JP2017538734A - PI3Kβ阻害剤としてのイミダゾピリダジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
その互変異性体及び立体異性体形態
(式中、R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
を示し;
R2は、
を示し;
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又はハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
Rqは、ハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
又は−NH−C1〜4アルキル−OHを示し;
Yは、−CH2−又は−NH−を示し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)若しくは(a−5)の構造:
を形成し;
Xは、−NH−、−O−又は−N(C1〜3アルキル)−を示し;
両R7置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択されるか;又は両R7置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル若しくはオキセタニルを形成し;
両R8置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択されるか;又は両R8置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル若しくはオキセタニルを形成し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
Arは、任意選択で、ヒドロキシで置換されたフェニルを示し;
各Hetaは、独立に、O、S、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、及び1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換され;あるいは、前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する2つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基、1つのC1〜4アルキル及び1つのヒドロキシ置換基、又は1つのヒドロキシ置換基で置換されており;
pは、1又は2を示す);
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
が形成され;
特に、前述の例で、環Bが、3−アゼチジニルを示す場合には、下記のスピロ部分:
が形成される。
(式中、R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
を示し;
R2は、
を示し;
R3は、C1〜4アルキル;又はハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
Yは、−CH2−又は−NH−を示し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)若しくは(a−5)の構造:
を形成し;
Xは、−NH−、−O−又は−N(C1〜3アルキル)−を示し;
両R7置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択されるか;又は両R7置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル若しくはオキセタニルを形成し;
両R8置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択されるか;又は両R8置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル若しくはオキセタニルを形成し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
Arは、任意選択で、ヒドロキシで置換されたフェニルを示し;
各Hetaは、独立に、O、S、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、及び1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換され;あるいは、前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する2つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基、1つのC1〜4アルキル及び1つのヒドロキシ置換基、又は1つのヒドロキシ置換基で置換されており;
pは、1又は2を示す);
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
(式中、R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
を示し;
R2は、
を示し;
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又はハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
Rqは、ハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
又は−NH−C1〜4アルキル−OHを示し;
Yは、−CH2−又は−NH−を示し;
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)若しくは(a−5)の構造を形成し;
Xは、−NH−又は−O−を示し;
両R7置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択され;
両R8置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択され;
R5は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
Arは、任意選択で、ヒドロキシで置換されたフェニルを示し;
各Hetaは、独立に、O、S、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、及び1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換され;あるいは、前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する2つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は1つのS(=O)2を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;
pは、1又は2を示す);
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
(式中、R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
を示し;
R2は、
を示し;
R3は、C1〜4アルキル;又はハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
Yは、−CH2−又は−NH−を示し;
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)若しくは(a−5)の構造を形成し;
Xは、−NH−又は−O−を示し;
両R7置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択され;
両R8置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択され;
R5は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
Arは、任意選択で、ヒドロキシで置換されたフェニルを示し;
各Hetaは、独立に、O、S、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、及び1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換され;あるいは、前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する2つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は1つのS(=O)2を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;
pは、1又は2を示す);
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
(式中、R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
を示し;
R2は、
を示し;
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又はハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
Rqは、−NH2を示し;
Yは、−CH2−又は−NH−を示し;
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−2)若しくは(a−4)の構造を形成し;
Xは、−NH−又は−N(C1〜3アルキル)−を示し;
両R7置換基は、水素であり;
両R8置換基は、水素であり;
R5は、水素を示し;
R6は、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
Arは、フェニルを示し;
各Hetaは、独立に、O、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、及び1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換され;あるいは、前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する2つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し;
環Bは、1つのS(=O)pを含有する4員飽和ヘテロシクリルを示し;
pは、2を示す);
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
(式中、R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
を示し;
R2は、
を示し;
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又はハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
Rqは、−NH2を示し;
Yは、−CH2−又は−NH−を示し;
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−2)若しくは(a−4)の構造を形成し;
Xは、−NH−を示し;
両R7置換基は、水素であり;
両R8置換基は、水素であり;
R5は、水素を示し;
R6は、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
Arは、フェニルを示し;
各Hetaは、独立に、O、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、及び1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換され;あるいは、前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する2つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し;
環Bは、1つのS(=O)pを含有する4員飽和ヘテロシクリルを示し;
pは、2を示す);
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
(式中、R1は、−NH2を示し;
R2は、
を示し;
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又は1つの−OH又はハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;特にR3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又は1つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
Rqは、−NH2を示し;
Yは、−CH2−を示し;
R4aは、C1〜4アルキル、又は1つのHetaで置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、ハロ、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
各Hetaは、独立に、O、S(=O)p及びNから各々独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、ヒドロキシ、及び1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換され;
pは、2を示す);
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
(式中、R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
を示し、
R2は、
を示し、
R3は、C1〜4アルキル;又はハロ、−OH、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
Yは、−CH2−又は−NH−を示し;
R4aは、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のHeta置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−2)の構造を形成し;
Xは、−NH−を示し;
両R7置換基は、水素であり;
両R8置換基は、水素であり;
各Hetaは、独立に、O、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する6員飽和ヘテロシクリルを示し;
pは、2を示す);
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
(i)R2は、
を示し;
(ii)R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又はハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;Rqは、−NH2を示し;
特にR3は、C1〜4アルキル;又はハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
(iii)R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−2)若しくは(a−4)の構造を形成し;
(iv)Xは、−NH−を示し;
(v)両R7置換基は、水素であり;
(vi)両R8置換基は、水素であり;
(vii)R5は、水素を示し;
(viii)R6は、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
(ix)Arは、フェニルを示し;
(x)各Hetaは、独立に、O、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、及び1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換され;あるいは、前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する2つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し;
(xi)環Bは、1つのS(=O)pを含有する4員飽和ヘテロシクリルを示し;
(xii)pは、2を示す。
(i)R2は、
を示し;
(ii)R3は、C1〜4アルキル;又はハロ、−OH、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
(iii)R4aは、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のHeta置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−2)の構造を形成し;
(iv)Xは、−NH−を示し;
(v)両R7置換基は、水素であり;
(vi)両R8置換基は、水素であり;
(vii)各Hetaは、独立に、O、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する6員飽和ヘテロシクリルを示し;
(viii)pは、2を示す。
(i)R1は、−C(=O)NH2、−NH2、
を示し;
(ii)R2は、
を示し;
(iii)R3は、C1〜4アルキル;又は1つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;特にR3は、CH3又は−CH2−OHを示し;
(iv)R4aは、C1〜4アルキルを示し;特にR4aは、メチルを示し;
R4bは、1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;特にR4bは、CF3を示す。
(i)R1は、−NH2を示し;
(ii)R2は、
を示し;
(iii)R3は、1つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;特にR3は、−CH2−OHを示し;
(iv)Yは、−CH2−を示し;
(v)R4aは、C1〜4アルキルを示し;特にR4aは、メチルを示し;
R4bは、1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;特にR4bは、CF3を示す。
R2は、
を示し;
Yは、−CH2−を示す。
R4aは、水素、C1〜4アルキル、又は−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示す。
R4aは、C1〜4アルキルを示し;特にR4aは、メチルを示し;
R4bは、1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;特にR4bは、CF3を示す。
R4aは、C1〜4アルキルを示し;特にR4aは、メチルを示す。
R4bは、1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;特にR4bは、CF3を示す。
R4a及びR4bは、水素以外である。
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−2)若しくは(a−4)の構造を形成する。
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示す。
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、C1〜4アルキルを示す。
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−2)若しくは(a−4)の構造を形成する。
R3は、C1〜4アルキル;又はハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示す。
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又はハロ、−OH、−NH2、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;Rqは、−OH又は−NH2を示す。
R3は、ハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示す。
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示す。
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示す。
R3は、他の実施形態のいずれかにおいて定義される通りの1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示す。
R1は、
を示し;
Yは、−NH−を示す。
R2は、
を示す。
R2は、
を示す。
R3は、1つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;特にR3は、−CH2−OHを示す。
R1は、−C(=O)NH2、−NH2、
を示す。
R1は、−C(=O)NH2、−NH2、
を示す。
R1は、
を示す。
R1は、−C(=O)NH2又は−NH2を示す。
R1は、−NH2を示す。
R3は、C1〜4アルキル;又はハロ、−OH、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
特にR3は、C1〜4アルキル;又はハロ、−OH、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
より具体的には、R3は、C1〜4アルキル;又は1つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
さらに具体的には、R3は、C1〜4アルキルを示す。
を示す。
pは、1又は2を示す。
両R7置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択され;
両R8置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択される。
を示し;
Zは、−NH−、−S−、−O−又は−S(O)2−を示し;特にZは、−S(O)2−を示し;
nは、0、1又は2を示し;
mは、1、2又は3を示し;但し、mは、nが0のとき、値1ではない。
を示す。
を示すR2は、
に限定される。
を示すR2は、それぞれ
に限定される。
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
このセクションでは、文脈から別のことが指示されない限り、式(I)は、本明細書に定義する通りの他の亜群及び例も全て含む。
1:例えば90℃などの好適な温度、任意選択で、例えばN,N−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で;
2:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、並びに例えば100℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において、
3:R2Hの場合:
−溶媒を一切用いず、120℃などの好適な温度で
−あるいは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)などの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、及び例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば、100〜120℃の好適な温度で;
R2B(OH)2又はR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、並びに例えば、ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
4:R2Hの場合:
−溶媒を一切用いず、120℃などの好適な温度で
−あるいは、Ruphosなどの好適なリガンド、例えばPd2dba3などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、及び例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100〜120℃の好適な温度で;
R2B(OH)2又はR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
5:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、及び例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器において;
6:例えばジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、及び例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下、例えば−70℃などの好適な温度で;
7:例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、例えば、ドライアイスなどの好適な二酸化炭素源、及び例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−70℃などの好適な温度で;
8:例えばヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)などの好適な触媒、及び例えばTHF/水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下、例えば95℃などの好適な温度で;
9:例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)などの好適な触媒、及び例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
10:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、トリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃又は120℃などの好適な温度で;
11:密閉容器において、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば65℃などの好適な温度で;
12:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及び例えばTHF/水若しくはメタノール/水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下で;
あるいは、例えば塩酸などの好適な酸、及び例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下で;
13:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基、及び例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下で;
14:例えば硫酸などの好適な酸、及びメタノール(MeOH)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
15:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばNa2CO3の水溶液などの好適な塩基、及び例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下、例えば120℃などの好適な温度で。
であるR1aに限定され、且つ他の変数が式(Ic)に示す通りである式(I)の化合物;及びR1が、−NH2であり、且つ他の変数が式(Id)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム2に従って製造することができ、ここで、PGは、例えば2−テトラヒドロピラン、N,N−ジメチルホルムアミドなどの保護基であり、R1aは、上に定義した通りである。スキーム2の他の変数は全て、本発明の範囲に従って定義される。
1:ヨウ化銅、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、マイクロ波の照射下、及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、例えば、185℃などの好適な温度で;
2:(PG)R1aB(OH)2又は(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次に、この溶液(の/への)中間体(VII)の任意選択でのTHF溶液と、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒との混合物(への)添加、60〜100℃の好適な温度での加熱;
3:例えばp−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン又はメタノールなどの好適な溶媒中、例えば50又は100℃などの好適な温度で;
4:密閉容器において、例えば、ヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、N,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、110℃などの好適な温度で。
1:R2Hの場合:
−溶媒を一切用いず、120℃などの好適な温度で
−あるいは、Ruphosなどの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、及び例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100〜120℃の好適な温度で;
R2B(OH)2又はR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば、80℃などの好適な温度で;
2:例えば2,2,6,6−テトラメチルピペリジンなどのアミン、例えばブチルリチウムなどの脱プロトン化剤、及び例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で;
3:例えば塩酸などの好適な酸、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば70℃などの好適な温度の存在下;
4:任意選択で例えばN,N−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下、例えば90℃の好適な温度で;
5:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、及び例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
6:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、トリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃又は120℃などの好適な温度で;
7:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、並びに例えば100℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において;
8:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、並びに例えば100℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において。
1:例えば90℃などの好適な温度で、任意選択で例えばN,N−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で;
2:例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下、及びマイクロ波条件下の密閉容器において、例えば160℃などの好適な温度で;
3:(W3が、ヨードを示す場合)、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、及び例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
4:R2Hの場合:−溶媒を一切用いず、25℃などの好適な温度で
R2B(OH)2又はR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば、80℃などの好適な温度で;
5:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、並びに例えば100℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において。
1:例えば90℃などの好適な温度で、例えばN,N−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で;
2:R2Hの場合:
−溶媒を一切用いず、105℃などの好適な温度で
−あるいは、Ruphosなどの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、及び例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃の好適な温度で;
R2B(OH)2又はR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えば、ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
3:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、並びに例えば100℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において;
4:例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下で;
5:R2Hの場合:
−溶媒を一切用いず、120℃などの好適な温度で
−あるいは、Ruphosなどの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、及び例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2又はR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
6:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば100℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において;
7:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及び例えばメタノールと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で。
1:R2Hの場合:
−溶媒を一切用いず、120℃などの好適な温度で
−あるいは、Ruphosなどの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、及び例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃の好適な温度で;
R2B(OH)2又はR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、並びに例えば、ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
2:例えば塩酸などの好適な酸、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば70℃などの好適な温度の存在下;
3:例えばエタノール、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下、例えば70℃又は90℃などの好適な温度で;
4:例えばエタノール、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下、例えば70℃又は90℃などの好適な温度で;
5:R2Hの場合、溶媒を一切用いず、90℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2又はR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
6:例えば水素化ホウ素カリウム又は水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤、任意選択で例えば塩化リチウムなどの好適な添加剤、例えばTHFなどの好適な溶媒、及び又は0℃などの好適な温度、又は還元剤に応じた溶媒還流の存在下で;
7:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば100℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において;
8:水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤、及び例えばTHFなどの好適な溶媒又は及び0℃などの好適な温度の存在下で。
1:例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤及び例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で;
2:例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、及びテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下、例えば−70℃などの好適な温度で;
3:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、及び例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば95℃などの好適な温度で;
4:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、トリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃又は120℃などの好適な温度で;
5:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及びTHF/水若しくはMeOH/水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒混合物の存在下、任意選択でこれに続き、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの好適な脱保護剤の使用、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下で;
あるいは、例えば塩酸などの好適な酸、及び例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下で;
6.水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及びTHF/水若しくはMeOH/水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒混合物の存在下で;
あるいは、例えば塩酸などの好適な酸、及び例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下で;
7.例えば硫酸などの好適な酸、及びメタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃の好適な温度で;
8:例えばヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)などの好適な触媒、及び例えばTHF/水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下、例えば95℃などの好適な温度で;
9:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基、及び例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下で。
であるR1aに限定され、且つ他の変数が式(Ig)に示す通りである式(I)の化合物;及びR1が、−NH2であり、且つ他の変数が式(Ih)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム8に従って製造することができ、ここで、他の変数は全て、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
1:ヨウ化銅、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、マイクロ波の使用、例えば185℃などの好適な温度、続いて、THF、ジオキサン若しくは;ジクロロメタンなどの好適な溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウム、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な試薬によるtert−ブチルジメチルシリル基の脱保護;
2:(PG)R1aB(OH)2又は(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度、続いて、この溶液(の/への)中間体(XXXVI)の任意選択でのTHF溶液と、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒との混合物(への)添加、60〜100℃の好適な温度での加熱;
3:例えばp−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば50又は100℃などの好適な温度で;
4:密閉容器において、例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、N,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、110℃などの好適な温度、続いて、THF、ジオキサン若しくはジクロロメタンなどの好適な溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウム、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な試薬によるtert−ブチルジメチルシリル基の脱保護。
1:例えばエタノール、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下、例えば70℃又は90℃などの好適な温度で;
2:例えばPd(PPh3)4又はPd2(OAc)2などの好適な触媒、任意選択で4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンなどの好適なリガンド、トリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃又は120℃などの好適な温度で;
3:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば100℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において;
4:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及び例えばTHF/水若しくはMeOH/水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下で。
であるR1aに限定され、且つ他の変数が式(Ij)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム10に従って製造することができる。スキーム10において、R9は、H又はCH3として定義され、R10は、−C1〜4アルキル−SO2−CH3又は−C1〜4アルキル−OHとして定義される。スキーム10の他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
1:THF、ジオキサン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で;
2:例えば80℃などの好適な温度、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化試薬の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中で;
3:例えばトリアセトキシホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
4:密閉容器において、例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、N,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、110℃などの好適な温度、任意選択でこれに続き、THF、ジオキサン若しくはジクロロメタンなどの好適な溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウム、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な試薬による保護基の切断;
5:(PG)R1aB(OH)2又は(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、並びに例えば、ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、続いて、この溶液(の/への)中間体(XXXXVI)の任意選択でのTHF溶液と、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒との混合物(への)添加、60〜100℃の好適な温度での加熱;
6:例えばp−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば50又は100℃などの好適な温度で。
であるR1aに限定され、且つ他の変数が式(Im)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム11に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
1:例えばジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下、及び例えばTHFなどの好適な溶媒中で;
2:例えばエタノールなどの好適な溶媒中、例えば80℃などの好適な温度で;
3:塩化アシルの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
カルボン酸の場合、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばTHF及びジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
4:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器において;
5:(PG)R1aB(OH)2又は(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次に、この溶液(の/への)中間体(L)の任意選択でのTHF溶液と、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒との混合物(への)添加、60〜100℃の好適な温度での加熱;
6:例えばp−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば50又は100℃などの好適な温度で;
7:例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、例えば50℃又は70℃などの好適な温度で。
であるR1aに限定され、且つ他の変数が式(Io)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム12に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
1.例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下;例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
2:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器において;
3:(PG)R1aB(OH)2又は(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次に、この溶液(の/への)中間体(LII)の任意選択でのTHF溶液と、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒との混合物(への)添加、60〜100℃の好適な温度での加熱;
4:例えばp−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば50又は100℃などの好適な温度で;
5:例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、例えば室温、50℃又は70℃などの好適な温度で。
であるR1aに限定され、且つ他の変数が式(Iq)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム13に従って製造することができ、ここで、ハロ1aは、Cl、Br又はIとして定義され、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
1.密閉容器において、例えば、ヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、110℃などの好適な温度で;
2:例えばN−ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化試薬の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中で;
3:例えば100℃などの温度で又は温度140℃のマイクロ波で、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの好適な触媒、例えば2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムtert−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
4:例えば120℃などの温度で、例えばトルエンなどの好適な溶媒中;
5:密閉容器において、例えば100℃などの温度で又は温度140℃のマイクロ波照射下で、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの好適な触媒、例えば2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムtert−ブトキシドなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
6:例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中の、例えばN−ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化試薬の存在下、
7:(PG)R1aB(OH)2又は(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、並びに例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次に、この溶液(の/への)中間体(LVII)の任意選択でのTHF溶液と、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒との混合物(への)添加、60〜100℃の好適な温度での加熱;
8:例えば100℃などの温度で又は温度140℃のマイクロ波で、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの好適な触媒、例えば2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムtert−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
9:例えばp−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、及び例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば50又は100℃などの好適な温度で;
10:例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば50℃又は70℃などの好適な温度で。
であるR1aに限定され、且つ他の変数が式(Iq)に示す通りである式(I)の化合物;
R1が、−C(=O)OHであり、且つ他の変数が式(Ir)に示す通りである式(I)の化合物;及び
R1が、−C(=O)NH2であり、且つ他の変数が式(Is)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム14に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
1:例えばN−ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化試薬の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中で;
2:例えば100℃などの温度で又は温度140℃のマイクロ波で、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの好適な触媒、例えば2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムtert−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
3:例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、及び例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの温度で;
4:密閉容器において、例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、110℃などの好適な温度で;
5:(PG)R1aB(OH)2又は(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次に、この溶液(の/への)中間体(LXII)の任意選択でのTHF溶液と、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒との混合物(への)添加、60〜100℃の好適な温度での加熱;
6:例えばp−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば50又は100℃などの好適な温度で;
7:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、トリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃又は120℃などの好適な温度で;
8:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及びTHF/水若しくはMeOH/水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒混合物の存在下で;
9:密閉容器において、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば65℃の好適な温度で。
であるR1aに限定され、且つ他の変数が式(Iu)に示す通りである式(I)の化合物;
R1が、−C(=O)OHであり、且つ他の変数が式(Iv)に示す通りである式(I)の化合物;及び
R1が、−C(=O)NH2であり、且つ他の変数が式(Iw)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム15に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
1:(PG)R1aB(OH)2又は(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次に、この溶液(の/への)中間体(LXIV)の任意選択でのTHF溶液と、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒との混合物(への)添加、60〜100℃の好適な温度での加熱;
2:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、トリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃又は120℃などの好適な温度で;
3:例えばp−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば50又は100℃などの好適な温度で;
4:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基、及び例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下で;
5:例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの好適な脱保護試薬の存在下、例えばTHFなどの好適な溶媒中で;
6:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及びTHF/水若しくはMeOH/水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒混合物の存在下で。
1.例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤、及び例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で;
2:例えばN−ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化試薬の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中で;
3.例えば100℃などの温度で又は温度140℃のマイクロ波で、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの好適な触媒、例えば2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、及び例えばトルエンなどの好適な溶媒中で;
4:例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、及び例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃の好適な温度で;
であるR1aに限定され、且つ他の変数が式(Iy)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム17に従って製造することができ、ここで、m1は、0、1、2又は3を示し;n1は、0、1、2又は3を示し;但し、n1+m1≦3であり;且つ他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば80℃などの好適な温度、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化試薬の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中で;
2:例えば0℃又は−78℃などの好適な温度、例えばTHFなどの好適な溶媒中で;
3.例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で;
4:例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、及び例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下、例えば−70℃などの好適な温度で;
5:密閉容器において、例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、110℃などの好適な温度で;
6:例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの好適な脱保護試薬の存在下、例えばTHFなどの好適な溶媒中で;
7:(PG)R1aB(OH)2又は(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、並びに例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次に、この溶液(の/への)中間体(LXXV)の任意選択でのTHF溶液と、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒との混合物(への)添加、60〜100℃の好適な温度での加熱;
8:例えばp−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば50又は100℃などの好適な温度で。
1:例えば、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;「DAST」は、三フッ化ジエチルアミノイオウを意味する;
2:密閉容器において、例えば、ヨウ化銅などの好適な溶媒の存在下、例えば、L−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、例えば、110℃の好適な温度で。
1:例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で。
1:密閉容器において、例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、110℃などの好適な温度で;
2:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
3:例えば80℃などの好適な温度、例えばエタノールなどの好適な溶媒中で;
4:塩化アシルの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
カルボン酸の場合、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばTHF及びジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中で。
1:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
2:THF、ジオキサン若しくはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で;
3:例えばジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下、及び例えばTHFなどの好適な溶媒中で;
4:塩化アシルの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
カルボン酸の場合、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばTHFとジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中で。
であるR1aに限定され、且つ他の変数が式(Iga)に示す通りである式(I)の化合物;及びR1が、−NH2であり、且つ他の変数が、式(Iha)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム22に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
1:例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
2:塩化アシルの場合、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
カルボン酸の場合、例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばDMFなどの好適な溶媒中で。
であるR1aに限定され、且つ他の変数が式(Igb)に示す通りである式(I)の化合物;及びR1が、−NH2であり、且つ他の変数が、式(Ihb)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム23に従って製造することができる。
を示し、PG1は、例えばtert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの保護基を示す。
1:例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばDMFなどの好適な溶媒中で;
2:例えばジクロロメタン又はメタノールなどの好適な溶媒中の例えばトリフルオロ酢酸又は塩化水素などの酸の存在下で。
1:例えば水酸化ナトリウム一水和物などの好適な塩基、例えばテトラヒドロフランとエタノールの混合物などの好適な溶媒の存在下で;
2:例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤及び例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で;
3:R2Hの場合:
−溶媒を一切用いず、120℃などの好適な温度で
−あるいは、Ruphosなどの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、及び例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2又はR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で。
1:例えば80℃などの好適な温度、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化試薬の存在下、例えばトルエンなどの好適な溶媒中で;
2:例えば室温などの好適な温度、例えば水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で;
3:例えば室温などの好適な温度、例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で;
4:例えば0℃などの好適な温度、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、塩化ニッケル(II)などの好適な触媒の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で。
1:例えば室温などの好適な温度、例えば塩酸水溶液などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で。
1.任意選択で密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
2.密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば115℃などの好適な温度で;
3:例えば60℃などの好適な温度、例えば塩酸水溶液などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で。
1.任意選択で密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
2:例えば室温などの好適な温度、例えば塩酸水溶液などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で。
であるR2aに限定され、他の変数が式(Iha)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム29に従って製造することができ、ここで、ハロ1bは、Cl、Br又はIとして定義され、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
1.例えばN−メチル−2−ピロリジノンなどの好適な溶媒中、70℃〜80℃の範囲の好適な温度、任意選択で分子篩4Åの存在下で;
2:例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばN−メチル−2−ピロリジノンなどの好適な溶媒中、80℃〜90℃の範囲の好適な温度で;
3:任意選択で密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、並びに例えば120℃などの好適な温度の存在下;
4:任意選択で密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば100℃などの好適な温度の存在下;
5:例えば酢酸パラジウム(Pd(Oac)2)などの好適な触媒、例えば4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)などの好適なリガンド、例えばナトリウムフェノキシド三水和物又は水性水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中、100〜120℃の範囲の好適な温度で;
6:例えば水性塩酸などの好適な酸の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば65℃などの好適な温度で又は溶媒を還流させながら。
であるR2aに限定され、他の変数が式(Ida)に示す通りである式(I)の化合物は、下記の反応スキーム30に従って製造することができ、ここで、ハロ1bは、Cl、Br又はIとして定義され、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
1:例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばN−メチル−2−ピロリジノンなどの好適な溶媒中、80℃〜90℃の範囲の好適な温度で;
2:任意選択で密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば120℃などの好適な温度の存在下;
3:任意選択で密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば100℃などの好適な温度の存在下;
4:例えば酢酸パラジウム(Pd(Oac)2)などの好適な触媒、例えば4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)などの好適なリガンド、例えばナトリウムフェノキシド三水和物又は水性水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中、100〜120℃の範囲の好適な温度で;
6:例えば塩酸水溶液などの好適な酸の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば65℃などの好適な温度で又は溶媒を還流させながら。
本発明の化合物は、PI3Kβキナーゼ活性を阻害し、また、任意選択でPI3Kδ阻害活性も有することが判明している。本発明の化合物のいくつかは、代謝を経て、in vivoで、より活性な形態となり得る(プロドラッグ)。
−白金錯体化合物、例えば、任意選択でアミホスチン、カルボプラチン若しくはオキサリプラチンと組み合わせたシスプラチン;
−タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(商標))又はドセタキセル;
−カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhclなどのトポイソメラーゼI阻害剤;
−抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド若しくはテニポシドなどのトポイソメラーゼII阻害剤;
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン;
−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
−任意選択でメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモソロミド、ウラシルと組み合わせた、ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド;
−任意選択で、デクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシンと組み合わせた、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン;
−IGF−1受容体をターゲティングする分子、例えば、ピクロポドフィリン;
−テトラカルシン誘導体、例えば、テトラカルシンA;
−グルココルチコイデン(glucocorticoiden)、例えば、プレドニゾン;
−抗体、例えば、トラスツズマブ(HER2抗体)、リタキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
−エストロゲン受容体アンタゴニスト又は選択的エストロゲン受容体モジュレータ、又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール;
−アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン及びボロゾール;
−レチノイド、ビタミンD又はレチノイン酸などの分化誘導薬及びレチノイン酸代謝遮断薬(RAMBA)、例えば、アキュタン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジン又はデシタビン;
−葉酸拮抗薬、例えば、プレメトレキセド二ナトリウム;
−抗生物質、例えば、アンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
−代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキセート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
−アポトーシス誘導剤及び血管新生抑制剤、例えばBcl−2阻害剤、例えばYC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37又はデカン酸;
−チューブリン−結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール;
−キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮増殖因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えば、フラボペリドール、イマチニブ、メシレート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、サブエロイルアニリドヒドロキサミン酸(SAHA)、デプシペプチド(仏国特許第901228号明細書)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、PS−341、MLN.41又はボルテゾミブ;
−ヨンデリス(Yondelis);
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット又はメタスタット;
−組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキン ディフィティトックス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b;
−MAPK阻害剤;
−レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
−三酸化ヒ素;
−アスパラギナーゼ;
−ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン;
−性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド;
−サリドマイド、レナリドミド;
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ;
−BH3ミメティックス、例えば、ABT−737;
−MEK阻害剤、例えば、PD98059、AZD6244、CI−1040;
−コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチン又はそれらの類似体(例えばダルベポエチンα);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン;
−ステロイドシトクロムP450 17α−ヒドキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン;
−解糖阻害剤、例えば、2−デオキシグルコース;
−ラパマイシン及びラパログなどのmTOR阻害剤、並びにmTORキナーゼ阻害剤;
−PI3K阻害剤及び二重mTOR/PI3K阻害剤;
−オートファジー阻害剤、例えば、クロロキン及びヒドロキシ−クロキン;
−アンドロゲン受容体アンタゴニスト薬、例えば、エンザルタミド又はARN−509;
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えば、ニボルマブ(抗PD−1)、ラムブロリズマブ(抗PD−1)、イピリムマブ(抗CTLA4)、及びMPDL3280A(抗PD−L1)。
注:中間体化合物の製造では、反応中に最終化合物を取得する場合もあった。
中間体1の製造:
3−アミノ−6−クロロピラジン(50g;386mmol)をDMF(500mL)に溶解させた。1−アセトキシ−3−クロロアセトンを添加し(80mL;680mmol)、混合物を90℃で15時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、冷水及びEtOAcに注ぎ込み、K2CO3粉末で塩基性化した(pH=10〜11)。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥まで蒸発させた。
3−アミノ−6−クロロピリダジン(40g;309mmol)をDMF(1200mL)に溶解させた。1−アセトキシ−3−クロロアセトン(80mL;680mmol)及び分子篩4A(40g)を添加した。次に、混合物を90℃で15時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、DCMを添加し、混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。濾過物を冷水に注ぎ込み、K2CO3粉末で塩基性化した(pH=10〜11)。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥まで蒸発させた。
中間体1(29.8g;132mmol)及びモルホリン(330mL;375mmol)の混合物を105℃で20時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を冷水に注ぎ込み、K2CO3粉末で塩基性化した後、DCMを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
水素化アルミニウムリチウム(7.7g;202.7mmol)を少量ずつ中間体103(28g;101.3mmol)のTHF(300mL)溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水(7.7mL)、次に水酸化ナトリウム1N(7.7mL)の水溶液で反応を停止させた。沈殿物をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。濾過物を蒸発させることにより、20gの中間体2を得た。
5℃で、塩化アセチル(6.8mL;96.2mmol)を、中間体2((18.8g;80.2mmol)、トリエチルアミン(16.8mL;0.12mmol)のDCM(350mL)溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶液を水に注ぎ込み、有機層を分離した後、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
中間体3(15.5g;56.1mmol)、1−(クロロメチル)−2−メチル−3−(トリフオロメチル)ベンゼン(14g;67.3mmol)及び炭酸カリウム(11.6g;84mmol)の混合物のジオキサン(210mL)溶液を窒素下で脱ガスした後、トリフェニルホスフィン(2.94g;11.2mmol)及び酢酸パラジウム(1.4g;6.2mmol)を添加し、反応混合物を100℃で15時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ込み、K2CO3固体で塩基性化した後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
水素化リチウム一水和物(9.8g;234mmol)を、中間体4(21g;47mmol)のメタノール(175mL)及び水(56mL)中の混合物に少量ずつ添加した。次に、反応物を室温で15時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。
中間体25(96g;241mmol)とモルホリン(500mL)の混合物を120℃で一晩加熱した。室温まで冷却させた後、反応混合物を濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。沈殿物を濾過し、ACNで洗浄した後、乾燥させることにより、70g(71%)の中間体5を得た。
窒素下、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(0.13g;3.3mmol)を少量ずつ中間体104(1.25g;2.8mmol)のTHF(30mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。水(0.5mL)で注意深く反応を停止させた後、DCMを添加した。反応混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣(1.2g)をDCMに溶解させた。不溶性部分を濾過し、DCMで洗浄してから、乾燥させることにより、0.39g(34%)の中間体5を得た。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、40g;100%DCMから95%DCM、5%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.12g(10%)の中間体5と0.091gの中間体104とを得た。
イミダゾール(5.34g;35.4mmol)を、中間体5(7.2g;17.7mmol)、tert−ブチルジメチルクロロシラン(5g;74.3mmol)の混合物のDMF(25mL)溶液に添加し、反応物を室温で15時間攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
窒素下、−70℃で、n−ブチルリチウム1.6MのTHF(20.6mL;33mmol)溶液を、ジイソプロピルアミン(4.5mL;31.7mmol)のTHF(35mL)溶液に滴下しながら添加した。溶液を−70℃で20分間攪拌した後、中間体6(6.6g;12.7mmol)のTHF(70mL)溶液を滴下しながら添加し、反応物を−70℃で30分間攪拌した。ヨウ素(3.5g;13.9mmol)のTHF(30mL)溶液を滴下しながら添加し、反応混合物を−70℃で1時間攪拌した。NH4Cl(10%)の水溶液を添加した後、反応物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
中間体8の製造:
中間体5(28.1g;69.2mmol)と二酸化マンガン(60.2g;692mmol)の混合物のジオキサン(620mL)溶液を80℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。濾過物を蒸発させることにより、24.7g(88%)の中間体8を得た。
0℃で、塩化メチルマグネシウム(4.1mL、12mmol)を中間体8(2.0g、4.9mmol)のドライTHF(40mL)溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を0℃で1時間、続いて室温で一晩攪拌した。
中間体12の製造:
3−アミノ−6−クロロピリダジン(50g;386mmol)のクロロ−2−プロパノン(154mL;1930mmol)を90℃で15時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、冷水及びEtOAcに注ぎ込み、重炭酸塩の飽和水溶液で塩基性化した。有機層を水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をヘキサン中で粉砕した。沈殿物を濾過し、ペンタンで洗浄した後、乾燥させることにより、31g(48%)の中間体12を得た。
中間体12(6.8g;40.6mmol)、1−(クロロメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(11g;52.7mmol)及び炭酸カリウム(8.4g;60.9mmol)の混合物のジオキサン(170mL)溶液を10分間窒素で脱ガスした。次に、トリフェニルホスフィン(2.2g;8.1mmol)及び酢酸パラジウム(0.91g;4.1mmol)を添加し、反応混合物を100℃で9時間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ込み、EtOAcを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
中間体13(11g;32.3mmol)とモルホリン(60mL;683mmol)の混合物を120℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させ、残渣を水とDCMの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
密閉チューブ内で、中間体105(5g;22.9mmol)、1−(クロロメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(6.2g;29.8mmol)及び炭酸カリウム(4.7g;34mmol)の混合物のジオキサン(78mL)溶液を窒素で10分間脱ガスした。次に、トリフェニルホスフィン(1.2g;4.6mmol)及び酢酸パラジウム(0.54g;2.3mmol)を添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、EtOAcに溶解させた。有機層を塩水で洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
窒素下、−70℃で、リチウムジイソプロピルアミド2Mのヘキサン/THF(27mL;54mmol)溶液を、中間体14(8.4g;21.52mmol)及びヨウ素(5.7g;22.6mmol)のTHF(180mL)溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を1時間攪拌した。NH4Clの10%水溶液を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
中間体16の製造:
窒素下、−70℃で、n−ブチルリチウム1.6MのTHF(9.4mL;14.9mmol)溶液を、ジイソプロピルアミン(2mL;14.4mmol)のTHF(35mL)溶液に滴下しながら添加した。溶液を20分間攪拌した後、中間体6(3g;5.8mmol)のTHF(40mL)溶液を滴下しながら添加し、反応物を−70℃で1時間攪拌した。臭素(0.36mL;6.9mmol)のTHF(30mL)溶液を滴下しながら添加し、反応混合物を−20℃まで昇温させた。NH4Clの10%水溶液で反応混合物の反応を停止させた後、EtOAcを添加した。有機層を傾瀉し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
中間体18の製造:
N−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(65.3g;305.6mmol)とモルホリン(538mL;6.1mmol)の混合物を120℃で24時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を冷水に注ぎ込み、K2CO3粉末で塩基性化した後、DCMを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
中間体18(70g;264.8mmol)のHCl6N(132mL;0.8mmol)の溶液とジオキサン(1500mL)を70℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、濃縮し、残渣を水に注ぎ込んだ。混合物をK2CO3粉末で塩基性化及び飽和させた後、DCMで数回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させることにより、43.1g(91%)の中間体19を得た。
エチル−4−クロロ酢酸(45.3mL;333mmol)を中間体19(24g;133mmol)のEtOH(720mL)懸濁液に滴下しながら添加した。次に、混合物を80℃で15時間加熱した。溶液を室温まで冷却させ、濃縮した。残渣をDCMに溶解させた。沈殿物を濾過し、11gの中間体19を得た。濾過物を乾燥まで蒸発させた。残渣(60g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、1000g;移動相42%ヘプタン、8%CH3OH(0.1%NH4OH)、50%EtOAc)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。中間残渣(16g)をEt2Oから結晶化した。赤色の沈殿物を濾過し、Et2Oですすいでから、真空乾燥することにより、13g(39%)の中間体20を得た。
中間体21(5g;10.81mmol)のTHF(250mL)溶液を還流させた後、水素化ホウ素カリウム(2.33g;43.25mmol)、次に、塩化リチウム(1.83g;43.25mmol)を少量ずつ添加した。反応物を還流させながら7時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。次に、混合物を氷水に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をEt2Oに溶かし、グレーの沈殿物を濾過することにより、2.5g(55%)の中間体22を得た。
窒素下、−70℃で、n−ブチルリチウム1.6MのTHF(7.4mL;11.8mmol)溶液を、ジイソプロピルアミン(1.7mL;11.8mmol)のTHF(10mL)溶液に滴下しながら添加した。溶液を20分間攪拌した。次に、中間体23(2.1g;4.0mmol)のTHF(30mL)溶液を滴下しながら添加し、−70℃で30分間攪拌した。ヨウ素(2g;7.9mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下しながら添加し、反応混合物を−70℃で1時間攪拌した。NH4Clの10%水溶液を添加した後、EtOAcを添加した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
密閉チューブ内で、中間体25(1.3g;3.27mmol)、S−(2−メチルモルホリン)(0.66g;6.54mmol)及び炭酸セシウム(2.13g;6.54mmol)の混合物の2−メチル−2−ブタノール(13mL)溶液を注意深く窒素で脱ガスした。次に、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.153g;0.33mmol)及びPd2dba3(0.3g;0.33mmol)を添加し、混合物を110℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ込み、Celite(登録商標)のパッドで濾過した後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(2g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、80g;移動相95%DCM、5%CH3OH、0.1%NH4OH)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、1.15g(84%)の中間体26(S鏡像体)を得た。
中間体33の製造:
フッ化テトラブチルアンモニウム(2.3mL;2.3mmol)を中間体7(1.5g;2.3mmol)のTHF(23mL)溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、MeOHに溶かし、沈殿物を濾過してから、乾燥させることにより、0.63g(51%)の中間体33を得た。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;99%DCM、1%CH3OH、0.1%NH4OHから98%DCM、2%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.6g(43%)の中間体33を得た。
中間体34の製造:
三フッ化ジエチルアミノイオウ(0.49mL;3.8mmol)を中間体33(0.4g;0.75mmol)のDCM(10mL)中の混合物に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌した。K2CO3の10%水溶液を添加し、20分間攪拌した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、24g、100%DCMから98%DCM、2%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、0.022g(55%)の中間体34を得た。
中間体35の製造:
窒素下、室温で、中間体33(0.7g;1.32mmol)、フタルイミド(0.23g;1.58mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.52g;1.97mmol)のTHF(20mL)溶液に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(0.454g;1.97mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をEt2Oに溶解させ、濾過してから、乾燥させることにより、0.83mgの中間体35を得た。
室温で、ヒドラジン一水和物(0.17mL;2.84mmol)を中間体35(0.51g;0.78mmol)のEtOH(11mL)懸濁液に添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、DCMを添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。不溶性物質を濾過し、DCMで洗浄した。濾過物を蒸発させることにより、0.25g(61%)の中間体36を得た。
ジイソプロピルアミン(0.203mL;1.18mmol)を中間体36(0.250g;0.47mmol)及び塩化アセチル(0.037mL;0.52mmol)のDCM(4.5mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。水とDCMを添加し、混合物をDCMと一緒にChromabond(登録商標)で濾過し、水層をDCMで3回洗浄した。有機層を蒸発させた。残渣(0.225g)をACN/ジエチルエーテルで再結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、0.085g(32%)の中間体37を得た。M.P.:172℃(Koefler)。
中間体38の製造:
密閉チューブ内で、窒素下、PdCl2dppf.DCM(0.019g;0.023mmol)を、中間体7(0.151g;0.23mmol)、1−(テトラヒドロピラン−2−イル)1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.076g;0.28mmol)及び炭酸カリウム(0.64g;0.47mmol)の混合物のジオキサン(4mL)・水(1mL)溶液に添加した。次に、混合物を95℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ込み、DCMを添加した。懸濁液をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;100%DCMから95%DCM、5%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.1g(64%)の中間体38を得た。
中間体40の製造:
中間体38(0.1g、0.15mmol)及びp−トルエンスルホン酸(0.005g、0.03mmol)のMeOH(5mL)溶液を50℃で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ込み、K2CO3の10%水溶液で塩基性化した後、DCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させることにより、0.13gの中間体40を取得し、これをそれ以上処理することなく、次の工程で直接使用した。
中間体41の製造:
密閉チューブ内で、窒素下、PdCl2dppf.DCM(0.084g;0.103mmol)を、中間体17(0.5g;1.0mmol)、N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(0.43g;1.44mmol)及び炭酸カリウム(0.29g;2.1mmol)の混合物のジオキサン(16mL)・水(4mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、室温まで冷却させ、水に注ぎ込んだ。DCMを添加した。懸濁液をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をACNから結晶化した。沈殿物を濾過し、蒸発させることにより、0.525g(80%)の中間体41を得た。
中間体48の製造:
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.18g;0.85mmol)を、中間体47(0.3g;0.57mmol)、2−(メチルアミノ)−1−(メチルスルホニル)−エタン(0.085g;0.62mmol)及び酢酸ナトリウム塩(0.070g;0.85mmol)の混合物のジクロロエタン(15mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を炭酸水素ナトリウムの水溶液に注ぎ込み、生成物をDCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
中間体52の製造:
密閉チューブ内で、窒素下、アセトアミジン塩酸塩(0.35g;3.72mmol)を、中間体7(2g;3.1mmol)、L−プロリン(0.071g;0.62mmol)、炭酸セシウム(3g;9.3mmol)及びヨウ化銅(0.059g;0.31mmol)の混合物のDMF(12mL)溶液に添加した。反応混合物を110℃で一晩加熱した。溶液を冷水及びEtOAcに注ぎ込んだ。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
密閉チューブ内で、窒素下、アセトアミジン塩酸塩(0.138g;1.45mmol)を、中間体24(0.8g;1.21mmol)、L−プロリン(0.0028g;0.024mmol)、炭酸セシウム(0.138g;1.45mmol)及びヨウ化銅(0.0023g;0.012mmol)の混合物のDMF(5mL)溶液に添加した。反応混合物を110℃で一晩加熱した。溶液を冷水に注ぎ込み、EtOAcを添加した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
中間体56の製造:
密閉チューブ内で、中間体7(0.5g、0.77mmol)、トリエチルアミン(1.5mL、11mmol)の混合物の事前にN2でパージしたMeOH(9.4mL)溶液に、Pd(PPh3)4(0.089g、0.077mmol)を添加した。続いて、反応物をさらに5分間パージしてから、一酸化炭素を添加し(5バール)、反応物を120℃で一晩攪拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、24g;移動相99%DCM、1%CH3OH、0.1%NH4OH)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.16g(36%)の中間体56を得た。
中間体57の製造:
密閉チューブ内で、中間体56(0.16g、0.28mmol)のアンモニア・MeOH7N(1.6mL)溶液を100℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮することにより、0.156g(100%)の中間体57を得た。
密閉チューブ内で、中間体106(1g、1.84mmol)のTHF(16mL)及び水(0.7mL)中の混合物を窒素で10分間脱ガスした。次に、ヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)(0.16g、0.37mmol)を添加した。得られた混合物を95℃で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させることにより、1.06gの中間体57を取得し、これをそれ以上処理せずに、次の工程で直接使用した。
中間体58の製造:
−78℃で、N−ブチルリチウム(9.4mL(ヘキサン中1.6M);15mmol)を、N,N−ジメチルイミダゾール−1−スルホンアミド(2.63g;15mmol)のTHF(45mL)溶液に滴下しながら添加し、反応混合物を30分間攪拌した。塩化亜鉛(30mL(1MのTHF溶液);30mmol)の溶液を添加し、反応混合物を30分かけて室温まで昇温させた。中間体58[c=0.18M]を含有する反応混合物をそれ以上処理せずに、次の工程で直接使用した。
中間体58(16mL;2.89mmol;0.18M)を、中間体49(0.398g;0.58mmol)及びPd(PPh3)4(0.067g、0.058mmol)の事前に脱ガスした混合物のTHF(2mL)溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。中間体58(16mL;2.89mmol);0.18M)をさらに添加し、100℃で攪拌を一晩持続した。反応混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈した後、K2CO3の10%水溶液で反応を停止した。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、これをEtOAcで洗浄した。濾過物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣(1.4g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、40g;移動相97%DCM、3%CH3OH、0.1%NH4OH)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.098g(27%)の中間体59を得た。
中間体58(12.6mL;2.27mmol;0.18M)を、中間体11(0.3g;0.45mmol)とPd(PPh3)4(0.052g;0.045mmol)の事前に脱ガスした混合物に滴下しながら添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。中間体58(16mL;2.89mmol;0.18M)をさらに添加し、攪拌を100℃で一晩実施した。反応混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈した後、K2CO3の10%水溶液で反応を停止した。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、これをDCMで洗浄した。濾過物をDCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣(1.1g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、50g、98%DCM、2%CH3OH、0.1%NH4OHから90%DCM、10%CH3OH、1%NH4OHへの移動相)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.238gの中間体60(87%)を得た。
中間体61の製造:
窒素下、−78℃で、n−ブチルリチウム(0.97mL(ヘキサン中1.6M)、1.55mmol)を、中間体58(0.271g、1.55mmol)のTHF(6mL)溶液に添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。塩化亜鉛(3mLの1MのTHF溶液;3mmol)の溶液を添加し、反応混合物を30分かけて室温まで昇温させた。この溶液を、密閉チューブ内の中間体7(0.2g;0.31mmol)とPd(PPh3)4(0.036g;0.031mmol)の事前に脱ガスした混合物に添加し、反応混合物を100℃及び60℃で1時間30分加熱した(予熱油浴、加熱は直ちに停止した)。反応混合物を室温まで冷却させ、DCMで希釈した後、K2CO3の10%水溶液で反応を停止した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させることにより、0.440gを取得し、これをそれ以上処理せずに、次の工程で直接使用した。
中間体62の製造:
3−アミノ−4−ブロモ−6−クロロピリダジン(23.65g;113.46mmol)のクロロ−2−プロパノン(70.9mL;891mmol)溶液及び混合物を90℃で15時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2Oを添加した。沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄した後、乾燥させた。残渣をDCMと一緒に攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、41.1gの混合物中間体62(1HMNRに基づきA/B:75/25)を得た。
トリエチルアミン(100mL;0.72mmol)を、中間体62((41.1g;0.14mmol)のDCM(1L)溶液に添加した。反応混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(26.7g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、330g;100%DCMから95%DCM、5%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、21.1g(72%)の中間体63を得た。
この実験は、8つのバッチで実施した。各バッチについて、密閉チューブ内で、ヨウ化水素酸(0.23mL、1.8mmol)を、中間体63((2.5g、8.8mmol)及びヨウ化ナトリウム(3.8g、26mmol)のACN(16mL)溶液に添加した。出力電力0〜400Wの単一モードマイクロ波(Biotage Initiator EXP60)を用いて、160℃で40分間混合物を加熱した。
窒素下、中間体64(20g、68mmol)、亜鉛シアニド(12g、102mmol)及びPd(PPh3)4(7.9g、6.8mmol)の混合物のドライDMF(260mL)を80℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、水に注ぎ込み、500mLのEtOAcを添加した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、120g、移動相80%ヘプタン、20%EtOAc)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、6.4g(49%)の中間体65及び6.8gの不純画分を取得し、これをアキラルSFC(固定相:2−エチルピリジン5μm 150*30mm)、移動相:95%CO2、5%MeOH)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、さらに1.15g(9%)の中間体65を得た。
中間体65(5.2g、27mmol)とモルホリン(47mL、0.54mmol)の混合物を25℃で4日間攪拌した。混合物を室温で濃縮し、残渣をMeOHに溶かした。固体を濾過し、MeOH、次にEt2Oで洗浄した後、濾過し、乾燥させることにより、2.49g(38%)の中間体66を得た。
窒素下、中間体66(1.5g;6.16mmol)、1−(クロロメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.5g;7.4mmol)及び炭酸カリウム(1.3g;9.3mmol)の混合物のジオキサン(21mL)溶液を脱ガスし、トリフェニルホスフィン(0.33g;1.24mmol)及び酢酸パラジウム(0.14g;0.62mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱し、室温まで冷却した後、EtOAcで可溶化した。有機層を塩水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH 80g;100%DCMから99%DCM、1%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、1.5g(59%)の中間体67を得た。
中間体15(0.54g、1.1mmol)、亜鉛シアニド(0.184g;1.6mmol)及びPd(PPh3)4(0.121g;0.1mmol)のDMF(4mL)溶液を100℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水及びEtOAcを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相97%DCM、3%CH3OH)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.14g(33%)の中間体67及び0.122g(27%)の化合物10を得た。
窒素下で、中間体107(0.050g;0.14mmol)、モルホリン(0.036mL;0.41mmol)及び第三リン酸カリウム(0.058g、0.27mmol)のトルエン(0.58mL)溶液を脱ガスした後、Pd2dba3(0.013g;0.014mmol)及び2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.008g、0.027mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。混合物をEtOAcに溶解させ、塩水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。
中間体72の製造:
密閉チューブ内で、中間体67(1.5g、3.6mmol)のMeOH(29mL)溶液に、硫酸(9.6mL)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、重炭酸塩の飽和溶液で希釈してから、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させてから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、40g、100%DCMから、98%DCM、2%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、1.6g(96%)の中間体72を得た。
密閉チューブ内で、中間体108(1.5g;5.4mmol)、1−(クロロメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.4g;6.5mmol)及び炭酸カリウム(1.1g;8.2mmol)の混合物のジオキサン(25mL)溶液を窒素下で脱ガスした後、トリフェニルホスフィン(0.28g;1,1mmol)及び酢酸パラジウム(0.13g;0.54mmol)を添加した。反応混合物を100℃で20時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ込み、K2CO3固体で塩基性化してから、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、80g;100%DCMから95%DCM、5%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、1.07g(71%)の中間体72を得た。
中間体77の製造:
窒素下、−78℃で、n−ブチルリチウム(250mLの1.6Mヘキサン溶液、0.4mmol)を、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(68.1mL、0.405mol)のTHF(265mL)溶液に添加し、溶液を0℃で30分間攪拌した。−78℃まで冷却した後、中間体18(13.2g、50mmol)のTHF(265mL)溶液を滴下しながら添加し、混合物を−78℃で1時間攪拌した。ヨウ素(104.06g、0.41mol)のTHF(120mL)溶液を滴下しながら添加し、反応混合物を−78℃で2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、NH4Cl粉末で塩基性化した。次に、水層をEtOAcで抽出した。有機層をNa2S2O3の水溶液に溶かし、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣(26g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、300g;100%DCMから90%DCM、10%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、15.3g(79%)の中間体77を得た。
中間体78(51g;166.6mmol)のクロロ−2−プロパノン(225g;2432mmol)溶液を90℃で5時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、Na2CO3(2M)の溶液で塩基性化した(pH=8)。生成物をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(40g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;100%石油エーテルから50%EtOAc、50%石油エーテルへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、35g(60%)の中間体79を得た。
中間体80(0.2g;0.86mmol)のACN(4.5mL)をN−ブロモスクシンイミド(0.15g;0.86mmol)に室温で少量ずつ添加した。溶液を一晩攪拌した。EtOAc及び塩水の飽和水溶液を反応混合物に添加した。有機層を洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させて、0.23g(86%)の中間体81を得た。
中間体82の製造:
トリエチルアミン(4.6mL、32.4mmol)及びモルホリン(1.7mL、19.4mmol)を、2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(4.6g、16.195mmol)のDCM(50mL)溶液に添加し、反応混合物を室温で48時間攪拌した。次に、これを氷水に注ぎ込み、EtOAcを添加した。水層をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
NH4Cl(20mL)とMeOH(40mL)の飽和水溶液の混合物中の中間体82(2g、6.9mmol)、鉄粉末(1.9g、34.5mmol)及び硫酸鉄(II)七水和物(0.58g、2.1mmol)の溶液を80℃で一晩攪拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣を塩水に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層を塩水で2回洗浄し、乾燥させてから、濃縮することにより、(1.4g、78%)の中間体83を得た。
密閉チューブ内で、中間体84(0.57g、1.4mmol)、トリエチルアミン(2.76mL、19.8mmol)の混合物のEtOH(10mL)溶液を窒素で脱ガスした。次に、酢酸パラジウム(0.031g、0.14mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.16g、0.28mmol)を添加し、反応混合物を5分間パージした。一酸化炭素を添加し(5バール)、反応物を100℃で15時間攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、K2CO3粉末で塩基性化した。次に、EtOAcを添加した。有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(0.474g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;100%DCMから80%DCM、20%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.116g(24%)の中間体85を得た。
中間体87の製造:
中間体65(0.5g;2.6mmol)、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.55g;2.6mmol)、リン酸カリウム(1.6g;7.8mmol)の混合物のジオキサン(11mL)・水(4mL)溶液を注意深く窒素でパージした。PdCl2dppf.DCM(0.21g;0.26mmol)を添加し、反応混合物を再度窒素でパージした。反応混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次に塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、25g;100%DCMから99%DCM、1%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、25g;100%DCMからの移動相)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.15g(24%)の中間体87を得た。
中間体89(6.0g;27mmol)のACN(143mL)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(5.1;29mmol)を室温で少量ずつ添加した。溶液を一晩攪拌した。EtOAc及び塩水の飽和水溶液を混合物に添加した。有機層を洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、120g;移動相98%DCM、2%CH3OH、0.1%NH4OH)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、4.7g(58%)の中間体90を得た。
窒素下、密閉チューブ内で、中間体90(2.0g;6.7mmol)、2−メチル−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.4g、8.1mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(1.3g、13mmol)の混合物のトルエン(28mL)溶液(窒素で脱ガス済)に、Pd2dba3(0.62g、0.67mmol)及び2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.4g、1.3mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。EtOAc及び塩水の飽和水溶液を混合物に添加した。有機層を洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、120g;98%DCM、2%CH3OHから98%DCM、2%CH3OH、0.1%NH4OHへの移動相勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、1.7g(65%)の中間体91を得た。
窒素下、−78℃で、ヨウ素(1g;4mmol)を中間体91(1.5g、3.8mmol)のTHF(31mL)溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を10分間攪拌して、リチウムジイソプロピルアミド1.6Mのヘキサン/THF(6mL;9.6mmol)溶液を添加した。反応物を−78℃で1時間攪拌した。EtOAc及び塩水の飽和水溶液を混合物に添加した。有機層を洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、40g;移動相98%DCM、2%CH3OH、0.1%NH4OH)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.64g(32%)の中間体92を得た。
中間体93の製造:
密閉チューブ内で、窒素下、PdCl2dppf.DCM(0.032g;0.039mmol)を、中間体92(0.2g、0.39mmol)、N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(0.16g;0.54mmol)及び炭酸カリウム(0.11g;0.78mmol)の混合物のジオキサン(6mL)・水(1.5mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ込み、DCMを添加した。懸濁液をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させることにより、0.36gの中間体93を取得し、これをそれ以上処理せずに、次の工程で直接使用した。
中間体94の製造:
密閉チューブ内で、中間体92(0.75g、1.4mmol)とトリエチルアミン(2.83ml、20.3mmol)の混合物のMeOH(18mL)溶液を窒素で脱ガスした。Pd(PPh3)4(0.17g、0.45mmol)を添加し、反応物を5分間パージした。一酸化炭素を添加し(5バール)、反応物を120℃で15時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、40g;99%DCM、1%CH3OH、0.1%NH4OHから97%DCM、3%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.35g(25%)の中間体94を得た。
密閉チューブ内で、中間体100(0.25g、0.39mmol)とトリエチルアミン(0.75ml、5.4mmol)の混合物のMeOH(5mL)溶液を窒素で脱ガスした。Pd(PPh3)4(0.089g、0.077mmol)を添加し、反応物を5分間パージした。一酸化炭素を添加し(5バール)、反応物を120℃で15時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;97%DCM、3%CH3OHから85%DCM、15%CH3OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.08g(36%)の中間体95と0.114g(52%)の中間体96を得た。
窒素下、中間体98(15g、35.1mmol)、2−メチル−3−(トリフルオロメチル)アニリン(7.4g、42.1mmol)、Pd2dba3(3.21g、3.51mmol)及び炭酸セシウム(22.9g、70.2mmol)の混合物のトルエン(250mL)溶液を窒素で10分間脱ガスした後、BrettPhos(3.8g、7.1mmol)を添加した。反応混合物を85℃で一晩加熱した。反応物を濾過し、濾過物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相50%石油エーテル、50%EtOAc)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。高性能液体クロマトグラフィー(C18 SiO2、250*50mm*10μm、25分で40%NH4HCO3水、60%アセトニトリルから15%NH4HCO3水、85%アセトニトリルへの勾配)による残渣(10g;33%)。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、5.2g(25%)の中間体99を得た。
窒素下、0℃で、n−ブチルリチウム2.5MのTHF溶液(17.4mL;43.5mmol)を、ジイソプロピルアミン(4.28g;42.3mol)のTHF(50mL)溶液に滴下しながら添加した。中間体99(6.3g;12.1mmol)のTHF(45mL)溶液を滴下しながら添加し、反応物を−78℃で30分間攪拌した。ヨウ素(3.4g;13.3mol)のTHF(25mL)溶液を滴下しながら添加し、反応混合物を−78℃で1時間攪拌した。NH4Cl(80mL)の飽和溶液を添加し、反応物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(7g)をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:50%石油エーテル、50%EtOAc)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させ、ACNで洗浄することにより、1.27g(16%)の中間体100と1.75gの不純生成物を得た。この不純生成物を高性能液体クロマトグラフィー(C18 SiO2、250*50mm*10μm、25分で40%NH4HCO3水、60%アセトニトリルから15%NH4HCO3水、85%アセトニトリルへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.88g(11%)の中間体100を得た。
中間体101の製造:
ジイソプロピルアミン(0.168mL;0.97mmol)を、中間体96(0.11g;0.19mmol)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(0.053mL;0.25mmol)及びHATU(0.096g;0.25mmol)のDMF(3.5mL)溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間攪拌した。
中間体102の製造:
3−アミノ−6−クロロピリダジン(20g;154.4mmol)及びブロモピルビン酸エチル(38.9mL;308.8mmol)のEtOH(90mL)溶液を一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却させし、水とDCMを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、300g、97%ヘプタン、30%EtOAcから50%ヘプタン、50%EtOAcへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、13.5g(39%)の中間体102を得た。
中間体102とモルホリン(84mL;0.96mmol)の混合物を90℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を水に注ぎ込み、DCMを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。DCMを添加してから、溶液を一晩攪拌した。沈殿物を濾過することにより、余剰のモルホリンを除去した。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、300g;99%DCM、1%CH3OH、0.1%NH4OHから、97%DCM、3%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、6.9g(71%)の中間体103を得た。
中間体103(2g;7.2mmol)、1−(クロロメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.7g;7.96mmol)及び炭酸カリウム(1.5g;10.9mmol)の混合物のジオキサン(29mL)溶液を窒素下で脱ガスした後、トリフェニルホスフィン(0.38g;1.45mmol)と酢酸パラジウム(0.16g;0.72mmol)を添加し、反応混合物を100℃で15時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ込み、K2CO3固体で塩基性化した後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(6g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、550g;100%DCMから、95%DCM、5%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた後、アセトン中で結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、1.5g(46%)の中間体104を得た。
中間体105の製造:
中間体12(53g;0.32mmol)とモルホリン(550mL;6.25mmol)の混合物を120℃で20時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をDCM及び水に溶かした。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(57g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、550g;100%DCMから、90%DCM、10%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、12.7g(24%)の中間体12と33.7g(49%)の中間体105を得た。
中間体106の製造:
密閉チューブ内で、中間体7(3g;4.6mmol)、亜鉛シアニド(0.82g;7mmol)及びPd(PPh3)4(0.54g;0.4mmol)のDMF(20mL)溶液を100℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却させ、水に注ぎ込み、DCMを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣(3g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、80g;移動相、100%DCMから、90%DCM、10%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、1g(42%)の中間体106と0.76g(29%)の中間体57を得た。
中間体107の製造:
中間体65(0.1g;0.52mmol)、1−(クロロメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.16g;0.78mmol)及び炭酸カリウム(0.108g;0.78mmol)の混合物のジオキサン(1.8mL)溶液を窒素下で脱ガスした後、トリフェニルホスフィン(0.027g;0.104mmol)と酢酸パラジウム(0.012g;0.052mmol)を添加し、反応混合物を100℃で15時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcに溶解させた。有機層を塩水で洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(6g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、25g;85%ヘプタン、15%EtOAc)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、0.050g(26%)の中間体107を得た。
中間体108の製造:
密閉チューブ内で、中間体79(5g、14.5mmol)、トリエチルアミン(28.3mL、203.4mmol)の混合物のMeOH(50mL)溶液を事前にN2でパージしておき、これに、Pd(PPh3)4(0.004g、0.0029mmol)を添加した。次に、反応物をさらに5分間パージし、一酸化炭素を添加し(6バール)、反応物を110℃で2時間攪拌した。反応物を水に注ぎ込み、K2CO3粉末で塩基性化した後、EtOAcで抽出した。有機層を濾過し、不溶性物質をEtOAcで洗浄してから、乾燥させることにより、1.7gの中間体108を得た。有機層を濾過物から抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣(7g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、330g、移動相勾配:100%DCMから90%DCM、10%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、2g(50%)の中間体108を得た。
密閉チューブ内で、窒素下、PdCl2dppf.DCM(0.38g;0.47mmol)を、中間体109(2g、4.7mmol)、N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(2g、6.6mmol)及び炭酸カリウム(1.3g;9.5mmol)の混合物のジオキサン(60mL)・水(20mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ込み、DCMを添加した。懸濁液をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。得られた残渣をACNに溶解させ、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、1.63gの中間体110を得た(73%)。
窒素下、密閉チューブ内で、中間体110(0.2g、0.42mmol)、中間体83(0.133g、0.51mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(0.080g、0.85mmol)の混合物のジオキサン(2.5mL)溶液を事前に窒素で脱ガスしておき、これに、Pd2dba3(0.039g、0.042mmol)及び2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.025mg、0.085mmol)を添加した。出力電力0〜400Wで、単一モードマイクロ波を用いて、反応混合物を140℃で30分間維持した。反応混合物を水に注ぎ込み、DCMを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣(0.250g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、12g、98%DCM、2%CH3OHから90%DCM、10%CH3OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.114g(34%)の中間体111と0.053g(LCMSに基づき、純度89%;20%)の化合物41を得た。
出発材料としての中間体110と、tert−ブチル−8−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートを使用し、中間体111の合成について記載したのと同様の手順で中間体112を製造し、これをそれ以上処理せずに、次の工程で直接使用した。
密閉チューブ内で、中間体110(400mg;0.85mmol)、中間体119(306mg;0.85mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(163mg;1.70mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(8mL)溶液をN2下でパージした。Pd2(dba)3(78mg;0.085mmol)及び2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(51mg;0.17mmol)を添加した。反応混合物をN2でパージし、100℃で5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、DCMで希釈してから、水で反応を停止した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過した後、有機層を傾瀉し、分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させて、613gの中間体120と中間体121の混合物を取得し、これを精製せずに、次の工程でそのまま使用した。
出発材料としての中間体110及び3−フルオロ−2−メチルアニリンを使用し、中間体111の合成について記載したのと同様の手順で中間体130を製造した。中間体130は、化合物50と共に混合物として得られた。この混合物を精製せずに、次の工程でそのまま直接使用した。
出発材料として中間体110及び中間体150を使用し、中間体111の合成について記載したのと同様の手順で中間体151及び化合物57を製造した。中間体151と化合物57の混合物は、精製せずに、次の工程でそのまま直接使用した。
中間体113の製造:
トリエチルアミン(2mL、14.1mmol)及びチオモルホリン−1,1−ジオキシド(1.1mL、8.4mmol)を、2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2g、7.0mmol)のDCM(20mL)溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、これを氷水に注ぎ込み、DCMを添加した。水層をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(2g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;120g、80%ヘプタン、20%EtOAcから60%ヘプタン、40%EtOAcへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.35g(15%)の中間体113を得た。
中間体113(0.56g、1.6mmol)、ラネー(Raney)ニッケル50%の水(0.6g、10.2mmol)溶液のEtOH(20mL)の溶液を室温で2時間水素化した(2気圧)。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、DCMで洗浄してから、濾過物を(減圧)濃縮することにより、(0.47g、92%)の中間体114を得た。
出発材料として2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフオロメチル)ベンゼン及び3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−アゼチジンを使用して、中間体113の合成について記載したのと同様の手順で中間体118を製造した(30%)。
中間体118(1.24g、3.18mmol)とラネー(Raney)ニッケルの混合物のMeOH(30mL)溶液を室温にて、大気圧のH2下で2時間水素化した。Celite(登録商標)での濾過により触媒を除去し、濾過物を乾燥まで蒸発させることにより、1.08g(94%)の中間体119を得た。
出発材料として2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフオロメチル)ベンゼン及び3−(メチルスルホニル)ピロリジンを使用して、中間体113の合成について記載したのと同様の手順で中間体122を製造した(85%)。
出発材料として2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフオロメチル)ベンゼン及び3−(メチルスルホニル)−アゼチジン塩酸塩を使用して、中間体113の合成について記載したのと同様の手順で中間体124を製造した(78%)。
出発材料として2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフオロメチル)ベンゼン及び2−チア−6−アザスピロ[3.4]オクタン2,2−ジオキシドヘミオキサレートを使用して、中間体113の合成について記載したのと同様の手順で中間体127を製造した(34%)。
出発材料として2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフオロメチル)ベンゼン及び1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン,1,1−ジオキシド塩酸塩を使用して、中間体113の合成について記載したのと同様の手順で中間体136を製造した(78%)。
出発材料として2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフオロメチル)ベンゼン及び4−(メチルスルホニル)−ピペリジンを使用して、中間体113の合成について記載したのと同様の手順で中間体139を製造した(100%)。
出発材料として2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフオロメチル)ベンゼン及び(2S)−1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−プロパンアミンを使用して、中間体113の合成について記載したのと同様の手順で中間体142を製造した(49%)。
出発材料として2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフオロメチル)ベンゼン及び(2R)−1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−プロパンアミンを使用して、中間体113の合成について記載したのと同様の手順で中間体145を製造した(37%)。
出発材料として2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフオロメチル)ベンゼン及び1−メチルピペラジンを使用して、中間体113の合成について記載したのと同様の手順で中間体149を製造した(48%)。
出発材料として2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフオロメチル)ベンゼン及びピロリジンを使用して、中間体113の合成について記載したのと同様の手順で中間体160を製造した(83%)。
出発材料として2−フルオロ−6−ニトロベンジルブロミド及び(2R)−1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−プロパンアミンを使用して、中間体113の合成について記載したのと同様の手順で中間体183を製造した(100%)。
中間体115の製造:
中間体81(1g;3.2mmol)とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.3mL;9.6mmol)の混合物のトルエン(45mL)溶液を120℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却させ、濃縮することにより、1.2gの中間体115を得た(それ以上処理せずに、次の工程で直接使用した)。
窒素下、密閉チューブ内で、中間体115(0.2g、0.252mmol)、中間体114(0.25g、0.82mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(0.105g、1.1mmol)の混合物のトルエン(3mL)溶液を事前に窒素で脱ガスしておき、これに、Pd2dba3(0.050g、0.055mmol)及び2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.032mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み、DCMを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣(0.450g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、25g、98%DCM、2%CH3OH、0.1%NH4OHから90%DCM、10%CH3OH、0.5%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、0.045g(14%)の中間体116と190mgの第2画分を取得し、これをEt2Oに溶解させた。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、90g(31%)の化合物43を得た。M.P.:167℃(kofler)。
出発材料として中間体115及び中間体83を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体117(及び化合物38)を製造した。
(中間体117は収率22%;化合物38は収率4%)。
出発材料として中間体125及び中間体115を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体126(及び化合物48)を製造した。
(中間体126は収率14%;化合物48は収率49%)。
出発材料として中間体131及び中間体115を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体132及び中間体133を製造した(中間体132は収率16%;中間体133は収率17%)。
出発材料として中間体119及び中間体115を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体134及び中間体135を製造した(中間体134は収率11%;中間体135は収率29%)。
出発材料として中間体137及び中間体115を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体138(及び化合物53)を製造した(中間体138は収率34%;化合物53は収率24%)。
出発材料として中間体140及び中間体115を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体141(及び化合物54)を製造した。中間体141と化合物54(LC/MSにより評価された比47/53)の混合物を取得した。
出発材料として中間体146及び中間体115を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体147及び中間体148を製造した(中間体147は収率51%;中間体148は収率22%)。
出発材料として中間体153及び中間体115を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体154及び中間体155を製造した(中間体154は収率39%;中間体155は収率13%)。
出発材料として中間体161及び中間体115を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体162(及び化合物62)を製造した。中間体162と化合物62(LC/MSにより評価された比58/31)の混合物を取得した。
出発材料として3−フルオロ−2−(4−モルホリニルメチル)−ベンゼンアミン及び中間体115を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体163(及び化合物63)を製造した。中間体163と化合物63の混合物を取得した。
出発材料として5−アミノ−3,4−ジヒドロ−,1,1−ジメチルエチルエステル2(1H)−イソキノリンカルボン酸及び中間体115を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体164を製造した(68%)。
出発材料として2−(モルホリン−4−イルメチル)アニリン及び中間体115を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体179(及び化合物69)を製造した(中間体179は収率26%;化合物69は収率10%)。
出発材料として中間体184及び中間体115を使用して、中間体116の合成について記載したのと同様の手順で中間体185a及び中間体185bを製造した。中間体185a及び中間体185bの混合物を取得し、これを次の反応工程でそのまま使用した。
中間体131の製造:
クロロtert−ブチルジメチルシラン(1.19g;7.91mmol)を、2−アミノ−6−(トリフオロメチル)−ベンゼンメタノール(1.26g;6.59mmol)とイミダゾール(1.34g;19.78mmol)のDCM(25mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を一晩攪拌し、DCMで希釈してから、K2CO3の10%水溶液で洗浄した。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、40g;0%EtOAc、100%ヘプタンから40%EtOAc、60%ヘプタンへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、1.06g(53%)の中間体131を得た。
中間体185a及び185b(0.37g、0.62mmol)と塩化亜鉛(0.505g、3.71mmol)の混合物のEtOH(10mL)溶液を90℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ込み、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。有機層をDCMで抽出し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(0.570g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、40g;98%DCM、20%MeOHから94%DCM、6%MeOH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させて、0.145gの中間体186を得た。
中間体152の製造:
2−ブロモ−3−(トリフオロメチル)ベンゼンアミン(9.6g;40mmol)、3,6−ジヒドロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,1−ジメチルエチルエステル−1(2H)−ピリジンカルボン酸(14.84g、48mmol)、[1,1’−ビス[ビス(1,1−ジメチルエチル)ホスフィノ]フェロセン]ジクロロ−パラジウム(652mg;1mmol)及び炭酸ナトリウム(16.96g;160mmol)の混合物の水(100mL)・THF(300mL)溶液を還流下で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc及びH2Oで可溶化した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:100%石油エーテルから50%石油エーテル、50%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させて、12g(95%、白色の結晶)の中間体152を得た。
中間体152(13g;37.97mmol)のEtOH(200mL)中の混合物を45℃にて、10%Pd/C(13gで水素化した(50psi)。水素の消費(1当量、18時間)後、触媒を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。残渣(13g)を逆相HPLC(カラム:SYNERGI、流量:80mL/分、移動相A:精製水(0.1%TFAを含有)、移動相B:ACN、勾配:65%相A、35%相Bから25%相A、75%相B)により精製した。純粋な画分を回収し、NaHCO3の10%水溶液で溶媒のpHを8に調節した。有機層を蒸発させ、EtOAcを添加した。有機層を傾瀉し、Na2SO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させることにより、6.1g(45%)の中間体153を得た。
2−ブロモ−1−メチル−3−ニトロベンゼン(12.96g;60mmol)、3,6−ジヒドロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,1−ジメチルエチルエステル−1(2H)−ピリジンカルボン酸(22.26g;72mmol)、Pd(PPh3)4(6.9g;6mmol)及び炭酸ナトリウム(25.44g;240mmol)の混合物の水(100mL)・1,4−ジオキサン(400mL)溶液を還流下で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcとH2Oの間で分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:100%石油エーテルから50%石油エーテル、50%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、15g(75%)の黄色がかった固体の中間体157を得た。
中間体158(10g;31.41mmol)のEtOH(150mL)中の混合物を45℃にて、10%Pd/C(10g)で水素化した(45psi)。H2の消費(4当量)後、触媒を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。残渣をEtOH(150mL)に溶解させ、65℃にて、10%Pd/C(10g)で水素化した(50psi)。H2の消費後、触媒を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。濾過物(9g)をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:75%石油エーテル、25%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、3.4g(34%)の中間体158を得た。
中間体166の製造:
NaOH(1M水溶液)(26.6mL;26.6mmol)を中間体25(5.3g;13.3mmol)のTHF(65mL)・EtOH(65mL)溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をDCM及び水に溶かした。各層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させることにより、4.54g(95%;褐色の固体)の中間体166を得た。
イミダゾール(2.58g;37.9mmol)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(3.81g;25.3mmol)を中間体166(4.54g;12.6mmol)のDMF(65mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶かした。NaHCO3の10%水溶液を添加し、各層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で(3×)洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させた。残渣(6.39g;薄茶色の固体)をシリカゲルクロマトグラフィー(規則的SiOH、30μm、200g、勾配:100%DCMから90%DCM、10%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、4.94g(83%;オフホワイト色の固体)の中間体167を得た。
p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(82mg;0.33mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.595mL;6.51mmol)を2−モルホリンメタノール(500mg、3.26mmol)のDCM(32mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で週末の間攪拌した。反応混合物を一晩還流させた。次に、NaHCO3の10%水溶液を添加し、各層を分離した。水層をNH4Cl(固体)でpH=7まで酸性化してから、DCMで(4×)抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させた。残渣(755mg;薄黄色の油)をシリカゲルクロマトグラフィー(規則的SiOH、30μm、40g;勾配:100%DCMから90%DCM、10%MeOH、1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、558mg(85%;黄色の油)の中間体168を得た。
密閉チューブ内で、中間体168(514mg;2.55mmol)及びCs2CO3(1.66g;5.11mmol)を、中間体167(800mg;1.70mmol)の2−メチル−2−ブタノール(17mL)溶液に添加した。反応混合物を注意深く真空下で脱ガスした後、N2(3×)を再充填した。次に、Pd2(dba)3(78mg;0.09mmol)及びRhphos(79mg;0.17mmol)を添加し、混合物を注意深く真空下で脱ガスした後、N2(3×)を再充填した。反応混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。ケークをDCM/MeOH(9:1)で洗浄し、濾過物を真空下で蒸発させた。残渣をDCM及び水に溶かした。各層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させた。残渣(1.49g、オレンジ色の油)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜30μm、50g、勾配:100%DCMから97%DCM、3%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、985mg(86%、オレンジ色の油)の中間体169を得た。
シュレンク(Schlenck)反応器内で、n−ブチルリチウム(1.49mL;1.6M、2.38mmol)を、ジイソプロピルアミン(0.323mL;2.28mmol)のTHF(5mL)溶液にN2下、−78℃で添加した。反応混合物を−40℃で20分間攪拌した後、−78℃まで冷却した。中間体169(580mg;0.91mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下しながら添加し、混合物を−78℃で30分間攪拌した。次に、ヨウ素(255mg;1.01mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下しながら添加し、混合物を−78℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温させ、NH4Clの10%水溶液でゆっくりと反応を停止した後、EtOAcを添加した。各層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させた。残渣(840mg、褐色のフォーム)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、30g、勾配:100%DCMから85%DCM、15%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、495mg(53%、薄オレンジ色のフォーム)の中間体170を得た。
密閉チューブ内で、L−プロリン(6.05g;0.05mmol)、アセトアミジン塩酸塩(30mg;0.32mmol)及びCs2CO3(257mg;0.79mmol)を、中間体170(200mg;0.263mmol)のDMF(1mL)溶液に添加した。反応混合物を注意深く真空下で脱ガスし、N2(3×)を再充填した。次に、CuI(5mg;0.03mmol)を添加し、混合物を再度真空下で脱ガスし、N2(3×)を再充填した。反応混合物を110℃で一晩攪拌した。混合物を真空下で蒸発させた。
残渣をEtOAcに溶かし、NaHCO3の10%水溶液、塩水で洗浄し(3×)、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、真空下で乾燥まで蒸発させた。残渣(220mg、褐色の油)をシリカゲルクロマトグラフィー(規則的SiOH、30μm、12g、勾配:100%DCMから96%DCM、4%MeOH、0.4%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、111mg(52%、オフホワイト色のフォーム)の中間体171を得た。
中間体172の製造:
6g(27.33mmol)の1−(ブロモメチル)−3−クロロ−2−メチルベンゼンに対して反応を3回実施した。
酢酸パラジウム(II)(613mg;2.73mmol)を、1−(ブロモメチル)−3−クロロ−2−メチルベンゼン(6g;27.33mmol)、中間体1(9.8g;37.17mmol)及びPPh3(1.42g;5.4mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(200mL)溶液にN2下で添加した。反応混合物を100℃で16時間加熱した。3つの混合物を処理のために合わせ、Celite(登録商標)のパッドで濾過した後、濾過物を蒸発させた。残渣(29.7g)をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:90%石油エーテル、10%EtOAcから50%石油エーテル、50%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、26g(87%;LC/MSに基づく純度60%)の中間体172を得た。
中間体172(26g;42.83mmol)及びモルホリン(500mL)の混合物を120℃で一晩加熱した。室温まで冷却させた後、混合物を蒸発させて、モルホリンを除去した。混合物をNaHCO3の10%水溶液及び水で洗浄した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、14.6gの中間体173を得た。
1,1,1−トリフルオロ−(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリルエステルメタンスルホン酸(9.4g;35.4mmol)及びイミダゾール(5.06g;74.34mmol)を、中間体173(6.6g:17.70mmol)のDMF(150mL)溶液に室温で添加した。混合物をNaHCO3の10%水溶液に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣(5g)をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:100%石油エーテルから75%石油エーテル、25%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、3.41g(40%)の中間体175を得た。
n−ブチルリチウム(1.6Mのヘキサン溶液)(1.7mL;2.67mmol)を、ジイソプロピルアミン(363μL;2.57mmol)のTHF(5.5mL)溶液にN2下、−78℃で添加した。反応混合物を−78℃で20分間攪拌した。事前にN2下に置いた中間体175(500mg;1.03mmol)のTHF(6mL)溶液を滴下しながら2分で添加し、反応混合物を−78℃で30分間(30分:添加+反応時間)攪拌した。事前にN2下に置いたヨウ素(287mg;1.13mmol)のTHF(5.5mL)溶液を滴下しながら4分で添加し、反応混合物を−78℃で1時間10分間(1時間10分:添加+反応時間)攪拌した。混合物をNH4Clの10%水溶液に注ぎ込み、直ちにEtOAcで抽出した(3×)。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣(687mg、褐色の油)をシリカゲルクロマトグラフィー(30g、溶離液:85%ヘプタン、15%EtOAcから75%ヘプタン、25%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、283mg(45%、褐色の固体)の中間体176を得た。
密閉チューブ内で、N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(81mg;0.27mmol)及びリン酸カリウム(163mg;0.77mmol)を、中間体170(195mg;0.26mmol)の1,4−ジオキサン(1.82mL)・水(0.54mL)溶液に添加した。反応混合物を注意深く真空下で脱ガスし、N2を再充填した(3×)。次に、PdCl2dppf.DCM(21mg;0.026mmol)を添加し、混合物を再度真空下で脱ガスし、N2を再充填した(3×)。混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた。続いて、EtOAc及び水を添加した。NH4Clの10%水溶液を添加し、各層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させた。残渣(300mg;褐色の油)をシリカゲルクロマトグラフィー(規則的SiOH、30μm、12g;勾配:100%DCMから96%DCM、4%MeOH(+NH4OHの10%水溶液))により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、235mg(90%;薄黄色のフォーム)の中間体178を得た。
中間体189の製造:
15g(43.59mmol)の中間体79に対して反応を2回実施した。
中間体79(7.5g;21.79mmol)、ベンゾフェノンイミン(5.49mL;32.69mmol)、Cs2CO3(21.3g;65.38mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(80mL)溶液を窒素下で15分間脱ガスした。2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(679mg;1.09mmol)及び酢酸パラジウム(II)(245mg;1.09mmol)を添加し、密閉チューブ内で、窒素雰囲気下、100℃で反応混合物を一晩加熱した。反応混合物を混合し、水に注ぎ込み、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をNaClの飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣(30g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、2*330g;勾配:80/20から60/40ヘプタン/EtOAc)により精製した。
純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させて、16.1g(93%)の中間体189を得た。
5.37g(13.53mmol)の中間体189に対して反応を3回実施し、異なる反応混合物をワークアップのために混合した。
中間体189(5.37g;13.50mmol)のACN(480mL)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.92g;10.80mmol)を室温で滴下しながら添加した。溶液を室温で1.25時間攪拌した。沈殿物(薄黄色の固体)を濾過により除去し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させることにより、11.5g(60%)の中間体190を得た。
母層を室温で18時間攪拌した後、水に注ぎ込み、DCMで抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、濃縮した。得られた粗生成物を、5gの中間体189で実施した反応から得た別の生成物と混合した。材料をシリカゲルクロマトグラフィー(固定相:不規則なSiOH、20〜45μm、450g、移動相:70%ヘプタン、30%EtOAc)により精製した。生成物を含む画分を混合し、溶媒を濃縮することにより、さらなる量(3.2g)の中間体190を得た。
1g(2.1mmol)の中間体190に対して反応を個別に3回実施し、異なる反応混合物をワークアップのために混合した。
密閉チューブ内で、窒素下、中間体190(1g;2.1mmol)、中間体153(1.08g;3.15mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(403mg;4.20mmol)の混合物のトルエン(15mL)溶液をN2下で脱ガスした。次に、Pd2(dba)3(192mg;0.21mmol)及び2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(125mg;0.42mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ込み、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。有機層をDCMで抽出し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(8g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、20〜45μm;120g;勾配:98/2/0.1DCM/MeOH/NH4OHから95/5/0.1DCM/MeOH/NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、900mg(25%)の中間体191を得た。
中間体191(1.9g;3.30mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.32mL;9.90mmol)の混合物のトルエン(50mL)溶液を120℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルに溶かし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄してから、乾燥させることにより、1.1g(53%)の中間体192を得た。この生成物は、精製せずに次の工程で使用した。
TFA(8.05mL;114.07mmol)を、中間体192(1.05g;1.67mmol)のDCM(50mL)溶液に0℃で滴下しながら添加した。混合物を0℃から室温まで1.5時間かけて攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。この粗生成物(2g)をシリカゲルクロマトグラフィー(SiOH 20〜45μm;40g;勾配:98/2/0.5DCM/MeOH/NH4OHから90/10/0.5DCM/MeOH/NH4OH)により精製した。生成物を含む画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、1.5gの中間体193を得た。
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(1.04mL;5.47mmol)と酢酸(0.64mL)を中間体193(1.45g;2.73mmol)の無水MeOH(30mL)溶液に順次添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(515mg;8.20mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をK2CO3の10%水溶液に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣(1.8g)をシリカゲルクロマトグラフィー(SiOH 20〜45μm;40g;勾配:98/2/0.1DCM/MeOH/NH4OHから90/10/0.1DCM/MeOH/NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、585mgの混合物中間体194及び195を得た。この混合物は、精製せずに次の工程で使用した。
中間体196の製造:
出発材料として2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンと3−ピロリジノールを使用し、中間体113の合成について記載したのと同様の手順で中間体196を製造した(89%;精製せずに、次の工程で直接使用した)。
tert−ブチルジメチルクロロシラン(1.87g;12.40mmol)を中間体196(1.8g;6.20mmol)及びイミダゾール(1.69g;24.81mmol)のDCM(20mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をK2CO3の10%水溶液に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(3.3g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;80g;勾配:20%DCM、80%ヘプタンから40%DCM、60%ヘプタン)により精製した。所望の画分を回収し、蒸発させることにより、2.3g(92%)の中間体197を得た。
中間体205の製造:
N2下、DMAP(3mg;0.03mmol)、HATU(0.45g;1.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41mL;2.4mmol)を、Boc−L−アラニン(0.23g;1.9mmol)のDMF(6mL)溶液に室温で添加した。10分後、化合物14(0.2g;0.47mmol)を添加し、溶液を室温で24時間攪拌した。溶液を冷水に注ぎ込み、EtOAcを添加した。有機層を抽出し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥まで蒸発させた。残渣(0.4g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm 30g、溶離液:97%DCM、3%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、191mgの中間体205(68%)を得た。
出発材料として化合物14及び1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸を使用し、中間体205の合成について記載したのと同様の手順で中間体209を製造した(46%;100mg)。
中間体211の製造:
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(12.98g;56.35mmol)を、中間体33(20g;37.57mmol)、フタルイミド(6.63g;45.08mmol)、PPh3(14.78g;56.35mmol)のTHF(300mL)溶液に、N2下、室温で滴下しながら添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をK2CO3の10%水溶液に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣をMTBEで洗浄し、真空下で蒸発させることにより、14.6g(57%)の中間体211を得た。
密閉チューブ内で、塩酸アセトアミジン(86mg;0.91mmol)を、N2下、ヨウ化銅(I)(14mg;0.08mmol)、L−プロリン(17mg;0.15mmol)、中間体211(0.5g;0.76mmol)及びCs2CO3(0.74g;2.27mmol)のDMF(2.9mL)溶液に添加した。反応混合物を110℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮した後、EtOAcに溶解させ、塩水で5回洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣(薄茶色の固体)をシリカゲルクロマトグラフィー(SiOH;30μm;24g;移動相:99%DCM、1%MeOH、0.1%NH4OHから96%DCM、4%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、76mg(18%、白色の固体)の中間体212を得た。
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(446mg;1.94mmol)を、化合物14(371mg;0.88mmol)、フタルイミド(155mg;1.06mmol)、PPh3(508mg;1.94mmol)のDMF(12mL)溶液に、N2下、室温で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。粗生成物を、50mgの化合物14で実施した反応から得たバッチと、処理のために合わせた。水とEtOAcを添加した。混合物をEtOAcで抽出した(3×)。有機層を塩水で洗浄し(2×)、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣(1.95g、褐色の油)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則な未修飾シリカ150g:移動相:98%DCM、2%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、137mg(25%、黄色のフォーム)の中間体212を得た。
中間体213の製造:
8g(12.37mmol)及び10g(5.65mmol)の中間体7について反応を個別に2回実施した。
密閉容器内で、十分に攪拌しながら、中間体7(18g;27.84mmol)及びベンゾフェノンイミン(7mL;41.76mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(145mL)溶液中にN2で気泡を形成した。Cs2CO3(27.2g;83.52mmol)を添加し、反応混合物をN2で脱ガスした。最後に、rac−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル((867mg;1.39mmol)と酢酸パラジウム(II)(312mg;1.39mmol)を添加し、反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物をワークアップのために合わせ、水とEtOAcの間で分配した。有機層を傾瀉し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(29.6g)をシリカゲルの連続的クロマトグラフィー(不規則なSiOH;450g;勾配:100%ヘプタンから80%ヘプタン、20%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、それぞれ16.7g(85%)及び3.6g(18%)の中間体213を得た。これら2つのバッチを次の工程で直接使用した。
TBAF(1MのTHF溶液)(8.28mL;8.28mmol)を中間体213(5.8g;8.29mmol)のTHF(70mL)溶液に室温で滴下しながら添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶液を氷水に注ぎ込み、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、2.7g(55%)の中間体214を得た。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;80g;勾配:100%DCMから90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、0.4g(8%)の中間体214を得た。
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(337mg;1.46mmol)を、中間体214(571mg;0.98mmol)、フタルイミド(172mg;1.17mmol)、PPh3(384mg;1.463mmol)のMe−THF(15mL)溶液に室温で、N2下、少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、DCMで希釈してから、K2CO3の10%水溶液で洗浄した。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;50g:勾配:100%DCMから95%DCM、5%MeOH、0.5%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、800mgの中間体215を得た。この生成物を精製せずに次の工程で使用した。
中間体216の製造:
出発材料として中間体90及び2を使用し、中間体91の合成について記載したのと同様の手順で中間体216を製造した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(規則的SiOH;30μm;40g、勾配:98%DCM、2%MeOH、0.1%NH4OHから96%DCM、4%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、1.09g(82%、黄色の固体)の中間体216を得た。
n−ブチルリチウム(6.2mL;9.95mmol)を、ジイソプロピルアミン(1.4mL;9.67mmol)のTHF(15mL)溶液に−78℃で、N2下添加した。反応混合物を−40℃で20分間攪拌した後、−78℃に冷却した。中間体216(1.09g;2.76mmol)のTHF(15mL)溶液を滴下しながら添加し、20分間攪拌した。ヨウ素(0.77g;3.04mmol)のTHF(15mL)溶液を滴下しながら添加し、−78℃で1時間20分間攪拌した。混合物をNH4Clの10%水溶液に注ぎ込み、室温まで昇温させた。次に、これをEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g;SiOH30μm;勾配:70%ヘプタン、30%EtOAcから55%ヘプタン、45%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、620mg(43%、白色の固体)の中間体217を得た。
出発材料として中間体217及び一酸化炭素を使用し、中間体94の合成について記載したのと同様の手順で中間体218を製造した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(規則的SiOH 30μm;25g;勾配:99%DCM、1%MeOH、0.1%NH4OHから96%DCM、4%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、272mg(黄色の固体)の中間体218を得た。
中間体219の製造:
PdCl2dppf.DCM(24mg;0.03mmol)を、K2CO3(80mg;0.58mmol)、1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(96mg;0.35mmol)、中間体217(150mg;0.29mmol)の1,4−ジオキサン(5.0mL)・H2O(1.2mL)溶液に添加した。密閉チューブ内で、反応混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させ、塩水に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。この残渣(160mg、定量)を精製せずに次の工程で使用した。
中間体221の製造:
塩化リチウム(1.25g;29.55mmol)を3−フルオロ−2−メチルベンゼンブロミド(1g;4.93mmol)のDMF(5mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌し、水に注ぎ込み、Et2Oで抽出した。有機層を傾瀉し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させることにより、762mg(97%)の中間体221を得た。
密閉チューブ内で、中間体3(300mg;1.09mmol)、中間体221(206mg;1.30mmol)及びK2CO3(225mg;1.63mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(4mL)溶液にN2で気泡を形成した。次に、PPh3(57mg;0.22mmol)及び酢酸パラジウム(II)(27mg;0.12mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、水に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させることにより、543mgの中間体222と中間体223(1/1)の混合物を得た。この2つの生成物の混合物を精製せずに次の工程で使用した。
水酸化リチウム一水和物(228gm;5.43mmol)(227gm;5.43mmol)を、中間体222(50%の中間体223と混合して)の混合物(432mg;1.09mmol)の水(1.3mL)・MeOH(4mL)溶液に室温で添加した。室温で反応混合物を丸一週間かけて攪拌し、水を混合物に添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し(2×)、DCM/MeOHに溶解させた。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;24g;勾配:0.3%NH4OH、3%MeOH、97%DCMから0.6%NH4OH、6%MeOH、94%DCM)により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣(320mg;83%)をジエチルエーテルに溶解させ、沈殿物を濾過し、蒸発させることにより、305mg(79%)の中間体223を得た。M.P.:184℃(Kofler)。
tert−ブチルジメチルクロリド(4.4g;29.18mmol)を中間体223(5.2g;14.59mmol)、イミダゾール(4g;58.36mmol)の混合物のDMF(100mL)溶液に室温で添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ込み、EtOAc/ジエチルエーテルで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:100%DCMから0.3%NH4OH、3%MeOH、97%DCM)により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣(7g)をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:100%DCMから7%MeOH、93%DCM)により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させることにより、5.55g(81%)の中間体231を得た。
n−ブチルリチウム(18.5mL;29.67mmol)を、ジイソプロピルアミン(4mL;28.52mmol)のMe−THF(54mL)溶液に−78℃でN2下、滴下しながら添加した。反応混合物を−78℃で15分間攪拌した。次に、中間体231(5.37g;11.41mmol)のMe−THF(18mL)溶液を滴下しながら(15分間)添加し、反応混合物をこの温度で30分間攪拌した。ヨウ素(3.18g;12.55mmol)のMe−THF(18mL)溶液を−70℃で滴下しながら(15分間)添加した。反応混合物をこの温度で30分間攪拌した後、NH4Clの10%水溶液に注ぎ込んだ。反応混合物をEtOAcで希釈した。続いて、有機層を傾瀉し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;80g;勾配:15%EtOAc、85%ヘプタンから40%EtOAc、60%ヘプタン)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、2.46g(36%)の中間体232を得た。
密閉容器内で、十分に攪拌しながら、中間体232(1.2g;2.13mmol)及びベンゾフェノンイミン(0.535mL;3.19mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(30mL)溶液中にN2で気泡を形成させた。次に、Cs2CO3(2.08g;6.38mmol)を添加し、反応混合物をN2で脱ガスした。最後に、ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(66mg;0.11mmol)と酢酸パラジウム(II)(24mg;0.11mmol)を添加し、反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を水とEtOAcの間で分配した。有機層を傾瀉し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;40g;勾配:100%ヘプタンから、70%ヘプタン、30%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させることにより、180mg(13%)の中間体233を得た。
中間体214(3.1g;2.29mmol)と酸化マンガン(3.2g;37.05mmol)の混合物のトルエン(50mL)溶液を80℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、DCMで希釈してから、Celite(登録商標)のパッドで濾過し、これをDCMで洗浄した。濾過物を乾燥まで蒸発させた。残渣(2.9g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;80g;移動相:100%DCMから98%DCM、2%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させた。残渣(2.24g)をDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で蒸発させることにより、1.66g(54%)の中間体226を得た。
中間体227の製造:
0℃で、ニトロメタン(0.406mL;7.45mmol)を中間体226(0.87g;1.49mmol)のTHF(15mL)溶液に添加した。NaOH(3NのH2O溶液)(0.497mL;1.49mmol)を滴下しながら添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、DCMを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させることにより、0.878g(73%、NMRにより80%で)を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
丸底フラスコ中で、中間体227(0.878g;13.6mmol)をTHF(25mL)で希釈した。次に、HCl(1MのH2O溶液)(13.62mL;13.62mmol)を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、K2CO3で中和した後、水層をEtOAcで抽出した(3×)。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、乾燥まで蒸発させた。残渣(0.792g)をDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で蒸発させることにより、0.392g(68%)を得た。
中間体234の製造:
p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.612mg;2.43mmol)を2−ブロモ−6−フルオロベンジルアルコール(5g;24.38mmol)と3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(3.34mL;36.58mmol)のDCM(50mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させることにより、7.67g(定量)の中間体234を得た。この化合物を一切精製せずに次の工程で使用した。
n−ブチルリチウム(17.1mL;27.39mmol)を、中間体234(6.6g;22.83mmol)のTHF(66mL)溶液に−78℃で滴下しながら添加した。溶液を−78℃で1時間攪拌し、DMF(17.7mL;228.26mmol)を滴下しながら添加した。反応混合物を−78℃で1時間攪拌した後、0℃に昇温させた。混合物を水に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させることにより、6.9gの中間体235を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
水素化ホウ素ナトリウム(1.1g;28.96mmol)を、中間体235(6.9g;28.96mmol)のMeOH(100mL)溶液に0℃で少量ずつ添加した。溶液を0℃で2時間攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、有機層をDCMで抽出し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(7g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;15〜40μm;40g;勾配:90%ヘプタン、10%EtOAcから60%ヘプタン、40%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、3.4g(49%)の中間体236を得た。
トリエチルアミン(1.56mL;11.24mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.87mL;11.24mmol)を、中間体236(1.8g;7.49mmol)のDCM(20mL)溶液に0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣(2.6g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;15〜40μm;40g;勾配:80%ヘプタン、20%EtOAcから60%ヘプタン、40%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、14.6g(82%)の中間体237を得た。
及び中間体237aの製造:
0℃に冷却した中間体236(34.08g;140.42mmol)のDCM(500mL)溶液に、Et3N(29.36mL;210.632mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(16.3mL;210.632mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(171.55mg;1.4mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、真空下で濃縮させた。
中間体237a(3.46g;8.69mmol)のTHF(25mL)中の混合物を室温で攪拌した。LiCl(0.94g;21.74mmol)を添加し、混合物を1時間還流させた。反応混合物を水に注ぎ込み、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を真空下で蒸発させることにより、2.25g(100%)の中間体237を透明な油として得た。
密閉容器内で、中間体237(97mg;0.38mmol)及びCs2CO3(0.24g;0.75mmol)を、中間体189(0.1g;0.25mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に添加した。混合物を真空下で注意深く脱ガスした後、N2で再充填した(3×)。次に、ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(15mg;0.03mmol)と酢酸パラジウム(II)(6mg;0.03mmol)を添加し、混合物を真空下で注意深く脱ガスした後、N2で再充填した(3×)。反応混合物を115℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。ケークをDCM/MeOH(1/1)で洗浄し、水に注ぎ込んだ。有機層をDCMで抽出し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(200mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;15〜40μm;24g;勾配:100%DCMから95%DCM、5%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、80mg(52%)の中間体238を得た。
中間体246の製造:
出発材料として中間体232を使用し、中間体214の合成について記載したのと同様の手順で中間体246を製造した(1.27g;64%)。反応物は、Me−THF中で実施した。
中間体247(255mg;0.531mmol)、2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−エタンアミン(465mg;2.655mmol)の混合物のMeOH(5mL)溶液を室温で一晩攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(337mg;1.593mmol)を添加し、3時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、K2CO3固体で塩基性化し、EtOAcで抽出した(3×)。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;40g;移動相:0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、230mg(68%)の中間体250を得た。
中間体239の製造:
n−ブチルリチウム(188.4mL;471.05mmol)を、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(79.5mL;471.05mmol)のTHF(600mL)溶液に−20℃で添加した。3−フルオロ安息香酸(30g;214.11mmol)のTHF(150mL)溶液を−50℃で滴下しながら添加し、混合物を−50℃で4時間攪拌した。次に、ヨードエタン(68.8mL;856.46mmol)を−50℃で添加した。反応混合物を室温まで昇温させた後、一晩攪拌した。続いて、水(300mL)を添加した。水層をMTBE(400mL)で洗浄し、HClの4M水溶液でpH2に酸性化した。混合物を分離し、水層をMTBE(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:100%石油エーテルから80%石油エーテル、20%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、19g(53%)の中間体239を得た。
中間体239(19.62g;116.67mmol)をTHF(200mL)に溶解させた。ボランテトラヒドロ複合体(1MのTHF溶液)(233.3mL;233.34mmol)を0℃で滴下しながら添加した。反応混合物を50℃で一晩攪拌した。混合物の反応をNaHCO3(300mL)の飽和水溶液で停止し、EtOAc(3×400mL)で抽出した。混合物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させることにより、17.9g(100%)の中間体240を得た。
塩化チオニル(12.6mL;174.15mmol)を中間体240(17.9g;116.10mmol)のDCM(335mL)溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を分取高性能液体クロマトグラフィー(Phenomenex Synergi Max−RP;250*50mm*10um;溶離液:40%から80%のACN/H2O)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を凍結乾燥することにより、6.7g(32%)の中間体241を得た。
出発材料として中間体255を使用し、中間体214の合成について記載したのと同様の手順で中間体257を製造した(2.39g、79%、M.P.:198℃(K))。反応混合物は、Me−THF中で実施した。
出発材料として中間体257を使用し、中間体226の合成について記載したのと同様の手順で中間体258を製造した(1.97g、88%、M.P.:151℃(K))。反応混合物は、1,4−ジオキサン中で実施した。
中間体259の製造:
出発材料として中間体258及び2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−エタンアミンを使用し、中間体250の合成について記載したのと同様の手順で中間体259を製造した(572mg、88%)。
中間体263の製造:
シュレンクチューブ内で、4−ブロモ−クロロピリダジン−3−アミン(5.00g;24.0mmol)、1−アセトキシ−3−クロロアセトン(3.39mL;28.8mmol)及び分子篩4Å(10g;2当量)の混合物のNMP(25mL)溶液を80℃で16時間加熱した後、室温まで冷却した。DIPEA(10.5mL+59.97mmol)及びtert−ブチルアミン(15.12mL;143.92mmol)を添加し、混合物を85℃で16時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮することにより、残留DIPEAを除去した。混合物をガラスフリットで濾過することにより、分子篩を除去した。濾過物を0℃に冷却し、水を添加した(175mL)。混合物を30分間攪拌した後、ガラスフリットで濾過することにより、4.5gの中間体263を得た。
密閉チューブ内で、中間体237、K2CO3(14.01g;101.37mmol)及び中間体263(13.37g;33.79mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(400mL)溶液をN2でパージした。トリフェニルホスフィン(PPh3)(0.886g;3.38mmol)及びPd(OAc)2(0.379g;1.69mmol)を添加し、混合物を120℃で24時間攪拌した(N2下)。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%n−ヘプタンから100%酢酸エチルへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、濃い色の油として13.5g(63%)の中間体264を得た。
中間体264(4.25g;8.02mmol)、モルホリン(7.01mL;80.194mmol)及びナトリウムフェノキシド三水和物(2.73g;16.039mmol)の1,4−ジオキサン(80mL)溶液をN2流で10分間脱ガスした。次に、Pd(OAc)2(0.09g;0.4mmol)及びキサントホス(0.464g;0.802mmol)を添加し、得られた混合物を120℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%DCMから90%DCM、10%MeOHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、蒸発させることにより、濃い色の油として3.8g(81%)の中間体265を得た。
Et3N(3.92mL;28.145mmol)を、中間体265(6.6g;11.258mmol)、無水酢酸(1.59mL;16.88mmol)の混合物のドライDCM(120mL)溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%n−ヘプタンから50%n−ヘプタン、50%酢酸エチルへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、褐色の油として5.15g(76%)の中間体266を得た。
臭化マグネシウムエチルエテラート(11.09g;42.94mmol)を、ドライジエチルエーテル(85mL)に溶解させた中間体266(5.15g;8.59mmol)の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、50%n−ヘプタン、50%酢酸エチルから100%酢酸エチルへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、黄色の油として3.2g(73%)の中間体267を得た。
0℃に冷却した中間体(3.2g;6.26mmol)のDMF(25mL)溶液に、DIPEA(3.41mL;25.04mmol)を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド(1.45mL;18.73mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。溶液を水に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過してから、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%n−ヘプタンから70%n−ヘプタン、30%酢酸エチルへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、黄色の油として2.25g(68%)の中間体268を得た。
DIPEA(1.73mL;12.72mmol)を、中間体268(2.25g;4.24mmol)及び(R)−1−((tert−ブチルメチルシリル)オキシ)プロパン−2−アミン(1.61g;8.48mmol)のCH3CN(50mL)溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を一晩還流させた。溶液を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%n−ヘプタンから50%n−ヘプタン、50%酢酸エチルへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、透明な固体として2.76g(94%)の中間体269を得た。
中間体270の製造:
密閉チューブ内で、DIPEA(14.68mL;85.18mmol)を、中間体64(10g、34.072mmol)及びtert−ブチルアミン(21.48mL、204.4mmol)のNMP(50mL)溶液を添加した。混合物を90℃で24時間加熱した。tert−ブチルアミンを蒸発させ、混合物を150mLの水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。残渣(6.6g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、移動相:98%DCM、2%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させて、5.4g(66%)の中間体270を得た。
中間体272(0.634g;1.239mmol)をTHF(56.3mL)に溶解させ、HCl 1Mの水溶液(12.39mL;12.39mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%DCMから90%DCM、10%MeOHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、0.406g(76%)の中間体273を得た。
中間体276の製造:
tert−ブチル4−[2−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(2.5g;6.96mmol)のDCM(25mL)溶液を0℃に冷却した。Et3N(1.45mL;10.43mmol)をゆっくりと添加した後、メタンスルホニルクロリド(0.81mL、10.434mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を水に注ぎ込み、生成物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、80%ヘプタン、20%AcOEtから60%ヘプタン、40%AcOEtへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させて、1.86g(71%)の中間体276を得た。
出発材料として中間体277を使用し、中間体265の合成について記載したのと同様の手順で中間体278a及び中間体278bを製造した(27%、LC/MSによる評価した80%の278a及び15%の中間体278b)。
中間体278a及び278b(0.047g;0.073mmol)とHCl 3Nの水溶液(1mL)との混合物のTHF(4mL)溶液を60℃で24時間加熱した。混合物をH2Oに注ぎ込み、K2CO3固体で塩基性化した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した(2×)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させることにより、0.07gの中間体279を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
TFA(0.447mL;5.99mmol)を、中間体278(0.194g;0.3mmol)のDCM(10mL)溶液に0℃で滴下しながら添加した。混合物を室温まで昇温させ、16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮することにより、0.198g(99%)の中間体279を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(0.074mL;0.39mmol)及びAcOH(0.05mL)溶液を中間体279(0.198g;0.3mmol)の無水MeOH(10mL)溶液に順序添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.056g;0.899mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物をK2CO3の10%水溶液に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層を(MgSO4で)乾燥させ、濾過してから、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;98%DCM、2%MeOH、0.1%NH4OHから90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、0.24g(100%)の中間体280を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
中間体290の製造:
出発材料としてtert−ブチル8−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシレートを使用し、中間体237の合成について記載したのと同様の手順で中間体290を製造した(84%)。
中間体292(1.83g;3.33mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解させ、HClの1,4−ジオキサン4M(4.16mL;16.64mmol)溶液を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。HClの1,4−ジオキサン4M(4.16mL;16.64mmol)溶液を添加し、混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、粗生成物をCa2CO3でpH=8に中和した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%DCMから80%DCM、20%MeOHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、1.06g(73%)の中間体293を得た。
中間体294の製造:
中間体293(0.5g;1.116mmol)とアセトン(0.41mL;5.58mmol)のDCE(15mL)溶液を室温で30分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.71g;3.35mmol)を添加し、溶液を室温一晩攪拌した。混合物をEtOAc(10mL)で希釈してから、水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%DCMから80%DCM、20%MeOHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、0.49g(88%)の中間体294を得た。
中間体295の製造:
中間体263(1350g;4.54mol)、1−(クロロメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(14g;6.81 20.6mol)、炭酸カリウム(941.2g;6.81 20.6mol)及びトリフェニルホスフィン(178.6g;0.681mol)のジオキサン溶液を窒素下で脱ガスした。次に、酢酸パラジウム(76.4g;0.340mol)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。メタノールと水を濾過物に添加した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、1700gの中間体295(1H NMRによる純度74%)を得た。
中間体295(1650g;3.52mol)、モルホリン(919.7mL;10.55mol)、NaOH(281.6;7.04mol)及びXphos(47.7g;0.352mol)のジオキサン溶液を10分間脱ガスした。次に、酢酸パラジウム(35.5g;0.176mol)を添加し、反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、濾過してから、濾過物を濃縮した。得られた粗生成物をMTBEでスラリー化した。沈殿物を濾過し、N−アセチル−システイン、木炭及びシリカチオールで処理することにより、残留パラジウムを除去した。740gの中間体296(HPLCにより評価した純度93.6%)を得た。
中間体297(16.50g、49.20mmol)とパールマン(Pearlman’s)触媒(1.40g、9.84mmol)の混合物のMeOH(170mL)溶液を室温のParrリアクター(2気圧)内で12時間水素化した。H2を除去した後、触媒をcelite(登録商標)のパッドで濾過し、DCMで洗浄した後、濾過物を濃縮することにより、16.4g(99%)の中間体298を得た。
水素化アルミニウムリチウム(1.85g、48.61mmol)を中間体298(16.40g、48.61mmol)のTHF(200mL)中の混合物に5℃でN2下少量ずつ添加した。混合物を5℃で3時間攪拌した。次に、EtOAc、続いて水を−5℃で滴下しながら添加した。懸濁液をcelite(登録商標)のパッドで濾過した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させることにより、15.18g(定量)の中間体299を得た。
実施例B1
化合物33の製造:
チューブ内で、窒素下で、アセトアミジン塩酸塩(0.22g;2.32mmol)を、中間体92(1g;1.9mmol)、L−プロリン(0.044g;0.039mmol)、炭酸セシウム(1.89g;5.8mmol)及びヨウ化銅(0.0037g;0.019mmol)の混合物のDMF(7.5mL)溶液に添加した。チューブを密閉し、反応混合物を110℃で一晩加熱した。混合物を濃縮した後、EtOAcに溶解させた。残渣を塩水で5回洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、25g、99%DCM、1%CH3OH、0.1%NH4OHから98%DCM、2%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させ、Et2Oから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、0.205g(26%)の化合物33を得た。M.P.:223℃(Kofler)。
アセトアミジン塩酸塩(33mg;0.35mmol)を、N2下で、ヨウ化銅(I)(5.5g;0.03mmol)、L−プロリン(6.6mg;0.06mmol)、中間体217(0.15g;0.29mmol)及びCa2CO3(0.28g;0.87mmol)のDMF(1.1mL)溶液を充填したフラスコに添加した。反応混合物を110℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させた後、EtOAcに溶解させ、塩水で5回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣(160mg、薄茶色の固体)をシリカゲルクロマトグラフィー(球状未修飾シリカ、5μm;150×30.0mm;98%DCM、2%MeOH、0.2%NH4OHから92%DCM、8%MeOH、0.8%NH4OHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、45mg(38%、白色の固体)の化合物88を得た。
化合物14の製造:
フッ化テトラブチルアンモニウム(2.99mL、2.99mmol)を中間体52(1.6g、2.99mmol)のTHF(26.67mL)の溶液に室温で滴下しながら添加した。混合物を一晩攪拌し、氷水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた後、シリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、40μm、200g、97%DCM、3%CH3OH、0.1%NH4OHから95%DCM、5%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、0.537g(43%)の化合物14を得た。M.P.:241℃(DSC)。
中間体296(740g;1.55mol)をTHF及びHCl(4N)のメタノール溶液に溶解させた。反応混合物を60℃で72時間攪拌した。塩酸塩を濾過した後、塩基をMe−THF/水の混合物中に遊離させた。有機層を濃縮した。粗生成物をアセトン中に沈殿させた。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、340gの化合物14を得た。
メタンスルホン酸(62μL;0.95mmol)を化合物14(200mg;0.48mmol)のMeOH(12mL)の溶液に添加した。反応混合物を50℃で15分間加熱し、6mLまで濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、混合物を5℃で1時間攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、175mg(71%)の化合物14a(メシレート塩形態;1H NMRにより評価した1当量)を得た。M.P.:202℃(DSC)。
p−トルエンスルホン酸一水和物(0.18g;0.95mmol)を化合物14(200mg;0.48mmol)のMeOH(12mL)の溶液に添加した。反応混合物を50℃で15分間加熱し、6mLまで濃縮した。溶液を冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、混合物を5℃で1時間攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、204mg(72%)の化合物14b(トシレート塩形態;1H NMRにより評価した1当量)を得た。M.P.:211℃(DSC)。
マレイン酸(0.11g;0.95mmol)を化合物14(200mg;0.48mmol)のMeOH(12mL)の溶液に添加した。反応混合物を50℃で2時間加熱し、室温まで冷却させた。次に、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、167mg(66%)の化合物14c(マレイン酸塩形態;1H NMRにより評価した0.96当量)を得た。M.P.:214℃(DSC)。
HCl(4Mのジオキサン溶液)(62μL;0.25mmol)を化合物14(100mg;0.24mmol)のACN(10mL)の溶液に添加した。反応混合物を50℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、室温でさらに72時間攪拌した。次に、沈殿物を濾過し、DIPEで洗浄し、真空下で乾燥させることにより、化合物14d(HCl塩形態;滴定により評価した1当量)を得た。M.P.:250℃(DSC)。
硫酸(7μL;0.13mmol)を化合物14(100mg;0.24mmol)のiPrOH(1.2mL)の溶液に添加した。反応混合物を50℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、室温でさらに72時間攪拌した。次に、沈殿物を濾過し、DIPEで洗浄し、真空下で乾燥させることにより、化合物14e(元素分析予測により評価した1当量のH2SO4)を得た。M.P.:204℃(DSC)。
出発材料として中間体59を使用し、化合物14の合成について記載したのと同様の手順で化合物4を製造した。残渣(0.043g)をACN/Et2Oで結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、化合物4(0.024g;30%)を得た。M.P.:128℃(Kofler)。
フッ化テトラブチルアンモニウム(0.28mL、0.28mmol)を中間体57(0.156g、0.28mmol)のTHF(2.7mL)の溶液に室温で滴下しながら添加した。混合物を48時間攪拌した。混合物を濃縮し、MeOH及びEt2Oに溶かした。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、0.103(82%)の化合物15を得た。M.P.:240℃(Kofler)。
化合物35の製造:
中間体93(0.22g;0.39mmol)をジオキサン(7mL)に溶解させ、HCl 6N(2.5mL)の水溶液を添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈してから、K2CO3の10%水溶液で塩基性化した。有機層を傾瀉し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をDCM/ACNから結晶化した。沈殿物を濾過し、ACN、次にEt2Oで洗浄してから、乾燥させることにより、0.082g(46%)の化合物35を得た。M.P.:231℃(Kofler)。
出発材料として中間体177を使用し、化合物35の合成について記載したのと同様の手順で化合物67を製造した。残渣をACN/EtOHの混合物で再結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、22mg(21%)の化合物67を得た。M.P.:237℃(Kofler)。
中間体219(160mg;0.30mmol)及びHCl(37%のH2O溶液)(123μL;1.5mmol)のMeOH(5mL)溶液を室温で2日間攪拌した。混合物をH2Oに注ぎ込み、NaHCO3の飽和水溶液で塩基性化した後、DCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(SiOH 30μm;24g;勾配:98%DCM、2%MeOH、0.1%NH4OHから95%DCM、5%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣(80mg、黄色の固体)をジエチルエーテルに溶かした後、粉砕し、濾過してから、洗浄することにより、54mg(40%、薄黄色の固体)の化合物89を得た。
化合物7の製造:
中間体15(0.3g;0.58mmol)、イマダゾール(0.99g;14.5mmol)、ヨウ化銅(0.22g;1.2mmol)のDMF(3mL)溶液を窒素下で15分間脱ガスした。酢酸パラジウム(0.39g、0.17mmol)を添加し、出力電力0〜400Wの単一モードマイクロ波を用いて、185℃で15分間反応混合物を攪拌した。水とEtOAcを添加した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄し、濾過物を抽出した後、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、24g;移動相:97%DCM、3%CH3OH、0.1%NH4OH)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣(0.145g;55g)をDIPEから結晶化し、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、0.064g(24%)の化合物7を得た。M.P.:176℃(Kofler)。
化合物8の製造:
中間体39(0.062g;0.12mmol)とp−トルエンスルホン酸(0.04g;0.023mmol)のMeOH(5mL)溶液を50℃で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ込み、K2CO3の10%水溶液で塩基性化した後、DCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣(0.048g)をEt2Oに溶解させ、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、0.029gの不純な固体を得た。この固体を濾過物と合わせ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、12g;移動相:97%DCM、3%CH3OH、0.1%NH4OH)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、(0.025g;48%)の化合物8を得た。M.P.:193℃(Kofler)。
化合物9の製造:
水酸化リチウム一水和物(0.41g;9.7mmol)を、中間体72(1.45g;3.2mmol)のTHF(18mL)・水(6.1mL)中の混合物に添加した。次に、反応混合物を室温で15時間攪拌熱し、HCl 3Nで酸性化してから、THFを蒸発させた。不溶性物質を濾過し、水、続いてACN及びEt2Oで洗浄し、乾燥させることにより、0.91g(65%)の化合物9を得た。M.P.:244℃(DSC)。
中間体15(0.74g;1.43mmol)、炭酸ナトリウム2M(0.84mL、14.3mmol)の水溶液の混合物のDMF(20mL)を事前にN2でパージしておき、これに、Pd(PPh3)4(0.165g、0.14mmol)を添加した。次に、反応物をさらに5分間パージした後、一酸化炭素を添加し(10バール)、反応物を120℃で3時間、続いて室温で一晩攪拌した。反応物を水に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。不溶性物質を濾過し、DCM/MeOHに溶解させた。濾過物をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させることにより、0.465g(75%)の化合物9を得た。
中間体86(0.042g、0.08mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.017g、0.4mmol)の混合物のMeOH(3mL)・水(0.5mL)溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に溶かし、HCl 3Nの溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、水、次にEt2Oで洗浄し、乾燥させることにより、0.045g(89%)の化合物22を得た。M.P.:252℃(DSC)。
出発材料として、中間体218及び水酸化リチウム一水和物を使用し、化合物9の合成について記載したのと同様の手順で化合物86を製造した。残渣を水に溶かし、DCMで抽出し、乾燥及び蒸発させることにより、15mg(52%、黄色の固体)の化合物86を得た。
化合物10の製造:
密閉チューブ内で、中間体72(0.1g、0.22mmol)のアンモニア・MeOH 7N(3mL)溶液を65℃で一晩攪拌させた。混合物を濃縮し、MeOHに溶かした。沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄することにより、0.043g(45%)の化合物10を得た。M.P.:226℃(Kofler)。
中間体68(0.35g;0.92mmol)のTHF(7mL)・水(0.5mL)の溶液に、ヒドリド(ジメチル亜リン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィノ−kP)]白金(II)(0.79g、0.18mmol)を添加した。得られた混合物を95℃で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(0.38g)をDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、0.33g(90%)の化合物11を得た。M.P.:217℃(DSC)。
密閉チューブ内で、中間体94(0.35g、0.78mmol)のアンモニア・MeOH 7N(4.5mL)溶液を100℃で一晩攪拌させた。混合物を室温まで昇温させた後、濃縮した。固体を取得し、Et2Oで洗浄し、濾過してから、乾燥させることにより、黄色の固体0.172g(51%)の化合物40を得た。
出発材料として中間体218及びアンモニア(7NのMeOH溶液)を使用し、化合物40の合成について記載したのと同様の手順で化合物87を製造した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、200mg(86%、黄色の固体)の化合物87を得た。
化合物16の製造:
三フッ化ジエチルアミノイオウ(0.0053g;0.40mmol)を中間体化合物15(0.036g、0.080mmol)のDCM(1mL)中の混合物に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。K2CO3の10%水溶液を添加し、20分間攪拌した。有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、24g、100%DCMから98%DCM、2%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、0.026g(72%)の化合物16を得た。M.P.:200℃(Kofler)。
化合物18の製造:
n−ブチルリチウム(1.07mL(1.6Mのヘキサン溶液);1.72mmol)を、N,N−ジメチルイミダゾール−1−スルホンアミド(301mg;1.72mmol)のTHF(5.3mL)溶液に−78℃で滴下しながら添加し、反応混合物を30分間攪拌した。塩化亜鉛の溶液(3.4mL(1MのTHF溶液);3.44mmol)を添加し、反応混合物を30分かけて室温まで昇温させた。この溶液を、中間体37(0.197g;0.34mmol)とPd(PPh3)4(0.040g、0.03mmol)との事前に脱ガスした混合物に添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、DCMで希釈してから、K2CO3の10%水溶液で反応を停止した。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾過物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣(0.384g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、40g;96%DCM、4%CH3OH、0.1%NH4OHから83%DCM、17%CH3OH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣(0.057g;32%)をEt2Oから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、0.043g(24%)の化合物18を得た。M.P.:247℃(Kofler)。
化合物19の製造:
中間体41(0.4g;0.69mmol)をジオキサン(12mL)に溶解させ、HCl 6Nの水溶液(4.5mL)を添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、DCM/MeOH(80/20)で希釈し、K2CO3の10%水溶液で塩基性化した。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣(0.3g)をACNから結晶化した。沈殿物(0.227g)を20分間還流しながらEtOHに溶解させた。加熱を停止し、混合物を一晩かけて室温まで冷却させた。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、0.168g(52%)の薄黄色の固体の化合物19を得た。M.P.:223℃(DSC)。濾過物を蒸発させた。残渣(0.070g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、4g;95%DCM、5%CH3OH、0.1%NH4OHから90%DCM、10%CH3OH、1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、0.013g(4%)の化合物19を得た。
出発材料として中間体111を使用し、化合物19の合成について記載したのと同様の手順で化合物41を製造した(24%)。M.P.:154℃(Kofler)。
中間体130/中間体50の混合物(212mg;0.41mmol)をHCl 6N(2.7mL)及び1,4−ジオキサン(6.9mL)に溶解させた。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、DCMで希釈してから、0℃にてK2CO3の10%水溶液で塩基性化した。混合物をDCMで洗浄した(3×)。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(207mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(球状未修飾シリカ5μm 150×30.0mm、97%DCM、3%MeOH(+10%NH4OH)から87%DCM、13%MeOH(+10%NH4OH)への勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、26mg(15%)の黄色の油を得た。この画分をジエチルエーテルから再結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、13mg(8%、黄色の固体)の化合物50を得た。M.P.:260℃(Koefler)。
化合物38の製造:
窒素下、密閉チューブ内で、中間体81(0.13g、0.42mmol)、中間体83((0.13g、0.5mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(0.080g、0.83mmol)の混合物のジオキサン(1.4mL)溶液を事前に窒素で脱ガスしておき、これにPd2dba3(0.038g、0.042mmol)及び2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.025g、0.083mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物をEtOAcに溶解させた。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣(0.250g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、15〜40μm、98%DCM、2%CH3OH、0.1%NH4OHから87%DCM、13%CH3OH、1.3%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、0.006g(3%)の化合物38を得た。
出発材料として中間体115及び3−フルオロ−2−メチルベンゼンアミンを使用し、化合物38の合成について記載したのと同様の手順で化合物44を製造した(38%)。M.P.:232℃でガム(Kofler)。
化合物46の製造:
TBAF(1MのTHF溶液)(2.8mL;2.86mmol)を中間体120/中間体121(613mg;0.95mmol)のTHF(10mL)溶液に5℃で添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、DCMで希釈した後、K2CO3の10%水溶液を添加した。混合物をChromabond(登録商標)で濾過し、有機層を乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、30g;10%MeOH、90%DCMから15%MeOH、85%DCMへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣(93mg)を逆相クロマトグラフィー(C18 5μm 30*150mm;80%NH4HCOO 0.6g/L、20%MeOHから0%NH4HCOO 0.6g/L、100%MeOHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣(42mg;8%)をDiPE/ペンタンに溶かし、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、34mg(7%)の化合物46を得た。M.P.:140℃でガム(Kofler)。
化合物47の製造:
密閉チューブ内で、中間体115(0.15g;0.41mmol)、中間体123(0.198g、0.61mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(0.079g;0.82mmol)の混合物のトルエン(3mL)溶液をN2下で脱ガスした。次に、Pd2(dba)3(0.037mg;0.04mmol)及び2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.024g、0.08mmol)を添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ込み、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。有機層をDCMで抽出し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(385mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(SiOH、15μm、25g;100%DCMから90%DCM、10%MeOH、0.5%NH4OHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣(145mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH 40g、移動相:42%ヘプタン、8%MeOH(+10%NH4OH)、50%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、57mgの化合物47(25%)を得た。
密閉チューブ内で、中間体115(100mg;0.27mmol)、中間体137(110mg、0.34mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(52mg;0.55mmol)の混合物のトルエン(2mL)溶液をN2下で脱ガスした。次に、Pd2(dba)3(25mg;0.03mmol)及び2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(16mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、水に注ぎ込み、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。有機層をDCMで抽出し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(338mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(SiOH 15μm、25g、100%DCMから90%DCM、10%MeOH、0.5%NH4OHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、46mg(31%)を得た。この画分を乾燥・凍結することにより、36mg(24%)の化合物53を得た。
出発材料として中間体138を使用し、化合物45の合成について記載したのと同様の手順で化合物53を製造した(81%)。
化合物38の代替的製造:
中間体117(100mg;0.18mmol)及び塩化亜鉛(150mL;1.10mmol)の混合物のEtOH(3mL)溶液を90℃で一晩攪拌した。反応混合物をK2CO3の10%水溶液に注ぎ込み、EtOAcで希釈した。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣(90mg)を逆相(C18 5μm 30*150mm;65%NH4HCO3 0.5%、35%ACNから25%NH4HCO3 0.5%、75%ACNへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、73mg(81%)の化合物38を得た。
出発材料として中間体141及び中間体54の混合物を使用し、化合物38の合成について記載したのと同様の手順で化合物54を製造した(58%)。
出発材料として中間体162及び中間体62の混合物を使用し、化合物38の合成について記載したのと同様の手順で化合物62を製造した(5%)。M.P.:201℃(Kofler)。
出発材料として中間体163及び中間体63の混合物を使用し、化合物38の合成について記載したのと同様の手順で化合物63を製造した(24%)。M.P.:120℃(ガム、Kofler)。
化合物51の製造:
TBAF(1MのTHF溶液)(0.19mL;0.19mmol)を中間体133(89mg;0.17mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、DCMで希釈した後、K2CO3の10%水溶液に注ぎ込んだ。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣(160mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(球状未修飾シリカ5μm 150×30.0mm、98%DCM、2%MeOH(+10%NH4OH)から87%DCM、13%MeOH(+10%NH4OH)への勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、47mg(67%)の化合物51を得た。
TBAF(1MのTHF溶液)(0.12mL;0.12mmol)を中間体135(131mg;0.22mmol)の1,4−ジオキサン(0.64mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、DCMで希釈した後、K2CO3の10%水溶液に注ぎ込んだ。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、濃縮した。残渣(140mg)を逆相(C18 5μm 30*150mm、65%水性NH4HCO3 0.5%、35%ACNから25%水性NH4HCO3 0.5%、75%ACNへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、30mg(28%)の化合物52を得た。
TBAF(1MのTHF溶液)(0.293mL;0.29mmol)を中間体186(0.145g;0.27mmol)のTHF(4mL)溶液に室温で添加し、溶液をこの温度で一晩攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣(0.165g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH 15〜40μm、40g;100%DCMから90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣をDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、0.015g(13%)の化合物71を得た。
化合物59の製造:
中間体156(0.22g;0.38mmol)及びHCl 3N(1.5mL)の混合物と1,4−ジオキサン(4mL)を50℃で2時間加熱した。混合物をH2Oに注ぎ込み、K2CO3で塩基性化した。生成物をDCMで抽出した。次に、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(0.18g)をシリカゲルクロマトグラフィー(球状未修飾シリカ5μm 150×30.0mm、95%DCM、5%MeOH(+10%NH4OH)から82%DCM、18%MeOH(+10%NH4OH)への勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣(0.06g)をDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、0.05g(28%)の化合物59を得た。M.P.:>250℃(kofler)。
中間体164(185mg;0.39mmol)とHCl(4Mのジオキサン溶液)(2.3mL)及び1,4−ジオキサン(23mL)の混合物を70℃で2時間加熱した。続いて、混合物を乾燥まで蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、140mg(73%)の化合物64を得た。
化合物65及び化合物66の製造:
HCl(1Mの水溶液)(0.554mL;0.55mmol)を中間体171(80mg;0.11mmol)のアセトン(1.1mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣(88mg、オレンジ色の油)をアセトン(1.1mL)に溶解させてから、HCl(1Mの水溶液)(0.554mL;0.55mmol)を添加した。反応混合物を室温で週末の間攪拌した。混合物の反応をNaOH(1Mの水溶液)(1.11mL;1.11mmol)で停止し、真空下で蒸発させた。残渣(103mg、オレンジ色の固体)をDCM/MeOH(1:1)中で粉砕した後、濾過した。濾過物を真空下で蒸発させた。残渣(74mg、薄茶色の固体)を逆相(C18 5μm 30*150mm、85%(水性NH4HCO3 0.5%)、15%ACNから45%(水性NH4HCO3 0.5%)、55%ACNへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣(25mg、薄茶色の固体)をACN/MeOH(1:1)(3mL)に溶解させ、水(12mL)で増量してから、凍結乾燥することにより、24mg(白色のふわふわした固体)の画分1を得た。画分1をキラルSFC(Luxセルロース2 5μm 250*21.2mm、移動相:55%CO2、45%EtOH(0.3%iPrNH2))により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、2つの画分を取得し、これらをMeOH(2mL)に溶解させ、水(16mL)で増量してから、凍結乾燥することにより、9mg(16%、白色のふわふわした固体)の化合物65と6mg(11%、白色のふわふわした固体)の化合物66を得た。
HCl(6Mの水溶液)(0.217mL;1.30mmol)を中間体178(210mg;0.26mmol)のTHF(2.6mL)溶液に添加した。反応混合物を50℃で一晩攪拌した。EtOAcを添加し、混合物をNaHCO3で塩基性化した。得られたエマルジョンをガラスフリットで濾過した。固体(90mg、薄茶色の固体)を回収し、高温のMeOH/EtOAc(1:1)中で粉砕してから、濾過した。固体(40mg、オフホワイト色の固体)を逆相(C18 5μm 30*150mm、25%(水性NH4HCO3 0.5%pH10)、75%ACNから65%(水性NH4HCO3 0.5%pH10)、35%ACNへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をMeOH(2mL)に溶解させ、水(20mL)で増量してから、凍結乾燥することにより、18mg(14%、白色のふわふわした固体)の化合物68を得た。
化合物73の製造:
HCl(1Mの水溶液)(8.51mL;8.51mmol)を中間体194及び195の混合物(0.55mg;0.87mmol)のTHF(33mL)溶液に室温で滴下しながら添加した。溶液を室温で3時間攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、K2CO3で塩基性化し、DCM/MeOH(90/10)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。直ちに、残渣(0.6g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、40g;勾配:98%DCM、2%MeOHから90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣(0.368g)をDIPE(及び5%ACN)から結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、0.278g(62%)の化合物73を得た。M.P.:252℃(DSC)。
化合物77及び化合物78の製造:
化合物74の一部をキラルSFC(CHIRALPAK AD−H、5μm 250×20mm;移動相:85%CO2、EtOH/iPrOH 50/50 v/v(+0.3%iPrNH2)の15%混合物により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、2つの画分(140mg及び130mg)を得た。各画分をDIPE/ACN(液滴)に溶かした。沈殿物を濾過し、50℃にて3時間真空下で蒸発させることにより、99mg(30%)の化合物77(M.P.:134℃(ガム、K))と106mg(32%)の化合物78(M.P.:132℃(ガム、K))を得た。
化合物79の製造:
0℃で、HCl(4Mのジオキサン溶液)(806μL;3.22mmol)を中間体205(191mg;0.32mmol)のACN(7mL)溶液に添加した。反応混合物を0℃で1時間、続いて室温で一晩攪拌した。溶液を乾燥まで蒸発させた。Et2Oを添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、97mg(52%)の化合物79を取得した。M.P.:185℃(Kofler)。
0℃で、HCl(4Mのジオキサン溶液)(290μL;1.16mmol)を中間体206(155mg;0.23mmol)のACN(7mL)溶液に添加した。反応混合物を0℃で30分間、次に室温で3時間攪拌した。溶液を乾燥まで蒸発させた。Et2Oを添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、103mg(68%)の化合物80を取得した。M.P.:174℃(Kofler)。
室温で、HCl(4Mのジオキサン溶液)(1.2mL;4.64mmol)を中間体210(550mg;0.93mmol)のACN(24mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥して、521mgの画分1を得た。EtOH(13mL)を添加し、溶解するまで20分間溶液を加熱した。次に、溶液を冷却し、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、291mg(53%)の化合物84を取得した。M.P.:177℃(DSC)。
化合物85の製造:
ヒドラジン一水和物(55μL;0.90mmol)を中間体212(135mg;0.25mmol)のEtOH(3.5mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させた。次に、DCMを添加し、混合物を室温10分間攪拌した。不溶性物質を濾過し、DCM/MeOH(90/10)で洗浄した(3×)。濾過物を蒸発させた。残渣(93mg、褐色の固体)をシリカゲルクロマトグラフィー(球状未修飾シリカ5μm 150×30.0mm;勾配:98%DCM、2%MeOH、0.2%NH4OHから87%DCM、13%MeOH、1.3%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させさせることにより、23mg(22%)の化合物85を得た。M.P.:191℃(Kofler)。
化合物91の製造:
水素化ホウ素ナトリウム(0.217g;5.74mmol)を中間体228(0.23g;0.48mmol)及び無水塩化ニッケル(II)(62mg;0.48mmol)のMeOH(10mL)溶液に0℃で少量ずつ添加した。溶液を0℃で1時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ込み、水層をDCMで抽出した(3×)。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(SiOH 20〜45μm;27g;勾配:95%DCM、5%MeOH、0.1%NH4OHから80%DCM、20%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣(0.15g)をDIPE及びACN(90/10)から結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、0.114g(53%)の中間体91を得た。
化合物93の製造:
HCl(1MのH2O溶液)(2.9mL)を中間体233(180mg;0.28mmol)のTHF(10mL)溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、NaHCO3の水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。不溶性物質を濾過し、乾燥させることにより、56mg(54%)の化合物93の画分Aを得た。有機層を傾瀉し、分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、4g;勾配:100%DCMから1%NH4OH、10%MeOH、90%DCM)により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣を画分Aと合わせ、混合物をジエチルエーテルに懸濁させた。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、74mg(72%)の化合物93を得た。M.P.:241℃(DSC)。
丸底フラスコ中で、中間体238(80mg;0.13mmol)をTHF(3mL)で希釈した。次に、HCl(1MのH2O溶液)(1.3mL;1.3mmol)を滴下しながら添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、K2CO3で中和した後、水層をDCMで2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣(0.1g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH;15〜40μm;24g;勾配:100%DCMから90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、8mg(17%)の中間体94を得た。M.P.:201℃(DSC)。
出発材料として中間体251を使用し、化合物93の合成について記載したのと同様の手順で化合物97を製造した(37mg;35%)。M.P.:178℃(K)。反応混合物はMe−THF中で実施した。
出発材料として中間体256を使用し、化合物93の合成について記載したのと同様の手順で化合物99を製造した(62mg;46%)。M.P.:236℃(K)。反応混合物はMe−THF中で実施した。
出発材料として中間体262を使用し、化合物93の合成について記載したのと同様の手順で化合物101を製造した(51mg;36%)。M.P.:148℃(K)。反応混合物はMe−THF中で実施した。
中間体26(0.873g;1.196mmol)のHCl37%(5mL)・MeOH(15mL)溶液中の混合物を60℃で16時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をメタノールに溶かし、NaHCO3を塩基性pHまで注意深く添加した。塩を濾過し、濾過物を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%DCMから75%DCM、25%MeOHへの勾配)により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。白色の固体が形成されるまで、油をジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、白色の残渣として0.3g(56%)の化合物102を得た。M.P.:175.6℃(DSC)。
中間体275(1.92g;3.2mmol)をHCl・MeOH6M(50mL)溶液に溶解させ、65℃で一晩攪拌した。粗生成物を真空下で乾燥させ、粗生成物をCa2CO3でpH=8まで中和した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%DCMから80%DCM、20%MeOHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣(0.59g)をACNに溶解させ、5分間音波処理した。沈殿物を濾過し、DIPEで洗浄し、真空下で乾燥させることにより、0.285g(21%)の化合物103を得た。M.P.:176.13℃(DSC)。
中間体279(0.07g;0.128mmol)のHCl 12N(2mL)中の混合物を1時間30分にわたり還流させた。混合物を氷水に注ぎ込み、Ka2CO3固体で塩基性化してから、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣(0.06g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、98%DCM、2%MeOHから80%DCM、20%MeOH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣を逆相(固定相:X−Bridge−C18 5μm 30*150mm、移動相:85%NH4HCO3 0.2%、15%ACNから45%NH4HCO3 0.2%p、55%ACNへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、4mg(6%)の化合物104を得た。
HCl 4Nのジオキサン(2mL)の溶液を、中間体280(0.24g;0.34mmol)のMeOH(2mL)の溶液に室温で滴下しながら添加した。溶液を55℃で2時間加熱した。HCl 12N(0.5mL)を添加し、溶液を60℃で一晩加熱した。溶液を乾燥まで蒸発させた。残渣(0.36g)を逆相(固定相:X−Bridge−C18 5μm 30*150mm、移動相:75%NH4HCO3 0.2%、25%ACNから35%NH4HCO3 0.2%p、65%ACNへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣(0.096g、y=53%)をDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。固体(0.078g)をアキラルSFC(固定相:ANIMO 6μm 150×21.2mm、移動相:80%CO2、20%MeOH(0.3%iPrNH2))により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、0.065g(36%)の化合物105を得た。M.P.:249℃(DSC)。
HCl 4Nのジオキサン(14.78mL;59.147mmol)溶液を、中間体283(2.24g;3.86mmol)のMeOH(3mL)溶液に室温で滴下しながら添加した。溶液を55℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣(0.325g)を逆相(固定相:X−Bridge−C18 5μm 30*150mm、移動相:85%NH4HCO3 0.2%、15%ACNから45%NH4HCO3 0.2%、55%ACNへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、1.32g(80%)の中間体106を得た。M.P.:189℃(DSC)。
HCl 4Nの1,4−ジオキサン(3mL;12mmol)の溶液を、中間体285(0.5g;0.783mmol)のMeOH(3mL)の溶液に室温で滴下しながら添加した。溶液を55℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣(0.325g)を逆相(固定相:X−Bridge−C18 5μm 30*150mm、移動相:85%NH4HCO3 0.2%、15%ACNから45%NH4HCO3 0.2%、55%ACNへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、0.139g(38%)の化合物107を得た。M.P.:139℃(DSC)。
HCl 4Nの1,4−ジオキサン(3mL)溶液を、中間体289(0.797g;1.217mmol)のMeOH(3mL)溶液に室温で滴下しながら添加した。溶液を55℃で2時間加熱した。HCl 12N(1mL)を添加し、溶液を60℃で一晩加熱した。溶液を乾燥まで蒸発させた。残渣を逆相(固定相:X−Bridge−C18 5μm 30*150mm、移動相:90%NH4HCO3 0.2%、10%ACNから60%NH4HCO3 0.2%、40%ACNへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、0.064gの第1残渣と0.14gの第2残渣を得た。
第1残渣(0.064g)をDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、0.038g(6%)の化合物108の第1バッチを得た。
第2残渣(0.14g)をDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、0.134g(23%)の化合物108の第2バッチを得た。全体収率=29%。
中間体292(0.667g;1.21mmol)をHClのMeOH6M(16.67mL)溶液に溶解させ、混合物を65℃で一晩攪拌した。粗生成物を真空下で乾燥させ、残渣をNaOH 2Nの水溶液に溶かした。生成物をDCMで抽出し;MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%DCMから80%DCM、20%MeOHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、0.246g(53%)の化合物109を得た。M.P.:205℃(MP50 Metter Toledo)。
中間体294(0.49g;0.977mmol)のHCl・MeOH 6M(15mL)溶液中の反応混合物を60℃で16時間攪拌した。混合物を乾燥まで蒸発させた。粗生成物をMeOHに溶かし、NaHCO3を塩基性pHまで注意深く添加した。塩を濾過し、濾過物を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%DCMから75%DCM、25%MeOHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。白色の固体が出現するまで、油をジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、白色の残渣として0.255g(60%)の化合物110を得た。M.P.:262℃(Metter Toledo MP50)。
変換C1
化合物61の製造:
塩化アセチル(25μL;0.36mmol)を、化合物14(125mg;0.3mmol)及びトリエチルアミン(62μL;0.44mmol)のDCM(5mL)の溶液に5℃で滴下しながら添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。塩化アセチル(25μL;0.36mmol)とトリエチルアミン(62μL;0.44mmol)を再度添加した。次に、溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣(140mg)をEt2Oから結晶化して、濾過後に、34mg(25%)の化合物61を得た。M.P.:110℃(Kofler)。
化合物110の代替的製造:
化合物109(0.2g;0.513mmol)及びアセトン(0.188mL;2.56mmol)のMeOH(15mL)溶液を室温で30分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.326g;1.54mmol)を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を乾燥まで蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、100%DCMから50%DCM、50%MeOHへの勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣を逆相(固定相:Phenomenex Gemini C18 100Aカラム 5μm 30*100mm、移動相:50%25mM NH4HCO3、50%MeCN:MeOH(1:1)から25%25mM NH4HCO3、75%MeCN:MeOH(1:1)への勾配)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、0.12g(54%)の化合物110を得た。M.P.:251℃(DSC)。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析法)
それぞれの方法で明示する通りにLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)又はUV検出器及びカラムを用いて、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)測定を実施した。必要であれば、別の検出器も含んだ(以下の方法の表を参照のこと)。
いくつかの化合物について、融点(MP)は、DSCI(Mettler−Toledo)を用いて決定した。融点は、10℃/分の温度勾配で測定した。最大温度は350℃であった。値はピーク値である。
内部重水素ロックを用い、逆三重共鳴(1H、13C、15N TXI)プローブヘッドを備えたBruker Avance 500IIIを使用してNMR実験を実施した。化学シフト(δ)は、百万分率(ppm)で報告される。DMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を溶媒として使用した。
旋光(Optical Rotation)は、旋光計341 Perkin Elmerを用いて測定する。偏光光を、光路長1デシメートル及びサンプル濃度0.2〜0.4グラム/100ミリリットルのサンプルに透過させる。
[α]d 20:(読み取り旋光×100)/(1.000dm×濃度)。
dはナトリウムD線(589ナノメートル)である。
1H NMR(DMSO−d6):7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),6.53(s,2H),5.85(s,1H),4.96(t,J=5.4Hz,1H),4.54(d,J=5.4Hz,2H),4.27(s,2H),3.57−3.66(m,4H),3.11−3.19(m,4H),2.5(s,3H−溶媒ピークにより部分的に不明瞭)。
1H NMR(DMSO−d6):12.54(br.s.,1H),8.44(br.s.,1H),7.87(br.s.,1H),7.52(d,J=7.8Hz1H),7.44(s,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.28Hz,1H),5.09(t,J=5.4Hz,1H),4.63(d,J=5.4Hz,2H),4.37(s,2H),3.71−3.65(m,4H),3.35−3.31(m,4H−溶媒ピークにより部分的に不明瞭),(s,3H−溶媒ピークにより部分的に不明瞭)。
1H NMR(DMSO−d6):7.26(s,1H),7.05(t,J=7.8Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),6.54(s,2H),6.30(d,J=7.8Hz,1H),5.87(s,1H),3.56−3.65(m,4H),3.09−3.17(m,4H),2.38(s,3H),2.17(s,3H).
1H NMR(DMSO−d6):9.29(br.s.,1H),8.32(br.s.,1H),7.47−7.57(m,2H),7.20−7.32(m,2H),5.22(t,J=5.2Hz,1H),4.62(d,J=5.2Hz,2H),4.38(s,2H),3.70−3.63(m,4H),3.38−3.32(m,4H),2.45(s,3H−溶媒ピークにより部分的に不明瞭)。
1H NMR(DMSO−d6):12.64(br.s.,1H),8.29(br.s.,1H),7.48−7.57(m,3H),7.14−7.29(m,3H),4.44(d,J=5.2Hz,2H),4.35(s,2H),3.67−3.63(m.,4H),3.45−3.3(m,4H),2.45(s,3H−溶媒ピークにより部分的に不明瞭),1.74(s,3H).
1H NMR(DMSO−d6):12.57(br.s.,1H),8.42(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.49(s,1H),7.40(s,1H),7.11−6.97(m,2H),6.34(d,J=7.6Hz,1H),3.41−3.22(m,4H),3.35−3.25(m,4H),2.42(s,3H),2.28(s,3H).
酵素結合アッセイ(KINOMEscan(登録商標))
DiscoveRx Corporation,San Diego,California,USA(www.kinomescan.com)により実施されるKINOMEscan技術を用いて、本明細書に開示するキナーゼ酵素結合アフィニティを決定した。表Aは、得られたKd値(nM)を報告し、ここで、Kdは、阻害剤結合定数である:
PC−3細胞におけるAktのリン酸化を定量することにより、PI3Kβ阻害剤の細胞活性を決定した。酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA;Meso Scale Discovery(MSD)、Gaithersburg,MD)及びMSDからの特定の一次抗体を用いて、Ser473及びThr308でリン酸化されたAktを測定した。
これらの実施例全体を通して使用される「活性成分」(a.i.)は、式(I)の化合物(その互変異性体及び立体異性体形態、又はそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩又は溶媒和化合物を含む);特に例示した化合物のいずれか1つに関する。
1.錠剤
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 200mgまでの残量
水性懸濁液は、経口投与用に調製し、1ミリリットル当たり1〜5mgの活性成分、50mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトール及び1mlまでの残量の水を含むようにする。
非経口組成物は、0.9%NaCl溶液又は10容量%のプロピレングリコール水溶液中の1.5%(重量/体積)の活性成分を攪拌することにより調製する。
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 100gまでの残量
Claims (15)
- 式(I)の化合物
その互変異性体若しくは立体異性体形態
(式中、R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
を示し;
R2は、
を示し;
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又はハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
Rqは、ハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
又は−NH−C1〜4アルキル−OHを示し;
Yは、−CH2−又は−NH−を示し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)若しくは(a−5)の構造:
を形成し;
Xは、−NH−、−O−又は−N(C1〜3アルキル)−を示し;
両R7置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択されるか;又は両R7置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル若しくはオキセタニルを形成し;
両R8置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択されるか;又は両R8置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル若しくはオキセタニルを形成し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
Arは、任意選択で、ヒドロキシで置換されたフェニルを示し;
各Hetaは、独立に、O、S、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、及び1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換され;あるいは、前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する2つの置換基は一緒になって、それらが結合する前記共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基、1つのC1〜4アルキル及び1つのヒドロキシ置換基、又は1つのヒドロキシ置換基で置換されており;
pは、1又は2を示す);
又はそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和化合物。 - R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)若しくは(a−5)の構造を形成し;
Xは、−NH−又は−O−を示し;
両R7置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択され;
両R8置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択され;
R5は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、又は1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
各Hetaは、独立に、O、S、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、及び1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換され;あるいは、前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する2つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はS(=O)2を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示す、請求項1に記載の化合物。 - R2は、
を示し;
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;又はハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
Rqは、−NH2を示し;
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、又は−OH、−NR5R6及びHetaからなる群から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−2)若しくは(a−4)の構造を形成し;
Xは、−NH−を示し;
両R7置換基は、水素であり;
両R8置換基は、水素であり;
R5は、水素を示し;
R6は、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキルを示し;
Arは、フェニルを示し;
各Hetaは、独立に、O、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルを示し;前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、及び1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換され;あるいは、前記4−、5−若しくは6員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する2つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し;
環Bは、1つのS(=O)pを含有する4員飽和ヘテロシクリルを示し;
pは、2を示す、請求項1に記載の化合物。 - R2は、
を示し;
R3は、C1〜4アルキル;又はハロ、−OH、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、及び−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4aは、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のHeta置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
R4bは、ハロ、C1〜4アルキル、又は1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示し;
あるいは、R4a及びR4bは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式(a−2)の構造を形成し;
Xは、−NH−を示し;
両R7置換基は、水素であり;
両R8置換基は、水素であり;
各Hetaは、独立に、O、S(=O)p及びNから各々独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する6員飽和ヘテロシクリルを示し;
pは、2を示す、請求項1に記載の化合物。 - Yは、−CH2−を示す、請求項1に記載の化合物。
- R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、又は−NH2を示す、請求項1に記載の化合物。
- R4aは、C1〜4アルキルを示し;
R4bは、1つ又は複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを示す、請求項1に記載の化合物。 - Yは、−NH−を示す、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体と、活性成分として、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を治療有効量で含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 癌、自己免疫障害、心臓血管病、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵臓炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、及び肺損傷から選択される疾患若しくは病状の治療又は予防に使用するための請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疾患又は病状が、癌である、請求項13に記載の化合物。
- 前記疾患又は病状が、前立腺癌である、請求項14に記載の化合物。
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