクロヘキサン-1-オール（128 mg）を固体として得た。
製造例１４４
　製造例74と同様の反応にて、副生成物として1,4-ジクロロ-5,7,8,9-テトラヒドロオキセピノ[3,4-d]ピリダジンを固体として得た。
製造例１５２
　4-{[(1R,2S)-2-{[tert-ブチルジ(メチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-オール（261 mg）、2,6-ルチジン（0.16 mL）、ジクロロメタン（6 mL）の混合物に、氷冷下にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.17 mL）を加え、同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン、水を加えて撹拌した後、二層を分離した。水層をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、トリフルオロメタンスルホン酸4-{[(1R,2S)-2-{[tert-ブチルジ(メチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル（311 mg）を固体として得た。
製造例１５４
　アルゴン雰囲気下、5,5-ジメチル-4-オキソチオラン-3-カルボン酸エチル（16.169 g）、DIPEA（15.3 mL）、ジクロロメタン（80 mL）の混合物に、-30℃にて撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（14.1 mL）を滴下しながら加えた後、反応混合物を-45～-15℃にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室温まで昇温した後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、5,5-ジメチル-4-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]-2,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸エチル（17.559 g）を油状物として得た。
製造例１５９
　(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール一塩酸塩（608 mg）、ジクロロメタン（8 mL）、2,6-ルチジン（1.1 mL）の混合物に、氷冷下にてトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル（1.2 mL）を加え、同温にて1時間撹拌し、室温にて3時間撹拌した。得られた混合物に、室温にて2,6-ルチジン（0.16 mL）、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル（0.3 mL）を加え、同温にて20時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、二層を分離した。水層をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、(1R,2S)-2-{[tert-ブチルジ(メチル)シリル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン（445 mg）を油状物として得た。
製造例１６０
　(3R)-3-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150 mg）とメタノール（3 mL）の混合物に、室温にて塩酸（12 M, 0.5 mL）を加え、60℃にて1時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム/メタノール（9/1）と塩基性シリカゲルを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカ、クロロホルム/メタノール）にて精製し、5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-ピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール（102 mg）を固体として得た。
製造例１６２
　(1R,2R)-2-[(1-クロロ-5,7,8,9-テトラヒドロオキセピノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オールと(1R,2R)-2-[(4-クロロ-5,7,8,9-テトラヒドロオキセピノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オールの混合物（113 mg）を逆相分取HPLC（ODSカラム、0.1%ギ酸/メタノール）にて精製し、(1R,2R)-2-[(1-クロロ-5,7,8,9-テトラヒドロオキセピノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（62.4 mg）を油状物として得た。
製造例１６３
　1-クロロ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-アミン二塩酸塩（110 mg）とDMF（6 mL）の混合物に、25℃にて炭酸カリウム（197.99 mg）とヨウ化メチル（58.10 mg）を加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶液を濃縮して、1-クロロ-N-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-アミン（110 mg）を油状物として得た。
製造例１６４
　3-シクロプロピルフェノール（20 g）とクロロホルム（200 mL）の混合物に、0℃にてN-ブロモスクシンイミド（23.88 g）を加え、15℃にて16時間撹拌した。減圧下、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）にて精製し、2-ブロモ-5-シクロプロピルフェノール（7.7 g）を油状物として得た。
製造例１６５
　2,5-ジヒドロチオフェン-3,4-ジカルボヒドラジド（127 mg）、10%硫酸（8 mL）の混合物を、115～120℃にて1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、濾過した。濾取した固体を水で洗浄し、乾燥して、2,3,5,7-テトラヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1,4-ジオン（94 mg）を固体として得た。
製造例１６６
　4,6-ジヒドロ-1H,3H-チエノ[3,4-c]フラン-1,3-ジオン（308 mg）、ヒドラジン一水和物（0.96 mL）、2-プロパノール（20 mL）の混合物を、100℃にて加熱還流させながら14.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾取した固体を2-プロパノールで洗浄後、乾燥して、2,5-ジヒドロチオフェン-3,4-ジカルボヒドラジド（246 mg）を固体として得た。
製造例１６７
　2-[4-(エトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-2,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボニル]ヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.259 g）、塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 9.1 mL）、酢酸エチル（90 mL）の混合物を、60～67℃にて19時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾取した固体を酢酸エチルにて洗浄し、乾燥して、5,5-ジメチル-2,3,5,7-テトラヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1,4-ジオン（2.717 g）を固体として得た。
製造例１６８
　4-(エトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-2,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸（5.095 g）、
カルバジン酸tert-ブチル（3.509 g）、HATU（10.095 g）、DIPEA（7.73 mL）、DMF（110 mL）の混合物を、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、2-[4-(エトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-2,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボニル]ヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.259 g）を油状物として得た。
製造例１６９
　アルゴン雰囲気下、5,5-ジメチル-4-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]-2,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸エチル（15.556 g）、ギ酸ナトリウム（9.493 g）、無水酢酸（8.8 mL）、DIPEA（16.3 mL）、塩化リチウム（5.917 g）、酢酸パラジウム（1.045 g）、DMF（230 mL）の混合物を、室温にて17時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に10%塩酸を加えてpH 約1とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製した。得られた精製物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて室温にて撹拌し、pH 約8とした後、酢酸エチルにて洗浄した。水層に対し、室温にて攪拌下、10%塩酸を加えてpH 約1とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮して、4-(エトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-2,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸（9.659 g）を油状物として得た。
実施例１
　アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-[(4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（4.4 g）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（4.5 g）、RuPhos Pd G3（1.3 g）、炭酸カリウム（5.4 g）、1,4-ジオキサン（40 mL）、水（8 mL）の混合物を100℃にて2時間撹拌した。反応混合物に[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（965 mg）、RuPhos Pd G3（260 mg）を加え、100℃にて3時間撹拌した。反応混合物に[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（965 mg）、RuPhos Pd G3（260 mg）を加え、100℃にて19時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水、クロロホルムを加えて有機層を分離した。水層をクロロホルムにて抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性および中性シリカゲル、クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物に酢酸エチル（10 mL）、ヘキサン（50 mL）を加え、室温にて18時間撹拌した。固体を濾取し、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（3.97 g）を固体として得た。
実施例２
　(1R,2R)-2-[(1-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オールと(1R,2R)-2-[(4-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オールの混合物（386 mg）に、1,4-ジオキサン（12 mL）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（562 mg）、RuPhos Pd G3（171 mg）、炭酸カリウム（563 mg）、水（2.5 mL）を加え、マイクロ波照射下、100℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルム/メタノール（9/1）、水を加えて有機層を分離した。有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル使用にてクロロホルム/酢酸エチル、その後、塩基性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた2つの精製物にそれぞれジエチルエーテル（3 mL）、ヘキサン（12 mL）を加え、15分間撹拌した。固体を濾取し、低極性側の画分より2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（108 mg）、高極性側の画分より2-(1-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（172 mg）をそれぞれ固体として得た。
実施例３
　(1R,2R)-2-[(1-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オールと(1R,2R)-2-[(4-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オールの混合物（440 mg）に、1,4-ジオキサン（14 mL）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸（690 mg）、RuPhos Pd G3（195 mg）、炭酸カリウム（643 mg）、水（2.9 mL）を加え、マイクロ波照射下、100℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルム/メタノール（9/1）、水を加えて有機層を分離した。有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル使用にてヘキサン/酢酸エチル、その後、塩基性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた2つの精製物にそれぞれジエチルエーテル（2 mL）、ヘキサン（8 mL）を加え、30分間撹拌した。固体を濾取し、低極性側の画分より2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール（124 mg）、高極性側の画分より2-(1-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール（242 mg）をそれぞれ固体として得た。
実施例４
　(1S,2R)-2-[(1-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オールと(1S,2R)-2-[(4-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オールの混合物（380 mg）に、1,4-ジオキサン（12.2 mL）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（553 mg）、RuPhos Pd G3（168 mg）、炭酸カリウム（555 mg）、水（2.4 mL）を加え、マイクロ波照射下、100℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルム/メタノール（9/1）、水を加えて有機層を分離した。有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル使用にてクロロホルム/酢酸エチル、その後、塩基性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた2つの精製物にそれぞれジエチルエーテル（2 mL）、ヘキサン（6 mL）を加え、1時間撹拌した。固体を濾取し、低極性側の画分より2-(4-{[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（93 mg）、高極性側の画分より2-(1-{[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（103 mg）をそれぞれ固体として得た。
実施例５
　アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-[(4-クロロ-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（57.4 mg）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（59.8 mg）、炭酸カリウム（80 mg）、1,4-ジオキサン（2.4 mL）、水（0.600 mL）の混合物に、RuPhos Pd G3（17 mg）を加え、100℃にて3時間撹拌した。反応混合物にRuPhos Pd G3（16 mg）を加え、100℃にて1時間撹拌した後、RuPhos Pd G3（17.7 mg）、1,4-ジオキサン（0.800 mL）、水（0.200 mL）を加え、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルム/メタノール（9/1）、飽和塩化ナトリウム水溶液、水を加え、室温にて10分間撹拌した。有機層を分離し、濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル使用にてクロロホルム/酢酸エチル、その後、塩基性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール）にて精製し、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（9.1 mg）を固体として得た。
実施例７０
　アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-[(1-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（150 mg）、(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸（120 mg）、RuPhos Pd G3（46 mg）、炭酸カリウム（150 mg）、1,4-ジオキサン（4 mL）、水（0.5 mL）の混合物を100℃にて5時間撹拌した。反応混合物に(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸（120 mg）、RuPhos Pd G3（22 mg）を加え、100℃にて8時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、塩基性シリカゲルを加え、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール、その後、中性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール）にて精製し、固体を得た。得られた固体にヘキサン/酢酸エチル（10/1）を加え、固体を濾取し、5-クロロ-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール（25.2 mg）を固体として得た。
実施例７３
　2-(6-ベンジル-4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（14 mg）、ホルムアルデヒド（37%水溶液、0.020 mL）、10%パラジウム担持炭素（50%含水、10 mg）、メタノール（1 mL）の混合物を水素雰囲気下、室温にて24時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、セライト（登録商標）濾過し、減圧下、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（5.6 mg）を固体として得た。
実施例７９
　(2R)-1-({6-ベンジル-1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-4-イル}アミノ)プロパン-2-オール（30 mg）、メタノール（1 mL）の混合物に10%パラジウム担持炭素（50%含水、6 mg）を加え、水素雰囲気下、室温にて8時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下、濾液を濃縮した。得られた残渣とジクロロメタン（1 mL）の混合物に、氷冷下にてトリエチルアミン（0.020 mL）、塩化アセチル（6 mg）を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、1-{1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-7,8-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-6(5H)-イル}エタン-1-オン（18 mg）を固体として得た。
実施例８０
　(2R)-1-({6-ベンジル-1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-4-イル}アミノ)プロパン-2-オール（30 mg）、メタノール（1 mL）の混合物に10%パラジウム担持炭素（50%含水、6 mg）を加え、水素雰囲気下、室温にて8時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下、濾液を濃縮した。得られた残渣とジクロロメタン（1 mL）の混合物に、氷冷下にてトリエチルアミン（0.020 mL）、塩化メタンスルホニル（8 mg）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、(2R)-1-({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-6-(メタンスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-4-イル}アミノ)プロパン-2-オール（15 mg）を固体として得た。
実施例８１
　酢酸2-[4-(4-アセトアミドブトキシ)フタラジン-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル（398 mg）、メタノール（8 mL）の混合物に水酸化ナトリウム水溶液（1 M, 1.73 mL）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に塩酸（1 M, 1.73 mL）、水を加え、クロロホルム/2-プロパノール（4/1）にて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、N-[4-({4-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン-1-イル}オキシ)ブチル]アセトアミド（309 mg）を固体として得た。
実施例８２
　[(1R,2R)-2-({4-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン-1-イル}アミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル（0.440 g）、1,4-ジオキサン（10 mL）の混合物に0℃にて塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 4 mL）を加え、室温に昇温し、4時間撹拌した。反応混合物に5℃にて塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 4 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、2-(4-{[(1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル]アミノ}フタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール二塩酸塩（0.375 g）を固体として得た。
実施例８３
　(1R,2R)-2-({4-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル}アミノ)シクロヘキサン-1-オール（106 mg）、メタノール（1.1 mL）の混合物に塩酸（12 M, 0.060 mL）を加え、60℃にて10時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した後、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル使用にてヘキサン/酢酸エチル、その後、塩基性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた固体にジエチルエーテル（1 mL）、ヘキサン（3 mL）を加え、15分間撹拌した後、固体を濾取し、5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)フェノール（62 mg）を固体として得た。
実施例８８
　アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-[(1-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（162 mg）、1,4-ジオキサン（2 mL）、水（0.500 mL）の混合物に炭酸カリウム（159 mg）、2-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（564 mg）、RuPhos Pd G3（49.3 mg）を加え、100℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（2 mL）、塩酸（12 M, 0.590 mL）を加え、60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩基性シリカゲルを加えて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール、その後、中性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた残渣に酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルを加え、ソニケーションした後、固体を濾取し、5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール（46.3 mg）を固体として得た。
実施例９０
　4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-1-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-7,8-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチル（171 mg）、ジクロロメタン（2.6 mL）の混合物に、氷冷下にて塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 0.84 mL）を加え、室温にて6時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール二塩酸塩（162 mg）を固体として得た。
実施例９２
　アルゴン雰囲気下、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（46.7 mg）、ジクロロメタン（2 mL）、THF（1 mL）の混合物に、氷冷下にて塩化アセチル（0.041 mL）、ピリジン（0.010 mL）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に昇温し、水酸化ナトリウム水溶液（1 M, 1 mL）を加え、同温にて７時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、塩酸（1 M, 1 mL）を加えた後、室温に昇温し、クロロホルムを加え、同温にて10分間撹拌した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、1-[4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-1-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-7,8-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-6(5H)-イル]エタン-1-オン（17.2 mg）を固体として得た。
実施例９３
　アルゴン雰囲気下、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（18.5 mg）、ジクロロメタン（2 mL）の混合物に、氷冷下にて塩化メタンスルホニル（0.004 mL）、DIPEA（0.039 mL）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、室温に昇温し、5分間撹拌した。有機層を分離し、濃縮した(混合物Aとする)。アルゴン雰囲気下、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（22.9 mg）、ジクロロメタン（3 mL）の混合物に、氷冷下にて塩化メタンスルホニル（0.005 mL）、DIPEA（0.048 mL）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、室温に昇温し、5分間撹拌した。有機層を分離し、濃縮した（混合物Bとする）。混合物Aと混合物Bを合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、2-[4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6-(メタンスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェノール（13.8 mg）を固体として得た。
実施例９４
　アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-({4-[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-イル}アミノ)シクロヘキサン-1-オール（210 mg）、ジクロロメタン（2.5 mL）の混合物に氷冷撹拌下、三臭化ほう素（17%ジクロロメタン溶液、2.5 mL）を滴下して加え、0℃にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びメタノールを加え、ジクロロメタン/メタノールにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、得られた精製物にジクロロメタンを加えてトリチュレーションした。析出した固体を濾取し、ジクロロメタンにて洗浄した後、減圧下乾燥して、2-(7-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（75 mg）を固体として得た。
実施例９５
　[(1R,2R)-2-({4-[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル}アミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル（73 mg）、ジクロロメタン（1 mL）の混合物に氷冷攪拌下、三臭化ほう素（17%ジクロロメタン溶液、0.7 mL）を加え、室温まで自然昇温させながら5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール）にて精製し、2-(1-{[(1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（44 mg）を固体として得た。
実施例９６
　(3R)-3-({4-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（194 mg）、ジクロロメタン（4 mL）、トリフルオロ酢酸（0.66 mL）の混合物を室温にて5.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層をジクロロメタンにて洗浄した。有機層を10%塩酸で抽出し、水層を合わせて、炭酸カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。水層をジクロロメタン/メタノールにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン、ヘキサンを加えてトリチュレーションした。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、2-(4-{[(3R)-ピペリジン-3-イル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（80 mg）を固体として得た。濾液を減圧濃縮して、2-(4-{[(3R)-ピペリジン-3-イル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（42 mg）を固体として得た。
実施例９７
　2-(4-{[(3R)-ピペリジン-3-イル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（42 mg）、ジクロロメタン（1 mL）、メタノール（0.1 mL）、3-オキセタノン（19.9 μL）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（68 mg）の混合物を室温にて5時間撹拌した。反応混合物に3-オキセタノン（39.9 μL）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（136 mg）を加え、室温にて14時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン/メタノールにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、2-(4-{[(3R)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-イル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（45 mg）を固体として得た。
実施例９８
　1-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]ピリダジン-6-カルボン酸tert-ブチル（264 mg）、ジクロロメタン（5 mL）、トリフルオロ酢酸（0.9 mL）の混合物を室温にて5時間撹拌した。反応混合物に氷冷攪拌下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタン、メタノールを加えた。ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えてトリチュレーションした。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（72 mg）を固体として得た。濾液を減圧下濃縮し、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（21 mg）を固体として得た。
実施例９９
　2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（70 mg）、メタノール（1.8 mL）、37%ホルムアルデヒド水溶液（20 μL）の混合物に室温攪拌下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（75 mg）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。濾取した固体を乾燥した後、ヘキサン/酢酸エチルを加えてトリチュレーションした。析出した固体を濾取し、ヘキサンにて洗浄した後乾燥して、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（35 mg）を固体として得た。
実施例１１１
　アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-[(4-クロロ-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（236 mg）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（342 mg）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2（68 mg）、炭酸カリウム（229 mg）、1,4-ジオキサン（8 mL）、水（2 mL）の混合物を、107～112℃にて14時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（171 mg）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2（68 mg）を加え、110～120℃にてさらに2時間撹拌した。反応液を水と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた精製物を少量のジクロロメタンに溶解した後、ヘキサンを加えて、析出した固体を濾取して乾燥し、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（39 mg）を固体として得た。
実施例１１２
　1-[4-シクロプロピル-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-N-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-アミン（250 mg）と酢酸エチル（5 mL）の混合物に25℃にて塩化水素酢酸エチル溶液（4 M, 4 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣を逆相分取HPLC（ODSカラム、アンモニア水+炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル）にて精製し、5-シクロプロピル-2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール（29.3 mg）を固体として得た。
実施例１１４
　(1S,3R)-3-({4-[4-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル}アミノ)シクロヘキサン-1-オール（122 mg）、トリフルオロ酢酸（0.48 mL）、ジクロロメタン（2 mL）の混合物を、室温にて5時間撹拌した。反応混合物を氷冷下撹拌しながら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を発泡が収まるまで加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、5-(ジフルオロメチル)-2-(4-{[(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール（58 mg）を固体として得た。
実施例１１７
　2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（62 mg）、DIPEA（33 μL）、ジクロロメタン（1.6 mL）の混合物に、氷冷下撹拌しながら無水酢酸（18 μL）を加え、その後室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾取した固体をジクロロメタンにて洗浄後、乾燥して、1-(1-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]ピリダジン-6-イル)エタン-1-オン（58 mg）を固体として得た。
実施例１２４
　5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-ピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール（100 mg）とTHF（4 mL）の混合物に、室温にて(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)メタノール（86 mg）と酢酸ナトリウム（55 mg）を加え、同温にて10分間撹拌した。得られた混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（125 mg）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルム/メタノール（9/1）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物にヘキサン/酢酸エチルを加えてトリチュレーションした。固体を濾取し、減圧下乾燥して、5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール（72 mg）を固体として得た。
実施例１２６
　2-(4-{[(3R)-ピペリジン-3-イル]アミノ}-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（71 mg）、[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ]トリ(メチル)シラン（72 μL）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（17 mg）、酢酸（16 μL）、THF（1 mL）、メタノール（1 mL）の混合物を、49～54℃にて15.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、10%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH 約7～8とした後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、2-(4-{[(3R)-1-シクロプロピルピペリジン-3-イル]アミノ}-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（15 mg）を固体として得た。
実施例１２７
　2-(4-{[(1R,2S)-2-{[tert-ブチルジ(メチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール（60 mg）とメタノール（2 mL）の混合物に、室温にて塩酸（12 M, 0.5 mL）を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水酸化ナトリウム水溶液（1 M, 6 mL）を加えた後、クロロホルムとクロロホルム/メタノール（9/1）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物にヘキサン/酢酸エチルを加えてトリチュレーションした。固体を濾取し、減圧下乾燥して、2-(4-{[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール（25.7 mg）を固体として得た。
実施例１２８
　(3R)-3-({1-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（29 mg）とジクロロメタン（2 mL）の混合物に、室温にてTFA（0.5 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した後、残渣にTHF（4 mL）、酢酸ナトリウム（15 mg）、(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)メタノール（25 mg）を加え、室温にて10分間撹拌した。得られた混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（36 mg）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール（9/1）にて抽出した。水層に1M 塩酸を加えて中和した後、クロロホルム/メタノール（9/1）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物にヘキサン/酢酸エチルを加えてトリチュレーションした。固体を濾取し、減圧下乾燥して、2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール（14.3 mg）を固体として得た。
実施例１２９
　2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（300 mg）、アセトニトリル（5 mL）、水（5 mL）の混合物に25℃にてオキソン（登録商標）（1.3 g）を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶液を濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル、水を加え、凍結乾燥して、4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-1-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-7,8-ジヒドロ-6λ6-チオピラノ[3,4-d]ピリダジン-6,6(5H)-ジオン（185 mg）を固体として得た。
実施例１３２
　2-(7,7-ジメチル-4-{[(3R)-ピペリジン-3-イル]アミノ}-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（50 mg）、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル（19 μL）、トリエチルアミン（49 μL）、エタノール（1.2 mL）の混合物を、54～62℃にて17時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、水を加えて、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル、その後ジクロロメタン/メタノール）にて精製した。得られた精製物をトルエンに溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をトルエンで洗浄し、10%塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/ヘキサン/メタノール、その後ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、2-(4-{[(3R)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-3-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（6 mg）を固体として得た。
実施例１３３
　2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（150 mg）とジクロロメタン（1.5 mL）の混合物に室温にて塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 0.11 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチル（3 mL）を加えて50℃にて48時間撹拌した。室温に冷却した後、固体を濾取し、冷酢酸エチル（1 mL）にて洗浄した。減圧下乾燥して、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール一塩酸塩（149 mg）を結晶として得た。
実施例１３４
　2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール（100 mg）とジクロロメタン（2 mL）の混合物に室温にて塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 0.074 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチル（2 mL）を加えて室温にて120時間撹拌した。混合物を氷冷した後、固体を濾取し、冷酢酸エチル（1 mL）にて洗浄した。減圧下乾燥して、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール一塩酸塩（103 mg）を固体として得た。
実施例１３５
　2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール（100 mg）とジクロロメタン（2 mL）の混合物に室温にて塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 0.071 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチル（2 mL）を加えて室温にて120時間撹拌した。混合物を氷冷した後、固体を濾取し、冷酢酸エチル（1 mL）にて洗浄した。減圧下乾燥して、2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール一塩酸塩（95 mg）を結晶として得た。
実施例１３６
　5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール（100 mg）とジクロロメタン（2 mL）の混合物に室温にて塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 0.147 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチル（2 mL）を加えて室温にて120時間撹拌した。混合物を氷冷した後、固体を濾取し、冷酢酸エチル（1 mL）にて洗浄した。減圧下乾燥して、5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール二塩酸塩（122 mg）を固体として得た。
　上記製造例若しくは実施例の方法と同様にして、後記表に示す製造例及び実施例の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
　式(I)の化合物又はその塩は、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療薬として使用できることが期待される。
 

Claims (19)

  1. 　式（I）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    環AはC5-8シクロアルケニル、5～11員の部分不飽和ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
    R1は同一又は互いに異なって、OH、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-C3-8シクロアルキルであり、
    R2は同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-アリール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、オキソ、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルであり、
    Lは-NR3-、-O-又は-CR4R5-であり、
    R3はH又はC1-6アルキルであり、
    R4及びR5は同一又は互いに異なってH又はC1-6アルキルであり、
    R6は1～4個の同一の又は互いに異なるR7で置換されているC1-6アルキル、-C1-6アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR8で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)、-C1-6アルキレン-(1～4個の同一の又は互いに異なるR9で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル)、1～4個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～4個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルであり、
    R7は-OR12、-NR13R14、ハロゲン、又はシアノであり、
    R8及びR10はC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、-C1-6アルキレン-NR13R14、ハロゲン、又はシアノであり、
    R9及びR11はC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、-C1-6アルキレン-NR13R14、ハロゲン、シアノ、オキソ、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルであり、
    R12はH、又はC1-6アルキルであり、
    R13及びR14は、同一又は互いに異なって、H、C1-6アルキル、又は-C(O)-C1-6アルキルであり、
    nは1～4の整数であり、置換基であるR1の数を表し、
    mは0～3の整数であり、置換基であるR2の数を表し、
    ただし、環Aがアリール又はヘテロアリールの場合、式（I）は式（Ia）であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     R1aは同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-C3-8シクロアルキルであり、
    kは0～3の整数であり、置換基であるR1aの数を表す。）
  2. 　環AがC5-8シクロアルケニル、5～8員の部分不飽和ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
    　R2が同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-アリール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　式（I）が式（Ia）である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. 　環AがC5-8シクロアルケニル、又は5～8員の部分不飽和ヘテロシクリルである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. 　式（I）が式（Ia）であり、
    　R1aが同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、
    　R2が同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、オキソ、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルであり、
    　Lが-NR3-、-O-又は-CR4R5-であり、
    　R3がHであり、
    　R4及びR5がHであり、
    　R6が1個のR7で置換されているC1-6アルキル、-C1-6アルキレン-(1個のR8で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)、-C1-6アルキレン-(4～7員の飽和ヘテロシクリル)、1～2個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～2個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルであり、
    　R7が-OR12又は-NR13R14であり、
    　R8及びR10がC1-6アルキル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、ハロゲン、又はシアノであり、
    　R9及びR11がC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、-OR12、オキソ、又は-C(O)-C1-6アルキルであり、
    　R12がHであり、
    　R13及びR14が共にHであるか、又は、R13が-C(O)-C1-6アルキルであり、R14がHであり、
    　kが0～2の整数であり、置換基であるR1aの数を表し、
    　mが0～2の整数であり、置換基であるR2の数を表す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  6. 　環AがC5-8シクロアルケニル又は5～11員の部分不飽和ヘテロシクリルであり、
    　Lが-NR3-であり、
    　R6が1個のR7で置換されているC1-6アルキル、1～2個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～2個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルであり、
    　R10がC1-6アルキル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、ハロゲン、又はシアノであり、
    　R11がC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、-OR12、オキソ、又は-C(O)-C1-6アルキルである、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  7. 　環AがC5-8シクロアルケニル又は5～8員の部分不飽和ヘテロシクリルであり、
    　R1aが同一又は互いに異なって、ハロゲノC1-6アルキル、ハロゲン、又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、
    　R2がC1-6アルキルであり、
    　R6が1～2個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～2個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルであり、
    　R10がC1-6アルキル又は-OR12であり、
    　R11がC1-6アルキル又は-OR12であり、
    　kが1又は2であり、置換基であるR1aの数を表し、
    　mが0又は1であり、置換基であるR2の数を表す、請求項６に記載の化合物又はその塩。
  8. 　式（I）が式（Ia）であり、
    　環Aが5～11員の部分不飽和ヘテロシクリルであり、
    　R1aが同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、
    　R2が同一又は互いに異なって、C1-6アルキル、オキソ、-C(O)-C1-6アルキル、又は-S(O)2-C1-6アルキルであり、
    　Lが-NR3-であり、
    　R3がHであり、
    　R6が1個のR7で置換されているC1-6アルキル、1～2個の同一の又は互いに異なるR10で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～2個の同一の又は互いに異なるR11で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルであり、
    　R7が-OR12又は-NR13R14であり、
    　R10がC1-6アルキル、-OR12、-NR13R14、-C1-6アルキレン-OR12、ハロゲン、又はシアノであり、
    　R11がC1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、-OR12、オキソ、又は-C(O)-C1-6アルキルであり、
    　R12がHであり、
    　R13及びR14が共にHであるか、又は、R13が-C(O)-C1-6アルキルであり、R14がHであり、
    　kが0～2の整数であり、置換基であるR1aの数を表し、
    　mが0～2の整数であり、置換基であるR2の数を表す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  9. 　式（I）が式（If）、（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Iu）、（Iv）、（Iw）、又は（Iy）であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　R11がC1-6アルキル又は-OR12であり、
    　mが0である、請求項８に記載の化合物又はその塩。
  10. 　式（I）が式（Ih）であり、
    　R10がC1-6アルキル、-OR12、又はシアノであり、
    　R13が-C(O)-C1-6アルキルであり、R14がHである、請求項９に記載の化合物又はその塩。
  11. 　化合物が、
    2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール、
    2-(4-{[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    5-クロロ-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
    2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル)フェノール、
    5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
    5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
    2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、及び
    5-(ジフルオロメチル)-2-(4-{[(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール
    からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  12. 　化合物が、
    2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール、
    2-(4-{[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    5-クロロ-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
    2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
    5-(ジフルオロメトキシ)-2-(4-{[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール、
    2-(4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、及び
    5-(ジフルオロメチル)-2-(4-{[(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリダジン-1-イル)フェノール
    からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  13. 　請求項１に記載の化合物又はその塩、及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  14. 　NLRP3インフラマソーム活性化抑制剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 　炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 　炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  17. 　炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  18. 　炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療に使用するための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  19. 　請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療方法。
     
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