JP4432492B2 - 4−イミダゾリン−2−オン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、優れたp38MAPキナーゼ阻害作用を有し、医薬として有用な、新規な4−イミダゾリン−2−オン誘導体に関する。
背景技術
マイトジェン活性化蛋白質(MAP)キナーゼは、蛋白質を構成する特定のセリンまたはトレオニンの水酸基にアデノシン三リン酸(ATP)のγ−リン酸基を転移する、セリン−トレオニンキナーゼの一種であり、細胞外信号に対する様々な細胞応答に関与している。p38MAPキナーゼは、MAPキナーゼのホモログとしてクローニングされた、約38kDaの蛋白質である。
p38MAPキナーゼは、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、インターロイキン1(IL−1)等の炎症性サイトカインや、紫外線照射等のストレス刺激などによって活性化される。また、p38MAPキナーゼは、様々な転写因子群およびキナーゼ群を基質とするが、これらの転写因子群およびキナーゼ群は、p38MAPキナーゼによって活性化されることにより、炎症性サイトカイン等の炎症反応に関わる様々な蛋白質に関して、その転写促進・転写後調節(mRNAの安定化および蛋白翻訳促進)・蛋白安定化等に寄与することが明らかとなっている。これらのことから、p38MAPキナーゼは、炎症性サイトカインの産生や受容体シグナル伝達の制御などを通じて各種の炎症反応等に深く関与しており、p38MAPキナーゼの阻害剤は、炎症性疾患など様々な疾患の治療薬となる可能性が高いと考えられている。
p38MAPキナーゼの阻害剤としては、特表2000−503304号公報にイミダゾール誘導体が、特開2001−114690号公報に1,3−チアゾール誘導体が、特開2001−114779号公報に1,3−チアゾール誘導体および1,3−オキサゾール誘導体が、エキスパート オピニオン オン セラピュティック パテンツ(Expert Opinion on Therapeutic Patents)(2000)10(1):25−37にイミダゾール誘導体、ピロール誘導体、フラン誘導体、3−ピラゾリン−5−オン誘導体、ピラゾール誘導体およびチオフェン誘導体等が、それぞれ記載されている。しかし、これらのいずれにも、4−イミダゾリン−2−オン誘導体は一切記載されていない。
本発明が解決しようとする課題は、優れたp38MAPキナーゼ阻害作用を有し、医薬として有用な新規な化合物を提供することにある。
発明の開示
本発明は、下記の通りである。
[1] 式[I]:
式中、G1は、ハロゲン原子もしくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、または式:
式中、環Bは、ベンゼン環、ナフタレン環、単環性もしくは二環性芳香族複素環またはシクロアルカンを表し、該ベンゼン環、該ナフタレン環、該単環性もしくは二環性芳香族複素環および該シクロアルカンは、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよく、
Wは、単結合、または1もしくは2個のアルキルで置換されていてもよいC1〜C4アルキレンを表す、
で表される基を表し、
Q1およびQ2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルを表し、
nは、0、1、2、3または4を表し、
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を表し、
Z1、Z2、Z3およびZ4は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、CHまたはNを表し,ただし、Z1、Z2、Z3およびZ4のうち3つ以上がNになることはない、
G2は、水素原子、−NR3R4、−OR5、−SR5、−COR6、−CHR7R8または複素環式基を表し、
R3〜R8は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシオキサリル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、置換されていてもよいフェニル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルを表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[2] 式[Ia]:
式中、環Aは、ベンゼン環または単環性芳香族複素環を表し、該ベンゼン環および該単環性芳香族複素環は、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよく、
Wは、単結合、または1もしくは2個のアルキルで置換されていてもよいC1〜C4アルキレンを表し、
nは、0、1、2、3または4を表し、
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を表し、
Zは、CHまたはNを表し、
R2は、水素原子、−NR3R4、−OR5、−COR6または−CHR7R8を表し、
R3〜R8は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシオキサリル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、置換されていてもよいフェニル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルを表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[3] 環Aが、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、Wが単結合である、[2]記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[4] nが0または1である、[2]または[3]記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[5] nが0であり、R1が置換されていてもよいアルキルであるか、またはnが1であり、R1が置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいフェニルである、[2]〜[4]のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[6] R2が−NR3R4または−OR5である、[2]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[7] R2が−NHR4であり、R4が置換されていてもよいアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルである、[2]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[8] 環Aが、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Wが単結合であり、
nが0または1であり、
R1が、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基であり、
ZがCHまたはNであり、
R2が、水素原子、−NR3R4、−OR5、−COR6または−CHR7R8であり、
R3〜R8が、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシオキサリル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルである、
[2]記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[9] 環Aが、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルキルで置換されていてもよいアミノおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる1もしくは2個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Wが単結合であり、
nが0または1であり、
R1が、(1)水素原子、
(2)フェニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル、水酸基、カルボキシおよびシアノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、
(3)次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル:
(i)水酸基、
(ii)アルコキシ(該アルコキシはアルコキシで置換されていてもよい)、
(iii)アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、
(iv)アルキル置換されていてもよいカルバモイル、および
(v)アルキル(該アルキルは水酸基、アルコキシおよびアミノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、
(4)次の(i)〜(vi)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル:
(i)ハロゲン原子、
(ii)アルキル(該アルキルはハロゲン原子、水酸基およびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、
(iii)シアノ、
(iv)アルコキシ、
(v)アミノ(該アミノはアルキルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、および
(vi)複素環式基置換カルボニル、または
(5)次の(i)〜(iv)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよい複素環式基
(i)アルコキシカルボニル、
(ii)アルキル(該アルキルは水酸基、アルコキシ、およびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、
(iii)アルカノイルおよび
(iv)アルキルスルホニル
であり、
ZがCHまたはNであり、
R2が、水素原子、−NR3R4、−OR5、−COR6または−CHR7R8であり、
R3〜R8が、互いに独立して、
(1)水素原子、
(2)次の(i)〜(vii)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル:
(i)水酸基、
(ii)アルコキシ、
(iii)アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、
(iv)アルコキシカルボニル、
(v)次のa)〜g)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル:
a)水酸基、
b)アルキル置換されていてもよいアミノ、
c)アルカノイルアミノ、
d)アルキルスルホニルアミノ、
e)アルキル(該アルキルは水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、
f)カルボキシおよび
g)アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
(vi)フェニル(該フェニルはハロゲン原子、アルコキシおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、および
(vii)複素環式基(該複素環式基はアルキル置換されていてもよい)、
(3)アルケニル、
(4)アルコキシ、
(5)次の(i)〜(iv)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル:
(i)水酸基、
(ii)アルコキシ、
(iii)アミノ(該アミノはアルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、および
(iv)アルコキシカルボニル、
(6)アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
(7)アルコキシオキサリル、
(8)次の(i)〜(vii)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル:
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)アルコキシ、
(iv)アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、
(v)アルキル(該アルキルは水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、
(vi)アルカノイルオキシおよび
(vii)アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
(9)ハロゲン原子およびアルコキシより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、
(10)次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよい複素環式基:
(i)アルキル(該アルキルはフェニル、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、
(ii)アルコキシカルボニル、
(iii)アルカノイル、
(iv)アルキルスルホニルおよび
(v)オキソ、
(11)水酸基、アミノおよびアルカノイルアミノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、または、
(12)複素環式基置換カルボニル
である、[2]記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[10] 環Aが、フッ素原子、塩素原子、アルキルおよびアルコキシより成る群から選ばれる同一または異なる1もしくは2個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Wが単結合であり、
nが0または1であり、
R1が、(1)水素原子、
(2)フェニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル、水酸基、カルボキシおよびシアノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、
(3)次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル:
(i)水酸基、
(ii)アルコキシ(該アルコキシはアルコキシ置換されていてもよい)、
(iii)アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、
(iv)アルキル置換されていてもよいカルバモイル、および
(v)アルキル(該アルキルは水酸基およびアミノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、
(4)次の(i)〜(iv)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル:
(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
(iii)シアノ、および
(iv)アルコキシ、または
(5)複素環式基であり、
ZがCHまたはNであり、
R2が、水素原子、−NR3R4、−OR5、またはCOR6であり、
R3〜R6が、互いに独立して、
(1)水素原子、
(2)次の(i)〜(vi)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル:
(i)水酸基、
(ii)アルコキシ、
(iii)アルコキシカルボニル、
(iv)次のa)〜e)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル、
a)水酸基、
b)アルキル置換されていてもよいアミノ、
c)アルカノイルアミノ、
d)アルキル(該アルキルは水酸基、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、および
e)アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
(v)アルコキシ置換されていてもよいフェニル、および
(vi)複素環式基、
(3)アルケニル、
(4)アルコキシ、
(5)アルコキシ、アルカノイル置換されていてもよいアミノおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル、
(6)次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(i)水酸基、
(ii)アルコキシ、
(iii)アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、
(iv)アルキル(該アルキルは水酸基、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、および
(v)アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
(7)フェニル置換されていてもよいアルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい複素環式基:
(8)水酸基およびアミノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、または
(9)複素環式基置換カルボニル
である、[2]記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[11] 式[Ib]
式中、R11は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシより成る群から選ばれる基を表し、
kは1または2を表し、kが2のとき、2つのR11は同一でも異なっていてもよく、
R12は、(1)C1〜C4アルキル、
(2)C3〜C4シクロアルキルメチル、
(3)カルバモイルメチル、または
(4)シアノ、ハロゲン原子、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルおよびハロゲン置換C1〜C3アルキルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル
を表し、
Z5はCHまたはNを表し、
R13は、(1)次の(i)〜(iii)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル:
(i)次のa)〜e)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC5〜C7シクロアルキル、
a)水酸基、
b)C1〜C4アルキル置換されていてもよいアミノ、
c)C1〜C4アルカノイルアミノ、
d)水酸基、アミノおよびC1〜C4アルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、および
e)C1〜C4アルキル置換されていてもよいカルバモイル
(ii)水酸基、および
(iii)C1〜C4アルキル置換されていてもよいカルバモイル、または
(2)次の(i)〜(iii)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC5〜C7シクロアルキル:
(i)水酸基、
(ii)水酸基、アミノおよびC1〜C4アルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、および
(iii)C1〜C4アルキル置換されていてもよいカルバモイル
を表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[12] R11が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチルおよびメトキシより成る群から選ばれる基であり、
kが1または2であり、kが2のとき、2つのR11は同一でも異なっていてもよく、
R12が、C1〜C4アルキル、シクロプロピルメチルまたはカルバモイルメチルである、[11]記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[13] R11が水素原子またはフッ素原子であり、
kが1であり、
R12が、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチルまたはカルバモイルメチルであり、
R13が、(1)次の(i)〜(ii)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル:
(i)水酸基、ヒドロキシC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC5〜C7シクロアルキル、および
(ii)水酸基、または
(2)次の(i)〜(iii)より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC5〜C7シクロアルキル:
(i)水酸基、
(ii)水酸基、アミノおよびC1〜C4アルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、および
(iii)C1〜C4アルキル置換されていてもよいカルバモイルである、[11]記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
[14] 前記[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩からなる医薬。
[15] 前記[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するp38MAPキナーゼ阻害剤。
[16] 前記[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する炎症性疾患の予防・治療剤。
[17] 炎症性疾患が関節炎である前記[16]に記載の予防・治療剤。発明を実施するための最良の形態
本発明における「アルキル」、並びに「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」および「アルキルスルホニル」におけるアルキルとしては、例えば直鎖または分岐鎖のC1〜C6アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましいアルキルとしては、C1〜C4アルキルが挙げられる。
「アルコキシ」、並びに「アルコキシカルボニル」および「アルコキシオキサリル」におけるアルコキシとしては、例えば、直鎖または分岐鎖のC1〜C6アルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。好ましいアルコキシとしては、C1〜C4アルコキシが挙げられる。
「アルケニル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のC2〜C7アルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ヘキセニル等が挙げられる。好ましくはC2〜C5アルケニルが挙げられる。
「アルキニル」としては、例えば直鎖または分岐鎮のC2〜C7アルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、3−ブチニル、2−ペンチニル、3−ヘキシニル等が挙げられる。好ましくはC2〜C5アルキニルが挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のC2〜C7アルカノイルが挙げられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。好ましくはC2〜C5アルカノイルが挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばC3〜C8シクロアルキルが挙げられ、好ましくはC3〜C6シクロアルキルが挙げられる。
「シクロアルカン」としては、例えばC3〜C8シクロアルカンが挙げられ、好ましくはC5〜C7シクロアルカンが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
「複素環式基」としては、例えば、一部または全部が飽和していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個の異項原子を含む、単環性、二環性または三環性の複素環式基が挙げられる。好ましくは、5または6員環の単環性の複素環式基が挙げられ、具体的には、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリニル等が挙げられる。
「単環性または二環性芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個の異項原子を含む単環性または二環性芳香族複素環が挙げられる。また、「単環性芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個の異項原子を含む単環性芳香族複素環が挙げられ、例えば、5または6員の単環性芳香族複素環が挙げられる。単環性および二環性芳香族複素環の具体例としては、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キナゾリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、キノリン、クロメン、インドリジン、イソインドール、インドール、プリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等が挙げられる。好ましい単環性芳香族複素環としては、チオフェン、フランが挙げられる。
化合物[I]における環B上の置換基または化合物[Ia]における環A上の置換基が「置換されてもよいアルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルキルは、上記置換基を1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換アルキルの具体例としては、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、クロロエチル等が挙げられる。
環B上の置換基または環A上の置換基が「置換されてもよいアルコキシ」である場合、該アルコキシ上の置換基としては、例えば、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルコキシは、上記置換基を1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
環B上の置換基または環A上の置換基が「置換されてもよいアミノ」である場合、該アミノ上の置換基としては、例えば、アルキル(該アルキルは、アルコキシ、アミノおよびカルボキシより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)、アルカノイル等が挙げられる。該アミノは、例えば上記置換基を、1または2個有していてもよく、置換基数が2個の場合、各置換基は同一または異なってもよい。
環B上の置換基または環A上の置換基が「置換されてもよいカルバモイル」である場合、該カルバモイル上の置換基としては、例えば、アルキル等が挙げられる。該カルバモイルは、上記置換基を1または2個有していてもよく、置換基数が2個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
化合物[I]における環B上の置換基および化合物[Ia]における環A上の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノおよびシアノが挙げられる。特に好ましくはハロゲン原子、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ等が挙げられ、その具体例としては、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ等が挙げられる。
化合物[I]および[Ia]におけるR1が「置換されてもよいアルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例えば、アルキニル、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ(該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる1または2個の基で置換されてもよい)、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル(該カルバモイルは、1または2個のアルキルで置換されてもよい)、フェニル、ナフチル等が挙げられる。該アルキルは、例えば上記置換基を、1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ、カルボキシ、アルキル置換されてもよいカルバモイル、フェニル等が挙げられる。
R1が「置換されてもよいシクロアルキル」である場合、該シクロアルキル上の置換基としては、例えば、(1)水酸基、(2)アルコキシ(該アルコキシは、1〜3個のアルコキシで置換されてもよい)、(3)アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい:(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)アルコキシカルボニル、(iv)カルバモイル(該カルバモイルは、1または2個のアルキルで置換されてもよい)、および(v)アルキルスルホニル〕、(4)カルボキシ、(5)アルキル〔該アルキルは、水酸基、アルコキシおよびアミノより成る群から選ばれる基で置換されてもよい〕、(6)アルキル置換されていてもよいカルバモイル等が挙げられる。該シクロアルキルは、例えば上記置換基を1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R1が「置換されてもよいフェニル」である場合、該フェニル上の置換基としては、例えば、(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ、(3)アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)、(4)アルケニル、(5)シアノ、(6)水酸基、(7)アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)、(8)アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(iv)より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい:(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)カルバモイル(該カルバモイルは、アルキルおよびシクロアルキルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい)、および(iv)アルキルスルホニル〕、(9)アルカノイル、(10)カルボキシ、(11)アルコキシカルボニル、(12)カルバモイル〔該カルバモイルは、次の(i)および(ii)より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい:(i)アルキル(該アルキルは、1〜3個の水酸基で置換されてもよい)、および(ii)シクロアルキル〕、(13)アルキルチオ、(14)アルキルスルフィニル、(15)アルキルスルホニル、(16)フェニル、(17)テトラゾリル、(18)複素環式基置換カルボニル(該複素環式基は、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)等が挙げられる。R1が置換されてもよいフェニルである場合、該フェニルは、例えば上記置換基を、1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、(1)ハロゲン原子、(2)アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)、(3)シアノ、(4)アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)等が挙げられる。置換基の置換位置としては、置換しうる位置であればいずれでもよく、特に好ましい位置としては2位が挙げられる。
R1が「複素環式基置換カルボニルで置換されたフェニル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、5または6員環の単環性含窒素脂肪族複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル等が挙げられる。
R1が「置換されていてもよい複素環式基」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、5または6員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられ、特に好ましくは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル(該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アルキル置換されていてもよいカルバモイルおよびカルボキシより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、シアノ、水酸基、アミノ、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル(該カルバモイルは、1または2個のアルキルで置換されていてもよい)、アルキルスルホニル、フェニル等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
化合物[I]および[Ia]におけるnとR1の好ましい組合せとしては、例えば、(1)nが0であって、R1が置換されていてもよいアルキルであるもの、(2)nが1であって、R1が置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、(3)nが1であって、R1が置換されていてもよいフェニルであるもの、および(4)nが1であって、R1が置換されていてもよい複素環式基であるもの等が挙げられる。特に好ましくは、(1)nが0であって、R1が置換されていてもよいアルキルであるもの、(2)nが1であって、R1が置換されていてもよいフェニルであるもの等が挙げられる。さらに好ましくは、(1)nが0であって、R1がC1〜C4アルキルであるもの、(2)nが1であって、R1がフェニル(該フェニルは、シアノ、フッ素原子、塩素原子およびメチルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)であるもの等が挙げられる。
化合物[I]および[Ia]におけるR3〜R8が「置換されていてもよいアルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例えば、(1)水酸基、(2)アルコキシ、(3)アミノ(該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、(4)アルコキシカルボニル、(5)シクロアルキル〔該シクロアルキルは、水酸基、アルキル置換されていてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル(該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、カルボキシおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい〕、(6)フェニル〔該フェニルは、次の(i)〜(vi)より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい:(i)ハロゲン原子、(ii)アルコキシ、(iii)アミノ(該アミノは、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で基で置換されていてもよい)、(iv)アルコキシカルボニル、(v)カルバモイル、および(vi)モルホリニルカルボニル〕、(7)複素環式基〔該複素環式基は、次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい:(i)アルキル(該アルキルは1〜3個の水酸基で置換されていてもよい)、(ii)水酸基、(iii)アミノ、(iv)アルコキシカルボニル、および(v)カルバモイル〕等が挙げられる。R3〜R8が置換されていてもよいアルキルである場合、該アルキルは、例えば上記置換基を1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、R3〜R8が「複素環式基で置換されたアルキル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、5または6員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、チエニル、フリル等が挙げられる。
R3〜R8が「置換されていてもよいアミノ」である場合、該アミノ基上の置換基としては、例えば、アルキル(該アルキルは、水酸基、アルコキシおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい)、シクロアルキル(該シクロアルキルは1〜3個の水酸基で置換されていてもよい)、複素環式基等が挙げられる。該アミノは、例えば上記置換基を1または2個有していてもよく、置換基数が2個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、R3〜R8が「複素環式基置換アルキルで置換されたアミノ」または「複素環式基で置換されたアミノ」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、5または6員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル等が挙げられる。
R3〜R8が「置換されていてもよいアルカノイル」である場合、該アルカノイル上の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル等が挙げられる。該アルカノイルは、例えば上記置換基を、1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R3〜R8が「置換されていてもよいカルバモイル」である場合、該カルバモイル上の置換基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、複素環式基等が挙げられる。該カルバモイルは、例えば上記置換基を、1または2個有していてもよく、置換基数が2個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、R3〜R8が「複素環式基で置換されたカルバモイル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、5または6員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル等が挙げられる。
R3〜R8が「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、該シクロアルキル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル(該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい)、水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノは、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、カルボキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル(該カルバモイルは、アルキル、シクロアルキルおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)等が挙げられる。R3〜R8が置換されていてもよいシクロアルキルである場合、該シクロアルキルは、例えば上記置換基を1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、R3〜R8が「複素環式基置換カルバモイルで置換されたシクロアルキル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、5または6員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル等が挙げられる。
R3〜R8が「置換されていてもよいフェニル」である場合、該フェニル上の置換基としては、例えば、アルキル、水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ(該アミノは、1または2個のアルキルで置換されていてもよい)等が挙げられる。該フェニルは、例えば上記置換基を、1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R3〜R8が「置換されていてもよい複素環式基」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、5または6員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、アルキル(該アルキルは、フェニル、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルスルホニル、オキソ等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R3〜R8が「置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル」である場合、該シクロアルキル上の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル等が挙げられる。該シクロアルキルは、例えば上記置換基を1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R3〜R8が「置換されていてもよいフェニル置換カルボニル」である場合、該フェニル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)等が挙げられる。該フェニルは、例えば上記置換基を1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R3〜R8が「置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、5または6員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル、水酸基、アミノ(該アミノは、1または2個のアルキルで置換されていてもよい)、アルカノイル、オキソ等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を、1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
化合物[Ia]におけるR2としては、好ましくは、−NR3R4および−OR5が挙げられ、特に好ましくは、−NR3R4が挙げられ、さらに好ましくは、−NHR4が挙げられる。
R2が−NHR4である場合、R4としては、好ましくは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニルおよび置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルが挙げられる。特に好ましくは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルが挙げられ、さらに好ましくは、C3〜C6アルキル(該アルキルはヒドロキシで置換されていてもよい)、C5〜C7シクロアルキル(該シクロアルキルはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)等が挙げられる。
本発明の化合物[I]、[Ia]および[Ib]には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物のいずれをも含む。化合物[I]、[Ia]および[Ib]は、遊離の形でも、薬理的に許容し得る塩の形でも、医薬用途に使用することができる。化合物[I]、[Ia]および[Ib]の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ等の置換基を有する場合には塩基との塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩)が挙げられる。
本発明の化合物[I]、[Ia]および[Ib]またはその塩は、その分子内塩、それらの水和物等の溶媒和物等を含む。
本発明の化合物[I]、[Ia]および[Ib]またはその薬理的に許容しうる塩は、優れたp38MAPキナーゼ阻害作用を有することから、p38MAPキナーゼの活性化およびp38MAPキナーゼが関与するTNF−α、IL−1等の炎症性メディエーターの過剰産生が関与する疾患の予防または治療に有用である。従って、本発明の化合物[I]、[Ia]および[Ib]またはその薬理的に許容しうる塩は、炎症性疾患等、例えば、関節炎(慢性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、滑膜炎、関節周囲炎等)、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病等)、炎症性皮膚疾患〔乾癬、皮膚炎(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹等)等〕、炎症性呼吸器疾患(喘息、気管支炎、肺炎、胸膜炎、咽頭炎、鼻炎等)、炎症性眼疾患(結膜炎、角膜炎、ぶどう膜炎等)、腎炎、肝炎、全身性炎症性疾患(ベーチェット症候群、全身性エリテマトーデス等)、ショック(敗血症性ショック、エンドトキシンショック等)、脳血管障害(脳出血、脳梗塞、脳浮腫等)、虚血性心疾患(狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全等)、骨粗鬆症、多発性硬化症、糖尿病、悪性腫瘍、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン病、後天性免疫不全症候群、動脈硬化、播種性血管内凝固症候群、臓器移植における拒絶反応および移植片対宿主疾患(GvHD)などの、治療・予防剤として有用と考えられる。
本発明の化合物[I]、[Ia]および[Ib]またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。それら医薬製剤は常法に従って製造することができる。
本発明の化合物[I]、[Ia]および[Ib]またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、1日当り約0.003〜30mg/kg、とりわけ約0.01〜10mg/kg程度とするのが好ましい。
本発明の化合物[I]、[Ia]および[Ib]は、下記〔A法〕〜〔D法〕から選ばれる製法により適宜製造することができるが、これらに限定されるものではない。以下に、化合物[Ia]を用いて製造の説明をするが、化合物[I]および[Ib]も同様にして製造することができる。
〔A法〕
(式中、Rはアルキルを表し、他の記号は前記と同一の意味を有する。)
本発明の化合物[Ia]は、化合物[II]と化合物[III]を反応させた後、酸で処理することにより製造することができる。本反応は、溶媒中で実施することができる(Journal of Medicinal Chemistry,9,858(1966))。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、エーテル、トルエン等が挙げられる。本反応は、−20〜80℃、とりわけ0〜30℃で好適に進行する。また、酸処理における酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。また、式[II]のRにおけるアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等が挙げられるが、このうち、メチル、エチルがとりわけ好ましい。
〔B法〕
(式中、Yはハロゲン原子、水酸基またはジヒドロキシボラニルを表す。n1は0、1、2、3または4を表し、R1aは、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を表す(ただし、n1が0であり、R1aが水素原子である場合を除く)。他の記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[Ia]において、nが0であり、R1が水素原子である一般式[I−A]を、化合物[IV]を反応させてアルキル化することで、本発明化合物[Ia]に含まれる化合物[I−B]を製造することができる。
式[IV]におけるYがハロゲン原子である場合、本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド、1−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等が挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウム t−ブトキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。本反応は、−20〜100℃、とりわけ0〜30℃で好適に進行する。また、Yにおけるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、このうち、臭素、ヨウ素がとりわけ好ましい。
式[IV]におけるYが水酸基である場合、本反応は、溶媒中、添加剤および活性化剤の存在下で実施することができる(Synthesis,1(1981))。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、THF、ジオキサン、クロロホルム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジメチル、1,1−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)、1,1−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等が挙げられる。本反応は、−30〜100℃、とりわけ0〜50℃で好適に進行する。
式[IV]におけるYがジヒドロキシボラニルである場合、本反応は、溶媒中、触媒および塩基の存在下で実施することができる(Tetrahedron Letters,39,2933(1998))。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、DMF等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸銅(II)等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。本反応は、−10〜100℃、とりわけ20〜60℃で好適に進行する。
〔C法〕
(式中、R21は−NR3R4、−OR5または−COR6aを表し、R6aはアルコキシを表す。他の記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[V]を、化合物[VI]、化合物[VII]または化合物[VIII]と反応させることで、本発明化合物[Ia]に含まれる化合物[I−C]を製造することができる。
化合物[V]と化合物[VI]との反応は、溶媒中、触媒、塩基、および添加剤の存在下で実施することができる(Journal of Organic Chemistry,61,7240(1996))。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジオキサン等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム t−ブトキシド、カリウム t−ブトキシド、リチウム t−ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。添加剤としては、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル等が挙げられる。本反応は、30〜150℃、とりわけ60〜80℃で好適に進行する。
化合物[V]と化合物[VII]との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、THF、ジオキサン、DMF、トルエン、メタノール、エタノール等が挙げられる。本反応は、20〜150℃、とりわけ70〜100℃で好適に進行する。
化合物[V]と化合物[VIII]との反応は、溶媒中、一酸化炭素の共存下、触媒および添加剤の存在下で実施することができる(Tetrahedron,55,393(1999))。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、ジオキサン、DMF等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。本反応は、30〜250℃、とりわけ80〜120℃で好適に進行する。
〔D法〕
(式中、mは1または2を表し、R22は−NR3R4または−OR5を表す。他の記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[IX]を、化合物[VI]または化合物[X]と反応させることで、本発明化合物[Ia]に含まれる化合物[I−D]を製造することができる。
化合物[IX]と化合物[VI]との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジオキサン、THF、DMF、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。本反応は、0〜150℃、とりわけ50〜100℃で好適に進行する。
化合物[IX]と化合物[X]との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、THF、ジオキサン、DMF、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウム t−ブトキシド、ブチルリチウム等が挙げられる。本反応は、−30〜100℃、とりわけ0〜30℃で好適に進行する。
上記で製造される化合物[Ia]は、適宜、通常知られる有機化学反応を用いて官能基の変換をして他の化合物[Ia]に誘導することもできる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよい。例えば、化合物[Ia]のR2における置換基の変換に関しては、下記(a法)〜(g法)のようにして変換することができる。
(a法)
(式中、記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[I−2]とハロゲン化水素とを反応させることで、化合物[I−1]を製造することができる。ハロゲン化水素としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられるが、このうち、臭化水素がとりわけ好ましい。本反応は、0〜150℃、とりわけ60〜80℃で好適に進行する。
(b法)
(式中、R41は置換されていてもよいアルカノイル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、置換されていてもよいフェニル置換カルボニル、または置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルを表す。Aはハロゲン原子または水酸基を表す。他の記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[I−1]と化合物[XI]を反応させることで、化合物[I−3]および化合物[I−4]を製造することができる。
式[XI]におけるAがハロゲン原子である場合、本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、THF、DMF等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。本反応は、−40〜100℃、とりわけ−10〜30℃で好適に進行する。また、Xにおけるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、このうち、塩素、臭素がとりわけ好ましい。
式[XI]におけるAが水酸基である場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、THF、DMF等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾール、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩等が挙げられる。本反応は、−40〜100℃、とりわけ−10〜30℃で好適に進行する。
(c法)
(式中、R9およびR10は互いに独立して水素原子またはアルキルを表す。R10aはアルキルを表す。Xはハロゲン原子を表す。他の記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[I−1]を、化合物[XII]、トリホスゲン/化合物[XIII]または化合物[XIV]と反応させることで、化合物[I−5]を製造することができる。
化合物[I−1]と化合物[XII]とを、溶媒中で反応させることにより、化合物[I−5]を製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、THF等が挙げられる。式[XII]のXにおけるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、このうち、塩素がとりわけ好ましい。また、本反応は、−20〜100℃、とりわけ10〜60℃で好適に進行する。
また、化合物[I−1]とトリホスゲンとを、溶媒中、反応させた後、化合物[XIII]を反応させることによって、化合物[I−5]を製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、THF等が挙げられる。本反応は、−20〜100℃、とりわけ10〜60℃で好適に進行する。
また、化合物[I−1]と化合物[XIV]を溶媒中で反応させることにより、R9が水素原子であってR10がアルキルである化合物[I−5]を製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、THF、塩化メチレン、クロロホルム等が挙げられる。本反応は、−20〜100℃、とりわけ10〜60℃で好適に進行する。
(d法)
(式中、Rはアルキルを表し、他の記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[I−7]を常法により加水分解することによって、化合物[I−6]を製造することができる。
(e法)
(式中、R61は置換されていてもよいアミノを表し、他の記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[I−6]と化合物[XV]とを、溶媒中、縮合剤の存在下で反応させることにより、化合物[I−8]を製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、DMF、THF等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾール、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩等が挙げられる。本反応は、−30〜100℃、とりわけ0〜70℃で好適に進行する。
(f法)
(式中、記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[I−6]または化合物[I−7]を、溶媒中、還元することにより、化合物[I−9]を製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、THF、ジエチルエーテル等が挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。本反応は、−20〜70℃、とりわけ0〜40℃で好適に進行する。
(g法)
(式中、R81は置換されていてもよいアミノを表し、他の記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[I−9]と化合物[XVI]とを、溶媒中、塩基および活性化剤の存在下で反応させることにより、化合物[I−10]を製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、THF、クロロホルム、トルエン等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。本反応は、−10〜60℃、とりわけ0〜30℃で好適に進行する。
上述の〔A法〕〜〔D法〕または(a法)〜(g法)に従って得られる本発明の化合物[Ia]は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に知られている方法に従って行えばよい。
次に、上記方法において用いる原料化合物の製造方法について以下に説明する。
原料化合物[II]は、例えば、以下のようにして製造することができる。
(式中、記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[1]とヒドロキシルアミンから化合物[2]を製造する反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、エタノール、メタノール等が挙げられる。本反応は、0〜150℃、とりわけ60〜80℃で好適に進行する。
化合物[2]とトシルクロリドから化合物[3]を製造する反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、THF、トルエン等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。本反応は、−20〜80℃、とりわけ0〜30℃で好適に進行する。
化合物[3]から化合物[3a]を製造する反応は、溶媒中、化合物[3]とナトリウムアルコキシドとを反応させた後、酸で処理することにより実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン、THF、ジメトキシエタン等が挙げられる。酸としては、例えば、塩化水素等が挙げられる。本反応は、−20〜60℃、とりわけ0〜30℃で好適に進行する。
化合物[3a]から化合物[II]を製造する反応は、通常の還元的アルキル化反応を用いて、対応するアルデヒドを反応することで実施することができる(Journal of Organic Chemistry,61,3849(1996))。
原料化合物[V]は、例えば、以下のようにして製造することができる。
(式中、記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[4]とメチルリチウムから化合物[5]を製造する反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、THF、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。本反応は、−90〜0℃、とりわけ−60〜−40℃で好適に進行する。
化合物[5]から化合物[6]および[7]を経て化合物[8]を製造する方法は、上述した、化合物[1]から化合物[2]および[3]を経て化合物[II]を製造する方法と同様にして実施することができる。
化合物[8]と化合物[III]から化合物[9]を製造する反応は、上記〔A法〕と同様にして実施することができる。
化合物[9]と化合物[IV]から化合物[V]を製造する反応は、上記〔B法〕と同様にして実施することができる。
原料化合物[IX]は、例えば、以下のようにして製造することができる。
(式中、mは1または2を示し、他の記号は前記と同一の意味を有する。)
化合物[10]と化合物[11]から化合物[12]を製造する反応は、溶媒中または無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン等が挙げられる。本反応は、50〜150℃、とりわけ80〜120℃で好適に進行する。
化合物[12]から化合物[13]を製造する反応は、溶媒中、化合物[12]とチオ尿素とを塩基存在下で反応させた後、アルキル化剤を反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、THF、ジオキサン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、カリウム t−ブトキシド等が挙げられる。アルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル等が挙げられる。本反応は、0〜100℃、とりわけ30〜70℃で好適に進行する。
化合物[13]から化合物[14]を製造する反応は、溶媒中、酸の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、アセトン、THF、ジオキサン等が挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。本反応は、−10〜80℃、とりわけ0〜30℃で好適に進行する。
化合物[14]は、化合物[15]から化合物[17]を経て製造することもできる。
化合物[15]と化合物[16]から化合物[17]を製造する反応は、溶媒中、触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、DMF、トルエン、キシレン等が挙げられる。触媒としては、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられる。本反応は、50〜150℃、とりわけ70〜90℃で好適に進行する。
化合物[17]から化合物[14]を製造する反応は、上述した、化合物[13]から化合物[14]を製造する反応と同様にして実施することができる。
化合物[14]から化合物[18]および[19]を経て化合物[20]を製造する方法は、上述した、化合物[1]から化合物[2]および[3]を経て化合物[II]を製造する方法と同様にして実施することができる。
化合物[20]と化合物[III]から化合物[21]を製造する反応は、上記〔A法〕と同様にして実施することができる。
化合物[21]から化合物[22]を製造する反応は、溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、メタノール、THF、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。酸化剤としては、オキソン(商品名、DuPont社製)、3−クロロ過安息香酸、過酸化水素等が挙げられる。本反応は、−20〜60℃、とりわけ−10〜30℃で好適に進行する。
化合物[22]と化合物[IV]から化合物[IX]を製造する反応は、上記〔B法〕と同様にして実施することができる。
化合物[IX]は、化合物[21]から化合物[23]を経て製造することもできる。
化合物[21]と化合物[IV]から化合物[23]を製造する反応は、上記〔B法〕と同様にして実施することができる。
化合物[23]から化合物[IX]を製造する反応は、化合物[21]から化合物[22]を製造する反応と同様にして実施することができる。
なお、上記の製造において、必要に応じて官能基の保護および脱保護をすることができる。その官能基の保護基としては通常の有機合成化学で使用されるものを使用することができ、その例としては例えば、“プロテクティブ グループ イン オーガニック シンセシス”(”Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons 1991)等に記載のものが挙げられる。保護基の導入、脱保護の条件としては、例えば、同書記載の方法が挙げられる。
また、上記の製造において、製造される各化合物および各中間体は、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明の化合物[I]、[Ia]および[Ib]は常法に従って薬学上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
実施例
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
本明細書において使用される下記略号は、それぞれ下記の通りの意味を表す。
Me :メチル
Et :エチル
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
t− :tert−
実施例1
1−(4−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−4−イミダゾリン−2−オン
2,2−ジエトキシ−2−ピリジン−4−イルエチルアミン(参考例2で得られる化合物)3.00gをTHF30mlに溶かした溶液を水冷し、4−フルオロフェニルイソシアナート1.97gを滴下した。滴下後、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に濃塩酸30mlを加えて室温にて終夜攪拌した。氷冷した2N NaOH水溶液180mlに反応液を加えて中和し、析出晶を濾取後、水およびエーテルで洗浄した。60℃にて通風乾燥し、標記化合物3.10gを無色結晶として得た。融点:261℃(分解)。
実施例2
1−シクロペンチルメチル−3−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−4−イミダゾリン−2−オン・塩酸塩
1−(4−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−4−イミダゾリン−2−オン(実施例1の化合物)128mg、シクロペンチルメタノール61μl、トリフェニルホスフィン197mg、アゾジカルボン酸ジエチル295μlを塩化メチレン2.5mlに溶かし、室温にて24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=19:1)によって精製し、得られた化合物を塩酸で処理し、標記化合物75mgを粉末として得た。
実施例3
1−(オキソラン−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−4−イミダゾリン−2−オン
対応原料化合物を、実施例2と同様に処理することにより、標記化合物を得た。融点:132−134℃。
実施例4
1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−(1−(S)−フェニルエチルアミノ)ピリジン−4−イル)]−4−イミダゾリン−2−オン
4−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−シアノベンジル)−4−イミダゾリン−2−オン〔参考例1(6)の化合物〕50mg、(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン79μl、酢酸パラジウム5.5mg、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル15mg、ナトリウム t−ブトキシド17mgをトルエン1mlに懸濁し、窒素気流下、70℃にて18時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去した。ろ液に6N塩酸水を加え、分液後、水層を重曹水でアルカリとした。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標記化合物38mgを無色粉末として得た。
実施例5−12
対応原料化合物を、実施例4と同様に処理することにより、表1記載の化合物を得た。
実施例13
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−イミダゾリン−2−オン
1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−[2−(4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−イミダゾリン−2−オン(実施例5の化合物)1.5gに25%臭化水素−酢酸溶液3mlを加え、70℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を重曹水でアルカリとした。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、標記化合物572mgを無色結晶として得た。融点:182−183℃。
実施例14
4−(2−N−イソブチロイルアミノピリジン−4−イル)−1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−イミダゾリン−2−オン
実施例15
4−(2−N,N−ジイソブチロイルアミノピリジン−4−イル)−1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−イミダゾリン−2−オン
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−イミダゾリン−2−オン(実施例13の化合物)50mgとイソブチロイルクロリド20μlの塩化メチレンの懸濁液を氷冷し、トリエチルアミン54μlを滴下後、室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=20:1)により精製し、標記化合物(実施例14)22mgを無色結晶として、標記化合物(実施例15)10mgを無色結晶として、それぞれ得た。融点:196℃(実施例14)、185−187℃(実施例15)。
実施例16
4−(2−エトキシカルボニルピリジン−4−イル)−1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−イミダゾリン−2−オン
4−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−シアノベンジル)4−イミダゾリン−2−オン〔参考例1(6)の化合物〕1g、酢酸パラジウム55mg、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン137mg、酢酸ナトリウム608mgをエタノール20mlに懸濁し、一酸化炭素雰囲気下、80℃にて12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して酢酸エチルに懸濁し、活性炭処理後、ろ過した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、標記化合物887mgを無色結晶として得た。融点:164℃。
実施例17
1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−[2−(3−ヒドロキプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル]−4−イミダゾリン−2−オン
1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−4−イミダゾリン−2−オン(参考例6(2)または参考例7(2)の化合物)70mg、3−アミノプロパノール60.6mg、ジオキサン2mlの混合物を80℃で5時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)により精製後、エーテルより結晶化して、標記化合物44.6mgを得た。融点:166−167℃。
実施例18−24
対応原料化合物を、実施例17と同様に処理することにより、第2表の化合物を得た。
実施例25
1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−(2−イソプロポキシピリミジン−4−イル)−4−イミダゾリン−2−オン
1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−4−イミダゾリン−2−オン(参考例6(2)または参考例7(2)の化合物)100mgをイソプロパノール5mlに懸濁し、水素化ナトリウム26.3mgを加えて室温で5時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液、重曹水を順次加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)により精製して、標記化合物68mgを粉末として得た。
実施例26〜79
参考例1(5)の化合物と対応原料化合物を、実施例2または参考例1(6)と同様の方法でN−アルキル化し、続いて実施例4と同様の方法でアミノ化することによって、第3表〜第6表に記載の化合物を得た。
実施例80
実施例63の化合物146mgに酢酸エチル0.2ml、4N塩化水素−酢酸エチル溶液1.7mlを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え粉末を濾取して、標題化合物128mgを得た。
MS 462([M+H]+)
実施例81
実施例61の化合物148mgをメタノール2mlに溶解し濃塩酸1mlを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、4N NaOH水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。乾燥、濃縮後、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルを加えて粉末を濾取して、標記化合物58mgを得た。
MS 425([M+H]+)
実施例82〜107
上記実施例26〜79の化合物またはそれと同様の方法で得られた対応原料化合物を、実施例80または実施例81と同様に処理することにより、第7表〜第9表の化合物を得た。
実施例108〜126
参考例8の化合物と対応イソシアナートを実施例1と同様に反応させて環化し、さらに対応アミンを実施例4と同様に反応させることにより、第10表および第11表の化合物を得た。
実施例127
参考例9の化合物を実施例4と同様にしてアミノ化し、次いで実施例80と同様にして処理することにより、標題化合物を得た。
MS 452([M+H]+)
実施例128〜141
参考例8または参考例10の化合物と対応原料化合物とを実施例4と同様にしてアミノ化し、次いで実施例1と同様にして対応イソシアナートと処理して環化することにより、第12表および第13表の化合物を得た。
実施例142〜156
参考例11の化合物と対応原料化合物を参考例8と同様にしてN−アルキル化し、次いで実施例1と同様にして対応イソシアナートと処理して環化することにより、第14表および第15表の化合物を得た。
実施例157〜161
実施例147の化合物を用いて、実施例14と同様に対応原料化合物と反応してアシル化することで、第16表の実施例157および158の化合物を得た。また、実施例147の化合物を用いて、参考例10と同様に対応原料化合物と反応してN−アルキル化することで、第16表の他の化合物を得た。なお、実施例160の化合物の合成では、対応原料化合物としてブロモ酢酸t−ブチルを用い、反応後、実施例80と同様の条件でエステルを加水分解した。
実施例162〜168
参考例11の化合物を用いて、参考例10と同様に対応原料化合物と反応してN−アルキル化し、続いて実施例1と同様にして環化することで、第17表の化合物を得た。
実施例169
参考例12の化合物2.12gを実施例1と同様にして環化し、同時にt−ブチルエステルを加水分解することで、標題化合物1.28gを得た。
MS 385([M+H]+)
実施例170
(1) 実施例169の化合物100mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール48mg、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩60mg、塩化メチレン1mlの混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に2Nエチルアミン−THF溶液1mlを加え室温で終夜攪拌した。反応液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られる残渣にジエチルエーテルを加えて無色結晶を濾取した。
(2) (1)で得られた化合物をクロロホルム−メタノールの混合溶媒2mlに溶かし、4N塩酸−酢酸エチル0.2mlを加えた後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて濾取することにより、標題化合物75mgを得た。
MS 412([M+H]+)
実施例171〜173
実施例169の化合物を実施例170と同様にして対応アミンと反応させることで、第18表の化合物を得た。
実施例174〜178
参考例11の化合物を実施例1と同様に対応イソシアナートと反応させることによって、第19表の化合物を得た。
実施例179
実施例57の化合物490mgを25%HBr−酢酸溶液5mlに加え、70℃にて15時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末として標題化合物237mgを得た。
MS 482([M+H]+)
実施例180
実施例179の化合物200mgに25%HBr−酢酸溶液2mlを加え、80℃にて3日間加熱攪拌した。反応液を冷却後、重曹水を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末として標題化合物71mgを得た。
MS 376([M+H]+)
実施例181〜183
実施例55の化合物を用いて、実施例179および実施例180と同様にして反応することで、第20表の実施例181および実施例182の化合物を得た。また、実施例55と同様にして、イソブチルアミノ基を有する対応化合物を合成し、続いて実施例180と同様にして反応することで、実施例183の化合物を得た。
実施例184および185
実施例70の化合物または実施例105の化合物を用いて、実施例179と同様の条件(HBr−酢酸の代わりに濃塩酸を使用した)で反応することで、第21表の化合物を得た。
実施例186〜197
参考例13の化合物を実施例4と同様にしてアミノ化し、次いで実施例1と同様に対応イソシアナートと反応させ、必要に応じて常法に従ってアセチル化することによって、第22表の化合物を得た。
実施例198
参考例13の化合物6.30gを実施例4と同様にして2,4−ジメトキシベンジルアミンと反応させることで、化合物(1)を得た。次いで、化合物(1)を実施例1と同様に処理することにより、化合物(2)744mgを得た。
MS 271([M+H]+)
実施例199〜221
実施例182、実施例192、実施例189、実施例187または実施例188の化合物を、参考例1(6)と同様にして対応ハライドと反応させてアルキル化することで、第23表および第24表の化合物を得た。なお、実施例211の化合物はアミノ基をt−ブトキシカルボニルで保護して反応し、実施例80と同様にして脱保護することで合成した。また、実施例214の化合物は、実施例213の化合物を実施例81と同様にしてメトキシメチル基を脱離させることで合成した。
実施例222〜225
実施例192と同様にして得られる対応原料化合物を、参考例1(6)と同様にして対応ハライドと反応させてアルキル化することで、第25表の化合物を得た。
実施例226
実施例182の化合物を、参考例1(6)と同様にして対応ハライドと反応させてアルキル化することで化合物(1)を合成した。化合物(1)226mg、1N NaOH水溶液1.1ml、エタノール1.1mlの混合物を室温にて3時間攪拌した。1N塩酸で中和し、析出した結晶を濾取することにより、対応するカルボン酸184mgを得た。このうちの148mgを実施例170と同様にしてメチルアミンと反応させることにより、化合物(2)96mgを得た。
MS 384([M+H]+)
実施例227
実施例226(1)の化合物を、実施例226(2)と同様にしてエチルアミンと反応させることで、標題化合物を得た。
MS 398([M+H]+)
実施例228、実施例229
参考例1(5)の化合物を参考例1(6)と同様にして対応化合物と反応させ、続いて実施例5および実施例13と同様に処理することにより、第26表の化合物を得た。なお、実施例229の化合物は、4−メトキシベンジルの代わりに2,4−ジメトキシベンジルを用い、濃塩酸/THF(70℃)で脱保護することで合成した。
実施例230
参考例9の化合物1.5gを、実施例229と同様に2,4−ジメトキシベンジルアミンと反応し、脱保護することで、化合物(1)707mgを得た。この化合物(1)707mgをTHF7mlに溶かし、Boc2O410mgを加えて室温で30分間攪拌した。減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて濾取することにより、化合物(2)770mgを無色結晶として得た。
MS 454([M+H]+)
実施例231〜242
実施例13、実施例228〜230の化合物を用い、実施例14と同様に酸ハライドと反応させ、必要に応じて実施例80と同様にt−ブトキシカルボニルを脱離させることで、第27表の化合物を得た。
実施例243
Cis−4−(メトキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸4.5gをアセトニトリル45mlに溶かし、1,1’−カルボニルジイミダゾール3.73gを加え、室温にて1時間攪拌した。実施例229の化合物4.07gおよびアセトニトリル45mlを加え、4日間加熱還流した。反応液に水および重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物にメタノール50mlを加えて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しアミド体を得た。本化合物を実施例81と同様に処理することにより、標記化合物5.26gを得た。
MS 439([M+H]+)
実施例244〜263
実施例228〜230の化合物を用い、実施例243と同様に対応カルボン酸と反応させ、必要に応じて実施例80と同様にt−ブトキシカルボニルを脱離させることで、第28表および第29表の化合物を得た。
実施例264〜267
参考例14および参考例15の化合物を用い、実施例1と同様にして対応イソシアナートと反応させ、続いて、実施例243と同様にして対応カルボン酸と反応させることで、第30表の化合物を得た。
実施例268
Cis−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸540mgおよび1,1’−カルボニルジイミダゾール396mgをアセトニトリル5mlに溶かし、室温にて1時間攪拌した。ついでこの反応液に実施例198の化合物200mgおよびアセトニトリル5mlを加え、2日間加熱還流した。反応液に重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をメタノール5mlに溶かし、炭酸カリウム102mgを加えた。クロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末として化合物(1)255mgを得た。
MS 496([M+H]+)
化合物(1)50mgをメタノールとクロロホルムの混合溶媒に溶かし、4N塩酸−酢酸エチル溶液0.5mlを加え室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、黄色粉末として化合物(2)46mgを得た。
MS 396([M+H]+)
実施例269
実施例268の化合物(1)100mgを塩化メチレン5mlに溶かし、これにジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液)132mg、トリフェニルホスフィン79mgおよび(4−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチル55mgを加え、室温にて21時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、メタノール1mlに溶かし、4N塩酸−ジオキサン1mlを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を濃縮し、黄色粉末として標記化合物118mgを得た。
MS 507([M+H]+)
実施例270
参考例7(1)の化合物を、実施例17と同様にしてベンジルアミンと反応させることで、標題化合物を得た。
MS 362([M+H]+)
実施例271〜336
参考例5(4)の化合物を、実施例2または参考例1(6)と同様に反応し、参考例6(2)と同様にして3−クロロ過安息香酸で酸化し、続いて実施例17と同様にして対応アミンと反応させ、さらに必要に応じて実施例80または実施例81と同様にt−ブトキシカルボニルまたはメトキシメチルを脱離させることで、第31表〜第35表の化合物を得た。
実施例337〜343
参考例16の化合物を、実施例1と同様にして対応イソシアナートと反応させ、参考例6(2)と同様にして3−クロロ過安息香酸で酸化し、続いて実施例17と同様にして対応アミンと反応させることで、第36表の化合物を得た。
実施例344〜349
参考例17(3)の化合物を、実施例1と同様にして対応イソシアナートと反応させることで、第37表の化合物を得た。
実施例350
(1) 参考例5(3)の化合物52.0gのジエチルエーテル300ml溶液に4−フルオロフェニルイソシアネート30.2gのジエチルエーテル100ml溶液を氷冷下滴下し、室温にて30分間攪拌した。減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、化合物(1)75.0gを無色結晶として得た。
(2) 化合物(1)30.0gをクロロホルムに溶解し、氷冷下、3−クロロ過安息香酸46.4gを加え室温にて2時間攪拌した。減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて濾取し、化合物(2)30.8gを無色結晶として得た。
(3) 化合物(2)20.0gと対応原料化合物を実施例17と同様に処理することにより得られた化合物に濃塩酸100mlを加え、室温にて終夜攪拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルを加えて攪拌した後、析出晶を濾取し、標記化合物12.4gを無色結晶として得た。
MS 314([M+H]+)
実施例351〜354
参考例5(3)の化合物と対応原料化合物を、実施例350と同様にして処理することで、第38表の化合物を得た。
実施例355〜367
実施例350、実施例353もしくは実施例354の化合物または実施例350と同様にして製造された化合物を用いて、参考例1(6)と同様にして処理することで、第39表の化合物を得た。
実施例368〜382
参考例5(4)の化合物を、実施例2または参考例1(6)と同様に反応し、参考例6(2)と同様にして3−クロロ過安息香酸で酸化し、続いて実施例17と同様にして対応アミンと反応させ、さらに必要に応じて実施例80と同様にt−ブトキシカルボニルを脱離させることで、第40表の化合物を得た。
実施例383〜386
実施例303あるいは304の化合物を、常法によりメタンスルホニル化およびメトキシカルボニル化することにより、第41表に記載の化合物を得た。
実施例387
実施例1の化合物100mg、4−アセチルフェニルボロン酸129mg、酢酸銅(II)72mg、トリエチルアミン220μlを塩化メチレン10mlに懸濁し、室温にて24時間攪拌した。反応液に28%アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え析出する結晶を濾取することにより標記化合物92mgを得た。融点206℃(分解)
実施例388〜389
実施例1の化合物と対応原料化合物を、実施例387と同様に反応することにより、第42表の化合物を得た。
実施例390
実施例13の化合物50mgのTHF溶液にイソシアン酸エチル12μlを加え、室温にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物19mgを無色結晶として得た。融点209−210℃
実施例391〜394
実施例16および実施例16と同様に製造された化合物を、常法により加水分解し、次いでアミド化するか、あるいは常法により還元し、次いでメシル化した後、ジメチルアミノ化することにより第43表の化合物を得た。
実施例395〜398
対応原料化合物を、実施例368と同様に反応させることにより、第44表の化合物を得た。
上記実施例、本明細書に記載の製造方法および有機合成化学の分野において通常用いる合成方法に準じて、以下の第45〜51表に記載の各置換基をそれぞれ組み合わせてなる各化合物を製造することができる。
参考例1
(1) 2−クロロイソニコチン酸22gをTHF440mlに懸濁し、窒素気流下、−70℃以下に冷却し、1.14Mメチルリチウム−エーテル溶液245mlを滴下した。同温にて1時間攪拌後、1時間かけて0℃まで昇温し、さらに同温にて1時間攪拌した。反応液に水500mlを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。活性炭を加え、ろ過後、減圧濃縮し、4−アセチル−2−クロロピリジン19.5gを無色結晶として得た。融点:36℃。
(2) (1)で得られた化合物55.1g、ヒドロキシルアミン塩酸塩49.2g、酢酸ナトリウム58.1gをエタノール550mlに懸濁し、1時間加熱還流した。室温まで放冷後、エタノールを減圧留去し、析出晶を濾取して水で洗浄した。60℃にて一晩通風乾燥し、1−(2−クロロピリジン−4−イル)エタノン オキシム55gを無色結晶として得た。融点:143℃。
(3) (2)で得られた化合物105gとトシルクロリド123gを塩化メチレンに懸濁し、氷冷下にてトリエチルアミン94mlを滴下後、室温に昇温して4時間攪拌した。反応液に水500mlを加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた結晶を濾取してイソプロピルエーテルで洗浄し、1−(2−クロロピリジン−4−イル)エタノン オキシム トシレート192gを無色結晶として得た。融点:153℃。
(4) 窒素気流下、室温にて無水エタノール220mlに金属ナトリウム3.11gを加え、攪拌溶解した。これを氷冷し、(3)で得られた化合物40gを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に無水エーテル220mlを加え、不溶物を除去した。ろ液に水冷下にて4N塩酸/ジオキサン溶液62mlを加えて15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリとした。これを酢酸エチルで数回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物にヘキサン100mlを加え、赤色不溶物をろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、再びヘキサンを加え、不溶物をセライトろ過で除去した。減圧濃縮し、真空ポンプで乾燥後、2−(2−クロロピリジン−4−イル)−2,2−ジエトキシエチルアミン26.9gを赤色油状物として得た。
(5) (4)で得られた化合物20gをTHF50mlに溶かした溶液を水冷し、4−フルオロフェニルイソシアナート11.2gを滴下した。滴下後、反応液を減圧濃縮し、得られる残留物に濃塩酸30mlを加えて室温にて終夜攪拌した。氷冷した2N NaOH水溶液180mlに反応液を加えて中和し、析出晶を濾取後、水およびエーテルで洗浄した。60℃にて通風乾燥し、5−(2−クロロピリジン−4−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−イミダゾリン−2−オン22.3gを無色結晶として得た。融点:270℃。
(6) (5)で得られた化合物10gをDMF50mlに懸濁し、氷冷下、63%水素化ナトリウム1.46gを加えた後、室温にて30分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、2−シアノベンジルブロミド7.44gを加えた後、室温にて3時間攪拌した。反応液を氷冷水250mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−シアノベンジル)−4−イミダゾリン−2−オン11.4gを無色結晶として得た。融点:109℃。
参考例2
4−アセチルピリジン(市販品)を原料化合物として、参考例1(2)〜(4)と同様の処理を行うことにより、2,2−ジエトキシ−2−ピリジン−4−イルエチルアミンを褐色油状物として得た。
参考例3
(1) 3,3−ジメトキシ−2−ブタノン100g、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール99.2gの混合物を、100℃で、42時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮して1−ジメチルアミノ−4,4−ジメトキシ−1−ペンテン−3−オン141gを得た。
(2) (1)で得られた化合物141gをメタノール800mlに溶解し、チオ尿素114g、28%ナトリウムメトキシド−メタノール292gを加えた後、70℃で3時間撹拌した。反応液を氷冷し、よう化メチル215gを滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮して4−(1,1−ジメトキシエチル)−2−メチルスルファニルピリミジン142gを得た。
(3) (2)で得られた化合物142gをアセトン570mlに溶解し、氷冷下、6M塩酸114mlを加え、室温で3時間攪拌した。水450mlを加えた後、溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮して1−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)エタノン107gを得た。
参考例4
(1) 4−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン16.4g、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ38g、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド1.43g、DMF100mlの混合物を80℃で3時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル300ml、フッ化カリウム17.8gを加え、室温で終夜攪拌した。セライトろ過した後、洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製して、4−(1−エトキシビニル)−2−メチルスルファニルピリミジン18.9gを得た。
(2) (1)で得られた化合物18.9gをアセトン200mlに溶解し、4M塩酸60mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮して、1−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)エタノン15.9gを得た。
参考例5
(1) 参考例3(3)または参考例4(2)で得られた化合物17.6gをメタノール180mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩14.5g、酢酸ナトリウム17.2gを加え、30分間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮後、残渣にヘキサンを加え、析出する結晶をろ取し、1−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)エタノン オキシム18.3gを得た。融点:150−152℃。
(2) (1)で得られた化合物89gを塩化メチレン1200mlに懸濁し、トリエチルアミン81.2ml、トシルクロリド102gを加えて室温で終夜撹拌した。反応液を洗浄、乾燥、濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出する結晶をろ取して1−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)エタノン オキシム トシレート159gを得た。融点:141−142℃。
(3) 28%ナトリウムメトキシド−メタノール12.9gのメタノール30ml溶液に、氷冷下、(2)で得られた化合物15gのTHF120ml溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。氷冷下、4M塩酸―ジオキサン溶液100mlを加えて、室温で4時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液に加えてクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)により精製して2,2−ジメトキシ−2−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)エチルアミン8.14gを得た。
(4) (3)で得られた化合物8gのTHF120ml溶液に、氷冷下、4−フルオロフェニルイソシアネート4.78gのTHF30ml溶液を滴下し、室温で30分間攪拌した。氷冷下、濃塩酸120mlを加えた後、室温で終夜攪拌した。析出する結晶をろ取し、水、エーテルで洗浄後、乾燥して、1−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−4−イミダゾリン−2−オン7.35gを得た。融点:260−261℃。
参考例6
(1) 参考例5(4)で得られた化合物2.6gのDMF40ml溶液に、室温で、水素化ナトリウム327mgを加え、室温で30分間攪拌した。2−シアノベンジルブロミド1.77gを加え、室温で30分間攪拌した後、水素化ナトリウム33mg、2−シアノベンジルブロミド85mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮し、ジエチルエーテルより結晶化して1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−4−イミダゾリン−2−オン3.28gを得た。融点:141−142℃。
(2) (1)で得られた化合物3.27gのクロロホルム溶液に、室温でメタクロロ過安息香酸2.03gを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水酸化カルシウム1.16gを加えて室温で2時間攪拌した後、セライトろ過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルより結晶化して、1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−4−イミダゾリン−2−オン2.39gを得た。融点:133−136℃。
参考例7
(1) 参考例5(4)で得られた化合物1.47gのメタノール150ml溶液に、室温下、オキソン1.79gの水10ml溶液を滴下した。30分後及び2時間後にオキソン299mgの水2ml溶液を滴下し、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ過した後、濃縮し、重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮し、析出する結晶を酢酸エチル−エーテル(1:1)の混合溶媒でろ取して、1−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−4−イミダゾリン−2−オン1.03gを得た。融点:208−211℃(分解)。
(2) (1)で得られた化合物930mgを、前記参考例6(1)と同様に処理することにより、1−(2−シアノベンジル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−4−イミダゾリン−2−オン541mgを得た。
参考例8
参考例1(4)で得られた化合物1.0gをメタノール10mlに溶かし、2−フルオロベンズアルデヒド0.51gを加え、室温にて30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム155mgを加え、さらに室温にて1時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、標記化合物1.45gを油状物として得た。
参考例9
参考例1(4)で得られた化合物5gと対応原料化合物を参考例8と同様に処理することにより、化合物(1)8.47gを得た。化合物(1)3gを実施例1と同様に処理して環化し、続いてTHF20mlに溶解し、Boc2O 1.1gを加えて室温にて30分間攪拌した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて濾取することにより、化合物(2)2.53gを得た。
参考例10
参考例1(4)で得られた化合物3.8g、ヨウ化エチル1.7ml、トリエチルアミン3.0mlの混合物を50℃にて終夜攪拌した。2N NaOH水溶液で中和した後クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、標記化合物1.9gを油状物として得た。
参考例11
参考例1(4)で得られた化合物5.0g、イソプロピルアミン35ml、酢酸パラジウム458mg、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル1.28g、ナトリウム t−ブトキシド3.0gをトルエン75mlに懸濁し、窒素気流下、70℃にて8時間加熱攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)により精製し、標記化合物4.3gを油状物として得た。
参考例12
参考例1(4)で得られた化合物2.0g、アクリル酸t−ブチル0.82ml、THF10mlの混合物を加熱還流下、4日間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより化合物(1)3.1gを油状物として得た。次いで化合物(1)と対応原料化合物を実施例4と同様に処理することにより化合物(2)2.12gを油状物として得た。
参考例13
参考例1(4)で得られた化合物5.0gを参考例8と同様にして2,4−ジメトキシベンズアルデヒドと反応させることにより、標記化合物6.4gを得た。
参考例14
参考例10の化合物1.39gを参考例11と同様にして2,4−ジメトキシベンジルアミンと反応させることで、標記化合物1.58gを得た。
参考例15
参考例1(4)の化合物10.0gを参考例8と同様にして対応原料化合物と反応させ、次いで参考例11と同様にして2,4−ジメトキシベンジルアミンと反応させることで、標記化合物9.75gを得た。
参考例16
参考例5(3)の化合物26.8gと対応原料化合物を参考例8と同様に処理することにより標記化合物30.8gを得た。
参考例17
(1) 参考例5(3)の化合物3.0gを塩化メチレン30mlに溶解し、トリエチルアミン3.65mlを加え、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド3.35gを滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物(1)2.23gを無色結晶として得た。
MS 364([M+H]+)
(2) 化合物(1)4.2gをDMF17mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム528mgを加えた後、室温にて1時間攪拌した。再び反応液を氷冷し、ヨウ化エチル1.39mlを加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をクロロホルム50mlに溶かし、室温にてm−クロロ過安息香酸6.26gを加え、同温にて30分間攪拌した。反応液に水酸化カルシウム2.58gを加えて攪拌後、不溶物をろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物(2)4.55gを無色油状物として得た。
MS 423([M+H]+)
(3) 化合物(2)2.19gをジオキサン30mlに溶かし、トランス−4−(メトキシメトキシ)シクロヘキシルアミン1.65gとN,N’−ジイソプロピルエチルアミン1.08mlを加え、100℃にて14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、褐色油状物2.0gを得た。これをメタノール40mlに溶かし、10%パラジウム−炭素1gを加え、水素気圧下(2.7気圧)、2時間接触還元を行った。パラジウムをろ過で除去し、減圧濃縮後、残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(3)1.04gを褐色油状物として得た。
MS 369([M+H]+)
実験例1(薬理試験)
マウスでのリポ多糖類(LPS)刺激TNF−α産生抑制試験(In vivo)
この試験は、実験的にマウスにおけるLPS刺激後のTNF−α産生に対する本発明化合物の抑制効果を測定する方法である。
Balb/cAnNCrjマウス(6−8週齢、メス、日本チャールズリバーより入手)に、0.5%メチルセルロースおよび0.2%PEG−60水添ヒマシ油(HCO60、日光ケミカルズ社より購入)にて溶解した試験化合物(10mg/kg,p.o.)を投与し、30分間後にLPS(E.coli Olll:B4,Difcoより入手、リン酸緩衝生理食塩液にて最終濃度1mg/kgに合わせ,0.4ml/head,i.p.)を投与した。90分後にマウスをジエチルエーテル麻酔下にて腹部静脈から採血した。採取した血液は3000gで遠心後、血清を回収した。血清中のTNF−αはDuoSet mouse TNF−α ELISA kit(genzymeTECHNE)にて測定を行った。
以上の結果、第52表の通り、本発明の下記実施例化合物は、TNF−αの産生を有意に抑制した。
産業上の利用可能性
本発明によって、優れたp38MAPキナーゼ阻害作用を有し、医薬として有用な新規4−イミダゾリン−2−オン化合物を提供することができる。
Claims (14)
- 式[I]:
〔式中、G1は、式:
(式中、環Bは、ベンゼン環または単環性芳香族複素環を表し、該ベンゼン環および該単環性芳香族複素環は、(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ、(3)ハロゲン原子、水酸基およびアミノから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル、(4)水酸基およびアミノから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシ、(5)アルキル(該アルキルは、アルコキシ、アミノおよびカルボキシより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)およびアルカノイルから選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよいアミノ、(6)同一または異なる1または2個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルならびに(7)シアノより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよく、
Wは、単結合、または1もしくは2個のアルキルで置換されていてもよいC1〜C4アルキレンを表す。)
で表される基を表し、
Q1およびQ2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルを表し、
nは、0、1、2、3または4を表し、
R1は、(1)水素原子、
(2)アルキニル、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルから選ばれる同一または異なる1または2個で置換されていてもよい)、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル(該カルバモイルは同一または異なる1または2個のアルキルで置換されていてもよい)、フェニルおよびナフチルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル、
(3)水酸基、アルコキシ(該アルコキシは同一または異なる1〜3個のアルコキシで置換されてもよい)、アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい:(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)アルコキシカルボニル、(iv)カルバモイル(該カルバモイルは同一または異なる1または2個のアルキルで置換されてもよい)および(v)アルキルスルホニル〕、カルボキシ、アルキル〔該アルキルは、水酸基、アルコキシおよびアミノより成る群から選ばれる基で置換されてもよい〕およびアルキル置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(4)ハロゲン原子、ニトロ、アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)、アルケニル、シアノ、水酸基、アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)、アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(iv)より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい:(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)カルバモイル(該カルバモイルは、アルキルおよびシクロアルキルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい)および(iv)アルキルスルホニル〕、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル〔該カルバモイルは、次の(i)および(ii)より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい:(i)アルキル(該アルキルは、同一または異なる1〜3個の水酸基で置換されてもよい)および(ii)シクロアルキル〕、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニル、テトラゾリルおよび複素環式基置換カルボニル(該複素環式基は、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルまたは
(5)ハロゲン原子、ニトロ、アルキル(該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アルキル置換されていてもよいカルバモイルおよびカルボキシより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、シアノ、水酸基、アミノ、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル(該カルバモイルは、同一または異なる1または2個のアルキルで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびフェニルから選ばれる同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい複素環式基
を表し、
Z1、Z2、Z3およびZ4は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、CHまたはNを表し,ただし、Z1、Z2、Z3およびZ4のうち3つ以上がNになることはない、
G2は、−NR3R4、−OR5、−SR5、−COR6、−CHR7R8または複素環式基を表し、
R3〜R8は、互いに独立して、(1)水素原子、
(2)水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、シクロアルキル〔該シクロアルキルは、水酸基、アルキル置換されていてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル(該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、カルボキシおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい〕、フェニル〔該フェニルは、次の(i)〜(vi)より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい:(i)ハロゲン原子、(ii)アルコキシ、(iii)アミノ(該アミノは、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で基で置換されていてもよい)、(iv)アルコキシカルボニル、(v)カルバモイル、および(vi)モルホリニルカルボニル〕、および複素環式基〔該複素環式基は、次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい:(i)アルキル(該アルキルは1〜3個の水酸基で置換されていてもよい)、(ii)水酸基、(iii)アミノ、(iv)アルコキシカルボニル、および(v)カルバモイル〕から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル、
(3)アルケニル、
(4)アルキニル、
(5)水酸基、
(6)アルコキシ、
(7)アルキル(該アルキルは、水酸基、アルコキシおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい)、シクロアルキル(該シクロアルキルは1〜3個の水酸基で置換されていてもよい)および複素環式基から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよいアミノ、
(8)水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)およびアルコキシカルボニルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルカノイル、
(9)アルキル、シクロアルキルおよび複素環式基から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよいカルバモイル、
(10)アルコキシオキサリル、
(11)アルキルスルホニル、
(12)ハロゲン原子、アルキル(該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれた同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい)、水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノは、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、カルボキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイル(該カルバモイルは、アルキル、シクロアルキルおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一又は異なる1または2個の基で置換されていてもよい)から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(13)アルキル、水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子およびアミノ(該アミノは、同一または異なる1または2個のアルキルで置換されていてもよい)から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル、
(14)アルキル(該アルキルは、フェニル、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい)、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルスルホニルおよびオキソから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい複素環式基、
(15)水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)およびアルコキシカルボニルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、
(16)ハロゲン原子、水酸基、アルコキシおよびアミノ(該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル置換カルボニル、または
(17)ハロゲン原子、アルキル、水酸基、アミノ(該アミノは、同一または異なる1または2個のアルキルで置換されていてもよい)、アルカノイルおよびオキソから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル
を表す。〕
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。 - 式[Ia]:
〔式中、環Aは、ベンゼン環または単環性芳香族複素環を表し、該ベンゼン環および該単環性芳香族複素環は、(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ、(3)ハロゲン原子、水酸基およびアミノから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル、(4)水酸基およびアミノから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシ、(5)アルキル(該アルキルは、アルコキシ、アミノおよびカルボキシより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)およびアルカノイルから選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよいアミノ、(6)同一または異なる1または2個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルならびに(7)シアノより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよく、
Wは、単結合、または1もしくは2個のアルキルで置換されていてもよいC1〜C4アルキレンを表し、
nは、0、1、2、3または4を表し、
R1は、(1)水素原子、
(2)アルキニル、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ(該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい)、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル(該カルバモイルは、同一または異なる1または2個のアルキルで置換されてもよい)、フェニルおよびナフチルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル、
(3)水酸基、アルコキシ(該アルコキシは同一または異なる1〜3個のアルコキシで置換されてもよい)、アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい:(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)アルコキシカルボニル、(iv)カルバモイル(該カルバモイルは1または2個のアルキルで置換されてもよい)、および(v)アルキルスルホニル〕、カルボキシ、アルキル(該アルキルは、水酸基、アルコキシおよびアミノより成る群から選ばれる基で置換されてもよい)およびアルキル置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(4)ハロゲン原子、ニトロ、アルキル(該アルキルはハロゲン原子、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)、アルケニル、シアノ、水酸基、アルコキシ(該アルコキシはハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)、アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(iv)より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい:(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)カルバモイル(該カルバモイルはアルキルおよびシクロアルキルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい)、および(iv)アルキルスルホニル〕、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル〔該カルバモイルは、次の(i)および(ii)より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい:(i)アルキル(該アルキルは1〜3個の水酸基で置換されてもよい)、および(ii)シクロアルキル〕、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニル、テトラゾリルおよび複素環式基置換カルボニル(該複素環式基はアルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルまたは
(5)ハロゲン原子、ニトロ、アルキル(該アルキルは水酸基、アルコキシ、アルキル置換されていてもよいカルバモイルおよびカルボキシより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、シアノ、水酸基、アミノ、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル(該カルバモイルは同一または異なる1または2個のアルキルで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびフェニルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい複素環式基
を表し、
Zは、CHまたはNを表し、
R2は、水素原子、−NR3R4、−OR5、−COR6または−CHR7R8を表し、
R3〜R8は、互いに独立して、(1)水素原子、
(2)水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、シクロアルキル〔該シクロアルキルは、水酸基、アルキル置換されていてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル(該アルキルは水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、カルボキシおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい〕、フェニル〔該フェニルは、次の(i)〜(vi)より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい:(i)ハロゲン原子、(ii)アルコキシ、(iii)アミノ(該アミノは、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で基で置換されていてもよい)、(iv)アルコキシカルボニル、(v)カルバモイル、および(vi)モルホリニルカルボニル〕、および複素環式基〔該複素環式基は、次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい:(i)アルキル(該アルキルは1〜3個の水酸基で置換されていてもよい)、(ii)水酸基、(iii)アミノ、(iv)アルコキシカルボニル、および(v)カルバモイル〕から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル、
(3)アルケニル、
(4)アルキニル、
(5)水酸基、
(6)アルコキシ、
(7)アルキル(該アルキルは水酸基、アルコキシおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい)、シクロアルキル(該シクロアルキルは1〜3個の水酸基で置換されていてもよい)、および複素環式基から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよいアミノ、
(8)水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノはアルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、およびアルコキシカルボニルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルカノイル、
(9)アルキル、シクロアルキルおよび複素環式基から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよいカルバモイル、
(10)アルコキシオキサリル、
(11)アルキルスルホニル、
(12)ハロゲン原子、アルキル(該アルキルは水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれた同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい)、水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、カルボキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイル(該カルバモイルはアルキル、シクロアルキルおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(13)アルキル、水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子およびアミノ(該アミノは同一または異なる1または2個のアルキルで置換されていてもよい)から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル、
(14)アルキル(該アルキルはフェニル、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい)、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルスルホニルおよびオキソから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい複素環式基、
(15)水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノはアルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、およびアルコキシカルボニルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、
(16)ハロゲン原子、水酸基、アルコキシおよびアミノ(該アミノはアルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル置換カルボニルまたは
(17)ハロゲン原子、アルキル、水酸基、アミノ(該アミノは同一または異なる1または2個のアルキルで置換されていてもよい)、アルカノイルおよびオキソから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル
を表す。〕
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。 - 環Aが、(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ、(3)ハロゲン原子、水酸基およびアミノから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル、(4)水酸基およびアミノから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシ、(5)アルキル(該アルキルはアルコキシ、アミノおよびカルボキシより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)およびアルカノイルから選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよいアミノおよび(6)シアノより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、Wが単結合である、請求項2記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
- nが0または1である、請求項2または3記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
- nが0であり、R1がアルキニル、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい)、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル(該カルバモイルは同一または異なる1または2個のアルキルで置換されてもよい)、フェニルおよびナフチルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキルであるか、または
nが1であり、R1が(1)水酸基、アルコキシ(該アルコキシは同一または異なる1〜3個のアルコキシで置換されてもよい)、アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい:(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)アルコキシカルボニル、(iv)カルバモイル(該カルバモイルは1または2個のアルキルで置換されてもよい)、および(v)アルキルスルホニル〕、カルボキシ、アルキル〔該アルキルは、水酸基、アルコキシおよびアミノより成る群から選ばれる基で置換されてもよい〕、およびアルキル置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは
(2)ハロゲン原子、ニトロ、アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)、アルケニル、シアノ、水酸基、アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)、アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(iv)より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい:(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)カルバモイル(該カルバモイルは、アルキルおよびシクロアルキルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい)、および(iv)アルキルスルホニル〕、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル〔該カルバモイルは、次の(i)および(ii)より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい:(i)アルキル(該アルキルは1〜3個の水酸基で置換されてもよい)、および(ii)シクロアルキル〕、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニル、テトラゾリル、および複素環式基置換カルボニル(該複素環式基は、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル
である、請求項2〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。 - R2が−NR3R4または−OR5である、請求項2〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
- R2が−NHR4であり、R4が
(1)水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、シクロアルキル〔該シクロアルキルは、水酸基、アルキル置換されていてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル(該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、カルボキシおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい〕、フェニル〔該フェニルは、次の(i)〜(vi)より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい:(i)ハロゲン原子、(ii)アルコキシ、(iii)アミノ(該アミノは、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で基で置換されていてもよい)、(iv)アルコキシカルボニル、(v)カルバモイル、および(vi)モルホリニルカルボニル〕、および複素環式基〔該複素環式基は、次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい:(i)アルキル(該アルキルは1〜3個の水酸基で置換されていてもよい)、(ii)水酸基、(iii)アミノ、(iv)アルコキシカルボニル、および(v)カルバモイル〕から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル、
(2)アルケニル、
(3)水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノはアルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、およびアルコキシカルボニルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルカノイル、
(4)アルキル、シクロアルキルおよび複素環式基から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよいカルバモイル、
(5)ハロゲン原子、アルキル(該アルキルは水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれた同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい)、水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、カルボキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイル(該カルバモイルはアルキル、シクロアルキルおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(6)アルキル、水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、およびアミノ(該アミノは同一または異なる1または2個のアルキルで置換されていてもよい)から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル、
(7)アルキル(該アルキルはフェニル、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい)、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルスルホニルおよびオキソから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい複素環式基、
(8)水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノはアルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)およびアルコキシカルボニルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニルまたは
(9)ハロゲン原子、アルキル、水酸基、アミノ(該アミノは同一または異なる1または2個のアルキルで置換されていてもよい)、アルカノイルおよびオキソから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル
である、請求項2〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。 - 式[Ic]:
〔式中、R101は、(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ、(3)ハロゲン原子、水酸基およびアミノから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル、(4)水酸基およびアミノから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシ、(5)アルキル(該アルキルはアルコキシ、アミノおよびカルボキシより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されてもよい)およびアルカノイルから選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよいアミノまたは(6)シアノを表し、
kは、0〜3を表し、kが2以上のとき、2以上のR101は同一または異なっていてもよく、
R102は、
(1)アルキニル、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されてもよい)、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル(該カルバモイルは同一または異なる1または2個のアルキルで置換されてもよい)、フェニルおよびナフチルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキルまたは
(2)ハロゲン原子、ニトロ、アルキル(該アルキルは水酸基、アルコキシ、アルキル置換されていてもよいカルバモイルおよびカルボキシより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、シアノ、水酸基、アミノ、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル(該カルバモイルは同一または異なる1または2個のアルキルで置換されていてもよい)、アルキルスルホニルおよびフェニルから選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい複素環式基
を表し、
Z2は、CHまたはNを表し、
R103は、
(1)水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、シクロアルキル〔該シクロアルキルは水酸基、アルキル置換されていてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル(該アルキルは水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい)、カルボキシおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい〕、フェニル〔該フェニルは次の(i)〜(vi)より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい:(i)ハロゲン原子、(ii)アルコキシ、(iii)アミノ(該アミノはアルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で基で置換されていてもよい)、(iv)アルコキシカルボニル、(v)カルバモイル、および(vi)モルホリニルカルボニル〕、および複素環式基〔該複素環式基は次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい:(i)アルキル(該アルキルは1〜3個の水酸基で置換されていてもよい)、(ii)水酸基、(iii)アミノ、(iv)アルコキシカルボニル、および(v)カルバモイル〕から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキルまたは
(2)ハロゲン原子、アルキル(該アルキルは水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれた同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよい)、水酸基、アルコキシ、アミノ(該アミノはアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)、カルボキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイル(該カルバモイルはアルキル、シクロアルキルおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる1または2個の基で置換されていてもよい)から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキル
を表す。〕
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。 - R101が、ハロゲン原子、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシである請求項8に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
- R102が(1)5または6員環の単環性複素環式基または(2)シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ、カルボキシ、アルキル置換されていてもよいカルバモイルおよびフェニルよりなる群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキルである請求項8または9に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
- R103が(1)水酸基、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル、または(2)ハロゲン原子、アルキル、水酸基、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルおよびカルバモイルよりなる群から選ばれる同一または異なる1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキルである請求項8〜10のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
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