KR100742058B1 - 4-이미다졸린-2-온 화합물 - Google Patents

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아끼히또 오가사와라
하지메 히라마쯔
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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112004016462894-pct00119
상기 식중, G1은 할로겐 원자 또는 알콕시로 치환될 수 있는 알킬, 또는 화학식:
Figure 112004016462894-pct00120
(식중, 환 B는 치환될 수 있는 벤젠환등을 나타내고, W는 단결합, 또는 1개 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 알킬렌을 나타낸다)
으로 표시되는 기를 나타내고,
Q1 및 Q2는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬을 나타내고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
R1은 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 페닐 등을 나타내고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 동일 또는 상이할 수 있고, CH 또는 N를 나타내되, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 3개 이상이 N가 되지는 않으며,
G2는 수소 원자, -NR3R4, -OR5 등을 나타내고,
R3 내지 R8은 서로 독립적으로 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 등을 나타낸다.
4-이미다졸린-2-온 화합물, p38 MAP 키나아제, 벤젠환, 이미다졸린, 방향족 복소환

Description

4-이미다졸린-2-온 화합물 {4-IMIDAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS}
본 발명은 뛰어난 p38 MAP 키나아제 저해작용을 가지고, 의약으로서 유용한 신규의 4-이미다졸린-2-온 유도체에 관한 것이다.
마이토젠 활성화 단백질(MAP) 키나아제는 단백질을 구성하는 특정한 세린 또는 트레오닌의 히드록실기에 아데노신 3인산(ATP)의 γ-인산기를 전이하는 세린-트레오닌 키나아제의 일종이며, 세포외 신호에 대한 여러 가지 세포응답에 관여하고 있다. p38 MAP 키나아제는 MAP 키나아제의 호모로그로서 클로닝된, 약 38kDa의 단백질이다.
p38 MAP 키나아제는 종양 괴사인자α(TNF-α), 인터로킨1(IL-1) 등의 염증성 사이토카인이나, 자외선 조사 등의 스트레스 자극 등에 의해 활성화된다. 또한, p38 MAP 키나아제는 여러 가지 전사인자군 및 키나아제군을 기질로 하는데, 이들 전사인자군 및 키나아제군은 p38 MAP 키나아제에 의해 활성화됨으로써 염증성 사이토카인 등의 염증반응에 관계되는 여러 가지 단백질에 관해서, 그 전사촉진·전사후조절(mRNA의 안정화 및 단백번역촉진)·단백 안정화 등에 기여하는 것이 명백하다고 되어 있다. 이러한 점에서 p38 MAP 키나아제는 염증성 사이토카인의 생산이나 수용체 시그널 전달의 제어 등을 통해서 각종의 염증반응 등에 깊게 관여하고 있고, p38 MAP 키나아제의 저해제는 염증성 질환 등 여러 가지 질환의 치료약이 될 가능성이 높다고 여겨지고 있다.
p38 MAP 키나아제의 저해제로서는 일본 특허 공개2000-503304호 공보에 이미다졸 유도체가, 일본 특허 공개2001-114690호 공보에 1,3-티아졸 유도체가, 일본 특허 공개2001-114779호 공보에 1,3-티아졸 유도체 및 1,3-옥사졸 유도체가, 엑스퍼트 오피니온 온 세라퓨틱 패턴츠(Expert Opinion on Therapeutic Patents)(2000) 10(1):25-37에 이미다졸 유도체, 피롤 유도체, 푸란 유도체, 3-피라졸린-5-온 유도체, 피라졸 유도체 및 티오펜 유도체 등이 각각 기재되어 있다. 그러나, 이것들 중 어느 것에도 4-이미다졸린-2-온 유도체는 일체 기재되어 있지 않다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 뛰어난 p38 MAP 키나아제 저해작용을 가지고 의약으로서 유용한 신규의 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 하기와 같다.
[1] 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
Figure 112004016462894-pct00001
상기 식중, G1은 할로겐 원자 또는 알콕시로 치환될 수 있는 알킬, 또는 화 학식:
Figure 112004016462894-pct00002
(식중, 환 B는 벤젠환, 나프탈렌환, 단환성 또는 2환성 방향족 복소환 또는 시클로알칸을 나타내고, 상기 벤젠환, 상기 나프탈렌환, 상기 단환성 또는 2환성 방향족 복소환 및 상기 시클로알칸은 할로겐 원자, 니트로, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아미노, 치환될 수 있는 카르바모일 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
W는 단결합, 또는 1개 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 알킬렌을 나타낸다)
으로 표시되는 기를 나타내고,
Q1 및 Q2는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬을 나타내고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,
R1은 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 페닐 또는 치환될 수 있는 복소환식기를 나타내고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 CH 또는 N를 나타내되, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 3개 이상이 N가 되지는 않으며,
G2는 수소 원자, -NR3R4, -OR5, -SR5, -COR6 , -CHR7R8 또는 복소환식기를 나타내고,
R3 내지 R8은 서로 독립적으로 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실기, 알콕시, 치환될 수 있는 아미노, 치환될 수 있는 알카노일, 치환될 수 있는 카르바모일, 알콕시옥살릴, 알킬술포닐, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 복소환식기, 치환될 수 있는 시클로알킬 치환 카르보닐, 치환될 수 있는 페닐 치환 카르보닐 또는 치환될 수 있는 복소환식기 치환 카르보닐을 나타낸다.
[2] 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
Figure 112004016462894-pct00003
상기 식중, 환 A는 벤젠환 또는 단환성 방향족 복소환을 나타내고, 상기 벤젠환 및 상기 단환성 방향족 복소환은 할로겐 원자, 니트로, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아미노, 치환될 수 있는 카르바모일 및 시 아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
W는 단결합, 또는 1개 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 알킬렌을 나타내며,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
R1은 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 페닐 또는 치환될 수 있는 복소환식기를 나타내고,
Z는 CH 또는 N를 나타내고,
R2는 수소 원자, -NR3R4, -OR5, -COR6 또는 -CHR 7R8을 나타고,
R3 내지 R8은 서로 독립적으로 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실기, 알콕시, 치환될 수 있는 아미노, 치환될 수 있는 알카노일, 치환될 수 있는 카르바모일, 알콕시옥살릴, 알킬술포닐, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 복소환식기, 치환될 수 있는 시클로알킬 치환 카르보닐, 치환될 수 있는 페닐 치환 카르보닐 또는 치환될 수 있는 복소환식기 치환 카르보닐을 나타낸다.
[3] 환 A가 할로겐 원자, 니트로, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아미노 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 벤젠환이며, W가 단결합인, [2] 기재의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
[4] n이 0 또는 1인, [2] 또는 [3] 기재의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
[5] n이 0이며, R1이 치환될 수 있는 알킬이거나, 또는 n이 1이며, R1이 치환될 수 있는 시클로알킬 또는 치환될 수 있는 페닐인, [2] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
[6] R2가 -NR3R4 또는 -OR5인, [2] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
[7] R2가 -NHR4이며, R4가 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 치환될 수 있는 알카노일, 치환될 수 있는 카르바모일, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 복소환식기, 치환될 수 있는 시클로알킬 치환 카르보닐 또는 치환될 수 있는 복소환식기 치환 카르보닐인, [2] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
[8] 환 A가 할로겐 원자, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아미노 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 벤젠환이고,
W가 단결합이며,
n이 0 또는 1이고,
R1이 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 페닐 또는 치환될 수 있는 복소환식기이며,
Z가 CH 또는 N이고,
R2가 수소 원자, -NR3R4, -OR5, -COR6 또는 -CHR 7R8이며,
R3 내지 R8이 서로 독립적으로 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알콕시, 치환될 수 있는 알카노일, 치환될 수 있는 카르바모일, 알콕시옥살릴, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 복소환식기, 치환될 수 있는 시클로알킬 치환 카르보닐 또는 치환될 수 있는 복소환식기 치환 카르보닐인, [2]기재의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
[9] 환 A가 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 알킬로 치환될 수 있는 아미노 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 벤젠환이고,
W가 단결합이며,
n이 0 또는 1이고,
R1이 (1) 수소 원자,
(2) 페닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 히드록실기, 카르복시 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 알킬,
(3) 다음의 (i) 내지 (v)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 시클로알킬:
(i) 히드록실기,
(ii) 알콕시(알콕시로 치환될 수 있음),
(iii) 아미노(알킬, 알카노일 및 알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음),
(iv) 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 및
(v) 알킬(히드록실기, 알콕시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음),
(4) 다음의 (i) 내지 (vi)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 페닐:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 알킬(할로겐 원자, 히드록실기 및 페닐술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음),
(iii) 시아노,
(iv) 알콕시,
(v) 아미노(알킬 및 알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음), 및
(vi) 복소환식기 치환 카르보닐, 또는
(5) 다음의 (i) 내지 (iv)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 복소환식기:
(i) 알콕시카르보닐,
(ii) 알킬(히드록실기, 알콕시 및 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음),
(iii) 알카노일 및
(iv) 알킬술포닐
이며,
Z가 CH 또는 N이고,
R2가 수소 원자, -NR3R4, -OR5, -COR6 또는 -CHR 7R8이며,
R3 내지 R8이 서로 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 다음의 (i) 내지 (vii)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 알킬:
(i) 히드록실기,
(ii) 알콕시,
(iii) 아미노(알킬, 알카노일 및 알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음),
(iv) 알콕시카르보닐,
(v) 다음의 a) 내지 g)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 시클로알킬:
a) 히드록실기,
b) 알킬 치환될 수 있는 아미노,
c) 알카노일아미노,
d) 알킬술포닐아미노,
e) 알킬(히드록실기, 알콕시, 아미노 및 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음),
f) 카르복시, 및
g) 알킬 치환될 수 있는 카르바모일,
(vi) 페닐(할로겐 원자, 알콕시 및 모르폴리닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음), 및
(vii) 복소환식기(알킬로 치환될 수 있음),
(3) 알케닐,
(4) 알콕시,
(5) 다음의 (i) 내지 (iv)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 알카노일:
(i) 히드록실기,
(ii) 알콕시,
(iii) 아미노(알킬 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음), 및
(iv) 알콕시카르보닐,
(6) 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
(7) 알콕시옥살릴,
(8) 다음의 (i) 내지 (vii)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 시클로알킬:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 히드록실기,
(iii) 알콕시,
(iv) 아미노(알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐 및 알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음),
(v) 알킬(히드록실기, 알콕시, 아미노 및 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음),
(vi) 알카노일옥시, 및
(vii) 알킬 치환될 수 있는 카르바모일,
(9) 할로겐 원자 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 페닐,
(10) 다음의 (i) 내지 (v)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 복소환식기:
(i) 알킬(페닐, 히드록실기, 알콕시, 아미노 및 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음),
(ii) 알콕시카르보닐,
(iii) 알카노일,
(iv) 알킬술포닐, 및
(v) 옥소,
(11) 히드록실기, 아미노 및 알카노일아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 시클로알킬 치환 카르보닐, 또는
(12) 복소환식기 치환 카르보닐인, [2]기재의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
[10] 환 A가 불소 원자, 염소 원자, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 벤젠환이고,
W가 단결합이며,
n이 0 또는 1이고,
R1이 (1) 수소 원자,
(2) 페닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 히드록실기, 카르복시 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 알킬,
(3) 다음의 (i) 내지 (v)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 시클로알킬:
(i) 히드록실기,
(ii) 알콕시(알콕시 치환될 수 있음),
(iii) 아미노(알킬, 알카노일 및 알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음),
(iv) 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 및
(v) 알킬(히드록실기 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음),
(4) 다음의 (i) 내지 (iv)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 페닐:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬,
(iii) 시아노, 및
(iv) 알콕시, 또는
(5) 복소환식기
이며,
Z가 CH 또는 N이고,
R2가 수소 원자, -NR3R4, -OR5, 또는 COR6이며,
R3 내지 R6이 서로 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 다음의 (i) 내지 (vi)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 알킬:
(i) 히드록실기,
(ii) 알콕시,
(iii) 알콕시카르보닐,
(iv) 다음의 a) 내지 e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 시클로알킬,
a) 히드록실기,
b) 알킬 치환될 수 있는 아미노,
c) 알카노일아미노,
d) 알킬(히드록실기, 아미노 및 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음), 및
e) 알킬 치환될 수 있는 카르바모일,
(v) 알콕시 치환될 수 있는 페닐, 및
(vi) 복소환식기,
(3) 알케닐,
(4) 알콕시,
(5) 알콕시, 알카노일 치환될 수 있는 아미노 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 알카노일,
(6) 다음의 (i) 내지 (v)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 시클로알킬:
(i) 히드록실기,
(ii) 알콕시,
(iii) 아미노(알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐 및 알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음),
(iv) 알킬(히드록실기, 아미노 및 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음), 및
(v) 알킬 치환될 수 있는 카르바모일,
(7) 페닐 치환될 수 있는 알킬 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 복소환식기,
(8) 히드록실기 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 시클로알킬 치환 카르보닐, 또는
(9) 복소환식기 치환 카르보닐인, [2] 기재의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
[11] 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
Figure 112004016462894-pct00004
상기 식중, R11은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 내지 C4 알킬 및 C1 내지 C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타내고,
k는 1 또는 2를 나타내고, k가 2일 때, 2개의 R11은 동일 또는 상이할 수 있고,
R12는 (1) C1 내지 C4 알킬,
(2) C3 내지 C4 시클로알킬메틸,
(3) 카르바모일메틸, 또는
(4) 시아노, 할로겐 원자, C1 내지 C3 알콕시, C1 내지 C3 알킬 및 할로겐 치환 C1 내지 C3 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 벤질을 나타내고,
Z5는 CH 또는 N를 나타내고,
R13은 (1) 다음의 (i) 내지 (iii)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1 내지 C6 알킬:
(i) 다음의 a) 내지 e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C5 내지 C7 시클로알킬,
a) 히드록실기,
b) C1 내지 C4 알킬 치환될 수 있는 아미노,
c) C1 내지 C4 알카노일아미노,
d) 히드록실기, 아미노 및 C1 내지 C4 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 알킬, 및
e) C1 내지 C4 알킬 치환될 수 있는 카르바모일,
(ii) 히드록실기, 및
(iii) C1 내지 C4 알킬 치환될 수 있는 카르바모일,
또는
(2) 다음의 (i) 내지 (iii)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C5 내지 C7 시클로알킬:
(i) 히드록실기,
(ii) 히드록실기, 아미노 및 C1 내지 C4 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 알킬, 및
(iii) C1 내지 C4 알킬 치환될 수 있는 카르바모일을 나타낸다.
[12] R11이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이며,
k가 1 또는 2이며, k가 2일 때, 2개의 R11은 동일 또는 상이할 수 있고,
R12가 C1 내지 C4 알킬, 시클로프로필메틸 또는 카르바모일메틸인, [11]기재의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
[13] R11이 수소 원자 또는 불소 원자이고,
k가 1이며,
R12가 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필메틸 또는 카르바모일메틸이고,
R13이 (1) 다음의 (i) 내지 (ii)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1 내지 C6 알킬:
(i) 히드록실기, 히드록시 C1 내지 C4 알킬 및 C1 내지 C4 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C5 내지 C7 시클로알킬, 및
(ii) 히드록실기, 또는
(2) 다음의 (i) 내지 (iii)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C5 내지 C7 시클로알킬:
(i) 히드록실기,
(ii) 히드록실기, 아미노 및 C1 내지 C4 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 알킬, 및
(iii) C1 내지 C4 알킬 치환될 수 있는 카르바모일인, [11]기재의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
[14] 상기 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약.
[15] 상기 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 p38 MAP 키나아제 저해제.
[16] 상기 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 염증성 질환의 예방·치료제.
[17] 염증성 질환이 관절염인 상기 [16] 기재의 예방·치료제.
본 발명에 있어서의 「알킬」, 및 「알킬티오」, 「알킬술피닐」 및 「알킬술포닐」에 있어서의 알킬로서는 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C6 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. 바람직한 알킬로서는 C1 내지 C4 알킬을 들 수 있다.
「알콕시」, 및 「알콕시카르보닐」 및 「알콕시옥살릴」에 있어서의 알콕시로서는 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C6 알콕시를 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 들 수 있다. 바람직한 알콕시로서는 C1 내지 C4 알콕시를 들 수 있다.
「알케닐」로서는 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄의 C2 내지 C7 알케닐을 들 수 있고, 구체적으로는 비닐, 알릴, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C2 내지 C5 알케닐을 들 수 있다.
「알키닐」로서는 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄의 C2 내지 C7 알키닐을 들 수 있고, 구체적으로는 에티닐, 프로파르길, 3-부티닐, 2-펜티닐, 3-헥시닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C2 내지 C5 알키닐을 들 수 있다.
「알카노일」로서는 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄의 C2 내지 C7 알카노일을 들 수 있고, 구체적으로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C2 내지 C5 알카노일을 들 수 있다.
「시클로알킬」로서는 예를 들면 C3 내지 C8 시클로알킬을 들 수 있고, 바람직하게는 C3 내지 C6 시클로알킬을 들 수 있다.
「시클로알칸」으로서는 예를 들면 C3 내지 C8 시클로알칸을 들 수 있고, 바람직하게는 C5 내지 C7 시클로알칸을 들 수 있다.
「할로겐 원자」로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자를 들 수 있다.
「복소환식기」로서는 예를 들면 일부 또는 전부가 포화될 수 있는 질소 원 자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 이항원자를 포함하는 단환성, 2환성 또는 3환성의 복소환식기를 들 수 있다. 바람직하게는 5 또는 6원환의 단환성의 복소환식기를 들 수 있고, 구체적으로는 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸리닐 등을 들 수 있다.
「단환성 또는 2환성 방향족 복소환」으로서는 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 이항원자를 포함하는 단환성 또는 2환성 방향족 복소환을 들 수 있다. 또한, 「단환성 방향족 복소환」으로서는 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 이항원자를 포함하는 단환성 방향족 복소환을 들 수 있고, 예를 들면 5 또는 6원의 단환성 방향족 복소환을 들 수 있다. 단환성 및 2환성 방향족 복소환의 구체예로서는 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 퀴나졸린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴나졸린, 퀴놀린, 쿠로멘, 인돌리딘, 이소인돌, 인돌, 푸린, 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 들 수 있다. 바람직한 단환성 방향족 복소환으로서는 티오펜, 푸란을 들 수 있다.
화합물 [I]에 있어서의 환 B상의 치환기 또는 화합물 [Ia]에 있어서의 환 A 상의 치환기가 「치환될 수 있는 알킬」인 경우, 상기 알킬상의 치환기로서는 예를 들면 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노 등을 들 수 있다. 상기 알킬은 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 치환 알킬의 구체예로서는 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 클로로에틸 등을 들 수 있다.
환 B상의 치환기 또는 환 A상의 치환기가 「치환될 수 있는 알콕시」인 경우, 상기 알콕시상의 치환기로서는 예를 들면 히드록실기, 아미노 등을 들 수 있다. 상기 알콕시는 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
환 B상의 치환기 또는 환 A상의 치환기가 「치환될 수 있는 아미노」인 경우, 상기 아미노상의 치환기로서는 예를 들면 알킬(상기 알킬은 알콕시, 아미노 및 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있다), 알카노일 등을 들 수 있다. 상기 아미노는 예를 들면 상기 치환기를 1개 또는 2개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
환 B상의 치환기 또는 환 A상의 치환기가 「치환될 수 있는 카르바모일」인 경우, 상기 카르바모일상의 치환기로서는 예를 들면 알킬 등을 들 수 있다. 상기 카르바모일은 상기 치환기를 1개 또는 2개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
화합물 [I]에 있어서의 환 B상의 치환기 및 화합물 [Ia]에 있어서의 환 A상 의 치환기로서는 바람직하게는 할로겐 원자, 니트로, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 아미노 및 시아노를 들 수 있다. 특히 바람직하게는 할로겐 원자, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시 등을 들 수 있고, 그 구체예로서는 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 메톡시 등을 들 수 있다.
화합물 [I] 및 [Ia]에 있어서 R1이 「치환될 수 있는 알킬」인 경우, 상기 알킬상의 치환기로서는 예를 들면 알키닐, 시아노, 알콕시, 히드록실기, 아미노(상기 아미노는 알킬, 알카노일 및 알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일(상기 카르바모일은 1개 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있다), 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다. 상기 알킬은 예를 들면 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 바람직한 치환기로서는 시아노, 알콕시, 히드록실기, 아미노, 카르복시, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 페닐 등을 들 수 있다.
R1이 「치환될 수 있는 시클로알킬」인 경우, 상기 시클로알킬상의 치환기로서는 예를 들면 (1) 히드록실기, (2) 알콕시(상기 알콕시는 1개 내지 3개의 알콕시로 치환될 수 있다), (3) 아미노〔상기 아미노는 다음의 (i) 내지 (v)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다: (i) 알킬, (ii) 알카노일, (iii) 알콕시카르보닐, (iv) 카르바모일(상기 카르바모일은 1개 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있다), 및 (v) 알킬술포닐〕, (4) 카르복 시, (5) 알킬〔상기 알킬은 히드록실기, 알콕시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다〕, (6) 알킬 치환될 수 있는 카르바모일 등을 들 수 있다. 상기 시클로알킬은 예를 들면 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R1이 「치환될 수 있는 페닐」인 경우, 상기 페닐상의 치환기로서는 예를 들면 (1) 할로겐 원자, (2) 니트로, (3) 알킬(상기 알킬은 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노, 카르복시 및 페닐술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있다), (4) 알케닐, (5) 시아노, (6) 히드록실기, (7) 알콕시(상기 알콕시는 할로겐 원자, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐 및 모르폴리닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있다), (8) 아미노〔상기 아미노는 다음의 (i) 내지 (iv)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다: (i) 알킬, (ii) 알카노일, (iii) 카르바모일(상기 카르바모일은 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 및 (iv) 알킬술포닐〕, (9) 알카노일, (10) 카르복시, (11) 알콕시카르보닐, (12) 카르바모일〔상기 카르바모일은 다음의 (i) 및 (ii)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다: (i) 알킬(상기 알킬은 1개 내지 3개의 히드록실기로 치환될 수 있다), 및 (ii) 시클로알킬〕, (13) 알킬티오, (14) 알킬술피닐, (15) 알킬술포닐, (16) 페닐, (17) 테트라졸릴, (18) 복소환식기 치환 카르보닐(상기 복소환식기는 알킬 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있다) 등을 들 수 있다. R1이 치환될 수 있는 페닐인 경우, 상기 페닐은 예를 들면 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 바람직한 치환기로서는 (1) 할로겐 원자, (2) 알킬(상기 알킬은 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노, 카르복시 및 페닐술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있다), (3) 시아노, (4) 알콕시(상기 알콕시는 할로겐 원자, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐 및 모르폴리닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있다) 등을 들 수 있다. 치환기의 치환 위치로서는 치환할 수 있는 위치이면 어디라도 좋고, 특히 바람직한 위치로서는 2번 위치를 들 수 있다.
R1이 「복소환식기 치환 카르보닐로 치환된 페닐」인 경우, 상기 복소환식기로서는 상기의 복소환식기를 들 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6원환의 단환성 함질소 지방족 복소환식기를 들 수 있다. 구체예로서는 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 등을 들 수 있다.
R1이 「치환될 수 있는 복소환식기」인 경우, 상기 복소환식기로서는 상기의 복소환식기를 들 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6원환의 단환성의 복소환식기를 들 수 있다. 구체예로서는 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소옥사졸 릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다. 또한, 상기 복소환식기상의 치환기로서는 예를 들면 할로겐 원자, 니트로, 알킬(상기 알킬은 히드록실기, 알콕시, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일 및 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다), 시아노, 히드록실기, 아미노, 알카노일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일(상기 카르바모일은 1개 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있다), 알킬술포닐, 페닐 등을 들 수 있다. 상기 복소환식기는 예를 들면 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
화합물 [I] 및 [Ia]에 있어서의 n과 R1의 바람직한 조합으로서는 예를 들면 (1) n이 0이며, R1이 치환될 수 있는 알킬인 것, (2) n이 1이며, R1이 치환될 수 있는 시클로알킬인 것, (3) n이 1이며, R1이 치환될 수 있는 페닐인 것, 및 (4) n이 1이며, R1이 치환될 수 있는 복소환식기인 것 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 (1) n이 0이며, R1이 치환될 수 있는 알킬인 것, (2) n이 1이며, R1이 치환될 수 있는 페닐인 것 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 (1) n이 0이며, R1이 C1 내지 C4 알킬인 것, (2) n이 1이며, R1이 페닐(상기 페닐은 시아노, 불소 원자, 염소 원 자 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다)인 것 등을 들 수 있다.
화합물 [I] 및 [Ia]에 있어서의 R3 내지 R8이 「치환될 수 있는 알킬」인 경우, 상기 알킬상의 치환기로서는 예를 들면 (1) 히드록실기, (2) 알콕시, (3) 아미노(상기 아미노는 알킬, 알카노일 및 알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), (4) 알콕시카르보닐, (5) 시클로알킬〔상기 시클로알킬은 히드록실기, 알킬 치환될 수 있는 아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬(상기 알킬은 히드록실기, 알콕시, 아미노 및 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다), 카르복시 및 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환 될 수 있다〕, (6) 페닐〔상기 페닐은 다음의 (i) 내지 (vi)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있다: (i) 할로겐 원자, (ii) 알콕시, (iii) 아미노(상기 아미노는 알킬 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), (iv) 알콕시카르보닐, (v) 카르바모일, 및 (vi) 모르폴리닐카르보닐〕, (7) 복소환식기〔상기 복소환식기는 다음의 (i) 내지 (v)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있다: (i) 알킬(상기 알킬은 1개 내지 3개의 히드록실기로 치환될 수 있다), (ii) 히드록실기, (iii) 아미노, (iv) 알콕시카르보 닐, 및 (v) 카르바모일〕 등을 들 수 있다. R3 내지 R8이 치환될 수 있는 알킬인 경우, 상기 알킬은 예를 들면 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
또한, R3 내지 R8이 「복소환식기로 치환된 알킬」인 경우, 상기 복소환식기로서는 상기의 복소환식기를 들 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6원환의 단환성의 복소환식기를 들 수 있다. 구체예로서는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴 등을 들 수 있다.
R3 내지 R8이 「치환될 수 있는 아미노」인 경우, 상기 아미노기상의 치환기로서는 예를 들면 알킬(상기 알킬은 히드록실기, 알콕시 및 복소환식기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있다), 시클로알킬(상기 시클로알킬은 1개 내지 3개의 히드록실기로 치환될 수 있다), 복소환식기 등을 들 수 있다. 상기 아미노는 예를 들면 상기 치환기를 1개 또는 2개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
또한, R3 내지 R8이 「복소환식기 치환 알킬로 치환된 아미노」 또는 「복소환식기로 치환된 아미노」인 경우, 상기 복소환식기로서는 상기의 복소환식기를 들 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6원환의 단환성의 복소환식기를 들 수 있다. 구체예로서는 피리딜, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐 등을 들 수 있다.
R3 내지 R8이 「치환될 수 있는 알카노일」인 경우, 상기 알카노일상의 치환 기로서는 예를 들면 히드록실기, 알콕시, 아미노(상기 아미노는 알킬 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 알콕시카르보닐 등을 들 수 있다. 상기 알카노일은 예를 들면 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R3 내지 R8이 「치환될 수 있는 카르바모일」인 경우, 상기 카르바모일상의 치환기로서는 예를 들면 알킬, 시클로알킬, 복소환식기 등을 들 수 있다. 상기 카르바모일은 예를 들면 상기 치환기를 1개 또는 2개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
또한, R3 내지 R8이 「복소환식기로 치환된 카르바모일」인 경우, 상기 복소환식기로서는 상기의 복소환식기를 들 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6원환의 단환성의 복소환식기를 들 수 있다. 구체예로서는 피리딜, 피리미디닐, 피페리딜 등을 들 수 있다.
R3 내지 R8이 「치환될 수 있는 시클로알킬」인 경우, 상기 시클로알킬상의 치환기로서는 예를 들면 할로겐 원자, 알킬(상기 알킬은 히드록실기, 알콕시, 아미노 및 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있다), 히드록실기, 알콕시, 아미노(상기 아미노는 알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐 및 알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 카르복시, 알카노일옥시, 알콕시 카르보닐, 카르바모일(상기 카르바모일은 알킬, 시클로알킬 및 복소환식기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 등을 들 수 있다. R3 내지 R8이 치환될 수 있는 시클로알킬인 경우, 상기 시클로알킬은 예를 들면 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
또한, R3 내지 R8이 「복소환식기 치환 카르바모일로 치환된 시클로알킬」인 경우, 상기 복소환식기로서는 상기의 복소환식기를 들 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6원환의 단환성의 복소환식기를 들 수 있다. 구체예로서는 피리딜, 피리미디닐, 피페리딜 등을 들 수 있다.
R3 내지 R8이 「치환될 수 있는 페닐」인 경우, 상기 페닐상의 치환기로서는 예를 들면 알킬, 히드록실기, 알콕시, 할로겐 원자, 아미노(상기 아미노는 1개 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있다) 등을 들 수 있다. 상기 페닐은 예를 들면 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R3 내지 R8이 「치환될 수 있는 복소환식기」인 경우, 상기 복소환식기로서는 상기의 복소환식기를 들 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6원환의 단환성의 복소환식기를 들 수 있다. 구체예로서는 피페라지닐, 피페리딜, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 테트라히드로 피라닐 등을 들 수 있다. 또한, 상기 복소환식기상의 치환기로서는 예를 들면 알킬(상기 알킬은 페닐, 히드록실기, 알콕시, 아미노 및 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있다), 카르복시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 알킬술포닐, 옥소 등을 들 수 있다. 상기 복소환식기는 예를 들면 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R3 내지 R8이 「치환될 수 있는 시클로알킬 치환 카르보닐」인 경우, 상기 시클로알킬상의 치환기로서는 예를 들면 히드록실기, 알콕시, 아미노(상기 아미노는 알킬 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 알콕시카르보닐 등을 들 수 있다. 상기 시클로알킬은 예를 들면 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R3 내지 R8이 「치환될 수 있는 페닐 치환 카르보닐」인 경우, 상기 페닐상의 치환기로서는 예를 들면 할로겐 원자, 히드록실기, 알콕시, 아미노(상기 아미노는 알킬 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 등을 들 수 있다. 상기 페닐은 예를 들면 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R3 내지 R8이 「치환될 수 있는 복소환식기 치환 카르보닐」인 경우, 상기 복소환식기로서는 상기의 복소환식기를 들 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6원환의 단환성의 복소환식기를 들 수 있다. 구체예로서는 피페리딜, 피롤리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리닐 등을 들 수 있다. 또한, 상기 복소환식기상의 치환기로서는 예를 들면 할로겐 원자, 알킬, 히드록실기, 아미노(상기 아미노는 1개 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있다), 알카노일, 옥소 등을 들 수 있다. 상기 복소환식기는 예를 들면 상기 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있고, 치환기 수가 2개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
화합물 [Ia]에 있어서의 R2로서는 바람직하게는 -NR3R4 및 -OR5를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 -NR3R4를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 -NHR4를 들 수 있다.
R2가 -NHR4인 경우, R4로서는 바람직하게는 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 치환될 수 있는 알카노일, 치환될 수 있는 카르바모일, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 복소환식기, 치환될 수 있는 시클로알킬 치환 카르보닐 및 치환될 수 있는 복소환식기 치환 카르보닐을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 치환될 수 있는 알킬 및 치환될 수 있는 시클로알킬을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 C3 내지 C6 알킬(상기 알킬은 히드록시로 치환될 수 있다), C5 내지 C7 시클로알킬(상기 시클로알킬은 히드록시, 히드록시메틸, 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다) 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 [I], [Ia] 및 [Ib]에는 부제 탄소 원자에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있지만, 본 발명은 이것들의 광학 이성체 및 그의 혼합물 중 어느 것도 포함한다. 화합물 [I], [Ia] 및 [1b]는 유리의 형태든 약리적으로 허용되는 염의 형태든 의약용도로 사용할 수 있다. 화합물 [I], [Ia] 및 [1b]의 약리적으로 허용되는 염으로서는 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬화 수소산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 또는 말레산염과 같은 유기산염 등을 들 수 있다. 또한, 카르복시 등의 치환기를 가지는 경우에는 염기와의 염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 또는 칼슘염과 같은 알칼리 토류 금속염)을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 [I], [Ia] 및 [Ib] 또는 그의 염은, 그 분자내 염, 그것들의 수화물 등의 용매화물 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 [I], [Ia] 및 [Ib] 또는 그의 약리적으로 허용되는 염은, 뛰어난 p38 MAP 키나아제 저해작용을 가지기 때문에, p38 MAP 키나아제의 활성화 및 p38 MAP 키나아제가 관여하는 TNF-α, IL-1 등의 염증성 매개체의 과잉생산이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 [I], [Ia] 및 [Ib] 또는 그의 약리적으로 허용되는 염은, 염증성 질환 등, 예를 들면 관절염(만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 감염성 관절염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 활막염, 관절주위염 등), 염증성 장질환(궤양성 대장염, 클론병 등), 염증성 피부질환〔마른 버짐, 피부염(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 심마진, 습진 등)등〕, 염증성 호흡기질환(천식, 기관지염, 폐렴, 흉막염, 인두염, 비염 등), 염증성 안질환(결막염, 각막염, 포도막염 등), 신장염, 간염, 전신성 염증성 질환(베체트 증후군, 전신성 에리터마토데스 등), 쇼크(패혈증성 쇼크, 엔도톡신 쇼크 등), 뇌혈관장해(뇌출혈, 뇌경색, 뇌부종 등), 허혈성 심질환(협심증, 심근경색, 울형성 심부전 등), 골다공증, 다발성 경화증, 당뇨병, 악성 종양, 악액질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 후천성 면역결핍 증후군, 동맥 경화, 파종성 혈관내응고증후군, 장기 이식에서의 거부 반응 및 이식편대숙주질환(GvHD) 등의 치료·예방제로서 유용하다고 생각된다.
본 발명의 화합물 [I], [Ia] 및 [Ib] 또는 그의 약리적으로 허용되는 염은 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있고, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 주사제, 흡입제 등의 관용의 의약제제로서 이용할 수 있다. 이들 의약제제는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I], [Ia] 및 [Ib] 또는 그의 약리적으로 허용되는 염의 투여량은 투여방법, 환자의 연령, 체중, 상태에 따라서도 다르지만, 통상 1일당 약 0.003 내지 30 mg/kg, 특히 약 0.01 내지 10 mg/kg 정도로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 [I], [Ia] 및 [Ib]는 하기 〔A법〕 내지〔D법〕으로부터 선택되는 제법에 의해 적당히 제조할 수 있지만, 이것들로 한정되는 것이 아니다. 이하에, 화합물 [Ia]를 이용해서 제조의 설명을 하지만, 화합물 [I] 및 [Ib]도 동일하게 해서 제조할 수 있다.
〔A법〕
Figure 112004016462894-pct00005
(식중, R은 알킬을 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
본 발명의 화합물 [Ia]는 화합물 [II]과 화합물 [III]을 반응시킨 후, 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 용매중에서 실시할 수 있다 (Journal of Medicinal Chemistry, 9, 858(1966)). 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 테트라히드로푸란(THF), 클로로포름, 염화 메틸렌, 디옥산, 아세트산 에틸, 에테르, 톨루엔 등을 들 수 있다. 본 반응은 -20 내지 80 ℃, 특히 0 내지 30 ℃에서 바람직하게 진행된다. 또한, 산처리에 있어서의 산으로서는 예를 들면 염산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등을 들 수 있다. 또한, 화학식 [II]의 R에 있어서의 알킬로서는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 들 수 있지만, 이 중, 메틸, 에틸이 특히 바람직하다.
〔B법〕
Figure 112004016462894-pct00006
(식중, Y는 할로겐 원자, 히드록실기 또는 디히드록시보라닐을 나타낸다. n1은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, R1a는 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 페닐 또는 치환될 수 있는 복소환식기를 나타낸다(단, n1이 0이며, R1a가 수소 원자인 경우를 제외한다). 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
화합물 [Ia]에 있어서, n이 0이며, R1이 수소 원자인 화학식 [I-A]를, 화합물 [IV]을 반응시켜 알킬화함으로써, 본 발명 화합물 [Ia]에 포함되는 화합물 [I-B]를 제조할 수 있다.
식 [IV]에 있어서의 Y가 할로겐 원자인 경우, 본 반응은 용매중, 염기의 존재하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드, 1-메틸 피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 본 반응은 -20 내지 100 ℃, 특히 0 내지 30 ℃에서 바람직하게 진행한다. 또한, Y에 있어서의 할로겐 원자로서는 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있지만, 이 중, 브롬, 요오드가 특히 바람직하다.
식 [IV]에 있어서의 Y가 히드록실기인 경우, 본 반응은 용매중, 첨가제 및 활성화제의 존재하에서 실시할 수 있다(Synthesis, 1(1981)). 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 염화 메틸렌, THF, 디옥산, 클로 로포름 등을 들 수 있다. 첨가제로서는 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀 등을 들 수 있다. 활성화제로서는 예를 들면 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디메틸, 1,1-아조비스(N,N-디메틸포름아미드), 1,1-(아조디카르보닐)디피페리딘 등을 들 수 있다. 본 반응은 -30 내지 100 ℃, 특히 0 내지 50 ℃에서 바람직하게 진행한다.
식 [IV]에 있어서의 Y가 디히드록시보라닐인 경우, 본 반응은 용매중, 촉매 및 염기의 존재하에서 실시할 수 있다(Tetrahedron Letters, 39, 2933(1998)). 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름, DMF 등을 들 수 있다. 촉매로서는 예를 들면 아세트산 구리(II) 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘 등을 들 수 있다. 본 반응은 -10 내지 100 ℃, 특히 20 내지 60 ℃에서 바람직하게 진행한다.
〔C법〕
Figure 112004016462894-pct00007
(식중, R21은 -NR3R4, -OR5 또는 -COR6a를 나타내고, R6a는 알콕시를 나타낸다. 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
화합물 [V]을, 화합물 [VI], 화합물 [VII] 또는 화합물 [VIII]과 반응시킴으로써 본 발명 화합물 [Ia]에 포함되는 화합물 [I-C]를 제조할 수 있다.
화합물 [V]와 화합물 [VI]의 반응은 용매중, 촉매, 염기, 및 첨가제의 존재하에서 실시할 수 있다(Journal of Organic Chemistry, 61, 7240(1996)). 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 톨루엔, 크실렌, 디메톡시에탄, 디옥산 등을 들 수 있다. 촉매로서는 예를 들면 아세트산 팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 리튬 t-부톡시드, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 첨가제로서는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등을 들 수 있다. 본 반응은 30 내지 150 ℃, 특히 60 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행한다.
화합물 [V]과 화합물 [VII]의 반응은 용매중에서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 THF, 디옥산, DMF, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. 본 반응은 20 내지 150 ℃, 특히 70 내지 100 ℃에서 바람직하게 진행한다.
화합물 [V]와 화합물 [VIII]의 반응은 용매중, 일산화탄소의 공존하, 촉매 및 첨가제의 존재하에서 실시할 수 있다(Tetrahedron, 55, 393(1999)). 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 톨루엔, 디옥산, DMF등을 들 수 있다. 촉매로서는 예를 들면 아세트산 팔라듐, 염화 팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 들 수 있다. 첨가제로서는 예를 들면 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,4-비스(디페 닐포스피노)부탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 트리페닐포스핀 등을 들 수 있다. 본 반응은 30 내지 250 ℃, 특히 80 내지 120 ℃에서 바람직하게 진행한다.
〔D법〕
Figure 112004016462894-pct00008
(식중, m은 1 또는 2를 나타내고, R22는 -NR3R4 또는 -OR5를 나타낸다. 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
화합물 [IX]을, 화합물 [VI] 또는 화합물 [X]와 반응시킴으로써 본 발명 화합물 [Ia]에 포함되는 화합물 [I-D]을 제조할 수 있다.
화합물 [IX]과 화합물 [VI]의 반응은 용매중에서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 디옥산, THF, DMF, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 본 반응은 0 내지 150 ℃, 특히 50 내지 100 ℃에서 바람직하게 진행한다.
화합물 [IX]와 화합물 [X]의 반응은 용매중, 염기의 존재하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 THF, 디옥산, DMF, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 부틸리튬 등을 들 수 있다. 본 반응은 - 30 내지 100 ℃, 특히 0 내지 30 ℃에서 바람직하게 진행한다.
상기에서 제조되는 화합물 [Ia]는 적당히, 통상 알려진 유기 화학 반응을 이용해서 관능기의 변환을 해서 다른 화합물 [Ia]로 유도할 수도 있다. 이러한 치환기의 변환방법은 목적으로 하는 치환기의 종류에 따라 적당히 선택할 수 있다. 예를 들면 화합물 [Ia]의 R2에 있어서의 치환기의 변환에 관해서는 하기 (a법) 내지 (g법)과 같이 해서 변환할 수 있다.
(a법)
Figure 112004016462894-pct00009
(식중, 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
화합물 [I-2]와 할로겐화 수소를 반응시킴으로써 화합물 [I-1]을 제조할 수 있다. 할로겐화 수소로서는 불화수소, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소를 들 수 있지만, 이 중, 브롬화수소가 특히 바람직하다. 본 반응은 0 내지 150 ℃, 특히 60 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행한다.
(b법)
Figure 112004016462894-pct00010
(식중, R41은 치환될 수 있는 알카노일, 알킬술포닐, 치환될 수 있는 시클로알킬 치환 카르보닐, 치환될 수 있는 페닐 치환 카르보닐, 또는 치환될 수 있는 복소환식기 치환 카르보닐을 나타낸다. A는 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타낸다. 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
화합물 [I-1]과 화합물 [XI]를 반응시킴으로써 화합물 [I-3] 및 화합물 [I-4]를 제조할 수 있다.
식 [XI]에 있어서의 A가 할로겐 원자인 경우, 본 반응은 용매중, 염기의 존재하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름, THF, DMF 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘 등을 들 수 있다. 본 반응은 -40 내지 100 ℃, 특히 -10 내지 30 ℃에서 바람직하게 진행 한다. 또한, X에 있어서의 할로겐 원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있지만, 이 중, 염소, 브롬이 특히 바람직하다.
식 [XI]에 있어서의 A가 히드록실기인 경우, 본 반응은 용매중, 축합제의 존재하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름, THF, DMF 등을 들 수 있다. 축합제로서는 예를 들면 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드·염산염 등을 들 수 있다. 본 반응은 -40 내지 100 ℃, 특히 -10 내지 30 ℃에서 바람직하게 진행한다.
(C법)
Figure 112004016462894-pct00011
(식중, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬을 나타낸다. R10a는 알킬을 나타낸다. X는 할로겐 원자를 나타낸다. 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
화합물 [I-1]을, 화합물 [XII], 트리포스겐/화합물 [XIII] 또는 화합물 [XIV]과 반응시킴으로써 화합물 [I-5]를 제조할 수 있다.
화합물 [I-1]과 화합물 [XII]를, 용매중에서 반응시킴으로써 화합물 [I-5]를 제조할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름, THF 등을 들 수 있다. 화학식 [XII]의 X에 있어서의 할로겐 원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있지만, 이 중, 염소가 특히 바람직하다. 또한, 본 반응은 -20 내지 100 ℃, 특히 10 내지 60 ℃에서 바람직하게 진행한다.
또한, 화합물 [I-1]과 트리포스겐을, 용매중, 반응시킨 후, 화합물 [XIII]를 반응시킴으로써 화합물 [I-5]를 제조할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름, THF 등을 들 수 있다. 본 반응은 -20 내지 100 ℃, 특히 10 내지 60 ℃에서 바람직하게 진행한다.
또한, 화합물 [I-1]과 화합물 [XIV]을 용매중에서 반응시킴으로써, R9가 수소 원자이고 R10이 알킬인 화합물 [I-5]를 제조할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 THF, 염화 메틸렌, 클로로포름 등을 들 수 있다. 본 반응은 -20 내지 100 ℃, 특히 10 내지 60 ℃에서 바람직하게 진행한다.
(d법)
Figure 112004016462894-pct00012
(식중, R은 알킬을 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
화합물 [I-7]을 통상적인 방법에 의해 가수분해함으로써, 화합물 [I-6]를 제조할 수 있다.
(e법)
Figure 112004016462894-pct00013
(식중, R61은 치환될 수 있는 아미노를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
화합물 [I-6]과 화합물 [XV]를, 용매중, 축합제의 존재하에서 반응시킴으로써, 화합물 [I-8]을 제조할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 염화 메틸렌, 아세토니트릴, DMF, THF 등을 들 수 있다. 축합제로서는 예를 들면 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드·염산염 등을 들 수 있다. 본 반응은 -30 내지 100 ℃, 특히 0 내지 70 ℃에서 바람직하게 진행한다.
(f법)
Figure 112004016462894-pct00014
(식중, 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
화합물 [I-6] 또는 화합물 [I-7]을, 용매중, 환원함으로써 화합물 [I-9]를 제조할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 THF, 디에틸에테르 등을 들 수 있다. 환원제로서는 예를 들면 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 리튬 등을 들 수 있다. 본 반응은 -20 내지 70 ℃, 특히 0 내지 40 ℃에서 바람직하게 진행한다.
(g법)
Figure 112004016462894-pct00015
(식중, R81은 치환될 수 있는 아미노를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일 한 의미를 가진다.)
화합물 [I-9]와 화합물 [XVI]를, 용매중, 염기 및 활성화제의 존재하에서 반응시킴으로써 화합물 [I-10]을 제조할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 염화 메틸렌, THF, 클로로포름, 톨루엔 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 활성화제로서는 예를 들면 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 들 수 있다. 본 반응은 -10 내지 60 ℃, 특히 0 내지 30 ℃에서 바람직하게 진행한다.
상술의〔A법〕 내지〔D법〕 또는 (a법) 내지 (g법)을 따라 얻을 수 있는 본 발명의 화합물 [Ia]는 소망에 따라 약리적으로 허용되는 염으로 변환할 수도 있다. 약리적으로 허용되는 염으로의 변환은 당업자에게 알려져 있는 방법에 따라 행할 수 있다.
다음에 상기 방법에 있어서 이용되는 원료 화합물의 제조 방법에 대해서 이하에 설명한다.
원료 화합물 [II]는 예를 들면 아래와 같이 해서 제조할 수 있다.
Figure 112004016462894-pct00016
(식중, 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
화합물 [1]과 히드록실 아민으로부터 화합물 [2]를 제조하는 반응은 용매중에서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 에탄올, 메탄올 등을 들 수 있다. 본 반응은 0 내지 150 ℃, 특히 60 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행한다.
화합물 [2]와 토실클로라이드로부터 화합물 [3]을 제조하는 반응은 용매중, 염기의 존재하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름, THF, 톨루엔 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 본 반응은 -20 내지 80 ℃, 특히 0 내지 30 ℃에서 바람직하게 진행한다.
화합물 [3]으로부터 화합물 [3a]을 제조하는 반응은 용매중, 화합물 [3]과 나트륨 알콕시드를 반응시킨 후, 산으로 처리함으로써 실시할 수 있다. 용매로서 는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디옥산, THF, 디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 산으로서는 예를 들면 염화수소 등을 들 수 있다. 본 반응은 -20 내지 60 ℃, 특히 0 내지 30 ℃에서 바람직하게 진행한다.
화합물 [3a]로부터 화합물 [II]를 제조하는 반응은 통상의 환원적 알킬화 반응을 이용하여, 대응하는 알데히드를 반응시킴으로써 실시할 수 있다(Journal of Organic Chemistry, 61, 3849(1996)).
원료 화합물 [V]는 예를 들면 아래와 같이 해서 제조할 수 있다.
Figure 112004016462894-pct00017
(식중, 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
화합물 [4]와 메틸리튬으로부터 화합물 [5]를 제조하는 반응은 용매중에서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 THF, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 본 반응은 -90 내지 0 ℃, 특히 -60 내지 -40 ℃에서 바람직하게 진행한다.
화합물 [5]로부터 화합물 [6] 및 [7]을 거쳐서 화합물 [8]을 제조하는 방법은 상술한 화합물 [1]로부터 화합물 [2] 및 [3]을 거쳐서 화합물 [II]를 제조하는 방법과 같이 해서 실시할 수 있다.
화합물 [8]과 화합물 [III]으로부터 화합물 [9]를 제조하는 반응은 상기〔A법〕과 같이 해서 실시할 수 있다.
화합물 [9]와 화합물 [IV]으로부터 화합물 [V]을 제조하는 반응은 상기〔B법〕과 같이 해서 실시할 수 있다.
원료 화합물 [IX]은 예를 들면 아래와 같이 해서 제조할 수 있다.
Figure 112004016462894-pct00018
(식중, m은 1 또는 2를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.)
화합물 [10]과 화합물 [11]로부터 화합물 [12]를 제조하는 반응은 용매중 또는 무용매로 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 톨루엔, 크실렌, 디옥산 등을 들 수 있다. 본 반응은 50 내지 150 ℃, 특히 80 내지 120 ℃에서 바람직하게 진행한다.
화합물 [12]로부터 화합물 [13]을 제조하는 반응은 용매중, 화합물 [12]와 티오 요소를 염기 존재하에서 반응시킨 후, 알킬화제를 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 메탄올, THF, 디옥산 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 나트륨메톡시드, 수산화 나트륨, 칼륨 t-부톡시드 등을 들 수 있다. 알킬화제로서는 예를 들면 요오드화 메틸, 황산디메틸 등을 들 수 있다. 본 반응은 0 내지 100 ℃, 특히 30 내지 70 ℃에서 바람직하게 진행한다.
화합물 [13]으로부터 화합물 [14]를 제조하는 반응은 용매중, 산의 존재하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 물, 아세톤, THF, 디옥산 등을 들 수 있다. 산으로서는 예를 들면 염산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있다. 본 반응은 -10 내지 80 ℃, 특히 0 내지 30 ℃에서 바람직하게 진행한다.
화합물 [14]는 화합물 [15]로부터 화합물 [17]을 거쳐서 제조할 수도 있다.
화합물 [15]와 화합물 [16]으로부터 화합물 [17]을 제조하는 반응은 용매중, 촉매의 존재하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 DMF, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 촉매로서는 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 들 수 있다. 본 반응은 50 내지 150 ℃, 특히 70 내지 90 ℃에서 바람직하게 진행한다.
화합물 [17]로부터 화합물 [14]를 제조하는 반응은 상술한 화합물 [13]으로부터 화합물 [14]를 제조하는 반응과 같이 해서 실시할 수 있다.
화합물 [14]로부터 화합물 [18] 및 [19]를 거쳐서 화합물 [20]을 제조하는 방법은 상술한 화합물 [1]로부터 화합물 [2] 및 [3]을 거쳐서 화합물 [II]를 제조하는 방법과 같이 해서 실시할 수 있다.
화합물 [20]과 화합물 [III]으로부터 화합물 [21]을 제조하는 반응은 상기〔A법〕과 같이 해서 실시할 수 있다.
화합물 [21]로부터 화합물 [22]을 제조하는 반응은 용매중, 산화제를 이용해서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 물, 메탄올, THF, 디옥산, 클로로포름, 염화 메틸렌 등을 들 수 있다. 산화제로서는 옥손(상품명, DuPont사제), 3-클로로과벤조산, 과산화수소 등을 들 수 있다. 본 반응은 -20 내지 60 ℃, 특히 -10 내지 30 ℃에서 바람직하게 진행한다.
화합물 [22]와 화합물 [IV]로부터 화합물 [IX]을 제조하는 반응은 상기〔B법〕과 같이 해서 실시할 수 있다.
화합물 [IX]는 화합물 [21]로부터 화합물 [23]을 거쳐서 제조할 수도 있다.
화합물 [21]과 화합물 [IV]로부터 화합물 [23]을 제조하는 반응은 상기〔B법〕과 같이 해서 실시할 수 있다.
화합물 [23]으로부터 화합물 [IX]을 제조하는 반응은 화합물 [21]로부터 화합물 [22]을 제조하는 반응과 같이 해서 실시할 수 있다.
또한, 상기의 제조에 있어서, 필요에 따라 관능기의 보호 및 탈보호를 할 수 있다. 그 관능기의 보호기로서는 통상의 유기 합성 화학에서 사용되는 것을 사용할 수 있고, 그 예로서는 예를 들면 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991] 등에 기재된 것을 들 수 있다. 보호기의 도입, 탈보호의 조건으로서는 예를 들면 상기 문헌에 기재된 방법을 들 수 있다.
또한, 상기의 제조에 있어서, 제조되는 각 화합물 및 각 중간체는 통상의 방법, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등으로 정제할 수 있다. 재결정 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매, 디에틸에테르 등의 에테르 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매, 아세톤 등의 케톤 용매, 헥산 등의 탄화수소 용매, 물 등 또는 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 [I], [Ia] 및 [Ib]는 통상적인 방법에 따라 약학상 허용되는 염으로 할 수 있고, 그 후 재결정 등을 행할 수도 있다.
이하, 실시예로 본 발명을 더욱 자세하게 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
본 명세서에 있어서 사용되는 하기 약호는 각각 하기와 같은 의미를 나타낸다.
Me:메틸
Et:에틸
THF:테트라히드로푸란
DMF:N,N-디메틸포름아미드
t-:tert-
실시예 1
1-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-4-이미다졸린-2-온
Figure 112004016462894-pct00019
2,2-디에톡시-2-피리딘-4-일에틸아민(참고예 2에서 얻어지는 화합물) 3.00 g을 THF 30 ㎖에 녹인 용액을 수냉시키고, 4-플루오로페닐이소시아네이트 1.97 g을 적가했다. 적가 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 진한 염산 30 ㎖를 가해서 실온에서 철야 교반했다. 빙냉시킨 2N NaOH 수용액 180 ㎖에 반응액을 가해서 중화시키고, 석출된 결정을 여과 채취 후, 물 및 에테르로 세정했다. 60 ℃에서 통풍건조시켜 표기 화합물 3.10 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점:261 ℃(분해).
실시예 2
1-시클로펜틸메틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-4-이미다졸린-2-온· 염산염
Figure 112004016462894-pct00020
1-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-4-이미다졸린-2-온(실시예 1의 화합물) 128 mg, 시클로펜틸메탄올 61 ㎕, 트리페닐포스핀 197 mg, 아조디카르복실산디에틸 295 ㎕를 염화 메틸렌 2.5 ㎖에 녹이고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산 에틸=19:1)에 의해 정제하고, 얻어진 화합물을 염산으로 처리하여 표기 화합물 75 mg을 분말로서 얻었다.
실시예 3
1-(옥소란-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-4-이미다졸린-2-온
Figure 112004016462894-pct00021
대응 원료 화합물을, 실시예 2와 같이 처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. 융점:132-134 ℃.
실시예 4
1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-[(2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리딘- 4-일)]-4-이미다졸린-2-온
Figure 112004016462894-pct00022
4-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-시아노벤질)-4-이미다졸린-2-온〔참고예 1(6)의 화합물〕 50 mg, (S)-(-)-α-메틸벤질아민 79 ㎕, 아세트산 팔라듐 5.5 mg, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 15 mg, 나트륨 t-부톡시드 17 mg을 톨루엔 1 ㎖에 현탁하고, 질소기류하, 70 ℃에서 18시간 가열 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 불용물을 세라이트 여과로 제거했다. 여과액에 6N 염산 수용액을 가하고, 분액 후, 수층을 중탄산나트륨 수용액으로 알칼리로 만들었다. 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:2)로 정제하여 표기 화합물 38 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 5-12
대응 원료 화합물을, 실시예 4와 같이 처리함으로써, 표 1 기재의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00023
실시예 R1 R2 물리 항수 등
5 2-시아노페닐 4-메톡시벤질아미노 융점 167 ℃
6 2-시아노페닐 2-티에닐메틸아미노 융점 171 ℃
7 2-시아노페닐 (S)-1-t-부톡시카르보닐에틸아미노 융점 191-193 ℃
8 2-시아노페닐 이소프로필아미노 융점 170-171 ℃
9 2-시아노페닐 알릴아미노 융점 163 ℃
10** 2-메톡시페닐 2-피리딜메틸아미노 융점 248-250 ℃
11 2-플루오로페닐 2-(2-피리딜)에틸아미노 융점 132-134 ℃
12** 2-트리플루오로메틸페닐 2-(2-피리딜)에틸아미노 분말
**:2염산염
실시예 13
4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-이미다졸린-2-온
Figure 112004016462894-pct00024
1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-[2-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-4-일]-4-이미다졸린-2-온(실시예 5의 화합물) 1.5 g에 25% 브롬화수소-아세트산 용액 3 ㎖를 가하고, 70 ℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 알칼리로 만들었다. 아세트산 에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 표기 화합물 572 mg을 무색 결정으로서 얻었다. 융점:182-183 ℃.
실시예 14
4-(2-N-이소부티로일아미노피리딘-4-일)-1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-이미다졸린-2-온
Figure 112004016462894-pct00025
실시예 15
4-(2-N,N-디이소부티로일아미노피리딘-4-일)-1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-이미다졸린-2-온
Figure 112004016462894-pct00026
4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-이미다졸린-2-온(실시예 13의 화합물) 50 mg과 이소부티로일클로라이드 20 ㎕의 염화 메틸렌의 현탁액을 빙냉하고, 트리에틸아민 54 ㎕를 적가 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마 토그래피(클로로포름:아세톤=20:1)에 의해 정제하여 표기 화합물(실시예 14) 22 mg을 무색 결정으로서, 표기 화합물(실시예 15) 10 mg을 무색 결정으로서, 각각 얻었다. 융점:196 ℃(실시예 14), 185-187 ℃(실시예 15).
실시예 16
4-(2-에톡시카르보닐피리딘-4-일)-1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-이미다졸린-2-온
Figure 112004016462894-pct00027
4-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-시아노벤질) 4-이미다졸린-2-온〔참고예 1(6)의 화합물〕 1 g, 아세트산 팔라듐 55 mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 137 mg, 아세트산 나트륨 608 mg을 에탄올 20 ㎖에 현탁하고, 일산화탄소 분위기하, 80 ℃에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 농축해서 아세트산 에틸에 현탁하고, 활성탄 처리 후, 여과했다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:2)로 정제하여 표기 화합물 887 mg을 무색 결정으로서 얻었다. 융점:164 ℃.
실시예 17
1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-[2-(3-히드록시프로필아미노)피리미 딘-4-일]-4-이미다졸린-2-온
Figure 112004016462894-pct00028
1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸술피닐피리미딘-4-일)-4-이미다졸린-2-온(참고예 6(2) 또는 참고예 7(2)의 화합물) 70 mg, 3-아미노프로판올 60.6 mg, 디옥산 2 ㎖의 혼합물을 80 ℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)에 의해 정제 후, 에테르로 결정화하여 표기 화합물 44.6 mg을 얻었다. 융점:166-167 ℃.
실시예 18-24
대응 원료 화합물을, 실시예 17과 같이 처리함으로써 표 2의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00029
실시예 R1 R2 물리 항수 등
18 2-시아노페닐 2-푸릴메틸아미노 융점 174-175 ℃
19 2-시아노페닐 3-메톡시프로필아미노 융점 168-169 ℃
20 2-시아노페닐 이소부틸아미노 융점 145-146 ℃
21 2-시아노페닐 알릴아미노 융점 189-190 ℃
22 2-시아노페닐 4-히드록시부틸아미노 융점 166-167 ℃
23 2-메톡시페닐 이소프로필아미노 융점 171-172 ℃
24 2-플루오로페닐 이소프로필아미노 융점 120-122 ℃
실시예 25
1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-(2-이소프로폭시피리미딘-4-일)-4-이미다졸린-2-온
Figure 112004016462894-pct00030
1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸술피닐피리미딘-4-일)-4-이미다졸린-2-온(참고예 6(2) 또는 참고예 7(2)의 화합물) 100 mg을 이소프로판올 5 ㎖에 현탁하고, 수소화 나트륨 26.3 mg을 가해서 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 시트르산 수용액, 중탄산나트륨 수용액을 순차 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 세정, 건조, 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)에 의해 정제하여 표기 화합물 68 mg을 분말로서 얻었다.
실시예 26 내지 79
참고예 1(5)의 화합물과 대응 원료 화합물을, 실시예 2 또는 참고예 1(6)과동일한 방법으로 N-알킬화하고, 계속해서 실시예 4와 동일한 방법으로 아미노화시킴으로써 표 3 내지 6에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00031
실시예 R1 R2 MS([M+H]+)
26 2-시아노페닐 벤질아미노 476
27 2-시아노페닐 시클로프로필아미노 426
28 2-시아노페닐 2-푸릴메틸아미노 466
29 2-시아노페닐 2-피리딜메틸아미노 477
30 2-시아노페닐 시클로펜틸아미노 454
31 2-시아노페닐 4-클로로벤질아미노 510
32 2-시아노페닐 2-메톡시벤질아미노 506
33 2-시아노페닐 3-메톡시벤질아미노 506
34 2-시아노페닐 3-피리딜메틸아미노 477
35 2-시아노페닐 2-메틸피리딘-4-일메틸아미노 491
36 2-시아노페닐 2-(2-피리딜)-에틸아미노 491
37 2-시아노페닐 (4-메틸-1-피페라지닐)아미노 484
38 2-시아노페닐 3-메톡시프로필아미노 458
39 2-시아노페닐 3-프로폭시프로필아미노 486
Figure 112004016462894-pct00032
실시예 R1 R2 MS([M+H]+)
40 2-시아노페닐 시클로프로필메틸아미노 440
41 2-시아노페닐 3-이소프로폭시프로필아미노 486
42 2-플루오로페닐 2-피리딜메틸아미노 470
43** 2-트리플루오로메틸페닐 2-피리딜메틸아미노 520
44 2-시아노페닐 이소부틸아미노 442
45 2-시아노페닐 2-에톡시에틸아미노 458
46 2-트리플루오로메틸페닐 이소프로필아미노 471
47 2-플루오로페닐 이소프로필아미노 421
48 2-메톡시페닐 이소프로필아미노 433
49 2-플루오로페닐 이소부틸아미노 435
50 2-메톡시페닐 이소부틸아미노 447
51 2-시아노페닐 t-부틸아미노 442
52 2-시아노페닐 4-테트라히드로피라닐아미노 470
53 2-시아노페닐 (S)-1-(2-피리딜)에틸아미노 491
**: 2염산염
Figure 112004016462894-pct00033
실시예 R1 R2 MS([M+H]+)
54 2-플루오로페닐 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 477
55 4-메톡시페닐 이소프로필아미노 433
56 2-시아노페닐 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 484
57 4-메톡시페닐 (S)-1-(2-피리딜)에틸아미노 495
58 2-플루오로페닐 4-메톡시벤질아미노 499
59 cis-4-메톡시메톡시시클로헥실 이소부틸아미노 483
60 cis-4-메톡시메톡시시클로헥실 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 524
61 cis-4-메톡시메톡시시클로헥실 이소프로필아미노 469
62 2-플루오로페닐 (1-메틸-4-피페리딜)아미노 476
63 2-플루오로페닐 (1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜)아미노 562
64 2-시아노페닐 (1-메틸-4-피페리딜)아미노 483
65* 시클로펜틸 이소프로필아미노 395
66 시클로펜틸 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 451
67* 4-테트라히드로피라닐 이소프로필아미노 411
*: 1염산염; **: 2염산염
Figure 112004016462894-pct00034
실시예 R1 R2 MS([M+H]+)
68* 4-테트라히드로피라닐 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 467
69 2-메톡시에틸 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 427
70 메톡시메틸 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 413
71 메톡시메틸 이소프로필아미노 357
72 메틸 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 383
73* 에틸 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 397
74 이소프로필 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 411
75** 이소프로필 trans-4-아미노시클로헥실아미노 410
76* 이소프로필 trans-4-아세틸아미노-시클로헥실아미노 452
77* N-이소프로필카르바모일메틸 이소프로필아미노 412
78** 이소프로필 trans-4-디메틸아미노-시클로헥실아미노 438
79** 이소프로필 trans-4-카르바모일메틸아미노-시클로헥실아미노 467
*: 1염산염; **: 2염산염
실시예 80
Figure 112004016462894-pct00035
실시예 63의 화합물 146 mg에 아세트산 에틸 0.2 ㎖, 4N 염화수소-아세트산 에틸 용액 1.7 ㎖를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 아세트산 에틸을 가하여 분말을 여과 채취하여 표제 화합물 128 mg을 얻었다.
MS 462([M+H]+)
실시예 81
Figure 112004016462894-pct00036
실시예 61의 화합물 148 mg을 메탄올 2 ㎖에 용해시켜 진한 염산 1 ㎖를 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 4N NaOH 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 추출했다. 건조, 농축 후, 디에틸에테르 및 디이소프로필에테르를 가해서 분말을 여과 채취하여 표기 화합물 58 mg을 얻었다.
MS 425([M+H]+)
실시예 82 내지 107
상기 실시예 26 내지 79의 화합물 또는 그것과 동일한 방법으로 얻어진 대응 원료 화합물을, 실시예 80 또는 실시예 81과 같이 처리함으로써, 표 7 내지 9의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00037
실시예 R1 R2 MS([M+H]+)
82** 4-피페리딜 이소프로필아미노 410
83** 2-시아노페닐 4-피페리딜아미노 469
84 cis-4-히드록시시클로헥실 이소부틸아미노 439
85** cis-4-아미노시클로헥실 이소프로필아미노 424
86** cis-4-아미노시클로헥실 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 480
87 cis-4-히드록시시클로헥실 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 481
88 cis-4-히드록시시클로헥실 (1-메틸-4-피페리딜)아미노 480
89 trans-4-아미노시클로헥실 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 480
90** 4-피페리딜 이소부틸아미노 424
91** 4-피페리딜 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 466
92** trans-4-아미노시클로헥실 이소부틸아미노 438
93** cis-4-아미노시클로헥실 이소부틸아미노 438
94*** cis-4-아미노시클로헥실 4-피페리딜아미노 465
**: 2염산염; ***: 3염산염
Figure 112004016462894-pct00038
실시예 R1 R2 MS([M+H]+)
95** cis-4-히드록시시클로헥실 4-피페리딜아미노 466
96*** trans-4-아미노시클로헥실 4-피페리딜아미노 465
97** trans-4-아미노시클로헥실 이소프로필아미노 424
98** 2-플루오로페닐 trans-4-아미노시클로헥실아미노 476
99** 2-시아노페닐 trans-4-아미노시클로헥실아미노 483
100* trans-4-히드록시시클로헥실 이소프로필아미노 425
101* trans-4-히드록시시클로헥실 이소부틸아미노 439
102* trans-4-히드록시시클로헥실 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 481
103 1-히드록시시클로프로필 이소프로필아미노 383
104* 1-히드록시시클로프로필 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 439
*: 1염산염; **: 2염산염; ***: 3염산염
Figure 112004016462894-pct00039
실시예 R1 MS([M+H]+)
105 메톡시메틸 412
106** 2-메톡시에틸 426
107** 에틸 396
**: 2염산염
실시예 108 내지 126
참고예 8의 화합물과 대응 이소시아네이트를 실시예 1과 같이 반응시켜 환화하고, 다시 대응 아민을 실시예 4와 같이 반응시킴으로써, 표 10 및 11의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00040
실시예 환 A MS([M+H]+)
108 페닐 459
109* 2-플루오로페닐 477
110* 3-플루오로페닐 477
111* 3,4-디플루오로페닐 495
112* 2,4-디플루오로페닐 495
113* 4-클로로페닐 493
114* 4-메틸페닐 473
115* 4-메톡시페닐 489
116* 3-메톡시페닐 489
117* 4-플루오로벤질 491
118* 3-트리플루오로메틸페닐 527
119* 3-클로로페닐 493
120* 3-메틸페닐 473
121* 4-플루오로-3-메톡시페닐 507
122* 3-히드록시페닐 475
123* 2-티에닐 465
*: 1염산염
Figure 112004016462894-pct00041
실시예 R2 MS([M+H]+)
124* 이소프로필아미노 439
125* 이소부틸아미노 453
126** (1-메틸-4-피페리딜)아미노 494
*: 1염산염; **: 2염산염
실시예 127
Figure 112004016462894-pct00042
참고예 9의 화합물을 실시예 4와 같이 해서 아미노화하고, 이어서 실시예 80과 같이 해서 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
MS 452([M+H]+)
실시예 128 내지 141
참고예 8 또는 참고예 10의 화합물과 대응 원료 화합물과를 실시예 4와 같이 해서 아미노화하고, 이어서 실시예 1과 같이 해서 대응 이소시아네이트로 처리해서 환화함으로써 표 12 및 13의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00043
실시예 환 A MS([M+H]+)
128* 3-아미노-4-플루오로페닐 492
129* 3-아미노페닐 474
130* 3-히드록시메틸페닐 489
131* 2-아미노페닐 474
132* 2-니트로페닐 504
133* 4-플루오로-2-니트로페닐 522
134* 2-시아노페닐 484
135* 3,5-디플루오로페닐 495
136* 2-카르바모일페닐 502
*: 1염산염
Figure 112004016462894-pct00044
실시예 환 A MS([M+H]+)
137* 3-클로로페닐 413
138* 3-메틸페닐 393
139* 3,4-디플루오로페닐 415
140* 4-클로로페닐 413
141* 2-시아노페닐 404
*: 1염산염
실시예 142 내지 156
참고예 11의 화합물과 대응 원료 화합물을 참고예 8과 같이 해서 N-알킬화하 고, 이어서 실시예 1과 같이 해서 대응 이소시아네이트로 처리해서 환화함으로써 표 14 및 15의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00045
실시예 R1 MS([M+H]+)
148* 4-테트라히드로피라닐 397
143** 1-메틸-4-피페리딜 410
144* 시클로헥실 395
145* 시클로펜틸 381
146* 시클로부틸 367
147* 4-피페리딜 396
*: 1염산염; **: 2염산염
Figure 112004016462894-pct00046
실시예 환 A n R1 MS([M+H]+)
148* 페닐 1 trans-4-히드록시시클로헥실 407
149* 3-플루오로페닐 1 trans-4-히드록시시클로헥실 425
150* 3-클로로페닐 1 trans-4-히드록시시클로헥실 441
151* 3-메틸페닐 1 trans-4-히드록시시클로헥실 421
152* 3-메톡시페닐 1 trans-4-히드록시시클로헥실 437
153* 2,4-디플루오로페닐 1 trans-4-히드록시시클로헥실 443
154* 3,4-디플루오로페닐 1 trans-4-히드록시시클로헥실 443
155* 4-클로로페닐 1 trans-4-히드록시시클로헥실 441
156* 2-카르바모일페닐 0 이소프로필 380
*: 1염산염
실시예 157 내지 161
실시예 147의 화합물을 이용하여, 실시예 14와 같이 대응 원료 화합물과 반응시켜 아실화함으로써, 표 16의 실시예 157 및 158의 화합물을 얻었다. 또한, 실시예 147의 화합물을 이용하여, 참고예 10과 같이 대응 원료 화합물과 반응시켜 N-알킬화함으로써, 표 16의 다른 화합물을 얻었다. 또한, 실시예 160의 화합물의 합성에서는 대응 원료 화합물로서 브로모아세트산 t-부틸을 이용하고, 반응 후, 실시예 80과 동일한 조건으로 에스테르를 가수분해했다.
Figure 112004016462894-pct00047
실시예 Ra MS([M+H]+)
157* 아세틸 438
158* 에톡시카르보닐 468
159** 카르바모일메틸 453
160** 카르복시메틸 454
161** N-메틸카르바모일메틸 467
*: 1염산염; **: 2염산염
실시예 162 내지 168
참고예 11의 화합물을 이용하여, 참고예 10과 같이 대응 원료 화합물과 반응시켜 N-알킬화하고, 계속해서 실시예 1과 같이 해서 환화함으로써 표 17의 화합물 을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00048
실시예 환 A MS([M+H]+)
162* 3-플루오로페닐 370
163* 3-클로로페닐 386
164* 3-메틸페닐 366
165* 3-트리플루오로메틸페닐 420
166* 페닐 352
167* 2,4-디플루오로페닐 388
168* 4-클로로페닐 386
*: 1염산염
실시예 169
Figure 112004016462894-pct00049
참고예 12의 화합물 2.12 g을 실시예 1과 같이 해서 환화하고, 동시에 t-부틸에스테르를 가수분해함으로써 표제 화합물 1.28 g을 얻었다.
MS 385 ([M+H]+)
실시예 170
Figure 112004016462894-pct00050
(1)실시예 169의 화합물 100 mg, 1-히드록시벤조토리아졸 48 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 60 mg, 염화 메틸렌 1 ㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 2N 에틸아민-THF 용액 1 ㎖를 가하여 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축으로 얻어지는 잔사에 디에틸에테르를 가해서 무색 결정을 여과 채취했다.
(2) (1)에서 얻어진 화합물을 클로로포름-메탄올의 혼합 용매 2 ㎖에 녹이고, 4N 염산-아세트산 에틸 0.2 ㎖를 가한 후, 감압 농축했다. 잔사에 아세트산 에틸을 가해서 여과 채취함으로써 표제 화합물 75 mg을 얻었다.
MS 412([M+H]+)
실시예 171 내지 173
실시예 169의 화합물을 실시예 170과 같이 해서 대응 아민과 반응시킴으로써 표 18의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00051
실시예 NRbRc MS([M+H]+)
171* 아미노 384
172* 메틸아미노 398
173* 디메틸아미노 412
*: 1염산염
실시예 174 내지 178
참고예 11의 화합물을 실시예 1과 같이 대응 이소시아네이트와 반응시킴으로써 표 19의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00052
실시예 환 A MS([M+H]+)
174* 3,4-디플루오로페닐 331
175* 4-메톡시페닐 325
176* 3-트리플루오로메틸페닐 363
177* 3-클로로페닐 329
178* 3-메틸페닐 309
*: 1염산염
실시예 179
Figure 112004016462894-pct00053
실시예 57의 화합물 490 mg을 25% HBr-아세트산 용액 5 ㎖에 가하고, 70 ℃에서 15시간 가열 교반했다. 반응액을 냉각 후, 중탄산나트륨 수용액을 가해서 중화하고, 아세트산 에틸로 추출, 포화 식염수로 세정 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 분말로서 표제 화합물 237 mg을 얻었다.
MS 482([M+H]+)
실시예 180
Figure 112004016462894-pct00054
실시예 179의 화합물 200 mg에 25% HBr-아세트산 용액 2 ㎖를 가하고, 80 ℃에서 3일간 가열 교반했다. 반응액을 냉각 후, 중탄산나트륨 수용액을 가해서 알칼리성으로 만들고, 아세트산 에틸로 추출, 포화 식염수로 세정 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 하고, 무색 분말로서 표제 화합물 71 mg을 얻었다.
MS 376([M+H]+)
실시예 181 내지 183
실시예 55의 화합물을 이용하여, 실시예 179 및 실시예 180과 같이 해서 반응시킴으로써 표 20의 실시예 181 및 실시예 182의 화합물을 얻었다. 또한, 실시예 55와 같이 하여 이소부틸아미노기를 가지는 대응 화합물을 합성하고, 계속해서 실시예 180과 같이 해서 반응시킴으로써 실시예 183의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00055
실시예 R1 n R2 MS([M+H]+)
181 4-히드록시페닐 1 이소프로필아미노 419
182 수소 원자 0 이소프로필아미노 313
183 수소 원자 0 이소부틸아미노 327
실시예 184 및 185
실시예 70의 화합물 또는 실시예 105의 화합물을 이용하여, 실시예 179와 동일한 조건(HBr-아세트산 대신에 진한 염산을 사용했다)에서 반응시킴으로써 표 21의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00056
실시예 R2 MS([M+H]+)
184 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 369
185 trans-4-아미노시클로헥실아미노 368
실시예 186 내지 197
참고예 13의 화합물을 실시예 4와 같이 해서 아미노화하고, 그 다음에 실시예 1과 같이 대응 이소시네이트와 반응시켜, 필요에 따라 통상적인 방법에 따라 아세틸화함으로써 표 22의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00057
실시예 환 A R2 MS([M+H]+)
186 3-플루오로페닐 이소부틸아미노 327
187 3-플루오로페닐 이소프로필아미노 313
188 2,4-디플루오로페닐 이소프로필아미노 331
189 2-플루오로페닐 이소프로필아미노 313
190 2,4-디플루오로페닐 이소부틸아미노 345
191 3-메톡시페닐 이소프로필아미노 325
192 페닐 이소프로필아미노 295
193 2-플루오로페닐 trans-4-아세톡시시클로헥실아미노 411
194 3-플루오로페닐 trans-4-아세톡시시클로헥실아미노 411
195 2,4-디플루오로페닐 trans-4-아세톡시시클로헥실아미노 429
196 페닐 trans-4-아세톡시시클로헥실아미노 393
197 3-메톡시페닐 trans-4-아세톡시시클로헥실아미노 423
실시예 198
Figure 112004016462894-pct00058
참고예 13의 화합물 6.30 g을 실시예 4와 같이 해서 2,4-디메톡시벤질아민과 반응시킴으로써 화합물(1)을 얻었다. 그 다음에 화합물(1)을 실시예 1과 같이 처리함으로써 화합물(2) 744 mg을 얻었다.
MS 271([M+H]+)
실시예 199 내지 221
실시예 182, 실시예 192, 실시예 189, 실시예 187 또는 실시예 188의 화합물을, 참고예 1(6)과 같이 해서 대응 할라이드와 반응시켜 알킬화함으로써 표 23 및 24의 화합물을 얻었다. 또한, 실시예 211의 화합물은 아미노기를 t-부톡시카르보닐로 보호해서 반응시키고, 실시예 80과 같이 해서 탈보호함으로써 합성했다. 또한, 실시예 214의 화합물은 실시예 213의 화합물을 실시예 81과 같이 해서 메톡시메틸기를 이탈시켜 합성했다.
Figure 112004016462894-pct00059
실시예 n R1 MS([M+H]+)
199* 0 메틸 327
200 0 3-히드록시프로필 371
201 0 부틸 369
202* 0 2-메톡시에틸 371
203* 0 카르바모일메틸 370
204 0 에틸 341
205* 0 이소프로필 355
206* 1 시클로부틸 381
207* 0 이소부틸 369
208* 0 시아노메틸 352
209* 0 이소펜틸 383
210* 1 시클로프로필 367
211** 0 3-아미노프로필 370
212* 0 프로필 355
213 0 2-메톡시메톡시에틸 401
214* 0 2-히드록시에틸 357
215* 0 1-카르바모일에틸 384
*: 1염산염; **: 2염산염
Figure 112004016462894-pct00060
실시예 환 A R1 MS([M+H]+)
216 페닐 에틸 323
217 2-플루오로페닐 에틸 341
218 3-플루오로페닐 에틸 341
219* 2,4-디플루오로페닐 에틸 359
220 페닐 메톡시메틸 339
221 2,4-디플루오로페닐 메톡시메틸 375
*: 1염산염
실시예 222 내지 225
실시예 192와 같이 해서 얻을 수 있는 대응 원료 화합물을, 참고예 1(6)과 같이 해서 대응 할라이드와 반응시켜 알킬화함으로써 표 25의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00061
실시예 환 A R1 MS([M+H]+)
222 3-플루오로페닐 에틸 397
223 2,4-디플루오로페닐 에틸 415
224 3-메톡시페닐 에틸 409
225 2,4-디플루오로페닐 메톡시메틸 431
실시예 226
Figure 112004016462894-pct00062
실시예 182의 화합물을, 참고예 1(6)과 같이 해서 대응 할라이드와 반응시켜 알킬화함으로써 화합물(1)을 합성했다. 화합물(1) 226 mg, 1N NaOH 수용액 1.1 ㎖, 에탄올 1.1 ㎖의 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 1N 염산으로 중화하고, 석출된 결정을 여과 채취함으로써 대응하는 카르복실산 184 mg을 얻었다. 이 중의 148 mg을 실시예 170과 같이 해서 메틸아민과 반응시킴으로써 화합물(2) 96 mg을 얻었다.
MS 384([M+H]+)
실시예 227
Figure 112004016462894-pct00063
실시예 226(1)의 화합물을, 실시예 226(2)와 같이 해서 에틸아민과 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
MS 398([M+H]+)
실시예 228, 실시예 229
참고예 1(5)의 화합물을 참고예 1(6)과 같이 해서 대응 화합물과 반응시키고, 계속해서 실시예 5 및 실시예 13과 같이 처리함으로써 표 26의 화합물을 얻었다. 또한, 실시예 229의 화합물은 4-메톡시벤질 대신에 2,4-디메톡시벤질을 이용하고, 진한 염산/THF(70 ℃)로 탈보호함으로써 합성했다.
Figure 112004016462894-pct00064
실시예 n R1 MS([M+H]+)
228 1 2-플루오로페닐 379
229 0 이소프로필 313
*: 1염산염
실시예 230
Figure 112004016462894-pct00065
참고예 9의 화합물 1.5 g을, 실시예 229와 같이 2,4-디메톡시벤질아민과 반응시키고 탈보호함으로써 화합물(1) 707 mg을 얻었다. 이 화합물(1) 707 mg을 THF 7 ㎖에 녹이고, Boc2O 410 mg을 가해서 실온에서 30분간 교반했다. 감압 농축 후, 디에틸에테르를 가해서 여과 채취함으로써, 화합물(2) 770 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
MS 454([M+H]+)
실시예 231 내지 242
실시예 13, 실시예 228 내지 230의 화합물을 이용하고, 실시예 14와 같이 산 할라이드와 반응시켜, 필요에 따라 실시예 80과 같이 t-부톡시카르보닐을 이탈시킴으로써 표 27의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00066
실시예 n R1 R2 MS([M+H]+)
231 1 2-시아노페닐 아세틸아미노 428
232 1 2-시아노페닐 2-피리딜카르보닐아미노 491
233 1 2-플루오로페닐 아세틸아미노 421
234 1 2-플루오로페닐 프로피오닐아미노 435
235 1 2-플루오로페닐 이소부틸아미노 449
236 1 2-플루오로페닐 메톡시카르보닐아세틸아미노 479
237 1 2-플루오로페닐 3-메톡시프로피오닐아미노 465
238 1 2-플루오로페닐 시클로프로필카르보닐아미노 447
239* 0 이소프로필 시클로프로필카르보닐아미노 381
240* 0 이소프로필 시클로펜틸카르보닐아미노 409
241** 0 4-피페리딜 이소부티릴아미노 424
242** 0 4-피페리딜 시클로프로필카르보닐아미노 422
*: 1염산염; **: 2염산염
실시예 243
Figure 112004016462894-pct00067
cis-4-(메톡시메톡시)시클로헥산카르복실산 4.5 g을 아세토니트릴 45 ㎖에 녹이고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 3.73 g을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 실시예 229의 화합물 4.07 g 및 아세토니트릴 45 ㎖를 가하고, 4일간 가열 환류했다. 반응액에 물 및 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물에 메탄올 50 ㎖를 가해서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아미드체를 얻었다. 본 화합물을 실시예 81과 같이 처리함으로써 표기 화합물 5.26 g을 얻었다.
MS 439([M+H]+)
실시예 244 내지 263
실시예 228 내지 230의 화합물을 이용하고, 실시예 243과 같이 대응 카르복실산과 반응시켜, 필요에 따라 실시예 80과 같이 t-부톡시카르보닐을 이탈시킴으로써 표 28 및 29의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00068
실시예 R2 MS([M+H]+)
244 (아세틸아미노)아세틸아미노 478
245** (S)-2-아미노-프로피오닐아미노 450
246** (S)-2-메틸아미노-프로피오닐아미노 464
247** (S)-2-아미노-3-메톡시-프로피오닐아미노 480
248** 3-아미노-프로피오닐아미노 450
249** (S)-2-피롤리디닐카르보닐아미노 476
250** cis-4-아미노-시클로헥실카르보닐아미노 504
251** 4-피페리딜카르보닐아미노 490
252 3-아세틸아미노-프로피오닐아미노 492
253 (1-아세틸-4-피페리딜)카르보닐아미노 532
**: 2염산염
Figure 112004016462894-pct00069
실시예 n R1 R2 MS([M+H]+)
254 1 2-플루오로페닐 (S)-5-옥소피롤리딘-2-일카르보닐아미노 490
255* 1 2-플루오로페닐 cis-4-히드록시-시클로헥실카르보닐아미노 505
256 1 2-플루오로페닐 cis-4-아세틸아미노-시클로헥실카르보닐아미노 546
257 1 2-플루오로페닐 (S)-1-아세틸피롤리딘-2-일카르보닐아미노 518
258** 1 2-플루오로페닐 trans-4-아미노-시클로헥실카르보닐아미노 504
259* 1 2-플루오로페닐 trans-4-히드록시-시클로헥실카르보닐아미노 505
260* 0 이소프로필 (S)-5-옥소피롤리딘-2-일카르보닐아미노 424
261** 0 이소프로필 cis-4-아미노-시클로헥실카르보닐아미노 438
262** 0 4-피페리딜 trans-4-히드록시-시클로헥실카르보닐아미노 480
263** 0 4-피페리딜 cis-4-히드록시-시클로헥실카르보닐아미노 480
*: 1염산염; **: 2염산염
실시예 264 내지 267
참고예 14 및 참고예 15의 화합물을 이용하고, 실시예 1과 같이 해서 대응 이소시아네이트와 반응시키고, 계속해서 실시예 243과 같이 해서 대응 카르복실산과 반응시킴으로써 표 30의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00070
실시예 환 A R1 MS([M+H]+)
264* 3-클로로페닐 이소프로필 455
265* 3-메틸페닐 이소프로필 435
266* 3-클로로페닐 에틸 441
267* 3-메틸페닐 에틸 421
*: 1염산염
실시예 268
Figure 112004016462894-pct00071
cis-4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 540 mg 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 396 mg을 아세토니트릴 5 ㎖에 녹이고, 실온에서 1시간 교반했다. 그 다음에 이 반응액에 실시예 198의 화합물 200 mg 및 아세토니트릴 5 ㎖를 가하고, 2일간 가열 환류했다. 반응액에 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 메탄올 5 ㎖에 녹이고, 탄산 칼륨 102 mg을 가했다. 클로로포름으로 희석시키고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 무색 분말로서 화합물(1) 255 mg을 얻었다.
MS 496([M+H]+)
화합물(1) 50 mg을 메탄올과 클로로포름의 혼합 용매에 녹이고, 4N 염산-아세트산 에틸 용액 0.5 ㎖를 가하여 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 황색 분말로서 화합물(2) 46 mg을 얻었다.
MS 396([M+H]+)
실시예 269
Figure 112004016462894-pct00072
실시예 268의 화합물(1) 100 mg을 염화 메틸렌 5 ㎖에 녹이고, 이것에 디에틸아조디카르복실레이트(40% 톨루엔 용액) 132 mg, 트리페닐포스핀 79 mg 및 (4-히드록시메틸시클로헥실)카르바민산 t-부틸 55 mg을 가하고, 실온에서 21시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 메탄올 1 ㎖에 녹이고, 4N 염산-디옥산 1 ㎖를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 농축시켜 황색 분말로서 표기 화합물 118 mg을 얻었다.
MS 507([M+H]+)
실시예 270
Figure 112004016462894-pct00073
참고예 7(1)의 화합물을, 실시예 17과 같이 해서 벤질아민과 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
MS 362([M+H]+)
실시예 271 내지 336
참고예 5(4)의 화합물을, 실시예 2 또는 참고예 1(6)과 같이 반응시키고, 참고예 6(2)과 같이 해서 3-클로로과벤조산으로 산화시키고, 계속해서 실시예 17과 같이 해서 대응 아민과 반응시키고, 다시 필요에 따라 실시예 80 또는 실시예 81과 같이 t-부톡시카르보닐 또는 메톡시메틸을 이탈시킴으로써 표 31 내지 35의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00074
실시예 R2 MS([M+H]+)
271 벤질아미노 477
272 2-메톡시에틸아미노 445
273 시클로프로필아미노 427
274 부틸아미노 443
275 이소프로필아미노 429
276 에틸아미노 415
277 시클로프로필메틸아미노 441
278 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 485
279 (S)-1-히드록시메틸-에틸아미노 445
280 (S)-1-히드록시메틸-프로필아미노 459
Figure 112004016462894-pct00075
실시예 R2 MS([M+H]+)
281 (S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필아미노 473
282 (R)-1-히드록시메틸에틸아미노 445
283* 1-메틸-4-피페리딜아미노 484
284 1-벤질-4-피페리딜아미노 560
285 1-에톡시카르보닐-4-피페리딜아미노 542
286 1-히드록시메틸-시클로펜틸아미노 485
287 1-t-부톡시카르보닐-4-피페리딜아미노 570
288** 4-피페리딜아미노 470
289 4-메톡시벤질아미노 507
290** trans-4-아미노시클로헥실아미노 484
*: 1염산염; **: 2염산염
Figure 112004016462894-pct00076
실시예 n R1 R2 MS([M+H]+)
291 1 2-플루오로페닐 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 478
292 1 2-메톡시페닐 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 490
293** 1 4-피페리딜 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 467
294** 1 4-피페리딜 이소프로필아미노 411
295 1 2-플루오로페닐 이소부틸아미노 436
296** 1 4-피페리딜 이소부틸아미노 425
297** 1 2-플루오로페닐 4-피페리딜아미노 463
298* 0 메틸 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 384
299** 0 메틸 trans-4-아미노시클로헥실아미노 383
300* 0 에틸 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 398
301* 0 에틸 이소부틸아미노 356
302* 0 이소프로필 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 412
303** 0 이소프로필 trans-4-아미노시클로헥실아미노 411
304** 0 에틸 trans-4-아미노시클로헥실아미노 397
305* 1 cis-4-히드록시시클로헥실 이소프로필아미노 426
*: 1염산염; **: 2염산염
Figure 112004016462894-pct00077
실시예 n R1 R2 MS([M+H]+)
306* 1 cis-4-히드록시시클로헥실 이소부틸아미노 440
307* 1 trans-4-히드록시시클로헥실 이소프로필아미노 426
308* 1 trans-4-히드록시시클로헥실 이소부틸아미노 440
309** 1 cis-4-아미노시클로헥실 이소프로필아미노 425
310** 1 cis-4-아미노시클로헥실 이소부틸아미노 439
311** 1 cis-4-아미노시클로헥실 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 481
312* 0 에틸 trans-4-아세틸아미노-시클로헥실아미노 439
313* 0 이소프로필 trans-4-아세틸아미노-시클로헥실아미노 453
314*** 1 cis-4-아미노시클로헥실 trans-4-아미노시클로헥실아미노 480
315** 1 trans-4-아미노시클로헥실 이소프로필아미노 425
316** 1 trans-4-아미노시클로헥실 이소부틸아미노 439
317** 1 trans-4-아미노시클로헥실 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 481
318*** 1 trans-4-아미노시클로헥실 trans-4-아미노시클로헥실아미노 480
319* 1 cis-4-히드록시시클로헥실 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 482
320* 0 이소부틸 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 426
*: 1염산염; **: 2염산염; ***: 3염산염
Figure 112004016462894-pct00078
실시예 n R1 R2 MS([M+H]+)
321* 0 프로필 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 412
322* 0 부틸 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 426
323* 0 시아노메틸 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 409
324* 0 2-메톡시에틸 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 428
325* 0 3-히드록시프로필 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 428
326* 1 시클로프로필 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 424
327* 1 시클로부틸 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 438
328* 0 에틸 4-테트라히드로피라닐아미노 384
329* 0 에틸 (S)-1-히드록시메틸에틸아미노 358
330* 0 에틸 2-히드록시-1,1-디메틸에틸아미노 372
331* 0 에틸 1-히드록시메틸-시클로펜틸아미노 398
332* 0 에틸 3-메톡시프로필아미노 372
333 0 이소프로필 2-히드록시-1,1-디메틸에틸아미노 386
334 0 이소프로필 1-히드록시메틸-시클로펜틸아미노 412
335 0 에틸 cis-4-히드록시시클로헥실아미노 398
336 0 이소프로필 cis-4-히드록시시클로헥실아미노 412
*: 1염산염
실시예 337 내지 343
참고예 16의 화합물을, 실시예 1과 같이 해서 대응 이소시아네이트와 반응시켜, 참고예 6(2)와 같이 해서 3-클로로과벤조산으로 산화시키고, 계속해서 실시예 17과 같이 해서 대응 아민과 반응시킴으로써 표 36의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00079
실시예 환 A MS([M+H]+)
337* 3-플루오로페닐 412
338* 3-메틸페닐 408
339* 페닐 394
340* 3-클로로페닐 428
341* 4-클로로페닐 428
342* 2,4-디플루오로페닐 430
343* 3-메톡시페닐 424
*: 1염산염
실시예 344 내지 349
참고예 17(3)의 화합물을, 실시예 1과 같이 해서 대응 이소시아네이트와 반응시킴으로써 표 37의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00080
실시예 환 A MS([M+H]+)
344* 3-클로로페닐 414
345* 3-메틸페닐 394
346* 3-트리플루오로메틸페닐 448
347* 4-클로로페닐 414
348* 페닐 380
349* 3-플루오로페닐 398
*: 1염산염
실시예 350
Figure 112004016462894-pct00081
(1) 참고예 5(3)의 화합물 52.0 g의 디에틸에테르 300 ㎖ 용액에 4-플루오로페닐이소시아네이트 30.2 g의 디에틸에테르 100 ㎖ 용액을 빙냉하 적가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압 농축 후, 디이소프로필에테르를 가해서 여과 채취하고, 화합물(1) 75.0 g을 무색 결정으로서 얻었다.
(2) 화합물(1) 30.0 g을 클로로포름에 용해하고, 빙냉하, 3-클로로과벤조산 46.4 g을 가하여 실온에서 2시간 교반했다. 감압 농축 후, 디에틸에테르를 가해서 여과 채취하고, 화합물(2) 30.8 g을 무색 결정으로서 얻었다.
(3) 화합물(2) 20.0 g과 대응 원료 화합물을 실시예 17과 같이 처리함으로써 얻어진 화합물에 진한 염산 100 ㎖를 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 2N 수산화 나트륨 수용액을 가해서 중화하고, 아세트산 에틸을 가해서 교반한 후, 석출된 결정을 여과 채취하여 표기 화합물 12.4 g을 무색 결정으로서 얻었다.
MS 314([M+H]+)
실시예 351 내지 354
참고예 5(3)의 화합물과 대응 원료 화합물을, 실시예 350과 같이 해서 처리함으로써, 표 38의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00082
실시예 환 A R2 MS([M+H]+)
351 4-플루오로페닐 trans-4-히드록시시클로헥실아미노 370
352* 4-플루오로페닐 이소부틸아미노 328
353 2,4-디플루오로페닐 이소프로필아미노 332
354 페닐 이소프로필아미노 296
*: 1염산염
실시예 355 내지 367
실시예 350, 실시예 353 또는 실시예 354의 화합물 또는 실시예 350과 같이 해서 제조된 화합물을 이용하여, 참고예 1(6)과 같이 해서 처리함으로써 표 39의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00083
실시예 환 A R1 MS([M+H]+)
355* 4-플루오로페닐 메틸 328
356* 4-플루오로페닐 에틸 342
357* 4-플루오로페닐 메톡시메틸 358
358 2,4-디플루오로페닐 에틸 360
359 페닐 에틸 324
360 4-클로로페닐 에틸 358
361 3-플루오로페닐 에틸 342
362 3-메톡시페닐 에틸 354
363 2,4-디플루오로페닐 메톡시메틸 376
364 페닐 메톡시메틸 340
365 4-클로로페닐 메톡시메틸 374
366* 4-플루오로페닐 2-메톡시에틸 372
367* 4-플루오로페닐 시아노메틸 353
*: 1염산염
실시예 368 내지 382
참고예 5(4)의 화합물을, 실시예 2 또는 참고예 1(6)과 같이 반응시키고, 참고예 6(2)과 같이 해서 3-클로로과벤조산으로 산화시키고, 계속해서 실시예 17과 같이 해서 대응 아민과 반응시키고, 다시 필요에 따라 실시예 80과 같이 t-부톡시카르보닐을 이탈시킴으로써 표 40의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00084
실시예 R1 R2 MS([M+H]+)
368* 에틸 cis-4-히드록시메틸시클로헥실아미노 412
369* 에틸 trans-4-히드록시메틸시클로헥실아미노 412
370* 에틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로필아미노 386
371* 이소프로필 cis-4-히드록시메틸시클로헥실아미노 426
372* 이소프로필 trans-4-히드록시메틸시클로헥실아미노 426
373* 이소프로필 3-히드록시-2,2-디메틸프로필아미노 400
374* 이소프로필 (S)-2-히드록시프로필아미노 372
375* 이소프로필 (R)-2-히드록시프로필아미노 372
376* 이소프로필 1-히드록시시클로헥실메틸아미노 426
377** 이소프로필 2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸에틸아미노 402
378** 이소프로필 4-피페리딜 397
379** 이소프로필 (S)-1-(2-피리딜)에틸아미노 419
380* 이소프로필 (1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸아미노 398
381* 에틸 (1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸아미노 384
382* 에틸 trans-4-카르바모일시클로헥실아미노 425
*: 1염산염; **: 2염산염
실시예 383 내지 386
실시예 303 또는 304의 화합물을, 통상적인 방법에 따라 메탄술포닐화 및 메톡시카르보닐화함으로써 표 41에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00085
실시예 R1 R2 MS([M+H]+)
383* 이소프로필 trans-4-메탄술포닐아미노시클로헥실아미노 489
384* 이소프로필 trans-4-메톡시카르보닐아미노시클로헥실아미노 469
385* 에틸 trans-4-메탄술포닐아미노시클로헥실아미노 475
386* 에틸 trans-4-메톡시카르보닐아미노시클로헥실아미노 455
*: 1염산염
실시예 387
Figure 112004016462894-pct00086
실시예 1의 화합물 100 mg, 4-아세틸페닐보론산 129 mg, 아세트산 구리(II) 72 mg, 트리에틸아민 220 ㎕를 염화 메틸렌 10 ㎖에 현탁하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액에 28% 암모니아수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하고, 잔사에 에테르를 가하여 석출하는 결정을 여과 채취함으로써 표기 화합물 92 mg을 얻었다. 융점 206 ℃(분해)
실시예 388 내지 389
실시예 1의 화합물과 대응 원료 화합물을, 실시예 387과 같이 반응시킴으로써 표 42의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00087
실시예 R1 융점( ℃)
388 4-피리딜 189
389 3-티에닐 193-195
실시예 390
Figure 112004016462894-pct00088
실시예 13의 화합물 50 mg의 THF 용액에 이소시안산 에틸 12 ㎕를 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물 19 mg을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 209-210 ℃
실시예 391 내지 394
실시예 16 및 실시예 16와 같이 제조된 화합물을, 통상적인 방법에 의해 가수분해하고, 이어서 아미드화하거나, 또는 통상적인 방법에 의해 환원하고, 이어서 메실화한 후, 디메틸아미노화함으로써 표 43의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00089
실시예 R1 R2 융점( ℃)
391 2-시아노벤질 카르복시 135(분해)
392 2-시아노벤질 카르바모일 209-210(분해)
393 2-플루오로벤질 히드록시메틸 157-158(분해)
394 2-플루오로벤질 디메틸아미노메틸 231-236(분해)
실시예 395 내지 398
대응 원료 화합물을, 실시예 368과 같이 반응시킴으로써 표 44의 화합물을 얻었다.
Figure 112004016462894-pct00090
실시예 R1 R2 MS([M+H]+)
395* 에틸 trans-4-히드록시시클로헥실메틸아미노 412
396* 이소프로필 trans-4-히드록시시클로헥실메틸아미노 426
397* 에틸 cis-4-히드록시시클로헥실메틸아미노 412
398* 이소프로필 cis-4-히드록시시클로헥실메틸아미노 426
*: 1염산염
상기 실시예, 본 명세서에 기재의 제조 방법 및 유기 합성 화학의 분야에 있어서 통상 이용하는 합성 방법에 준해서, 이하의 표 45 내지 51에 기재된 각 치환기를 각각 조합시켜 이루어지는 각 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112004016462894-pct00091
Figure 112004016462894-pct00092
Figure 112004016462894-pct00093
Figure 112004016462894-pct00094
Figure 112004016462894-pct00095
Figure 112004016462894-pct00096
Figure 112004016462894-pct00097
참고예 1
Figure 112004016462894-pct00098
(1) 2-클로로이소니코틴산 22 g을 THF 440 ㎖에 현탁하고, 질소기류하, -70 ℃이하로 냉각하고, 1.14M 메틸리튬-에테르용액 245 ㎖를 적가했다. 동일한 온도에서 1시간 교반 후, 1시간에 걸쳐서 0 ℃까지 승온시키고, 다시 동일한 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 물 500 ㎖를 가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 활성탄을 가하고, 여과 후, 감압 농축하여 4-아세틸-2-클로로피리딘 19.5 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점:36 ℃.
(2) (1)에서 얻어진 화합물 55.1 g, 히드록실아민염산염 49.2 g, 아세트산 나트륨 58.1 g을 에탄올 550 ㎖에 현탁시키고, 1시간 가열 환류했다. 실온까지 방냉 후, 에탄올을 감압 증류 제거하고, 석출된 결정을 여과 채취해서 물로 세정했다. 60 ℃에서 하룻밤 통풍건조시켜 1-(2-클로로피리딘-4-일)에탄온옥심 55 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점:143 ℃.
(3) (2)에서 얻어진 화합물 105 g과 토실클로라이드 123 g을 염화 메틸렌에 현탁시키고, 빙냉하에서 트리에틸아민 94 ㎖를 적가 후, 실온으로 승온해서 4시간 교반했다. 반응액에 물 500 ㎖를 가하고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하고, 얻어진 결 정을 여과 채취해서 이소프로필에테르로 세정하여 1-(2-클로로피리딘-4-일)에탄온옥심토실레이트 192 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점:153 ℃.
(4) 질소기류하, 실온에서 무수 에탄올 220 ㎖에 금속 나트륨 3.11 g을 가하고, 교반 용해했다. 이것을 빙냉하고, (3)에서 얻어진 화합물 40 g을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 무수 에테르 220 ㎖를 가하고, 불용물을 제거했다. 여과액에 수냉하에서 4N 염산/디옥산 용액 62 ㎖를 가해서 15분간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물을 물에 녹이고, 탄산 칼륨을 가하여 알칼리로 만들었다. 이것을 아세트산 에틸로 수회 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물에 헥산 100 ㎖를 가하고, 적색 불용물을 여과로 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 다시 헥산을 가하여 불용물을 세라이트 여과로 제거했다. 감압 농축하고, 진공 펌프로 건조 후, 2-(2-클로로피리딘-4-일)-2,2-디에톡시에틸아민 26.9 g을 적색 유상물로서 얻었다.
(5) (4)에서 얻어진 화합물 20 g을 THF 50 ㎖에 녹인 용액을 수냉하고, 4-플루오로페닐이소시아네이트 11.2 g을 적가했다. 적가 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 진한 염산 30 ㎖를 가해서 실온에서 철야 교반했다. 빙냉시킨 2N NaOH 수용액 180 ㎖에 반응액을 가해서 중화하고, 석출된 결정을 여과 채취 후, 물 및 에테르로 세정했다. 60 ℃에서 통풍건조하고, 5-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(4-플루오로페닐)-4-이미다졸린-2-온 22.3 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점:270 ℃.
(6) (5)에서 얻어진 화합물 10 g을 DMF 50 ㎖에 현탁하고, 빙냉하, 63% 수소 화 나트륨 1.46 g을 가한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 다시 빙냉하고, 2-시아노벤질브로마이드 7.44 g을 가한 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 빙냉수 250 ㎖에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하여 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 4-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-시아노벤질)-4-이미다졸린-2-온 11.4 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점:109 ℃
참고예 2
Figure 112004016462894-pct00099
4-아세틸피리딘(시판품)을 원료 화합물로서, 참고예 1(2) 내지 (4)와 동일한 처리를 행함으로써, 2,2-디에톡시-2-피리딘-4-일에틸아민을 갈색 유상물로서 얻었다.
참고예 3
Figure 112004016462894-pct00100
(1) 3,3-디메톡시-2-부탄온 100 g, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 99.2 g의 혼합물을, 100 ℃에서 42시간 교반했다. 반응액을 냉각 후, 감압 농축해서 1-디메틸아미노-4,4-디메톡시-1-펜텐-3-온 141 g을 얻었다.
(2) (1)에서 얻어진 화합물 141 g을 메탄올 800 ㎖에 용해하고, 티오 요소 114 g, 28% 나트륨메톡시드-메탄올 292 g을 가한 후, 70 ℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 요오드화 메틸 215 g을 적가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 농축 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 세정, 건조, 농축해서 4-(1,1-디메톡시에틸)-2-메틸술파닐피리미딘 142 g을 얻었다.
(3) (2)에서 얻어진 화합물 142 g을 아세톤 570 ㎖에 용해하고, 빙냉하, 6M 염산 114 ㎖를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 물 450 ㎖를 가한 후, 용매를 증류 제거하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 세정, 건조, 농축해서 1-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)에탄온 107 g을 얻었다.
참고예 4
Figure 112004016462894-pct00101
(1) 4-클로로-2-메틸술파닐피리미딘 16.4 g, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 38 g, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 1.43 g, DMF 100 ㎖의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 냉각 후, 아세트산 에틸 300 ㎖, 불화 칼륨 17.8 g을 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 세라이트 여과한 후, 세정, 건조, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=20:1)에 의해 정제하고, 4-(1-에톡시비닐)-2-메틸술파닐피리미딘 18.9 g을 얻었다.
(2) (1)에서 얻어진 화합물 18.9 g을 아세톤 200 ㎖에 용해하고, 4M 염산 60 ㎖를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 가 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 세정, 건조, 농축해서, 1-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)에탄온 15.9 g을 얻었다.
참고예 5
Figure 112004016462894-pct00102
(1) 참고예 3(3) 또는 참고예 4(2)에서 얻어진 화합물 17.6 g을 메탄올 180 ㎖에 용해하고, 히드록실아민염산염 14.5 g, 아세트산 나트륨 17.2 g을 가하고, 30분간 가열 환류했다. 반응액을 냉각 후, 용매를 증류 제거하고, 물을 가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 세정, 건조, 농축 후, 잔사에 헥산을 가하고, 석출되는 결정을 여과 채취하고, 1-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)에탄온옥심 18.3 g을 얻었다. 융점:150-152 ℃.
(2) (1)에서 얻어진 화합물 89 g을 염화 메틸렌 1200 ㎖에 현탁하고, 트리에틸아민 81.2 ㎖, 토실클로라이드 102 g을 가해서 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 세정, 건조, 농축하고, 잔사에 디에틸에테르를 가하고, 석출되는 결정을 여과 채취해서 1-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)에탄온옥심토실레이트 159 g을 얻었다. 융점:141-142 ℃.
(3) 28% 나트륨메톡시드-메탄올 12.9 g의 메탄올 30 ㎖ 용액에, 빙냉하, (2)에서 얻어진 화합물 15 g의 THF 120 ㎖ 용액을 적가하고, 실온에서 철야 교반했다. 빙냉하, 4M 염산-디옥산 용액 100 ㎖를 가하고, 실온에서 4시간 교반한 후, 반응액 을 농축하고, 잔사를 탄산 칼륨 수용액에 가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 건조, 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제해서 2,2-디메톡시-2-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)에틸아민 8.14 g을 얻었다.
(4) (3)에서 얻어진 화합물 8 g의 THF 120 ㎖ 용액에, 빙냉하, 4-플루오로페닐이소시아네이트 4.78 g의 THF 30 ㎖ 용액을 적가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 빙냉하, 진한 염산 120 ㎖를 가한 후, 실온에서 철야 교반했다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 물, 에테르로 세정 후, 건조하고, 1-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-4-이미다졸린-2-온 7.35 g을 얻었다. 융점:260-261 ℃.
참고예 6
Figure 112004016462894-pct00103
(1) 참고예 5(4)에서 얻어진 화합물 2.6 g의 DMF 40 ㎖ 용액에, 실온에서 수소화 나트륨 327 mg을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 2-시아노벤질브로마이드 1.77 g을 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 수소화 나트륨 33 mg, 2-시아노벤질브로마이드 85 mg을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 세정, 건조, 농축하고, 디에틸에테르로 결정화해서 1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)- 4-이미다졸린-2-온 3.28 g을 얻었다. 융점:141-142 ℃.
(2) (1)에서 얻어진 화합물 3.27 g의 클로로포름 용액에, 실온에서 메타클로로퍼벤조산 2.03 g을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 수산화 칼슘 1.16 g을 가해서 실온에서 2시간 교반한 후, 세라이트 여과하여 여과액을 농축했다. 잔사를 아세트산 에틸로 결정화하고, 1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸술피닐피리미딘-4-일)-4-이미다졸린-2-온 2.39 g을 얻었다. 융점:133-136 ℃.
참고예 7
Figure 112004016462894-pct00104
(1) 참고예 5(4)에서 얻어진 화합물 1.47 g의 메탄올 150 ㎖ 용액에, 실온하, 옥손 1.79 g의 물 10 ㎖ 용액을 적가했다. 30분 후 및 2시간 후에 옥손 299 mg의 물 2 ㎖ 용액을 적가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과한 후, 농축하고, 중탄산나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 세정, 건조, 농축하고, 석출되는 결정을 아세트산 에틸-에테르(1:1)의 혼합 용매로 여과 채취하고, 1-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸술피닐피리미딘-4-일)-4-이미다졸린-2-온 1.03 g을 얻었다. 융점:208-211 ℃(분해).
(2) (1)에서 얻어진 화합물 930 mg을, 상기 참고예 6(1)과 같이 처리함으로 써, 1-(2-시아노벤질)-3-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸술피닐피리미딘-4-일)-4-이미다졸린-2-온 541 mg을 얻었다.
참고예 8
Figure 112004016462894-pct00105
참고예 1(4)에서 얻어진 화합물 1.0 g을 메탄올 10 ㎖에 녹이고, 2-플루오로벤즈알데히드 0.51 g을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 수소화 붕소 나트륨 155 mg을 가하고, 다시 실온에서 1시간 교반했다. 감압 농축 후, 잔류물에 물을 가해서 아세트산 에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=2:1)에 의해 정제하여 표기 화합물 1.45 g을 유상물로서 얻었다.
참고예 9
Figure 112004016462894-pct00106
참고예 1(4)에서 얻어진 화합물 5 g과 대응 원료 화합물을 참고예 8과 같이 처리함으로써 화합물(1) 8.47 g을 얻었다. 화합물(1) 3 g을 실시예 1과 같이 처리해서 환화하고, 계속해서 THF 20 ㎖에 용해하고, Boc2O 1.1 g을 가해서 실온에서 30분간 교반한 후, 감압 농축하고, 디이소프로필에테르를 가해서 여과 채취함으로써 화합물(2) 2.53 g을 얻었다.
참고예 10
Figure 112004016462894-pct00107
참고예 1(4)에서 얻어진 화합물 3.8 g, 요오드화 에틸 1.7 ㎖, 트리에틸아민 3.0 ㎖의 혼합물을 50 ℃에서 철야 교반했다. 2N NaOH 수용액으로 중화한 후 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)에 의해 정제하여 표기 화합물 1.9 g을 유상물로서 얻었다.
참고예 11
Figure 112004016462894-pct00108
참고예 1(4)에서 얻어진 화합물 5.0 g, 이소프로필 아민 35 ㎖, 아세트산 팔라듐 458 mg, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 1.28 g, 나트륨 t-부톡시드 3.0 g을 톨루엔 75 ㎖에 현탁하고, 질소기류하, 70 ℃에서 8시간 가열 교반했다. 감압 농축 후, 잔류물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여 표기 화합물 4.3 g을 유상물로서 얻었다.
참고예 12
Figure 112004016462894-pct00109
참고예 1(4)에서 얻어진 화합물 2.0 g, 아크릴산 t-부틸 0.82 ㎖, THF 10 ㎖의 혼합물을 가열 환류하, 4일간 교반했다. 반응액을 감압 농축함으로써 화합물(1) 3.1 g을 유상물로서 얻었다. 그 다음에 화합물(1)과 대응 원료 화합물을 실시예 4와 같이 처리함으로써 화합물(2) 2.12 g을 유상물로서 얻었다.
참고예 13
Figure 112004016462894-pct00110
참고예 1(4)에서 얻어진 화합물 5.0 g을 참고예 8과 같이 해서 2,4-디메톡시벤즈알데히드와 반응시킴으로써 표기 화합물 6.4 g을 얻었다.
참고예 14
Figure 112004016462894-pct00111
참고예 10의 화합물 1.39 g을 참고예 11과 같이 해서 2,4-디메톡시벤질아민과 반응시킴으로써 표기 화합물 1.58 g을 얻었다.
참고예 15
Figure 112004016462894-pct00112
참고예 1(4)의 화합물 10.0 g을 참고예 8과 같이 해서 대응 원료 화합물과 반응시키고, 이어서 참고예 11과 같이 해서 2,4-디메톡시벤질아민과 반응시킴으로써 표기 화합물 9.75 g을 얻었다.
참고예 16
Figure 112004016462894-pct00113
참고예 5(3)의 화합물 26.8 g과 대응 원료 화합물을 참고예 8과 같이 처리함으로써 표기 화합물 30.8 g을 얻었다.
참고예 17
Figure 112004016462894-pct00114
(1) 참고예 5(3)의 화합물 3.0 g을 염화 메틸렌 30 ㎖에 용해하고, 트리에틸 아민 3.65 ㎖를 가하고, 빙냉하, 벤질옥시카르보닐클로라이드 3.35 g을 적가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(1) 2.23 g을 무색 결정으로서 얻었다.
MS 364([M+H]+)
(2) 화합물(1) 4.2 g을 DMF 17 ㎖에 용해시키고, 빙냉하, 수소화 나트륨 528 mg을 가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 다시 반응액을 빙냉시키고, 요오드화 에틸 1.39 ㎖를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 추출액을 물, 포화 식염수로 세정시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 클로로포름 50 ㎖에 녹이고, 실온에서 m-클로로퍼벤조산 6.26 g을 가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반했다. 반응액에 수산화 칼슘 2.58 g을 가해서 교반 후, 불용물을 여과로 제거했다. 여과액을 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 화합물(2) 4.55 g을 무색 유상물로서 얻었다.
MS 423([M+H]+)
(3) 화합물(2) 2.19 g을 디옥산 30 ㎖에 녹이고, trans-4-(메톡시메톡시)시클로헥실아민 1.65 g과 N,N'-디이소프로필에틸아민 1.08 ㎖를 가하고, 100 ℃에서 14시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 갈색 유상물 2.0 g을 얻었다. 이것을 메탄올 40 ㎖에 녹이고, 10% 팔라듐-탄소 1 g을 가하고, 수소기압하(2.7기압), 2시간 접촉 환원을 행했다. 팔라듐을 여과로 제거하고, 감압 농축 후, 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(3) 1.04 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
MS 369([M+H]+)
실험예 1(약리시험)
마우스에서의 리포 다당류(LPS) 자극 TNF-α생산억제시험(생체내)
이 시험은 실험적으로 마우스에 있어서의 LPS 자극 후의 TNF-α생산에 대한 본 발명 화합물의 억제효과를 측정하는 방법이다.
Balb/cAnNCrj 마우스 (6-8주령, 메스, 일본 챨스리버로부터 입수)에 0.5% 메틸셀룰로오스 및 0.2% PEG-60 수첨 피마자기름(HC060, 닛코케미칼즈사에서 구입)으로 용해시킨 시험 화합물(10 mg/kg, p.o.)을 투여시키고, 30분간 후에 LPS(E. coli 0111:B4, Difco로부터 입수, 인산완충 생리식염액으로 최종 농도 1㎎/kg에 맞춰서 0.4 ㎖/head, i.p.)를 투여했다. 90분 후에 마우스를 디에틸에테르 마취하에서 복부정맥으로부터 채혈했다. 채취한 혈액은 3000 g로 원심 후, 혈청을 회수했다. 혈청 중의 TNF-α는 DuoSet mouse TNF-α ELISA kit(genzymeTECHNE)로 측정을 행했다.
이상의 결과, 표 52와 같이, 본 발명의 하기 실시예 화합물은 TNF-α의 생산을 의미있게 억제했다.
실시예 TNF-α억제율
182 64%
202 57%
239 69%
296 52%
300 57%
본 발명에 의해, 뛰어난 p38 MAP 키나아제 저해작용을 가지고, 의약으로서 유용한 신규 4-이미다졸린-2-온 화합물을 제공할 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007015099410-pct00127
    [상기 식중, 환 B는 벤젠환 또는 티오펜환을 나타내고, 상기 벤젠환 및 티오펜환은
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 니트로,
    (3) 할로겐 원자, 히드록실기 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (4) 히드록실기 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (5) (a) C1∼C6 알콕시, 아미노 및 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및 (b) C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (6) C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (7) 시아노
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있고,
    W는, 단결합, 또는 C1∼C4 알킬렌을 의미하고,
    Q1은, 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 의미하고,
    n은, 0, 1, 2, 3 또는 4을 의미하고,
    R1은,
    (1) 수소원자,
    (2) 하기 (a)∼(j)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (a) C2∼C7 알키닐,
    (b) 시아노,
    (c) C1∼C6 알콕시,
    (d) 히드록실기,
    (e) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (f) 카르복시,
    (g) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (h) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (i) 페닐 및
    (j) 나프틸,
    (3) 하기 (a)∼(f)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (a) 히드록실기,
    (b) 1∼3개의 C1∼C6 알콕시로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (c) 다음 (i)∼(v)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노:
    (i) C1∼C6 알킬,
    (ii) C2∼C7 알카노일,
    (iii) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (iv) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (v) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (d) 카르복시,
    (e) 히드록실기, C1∼C6 알콕시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및
    (f) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (4) 하기 (a)∼(r)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 니트로,
    (c) 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노, 카르복시, 및 페닐술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (d) C2∼C7 알케닐,
    (e) 시아노,
    (f) 히드록실기,
    (g) 할로겐 원자, 카르복시, C1∼C6 알콕시-카르보닐, 카르바모일, 페닐 및 모르폴리닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (h) 하기 (i)∼(iv)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노:
    (i) C1∼C6 알킬,
    (ii) C2∼C7 알카노일,
    (iii) C1∼C6 알킬 및 C3∼C8 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (iv) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (i) C2∼C7 알카노일,
    (j) 카르복시,
    (k) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (l) 하기 (i) 및 (ii)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일:
    (i) 1∼3개의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및
    (ii) C3∼C8시클로알킬,
    (m) C1∼C6 알킬-티오,
    (n) C1∼C6 알킬-술피닐,
    (o) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (p) 페닐,
    (q) 테트라졸릴 및
    (r) C1∼C6 알킬 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기로 치환된 카르보닐, 또는
    (5) 하기 (a)∼(l)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 니트로,
    (c) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일 및 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (d) 시아노,
    (e) 히드록실기,
    (f) 아미노,
    (g) C2∼C7 알카노일,
    (h) 카르복시,
    (i) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (j) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (k) C1∼C6 알킬-술포닐 및
    (l) 페닐
    을 나타내고,
    Z1, Z3 및 Z4는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 CH 또는 N를 나타내되, Z1, Z3 및 Z4 중 3개가 N이 되지는 않으며,
    G2는 수소 원자, -NR3R4, -OR5, -SR5, -COR6, -CHR7R8 또는 피페리딜을 나타내고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로,
    (A) 수소원자,
    (B) 하기 (1)∼(7)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (5) 하기 (a)∼(g)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (a) 히드록실기,
    (b) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 아미노,
    (c) C2∼C7 알카노일-아미노,
    (d) C1∼C6 알킬술포닐아미노,
    (e) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (f) 카르복시 및
    (g) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (6) 하기 (a)∼(f)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1∼C6 알콕시,
    (c) C1∼C6 알킬 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (e) 카르바모일 및
    (f) 모르폴리닐카르보닐 및
    (7) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기:
    (a) 1∼3개의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (b) 히드록실기,
    (c) 아미노,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐 및
    (e) 카르바모일,
    (C) C2∼C7 알케닐,
    (D) 하기 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C2∼C7 알카노일:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬 및 C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노 및
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (E) 하기 (1)∼(3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일:
    (1) C1∼C6 알킬,
    (2) C3∼C8시클로알킬 및
    (3) 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기,
    (F) 하기 (1)∼(9)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8시클로알킬:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (3) 히드록실기,
    (4) C1∼C6 알콕시,
    (5) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일, C1∼C6 알콕시-카르보닐 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (6) 카르복시,
    (7) C2∼C7 알카노일-옥시,
    (8) C1∼C6 알콕시-카르보닐 및
    (9) 하기 (a)∼(c)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일:
    (a) C1∼C6 알킬,
    (b) C3∼C8 시클로알킬 및
    (c) 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기,
    (G) 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기:
    (1) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (a) 페닐,
    (b) 히드록실기,
    (c) C1∼C6 알콕시,
    (d) 아미노 및
    (e) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (2) 카르복시,
    (3) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (4) C2∼C7 알카노일,
    (5) C1∼C6 알킬-술포닐 및
    (6) 옥소,
    (H) 하기 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬로 치환된 카르보닐:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬 및 C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노 및
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    또는
    (I) 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기로 치환된 카르보닐:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) C1∼C6 알킬,
    (3) 히드록실기,
    (4) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 아미노,
    (5) C2∼C7 알카노일 및
    (6) 옥소,
    를 나타내고,
    R5은, C1∼C6 알킬을 의미하고,
    R6은, 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 또는 아미노를 의미하고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소원자, 히드록실기, 또는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 아미노를 의미한다]
  2. 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112006033341947-pct00122
    [식 중, 환 A는, 벤젠환 또는 티오펜환을 나타내고, 상기 벤젠환 및 티오펜환은,
    (A) 할로겐 원자,
    (B) 니트로,
    (C) 하기 (1)∼(3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 히드록실기 및
    (3) 아미노,
    (D) 하기 (1) 및 (2)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시:
    (1) 히드록실기 및
    (2) 아미노,
    (E) 하기 (1) 및 (2)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노:
    (1) C1∼C6 알콕시, 아미노 및 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및
    (2) C2∼C7 알카노일,
    (F) C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (G) 시아노,
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있고,
    W는 단결합, 또는 C1~C4 알킬렌을 의미하고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 의미하고,
    R1은
    (A) 수소원자,
    (B) 하기 (1)∼(10)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (1) C2∼C7 알키닐,
    (2) 시아노,
    (3) C1∼C6 알콕시,
    (4) 히드록실기,
    (5) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (6) 카르복시,
    (7) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (8) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (9) 페닐 및
    (10) 나프틸,
    (C) 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (1) 히드록실기,
    (2) 1∼3개의 C1∼C6 알콕시로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (3) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노:
    (a) C1∼C6 알킬,
    (b) C2∼C7 알카노일,
    (c) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (d) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (e) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (4) 카르복시,
    (5) 히드록실기, C1∼C6 알콕시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬, 및
    (6) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (D) 하기 (1)∼(18)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 니트로,
    (3) 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노, 카르복시 및 페닐술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (4) C2∼C7 알케닐,
    (5) 시아노,
    (6) 히드록실기,
    (7) 하기 (a)∼(f)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 카르복시,
    (c) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (d) 카르바모일,
    (e) 페닐 및
    (f) 모르폴리닐카르보닐,
    (8) 하기 (a)∼(d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노:
    (a) C1∼C6 알킬,
    (b) C2∼C7 알카노일,
    (c) C1∼C6 알킬 및 C3∼C8 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (d) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (9) C2∼C7 알카노일,
    (10) 카르복시,
    (11) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (12) 하기 (a) 및 (b)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일:
    (a) 1∼3개의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및
    (b) C3∼C8 시클로알킬,
    (13) C1∼C6 알킬-티오,
    (14) C1∼C6 알킬-술피닐,
    (15) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (16) 페닐,
    (17) 테트라졸릴 및
    (18) C1∼C6 알킬 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기로 치환된 카르보닐,
    또는
    (E) 하기 (a)∼(l)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 니트로,
    (c) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일 및 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (d) 시아노,
    (e) 히드록실기,
    (f) 아미노,
    (g) C2∼C7 알카노일,
    (h) 카르복시,
    (i) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (j) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (k) C1∼C6 알킬-술포닐 및
    (l) 페닐,
    를 나타내고,
    Z는, CH 또는 N을 나타내고,
    R2는, 수소원자, -NR3R4, -OR5, -COR6 또는 CHR7R8을 나타내고,
    여기서, R3 및 R4는, 서로 독립적으로,
    (A) 수소원자,
    (B) 하기 (1)∼(7)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (5) 하기 (a)∼(g)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (a) 히드록실기,
    (b) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 아미노,
    (c) C2∼C7 알카노일-아미노,
    (d) C1∼C6 알킬-술포닐아미노,
    (e) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (f) 카르복시 및
    (g) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (6) 하기 (a)∼(f)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1∼C6 알콕시,
    (c) C1∼C6 알킬 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (e) 카르바모일 및
    (f) 모르폴리닐카르보닐, 및
    (7) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기:
    (a) 1∼3개의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (b) 히드록실기,
    (c) 아미노,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐 및
    (e) 카르바모일,
    (C) C2∼C7 알케닐,
    (D) 하기 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C2∼C7 알카노일:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬 및 C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노 및
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (E) 하기 (1)∼(3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일:
    (1) C1∼C6 알킬,
    (2) C3∼C8 시클로알킬 및
    (3) 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기,
    (F) 하기 (1)∼(9)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (3) 히드록실기,
    (4) C1∼C6 알콕시,
    (5) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일, C1∼C6 알콕시-카르보닐 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (6) 카르복시,
    (7) C2∼C7 알카노일-옥시,
    (8) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (9) 하기 (a)∼(c)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일:
    (a) C1∼C6 알킬,
    (b) C3∼C8시클로알킬 및
    (c) 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기,
    (G) 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기:
    (1) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (a) 페닐,
    (b) 히드록실기,
    (c) C1∼C6 알콕시,
    (d) 아미노 및
    (e) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (2) 카르복시,
    (3) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (4) C2∼C7 알카노일,
    (5) C1∼C6 알킬-술포닐 및
    (6) 옥소,
    (H) 하기 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬로 치환된 카르보닐:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬 및 C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노 및
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    또는
    (I) 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기로 치환된 카르보닐:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) C1∼C6 알킬,
    (3) 히드록실기,
    (4) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 아미노,
    (5) C2∼C7 알카노일 및
    (6) 옥소,
    를 나타내고,
    R5는, C1∼C6 알킬을 의미하고,
    R6은, 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 또는 아미노를 의미하고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 (A) 수소원자, (B) 히드록실기, 또는 (C) 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 아미노를 의미한다.]
  3. 제2항에 있어서,
    환 A가, 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 벤젠 환이고:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 니트로,
    (3) 할로겐 원자, 히드록실기 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (4) 히드록실기 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (5) 하기 (a) 및 (b)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (a) C1∼C6 알콕시, 아미노 및 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및
    (b) C2∼C7 알카노일,
    및
    (6) 시아노,
    W가 단결합인 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    (A) n이 0이며,
    R1이 하기 (1)∼(10)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬이거나:
    (1) C2∼C7 알키닐,
    (2) 시아노,
    (3) C1∼C6 알콕시,
    (4) 히드록실기,
    (5) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (6) 카르복시,
    (7) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (8) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (9) 페닐 및
    (10) 나프틸,
    또는
    (B) n이 1이며,
    R1이, 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (1) 히드록실기,
    (2) 1∼3개의 C1∼C6 알콕시로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (3) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노:
    (a) C1∼C6 알킬,
    (b) C2∼C7 알카노일,
    (c) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (d) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (e) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (4) 카르복시,
    (5) 히드록실기, C1∼C6 알콕시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및
    (6) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    또는 하기 (a)∼(q)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 니트로,
    (c) 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노, 카르복시, 및 페닐술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (d) C2∼C7 알케닐,
    (e) 시아노,
    (f) 히드록실기,
    (g) 할로겐 원자, 카르복시, C1∼C6 알콕시-카르보닐, 카르바모일, 페닐 및 모르폴리닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (h) 하기 (i)∼(iv)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노:
    (i) C1∼C6 알킬,
    (ii) C2∼C7 알카노일,
    (iii) C1∼C6 알킬 및 C3∼C8 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (iv) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (i) C2∼C7 알카노일,
    (j) 카르복시,
    (k) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (l) 하기 (i) 및 (ii)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일:
    (i) 1∼3개의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및
    (ii) C3∼C8 시클로알킬,
    (m) C1∼C6 알킬-티오,
    (n) C1∼C6 알킬-술피닐,
    (o) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (p) 페닐 및
    (q) 테트라졸릴,
    인 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, R2가 -NR3R4 또는 -OR5인 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R2가 -NHR4이며,
    R4가
    (A) 하기 (1)∼(7)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (5) 하기 (a)∼(g)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (a) 히드록실기,
    (b) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 아미노,
    (c) C2∼C7 알카노일-아미노,
    (d) C1∼C6 알킬-술포닐아미노,
    (e) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (f) 카르복시 및
    (g) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (6) 하기 (a)∼(f)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1∼C6 알콕시,
    (c) C1∼C6 알킬 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (e) 카르바모일 및
    (f) 모르폴리닐카르보닐, 및
    (7) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 티에닐, 피리딜 및 푸릴로부터 선택되는 복소환식 기:
    (a) 1∼3개의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (b) 히드록실기,
    (c) 아미노,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐 및
    (e) 카르바모일,
    (B) C2∼C7 알케닐,
    (C) 하기 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C2∼C7 알카노일:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬 및 C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노 및
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (D) C1∼C6 알킬 및 C3∼C8 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (E) 하기 (1)∼(9)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (3) 히드록실기,
    (4) C1∼C6 알콕시,
    (5) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일, C1∼C6 알콕시-카르보닐 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (6) 카르복시,
    (7) C2∼C7 알카노일-옥시,
    (8) C1∼C6 알콕시-카르보닐 및
    (9) C1∼C6 알킬 및 C3∼C8 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (F) 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 피페리딜로부터 선택되는 복소환식 기:
    (1) 페닐, 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (2) 카르복시,
    (3) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (4) C2∼C7 알카노일,
    (5) C1∼C6 알킬-술포닐 및
    (6) 옥소,
    (G) 하기 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬로 치환된 카르보닐:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬 및 C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    또는
    (H) 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 피리딜, 피롤리디닐 및 피페리딜로부터 선택되는 복소환식 기로 치환된 카르보닐:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) C1∼C6 알킬,
    (3) 히드록실기,
    (4) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 아미노,
    (5) C2∼C7 알카노일 및
    (6) 옥소,
    인 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  8. 제2항에 있어서,
    환 A가, 하기 (1)∼(5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 벤젠 환:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 할로겐 원자, 히드록실기 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (3) 히드록실기 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (4) 하기 (a) 및 (b)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노:
    (a) C1∼C6 알콕시, 아미노 및 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및
    (b) C2∼C7 알카노일, 및
    (5) 시아노
    이고,
    W가 단결합이며,
    n이 0 또는 1이며,
    R1이,
    (A) 수소원자,
    (B) 하기 (1)∼(10)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (1) C2∼C7 알키닐,
    (2) 시아노,
    (3) C1∼C6 알콕시,
    (4) 히드록실기,
    (5) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (6) 카르복시,
    (7) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (8) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (9) 페닐 및
    (10) 나프틸,
    (C) 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (1) 히드록실기,
    (2) 1∼3개의 C1∼C6 알콕시로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (3) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노:
    (a) C1∼C6 알킬,
    (b) C2∼C7 알카노일,
    (c) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (d) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (e) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (4) 카르복시,
    (5) 히드록실기, C1∼C6 알콕시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및
    (6) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (D) 하기 (1)∼(17)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 니트로,
    (3) 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노, 카르복시, 및 페닐술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (4) C2∼C7 알케닐,
    (5) 시아노,
    (6) 히드록실기,
    (7) 할로겐 원자, 카르복시, C1∼C6 알콕시-카르보닐, 카르바모일, 페닐 및 모르폴리닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (8) 하기 (a)∼(d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노:
    (a) C1∼C6 알킬,
    (b) C2∼C7 알카노일,
    (c) C1∼C6 알킬 및 C3∼C8 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (d) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (9) C2∼C7 알카노일,
    (10) 카르복시,
    (11) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (12) 하기 (a) 및 (b)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일:
    (a) 1∼3개의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및
    (b) C3∼C8 시클로알킬,
    (13) C1∼C6 알킬-티오,
    (14) C1∼C6 알킬-술피닐,
    (15) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (16) 페닐 및
    (17) 테트라졸릴,
    또는
    (E) 하기 (1)∼(12)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 피리딜 및 티에닐로부터 선택되는 복소환식 기:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 니트로,
    (3) 하기 (a)∼(d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (a) 히드록실기,
    (b) C1∼C6 알콕시,
    (c) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (d) 카르복시,
    (4) 시아노,
    (5) 히드록실기,
    (6) 아미노,
    (7) C2∼C7 알카노일,
    (8) 카르복시,
    (9) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (10) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (11) C1∼C6 알킬-술포닐 및
    (12) 페닐,
    이고,
    Z가 CH 또는 N이고,
    R2가 수소 원자, -NR3R4, -OR5, -COR6 또는 -CHR7R8이며,
    여기서,
    R3 및 R4는, 서로 독립적으로,
    (A) 수소원자,
    (B) 하기 (1)∼(7)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (5) 하기 (a)∼(g)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (a) 히드록실기,
    (b) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 아미노,
    (c) C2∼C7 알카노일-아미노,
    (d) C1∼C6 알킬-술포닐아미노,
    (e) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (f) 카르복시 및
    (g) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (6) 하기 (a)∼(f)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1∼C6 알콕시,
    (c) C1∼C6 알킬 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (e) 카르바모일 및
    (f) 모르폴리닐카르보닐, 또는
    (7) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 티에닐, 피리딜 및 푸릴로부터 선택되는 복소환식 기:
    (a) 1∼3개의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬
    (b) 히드록실기,
    (c) 아미노,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐 및
    (e) 카르바모일,
    (C) C2∼C7 알케닐,
    (D) 하기 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C2∼C7 알카노일:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬 및 C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노 및
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (E) C1∼C6 알킬 및 C3∼C8 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (F) 하기 (1)∼(9)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (3) 히드록실기,
    (4) C1∼C6 알콕시,
    (5) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일, C1∼C6 알콕시-카르보닐 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (6) 카르복시,
    (7) C2∼C7 알카노일-옥시,
    (8) C1∼C6 알콕시-카르보닐 및
    (9) C1∼C6 알킬 및 C3∼C8 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (G) 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 피페리딜로부터 선택되는 복소환식 기:
    (1) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (a) 페닐,
    (b) 히드록실기,
    (c) C1∼C6 알콕시,
    (d) 아미노 및
    (e) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일
    (2) 카르복시,
    (3) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (4) C2∼C7 알카노일,
    (5) C1∼C6 알킬-술포닐 및
    (6) 옥소,
    (H) 하기 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬로 치환된 카르보닐:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬 및 C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노 및
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    또는
    (I) 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 피리딜, 피롤리디닐 및 피페리딜로부터 선택되는 복소환식 기로 치환된 카르보닐:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) C1∼C6 알킬,
    (3) 히드록실기,
    (4) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 아미노,
    (5) C2∼C7 알카노일 및
    (6) 옥소,
    이고,
    R5는 C1∼C6 알킬을 의미하고,
    R6는 C1∼C6 알콕시를 의미하고,
    R7 및 R8은 수소원자를 의미하는
    화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  9. 제2항에 있어서,
    환 A가, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 아미노 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 벤젠 환이며,
    W가 단결합이며,
    n이 0 또는 1이며,
    R1이,
    (1) 수소원자,
    (2) 페닐, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬 아미노, 디-C1∼C6 알킬 아미노, C2∼C7 알카노일아미노, C1∼C6 알킬술포닐아미노, C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일, 히드록실기, 카르복시 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬
    (3) 하기 (i)∼(v)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (i) 히드록실기,
    (ii) C1∼C6 알콕시로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (iii) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (iv) C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (v) 히드록실기, C1∼C6 알콕시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (4) 하기 (i)∼(v)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 할로겐 원자, 히드록실기 및 페닐술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (iii) 시아노,
    (iv) C1∼C6 알콕시,
    (v) C1∼C6 알킬 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아미노,
    또는
    (5) 하기 (i)∼(iv)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 피리딜 및 티에닐로부터 선택되는 복소환식 기:
    (i) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (ii) 히드록실기, C1∼C6 알콕시 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (iii) C2∼C7 알카노일 및
    (iv) C1∼C6 알킬-술포닐
    이고,
    Z가 CＨ 또는 N이며,
    R2가, 수소원자, -NR3R4, -OR5, 또는 -COR6이며,
    R3 및 R4가 서로 독립적으로,
    (A) 수소원자,
    (B) 하기 (1)∼(7)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (1) 히드록실기,
    (2) 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (5) 하기 (a)∼(g)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬,
    (a) 히드록실기,
    (b) C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 아미노,
    (c) C2∼C7 알카노일-아미노,
    (d) C1∼C6 알킬-술포닐아미노,
    (e) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (f) 카르복시 및
    (g) C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 카르바모일,
    (6) 할로겐 원자, C1∼C6 알콕시 및 모르폴리닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 페닐 및
    (7) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 티에닐, 피리딜 및 푸릴로부터 선택되는 복소환식 기,
    (C) C2∼C7 알케닐,
    (D) 하기 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C2∼C7 알카노일:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬 및 C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노 및
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (E) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (F) 하기 (1)∼(7)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (3) 히드록실기
    (4) C1∼C6 알콕시,
    (5) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일, C1∼C6 알콕시-카르보닐 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (6) C2∼C7 알카노일-옥시 및
    (7) C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 카르바모일,
    (G) 하기 (1)∼(5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 피페리딜로부터 선택되는 복소환식 기:
    (1) 페닐, 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (2) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (3) C2∼C7 알카노일,
    (4) C1∼C6 알킬-술포닐 및
    (5) 옥소,
    (H) 히드록실기, 아미노 및 C2∼C7 알카노일아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬로 치환된 카르보닐, 또는
    (I) 피리딜, 피롤리디닐 및 피페리딜로부터 선택되는 복소환식 기로 치환된 카르보닐이고,
    R5는 C1∼C6 알킬을 의미하고,
    R6는 C1∼C6 알콕시를 의미하는
    화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  10. 제2항에 있어서,
    환 A가, 불소원자, 염소원자, C1∼C6 알킬 및 C1∼C6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 벤젠 환이며,
    W가 단결합이며,
    n이 0 또는 1이며,
    R1이,
    (1) 수소원자,
    (2）페닐, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬-아미노, 디-C1∼C6 알킬-아미노, C2∼C7 알카노일-아미노, C1∼C6 알킬-술포닐아미노, C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 히드록실기, 카르복시 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (3) 하기 (i)∼(v)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (i) 히드록실기,
    (ii) C1∼C6 알콕시 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (iii) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (iv) C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (v) 히드록실기 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (4) 하기 (i)∼(iv)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (iii) 시아노 및
    (iv) C1∼C6 알콕시,
    또는
    (5) 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 피리딜 및 티에닐로부터 선택되는 복소환식 기이며,
    Z가 CH 또는 N이며,
    R2가 수소원자, -NR3R4, -OR5, 또는 COR6이며,
    R3 및 R4가 서로 독립적으로,
    (A) 수소원자,
    (B) 하기 (1)∼(6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (4) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (a) 히드록실기,
    (b) C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 아미노,
    (c) C2∼C7 알카노일-아미노,
    (d) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및
    (e) C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 카르바모일,
    (5) C1∼C6 알콕시 치환될 수 있는 페닐 및
    (6) 티에닐, 피리딜 및 푸릴로부터 선택되는 복소환식 기,
    (C) C2∼C7 알케닐,
    (D) C1∼C6 알콕시, C2∼C7 알카노일 치환될 수 있는 아미노 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C2∼C7 알카노일,
    (E) 하기 (1)∼(5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (1) 히드록실기, 아미노 및 C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (2) 히드록실기,
    (3) C1∼C6 알콕시,
    (4) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일, C1∼C6 알콕시-카르보닐 및 C1∼C6 알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 아미노 및
    (5) C1∼C6 알킬 치환될 수 있는 카르바모일,
    (F) 페닐로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 피페리딜로부터 선택되는 복소환식 기,
    (G) 히드록실기 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬로 치환된 카르보닐, 또는
    (H) 피리딜, 피롤리디닐 및 피페리딜로부터 선택되는 복소환식 기로 치환된 카르보닐
    이고,
    R5는 C1∼C6 알킬을 의미하고,
    R6는 C1∼C6 알콕시를 의미하는
    화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
    <화학식 Ic>
    Figure 112007015099410-pct00123
    [식중, R101은,
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 니트로,
    (3) 할로겐 원자, 히드록실기 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (4) 히드록실기 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시,
    (5) (a) C1∼C6 알콕시, 아미노 및 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬 및 (b) C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노, 또는
    (6) 시아노를 의미하고,
    k는 0∼3을 의미하고, k이 2이상인 경우, 2 이상의 R101은 동일 또는 상이할 수 있고,
    R102는,
    (1) 하기 (a)∼(j)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (a) C2∼C7 알키닐,
    (b) 시아노,
    (c) C1∼C6 알콕시,
    (d) 히드록실기,
    (e) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (f) 카르복시,
    (g) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (h) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (i) 페닐 및
    (j) 나프틸, 또는
    (2) 하기 (a)∼(l)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 피리딜 및 티에닐로부터 선택되는 복소환식 기:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 니트로,
    (c) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일 및 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (d) 시아노,
    (e) 히드록실기,
    (f) 아미노,
    (g) C2∼C7 알카노일,
    (h) 카르복시,
    (i) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (j) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (k) C1∼C6 알킬-술포닐 및
    (l) 페닐
    이고,
    Z2는 CH 또는 N을 의미하고,
    R103은,
    (A) 하기 (1)∼(7)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (4) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (5) 하기 (a)∼(g)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (a) 히드록실기,
    (b) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 아미노,
    (c) C2∼C7 알카노일-아미노,
    (d) C1∼C6 알킬-술포닐아미노,
    (e) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (f) 카르복시 및
    (g) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (6) 하기 (a)∼(f)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1∼C6 알콕시,
    (c) C1∼C6 알킬 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (e) 카르바모일 및
    (f) 모르폴리닐카르보닐, 및
    (7) 하기 (a) 내지 (e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 티에닐, 피리딜 및 푸릴로부터 선택되는 복소환식 기:
    (a) 1∼3개의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (b) 히드록실기,
    (c) 아미노,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐 및
    (e) 카르바모일,
    또는
    (B) 하기 (1)∼(9)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (3) 히드록실기,
    (4) C1∼C6 알콕시,
    (5) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일, C1∼C6 알콕시-카르보닐 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (6) 카르복시,
    (7) C2∼C7 알카노일-옥시,
    (8) C1∼C6 알콕시-카르보닐 및
    (9) C1∼C6 알킬 및 C3∼C8 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일
    이다]
  15. 제14항에 있어서, R101이 할로겐 원자, C1∼C4 알킬 또는 C1∼C4 알콕시인 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  16. 제14항에 있어서, R102가 (1) 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 피리딜 및 티에닐로부터 선택되는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기 또는 (2) 시아노, C1∼C6 알콕시, 히드록실기, 아미노, 카르복시, C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬인 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R103이 (1) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노, C1∼C6 알콕시-카르보닐, C3∼C8 시클로알킬, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬, 또는 (2) 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노, 카르복시, C2∼C7 알카노일-옥시, C1∼C6 알콕시-카르보닐 및 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  18. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염을 포함하는 관절염, 염증성 장질환, 염증성 피부 질환, 염증성 호흡기 질환, 염증성 안질환, 신장염, 간염, 전신성 염증성 질환, 쇼크, 뇌혈관 장해, 허혈성 심질환, 골다공증, 다발성 경화증, 당뇨병, 악성 종양, 악액질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 후천성 면역부전 증후군, 동맥 경화, 파종성 혈관내 응고 증후군, 장기 이식에서의 거부 반응 및 이식편대숙주질환으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물:
    <화학식 I>
    Figure 112007015099410-pct00128
    [상기 식중, 환 B는 벤젠환을 나타내고, 상기 벤젠환은
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬, 및
    (3) C1∼C6 알콕시,
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있고,
    W는 단결합을 의미하고,
    Q1은 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 의미하고,
    n은 0 또는 1을 의미하고,
    R1은,
    (1) 수소원자,
    (2) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (a) 시아노,
    (b) C1∼C6 알콕시,
    (c) 히드록실기,
    (d) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노, 및
    (e) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    (3) 하기 (a)∼(c)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬:
    (a) 히드록실기,
    (b) 1∼3개의 C1∼C6 알콕시로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시, 및
    (c) 다음 (i)∼(v)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노:
    (i) C1∼C6 알킬,
    (ii) C2∼C7 알카노일,
    (iii) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (iv) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일 및
    (v) C1∼C6 알킬-술포닐,
    (4) 하기 (a)∼(d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) 히드록실기,
    (d) 할로겐 원자, 카르복시, C1∼C6 알콕시-카르보닐, 카르바모일, 페닐 및 모르폴리닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알콕시, 또는
    (5) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기:
    (a) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일 및 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (b) C2∼C7 알카노일,
    (c) 카르복시,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐, 및
    (e) 1 또는 2개의 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일,
    을 나타내고,
    Z1, Z3 및 Z4는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 CH 또는 N를 나타내며, Z1, Z3 및 Z4 중 3개가 N이 되지는 않으며,
    G2는 -NR3R4 을 나타내고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로,
    (A) 수소원자,
    (B) 하기 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (1) 히드록실기,
    (2) C1∼C6 알콕시,
    (3) 하기 (a)∼(f)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 페닐:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1∼C6 알콕시,
    (c) C1∼C6 알킬 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐,
    (e) 카르바모일 및
    (f) 모르폴리닐카르보닐 및
    (4) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기:
    (a) 1∼3개의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (b) 히드록실기,
    (c) 아미노,
    (d) C1∼C6 알콕시-카르보닐 및
    (e) 카르바모일,
    (D) 하기 (1)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C2∼C7 알카노일:
    (1) C1∼C6 알킬 및 C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노
    (F) 하기 (1)∼(3)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8시클로알킬:
    (1) 히드록실기, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬,
    (2) 히드록실기,
    (3) C1∼C6 알킬, C2∼C7 알카노일, C1∼C6 알콕시-카르보닐 및 C1∼C6 알킬-술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노,
    (G) 하기 (1)∼(2)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기:
    (1) 하기 (a)∼(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C6 알킬:
    (a) 페닐,
    (b) 히드록실기,
    (c) C1∼C6 알콕시,
    (d) 아미노 및
    (e) C1∼C6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일, 및
    (2) C1∼C6 알킬-술포닐
    (H) 하기 (1)∼(2)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼3개의 기로 치환될 수 있는 C3∼C8 시클로알킬로 치환된 카르보닐:
    (1) 히드록실기, 및
    (2) C1∼C6 알킬 및 C2∼C7 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노
    또는
    (I) 동일 또는 상이한 1∼3개의 C2∼C7 알카노일로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 단환성 복소환식 기로 치환된 카르보닐
    를 나타낸다]
  19. 제18항에 있어서, 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 관절염의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  21. 하기 화학식으로 표시되는 화합물.
    Figure 112006033341947-pct00124
    [식 중, m은 1 또는 2를 나타내고, 다른 기호는 제2항과 동일한 의미를 갖는 다]
  22. 하기 화학식으로 표시되는 화합물.
    Figure 112006033341947-pct00125
    [식 중, R은 C1~C6 알킬을 나타낸다]
  23. 하기 화학식으로 표시되는 화합물.
    Figure 112006033341947-pct00126
    [식 중, R104는 수소 또는 토실기를 나타낸다]
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