JP2013508316A - ピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）で表され、式中Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は請求項１に示した意味を有する化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤であり、とりわけ自己免疫疾患、炎症、心血管疾患、神経変性疾患および腫瘍の処置のために使用することができる。

Description

発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができるものを見出す目的に基づいた。

本発明は、ホスホイノシチド３’−ＯＨキナーゼファミリー（以下、ＰＩ３キナーゼ）、有利にはＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγの活性または機能の調節、特に阻害のための化合物およびその使用に関する。本発明は、有利には、以下のもの：自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶(transplant rejection)、移植片拒絶(graft rejection)および肺損傷から選択された１または２以上の疾患状態の処置におけるピラゾロピリミジン誘導体の使用に関する。

細胞膜は、様々なシグナル伝達経路において得られることができる二次的メッセンジャーの大きい貯蔵を提供する。リン脂質シグナリング経路におけるエフェクター酵素の機能および制御に関して、これらの酵素は、膜リン脂質プールからの二次的メッセンジャーを生成する。クラスＩ ＰＩ３キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋα）は、二重特異性キナーゼ酵素であり、すなわちそれらは、分子内調節機構としての自己リン酸化を含む、基質としてのタンパク質のリン酸化が可能であると示されている、脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）およびプロテインキナーゼ活性の両方を呈する。

リン脂質シグナリングのこれらの酵素は、以下のスキームＩに記載される様々な細胞外シグナル、例えば成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞−細胞相互作用）、ホルモン、サイトカイン、ウイルス、および神経伝達物質によって、同様に他のシグナリング分子、例えば小ＧＴＰアーゼ、キナーゼまたはホスファターゼによる細胞内制御（最初のシグナルが、第２のステップにおいて細胞内シグナリング事象によってＰＩ３Ｋにシグナルを伝達するいくつかの平行経路を活性化することができるクロストーク）によって活性化される。細胞内制御はまた、細胞性癌遺伝子または腫瘍抑制因子の異常な発現または発現の欠如の結果起こり得る。細胞内イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）シグナリング経路は、シグナリング分子（細胞外リガンドの活性化、刺激、受容体二量体化、異種受容体（例えば受容体チロシンキナーゼ）によるトランス活性化とともに、ならびに原形質膜中に包含されたＧタンパク質結合膜貫通受容体の関与を含むＰＩ３Ｋの動員（recruitment）および活性化とともに開始する。

ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ_２を、二次的メッセンジャーとして機能するＰＩ（３，４，５）Ｐ_３に変換する。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは同様に、ＰＩ３Ｋの基質であり、それぞれＰＩ３ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ_２にリン酸化および変換されることができる。さらに、これらのホスホイノシチドは、５’−特異性および３’−特異性ホスファターゼによって他のホスホイノシチドに変換され得、それは、ＰＩ３Ｋ酵素活性によって、細胞内シグナル伝達経路において二次的メッセンジャーとして機能する２つの３’−ホスホイノシチドサブタイプの生成が、直接的にまたは間接的にもたらされることを意味する（Trends Biochem. Sci. 22(7) pp. 267-72 (1997)、Vanhaesebroeck et alによる；Chem. Rev. 101(8) pp. 2365-80 (2001)、Leslie et alによる(2001)；Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17p, 615-75 (2001)、Katso et al.による、およびCell. MoI. Life Sci. 59(5) pp. 761-79 (2002)、Toker et al.による）。それらの触媒サブユニット、対応する制御サブユニット、発現パターンおよびシグナル特異性機能によるそれらの制御によって分類された多数のＰＩ３Ｋアイソフォーム（ｐ１１０α、β、δおよびγ）は、この酵素反応を遂行する（Exp. Cell. Res. 25 (1) pp. 239-54 (1999)、VanhaesebroeckおよびKatso et al.による、2001、上記を参照）。

密接に関連するアイソフォームｐ１１０αおよびβは、遍在的に発現され、一方δおよびγは、造血細胞系において、平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞においてより特異的に発現される（Trends Biochem. Sci. 22(7) pp. 267-72 (1997)、Vanhaesebroeck et al.による）。それらの発現はまた、細胞組織タイプおよび刺激に依存して、ならびに特定の疾患に従って、誘発可能な方式で制御され得る。タンパク質発現の誘導能は、タンパク質合成およびタンパク質安定化を含み、それは、制御サブユニットとの関連によって部分的に制御される。

現在まで、８つの哺乳動物ＰＩ３Ｋが識別され、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化の様式および基質優先度に基づいて３つの主要なクラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分類されている。インビトロで、クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）およびホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ_２）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール３−リン酸（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール３，４−ビスリン酸（ＰＩ（３，４）Ｐ_２およびホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ_３を生成することができる。クラスＩＩ ＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール４リン酸をリン酸化する。クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる（Vanhaesebroeck et al., 1997、上記を参照；Vanhaesebroeck et al., 1999、上記を参照、およびLeslie et al, 2001、上記を参照）。

スキームＩ：ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩＰ３への変換

上記のスキームＩにおいて説明したように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環上の第３の炭素原子のヒドロキシルをリン酸化する。Ｐｔｄｌｎｓを３，４，５−三リン酸塩（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ_３）、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ_２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐに変換するホスホイノシチドのリン酸化によって、とりわけ細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞の大きさ、細胞生存、アポトーシス、付着、細胞可動性、細胞遊走、走化性、浸潤、細胞骨格の再編成、細胞形状の変化、小胞輸送および代謝経路のために不可欠である、様々なシグナル伝達経路のための二次的メッセンジャーを生成する（Katso et al, 2001、上記を参照、およびMol. Med. Today 6(9) pp. 347-57 (2000)、Steinによる）。Ｇタンパク質結合受容体中間体は、小ＧＴＰアーゼ、例えばＧβγおよびＲａｓを介してホスホイノシチド３’−ＯＨキナーゼ活性化を媒介し、その結果ＰＩ３Ｋシグナリングは、細胞極性の発生および協調、ならびに細胞骨格の動的組織化において中心的な役割を果たし−それらはともに、細胞運動のための原動力を提供する。

走化性（Chemotaxis）−化学的誘引物質の濃度勾配方向への有効性運動の細胞であり、ケモカインとも呼ばれる、はまた、多くの重要な疾患、例えば炎症／自己免疫、神経変性、血管新生、浸潤／転移および創傷治癒に関与する（Immunol. Today 21(6) pp. 260-4 (2000)、Wyman et al.による；Science 287(5455) pp. 1049-53 (2000)、Hirsch et al.による；FASEB J. 15(11) pp. 2019-21 (2001)、Hirsch et al.による、およびNat. Immunol. 2(2) pp. 108-15 (2001)、Gerard et alによる）。

遺伝的アプローチおよび薬理学的ツールを使用した進化により、化学的誘引物質で活性化されたＧタンパク質結合センサーに応答して走化性を促進するシグナリングおよび分子経路への見識が提供された。これらのリン酸化されたシグナリング生成物の生成の原因であるＰＩ３キナーゼは、当初はウイルス性腫瘍性タンパク質と関連する活性ならびにホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子チロシンキナーゼおよびイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおけるそのリン酸化誘導体であると確認された(Panayotou et al., Trends Cell Biol. 2 pp. 358-60 (1992))。しかし、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ（例えばクラスＩＢアイソフォームＰＩ３Ｋγ）が二重特異性キナーゼ酵素、つまりそれらが脂質キナーゼ活性およびプロテインキナーゼ活性の両方を呈し、基質としての他のタンパク質のリン酸化、同様に分子内制御機構としての自己リン酸化が可能であると示されることが、最近の生化学的研究により示された。

したがって、ＰＩ３キナーゼ活性化は、恐らく細胞成長、分化およびアポトーシスを含む様々な細胞応答に関与する(Parker et al., Current Biology, 5 pp. 577-99 (1995)；Yao et al., Science, 267 pp. 2003-05 (1995))。ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化の多くの観点に関与すると思われる。ｐ８５関連ＰＩ３キナーゼ活性は、抗原によるＴ細胞の活性化のための重要な同時刺激性分子(co-stimulatory molecule)であるＣＤ２８の細胞質領域と物理的に関連することが示された(Pages et al., Nature, 369 pp. 327-29 (1994)；Rudd, Immunity 4 pp. 527-34 (1996))。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化によって、抗原による活性化についてのしきい値が低下し、増殖性応答の規模および継続期間が増大する。これらの効果には、多くの遺伝子、例えばとりわけインターロイキン２（ＩＬ２）、すなわち重要なＴ細胞成長因子の転写の増大が伴う(Fraser et al., Science 251 pp. 313-16 (1991))。

ＣＤ２８が、それがもはやＰＩ３キナーゼと相互作用することができないように変異する場合には、ＩＬ−２産生は開始せず、それは、Ｔ細胞活性化においてＰＩ３キナーゼが重大な役割を果たすことを示唆する。ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧ−β−γ依存性制御のプロモーターであると識別され、Ｇ−β−γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである(Lopez-Ilasaca et al, J. Biol. Chem. 273(5) pp. 2505-8 (1998))。ＰＩ３Ｋが本質的な役割を果たす細胞のプロセスは、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再組織化、心筋細胞成長、インスリンによるグリコーゲン合成酵素刺激、ＴＮＦαで促進された好中球プライミングおよびスーパーオキシド生成、ならびに白血球遊走および内皮細胞への付着を含む。

Laffargue et al., Immunity 16(3) pp. 441-51 (2002)には、ＰＩ３Ｋγが様々なＧ（ｉ）結合受容体を介して炎症性シグナルを中継すること、ならびにそれが、マスト細胞機能、白血球と関連する刺激およびサイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスまたはホルモンを含む免疫学のために重大であることが記載されている（J. Cell. Sci. 114(Pt 16) pp. 2903-10 (2001)、Lawlor et al.による；Laffargue et al., 2002、上記を参照、およびCurr. Opinion Cell Biol. 14(2) pp. 203-13 (2002)、Stephens et al.による）。

酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特定の阻害剤は、それぞれの酵素の機能を解釈するための貴重な手段を提供する。２種の化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニン（以下を参照）は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く使用されている。これらの化合物はクラスＩ ＰＩ３キナーゼの４種の要素を識別しないため、非特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、様々なクラスＩ ＰＩ３キナーゼの各々に対するワートマニンのＩＣ_５０値は、１〜１０ｎＭの範囲内である。相応して、これらのＰＩ３キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ_５０値は、約１５〜２０μＭであり(Fruman et al., Ann. Rev. Biochem., 67, pp. 481-507 (1998))、さらに、ＣＫ２プロテインキナーゼに対する５〜１０μＭのＩＣ_５０値およびホスホリパーゼに対するわずかな阻害活性を有する。

ワートマニンは、この酵素の触媒ドメインに共有結合することによりＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する真菌性代謝物質である。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害によって、細胞外因子に対するその後の細胞応答が解消する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋの刺激およびＰｔｄｌｎｓ（３，４，５）Ｐ_３の合成によってケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。この合成は、浸潤する微生物の好中球の破壊に関与する呼吸性バーストの活性化と相関する。好中球のワートマニンでの処理によって、ｆＭＬＰによって誘発された呼吸性バースト応答が防止される(Thelen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp. 4960-64 (1994))。実際に、ワートマニンでのこれらの実験、同様に他の実験的証拠によって、造血性分化系列、特に好中球、単球および他のタイプの白血球細胞におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性、および慢性炎症と関連する非記憶(non-memory)免疫応答の多くに関与することが示される。

ワートマニンでの研究に基づき、ＰＩ３キナーゼ機能がまた、Ｇタンパク質結合受容体による白血球シグナリングのいくつかの側面に対し必要であるという証言がある（Thelen et al., 1994、上記を参照）。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２が、好中球遊走およびスーパーオキシド放出を遮断することが示された。カルボキシゲナーゼ阻害ベンゾフラン誘導体は、John M. Janusz et al.によってJ. Med. Chem. 1998; Vol. 41, No. 18において開示されている。

癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の制御解除（deregulation）が、例えば細胞成長および増殖を増大させることまたは増大した細胞生存により、悪性腫瘍の形成に寄与することが、現在よく理解されている。また、ＰＩ３Ｋファミリーによって促進されたシグナリング経路が多くの細胞プロセス、例えばとりわけ増殖および生存において中心的な役割を果たし、これらの経路の制御解除が広範囲のヒト癌疾患および他の疾患における原因要素であることもまた知られている(Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol, 2001, 17: 615-617およびFoster et al, J. Cell Science. 2003, U6: 3037-3040)。

クラスＩ ＰＩ３Ｋは、触媒ｐ１１０サブユニットおよび制御サブユニットからなるヘテロ二量体であり、当該ファミリーは、制御パートナーおよび制御機構に基づいてクラスＩａおよびクラスＩｂ酵素へとさらに分割される。クラスＩａ酵素は、３種の異なる触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、それは、５種の異なる制御サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体化し、すべての触媒サブユニットは、すべての制御サブユニットと相互作用して、様々なヘテロ二量体を形成することが可能である。クラスＩａ ＰＩ３Ｋは一般的に、活性化された受容体またはアダプタータンパク質、例えばＩＲＳ−１の特異的なホスホチロシン残留物との制御ＳＨ２領域サブユニットの相互作用を介して受容体チロシンキナーゼの成長因子刺激に応答して活性化される。

小ＧＴＰアーゼ（例えばｒａｓ）は、同様に受容体チロシンキナーゼ活性化と一緒にＰＩ３Ｋの活性化に関与する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βの両方は、すべての細胞タイプに構造的に関係し、一方ｐ１１０δ発現は、白血球集団およびいくつかの上皮細胞に一層制限される。対照的に、唯一のクラスＩｂ酵素は、制御ｐ１０１サブユニットと相互作用する触媒ｐ１１０γサブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）系によって活性化され、その発現は、白血球に限定されると思われる。

ここで、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素が多くのヒト癌疾患において腫瘍形成に、直接的または間接的のいずれかで、寄与することを示す明確な証拠がある(VivancoおよびSawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501)。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、数種の腫瘍、例えば卵巣腫瘍において増幅される(Shayesteh, et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99 102)および頸部(Ma et al, Oncogene, 2000, 19: 2739-2744)。最近、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）中の活性化変異は、様々な他の腫瘍、例えば結腸および胸および肺の腫瘍と関連している(Samuels, et al., Science, 2004, 304, 554)。ｐ８５αにおける腫瘍関連変異は、同様に癌疾患、例えば卵巣癌および結腸癌において同定された(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429)。

直接的な効果に加えて、クラスＩ ＰＩ３Ｋの活性化は、恐らくは、例えば受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンの配位子依存性または配位子非依存性活性化によって、シグナル経路の上流で起こる腫瘍形成事象に関与する(Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204)。かかる上流シグナリング経路の例は、ＰＩ３Ｋ促進経路の活性化(Harari et al., Oncogene, 2000, Jj), 6102-6114)および癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)をもたらす多くの腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現を含む。

さらに、クラスＩａ ＰＩ３Ｋは、様々な下流シグナリング事象によって引き起こされた腫瘍形成に間接的に寄与し得る。例えば、ＰＩ（３，４，５，）Ｐ_３をＰＩ（４，５）Ｐ_２へと戻す変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制因子ホスファターゼの機能の損失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ_３のＰＩ３Ｋ促進産生の制御解除によって極めて広い範囲の腫瘍と関連する(SimpsonおよびParsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41)。さらに、他のＰＩ３Ｋ促進シグナリング事象の影響の増大は、恐らく例えばＡＫＴの活性化によって多くの癌疾患に寄与する(NicholsonおよびAndeson, Cellular Signaling, 2002, 14, 381-395)。

腫瘍細胞における増殖的および生存的シグナリングの促進における役割に加えて、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素がまた腫瘍関連間質細胞におけるそれらの機能によって腫瘍形成に寄与するという良好な証拠がある。ＰＩ３Ｋシグナリングは、プロ血管新生因子(pro-angiogenic factor)、例えばＶＥＧＦに応答して内皮細胞中の血管新生事象の促進において重要な役割を果たすことが知られている(abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300)。クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素がまた可動性および遊走に関与するため、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害によって治療的利点を提供すると考えられている(Sawyer, Expert Opinion investing. Drugs, 2004, 13, 1 19)。

それゆえ、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達を特異的に阻害、制御および／または調節する小化合物の合成が所望され、本発明の目的である。

本発明の化合物およびその塩が、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に良好に耐容されることが見出された。
本発明の化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤であることが見出された。
本発明の化合物は、脂質キナーゼ、特にＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＤＮＡ−ＰＫを阻害する。

ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害される場合には、ＰＩ３Ｋは、その酵素的、生物学的および／または薬理学的効果を発揮することが不可能である。したがって、本発明の化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置に適合する。

式Ｉで表される化合物は、特に自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置のための医薬として適合する。

本発明の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、１種または２種以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、有利にはホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）、ホスファトイノシチド３−キナーゼα（ＰＩ３Ｋα）、ホスファトイノシチド３−キナーゼβ（ＰＩ３Ｋβ）および／またはホスファトイノシチド３−キナーゼδ（ＰＩ３Ｋδ）の阻害剤である。

式（Ｉ）で表される化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、有利にはホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）の活性の調節、特に阻害に適合する。本発明の化合物は、したがってまたＰＩ３Ｋによって促進される障害の処置に適合する。当該処置は、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調節、特に阻害または下方制御を含む。

本発明の化合物を、好ましくは多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または脳感染症もしくは炎症、例えば髄膜炎もしくは脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、発作または虚血状態、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧症または血管収縮から選択された障害の処置のための医薬の製造のために使用する。

式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または脳感染症もしくは炎症、例えば髄膜炎もしくは脳炎の処置に適合する。

式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは神経変性疾患、例えばとりわけ多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、発作または虚血状態の処置に適合する。
式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧症または血管収縮の処置に適合する。

式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、発作、虚血状態、虚血再灌流、血小板凝集または活性化、骨格筋萎縮症または肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ（Karposi's）肉腫、急性の、および慢性の細菌性およびウイルス性感染症、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺中の内皮および上皮損傷ならびに肺気道炎症の処置に適合する。

本発明の薬学的に活性な化合物がＰＩ３キナーゼ阻害剤、特にｐＩ３Ｋαを選択的に、またはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／もしくはＰＩ３Ｋγの１種もしくは２種以上と共に阻害する化合物として活性であるので、それらは癌の処置における治療的有用性を有する。

本発明は、好ましくはヒトを含む哺乳動物における癌の処置方法に関し、ここで癌は、以下から選択される：脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Bannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍および甲状腺癌。

本発明は、好ましくはヒトを含む哺乳動物における癌の処置方法に関し、ここで癌は、以下から選択される：リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病。

本発明は、好ましくはヒトを含む哺乳動物における癌の処置方法に関し、ここで癌は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される。

本発明は、好ましくはヒトを含む哺乳動物における癌の処置方法に関し、ここで癌は、以下から選択される：神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、腸癌、上咽頭癌、頬側癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間葉性腫瘍）および精巣癌。

式Ｉで表される化合物を、さらにＰＩ３キナーゼの単離および活性または発現の調査のために使用することができる。さらに、それらは、未制御の、または妨げられたＰＩ３キナーゼ活性と関連する疾患のための診断方法において使用するのに特に適合する。

本発明の化合物が異種移植(xenotransplant)腫瘍モデルにおいてインビボで抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍成長を抑制し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復による移植拒絶または神経学的損傷を抑制などする。本化合物は、予防または治療目的に適合する。

本明細書中で使用する用語「処置」を、疾患の防止および既往歴の処置の両方を指すために使用する。増殖の予防を、顕性の疾患の発症に先立って本発明の化合物の投与によって達成して、例えば腫瘍の成長を防止し、転移的成長を防止し、心臓血管手術と関連する再狭窄を軽減などする。あるいはまた、当該化合物を、患者の臨床的症状を安定化させるかまたは改善することにより、進行中の疾患の処置のために使用する。

宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する実験的調査について興味深い。

本発明の化合物での処置に対する特別な細胞の感受性を、インビトロ試験によって決定できる。典型的に、細胞の培養物を、様々な濃度で、活性剤が細胞死を誘発するかまたは遊走を阻害することを可能にするのに十分な期間にわたり、通常約１時間〜１週間本発明の化合物と混ぜ合わせる。インビトロ試験を、生検試料からの培養した細胞を使用して行うことができる。処置の後に残留する生細胞を、次に計数する。

用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、標的組織中の所望されない細胞集団を顕著に低減させ、一方で患者の生存可能性を維持するのに十分である。処置を、一般的に顕著な低減、例えば細胞負担における少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に所望されない細胞がもはや身体中で検出されなくなるまで継続してもよい。

シグナル伝達経路の識別のために、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）および遺伝子導入動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるある段階の決定のために、相互作用する化合物を利用して、シグナルを調節することができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／もしくは細胞培養モデルにおける、または本願において述べた臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。

キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3、３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を使用したキナーゼ活性の決定のための総括的な試験系は、文献（例えばCampos-Gonzalez, R.およびGlenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267、１４５３５頁）に記載されている。

キナーゼ阻害剤の同定のために、様々なアッセイ系が入手可能である。シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰでの放射活性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射活性シグナルが検出可能であるか、または完全に検出可能ではない。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ方法として好適である(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。

他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特定のホスホ抗体（ホスホＡＢ）を使用する。ホスホＡＢは、リン酸化された基質のみに結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用して、化学発光によって検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。

従来技術
イミダゾール（イミダゾロン）誘導体は、以下に開示されている：
WO 2008/094556、WO 2005/105790、WO 2004/026859、WO 2003/035638およびWO 9638421。
ピラジン誘導体およびＰＩ３Ｋ阻害剤としてのその使用は、WO 2007/023186 A1に開示されている。
ピリドピリミジンは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてWO 2009/039140 A1に記載されている。
キノキサリン誘導体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤としてWO 2008/127594に開示されている。

本発明は、式Ｉ

式中、
Ｒ^１は、ＡｒまたはＨｅｔ^１を示し、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＨｅｔ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、Ｓ（Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、Ｓ（Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＣＯＮＡ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＣＯＮＡ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡＡ’、ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＳＯ_２ＮＡ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＳＯ_２ＮＡ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＮＡＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＡＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＮＡＳＯ_２Ａ’、ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＮＡＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＡＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒまたはＮＨＣＯＮＨＨｅｔを示し、

Ｘは、存在しない、あるいは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ_２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、

Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ_２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、

Ｈｅｔ、Ｈｅｔ^１は、各々、互いに独立して、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５、ＯＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４ＣＯＲ^５、ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^４ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、

Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５、ＯＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４ＣＯＲ^５、ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^４ＣＯＮＲ^４Ｒ^５によって単置換、二置換もしくは三置換されており、

Ｒ^４、Ｒ^５は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
かつ／あるいはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ_２基は、Ｏ、ＮＨまたはＮＡ’によって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。

式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用可能な誘導体を意味するものと解される。

本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために生成する化合物に対する不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。

薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。

「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、または同様に疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
用語「治療的に有効な量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。

本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。

本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに式Ｉで表される化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、式ＩＩ

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、
モルホリンと反応させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。

本明細書中で、ラジカルＸ、Ｒ^１、Ｒ^２は、他に明確に述べない限り式Ｉに対して示される意味を有する。

Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立してアルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａ、Ａ’は、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。

Ａ、Ａ’は、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。

環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。

Ｒ^２は、好ましくはＨ、Ｈｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＨｅｔ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’を示す。
Ｘは、好ましくは結合（「存在しない」）または１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレン、例えばメチレン、エチレン、プロピレンもしくはブチレンを示す。

Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、

さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。

Ａｒは、特に好ましくは、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／または（ＣＨ_２）_ｎＯＨによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。

Ｈｅｔ、Ｈｅｔ^１は、各々の場合において互いに独立して、他の置換基とは無関係に、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
複素環式ラジカルはまた、部分的に水素化されていてもよい。

Ｈｅｔは、特に好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＣＯＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す。

Ｈｅｔは、極めて特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを示し、ここで当該ラジカルはまた、Ａ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよい。

Ｈｅｔ^１は、特に好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族複素環を示す。

Ｈｅｔ^１は、極めて特に好ましくは、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニルを示し、
ここで当該ラジカルはまた、Ａおよび／または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５によって単置換または二置換されていてもよい。

Ｒ^４、Ｒ^５は、好ましくは、各場合において互いに独立して、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルもしくはヘキシルを示す。
ｎは、好ましくは０、１または２を示す。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、ならびにＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。

本発明にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在できる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。

したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｉによって表すことができ、これは式Ｉに適合し、より詳細に表示しないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、

Ｉａにおいて、Ｒ^２は、Ｈ、Ｈｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＨｅｔ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’を示し；
Ｉｂにおいて、Ｘは、存在しない、または１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示し；

Ｉｃにおいて、Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく；
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＣＯＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し；

Ｉｅにおいて、Ｈｅｔ^１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族複素環を示し；
Ｉｆにおいて、Ａｒは、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／または（ＣＨ_２）_ｎＯＨによって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し；

Ｉｇにおいて、Ｈｅｔ^１は、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニルを示し；
ここで当該ラジカルはまた、Ａおよび／または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５によって単置換または二置換されていてもよく；

Ｉｈにおいて、Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを示し、ここで当該ラジカルはまた、Ａ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよく；

Ｉｉにおいて、Ｒ^１は、ＡｒまたはＨｅｔ^１を示し、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｈｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＨｅｔ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’を示し、
Ｘは、存在しない、または１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示し、

Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＣＯＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し、

Ｈｅｔ^１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族複素環を示し、
Ａｒは、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／または（ＣＨ_２）_ｎＯＨによって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、

Ｒ^４、Ｒ^５は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す；
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。

式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で製造される。また、ここで、本明細書ではより詳細には述べない、自体公知の変法を用いることができる。

式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を反応させることにより得ることができる。

当該反応を、標準的な条件の下で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常０℃〜１００℃、特に約５０℃〜約９０℃である。

好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、ジメトキシエタンまたはジオキサンである。

薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容できる塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容できる塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。

式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容できる有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。

したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。

さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。

薬学的に許容できる有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。

好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。

特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。

式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。

述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩を、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。

本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容できるを生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。

上で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容できる塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に使用されていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容できる塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。

本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。

医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、一日量もしくは部分用量を含むもの、または活性成分のこの対応する画分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を使用して製造することができる。

医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることによって製造することができる。

経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容できる不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。

カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。

さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態において使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。

散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいを通して押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。

顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素をこれらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。

経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で製造し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。

経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。

式Ｉで表される化合物およびそれらの塩をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞（small unilamellar vesicles）、大きな単層小胞（large unilamellar vesicles）、および多層小胞（multilamellar vesicles）の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。

式Ｉで表される化合物およびそれらの塩をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。

経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。

目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に使用することができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。

目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。

吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。

非経口投与のために適合された医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるものを含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に施してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを必要とするようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。

上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。

式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。

本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。

当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）の有効量、
ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。

使用
本化合物は、疾患の処置における哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置または防止において使用するための式Ｉで表される化合物を包含する。

本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。

本発明の化合物を、好ましくは多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または脳感染症もしくは炎症、例えば髄膜炎もしくは脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、発作または虚血状態、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧症または血管収縮から選択された障害の処置のための医薬の製造のために使用する。

本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または脳感染症もしくは炎症、例えば髄膜炎もしくは脳炎の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。

本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、神経変性疾患、例えばとりわけ多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、発作または虚血状態の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。

本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧症または血管収縮の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。

本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、発作、虚血状態、虚血再灌流、血小板凝集または活性化、骨格筋萎縮症または肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ（Karposi's）肉腫、急性の、および慢性の細菌性およびウイルス性感染症、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺中の内皮および上皮損傷ならびに肺気道炎症の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。

本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含し、ここで癌は、以下のものから選択される：脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Bannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍および甲状腺癌。

本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含し、ここで癌は、以下のものから選択される：リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病。

本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含し、ここで癌は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される。

本発明は、好ましくはヒトを含む哺乳動物における癌の処置方法に関し、ここで癌は、以下から選択される：神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、腸癌、上咽頭癌、頬側癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間葉性腫瘍）および精巣癌。

式Ｉで表される化合物を、さらにある既存の癌化学療法における相加効果または相乗効果を提供するために使用することができ、かつ／またはある既存の癌化学療法および放射線療法の効能を回復するために使用することができる。

また包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、哺乳動物における医薬の製造のための使用であり、ここでは治療的に有効な量の本発明の化合物を投与する。治療的量は特定の疾患によって変化し、過度の労苦なしに当業者によって決定できる。

式Ｉで表される開示した化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的のために癌を有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。

本明細書中で定義した抗癌処置を、単独の療法として適用してもよいか、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種または２種以上を含んでもよい：

（ｉ）医学的腫瘍学において使用される抗増殖／抗悪性腫瘍薬／ＤＮＡ損傷剤およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）ならびに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド）；

（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体下方制御剤(downregulators)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazole）およびエキセメスタン）ならびに５α−還元酵素の阻害剤、例えばフィナステリド；

（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；

（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばそのような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］ならびに抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤ならびにセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、ならびに例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む、

（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、化合物、例えば公表された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）ならびに他の機構によって作用する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；

（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的を対象とするもの、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；

（ｖｉｉｉ）例えば異常な遺伝子の置換のためのアプローチ、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐性を増大させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む、遺伝子療法アプローチ；ならびに

（ｉｘ）例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子での形質移入、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、形質移入した免疫細胞、例えばサイトカインで形質移入した樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカインで形質移入した腫瘍細胞系を使用したアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む、免疫療法アプローチ。

以下の表１からの医薬を、好ましく、しかし排他的にではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。

この種の併用処置を、処置の個々の成分の同時の、連続的な、または個別の分配で達成することができる。この種の組み合わせ物は、本発明の化合物を使用する。

アッセイ
例に記載される式Ｉで表される化合物を、以下に記載されるアッセイにおいて試験し、それらがキナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイは、文献から公知であり、当業者は容易に実行できる（例えばDhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197；Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121；Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441；Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248；Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427；Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549を参照）。

ＰＩ３Ｋ阻害剤の細胞試験のための方法の説明
細胞のＰＩ３Ｋ活性のために用いる手段は、セリン４７３におけるＰＫＢのＰＩ３Ｋ依存性リン酸化である。Ｐ−Ｓ４７３−ＰＫＢレベルの決定のための細胞アッセイを、Luminexアッセイとして、ＰＣ３細胞において９６ウェル様式において行う。ＰＣ３細胞は、ＰＴＥＮ変異に起因するＰＫＢの構造的リン酸化を示す。

ＰＣ３細胞を、１００μｌの培地（４５％ ＲＰＭＩ１４６０／４５％ Ham's Ｆ１２／１０％ ＦＣＳ）中で、ウェルあたり２０，０００個の細胞で播種し、翌日に無血清条件下で試験物質の連続希釈（７種の濃度）で３０ｍｉｎインキュベートする。細胞をその後、ウェルあたり９０μｌの溶解緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ４０、１０％ グリセロール、１％ ホスファターゼ阻害剤Ｉ、１％ ホスファターゼ阻害剤ＩＩ、０．１％ プロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％ ベンゾナーゼ(benzonase)）を用いて溶解し、９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）を通した遠心分離により、溶解物を不溶性の細胞構成物質から分離する。

溶解物を、抗全ＰＫＢ抗体を結合したLuminexビーズと共に振盪しながら４℃で一晩インキュベートする。翌日、Ｐ−Ｓ４７３−ＰＫＢ抗体および種特異性ＰＥ標識二次抗体の添加により、検出を実行する。Ｐ−Ｓ４７３−ＰＫＢの検出を、Luminex100機器で、６０秒の測定時間における空洞あたり１００イベントの決定による測定により行う。薬理学的ブランクとして、３μＭのワートマニンで処理した細胞から得られたシグナルを、すべての他の調製物から減ずる。Ｓ４７３におけるＰＫＢの最大のリン酸化のために用いた対照値は、溶媒（０．３％ＤＭＳＯ）でのみ処理した細胞からのシグナルである。試験物質で処理した調製物の値を、対照のパーセントとしてこれから計算し、ＩＣ５０値を、ＲＳ１によって決定する。

本明細書中で、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを、必要ならば最終生産物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、および／または結晶によって精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール ９：１。

質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ^＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）^＋。

略語：
Ｍ − ｍｏｌ／ｌ
ｍｉｎ． − 分（単数または複数）
ｈ − 時間（単数または複数）
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
Ｍｅ − メチル
ＭＴＢＥ − ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＤＭＦ − Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
ＨＯＡｃ − 酢酸
ＰＥ − 石油エーテル
Ｅｔ_２Ｏ − ジエチルエーテル
ＮＢＳ − Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＭｅＯＨ − メタノール
ＥｔＯＨ − エタノール
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
Ｔｆ − トリフレート（−ＳＯ_２−ＣＦ_３）
ＴＭ − トリメチルシリル
ｃｏｎｃ．ＨＣｌ − 濃塩酸
Ｃｙ − シクロヘキシル

一般的実験条件：空気または湿潤感受性物質を使用したすべての作業を、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行う。すべての商業的に入手できる試薬および溶媒を、他に示さない限りさらに精製せずに使用する。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：Merckシリカゲル６０Ｆ−２５４ ＴＬＣプレート（ガラスまたはアルミニウム）。検出を、Ｉ_２を使用し、かつ／または５％エタノール性ホスホモリブデン酸塩(phosphomolybdate)溶液を使用してＵＶ中で行い、その後高温空気ファンにより加熱する。

カラムクロマトグラフィー：固定相Merckシリカゲル６０、６３−２００μｍまたはMerckシリカゲル６０、４０−６３μｍ。
マイクロ波（ＭＷ）：Personal ChemistryからのEmrys（登録商標）Optimiser EXP

融点（ｍ．ｐ．）：融点の決定を、Buechi B-5459融点装置によって行う。すべての示した融点は、未補正である。
核共鳴分光学（ＮＭＲ）：^１Ｈ−および^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、Brukerからの３００、４００および５００ＭＨｚのＮＭＲ機器において記録する。化学シフトδをｐｐｍで示し、結合定数をＨｚで示す。

ＵＶおよびＭＳ検出を伴うＲＰ−ＨＰＬＣ（ＬＣ−ＭＳ）：
ｔ_Ｒ−保持時間；ＴＩＣ−合計イオン計数、［ＭＨ］^＋ ｍ／ｅ値として；機器−ERCからのSedex 75 ELS検出器を備えたAglient 1100シリーズ（ＤＡＤおよびＭＳ検出器）；イオン源−エレクトロスプレー（正のモード）；走査−１００〜１０００ｍ／ｅ；フラグメンテーション電圧−６０Ｖ；ガス温度−３００℃；ＤＡＤ−２２０ｎｍ；流量−２．４ｍｌ／ｍｉｎ、スプリッターは、ＭＳ検出についてのＤＡＤの後の流量を０．７５ｍｌ／ｍｉｎ．に減少させる；カラム−Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶媒−LiChrosolv (Merck KGaA)；可動相Ａ−Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）；可動相Ｂ−アセトニトリル（０．０１％ＴＦＡ）；勾配−２．６ｍｉｎにおいて９６％のＡから１００％のＢまで；次に０．７ｍｉｎにわたり１００％のＢ。

ＨＰＬＣ条件Ｎ：
Ｎ：勾配：５．５ｍｉｎ；流量：２．７５ｍｌ／ｍｉｎ、９０：１０〜０：１００のＨ_２Ｏ／ＡＣＮ
水＋ＴＦＡ（０．０１％体積）；アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．０１％体積）
カラム：Chromolith SpeedROD Rp 18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ

好ましい合成経路を、以下のスキームにより示す：

出発物質の製造：
１．１ ２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−カルバルデヒド（「１」）の製造：

９．０３ｍｌの塩化ホスホリルを、２ｍｌの乾燥ＤＭＦに、氷冷しながら滴加する。１．５ｇのバルビツール酸を次いで加え、混合物を、１００°で４ｈ撹拌する。混合物を冷却し、氷水中へと注ぎ、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、４５°で乾燥し、２．５ｇの「１」を得る。

１．２ ４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（「２」）の製造

７６．２３μｌのメチルヒドラジン、１９６．７μｌのトリエチルアミンを、３００ｍｇの「１」を１２．５ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した溶液に加え、混合物を１１０°で１時間撹拌する。混合物に慣用の精製操作を施し、２１０．９ｍｇの「２」を得る。

例１
３−（１−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノール（「Ａ１」）の製造
１．１

以下のものを、アルゴン下で混ぜ合わせる：
２１０．９ｍｇの「２」、３７２．３６ｍｇの３−（ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸、５２．４５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、６８．０２ｍｇの炭酸カリウム、６ｍｌのトルエン。混合物を、１００°で２０ｈ撹拌する。
混合物に慣用の精製操作を施し、ＲＰカラム上で精製し、１５５ｍｇの「３」を得る。

１．２

５３．４８μｌのモルホリンおよび１３９．１９μｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを、１５５ｍｇの「３」を７．５ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した溶液に加え、混合物を６０〜８０°で１６ｈ撹拌する。混合物に慣用の精製操作を施し、分取ＨＰＬＣによって精製し、１７８ｍｇの「４」を得る。

１．３

１７８ｍｇの「４」を８ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液および１４５．３１μｌのテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦに溶解した１．０モル溶液）を、ＲＴで２ｈ撹拌する。混合物に慣用の精製操作を施し、１３０ｍｇの３−（１−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノール（「Ａ１」）を得る；

ＨＰＬＣ（条件Ｎ）：２．３７ｍｉｎ；

以下の化合物を、同様にして得る。

例２
［３−（１−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］メタノール（「Ａ３３」）の製造
２．１ １００ｍｇの「２」、１０７．４ｍｇの３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸、５６．８５ｍｇの炭酸ナトリウムおよび２８．１７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を４ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液を、８５°で２０ｈ、アルゴン下で撹拌する。混合物に慣用の精製操作を施し、分取ＨＰＬＣによって精製し、６２ｍｇの［３−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］メタノール（「５」）を得る。

２．２ 例１．２と同様にして、６２ｍｇの「５」の２９．４９μｌのモルホリンおよび７６．７６μｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンとの２ｍｌの１，４−ジオキサン中での反応により、化合物「Ａ３３」（３０．８ｍｇ）を得る。

ＨＰＬＣ（条件Ｎ）：２．２ｍｉｎ；

以下の化合物を、同様にして得る。

例３
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（「Ａ６５」）の製造
３．１ １００ｍｇの「２」、７４．５６ｍｇのインドール−６−ボロン酸、０．４１ｇの炭酸水素ナトリウムおよび２８．１７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を４ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解した溶液を、８５°で２０ｈ、アルゴン下で撹拌する。混合物に慣用の精製操作を施し、分取ＨＰＬＣによって精製し、６５．３ｍｇの６−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（「６」）を得る。

３．２ 例１．２と同様にして、６３．５ｍｇの「６」の３９．１μｌのモルホリンおよび２９μｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンとの１．５ｍｌの１，４−ジオキサン中での反応により、化合物「Ａ６５」（１４．７ｍｇ）を得る。

ＨＰＬＣ（条件Ｎ）：２．６７ｍｉｎ；

以下の化合物を、同様にして得る。

例４
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（「Ａ９７」）の製造
４．１ 水に溶解した２６１ｍｇの炭酸ナトリウムを、２５０ｍｇの「２」および２０４．３４ｍｇのインドール−４−ボロン酸を１４ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解した溶液に加える。１３．８２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％のＰｄ）および３２．２９ｍｇのトリフェニルホスフィンを、次に加える。混合物を、還流下で１４ｈ加熱する。混合物を冷却し、溶媒を除去し、混合物に慣用の精製操作を施し、３０９．５ｍｇの６−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（「７」）を得る。

４．２ 例１．２と同様にして、３０９．５ｍｇの「７」の１１０．３４μｌのモルホリンおよび２８７．１７μｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンとの２０ｍｌの１，４−ジオキサン中での反応により、化合物「Ａ９７」（１４９ｍｇ）を得る。

ＨＰＬＣ（条件Ｎ）：２．５ｍｉｎ；

以下の化合物を、同様にして得る。

例５
４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（「Ａ１２９」）の製造
５．１

１２５ｍｇの「２」、３５６．８６の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エチル、３２３．０１ｍｇの炭酸ナトリウムおよび３５．２１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を３ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルおよび０．４ｍｌの水に溶解した溶液を、８５°で１８ｈ撹拌する。混合物に慣用の精製操作を施し、分取ＨＰＬＣによって精製し、９０．２ｍｇの４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（「８」）を得る。

５．２ 例１．２と同様にして、９０ｍｇの「８」の３４．２８μｌのモルホリンおよび８９．２４μｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンとの２ｍｌの１，４−ジオキサン中での反応によって、化合物「Ａ１２９」（３４．５ｍｇ）を得る。

ＨＰＬＣ（条件Ｎ）：１．６７ｍｉｎ；

以下の化合物を、同様にして得る。

例６
４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（「Ａ１６１」）の製造
６．１

１５０ｍｇの「２」、２７０．５１ｍｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、３９１．５２ｍｇの炭酸ナトリウムおよび４２．６８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を３．６ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルおよび０．４８ｍｌの水に溶解した溶液を、８５°で１８ｈ撹拌する。混合物に慣用の精製操作を施し、４０ｇのCombiFlash Companion RfのSi50シリカゲルカラム上で精製し、３８ｍｇの６−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（「９」）を得る。

６．２ 例１．２と同様にして、「９」のモルホリンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンとの１，４−ジオキサン中での反応によって、化合物「Ａ１６１」を得る。

ＨＰＬＣ（条件Ｎ）：２．２５ｍｉｎ；

以下の化合物を、同様にして得る。

例７
５−（１−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミン（「Ａ１９３」）の製造
７．１

１５６．６１ｍｇの炭酸ナトリウム（少量の水に溶解した）を、１００ｍｇの「２」および１１１．７５ｍｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルアミンを５．２ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解した溶液に加える。５．５２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％のＰｄ）および１２．９２ｍｇのトリフェニルホスフィンを、次に加え、混合物を８５°で１４ｈ撹拌する。混合物を冷却し、慣用の精製操作を施し、分取ＨＰＬＣによって精製し、２９．６ｍｇの６−クロロ−４−（２−アミノピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（「１０」）を得る。

７．２ 例１．２と同様にして、「１０」のモルホリンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンとの１，４−ジオキサン中での反応によって、化合物「Ａ１９３」を得る。

ＨＰＬＣ（条件Ｎ）：１．５５ｍｉｎ；

以下の化合物を、同様にして得る。

例８
５−（１−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２２５」）の製造
８．１

０．４１ｇの炭酸水素ナトリウム（少量の水に溶解した）を、１００ｍｇの「２」、１０８．８８ｍｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミンおよび２８．４５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を４ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解した溶液に、アルゴン下で加え、混合物を、８５°で１４ｈ撹拌する。混合物を冷却し、慣用の精製操作を施し、分取ＨＰＬＣによって精製し、７８ｍｇの６−クロロ−４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（「１１」）を得る。

８．２ 例１．２と同様にして、「１１」のモルホリンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンとの１，４−ジオキサン中での反応によって、化合物「Ａ２２５」を得る。

ＨＰＬＣ（条件Ｎ）：１．８７ｍｉｎ；

以下の化合物を、同様にして得る。

例９
［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチル（「Ａ２５７」）および２−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルエタノン（「Ａ２５８」）の製造
９．１
１５５ｍｌのＴＨＦを、撹拌しながら、５．１７ｇの２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルバルデヒドおよび５．８５ｇのエチルヒドラジノアセテート塩酸塩の混合物に加える。混合物を１０℃に冷却し、６．７８ｍｌのトリエチルアミンを滴加する。混合物を、ＲＴでさらに１ｈ撹拌する。沈殿した沈殿物を分離する（生成物ではない）。生成物を含む濾液に、慣用の精製操作を施し、３ｇの（４，６−ジクロロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸エチル（「１２」）を得る。

９．２
３．７ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルおよび１．３ｍｌの水を、３７０ｍｇの「１２」、４２５．６９ｍｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルアミン、６６２．８８ｍｇの炭酸ナトリウムおよび７２．２７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物に加える。混合物を７０℃で１．５ｈ撹拌する。混合物に慣用の精製操作を施し、７３ｍｇの［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−クロロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチル（「１３」）を得る。

９．３
例１．２と同様にして、「１３」のモルホリンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンとの１，４−ジオキサン中での反応によって、化合物「Ａ２５７」を得る。

９．４
３２．３ｍｇの「Ａ２５７」を、１ｍｌのピロリジンに懸濁させ、還流下で沸騰させる。混合物を冷却し、沈殿物を分離し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後に１３．３ｍｇの２−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルエタノン（「Ａ２５８」）を得る。

例１０
［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチル（「Ａ２５９」）および２−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（「Ａ２６０」）の製造
１０．１ 例９．２と同様にして、「１２」および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミンの反応によって、化合物［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−クロロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチル（「１４」）を得る。

１０．２ 例１．２と同様にして、「１４」のモルホリンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンとの１，４−ジオキサン中での反応によって、化合物［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチル（「Ａ２５９」）を得る。

１０．３ 例９．４と同様にして、「Ａ２５９」のピロリジンとの反応によって、化合物２−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルエタノン（「Ａ２６０」）を得る。

例１１
例１０．３と同様にして、「Ａ２５９」のモルホリンとの反応によって、化合物２−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノン（「Ａ２６１」）を得る。

例１２
化合物２−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（「Ａ２６２」）

を、同様にして得る。

ＨＰＬＣ（条件Ｎ）：１．３１ｍｉｎ；

以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。

例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。

例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を製造する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で使用することができる。

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。

例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。

例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims (15)

1. 式Ｉ
   

   

   式中、
   Ｒ^１は、ＡｒまたはＨｅｔ^１を示し、
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＨｅｔ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、Ｓ（Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、Ｓ（Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＣＯＮＡ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＣＯＮＡ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡＡ’、ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＳＯ_２ＮＡ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＳＯ_２ＮＡ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＮＡＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＡＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＮＡＳＯ_２Ａ’、ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＮＡＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＡＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒまたはＮＨＣＯＮＨＨｅｔを示し、
   Ｘは、存在しない、あるいは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
   かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ_２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
   あるいは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
   Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
   ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
   かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ_２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
   あるいは
   ３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
   Ｈｅｔ、Ｈｅｔ^１は、各々、互いに独立して、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５、ＯＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４ＣＯＲ^５、ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^４ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
   Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５、ＯＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４ＣＯＲ^５、ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５および／またはＮＲ^４ＣＯＮＲ^４Ｒ^５によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
   Ｒ^４、Ｒ^５は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
   ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
   かつ／あるいはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ_２基は、Ｏ、ＮＨまたはＮＡ’によって置き換えられていてもよく、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
   ｍは、０、１または２を示し、
   ｎは、０、１、２、３または４を示す、
   で表される化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
2. Ｒ^２が、Ｈ、Ｈｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＨｅｔ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’を示す、
   請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
3. Ｘが、存在しない、または１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示す、
   請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
4. Ａ、Ａ’が、各々、互いに独立して１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
   ここで１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
5. Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＣＯＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す、
   請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
6. Ｈｅｔ^１が、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族複素環を示す、
   請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
7. Ａｒが、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／または（ＣＨ_２）_ｎＯＨによって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示す、
   請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
8. Ｈｅｔ^１が、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニルまたはピラゾロピリジニルを示し、
   ここで当該ラジカルがまた、Ａおよび／または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５によって単置換または二置換されていてもよい、
   請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
9. Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを示し、ここで当該ラジカルがまた、Ａ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよい、
   請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
10. Ｒ^１が、ＡｒまたはＨｅｔ^１を示し、
    Ｒ^２が、Ｈ、Ｈｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＨｅｔ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’を示し、
    Ｘが、存在しない、または１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示し、
    Ａ、Ａ’が、各々、互いに独立して１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
    ここで１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
    Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＣＯＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し、
    Ｈｅｔ^１が、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｒ^５によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族複素環を示し、
    Ａｒが、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／または（ＣＨ_２）_ｎＯＨによって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
    Ｒ^４、Ｒ^５が、各々、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
    ｍが、０、１または２を示し、
    ｎが、０、１、２、３または４を示す、
    請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
11. 以下の群
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、式ＩＩ
    

    

    式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２は、請求項１に示した意味を有する、
    で表される化合物を、
    モルホリンと反応させ、
    かつ／または
    式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
    ことを特徴とする、前記方法。
13. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１つの化合物、ならびに／または、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
14. 自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶または肺損傷の処置において使用するための、式Ｉで表される化合物。
15. （ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
    ならびに
    （ｂ）さらなる医薬活性化合物の有効量
    の個別のパックからなる、セット（キット）。