CZ392597A3 - Imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob ošetřování - Google Patents
Imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob ošetřování Download PDFInfo
- Publication number
- CZ392597A3 CZ392597A3 CZ973925A CZ392597A CZ392597A3 CZ 392597 A3 CZ392597 A3 CZ 392597A3 CZ 973925 A CZ973925 A CZ 973925A CZ 392597 A CZ392597 A CZ 392597A CZ 392597 A3 CZ392597 A3 CZ 392597A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- aryl
- heterocyclyl
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 104
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 278
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 250
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 claims description 187
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 165
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 130
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 120
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 74
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 59
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 23
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 14
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 14
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 108010084680 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein K Proteins 0.000 claims description 11
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 claims description 11
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000024981 pyrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C)N1 FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OJBGEOXGUGYQKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-fluorophenyl)-4-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol-2-yl]-1h-pyrimidin-5-yl]amino]ethanol Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(C2(C(=CN=CN2)NCCO)C=2C=CC(F)=CC=2)=NC=C1 OJBGEOXGUGYQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHVAZVWTFCJNPH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-3-piperidin-4-ylimidazol-4-yl]-n-phenylpyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=C(NC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)N(C2CCNCC2)C=N1 UHVAZVWTFCJNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N isonitrile group Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 3
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims description 3
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- VVDDSPIHNBPPEN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol-4-yl]-n-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(C=2N=C(NCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)N=CC=2)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1 VVDDSPIHNBPPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LORHMPUVPYXITE-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1N=CN(C1C1=NC(=NC=C1)NCC(C)OCC)C1CCNCC1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N=CN(C1C1=NC(=NC=C1)NCC(C)OCC)C1CCNCC1 LORHMPUVPYXITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N methoxyperoxymethane Chemical compound COOOC OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFRFWFHNKXILRK-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-[5-(4-fluorophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(C=2N=C(NC3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)N=CC=2)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1 FFRFWFHNKXILRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTSJPQOIAARTDL-UHFFFAOYSA-N n-chloro-2-(1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical group C1=CC=C2C(CCNCl)=CNC2=C1 ZTSJPQOIAARTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 2
- POPHMOPNVVKGRW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronaphthalene Chemical compound C1CCC2CCCCC2=C1 POPHMOPNVVKGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910004283 SiO 4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ANSMHXIZDOWIBA-UHFFFAOYSA-M n-[4-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpentan-2-yl]carbamate Chemical group [O-]C(=O)NC(C)(C)CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 ANSMHXIZDOWIBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CC=N1 CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 48
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 48
- 239000000203 mixture Chemical class 0.000 abstract description 40
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 67
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 42
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 40
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 40
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 40
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 39
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 description 28
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 18
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 17
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 12
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 12
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- GACUCTNCAUTQPH-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-4-carbothialdehyde Chemical compound CC1=NC=CC(C=S)=N1 GACUCTNCAUTQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 10
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 8
- NGNKFSUSVLQHNU-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(2-fluorophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfinylpyrimidine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(C=2N=C(N=CC=2)S(C)=O)=C(C=2C(=CC=CC=2)F)N=C1 NGNKFSUSVLQHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 8
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 8
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PTYFBMBIEDVSIA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC(OC)C1=CC=NC(SC)=N1 PTYFBMBIEDVSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1 BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 5
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 5
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 5
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- VEZUQRBDRNJBJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone oxime Chemical compound ON=C1CCCCC1 VEZUQRBDRNJBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXCFVABHFZAQU-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(2-anilinopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorophenyl)imidazol-1-yl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2N=C(NC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)N(C2CCC(=O)CC2)C=N1 VEXCFVABHFZAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 3
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- IRUJRVAXEALDLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(methylamino)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CNCCN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 IRUJRVAXEALDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- UDDVPFLXGOBESH-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=NC(Cl)=C1 UDDVPFLXGOBESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVQKQPVVCKOWLM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 FVQKQPVVCKOWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFPOSTQMFOYHJI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C=O)=CC=N1 UFPOSTQMFOYHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- YJNKIVCXVAKYRD-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-yl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=NC=CN1 YJNKIVCXVAKYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKIOISBDXPXOKL-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol-4-yl]-n-(thian-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(C=2N=C(NC3CCSCC3)N=CC=2)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1 LKIOISBDXPXOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHFMRXINTHITAI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol-4-yl]-n-piperidin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(C=2N=C(NC3CCNCC3)N=CC=2)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1 NHFMRXINTHITAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJAOEQGZAFUIPV-UHFFFAOYSA-N N'-[4-[5-(4-fluorophenyl)-3-piperidin-4-ylimidazol-4-yl]pyrimidin-2-yl]ethane-1,2-diamine Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N=CN(C1C1=NC(=NC=C1)NCCN)C1CCNCC1 YJAOEQGZAFUIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PESCAEFPRJHAFR-UHFFFAOYSA-N N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-[5-(4-fluorophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(C=2N=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=CC=2)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1 PESCAEFPRJHAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101001055218 Oryctolagus cuniculus Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 2
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 102000026898 cytokine binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008470 cytokine binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N)CC1 GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 208000021601 lentivirus infection Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N nordihydroguaiaretic acid Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical group NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCQPEDHCCJBNL-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)-isocyanomethyl]sulfonyl-4-methylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C([N+]#[C-])C1=CC=C(F)C=C1 UXCQPEDHCCJBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILOBUZORFXDVEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCC(N)CC1 ILOBUZORFXDVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- AMQKPABOPFXDQM-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylimidazole Chemical compound CC(C)(C)N1C=CN=C1 AMQKPABOPFXDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJDEJZHYRTMRR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropanal Chemical compound COC(C)(OC)C=O DWJDEJZHYRTMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEJZTWORQXILM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfinylphenyl)-3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCCC2=N1 KSEJZTWORQXILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFGUYYUCZSRMCF-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyrimidine-4-carbaldehyde Chemical class NC1=NC=CC(C=O)=N1 JFGUYYUCZSRMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLUWLNIMIAFOSY-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfinic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)=O VLUWLNIMIAFOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEMIZSFFWGXHX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidine Chemical class CSC1=NC=CC=N1 FOEMIZSFFWGXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylguanidine Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC=C1 QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MKBBSFGKFMQPPC-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole Chemical compound CCCC1=NC=CN1 MKBBSFGKFMQPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN2CCCNC2=N1 FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOCCCN SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical group NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCZJVUDIRNBBKW-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical class NC1=NC=CC(C=2NC=CN=2)=N1 MCZJVUDIRNBBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQINWXZQCAIVNK-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)pyrimidin-2-amine Chemical class COC(OC)C1=CC=NC(N)=N1 OQINWXZQCAIVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVIBCGOMZSLTLD-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(2-fluorophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C=NC=2C=2C(=CC=CC=2)F)C2CCN(C)CC2)=N1 WVIBCGOMZSLTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005764 4-bromopyridine Chemical class 0.000 description 1
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical class OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=NC=C1 RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RGZQXXDYDJKKQA-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfinic acid;sodium Chemical compound [Na].CC1=CC=C(S(O)=O)C=C1 RGZQXXDYDJKKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOELZIQOLWZLQC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCSC2=N1 YOELZIQOLWZLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000713704 Bovine immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N Calcimycin Chemical compound CC([C@H]1OC2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@H]([C@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical group CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 101500025785 Homo sapiens IL-8(6-77) Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 101100533888 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100533877 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor8 gene Proteins 0.000 description 1
- 102400001232 IL-8(6-77) Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028361 Penetrating Head injury Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 210000001056 activated astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N azanide Chemical compound [NH2-] HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYPJJRDAMKMHH-MEMLXQNLSA-N chembl408876 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1N1C(C=2N=C(NC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1 MAYPJJRDAMKMHH-MEMLXQNLSA-N 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGFKGWBZTJDCEU-UHFFFAOYSA-L dipotassium;n,n-dimethylformamide;carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O.CN(C)C=O SGFKGWBZTJDCEU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEOIZHIRWKOEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-acetyl-4-(4-fluorophenyl)imidazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1N1C(C(C)=O)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1 ZEOIZHIRWKOEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSPVHAUJXLGZHP-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-1-carboxylate Chemical group CCOC(=O)N1CCCCC1 YSPVHAUJXLGZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- PTTVRIGSUJQBPB-UHFFFAOYSA-N fluorocyclohexatriene Chemical compound FC1=CC=C=C[CH]1 PTTVRIGSUJQBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 102000052624 human CXCL8 Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 1
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical group CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZPYKCSBYHARB-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chlorophenyl)methyl]-4-[5-(4-fluorophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(C=2N=C(NCC=3C=C(Cl)C=CC=3)N=CC=2)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1 GMZPYKCSBYHARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethanamine Chemical group C1=CC=C2C(CN)=CC=CC2=C1 NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N phenidone Chemical compound N1C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940120731 pyruvaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009719 regenerative response Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- SSUIIAVQYMHONL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-(2-anilinopyridin-4-yl)-4-(4-fluorophenyl)imidazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C(C=2C=C(NC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1 SSUIIAVQYMHONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RPIXOLUIHUFDOY-UHFFFAOYSA-N thian-4-amine Chemical compound NC1CCSCC1 RPIXOLUIHUFDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical group CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical group CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006175 van Leusen reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Tento vynález se vztahuje ke skupině imidazolových sloučenin, ke způsobům jejich přípravy, k jejich použití při léčbě onemocnění zprostředkovaných cytokiny a k farmaceutickým prostředkům užívaným při této léčbě.
Dosavadní stav techniky
Prokázalo se, že interleukin 1 (IL-1) a faktor nekrózy tumoru (TNF) jsou biologické látky tvořené řadou typů buněk, jako jsou monocyty nebo makrofágy. Interleukin 1 vykazuje schopnost zprostředkovávat řadu biologických aktivit, které se považují za důležité při imunoregulaci a dalších fyziologických stavech, jako je zánět [viz například Dinarello a kol., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Velké množství známých biologických aktivit interleukinu 1 zahrnuje aktivaci pomocných T buněk, vyvolání horečky, stimulaci tvorby prostaglandinu či kolagenázy, neutrofilní chemotaxi, indukci akutní fáze proteinů a potlačení hladin železa v krevní plazmě.
Existuje mnoho chorobných stavů, ve kterých se nadměrná či neregulovaná tvorba interleukinu 1 účastní náhlého akutního propuknutí a/nebo způsobení onemocnění. Tyto stavy zahrnují revmatickou artritidu, osteoartritidu, endotoxemii a/nebo toxický šokový syndrom, další akutní či chronické zánětlivé chorobné stavy, jako je zánětlivá reakce vyvolaná endotoxinem nebo zánětlivé střevní onemocnění, • · · · · »· · ·«·· · • · · · · · · · ♦ ·· ···· ·· · ·· ♦ ·
- 2 tuberkulózu, aterosklerózu, svalovou degeneraci, kachexii, psoriatickou artritidu, Reiterův syndrom, revmatickou artritidu, dnu, traumatickou artritidu, zarděnkovou artritidu a akutní synovitidu. Nedávný důkaz rovněž spojuje aktivitu interleukinu 1 s diabetem a pankreatickými β-buňkami.
Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985), podává přehled biologických aktivit, které se přisuzují interleukinu 1. Je třeba poznamenat, že jiní autoři popisují některé z těchto účinků jako nepřímé účinky interleukinu 1.
Nadměrná nebo neregulovaná tvorba faktoru nekrózy tumoru se účastní zprostředkování či náhlého propuknutí akutního stavu u řady onemocnění zahrnujících revmatickou artritidu, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu, dnu a další artritické stavy, sepsi, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, toxický šokový syndrom, syndrom dýchacích obtíží u dospělých, mozkovou malárii, chronické plicní zánětlivé onemocnění, silikózu, plicní sarkoidózu, kostní resorpční onemocnění, reperfuzní poškození, reakci štěpu proti příjemci, odhojení aloštěpu, horečku a svalové bolesti následkem infekce, jako je chřipka, kachexii jako sekundární následek infekce nebo maligního onemocnění, kachexii, jako následek získaného syndromu nedostatku imunity (AIDS), AIDS, ARC (komplex vztahující se k AIDS), vytváření keloidů, vytváření tkáně jizvy, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu nebo pyrózu.
AIDS je následkem infekce T lymfocytů lidským virem nedostatečnosti imunity (HIV). Je známa identifikace nejméně tří typů či kmenů HIV, to jest HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Jako následek infekce virem HIV je imunita zprostředkovaná ·· ·· ·· ···· ··99
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 99 99 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 99
999999 99 9 999 9
- 3 T buňkami poškozená a infikovaní jedinci vykazují závažné průběhy příležitostných infekcí a/nebo neobvyklé neoplazie. Vstup HIV do T lymfocytu vyžaduje aktivaci T lymfocytu. Jiné viry, jako je HIV-1 nebo HIV-2, infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a taková exprese a/nebo replikace virového proteinu je zprostředkována či udržována touto aktivací T buněk. Když se aktivovaný T lymfocyt infikoval virem HIV, musí se dále udržovat v aktivovaném stavu, aby umožnil genovou expresi a/nebo replikaci viru HIV. Monokiny, zejména faktor nekrózy tumoru, se účastní exprese HIV proteinu a/nebo replikace viru HIV zprostředkované aktivovanými T buňkami tím, že hraje svou úlohu při udržování aktivace T lymfocytů. Proto interference s aktivitou monokinů, jako je inhibice tvorby monokinů, zejména faktoru nekrózy tumoru, u osob infikovaných virem HIV napomáhá při omezování udržování aktivace T buněk, čímž snižuje postup infekčnosti viru HIV na dříve neinfikované buňky, jehož výsledkem je zpomalení či eliminace postupu dysfunkce imunity způsobené infekcí virem HIV. Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou Kupfférový buňky a gliové buňky, se též účastní udržování infekce virem HIV. Tyto buňky, podobně jako T buňky, slouží jako cíle virové replikace a hladina virové replikace závisí na stavu aktivace těchto buněk [viz Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Svazek 57 (1989)]. Zjistilo se, že monokiny, jako je faktor nekrózy tumoru, aktivují replikaci virů HIV v monocytech a/nebo makrofágních buňkách [viz Poli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., .87, 782-784 (1990)], a tím napomáhá inhibice tvorby monokinů nebo jejich aktivity při omezování progrese virů HIV, jak se uvádí výše pro T buňky.
Faktor nekrózy tumoru se též účastní z podobných, výše popsaných důvodů různých funkcí v průběhu infekcí · ···· · · · · · * · • · · ·· » ···· • · · · · · · « · · · · · • · · ··· ··· • · » · · · · · ·' ·· «·
- 4 jinými viry, jako je cytomegalovirus, virus chřipky a herpetický virus.
Interleukin 8 (IL-8) je chemotaktickým faktorem poprvé identifikovaným a charakterizovaným v roce 1987. Interleukin 8 se tvoří několika typy buněk včetně mononukleárních buněk, fibroblastů, endoteliálních buněk a keratinocytů. Jeho tvorba z endoteliálních buněk se indukuje interleukinem 1, faktorem nekrózy tumoru nebo lipopolysacharidem. Lidský interleukin 8 působí na neutřofily myší, morčat, krys a králíků. Pro interleukin 8 se použila řada jmen, jako je neutrophil attractant/activation protein-1 (NAP-1), neutrofilní chemotaktický faktor odvozený od monocytů (MDNCF), neutrofilní aktivující faktor (NAP) a chemotaktický faktor T lymfocytů.
Interleukin 8 stimuluje řadu funkcí in vitro. Vykazuje vlastnosti chemoatraktantu pro neutřofily, T lymfocyty a bazofily. Navíc vyvolává uvolňování histaminu z bazofilů u normálních a atopických jedinců, stejně tak jako uvolňování lysozomálního enzymu a respiračních zplodin z neutrofilů. Interleukin 8 rovněž zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez syntézy proteinu de novo, což může přispívat ke zvýšené adhezi neutrofilů k cévním endoteliálním buňkám. Mnohá onemocnění lze charakterizovat masivní infiltrací neutřofily. Stavy spojené se zvýšenou tvorbou interleukinu 8 (který je odpovědný za chemotaxi neutrofilů směrem k místu zánětu) by mohly být zlepšeny sloučeninami, které potlačují tvorbu interleukinu 8.
Interleukin 1 a faktor nekrózy tumoru ovlivňují široké rozmezí buněk a tkání a tyto cytokiny, stejné tak jako ostatní cytokiny odvozené od leukocytů, jsou důležitými • · · · · ·
- 5 a kritickými zánětlivými mediátory u širokého rozmezí chorobných stavů. Inhibice těchto cytokinů je prospěšná při kontrole, snižování a ulehčování mnohých z těchto chorobných stavů.
V této oblasti zůstává potřeba sloučenin, které jsou protizánětlivými léky potlačujícími cytokiny, to jest sloučenin schopných inhibovat cytokiny, jako je interleukin 1, interleukin 6, interleukin 8 a faktor nekrózy tumoru.
Podstata vynálezu
Tento vynález se vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce lak farmaceutickým prostředkům zahrnujícím sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou zředovací látku nebo nosič.
Tento vynález se též vztahuje ke způsobu inhibice cytokinů a léčby onemocnění zprostředkovaného cytokiny u savce, který tuto léčbu vyžaduje, což zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Tento vynález se zejména vztahuje ke způsobu léčby onemocněni zprostředkovaného CSBP/RK/p38-kinasou u savce, který tuto léčbu potřebuje.
Konkrétněji se tento vynález vztahuje ke způsobu inhibice tvorby interleukinu 1 u savce, který tuto inhibici potřebuje, což zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Konkrétněji se tento vynález vztahuje ke způsobu inhibice tvorby interleukinu 8 u savce, který tuto inhibici ·· ····
potřebuje, což zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství obecného vzorce I.
Tento vynález se konkrétněji vztahuje ke způsobu inhibice tvorby faktoru nekrózy tumoru u savce, který tuto inhibici potřebuje, což zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství sloučenin obecného vzorce I.
V souladu s tím poskytuje tento vynález sloučeninu obecného vzorce I
(I) ve kterém
R-]_ je 4-pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolinylová skupina, chinazolin-4-ylová skupina, 1-imidazolylová skupina nebo 1-benzimidazolylová skupina, přičemž heteroarylový kruh je substituovaný skupinou -NHRa a případně též dalším nezávislým substituentem, kterým je alkylová skupina, atom halogenu, hydroxyskupina, cl-4 alkoxyskupina/ ci-4 alkylthioskupina, Cj__4 alkylsulfinylová skupina, -CHgOR-^, aminoskupina, mono- a di-C-^.g alkylsubstituovaná aminoskupina, -N(R10)C(O)Rb nebo -NHRa,
Ra je arylová skupina, (aryl)-(0^.5 alkylová) skupina, • · · · · ·
- 7 heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-(C1_6 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroarylHíCj.g alkylová) skupina, ve kterých každý z těchto zbytků může být případně substituovaný,
Rb je atom vodíku, alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, arylová skupina, (aryl)~(c 1_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(C-|__4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina nebo (heterocyklyl)-(C1-4 alkylová) skupina,
R4 je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina, naft-2-ylová skupina nebo heteroarylová skupina, které jsou případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je zvolen nezávisle na sobě a je jím pro 4-fenylovou skupinu, 4-naft-l-ylovou skupinu, 5-naft-2-ylovou skupinu či 6-naft-2-ylovou skupinu atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, — ( CR-^qR2q ) v cor12 1 SR^, — SOR^ , —OR*^2 / ^1“4 alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C1-4 alkylová skupina, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 nebo -(CR10R20) vNR10R20 a v případě jiných poloh substituce je jím atom halogenu, kyanoskupina, skupina —C(Z )NR]_3r14 > ~C(Z)OR3, — (CR^qR2q )jjpiCORg , -S(O)mR3, -0R3, C-]__4 alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C1-4 alkylová skupina, skupina -(CRiqRzo )ιϊι^10^( z ' ~Ν^1θ5(θ)ιη'^8' -NR^qS (0) .^, NR7Rj.7 , —ZC(Z)R3 nebo — (CR^qR2q )mnNR-^3R-^4, je 0 nebo celé číslo nabývající hodnot 1 či 2, • ♦ · · · ·
- 8 m je O nebo celé číslo nabývající hodnot 1 či 2, m' m
je celé číslo nabývající hodnot 1 či 2, je 0 nebo celé číslo nabývající hodnot 1 až 5,
R2 je -(CRioR2o)n,OR9' heterocyklylová skupina, (heterocyklyl )-(0-^.-^0 alkylová) skupina, 01-10 alkylová skupina, Ο-^.-^θ alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C2-10 alkenylová skupina, C2-10 alkinylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(0^.^0 alkylová) skupina, c5-7 cykloalkenylová skupina, (C5_7 cykloalkenyl)-(0^.-^0 alkylová) skupina, arylová skupina, (arylJ-ÍC-^.^Q alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)~(C1_10 alkylová) skupina, skupina -(CR-£0R20)nOR^j, -(CR-^0R2q )nS(O)mR^g , -(CR10R20)nNHS(0)2R18, “(CR10R20)nNR13R14/ ~(CR10R2o)nN02' “(CR10R20)nCN' ~(CR10R20^n'SO2R18· -(CR10R20)nS(O)m/NRi3Ri4, -(CR10R2q)nC(Z)R1X, — ( cr10r20 ) n0C ( Z z “ ( ^-rioR2O ) nc 0Ru 7 — (CR10R20 ) .^C ( Z ) NR-]_3R-i_4 7 — (CR10R20 ) nC ( Z ) NR^2®R9 7 -(CR10R20 )nNR10C(Z)Ri;L, -(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, -(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, — (CRj_qR2q ) nN (ORg ) C (Z )R]_j 7 “ ( CRioR2O η^ ( =NORg ) Rj_j_ r — (CR10R20 ) nNR-^QC(=NR29 )NR23R^4 7 “(CR10R20)noc(Z)NR13R14 7 “(crioR2O)nNR10C^Z)NR13R14' -(CR10R20)nNR10C(Z)ORio,
5-(R18)-1,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina nebo
4-(Ri2)-5-(R18Rig)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina, ve kterých arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová • · ·· ···· • · · 9 • · ·♦ n n' Z η η' Ζ R6 R6
skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklylalkylová skupina mohou být případně substituované, je celé číslo nabývající hodnot 1 až 10, je 0 nebo celé číslo nabývající hodnot 1 až 10, je atom kyslíku či síry, je heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-(C1_10 alkylová) skupina nebo Rs, je atom vodíku, C1-4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C2_4 alkinylová skupina nebo -NR7R17 vyjma případů, kdy zbytek -SR5 je -SNR7R17 a -SOR5 je -SOH, je atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, cl-10 alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, arylová skupina, (aryl)-(C1_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(C-]__4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, aroylová skupina nebo alkanoylová skupina,
Rj_7 je každý, nezávisle na sobě, vybrán z atomu vodíku nebo C1-4 alkylová skupina nebo R7 a R17 spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který může též obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo atomu dusíku se substituentem R15 (tedy NR15),
7e Cl-10 alkylová skupina, halogenem substituovaná ·· ··
♦ · · ♦ · · ·· · ·· ·· cl-10 alkylová skupina, C2_10 alkenylová skupina, c2-10 alkinylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, C5_7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, (arylalkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl )-(Ο-]__10 alkylová) skupina,
-(CR10R20)ηθ^ιι, -(crior2O ns (0)mR181 ~(CR10R20^nNHS^°^2R18' -(cr10R20^nNR13R14· kde arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina mohou být případně substituované, je atom vodíku, -C(Z)R11 nebo případně substituovaná cl-10 alkylová skupina, -S(O)2Rlg, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná (aryl) - (C-]__4 alkylová) skupina, R10 a r20 ísou každý, nezávisle na sobě, vybrán z atomu vodíku nebo C1-4 alkylové skupiny, je atom vodíku, alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-(C1-10 alkylová) skupina, arylová skupina, (aryl)-(C1_10 alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo (heteroaryl)-(C1_10 alkylová) skupina,
R12 je atom vodíku nebo Rig, r13 a r14 3sou každý, nezávisle na sobě, zvoleny z atomu vodíku nebo případně substituované C]__4 alkylové skupiny, případně substituované arylové skupiny nebo případně substituované (aryl)-(C1_4 alkylové) skupiny nebo vytváří spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který ·· ····
- 11 může obsahovat další heteroatom, kterým je vybrán z kyslíku, síry nebo atomu dusíku nesoucího substituent R9 t r15 Ďe R10 nebo -c(Z)~(c 1_4 alkylová) skupina, r16 je cl-4 alkylová skupina, halogenem substituovaná cl-4 alkylová skupina nebo C3_7 cykloalkylová skupina,
R18 je alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina, (aryl)-(alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)_(C]__10 alkylová) skupina, heteroarylové nebo (heteroaryl)-(C1_10 alkylová) skupina,
Rlg je atom vodíku, kyanoskupina, C1-4 alkylová skupina, c3-7 cykloalkylová skupina nebo arylová skupina, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Níže je uveden podrobný popis tohoto vynálezu.
V obecném vzorci I jsou vhodnými zbytky Rj_
4-pyridylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina, 4-chinolylová skupina, 6-isochinolinylová skupina, 4-chinazolinylová skupina, 1-imidazolylová skupina a 1-benzimidazolylová skupina, z nichž se dává přednost 4-pyridylové skupině, 4-pyrimidinylové skupině a 4-chinolylové skupině. Větší přednost se dává 4-pyrimidinylovému nebo 4-pyridylovému zbytku a nejvíce se upřednostňuje 4-pyrimidinylový kruh. Zbytek R-]_ je substituo·· ····
- 12 váný skupinou -NHRa, kde Ra je arylová skupina, (aryl)-(0^6 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-(C1_6 alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo (heteroarylová)-(C^g alkylová) skupina s tím, že každý z těchto zbytků může být případně substituovaný.
Pokud Ra je arylová skupina, jde o fenylovou nebo naftylovou skupinu. Pokud Ra je aralkylová skupina, je nejvhodnější benzylová skupina nebo naftylmethylová skupina. Pokud Ra je heterocyklický zbytek nebo heterocyklylalkylový zbytek, upřednostňuje se pyrrolindinylová skupina, zbytky piperidinu, morfolinu, tetrahydropyranu, tetrahydrothiopyranylová skupina, tetrahydrothiopyransulfinylová skupina, tetrahydrothiopyransulfonylová skupina, pyrrolindinylová skupina nebo piperonylová skupina, nejlépe zbytek piperidinu.
Pokud Ra je heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina je preferovanou heteroarylovou skupinou skupina odvozená od imidazolu, indolu, pyrrolovu, pyrazolu, furanu, thiofenu, chinolinu, izochinolinu, chinazolinylová skupina, skupina odvozená od pyridinu, pyrimidinu, oxazolu, thiazolu, thiadiazolu, triazolu nebo benzimidazolu, nejlépe skupina odvozená od imidazolu nebo indolu.
Jak se uvádí výše, mohou být arylové, heterocyklická a heteroarylová kruhy případně substituované, jednou nebo vícekrát, nejlépe jednou až třikrát, nezávisle na sobě atomem halogenu, C1-4 alkylovou skupinou, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo terc.butylová skupina, alkylovou skupinou substituovanou atomem halogenu, jako je -CF3, hydroxyskupinou, C1-4 alkylovou skupinou substituovanou hydroxyskupinou, Cj._4 alkoxyskupinou, jako je methoxyskupina či ethoxyskupina,
·· ···· • · · • · · ·· ·· • · · · • · ·· ·· ·
-S(0)m alkylovou skupinou a -S(0)m arylovou skupinou (kde m je 0, 1 nebo 2), skupinou -C(O)OR11Z jako je -C(O)C1_4 alkylová skupina nebo zbytky -C(O)OH, -C(O)R11Z -OC(O)R18, kde zbytek Rlg může být případně substituován, jak se popisuje níže, skupinou -O-(CH2)S-O- jako v ketalovém či dioxyalkylenovém můstku a s je celé číslo od 1 do 3, aminoskupinou, mono- a di-C1-6 alkylsubstituovanou aminoskupinou, skupinou -N(R10)C(O)Rb, N-hetrocyklylovým kruhem, který má 5 až 7 členů a případně obsahuje další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry nebo atomu dusíku nesoucího substituent R15, případně substituovanou arylovou skupinou, jako je fenylová skupina, nebo případně substituovanou (aryl)-(C1_4 alkylovou) skupinou, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina.
Je vhodné, aby ve sloučeninách obecného vzorce I byl substituentem Rb atom vodíku, alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, arylová skupina, (aryl)-(C1_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(C1-4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina nebo (heterocyklyl)-(C1-4 alkylová) skupina.
Vhodné skupiny Ra zahrnují benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou halogenem, naftylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou halogenem, morfolinopropylovou skupinu, imidazolpropylovou skupinu, ethyl-l-piperidinkarboxylátovou skupinu, piperonylovou skupinu, piperidin-4-ylovou skupinu, zbytek piperidinu substituovaný alkylem, jako je zbytek 1-methylpiperidinu nebo 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylová skupina, chlortryptaminovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, ethyl-N-C(0)0-terc.butylovou skupinu, propylethoxyskupinu, 2-aminoethylovou skupinu nebo zbytek
- 14 ·· ···· propylimidazolu.
Uznává se, že skupina R-j_ může být navíc substituovaná cl-4 alkylem, atomem halogenu, hydroxyskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, C1-4 alkylthioskupinou, Cj__4 alkylsufinylovou skupinou, skupinou -CH2OR12, aminoskupinou, mono- a di-C1_6 alkylsubstituovanou aminoskupinou, skupinou -N(Rjq)0(0)^, -NHRa nebo N-heterocyklylovým kruhem, který se skládá z 5 až 7 členů a případně obsahuje další heteroatom, který je zvolen z kyslíku, síry nebo atomu dusíku, který nese substituent R15. Je vhodné, aby navíc přítomná skupina byla jiná než dialkylsubstituovaná aminoskupina.
Pokud je přídavným substituentem R]_ skupiny je -N(R10)C(O)Rb, přičemž Rb je přednostně C-^g alkylová skupina, a vhodně Rlo je atom vodíku. Také se uznává, že zbytky Rb, zejména C]__g alkylová skupina, mohou být případně substituované, výhodně jednou až třikrát, výhodněji atomem halogenu, jako je fluor, jako v trifluormethylové nebo trifluorethylově skupině.
Vhodné umístění kruhu na substituentu R3 pro -NHRa na 4-pyridylovém derivátu je poloha 2, jako je 2-(4-piperidinylamino)-4-pyridylová skulina. Vhodné umístěním kruhu na 4-pyrimidinylovém kruhu je také poloha 2, jako v 2-benzyl-4-piperidinylamino)pyrimidin-4-ylové skupině, 2-[3-(morfolino)propyl]aminopyrimidin-4-ylové skupině nebo 2-(3-bromfenyl)aminopyrimidin-4-ylové skupině.
Je vhodné, aby R4 byl fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft-2-ylová skupina či heteroarylová skupina, která je případně substituovaná jedním či dvěma substituenty. Ještě vhodnější je, aby R4 byl fenylový či naftylový ·· ····
- 15 kruh. Vhodnými substitucemi pro R4, kterým je 4-fenylový, 4-naft-l-ylový, 5-naft-2-ylový nebo 6-naft-2-ylový zbytek, jsou jeden nebo dva substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán jako atom halogenu, -SR5, -SOR5, -0R12, -CF3 nebo (CR10R2q)vNR10R2q a pro ostatní polohy substituce na těchto kruzích je preferovanou substitucí atom halogenu, -S(O)mR3, -0R3, -cf3, -(cr10R20)mNRi3Ri4i -nr10c(z)r3 a -NR10S(O)m,Rg. Mezí výhodné substituenty pro polohu 4 ve fenylové a naft-l-ylové skupině a polohu 5 v naft-2-ylové skupině se zahrnuje atom halogenu, zejména fluor, chlor, a skupiny -SR5 a -SOR5, kde R5 je přednostně C1-2 alkyl, výhodněji methyl, přičemž je více preferován atom fluoru a chloru, zejména atom fluoru. Preferovanými substituenty pro polohu 3 ve fenylovém a naft-l-ylovém kruhu se zahrnuje atom halogenu, zejména fluoru a chloru, -0R3, zejména C1-4 alkoxyskupina, -CF3, -NR10R20, jako aminoskupina, -NR10C(Z)R3, zejména -NHCCKC-j..·^ alkylová skupina), -NR10S(O)m,Rg, zejména -NHSO2(C1_10 alkylová skupina) a -SR3a -SOR3, kde R3 je přednostně C1-2 alkylová skupina, nejlépe methylová skupina. Je-li fenylovy kruh disubstituovaný, jsou substituenty přednostně dva nezávislé atomy halogenu, jako je fluor a chlor, přednostně 2 atomy chloru a ještě lépe v poloze 3 a 4. Je výhodné, že pro polohu 3 obou zbytků -0R3 a -ZC(Z)R3 R3 může také být atom vodíku.
Zbytek R4 je přednostně nesubstituovaným či substituovaným fenylovým zbytkem. Vhodnější je, aby R4 byl fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou v poloze 4 atomem fluoru a/nebo substituovanou v poloze 3 atomem fluoru, atomem chloru, C]__4 alkoxyskupinou, methansulfonamidovou skupinou nebo acetamidovou skupinou nebo aby R4 byl fenylovou skupinou disubstituovanou v polohách 3 a 4 nezávisle atomem chloru či fluoru, výhodněji atomem chloru.
• · ···· ···· • · · · · · · · · · · · · ··· ··· ··· ·· ···· ·· · ·· to·
- 16 ·· ····
Nejvhodnější je, když R4 je 4-fluorfenyl.
V obecném vzorci I je Z kyslík či síra, výhodně kyslík.
Je účelné, aby R2 byl -(CR10R2Q)n,ORg, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-alkylová) skupina, alkylová skupina, halogenem substituovaná alkylová skukpina, C2_10 alkenylová skupina, C2_1Q alkinylová skupina, C2_7 cykloalkylové skupina, (C3_7 cykloalkyD-ÍC-^.-^Q alkylová) skupina, C5_7 cykloalkenylová skupina, (C5_7 cykloalkenyl)“(C1_10 alkylová) skupina, arylová skupina, (aryl)-(Ο1-10 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(C1_10 alkylová) skupina, -(CR10R20)nORu, -(CR10R20)ns(0)mR18, -(CR10R20)nNHS(0)2^18 > -(CR1OR2O)nNR13R14' ”(CR10R20)nN02' “(CR10R20)nCN' -CR10R20)n,SO2R1Q/ -(CR10R20)nS(O)m,NR13R14, — (CR10R20 ) j-jC(Z t ~( CRiqR2o ^n°c^ )R11' — (CR10R20 ) nC ( Z ) OR-q , — ( cr10r20 ) nc (z) nr13r14 , — ( CR10R20 ) j^C ( Z ) NR-j-^ORg , — (CR10R20 ) ^NR^qC ( Z )R]_]_,
-(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, -(CR10R20)nN(0R6)C(Z)NR13R14, -(CR10R20)nN(OR6)C(Z )R11, -(CR1QR20 )nC(=NORg )R1;L , ~ (^-^ioR2O ) nNR10C =NRig ) NR13R14, ” ( CRioR2O ηθ^ () ^R13R14 / “ ( CR]_qR20 ) n^R10^ ^R13^14 r — (^R1OR2O n^^lO^ () OR^q ,
5-(Ris)-l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina nebo
4-(Ri2)-5-(R18Rig)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina, kde cykloalkylový, cykloalkylalkylový, arylový, aralkylový, heteroarylový, heteroarylalkylový, heterocyklický a heterocyklylalkylový zbytek mohou být případně substituované, kde n je celé číslo nabývající hodnot 1 až 10, m je 0 nebo celé číslo 1 až 2, n' je 0 nebo celé číslo nabývající hodnot 1 až 10 a m' je celé číslo o hodnotě 1 či
2. Dává se přednost n o hodnotách 1 až 4.
4444 ··
4 4 » 44 · 4 4 44 · 44444 · 44444 •44 444444 ·· 4444 44 4 44€4
- 17 Je-li R2 případně substituovaným heterocyklylovým zbytkem, je kruh přednostně morfolinoskupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo piperidinylovou skupinou. Je-li kruh popřípadě substituovaný, mohou být substituenty přímo připojeny na volný dusík, jako v piperidinylové skupině či pyrrolovém kruhu nebo na samotném kruhu. Je vhodné, aby kruhem byl piperidin nebo pyrrol, výhodněji piperidin. Heterocyklylový kruh může být případné substituovaný jednou až čtyřikrát nezávisle na sobě atomem halogenu, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, jako je fenylová skupina, aralkylovou skupinou, jako je benzylová skupina, kde arylové či aralkylové zbytky samy o sobě mohou být případně substituované (jak je uvedeno v oddílu definic níže), skupinou -C(O)OR11Z jako je -0(0)(0-^.4 alkylový) zbytek nebo zbytek -C(O)OH, -C(O)H, -0(0)(0-^.4 alkylovou) skupinou, 0^.4 alkylovou skupinou substituovanou hydroxyskupinou, 0-^.4 alkoxyskupinou, skupinou -8(0)^(0^4 alkylovou) skupinou (kde m je 0, 1 nebo 2), -NR10R20 (kde R10 a R20 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo 01-4 alkyl).
Je-li kruhem piperidin, připojuje se tento kruh přednostně k imidazolu v poloze 4 a substituenty jsou přímo na dusíku, který je k dispozici, to jest l-formyl-4-piperidin, l-benzyl-4-piperidin, l-methyl-4-piperidin, l-ethoxykarbonyl-4-piperidin. Jestliže kruh je substituovaný některou alkylovou skupinou a připojený v poloze 4, je vhodně substituován v poloze 2 nebo 6 nebo v obou těchto polohách, jako v případě 2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinu. Podobně, jestliže je tímto kruhem pyrrol, je kruh připojen k imidazolu v poloze 3 a substituenty jsou všechny přímo na dusíku, který je k dispozici.
9
- 18 Pokud R2 3e případně substituovanou (heterocyklyl)-(C-^.-^q alkylovou) skupinou, je kruhem přednostně morfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina nebo piperidinylová skupina. Přednostně je tento alkylový zbytek obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, lépe od 3 do 4 atomů uhlíku a nejlépe 3 atomy uhlíku, jako je tomu v případě propylové skupiny. Preferované heterocyklyl- alkylové skupiny zahrnují, bez omezení pouze na tyto případy, morfolinoethylové, morfolinopropylové, pyrrolidinylpropylové a piperidinylpropylové zbytky. Heterocyklický kruh zde může rovněž být substituovaný podobným způsobem, jako se uvádí výše pro přímé připojení heterocyklylové skupiny.
Jestliže je R2 případně substituovanou C3_7 cykloalkylovou skupinou nebo případně substituovanou (C3_7 cykloalkyl)-(C1_10 alkylovou) skupinou, je cykloalkylovou skupinou přednostně kruh C4 nebo Cg, nejlépe kruh Cg, který může být případně substituovaný. Tento cykloalkylový kruh může být případně substituovaný nezávisle jednou až třikrát nezávisle na sobě atomem halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinou, C]__2_o alkoxyskupinou, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, S(0)m-alkylovou skupinou, kde m je 0, 1 nebo 2, jako je methylthioskupina, methylsulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina, S(0)m-arylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, monoa disubstituovanou aminoskupinou, jako ve skupině -NR7R17, ve které jsou R7 a R17 definovány u obecného vzorce I, -N(R10)c(O)R18, přednostně N(R10)C(O)X1 (kde R10 je definován jako v obecném vzorci I) a Xj_ je C1-4 alkylová skupina, arylová skupina nebo aryl-C1_4 alkylová skupina), -N(R10)C(O) arylovou skupinou, alkylovou skupinou, jako j e methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina,
- 19 isopropylová skupina nebo terč.butylová skupina, případně substituovanou alkylovou skupinou, kde substituenty jsou atom halogenu (jako v -CF3), hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono a di-C1-4 alkylsubstituovaná aminoskupina, S(0)m-alkylovou skupinou a S(0)m-arylovou skupinou, kde m je 0, 1 nebo 2, případně substituovanou alkenylovou skupinou, jako je ethenylová nebo propenylová skupina, případně substituovanou alkinylovou skupinou, jako je ethinylová skupina, skupinou -CfOjOR^ (kde R·^ je defiován jako v obecném vzorci I), jako je volná kyselina nebo její methylester, skupinou -Rc, -C(O)H, =0, =N-OR11Z -N(H)-0H (nebo jejich alkylovými či arylovými deriváty substituovanými na dusíku nebo na oximovém zbytku), skupinou -N(ORd)-C(O)-R6 >, případně substituovanou arylovou skupinou, jako je fenylová skupina, případně substituovanou (aryl)-(C1_4 alkylovou) skupinou, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina, případně substituovanou heterocyklylovou či (heterocyklyl)-(C1_4 alkylovou) skupinou a dále mohou být tyto arylové, aralkylové, heterocyklické a heterocyklylalkylové zbytky případně substituované jednou až dvakrát nezávisle atomem vodíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, S(O)m alkylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- a di-C1_4 alkylsubstituovanou aminoskupinou, alkylovou skupinou nebo alkylovou skupinou substituovanou halogenem.
Je vhodné, je-li skupinou Rc 1,3-dioxyalkylenová skupina vzorce -O-(CH2)S-O-, kde s je 1 a 3, nejlépe je-li s 2 s poskytnutím 1,3-dioxyethylenového zbytku či ketalové funkčni skupiny.
Je vhodné, je-li R^ atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, aroylová nebo alkanoylová skupina.
• · · c · ·
- 20 Je vhodné, jestliže Rg je skupina -NRlglR20f, ci_g alkylová skupina, C3_g alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, C2_g alkenylové skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina případně substituovaná atomem halogenu, cl-6 alkylovou skupinou, Ο1-6 alkylovou skupinou substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo C1-g alkoxyskupinou.
Vhodným Rig. je atom vodíku nebo C1_g alkylová skupina.
Vhodným R20< je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, benzylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina substituovaná atomem halogenu nebo hydroxyskupinou nebo fenylová skupina substituovaná členem zvoleným ze skupiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, C^_-^2 alkylovou skupinu, C1-g alkoxyskupinu, C1-g alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo alkylsulfinylovou skupinu nebo mohou Rig, a R20 < spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, vytvářet kruh mající 5 až 7 členů, které mohou být případně nahrazeny heteroatorném, kterým je kyslík, síra nebo dusík. Tento kruh může být nasycený nebo může obsahovat více než jednu nenasycenou vazbu. Přednostně je Rgt skupina -NRigtR20l, R]_9· a r20' ísou přednostně atomy vodíku.
Jestliže je cykloalkylový zbytek R2 substituovaný skupinou -NR7R17 nebo -NR7R17-(C1_10 alkylovou) skupinou a R7 a R17 mají význam definovaný pro obecný vzorec I, je substituentem přednostně aminoskupina, aminoalkylová skupina nebo případně substituovaný pyrrolidinylový zbytek.
Preferovaným umístěním kruhu na cykloalkylovém zbytku
je poloha 4 jako v kruhu Cg. Jestliže je cykloalkylový kruh disubstituovaný, je přednostně disubstituovaný v poloze 4, jako v ve kterém R1' a R2' jsou nezávisle na sobě případné substituenty specifikované výše pro R2 jako případně substituovaný cykloalkyl. Přednostně jsou R1' a R2' atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, případně substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, -NR7R17 a -N(R10)C(O)R18. Účelně alkylovou skupinou je Cj_4 alkylová skupina, jako je methylová, ethylová či isopropylová skupina, skupina -NR7R17 a NR7R17-alkylová skupina, jako je aminoskupina, methylaminoskupina, aminomethylová skupina, aminoethylová skupina, substituovaná alkylová skupina, jako v případě kyanmethylové skupiny, kyanethylové skupiny, nitroethylové skupiny, pyrrolidinylové skupiny, arylová skupina jako v případě fenylové skupiny, aralkylová skupina, jako v případě benzylové skupiny, případně substituovaná alkinylová skupina, jako je ethinylová či propinylová skupina nebo dohromady R1' a R2' j sou funkční ketoskupiny.
Jestliže R2 je skupina -(CR10R20)nNR13R14, kde R13 a R14 jsou nezávisle na sobě zvoleny jako atom vodíku, C]__4 alkylová skupina, která může být popřípadě substituovaná, arylová skupina či (aryl)-(C1_4 alkylová) skupina, které mohou být případně substituované nebo spolu s dusíkem, ke • 4 4 ··4
- 22 kterému jsou připojeny, vytvářejí heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který popřípadě obsahuje další heteroatom, kterým je zvolen z kyslíku, síry či atomu dusíku se substituentem Rg. Uznává se, že v některých případech může toto poskytnout stejný zbytek jako (heterocyklyl)-(0-|__10 alkylový) zbytek uvedený výše, což je rovněž vhodnou možností R2· Přednostně jsou R13 a R]_4 nezávisle na sobě atomem vodíku, C1-4 alkylovou skupinou (výhodně methylovou skupinou) či benzylovou skupinou. Je preferována hodnota η 1 až 4, lépe 3 až 4 a nejlépe 3, jako v případě propylové skupiny. Preferované skupiny zahrnuji aminopropylovou skupinu, (N-methyl-N-benzyl)aminopropylovou skupinu, (N-fenylmethyl)amino-l-propylovou skupinu nebo diethylaminopropylovou skupinu, avšak bez omezení pouze na tyto skupiny.
Jestliže R2 je skupina -(CR10R20)nC(Z)OR11, je vhodným R-L2 atom vodíku, 0-^.4 alkylová skupina, zejména methylová skupina. Preferuje se hodnota η 1 až 4, ještě lépe 2 nebo 3, jako v případě ethylové či propylové skupiny. Preferované skupiny zahrnují, avšak nikoliv s omezením pouze na tyto skupiny, karboxymethyl-l-butylovou skupinu, karboxy-1-propylovou skupinu nebo 2-acetoxyethylovou skupinu.
Jestliže R2 je skupina -(CR10R2Q)nS(O)mR18, je m 0, 1 nebo 2 a Rls je přednostně arylová skupina, zejména fenylová skupina, nebo alkylová skupina, zejména methylová skupina. Hodnota n je přednostně 1 až 4, ještě lépe 2 nebo 3, jako v případě ethylové či propylové skupiny.
Jestliže R2 je skupina -(CR10R20)nORllz je vhodným R-^2 atom vodíku, arylová skupina, zejména fenylová skupina, nebo C1_10 alkylová skupina, zejména methylová či ethylová skupina. Hodnota n je přednostně 1 až 4, ještě lépe 2 nebo • · ·
- 23 3, jako v případě ethylové či propylové skupiny.
Jestliže R2 je skupina -(CR10R20)nNHS(0)2Rlg, je vhodným Rig alkylová skupina, zejména methylová skupina. Hodnota n je přednostně 1 až 4, ještě lépe 2 nebo 3, jako v případě ethylové či propylové skupiny.
Jestliže R2 je případně substituovaná arylová skupina, je touto arylovou skupinou přednostně fenylová skupina. Arylový kruh může být případně jednou či vícekrát substituovaný, přednostně jedním nebo dvěma substituenty zvolenými nezávisle na sobě ze substituentú Cx_4 alkylová skupina, atom halogenu, zejména fluoru nebo chloru, skupina -(CR10R20)tOR11, -(CR10R20)tNR10R20, zejména amino- nebo mono- či dialkylamino-(CR10R20)tS(0)mRig, kde m je 0, 1 nebo 2, merkaptoskupina, skupina -(CR10R20)nNR13R14, -NR1QC(Z)R3 [jako je -NHCO(C1_10 alkylová) skupina], -NR10S(O)mRg [jako je -NHSO2(C1_10 alkylová) skupina] a t je 0 nebo celé číslo nabývající hodnot 1 až 4. Přednostně je fenylová skupina substituovaná v poloze 3 nebo 4 substituentem
-(CR10R20)tS(0)mRig a Rlg je přednostně <^χ_10 alkylová skupina, zejména methylová skupina.
Jestliže R2 je případně substituovanou heteroarylovou či heteroarylalkylovou skupinou, může být kruh případně substituovaný jednou či vícekrát, výhodně jedním či dvěma substituenty zvolenými nezávisle z jednou či vícekrát použitých substituentú, kterými jsou Cx_4 alkylová skupina, atom halogenu, zejména fluoru či chloru, skupina -(CR10R20)t0R11, -(CR10R20)tNR10 R 20/ zejména aminoskupina nebo mono- či dialkylaminoskupina nebo (CR10R20)tS(0)inRig, kde m je 0, 1 nebo 2, sulfhydrylová skupina, -(CR10R20)nNR13R14, -NR10C(Z)R3 [jako je -ΝΗϋΟ(αχ_10
alkylová) skupina], -NR10S(O)mRg [jako je -NHSO2(C1_-L0 alkylová) skupina], t je rovno 0 nebo celému číslu od 1 do 4.
Každý, kdo má zkušenost v oboru, může snadno rozpoznat, že je-li R2 skupinou -(CR10R20)nOC(Z)R11 nebo -(CR10R20)n0C(Z)NR13R14 nebo jakoukoliv podobně substituovanou skupinou, a když n je přednostně nejméně 2, umožní se syntéza stabilních sloučenin.
Přednostně je R2 případné substituovaným heterocyklylovým kruhem a případně substituovanou (heterocyklyl)“(ci-io alkylovou) skupinou, případně substituovanou alkylovou skupinou, případně substituovanou c3-7 cykloalkylovou skupinou, případně substituovanou (C3_7 cykloalkyl )-(0-^-^ alkylovou) skupinou, skupinou -(CR1OR2O)nC(Z)°Rll' ~^CR10R20^nNR13R14' -(CR10R20)nNHS(0)2R18, -(CR10R20)nS(O)mR18, případně substituovanou arylovou skupinou, případně substituovanou (aryl)“(C1_1q alkylovou) skupinou, skupinou “(cr10R20)n0Rll' “(CR10R20^nC^Z^Rll nebo -(cRioR20)nc(=NOR6)Rii·
Vhodnějším R2 je případně substituovaný heterocyklylový kruh a případně substituovaná (heterocyklyl )-(0-^. alkylová) skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná C3_7 cykloalkylová skupina, případně substituovaná (C3.7 cykloalkyl)-(0-^.-^θ alkylová) skupina, skupina — (CR^qR2q)nNRi3Ri4 nebo — (CRt^qR2q)j^C(Z)OR-^^.
Nejvhodnějším R2 je případně substituovaná heterocyklická, (heterocyklyl)-(Cx_4 alkylová), cykloalkylová nebo cykloalkylalkylová skupina.
·· ····
Je-li substituent R2 případně substituovanou cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinou, preferuje se C4 nebo C6 cykloalkylová skupina, cyklopropylmethylová skupina nebo cyklohexylová skupina substituovaná methylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, aminoskupinou, acetamidoskupinou, aminomethylovou skupinou, aminoethylovou skupinou, kyanmethylovou skupinou, kyanethylovou skupinou, hydroxyskupinou, nitroethylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, ethinylovou skupinou, 1-propinylovou skupinou, skupinami =0, -O-(CH2)2O-, =NOR11Z kde Rix íe atom vodíku, alkylová nebo arylová skupina, skupina -NHOH nebo -N(OH)-C(O)-NH2 nebo, je-li substituent R2 heterocyklylový nebo heterocyklylalkylový zbytek, preferuje se morfolinylbutylová skupina, morfolinylpropylová skupina, morfolinylethylová skupina, piperidinylová skupina, N-benzyl-4-piperidinylová skupina, N-methyl-4-piperidinylová skupina, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinylová skupina, substituovaná piperidinylová skupina, jako je l-formyl-4-piperidinylová skupina nebo 1-ethoxykarbonyl-4-piperidinylová skupina.
Ve všech těchto případech, kde je substituentem alkenylový nebo alkinylový zbytek, se dává přednost tomu, aby nenasycená vazba, to jest vinylenová či acetylenová vazba, nebyla přímo připojená na zbytek dusíku, kyslíku či síry například v 0R3 nebo v určitých zbytcích R2.
Termín případně substituovaný tak, jak se zde používá, pokud není zvlášť definován, bude znamenat substituci takovými skupinami, jako je atom halogenu, jako například fluoru, chloru, bromu či jodu, hydroxyskupina, cl-10 alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, C1_1Q alkoxyskupina, jako je methoxy či ethoxyskupina, •0 ····
• · · * ♦ · · ♦
0 00
0 0 ·
S(0)m~alkylová skupina, kde m je O, 1 či 2, jako je methylthioskupina, methylsulfinylová skupina či methylsulfonylová skupina, aminoskupina, mono- a disubstituovaná aminoskupina, jako je skupina -NR7R17, nebo je možnost, že R7R17 spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, vytvoří kruh o 5 až 7 členech, který může případně obsahovat další heteroatom, kterým je zvolen z atomu kyslíku, dusíku či síry, cl-10 alkyl°vá skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, terč.butylová skupina a tak dále nebo cyklopropylmethylová skupina, 01-10 alkylové skupina substituovaná atomem halogenu, jako je -CF3, případně substituovaná arylová skupina (jako je fenylová skupina) nebo případně substituovaná aralkylová skupina, jako je benzylová či fenethylová skupina, kde tyto arylové zbytky mohou být též substituované jednou nebo dvakrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou, C1_10 alkoxyskupinou, S(0)m-alkylovou skupinou, aminoskupinou, mono- a disubstituovanou aminoskupinou, jako v případě skupiny -NR7R17, alkylovou skupinou nebo skupinou -CF3.
Těm, kteří mají zkušenost v oboru, jsou dobře známy vhodné farmaceuticky přijatelné soli a zahrnují bázické soli anorganických a organických kyselin, jako soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, methansulfonové, ethansulfonové, octové, jablečné, vinné, citrónové, mléčné, oxalové, jantarové, fumarové, maleinové, benzoové, salicylové, fenyloctové a mandlové. Kromě toho se mohou vytvářet farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelným kationem, například jestliže skupina substituentu obsahuje karboxylový zbytek. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationy jsou dobře
- 27 ·· ···· známy těm, kteří mají zkušenost v oboru, a zahrnují kationy alkalických kovů, kovů alkalických zemin, amonný kation a kvarterní amoníové kationy.
Zde používané terminy mají následující význam:
- Halogen nebo halogeny zahrnují atomy halogenu: chlor, fluor, brom a jod.
- C1_10 Alkylová skupina nebo alkylová skupina jsou přímé a rozvětvené řetězové radikály s 1 až 10 atomy uhlíku, pokud není délka řetězce omezena jiným způsobem včetně následujících skupin, avšak bez omezení na tyto skupiny: methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová, isobutylová, terč.butylová, n-pentylová a podobně.
- Termín cykloalkylové skupina, znamená cyklické radikály, přednostně o 3 až 8 atomech uhlíku včetně cyklopropylové, cyklopentylové, cyklohexylové skupiny a podobně, avšak bez omezení pouze na tyto skupiny.
- Termín cykloalkenylová skupina se zde užívá pro cyklické radikály, přednostně o 5 až 8 atomech uhlíku, které mají nejméně jednu dvojnou vazbu včetně skupiny cyklopentenylové, cyklohexenylové a podobně, avšak nikoliv s omezením na tyto skupiny.
- Termín alkenylová skupina se zde používá ve všech případech pro přímý nebo rozvětvený řetězový radikál o 2 až 10 atomech uhlíku, pokud není délka jejich řetězce omezena, včetně ethenylové, 1-propenylové, 2-propenylové, 2-methyl-l-propenylové, 1-butenylové, 2-butenylové skupiny ♦ · ···· a podobně, avšak nikoliv s omezením pouze na tyto skupiny.
- Arylová skupina je fenylová a naftylová skupina.
- Heteroarylové skupina (sama o sobě nebo v kombinaci, jako je heteroaryloxyskupina nebo heteroarylalkylová skupina) je 5 až 10 členný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden či více heteroatomů, který je vybráz z atomu dusíku, kyslíku či síry, jako je v pyrrolových, pyrazolových, furanových, thiofenových, chinolinových, isochinolinových, chinazolinylových, pyridinových, pyrimidinových, oxazolových, thiazolových, thiadiazolových, triazolových, imidazolových či benzimidazolových kruzích, avšak nikoliv s omezením pouze na tyto kruhy.
- Heterocyklický (sám o sobě nebo v jakékoliv kombinaci, jako je heterocyklylaikylová skupina) je nasycený nebo částečně nenasycený 4 až 10 členný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů, které jsou vybrány z atomu dusíku, kyslíku či síry, jako jsou případy kruhů pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu, morfolinu, tetrahydropyranu nebo imidazolinu, avšak nikoliv pouze s omezením na tyto případy.
- Pojem aralkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina se zde používá pro C1-4 alkylovou skupinu, jak je definována výše, připojenou na arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocyklický zbytek, jak se zde též definuje, pokud není uvedeno jinak.
Sulfinyl je oxid S(O) odpovídajícího sulfidu, ·· ····
- 29 pojem thio se vztahuje k sulfidu a pojem sulfonyl se vztahuje k plně oxidovanému zbytku S(0)2.
- Aroylová skupina” je skupina vzorce -C(O)Ar, kde Ar je fenylová skupina, naftylová skupina nebo aralkylový derivát, jak se definuje výše, přičemž tato skupina zahrnuje benzylovou a fenethylovou skupinu, avšak nikoliv pouze s omezením na tyto skupiny.
- Alkanoylová skupina je alkylová skupi- na, kde alkylová skupina má význam definovaný výše.
Pro tyto účely se 4-pyrimidinylový zbytek jádra pro či R2 vztahuje ke vzorci
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemické formě i v opticky aktivních formách. Všechny tyto sloučeniny jsou předmětem tohoto vynálezu.
Příklady sloučenin obecného vzorce I zahrnují [ (2-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)-5[ 2-(4-tetrahydrothiopyranyl)aminopyrimidin-4-yl]imidazol ·· ····
- 30 ·· ·· • φ φ φ ·· • φ · φ* • · · φ φ φ • · φ ·· φφ φφφφ··
Φ | φ φ ΦΦ |
Φ | • φφφ φ · |
• | φ Φ · |
• | ΦΦ ·· |
4- (4-fluorfenyl)-5-[(2-hydroxy)ethylamino]pyrimidin-4-yl-l- (l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5- ((2-(3-chlorbenzylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5-((2-(1-naftylmethylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5-((2-(l-benzyl-4-piperidinylamino)pyrimidin-4-yl]-4(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
4- (4-fluorfenyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-[2-(3-morfolinopropyl]aminopyrimidin-4-yl]imidazol
5- [ 2-((3-bromfenyl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-l- (l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5-(2-(piperonylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5-(2-(4-piperidinylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5-(2-( 5-chlortry.ptamino) pyrimidin-4-yl ] -4- (4-f luorfenyl) -1(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5-(2-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)aminopyrimidin-4yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5-(2-((l-ethoxykarbonyl)piperidin-4-yl]aminopyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5-(2-(fenylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1(4-oxocyklohexyl)imidazol
5- [ 4- ( 2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4hydroxycyklohexyl)imidazol
4-(fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-[(2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol
4-(fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-5[ (2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol
4-(4-fluorfenyl-5-[(2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]-1(piperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[2—[3—(imidazol-l-yl)propyl]aminopyrimidin-4-yl]-1-[(1-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(3-(imidazol-l-yl)propyl]aminopyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol] a
1-(4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-anilino-4-pyridyl)imidazol.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce A a farmaceutické prostředky zahrnující sloučeninu obecného vzorce A a farmaceuticky přijatelnou zředovací látku či nosič.
Tento vynález se též týká způsobu inhibice cytokinů a léčby onemocnění zprostředkovaných cytokiny, zejména léčby choroby zprostředkované CSBP/RK/p38 kinasou u savce, který potřebuje tuto léčbu, což zahrnuje podávání tomuto savci ·· ····
- 32 účinného množství sloučeniny obecného vzorce A.
Tento vynález se zvláště vztahuje ke způsobu inhibice tvorby interleukinu 1, interleukinu 6, interleukinu 8 a faktoru nekrózy tumoru u savce, který tuto inhibici potřebuje, což zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny vzorce A.
Sloučeniny obecného vzorce A jsou představovány strukturou obecného vzorce
ve kterém je 4-pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolinylová skupina, chinazolin-4-ylová skupina, 1-imidazolylová skupina nebo 1-benzimidazolylová skupina, kde heteroarylový kruh je substituovaný skupinou -NHRa a případně dalšími substituenty nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, který tvoří alkylová skupina, atom halogenu, hydroxyskupina, C1-4 alkoxyskupina, C]__4 alkylthioskupina, C1_4 alkylsulfinylová skupina, -CH2OR12, aminoskupina, mono- a di-C^g alkylsubstituovaná aminoskupina, -N(R10)C(O)Rb nebo -NHRa, je C-j-.g alkylová skupina substituovaná jednou nebo ·· ····
vícekrát nezávisle na sobě atomem halogenu, hydroxyskupinou, ε1-10 alkylovou skupinou, S(O)m-alkylovou skupinou, kde m je 0, 1 nebo 2, aminoskupinou, monoa di-C1_4 alkylsubstituovanou aminoskupinou, C3_7 cykloalkylovou skupinou, C3_7 cykloalkyloxyskupinou nebo zbytkem majícím vzorec A-^ - B-^ - D-jj ve kterém Αχ je -CR10R20, kyslík, síra nebo
-nr10r20,
B·^ je C(O) nebo S(O)2,
D-l je nebo E2, kde Ε-£ je ύχ-χο alkylová skupina, arylová skupina, aryl-C-^.g alkylová skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(C2_6 alkenylová skupina, heterocyklylový zbytek nebo (heterocyklyl)-(C1_6 alkylová) skupina a E2 je -O-E-]_ nebo -N-E-j_, je atom vodíku, alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, arylová skupina, (aryl)-(C1_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(C-]__4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina nebo (heterocyklyl)-(C-]__4 alkylová) skupina, je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft-2-ylová skupina nebo heteroarylová skupina, která může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je zvolen nezávisle na sobě a kterým je pro 4-fenylovou skupinu, 4-naft-l-ylovou skupinu, 5-naft-2-ylovou skupinu nebo 6-naft-2-ylovou skupinu atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, -C(Z)NR7R-^7, -C(Z)OR16, — ( CR10R2q )yCOR^2 , — SR^ , — SOR^ , —OR^2, C-^_4 alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, 0-^.4 alkylová ···
- 34 skupina, -ZC (Z)R12, -NR1oC(Z)R16 nebo -(CR10R20)vNR10R20 a kterým pro další polohy substituce je atom halogenu, kyanoskupina, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)lnl,COR3, s(O)mR3, -0R3, halogenem substituovaná C1-4 alkylová skupina, C1-4 alkylová skupina, -(CR10R20)m„NR10C(Z)R3, -NR10S(O)n Rg, -NR^qS (0 )m i NR-yR^-y , -ZC(Z)R3 nebo -(CR^qR2q )mi«NR-^3R-^4, v je 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m je 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m je celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m je 0 nebo celé číslo nabývající hodnot 1 až 5,
R2 je -(CR10R20)n.ORg, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-(01-10 alkylová) skupina, 0-^ θ alkylová skupina, 0-^-^ alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C2_10 alkenylová skupina, C2_po alkinylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(C1_10 alkylová) skupina, C5_7 cykloalkenylová skupina, (C5_7 cykloalkenyl)-(C1_10 alkylová) skupina, arylová skupina, (aryD-ÍC-^.-LQ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(C1_10 alkylová) skupina, (CR10R20)nOR11, -(CR10R20)nS(O)mR18,
-(CR10R20)nNHS *0)2R18' ~ <CR10R20 >nNR13R14 ' (CR10R20^nNO2' -(CR10R20)nCN, “CR10R20^n SO2R18'
- (CR10R20)n s (0^m’ NR13R14 · ~cr10r20 )nc(z )Rn · ~(cr10R20)n0C(Z >R11· ”(CR10R20)nC(Z)°R11'
- (CR10R20)nC(Z)NR13R141 ~(CRiqR20 ) nC^Z)^^11θ^9'
- ( CR1qR20 ) nNR10C ( Z )Rn, ~ ( cRioR2O n^lO^ (Z )NR13R14 / -(CR10R20)nN(ORg)C(Z)NR13R14, -(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, -(CR10R2Q)nC(=NORg)R1X, “ícr10R20 n NR10C(=nr19NR13R14'
• · ” ( CR10R20 )n0C (Z)^13^14'
- ( CRj_qR2q 2 )NR13R14 > c-R10R20 J^IO^Í ) 0Rio '
5-(R18)-l,2,4 -oxadiazol-3-ylová skupina nebo
4-(r 12)“5_(Ri8R19)“4>5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina, kde arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloalkylové skupina, cykloalkylaikylová skupina, heterocyklické skupina a heterocyklylalkylová skupina mohou být též případně substituované, n je celé číslo nabývající hodnot 1 až 10, n je 0 nebo celé číslo nabývající hodnot 1 až 10,
Z je atom kyslíku nebo atom síry,
R3 je heterocyklylová skupina, (heterocyklyl )-(0-^.-40 alkylová) skupina nebo Rg,
R5 je atom vodíku, C-]__4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C2_4 alkinylová skupina nebo -NR7R17 vyjma případů, kdy zbytek -SR5 je -SNR7R17 a -SOR5 je -SOH,
R6 je atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, cl-10 alkylová skupina, C3_7 cykloalkylové skupina, arylová skupina, (aryl )-(0-4.4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(0-4.4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, aroylová skupina nebo C-|__lo alkanoylová skupina,
R7 a R17 jsou, nezávisle jeden na druhém, atom vodíku nebo cl-4 alkylová skupina nebo R7 a R17 spolu s dusíkem, • · · · • · ··
ke kterému jsou připojeny, tvoři heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který popřípadě obsahuje přídavný heteroatom, kterým je zvolen z atomu kyslíku, síry nebo atomu dusíku nesoucího substituent R15, ·· ·· • · · • · · • · · ♦· ···· ·· ···· • · · • ·· • ·· • ·· ·· · je Ο1-10 alkylová skupina, ύ-£_10 alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C2_10 alkenylová skupina, C2_10 alkinylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, C5_7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, (aryl)~(C1_10 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(01-10 alkylová) skupina, skupina -(CR10R20)nOR11, “(Crior2o)ns(°)mR18' “(CR10R20)nNHS(O)2R18' -(CR10R20)nNR13R14, kde arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylové skupina a heteroarylalkylová skupina mohou být případně substituované, je atom vodíku, -C(Z)R11, nebo případně substituovaná cl-10 alkylová skupina, -S(O)2R18, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná (aryl)-(C1_4 alkylová) skupina,
Rlo a R20 jsou každý nezávisle na sobě vybrán z atomu vodíku nebo C1_4 alkylové skupiny,
RX1 je atom vodíku, ύ1-10 alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-(C1_10 alkylová) skupina, arylová skupina, (aryl)-(C1_10 alkylová) skupina, heteroarylové skupina nebo (heteroaryl)Q alkylová) skupina,
je atom vodíku nebo R
16' ♦· φφφφ
φφ φ φ φ φ • Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ • Φ φφ • φ φ φ φ φφφ φφφ φ · φ φ φ • Φ φφ
R13 a R14 jsou každý nezávisle na sobě vybrán ze souboru, který tvoří atom vodíku nebo případně substituovaná cl-4 alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná (aryl)-(C1_4 alkylová) skupina nebo spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který může obsahovat další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, atom síry nebo atomu dusíku nesoucího substituent Rg,
R15 je R]_o nebo -C(Z)-0^4 alkylová skupina, r16 je cl-4 alkylová skupina, C1-4 alkylová skupina substituovaná atomem halogenu nebo C3_7 cykloalkylová skupina,
R1S je 01-10 alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina, (aryl)-(C1_10 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-(C1_10 alkylová) skupina, heteroarylová nebo (heteroaryl )-(0-^. 10 alkylová) skupina,
Rig je atom vodíku, kyanoskupina, C1-4 alkylová skupina, c3-7 cykloalkylová skupina nebo arylová skupina, nebo se používá farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
Pro sloučeniny obecného vzorce A mají Rj_ až R2q, Rb' v, m, m', m, n, n', Z a všechny ostatní symboly kromě Ra stejný význam, jako se definuje výše pro obecný vzorec I.
Je vhodné, jestliže ve sloučeninách obecného vzorce • · e · ·· ····· · • · 9 ····· • 9 * · ♦ 9 · 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9999 ·ι« ♦t« ··
- 38 A je zbytkem Ra substituovaná alkylová skupina, kde alkylový zbytek je substituovaný jednou nebo vícekrát, přednostně jednou nebo třikrát, nezávisle na sobě atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, nebo více atomy halogenu, jako ve skupině -CF3, hydroxyskupinou, 01-10 alkoxyskupinou, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, S(0)m alkylovou skupinou, kde m je 0, 1 nebo 2, jako je methylthioskupina, methylsulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina, aminoskupinou, mono- nebo alkylsubstituovanou aminoskupinou, C3_7 cykloalkylovou skupinou nebo C3_7 cykloalkyloxyskupinou, jako je cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexyloxyskupina, zbytkem, kde A^_ je -CR10 R20/ atomem kyslíku, síry nebo -NR10R20 a R10R20 se definují jako v obecném vzorci I, takže jsou nezávisle na sobě atomem vodíku nebo C-]__4 alkylem. A^ je přednostně -NR10R20, B·^ je -C(O) nebo -S(0)2, přednostně -C(O). je E^ nebo E2, kde E^ je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-alkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklylalkylová skupina a E2 je O-E-^ nebo E-D^. je přednostně -OE-^ a E^ je přednostně alkylová skupina. Je vhodné, jestliže A1-B1-D1 je -N-C(0)0-terc.butylová skupina.
Vhodné skupiny Ra zahrnují 2-hydroxyethylovou skupinu, ethyl-N-C(0)0-terč.butylovou skupinu, propylethoxyskupinu nebo 2-aminoethylovou skupinu.
Výhodným umístěním substituentu R^_ pro -NHRa na kruhu u 4- pyridylového derivátu je poloha 2 a preferovanou polohou na 4-pyrimidinylovém kruhu je také poloha 2, podobně jako ve sloučeninách obecného vzorce I.
- 39 ©· ·· ♦· ···· ·· ·· • · β · · · · 9 9 99
9 9 9 9 * · 9· ·
9 9 9 · 9 9 ·. 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9999 99 ·Ο· ·*
Příklady sloučenin obecného vzorce A zahrnují
4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-hydroxy)ethylamino]pyrimidin-4-yl-l(l-methyl-piperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2-hydroxy)ethylaminopyrimidin-4-yl]-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[[2-(3-ethoxypropylamino)]pyrimidin-4-yl]-1-[(1-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[[2-(terč.butyloxykarbonylamino)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-[(1-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4yl]imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-aminoethyl)aminopyrimidin-4-yl]-1(piperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-ethoxypropyl)aminopyrimidin-4-yl]-1(piperidin-4-yl)imidazol
Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce A se mohou obdržet použitím syntetických postupů, z nichž některé jsou znázorněny ve schématech I až XII. Syntéza ukázaná v těchto schématech je použitelná pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce A s různými skupinami Rlz R2 a R4, které spolu reagují s použitím zvolených substituentú, které jsou vhodným způsobem chráněny pro dosažení kompatibility s reakcemi, které jsou zde uvedeny.
V těchto případech následné odstranění chránící skupiny potom poskytuje sloučeniny obecně uvedené povahy. Když se vytvoří imidazolové jádro, mohou se další sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce A připravit použitím standardních • ·
- 40 postupů pro interkonverzi funkční skupiny, která je dobře známa v oboru. V níže diskutovaných syntetických postupech bude použití termínu obecný vzorec I též znamenat obecný vzorec A, které by mohly být navzájem zaměňovány kromě uvedených případů, neboř uvedené postupy pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I budou rovněž poskytovat sloučeninu obecného vzorce A.
Například se dostane -C(O)NR13R14 z -CO2CH3 zahříváním v přítomnosti nebo bez přítomnosti katalytického množství kyanidu kovu, například kyanidu sodného, a -HNR13R14 v methanolu, -OC(O)R3 z -OH, například s C1C(O)R3 v pyridinu, -NR10-C(S)NR13R14 z -NHR10 s alkylisothiokyanátem nebo kyselinou thiokyanatou, -NRgC(O)ORg z -NHRg s alkylchlorformiatem, -NR1OC(O)NR13R14 z -NHR10 zpracováním isokyanátem, například HN=C=O nebo R10N=C=O, -NR10C(O)Rg z -NHR10 zpracováním pomocí C1-C(O)R3 v pyridinu, -C(=NR10)NR13R14 z -C(NR13R14)SR3 s H3NR3 +OAc“ zahříváním v alkoholu, -C(NR13R14)SR3 z -C(S)NR13R14 s Rg-I v inertním rozpouštědle, například v acetonu, -C(S)NR13R14, kde R13 nebo R14 není atom vodíku, z -C(S)NH2 s HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14 z -C(=NR13R14)-SR3 s kyanamidem zahříváním v bezvodém alkoholu, alternativně z -C(=NH)-NR13R14 zpracováním pomocí bromkyanu a ethoxidu sodného v ethylalkoholu, -NR10-C(=NCN)SRg z -NHR10 zpracováním pomocí (RgS)2C=NCN, -NR10SO2R3 z -NHR1o zpracováním pomocí C1SO2R3 zahříváním v pyridinu, -NR1QC(S)R3 z -NR1QC(O)Rg zpracováním pomocí Lawessonova činidla [2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfid], -NR10SO2CF3 z -NHRg s použitím anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a báze, kde R3, Rg, Ηχθ, R13 a R14 mají význam odpovídající definici v obecném vzorci I.
·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · · • ♦ · · · 4 ·«·· ·· ····· ♦ ··· · · ··· ··« · · · *····· ·· · ·· ··
- 41 Prekurzory skupin Rx, R2 a R4 mohou být jiné než skupiny R-^, R2 a R4, které se mohou podrobit vzájemné konverzi s použitím standardních přístupů pro interkonverzi funkčních skupin. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R2 je C1_10 alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, může být přeměněna na odpovídající C1-10 alkyl-N3 derivát reakcí s vhodnou azidovou solí a potom může být v případě potřeby redukována na odpovídající sloučeninu Ci-iO alkyl-NH2, která se může poté nechat reagovat s R18S(O)2X, kde X je atom halogenu (například chloru) s poskytnutím odpovídající sloučeniny C-^_10 alkyl-NHS(O)2R18.
Alternativně může sloučenina obecného vzorce I, kde R2 je C1_10 alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, zreagovat s aminem obecného vzorce R13R14NH s poskytnutím odpovídající sloučeniny alkyl-NR13R14 nebo může zreagovat se solí alkalického kovu sloučeniny R18SH s poskytnutím odpovídající sloučeniny Cj.jq alkyl-SR18.
- 42 Schéma I ·· ····
• · • · • · · · • · • · • ·
Podle schématu I se sloučenina obecného vzorce
I připraví vhodným způsobem, reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterých p = 0 nebo 2, R^, R2 a R4 odpovídají definicím pro obecný vzorec I nebo jsou prekurzory skupin Rx, R2 a R4 a Ar je případně substituovanou fenylovou skupinou a poté, je-li třeba, převedením daného prekurzoru R^, R2 a R4 na danou skupinu Rj, R2 a R4.
Je vhodné tuto reakci provádět při teplotě místnosti nebo při použití chlazení (například na -50 °C až 10 °C) nebo při zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, acetonitril nebo dimethoxyethan, v přítomnosti příslušné báze jako je l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) nebo guanidinové báze, jako je 1,5,7-triaza-bicyklo[4,4,0]dec-5-en (TBD). Podle zjištění byly meziprodukty obecného vzorce II velmi stabilní a schopné dlouhodobého uskladňování. Nejvhodnější je p rovno 2.
Sloučenina obecného vzorce II má strukturu
Ar-S(O)p
R.
kde je 0 nebo 2, (II) •9 9999
- 44 ~
R4 má význam jako odpovídá definici pro obecný vzorec I a
Ar je popřípadě substituovanou arylovou skupinou podle uvedené definice.
Je vhodné, je-li Ar fenylová skupina případně substituovaná cl-4 alkylovou skupinou, C1-4 alkoxyskupinou nebo atomem halogenu. Ar je přednostně fenylová nebo 4-methylfenylová skupina, takže sloučenina je para-toluensulfonylovým derivátem.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II, kde p = 2, se sloučeninou obecného vzorce III podle schématu I poskytuje konzistentně vyšší výtěžky sloučeniny obecného vzorce I než v případě p = 0. Navíc reakce sloučeniny obecného vzorce II, kde p = 2, je atraktivnější z hlediska životního prostředí a z ekonomického hlediska. Když p = 0, je preferovaným rozpouštědlem methylenchlorid, který je z hlediska životního prostředí pro zpracování ve velkém měřítku nepřitažlivý a preferovaná báze, TBD, je též drahá a poskytuje určité vedlejší produkty a nečistoty ve srovnání s použitím komerčně atraktivní syntézy (p = 2), jak se zde dále popisuje.
Jak se uvádí, schéma I používá 1,3-dipolární cykloadice některého anionu substituovaného arylthiomethylisokyanidu (při p = 0) na některý imin. Konkrétněji vyžaduje tato reakce silnou bázi, jako je aminová báze, pro stupeň odstranění protonu. Preferuje se komerčně dostupný TBD, i když se může též použít terč.butoxid, Li+ nebo Na+ nebo K+ hexamethyldisilazid. I když je preferovaným rozpouštědlem methylenchlorid, mohou se též použít jiná halogenovaná rozpouštědla, jako je chloroform či tetrachlormethan, ethery,
9 9 9 9 9
- 45 jako je tetrahydrofuran, dimethylether, dimethylformamid, diethylether, terč.butylmethylether, stejně tak jako acetonitril, toluen nebo jejich směsi. Reakce může probíhat od zhruba -20 °C do zhruba 40 °C, přednostně od zhruba 0 °C do zhruba 23 °C, lépe od zhruba 0 °C do zhruba 10 °C a nejlépe okolo 4 °C pro reakce zahrnující skupinu Rx pyrimidinu. Pro sloučeniny, ve kterých Rx je zbytek pyridinu, se uznává, že může nastat potřeba změny reakčních podmínek, teploty a rozpouštědla, jako je snížení teplot na zhruba -50 °C či změna rozpouštědla na tetrahydrofuran (THF).
V dalším postupu se mohou sloučeniny obecného vzorce I připravit vazbou vhodného derivátu sloučeniny obecného vzorce IX
(IX)
ve | kterém |
T1 | je atom vodíku a |
T4 | je R4 nebo alternativně |
T1 | je Rx a |
T4 | je atom vodíku, |
• · ·· ·· ··φ· · · ·· • · · · · · · φφφφ • φ φ φφφ φφφφ φ φ · φφ φφ φ φφ φ φ φ φφφ · · · φ φ φ φφ φφφφ φφ φ φφ φφ kde Rlz R2 a r4 mají význam odpovídají dřívější definici, (i) když Tj_ je atom vodíku, s vhodným derivátem heteroarylového kruhu R-^H za podmínek připojení kruhu pro umožnění připojení heteroarylového kruhu Rj. na imidazolové jádro v poloze 5, (ii) když T4 je atom vodíku, s vhodným derivátem arylového kruhu R4H za podmínek připojení kruhu pro umožnění připojení arylového kruhu R4 na imidazolové jádro v poloze 4.
Takové reakce připojení arylově/heteroarylové skupiny jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru. Obecně se organokovový syntetický ekvivalent některého anionu jedné složky spojuje s reaktivním derivátem druhé složky v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Aniontový ekvivalent může být vytvořen buď z imidazolu sloučeniny obecného vzorce IX, přičemž v tomto případě arylová/heteroarylová sloučenina poskytuje reaktivní derivát nebo z arylové/heteroarylové sloučeniny, přičemž tentokrát reaktivní derivát poskytuje imidazol. Proto vhodné deriváty sloučeniny obecného vzorce IX nebo arylové/heteroarylové kruhy zahrnují organokovové deriváty, jako jsou organomagnesiové deriváty, organozinkové deriváty, organociničité deriváty, deriváty kyseliny borité, a vhodné reaktivní deriváty zahrnují brom-, jod-, fluorsulfonátové a trifluormethansulfonátové deriváty. Popis vhodných postupů je v WO 91/19497 a uvádí se zde formou odkazu.
Vhodné organohořečnaté a organozinečnaté deriváty sloučeniny obecného vzorce IX mohou reagovat s halogenem, fluorsulfonátem derivátem heteroarylového či arylového kruhu nebo takovým derivátem s kyselinou trifluormethansulfonovou v přítomnosti katalyzátoru pro připojení kruhu, jako je elementární palladium nebo palladnatá sůl podle postupu, který popsali Kumada a kol., Tetrahedron Letters, 22., 5319
(1981). Je vhodné, zahrnují-li takové katalyzátory tetrakis(trifenylfosfin)palladium a PdCl2[l,4-bis-(difenylfosfino)butan], případně v přítomnosti chloridu lithného a báze, jako je triethylamin. Kromě toho je též možno použít nikelnatý katalyzátor, jako je NiCl2(l,2-bifenylfosfino)ethan, pro připojení arylového kruhu podle postupu popsaného Pridgenem a kol., J. Org. Chem., 47, 4319 (1982). Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují hexamethylfosforamid. Jestliže je heteroarylovým kruhem 4-pyridyl, zahrnují vhodné deriváty 4-brom- a 4-jodpyridin a estery 4-hydroxypyridinu s kyselinou trifluorsulfonovou nebo kyselinou trifluormethansulfonovou. Podobně, když arylovým kruhem je fenyl, jsou vhodnými deriváty brómované a fluorsulfonátové deriváty, stejně jako deriváty kyseliny trifluormethamsulfonové, přednostně jodderiváty. Vhodné organohořečnaté a organozinečnaté deriváty lze obdržet zpracováním sloučeniny obecného vzorce IX nebo jejího bromderivátu s alkyllithiovou sloučeninou s poskytnutím odpovídajícího lithiového činidla deprotonací nebo přenosem kovu. Tento lithiový meziprodukt může být potom zpracován s přebytkem halogenidu hořečnatého či zinečnatého s poskytnutím odpovídajícího organokovového činidla.
Trialkylcínový derivát sloučeniny obecného vzorce IX může být zpracován bromidem, fluorsulfonátem, esterem kyseliny trifluormethansulfonové nebo přednostně jodidovým derivátem arylové či heteroarylové kruhové sloučeniny v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, výhodně s obsahem 10 % hexamethylfosforamidu v přítomnosti vhodného spojovacího katalyzátoru, jako je katalyzátor na bázi elementárního palladia, například tetrakis(trifenylfosfin)palladium, metodou popsanou Stillem, J. Amer. Chem. Soc., 109, 5478 (1987), US patenty č.
719 218 a 5 002 942 nebo s použitím palladnatého ·
*
·· • · • 9 fa · · · · katalyzátoru v přítomnosti chloridu lithného případně s přidanou bází, jako je triethylamin v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Trialkylcínové deriváty se mohou vhodným způsobem obdržet zavedením kovu do odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX lithiačním činidlem, jako je sek.butyllithium nebo n-butyllithium v etherickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, nebo zpracováním bromderivátu odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX alkyllithiem, v každém případě s následovným zpracováním trialkylcínhalogenidem. Alternativně je možno zpracovat bromderivát sloučeniny obecného vzorce IX vhodnou heteroarylovou nebo aryltrialkylcínovou sloučeninou v přítomnosti katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium za podmínek podobných podmínkám popsaným výše.
Deriváty kyseliny borité jsou rovněž užitečné. Vhodný derivát sloučeniny obecného vzorce IX, jako je bromderivát, jodderivát, derivát kyseliny trifluormethansulfdnové či fluorsulfonátový derivát, může tedy reagovat s kyselinou heteroarylboritou či arylboritou v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium nebo PdCl2[i,4-bis(difenylfosfin)butan] v přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, za podmínek refluxu v rozpouštědle, jako je dimethoxyethan [viz Fischer a Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas., 84., 439 (1965) Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135 (1988) a Terashimia, Μ., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755 (1985)]. Lze též použít nevodné podmínky, například rozpouštědlo, jako je dimethylformamid, při teplotě okolo 100 °C v přítomnosti palladnatého katalyzátoru [viz Thompson, W. J. a kol., J. Org. Chem., 49, 5237 (1984)]. Vhodné deriváty kyseliny borité lze připravit zpracováním derivátu hořčíku či lithia trialkylborétovým » · esterem, jako je triethyl-, triisopropyl- nebo tributylborát podle standardních postupů.
V těchto spojovacích reakcích si lze snadno uvědomit, že je třeba věnovat patřičnou pozornost funkčním skupinám přítomných ve sloučenině obecného vzorce IX. Proto by se obecně aminoskupiny a skupiny obsahující síru neměly oxidovat nebo by se měly chránit.
Jak se ukazuje ve schématu II níže, sloučeninu obecného vzorce I lze připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce X tepelně nebo pomocí cyklizačního činidla, jako je oxychlorid fosforečný nebo chlorid fosforečný [viz Engel a Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1978, 1916 a Strzybny a kol., J. Org. Chem., 28, 3381 (1963)]. Sloučeninu vzorce X lze například obdržet acylací odpovídajícího α-ketoaminu s aktivovaným derivátem kyseliny mravenčí, jako je odpovídající anhydrid, za standardních podmínek acylace s následující tvorbou iminu pomocí R2NH2. Aminoketon se může odvodit od mateřského ketonu oxaminací a redukcí a potřebný keton se může naopak připravit dekarboxylací β-ketoesteru získaného kondenzací arylesteru nebo heteroarylesteru kyseliny octové pomocí složky RXCOX.
·· ··4 ·
- 50 Schéma II *ΐγ°
X r/Ύ o
Ve schématu III ukázaném níže jsou dvě různé cesty používající keton obecného vzorce XI pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I. Heterocyklický keton obecného vzorce XI se připraví přídavkem anionu alkylheterocyklické sloučeniny, jako je 4-methylchinolin (připravené zpracováním s alkyllithiem, jako je n-butyllithium), k N-alkyl-O-alkoxybenzamidu, esteru nebo jakémukoliv jinému vhodně aktivovanému derivátu stejného oxidačního stupně. Alternativně se může anion kondenzovat s benzaldehydem s poskytnutím alkoholu, který se potom oxiduje na keton obecného vzorce XI.
- 51 ·· ·· ·· ··♦· ·♦ «· • ♦ · · t · · ·«·· • · · · · · · φ ·· · « · • · · · < « · · · • · · ·· · · · · · · ♦ ·
Schéma III
V dalším postupu lze připravit N-substituované sloučeniny obecného vzorce I zpracováním anionu amidu obecného vzorce XII r1ch2nr2coh (XII) ve kterém
R-L a R2 mají význam uvedený výše, s (a) nitrilem obecného vzorce XIII
R4CN (XIII) φ* ·φ ·· ·ΦΦΦ ·· ·· φ φ · φ φφ φ · φ · · • Φ φ φφ · · · φ φ • φ φ φφ φφ « · · · 9 · • φφ · · e · · · • Φ φ φφ · · · · · · * · ve kterém
R4 mají význam odpovídající definici udané výše nebo (b) přebytkem acylhalidu, například acylchloridu, obecného vzorce XIV
R4COHal (XIV) ve kterém
R4 má význam odpovídající definici uvedené výše a
Hal je halogen nebo odpovídajícího anhydridú s poskytnutím bisacylovaného meziproduktu, který se poté zpracovává se zdrojem amoniaku, jako je octan amonný.
Schéma IV
R2HN bázeR />-H >·
O,}-H
O
1.) Li+ -N (i-Pr)2
(XII) ·· ····
- 53 Schéma IV ukazuje jednu z možností tohoto přístupu. Primární amin (R2NH2) se zpracovává s halogenmethylovou heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce R1CH2X s poskytnutím sekundárního aminu, který se potom převádí na amid standardními postupy. Alternativně lze amid připravit, jak se ukazuje ve schématu V, alkylací formamidu pomocí R-^CH2X. Deprotonace tohoto amidu pomocí silné amidové báze, jako je lithium diisopropylamid nebo natrium-bis(trimethylsilyDamid s následujícím přidáním přebytku aroylchloridu poskytuje bis-acylovanou sloučeninu, která se potom uzavírá na imidazolovou sloučeninu obecného vzorce I zahříváním v kyselině octové obsahující octan amonný. Alternativně může amidový anion reagovat se substituovaným arylnitrilem s přímým poskytnutím imidazolu obecného vzorce I.
Následující popis a schémata jsou dalšími příklady postupu, jak se popisuje výše ve schématu I. Reakci iminů s tosylmethylisonitrily poprvé zveřejnil van Leusen [van Leusen a kol., J. Org. Chem., 42, 1153 (1977)]. Přitom byly popsány následující podmínky: terč.butylamin v dimethoxyethanu, uhličitan draselný v methanolu a natriumhydrid v dimethoxyethanu. Všechny tyto podmínky při přezkoumání vykazovaly nízké výtěžky. Je také možná druhá cesta zahrnující výměnu aminu s poskytnutím terč.butyliminu s následující reakcí s isokyanidem pro získání 1-terc.butylimidazolu. Tato reakce pravděpodobně nastane při použití jakéhokoliv primárního aminu jako báze. Je možnost použití sekundárních aminů, i když nejsou preferovány, které se však mohou rozkládat na isonitril pomalu. Reakce budou pravděpodobně vyžadovat 3 ekvivalenty aminu pro dokončení s obdržením izolované sloučeniny ve zhruba 50% výtěžku. Bráněné sekundární aminy (diisopropylamin), i když jsou použitelné, reagují velmi pomalu a obecné nejsou příliš ·· ···· • φ φ ·· φφφ»
Φ φ φ
účinné. Použití terciárních a aromatických aminů, jako je pyridin a triethylamin, neposkytlo za určitých podmínek zkoušky žádnou reakci, avšak bázičtější typy, jako je DBU a 4-dimethylaminopyridin (DMAP), i když jsou pomalé, poskytly určité výtěžky a proto mohou být vhodné pro toto použití.
Jak je znázorněno ve schématech V a VI níže, pyrimidinové aldehydy schématu VII se mohou kondenzovat s primárním aminem s vytvořením iminu, který se může vhodným způsobem izolovat nebo může reagovat in šitu s požadovaným isonitrilem v přítomnosti řady vhodných bází a rozpouštědel, jak se zde popisuje, s poskytnutím 5-(4-pyrimidinyl)substituovaných imidazolů, ve kterých význam R2 a R4 mají význam odpovídající definici pro sloučeninu obecného vzorce I.
Schéma VI níže ukazuje jeden z preferovaných způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I. Iminy připravené a izolované v odděleném kroku byly často dehtovíté látky, se kterými se obtížně zacházelo. Černé zbarvení se často přenášelo do konečného produktu. Výtěžek z přípravy iminů se měnil a pro jejich přípravu se často používala rozpouštědla, která byla méně přijatelná z hlediska životního prostředí, jako je dichlorethylen.
Tato reakce, ve které p = 2, vyžaduje pro svůj průběh vhodnou bázi. Reakce vyžaduje dostatečně silnou bázi pro odstranění protonu z isonitrilu. Vhodné báze zahrnují amin, uhličitan, hydrid nebo alkyl- či aryllithiové činidlo nebo jejich směsi. Mezi báze se zahrnuje uhličitan draselný, uhličitan sodný, primární a sekundární aminy, jako je morfolin, piperidin, pyrrolidin a další nenukleofilní báze, avšak bez omezení pouze na tyto vyjmenované případy.
- 55 ·· ···· ··
Vhodná rozpouštědla pro toto použití zahrnují Ν,Ν-dimethylformamid, methylkyanid, halogenovaná rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo chloroform, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, alkoholy, jako je methanol či ethanol, benzen, toluen nebo dimethoxyethan, avšak bez omezení pouze na tato vyjmenovaná rozpouštědla. Preferovanými rozpouštědly jsou dimethylformamid, dimethylether, tetrahydrof uran nebo methylkyanid, nejvýhodněji dimethylformamid. Izolace produktu se může obecně uskutečnit přídavkem vody a filtrací produktu jako čisté sloučeniny.
Schéma V
Je pravděpodobná potřeba přídavku natriumhydridu k isonitrilu, pravděpodobně při teplotách nižších než 25 °C (v tetrahydrofuranu), i když tento postup není vhodný pro práci ve velkém měřítku. Uvádí se též butyllithium jako účinná báze pro deprotonaci tosylbenzylisonitrilů při -50 °C [DiSanto, R., Costi, R., Massa, S., Artico, Μ., Synth. Commun., 25, 795 (1995)].
• 99 9
- 56 Lze použít různé teplotní podmínky v závislosti na preferované bázi. Například terč.butylamin/dimethoxyethan, uhličitan draselný/methylalkohol, uhličitan draselný v dimethylformamidu při teplotách nad 40 °C, výtěžky mohou klesnout zhruba na 20 %, avšak mezi o °c a 25 °c se očekává malý rozdíl. V důsledku toho se uvažuje, že teplotní rozmezí pod 0 °C a nad 80 °C jsou rovněž v rámci tohoto vynálezu. Přednostně jsou teplotní rozmezí od zhruba 0 °C do zhruba 25 °C.
Jak ukazuje schéma VI níže, imin se přednostně vytváří in sítu v rozpouštědle. Tato preferovaná syntéza je postupem, který probíhá jako syntéza v jedné nádobě. Jestliže se jako sůl použije primární amin, jako v případě dihydrochloridové soli uvedené v příkladech, je vhodné, aby reakce dále zahrnovala použití báze, jako je uhličitan draselný před přídavkem isonitrilu. Alternativně se může požadovat ochrana dusíku piperidinu, například terc.butyl- nebo ethylkarbamátovou skupinou nebo některou další standardní skupinou chránící dusík. Reakční podmínky, jako jsou použitá rozpouštědla, báze, teploty a tak dále, jsou podobné podmínkám ukázaným a diskutovaným výše pro izolovaný imin, jak ukazuje schéma V. Ten, kdo má zkušenost v oboru, snadno rozpozná, že za určitých okolnosti může tvorba iminu in sítu vyžadovat dehydratační podmínky nebo kyselou katalýzu.
- 57 ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ·· · ···· • · · · · ·· · ·· · · · • · · « · · · · · ·· · ··· ·· · ·· · ·
Schéma VI
Schéma VII popisuje alternativní postup přípravy sloučenin obsahujících 2-aminopyrimidin obecného vzorce I. V tomto konkrétním případu se methylthioskupina oxiduje na methylsulfinylový zbytek, který reaguje s vhodným zbytkem NH2Ra. V případech, ve kterých NH2Ra je alifatický amin, (jako je tomu ve sloučeninách obecného vzorce A), může být methylsulfinylový zbytek přímo vytěsněn aminem NH2Ra při zvýšených teplotách. Jestliže Ra je aromatický kruh, jako je tomu ve sloučeninách obecného vzorce I, může se vyžadovat pro vytěsnění katalýzy trimethylhliníkem.
• · · · · ·
- 58 Schéma VII
nebo
NH2Ra nebo NH2Ra.HCl Me3Al
RaHN
NH2Ra, Δ
Dialkoxyacetaly 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehydu a různých 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehydů lze připravit modifikací postupů Brederecka a kol. [Chem. Ber., 97, 3407 (1964)], jejichž uveřejnění se zde zahrnuje formou odkazu a znázorňuje níže ve schématu VIII. Hydrolýza acetalů na aldehyd s použitím různých známých reakčních podmínek, jako je použití kyseliny mravenčí, nevedla k uspokojivým výtěžkům aldehydů. Proto vzniknul požadavek vyvinutí nových hydrolytických postupů, které představují další ztělesnění tohoto vynálezu. Tyto hydrolytické postupy se znázorňují na schématu VIII a podrobně popisují v příkladu 1. Preferovaný způsob hydrolýzy výše zmíněných acetalů zahrnuje zahřívání při 40 až 50 °C v roztoku kyseliny chlorovodíkové 3 mol/dm3 po dobu 18 až 24 hodin s následující neutralizací pevným hydrogenuhličitanem sodným ·· ···· ··
- 59 a extrakcí ethylacetátem. Odpaření rozpouštědla obecně poskytuje aldehyd vhodný pro přímou přípravu iminu. Sloupcová chromatografie na silikagelu zvyšuje v některých případech celkové výtéžky. Hydrolýza dimethylacetalu 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehydu s použitím (čerstvé) kyseliny octové jako rozpouštědla a koncentrované kyseliny sírové za podmínek zahřívání, přednostně s katalytickým množstvím kyseliny sírové, rovněž poskytuje žádaný aldehyd s vysokým výtěžkem. Alternativně se může hydrolyzovat dimethylacetal 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehydu a různé dimethylacetaly 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehydu s použitím dvoustupňového postupu acetolýzy. Zpracování dialkoxyacetalů acetanhydridem obsahujícím katalytické množství kyseliny sírové poskytuje směsné acyloxyalkoxyacetaly, které mohou být převedeny na odpovídající aldehydy zpracováním bud' s methoxidem sodným v methanolu nebo se středně silnou kyselinou.
·· «··· ·· ·· • · · · • · · · • · · ·· ···· • · • 4 • · ·· ·· ·« • ♦ ♦ · ··· · · • · · • e e·
Schéma VIII
MeO
MeO^__
MeO^
MeO
MeO
MeO thiomočovina NaOEt/EtOH
H2SO.
MeO
OAc
3NHCI nebo
HCI
RHN
AC2O
X = SCH3 nebo NHRAc
AcOH HoSO
NaOMe MeOH
NH
A ♦
NHR
HX
R = H, alkyl
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující pyrimidin se mohou alternativně připravit vytvořením pyrimidinového kruhu na intaktní imidazolové kostře. Zvláštní příklad tohoto syntetického přístupu ukazuje schéma IX. Zatímco schéma ·
»9 »99» • 9
- 61 zobrazuje příklad, ve kterém R2 je zbytek 4-piperidinu a R4 je 4-fluorfenyl, je tato metoda obecně použitelná s jakýmikoliv substituenty R2 a R4 uvedenými pro obecný vzorec I. Podobně lze tuto metodu přizpůsobit pro jakýkoliv substituovaný guanidin, a proto se může použít k přípravě jakýchkoliv substituovaných pyrimidinových zbytků uvedených pro R3 v obecném vzorci I.
Schéma IX
- 62 Konečné 2-alkyl- nebo arylaminopyrimidin-4-ylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny jednou ze čtyř metod:
1) přímá reakce 2-aminopyrimidiniminu s isonitrilem,
2) kondenzace 2-acetamidopyrimidiniminu s isonitrilem s následovným odstraněním acetamidoskupiny,
3) oxidace 2-methylthiopyrimidinového derivátu na odpovídající sulfoxid s následujícím vytěsněním požadovaným aminem a
4) výstavba požadovaného alkyl- nebo arylpyrimidinového zbytku na intaktním imidazolu reakcí odpovídajícího substituovaného guanidinu s žádaným 5-substituovaným
N,N-dimethylamino-trans-l-propenonimidazolem.
Tato schémata se zde uvádějí jako příklad s případně substituovaným piperidinovým zbytkem pro výslednou polohu R2 nebo 4-fluorfenylovou skupinou pro R4, avšak tímto způsobem lze přidat jakýkoliv vhodný zbytek R2 nebo zbytek R4, pokud je možná jeho příprava na primárním aminu. Podobně lze přidat jakýkoliv vhodný R4 cestou isonitrilu.
Například schéma X znázorňuje přípravu 2-aminopyrimidin-4-ylimidazolových sloučenin obecného vzorce I, kde R2 je 4-substituovaný cyklohexylový zbytek. Kondenzace příslušného iminu a isonitrilu se provádí typickým způsobem. Když se příslušný zbytek uvede do polohy 2 pyridiminového kruhu, může se ketonová skupina cyklohexylového kruhu odmaskovat a převést na funkční skupinu alkoholu nebo na jakoukoliv jinou vhodnou funkční skupinu přes odpovídající epoxid.
- 63 Schéma X
ΓΎ
MyN SMe
K2 S20g AcOH/HoO
Me(O)S
K2CO3 DMF
N^N
SO2Tol
NC
NH^Ra, Δ nebo nebo NH2Ra. HC1
ΜββΑΙ
F
A *
- 64 Jak ukazuje schéma XI, látky obsahující
2-aminopyridin obecného vzorce I se mohou připravit vytěsněním odpovídajícího 2-chlorpyridinového prekurzorů žádaným aminem nebo jeho příslušným anionem. Schéma XI také ilustruje přípravu 2-chlorpyridin-4-karboxyaldehydu. Vytvoření a cykloadice iminu isonitrilem se provádí stejným způsobem jako s pyrimidinovými deriváty.
- 65 Schéma XI • ·
φ · ··· ·
- 66 Schéma XII ilustruje dále optimální způsob přípravy isonitrilu obecného vzorce II.
Schéma XII
0.5 M THF POCI3 Et3N | SO2Tol r/Nc |
-10to0°C^ p' | |
30 min | 4 |
70% výtěžek |
Převedení substituovaného aldehydu na tosylbenzylformamid se může uskutečnit zahříváním aldehydu 1 ve schématu XII s kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina mravenčí nebo kyselina kafrsulfonová, s formamidem a kyselinou p-toluensulfinovou (při teplotě okolo 60 °C po dobu 24 hodin). Přednostně se nepoužívá žádné rozpouštědlo. Při použití rozpouštědel, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, toluen, acetonitril nebo přebytek formamidu, může tato reakce poskytnout nízké výtěžky (<30 %).
• · • · · · · · • · · ·· ♦ · · · · • · · · · · * 9 ♦ · ♦ · · ··· ··· · · · ·· · · · · ·· · · · ··
- 67 Teploty nižší než 60 °C jsou při přípravě žádaného produktu obecně nevhodné a teploty přesahující 60 °C mohou vést k produktu, který se rozkládá, nebo poskytnout benzylový bisformamid (2 ve schématu XII).
Dalším ztělesněním tohoto vynálezu je syntéza tosylbenzylformamidové sloučeniny, která se uskuteční reakcí bisformamidového meziproduktu 2 (schéma XII) s kyselinou p-toluensulfinovou. Při tomto preferovaném způsobu se příprava bisformamidu z aldehydu uskuteční zahříváním aldehydu s formamidem ve vhodném rozpouštědle za podmínek kyselé katalýzy. Vhodnými rozpouštědly jsou toluen, acetonitril, dimethylformamid a dimethylsulfoxid nebo jejich směsi. Kyselé katalyzátory jsou v oboru dobře známy a zahrnují chlorovodík, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu kafrsulfonovou a další bezvodé kyseliny, avšak bez omezení pouze na tyto kyseliny. Reakce se může provést při teplotách od okolo 25 °C do 110 °C, nejlépe okolo 50 °C, vhodné doby jsou od přibližně 4 do asi 5 hodin, delší reakční doby jsou rovněž přijatelné. Při vyšších teplotách (větších než 70 °C) a prodloužených reakčních časech lze pozorovat rozklad produktu a nižší výtěžky. Úplné převedení produktu obecně požaduje odebírání vody z reakční směsi.
Preferované podmínky pro převod bisformamidového derivátu na tosylbenzylformamid se dosáhnou zahříváním bisformamidu ve vhodném rozpouštědle s kyselým katalyzátorem a kyselinou p-toluensulfinovou. Rozpouštědla pro použití v této reakci zahrnují toluen, acetonitril a jejich směsi, avšak bez omezení pouze na tato rozpouštědla. Je možno též použít dalších směsí těchto rozpouštědel s dimethylformamidem a dimethylsulfoxidem, která však může poskytnout nižší výtěžky. Teploty se mohou pohybovat od zhruba 30 °C do zhruba ·9 · • 9 99
99
99
9999
100 °C. Teploty nižší než 40 °C a vyšší než 60 °C se nepreferují nebo£ tím klesá výtěžek a rychlost reakce. Vhodné rozmezí je od zhruba 40 °C do 60 °C, nejvhodnější okolo 50 °C. Optimální doba je okolo 4 až 5 hodin, i když může být delší. Používané kyseliny přednostně zahrnují kyselinu toluensulfonovou, kafrsulfonovou a chlorovodík a další bezvodé kyseliny, avšak bez omezení pouze na tyto kyseliny. Nejvhodnější je zahřívání bisformamidu ve směsi toluenu s acetonitrilem v poměru 1:1 s kyselinou p-toluensulfinovou a chlorovodíkem.
Dalším ztělesněním tohoto vynálezu je preferovaný syntetický způsob pro přípravu tosylbenzylformamidové sloučeniny, který se uskutečňuje jako postup prováděný v jedné nádobě. Tento postup nejprve převádí aldehyd na bisformamidový derivát s následnou reakcí tohoto bisformamidového derivátu s kyselinou toluensulfinovou. Tento postup kombinuje optimalizované podmínky do jednoho účinného procesu. Tímto způsobem lze získat vysoké výtěžky arylbenzylformamidu, které jsou vyšší než 90 %.
Preferované reakční podmínky zahrnují použití katalyzátoru, jako je trimethylsilylchlorid (TMSC1), ve výhodném rozpouštědle, ve směsi toluenu a acetonitrilu, nejlépe v poměru 1:1. Preferuje se činidlo, jako je trimethylsilylchlorid, které reaguje s vytvářenou vodou a současně poskytuje chlorovodík pro katalýzu reakce. Též se preferuje použití chlorovodíku a kyseliny p-toluensulfonové. Z tohoto důvodu tři vhodné reakční podmínky pro toto použití zahrnuj í
1) použití dehydratačního činidla, které též poskytuje chlorovodík, jako je trimethylsilylchlorid nebo • · · · · ·
2) použití vhodného dehydratačního činidla a vhodného zdroje kyseliny, jako je kyselina kafrsulfonová, chlorovodík nebo kyselina toluensulfonová, avšak bez omezení pouze na tyto kyseliny a
3) alternativní podmínky dehydratace, jako je azeotropické odstranění vody a použití některého kyselého katalyzátoru a kyseliny p-toluensulfinové.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém p je 2, se mohou též připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI ve schématu I, R4CH2NC, se sloučeninou obecného vzorce VII ve schématu I, ArSC^L^, ve kterém R4 a Ar mají význam odpovídající definici pro toto schéma a je odštěpitelná skupina, jako je atom halogenu, například fluoru, za přítomnosti silné báze. Vhodné silné báze zahrnují alkyllithiové sloučeniny, jako je butyllithium nebo lithiumdiisopropylamid [van Leusen a kol., Tetrahedron Letters, 23., 2367-2368 (1972)], avšak bez omezení pouze na tyto báze.
Sloučeniny obecného vzorce II ve schématu I se mohou připravit způsoby podle van Leusena a kol., viz citaci výše. Například sloučenina obecného vzorce II se může připravit dehydratací sloučeniny obecného vzorce IV, schéma I, ve kterém Ar, R4 a p mají význam odpovídající definicím u tohoto schématu.
Vhodná dehydratační činidla zahrnují oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid, thionylchlorid, fosgen nebo tosylchlorid v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin nebo podobná báze, jako je pyridin ·· ····
- 70 a podobně. Vhodnými rozpouštědly jsou dimethoxyether, tetrahydrofuran nebo halogenovaná rozpouštědla, nejlépe tetrahydrofuran. Reakce probíhá nejúčinnějším způsobem, jestliže se reakční teploty udržují mezi -10 °C a 0 °C. Při nižších teplotách nastává neúplná reakce a při vyšších teplotách roztok tmavne a výtéžek produktu klesá.
Sloučenina obecného vzorce IV ze schématu I se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V podle schématu I, R4CHO, kde R4 má význam jako se definuje u tohoto schématu, s ArS(O)pH a formamidem s odebíráním nebo bez odebírání vody, nejlépe za podmínek dehydratace při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například od 30 až do 150 °C, vhodným způsobem za varu pod zpětným chladičem, případně v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Alternativně lze místo kyselého katalyzátoru použít trimethylsilylchloridu. Příklady kyselých katalyzátorů zahrnují kyselinu kafr-10-sulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu p-toluensulfonovou, chlorovodík nebo kyselinu sírovou.
Sloučenina obecného vzorce VI ze schématu I se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII ve schématu I, R4CH2NH2, s alkylformiatem (například ethylformiatem) s obdržením amidu jako meziproduktu, který může být převeden na žádaný isonitril reakcí s dobře známým dehydratačním činidlem, jako je oxalylchlorid, oxychlorid fosforečný nebo tosylchlorid, avšak bez omezení pouze na tyto tři sloučeniny, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin.
Alternativně se může sloučenina obecného vzorce VIII ze schématu I převést na sloučeninu obecného vzorce VI ze schématu I reakcí s chloroformem a hydroxidem sodným ve vodném dichlormethanu za podmínek katalýzy fázovým přechodem.
- 71 Φ· φφφφ φφ ·· • φ φ φ φφ φ · φ · · • Φ φ φ · φ φ φ φφφ φ φ • φφ φ φ φ φφφ φφ φφφφ φφφ φφφφ
Sloučenina obecného vzorce III ze schématu I se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce β-^ΟΗΟ s primárním aminem R2NH2·
Aminosloučeniny obecného vzorce VIII ze schématu I jsou známy nebo se mohou připravit z odpovídajících alkoholů, oximů nebo amidů s použitím standardních interkonverzí funkčních skupin.
Vhodné ochranné skupiny pro použití s hydroxyskupinami a dusíkem imidazolu jsou v oboru dobře známy a popisují se v mnoha odkazech, například Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T. W., Wiley-Interscience, New York, 1981. Vhodné příklady skupin chránících hydroxyskupiny zahrnují silylethery, jako je terč.butyldimethylether nebo terc.butyldifenylether a alkylethery, jako jsou ethery s methylovou skupinou připojenou alkylovým řetězcem proměnné délky (CRloR2o)n· vb°dné příklady skupin pro ochranu dusíku imidazolu zahrnují tetrahydropyranylovou skupinu.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami lze získat známým způsobem, například jejich zpracováním s příslušným množstvím kyseliny v přítomnosti vhodného rozpouštědla.
Způsoby léčby
Sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce A nebo její farmaceuticky přijatelná sůl může být použita při výrobě léku pro profylaktické či léčebné použití při jakémkoliv chorobném stavu v humánním použití nebo v použití pro jiného savce, jestliže se tento chorobný stav náhle
99 • · · 9
9 99 • 99 9 9 ·
9 9
9 99 • · · · · ·
- 72 99·· •· · · •· · •· · · • ·♦ ·« ··♦· • · <
• ··
44
99
999 zhoršil nebo byl způsoben nadměrnou nebo neregulovanou tvorbou cytokinů buňkami tohoto savce, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, avšak nikoliv pouze s omezením na tyto dva typy buněk.
Pro účely, které se uvádějí zde v oddíle způsoby léčby, se používají sloučeniny obecného vzorce I s možností vzájemné záměny se sloučeninou obecného vzorce A. Způsoby formulace, dávkové formy, zvládání onemocnění a tak dále jsou pro oba obecné vzorce stejné. Například výraz sloučenina obecného vzorce I je schopna ... znamená totéž jako výraz sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce A je schopna ....
Sloučenina obecného vzorce I je schopna inhibovat prozánětlivé cytokiny, jako je interleukin 1, interleukin 6, interleukin 8 a faktor nekrózy tumoru, a proto se používá v léčbě. Interleukin 1, interleukin 6, interleukin 8 a faktor nekrózy tumoru ovlivňují široké rozmezí buněk a tkání a tyto cytokiny, stejně jako jiné cytokiny odvozené od leukocytů, jsou důležitými a kritickými zánětlivými mediátory pro řadu chorobných stavů a podímnek. Inhibice těchto prozánětlivých cytokinů je též prospěšná při kontrole, snižování a ulehčování mnohých z těchto chorobných stavů.
V souladu s tím poskytuje tento vynález způsob léčby choroby zprostředkované cytokiny, která zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli interferujícího s cytokiny.
Sloučenina obecného vzorce I je schopná inhibovat indukovatelné protizánětlivé proteiny, jako je COX-2, též udávaný pod mnoha jinými názvy, jako prostaglandinendo- 73 • · · • · 4 44 • · 4 · 4· • · · ·4 ·· ···· ·· ···· *444 • 4 4 44
9 999
9 999 99
9 99
9 99 9 peroxidsyntaza-2 (PGHS-2) a proto se používají v léčbě. Tyto protizánětlivé lipidové mediátory cyklooxygenázové (CO) dráhy se vytvářejí indukovatelným enzymem COX-2. Proto regulace COX-2, který je odpovědný za tvorbu těchto produktů odvozených od kyseliny arachidonové, jako jsou prostaglandiny, ovlivňuje široké rozmezí buněk a tkání, které jsou důležitějšími a kritickými zánétlivými mediátory řady chorobných stavů a podmínek. Exprese COX-1 není účinkem sloučeniny obecného vzorce I ovlivněna. Tato selektivní inhibice COX-2 může zmírnit nebo oslabit ulcerogenní náchylnost spojenou s inhibici COX-1, přičemž inhibice prostaglandinů je podstatná pro cytoprotektivní účinky. Inhibice těchto prozánětlivých mediátorů je tedy prospěšná při kontrole, omezování a ulehčování těchto mnohých chorobných stavů. Nejvýznačněji se tyto zánětlivé mediátory, zejména prostaglandiny, účastní mechanismů bolesti, jako při senzibilizaci receptorů bolesti nebo otoků. Tento aspekt zvládání bolesti proto zahrnuje léčbu neuromuskulární bolesti, bolesti hlavy, bolesti při rakovině a bolesti při artritidě. Sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny se používají při prevenci či terapii u lidí či u jiných savců inhibici syntézy enzymu COX-2.
V souladu s tím poskytuje tento vynález způsob inhibice syntézy COX-2, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Tento vynález též poskytuje způsob profylaktické léčby u lidí či jiných savců inhibici syntézy enzymu COX-2.
Nedávno několik laboratoří nezávisle identifikovalo novou látku skupiny MAP-kinasy alternativně nazývanou CSBP, · · 9
• · 9 9 ·· • 9 9 9 99
9 9 99
9 9 9 99
9 9 99
999999
9 9 9
9 99
99 p38 nebo RK. Aktivace této nové proteinkinázy prostřednictvím dvojité fosforylace se objevuje v různých buněčných systémech při stimulaci širokým spektrem podnětů, jako je fyzikálně chemický stres a léčba lipopolysacharidovými nebo protizánětlivými cytokiny, jako je interleukin 1 a faktor nekrózy tumoru. Inhibitory biosyntézy cytokinů podle tohoto vynálezu, sloučeniny obecného vzorce I, se ukázaly být vysoce účinnými a selektivními inhibitory aktivity CSBP/p38/RK-kinasy. Tyto inhibitory pomáhají při určování postižení signalizačních drah v zánětlivých odpovědích. Zejména může být definitivní dráha přenosu signálu poprvé připsána působení lipopolysacharidu při tvorbě cytokinů v makrofágních elementech.
Cytokinové inhibitory se následně testovaly v řadě modelů na zvířatech ohledně protizánětlivé aktivity.
Zvolené modelové systémy byly relativně necitlivé na inhibitory cyklooxygenázy, aby se odhalily jedinečné účinky látek potlačujících cytokiny. Tyto inhibitory vykazovaly významnou aktivitu v řadě těchto studií in vivo. Nejvýznamnější je účinnost v modelu artritidy indukované kolagenem a inhibice tvorby faktoru nekrózy tumoru v modelu endotoxického šoku.
Ve studii druhého modelu korelovalo snížení plazmatické hladiny faktoru nekrózy tumoru s přežíváním a ochranou před mortalitou vztahující se k endotoxickému šoku. Velký význam maj i také účinnosti těchto sloučenin při inhibici resorpce kosti v systému tkáňové kultury dlouhé kosti krysího plodu, viz Griswold a kol., Arthritis Rheum., 31, 1406-1412 (1988), Badger a kol., Circ. Shock, 27/ 51-61 (1989), Votta a kol., Bone 15, 533-538 (1994) in vitro, Lee a kol., B Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 149-170 (1993).
Dalším aspektem tohoto vynálezu je proto léčba one·· · · 44 4 · ·· 4 4 • · 4 · 44 4 4444 « · 4 44 44 4 44444
44« 444444
4444 4· 44444
- 75 mocnění zprostředkovaného CSBP/RK/p38-kinasou u savce, který potřebuje tuto léčbu, která zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce i. Nemoci vhodné pro tuto léčbu zahrnují takové, které se zde uvažují ve vztahu k interleukinu 1, interleukinu 6, interleukinu 8 a faktoru nekrózy tumoru, konkrétněji nemocí zprostředkovanými CSBP/RK/p38-kinasou. Tato onemocnění zahrnují, avšak bez omezení na tento výčet onemocnění, revmatickou artritidu, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu, dnu a další artritické stavy, sepsi, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, toxický šokový syndrom, astma, syndrom dýchacích obtíží u dospělých, mrtvici, reperfuzní poškození, poškození centrálního nervového systému, jako je neurotrauma a ischémie včetně otevřených či uzavřených poranění hlavy, psoriázu, restenózu, jako se objevuje po koronární angioplastice, mozkovou malárii, chronické plicní zánětlivé onemocnění, silikózu, plicní sarkostózu, kostní resorpčni onemocnění, osteoporózu, reakce štěpu proti příjemci, odhojení aloštěpu, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu nebo jakoukoliv jinou zánětlivou chorobu střev nebo pyrózu.
Poškození centrálního nervového systému, jak se zde definuje, zahrnuje otevřené či penetrující trauma hlavy, jako při chirurgickém výkonu, nebo uzavřené traumatické poranění, jako při poranění oblasti hlavy. Tato definice též zahrnuje ischemickou mrtvici, zejména v oblasti mozku.
Ischemická mrtvice se může definovat jako ložisková neurologická porucha, která vyplývá z nedostatečného krevního zásobení dané oblasti mozku, obvykle jako následek embolie, trombů nebo místního ateromatózního uzávěru cévy. Přitom se objevuje úloha zánětlivých cytokinů a tento vynález poskytuje prostředky pro potenciální léčbu těchto poško-
• · · zení. Dosud bylo k dispozici relativné málo léčebných prostředků pro akutní poškozeni těchto typů.
0 0 0 0 0 0 «0 0
0 « 0
Faktor nekrózy tumoru a je cytokin s prozánětlivými účinky včetně exprese molekuly pro endoteliální adhezi leukocytů. Leukocyty infiltrují ischemické mozkové léze, takže sloučeniny inhibující či snižující hladiny faktoru nekrózy tumoru by byly užitečné pro léčbu ischemického mozkového poškození, viz Liu a kol., Stroke, 25(7) , 1481-1488 (1994), která se zahrnuje zde formou odkazu.
Modely uzavřených poškození hlavy a léčby směsnými látkami 5-L0/C0 diskutuje Shohami a kol., J. of Vaisc. & Clinical Physiology and Pharmacology, 3(2), 99-107 (1992), jak se uvádí zde formou odkazu. Zjistilo se, že léčba se snížením tvorby otoku zlepšuje u léčených zvířat funkční výsledky.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farma ceuticky přijatelná sůl se zejména používají v prevenci či léčbě chorobného stavu u člověka či jiného savce, který se náhle zhoršil nebo byl způsoben nadměrnou či neregulovanou tvorbou interleukinu 1, interleukinu 8 nebo faktoru nekrózy tumoru buňkami tohoto savce, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, avšak bez omezení pouze na tyto dva typy buněk.
V souladu s tím se ve svém dalším aspektu tento vyná lez týká způsobu inhibice tvorby interleukinu 1 u savce, který tuto inhibici potřebuje, zahrnujícího podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Existuje řada chorobných stavů, které při náhlém
- 77 zhoršení nebo způsobení onemocnění implikují nadměrnou či neregulovanou tvorbu interleukinu 1. Tyto stavy zahrnují revmatickou artritidu, osteoartritidu, mrtvici, endotoxémii a/nebo toxický šokový syndrom, další akutní či chronické zánětlivé chorobné stavy, jako je zánětlivá reakce vyvolaná endotoxinem nebo zánětlivé onemocnění střev, tuberkulózu, aterosklerózu, svalovou degeneraci, roztroušenou sklerózu, kachexii, kostní resorpci, psoriatickou artritidu, Reiterův syndrom, revmatickou artritidu, dnu, traumatickou artritidu, zarděnkovou artritidu a akutní synovitidu. Nedávný důkaz rovněž spojuje působení interleukinu 1 s onemocněním diabetes, nemocí pankreatických β buněk a Alzheimerovou chorobou.
v dalším aspektu se tento vynález týká způsobu inhibice tvorby faktoru nekrózy tumoru u savce, který tuto inhibici potřebuje, která spočívá v podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I či farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
Nadměrná či neregulovaná tvorba faktoru nekrózy tumoru se účastní zprostředkovávání či propuknutí řady onemocnění včetně revmatické artritidy, revmatické spondylitidy, osteoartritidy, dny a dalších artritických stavů, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativní sepse, toxického šokového syndromu, syndromu obtížného dýchání u dospělých, mrtvice, mozkové malárie, chronického plicního zánětlivého onemocnění, silikózy, plicní sarkoidózy, kostních resorpčních chorob, jako je osteoporóza, reperfuzního poškození, reakce příjemce vůči štěpu, odhojení aloštěpu, horečky a myalgie následkem infekce, jako je chřipka, kachexie následkem infekce či maligního onemocnění, kachexie následkem získaného syndromu nedostatečnosti ·* ···«
• · imunity (AIDS), choroby AIDS, komplexu ARC (komplexu vztahujícího se k AIDS), tvorby keloidu, tvorby tkáně jizvy,
Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy a pyrózy.
·· ····
Sloučenina obecného vzorce I je též užitečná při léčbě virových infekcí, jestliže jsou dané viry citlivé na podporu způsobenou faktorem nekrózy tumoru anebo vyvolávají tvorbu faktoru nekrózy tumoru in vivo. Viry uvažované pro tuto léčbu jsou ty, které vytvářejí faktor nekrózy tumoru následkem infekce nebo ty, které jsou citlivé na inhibici, jako například replikací sníženou přímo či nepřímo sloučeninou obecného vzorce I inhibující faktor nekrózy tumoru. Tyto viry zahrnují, avšak bez omezení pouze na vyjmenované typy: viry HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovirus (CMV), virus chřipky, adenovirus a skupinu herpetických virů, jako jsou viry herpes zoster a herpes simplex, avšak bez omezení na tyto dva typy. V souladu s tím se další aspekt tohoto vynálezu týká způsobu léčby savce postiženého lidským virem nedostatečnosti imunity (HIV), která zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny inhibujícího faktor nekrózy tumoru.
Sloučenina obecného vzorce I může též být použita ve spojení s veterinární léčbou savců jiných než lidí, kteří potřebují inhibici tvorby faktoru nekrózy tumoru. Onemocnění zprostředkovaná faktorem nekrózy tumoru přicházející v úvahu pro terapeutickou či preventivní léčbu u zvířat zahrnují stavy uvedené výše, avšak zejména virové infekce. Příklady takových virů zahrnují, avšak bez omezení na vyjmenované případy, infekce lentivirem, jako je virus infekční koňské anémie, virus kozí artritidy, virus visna nebo virus maedi anebo retroviry, jako jsou, avšak bez omezení na tyto případy, virus nedostatečnosti imunity koček (FIV), virus • · • · • · · · · • · · · · • · · · · · • · * • · · ·
- 79 nedostatečnosti imunity skotu nebo virus nedostatečnosti imunity psů či další retroviry.
Sloučenina obecného vzorce I se též může aplikovat místné při léčbě nebo prevenci místních chorobných stavů zprostředkovaných nebo náhle zhoršených nadměrnou tvorbou cytokinů, jako je interleukin 1 či faktor nekrózy tumoru, jako jsou zanícené klouby, ekzém, psoriáza a další zánétlivé stavy kůže, jako je sluneční spálenina, zánétlivé oční stavy včetně konjuktivitidy, pyróza, bolesti a další stavy spojené se zánětem.
Ukazuje se, že sloučenina obecného vzorce I rovněž inhibuje tvorbu interleukinu 8 (IL-8, NAP). V souladu s tím se další aspekt tohoto vynálezu týká inhibice tvorby interleukinu 8 u savce, který tuto inhibici potřebuje, což zahrnuje podávání takovému savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Existuje mnoho chorobných stavů, při kterých se náhlého zhoršení nebo způsobení choroby účastní nadměrná či neregulovaná tvorba interleukinu 8. Tyto choroby lze charakterizovat masivní neutrofilní infiltrací jako při psoriáze, zánětlivém onemocnění střev, astmatu, kardiálním a renálním reperfuzním poškození, syndromu dýchacích obtíží u dospělých, trombóze a glomerulonefritidě. Všechny tyto choroby jsou spojeny se zvýšenou tvorbou interleukinu 8, který je odpovědný za chemotaxi neutrofilů k místu zánětu. Na rozdíl od ostatních zánětlivých cytokinů (interleukin 1, faktor nekrózy tumoru a interleukin 6) má interleukin 8 jedinečnou vlastnost v podporování neutrofilní chemotaxe a aktivace. Proto by inhibice tvorby interleukinu 8 vedla k přímému snížení neutrofilní infiltrace.
··
Sloučenina obecného vzorce I se podává v množství dostatečném pro inhibici cytokinů, zejména interleukinu 1, interleukinu 6, interleukinu 8 nebo faktoru nekrózy tumoru, jejichž tvorba se reguluje snížením k normálním hladinám nebo v některých případech k subnormálním hladinám tak, aby se zlepšil chorobný stav nebo aby se mu předešlo. Abnormální hladiny interleukinu 1, interleukinu 6, interleukinu 8 nebo faktoru nekrózy tumoru v souvislosti s tímto vynálezem například představují:
i) hladiny volného (nevázaného na buňky) interleukinu 1, interleukinu 6, interleukinu 8 nebo faktoru nekrózy tumoru větší než nebo rovné 1 pg/ml, ii) jakoukoliv buňku spojenou s interleukinem 1, interleukinem 6, interleukinem 8 nebo faktorem nekrózy tumoru nebo iii) přítomnost informační ribonukleové kyseliny interleukinu 1, interleukinu 6, interleukinu 8 nebo faktoru nekrózy tumoru nad bazální hladiny v buňkách či tkáních, ve kterých se tvoří interleukin 1, interleukin 6, interleukin 8 nebo faktor nekrózy tumoru.
Zjištění skutečnosti, že sloučenina obecného vzorce I je inhibitorem cytokinů, zejména interleukinu 1, interleukinu 6, interleukinu 8 a faktoru nekrózy tumoru, se zakládá na účincích sloučenin Obecného vzorce I na tvorbu interleukinu 1, interleukinu 8 a faktoru nekrózy tumoru ve zkouškách in vitro, které se zde popisují.
Termín inhibice tvorby interleukinu 1 (interleukinu
6, interleukinu 8 či faktoru nekrózy tumoru) se týká:
·· ·· · · · · · · ·· 4 · ···· · · · ···· • · · ·· · · · ···· · • · · ··· ··· ·· ···· · · · · ♦ ··
a) poklesu nadměrných hladin cytokinů (interleukinu
1, interleukinu 6, interleukinu 8 nebo faktoru nekrózy tumoru) u člověka na normální nebo subnormální hladiny inhibici uvolňování cytokinů in vivo všemi buňkami včetně monocytů a makrofágů, avšak bez omezeni na tyto dva typy buněk,
b) regulace nadměrných hladin cytokinů (interleukinu interleukinu 6, interleukinu 8 nebo faktoru nekrózy tumoru) in vivo na úrovni genomů u člověka směrem dolů na normální či subnormální hladiny,
c) regulace cytokinů (interleukinu 1, interleukinu 6, interleukinu 8 nebo faktoru nekrózy tumoru) směrem dolů inhibici jejich přímé syntézy jako posttranslačního děje nebo
d) regulace na translační úrovni nadměrných hladin in vivo cytokinů (interleukinu 1, interleukinu 6, interleukinu 8 nebo faktoru nekrózy tumoru) u člověka směrem dolů na normální či subnormální hladiny.
Termín onemocnění nebo chorobný stav zprostředkovaný faktorem nekrózy tumoru tak, jak se zde užívá, se vztahuje k jakémukoliv chorobnému stavu nebo ke všem chorobným stavům, při kterých faktor nekrózy tumoru hraje svou úlohu, buď při tvorbě samotného faktoru nekrózy tumoru nebo tím, že faktor nekrózy tumoru způsobuje uvolňování monokinů, jako je interleukin 1, interleukin 6 nebo interleukin 8, avšak nikoliv pouze s omezením na tyto tři interleukiny. Chorobný stav, při kterém je například hlavní složkou interleukin 1 a jehož tvorba či působení se náhle vyvolá nebo který se
vylučuje jako odpověď na faktor nekrózy tumoru, by se proto uvažoval jako chorobný stav zprostředkovaný faktorem nekrózy tumoru.
Termín cytokin tak, jak se zde užívá, se vztahuje k jakémukoliv vylučovanému polypeptidu, který ovlivňuje funkce buněk a je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitní, zánětlivé či hernatopoetické odpovědi. Cytokin zahrnuje monokiny a lymfokiny, avšak bez omezení na tyto látky, bez ohledu na to, které buňky je vytvářejí. Například monokin se obecně udává jako látka vytvářená a vylučovaná mononukleární buňkou, jako je makrofág a/nebo monocyt. Mnohé další buňky však též vytvářejí monokiny, jako jsou buňky zvané přirození zabíječi, fibroblasty, basofily, neutrofily, endotheliální buňky, mozkové astrocyty, stromální buňky kostní dřeně, epidermální keratinocyty a B-lymfocyty. 0 lymfokinech se obecně udává, že jsou tvořeny lymfocytovými buňkami. Příklady cytokinů zahrnují interleukin 1, interleukin 6, interleukin 8, faktor nekrózy tumoru a a faktor nekrózy tumoru β, avšak bez omezení pouze na tyto látky.
Termíny interferující s cytokinem nebo množství potlačující cytokin tak, jak se zde užívají, se vztahují k účinnému množství sloučeniny obecného vzorce I, která způsobuje pokles hladin in vivo cytokinů k normálním či subnormálním hladinám při podání nemocnému pro prevenci či léčbu chorobného stavu, který se náhle zhoršil nebo byl způsoben nadměrnou či neregulovanou tvorbou cytokinů.
Cytokin, jak se užívá zde ve frázi inhibice cytokinů pro použití při léčbě člověka infikovaného virem HIV, je cytokin, který se účastní • · ·· · · ···· ·· ·· • · · · · · · ···· ·· ····· ······ • · · · · · · · · ·· ···· ·· · ·« ·· (a) zahájení a/nebo udržování aktivace T buněk a/nebo exprese genu HIV zprostředkovaného T buňkami a/nebo replikace a/nebo (b) jakékoliv choroby zprostředkované cytokinem spojené s problémem, jako je kachexie či svalová degenerace.
Jelikož faktor nekrózy tumoru β (též uváděný jako lymfotoxin) má blízkou strukturní homologii s faktorem nekrózy tumoru a (též udávaný jako kachektin) a jelikož oba vyvolávají podobné biologické odpovědi a vážou se na stejný buněčný receptor, jsou oba faktory, faktor nekrózy tumoru a i faktor nekrózy tumoru β, inhibovány sloučeninami podle tohoto vynálezu, a proto se zde společně uvádějí jako faktor nekrózy tumoru bez dalšího specifického označení.
Pro použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli v terapii bude tato sloučenina formulována do farmaceutického prostředku v souladu se standardní farmaceutickou praxi. Proto se tento vynález též vztahuje k farmaceutickému prostředku obsahujícímu účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelného nosiče či zředovací látky.
Sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelná sůl a farmaceutické prostředky, které ji obsahují, se mohou vhodným způsobem podávat jakýmikoliv cestami konvenčně užívanými pro podávání léku, například perorálně, lokálně, parenterálně nebo inhalací. Sloučenina obecného vzorce I se může podávat v konvenčních dávkových formách připravených kombinací sloučeniny obecného vzorce I se standardními farmaceutickými nosiči podle konvenčních postupů. Sloučenina obecného vzorce I se může též podávat v konvenčních dávkách ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · · • · ····· ······ ··· ··· · · · • · ···· ·· · ·· ·· v kombinaci se známou druhou terapeuticky aktivní sloučeninou. Tyto postupy mohou zahrnovat míšení, granulaci a lisování či rozpouštění složek příslušným způsobem pro získání žádaného prostředku. Rozumí se, že forma a povaha farmaceuticky přijatelného nosiče či zředovací látky se určuje množstvím aktivní složky, která se má kombinovat, způsobem podávání a dalšími dobře známými proměnnými. Nosič (nosiče) musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní s dalšími složkami prostředku a nejsou škodlivé pro příjemce.
Použitý farmaceutický nosič může být například pevná látka nebo kapalina. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, terra alba, sacharóza, mastek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearát hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobně. Podobně nosič či zředbvací látka mohou zahrnovat materiál pro časové zpoždění, který je dobře známý v oboru, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotný nebo spolu s voskem.
Lze použít široké rozmezí lékových forem. Proto, pokud se používá pevný nosič, lze prostředek tabletovat, umístit do tvrdé želatinové tobolky, připravit ve formě prášku či pelety nebo ve formě pilulky či pastilky. Množství pevného nosiče se bude v širokém rozmezí měnit, avšak přednostně bude od zhruba 25 mg do zhruba 1 g. Jestliže se používá kapalný nosič, bude prostředek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové tobolky, sterilní kapaliny pro injekce v ampuli nebo jako nevodná suspenze v kapalině.
Sloučenina obecného vzorce I se může podávat místně, to j est nesystémovým způsobem podávání. Tento způsob
- 85 ·· ·· ·· ··· · ·· ·· • · · · · · · ··· • · ····· ······ • ♦ · ··· ··· ·· ···· ·· · ·· ·· zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I zevně na epidermis nebo do bukální dutiny a instilaci této sloučeniny do ucha, oka a nosu takovým způsobem, že sloučenina nevniká významně do krevního řečiště. Naproti tomu systémové podávání se vztahuje k perorálnímu, intravenóznímu, intraperitoneálnímu a intramuskulárnímu způsobu podávání.
Prostředky vhodné pro místní podávání zahrnují kapalné či polokapalné prostředky vhodné pro pronikání kůží k místu zánětu, jako jsou mazání, lotiony, krémy, masti nebo pasty a kapky vhodné pro podávání do oka, ucha či nosu. Aktivní složka může být pro lokální podávání obsažena od 0,001 do 10 % hmotnostních, například od 1 do 2 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku. Může však též tvořit až 10 % hmotnostních, avšak přednostně bude zahrnovat méně než 5 % hmotnostních, výhodněji od 0,1 do 1 % hmotnostního.
Lotiony podle tohoto vynálezu zahrnují takové, které jsou vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka. Tekutá léková forma k očnímu podávání může zahrnovat sterilní vodný roztok, případně s obsahem některé baktericidní látky, a může se připravit podobnými způsoby jako při přípravě kapek. Tekuté lékové formy k místnímu podávání nebo mazání pro aplikaci na kůži mohou též zahrnovat přípravek pro potlačení vysoušení a pro ochlazování kůže, jako je alkohol nebo aceton a/nebo zvlhčovači látku, jako je glycerol nebo olej, například ricinový olej a podzemnicový olej.
Krémy, masti nebo pasty podle tohoto vynálezu jsou polopevné prostředky obsahující aktivní složku pro vnější podávání. Mohou se připravit smísením aktivní složky v jemně rozdělené či práškovité formě, samotné nebo v roztoku nebo v suspenzi ve vodné či nevodné kapalině, pomocí vhodného
- 86 ·· ···· ·· strojního zařízení s mastnou nebo nemastnou bází. Báze může obsahovat uhlovodíky, jako je tvrdý, měkký či kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, rostlinný sliz, olej přírodního původu, jako je mandlový, kukuřičný, podzemnicový, ricinový či olivový olej, tuk z vlny nebo jeho deriváty či mastnou kyselinu, jako je kyselina stearová nebo olejová spolu s alkoholem, jako je propylenglykol, nebo makrogel. Prostředek může zahrnovat jakoukoliv vhodnou povrchově aktivní látku, jako je anionová, kationová či neionová povrchově aktivní látka, jako je sorbitanový ester nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Mohou se též přidávat suspenzační činidla, jako jsou přírodní klovatiny, deriváty celulózy nebo anorganické materiály, jako je oxid křemičitý a další složky, jako je lanolin.
Kapky podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky či suspenze a mohou se připravit rozpuštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidní a/nebo fungicidní látky a/nebo jakéhokoliv dalšího vhodného konzervačního činidla a přednostně obsahují některé povrchově aktivní činidlo. Výsledný roztok se potom může čistit filtrací, převést do vhodné nádobky, která se potom vzduchotěsně uzavře a sterilizuje v autoklávu nebo udržováním při 98 až 100 °C po dobu půl hodiny. Alternativně se může roztok sterilizovat filtrací a přenést do nádobky s použitím aseptické techniky. Příklady baktericidních a fungicidních látek vhodných pro použití v kapkách jsou dusičnan či fenylmerkurinitrát (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexidinacetát (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejového roztoku zahrnují glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny vzorce I se mohou podávat parenterálně, to
- 87 jest intravenózním, intramuskulárním, subkutánním, intranasálním, intrarektálním, intravaginálním nebo intraperitoneálním způsobem podávání. Obecně se preferují subkutánní a intramuskulární způsoby parenterálního podávání. Příslušné dávkové formy pro takové podávání se mohou připravit konvenčními postupy. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou též podávat inhalací, to jest intranasálním a perorálním inhalačním podáváním. Příslušné dávkové formy pro takové podávání, jako je aerosolový přípravek nebo inhalátor pro odměřování dávky, se mohou připravit konvenčními postupy.
Pro všechny způsoby použití, které jsou zde uvedeny, bude pro sloučeninu obecného vzorce I denní perorální dávkový režim přednostně od zhruba 0,01 do zhruba 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti, přednostně od zhruba 0,1 do 30 mg/kg, výhodněji od zhruba 0,2 mg do 15 mg. Denní parenterální dávkový režim je od přibližně 0,01 do zhruba 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti, přednostně od zhruba 0,1 do zhruba 30 mg/kg a výhodněji od zhruba 0,2 mg do 15 mg/kg. Denní režim dávkování při lokálním podáváni bude přednostně od 0,1 mg do 150 mg podávaných jednou až čtyřikrát, nejlépe dvakrát až třikrát denně. Denní režim inhalačního dávkování bude přednostně od zhruba 0,01 mg/kg do zhruba 1 mg/kg denně. Pro toho, kdo má zkušenost v oboru, bude též zřejmé, že optimální množství a intervaly mezi jednotlivými dávkami sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se určí podle povahy a rozsahu stavu, který se léčí, formy, cesty a místa podávání a zejména pacienta, který se léčí, a že lze takové optimální podmínky určit konvenčními postupy. Pro toho, kdo má zkušenost v oboru, bude též zřejmé, že optimální průběh léčby, to jest počet dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny podávané denně po definovaný počet dní může určit ·· · · • · ten, kdo má zkušenost v oboru, s použitím konvenčních zkoušek pro určení průběhu léčby.
Sloučenina obecného vzorce I se též může použít ve spojení s veterinární léčbou savců jiných než lidí, kteří potřebují inhibici tvorby cytokinů. Onemocnění zprostředkovaná cytokiny, která mají být předmětem terapeutické či preventivní léčby u zvířat, zahrnují zejména chorobné stavy jako takové, které jsou zde uvedeny v oddílu způsobů léčby, avšak především zahrnují virové infekce. Příklady takových virů zahrnují, aniž by šlo o vyčerpávající výčet, infekce lentiviry, jako je virus koňské infekční anémie, virus kozí artritidy, virus visna či virus maedi nebo retrovirové infekce, jako je virus nedostatečnosti imunity koček (FIV), virus nedostatečnosti imunity skotu nebo virus nedostatečnosti imunity psů či další retrovirové infekce, aniž by se celý rozsah virů omezoval pouze na uvedené příklady.
Dále bude tento vynález popsán s odkazem na následující biologické příklady, které jsou pouze ilustrativní a nejsou sestaveny k omezení rozsahu tohoto vynálezu.
• · • · · ·
Příklady provedení vynálezu
Biologické příklady
Účinky inhibice cytokinů sloučenin podle tohoto vynálezu byly stanoveny ve studiích in vitro popsaných níže.
Interleukin 1
Lidské monocyty periferní krve se izolují a čistí buď z čerstvých krevních přípravků od zdravých dárců nebo z povlečených leukocytů utvořených ze sraženiny, uložených v krevní bance podle postupu, který popsali Colotta a kol., J. Immunol., 132, 936 (1984). Tyto monocyty (lxlO6) jsou umístěny na desky s 24 jamkami při koncentraci 1 až 2 milion/ml na jamku. Umožní se adheze buněk po dobu 2 hodin a poté se odstraní neadherující buňky jemným omytím. Zkoušené sloučeniny se přitom přidají k buňkám na dobu 1 hodiny před přídavkem lipopolysacharidu (50 ng/ml) a kultury se inkubují při 37 °C po dobu dalších 24 hodin. Na konci této doby se supernatanty kultury odstraní a vyčistí se od buněk a všech fragmentů. Supernatanty kultury se potom ihned analyzují ohledně biologické aktivity interleukinu 1, buď metodou, kterou popsali Simon a kol., J. Immunol. Methods, 84, 85 (1985) (na základě schopnosti interleukinu 1 stimulovat linii buněk vytvářejících interleukin 2 (EL-4) k vylučování interleukinu 2 v souladu s ionoforem A23187) nebo pomocí metody podle Lee a kol., J. ImmunoTherapy, 6(1), 1-12 (1990) (ELISA assay).
Faktor nekrózy tumoru
Monocyty z lidské periferní krve se izolují a čistí
bud z krve z povlečených leukocytů utvořených ze sraženiny, uložených v krevní bance nebo ze zbytků po thrombocytaferéze podle postupu, který popsali Colotta R. a kol., J. Immunol., 132 (2), 936 (1984). Monocyty se umístí na misku s 24 jamkami při hustotě lxio6 buněk/ml živného prostředí na jamku. Umožní se adheze buněk po dobu 1 hodiny a poté se supernatant odsaje a přidá se čerstvé živné prostředí (1 ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA) obsahující 1% fetální telecí sérum plus penicilín a streptomycin (10 jednotek/ml). Buňky se inkubují po dobu 45 minut v přítomnosti či nepřítomnosti zkoušené sloučeniny při rozmezí dávek 1 nM až 10 mM (sloučeniny se solubilizují v dimethylsulfoxidu/ ethanolu takovým způsobem, že konečná koncentrace rozpouštědla v živném prostředí je 0,5 % dimethylsulfoxidu/ 0,5 % ethanolu). Potom se přidá bakteriální lipopolysacharid (E. coli 055:B5 [LPS] od Sigma Chemicals Co.) (100 ng/ml v 10 ml fyziologického roztoku pufrovaného fosfátem) a kultury se inkubují po dobu 16 až 18 hodin při 37 °C v inkubátoru s 5% oxidu uhličitého. Na konci inkubační periody se supernatanty kultury odstraní od buněk a centrifugují se při frekvenci otáček 3000 min-1 pro odstranění fragmentů buněk. V supernatantu se potom stanoví aktivita faktoru nekrózy tumoru s použitím radioimunologického test nebo testu ELISA, jak popisuje WO 92/10190 a Becker a kol., J. Immunol., 147, 4307 (1991).
Nezdá se, že by inhibiční aktivita interleukinu 1 a faktoru nekrózy tumoru korelovala s vlastností sloučenin obecného vzorce I při zprostředkování inhibice metabolismu kyseliny arachidonové. Dále schopnost inhibovat tvorbu prostaglandinové a/nebo leukotrienové syntézy nesteroidními protizánětlivými léky s vysokou cyklooxygenázovou a/nebo lipoxygenázovou inhibiční aktivitou neznamená, že tato • · 4 4 4 4 • · · · ·· 4 · · ·· • · · * · · 44 4 4 • 4 · · · ·· 4 44444 • 44 · · ·4·· • 4 4444 ·· · · ·44
- 91 sloučenina bude nutně též inhibovat tvorbu faktoru nekrózy tumoru nebo interleukinu 1 při netoxických dávkách.
Interleukin 8
Primární lidské endotheliální buňky z pupečníku (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) se udržují v živném prostředí s doplňkem 15 % fetálního hovězího séra a 1 % CS-HBGF sestávajícím z α-FGF a heparinu. Buňky se potom zředí dvacetinásobně před nanesením na desky (250 μΐ) do želatinou potažených jamek 96 jamkových desek. Před použitím se živné prostředí nahradí čerstvým živným prostředím (200 μΐ). Potom se přidá pufr nebo zkoušená sloučenina (25 μΐ při koncentracích mezi 1 a 10 μΜ) do každé jamky v čtyřnásobném použití jamek a desky se inkubují po dobu 6 hodin ve zvlhčovaném inkubátoru při 37 °C v atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého. Na konci inkubační periody se odebere supernatant a stanoví se v něm koncentrace interleukinu 8 s použitím soupravy IL-8 ELISA obdržené od R&D Systems (Minneapolis, MN). Veškeré údaje se uvádějí jako střední hodnota (ng/ml) vícenásobných vzorků na základě standardní křivky. Pokud je to vhodné, získávají se hodnoty IC50 pomocí nelineární regresní analýzy.
Stanovení vazebného proteinu specifického pro cytokiny
Radiokompetitivní vazebné stanovení zajišťuje vysoce reprodukovatelný screening pro studie vztahu mezi strukturou a aktivitou. Toto stanovení poskytuje mnohé výhody proti konvenčním biologickým testům, které používají čerstvě izolované lidské monocyty jako zdroj cytokinů a testům ELISA pro jejich kvantifikaci. Kromě snadnosti provedení je výhodou rozsáhlá validace vazebného stanovení provedená na ···· ·· · · · · • · ···· · · ·· • · · · · · · · ·· · · ··· · · · · · • · ···· ·· · ·· · ·
- 92 základě vysoké korelace s výsledky biologického testu. Vyvinuté specifické a reprodukovatelné stanovení cytokinového inhibitoru používá rozpustnou cytosolní frakci z buněk THP.l a sloučeniny značené radionuklidem. Patentová přihláška USSN 08/123175, Lee a kol., podaná v září 1993, USSN, Lee a kol., PCT 94/10529, podáno 16. září 1994, a publikace Lee a kol., Nátuře 300,n(72), 739-746 (prosinec 1994), které se zde uvádějí formou citace, poskytují úplný popis výše uvedeného postupu pro screening léků pro identifikaci sloučenin, které interagují se specifickým vazebným proteinem pro cytokiny a váží se na ni (CSBP). Avšak pro účely uvažované zde může být vazebný protein v izolované formě v roztoku nebo v immobilizované formě nebo se může zpracovat metodami genového inženýrství tak, aby byl exprimovan na povrchu rekombinantních hostitelských buněk jako v systému phage display nebo jako fusion proteins. Alternativně se mohou k postupu screeningu použít celé buňky nebo frakce cytosolu obsahující specifický vazebný protein pro cytokiny. Bez ohledu na formu vazebného proteinu se řada sloučenin přivádí do styku s vazebným proteinem za podmínek dostatečných pro vytvoření komplexu sloučeniny s vazebným proteinem a detekuje se sloučenina schopná vytvářet či podporovat tyto komplexy nebo s nimi interferovat.
Representativní případy sloučenin obecného vzorce I z příkladů 2 až 28 vždy ukázaly pozitivní inhibiční aktivitu v tomto testu vazebných schopností.
Stanovení prostaglandinendoperoxidsyntasy-2 (PGHS-2)
Následující stanovení popisuje metodu zjištění inhibičních účinků sloučeniny obecného vzorce I na expresi
- 93 • ·
proteinu lidské PGHS-2 v lidských monocytech stimulovaných
LPS.
Postup provedení
Lidské monocyty periferní krve se izolují z povlečených leukocytů utvořených ze sraženiny, uložených v krevní bance centrifugací pomocí Ficollových a Percollových gradientů. Buňky se nasadí na desky s 24 jamkami, 2xl06/ jamka, a umožní se jejich adheze po dobu 1 hodiny v prostředí RPMI s přídavkem 1% lidského séra AB, 20 mM L-glutaminu, pěnicillinu-streptomycinu a 10 mM HEPES. Sloučeniny se přidávají v různých koncentracích a inkubují při 37 °C po dobu 10 minut. LPS se přidává v množství 50 ng/jamka (pro indukci exprese enzymu) a ponechá se inkubovat přes noc při 37 °C. Supernatant se odstraní a buňky se jednou promyji chladným fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem. Buňky se podrobí lýze ve 100 μΐ chladného lyzačního pufru (50 mM Tris/HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 % NP40, 0,5% deoxycholát sodný, 0,1% SDS, 300 μg/ml deoxyribonukleasy, 0,1 % TRITON X-100, 1 mM PMSF, 1 mM leupeptin, 1 mM pepstatin). Lyzát se centrifuguje (10 000 g po dobu 10 minut při 4 °C) pro odstranění fragmentů a rozpustná frakce se podrobí analýze SDS PAGE (12% gel). Protein separovaný na gelu se přenese na nitrocelulózovou membránu s použitím elektroforézy po dobu 2 hodin při 60 V. Membrána se předem zpracovává po dobu 1 hodiny v PBS/0,1 % Tween 20 s 5 % suchého mléka bez tuku. Po promyt! třikrát v pufru PBS/Tween se membrána inkubuje při zředění 1:2000 monospecifického antiséra proti PGHS-2 nebo při zředění 1:1000 antiséra proti PGHS-1 v PBS/Tween s 1 % hovězího serumalbuminu po dobu 1 hodiny při nepřetržitém třepání. Membrána se promyje třikrát v PBS/Tween a potom se inkubuje při zředění 1:3000 oslího séra konjugovaného • · · · · · · · · · • · · ·· ·· · · · · · · ··· · · · · · · ·· ···· ·· · ·· ·· s křenovou peroxidasou proti králičímu imunoglobulinu (Amersham) v PBS/Tween s 1 % BSA po dobu 1 hodiny při nepřetržitém třepání. Membrána se potom promyje třikrát v PBS/Tween a imunodetekčním systémem ECL (Amersham) se použije k detekuci hladiny exprese prostaglandinendoperoxidsyntasy-2.
Výsledky
Testovaly se následující sloučeniny a byly v tomto testu aktivní (to jest inhibovaly expresi proteinu PGHS-2 indukovanou LPS v rozmezí řádově podobném inhibici tvorby cytokinů, jak se ukazuje v uvedených testech:
6- (4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)imidazo- [2,l-b]thiazol a dexamethason.
Několik sloučenin se testovalo a bylo zjištěno, že jsou neaktivní (do 10 μΜ):
2-(4-methylsulf inylfenyl)-3-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-(5H)pyrrol[l,2-a]imidazol, rolipram, fenidon a NDGA. U žádné z těchto testovaných sloučenin nebylo zjištěno, že by nepotlačovaly hladiny proteinu PGHS-1 nebo cPLA2 v podobných pokusech.
Faktor nekrózy tumoru a v testu traumatického mozkového poškození
Tento test zajišťuje zkoumání exprese informační ribonukleové kyseliny faktoru nekrózy tumoru ve specifických oblastech mozku, které následuje po experimentálně vyvolaném perkuzním traumatickém poškozeni mozku (TBI) u krys. Dospělé krysy kmene Sprague-Dawley (n=42) se podrobí anestézi pomocí sodné soli pentobarbitalu (60 mg/kg, intraperitoneálně) ·· ···· • · · · · · · · ··· · · • · · ··· · · · • · ···· ·· · · · · · a laterálnímu kapalinovému perkusnimu poškození mozku o mírném stupni závažnosti [243 kPa (2,4 atm)] centrovanému na kůru v temporoparietální oblasti (n=18) nebo kontrolnímu postupu (anestézie a chirurgický zákrok bez provedení perkusního poškození, n=18). Po usmrcení zvířat dekapitací 1, 6 a 24 hodin po poškození se odstraní mozek a odeberou se vzorky tkání levé (poškozené) parietální kůry (LC), odpovídající oblasti kontralaterální pravé kůry (RC), kůry přiléhající k poškozené parietální kůře (LA), odpovídající oblasti přiléhající k pravé kůře (RH), levého hippokampu (LH) a pravého hippokampu (RH). Celková ribonukleová kyselina se izoluje a provede se northernový přenos s kvantitativním vyjádřením vzhledem ke kontrolní informační ribonukleové kyselině pozitivní na faktor nekrózy tumoru a (makrofágní buňky = 100 %). Význačný vzrůst informační ribonukleové kyseliny faktoru nekrózy tumoru a je v LH (104±17 % pozitivní kontroly, p<0,05 ve srovnání s kontrolou podrobenou chirurgickému zákroku bez provedení poškození), LC (105±21 %, p<0,05) a LA (69±8 %, p<0,01) v traumatizované hemisféře hodinu po poškození. Vzrůst exprese informační ribonukleové kyseliny faktoru nekrózy tumoru a nastává též v LH (46±8 %, p<0,05), LC (30+3 %, p<0,01) a LA (32±3 %, p<0,01) po 6 hodinách, který postupně mizí během 24 hodin po poškození.
V kontralaterální hemisféře je vyšší exprese mRNA faktoru nekrózy tumoru a v RH (46±2 %, p <0,01), RC (4±3 %) a RA (22±8 %) po 1 hodině a v RH (28±11 %), RC (7±5 %) a RA (26±6 %, p <0,05) po 6 hodinách, avšak nikoliv 24 hodin po poškození. V kontrolní skupině podrobené chirurgickému výkonu, avšak bez poškození, nebyly konzistentní změny v expresi informační ribonukleové kyseliny faktoru nekrózy tumoru a v žádné ze 6 oblastí mozku v žádné hemisféře, v žádném časovém intervalu. Tyto výsledky ukazují, že po parasagitálním poškození mozku kapalinovou perkusí je pozměněná exprese informační ribonukleové kyseliny faktoru nekrózy tumoru a ve specifických oblastech mozku včetně netraumatizované hemisféry. Jelikož je faktor nekrózy tumoru a schopen indukovat faktor růstu nervů (NSF) a stimulovat uvolňování ostatních cytokinů z aktivovaných astrocytů, hraje toto posttraumatické pozměnění genové exprese faktoru nekrózy tumoru a důležitou úlohu jak při akutní, tak při regenerační odpovědi na trauma centrální nervové soustavy.
Model poškození centrální nervové soustavy pro informační ribonukleovou kyselinu interleukinu 1β
Tato zkouška charakterizuje regionální expresi informační ribonukleové kyseliny interleukinu 1β (IL-Ιβ) ve specifických oblastech mozku po experimentálním laterálním kapalinovém perkuzním traumatickém poškození mozku u krys. Dospělé krysy kmene Sprague-Dawley (n=42) se uvedou do narkózy pomocí sodné soli pentobarbitalu (60 mg/kg, intraperitoneálně) a podrobí se laterálnímu kapalinovému perkusnímu poškození mozku o mírné závažnosti při 243 kPa centrovanému na levou temporoparietální kůru (n=18) nebo chirurgickému zákroku bez poškození. Po usmrcení zvířat 1, 6 a 24 hodin po poškození a vyjmutí mozků se odeberou vzorky tkání levé (poškozené) parietální kůry (LC), odpovídající oblasti kontralaterální pravé kůry (RC), kůry přilehlé k poškozené parietální kůře (LA), odpovídající přilehlé oblasti v pravé kůře (RA), levého hippokampu (LH) a pravého hippokampu (RH). Izoluje se celková ribonukleová kyselina a provede se northernový přenos a množství informační ribonukleové kyseliny interleukinu 1β se vyjádří jako procento relativní radioaktivity ribonukleové kyseliny makrofágů pozitivních na interleukin 1β umístěných na stejném gelu. 1 hodinu po poškození mozku nastává význačný vzrůst ·· ···· ·· ·· • · · · · · · ···· • · ···* · · ·· • · · · · ·· · ···· · • · « ··· · · · ······ ·· · ·· ·· exprese informační ribonukleové kyseliny interleukinu 1β v LC (20,0±0,7 % pozitivní kontroly, n=6, p<0,05 ve srovnání se zvířaty po operaci bez poškození), LH (24,5±0,9 %, p<0,05) a LA (21,5±3,1 %, p<0,05) v poškozené hemisféře, a zvýšené hodnoty přetrvávají do 6 hodin po poškození v LC (4,0±0,4 %, n=6, p<0,05) a LH (5,0±l,3 %, p<0,05). U zvířat po chirurgickém výkonu bez popsaného poškození se nepozoruje žádná exprese informační ribonukleové kyseliny interleukinu 1β v žádné z příslušných oblastí mozku. Tyto výsledky ukazují, že po traumatickém poškození mozku se temporální exprese informační ribonukleové kyseliny interleukinu 1β stimuluje regionálně ve specifických oblastech mozku. Tyto regionální změny cytokinů, jako je interleukin 1β, hrají úlohu v posttraumatických patologických či regeneračních následcích poškození mozku.
Příklady syntézy sloučeniny
Tento vynález se dále popisuje s odkazem na následující příklady, které jsou pouze ilustrační a nevytvářejí omezení předmětu tohoto vynálezu. Veškeré teploty se udávají ve stupních celsia, veškerá rozpouštědla se používají v nejvyšším dostupném stupni čistoty a veškeré reakce probíhají za nevodných podmínek v argonové atmosféře, pokud není udáno jinak.
V příkladech jsou veškeré teploty ve stupních celsia (°C). Hmotnostní spektra se měří pomocí hmotnostního spektrometru VG Zab s použitím bombardování rychlými atomy, pokud není uvedeno jinak. Spektra 1H-NMR (dále uváděná jako NMR) se zaznamenávají při 250 MHz s použitím spektrometru Bruker AM 250 nebo AM 400. Uvedené multiplicity znamenají: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = ·· ···· ···· · · · · · · · • · ·«·· · · ·· • · ····· ······ ··· «·· · · · ······ ·· · ·· ··
- 98 multiplet a široký znamená široký signál. Nas. značí nasycený roztok, ekv značí podíl molárního ekvivalentu činidla vzhledem k základní reagující složce. Mžiková chromatografie se provádí na silikagelu Měrek 60 (rozměr částice 0,038 až
0,066 mm).
Příklad 1
2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd
a) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetal
Pyruvaldehyd-dimethylacetal (19,2 ml, 159,1 mmol) a N,N-dimethylformamid-dimethylacetal (21,12 ml, 159,1 mmol) se smíchají v baňce o objemu 500 ml. Po zahřívání při 100 °C po dobu 4,5 hodin se přidá thiomočovina (11,0 g, 144,5 mmol), methoxid sodný (roztok v methanolu o koncentraci 25 % hmotnostních, 39,7 ml, 173 mmol) a 30 ml methanolu a směs se dále zahřívá na 65 °C. Po 18 hodinách se roztok ochladí na 25 °C a přidává se methyljodid (10,8 ml, 173 mmol) během 5 minut (exotermní reakce). Po 3 hodinách se roztok zředí 250 ml vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické fáze se spojí, suší (síranem sodným) a odpaří s poskytnutím připravované sloučeniny pojmenované v nadpisu (26,8 g, 93 %) ve formě hnědého oleje.
b) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd
2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetal (25 g, 125 mmol) a 3N HC1 se udržují při teplotě 40 °C po dobu 18 hodin. Rakční směs se ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (5 x 500 ml). Spojené extrakty se
- 99 suší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí mžikovou chromatografií s elucí dichlormethanem se získáním sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bělavé tuhé látky. Výtěžek je g (62 %).
XH NMR (CDC13) δ 9,95 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 2,63 (s, 3H); nebo
c) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd
2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetal (30 g, 150 mmol) se rozpustí v 300 ml ledové kyseliny octové a 3 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívá při 80 °C. Po 10 hodinách se roztok ochladí na 25 °C a kyselina octová se odstraní s použitím vakua. Odparek se zředí 200 ml dichlorethylenu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml), vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Organické podíly se suší síranem hořečnatým a odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě hnědého oleje s výtěžkem 22,1 g (96 %); nebo
d) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-monomethylmonoacetylacetal
Koncentrovaná kyselina sírová (2 ml) se přidává k roztoku 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetalu (78 g, 0,39 mol) v acetanhydridu (105 ml) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří při sníženém tlaku. Odparek se promíchá s ethylacetátem a filtruje. Filtrát se odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě hnědého oleje o výtěžku 78
• fa fa · · · • fa · fafa · fa | • fa fa fa fa • fa fa fa fa fa • fa fa • fa fafa | |||||
- 100 - | • fa ···· fafa fa | |||||
g (88 %) . | ||||||
NMR | (cdci3) δ | 8,60 (d, | 1H) , | 7,15 (d, 1H), | 6,50 (s, | |
1H), 3,60 | (s, | 3H), 2,60 | (S, 3H), | 2,20 | (S, 3H). |
e) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd
K roztoku 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehydmonomethylmonoacetylacetalu (53 g, 0,23 mol) se přidá metnoxid sodný (5,5 g, 0,098 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří při sníženém tlaku a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se extrahuje 4x ethylacetátem a spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Odparek se podrobí mžikové chromatografií s elucí pomocí 50% ethylacetátu v hexanech pro obdržení sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bělavé pevné látky s výtěžkem 33 g (91 %).
f) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd
Roztok 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehydmonomethylmonoacetylacetalu (46 g, 0,20 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (6 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se opatrně neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztoke chloridu sodného, suší síranem horečnatým a odpařuje při sníženém tlaku. Odparek se ponechá projít vrstvou silikagelu a eluuje 20% směsí ethylacetátu v hexanech s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé tuhé látky s výtěžkem 90 %.
Příklad 2
5- [ (2-Benzylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol ·· «· •· · · •· · •· · • ··
101
a) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-(1-methylpiperidin-4-yl)imin
2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd (5,6 g, 36 mmol) a 4-amino-l-methylpiperidindihydrochlorid (6,73 g, 36 mmol) se rozpustí ve 200 ml dichlorethylenu a přidá se hydrogenuhličitan sodný (10,6 g, 126 mmol). Po 20 hodinách se roztok filtruje a odpaří s poskytnutím výtěžku 8,9 g (98 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě hnědého oleje.
b) 4-Fluorfenyltolylsulfonomethylformamid
K suspenzi sodné soli kyseliny p-toluensulfinové (30
g) ve vodě (100 ml) se přidá methyl-terc.butylether (50 ml) s následujícím přidáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (15 ml) po kapkách. Směs se míchá po dobu 5 minut, organická fáze se odstraní a vodná fáze se extrahuje methyl-terc.butyletherem. Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří téměř dosucha. Přidá se hexan a výsledná sraženina poskytne kyselinu p-toluensulfinovou o výtěžku 22 g.
Kyselina p-toluensulfinová (22 g, 140,6 mmol), p-fluorbenzaldehyd (22 ml, 206 mmol), formamid (20 ml, 503 mmol) a kyselina kafrsulfonová (4 g, 17,3 mmol) se spojí a míchají po dobu 18 hodin při 60 °C. Výsledná pevná látka se rozbije a míchá ve směsi methanolu (35 ml) a hexanu (82 ml) s následující filtrací. Pevná látka se resuspenduje ve směsi methanolu s hexany (1:3, 200 ml) a energicky míchá do rozbití • β · Λ Λ Λ • ·
zbývajících shluků. Filtrace poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu s výtěžkem 27 g (62 %).
^H NMR (4Q0 MHz, CDC13) δ 8,13 (s, 1H) , 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,45 (s, 3H).
c) 4-Fluorfenyltolylsulfonomethylisokyanid
4-Fluorfenyltolylsulfonomethylformamid (2,01 g, 6,25 mmol) v dimethyletheru (32 ml) se ochladí na -10 °C. Přidá se oxychlorid fosforečný (1,52 ml, 16,3 mmol) s následujícím přidáváním po kapkách triethylaminu (4,6 ml, 32,6 mmol) v dimethyletheru (3 ml) s udržováním vnitřní teploty pod -5 °C. Směs se postupně zahřívá na teplotu místnosti po dobu 1 hodiny, vylije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší síranem sodným a odpaří. Výsledný zbytek se trituruje petroletherem a filtruje s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu (1,7 g, výtěžek 90 %).
XH NMR (CDC13) δ 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
d) 4-(Fluorfenyl)-1-(methyl-4-piperidinyl)-5-(2-methylthio-4-pyrimidinyl)imidazol terč.Butylamin (3,90 ml, 37,08 mmol) se rychle přidává k roztoku 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-(1-methylpiperidin-4-yl)iminu (3,71 g, 14,83 mmol) a 4-fluorfenyltosylmethylisokyanidu (5,15 g, 17,8 mmol) rozpuštěného v 50 ml dimethyletheru při 25 °C. Po 14 hodinách se roztok zředí 50 ml ethylacetátu a promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku • · · · · • · · · · • · · · · · • · · ·· ··
- 103 • · hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného (25 ml). Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří.
Krystalizace surového zbytku z ethylacetátu/hexanů poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 2,85 g (50 %).
J-H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 8,31 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,40 (2H, m), 6,99 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,67 (1H, m), 2,97 (2H, m), 2,58 (3H, S), 2,31 (3H, s), 2,06 (6H, m).
e) 4-(Fluorfenyl)-1-(methyl-4-piperidinyl)-5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol
Persíran sodný (3,2 g, 7,0 mmmol) rozpuštěný ve vodě (75 ml) se přidá k roztoku 4-(fluorfenyl)-l-(methyl-4-piperidinyl)-5-(2-methylthio-4-pyrimidinyl)imidazolu (2,7 g, 7,0 mmol) v ledové kyselině octové (150 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 72 hodin se reakční směs neutralizuje přidáváním po částech koncentrovaného vodného hydroxidu amonného a extrahuje se dichlorethylenem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se trituruje diethyletherem a získá se sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bélavá tuhá látka s výtěžkem 2,3 g (83 %).
f) 5-[ ( 2-Benzylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
4- (Fluorf enyl) -l-(methyl-4-piperidinyl) -5- (2-methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol (0,25 g, 0,63 mmol) a benzylamin (1,0 ml) se zahřívají při 120 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti • · • * • · · · ···· ·· · · · · · ♦ · · ♦ · · · · ·· • · · ·· · · · · · · · · ··· · · · ··· ·· ···· ·· · ·· ··
- 104 a trituruje etherem s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 0,23 g (82
%).
ESMS m/z = 443 (M+ + H).
Příklad 3
4-(4-Fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-[2-(4-tetrahydrothiopyranyl )aminopyrimidin-4-yl ] imidazol
Postupuje se podle příkladu 2(f) s tím rozdílem, že se použije místo benzylaminu 4-amino-tetrahydrothiopyran a obdrží se sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě hnědé tuhé látky s výtěžkem 19 %.
ESMS m/z = 453 (M+ + H).
Příklad 4
4-(4-Fluorfenyl)-5-[(2-hydroxy)ethylamino]pyrimidin-4-yl-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
Směs ethanolaminu (2 ml) a 4-(fluorfenyl)-l(methyl-4-piperidinyl)-5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazolu se zahřívá při 120 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije do vody a výsledná sraženina se sbírá, promývá vodou a suší ve vakuu s poskytnutím sloučeniny pojmenovaná v nadpisu ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 0,19 g (64 %).
ESMS m/z = 397 (M+ 4- H) .
Příklad 5
5-(2-(3-Chlorbenzylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
Směs 3-chlorbenzylaminu (2 ml) a 4-(fluorfenyl)-l-(methyl-4-piperidinyl)-5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazolu (0,20 g, 0,50 mmol) se udržuje při 120 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs odpaří a odparek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu. Následná eluce pomocí ethylacetátu a 20% methanolu v dichlorethylenu poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,160 g, 67 %) ve formě bílé tuhé látky s teplotou tání 199 až 201 °C.
Příklad 6
5-(2-(1-Naftylmethylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 5 s tím rozdílem, že se 3-chlorbenzylamin nahradí 1-naftylmethylaminem, s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 49 % a teplotou tání 215 až 216 °C.
Příklad 7
5-(2-(l-Benzyl-4-piperidinylamino)pyrimidin-4-yl]-4-
-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
Připraví se pomocí postupu popsaného v příkladu 5 • 0
0 00 0 ·
000· · 0·· · · · 0 0 0 0 0 0 0
- 106 s tím rozdílem, že se 3-chlorbenzylamin nahradí 4-amino-l-benzylpiperidinem, s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 59 %.
ESMS m/z = 526 (M+ + H).
Příklad 8
4- (4-Fluorfenyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-[2-[3-
- (morfolino)propyl]aminopyrimidin-4-ylJimidazol
Připraví se pomocí postupu popsaného příkladu 2(f) s tím rozdílem, že se benzylamin nahradí 4-(3-aminopropyl)morfolinem, s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě hnědé tuhé látky s výtěžkem 55 %.
ESMS rn/ζ = 480 (M+ + H).
Příklad 9
5- [ 2-(Piperonylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
Připraví se pomocí postupu popsaného v příkladu 5 s tím rozdílem, že se 3-chlorbenzylamin nahradí piperonylaminem, s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 55 %.
ESMS rn/ζ = 526 (M+ + H).
Příklad 10
5-[2-(5-Chlortryptamin)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1• · • · • · · · • · · • · · • · · ·· ····
- 107 -
- (l-methylpiperidin-4-yl) imidazol
Roztok 4-(fluorfenyl)-1-(methyl-4-piperidinyl)-5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazolu (0,20 g, 0,50 mmol) a 5-chlortryptaminu (0,17 g, 0,60 mol) v dimethylformamidu (15 ml) se zahřívá po dobu 18 hodin při 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří při sníženém tlaku. Odparek se podrobí mžikové chromatografií s elucí 10% methanolem v dichlorethylenu s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů pro získání sloučeniny pojmenované v nadpisu s výtěžkem 0,061 g (23 %).
ESMS m/z = 530 (M+ + H).
Příklad 11
5-(2-((l-Ethoxykarbonyl)piperidin-4-yl]aminopyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
Podle postupu popsaného v příkladu 5 s tím rozdílem, že se použije 4-amino-l-(ethoxykarbonyl)piperidin, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílé tuhé látky s Výtěžkem 70 % a teplotou tání 130 až 132 °C.
Příklad 12
5-(2-(4-Piperidinylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
Směs 5-(2-(l-benzyl-4-piperidinylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl) imidazolu (0,50 g, 0,95 mmol) a 10% palladia na uhlí (10 %) se míchá v atmosféře vodíku po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odstraní • · • · · · · ·
108 filtrací a filtrát se odpaří při sníženém tlaku. Odparek se rekrystálizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu, s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky s výtěžkem 0,98 g (24 %) a teplotou tání 201 až 203 °C.
Příklad 13
5-[2-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl)aminopyrimidin-4-yl]-4- (4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
Podle postupu popsaného v příkladu 5 s tím rozdílem, že se 3-chlorbenzylamin nahradí 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidinem, se získá sloučenina pojmenované v nadpisu, jako bílá tuhá látka s výtěžkem 74 % a teplotou tání 101 až 102 °C.
Příklad 14
4-(Fluorfenyl)-5-[2-(2-hydroxy)ethylaminopyrimidin-4-yl]-1- (2,2,6,6-tetraměthylpiperidin-4-yl)imidazol
a) 4- (4-Fluorfenyl)-5-[4-(2-methylsulfinyl)pyrimidinyl]-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol
Podle postupu popsaného v příkladu 19(c) s tím rozdílem, že se místo 5-(2-methylthio-4-pyrimidinyl)-4- (4-fluorfenyl)-l-[(1-terc.butoxykarbonyl)-4-piperidinyl]imidazolu použije 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-methylthio)pyrimidinyl]-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol (připravený v příkladu 17b), s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté pěny s výtěžkem 53 %.
b) 4-(4-Fluorfenyl)-5-(2-(2-hydroxy)ethylaminopyrimidin-4• · ···· ···· • · · ·· ·· · ···· • · · · · · ·· • · ···· ·· · ·· · ·
109 yl]-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol
4-(4-Fluorfenyl)-5-[4-(2-methylsulfinyl)pyrimidinyl]-l-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol (0,25 g, 0,57 mmol) a ethanolamin se zahřívají při 120 °C po dobu 18 hodin. Přebytečný ethanolamin se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná sraženina se sbírá, promývá vodou, suší na vzduchu a trituruje etherem, s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé tuhé látky s výtěžkem 60 %.
ESMS m/z = 439 (M+ + H).
Příklad 15
5-(2-((3-Bromfenyl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
Trimethylhliník (2M v toluenu, 2,9 ml, 5,8 mmol) se přidá k míchanému roztoku 3-bromanilinu (1,0 g, 5,8 mmol) v toluenu (25 ml) při teplotě místnosti. V míchání se pokračuje až do vymizení vývoje plynu (okolo 0,5 hodiny) a přidá se 4-(fluorfenyl)-l-(methyl-4-piperidinyl)-5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol (0,58 g, 1,9 mmol). Výsledný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny, ochladí na teplotu místnosti a vylévá na silikagel suspendovaný v trichlormethanu. Pevné látky se odstraní filtrací a promyjí 10% methanolem v dichlorethylenu. Spojené filtráty se odpaří a odparek se čistí mžikovou chromatografíí s elucí s 10% methanolem v dichlorethylenu, s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky s výtěžkem 0,50 g (52 %).
·· ····
- 110 ESMS m/z = 507 (M+ + H).
Příklad 16
4- (Fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-[(2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol
S použitím postupu popsaného v příkladu 15 s tím rozdílem, toho, že se 3-bromanilin nahradí anilinem se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílé tuhé látky s výtěžkem 37 %.
ESMS rn/ζ = 429 (M+ + H).
Příklad 17
4-(4-Fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-5-[(2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol
a) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-(4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin)imin
Směs 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidinu a 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehydu se míchá v dimethylformamidu s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu, která se používá bez dalšího čištění.
b) 4-(4-Fluorfenyl)-5-[4-(2-methylthio)pyrimidinyl]-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol
Podle postupu popsaného v příkladu 18(d) s tím rozdílem, že se použije 2-methylthiopyrimidin-444 4444
- 111 ··44 • 4 4 4>4 > 4 4 44
4 4 · 44
4 4 44
4· 444 444
44
4 4 4 4
4 444
4 444 44
4 44 • 4444
-karboxaldehyd-(4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin)imin místo 2-N-methylamino-4-karboxaldehyd-(4-ethylenketalcyklohexyl)iminu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako světle žlutá tuhá látka s výtěžkem 64 %.
c) 4-(4-Fluorfenyl)-5-[4-(2-methylsulfonyl)pyrimidinyl]-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol
4-(4-Fluorfenyl)-5-[4-(2-methylthio)pyrimidinyl]-1(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol (1,2 g, 2,8 mmol) se rozpustí v methanolu (11 ml) a ochladí na 4 °C. Přidá se oxon (5,2 g, 8,5 mmol) ve vodě (11 ml) a reakční směs se zahřívá na 23 °C a míchá se při této teplotě po dobu
1,75 hodin, vylije se do 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyji 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, suší uhličitanem draselným a odpaří. Mžiková chromatografie zbytku (0 až 8 % methanolu v dichlorethylenu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu s výtěžkem 72 %.
d) 4-(Fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) -5-[[(2-fenyl)amino]pyrimidin-4-yl]imidazol
Podle postupu popsaného v příkladu 15 s tím rozdílem, že se použije 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-(2-methylsulfonyl)pyrimidinyl]-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol místo 4-(fluorfenyl)-l-(methyl-4-piperidinyl)-5- (2-methylsulf inyl-4-pyrimidinyl) imidazolu a reakce se provádí při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin místo míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, se získá sloučenina podle nadpisu s výtěžkem 72 %.
112
ESMS m/z = 471 (M+ + H).
Příklad 18
5-[2-(Fenylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-oxocyklohexyl)imidazol
a) 4-(1,3-Dioxycyklopenty1)cyklohexanonoxim
Ke směsi 1,4-cyklohexandion-monoethylenketalu (27,6 g, 177 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (49,2 g, 708 mmol) ve vodě (250 ml) se přidává po částech uhličitan sodný (49,2 g, 547 mmol). Směs se míchá 1 hodinu a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří, s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu s výtěžkem 27,5 g.
b) l-Amino-4-(1,3-dioxycyklopenty1)cyklohexan
4-(1,3-Dioxycyklopentyl)cyklohexanonoxim (27,5 g,
161 mmol), Raneyův nikl (okolo 13,5 ml jako suspenze v ethanolu) a ethanol (200 ml) se smíchají a třepou při tlaku 345 kPa po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří, s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvého oleje (23,6 g, 93 %).
XH NMR (CDC13) δ 2,64 (m, 1H), 1,75 až 1,25 (m, 12 H) .
c) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd(4-ethylenketalcyklohexyl)imin
Podle postupu příkladu 19(a) s tím rozdílem, že se použije l-amino-4-(1,3-dioxycyklopentyl) místo 1-terc.113 butoxykarbonyl-4-aminopiperidinu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
XH NMR (CDC13) δ 8,51 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 3,93 (s, 4H), 3,40 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,94 až 1,70 (m, 6H), 1,61 (m, 2H).
d) 5- [ 4-(2-Methylthio)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-
-(4-ethylenketal-cyklohexyl)imidazol
Ke směsi 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-(4-ethylenketalcyklohexyl)iminu (2,0 g, 6,8 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá 4-fluorfenyltoluensulfonylmethylisokyanid (1,96 g, 6,8 mmol) a uhličitan draselný (1,18 g, 8,57 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při 0 °C po dobu 3 hodin a poté při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se ethylacetát a reakční směs se zfiltruje. Filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, suší a odpaří téměř do sucha. Výsledné krystaly se sbírají a promyjí směsí ethylacetát/hexan (1:1), s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu jako světle žluté pevné látky (1,77 g, 61 %).
XH NMR (CDC13) δ 8,33 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (q, 2H), 7,12 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,00 (s, 4H) , 2,59 (s, 3H), 2,18 (dd, 2H), 2,04 (dq, 2H), 1,89 (dd, 2H) , 1,70 (dt, 2H).
e) 5-(4-(2-Methylsulfoxy)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-
-(4-ethylenketalcyklohexyl)imidazol
K roztoku sloučeniny z předchozího kroku (0,20 g,
0,48 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a methylalkoholu (1 ml) se přidá při 0 °C oxonmonopersulfát (0,36 g, 0,56 mmol) « · · « · ·
rozpuštěný ve vodě (2 ml). Směs se míchá po dobu o,5 hodiny a potom se vylije do 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří. Odparek se trituruje etherem a filtruje s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé tuhé látky (0,089 g, výtěžek 45 %).
^•H NMR (CDC13) 8 8,36 (d, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,42 (q, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,70 (m, 5H).
f) 5-[2-(Fenylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-l-(4-ethylenketalcyklohexyl)imidazol
Podle postupu v příkladu 16 s tím rozdílem, že se použije 5-[4-(2-methylsulfinyl)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-ethylenketal-cyklohexyl)imidazol místo 4-(fluorfenyl)-1- (methy1-4-piperidinyl)-5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazolu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako žlutá tuhá látka (0,358 g, výtěžek 45 %).
NMR (CDC13) 8 8,30 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,62 (d, 2H), 7,50 (q, 2H), 7,36 (t, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,03 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
h) 5-[2-(Fenylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-oxocyklohexyl)imidazol
Suspenze 5-(2-(fenylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-ethylenketalcyklohexyl)imidazolu (0,35 g, 0,76 mmol) v 3N kyselině chlorovodíkové (4,5 ml) se míchá po dobu 3 hodin, ochladí na 0 °C a neutralizuje nasyceným
- 115 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a suší. Odpaření rozpouštědla poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu s teplotou tání 205 až 207 °C.
Příklad 19
4- (4-Fluorfenyl-5-[(2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
a) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd[1-terc.butoxykarbonyl-4-aminopiperidin]imin
2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd (1,51 g, 9,8 mmol), 1-terc.butoxykarbonyl-4-aminopiperiridin [Mach R.H. a kol., J. Med. Chem., 36, 3707 (1993)] (2,1 g, 10,5 mmol), síran hořečnatý (zhruba 2 g) a dichlorethylen (75 ml) se uvedou do styku a míchají se při teplotě 23 °C po dobu 16 hodin. Filtrace a odpaření filtrátu poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu ve formě žlutého oleje.
XH NMR (CDC13) 5 8,57 (d, 1), 8,27 (s, 1), 7,58 (d, 1), 4,05 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,00 (m, 2), 2,60 (s, 3),
1,75 (m, 4), 1,48 (s, 9).
b) 5- (2-Methylthio-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[.(1-terc.butoxykarbony1)-4-piperidinyl]imidazol
Podle postupu příkladu 18(d) s tím rozdílem, že se použije 2-methyl-thiopyrimidin-4-karboxaldehyd-[1-terc. butoxykarbonyl-4-aminopiperidin]imin místo 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-(4-ethylenketalcyklohexyl)iminu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako hnědá
• ·
116 pevná látka s výtěžkem 50 %.
ESMS rn/z = 470 (M+ + H).
c) 5- (2-Methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-
- [ (1-terc.butoxykarbonyl)-4-piperidinyl]imidazol
5-(2-Methylthio-4-pyrimidinyl)-4- (4-fluorfenyl)-!-[!-terč.butoxykarbonyl)-4-piperidinyl]imidazol (4,69 g, 10 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu, ochladí na -10 °C a přidá se po kapkách oxon (6,14 g) ve vodě (50 ml) (při teplotě nižší než 5 °C). Výsledná směs se ohřívá na 20 °C během zhruba 50 minut, nalije do energicky míchané směsi 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (300 ml), ledu (100 ml) a ethylacetátu (300 ml). Oddělí se fáze, organická fáze se suší síranem sodným a odpaří s poskytnutím žlutého oleje. Mžiková chromatografie (0 až 2 % methanolu v dichlorethylenu) poskytuje sloučeninu uvedenou v nadpisu s výtěžkem 3,58 g (74 %).
ESMS m/z = 486 (M+ + H).
d) 4-(4-Fluorfenyl-5-[(2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]-l-
- [ (1-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]imidazol
Podle postupu 16 s tím rozdílem, že se použije 5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-ΙΕ (1-terc.butoxykarbonyl)-4-piperidinyl]imidazol místo 4-(4-fluorfenyl)-1-[(1-methyl)piperidin-4-yl]-5[(2-methylsulfinyl)pyrimidin-4-yl]imidazolu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílá tuhá látka s výtěžkem 40 %.
• ·
- 117 e) 4-(4-Fluorfenyl-5-[(2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]-l-(piperidin-4-yl)imidazol
Kyselina chlorovodíková (4M roztok v dioxanu, 10 ml) se přidá k 4-(4-fluorfenyl-5-[(2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]~ -1-[(1-terc.butoxykarbonyl)piperidin—4-yl]imidazolu (1,0 g, 19 mmol) při teplotě místnosti. Po míchání po dobu 15 minut při teplotě místnosti se reakční směs částečně zneutralizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného s následujícím přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Neutralizovaná směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpařují. Triturace etherem poskytuje sloučeninu uvedenou v nadpisu jako bílou tuhou látku s výtěžkem 74 %.
ESMS rn/z = 415 (M+ + H).
Příklad 20
4-(4-Fluorfenyl-5-[ (2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]-l-(piperidin-4-yl)imidazol
a) 1-(l-Ethoxykarbonyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-acetylimidazol
K roztoku pyruvaldehydu (40 % hmotnostních ve vodě,
6,6 ml, 7,8 g, 0,058 mol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se při teplotě místnosti přidá ethyl-4-aminopiperidinkarboxylat (10 g, 0,058 mol). Po 10 minutách se přidá a-(p-toluensulfonyl)-4-fluorbenzylisonitril (8,4 g, 0,029 mol) a uhličitan draselný (8,0 g, 0,058 mol). Po míchání po dobu 18 hodin se roztok rozdělí mezi ethylacetát a 3N kyselinou chloro0 0 0 0 • 0 · · · ♦ · ···· • · · · · · · · · · • · 0 · ♦ ·· * ···· · ··· 0 0 0 0·· 00 0000 ♦· · ·· ··
- 118 vodíkovou a organická fáze se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou. Spojené vodné vrstvy se neutralizují pevným uhličitanem draselným a extrahují dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyji roztokem chloridu sodného, suší síranem horečnatým a odpařují ve vakuu s poskytnutím hnědého oleje, který během stání tuhne. Eluce mžikovou chromatografií postupně s 33%, 50% a 67% ethylacetátem v hexanech s následující triturací etherem poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu jako bílou tuhou látku s výtěžkem 3,5 g (23 %).
b) 1-(l-Ethoxykarbonyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(3-N,N-dimethylamino-trans-l-propenon)imidazol
Směs 1-(l-ethoxykarbonyl-4-pyperidinyl)-4—(4-fluorfenyl)-5-acetylimidazolu (16 g, 0,044 mol) a dimethylformamiddimethylacetalu (DMF DMA) (30 ml) se udržuje při 100 °C po dobu 18 hodin. Přebytečný dimethylformamiddimethylacetal se odpaří ve vakuu a odparek se filtruje silikagelem s elucí 4% methanolem v dichlorethylenu pro získání sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté pěny s výtěžkem 18 g (99 %).
XH NMR (CDC13) 5 7,65 (ÍH, s), 7,55 (2H, m), 7,48 (ÍH, m), 7,02 (2H, t, J = 8,7 Hz), 5,02 (ÍH, d, J = 12,6 Hz), 4,91 (ÍH, m), 4,30 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,99 (3H, široký s), 2,89 (2H, m), 2,51 (3H, široký s), 2,18 (2H, d, J = 12,1 Hz), 1,78 (2H, dq, J = 4,3, 12,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 HZ).
c) 4-(4-Fluorfenyl-5-[(2-fenylamino)pyrimidin-4yl]-l- [ (1-ethoxykarbonyl)piperidin-4-yl]imidazol • · 4 · ··· · · · · · ·· • · «· · · 4· · • · »4 44 · ··< 4· • · 4 4 · · ·♦
4··· ·· * · ♦ ··
- 119 K roztoku l-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidinyl)-4(4-fluorfenyl)-5-(3-N,N-dimethylamino-trans-1-propenon)imidazolu (15 g, 0,36 mol) v dimethylsulfoxidu se přidá fenylguanidin (13 g, 0,094 mol). Reakční směs se udržuje při teplotě 150 °C po dobu 24 hodin, ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná sraženina se sbírá, promyje vodu a suší na vzduchu. Vakuová filtrace přes vrstvu silikagelu s elucí 2% methanolem v dichlorethylenu a s následující triturací etherem poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 14 g (80 %).
d) 4,(4-Fluorfenyl-5-[(2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
Roztok 4-(4-fluorfenyl-5-[(2-fenylamino)pyrimidin -4-yl)-1-((l-ethoxykarbonyl)piperidin-4-yl]imidazolu (12
g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs neutralizuje pevným uhličitanem sodným a výsledná sraženina se sbírá a suší na vzduchu. Mžiková chromátografie s elucí pomocí 90/10/1 a 80/20/2 dichlorethylenu s následující rekrystalizací ze směsi dichlorethylenu s ethylacetátem poskytuje 5,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 21
4-(4-Fluorfenyl)-5-[£ 2—(terč.butoxykarbonylamino)ethylamino]pyrimidin-4-yl)-1-((l-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]imidazol
Roztok 5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)-4(4-fluorfenyl)-1-[(1-terc.butoxykarbonyl)-4-piperidinyl) • · ··· ·
- 120 imidazolu (0,30 g, 0,62 mmol) a N-terc.butoxykarbonyl-1,2ethylendiaminu [Krapcho, P. A., Kuell, C. S., Syn. Commun., 20(16), 2559 (1990)] (0,18 g, 0,67 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se udržuje při teplotě 88 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se odpaří ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje ze směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan s poskytnutím sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky s výtěžkem 0,28 g (77 %) a teplotou tání 161 až 163 °C.
Příklad 22
4-( 4-Fluorfenyl)-5-((2-aminoethyl)aminopyrimidin-4-yl]-l-(piperidin-4-yl)imidazol
K roztoku 4-(4-fluorfenyl)-5—[(2-[terč.butyloxykarbonylamino) ethylamino ] -pyrimidin-4-yl ] -1- [ (1-terc. butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]imidazolu (0,20 g, 0,34 mmol) v dichlorethylenu (15 ml) se přidá při teplotě místnosti kyselina trifluoroctové (99 %, 20 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se odstraní těkavé složky ve vakuu a odparek se rozpustí ve vodě, neutralizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky s výtěžkem 0,060 g (46 %) a teplotou tání 125 až 126 °C.
Příklad 23
4-(4-Fluorfenyl)-5-[[2-(3-ethoxypropylamino)]pyrimidin-4-yl ]-!-[(1-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]imidazol ·· ·· ·· ···« «4 ·· • · · · 9 9 9 9 9 99 • · 9 99 99 9 99999
9 9 9 9 9 9 99
9 99 9 9 9 9 9 9 999
- 121 Podle postupu popsaného v příkladu 21 s tím rozdílem, že se použije 3-ethoxypropylamin místo N-terc.butoxykarbonyl-1,2-ethylendiaminu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílé tuhé látky s výtěžkem 79 % a teplotou tání 102 až 103 °C.
Příklad 24
4-(4-Fluorfenyl)-5-[(2-ethoxypropyl)amino]pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
Podle postupu z příkladu 22 s tím rozdílem, že se použije 4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-(3-ethoxypropylamino)]pyrimidin-4-yl]-1-[(1-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-y1]imidazol místo 4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-terc.butoxykarbonylamino) ethylamino ] pyrimidin-4-yl ] -1- [ (1-terc. butoxykarbonyl) piperidin-4-yl]imidazolu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílá tuhá látka s výtěžkem 68 % a teplotou tání 160 až 163 °C.
Příklad 25
4-(4-Fluorfenyl)-5-[2-[3-(imidazol-l-yl)propyl]aminopyrimidin-4-yl]—!—[(1-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4yl]imidazol
Podle postupu z příkladu 21 s téím rozdílem, že se použije l-(3-aminopropyl)imidazol místo N-terc.butoxykarbonyl-1,2-ethylendiaminu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílá tuhá látka s výtěžkem 69 % a teplotou tání 180 až 183 °C.
Příklad 26 ·· ♦···
- 122 - ♦ · ·9 • · 9 99
9 9 · 99
9 9φ ·
999999 • 999
9 9 99
9 999
9 »9999 • 9 99
9 999
4-(4-Fluorfenyl)-5-[2-(3-(imidazol-l-yl)propyl]aminopyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
Podle postupu z příkladu 22 s tím rozdílem, že se použije 4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(3-(imidazol-l-yl)propyl]aminopyrimidin-4-yl]-1-[(1-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4yljimidazol místo 4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-[terc.butoxykarbonylamino) ethylamino ] -pyrimidin-4-yl [-1-(( 1-terc. butoxykarbonyl )piperidin-4-yl]imidazolu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílá tuhá látka s výtěžkem 54 % a teplotou tání 90 až 92 °C.
Příklad 27
1- (4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-anilin-4-pyridinyl)imidazol
a) 2-Chlor-4-pyridinmethanol
K suspenzi natriumborhydridu (4,66 g, 123 mmol) v tetrahydrofuranu (400 ml) se při 0 °C přidá po částech
2- chlor-4-pyridinkarboxylová kyselina (12,9 g, 82,1 mmol). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1,5 hodin. Přidává se BF3O(Et)2 (19,2 ml, 156 mmol) v tetrahydrofuranu (125 ml) po dobu 3 hodin a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, ochladí na 0 °C a po kapkách se přidává 1,5N roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří při sníženém tlaku a přidává se 4M roztok hydroxidu sodného pro úpravu pH na 10 až 11. Roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým, ·· ·· • · · φ ·
φ φ φ · φ φ φφ φ φ φ φ φ
123 filtrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky s výtěžkem 10,8 g (92 %).
XH NMR (CDC13) 5 8,30 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,76 (s, 2H), 2,50 (široký s, 1H) .
b) 2-Chlor-4-pyrídinkarboxaldehyd
Suspenze 2-chlor-4-pyridinmethanolu (8,0 g
55,9 mmol), N-bromsukcinimidu (NBS) (14,9 g, 83,9 mmol) a uhličitanu draselného (11,75 g, 97,1 mmol) v ethylacetátu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Přidá se druhý podíl N-bromsukcinimidu (NBS) (14,9 g, 83,9 mmol) a uhličitanu sodného (12,0 g, 114 mmol) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších 3,5 hodin, ochladí a filtruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (celíte). Filtrát se po odpaření na malý objem podrobí mžikové chromatografií s elucí 0,5 až 4% směsí methanolu a dichlorethylenu. Frakce obsahující produkt se spojí, postupně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem thiosiřičitanu sodného a roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky s výtěžkem 5,3 g (67 %).
1H NMR (CDC13) δ 10,06 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 5,0 Hz).
c) 2-Chlor-4-pyridinkarboxaldehyd- (1-terc. butoxykarbonyl-4aminopiperidin)imin ·· ····
- 124 Podle postupu příkladu 19b) s tím rozdílem, že se použije 2-chlor-4-pyridinkarboxaldehyd místo 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehydu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
!h | NMR | (CDC13) δ | 8,45 | (d, 1H, J = 5,1 Hz), | 8,29 (S, | |
1H) , | 7,65 | (S, | 1H), 7,52 | (d, | 1H, J = 5,1 HZ), 4,05 | (široký s, |
2H) , | 3,48 | (m, | 1H), 3,03 | (m, | 2H), 1,73 (m, 4H), 1, | 48 (S, 9H). |
d) 1-(1-terc.Butoxykarbonyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl) -5-(2-chlor-4-pyperidinyl)imidazol
Podle postupu popsaného v příkladu 18d) s tím rozdílem, že se použije 2-chlor-4-pyridinkarboxaldehyd-(1-terc.butoxykarbonyl -4-aminopiperidin)imin místo 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-(4-ethylenketalcyklohexyl)iminu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, která po vyčištění mžikovou chromatografií s elucí 0 až 5% ethanolem v dichlorethylenu s následnou rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan poskytne světle žlutou tuhou látku s výtěžkem 10,2 g (60 %).
ESMS m/z = 457 (M+ + H).
e) 1-(1-terc.Butoxykarbonyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-anilín-4-pyridiny1)imidazol
K suspenzi natriumhydridu (130 mg, 3,3 mmol) v NN-dimethylacetamidu (DMA) (2 ml) se přidá anilin (0,58 ml,
6,1 mmol) a směs se míchá tak dlouho, až ustane tvorba bublinek. K tomuto roztoku se přidá l-(1-terc.butoxykarbony1-4-piperidinyl)-4-(fluorfenyl)-5-(2-chlor-4-pyridinyl)imidazol (0,30 g, 0,66 mmol) a výsledný roztok se zahřívá při • · · · • ♦ ♦ ·
125
120 °C tak dlouho, až hmotnostní spektroskopie nedetekuje žádnou přítomnost výchozího materiálu (1 až 3 dnů).
K ochlazené reakční směsi se přidá 1M roztok hydroxidu sodného a výsledná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, suší síranem horečnatým, filtrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku s poskytnutím žlutého zbytku, který se chromátografuje 50% až 80% ethylacetátem v hexanech. Výsledná pevná látka se trituruje etherem, s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky s výtěžkem 180 mg (53 %).
ESMS m/z = 514 (M+ + H).
f) 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-anilin-4-pyridinyl)imidazol
K 1-(1-terč.butoxykarbony1-4-piperidinyl)-4(4-fluorfenyl)-5-(2-anilin-4-pyridinyl)imidazolu (175 mg, 0,34 mmol) se přidá ochlazený roztok kyseliny trifluoroctové (12 ml) při -10 °C. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě po dobu 0,5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří při sníženém tlaku a odparek se rozpustí ve vodě (10 ml), ke které se přidal 3N roztok kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml). Kyselý roztok se extrahuje dvakrát ethylacetátem, zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku s poskytnutím sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé tuhé látky s výtěžkem 0,70 g (50 %).
ESMS m/z = 414 (M+ + H)
φφ φφ •· · φ •φ φφ • ···φ· φ φφ • Φ φφ
- 126 Příklad 28 trans-5-[2-(Fenylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxycyklohexyl)imidazol
K roztoku ketonu (0,325 mg, 0,76 mmol) získanému podle výše uvedeného příkladu 17 ve směsi tetrahydrofuran/methanol (4 ml) se přidá natriumborhydrid (0,1 g) v methanolu (2,5 ml) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Reakce reakční směs se přeruší přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Odpařením extraktu a krystalizací ze směsi dichlorethylen/dimethylketon se získá sloučenina pojmenovaná nadpisu s teplotou tání 204 až 206 °c.
Způsoby analogickými postupům popsaným výše v příkladech 2 až 28 lze syntetizovat následující další sloučeniny:
4-(4-fluorfenyl)-5-[ [ 2- (3-chlorfenyl)amino]pyrimidin-4-yl]-l-(piperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[[2-(3-fluorfenyl)amino]pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[[2-(3-trifluormethylfenyl)amino]pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[[2-(3-benzyloxyfenyl)amino]pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorf enyl) - 5 - [ [ 2 - (3-hydroxyfenyl)amino]pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol • · • 9 ·· · · · · · · ···· · • · · ··· · · · ·· ···· ·· · ·· ··
- 127 4- (4-fluorfenyl)-5-[[2-(4-chlorfenyl)amino]pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[[2-(4-fluorfenyl)aminojpyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[ [2-(4-trif luormethylfenyl)amino]pyrimidin-4-yl ] -1- (piperidin-4-yl) imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[[2-(4-benzyloxyfenyl)amino]pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[[2-(4-hydroxyfenyl)amino]pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[[2-(3,4-dichlorfenyl)amino]pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol a
4-(4-fluorfenyl) -5-[[2-(3,4-difluorfenyl)amino Jpyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol.
Popis poskytnutý výše plně zveřejňuje vynález včetně jeho výhodných ztělesnění. Modifikace a zlepšení těchto ztělesnění, která jsou zde specificky popsána, jsou v rámci následujících patentových nároků. Bez dalšího zpracování se lze domnívat, že ten, kdo má zkušenosti v oboru, může použít tento vynález v jeho plném rozsahu s použitím předchozího popisu. Proto se dané příklady uvádějí pouze jako ilustrativní a nepředstavují žádným způsobem omezení předmětu tohoto vynálezu. Ztělesnění tohoto vynálezu, kterým se popisuje výlučné vlastnictví či práva, je nárokovnáno a definováno dále.
JUDr. Pavel 22ELENf advokpr--7
Málkova 2/Praha 2 ·· ···· • 000 (náhradní
0
0 • 0 00 strana) ·0
00
00
009
999
999 99
99
9999 * βΊΖΓ-ΐ
- 128 -
Claims (36)
1. Sloučenina obecného vzorce I (I) ve kterém
R-L je 4-pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolinylová skupina, chinazolin-4-ylová skupina, 1-imidazolylová skupina nebo 1-benzimidazolylová skupina, přičemž heteroarylový kruh je substituovaný skupinou -NHRa a případně též dalším nezávislým substituentem, kterým je vybrán z alkylové skupiny, atomu halogenu, hydroxyskupiny, 0χ_4 alkoxyskupiny, C1-4 alkylthioskupiny, cl-4 alkylsulfinylové skupiny, -CH20R12, aminoskupiny, mono- a di-C^_g alkylsubstituované aminoskupiny, -N(R10)C(0)Rfc nebo -NHRa,
Ra je arylová skupina, (aryl)-(C1_g alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-(0χ_6 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(C-]__g alkylová) skupina, ve kterých každý z těchto zbytků může být případně substituovaný, • · • · · ·
- 129 -
• φ · · • φ φ · φ « · · · · φ φ φ φ φ «φ · ···· · • · · ··· ··· φφ φφφφ φφ · · · ··
- 130 -
131
Z je atom kyslíku nebo síry,
R3 je heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)“(C1_10 alkylová) skupina nebo Rg,
R5 je atom vodíku, Cj_4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C2_4 alkinylová skupina nebo -NR7R17 vyjma případů, kdy zbytek -SR5 je -SNR7R17 a -SOR5 je -SOH,
R6 je atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, cl-10 alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, arylová skupina, (aryl)-(C3_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(C1_4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, aroylová skupina nebo C1-10 alkanoylová skupina,
R7 a R17 je každý, nezávisle na sobě, vybrán z atomu vodíku nebo 01-4 alkylová skupina nebo R7 a R17 spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který může též obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo atomu dusíku se substituentem R15 (tedy NR15),
Rg je alkylová skupina, halogenem substituovaná cl-10 alkylová skupina, C2_10 alkenylová skupina, c2-10 alkinylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, c5-7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, (aryl)~(C1_10 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(C1_10 alkylová) skupina, -(CR10R20)nORllř -(CR10R20)nS(O)mR18, — ( CRiqR2q ) j^NHS ( 0) 2R-j.g , — ( CR10R20 ) ^NRj3R^4 , kde
- 132 ·· · · arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina mohou být případně substituované,
Rg je atom vodíku, -C(Z)R·]^ nebo případně substituovaná cl-10 alkylová skupina, -S(O)2Rig, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná (aryl )-(0-^4 alkylová) skupina,
R10 a R20 jsou každý, nezávisle na sobě, vybrán z atomu vodíku nebo alkylové skupiny, R11 je atom vodíku, C1_lo alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-(C-]__lo alkylová) skupina, arylová skupina, (aryl)-(C1_10 alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo (heteroaryl)-(C1_10 alkylová) skupina,
R12 je atom vodíku nebo Rlg,
R13 a R]_4 jsou každý, nezávisle na sobě, zvoleny z atomu vodíku nebo případně substituované C]__4 alkylové skupiny , případně substituované arylové skupiny nebo případně substituované (aryl)_(ci_4 alkylové) skupiny nebo vytváří spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který může obsahovat další heteroatom, kterým je vybrán z kyslíku, síry nebo atomu dusíku nesoucího substituent Rg t
R15 je R10 nebo -C( Z )-((^.4 alkylová) skupina,
R16 je C]__4 alkylová skupina, halogenem substituovaná
- 133 cl-4 alkylová skupina nebo C3_7 cykloalkylová skupina,
R18 je alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-alkylová) skupina, heteroarylová nebo heteroarylalkylová skupina,
R19 je atom vodíku, kyanoskupina, <χ_4 alkylová skupina,
C3_7 cykloalkylová skupina nebo arylová skupina, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde Rx je substituovaná
4-pyridylová skupina nebo 4-pyrimidinylová skupina.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde Ra je substituovaný jednou nebo vícekrát nezávisle na sobě atomem halogenu, 01-4 alkylovou skupinou substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou, C]__4 alkylovou skupinou substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, -S(0)m akylovou skupinou a -S(0)m-arylovou skupinou, kde m je 0, 1 nebo 2, skupinou -C(O)OR11, -C(O)R11Z -OC(O)R18, -O-(CH2)s-O, kde s je celé číslo od 1 do 3, aminoskupinou, mono- a di-C-^.g alkylsubstituovanou aminoskupinou, skupinou -N(R10)C(O)Rb, N-heterocyklylovým kruhem, který má 5 až 7 členů a případně obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku nesoucího substituent R15, případně substituovanou arylovou skupinou nebo případně substituovanou (aryl)-(C1_4 alkylovou) skupinou.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde Ra je arylová • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · ♦ • · · · · · ·
- 134 skupina, aralkylová skupina, aralkylová skupina substituovaná atomem halogenu, arylová skupina substituovaná atomem halogenu, heterocyklylalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkyl-l-piperidinkarboxylátová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, heterocyklylová skupina substituovaná atomem halogenu nebo heterocyklylová skupina substituovaná arylovou skupinou.
5. Sloučenina podle nároku 3, kde Ra je benzylová skupina, benzylová skupina substituovaná atomem halogenu, naftylmethylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná atomem halogenu, morfolinopropylová skupina, ethyl-l-piperidinkarboxylátová skupina, piperonylová skupina, piperidin-4-ylová skupina, piperidinylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, chlortryptaminová skupina a tetrathiohydropyranylová skupina.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R4 je fenylová skupina, která může být případně substituovaná.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde tato fenylová skupina je substituovaná jednou nebo vícekrát nezávisle na sobě atomem halogenu, skupinou -SR5, -S(O)R5, -OR12, c]__4 alkylovou skupinou substituovanou atomem halogenu nebo C1-4 alkylovou skupinou.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R2 se zvolí z případně substituované heterocyklylové skupiny, případně substituované (heterocyklyl)-(Cp_10 alkylové) skupiny, skupiny -(CR10R20)nNS(O2)Rlg, -(CR1QR20)nS(o)m)R18, aryl-ÍC-L-.-LQ alkylové) skupiny, skupiny -(CR10R20)nNR13R14, ·· ·· ·· ···· 99 99 • < · · · · · « · · · • · · · ♦ · ♦ · · ·· · · · • · · · · · ··« ·· ···· ·· · ·· 99
- 135 případně substituované C3_7 cykloalkylové skupiny nebo případně substituované (C3_7 cykloalkyl)-(C1_1Q alkylové) skupiny.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde R2 je morfolinopropylová skupina, piperidinylová skupina, N-methylpiperidinylová skupina, N-benzylpiperidinylová skupina, 2,2,6,6-tetraměthylpiperidinylová skupina, 4-aminopiperidinylová skupina, 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidinylová skupina, 4-hydroxycyklohexylová skupina, 4-methyl-4-hydroxycyklohexylová skupina, 4-pyrrolidinylcyklohexylová skupina, 4-methyl-4-aminocyklohexylová skupina, 4-methyl-4-acetamidocyklohexylová skupina, 4-ketocyklohexylová skupina, 4-oxiranylová skupina nebo 4-hydroxy-4-(l-propinyl)cyklohexylová skupina.
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kterýkoliv z následujících derivátů:
5-[ (2-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1- (l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-[2-(4-tetrahydrothiopyranyl )aminopyrimidin-4-yl ] imidazol
4- (4-fluorfenyl)-5-((2-hydroxy)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-l-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5- (2-(3-chlorbenzylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5-(2-(1-naftylmethylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
- 136 ·· ····
5-( 2-(l-benzyl-4-piperidinylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-f luorf enyl) -1- (l-methylpiperidin-4-yl) imidazol
4- (4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-(2-(3-
- (morf o1ino)propyl]-aminopyrimidin-4-y1]imidazol
5- [ 2-[(3-bromfenyl)amino]pyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-l-
- (1-methylpiperidin-4-yl) imidazol
5-(2-(piperonylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-
- (1-methylpiperidin-4-yl) imidazol
5-(2-(4-piperidinylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5-(2-( 5-chlortryptamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-
- (1-methylpiperidin-4-yl) imidazol
5-(2-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)aminopyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yljimidazol
5-(2-(( 1-ethoxykarbonyl)piperidin-4-yl]aminopyrimidin-4-yl ] -4-(4-fluorfenyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol
5-(2-(fenylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-oxocyklohexyl)imidazol
5-(4-( 2—fenylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxycyklohexyl)imidazol
4 - (f luorf enyl )-1-( l-methylpiperidin-4-yl )-5-( 2-f enylamino) pyrimidin-4-yl)imidazol
- 137 ··
4-(fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) -5-( (2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol
4- (4-fluorfenyl)-5-[(2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol
4-( 4-fluorfenyl)-5-(2-[3-((imidazol-l-yl)propyl]aminopyrimidin-4-yl]—!—[(1-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-(2-[3-(imidazol-l-yl)propy1]aminopyrimidin-4-yl]-1-(piperidin-4-yl)imidazol a
1-(4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-anilino-4-pyridinyl)imidazol nebo farmacetický přijatelná sůl některé z těchto sloučenin.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo zřeďovací látku.
12. Způsob léčby onemocnění zprostředkovaného CSBP/RK/p38-kinasou u savce, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se t í m, že tento savec je postižen onemocněním zprostředkovaným CSBP/RK/p38-kinasou, kterým může být revmatická artritida, revmatická spondylitida, osteoartritida,
- 138 - ·· ·· ···· dna a další artritické stavy, sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom, astma, syndrom dýchacích obtíží u dospělých, mrtvice, mozková malárie, chronické plicní zánětlivé onemocnění, silikóza, plicní sarkoidóza, kostní resorpční onemocnění, osteoporóza, reperfuzní poškození, reakce štěpu proto příjemci, odhojení aloštěpu, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, zánětlivé střevní onemocnění, neurotrauma, poškození centrálního nervového systému, restenóza, psoriáza nebo pyróza.
14. Způsob léčby zánětu u savce, který tuto léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce
I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10.
15. Způsob léčení osteoporózy u savce, který tuto léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10.
16. Sloučenina obecného vzorce A ve kterém
R-L je 4-pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, chi·♦ ····
- 139 nolylová skupina, isochinolinylová skupina, chinazolin-4-ylová skupina, 1-imidazolylová skupina nebo 1-benzimidazolylová skupina, přičemž heteroarylový kruh je substituovaný skupinou -NHRa a případně též dalším nezávislým substituentem, kterým je vybrán z C1_4 alkylové skupiny, atomu halogenu, hydroxyskupiny, 0χ_4 alkoxyskupiny, Cj__4 alkylthioskupiny, cl-4 alkylsulfinylové skupiny, -CH2OR12, aminoskupiny, mono- a di-Cj.g alkylsubstituované aminoskupiny, -N(R10)C(0)Rb nebo -NHRa,
Ra je alkylová skupina, která je jednou nebo vícekrát substituovaná nezávisle atomem halogenu, hydroxyskupinou, C1.1Q alkylovou skupinou, S(0)m-alkylovou skupinou, kde m je o, 1 nebo 2, aminoskupinou, monoa di-C1_4 alkylsubstituovanou aminoskupinou, C3_7 cykloalkylovou skupinou, C3_7 cykloalkyloxyskupinou nebo zbytkem maj ícím vzorec A·^ - Βχ - ϋχ, ve kterém A4 je -CR10R20, atom kyslíku, atom síry nebo skupina -NR10R2q,
B-4 je -C(0) nebo -S(O)2,
Dx je Ej nebo E2, kde Ej je Cx_xq alkylová skupina, arylová skupina, (aryl)-(0-4-0 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(C2_6 alkenylová) skupina, heterocyklylová skupina nebo (heterocyklyl)-(C-4_6 alkylová) skupina a
E2 je -0-E-4 nebo -N-E-4,
Rb je atom vodíku, C^g alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, arylová skupina, (aryl)“(0χ_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, φφφφ • φ φ· φφφφ φφφφφ φ φφ
140 (heteroaryl)-(C-]__4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina nebo (heterocyklyl)-(C3_4 alkylová) skupina, r4 je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina, naft-2-ylová skupina nebo heteroarylové skupina, které jsou případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je zvolen nezávisle na sobě a je jím pro 4-fenylovou skupinu, 4-naft-l-ylovou skupinu, 5-naft-2-ylovou skupinu či
6-naft-2-ylovou skupinu atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -C(Z)NR?R17, -C(Z)OR16, ~ ( CRj.qR2q )-yC0R-^2 , —SRg, ~SORg, —OR^2, ^1-4 alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C]__4 alkylová skupina, -ZC(Z)R12, -NR1QC(Z)R16 nebo -(CR1qR20)vNR1qR20 a v případě jiných poloh substituce je jím atom halogenu, kyanoskupina, skupina —C (Z )NR13R14 , — C(Z)OR3, — (CR^0R20 )flj''COR3 , -SÍO^R-j, -OR3, C1-4 alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C]__4 alkylová skupina, skupina -(CRioR2o)ini.NRioC(Z)R3 , -NR10S(O)m,Rg, —NR-^0S(0)γ&,NR7R-^7 , — ZC(Z)R3 nebo —(CR^qR2o )^uNR^3R^4 / v je 0 nebo celé číslo nabývající hodnot 1 či2, m je 0 nebo celé číslo nabývající hodnot 1 či2, m' je celé číslo nabývající hodnot 1 či 2, m je 0 nebo celé číslo nabývající hodnot 1 až5,
R2 je C1_lo alkyl N3, -(CR10R2Q)n,OR9, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)~(C1_10 alkylová) skupina, cl-10 alkylová skupina, Ο1-10 alkylová skupina ·· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···
141 substituovaná atomem halogenu, C2_10 alkenylová skupina, C2_10 alkinylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(C1_1Q alkylová) skupina, c5-7 cykloalkenylová skupina, (C5_7 cykloalkenyl)(cl-10 alkylová) skupina, arylová skupina, (aryl)(cl_10 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(0-)^0 alkylová) skupina, skupina -(CR10R20)n0Rxl, -(CR10R20)ns(o)mR18, -(CR10R20)nNHS(O)2R18· ~(CR10R20)nNR13R14' ’(CR10R20^nNO2' “(CR10R20 )nCN' ~(CR10R20 ^n,SO2R18 ' -(CRiQR2o)nS(°)m,NR13R14' (CR10R20)nC(Z)R11' — (CR-^qR2q )jjOC( Z )R^q_ , ~(cr10R20 )nC()ORll, — ( CR^qR2q )nC( Z )NRj_3Rj_4 , — ( CR^qR2q )nC( Z )NR-^ORg ,
- (CR^qR2q )nNRiQC( Z )Rj^ / -(CR^qR2q )nNR^gC( Z )NR^3RjL4 ,
- ( CR-^qR2q ) j^N(ORg ) C (Z )NR^3R-^4 ,
-(CR10R20)nN(ORg)C(Z)R1X, -(CR10R20)nC(=NORg)RX1, -(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, “ ( CR]_qR2q )ηθ^( Z )NR13R14 , - (CR10R20 )nNR<^QC( Z )NR^3R-^4 , -(CR10R2q)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-l,2,4-OXadíazol-3-ylová skupina nebo 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina, ve kterých arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklylalkylová skupina mohou být případně substituované, je celé číslo nabývající hodnot 1 až 10, je 0 nebo celé číslo nabývající hodnot 1 až 10 je atom kyslíku nebo síry ·« ··*·
- 142 R3 je heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-(C1_10 alkylová) skupina nebo Rg,
R5 je atom vodíku, Cx_4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C2_4 alkinylová skupina nebo -NR7R17 vyjma případů, kdy zbytek -SRg je -SNR7R17 a -SOR5 je -SOH,
R6 je atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, cl-10 alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, arylová skupina, (aryl )-(0^^.4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(0^4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, aroylová skupina nebo alkanoylová skupina,
R7 a R17 je každý, nezávisle na sobě, vybrán z atomu vodíku nebo C1-4 alkylová skupina nebo R7 a R17 spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který může též obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo atomu dusíku se substituentem R15 (tedy NR15),
Rg je alkylová skupina, halogenem substituovaná cl-10 alkylová skupina, C2_10 alkenylová skupina, c2-10 alkinylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, Cg_7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, (aryl)-(C1-10 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, (heteroaryl)-(C1_1Q alkylová) skupina, -(CR10R20)nOR11, -(CR10R20)nS(0)mRlgz — ( CR^qR2q ) jjNHS (0) 2Rjg , — (CR2qR2q )n^*13*14' kde arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina mohou být případně substituované,
- 143 ·· ·· ·· 9999 ··99
9 9 9 9 9 9 · 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
99 9999 99 9 9999
R9 je atom vodíku, -CÍZjR-^j nebo případně substituovaná cl-10 alkylová skupina, -S(O)2R18, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná (arylalkylová) skupina, R10 a r20 jsou každý, nezávisle na sobě, vybrán z atomu vodíku nebo alkylové skupiny,
Ri;l je atom vodíku, C-^.^ alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-(0-^-20 alkylová) skupina, arylová skupina, (arylJ-ÍCj.^Q alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo (heteroaryl)- <cl-10 alkylová) skupina,
R12 je atom vodíku nebo R16, R13 a R14 3sou každý, nezávisle násobě, zvoleny z atomu vodíku nebo případně substituované alkylové skupiny, případně substituované arylové skupiny nebo případně substituované (aryl )-(0-^.4 alkylové) skupiny nebo vytváří spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který může obsahovat další heteroatom, kterým je vybrán z kyslíku, síry nebo atomu dusíku nesoucího substituent Rg!
R15 je R10 nebo -0(2)-((^.4 alkylová) skupina, r16 je cl-4 alkylová skupina, halogenem substituovaná cl-4 alkylová skupina nebo C3_7 cykloalkylová skupina,
- 144 R1S je C1_lo alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklylová skupina, (heterocyklyl)-(C1_10 alkylová) skupina, heteroarylová nebo heteroarylalkylová skupina,
R19 je atom vodíku, kyanoskupina, C-j__4 alkylová skupina, c3-7 cykloalkylová skupina nebo arylová skupina, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde R-^ je 4-pyridylový nebo 4-pyrimidinový kruh a R4 je případně substituovaná fenylová skupina.
18. Sloučenina podle nároků 16 až 17, kde R2 je zvolen z případně substituované heterocyklylové skupiny, případně substituované (heterocyklyl)-(C1_10 alkylové) skupiny, skupiny -(CR10R20)nNS(O)2R18, -(CR10R20)nS(O)mR18' (aryl )-(0-^^ alkylové) skupiny, -(CR10R20)nNR13R14, případně substituované C3_7 cykloalkylové skupiny nebo případně substituované (C3_7 cykloalkyl)alkylové) skupiny.
19. Sloučenina podle nároku 16, kterou jé
4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-hydroxy)ethylamino]pyrimidin-4-yl-l(l-methyl-piperidin-4-yl)imidazol
4- (4-fluorfenyl)-5-(2-(2-hydroxy)ethylaminopyrimidin-4-yl-l(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-(3-ethoxypropylamino)]pyrimidin-4-yl] -l-[(1-terč.butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]imidazol • · · ·
- 145 4-(4-fluorfenyl)-5-[[2-(terc.butoxykarbonylamino)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-[(1-terc.butoxykarbonyl)piperidin
-4-yl]imidazol
4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-aminoethyl)aminopyrimidin-4-yl]-1(piperidin-4-yl)-imidazol a
4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-ethoxypropyl)aminopyrimidin-4-yl]-1(piperidin-4-yl)-imidazol nebo farmaceuticky přijatelná sůl některé z těchto sloučenin.
20. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 16 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo zřeďovací látku.
21. Způsob léčby onemocnění zprostředkovaného CSBP/RK/p38-kinasou u savce, který potřebuje tuto léčbu, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce A podle nároku 16.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačuj ící se t í m, že tento savec je postižen onemocněním zprostředkovaným CSBP/RK/p38-kinasou, kterým je revmatická artritida, revmatická spondylitida, osteoartritida, dna a další artritické stavy, sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom, astma, syndrom dýchacích obtíží u dospělých, mrtvice, mozková malárie, chronické plicní zánétlivé onemocnění, silikóza, plicní sarkoidóza, kostní resorpční onemocnění, osteoporóza, reperfuzni poškození, reakce štěpu proti příjemci, odhojení
4 4 4 4 4 4
- 146 aloštěpu, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, zánětlivé onemocnění střev, neurotrauma, poškození centrální nervové soustavy, restenóza, psoriáza nebo pyróza.
23. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce A, podle nároku 1 nebo 16, vyznačující se t í m, že se sloučenina obecného vzorce II
4444 44 4«444 • 4 4 44 ·· 4 44444
444 444444 •4 ···· 44 4 4·44 (II) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III v kterýchžto vzorcích p je o nebo 2, a s bází, která je dostatečně silná pro deprotonaci isonitrilového zbytku obecného vzorce II, a RT, R2 a R4 mající význam definovaný v nároku 1 nebo 16, jsou prekurzory skupin Rp R2 a R4, a Ar je případně substituovaná fenylová skupina a dále, pokud je třeba, provede se převedení prekurzorů Rx, R2 a R4 na skupiny R^, R2 R4 *
24. Způsob nároku 23,vyznačuj ící se tím, že pokud je p = 0, používá se jako báze 1,5,7-triazo-
147 bicyklo[4,4,0]dec-5-en.
25. Způsob nároku 23,vyznačující se tím, že v této reakci, jestliže p = 2, je použitou bází amin, uhličitan, hydrid nebo alkyl- či aryllithiové činidlo.
26. Způsob nároku 23,vyznačující se tím, že imin obecného vzorce III se izoluje před reakcí se sloučeninou obecného vzorce II.
27. Způsob nároku 23,vyznačující se t í m, že imin obecného vzorce III se vytváří in sítu před reakcí se sloučeninou obecného vzorce II.
28. Způsob nároku 27,vyznačující se tím, že imin se vytváří in sítu reakcí aldehydu obecného vzorce R4CHO, ve kterém R4 má význam definovaný pro obecný vzorec I, s primárním aminem obecného vzorce R2NH2, ve kterém R2 má význam definovaný pro obecný vzorec I.
29. Způsob nároku 27,vyznačující se tím, že při tvorbě iminu in sítu se využívá dehydratačních podmínek.
30. Způsob nároku 28,vyznačující se tím, že rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylformamid, halogenovaná rozpouštědla, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, alkoholy, benzen nebo toluen nebo dimethoxyether.
31. Způsob nároku 28,vyznačující se t í m, že aldehydem obecného vzorce R4CH0 je pyrimidinový aldehyd obecného vzorce
- 148 - ve kterém
X je -NHRa a
Xx je definován jako případně přítomný substituent na zbytku Rj_ v obecném vzorci I nebo obecném vzorci A podle nároku 1 nebo 16, s poskytnutím sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce A nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
32. Způsob nároku 28,vyznačuj ící se t i m, že primárním aminem R2NH2 je heterocyklylamin, heterocyklyl-C1_10 alkylamin, C3_7 cykloalkylamin, C3_7 cykloalkyl-C-j_„-L0 alkylamin, přičemž kterýkoliv z nich může být popřípadě substituován.
33. Způsob nároku 32, vyznačující se tím, že zbytek R2 skupiny -R2NH2 je morfolinopropylovým, piperidinovým, N-methylpiperidinovým, N-benzylpiperidinovým, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinovým, 4-aminopiperidinovým, 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidinovým, 4-hydroxycyklohexylovým, 4-methyl-4-hydroxycyklohexylovým, 4-pyrrolidinylcyklohexylovým, 4-methyl-4-aminocyklohexylovým, 4-methyl-4-acetamidocyklohexylovým, 4-ketocyklohexylovým, 4-oxiranylovým nebo 4-hydroxy-4-( 1-propinyl)cyklohexylovým
- 149 - • · · · • · zbytkem.
34. Sloučenina obecného vzorce
X ve kterém
X je -NHRa a
X-j_ je definován jako případně přítomný substituent na zbytku R-j_ v obecném vzorci I nebo obecném vzorci A podle nároků 1 nebo 16.
35. Postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce A, podle nároku 1 nebo 16, v y z n a čující se tím, že se sloučenina obecného vzorce ve kterém
Xx je definován jako případně přítomný substituent na zbytku R]_ obecného vzorce I nebo obecného vzorce A, nechá reagovat se sloučeninou vzorce • · • ·
- 150 • · · · · · · · · · · • · · · · · ···· • · · · · · · · ··· · · • · · · · · ··· ······ · · · ·· ··
ΓΛ ?
ΝΗΖ za vzniku meziproduktu vzorce
NHRa který se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II (II) ve kterém
R4 má význam jaký je definován u obecného vzorce I, • «
- 151 p je O nebo 2 a kruh
Ar je případné substituovanou fenylovou skupinou nebo
Rx, R2 a r4 jsou prekurzory skupin Rx, R2 a R4 jak jsou definovány u obecného vzorce I a dále, je-li třeba, převede se prekurzor Rx, R2 a R4 na skupinu Rx, R2 a R4 a převede se ketal na žádaný substituovaný cykloalkylový zbytek.
36. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce A, podle nároku 1 nebo 16, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce
Chránící skupina ve kterém
Xx je případný substituent Rx, jak je definován u obecného vzorce I nebo A a
X je případný substituent, jak je definován pro R4 v obecném vzorci I nebo A,
- 152 - nechá reagovat za vhodných podmínek k odstranění chránící skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo A nebo k získání farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US47339695A | 1995-06-07 | 1995-06-07 | |
US63677996A | 1996-04-19 | 1996-04-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ392597A3 true CZ392597A3 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=27044121
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ973925A CZ392597A3 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-07 | Imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob ošetřování |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5658903A (cs) |
EP (2) | EP1314728A1 (cs) |
JP (1) | JPH11513017A (cs) |
KR (1) | KR19990022574A (cs) |
CN (1) | CN1130358C (cs) |
AT (1) | ATE233561T1 (cs) |
BR (1) | BR9608591A (cs) |
CA (1) | CA2223533A1 (cs) |
CZ (1) | CZ392597A3 (cs) |
DE (1) | DE69626513T2 (cs) |
DZ (1) | DZ2043A1 (cs) |
ES (1) | ES2194106T3 (cs) |
HU (1) | HUP9802259A3 (cs) |
IL (1) | IL118544A (cs) |
IN (1) | IN186434B (cs) |
MA (1) | MA24242A1 (cs) |
MY (1) | MY114014A (cs) |
NO (1) | NO975716L (cs) |
NZ (1) | NZ311403A (cs) |
PE (1) | PE7798A1 (cs) |
PL (1) | PL185515B1 (cs) |
TR (1) | TR199701574T2 (cs) |
TW (1) | TW442481B (cs) |
WO (1) | WO1996040143A1 (cs) |
Families Citing this family (193)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5916891A (en) | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
NZ302117A (en) * | 1995-01-12 | 1999-10-28 | Smithkline Beecham Corp | 1-cycloalkyl or cycloalkylalkyl 4,5-trisubstituted imidazole derivatives and medicaments |
US5739143A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
US6369068B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Amino substituted pyrimidine containing compounds |
US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
ZA9610687B (en) * | 1995-12-22 | 1997-09-29 | Smithkline Beecham Corp | Novel synthesis. |
US5977103A (en) * | 1996-01-11 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
ZA97175B (en) * | 1996-01-11 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds. |
AP9700912A0 (en) * | 1996-01-11 | 1997-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
US6046208A (en) * | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
EP1005343A4 (en) * | 1996-03-08 | 2000-06-07 | Smithkline Beecham Corp | USE OF CSAIDS AS ANGIOGENESIS INHIBITORS |
EP0889887A4 (en) * | 1996-03-25 | 2003-06-11 | Smithkline Beecham Corp | TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES |
WO1997035856A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel treatment for cns injuries |
WO1998007425A1 (en) | 1996-08-21 | 1998-02-26 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
WO1998016230A1 (en) * | 1996-10-17 | 1998-04-23 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue |
ZA9711092B (en) * | 1996-12-11 | 1999-07-22 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds. |
US6020357A (en) * | 1996-12-23 | 2000-02-01 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors |
US6548512B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors |
US5929076A (en) * | 1997-01-10 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl substituted imidazoles |
EP1019394A1 (en) * | 1997-05-22 | 2000-07-19 | G.D. Searle & Co. | PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS |
US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
US6979686B1 (en) | 2001-12-07 | 2005-12-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
CA2294057A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Smithkline Beecham Corporation | Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds |
AU8154998A (en) | 1997-06-19 | 1999-01-04 | Smithkline Beecham Corporation | Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds |
US6339099B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-01-15 | Dupont Pharmaceuticals Company | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors |
US6489325B1 (en) | 1998-07-01 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
CA2295762A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Ravi Shanker Garigipati | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
AR016294A1 (es) * | 1997-07-02 | 2001-07-04 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion |
US6562832B1 (en) | 1997-07-02 | 2003-05-13 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
US7301021B2 (en) | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
TW517055B (en) | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
EP1041989A4 (en) | 1997-10-08 | 2002-11-20 | Smithkline Beecham Corp | NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS |
JP2001519381A (ja) * | 1997-10-10 | 2001-10-23 | インペリアル・カレッジ・イノベイションズ・リミテッド | 子宮収縮管理のためのcsaidtm化合物の使用 |
US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
WO1999025717A1 (fr) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Sankyo Company, Limited | Derives de pyridylpyrrole |
JP2001526230A (ja) | 1997-12-19 | 2001-12-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用 |
US20080300281A1 (en) * | 1997-12-22 | 2008-12-04 | Jacques Dumas | Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas |
US7517880B2 (en) * | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
US6589954B1 (en) | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
US6867209B1 (en) | 1998-05-22 | 2005-03-15 | Scios, Inc. | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase |
US6340685B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-01-22 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
CA2332402A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Susan B. Dillon | Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds |
US6130235A (en) * | 1998-05-22 | 2000-10-10 | Scios Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
US6448257B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-09-10 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
US6858617B2 (en) | 1998-05-26 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
US6207687B1 (en) * | 1998-07-31 | 2001-03-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
ATE266399T1 (de) * | 1998-08-20 | 2004-05-15 | Smithkline Beecham Corp | Neue substituierte triazolverbindungen |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
CN1261098C (zh) | 1998-08-28 | 2006-06-28 | 西奥斯股份有限公司 | p38-α激酶的抑制剂 |
ES2274634T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-05-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
ES2270612T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-04-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
AU6476599A (en) * | 1998-11-03 | 2000-05-22 | Novartis Ag | Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles |
AU1909200A (en) | 1998-11-04 | 2000-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines |
US6239279B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP2002534468A (ja) | 1999-01-13 | 2002-10-15 | バイエル コーポレイション | p38キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素 |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
WO2000042012A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
RU2319693C9 (ru) | 1999-01-13 | 2008-08-20 | Байер Копэрейшн | Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты) |
UA73492C2 (en) * | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
CA2360934A1 (en) | 1999-02-22 | 2000-08-31 | Lin-Hua Zhang | Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE60023853T2 (de) | 1999-03-12 | 2006-05-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe |
CN1511830A (zh) | 1999-03-12 | 2004-07-14 | ���ָ��.Ӣ��ķҩ�﹫˾ | 作为消炎剂的化合物 |
GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CO5170501A1 (es) * | 1999-04-14 | 2002-06-27 | Novartis Ag | AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO |
US6930101B1 (en) | 1999-05-17 | 2005-08-16 | The Regents Of The University Of California | Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors |
IL146309A (en) | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
CA2374737C (en) | 1999-07-09 | 2008-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Novel process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds |
US7122666B2 (en) * | 1999-07-21 | 2006-10-17 | Sankyo Company, Limited | Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6541477B2 (en) | 1999-08-27 | 2003-04-01 | Scios, Inc. | Inhibitors of p38-a kinase |
JP2003516314A (ja) * | 1999-09-17 | 2003-05-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ライノウイルス感染症におけるcsaidの使用 |
WO2001030778A1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Novartis Ag | Thiazole and imidazo [4,5-b] pyridine compounds and their pharmaceutical use |
WO2001038312A1 (en) | 1999-11-23 | 2001-05-31 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS |
US6759410B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
ATE296809T1 (de) | 1999-11-23 | 2005-06-15 | Smithkline Beecham Corp | 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren |
EP1233950B1 (en) | 1999-11-23 | 2005-10-05 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS |
ATE283048T1 (de) * | 1999-12-08 | 2004-12-15 | Pharmacia Corp | Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt |
US6525046B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
US6608052B2 (en) | 2000-02-16 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US7235551B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
HUP0300580A3 (en) * | 2000-03-30 | 2006-06-28 | Shionogi & Co | Novel process for producing fused imidazopyridine derivative and novel crystal form |
GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2414674A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Pharmacia Corporation | Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders |
PE20020506A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
GB0021726D0 (en) | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CZ20031125A3 (cs) * | 2000-10-23 | 2003-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Nové sloučeniny |
US6867300B2 (en) * | 2000-11-17 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
US6670357B2 (en) | 2000-11-17 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
EP1339708A2 (en) * | 2000-11-20 | 2003-09-03 | Scios Inc. | Indole-type inhibitors of p38 kinase |
DE60125980T2 (de) | 2000-11-20 | 2007-10-25 | Scios Inc., Sunnyvale | P38kinase-inhibitoren vom piperidin/piperazin-typ |
EP1341782A2 (en) | 2000-11-20 | 2003-09-10 | Scios Inc. | Inhibitors of p38 kinase |
US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
EP1364949A4 (en) * | 2001-02-02 | 2005-11-23 | Takeda Pharmaceutical | INHIBITOR OF JNK |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AP2002002460A0 (en) * | 2001-03-09 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Novel benzimidazole anti-inflammatory compounds. |
US7695736B2 (en) | 2001-04-03 | 2010-04-13 | Pfizer Inc. | Reconstitutable parenteral composition |
WO2002094267A1 (fr) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Sankyo Company, Limited | Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite |
GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7076539B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Network connectivity establishment at user log-in |
UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
GB0124941D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124936D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124932D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124931D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124934D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124938D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124933D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124939D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
HUP0401949A3 (en) * | 2001-10-22 | 2009-07-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 4-imidazolin-2-one derivatives |
JP4669662B2 (ja) * | 2001-10-25 | 2011-04-13 | ユニヴァーシティー オブ コネティカット | 生物活性材料、生物活性材料の製法およびその使用方法 |
JP4518378B2 (ja) * | 2001-10-29 | 2010-08-04 | ベーリンガー インゲルハイム インテルナツィオナール ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エネルギー恒常性および細胞小器官代謝の調節に関与するMnkキナーゼ相同性タンパク質 |
US20030216396A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-11-20 | Bayer Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors |
WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
CA2474192C (en) * | 2002-02-12 | 2011-06-21 | Smithkline Beecham Corporation | Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors |
ES2299689T3 (es) | 2002-02-25 | 2008-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas. |
GB0205693D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0205690D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0205688D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7442697B2 (en) | 2002-03-09 | 2008-10-28 | Astrazeneca Ab | 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity |
AR039241A1 (es) * | 2002-04-04 | 2005-02-16 | Biogen Inc | Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos |
CA2483164C (en) | 2002-04-23 | 2011-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
DE60310730T2 (de) | 2002-07-09 | 2007-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege |
GB0217757D0 (en) | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2004014900A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Eli Lilly And Company | Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase |
AU2003262911A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-19 | Scios Inc. | Methods of promoting osteogenesis |
WO2004022712A2 (en) | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Scios Inc. | INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE |
UA80296C2 (en) * | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Imidazolopyridines and methods of making and using the same |
UA80295C2 (en) * | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Pyrazolopyridines and using the same |
JP2006505552A (ja) | 2002-10-09 | 2006-02-16 | サイオス インク. | p38キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体 |
CL2004000234A1 (es) * | 2003-02-12 | 2005-04-15 | Biogen Idec Inc | Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
GB0308201D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0308185D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0308186D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0308466D0 (en) * | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0311274D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
PT1636585E (pt) | 2003-05-20 | 2008-03-27 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diarilureias com actividade inibidora de cinase |
BRPI0410905A (pt) * | 2003-06-03 | 2006-06-27 | Novartis Ag | inibidores de p-38 |
JP4838121B2 (ja) | 2003-06-26 | 2011-12-14 | ノバルティス アーゲー | 5員ヘテロ環を基礎とするp38キナーゼ阻害剤 |
US7105467B2 (en) * | 2003-07-08 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives |
US8637553B2 (en) | 2003-07-23 | 2014-01-28 | Bayer Healthcare Llc | Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions |
BRPI0412918A (pt) | 2003-07-25 | 2006-09-26 | Novartis Ag | inibidores de quinases p38 |
GB0318814D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
US7244441B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-07-17 | Scios, Inc. | Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors |
US7232824B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-06-19 | Scios, Inc. | Quinazoline derivatives as medicaments |
US7419978B2 (en) * | 2003-10-22 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors |
US7880017B2 (en) * | 2003-11-11 | 2011-02-01 | Allergan, Inc. | Process for the synthesis of imidazoles |
US7183305B2 (en) * | 2003-11-11 | 2007-02-27 | Allergan, Inc. | Process for the synthesis of imidazoles |
US7105707B2 (en) * | 2003-12-17 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds |
GB0402143D0 (en) * | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
TW200528101A (en) | 2004-02-03 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
MY143245A (en) * | 2004-04-28 | 2011-04-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases |
KR100793479B1 (ko) * | 2004-04-28 | 2008-01-14 | 다나베 미츠비시 세이야꾸 가부시키가이샤 | 염증성 질환을 치료하기 위한 p38 MAP- 키나제억제제로서의4-2-(시클로알킬아미노)피리딘-4-일-(페닐)-이미다졸린-2-온 유도체 |
EP2295427A1 (en) * | 2004-04-30 | 2011-03-16 | Bayer HealthCare, LLC | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
US7504521B2 (en) * | 2004-08-05 | 2009-03-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
PE20060421A1 (es) | 2004-08-12 | 2006-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | Procedimiento para preparar un compuesto de pirrolotriazina anilina como inhibidores de cinasa |
US20080051416A1 (en) * | 2004-10-05 | 2008-02-28 | Smithkline Beecham Corporation | Novel Compounds |
JP2006182763A (ja) * | 2004-12-03 | 2006-07-13 | Daiso Co Ltd | α,β−不飽和エステルの製法 |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
EP1676574A3 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-26 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells |
US20060178388A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Wrobleski Stephen T | Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors |
GB0504753D0 (en) * | 2005-03-08 | 2005-04-13 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AR053346A1 (es) * | 2005-03-25 | 2007-05-02 | Glaxo Group Ltd | Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38 |
EA200702073A1 (ru) * | 2005-03-25 | 2008-12-30 | Глэксо Груп Лимитед | Способ получения пиридо[2,3-d]пиримидин-7-оновых и 3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1н)-оновых производных |
US20060235020A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-19 | Soojin Kim | Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein |
GB0512429D0 (en) * | 2005-06-17 | 2005-07-27 | Smithkline Beecham Corp | Novel compound |
US7473784B2 (en) * | 2005-08-01 | 2009-01-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors |
DE102005048072A1 (de) * | 2005-09-24 | 2007-04-05 | Bayer Cropscience Ag | Thiazole als Fungizide |
JP2009512636A (ja) | 2005-09-30 | 2009-03-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | 細胞増殖抑制作用を有するイミダゾ[1,2−a]ピリジン類 |
DE102006001161A1 (de) * | 2006-01-06 | 2007-07-12 | Qiagen Gmbh | Verfahren zum Nachweis von Cytosin-Methylierungen |
CN101395158A (zh) * | 2006-03-07 | 2009-03-25 | 百时美施贵宝公司 | 可作为激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺前体药物化合物 |
EP2007734A1 (en) | 2006-04-12 | 2008-12-31 | Probiodrug AG | Enzyme inhibitors |
EP2083816A2 (en) * | 2006-10-27 | 2009-08-05 | Brystol-Myers Squibb Company | Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors |
US7943617B2 (en) * | 2006-11-27 | 2011-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
EP2307411B1 (en) * | 2008-06-20 | 2014-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine compounds useful as kinase inhibitors |
US8338604B2 (en) | 2008-06-20 | 2012-12-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors |
WO2012031057A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease |
EP3273955A4 (en) | 2015-03-23 | 2019-05-01 | The University of Melbourne | TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES |
CN110753688A (zh) * | 2017-05-03 | 2020-02-04 | 墨尔本大学 | 用于治疗呼吸系统疾病的化合物 |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
CN114732910A (zh) | 2017-10-05 | 2022-07-12 | 弗尔康医疗公司 | P38激酶抑制剂降低dux4和下游基因表达以用于治疗fshd |
US20240165148A1 (en) | 2021-03-15 | 2024-05-23 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3707475A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
US3940486A (en) * | 1971-05-10 | 1976-02-24 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazole derivatives in the treatment of pain |
US3929807A (en) * | 1971-05-10 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles |
US4058614A (en) * | 1973-12-04 | 1977-11-15 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith |
US4199592A (en) * | 1978-08-29 | 1980-04-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles |
US4323570A (en) * | 1978-11-15 | 1982-04-06 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Substituted aminopyrimidines |
CA1175431A (en) * | 1980-07-25 | 1984-10-02 | Alfred Sallmann | Tri-substituted imidazole derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations containing them, and their use |
US4503065A (en) * | 1982-08-03 | 1985-03-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles |
US4565875A (en) * | 1984-06-27 | 1986-01-21 | Fmc Corporation | Imidazole plant growth regulators |
US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
IL83467A0 (en) * | 1986-08-15 | 1988-01-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
EP0457727A1 (de) * | 1990-05-17 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel |
US5252741A (en) * | 1990-08-10 | 1993-10-12 | Reilly Industries, Inc. | Processes for the synthesis of imines, aldehydes, and unsymmetrical secondary amines |
EP0563286A4 (en) | 1990-12-13 | 1995-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel csaids |
KR930703321A (ko) | 1990-12-13 | 1993-11-29 | 스튜어트 알. 슈터 | 신규한 사이토킨 억제성 소염 의약 |
DE69322254T2 (de) * | 1992-01-13 | 1999-04-29 | Smithkline Beecham Corp | Pyridyl-substituierte imidazole |
US5593992A (en) | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
US5670527A (en) | 1993-07-16 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazole compounds and compositions |
IL110296A (en) * | 1993-07-16 | 1999-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5593991A (en) | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Adams; Jerry L. | Imidazole compounds, use and process of making |
AU7629594A (en) | 1993-07-21 | 1995-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazoles for treating cytokine mediated disease |
ES2262137T3 (es) * | 1993-10-01 | 2006-11-16 | Novartis Ag | Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion. |
ATE208772T1 (de) * | 1993-10-01 | 2001-11-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung |
US5612340A (en) * | 1993-10-01 | 1997-03-18 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
US5543520A (en) * | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
NZ302117A (en) | 1995-01-12 | 1999-10-28 | Smithkline Beecham Corp | 1-cycloalkyl or cycloalkylalkyl 4,5-trisubstituted imidazole derivatives and medicaments |
US5739143A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
-
1996
- 1996-06-03 US US08/659,102 patent/US5658903A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 IL IL11854496A patent/IL118544A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 IN IN1210DE1996 patent/IN186434B/en unknown
- 1996-06-05 MY MYPI96002184A patent/MY114014A/en unknown
- 1996-06-05 DZ DZ960087A patent/DZ2043A1/fr active
- 1996-06-06 MA MA24272A patent/MA24242A1/fr unknown
- 1996-06-06 TW TW085106749A patent/TW442481B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 EP EP02079535A patent/EP1314728A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-07 DE DE69626513T patent/DE69626513T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 PL PL96323916A patent/PL185515B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 CN CN96195882A patent/CN1130358C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 EP EP96921517A patent/EP0831830B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 JP JP9502174A patent/JPH11513017A/ja not_active Ceased
- 1996-06-07 HU HU9802259A patent/HUP9802259A3/hu unknown
- 1996-06-07 TR TR97/01574T patent/TR199701574T2/xx unknown
- 1996-06-07 ES ES96921517T patent/ES2194106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 CZ CZ973925A patent/CZ392597A3/cs unknown
- 1996-06-07 AT AT96921517T patent/ATE233561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 WO PCT/US1996/010039 patent/WO1996040143A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-07 KR KR1019970709055A patent/KR19990022574A/ko active IP Right Grant
- 1996-06-07 PE PE1996000441A patent/PE7798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-07 NZ NZ311403A patent/NZ311403A/xx unknown
- 1996-06-07 CA CA002223533A patent/CA2223533A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-07 US US08/973,594 patent/US6218537B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 BR BR9608591A patent/BR9608591A/pt not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-12-05 NO NO975716A patent/NO975716L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU699646B2 (en) | 1998-12-10 |
DE69626513D1 (en) | 2003-04-10 |
HUP9802259A2 (hu) | 1999-09-28 |
PL323916A1 (en) | 1998-04-27 |
AU6272696A (en) | 1996-12-30 |
DE69626513T2 (de) | 2003-12-24 |
EP0831830B1 (en) | 2003-03-05 |
PL185515B1 (pl) | 2003-05-30 |
ES2194106T3 (es) | 2003-11-16 |
ATE233561T1 (de) | 2003-03-15 |
IL118544A0 (en) | 1997-03-18 |
CA2223533A1 (en) | 1996-12-19 |
US6218537B1 (en) | 2001-04-17 |
EP0831830A4 (en) | 1998-12-02 |
MA24242A1 (fr) | 1998-07-01 |
BR9608591A (pt) | 1999-01-05 |
TW442481B (en) | 2001-06-23 |
EP1314728A1 (en) | 2003-05-28 |
CN1130358C (zh) | 2003-12-10 |
PE7798A1 (es) | 1998-03-20 |
NZ311403A (en) | 1999-11-29 |
EP0831830A1 (en) | 1998-04-01 |
US5658903A (en) | 1997-08-19 |
IN186434B (cs) | 2001-09-01 |
JPH11513017A (ja) | 1999-11-09 |
WO1996040143A1 (en) | 1996-12-19 |
IL118544A (en) | 2001-08-08 |
NO975716L (no) | 1998-02-04 |
DZ2043A1 (fr) | 2002-10-23 |
CN1192147A (zh) | 1998-09-02 |
HUP9802259A3 (en) | 2002-02-28 |
TR199701574T2 (xx) | 1999-09-21 |
NO975716D0 (no) | 1997-12-05 |
MY114014A (en) | 2002-07-31 |
KR19990022574A (ko) | 1999-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ392597A3 (cs) | Imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob ošetřování | |
RU2196139C2 (ru) | 1,4,5-тризамещенные производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
US5716955A (en) | Substituted imidazole compounds | |
US5739143A (en) | Imidazole compounds and compositions | |
US5977103A (en) | Substituted imidazole compounds | |
CZ218198A3 (cs) | Nové cykloalkylem substituované imidazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob inhibice | |
CZ219597A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
SK282342B6 (sk) | Tri-substituované imidazoly, spôsob ich výroby a ich medziprodukty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
BG65106B1 (bg) | Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване | |
JP2001526230A (ja) | ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用 | |
CZ219698A3 (cs) | Nová substituovaná imidazolová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob léčení | |
KR19990077166A (ko) | 신규한 시클로알킬 치환 이미다졸 | |
BG63362B1 (bg) | Нови заместени имидазоли | |
WO2001022965A1 (en) | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |