PL185515B1 - Nowa pochodna imidazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie nowej pochodnej imidazolu, sposób wytwarzania nowej pochodnej imidazolu i nowa pochodna 2-aminopirymidyny - Google Patents

Nowa pochodna imidazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie nowej pochodnej imidazolu, sposób wytwarzania nowej pochodnej imidazolu i nowa pochodna 2-aminopirymidyny

Info

Publication number
PL185515B1
PL185515B1 PL96323916A PL32391696A PL185515B1 PL 185515 B1 PL185515 B1 PL 185515B1 PL 96323916 A PL96323916 A PL 96323916A PL 32391696 A PL32391696 A PL 32391696A PL 185515 B1 PL185515 B1 PL 185515B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
group
imidazole
fluorophenyl
Prior art date
Application number
PL96323916A
Other languages
English (en)
Other versions
PL323916A1 (en
Inventor
Jerry L. Adams
Timothy F. Gallagher
Joseph Sisko
Irennegbe K. Osifo
Jeffrey C. Boehm
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL323916A1 publication Critical patent/PL323916A1/xx
Publication of PL185515B1 publication Critical patent/PL185515B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna imidazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie nowej pochodnej imidazolu, sposób wytwarzania nowej pochodnej imidazolu i nowa pochodna 2-aminopirymidyny. Nowe związki znajdują zastosowanie w leczeniu chorób, w których mediatorami są cytokiny.
Interleukina 1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworu (TNF) są substancjami biologicznymi wytwarzanymi przez rozmaite komórki, takie jak monocyty i makrofagi. Wykazano, Pe lL-1 pośredniczy w przejawianiu się szeregu różnych aktywności biologicznych o waPnym znaczeniu, jeśli chodzi o regulację immunologiczną, i inne stany fizjologiczne, takie jak stan zapalny [patrz, na przykład : Dinarello i in., Rev. infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Niezliczona ilość znanych biologicznych oddziaływań IL-1 obejmuje aktywację limfocytów T pomocniczych, indukowanie stanu gorączkowego, stymulowanie wytwarzania prostagrlmdyny lub kolagenazy, chematoksję neutrofilów, indukowanie białek ostrej fazy i tłumienie wysokości poziomu Pelaza w osoczu.
Istnieje wiele stanów chorobowych, co do których uwaPa się, Pe nadmierna, lub nie kontrolowana produkcja IL-1 powoduje zaostrzenie stanu chorobowego i/lub chorobę wywołuje. Do chorób tego rodzaju nalePą : zapalenie stawów reumatoidalne, zapalenie kości i stawów, endotoksemia i/lub zespół wstrząsu toksycznego, inne ostre lub przewlekłe stany zapalne, takie jak reakcja zapalna spowodowana działaniem endożoksene lub choroba jelit połączona ze stanem zapalnym; gruźlica, miaPdPyca tętnic, zwyrodnienie mięśni, charłactwo, atropatia łuszczycowa, zespół Reitera, zapalenie stawów reumatoidalne, dna, (pourazowe zapalenie stawu, zapalenie stawów róPecZkowe i ostre zapalenie błony maziowej. Ostatnie dowody wiążą takPe aktywność IL-1 z cukrzycą i komórkami β trzustki.
Dinarello [J. Clinical Immunology, 5(5), 287 - 297 (1985)] dokonał przeglądu aktywności biologicznej przypisywanej IL-1. NalePy zaunαPyć, Pe niektóre z tych oddziaływań zostały opisane przez innych autorów jak pośrednie skutki działania IL-1.
UwaPa się, Pe nadmierne lub nie kontrolowane wytwarzanie TNF odgrywa rolę w pośredniczeniu lub zaostrzaniu przebiegu szeregu chorób, włącznie z takimi chorobami, jak: zapalenie stawów reumatoidalne, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, zapalenie stawów dnawe i inne stany artretyczne; posocznica, szok septyceny, szok endotoksenony, posocznica gramoujemna, zespół wstrząsu toksycznego, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, powikłania mózgowe w malarii wywołane przez Plazmodium faliparum, przewlekła choroba zapalna płuc, krzemica, sarkoidoza płucna, choroby związane z resorpcją kości, uszkodzenie reperfuzji, reakcja przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenie przeszczepu alogenicznego, gorączka i ból mięśniowy w wyniku zakaPenia, jak w przypadku grypy, charłactwo wtórne po zakuPeniu lub na tle nowotworowym, charłactwo wtórne w wyniku zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), AIDS, ARC (zespół związany z AIDS), tworzenie bliznowca, tworzenie tkanki bliznowatej, choroba Crohna, zapalenie okręPnicy nrzodziejące i zaognienie.
185 515
AIDS wynika z zakażenia limfocytów T wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy szczepów HTV, to znaczy HTV-1, HIV-2 i HlV-3. W konsekwencji zakażenia HIV, ulega uszkodzeniu odporność, w której zaangażowany jest limfocyt T i osobnicy zakażeni manifestują ciężkie zakażenia oportunistyczne i/lub zaistnienie niezwyczajnych nowotworów. Przeniknięcie HIV do limfocytu T wymaga aktywacji limfocytu T. Inne wirusy, takie jak HIV-1 i HIV-2, zakażają limfocyty T po ich zaktywowaniu, a w ekspresji i replikacji takiego białka wirusowego pośredniczy, lub podtrzymuje je stan aktywacji limfocytu T. Gdy już zaktywowany limfocyt T został zainfekowany przez HIV, limfocyt T musi kontunuować utrzymywanie się w stanie zaktywowanym, aby umożliwić ekspresję genu HIV i/lub replikację HIV. Daje się do zrozumienia, że monokiny, a w szczególności TNF, zaangażowane są w ekspresji białka HIV i/lub w replikacji wirusa, w czym pośredniczy zaktywowany limfocyt T, przy czym rola ich polega na utrzymywaniu stanu zaktywowania limfocytu T. Toteż, zakłócenie aktywności monokiny, takie jak zakłócenie przez zahamowanie wytwarzania monokiny, a zwłaszcza TNF, u osobników zakażonych HIV, pomaga w ograniczaniu utrzymywania się stanu zaktywowania limfocytów T, a przez to zmniejsza postęp zakażalności HIV w odniesieniu do komórek poprzednio nie zainfekowanych. Prowadzi to do spowolnienia lub wyeliminowania postępu dysfunkcji immunologicznej spowodowanej zakażeniem HIV. Uważa się, że monocyty, makrofagi i komórki pokrewne, takie jak komórki Bronicza-Kupffera wątroby i komórki glejowe, także zaangażowane są w utrzymywaniu zakażenia HTV. Komórki te, takie jak limfocyty T, są komórkami docelowymi, jeśli chodzi o replikację wirusa i poziom jego replikacji zależy od stanu, aktywacji tych komórek. [Patrz : Rosenberg i in., „The Immunopathogenesis of HIV Infection”, Advances in Immunology, tom 57 (1989)]. Wykazano, że monokiny, takie jak TNF, aktywują replikację HIV w monocytach i/lub makrofagach. [Patrz : Poli i in.. Proc. Natl. Acad. Sei., 87, 782 - 784 (1990)]. Toteż, zahamowanie wytwarzania lub aktywności monokin pomaga w ograniczaniu rozwoju HIV, jak to uprzednio stwierdzono odnośnie do limfocytów T.
Uważa się również, że TNF odgrywa różnorakie role w przypadkach innych zakażeń wirusowych, takich jak zakażenie wirusem cytomegalii (CMV), wirusem grypy, i wirusem opryszczki pospolitej, z przyczyn podobnych do wyżej podanych.
Interleukina 8 (IL-8) jest czynnikiem chemotaktycznym, po raz pierwszy zidentyfikowanym i scharakteryzowanym w roku 1987. IL-8 wytwarzana jest przez komórki szeregu różnych typów, włącznie z komórkami jedno jądrowymi, fibroblastami, komórkami śródbłonka i keratynocytami. Jej wytwarzanie przez komórki śródbłonka indukowane jest przez
11-1, TNF lub lipopolisacharyd (LPS). Wykazano, że ludzka IL-8 oddziaływuje na neutrofile myszy, świnki morskiej, szczura i królika. Interleukinie IL-8 nadawano wiele różnych nazw, takich jak proteina-1 przyciągająca/aktywująca neutrofile (NAP-1), monocytowy czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów (MDNCF), czynnik aktywujący neutrofile (NAF) i czynnik chemotaktyczny dla limfocytów T.
IL-8 stymuluje szereg funkcji in vitro. Wykazano, że wykazuje ona właściwości polegające na chemotaktycznym przyciąganiu w odniesieniu do neutrofilów, limfocytów T i leukocytów zasadochłonnych. Poza tym, indukuje ona uwalnianie histaminy z leukocytów zasadochłonnych, zarówno u osobników normalnych, jak i u osobników atopowych, a także uwalnianie enzymu lisozomalnego i wybuch oddechowy z neutrofilów. Wykazano także, że IL-8 powoduje zwiększenie powierzchniowej ekspresji Mac-1 (CD11b/CD18) na neutrofilach, bez de novo syntezy białka, co może przyczyniać się do zwiększonej adhezji neutrofilów do naczyniowych komórek śródbłonka. Wiele chorób charakteryzuje się intensywnym naciekaniem neutrofilów. Warunki towarzyszące zwiększonej produkcji IL-8 (która jest odpowiedzialna za chemotaksję neutrofilów do miejsca ze stanem zapalnym) ulegną polepszeniu dzięki związkom, które działają supresyjnie w stosunku do produkcji IL-8.
IL-8 i TNF oddzialywują na wiele rozmaitych komórek i tkanek. Zarówno te cytokiny, jak i inne cytokiny wywodzące się z leukocytów, są ważnymi i decydującymi mediatorami stanów zapalnych w wielu różnych chorobach i stanach chorobowych. Zahamowanie czynności tych cytokin wychodzi na korzyść, jeśli chodzi o kontrolowanie, redukowanie i łagodzenie wielu tych stanów chorobowych.
185 515
Tak więc, istnieje zapotrzebowanie, w tej dziedzinie lecznictwa, na związki będące supresywnie działającymi na cytokiny lekami przeciwzapalnymi, to znaczy na związki zdolne do hamowania czynności cytokin takich jak IL-1, 11-6, 11-8 i tNf.
Wynalazek dotyczy nowej pochodnej imidazolu o wzorze (I)
w którym :
- R1 oznacza pierścień piryd-4-ylowy, pirymidyn-4-ylowy, który to pierścień jest podstawiony grupą o wzorze NHRa;
- Ra oznacza fenyl, naftyl, fenylo-C^-alkil, naftylo-C^-alkil, grupę morfolino, piperydynyl, imidazolil, indol-3-il, piperon-5-yl i tetrahydrotiopiranyl, morfolmo-Cl.6-alkil, piperydynylo-C-_6-aakil, imidazolilo-C-.6-alkil, iodo1-3-i1o-Cl_6-^a1ki1, piperon-5-ylo-C-.6-alkil i tetrahydrotiopiranylo-Cl-6-alkil, przy czym każde z tych ugrupowań może być, ewentualnie, podstawione jedno- lub, wielokrotnie podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, trifluorometyl, benzyloksyl, grupę metylenodioksylową, CM)-alkil lub C-6-alkoksykarbonyl;
- R4 oznacza fenyl, naft-1-yl lub naft-2-yl, ewentualnie podstawiony atomem fluorowca;
- R2 oznacza pierścień piperydyn-4-ylowy lub cykloheksylowy, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony jedno- lub wielokrotnie podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C^-alkil, C-6,-alkoksykarbooy1, grupę okso lub hydroksyl; lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R, oznacza podstawiony pierścień 4-pirymidyoy1owy.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym podstawnik o symbolu Ra jest podstawiony jedno- lub wielokrotnie, atomem fluorowca lub grupą CM-alkilową.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w kórym Ra oznacza grupę benzylową, podstawioną fluorowcem grupę benzylową, grupę naftylometylową, grupę fenylową, podstawioną fluorowcem grupę fenylową, grupę morfolinopropylową, grupę etylo-1-piperydynokarboksylanową, grupę piperonylową, grupę piperydyn^-zlową, podstawioną grupą alkilową piperydynę, chlorotryptaminę i grupę tetratiohydropiraoy1ową.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową..
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym grupa fenylowa jest podstawiona jednolub wielokrotnie fluorowcem.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R4 oznacza piperydynę, N-metylopiperydynę, 2,2,6,6-tetramety1opipeIydyoę, grupę 4-hydroksycykloheksylową, lub grupę 4-ketocykloheksylową.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), stanowiący:
5-[(2-benzy1oammo)pi[ymldyn-4-y1o]-4-(4-l1uorofeoy1o)-1-(1-mety1opiperydyn-4-ylo)imidazol,
4- (4-fluorofenylo)-1-(1 -mety1opiperydyn-4-ylo)-5-[2--(^-eerraly(fro)iop^raoylo)amioopirymrdyn-4-ylo]imidazol,
5- [(2-(3-chlorobeozy1oaraino)pirymidyo-4-y1o--4-(4-fluorofeoy1o)-1-(1-mety1opiperydyn-4-ylo)imidazol,
5-[(2-( 1 -oafty1oammomety1oammo)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1 -metylopiperydyn-4-ylo)imidazol,
5-[(2-(1-beozy1o-4-piperydyoy1oammo)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofeny1o)-1-(1-mety1opiperydyn-4-ylo)imidazol,
185 515
4- (4-fiuzrzfeay1z)-1-(1-mety1zyiperndya-4-y1z)-5-[2-[3-mloofolino)propy-o]aminzpirymidno-4-nlz]imidazzl,
5- [2-[3-bIΌmofeuylo)amiao]pirymidyu-4-ylo]-4-(4-O1uzrofenn1z)-1-(1-mety1zpφerydyc-4-n1z) imfdazz1,
5-[(2-(piperonyloamino)pirymidyn-4-y1z]-4-(4-O1uzrzOeon1z)-1-(1-metn1zyiperndya-4-n1o)imidazz1,
5-[(2-(4-pip eryd:yaylo£-mino)pirymidnc-4-ylo]-4-(4-Ouzrzfecn1z)-1-(1-mety1zyiyerndyc-4-y1z)imfdazz1,
5-[(2-(5-chlorotryptiammo)piIymidyo-4-n1o]-4-(4-fluzrzfecn1z)-1-(1-metn1zyiyerndya-4-nlz)imidazzl,
5i[(2-(2,2,6,6-tetrfmety1zpiyerndyc-4-n1z)ammz pirnmidya-4-y1z]-4-(4-fluzrzfean1z)-1 -(1 -metn1zyiyerydyc-4-n1z) imid-zzl,
5-[(2-[(1 -etzksykarbzon1z)yfyerydyc-4-n1z] amfoz yirymidya-4-n1z]-4-(4-fluzrzfeay1z)-1 -(1 -mjtn1zyiperydyc-4-y1z)imidazz1, albz farmaceutycznie dzpuszczalną sól każdegz z tych związków.
Przedmfotem wyaa1azku jest także azmpzzycjf farmaceutyczna zawierająca zaaoe ozśaiki i/lub substaocje pzmzcoicze zraz substaocję czyaaą, która według wno-lazku zawiera jakz substfocję czycną ozwą yzchzdoą imidazzlu z wzzrze (I), w którnm R1# R2 i R4 mają wyżjj pzdace zafczeoie.
Iiiaym aspektem wnoalazku jest zfstzszwaaie ozwej yochzdoej imidazzlu z wzzrze (I), w którnm Rp R2 i R4 mają wnżej pzdaae zofczecie lub farmaceutycznie dzyuszczaloej szli takiegz związku dz wytwarzaaif leku dz 1eczeaif chzrzbn u ssaków, w której mediftzrem jest ^-ζ^ CSBP/RK/p38, takiej jak chzrzbf wnbraoa z gruyn zbejmującej zaya1eaie stawów reumftoida1ce, zesztywcifjące zfyaleoie stawów kręgzsłupf, zfyf1ecie kzści i stawów, zapaleoie stawów do-we i ϊμ- staon artretnczoe, yzsoczafcę, szzk septyczon, szzk eodztzasyaown, pzsoczoicę Gram-ujemcą, zespół wstrząsu tzksnczoego, -stmę, zespół zaburzeń zddechzwnch dzrzstych, ud-r, pzwikł-ci- mózgzwe w m-larii wnwoł-oe przez Plazmzdium f-lcip-rum, przewlekłą chzrzbę zapa1aą płuc, krzemicę, sarkzidzzę płucoą, chzrzby związace z reszrpcją kzści, zrzeszztoieoie kzści, uszkzdzeafe reperfuzji, reakcję przeszczepu przeciw azmóraom bizrcy. zdrzuceoie przeszczepu allzgeoicznegz, chzrzbę Crzhc'a, zapf1eaie zkrężoicn wrzz^:z^ijjące lub zazgaieoie.
Szczegó1aie aorzystce jest z-stzszwfoie związku z wzzrze (I), dz wntwarzaaia leku dz 1eczeaif z-pa1eaia.
Szczegó1aie azrznstoe jest zastoszwaaie związku z wzzrze (I), dz wytwarzfafa leku dz 1eczeaif zrzeszztaieaif kzści.
D-1szyr_l aspektem wyaf1-zku jest spzsób wytwarzaof- ozwej pzchzdoej z wzzrze (I), w którnm Rn R2f R4 mają wnżej pzdfae zafczeoie, lub farmaceutycznie dzpuszczf1aej szli
t-kiegz związku, którn według wno-lazku pzlegf o- tym, że związek z wzzrze (II):
Ar-S(O)p (II)
NC
185 515 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):
R1
NR (III) i zasadą wystarczająco mocną do zdecrotośow,onio ugrupowania izocyjaśku o wzorze (II); przy czym we wzorach (II) i (III) p ornacra 0 lub 2, R„ R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie, albo oznaczają grupy będące prekursorami grup o symbolach Rl5 R2i R4, a Ar oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, a następnie, jeżeli jest to koniecrnz, przekształca się będącą prekursorem grupę o symbolu R„ RU R w grupę o symbolu R„ R2i R4.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się związek o wzorze (II), w którym p = 0.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się związek o wzorze (II), w którym p=2. .
W sposobie według wynalazku, korzystnie, iminę o wzorze (III) wyodrębnia się przed przeprowadzeniem reakcji ze związkiem o wzorze (II).
W sposobie według wynalazku, korzystnie, iminę o wzorze (III) tworzy się in situ przed przeprowadzeniem reakcji ze związkiem o wzorze (II).
W sposobie według wynalazku, korzystnie, iminę tworzy się in situ za pomocą poddania aldehydu o wzorze RCHO, w którym R„ ma znaczenie podane dla wzoru (I), reakcji z aminą pierwsznrzędową o wzorze R2NH2 w którym R2 ma znacze/ie podane dla wzoru (I).
W sposobie według wynalazku, korzystnie, przy tworzeniu imi/y in situ stosuje się odwadniające waru/ki prowadzenia reakcji, o jako rozpuszczalnik stosuje się N,N-dimetyloformymid (DMF), rozpuszczalniki flunrowcowo/z, tetrahydroaUran (THF), sulfo^e/ek dimetylowy (DMSO), MeCN, alkohol, bznzen, toluen, albo DME.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako aldehyd o wzorze RjCHO stosuje się aldehyd pirymidynowy o wzorze :
X w którym X oznacza NHR, a X! maczaa woórr lub rwśnloaśϋie występnąc-yy ηοόδΚηνnik przy ugrupowaniu n symbolu R, we wzorze (I), w wyniku czego otrzymuj z się związek o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako aminę pierwszorzędową o wzorze RCHO stosuje się aminę, w której R2 oz/oczo pierścień piperydynU-ylowy lub cyklnheksylnwy, które to pierścienie są ewentualnie podstawione jedno- lub wielokrotnie podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej C^-alkil, C|.6-alknkaykorbonyl, grupę okso lub hydroksyl.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się aminę o wzorze RzNR, w którym R2 stanowi grupę piperydyny,
N-metylopiczrydyny, 2,2,6,6-tetrometylociperydyny, 4-omino-pipzrydyny, grupę 4-hydroksycyklnheksylową, grupę 4-mztylo-4-hydroksycyldoheksylową lub grupę 4-ketncyklnheksylową.
Korzystnie, sposób według wynalazku polega /a tym, że w przypadku wytwarzania 5-[(2-Uz/zylnomino)cirymidyn-4-ylo]-4-(4-flunrnfz/yln)-1-(1-mztylopiperydyn-4-ylo)imidazolu 4-(.fluorofenylo)-1 -(mztylo-4-pipzrydynyln)-5-(2-mztylosulfi/ylo-4-pirymidynylo)imidyrol poddaje się reakcji z Uenzyloomi/ą;
w przypadku wytwarzania 4-(4-flporofenyln)-1-(1-metylo piperydyn-4-yln)-5-[2-(4-tetrahydrotinpira/ylo)omi/ncirymi0y/-4-ylo]huidozolp, 4-(fluornfe^^lo)^ 1 -(mztyln-4-pipery0y
185 515 nylo)-5-(2-metylosulfinylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z 4-amino-tetrahydrotiopiranem;
w przypadku wytwarzania 5-[(2-(3-chlorobenzyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1 -metylopiperydyn-4-ylo)imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1 -(metylo-4-piperydynylo)-5 -(2-metylosuIfmylo-l-pirymidynylojimidazol poddaje się reakcji z 3-chlorobenzyloaminą;
w przypadku wytwarzania 5-[(2-(1-naftyloaminometyloammo)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1 -metylopiperydyn-4-ylo) imidazolu, 4-(.fluorofenylo)-1 -(metylo-4-piperydynylo)-5-(2-metylosulfinylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z 1-naftylometyloaminą;
w przypadku wytwarzania 5-[ (2-(1-benzylo-4-piperydynyloami-no)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1 -(metylo-4-piperydynylo)-5-(2-metylosuliinylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z4-amino-1-benzylopiperydyną;
w przypadku wytwarzania 4-(4-fluorofenylo)-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-5-[2-[3-(morfolino)propylo]aminopirymidyn-4-ylo]imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1-(metylo-4-piperydynylo)-5-(2-metylosulfmylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z 4-(3-aminopropylo)morfoliną;
w przypadku wytwarzania 5-[2-[(3-bro^ofe^ylo)amino]pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1-(metylo-4-piperydynylo)5-(2-metylosulfinylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z 3-bromoaniliną;
w przypadku wytwarzania 5-[(2-(piperonyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluoro-fenylo)-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)imidazolu,4-(fluorofenylo)-1-(metylo-4-piperydynylo)-5-(2-metylo-sulfmylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z piperonyloaminą;
w przypadku wytwarzania 5-[(2-(5-chlorotryptamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluoro-fenylo)1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1-(metylo-4^-p^i^p^e^iy^dy^nydo)-5-(2-metylosulfinylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z 5-chlorotryptaminą;
w przypadku wytwarzania 5-[(2-(2,2,6,6-tetramety1opiperydym-4-y1o)amino-pirymidym4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -metylopiperydyn-4-ylo)imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1 -(metylo4-piperydynylo)-5-(2-metylosulfinylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z4-amino-2,2,6,6-tetrametylopiperydyną;
w przypadku wytwarzania 5-[(2-[(1-etoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo] amino-pirymidyn-4-ylo]-4-(4-f uorofenyl o)-1-(1 -metylopiperydyn-4-ylo)imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1 -(metylo-4-pipetydynydo)-5-(2-metydosulfmylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji ziarnino- 1 -(etoksykarbonylo)piperydyną.
Przedmiotem wynalazku jest także nowa pochodna 2-aminopirymidyny o wzorze :HO
NHRa w którym
- Ra oznacza fenyl, naftyl, fenylo-C^-alkil, naftylo-C^-alkil, grupę morfolino, piperydynyl, imidazolil, indol-3-il, piperon-5-yl i tetrahydrotiopiranyl, morfolmo-Cj-s-alkil, piperydynylo-C1.6-^lkil, imidazolilo-Cl-g-alkil, indol^-ilo-C^-alkil, piperon-5-ylo-C,_6-alkil i tetrahydrotiopiranylo-C1_6-alkil, przy czym każde z tych ugrupowań może być, ewentualnie, podstawione jedno- lub wielokrotnie podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, trifluorometyl, benzyloksyl, grupę metylenodioksy, C,^-alkil lub C-6-alkoksykarbonyl.
Inny sposób wytwarzania nowej pochodnej imidazolu o wzorze (I), w którym R„ R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie, lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze:
185 515
w którym
R, ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
ΓΛ
0x .O nh2 w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze:
w którym Ra ma wyżej podane znaczenie;
który następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (II):
Ar-S(O)p (II)
R
NC w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, p oznacza 0 lub 2, a pierścień o symbolu Ar stanowi ewentualnie podstawioną grupę fenylową, albo grupy o symbolach R„ R2 i R4 są prekursorami grup o symbolach R1, R2 i R4, zdefiniowanych dla wzoru (I), a następnie, jeżeli jest to konieczne, przekształca się będącą prekursorem grupę o symbolu R„ R2 i R4 w grupę o symbolu R„ R, i R4, i przekształca się ketal w żądane podstawione ugrupowanie cykloalkilowe.
Inny sposób wytwarzania nowej pochodnej imidazolu o wzorze (I), w którym R„ R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, polega według wynalazku na tym, że ze związku o wzorze
185 515
RaHN
grupa zabezpieczająca w którym R, ma wyPej podane znaczenie,
X, oznacza wodór, a X oznacza ewentualnie występujący podstawnik o znaczeniu podanym odnośnie dla symbolu R4 we wzorze (I), usuwa się grupę zabezpieczającą w warunkach odpowiednich do usunięcia grupy zabezpieczającej i uzyskania związku o wzorze (I), albo farmaceutycznie dozwolonych soli tego związku.
Korzystnie, sposób według wynalazku polega na tym, Pe w przypadku wytwarzania 5-[2-(4-aiperydynyloamino)pirymiden-4-ylo]-4-(4-fluorofrnylo)-·1 -(1 -meteloaiprredenl-4-ylo)imidazolu, z 5-[2-('1-brnzylo-4-pipeηudeτeloaryino)pirymidyn-4-ylo]-4-((4fluorofenylo)-1 -(1 -metyloaiperedyn-4-ylo)imidazolu usuwa się grupę zabezpieczającą drogą uwodornienia w obecności palladu na węglu jako katalizatora.
Stosowany w niniejszym opisie termin „ewentualnie podstawiona” odnosi się, je-Peli tego konkretnie inaczej nie zdefiniowano, do takich podstawników, jak: fluorowie^ taki jak fluor, chlor, brom lub jod; grupa hydroksylowa; podstawiona grupą hydroksylową grupa Cl^-alkilowa; grupa Cl-^ialkoksylowa, taka jak grupa metoksylowa lub grupa etoksylowa.
Stosowne, farmaceutycznie dozwolone sole znane są dobrze fachowcom w tej dziedzinie wiedzy. NalePą do nich zasadowe sole kwasów nieorganicznych i organicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowedorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas rtαnosulfonowy, kwas octowy, kwas jabłkowy, kwas winone, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy i kwas migdαłony. Oprócz tego, farmaceutycznie dozwolone sole związków o wzorze (I) moPna tworzyć takPe z farmaceutycznie dozwolonym kationem, na przykład wtedy, gdy podstawnik zawiera ugrupowanie karboksylowe. Odpowiednie farmaceutycznie dozwolone kationy są dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie wiedee i nalePą do nich kationy metali alkalicznych, kationy metali ziem alkalicznych, kation amonowy i czwartorzędowe kationy amoniowe.
W niniejszym opisie stosowane są następujące określenia, mające poniPej podane znaczenie.
Określenia „fluorowco” lub „fluorowiec” odnoszą się do chloru, fluoru, bromu i jodu.
Określenia „grupa C^-alkilowa” lub „grupa alkilowa” odnoszą się zarówno do grup o łańcuchach prostych jak i do grup o łańcuchach rozgałęzionych, zawierających od 1 do 6 atomów węgla, j^P^^li długość łańcucha nie jest skądinąd ograniczona, i obejmują, ale bez ograniczania się tylko do nich, takie grupy, jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa n-propylowa, grupa izopropylowa, grupa n-butylowa, grupa sec-butylowa, grupa izobutelona, grupa tert-butylowa, grupa n-arntelowa itp.
Dla potrzeb niniejszego opisu , „rdzeniowe” ugrupowanie 4-piremidenelone w odniesieniu do symboli R1 i R2 przedstawić moPna wzorem:
185 515
Związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać jeden, lub więcej niż jeden asymetryczny atom węgla i mogą występować w postaciach racemicznych i w postaciach optycznie czynnych. Wszystkie te związki są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać z zastosowaniem metod syntezy, z których część objaśniono w poniższej części niniejszego opisu na schematach I - XII. Metody syntezy uwidocznione na tych schematach nadają się do wytwarzania związków o wzorze (I) zawierających rozmaite grupy o symbolach Ro R2 i R4, które poddaje się reakcji z wykorzystaniem, ewentualnie wprowadzonych, podstawników odpowiednio zabezpieczonych, w celu uzyskania zgodności z reakcjami podanymi w niniejszym opisie. W tych przypadkach, następujące potem odblokowanie zapewnia uzyskanie związków o charakterze ujawnionym w sposób ogólny. Gdy już rdzeń imidazolowy został ustalony, dalsze związki o wzorze (I) wytworzyć można z wykorzystaniem typowych, dobrze znanych w tej dziedzinie techniki sposobów postępowania przyjętych dla interkonwersji grup funkcyjnych.
W odniesieniu do schematu I, związki o wzorze (I) dogodnie wytwarza się za pomocą poddania związku o wzorze (II) reakcji ze związkiem o wzorze (III), w których to wzorach p oznacza 0 lub 2, a R, R2i R4 mają znaczenie podane w niniejszym opisie odnośnie do wzoru (I), albo są prekursorami grup o symbolach RH R2 i R4, a Ar oznacza ewentualnie podstawioną
185 515 grupę fenylową, a następnie, jeżeli jest to potrzebne, przekształcenia prekursora grupy o symbolu Ro R2i R4w grupę o symbolu Rn R2 i R4.
Stosownie, reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia, lub przy oziębianiu (na przykład w temperaturze 50 do 10°C), albo przy ogrzewaniu w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, DMF, tetrahydrofuran, toluen, acetonitryl lub dimetoksyetan, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak 1,8-drazabrcyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) lub zasady guanidynowej, takiej jak 1,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-en (TBD). Stwierdzono, że związki pośrednie o wzorze (II) są bardzo trwałe i zdolne do przechowywania przez długi czas. Korzystnie, p oznacza 2.
Związki o wzorze (II) mają budowę przedstawioną poniższym wzorem:
Ar~S(O)p
w którym p oznacza 0, lub 2; R, ma znaczenie podane odnośnie do wzoru (I), a Ar oznacza ewentualnie podstawioną grupę arylową tu zdefiniowaną. Stosownie, Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie postawioną grupą C-4-alkilową, grupę C^-alkoksylową lub chlorowiec. Korzystnie, Ar oznacza grupę fenylową lub grupę 4-metylofenylową, to znaczy pochodną tosylową.
Reakcja związku o wzorze (II), w którym p = 2, ze związkiem o wzorze III (schemat I) prowadzi konsekwentnie do uzyskania wyższych wydajności związków o wzorze (I niż wtedy, gdy p = 0). Oprócz tego, reakcja związków o wzorze (II), w którym p = 2 jest bardziej zachęcająca tak ze względów środowiskowych jak i ekonomicznych. W przypadku, gdy p = 0, korzystnym stosowanym rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu, który warunkach produkcji na dużą skalę nie jest zachęcający pod względem ochrony środowiska. Do tego, korzystna w takim przypadku zasada, TbD, jest jednak kosztowna i daje pewne produkty uboczne i zanieczyszczenia, czego nie ma w przypadku stosowalna sy^ntt^ir^E przemysłowo atrakcyjnej (p = 2), jak to opisano w dalszym ciągu niniejszego opisu.
Jak to już zaznaczono, schemat I unaocznia wykorzystanie 1,3-dipoliamych cykloaddycji anionu pochodzącego od podstawionego tiometyloizocyjanku arylu (gdy p = 0) do aminy. Bardziej szczegółowo, reakcja ta wymaga obecności mocnej zasady, takiej jak zasada typu aminy, w celu użycia jej w etapie deprotonowania. Korzystny jest w tym przypadku dostępny handlowo TBD, aczkolwiek użyć można także tert-butanolanu, soli Li+, Na+ lub K+ heksametylodisilazanu. Chociaż korzystnym rozpuszczalnikiem jest w tym przypadku chlorek metylenu, to posłużyć się tu można także innymi chlorowcowanymi rozpuszczalnikami, takimi jak chloroform lub tetrachlorek węgla; oraz eterami, takimi jak THF, DME, DMF, eter dietylowy, eter tert-butylowo-metylowy, a także acetonitrylem, toluenem i ich mieszaninami. Reakcja może zachodzić w temperaturze od około -20° C do około 40°C, korzystnie w temperaturze od około 0°C do około 23 °C, korzystniej w temperaturze od około 0°C do około 10°C, a najkorzystniej w temperaturze około 4°C, w przypadku reakcji zachodzących z udziałem pirymidyny jako grupy o symbolu R1 W przypadku związków, w których R1 oznacza pirydynę, stwierdzono, że może okazać się niezbędne dokonywanie zmian warunków reakcji, zarówno co do temperatury jak i co do rozpuszczalnika, a mianowicie obniżenie temperatury do około -50°C, albo zmiana rozpuszczalnika na THF.
W inny sposób, związki o wzorze (I) można wytworzyć za pomocą sprzęgnięcia odpowiedniej pochodnej związku o wzorze (IX):
185 515
Τη τ;
«2
Γζ>Η
Ν (IX) w którym T oznacza wodór, a T4 oznacza podstawnik o symbolu R4, albo, alternatywnie, T1 oznacza grupę o symbolu R1, a T4 oznacza H, przy czym R„ R2 i R4 mają podane znaczenie podane w powyższej części niniejszego opisu :
(i) w przypadku, gdy T, oznacza wodór, z odpowiednią pochodną pierścienia heteroarylowego o wzorze R,H, w warunkach umożliwiających sprzęgnięcie pierścieni, w celu doprowadzenia do sprzężenia hetoroa8ylowogo pierścienia o symbolu R, z pierścieniem imidazolowym' w pozycji 5;
(ii) w przypadku, gdy T4 oznacza wodór, z odpowiednią pochodną pierścienia arylowego o wzorze R4H, w warunkach umożliwiających sprzęgnięcie pierścieni, w celu doprowadzenia do sprzężenia arylowego pierścienia o symbolu R4 z pierścieniem imidazolowym w pozycji 4.
Takie reakcje sprzęgania typu arżl/heteroa8żl są dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie techniki. Ogólnie, metaloorganiczny syntetyczny równoważnik amonu jednego składnika poddaje się sprzęganiu z aktywną pochodną drugiego składnika, w obecności stosownego katalizatora. Równoważnik anionu można utworzyć albo z imidazolu o wzorze (IX) i w tym przypadku aktywną pochodną daje związek arżl/hetoroaryl, albo ze związku aryl/heteroaryl i w tym przypadku aktywną pochodną dostarcza imidazol. Zgodnie z tym, do stosownych pochodnych związku o wzorze (IX) lub pierścieni arżl/hoteroaryl należą pochodne metaloorganiczne, takie jak organiczne związki magnezu, cynku i cyny, a także pochodne kwasu borowego. Oprócz tego, do odpowiednich aktywnych pochodnych należą pochodne bromu i oraz p<^i^C^o(dIeo ffuorosulfoniiaiowe i rrifluorometanosulfonianowe. Odpowiednie sposoby postępowania opisane są w WO 01/19497, którego ujawnienia włączone są do niniejszego opisu jako odnośnik.
Stosowne magnozoorganiczee i cynkoorganiczne pochodne związku o wzorze (IX) można poddać reakcji z chlorowcem, albo z fluorosulfonianową lub trifluoromotanosulfonianową pochodną pierścienia heteroarylowego lub arylowOgo, w obecności katalizatora sprzęgania pierścieni, takiego jak katalizator typu palladu(O) lub palladu(II), zgodnie ze sposobem postępowania opisanym przez Kumadę i in. [Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981)]. Do stosownych tego rodzaju katalizatorów należą tetrakis-(trifenylofosfina)pallad i PdCk [1,4-dis(difonylofosfino)dutan], ewentualnie w obecności chlorku litowego i zasady, takiej jak trietyloamina. Oprócz tego, do sprzęgania pierścienia arylowego użyć można także katalizatora zawierającego nikielęiI), takiego jak Ni (II)Cl2 (1,2-bifenylofosfino)otan, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym przez Pridgena i in. [J. Org. Chem., 47, 4319 (1982)]. Do opowiednich rozpuszczalników tworzących środowisko reakcji należy heksametylofosforamid. W przypadku, gdy pierścieniem heteroarżlowym jest grupa 4-pi8ydżlrwa, do odpowiednich pochodnych należą 4-bromo- i 4-jodopirydyna oraz fluorosulfonianowe i triilurometanosulfonianowe estry 4-hydroksypi8ydyny. Podobnie, do odpowiednich pochodnych, w przypadku których pierścień arylowy stanowi grupa fenylowa, należą pochodne bromowe, fluorosulfonianowe, trifluorometjnosulfonianowe i, korzystnie, jodowe. Odpowiednie pochodne magnezoorganiczne i cynkoorganiczne wytworzyć można za pomocą poddania związku o wzorze (IX), lub jego pochodnej bromowej, reakcji ze związkiem typu alkilolitu, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni odczynnik litowy (na drodze, odpowiednio, deprotonowania lub transmetalowania). Następnie tak otrzymany litowy związek pośredni można poddać reakcji z użytym w nadmiarze halogenkiem magnezu lub halogenkiem cynku, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni odczynnik metaloorganiczny.
Trialkilocynową pochodną związku o wzorze (IX) można poddać reakcji z pochodną bromową, fluorosulfonianową, trifluorometanosulfonianową lub, korzystnie, jodową, związku
185 515 z pierścieniem arylowym lub heteroarylowym, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego, takiego jak tetrahydrofuran, korzystnie zawierającego 10% heksametylofosforamidu, w obecności odpowiedniego katalizatora reakcji sprzęgania, takiego jak katalizator zawierający pallad(O), na przykład tetrakis(trifenylofosfma)pallad, według metody, którą opisał Stille [J. Amer. Chem. Soc., 109, 5478 (1987); patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4719218 i 5002942-, albo przy użyciu katalizatora zawierającego pallad(II), w obecności chlorku litowego, ewentualnie z dodatkiem zasady, takiej jak trietyloamma, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego, takiego jak dimetyloformamid. Trialkilocynowe pochodne można wytworzyć w dogodny sposób przez wprowdzenie metalu do odpowiedniego związku o wzorze (IX) przy użyciu środka litującego, takiego jak s-butylolit lub n-butylolit, w środowisku rozpuszczalnika eterowego, takiego jak tetrahydrofurao, albo za pomocą poddania bromowej pochodnej odpowiedniego związku o wzorze (IX) reakcji z alkilolitem, z następującym potem, i to w każdym przypadku, podziałaniem halogenkiem trialkilocyny. Alternatywnie, pochodną bromową związku o wzorze (IX) można poddać reakcji z odpowiednim związkiem heteroarylowym lub arylotrialkilowym, w obecności katalizatora, takiego jak tetrakis(trifenylofosfma)pallad, w warunkach podobnych do warunków opisanych w powyższej części niniejszego opisu.
Użyteczne są tu także pochodne kwasu boronowego. Dlatego też, odpowiednią pochodną związku o wzorze (IX), takąjak pochodna bromowa, jodowa, trifluorometaoosu1foniaoowa lub fluorosulfonianowa, można poddać rakcji z kwasem heteroarylo- lub aryloboronowym, w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad lub PdCl2[1,4-bis(difenylofosf nao)butan, w obecności zasady, takiej jak wodorowęglan sodowy, przy ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną, w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak dimetoksyetan [patrz : Fischer i Havinga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas., 84, 439 (1965);, V. Snieckus, Tetrahedron Lett., 29, 2135 (1988) iM. Terashimia, Chem. Pharm. Buli., 11, 4755 (1985)-. Można zastosować także bezwodne warunki prowadzenia reakcji, na przykład przyjąć użycie rozpuszczalnika takiego jak DMF i temperatury wynoszącej około 100°C oraz obecność katalizatora zawierającego Pd(II) [patrz : W.J. Thompson i in., J. Org. Chem., 49, 5237 (1984)-. Odpowiednie pochodne kwasu boronowego można wytworzyć za pomocą poddania pochodnej magnezowej lub litowej reakcji z estrem tria1ki1oboraoowym, takim jak trietylo-, triizopropylo- lub tributyloboran, z zastosowaniem typowych sposobów postępowania.
Jeśli chodzi o tego rodzaju reakcje sprzęgania, łatwo docenić można fakt, że należytą uwagę trzeba zwrócić na grupy funkcyjne obecne w związkach o wzorze (IX). Toteż, ogólnie, podstawniki aminowe i siarkowe nie powinny być utleniane, albo powinny być zabezpieczone.
Jak to przedstawiono na poniższym schemacie II, związki o wzorze II można wytworzyć za pomocą poddania związku o wzorze (X) obróbce cieplnej, albo przy użyciu środka cyklizującego, takiego jak tlenochlorek fosforu lub pentachlorek fosforu [patrz : Engel i Steglich, Liebigs Aoo. Chem., 1916 (1978) oraz Strzybny i in., J. Org. Chem., 28, 3381 (1963)-. Związki o wzorze (X) można otrzymać, na przykład, za pomocą poddania odpowiedniej α-ketoaminy reakcji z aktywną pochodną typu mrówczanu, taką jak właściwy bezwodnik, w typowych warunkach reakcji acylowania, z następującym po tym utworzeniem iminy z udziałem związku o wzorze R2NH2. Aminoketon można otrzymać z macierzystego ketonu za pomocą oksyamioowaoia i redukcji, a żądany keton można, z kolei, wytworzyć na drodze dekarboksylacji β-ketoestru otrzymanego w wyniku kondensacji estru arylo-(heteroarylo)octowego ze składnikiem o wzorze R2COX.
185 515
X «/Υ
O
Na przedstawionym w poniPszej części niniejszego opisu schemacie III, objaśniono dwie (2) róPne drogi prowadzące do związku o wzorze (I), obie z wykorzystaniem w tym celu ketonu o wzorze (XI). Heterocykliczny keton o wzorze (XI) wytwarza się za pomocą dodania anionu związku alkilohrteroceklicznego, takiego jak 4-metelochinolina, (utworzonego z niej za pomocą podziałania na alkilolitem, takim jak n-butylolit) do N-alkilo-O-alkeksybenkamidu, estru lub jakiejkolwiek innej stosownej pochodnej w tym samym stopniu utlenienia. Alternatywnie, anion moPna poddać kondensacji z benzaldehydem, w wyniku czego otrzymuje się alkohol, który następnie utlenia się do ketonu o wzorze (XI).
Schemat III
185 515
Zgodnie z innym sposobem, N-podstawione związki o wzorze (I) można wytworzyć za pomocą poddania anionu amidu o wzorze (XII):
R,CH2NR2COH (XII) w którym R1 i R2 reakcji:
(a) z nitrylem o wzorze (XIII):
r4cn ραπ) w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, albo (b) z użytym w nadmiarze halogenkiem kwasowym, na przykład chlorkiem kwasowym o wzorze (XIV):
R4COHal (XIV) w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza chlorowiec, albo odpowiednim bezwodnikiem, w wyniku czego otrzymuje się bis-acylowany związek pośredni, który następnie poddaje się obróbce z udziałem źródła amonu, takim jak octan amonowy:
za- _
R2HN sada * />-H.Cl
1.) Li+-N (i-Pr)2 p h2 O^H r/cn (XII)
Schemat IV
Jednym z wariantów takiego podejścia do zagadnienia jest sposób uwidoczniony na powyższym schemacie IV. Aminę pierwszorzędową o wzorze R2NH2 poddaje się reakcji ze związkiem chlorowcometyloheterocyklicznym o wzorze R,CH2X, w wyniku czego otrzymuje się aminę drugorzędową, którą następnie przekształca się w amid z astosowaniem typowych sposobów postępowania. Alternatywnie, amid można wytworzyć sposobem objaśnionym na schemacie V, za pomocą zalkilowania formamidu przy użyciu związku o wzorze R,CH2X. W wyniku zdeprotonowania tego amidu przy użyciu mocnej zasady w postaci amidku, takiego jak amidek bis(trimetylosililo)sodowy, z następującym po tym dodaniem użytego w nadmiarze chlorku aroilu, otrzymuje się związek bis-acetylowany, który następnie przekształca się w związek pierścieniowy [z utworzeniem związku imidazolowego o wzorze (I)], za pomocą ogrzewania w kwasie octowym zawierającym octan amonowy. Alternatywnie, anion amidu można poddać reakcji z podstawionym arylonitrylem, w wyniku czego otrzymuje się bezpośrednio imidazol o wzorze (I).
Następujący poniżej opis i schematy służą dalszej egzemplifikacji sposobu opisanego poprzednio w odniesieniu do schematu I. O reakcji imin z izocjankiem tosylometylu doniósł wpierw van Leusen [Van Leusen i in., J. Org. Chem, 42, 1153 (1977)]. Przedstawiono tam następujące warunki prowadzenia procesu : tert-butyloamina (IbuN'H2) w dimetoksyetanie (DmE), K2CO3 w MeOH i NaH w DME. Jednak, po sprawdzeniu przebiegu procesu prowadzonego z przyjęciem tych warunków okazało się, że wydajności były niskie. Proces poprowadzono także na innej drodze, przewidującej dokonanie wymiany amin z utworzeniem tertbutyloaminy, z następującą potem reakcją z izocyjankiem, w wyniku czego otrzymano 1-tertBu-imidazol. Stosownie, przeprowadza się to przy użyciu dowolnej aminy pierwszorzędowej jako zasady. Można także posłużyć się aminami drugorzędowymi, aczkolwiek nie jest to sposób korzystny, ponieważ powodują one zachodzący powoli rozkład izocyjanku. Reakcje takie, dla całkowitego zajścia, wymagają użycia, stosownie, 3 równoważników aminy, czego rezultatem jest wydajność wynosząca około 50%. Aminy drugorzędowe z zawadą przestrzenną (diizopropyloamina), chociaż także nadają się tu do użycia, reagują bardzo powoli i na ogół niezbyt skutecznie. W określonyh warunkach przeprowadzania tego testu, aminy trzeciorzędowe
185 515 i -mion ^zm-tnezoe, takie jak pi^dno- i triety1oamioa, w zgóle oie reagzwfły. Aminy typu bardziej zasadzwegz, takie jak dBu i 4-dimety1zamfaopirydnof (DMAP), ehoeifż działaty pzwzli, tz jedoak pzzwflfłn utyskiwać pewną wndajazść i dl-tegz utycie ich w zpisnwaanm tu spzszbie także jest mzżliwe.
Jak tz przedstawfzaz of pzoiższyeh schematach V i VI, pirymidyczwe f1dehydy pzkazace oa schemacie VII mzżof pzddać azodeosacjf z aminą pierwszzrzędową w celu utwzrzeafa imion, którą możof dzgodoie wnzdręboić lub pzddać reakcji in situ z pzżądfanm izzcnjaakfem w zbecczśef różcyeh, oadających się dz tegz zasad i rzzpuszcza1cfków, jak tz zpisaoz w oicfejstym zpisie. W wnafku takiegz pzstępowaoia ztrzymuje się 5-(4-pfrymfdyonlz)pzdstawizoe md-zOle, w którnch R2 i R4 mają zaaczeoie pzdaoe w oioiejsznm zpisie zdozśaie dz wzzru (I).
Kzrtystcn spzsób wntwarzaaia związków z wzzrze (I) jest przedst-wizon pzafżej oa schemacie VI. Imimn, wytwzrzoce i wnzdręboizce w etapie zddzielfoif, częstz wnstępzwfłn w pzstaci smzlistej, która oastręczała trudozści maaipu1acnjae. Czarne zabarwieoie częstz przeozsiłz się w ciągu procesu aż dz produktu kzńczwegz. Wndajczść ^1^'-^-™- imio bnłzmiecaa, a przn ich wntw-rzaciu częstz stzszwfao rozpuszcza1cikf miej o-dające się dz prznjęeif z puo^tu widzeoia zchrzon środzwiska, takie jak C^Cty.
Re-kcj- ta, w prznp-dku której p = 2, wnmaga, dl- zajścia, użyci- zdpowiedciej zasad'. Reakcja wymaga także utyci- zasadn dzstateczoie mzcoej pzd względem deprotoczwacia izzenj-cku. Dz zdpzwίedoieh zasad oale-ż: amioa, węglao, wzdzrek albz zdetycaik alkilzlitzwn lub ary1z1itzwn, albz ich mfeszaaicy. Dz zasad takich oależą, ale bez zgraciezacia się ty^z dz oich : węglao pztaszwn, węglao szdown, -mion pierwszzrzędzwe i drugzrzędzwe, takie jak mzrfzlma, piperydnoa, piro1idnaa i ioce zasad' ciecuk1eofi1zwe.
Dz stzszwcnch rozpuszeza1ciaów stzszwaayeh w zpisywaaym tu spzszbie oależą, ale bez zgraciezaaia się tylkz dz oich, N,N-dimetylzfzrmamid (DMF), MeCN, rozpuszczaloiki eh1zrowczw-ce, takie jak eh1zrek metyleou lub eh1orofzrm, tetrahndroOurac (THF), sulfztleoek dimety1zwy (DMSO), a1kohz1e, takie jak metaaz1 lub et-cz1, beazec lub tz1ueo. albz DME. Kzrznstonmi rozpuszczf1cikami są : DMF, DME, THF lub MeCN, - kzrznstoiejsznm rozpuszcz-loikiem jest DMF. Wyzdrębaieoia produktu mzżo- dzkzcać, o- zgół, za pzmzcą wprowadzecLf wzd', a oastępoie zdsąezeaia wytworzzcegz związku, ztrtymnwacegz w tero spzsób zd razu w pzstaci cznstej.
Schemat V
Aezkz1wiek oie jest tz dzgzdce dz pracn w dużej saa1f, tz ciekfedy pztrzeboe jest dzdaoie dz izzenjacku NaH, b'ć mzże w temperaturze poafżej 25°C, (w THF). Pzza tym, dociesizaz z użnciu BuLi jakz skuteczne działającej zasadn, jeśli chzdzi z deprotzczwaaie fzzenjaaków tzsnlzbeoznlu, w temperaturze -50° C [R. DfSactz. R. Czsti, S. Massa. M. Artfeo, S^h. Cmmum, 25, 795 (1995)].
Jeśli chzdzi z temperaturowe waruoki przwadzeoia przcesu, tz stzszwaoe są tu różne temperaturn, w za.1eżczścf zd rzdzaju kzrznstoej w d-onm prznpadku zasadn. I tak, oa prznkład, w temperaturze pzwnżej 40°C, przn użnciu K2CO3/MeOH, K2CO3 w DMF, wndąjcość
185 515 może spaść do około 20%, o niewielkiej różnicy można się spodziewać w zakresie temperatur 0°C do 25°C. Toteż, temperatury poniżej 0°C i powyżej 80°C przyjmuje się jokn także objęte zakresem śinieiszego wynalazku. Korzystny zakres temperatury wynosi od około 0°C dn okołn 25°C.
Jak to przedstawiono no po/iższym schemocie VI, iminę korzystnie tworzy się in situ, w środowisku rozpuszczalnika. Ten korzystny sposób przeprowadzo/io syntezy stanowi proces ,jed/ngomkowy”. Stnsow/ie, gdy ominę pierwsznrzędową stosuje się w postaci soli, tok jok w przypadku dichlnrowndorku (cn opisano w przykładach), w mieszaninie reakcyjnej może także być obecno zosada, tako jok węglan pntosnwy, jeszcze zo/im zostanie wprowadzony izncyjonek. Alternatywnie, mnże zoist/ieć potrzebo zabezpieczenia ozotu piperydy/y i wchodzą tu w g^<ę t^kic grupy, jok grupa tert-butylowa lub karbaminian etylu, albo inne typowe grupy zabezpieczające ozot. Warunki przeprowadzo/io reakcji, takie jok rndzoj rozpuszczalników i zasod, temperoturo itd., są podobne do warunków przedstawionych i omówin/ych w powyższej części /i/iejszego opisu w odniesieniu do wyodrębnionej imi/y, jok to przedstawiono /a schemocie V. Fachowiec w tej dziedzinie techniki z łatwością zorie/tuje się, że w pewnych okolicznościach tworzenie się iminy in situ może wymogoć zastosowania woru/ków odwad/iojących, olbn może wymogoć zastosowania katalizy kwasowej.
Schemat VI
Na schemocie VII przedstawiono alternatywny sposób wytworzonio zawierających 2ominopirydynę związków o wzorze (I). W tym szczególnym przypadku, ugrupowanie metylntin zostaje utle/ione dn ugrupowania metylnsulainylowzgo, które pnddoje się reakcji z odpowiednim ugrupowaniem o wzorze NH2RO. W tych przypadkach, w których ugrupowaniem n wzorze Nl-LR jest omi/a alifatyczna [tok, jok w przypadku związków o wzorze (A)], ugrupowanie metylosulamylowc możno zastąpić bezpośrednio ugrupowaniem o wzorze NH2R, z zastosowaniem temperatury podwyższonej. W przypadku, gdy symbol R nznoczo pierścień aromatyczny [tok, jok w przypadku związków o wzorze (I)] dn zojścio przemieszcze/io mnże okozoć się pntrzeb/e użycie trimetylnglinu.
185 515
h3cs
K2S2O8 AcOH / H2O
H3C(O)S
Schemat VII
Dialkoksyacetale 2-metelotioairemidy^[o-4-karboksyaldehydu i rozmaite 2-αminopiremidyne-4-karboksealdehe'de moPna wytworzyć z wykorzystaniem modyfikacji metod podanych w publikacji Brederecka i in. [Chem. Ber., 97, 3407 (1964)], której ujawnienia są włączone do niniejszego opisu jako odnośnik i przedstawione poniPej na schemacie VIII. Hydroliza acetali do aldehydów, z zastosowaniem róPnych znanych warunków reakcji, nie zapeniała uzyskania zadowalających wydajności aldehydów. W tej sytuacji, zachodziła potrzeba opracowania nowych sposobów przeprowadzania hydrolizy i sposoby te stanowią, inny sposób wykonania niniejszego wynalazku. Te nowe sposoby dokonywania hydrolizy objaśniono na schemacie VIH i mówiono szczegółowo w przykładzie 1. Korzystny sposób przeprowadzania hydrolizy wyPej wymienionych acetali obejmuje ogrzewanie w temperaturze 40 - 50°C w środowisku 3 N HCl, w ciągu 18-24 godzin, po czym następuje zobojętnianie przy uPyciu stałego NaHCO3 i ekstrakcja octanem etylu. Odparowanie rozpuszczalnika prowadzi, na ogół, do otrzymania aldehydu nadającego się do bezpośredniego tworzenia iminy·. Chromatografia kolumnowa na Pelu silikonowym aodnyPsza, w niektórych przypadkach, ogólną wydajność procesu. PoPądany aldehyd moPna otrzymać, i to z wysoką wydajnością, takPe sposobem polegającym na przeprowadzeniu hydrolizy acetalu dimetylowego 2-metylotieairemidyno-4karboksyaldehedu przy uPyciu świePego kwasu octowego jako rozpuszczalnika i stęPonego kwasu siarkowego (korzystnie użytego w ilościach katalitycznych), przy ogrzewaniu. Alternatywnie, acetal draety^·^ 2-metylotioairemidene-4-karboksealdrhedu, oraz rozmaite acetale dimetelowe 2-αlyinoairemidyno-4-karboksyaldrhydu, moPna poddać hydrolizie z zastosowaniem dwuetapowego sposobu przeprowadzania acetoUzy. Poddanie dialkoksyacetali działaniu bezwodnika octowego zawierającego katalityczną ilość kwasu siarkowego zapewnią otrzymanie mieszanych acyloksy-alkokse acetali, które moPna przekształcić w odpowiednie aldehydy za pomocą poddania ich działaniu albo uPytego w katalitycznej ilości metanolami sodowego w metanolu, albo łagodnego kwasu.
185 515
ΜθΟ
MeO^U^
MeO
MeO '>—NM©2
-) tiomocznik NaOEt/EtOH
HXS
Υ >1 ACjO.HaSO, tró il
V xy<.
'-fc.
MeO OMe
2. Mel
H2SO4
lab ΜθΟ OAc
MeO OMe
3N HCl
RHN N
Tl
N,
Η' '0
Schemat VIII
Zawierające pirymidynę związki o wzorze (I) można, alternatywnie, wytworzyć za pomocą skonstruowania pierścienia pirymidynowego na uprzednio nienaruszonym szkielecie imidazolowym. Konkretny przykład takiego podejścia do syntezy objaśniony jest na schemacie IX. Aczkolwiek schemat ten opisuje przykład, w którym grupę o symbolu R2 stanowi 4-piperydyna, a grupę o symbolu R, stanowi grupa 4-fluorofenylowa, sposób ten nadaje się do ogólnego zastosowania dla jakichkolwiek podstawników o symbolach R2 i R4 zastrzeżonych w odniesieniu do wzoru (I). Podobnie, sposób ten można zaadaptować do użycia jakiejkolwiek podstawionej guanidyny, i dlatego można go wykorzystać przy wytwarzaniu podstawionych ugrupowań pirymidynowych zastrzeżonych w odniesieniu do R, we wzorze (I).
185 515 η2ν -CM
OEt
Λγη
Υί
OEt y-OEt τοτ ,Ο
—Ν
K2CO3. DMF
Q-h
NH
Λ ^-OEt
NH
>OEt
PhHN
OMe (W-C o <Me>2N'V-1k_N
HQ
PhHN
Schemat IX
Związki 2-alkilo- lub aryloammopirymidyn-4-yloimidazolowe o wzorze (I), stanowiące końcowe produkty procesu, można wytworzyć jednym z czterech sposobów postępowania:
1) bezpośrednia reakcja 2-ammopirymidynoiminy z izocyjankiem;
2) kondensacja 2-acetamidopirymidynoiminy z izocyjankiem, z następującym po tym usunięciem grupy acetamidowej;
3) utlenienie pochodnej 2-metylotiopirymidynowej do odpowiedniego sulfotlenku, a następującym po tym podstawieniem pożądaną aminą, oraz
4) skonstruowanie pożądanego ugrupowania alkilo- lub arylopirymidynowego na nienaruszonym imidazolu za pomocą poddania odpowiedniej podstawionej guanidyny reakcji z pożądanym 5-podstawionym N,N-dimetyloamino-trans-1-propenonoimidazolem.
Aczkolwiek zamieszczone tu schematy przedstawiono z ewentualnie podstawionym ugrupowaniem piperydynowym dla utworzonej pozycji R2, albo z grupą 4-fluorofenylową dla pozycji R4, to jednak sposobem tym można dokonać addycji jakiegokolwiek stosownego ugrupowania o symbolu R2 lub R4, jeżeli tylko można je wytworzyć z udziałem aminy pierwszorzędowej. Podobnie, z zastosowanie metody izocyjankowej można dodonać addycji jakiejkolwiek grupy o symbolu R4.
I tak, na przykład, na schemacie X objaśniono wytwarzanie związków 2-aminopirymidyn-4-ylowych o wzorze (I), w przypadku, gdy R2 oznacza 4-podstawione ugrupowanie cykloheksylowe. Kondensacji stosownej iminy i izocyjanku dokonuje się w typowy sposób. Gdy już omawiane ugrupowanie zostało wprowadzone w pozycję 2 pierścienia pirymidynowego, keton w pierścieniu cykloheksylowym można odsłonić i przeprowadzić w alkohol lub jakąkolwiek inną grupę funkcyjną poprzez odpowiedni epoksyd.
185 515
CHO θ O
NyN
SMe
O
NH,
-DMĘ.
5h
N^J
MeS^irSfS -_
Vn K,S2O8
Q °3>
F*
K-CO,
DMF rf
N^N
SMe
Me(O)S
AcOH/H2O
S02Tol
ΧΧλ NHiRa-A
JhN
Q ~ΓϋΈ—”
NH2Ra or NH2Ra®HCI Al
RaHN
F*
HCl
OH Me 2 S+ CH 2
RaHN rx ζ
RaHN
Schemat X
Jak to objaśniono na schemacie XI, związki zawierające 2-aminopirydynę o wzorze (I) można wytworzyć za pomocą podstawienia odpowiedniego prekursora 2-chloropiry dyno wego pożądaną iminą lub jej odpowiednim anionem. Wytwarzanie 2-chloropirydyno-4-karboksyaldehydu także jest pokazane na schemacie XI. Tworzenie iminy i cykloaddycję z udziałem izocyjanku prowadzi się w taki sam sposób jak w przypadku pochodnych pirymidyny.
185 515
Schemat XI
Optymalny sposób wytwarzania izonitiylu o wzorze (II) objaśniono poniżej na schemacie ΧΠ.
185 515
SO2Tol
NHCHO
0.5 M THF POCI 3 Et3N
SO2Tol ^NC
-10do0°C 30 min wydajność 70%
Schemat XII
Przekształcenia podstawionego aldehydu w toselobenkyloformamid moPna dokonać za pomocą ogrzewania aldehydu (1-schemat XII) z kwasem, takim jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas mrówkowy lub kwas kamforosulfonowe; z formamidem i kwasem p-toluenosulfononym (w następujących warunkach reakcji: temperatura około 60°C, czas około 24 godzin). Korzystnie, nie stosuje się tu Padnego rozpuszczalnika. W przypadku uPycia rozpuszczalników, takich jak DMF, DMSO, toluen, acetonitryl lub uPyty w nadmiarze formamid, wydajność tej reakcji moPe być niska (< 30%). Temperatury poniPej 60°C wiąPą się, na ogół, z niską wydajnością poPądanego produktu, a temperatury przekraczające 60°C mogą spowodować utworzenie się produktu rozkładającego się, albo powstanie benzylo-bis-formamidu (związek 2 na schemacie XI).
Inne wykonanie niniejszego wynalazku polega na syntezie toselobrnkyloformamidu, uzyskiwanego za pomocą poddania bisformamidowrgo związku pośredniego (związek 2 na schemacie XI) reakcji z kwasem p-toluenosulfonowem. W korzystnym wykonaniu, wytworzenia bis-formamidu z aldehydu dokonuje się za pomocą ogrzewania aldehydu z formamidem w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, w warunkach katalizy kwasowej. Do stosownych rozpuszczalników należą : toluen, acetonitryl, DMF i DMSO, lub ich mieszaniny. Jako katalizatory kwasowe stosuje się katalizatory dobrze znane w tej dziedzinie techniki i nalePą do nich, ale bez ograniczania się tylko do nich, chlorowodór, kwas p-toluenosulfenowe, kwas kamforosulfonowe i inne bezwodne kwasy. Reakcję moPna przeprowadzić w temperaturze mieszczącej się w zakresie od około 25°C do 110°C, korzystnie w temperaturze około 50°C, stosownie w ciągu około 4-5 godzin, ale dopuszczalny jest takPe dłuPszy czas trwania tej reakcji. Przy nePszych temperaturach (>70°C) i przedłuPonym czasie reakcji moPna zaobserwować rozkład produktu: uzyskuje się wtedy niPszą wydajność. Osiągnięcie całkowitego przekształcenia produktu wymaga, na ogół, usunięcia wody z mieszaniny reakcyjnej.
Korkestnr warunki przekształcenia pochodnej bis-formamidowej w toselobrnkeloformamid zapewnia się przez ogrzewanie bis-formamidu w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika z udziałem katalizatora kwasowego i kwasu p-toluenosulfonowego. Do rozpuszczalników nadających się do zastosowania w omawianej reakcji nalePą, ale bez ograniczania się tylko do nich, toluen i acetonitryl, albo ich mieszaniny.
185 515
Można także użyć dodatkowych mieszanin tych rozpuszczalników z DMF lub DMSO, ale w wyniku takiego postępowania uzyskuje się niższe wydajności. Temperatura może mieścić się w zakresie od około 30°C do około 100°C. Nie są korzystne temperatury niższe od 40°C i wyższe od 60°C, ponieważ w tym przypadku obniża się wydajność i zmniejsza szybkość reakcji. Korzystny jest zakres temperatur wynoszący od około 40°C do 60°C, najkorzystniej około 50°C. Optymalny czas reakcji wynosi około 4-5 godzin, aczkolwiek może on być dłuższy. Korzystnymi, stosowanymi tu kwasami są, ale bez ograniczania się tylko do nich, kwas toluenosulfonrwż, kwas kamforosulfonowy i chlorowodór oraz inne bezwodne kwasy. Najkorzystniej, bis-formamid ogrzewa się w mieszaninie toluen : acetonitryl, użytych w stosunku 1:1, zawierającej kwas p-toluenosulfonowy i chlorowodór.
Innym wykonaniem niniejszego wynalazku jest korzystna droga syntezy, polegająca na wytwarzaniu tosylobenzyloformamidu metodą ,,jednogarnkową”. W procesie tym, wpierw dokonuje się przekształcenia aldehydu w pochodną dię-formamidową, a następnie poddaje się utworzoną pochodną dis-formamidową reakcji z kwasem toluenosulfonowym. Sposób ten łączy zoptymalizowane warunki reakcji w pojedynczy, wydajny proces. Sposobem tym uzyskuje się arylobendżlofo8mamid z wysoką, ponad 90%-ową wydajnością.
Korzystne warunki reakcji przewidują użycie katalizatora, takiego jak chlorek trimetylosililu (TMSCl), w korzystnym rozpuszczalniku, a mianowicie mieszaninie toluen : acetonitryl, korzystnie w stosunku 1:1. Korzystny jest odczynnik taki jak TMSCl, gdyż reaguje on z wodą powstającą w reakcji, a zarazem wytwarza chlorowodór, dzięki czemu uzyskuje się katalizowanie reakcji. Także korzystne jest użycie chlorowodoru i kwasu p-toluenosulfonowego. Tak więc, trzy stosowne warunki reakcji tu przyjęte obejmują:
1) użycie środka odwadniającego (jednocześnie dostarczającego chlorowodoru), takiego jak TMSCl;
2) użycie odpowiedniego środka odwadniającego i odpowiedniego źródła kwasu, takiego jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) kwas kamforosulfonowy, chlorowodór lub kwas toluenosulfonowy, oraz
3) alternatywne warunki zapewniające odwadnianie, takie jak azeotropowe usuwanie powstającej wody oraz użycie katalizatora kwasowego i kwasu p-toluenosulfinowogo.
Związki o wzorze (II), w którym p oznacza 2, można także otrzymywać za pomocą poddania, w obecności mocnej zasady, związku o wzorze (Vl)-schemat I, R4CH2NC, reakcji ze związkiem o wzorze (VII)-schemat I, A8SO2L„ w których to wzorach R4 i Ar mają znaczenie podane w niniejszym opisie, a L1 oznacza grupę opuszczającą, taką jak chlorowiec, na przykład fluor. Do stosownych mocnych zasad należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, związki typu alkilolitu, takie jak butylolit, lub diizopropyloamidek litowy [Van Leusen, i in., Tetrahedron Letters, 23, 2367 - 2368 (1972)].
Związki o wzorze (II) na schemacie I można wytworzyć z zastosowaniem sposobów podanych przez van Louisom i in., supra. I tak, na przykład, związek o wzorze (II) można wytworzyć za pomocą odwodnienia związku o wzorze (Wj-schemat I, w którym to wzorze Ar, R i p mają znaczenie podane w niniejszym opisie.
Do stosownych środków odwadniających należą : tlenochlorek fosforu, chlorek oksalilu, chlorek tionylu, foęgon lub chlorek tosylu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloamina, lub zasad podobnych itd., takich jak pirydyna. Do odpowiednich rozpuszczalników należą : eter dimetylowy, tetrahydrofuran lub rozpuszczalniki chlorowcowane, korzystnie THF. Reakcja przebiega w sposób najbardziej wydajny wtedy, gdy jej temperaturę utrzymuje się na poziomie od -10°C do 0°C. W temperaturach niższych reakcja zachodzi niecałkowicie, a w temperaturach wyższych roztwór staje się ciemny i wydajność wytwarzanego związku spada.
Związki o wzorze (IV)-schemat I można wytworzyć za pomocą poddania związku o wzorze ^-schemat I, R4CHO, w którym R4 ma znaczenie podane w niniejszym opisie, reakcji ze związkiem o wzorze ArS(O)i formamidem, z ewentualnym usuwaniem wody, korzystnie w warunkach odwadniającym, w temperaturze otoczenia lub w temperaturze podwyższonej, na przykład w temperaturze od 30°C dor50oC, korzystnie przy ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną ewentualnie w obecności katalizatora kwasowego. Alternatywnie, zamiast
185 515 katalizatora kwasowego można użyć chlorku trimetylosililu. Przykładowymi katalizatorami kwasowymi są takie katalizatory, jak kwas kamforo-10-sulfonowy, kwas mrówkowy, kwas ptoluenosulfonowy, chlorowodór lub kwas siarkowy.
Związki o wzorze (VI)-schemat I można wytworzyć za pomocą poddania związku o wzorze (VIII)-schemat I, R4CH2NH2 reakcji z mrówczanem alkilu (na przykład mrówczanem etylu), w wyniku czego otrzymuje się amid będący związkiem pośrednim. Amid ten można przekształcić w pożądany izocyjanek za pomocą poddania go reakcji z (dobrze znanym) odczynnikiem odwadniającym, takim jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) chlorek oksalilu, tlenochlorek fosforu lub chlorek tosylu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Alternatywnie, związek o wzorze (VIII)-schemat (I) można przekształcić w związek o wzorze (VI)-schemat I za pomocą poddania go reakcji z chloroformem i wodorotlenkiem sodowym w środowisku uwodnionego dichlorometanu, w warunkach katalizy przeniesienia fazowego.
Związki o wzorze (III)-schemat I można wytworzyć za pomocą poddania związku o wzorze RCHO reakcji z aminąpierwszorzędowąo wzorze R2NH2.
Związki aminowe o wzorze (VIII)-schemat I są znane, albo można je wytworzyć z odpowiednich alkoholi, oksymów lub amidów przy użyciu typowych metod przeprowadzania konwersji grup funkcyjnych.
Odpowiednie grupy zabezpieczające przydatne do zabezpieczania grup hydroksylowych i azotów imidazolu są dobrze znane w tej dziedzinie techniki i opisane w licznych odnośnikach, na przykład w: T.W. Greene, „Protecting Groups in Organie Chemistry”, WileyInterscience, New York, 1981. Do stosownych w tym przypadku przykładowych grup zabezpieczających grupy hydroksylowe należą takie grupy, jak etery sililowe, takie jak grupa tertbutylodimetylowa lub tert-butylodifenylowa, oraz etery alkilowe, takie jak grupa metylowa połączona poprzez łańcuch alkilowy o zmiennych wiązaniach, (CR^R^),,. Do odpowiednich przykładowych grup zabezpieczających azot imidazolu należy grupa tetrahydropiranylowa.
Farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne związków o wzorze (I) można otrzymać w znany sposób, na przykład za pomocą poddania ich reakcji z użytym w odpowiedniej ilości kwasem, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika.
Związków o wzorze (I), albo ich farmaceutycznie dozwolonych soli, można używać do wytwarzania leków przeznaczonych do zapobiegania lub leczenia u ludzi lub innych ssaków jakiejkolwiek choroby, zaostrzanej lub powodowanej przez nadmierną lub niekontrolowaną produkcję cytokin przez komórki tego ssaka, takie jak, ale bez ograniczania się tylko do nich, monocyty i/lub makrofagi.
Związki o wzorze (I) są zdolne do hamowania czynności cytokin o działaniu prozapalnym, takich jak IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF i dlatego są użyteczne w lecznictwie. IL-1, IL-6, IL8 i TNF oddzialywują na wiele różnych komórek i tkanek i dlatego cytokiny te, jak również inne cytokiny wywodzące się z leukocytów, są ważnymi i decydującymi mediatorami stanów zapalnych w wielu rozmaitych chorobach i stanach chorobowych. Zahamowanie czynności tych proazapalnie działających cytokin wywiera dobroczynne skutki, jeśli chodzi o zwalczanie, ograniczanie i łagodzenie wielu tych stanów chorobowych.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia choroby, w której mediatorem jest cytokina, który to sposób polega na podawaniu skutecznej (pod względem zakłócania tworzenia i działania cytokiny) ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli.
Związki o wzorze (I) są zdolne do hamowania czynności indukcyjnych białek prozapalnych, takich jak białko C0X-2, określane także wieloma innymi nazwami, jak, na przykład, endonadtlenkowa syntaza prostaglandynowa 2 (PGHS-2), stąd też związki te są przydatne w lecznictwie. Te prozapalne lipidowe mediatory, czynne na szlaku cyklooksegenazy (CO), wytwarzane są z udziałem indukcyjnego enzymu COX-2. Regulacja syntezy i czynności COX-2, odpowiedzialnego za tworzenie tych produktów wywodzących się z kwasu arachidonowego, takich jak prostaglandyny, dotyczy więc wielu różnych komórek i tkanek, gdyż są to ważne i decydujące mediatory prozapalne bardzo wielu różnych chorób i stanów chorobo185 515 wych. Związki o wzorze (I) nie wpływają no ekspresję COX-1. To selektywne hamowanie COX-2 może łagodzić lub pnmniejszoć powodującą wrzód skłonność stowarzyszoną z hamowaniem czynności COX-1, o przez to hamującą działo/ie prnstogolondyn, cn jest istotne z punktu widzenio ochronnych oddziaływań w stosunku dn komórek. Takie hamowanie czynności tych mediatorów prnzopalnych jest OnUrocry//z pod względem zwalczo/io, ograniczonio i łogodzenio przebiegu licznych sta/ów chorobowych tego rnOryip. Uważa się, że najbardziej' znaczące mediatory stanów zapalnych, o zwłaszcza prnstoglondyny, groją rolę w występowaniu bólu, o mianowicie przez uwrażliwianie receptorów bólowych, lub w obrzękach. Dlatego też, ten aspekt postępowania w przypadku bólu obejmuje lecze/ie bólu /erwown-mięśniowego, bólu głowy, bólu związanego z rokiem i bólu no tle ortretyemym. Związki o wzorze (I), lub ich ayrmoeeutycz/ie dozwolone sole, są użyteczne w zapobieganiu lub lecze/iu, tok w nd/iesie/iu do człowieka jok i do i/nych ssaków, dzięki hamowaniu syntezy enzymu COX-2.
Tok więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie dn homowo/ia syntezy COX-2, polegającego no podawaniu skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dozwoln/ej soli. Związki według wynalazku znajdują zastosowanie dn zapobiegawczego lecze/io ludzi, lub i/nych ssaków, polegającego /o hamowaniu syntezy enzymu COX-2.
Nowy członek rodziny kinoz MAP, nazywany, alternatywnie, CSBP, p38 lub RK, został zidentyfikowany niedawno, niezależnie w szeregu laboratoriów. Aktywację tej /owej kinazy białkowej, poprzez podwójną aosanrylaeję, zoUscrwowynn w rozmaitych układach komórkowych po stymulacji przez szerokie spektrum bodźców, takich jok stres fizykochemiczny i dziołanie lipnpolisachorydem albo cytokinami pro^alnymi, takimi jok interleukina 1 i czy/nik martwicy nowotworu. Stwierdzono, że inhibitory biosyntezy cytokin według /i/iejszego wynalazku, a mianowicie związki n wzorze (I) są silnymi i selektywnymi inhibitorami aktywności kinazy CSBP/p38/RK. Inhibitory te pomagają w ustalaniu udziału szlaków sygnałowych w odpowiedziach zapalnych. W szczególności, i to po raz pierwszy, określoną drogę tronsdukcji syg/ału możno przypisać czy/nemu udziałowi lipopolisachorydu w produkcji cytokin w mokrofogach.
Następnie, i/hibitory cytokin poddano testowaniu w całym szeregu modeli zwierzęcych pod względem aktywności przeciwzapalnej. Układy modelowe dobierano tak, oby były one względ/ie nieczułe /a działo/ie inhibitorów cyklnoksyge/ozy, o to w celu wykozo/io unikalnej aktywności środków działających supresyjnie /a cytoki/y. W całym szeregu tych przeprowadzonych in vivo bodań i/hibitory te przejawiły znaczącą skuteczność. Do nojwożniejszych efektów noleży skuteczność inhibitorów wykazo/o w modelu zopolenio stawów wywołanego kolagenem oraz zahamowanie produkcji TNF w modelu szoku e/dotoksy/owego. W tym ostatnim badaniu, ob/iżenie poziomu TNF w osoczu korelowało z przeży wolnością . i zoUezcieczznizm przed śmiertelnością powodowaną szokiem endotoksynowym. Tokże wielkie znaczenie ma skuteczność omawio/ych związków, jeśli chodzi o hamowanie resorpeji kości w szczurzym modelu hodowli narządu w postaci płodowej kości długiej. [Potrz: Griswold i i/., Arthritis Rheum., 31, 1406 -1412 (1988); Bodger i i/., Circ. Shock, 27, 51 - 61 (1989);
Votta i in., in vitro. Bone, 15, 533 - 538 (1994); Lee i in., B A/n. N. Y. Acad. Sci., 696, 149 - 170 (1993)].
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do lecze/io choroby, w której' mediatorem jest kinazo CSBP/RK/p38, u ssOka potrzebującego takiego leczenia, które polego no podawaniu wspom/ia/emu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I).
Dn nadających się do takiego lecze/ia chorób należą te choroby, które wymie/io/o w niniejszym opisie w odniesie/iu do IL-1, IL-6, IL-8 i TNF, o bardziej szczegółowo te choroby, w których mediatorem jest kinazo CSBP/RK/p38. Do chorób tych /oleżą, ale bez ograniczonia się tylko do nich, takie choroby, jak zopole/ie stawów reumatoidalne, zesztywniające zopolenie stawów kręgosłupa, zopole/ie kości i stawów, zapale/ia stowów dnawe i i//e stany artrztycrne, posocz/iea, szok septycz/y, szok e/dotnksynowy, posocznico grymouiemna, zespół wstrząsu toksycznego, astma, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, udar, uszkodzę34
185 515 nie reperfuzji, uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak uraz układu nerwowego i niedokrwienie, włącznie z otwartymi i zamkniętymi urazami głowy, łuszczyca, nawrót zwężenia taki, jaki zdarza się po plastyce naczyń wieńcowych, powikłania mózgowe w malarii wywołane przez Plazmodium falciparum, krzemica, sarkoidoza płucna, choroby związane z resorpcją kości, zrzeszotnienie, reakcja przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenie przeszczepu allogenicznego, choroba Crohn'a, zapalenie okrężnicy wrzodziejące lub jakakolwiek inna choroba jelit połączona ze stanem zapalnym (IBD) lub zaognienie.
Do uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego tu zdefiniownych należą zarówno otwarte, jak przenikające urazy głowy takie, jak urazy powstałe w wyniku zabiegu operacyjnego lub zamknięte uszkodzenie urazowe głowy takie, jak powstałe wskutek uszkodzenia obszaru głowy. Definicja ta obejmuje swym zakresem także udar na tle niedokrwienia, zwłaszcza w obrębie mózgu.
Udar na tle niedokrwienia można zdefiniować jako ogniskowe zaburzenie neurologiczne, będące skutkiem niedostatecznego dostarczania krwi do konkretnego obszaru mózgu, zazwyczaj w konsekwencji powstania czopa zatorowego, skrzepliny lub miejscowego zamknięcia naczynia krwionośnego na tle miażdżycowym. Okazała się przy tym rola cytokin uczestniczących w odpowiedzi zapalnej i wynalazek niniejszy dostarcza sposobu potencjalnego wyleczenia tych uszkodzeń. Obecnie dostępnych jest niewiele sposobów leczenia takich ostrych urazów, o jakich wspomniano powyżej.
TNF-α jest cytokmą o działaniu prozapalnym, włączając w to indukowanie ekspresji cząsteczki odpowiedzialnej za przyleganie leukocytów do śródbłonka. Leukocyty naciekają do miejsc uszkodzenia mózgu na tle niedokrwienia, toteż związki, które hamują działanie TNF lub obniżają jego poziom, będą użyteczne pod względem leczenia uszkodzeń mózgu na tle niedokrwienia. Patrz : publikcja Liu i in., Stoke, tom 25, nr 7. str. 1481 - 1488 (1994), której ujawnienia są włączone do niniejszego opisu jako odnośnik.
Modele zamkniętych urazów głowy i ich leczenia przy użyciu mieszanych leków 5-LO/CO omówfli Shohami i in., J. of Vaise & Clinical Physiology and Pharmacology, tom 3, nr 2, str. 99 -107 (1992), i ujawniema zawarte w tej publikacji są włączone do niniejorogo opi:su jako 9dnośmlr. Stwierdzono, że toczenie ze zmniejszeniem tworzenia obrzęku polepsza wyniki czynnościowe u zwierzą: poddawanych badamiu.
W szczególnośc i, związki o wzome (I) lub ich farmaceutycznie dozwolone sole są przydatne w szpzb6eganiu i 1αczαniu jaktogokolwiek stanu chorobowego u ludoi, lub innych ssakźw, ZaotZrzonego lub spowodowanego nadmierną lub niąkwoWotowαną produkcją IL-1, IL-8 lub TNF przez komórki tego ssaka, tekie iak, atobez o66zaniczonia oię tylko do nich, monocyty i/lub makrofagi.
Tak więc, związki o wzorze (I) znajdujią zastosowanie do hamowania wytwarzania IL-1 u Maka p ott-zebującego tadego postępowania, polegającego na podawamiu wspomnianemu tkuteezoąj Hości związku o wzorze (I) lub jego fzzmacoutZ,czmą dozwz1onej soh.
Ittnieią wiele stanów chorobowych, co do któ)zcb uważa się, że nadmierna lub nie k0nttΌlowαoα produkcja IT^-1 baottzzz i/lub szywołują daną chorobę. Do chorób takiah należy ząatenie atawów reumatoidalne, zapalenia stawów i kości, udar, endotoksemia i/lub zespół wA^yu toktnszoego, ostre i przewlekłe zzpα1oe stany chorobowe, takie jak reakcja zół palna wywiana endotoktywą lub choroba jelit połączona ze ttawem zapalnym, gruźlica, miαżdżnSα tętnic, pwzrokezania mięśni, ttwzedoiąitią rozsiane, shzziantwo, ααsor·psjf kości, zztzopżtic łuMczycowa zespół Reitera, zapa^ma zeumstoidasnz, dna, (pogazowe
Mąmtonto stawów, zzpa1enie ótawów różyczkowe i osna zapziema błony maziowej. Osta)nia do^dy wpążą takte óZrzwoość IL-1 z suZrzzcą, Zomórozmi srzutα/owynli o i chorobą A1zbαimara.
Z-wiązki wmdług wynalazku znajdują zastosowanie do hamowania wytwarzania TNF u μΖ/Ζ pOSI·Zabującego takiego postępowaoia, polegają^go ha ponawzoin wsponznizttemu Masowi tkuta eznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dozwn1onaj soli.
Uwża się, że nadmiemk lub nie Zootro1owzna prodse/cjα TNF zazngzżowana jest w pOśrαaOiSZαniU tak w przebiegu jak e w zaostrzmiu ppzabiagu szeregu chorób, włącznie z tpkimi shorobami, jak papalenie stawów reumatoidalne, zesztywniażące zapaleni e stawnów
185 515 kręgosłupa, zapalenie stawów i kości, zapalenie stawów dnawe i inne stany artretyczne, posocznica, szok septyczny, szok endotoksynowy, posocznica gramoujemna, zespół wstrząsu toksycznego, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, uraz, powikłania mózgowe w malarii wywołane przez Plazmodium falciparum, przewlekła choroba zapalna płuc, krzemica, sarkoidoza płucna, choroby związane z resorpcją kości, takie jak zrzeszotnienie, uszkodzenie reperfuzji, reakcja przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenie przeszczepu allogenicznego, gorączka i ból mięśniowy w wyniku zakażenia, jak w przypadku grypy, charłactwo wtórne po zakażeniu lub na tle nowotworowym, charłactwo wtórne w wyniku zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), AIDS, ArC (zespół związany z AIDS), tworzenie bliznowca, tworzenie tkanki bliznowatej, choroba Crohn'a, zapalenie okrężnicy wrzodziejące i zaognienie.
Związki o wzorze (I) są także użyteczne w leczeniu zakażeń wirusowych, z udziałem wirusów wrażliwych na aktywację przez TNF lub wywołujących wytwarzanie TNF in vivo. Wirusami branymi pod uwagę w odniesieniu do związków według wynalazku są te- wirusy, w przypadku których dochodzi do tworzenia TNF jako skutku zakażenia, albo te, które są wrażliwe na działanie hamujące, takie jak ograniczające replikację, bezpośrednio lub pośrednio, działanie wywierane przez hamujące czynność TNF związki o wzorze (I) . Do wirusów takich należą ale bez ograniczania się tylko do nich, HIV-1, HIV-2 i HIV-3, wirus cytomegalii (CMV), wirus grypy, adenowirus i grupa wirusów opryszczkowych, takich jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) wirus półpaśca i wirus opryszczki pospolitej. Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia ssaka dotkniętego zakażeniem wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), polegającego na podawaniu wspomnianemu ssakowi skutecznej ilości hamującego wytwarzanie TNF związku o wzorze (i) lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli.
Związki o wzorze (I) można także stosować w połączeniu z weterynaryjnym, innym niż w przypadku ludzi, leczeniem zwierząt ssących potrzebujących zahamowania wytwarzania TNF. Do nadających się do takiego leczenia chorób zwierzęcych, w przypadku których mediatorem jest TNF, czy to w aspekcie profilaktycznym czy terapeutycznym, należą, takie stany chorobowe, jakie wspomniano powyżej, ale zwłaszcza zakażenia wirusowe. Przykładowymi zakażeniami wirusami są w tym przypadku takie zakażenia wirusowe, jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) zakażenia wirusami wolno działającymi, takie jak zakażenie wirusem zakaźnej niedokrwistości koni, kozim wirusem zapalenia stawów, wirusem wisny owiec lub wirusem maedi, albo zakażenia retrowirusami, takie jak zakażenie wirusem kociego niedoboru odporności (FIV), wirusem bydlęcego niedoboru odporności lub wirusem króliczego niedoboru odporności, albo zakażenia innymi retrowirusami.
Związki o wzorze (I) można także stosować miejscowo w leczeniu lub zapobieganiu lokalnym stanom chorobowym, w których pośredniczy, lub które zaostrza nadmierna produkcja cytokin, takich jak, odpowiednio, IL-1 lub TNF, a mianowicie takim przypadkom, jak stany zapalny stawów, wyprysk, łuszczyca i inne stany zapalne skóry, takie jak oparzenie słoneczne; zapalne stany oka, włącznie z zapaleniem spojówek; zaognienie, ból i inne stany związane z zapaleniem.
Wykazano, że związki o wzorze (I) hamują wytwarzanie IL-8 (interleukiny 8, NAP). Tak więc, znajdują zastosowanie do hamowania wytwarzania IL-8 u ssaka potrzebującego takiego postępowania, polegającego na podawaniu wspomnianemu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli.
Istnieją liczne stany chorobowe, co do których uważa się, że nadmierna lub niekontrolowana produkcja IL-8 zaostrza i/lub wywołuje daną chorobę. Choroby tego rodzaju charakteryzują się intensywnym naciekaniem neutrofilów. Są to takie choroby, jak łuszczyca, choroba jelit połączona ze stanem zapalnym, uszkodzenie reperfuzji sercowej i nerkowej, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, zakrzepica i zapalenie kłębuszków nerkowych. Wszystkie te choroby są związane ze zwiększoną produkcją IL-8, która jest odpowiedzialna za chemotaksję neutrofilów w kierunku miejsca ze stanem zapalnym. W przeciwieństwie do innych cytokin zaangażowanych w stanach zapalnych (IL-1, TNF i IL-6), IL-8 odznacza się unikalną właściwością pobudzania chemotaksji i aktywacji neutrofilów. Dlatego też, zahamowanie wytwarzania iL-8 prowadzić będzie do ograniczenia w bezpośredni sposób naciekania neutrofilów.
185 515
Związki o wzorze (I) stosuje się w ilości dostatecznej do zahamowania produkcji cytokin, a zwłaszcza IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF, w takim stopniu, Pe wytwarzanie ich zostaje sprowadzone do normalnego poziomu, a w pewnych przypadkach do poziomu podnormalnego tak, aby zapobiec stanowi chorobowemu, albo aby go polepszyć. Nienormalnymi poziomami IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF są, na przykład w kontekście niniejszego wynalazku, następujące poziomy:
(i) poziom wolnej (nie związanej z komórką) IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF wuPszu lub równy 1 pg/ml;
(ii) jakakolwiek ilość IL-1, IL-6, IL-8 i TNF związana z komórką; lub (iii) obecność IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF mRNA w ilości przrwePskającej podstawowy poziom w komórkach lub tkankach w których wytwarzane są, odpowiednio, IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF.
Odkrycie, Pe zniakki o wzorze (I) są inhibitorami cytokin, a zwłaszcza IL-1, IL-6, IL-8 i TNF, oparte jest na rozpoznaniu wpływu związków o wzorze (T) na wytwarzanie IL-1, IL-6, IL-8 i TNF, zbadanym w testach in vivo, przedstawionych w niniejszym opisie.
Stosowany w niniejszym opisie termin „hamowanie wytwarzania IL-1 (IL-6, IL-8 lub TNF)” odnosi się do :
a) obniPenie nadmiernie wysokiego in vivo poziomu IL-1, IL-6, IL-8 i TNF u człowieka do poziomu normalnego lub podnormalnego, za pomocą zahamowania in vivo uwalniania cytokin przez wszystkie komórki, włączając w to (ale bez ograniczania się tylko do nich) monocutu lub makrofagi;
b) supresja, na poziomie genomu, nadmiernie wysokiego in vivo poziomu cyt-okin (IL-1, IL-6, iL-8 lub TNF) u człowieka do poziomu normalnego lub podnormalnego;
c) supresja, przez zahamowanie bezpośrednio syntezy cytokin (IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF) jako zdarzenie aotranslacujne; albo
d) supresja, na poziomie translacji, nadmiernie wysokich in vivo poziomów cutokinu (IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF) u człowieka, do poziomu normalnego lub aodnormalnrgo.
Stosowany w ninirjseum opisie termin „choroba lub stan chorobowy, w którym mediatorem jest TNF” odnosi się tak do poszczególnego jak i do wszystkich stanów chorobowych, w których TNF odgrywa rolę, czy to w aspekcie samego wytwarzania się TNF, czy w sensie powodowania przez TNF uwalniania innej monokiny takiej, jak (ale bez ograniczania się tylko, do nich) IL-1, IL-6 i IL-8. Stan chorobowy, w którym, na przykład, główną rolę gra interleukina 1, której wUtnaΓzanir lub działanie jest potęgowane przez TNF, albo której wydzielanie zachodzi, w odpowiedzi na obecność/działanie TNF, uwaPane będzie za stan chorobowy, w którym mediatorem jest TNF.
Stosowany w niniejszym opisie termin „cytokina” odnosi się do kaPdego wydzielanego aoliaeptudu, który wpływa na czynność komórek i stanowi cząsteczkę modulującą międzykomórkowe interakcje w odpowiedziach immunologicznych, zapalnych lub krwiotwórczych. Do cytokin nalePą, ale bez ograniczania się tylko do nich, monokiny i limfokiny, niezalePnie od rodzaju produkujących je komórek. I tak, na przykład, nazwę monokina nadaje się, na ogół, substancji wytwarzanej i wydzielanej przez komórkę jednojądrową, taką jak makrofag i/lub monocyt. JednakPe, monokiny wytwarza takPe wiele innych komórek, takich jak naturalne komórki zabójcy, fibroblasty, komórki zasadochłonne, neutrofile, komórki śródbłonka, astrocyty mózgowe, komórki zrębowe szpiku kostnego, naskórkowe keratynocyty i limfocyty B. Limfokiny ogólnie określa się jako substancje wutnarzαnr przez limfocyty. Przykładowymi cytokinami są (ale bez ograniczania się tylko do nich) interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6), interleukina 8 (IL-8), czynnik martwicy nowotworu a (TNF-a) i czynnik martwicy nowotworu β (TNF-(fł).
Stosowany w niniejszym opisie termin „ilość zakłócająca wytwarzanie cytokiny” lub „ilość tłumiąca poziom cytokiny” oznacza tę ilość zniakku o wzorze (I), która powodować będzie obniPenie in vivo poziomu cytokiny do poziomu normalnego lub podnormalnego, przy podawaniu choremu w celu zapobiePenia lub leczenia stanu chorobowego, zaostrzanego lub powodowanego przez nadmierną, lub nie kontrolowaną produkcję cytokiny.
185 515
Stzszwacn w afaiejszym zpisie termio „cntzaica” zawarty w zwrocie „hamzwanίe c'tzkicn w przezcaezeciu dz leczeoia człzwίeaa zakażzcegz HIV” zdozsi się dz entzkion, cz dz której uważa się, że zdgryw- rzlę:
(a) w foiejzwaaiu i/lub utrzymnwacfu aktywacji 1imOzcntów T i/lub ekspresji i/lub replikacji geou HTV, w której pzśredciczy aktywzwaan 1imfzeyt T, zraz (b) w jakimkzlwiek przblemie związaonm z chzrzbą, w której mediatzrem jest cytzkioa, takąjak charłactwz lub zwnrzdoieaie mięśm.
Pzoieważ TNF-β (zcacy t-kże jakz 1ίmfztzksyn-) wnkazuje ścisłą strukturalną, hzmzlzgfę z TNF-α ^-^ι także jakz kaehektyna), - także dl-tegz, że zba zoe mdukują pzdzboe zdyzwiedzi bfz1zgiezne i wiążą się z takimi samymi reeeptzrami kzmórkzwn'mf, tak TNF-a jak i TNF-β ulegają zah-mzw-^iu przez związki według mmejszegz wnna1azku, - zatem zkreś1ane są w niniejszym termmem wspóloie j-kz „TNF”, jeśli tegz skądrnąd speeja1nfe me zaznaczznz.
W celu użnci- związku z wzzrze (I) lub jegz Oarm-eeutncznie dzzwzlzoej szli dz leczema, nzrmf1nie fzrmułuje się gz w kompozyeję farmaceutyczną zgzdme z typzwą praktyką Oarmaceutyczną. Tzteż, wno-lazek cinfejszy dztyczy także kzmpzzncji Oarmfceutycznej zawierającej utyty w skutecznej, nietzasycznej ilzści, związek z wzzrze (I) i farmaceutyczme dzzwz1zny nzśnia lub rzzcieńczaloik.
Związki z wzzrze (I), ich farmaceutycznie dzzwzlzoe szle zraz kompzzncje farm-ceutyczoe zawierające te związki mzżo- pzd-wać jakąkzlwiek drzgą zwnkle stzsowaną dz pzd-wama leków, oa przykład dzustme, mίejseowz, poząje1ftzwe lub przez wziewanfe. Związki z wzzrze (I) ^ζ^ stzszw-ć w fzrmie tnyzwnch pzstaci d-wkzwama, spzrządzznneh za pzmzcą yzłączem- związku z wzzrze (I) z typzwnmi nzśmka.mi farm-eeutycznymi, zgzdme ze st-odardzwnmi syzszbami pzstępzw-nia. Związki z wzzrze (I) mzżo- także pzdaw-ć (ze stzszwamem typzwego spzszbu dawkzwam-) łącznie ze znannm, drugim związkiem z aktywnzśei terapeutyeznej. Dz wspzmmannch syzsizbów Ozrmułzwani- o-leży mieszarne, granu1zwacie i pr-szw-me, albz rzzpuszcz-me składaków tak, jak tz jest stzszwne dl- żądfnegz spzszbu wntwarzam-. Należn zazn-czyć, że pzstać i właściwzści farm-ceutyczme dzzwzlzoegz ozśmk- lub rzzeieńeza1nia- pzdnktzwane są ilzścią skł-dnia- aktywnegz, z którnm m- się zo pzłąeznć, oastępofe drzgą pzdawaoia, a także 0'™, dzbrze znannmf zmfennymi eznnnίkamLί. Nzśnik (nzśniki) muszą bnć „dzpuszcz-loe” w tym seosie, że są zgzdoe z ί^Ίί skł-dnfa-mi preparatu f oie szkzdzą przejmującemu teo preparat.
Nośnik Oarm-eeutycznn stzszwann w t'm prtypadku mzże bnć, oa przn-kł-d, -lbz staty, albz ρΐ'^'. Przykł-dzwnmf statymi nzśnikami są: laktzza, k-zlm, sacharzz-, talk, że1atyn-, agar, pektyoą, gum- arabska, stearyman magnezzw', kwas stearynzw' itp. Prznkł-dzwnmf nzśnia-mi ρ^Ί są : s'rzp cukrzw', zlej ar-chfdow', zlfwa, wzda itp. Pzdzbme, nzśnίk lub rozcieńcz-loik mzże zawierać substaocję opóźnίającą, dzbrze znaną w tej dziedzime technίaί, taką jak mznzstearynίan glicer'lu lub distearyman glicer'lu, sam lub w mίesz-ninie z wzsaίem.
W'kzrz'stać tu mzżn- szereg bardzz różo'ch postaci farm-ceutycznych. I tak, io- prz'kład, w prznp-dku użnci- nzśnia- stałegz, preparat mzże mieć pzstać tabletek, mzże też b'ć umieszezznn w k-psułk-ch że1-tynzwneh tward'ch jakz przszek lub peletki, albz mzże mieć pzstać kzłacznk- lub, p-stylki dz ss-ofa. I^ść nzśnika stałegz mzże wahać się w szerzkim zakresie, ale kzrtystme będzie wnozsić zd zkzłz 25 mg dz zkzłz 1 g. W prznp-dku użncfa nośnίaa płnnnegz, preparat będzie miał pzstać s'rzpu, emulsji, kapsułki że1-tynzwej miękkiej, jałzwej ciecz' dającej się wstrznaiwać, a więc pzst-ć ampułki, -lbz pzstać zawiesm' w ciecz' niewzdcej'.
Związki z wzzrze (I) mzżn- stzszw-ć miejsezwz, tz zn-czn meukł-dzwz. Spzsób teo obejmuje nanzszeme związku z wzzrze (I) zewnętrznie, o- naskórek, lub dz przedsiznka jam' ustoej, zraz z-kr-pia^e zmawianegz związku dz ucha, zk- i ozs-, cz zznacz-, że związek teo me przedzstaje się ,w znaczniejszym stzpniu dz prądu krwi. W przeciwieństwie dz tegz, pzdawaoie układzwe dztyczy pzdawanί- drzgą dzustną, dzżylntą dzztrzewozwą ί dzmfęśnίzwą.
Dz preparatów n-dająeych się dz pzdawaoia mfejsczwegz o-leżą ρΙ'μ- i półstałe preparaty, zdpzwίednίe jeśli chzdzi z przenikanίe pzprzez skórę dz miejsc- ze st-oem zap-1nym,
185 515 takie jak mazidła, płyny kosmetyczne, kremy, maści lub pasty, a także krople nadające się do podawania do oka, do ucha lub do nosa. Składnik aktywny może stanowić, w przypadku stosowania miejscowego, od 0,001% do 10% wag/wag, na przykład od 1% do 2% wag preparatu. I chociaż może on stanowić nawet 10% wag/wag preparatu, to jednak, korzystnie, stanowi on mniej niż 5% wag/wag, a korzystniej od 0,1 do 1% wag/wag preparatu.
Do płynów kosmetycznych według niniejszego wynalazku należą płyny nadające się do stosowania na skórę lub do oka. Płyn kosmetyczny do oczu może zawierać jałowy wodny rozywór, ewentualnie zawierający środek bakteriobójczy. Może on być wytwarzany sposobami podobnymi do sposobów stosowanych przy sporządzaniu kropli do oczu. Płyny kosmetyczne lub mazidła do nanoszenia na skórę mogą także zawierać środek przeznaczony do przyspieszania wysychania skóry i do jej chłodzenia, taki jak alkohol lub aceton, i/lub środek nawilżający, taki jak gliceryna lub olej, taki jak olej rącznikowy lub olej arachidowy.
Kremy, maści lub pasty według niniejszego wynalazku są to preparaty półstałe, zawierające omawiany składnik aktywny i przeznaczone do stosowania zewnętrznego. Można je wytworzyć za pomocą zmieszania składnika aktywnego, w postaci subtelnie rozdrobnionej lub w postaci proszku, samego albo w roztworze lub w zawiesinie w płynie wodnym lub niewodnym, przy pomocy odpowiedniego urządzenia, z tłustą lub nietlustą podstawą. Podstawę mogą stanowić : węglowodory, takie jak parafina twarda, płynna i wazelina, gliceryna, wosk pszczeli, mydło metaliczne; klej roślinny; olej pochodzenia naturalnego, taki jak olejek migdałowy, olej kukurydziany, olej arachidowy, olej rącznikowy lub oliwa; lanolina lub jej pochodne; albo kwasy tłuszczowe, takie jak kwas stearynowy lub kwas oleinowy, razem z alkoholem, takim jak glikol propylenowy lub Macrogol. Do preparatu można włączyć dowolny odpowiedni środek powierzchniowo czynny, taki jak środek powierzchniowo czynny anionowy, kationowy lub niejonowy, taki jak ester sorbitanu lub jego pochodna polioksyetylenowa. Można także włączyć środki zawieszające, takie jak gumy naturalne, pochodne celulozy lub substancje nieorganiczne, takie jak krzemionki i inne składniki, takie jak lanolina.
Krople według niniejszego wynalazku mogą stanowić jałowe wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny i można je wytworzyć za pomocą rozpuszczenia składnika aktywnego w odpowiednim wodnym roztworze środka bakteriobójczego i/lub grzybobójczego i/lub jakiegokolwiek innego odpowiedniego środka konserwującego, przy czym, korzystnie, zawierają one środek powierzchniowo czynny. Sporządzony w ten sposób roztwór można następnie sklarować za pomocą przesączenia, a po tym przenieść do odpowiey.yiego pojemnika, i po jego szczelnym zamknięciu wyjałowić za pomocą autoklawowania, lub utrzymywania w temperaturze 98 - 100°C w ciągu 0,5 godziny. Alternatywnie, roztwór można wyjałowić za pomocą sączenia i przenieść do pojemnika z zastosowaniem metod zapewniających aseptyczność. Do przykładowych środków bakteriobójczych i grzybobójczych, nadających się do włączenia w skład kropli, należą : azotan fenylortęciowy lub octan fenylortęciowy (0,002%), chlorek benzalkonium (0,01%) i octan chlorheksydyny (0,01%). Do stosownych rozpuszczalników nadających się do sporządzenia olejowego roztworu należą : gliceryna, rozcieńczony alkohol i glikol propylenowy.
Związki o wzorze (I) można podawać drogą pozajelitowy to znaczy dożylnie, domięśniowo, podskórnie, donosowo, doodbytniczo, dopochwowo lub dootrzewnowo. Na ogół, wyróżnia się podskórny i domięśniowy sposób podawania pozajelitowego. Postacie dawkowania odpowiednie dla takich dróg podawania można wytworzyć typowymi sposobami formułowania leków.
Związki o wzorze (I) można także podawać poprzez wziewanie, to znaczy w formie inhalacji donosowej lub doustnej. Postacie dawkowania odpowiednie dla takich dróg podawania, takie jak preparaty aerozolowe lub inhalatory dozujące można wytworzyć z wykorzystaniem metod typowych.
Dla wszystkich ujawnionych w niniejszym opisie sposobów stosowania związków o wzorze (I), dzienny reżym dawko Warnia w przypadku postaci: doustoych p^^'^vi<^iuje podawanie od około 0,01 do około 80 mg/kg całkowitej masy ciała, korzystnie od około 0,1 do 30 mg/kg, a korzystniej od około 0,2 mg do 15 mg. Dzienny reżym dawkowania drogą pozajelitową przewiduje podawanie od około 0,01 do około 80 mg/kg całkowitej masy ciała, ko185 515 rzystnie od około 0,1 do około 30 mg/kg, a korzystniej od około 0,2 do 1,5 mg/kg. W przypadku stosowania miejscowego, dzienny reżym dawkowania przewiduje nanoszenie od 0,1 mg do 150 mg, od jednego do czterech razy dziennie, korzystnie dwa lub trzy razy na dzień. Dzienny reżym dawkowania w przypadku dostarczania leku przez wziowanio przewiduje podawanie od około 0,01 mg/kg do około 1 mg/kg/dzień. Fachowiec w tej dziedzinie wiedzy będzie się orientować, że optymalna ilość leku i odstępy czasowe między dawkami dla poszczególnych sposobów dawkowania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, są określone samym charakterem i stanem leczonej choroby, postacią leku, drogą podawania i miejscem stosowania, a także zależeć będą od stanu konkretnego pacjenta poddawanego kuracji, a również, że optima te można określić z wykorzystaniem metod typowych. Fachowiec w tej dziedzinie wiedzy będzie zdawał sobie sprawę z tego, że optymalny przebieg leczenia, to znaczy dzienna liczba dawek związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli dostarczanych choremu przez określoną ilość dni, może zostać ustalona przez fachowców w tej dziedzinie wiedzy przez wykorzystanie wyników przeprowadzonych w zwykły sposób testów dotyczących ustalenia metody leczenia.
Nowe związki o wzorze (I) można stosować także w weterynaryjnym leczeniu innych niż ludzie ssaków, potrzebujących zahamowania czynności lub wytwarzania cytokin. W szczególności, do chorób zwierzęcych, w których rolę mediatora grają cytokiny, nadających się do leczenia, czy to w aspekcie zapobiegawczym, czy terapeutycznym, należą wyżej wymienione stany chorobowe, ale zwłaszcza chodzi tu o zakażenia wirusowe. Przykładowymi zakażeniami wirusami są w tym przypadku takie zakażenia wirusowe jak, ale bez ograniczania się tylko do nich, zakażenia wirusami wolno działającymi, na przykład wirusem zakaźnej niedokrwistości koni, kozim wirusem zapalenia stawów, wirusem wisny owiec lub wirusem maedi, albo zakażenia retrowirusami, takimi jak, ale bez ograniczania się tylko do nich, wirus kociego niedoboru odporności (FIV), wirus bydlęcego niedoboru odporności lub wirus króliczego niedoboru odporności, albo zakażenia innymi retrowirusami.
Wynalazek zostanie opisany w dalszym ciągu w odniesieniu do następujących przykładów biologicznych, które podano jedynie dla objaśnienia i których nie należy interpretować jako ograniczających zakres niniejszego wynalazku w jakikolwiek sposób.
Przykłady biologiczne
Hamujące w stosunku do cytokin działanie wywierane przez związki według niniejszego wynalazku określono za pomocą następujących testów przeprowadzonych in vivo. Interkukina 1 (IL-1).
Monocyty ludzkiej krwi obwodowej wyodrębnia się i oczyszcza, albo ze świeżych preparatów krwi otrzymanych od dawców-ochotników, albo z „kożuszków” z banku krwi, zgodnie ze sposobem postępowania podanym przez Colottę i in. [J. Immunol., 132, 936 (1984)]. Monocyty te (1 x 106) umieszcza się na 24-dołkowych płytkach w stężeniu wynoszącym od 1 do 2 milionów/ml/dołek. Komórki pozostawia się w celu przylgnięcia na okres 2 godzin i po upływie tego czasu komórki, które nie przylgnęły usuwa się za pomocą wymycia dokonanego w łagodny sposób. Następnie, do komórek dodaje się testowane związki i po upływie godziny dodaje się lipopolisacharyd w stężeniu 50 ng/ml, po czym hodowle inkubuje się w temperaturze 37°C jeszcze w ciągu 24 godzin. Po zakończeniu tego okresu, supematanty hodowli usuwa się i klaruje przez oddzielenie komórek i całego debris. Następnie, supematanty hodowli poddaje się bezzwłocznie badaniu pod względem aktywności biologicznej IL-1, albo z zastosowaniem metody podanej przez Simona i in. [J. Immunol. Methods, 84, 85 (1985)], {opartej na zdolności IL-1 do pobudzania linii komórek produkujących ϊ^οΗοιιΗ^ 2 (EL-4) do wydzielania IL-2, w zgodnym współdziałaniu z jonoforem A23187}, albo z zastosowaniem metody podanej przez Lee i in. [J. Immunol. Therapy, 6(1), 1-12 (1990) ] (test ELISA).
Czynnik martwicy nowotworu (TNF).
Monocyty ludzkiej krwi obwodowej wyodrębnia się i oczyszcza albo z „kożuszków” z banku krwi, albo z pozostałości po trombocytoferezie, zgodnie ze sposobem postępowania podanym przez R. Colottę i in. [J. Immunol., 132(2), 936 (1984)]. Monocyty umieszcza się, przy gęstości wynoszące] 1 x 106 komórek/ml podłoża/dołek, na 24-dołkowych płytkach typu „multi-dish”. Komórki pozostawia się, w celu przylgnięcia, na godzinę i po upływie tego cza40
185 515 su odsysa się Supematant, po czym dodaje się po 1 ml świeżego podłoża (RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA) zawierającego 1%> płodowej surowicy cielęcej z dodatkiem penicyliny i streptomycyny (10 jednostelkml). Komórki inkubuje się w ciągu 45 minut, w obecności i w nieobecności testowanego związku wprowadzonego w dawkach mieszczących się w zakresie od 1 nM - 10 mM (związki są rozpuszczone w mieszaninie sulfotlenku dimetylowego i etanolu tak, że końcowe stężenie rozpuszczalników w podłożu hodowlanym wynosi 0,5 % dla sulfotlenku dimetylowego i 0,5% dla etanolu). Następnie dodaje się polisacharyd pochodzenia bakteryjnego [£. coli 055-.B5 (LPS) z Sigma ChemiGa^ Co.] (100 ng/ml w 10 ml roztworu chlorku sodowego buforowanego fosforanem) i hodowle inkubuje się w ciągu 16-18 godzin, w temperaturze 37°C, w inkubatorze (w atmosferze 5% CO2). Po zakończeniu okresu inkubacji, supematanty hodowli usuwa się znad komórek i wiruje przy 3000 x g w celu usunięcia debris. Następnie Supematant poddaje się badaniu pod względem aktywności TNF z zastosowaniem albo testu radioimmunologicznego, albo testu ELISA, jak to opisano w WO 92/10190 lub w publikacji Beckera i in. [J. Immunol.,147,4307 (1991)].
Aktywność hamująca IL-1 i TNF nie wydaje się korelować z właściwością związków o wzorze (I) polegającą na pośredniczeniu w hamowaniu metabolizmu kwasu arachidonowego.
Następnie, zdolność hamowania wytwarzania prostaglanndyn i/lub syntezy leukotrienów, przejawiana przez nietteroidowe leki przeciwzapalne o silnym działaniu polegającym na hamowaniu cyklooksygenazy i/lub lipoksygenazy, wcale nie oznacza, że związek będzie obowiązkowo hamował także wytwarzanie TNF lub IL-1, przy stosowaniu w dawkach nietoksycznych.
Interleukina 8 (IL-8).
Pierwotne ludzkie komórki śródbłonka pępowiny (HUVEC) (Celi Systems, Kirland, Wa) utrzymuje się w podłożu hodowlanym wzbogaconym 15% płodową surowicą bydlęcą i 1% CS-HBGF złożonym z aFGF i heparyny. Następnie komórki rozcieńcza się 20-krotnie, po czym umieszcza (po 250 μΐ) na pokrytych żelatyną 96-dołkowych płytkach. Przed użyciem podłoże hodowlane zastępuje się świeżym podłożem (200 μΐ). Następnie, do każdego dołka wprowadza się bufor i testowany związek (25 μΐ, wstęneuiu yy noszącym od. Ido W μΜ), po cztery dołki dla każdego wykonania, i płytki inkubuje się w ciągu 6 godzin w nawilżanym inkubatorze, w temperaturze 37°C, w atmosferze 5% CO2. Po zakończeniu okresu inkubacji, Supematant usuwa się i poddaje badaniu pod względem stężenia IL-8, przy użyciu zestawu „lL-8 ELISA kit”, otrzymanego z firmy R & D Systems (Minneapolis, MN). Wszystkie przedstawione dane są to wartości średnie (ng/ml) dla wielokrotnych próbek, oparte na krzywej standardowej. Tam, gdzie było to stosowne, wartości IC50 otrzymuje się metodą analizy regresji nieliniowej.
Test białka swoiście wiążącego cytokiny.
Opracowano radiokompetytywny test wiązania w celu uzyskania zapewniającego wysoką ^^arzalność podstawowego instrumentu przesiewowych badań nad zależnością aktywności od budowy. Test ten daje wiele korzyści, przewy^zając typowe testy biologiczne w kcó iych używa s ię świeżo wyodrębnionyh mono cytów ludzkich, jyko źródta cytokin, i testu ELISA dl a dokonana kwontyfikacjt. OpytScm tejjo, że przedscawiann tu test wiązania jest o χ^ι^Ιι łatwiejszy w wykonaniu, to jeszcze w szerokim zakresie potwierdzono, że uzyskane wnim wyniki kore^ą w wysokim stopniu owynjknmj testu bjotugjceznno. Specyficzny 1 ^t^ratoy test wiązania inhibitora cy^kin opracowano przy użyciu rozpuszcoplnej cyto^towej frakcji z komórek THP.l i związku znakowanego izotopm radioaktywnym. W cyto^mu śarcntojuym USSN 08/123175 (Lee i in.), złożonym we wrześniu 19yW w zgłoszeniu p^oitowim PCT 94/10529 (Lee i in.) złożonym 16 jttneśma 1994, oraz w publikweji Lee i in. [Nature 300, n(72) 739 - 746 (grudzień 1994), których ujawmenia są w całości włączone do ώώ» opisujako odnośnik, opisano wspomnianą powyżęt mntouę przesiewowego badania leków U ś celu zidentyfikowania zwjązuów wzajemnio oddzjklyęuutscpch i wiątucych się z biafctein twiście wiążącym cytokiny' (w dultuej części niniej sze^ opisu slkOtowo nazyWanean mSBP). Jednakże, dla celów tynLietszęao jtyoalkzku białko wiążące może występowan, w posBei wy^ębiionej albo w roztworze, albo w po st-aci unieruchomionej , atoo też być fto-Oi^one metodami jnżyuierii aenetycznej, w ekspresją na pnwjenzchni rekombjt
185 515 nantowych komórek-gospodarzy, jak na przykład w fagowym układzie frnotyaowum lub jak w przypadku białek fuzyjnych. Alternatywnie, w protokole przesiewu moPna uwzględnić uPycie całych komórek lub frakcji cutosolowech zanirrajacuch CSBP. NirzalePnie od tego, w jakiej postaci występuje białko wiapącr, kontaktuje się z nim wiele róPnych związków w warunkach wystarczających do utworzenia kompleksu związek/białko wiąPące i w ten sposób wykrywa się związek zdolny do tworzenia tych kompleksów, wzmagania ich powstawania lub przeszkadzania w ich tworzeniu.
Wszystkie reprezentatywne związki o wzorze (I) wyszczególnione w przykładach 2 - 22, wykazują w tym teście wiązania dodatnią aktywność jako inhibitory. Test endonadtlenkowej syntazy prostaglandynowej 2 (PGHS-2).
W następującym teście opisano sposób określania działania hamującego wywieranego przez związki o wzorze (I) na ekspresję ludzkiego białka PGHS-2 w ludzkich monocytach stymulowanych LPS.
Ludzkie monocyty krwi obwodowej wyodrębniono z „koPuszków” za pomocą odwirowania z udziałem gradientów Ficvoll i Percoll. Komórki wysiano na 24-dołkowe płytki, przy gęstości wynoszącej 2 x 106 /dołek, i pozostawiono, w celu przylgnięcia, na godzinę, w RPMI wzbogaconym 1%o ludzką surowicą AB, 20 mM L-glutaminy, penicyliną i streptomycyną oraz 10 mM HEPES. Związki wprowadzano w rozmaitym stęPeniu i inkubowano, w temperaturze 37°C, w ciągu 10 minut. LPS dodano w ilości 50 ng/dołek (w celu zaindukowania ekspresji enzymu) i płytki inkubonane przez noc w temperaturze 37°C. Następnie usunięto Supernatant i komórki, przemyto jeden raz zimnym PBS. Następnie komórki lizowano w 100 μΐ zimnego buforu do lizy (50 mM Tris HCl pH 7,5, 150 mM NaCl, 1%o NP40, 0,5% deoksycholan sodowy, 0,1% SDS, 300 ng/ml DNazy, 0,1% TRITON X-100, 1 mM PMSF, 1 mM leupeptyny, 1 mM pepsla^y). Lizat wirowano przy 10000 x g wciągu 10 minut, w temperaturze 4°C, w celu usunięcia debris i frakcję rozpuszczalną poddano analizie metodą SDS PAGE (Pel 12%). Białko wydzielone na Pelu przeniesiono na błonę nitrocelulozową metodą rlektoforetyczną (2 godziny, 60 woltów). Błonę tę wstępnie poddano, wciągu godziny, działaniu PBS/0,1% Tween 20 z 5% odtłuszcznego mleka w proszku. Po trzykrotnym przemyciu buforem PBS/Tween, błonę inkubowano z 1 : 2000 rozcieńczeniem monosaecyficznrj surowicy odpornościowej przeciw PGHS-2 lub 1 : 1000 rozcieńczeniem surowicy odpornościowej przeciw PGHS-1 w PES/Tween z 1 BSA, w ciągu godziny, przy stałym wstrząsaniu. Następnie błonę trzykrotnie przemyto PBS/Tween, a następnie inkubenano z 1 : 3000 rozcieńczeniem oślej surowicy odpornościowej przeciw króliczej Ig sprzęPonej z peroksydazą chrzanową (Amersham) w PBS/Tween z 1% BSA, wciągu godziny, przy stałym wstrząsaniu. Następnie błonę trzykrotnie przemyto βBS/Tneen i przy uPyciu urządzenia do immunodetekcji. ECL (Amersham) dokonano detekcji poziomu ekspresji rndonadtlrnkowej syntazy prostaglandunonej 2.
Wyniki.
Przetestowano następujące związki i stwierdzono, Pe w teście tym wykazują one aktywność (to znaczy zahamowanie indukowanej przez LPS ekspresji białka PGHS-2) w porządku kolejności, jeśli chodzi o siłę działania, podobnym do porządku obserwowanego w przypadku hamowania wytwarzania cytokiny, jak o tym wspomniano we wskazanych testach): 6-(4-fluorofenylo)-2,3-dihydro-5-(4-pirydynylo)imidazo[2,1-b]tiaeol i deksametazon. Przebadano szereg związków, co do których wykazano, Pe są nieaktywne (w stęPeniu do 10 (gM): 2-(4-metylosulfonylofenylo)-3-(4-pirydylo)-6,7-dihydro-(5H)-pirolo[1,2-a]imidazol; rolipram; fenidon i NDGA. Stwierdzono, Pe Paden z tych poddanych badaniu związków nie hamował poziomu białka PGHS-1 lub cPLA2 w podobnych eksperymentach. Test TNF-α w urazowym uszkodzeniu mózgu.
Niniejszy test dotyczy badania ekspresji mRNA czynnika martwicy nowotworu w specuficznuch obszarach mózgu, po eksperymentalnie wywołanym metodą fluidoperkusyjną bocznym urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI) u szczurów. Dorosłe szczury Sprag^-Daley (n = 42) znieczulono przy uPyciu soli sodowej pentobarbitalu podanej i.p. w dawce wynoszącej 60 mg/kg i metodą fluidoperkusyjną dokonano bocznego uszkodzenia mózgu o umiarkowunej cięPkości (2,4 atm), ześrodkowanego ponad lewym skroniowo-ciemii-mewum płatem
185 515 kory (n = 18), lub zabiegu „urazu symulowanego” (znieczulenie i zabieg operacyjny bez spowodowania uszkodzenia, n = 18). Zwierzęta uśmiercono przez dekapitację po upływie 1, 6 i 24 godzin od dokonania uszkodzenia, po czym pobrano mózgi i wypreparowano próbki tkanki z następujących miejsc: lewy (uszkodzony) płat ciemieniowy kory (LC), odpowiadający mu obszar w przeciwstronnym prawym płacie kory (RC), płat kory sąsiadujący z uszkodzonym ciemieniowym piatem kory (LA) odpowiadający mu sąsiadujący obszar w prawym płacie kory (RA), część lewa hipokampu (LH) i część prawa hipokampu (RH). Całkowity RNA wyodrębnia się, po czym przeprowadza się hybrydyzację metodą „Northern blotting” i kwantyfikację względem kontrolnego RNA pozytywnego wobec TNF-a (makrofag = 100). Zaobserwowano znaczne wzmożenie ekspresji mRNA TNF-α w przypadku LH (104 ± 17 % kontroli pozytywnej, p < 0,05 w porównaniu z symulacją), LC (105 ± 21%, p < 0,05) i LA (69 ± 8%, p < 0,01) w półkuli ze spowodowanym urazem, po upływie jednej godziny od zaistnienia uszkodzenia. Zwiększoną ekspresję mRNA TNF-α zaobserwowano także dla LH (46 ± 8%, p < 0,05), LC (30 ± 3%, p < 0,01) i LA (32 ± 3%, p < 0,01) w 6 godzinie, co ustępuje do 24 godziny od uszkodzenia. W półkuli przeciwstroymej zaobserwowano zwiększoną ekspresję mRNA TNF-α w przypadku RH (46 ± 2%, p < 0,01), RC (4 ± 3%) i RA (22 ± 8%) po upływie jednej godziny i dla RH (28 ± 11%), RC (7 ± 5%) i RA (26 ± 6%, p < 0,05) po upływie 6 godzin, ale nie po upływie 24 godzin od zaistnienia uszkodzenia. W próbie symulacyjnej (zabieg operacyjny bez spowodowano urazu), lub w przypadku zwierząt nie stykających się z omawianym bodźcem, nie zobserwowano żadwych koasekwewteych zmi an ekspresci mRNA. TNF-α, w żadnym z sze&iu obszarów móżgu, wy żadnej z obu półkul i t żadnym ezasie. Takie wyniki wskanj na to, że po parasvgiza1ngm wszkodzeiziu mózgu dokonanym metodą fluidopewkusyjną, czasowa ekspresja mRNA TNF-t ulega zmlaaip w okreś1odyca obszarach mózgu, włączme z obszarami półkuli bez mazu. Pouleważ TNF-ca j est zdolny do indąkowiyia czynnika wzrostu nerwu (NGF) ipobudzania uwalniania innych cytokin z aktywowanych astrocytów, ta pourazowa zmiana ekspresji genowej TNF-α odgrywa ważną rolę zarówno w ostrej, jak i w regeneracyjnej odpowiedzi na s)rvz ośrodkowego uWadw nerwowego (CNS). Model uszkodzenia CNS dla mRNA IL-β.
Test ten charakteryzuje miejsc ową ekspeypję mRNA inter1pukiny 1J5 (^1 β) w specyficznych obszarach mózgu po ekspernτeeta-eie wywołAnym metudą fluidopprks,snjną bocznym urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI) u szczurów. Dorosłe szczury SpragąpDawley (y = 42) zyieczu1ond przy użyciu soli sodowej pρysobarbita1u podanej i.p. w dawce vvaąo-nącaj 64 mg/kg, po ούτ metodą f1u)dopρyoąsyjną dokonano bocyapge uszkodzema mózgu o umiarkowanej ciężkości (2,4 atai) ześrodkowadPde ponad 1eavym skroniowoa cipmipnlewym płatem kory (n = 18), albo zabiegu „urazu symulowanego” (zelecną1eele i zaziey eąenzcyjny bez spowodowania uszkodzema). Zwrerzęta zśmiwrcono po upływie ',p i 24 godzin po dodonaιnią ąsedoynpnia, po eanm pobrano mózgi r wnpreearowaao próbki tkanki z następującyob miρjse : lewy (uszkodeonn) pat iiemipmoąy kory (LCL odpowiadają^' mu obszar w prneeiwetromiym pzawym płacie kory (RC), p-łat kory) sysiakująen z uszkodzonym clemjea-evktm patem kory (LA), odpowiadający mu sąa)adująey obszar w prawym pltacie kory ((RA), część lewa hipokampu (LH) a część prawa hlpekaτpą (Rh). Wpodvęezia się całkowity RNA, po czym przeprowadza się hybrydyzację metodą „Northern blottmg” i ilość icRNA IL -R tkaakl ztózgowp- pezpdstawla jako % wzg1ędnp- radloodtnweości madrefanoweno RANA zozntywypge woZtc IL-R, wprowadzenpgo na ten sam żPi. Po upływik godziwy od ąistelpata uszdodzvnia mózgu, zaobserwowano wyraźne i nnaczące zwięksppnip się ekspresj z/RNA IL-^p w przypadku LC (20,0 ± 00,7% dkntro1i zozytywnej, n -, k, p < 00,05 w porównamu ze z8vjevzęelpm deudanym zabiegowi „urazu spmώowaypyo”), LH (24,5 ± 0,0% p < 0,05) i LA (21,5 ± 3,1%, p < 0,05). w półkuli z urazem, z utrzyτyw2mem się poywyrszoeege poziomu do 6 godzle po zai sVylenłą uszkodz-aia w prnyzidk'4 LC (4,0 ± 0 d %, n = 6, p < 0,05) i LH (5,0 ± 1,3%, p < 0,005). W próbie symulacyjn-j hib w zrnnzao0ku zwierząt nip stykający ch się z omawiinym eodźeem, nip zaoeserwowaw ekspresji mjjNA IL-R w żadnym z odeośeych obszarów mózgu.
Tk^w).!^ wAkeLpą w to, an zo dokommm TBI zzaswc ekspresja mRNA IL-1 β jest regionTaii stymuiowvsld ty sąecyficonτzh obszoaach mózgu. Ts regionasne smimy ąknILzące esę
185 515 do cytokin takich jok IL-88, odgrywają rolę w pourazowych tok patologicznych jak i regenerocyjnych następstwach uszkodzenia mózgu.
Wynalazek zosta/ie opisany w dalszym ciągu w od/iesiz/iu do następujących przykładów wytworzonio, które podono jedynie dlo objaś/ic/io wynalazku i których nie noleży interpretować joko ograniczających zakres /i/iejszego wynalazku w jakikolwiek sposób. Wszystkie temperatury podano w skoli stuatopniowej. Wszystkie używane rozpuszczalniki miały najwyższą dostępną czystość. Wszystkie reakcje prowadzono w warunkach bezwodnych, w atmosferze argonu, jeżeli tego inaczej nie zoz/aero/o.
W przykładach wszystkie temperatury poOomone są w stopnioch skoli stustopniomcj (°C). Widma mas otnz.mzmono przy użypiu spektrometru mos VG Ząb z UomSturdojramrm szybkimi atomomi, jeżeli teg/ ikozzzj nie zamocrouo. Widmo 1H-NMR. (w dalszej c/ęśm /i/iejszego ojsu skrótowo „NMRer rejestrowano przy 250 MHz przy użyciu spektrometru Bruker AM 250 lub Am 400. Wskazane zwielo5rotπ^ryi^ oznaczają : s = smglzt, d = OuUlzU t = triplet, q = kwartet, m = multiplet, o br oznacza szeroki sygnał. Skrót „nos” oznoczo roztwór /osycnny , skoót „zW’ ozuoczo stosunek ilośctówy równownżniko molowego odczy/nika do zyaaOnicrzgo suisstrotu rnakaji.
Chromatografię szybką przeprowadzono /o żelu Merck SiEca 60 (230 - 400 mesh) .
PrzykJgo 1
2-metylotiopirymiOzno-4-karbooldehyd
a) Acetal dimetylowy 2-metylotiopirymidyno-4-karbooldehzdu.
W 500 ml uolbie połączono ze pobą. 19,2 ml (159.,1 mmola.) acetalu dimetylowego aldehydu pirogronnwego i 21,12 ml (159,1 mmolo) ocetolu dimetylowego N,N-0imetzloanrmami0u. Utworzoną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100 C w ciągu 4,5 godziny, po czym dotta/o 11.,0 g (144,5 mmolo) tiumooa/Wm 173 mmole Na.OMe (w postaci 39,7 ml 25% wog roztworu w MeOH) i 30 ml MeOH, po czym ogrzewanie kontynuowano w temperaturze 65°C. Po upływie 18 godzin, roztwór nzięUio/o do temperatury 25°C, po czym dodonn, w ciągu 5 min (reakcjo egzotermiczna) 10,8 ml (173 mmolo) MeJ. Po upływie 3 godzin, utworzony tok roztwór rozcieńczono 250 ml H2O i poddano ekstrakcji 3 rozy po 100 ml EtOAc. Fazy nrgonieznc połączono ze sobą, osuszono siorczonem sodowym i zotężono, w wyniku czego otrzymano 26,8 g (93 %) związku tytułowego, w postoci oleju o barwie brązowej.
U) 2-Metylotiopirzmirzno-4-ytpboaldehyr.
g (125 mmoli) acetalu dimetylowęgo 2-mztylutiopiryuidyno-4-karboal0ehydu i 3 N HCl ogrzewano w temperaturze do 40°C wciągu 18 godzin. Następnie mieszoninę reakcyjną schłodzono do temperatury moczenia i zobojętniono zo pomocą dcdanio stałego NoHCO3, po czym poddano ekstrakcji 5 razy po 500 ml EtOAc. Połączone ekstrakty osuszono siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji dichlorometanu, w wyniku czego otrzymano 12 g (62%) związku tytułowego, w postaci cioła stałego o barwie białawej .
nH NUMR (CDCl3-: δ 9,95 (s, 1H) , 8,77 (0, 1H), 7,43 (0, 1H), 2,63 (s, 3H); Olb0
c) 2-Metylotiopirymidyno-4-karboaldehyd.
cV 300 ml kwpou wtowo-o lodowategy i 3 ml stężonego kwasu siarkowego rozpuszczono 3 0,0 g (U0 mmoli) metalu dimatedow ego2 -mętośotjopilymiUyno-4-rarboοηΛυυ izo/ość 0,0^0^110 wtzmperolurae 8004. Po wp^otie 30 ylOzin, utuOtz./ny roztwól schloOcono do jen(oo/atury ^zpC, po czym usuniętó ywas lstewo /ou οδηίΟοζο'Γο t—nΓemgm. Ooanat^ość rzcereńpΓzno 200 pot CH2d2 i nozemkto s oazo -z pO ml nasośonzgo NaHCO3, a oaotęonie 50ml wodnog2 roWioch chlooku so4zwego. zyzy or0twic/ns oauszono oHrc.O^oem mc/nezow4m i zot/żono, w oorutkg oziuo οΟη-πι^ο 22,i o g96%) /wJąPao Jn0tłowcoo, w w 4ηα o lejo z Woowic bo/nowej.
d) AaeCal wboometytowo-monoacetylowy 2-metylotiopirymidyno-4-karboaldehydu.
Do roc^twuro 78( HIOw -uoi/J acetalodimetyjowago 2-mettZotiνpi5ymidyon-y-karboaldehydn wlWJ rut Ac2Os\growadzoye tO ml otyżono-o enoeνu ctzlOowegZipo tzym utwoozoną ioU m i1szazmę rc2kcojną ogrzewam yod (t-h^ln/zg^ą 5woa-ną w ió-ou 0 godzm. W ast-pηϊη, po i cUlndzentu mieszanino Co -emncIJdoey otśozeoio, u/uoi ęco ruzpeJozzaioiO pod śn(nicj.s7anym zżśnieniem. a/zoztdość wwrosuozo to ern/nie myl/ ę oozarącuono, po czym
185 515 przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 78 g (88%) związku tytułowego, w postaci oleju o barwie brązowej.
*H NMR (CDCla) : δ 8,60 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,60 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
o) 2-Metżlotiopirymidż^eo-4-karboaldehyd.
Do roztworu 53 g (0,23 mola) acetalu monomotylowo-mrnoacotżlowogo 2-motżlotiopirymidżnr-4-kardoaldehydu wprowadzono 5,5 g (0,098 mola) NaOMe. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 3 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną EtOAc i wody. Fazę wodną poddano ekstrakcji 4 razy octanem etylu i połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodowym, po czym przesączono i zatrkono. Pozostałość poddano chromatografii szybkiej przy użyciu do elucji 50% EtOAc w heksanach, w wyniku czego otrzymano 33 g (91%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białawej.
f) 2-mctylotiopirymidżno-4-karboaldehyd.
Roztwór 46 g (0,20 mola) acetalu monometżlowo-mono-acotżlowego 2-metylotiopirymidyno-4-karboaldehydu w 6 ml stężonego HCl mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 24 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną ostrożnie zodoją tniono przy użyciu nasyconego wodnego roztworu NaHCOa i poddano ekstrakcji przy użyciu octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego, przy użyciu do elucji układu 20% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano (z wydąjnośccą90%) związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej.
Przykład 2
5-[ (2-Bonzyloamii^o)pirżlnidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1 -metylopipoiydyn-4-ylo)imidazol.
a) 2-Metżlotiopirymidyno-4-kardoaldehżdo( 1 -motylopiperydye-4-ylo)imina).
W 200 ml CH2G2 rozpuszczono 5,6 g (36 mmoli) 2-motylotiopirżmidyno-4-kardoaldehydu i 6,73 g (36 mmoli) dichlorowodorku 4-amino-1-motżlopiporżdynż, po czym dodano 10,6 g (126 mmoli) NaHCO3. Po upływie 20 godzin, utworzony roztwór przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 8,9 g (98%) związku tytułowego, w postaci oleju o barwie brązowej.
b) 4-Fluorofenylotoliloęulfonomotyloformamid.
Do zawiesiny 30 g soli sodowej kwasu p-toluenoęulfinowogo w 100 ml wody wprowadzono 50 ml eteru tert-butylowo-metylowego, a następnie wkroplono 15 ml stężonego kwasu solnego. Po mieszaniu całości wciągu 15 minut, fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną poddano ekstrakcji eterem tert-butylowo-metylowym. Następnie fazę organiczną osuszono siarczanem sodowym i zatężono prawie do sucha. Następnie dodano heksan i zebrano utworzony osad, w wyniku czego otrzymano 22 g kwasu p-toluenosulfinowOgo.
Połączono ze sobą 22 g (140,6 mmola) kwasu p- toluonosulfmowego, 22 ml (206 mmoli) p-flurrobendaldohydu, 20 ml (503 mmole) formamidu i 4 g (17,3 mmola) kwasu kamforosulfonowego, po czym całość mieszano z mieszaniną 3 5 ml MeOH i 82 ml heksanu, a następnie przesączono. Utworzoną substancję slaltą zawieszono w 200 ml mieszaniny MoOH/Hoksany 1 : 3 i zawiesinę tę mieszano energicznie, aż do rozdrobnienia pozostałych bryłek. Po odsączeniu otrzymano 27 g (wydajność 62%) związku tytułowego.
‘H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H) , 6,34 (d, 1H), 2,45 (s, 3H).
c) Izocyjanek 4-fluorofenylotolilosulfonomotylu.
Oziębiono do temperatury -10°C 2,01 g (6,25 mmola) 4-fluorofonylotolilosulfonometyloformamidu w 32 ml DME, po czym dodano 1,52 ml (16,3 mmola) POCf, a następnie, przy utrzymywaniu temperatury wewnętrznej poniżej -5°C, wkroplono 4,6 ml (32,6 mmola) Metyloaminy w 3 ml DME. Utworzoną tak mieszaninę ogrzano stopniowo, w ciągu godziny, do temperatury otoczenia, po czym wlano ją do wody i poddano ekstrakcji octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, osuszono siarczanem sodo185 515 wym i zatężono. Otrzymaną pozostałość acieazoo z eterem naftowym, a potem pzpatfczooo, w wyniku czego otrzymano 1,7 g (wydajność 90%) zwifpku tytułowego.
Ή NMR (CDCl3) : 5 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
d) 4-F1uorofeny1o)-1-(metz1o-4-piperzdyoy1o)-5-(2-metylotio-4-pizzmidyny1o)imidazo1.
Do roztworu 3,71 g (14,83 mmola) 2-mαtylotiopirzmidyno-4-karboaldehydo(1-Inety1opiparydyn-4-z1o)imioz i 5,15 g (17,8 mmola) iposzjzoku 4-f1uorofeoy1otwsy1omety1u w 50 ml DME, dodano szybko, w temperaturze 25°C, 3,90 ml (37,08 mmola) taat-BaNH2. Po upływie 14 godzin, utworzony tak roztwór αozsiαńczooo 50 ml EtOAc i przemyto 50 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i 25 ml wodnego roztworu chlorku sodowego. Fazę oαgzniszną osuszono tizzczzoαm sodowym i zatężono. Po Zrztta1ipzcji tuaowej pozostałości z mieszaniny EaOAc/bekeaoy otrpymzno 2,85 g (50%) związku tytułowego w postaci kryształów o barwie jαsnobrfzowαj.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) : 5 8,31 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,40 (2H, m), 6,99 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 5/2 Hz), 4,67 (1H, m), 2,97 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,06 (6H, m).
e) 4-(F1uorofanylo)-1 -(matylo-4-pipetzalzoly1o)-5-(2-metz1o-eu1finy1o-4-pίrzmidyoz1o)inlidzzo1.
Do roztworu 2,7 g (7,0 mmola) 4-(fluorofeny1o)-1-mety1o-4-pipααyayoy1o)-5-(2-mety1oaio-4-pirymidyoy1o)imiaazo1a w 150 ml kwasu octowego lodowatego wprowadzono 3,2 g (7,0 mmola) oαdtiarszznu potasowego. Miαtzαoioę reakcyjną miatzzno w temperaturze otocpaoiz w ciągu 72 godzin, po czym zobojętniono ją za pomocą dodania, w porcjach, stężonego wodnego roztworu NH4OH i poddano ekstrakcji pizz użyciu CH2CI2 Ekstrakt organiczny przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono tizrszznem magoαzowzm i zatężono. Pozostałość uciarznw z eterem dietz1o'nym, w wyniku czego otrzymano 2,3 g (83%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białawej .
f) 5-[(2-Beozy1ozmino)piaymidyo-4-y1o--4-(4-fluorofeny1o)-1-(1-mety1opiperydyn-4-y1o)imidapo1.
Ogrzewano do temperatury 120°C, wciągu 18 godzin, 0,25 g (0,63 mmola) 4-fluoaofαoy1o)-1-(mety1o-4-pipezzdyny1o)-5-(2-mαty1otu1fmy1o-4-piirznidynz1o)imidazo1u i 1,0 ml benzy1ozminy. Utworzoną mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia i ucierano z eterem, w wyniku czego otrzymano 0,23 g (82%) zniąPZu tytułowego, w postaci ciała stałego o barwie brązowej.
ESMS m/z = 443 (M++H).
Przykład 3
4- (4-Fluoαofαny1o)-1-(1-metz1opiperydyo-4-y1o)-5-[2-(4-tetrzhydrotiopirzny1o)zminopizymidyn-4-z1o]imidzpw1.
Proces prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 2 (f), z tą różnicą, że zamiast benzy1ozminy użyto 4-a.nmσtetrzhzdzoaiopiraou, w wyniku czego otrzymano, z wydajnością 19%, związek tytułowy, w postaci ciała stałego o barwie brunatnej. ESMS m/z = 453 (M+ +H).
Przykładl 4
5- [(2-(3-Cb1orobeopyloamioo)piαzmidyo-4-zlo]-4-(4-fluo)Όfenylo)-1-(1 -eay1opipaaydzn-4-y1o)imidzzol:
Mieszaninę złożoną z 2 ml 3-cb1orobaozy1ozminy i 0,20 g (0,50 mmola) 4-(fluorofenylo)-1 -matylo-4-piperydynylo)-5-(2-meiylo)tUfmtZO)44pirzmidynylo))midazo1u ogrzewano do temperatury 120°C w ciągu 18 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu ZrpemiooZowym. W wyniku elucji prowadzonej kolejno przy użyciu EtOAc i 20% MeOH wCH2Cl2 otrzymano 0,160 g (67%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej. Temperatura topItieiOa: 199 - 201°C.
185 515
Prz'kład 5
5-[(2-( 1 -N-Oy1zmety1z-mmz(pίrymidyo-4-y1z]-4-(4-fluzroOeoy1z)a 1 -(1 -mety1zpίperndyo-4-n1z)imid-zz1.
Proces przw-dzzoz zgzdofe ze spzszbem pzstępzwaoi- zpis-onm w przykł-dzie 4, z tą różoicą że zamiast 3-eh1zrobenzy1z-mfon użntz 1-n-Otn1zmetn1z-mfon, w wyniku czegz ztrznm-no, z wnd-jozścią 49 %, związek tytułzwy, w pzstaeί ciał- stałegz z barwie białawej. Temperatur- tzpnienia : 215 -216°C.
Prz'kład 6
5-[(2-(1-Benzy1z-4-piperndyny1amioz)pirymidyo-4-y1z]-4-(4-Ouzrofeoy1z)a 1 -(1 -met'1zpίperndyn-4-y1z)ίmίd-zz1.
Proces przw-dzzoz zgzdoie ze spzszbem pzstępzwaoi- zpfsaoym w ρ^Π^ί- 4, z tą różmcą, że zamiast 3-ch1zrobenzy1o-miny użntz 4-aminz-1-benzn1zpiperndnnn, w wnOku czegz ztrznmanz, z wndajnzścią 59%, związek tytułzwn, w pzstaci ciał- stałegz z barwie bi-ł-wej.
ESMS m/z = 526 (M++H).
Prz'kład 7.
4- (4-Fluzrofenylz)-1-(1 -mety1zpiperydyn-4-y1z)-5-[2-[3-(mzrfz1inz)przpy1e]amiozpίrymfdno-4-y1o]ίmfdazz1.
Proces prow-dzznz zgzdme ze spzszbem pzstępzwaoi- zpisaonm w przyał-dzie 2(f), z tą różmcą że zamiast beoznlz-mm' użntz 4-(3-aminzpropn1z)mzrOz1mn, w wnoiku czegz ztrznm-oz, z wyd-jnzścią 55%, związek tytułzwy, w pzstaci ciał- stałegz z b-rwie bruo-toej. ESMS m/z = 480 (M++H).
Prz'kład 8
- [(2-(Piperony1zaminz)pirymίdyn-4-n1z] -4-(4-fluzroOenylz)-1 -(1 -mety1zpίperndyn-4-n1o)ίmfd-zz1.
Proces przw-dzzoz zgzdoie ze spzszbem pzstępzwam- zyds-onm w przyaładzie 4, z tfm, że zamiast 3-ehlzrzbenzy1zammy użntz pίperony1zamion, w w^iku czegz ztrznm-oz, z wydajozścią 55 %, związek tytułzwy, w pzstaci ciał- stałegz z b-rwie bi-łej.
ESMS m/z = 526 (M++M).
Prz'kład 9
5- [ 2a((5-Gy-orot]yφ1-miCz)pίrymidyna^ylo]-4-(4-fluoroOenylo)-l-(l -mety1zpiperydyni4a -'^imid-zzl.
Rzztwór 0,20 g (0,50 mmzla) 4-(O1uzroOeny1z)-1-(mety1z-4-pfpeίydno1z)-5-(2-mety1zsu1finn1o-4-pirymidnoy1z)imid-zo1u i 0,17 g (0,60 mzla) 5-ch1orotrypt-mion w 15 ml DMF zgrzew-oz w ciągu 18 gzdzio w temperaturze 110°C. Pz schłzdzemu dz temperaturn ztzczeoia, rozpuszcz-lmk zdparowaoz pzd zmofejszzonm ciśoiemem i pzzzstałzść pzddaoz chmm-tzgrafii szybkiej, przn użnciu dz elucji 10% MeOH wC^Cty pz cznm przeprzwadzzoz rekrystalizację z EtOAc/heks-ou, w wOku czegz ztrzymaoz 0,061 g (23%) związku tytułzwegz.
ESMS m/z = 530 (M++H).
Prz'kład 10
5-[(2-[1-etzksnk-rbzoy1z)piperydyn-4-y1z]-mmzpίrymidnn-4-y1z]-4-(4-fluzroOeny1z)1-(1 -mjtylopiperndyni4-y1z) imidazzl.
Proces przwadzzoz zgzdoie ze spzszbem zpisaonm w ρ^Π^ί- 4, z tą różoicą, że użntz 4-aminz-1-(etzksnkarbznn1z)piperydnon, w wnofku czegz ztrznmaoz, z wndajozścią 70%, związek tytułzwn, w pzstaeί ciała stałegz z barwie białej.
Temperatur- tzpnienia: 130 - 132°C.
Prz'kład 11
-[(2-(4-Piperydyny1zamino)pirymidyn-4-y1z] -4-(4-fluzrofeo'lz)-1 -(1 -metylzpiperndno^-n^imidazzl.
Miesz-oioę 0,50 g (0,95 mmzla) 5-[(2-(1-benzy1Zi4-piperydynn1zamioz)pirymfdnni4-n1z]-4-(4-O1uorofeny1z)-1-(1-mety1zpiperydyOi4-y1z)ίmfdaZo1u ί 10 % palladu oa węglu (10%) mieszaoz w atmzsferze H2 w ciągu 18 gzdzio. Kataliz-tzr usumętz za pzmzcą zdsączeoia i przesącz odparowanz pzd zmoiejszzonm cfśnienfem. Pzzzstałzść pzdd-oz krystalizacji z miesz-om'
185 515 octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,98 g (24%) kwiakku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia : 201 - 203°C.
Przykład 12 )-[(2-(2,2,6,6--etrrayetylopiperydun-4-ylo);αymopiiruyidyn-i-ylo]--4-(4-·fllUΌfenylo)--1-(1 -metyloaiarrudyn-4-ylo)iy^idakol.
Proces prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 4, z tą róPnicą, Pe zamiast 3-chlorobrnkuloaminu uPyto 4-amino-2,2,6,6-trtramrtUlopiperudunu, w wyniku czego otrzymano, z wydajnością 74%, związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia : 101 - 102°C.
Przykład 13
5-[2-[2(3-Bromefrnyle)amino]airumidyn-4-ulo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1-rtylepiprrydyn-4-ylo)imidazol.
Do roztworu 1,0 g (5,8 mmola) 3-bromoanilinu w 25 ml toluenu wprowadzono, przy mieszaniu, w temperaturze otoczenia, 2,9 ml 2 M roztworu trimetyloglinu (5,8 mmola) w toluenie. Mieszanie kontynuowano, aP do ustania wywiązywania się gazu (~0,5 godziny), po czym dodano 0,58 g (1,9 mmola) 4-(Πuorofenylo)-1-mrtylo-4-piprrydunylo)-5-(2-metylosulfinylo-4-pirymidynylo)imidαkolu. Utworzony roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 0,5 godziny, po czym schłodzono do temperatury otoczenia i wlano do gęstej zawiesiny Pelu krzemionkowego w CHCl3. Substancje stale usunięto za pomocą odsączenia i przemyto 10% MeOH w CHCU Połączone przesącze zatęPono i pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej przy uPyciu do elucji 10% MeOH w C^Cł,, w wyniku czego otrzymano 0,50 g (52%) związku tytułowego, w postaci ciała stałego o barwie białej.
ESMS m/z = 507 (M++H).
Przykład 14
4-(-Fluorofenylo)-1 -(1 -mrtulopiprrydyn-4-ylo)-5-[(2-fenyloayino)pirymidyn-4-ylo]imidazol.
Proces prowadzono z wykorzystaniem sposobu postępowania opisanego w przykładzie 13, z tą róPnicą, Pe zamiast 3-bromoanilinu uPyto aniliny, w wyniku czego otrzymano, z wydajnością 37%, związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej.
ESMS m/z = 429 (M++H).
Przykład 15
4-(-Fluorofenylo)-1-(2,2,6,6-tet.ramrtyΊopiprrydyn-4-ulo)-5-[(2-fenyloamine)piruylidun-4-ylo]-imidazol.
a) 2-Mrtulotioairumidun-4-karboaldehudo(4-amino-2,2,6,6-tetramrtyloaiperyduno)imina.
Mieszaninę 4-amino-2,2,6,6-tetramrtylopiperudunu i 2-mrtulotioairymiduno-4-karboaldehydu mieszano w DMF, w wyniku czego otrzymano zwiakrk tytułowy, który stosowano następnie z pominięciem dalszego oczyszczania.
b) 4-(4-Fluorofrnylo)-5-[4-(2-mrtylotio)airumidynylo]-1-(2,2,6,6-tetramrtylopiperydun-4-ulo)imidakol.
Proces prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 16(d), z tą róPnicą, Pe zamiast 2-N-metyloαmino-4-karboaldehydo(4-etylenoketalocyklohrksulo)iminy uPyto 2-metulotiopirymidun-4-karboaldehudo(4-amino-2,2,6,6-tetrametuloaiarrydyno)iminy, w wyniku czego otrzymano, z wydajnością 64%, związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie jasnoPółtej.
c) 4((4-Fluoeotenylo))5-44(22-meeylosulfonylo)pirumidunylo]-1-(2,2,6,6-trtramrtylopiperydyn-4-ylo)imidazol.
W 11 ml metanolu rozpuszczono 1,2 g (2,8 mmola) 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(2-mrtulotio)pirymidunylo]-1-(2,2,6,6-trtrametulopiperydun-4-ulo)imidazolu i otrzymany roztwór oziębiono do temperatury 4°C. Następnie dodano 5,2 g (8,5 mmola) Oxone® w 11 ml wody i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 23°C. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze w ciągu 1,75 godziny, po czym wlano do 50 ml 10% wodnego
185 515 roztworu wodorotlenku sodowego i poddano ekstrakcji 3 razy po 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 10% wodnym roztworem NaOH, osuszono K2CO3 i odakrowrno. Pozostałość podeknn chromatografii szybkiej (0 - 8 % w CH2O2), w wyniku czego otrzymano, z wydajnością. 72%, związek tytułowy.
d) 4-(-Fhlorofeorjojtl-(2,2,6,2-2etrametylnpipetydan-y-yto)-5-[j)2-fenylojnylmk]njnnmśdyn-4-yln]jmidrool.
Proces prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykłaeoję 13, z tą różnicą że zamiast 4-(fluornfenylo)-1-(metylo-4-pjpęrydynylo)-5-(2-metylosulfjnylo-4-pirymjdynylo)imjdkzolu użyto 4-(4-fl5orofenylo)-5-[4-(2-metylos5lfbnylo)p^ymjdynylo]-1-μ2,2,6,6-tętrkmetylnpjpęrydyn-4-ylo)imidkoolu, przy czym zamiast mieszania utworzonej mieszaniny w temperaturze otoczenia w ciągu 3 godzin, mjesoknjns reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C w ciągu 4 godzin, w wyniku czego otrzymano, z wydajnością 72%, związek tytułowy.
ESMS m/z = 471 (M++H).
Przykład 16
5-[2-(Fenylomyino)pirymieyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenyeo)-1-(4-nktocyklohektyeo)imiekznl.
a) Oksym 4-(1,3-djokSycyklopęntylo)cykeohęksrnonu.
Do mieszaniny 27,6 g (177 mmoli) ketalu monoetylenowego 1,4-cykloheksknodjonu i 49,2 g (708 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy w 250 ml wody wprowadzono, w porcjach, 49,2 g (547 mmoli) Nk2CO3. Po mieszaniu w ciągu godziny, mieszaninę poddano ekstrakcji octanem etylu. Fazę organiczną osuszono sjkrczknęm sodowym i zatężono, w wyniku czego otrzymano 27,5 g związku tytułowego.
b) 1 -Amino-4-1,3-dioktycyklopęntylo)cykenheksrn.
Utworzono mieszaninę 27,5 g (161 mmoli) oksymu 4-(1,3-djoksycyklopęntylo) cyklohektanonu, niklu Raney'a (około 13,5 ml w postaci zawiesiny w etanolu) i 200 ml etanolu i poddano ją wytrząsaniu pod ciśnieniem 345 kPa (50 psi) H2 W ciągu 4 godzin. Następnie katalizator odsączono i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano 23,6 g ((93%) związku tytułowego, w postaci bezbarwnego oleju.
*H NMR (CDCl3): δ 2,64 (m, 1H) , 1,75 - 1,25 (m, 12H).
c) 2-Metylotiopjrymidyno-4-kkrboaldęhydo(4-ętylenokętalocykloheksylo)jmina.
Proces prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania oajsknym w przykładzie 17 (a), z tą różnicą że zrmiktt 1-tert-butoksykkrbonylo-4-kminopiaerydyny użyto 1-amino-4-(1,3-dioksycyklopentyln), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.
‘H NMR (CDCla): δ 8,51 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 3,93 (s, 4H), 3,40 (m, 1H), 2,55 (s, 3H) , 1,94 - 1,70 (m, 6H), 1,61 (m, 2H).
d) 5-[4-(2-Metylotio)pirymieynylo]-4-(4-fluorofenylo)-1 -(4-etylęnokętaeocykloheksyln) jmidrznl.
Do mieszaniny 2,0 g (6,8 mmola) 2-mętylotiopirymidyno-4-karboaldęhydo)4-etylenokętklocykeoheksylo)imjny w 10 ml DMF wprowadzono, w temperaturze 0°C, 1,96 g (6,8 mmola) jzncyjrnku 4-fluorofęnylntoluenosulfonylomętylu i 1,18 g (8,57 mmola) K2CO3. Utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 3 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym dodano octan etylu i mieszaninę reakcyjną przesączono. Przesącz przemyło wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono i zatężono prawie do sucha. Powstałe kryształy zebrano i przemyto mieszaniną octanu etylu i heksanu (1 : 1), w wyniku czego otroymkno 1,77 g (61%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie bladożółtęj.
Ή NMR (CDCI3) : δ 8,33 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (q, 2H), 7,12(t, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,00 (s, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,18 (dd, 2H), 2,04 (dq, 2H), 1,89 (dd, 2H), 1,70 (dt, 2H).
e) 5-i4((2-Metylosulfoksy)pirymjdynylo]-4-(4-fluorofenylo)-1 -etylenoketalocyklohęksylo) jmjdkonl.
Do roztWoru 0,20 g (0,48 mmola) zwjszku z aoaroeenjęgo etapu w 2 ml THF i 1 ml MeOH, W temaęr^turzę 0°C, warnw4ezono 0,36 g (0,56 mmola) (Onone® (iednonketjarczan) w postaci W2 ml wody. Ujwodzjną miesokninę mienzmo w ziągu 0,5 gedniny, arI czym wlano do
10% NaOH i pOeeknO ekstrakcji octanem etylu. Fazę orgkuicjjną osuszono siarczanem sudowym
185 515 i zatężono. Pozostałość ucierano z eterem dietylowym i przesączono, w wyniku czego otrzymano 0,089 g (wydajność 45%) ciała stałego o barwie białej.
‘H NMR (CDCl3) : δ 8,36 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,42 (q, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,70 (m, 5H).
f) S-P^Fenyloaminojpirymidyn^-ylo^-^-fluorofenylo)-1 -(4-otylenokotalocykloheksżlo)imidadol.
Proces prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 14, z tą różnicą, że zamiast 4-(fluorofenylo)-1-(metylr-4-piperydynylo)-5-(2-motyloęulfinylo-4pirymidynylo)imidazolu użyto 5-[4-(2-metylosulfίnylo)pirymίdynylo]-4-(4-fluorofonylo)-1-etylenokotalocykloheksylo)imidazolu, w wyniku czego otrzymano 0,358 g (wydajność 45%) związku tytułowego o barwie żółtej.
’H NMR (CDC13 : 5 8,30 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (q, 2H), 7,36 (t, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,03 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
h) 5-[2-(Fenyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(4-okęycyklohoksylo)imidazol.
Zawiesinę 0,35 g (0,76 mmola) 5-[2-(fenyloamino)piiymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)1-(4-etylenokotalocykloheksylo)imidadolu w 4,5 ml 3 N hCi mieszano w ciągu 3 godzin, po czym schłodzono do temperatury 0°C zobojętniono nasyconym wodnym roztworem NaHCÓ3. Utworzoną tak mieszaninę poddano ekstrakcji octanem etylu. Po osuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano związek tytułowy. Temperatura topnienia : 205 - 207°C.
Przykład 17
4-(4-Fluorofenylo-5-[(2-fenyloamino)pirymidyn-4-ylo]-1-(piperydyn-4-ylo)imidazol.
a) 2-Motylotiopirymidyno-4-karboksyaldehydo[1 -tort-butoksykardonylo-4-aminopiporydyno]imina.
Połączono ze sobą 1,51 g (9,8 mmola) 2-motylrtiopirymidyno-4-karboksyaldehydu, 2,1 g (10,5 mmola) 1-tert-butokęykardonylo-4-jminrpiperydyny [R.H. Mach i in., J. Med. Chem., 36, 3707 (1993)], około 2 g siarczanu magnezowego i 75 ml CH2Cl2 i całość mieszano w temperaturze 23°C wciągu 16 godzin. Po przesączeniu i zalężeniu przesączu otrzymano związek tytułowy w postaci oleju o barwie żółtej.
‘H NMR (CDC13) : 5 8,57 (d, 1), 8,27 (s, 1), 7,58 (d, 1), 4,05 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,00 (m, 2), 2,60 (s, 3), 1,75 (m, 4), 1,48 (s, 9) .
b) 5-(2-Motylotio-4-pirymidynylo)-4-(4-fluorofenylo)-1-[(1 -tert-dutoksykarbonylo)-4-piporydynylo]imidazol.
Proces prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 16(d), z tą różnicą, że zamiast 2-metylotio[pirymidyno-4-karboaldehydo(4-etylenokotalocykloheksy^iminy użyto 2-motylotiopirymidyno-4-karboaldehydo[l-tert-butokęykjrbonylo-4-jminopiperydyno]iminy, w wyniku czego otrzymano, z wydajnością 50%, związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie brązowej.
ESMS m/z = 470 (M++H).
c) 5-(2-Metylosulfinylo-4-pirymidynylo)-4-(4-fluorofonylo)-1-[(l-tort-dutoksykarbonylo)-4-piperydynylo]imidadol.
W THF rozpuszczono 4,69 g (10 mmoli) 5-(2-metylotio-4-pirymidynylo)-4-(4-fluorofonylo)-1-[(1-tort-dutokęykarbonyl)-4-piporydynylo]imidazol, po czym utworzony roztwór oziębiono do temperatury -10°C i w temperaturze < 5°C wkroplono 6,14 g Oxone ®w 50 ml wody. Otrzymaną tak mieszaninę ogrzewano w temperaturze do 20°C w ciągu 50 minut, wlano do energicznie mieszanej mieszaniny złożonej z 300 ml 10% wodnego roztworu NaOH, 100 ml lodu i 300 ml octanu etylu. Następnie rozdzielono fazy i fazę organiczną osuszono siarczanem sodowym, a następnie datąkono, w wyniku czego otrzymano pozostałość w postaci oleju o barwie żółtej. Po przeprowadzeniu chromatografii szybkiej (0 - 2% MeOH w CH2Cl2>/ otrzymano 3,58 g (74%) związku tytułowego.
ESMS m/z = 486 (M++H).
d) 4-(4-Fluorofenylo-5-[(2-fenyloamino)pirymidyn-4-ylo]-1-[(l-tort-butoksykarbonylr)piperydyn-4-ylo]imidadol.
185 515
Proces prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania oplsaaym w przykładzie 14, z tą różnicą, że zaTiast 4-(4-f1uorofeey1o)-1-[(1-mptnle)plzerydye-4-y1o]-5-(2-mpty1o-su1fley1o)pirymldne-4-n1o)lτldano1u użyto 5 -(2-metn1o-su1fiey1o-4-pirymldney1o)-4-(4-f1uerofeey1o)-1-[(-tert-eutodsykarboey1o)-4-zlperydyey1o]lτldazo1u, w wyniku cnpgo otrnnτaee, z wydajnością 40%, związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej.
e) 4--4-Flu4eoeeτeto-5-[(2-feτetoomZlo)p jlrnziiaye4-yto)-1 - -p p, z-·ydyte4-yto)imidazoi
Do 1,0 g (19 nnoli) 4-(4-f1uorofeey1o-5-[(2-fpey1ooτieo) plrnmldye-4-n1o]-1-[(1-tertbutoksydorbeey1o)plzprydye-4-y1o]lτidaze1u dodano, w temperaturze otoczpeli, 10 ml 4 M roztworu HCl w dioksanie. Po mieszaniu w ciągu 15 minut w temperaturze eteezeela, mlpszaaleę reakcyjną częściowo zobojętniono przy użyciu 10% wodepgo roztworu NaOH, a eastęzaie easyeoepge wodnego roztworu NaHCO3. Zobojętnioną miesnoaieę poddano dwudrotaip ekstrakcji octanem etylu. Połączone ekstrakty ornaeiczee przemyto wodnym roztworem chlorku sedowpgo, osuszono siarczanem manepzownτ i odparowano. Po ueierieiu z eterem otrzymano, z wydajnością 74%, związek tytułowy, w postaci ciała stałego o barwie białej.
ESMS n/z = 415 (M++H).
Przykład 18
4-(4-F1uerofeey1o-5-[(2-feey1oamieo)pirnτidye-4-n1o]-1-(zipprydye-4-n1o)iτidizo1
a) 1-( 1 -Etodsykirboey1o-4-pippτndnen1o)-4-(4-f1uorofeey1o)-5-acein1oiτidazo1.
Do 6,6 ml 40% wag/wag weyeege roztworu ildeaydą pironroeowpgo (7,8 g, 0,0058 mola) w 100 ml DMSO wprowadzono, w temzeratąrzp otoczenia, 10 g (0,058 mola) 4-amieozipprndneodarboksy1aeą etylu. Po upływie 10 minut, dodano 8,4 g (0,029 mola) izocyjaadu α-(z-tolueeosu1foey1o)-4-f1uorobeeny1u i 8,0 g (0,058 cola) K2CO3. Po mlρszoaiu: w ciągu 18 goynie, utworzony roztwór poddano ekstrakcji τieszaeiną octanu etylu i 3 N HCl, po czym fazę organiczną przemyto 3 N HCl. Połączone warstwy zobojętniono przy użyciu stałpgo K2CO3 i poddano dwukrotnie ekstrakcji oetaaem etylu. Połączone fazy organiczne zrnemnte wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono siirczieem τaneezownτ i zatężono pod zmnie-s zonym ciśnienien, w wyniku czego otrzymano pozostałość wpostaci oleju o barwie brązowej, który zestalił się po odstawieniu. Następnie zrnpprowadzoeo chromatografię szybką, z elucją przeprowadzoną przy użyciu, kolejno, 33%, 50% i 67% oetoau etylu w heksanach i po ucieramu z -t-rem otrzymano 5,3 g (23%) związku tytułowego w . postaci ciała stołege o barwie białej.
b) 1-( 1 -Etoksydareoey1o-4-pizerydyey1o)-4-p4-f1uorofeey1e)-5-(3-N,N-dimptn1oiτieetroas-1-zropeeoeo)iτidizo1.
Miesnaeieę 16 g (0,044 mola) 1-(1-etoksykarboey1o-4-ziperydyey1o)-4-(4-f1ąorofeey1o)-5-ieety1oimidaze1u i 30 ml DMFDMA onrzewoeo w temperaturze do 100°C wciągu 18 god:zin. Nastęzaip usunięto nadmiar DMFDMA pod z^niejszonyT ciśnieniem i pozostałość prz-sączono przez warstwę żelu drzemioedowego, przy użyciu do elucji 4% MeOH wCH Cl2, w wyniku czego otrzymano 18 g (99%) związku tytułowego w postaci piany o barwi- żółtej.
1H NMR (CDCl3) : δ 7,65 (1H, s), 7,55 (2H, t), 7,48 (1H, m), 7,02 (2H, t, J = 8,7 Hz), 5,02 (1H, d, J = 12,6 Hz) , 4,91 (1H, m), 4,30 (2H, t), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,99 (3H, br s), 2,89 (2H, m), 2,51 (3H, br s), 2,18 (2H, d, J = 12,1 Hz), 1,78 (2H, dq, J = 4,3, 12,3 Hz), 1,26 (3H, T, J = 7,1 Hz).
c) 4-(4-F1uerofeey1o-5-[(2-fPey1oamieo)zirnmlyye-4-y1o]- 1-ΓΓ1 -etodsydireoey1o)zizprydne-4-y1o]iτidize1.
Do roztworu 15 g (0,36 mola) 1-(--etoksydorboey1o-4-piperydyey1o)-4-(4-f1uorofpey1o)-5-(3-N,N-yimPty1oamieo-troas-1-propeeoeo)imidazo1u w DMSO wprowadzeeo 13 g (0,094 mola) feey1oguaeidyey. Otrzymaną τleszaeieę reakcyjną ogrzewano w tpmppriturnp do 150°C w ciągu 24 godnie, po czym seałodnoeo do temperatury otoczenia i wlano do wody. Utworzony osad zebrano, przemyto wodą i wysuszono na zowlptrnu. Następnie przeprowadzono sącz-nie przez warstwę żelu drzemloedowego, z elucją przy użyciu 2% MeOH w CRCf, a potem ueieroaip z eterem, w wyniku czego otrzymano 14 g (80%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
185 515
4-(4-FΊuorofeny1o-5-[(2-fαny1oαmioo)pizymidyo-4-y1o--1-(pipαzydyo-4-y1o)imidαzo1.
Roztwór 12 g 4-(4-f1uorofenyΊo-5-[(2-leny1ozmino)-pirymidyn-4-y1w]-1-[(1-atwksykarbony1o)pipaaydyn-4-y1o--imidazo1u w stężonym HCl ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po tcbłodpaniu do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną zobojętniono pazy użyciu stałego NąCOj i utworzony osad zebrano i wysuszono na powietrzu. Po chromatografii szybkiej, z elu^jiąpazy użyciu, kolejno, 90/10/1 i 80/20/2 CH2Cl2, a następnie krystalizacji z mieszaniny CHjC^/EtOAc, otαzzmzoo 5,2 g związku tytułowego.
Przykład 19
4-(4-Fluoαofeoylo)-5-[2-[3-[imidαzol-1-i1o)propylo]-aminopirymidyIt-4-z1o]-1 -[(1 ^ΛbutoZsyZaabooyΊo)pipazyayn-4-y1w]imidazo1.
Roztwór 0,30 g (0,62 mmola) 5-(2-metyloksulfinylo-4-pirymidynylo)-4-(4-fl.uoaofeny1o)-1-[(1-tert-butokez Zzzbony1o)-4-pipaaydyoy1o-imidazo1 i 0,18 g (0,67 mmola) 1-(3-aminopropylo) imidzpo1 w 20 ml DMF ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 88°C. Następnie mietpzninę reakcyjną. schłodzono do temperatury otoczenia, wlano do wody i poddano ekstrakcji octanem etylu. Ekstrakt ozczożczoz zalężono pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość poddano krystalizacji z miαtzzniny octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano, z wydajnością 69%, związek tytułowy, w postaci ciała stałego o barwie białej. Temperatura topnienia : 180 - 183°C.
Przykład 20
4-(4-F1uorofαoy1o)-5-[2-[3-[imidαzo1-1-i1o)propylo]aminopirymidyo-4-y1o]-1-(pipezydyo-4-y1o)imidzzo1.
Do roztworu 0,20 g (0,34 mmola) 4-(4-Πuorofenylo.)-5-[2-[3-[imidazo1-1-i1o)propy1o-zminopizymidzn-4-y1o--1-[(1-tert-butoksykzrbotrylo)pipαrydyn-4-y1o-rmidazo1u w 15 ml CH2Cl2 dodano, w tαmperatuαse otoszaoiz, 20 ml 99% TfA. Po mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu goίPitli substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w wodzie. Utworzony roztwór zobojętniono przy użyciu 10% wodnego roztworu NaOH i poaaaoo ekstrakcji octanem etylu. Następnie, ropputzszz1oiZ usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano, z wydajnością 54%, związek tytułowy, w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia : 90 - 92°C.
Przykład 21
1-(4-Pipααydyoy1o)-4-(4-f1uorofeny1o)-5-(2-αoilino-4-piryayny1o)imidazo1.
a) 2-Ch1oαo-4-pirytyoomαtano1.
Do zawiesiny 4,66 g (123 mmoli) NaBH4 w 400 ml THF dodano porcjami, w temperaturze 0°C, 12,9 g (82,1 mmola) kwasu 2-ch1oro-4-pirydynokzαboksy1owαgo. Mieszaninie dano ogrzać się do temperatury otoczenia i mieszano ją w ciągu 1,5 godziny. Następnie dodano, w ciągu 3 godzin 19,2 ml (156 mmoli) BF3O(Et)2 w 125 ml THF i całość mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 20 godzin, po czym oziębiono do temperatury 0°C i wZzopIooo 100 ml 1,5 N HCl. Następnie, mieszaninę reakcyjną pozostawiono w celu ogrzania się do temperatury otoczenia i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodano 4 N roztwór NaOH w celu doprowadzenia pH do wartości 10-11. Następnie, roztwór poddano trzyZzotoiα ekstrakcji octanem etylu.
Połączone warstwy organiczoα przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, a potem osuszono tizαszartem magnezowym, przesączono i przesącz zatężono pod pmoiejtzonym ciśniaoiem, w nyniZu czego otaszmzoo 10,8 g (92%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
Ή NMR (CDO3) : 5 8,30 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,76 (s, 2H), 2,50 (bz s, 1H).
b) 2-Cb1oαo-4-piαydyookzrboa1dehyd.
Zawietmę 8,0 g (55,9 mmola) 2-sbloro-4-pizyaznometzoo1u, 14,9 g (83,9 mmola) NBS i 11,75 g (97,1 mmola) K2CO3 w ostanie etylu ogazawwo pod chłodm cą pwaotnf w ciągu 3 godzin. Następnie, w (ίπ^ΐ^ porcji, dodano 149 g (83,9 mmola) NNBS i 12,0 g 1114 mmoli3 NąCO^ po czym mieszanmę reakcyjną ogrzewano pod cWodn^ zwrotną j eszcze w ciągu 3,5 godziny, a po tym pazesfcpwno przez warstwę Celite. Pazesfcz, po zatożeniu do niewia,Zάęj
185 515 objętości, poddano chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji 0,5 - 4% CH3OH/CH2Cl2. Frakcje zawierające produkt połączono, przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, 10% roztworem Na2S2O3 i wodnym roztworem chlorku sodowego a następnie osuszono sjrrcoanęm magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 5,3 g (67 %) związku tytułowego, w aostkcj ciała stałego o barwie jasnożżłtęj.
Ή NMR (CDCl3) : δ 10,06 (s, 1H) , 8,66 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 5,0 Hz).
c) 2-Chloro-4-airydynokarboaldęhydo( 1 -tert-butoksykarbonylo-4-aminopiperydyno)jmina.
Proces prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 19b, z tą różnicą, że zamiast 2-mętylotiopirymjdyno-4-kkrboaeeęhydu użyto 2-cheoro-4-piryeynokarboaldęhydu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.
Ή. NMR (CDCl3> : δ 8,45 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 1H J = 5,1 Hz), 4,05 (br s, 2 H), 3,48 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
d) 1-(-tert-Butoksykarbonyen-4-aiperydynylo)-4-(4-fluorofęnylo)-5-(2-chloro-4-ajrydynylo)jmjdlo;ot.
Proces prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 18d, z tą różnicą, że zkmjatt 2-mętylotjnajjymjdyno-4-kabnkldahydot4-ęnylennkejkln-cyklohęiny użyto 2-chloro-4-ęirydynokkryoaldęhydntr -tęrttbutoksykrryonylo-4-kmmopipetydynonimyty, wwymku czego ytrzymkno związek tytułowy, z którego, po ocznszczęmu metodą chromato gwafu szybkjej (o ιΕ^Ι- przy użyciu 0 u % CHiOH/CH2Cln) , a następnie krysjelsorcjj z mieszaniny octan ętyleucektano, otrzymkno 10,2 (60%) cida stałego o barwie jtsnożójtej.
ESMS m/z = 457 (M++H).
e) 1-(1 -tert-butoksykarconylo-4-piperydynyiθ)-4-(4-fluoro-fęnylo)-5-(2-kitjlmo-4-ajrydynylo)im-e.azę]L
Do zawtesmy 130 mg (3,3 mmola) NaH w 2 ml DMA dodano 0,58 ml (6,1 mmola) aniliny i utworoną mjętoaninę mie mano, aż do ustania wydoięeanta ^ę a^cknrzykówi Następnie do nirzymknego noztwotu wyrowaeoono 0,3 0 g (0,66 mmola) l-(i-tęrt-kutoksykkrbonylot4pipety0ynylo)-4j(4jfuurofenylo)-5-(eoMoro-4-pitydynylon^njdkoolu ‘ ukorzony roztwór ogrzewano w temperaturze 1°)°, aż do zanku związku wyj ściowego według oznaczeń eokonjlwawych metMią spektroskopii mas (od jednezo do trzech dni). Do scłjłodzonęt mjeszknjny rewkcyjnej wś·jnwadęono 1 M NmOH i etworęoną mjęszknins aodeano trzykrojnję ekstrakcy octanem etylu. Połącoone warstwy organiczne aIzemyn wodnym roztworem chlorku sodowego i muszono sinrszznnm magneyowym, po czym yrzesąwzono m przeswcz ζ^ζοπο pd emnjejszonym niśnieniem, w wyniku czego otrzomknn pozostałotó o barwie brązowej którą ayddano cłiromktografij z eluwy^ aroo użyciu jikiadu 50 - 80% EtOAc/hek Ojroymaną w den sposób turstakcjs ztką uą-przyo z eterem diętylowym, w wjztjku czego otoomayo 180 i^Mąsku cytatowego w pkstzcl eieta statek w ymAvto tajnożółtej.
ESMS m/z: 514 (M+^.
E 1-(S-n,iperydykyto)-4r(4-('luorofekoto)-5-(2-kkjliko-4-airodottoto)jmjdazoli
Do 17 mg (0,34 mmota) 1i(1rtert-rutoktyyktbonyjOr4śpiaęondonyinit4j(4-:fluorofekylo)-5-(2jkk7ino-4-pirodynyioj-imjdrzoju dodano, w temperaturze -10°C, f ml oz^bionego roztwo2u TFA. Mięszatykję reaycyjnęj dkko oynzkć sty do tempęra1ury ntoczęnja ' mięszęko jo wtej termpepaturze wciągu 0,5 godniny. Następnie rooaiętzcokikik odakrowmo pod zmniejtznkym cjśkienjęm i pozostało ść rozpuszczono w 10 ml wody, do któret dodano 0,5 ml ' N HC'. Kwaśny jeniwór poontno tśzykrOtmz ekstoaucj1 nntauem etyki. po czym kalkaljznwćmo przy uWycju 5o% NrOH i pkneako trzykrotaje octanem etylu. PoIąozokę ekstrakty ooyaki0znę przemyło wotlkom roztworem chlorku sodnwęyo, osuszono sikrcjętęem magnezowym, pęoętąozono i odparo wano pod nmkjej^zokjtm cjśmnkiem, w wyniku czego oh-Omano 0,70 g (50%' związku tytetowngo, w postae. ciata stałego o bkIWje bratej.
ESMS m/z i 414 (Mw-Hz.
185 515
Przykład 22 trans-5-[2-(Frnyloamino)pi]ruyidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenule)-1-(4-hydreksycyklohrksule)imidazol.
Do roztworu 0,325 mg (0,76 mmola) ketonu wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w powyPszym przykładzie 17 w 4 ml mieszaniny THE/MeOn wprowadzono 0,1 g NaBH4 w 2,5 ml MeOH, i utworzoną mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną szybko zadano nasyconym roztworem NajCC6 i produkt reakcji poddano ekstrakcji octanem etylu. Po odparowaniu ekstraktu i krystalizacji pozostałości z mieszaniny CHCll/M^CO otrzymano zniazrk tytułowy. Temperatura topnienia: 204 - 206°C.
Sposobami analogicznymi do sposobów opisanych powyżej w odniesieniu do przykładów 2 - 28, moPna zsyntetyzować kwiąkki następujące :
4-(4-fluorofrnylo-5-[(2-(3-chlorofenylo)amino)airymidun-4-ule]-1-(aiperudun-4-ylo)imidazol,
4-(4-fluorefrnyle-5-[(2-(3-fluorefrnylo)amino)airymidun-4-yle]-1-(piarrudun-4-yle)imidazol,
4-(4-fluorofenule-5-[(2-(3-trifluoromrtylofenylo)amine)pirymidun-4-yle]-1-(aiprrydyn4-ulo)imidakol,
4-(4-fluorofenyle-5-[(2-(3-brnzyloksyfenylo)amino)pirymidun-4-ulo]-1-(aiaerudyn-4ylo)imidazol,
4-(4-fluorofenulo-5-[(2-(3-hudroksyfenulo)amino)pirymidun-4-ylo]-1-piarrydun-4-ylo)imidazol,
4-(fluorofenylo-5-[(2-(4-chlerofenulo)amino)airymidyn-4-ulo]-1-aiprrydun-4-ulo]imidazol,
4-(4-fluorofenylo-5-[(2-(4-fluorofenylo)amino)piiymidyn-4-ylo]-1 -(piaerudyn-4-ylo)imidazol,
4-(4-fluorofenyle-5-[(2-(4-trifluorometylofenulo)amino)pirymidyn-4-ylo]-1-(aiaerydyn-4-ulo)imidakol,
4-(4-fluorofenulo-5-[(2-(4-brnkyloksufenylo)amino)pirymidun-4-ylo[-1-(aiaerydyn-4-ylo)imidaeol,
4-(4-fluorofenylo-5-[(2-(4-hudroksufrnulo)amino)pirumidyn-4-ulo]-1-aiarrydun-4-ylo)imidazol,
4-(4-fίuorefrnylo-5-[(2-(3,4-dichlorefrnylo)amino)piremidyn-4-ylo]-1-(aiaeredlun--4-ylo)imidazol,
4-(4-f^uorofenylo-5-[(2-(3,4-difluorofenylo);ayino)piiymidyn-4-ylo]-1-(aiprrudyn-4-ylo)imidazol;
PowyPszy opis w pełni ujawnia wynalazek, włącznie z korzystnymi jego wykonaniami. Modyfikacje i ulepszenia sposobów wykonania konkretnie ujawnionych w niniejszym opisie objęte są zakresem zastrzePrń. Sądzi się, Pe fachowiec w tej dziedzinie techniki moPe, bez dalszego opracowywania, z wykorzystaniem poprzedzającego opisu, zastosować niniejszy wynalazek w jego najszerzym zakresie. Dlatego teP, przykłady tu zamieszczone nalePy interpretować jako jedynie objaśniające i nie ograniczające zakresu niniejszego wynalazku w jakikolwiek sposób. Sposoby wykonania wynalazku, z zastrkePrniem wyłącznej własności lub dobrodziejstwa pierwszeństwa, zdefiniowane sąjak następuje.
185 515
Deyartameot Wydawnietw UP RP. Nakład 70 egz. Ceoa 6,00 zł.

Claims (28)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowa pochodna imidazolu o wzorze (I)
    Ri
    N />
    r4 (i) w którym:
    - R, oznacza pierścień piryd-4-ylowy, pirymidyn-4-ylowy, który to pierścień jest podstawiony grupą, o wzorze NHRa;
    - Ra oznacza fenyl, naftyl, fenylo-C^-alkil, naftylo-C-6-alkil, grupę morfolino, piperydynyl, imidazolil, indol-3-il, piperon-5-yl i tetrahydrotiopiranyl, morfolino-C,.6-alkil, piperydynylo-C^-alkil, imidazolilo-C^-alkil, indol-3-ilo-C^-alkil, piperon-5-ylo-C,_6-alkil itetrahydrotiopiranylo-C^-alkil, przy czym każde z tych ugrupowań może być, ewentualnie, podstawione jedno- lub wielokrotnie podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, trifluorometyl, benzyloksyl, grupę metylenodioksylową, C^-alkil lub C^-alkoksykarbonyl;
    - R4 oznacza fenyl, naft-1-yl lub naft-2-yl, ewentualnie podstawiony atomem fluorowca;
    - R2 oznacza pierścień piperydyn-4-ylowy lub cykloheksylowy, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony jedno- lub wielokrotnie podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1.6-alkil, C,.6-alkoksykarbonyl, grupę okso lub hydroksyl; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R, oznacza podstawiony pierścień 4-pirymidynylowy.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym podstawnik o symbolu Ra jest podstawiony jedno- lub wielokrotnie, atomem fluorowca lub grupą C^-alkilową.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w kórym Ra oznacza grupę benzylową, podstawioną fluorowcem grupę benzylową, grupę naftylometylową, grupę fenylową, podstawioną fluorowcem grupę fenylową, grupę morfolinopropylową, grupę etylo-1 -piperydynokarboksylanową, grupę piperonylową, grupę piperydyn-4-ylową, podstawioną grupą alkilową piperydynę, chlorotryptaminę i grupę tetratiohydropiranylową.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym grupa fenylową jest podstawiona jedno- lub wielokrotnie fluorowcem.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza piperydynę, N-metylopiperydynę, 2,2,6,6-tetrametylopiperydynę, grupę 4-hydroksycykloheksylową, lub grupę 4-ketocykloheksylową.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, stanowiący :
    5-[(2-benzyloammo)pirrymd>yi-4-ylo]--4--(4-fluorofeylo)-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)imidazol,
    185 515
    4- (4-fluorofenylo)-1 -(1 -metylopiperydyn-4-ylo)-5-[2-(4-tetrah.ydrotiopiranylo)aminopirymidyn-4-ylo]imidazol,
    5- [(2-(3-chlorobenzyloammo)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)imidazol,
    5-[(2-(1-naftyloaminometyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)imidazol,
    5-[(2-(1-benzylo-4-piperydynyloamino)pirymid>m-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1 -metylopiperydyn-4-ylo)imidazol,
    4- (4-fluorofcnylo)-1-(1 -metylopiperydyn-4-ylo)-5-[2-[3 -(morfołino)piOpylo]amino-pirymidyn-4-ylo]imidazol,
    5- [2-[3-bromofenylo)amino]pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)imidazol,
    5 - [(2-(piperonyloamino)pirymidyn-4-ylo] -4-(4-fiu orofenylo) -1-(1 -metylopiperydyn-4-ylo)imidazol,
    5-[(2-(4-piperydynyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1metylopiperydyn-4-ylo)imidazol,
    5-[(2-(5-chlorotryptamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)imidazol,
    5-[(2-(2,2,6,6-tetrametylopiperydyn-4-ylo)amino pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -metylopiperydyn-4-ylo) imidazol,
    5 - [(2- [(1 -etoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo] amino pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -metylopiperydyn-4-ylo)imidazol, albo farmaceutycznie dopuszczalną sól każdego z tych związków.
  9. 9. Kompozycjo facmaaeutyczua czwaerająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicoc oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynią nową pochodną ^darnlu o wzorze (I) w którym :
    - R oznacza pierścień piryd-4-ylowy, pirymidyn-4-ylowy, który to pierścień jest podstawiony grupą o wzorze NHRa;
    - Rg oznacza fenyl, naftyl, fe/ylo-Cj 6-alkil, naftylo-C-6-alkil, grupę morfolino, piperydynyl, imidazolil, indol-3-il, piperon-5-yl i tetrahydrotiociranyl, morfolino-C^-alkil, piperydyny^-C^-alkil, imidyroliln-C16-alkil, indol-3-ilo-C16-alkil, piperon-5-ylo-C16-alkiI i tetry-hydrntiocirakylo-C,6-alkil, przy czym każde z tych ugrupowań może być, ewentualnie, podstawione jedno- lub wielokrotnie podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, ttifluorometyl, benzyloksyl, grupę mztylznndiokay, C—-alkil lub C—-alko-ksykarbonyl;
    - R4 oznacza fenyl, naft-1-yl lub naft-2-yl, ewentualnie podstawiony atomem fluorowca;
    - R2 oznacza pierścień pipmydyn^-ylowy lub cykloheksylowy, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony jedno- lub wielokrotnie podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C-g-alkil, Cl-g-alkoksykarbonyl, grupę okso lub hydroksyl; lub farmaceutycznie dopusrcralną sól takiego związku.
  10. 10. Zastoaawanie i/ow/j ^οήοίΙηΟ inudmola o wzorzz (Ę (I)
    185 515 w którym :
    - R, oznacza pierścień piryd-4-ylowy, pirymidyn-4-ylowy, który to pierścień jest podstawiony grupą o wzorze NHRa;
    - Ra oznacza fenyl, naftyl, fenylo-C-6-alkil, naftylo-C-6-alkil, grupę morfolino, piperydynyl, imidazolil, indol-3-il, piperon-5-yl i tetrahydrotiopiranyl, morfolino-C^-alkil, piperydynylo-C-6-alkil, imidazolilo-C-6-alkil, indol-3-ilo-Cl_6-alkil, piperon^-ylo-Ć^-alkil i tetrahydrotiopiranylo-C-fc-alkil, przy czym każde z tych ugrupowań może być, ewentualnie, podstawione jedno- lub wielokrotnie podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, trifluorometyl, benzyloksyl, grupę metylenodioksy, C^-alkil lub CH)-alkoksykarbonyl;
    - R4 oznacza fenyl, naft-1-y1 lub naft-2-yl, ewentualnie podstawiony atomem fluorowca;
    - R, oznacza pierścień piperydyn-4-ylowy lub cykloheksylowy, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony jedno- lub wielokrotnie podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C^-alkil, C-6-alkoksykarbonyl, grupę okso lub hydroksyl; lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku do wytwarzania leku do leczenia choroby u ssaków, w której mediatorem jest kinaza CSBP/RK/p38, takiej jak choroba wybrana z grupy obejmującej zapalenie stawów reumatoidalne, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, zapalenie stawów dnawe i inne stany artretyczne, posocznicę, szok septyczny, szok endotoksynowy, posocznicę Gram-ujemną, zespół wstrząsu toksycznego, astmę, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, udar, powikłania mózgowe w malarii wywołane przez Plazmodium falciparum, przewlekłą chorobę zapalną płuc, krzemicę, sarkoidozę płucną, choroby związane z resorpcjąkości, zrzeszotnienie kości, uszkodzenie reperfuzji, reakcję przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenie przeszczepu allogenicznego, chorobę Crohn'a, zapalenie okrężnicy wrzodziejące lub zaognienie.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że jest przeznaczone do wytwarzania leku do leczenia zapalenia.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że jest przeznaczone do wytwarzania leku do leczenia zrzeszotnienia kości.
  13. 13. Sposób wytwarzania nowej pochodnej imidazolu o wzorze (I)
    R1
    R4
    N z>
    N w którym :
    - R, oznacza pierścień piryd-4-ylowy, pirymidyn-4-ylowy, który to pierścień jest podstawiony grupą o wzorze NHRa;
    - Ra oznacza fenyl, naftyl, fenylo-C-g-alkil, naftylo-C,_6-alkil, grupę morfolino, piperydynyl, imidazolil, indol-3-il, piperon-5-yl i tetrahydrotiopiranyl, morfolino-C-6-alkil, piperydynylo-C^-alkil, imidazolilo-C-6-alkil, indol^-ilo-C^-alkil, piperon-5-ylo-C-g-alkil i tetrahydrotiopiranylo-Cl_6-alkil, przy czym każde z tych ugrupowań może być, ewentualnie, podstawione jedno- lub wielokrotnie podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, trifluorometyl, benzyloksyl, grupę metylenodioksy, C^-alki lub C-6-alkoksykarbonyl;
    - R4 oznacza fenyl, naft-1-yl lub naft-2-yl, ewentualnie podstawiony atomem fluorowca;
    - R2 oznacza pierścień piperydyn-4-ylowy lub cykloheksylowy, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony jedno- lub wielokrotnie podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C-6-alkil, C-6-alkoksykarbonyl, grupę okso lub hydroksyl; lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, znamienny tym, że związek o wzorze (U):
    185 515
    Ar-S(O)p (II)
    NC poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III);
    Rj NR2
    H (III) i zasadą wystarczająco mocną do zdeprotonowania ugrupowania izocyjanku o wzorze (II); przy czym we wzorach (II) i (III), p oznacza 0 lub 2, R„ R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie, albo oznaczają grupy będące prekursorami grup o symbolach R, R2i R4, a Ar oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, a następnie, jeżeli jest to konieczne; przekształca się będącą prekursorem grupę o symbolu R„ R2i R4w grupę o symbolu R, R2i R4.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tyra, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym p = 0.
  15. 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym p = 2.
  16. 16. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że iminę o wzorze (III) wyodrębnia się przed przeprowadzeniem reakcji ze związkiem o wzorze (II).
  17. 17. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że iminę o wzorze (III) tworzy się in situ przed przeprowadzeniem reakcji ze związkiem o wzorze (II).
  18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że iminę tworzy się in situ za pomocą poddania aldehydu o wzorze R,CHO, w którym R, ma znaczenie podane dla wzoru (I), reakcji z amina pierwszorzędową o wzorze R2NH2, w którym R2 ma znaczenie podane dla wzoru (I).
  19. 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że przy tworzeniu iminy in situ stosuje się odwadniające warunki prowadzenia reakcji.
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się N,Ndimetyloformamid (DMF), rozpuszczalniki fluorowcowane, tetrahydrofuran (THF), sulfotlenek dimetylowy (DMSO), MeCN, alkohol, benzen, toluen, albo dMe.
  21. 21. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że jako aldehyd o wzorze R,CHO stosuje się aldehyd pirymidynowy o wzorze:
    X
    CHO w którym X oznacza NHR;i, a X, oznacza wodór lub ewentualnie występujący podstawnik przy ugrupowaniu o symbolu R, we wzorze (I) zdefiniowany w zastrz. 14, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  22. 22. Sposób według ziutrz. 18, znamienny tym, że j ako aminę pierwszorzędową o wzorze R2 NHa stosuje się aminę, w której R2 oznacza pierścień piporydżn-4-żlowy lub cykloheksylowy, które to pierścienie są ewentualnie podstawione jedno- lub wielokrotnie podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej C,.6-alkil, C^-alkoksykarbonyl, grupę okso lub hydroksyl.
    185 515
  23. 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że ugrupowanie R2 grupy o wzorze R2NH2 stanowi grupę piperydyny, N-metylopiperydyny, 2,2,6,6-tetrametylopiperydyny, 4-amino-piperydyny, grupę 4-hydroksycykloheksylową, grupę 4-metylo-4-hydroksycykloheksylową lub grupę 4-ketocykloheksylową.
  24. 24. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-[(2benzyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)imidazolu,
    4- (fluorofenylo)-1-(metylo-4-piperydynylo)-5-(2-metylosulfinylo-4-pirymidynylo)irnidazol poddaje się reakcji z benzyloaminą;
    w przypadku wytwarzania 4-(4-fluorofenylo)-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-5-[2-(4-tetrahydrotiopiranylo)aminopirymidyn-4-ylo]imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1-(metylo-4-piperydy-nylo)-5-(2-mety.losulfinylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z 4-amino-tetrahy-drotiopiranem;
    w przypadku wytwarzania 5-[(2-(3-chlorobenzyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1 -metylopiperydyn-4-ylo)imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1 -(metylo-4-piperydynylo)-5-(2-metylosulfinylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z 3-chlorobenzyloaminą;
    w przypadku wytwarzania 5-[(2-(1-nafyloaminometyloamino)pH'ymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -metylopipeydyn-4-ylo)imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1 -(metylo-4-piperydynylo)-5-(2-metylosulfinylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z 1-naftylometyloaminą;
    w przypadku wytwarzania 5-[(2-(1-benzylo-4-piperydynyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1 -metylopiperydyn-4-ylo)imrdazolu, 4-(fluorofenylo)-1 -(metylo-4-piperydynyo)-5-(2-metylosulfmylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z 4-amino-1-benzylopiperydyną;
    w przypadku wytwarzania 4-(4-fluorofenylo)-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-5-[2-[3-(morfolino)propyle]aminopiir™idyn-4-ylo]]midiaz>lu, 4-(fluorofenylo)-1-(metylo-4-piperydynylo)-5-(2-metylosulfinylo-4-pirymidynylo)rmrdazol poddaje się reakcji z 4-(3-aminopropylo)morfoliną;
    w przypadku wytwarzania 5-[2-[(3-bromofenylo)amrno]pirymrdyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1 -metylopiperydyn-4-ylo)imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1 -(metylo-4-piperydynylo)5- (2-metylosulfinylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z 3-bromoaniliną;
    w przypadku wytwarzania 5-[(2-(piperonyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -metylopiperydyn-4-ylo)imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1 -(metylo-4piperydynylo)-5-(2-metylosulfmylo-4-pitymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z piperonyloaminą;
    w przypadku wytwarzania 5-[(2-(5-chlorotryptamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1 -metylopiperydyn-4-ylo)rmrdazolu, 4-(fluorofenylo)-1 -(metylo-4-piperydynylo)-5-(2-metylo-sulfinylo-4-pirymidynylo)imidazol poddaje się reakcji z 5-chlorotryptammą;
    w przypadku wytwarzania 5-[(2-(2,2,6,6-tetrametylopiperydyn-4-ylo)amino-pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1 -metylopiperydyn-4-ylo)imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1 -(metylo-4-piperydynylo)-5-(2-metylosulfmylo-4-prrymidynylo)rmrdazol poddaje się reakcji z 4-amino-2,2,6,6-tetrametylopiperydyną;
    w przypadku wytwarzania 5-[(2-[l-etoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]amino-pirymidyn4-ylo] -4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -metylo-piperydyn-4-ylo)imidazolu, 4-(fluorofenylo)-1 -(metylo-4-pipeIydynylo)-5-(2-metylosulfinylo-4-pirymrdynylo)imidazol poddaje się reakcji z 4-amino-1 -(etoksykarbonylo)piperydyną.
  25. 25. Nowa pochodna 2-aminopirymidyny o wzorze
    NHRa ;ho
    185 515 w którym:
    - R., oznacza: fenyl, naftyl, fenylo-C-aUril, naftylo-Cyi-alkil, grupę morfolino, piperydyny!, imidazolil, iodzl-3-il, yfyerzo-5-nt i tetrfhndrztfzyfrfont, mzrfztfaz-C1.i-ftkft, ydyerydnantz-Ct.i-ftkft, imidazzlilz-Cai-alkil, iodz1-3-i1o-Cl_l-f1ki1, yiyerzo-5-nlz-Cai-flkil i tetrahndrztizyirfan1z-Cai-flki1, yrzn czym kfżde z tych ugruyzwfń mzże b'ć, ewentuflaie, yzdstawizoe jedoz- lub wielzkrztoie yzdstfw cikami oiezfleżoie wnbraonmi z gruyn zbejmującej ftzm O1uzrzwca, triOiuzrzmetyl, beoznlzksnl, gruyę mety1eozdizksy, C^-alkil lub Cal-f1koksnkarbzon1.
  26. 26. Sposób wy twarz arna nowej pochodnce imid:a:o-u owzorze (I) w którnm:
    Rf zzofczf yierścień yiryd-4-n1zwn, yirnmidnai4-n1zwn, którn tz yierścień jest yzdstfwizon grupą z wzzrze NHRa ;
    - Rf zzofczf feonl, ofOtnl, feonlz-Cl.6-flkil, oaftn1z-Cal-a1ki1, gruyę mzrOz1icz, yiyeiydnonl, imidazo1i1, mdzl-3-il, piperzc-5-n1 i tetrahndrotizyiraon1, morOz1mz-Cal-f1ki1, yiyerndycy1z-Cal-a1ki1, imidazz1i1z-Cal-a1ki1, mdo1-3-i1z-Cal-a1kf1, yiyerzo-5-y1z-Cl.6-f1kf1 i tetrahndrztizyiraay1z-Cl.l-a1kf1, ym czym kfżde z tych ugruyzw^ mzże bnć, ewectua1cie, yzdstawizce jedoz- lub wfe1zarztcie yzdstawcikamf ofeza1eżafe z gruyn zbejmującej ftzm Oluzrzwcf, trifluzrzmetyl, beazy1zksy1, gruyę mety1eozdfzksy, Cai-flkil lub Cl.6-ay.koasykarbzcy1;
    - R4 zzcacza feonl, ofO^-l-nl lub offt-2-nl, eweatualoie yzdstawizcy ftzmem Oluzrzwcf;
    - R2 zzcacza yierścień yiyerydyo-4-y1zwy lub cnk1zheksy1zwn, którn tz yierścień jest eweotuflOfe yodstawizcy jedoz- lub wfe1zkrztcie yzdstawofkamf wybrfonmi z gruyn zbejmującej C^-flkU, Cal-f1kzksykarbzcy1, gruyę zksz lub hydrzksy1; lub Oarmaceutyczcie dzpuszcza1oej szli takfegz związku, zofmieocy tjm, że związek z wzzrze:
    ΉΟ
    NHRa w którnm Rf mf wnżej yodace zofczeoie yzddaje się reakcji ze związkiem z wzzrze:
    ΓΛ nh2
    185 515 w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze:
    N
    NHRa w którym Ra ma wyżej podane znaczenie;
    który następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (II):
    Ar-S(O)p (Π)
    NC w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, p oznacza 0 lub 2, a pierścień o symbolu Ar stanowi ewentualnie podstawioną grupę fenylową, albo grupy o symbolach R„ R2 i R4 są prekursorami grup o symbolach Rj, R2i R4, zdefiniowanych dla wzoru (I), a następnie, jeżeli jest to konieczne, przekształca się będącą prekursorem grupę o symbolu Rt, R2 i R4 w grupę o symbolu R„ R2i R4, i przekształca się ketal w żądane podstawione ugrupowanie cykloalkilowe.
  27. 27. Sposób wytwarzania nowej pochodnej imidazolu o wzorze (I) w którym:
    - R oznacza pierścień piryd-4-ylowy, pirymidyn-4-ylowy, który to pierścień jest podstawiony grupą o wzorze NHRa ;
    - Ra oznacza fenyl, naftyl, fenylo-C^-alkil, naftylo-C,.--alkil, grupę morfolino, piperydynyl, imidazolil, indol-3-il, piperon-5-yl i tetrahydrotiopiranyl, morfolino-Cl.g-alkil, piperydyny^-C^g-alkil, imidazolilo-C-g-alkil, indol-3-ilo-Cl.--alkil, piperon-5-ylo-Cl_6-alkil i tetrahydrot^^a^lo-C-g-alkil, przy czym każde z tych ugrupowań może być, ewentualnie, podstawione jedno- lub wielokrotnie podstaw nikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, trifiuoromotyl, boedylokęyl, grupę metylenodioksy, Cl_6-alkil lub Cl—akkoksykarbonyl;
    - R4 oznacza fenyl, naft-1-yl lub naft-2-yl, ewentualnie podstawiony atomem fluorowca;
    - R2 oznacza pierścień piperydyn-4-ylowy lub cykloheksylowy, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony jedno- lub wielokrotnie podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Cl-g-alkil, C-g-alkoksykarbony!, grupę okso lub hydroksyl; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku, znamienny tym, że ze związku o wzorze:· grupa zabezpieczająca
    N
    RaHN
    185 515 w którym Ra ma wyżej podane znaczenie,
    X, oznacza wodór, aX oznacza ewentualnie występujący podstawnik oznaczeniu podanym odnośnie dla symbolu R4 we wzorze (I), usuwa się grupę zabezpieczającą w warunkach odpowiednich do usunięcia grupy zabezpieczającej i uzyskania związku o wzorze (I), albo farmaceutycznie dozwolonych soli tego związku.
  28. 28. SposóS według /astrz. 22, znamienny tym, że w przypadku adkwwzania 5-[2-(4-piperydynyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluoiOfenyło)-1-(1-metylopipei-ydyn-4-ylo)imidazolu, z 5-[2-(1-brnzylo-4-piperydynyloamino)piremidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1-(1-metylopiaereden-4-elo)imidakols usuwa się grupę zabezpieczającą. drogą uwodornienia w obecności palladu na węglu jako katalizatora.
PL96323916A 1995-06-07 1996-06-07 Nowa pochodna imidazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie nowej pochodnej imidazolu, sposób wytwarzania nowej pochodnej imidazolu i nowa pochodna 2-aminopirymidyny PL185515B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47339695A 1995-06-07 1995-06-07
US63677996A 1996-04-19 1996-04-19
PCT/US1996/010039 WO1996040143A1 (en) 1995-06-07 1996-06-07 Imidazole compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL323916A1 PL323916A1 (en) 1998-04-27
PL185515B1 true PL185515B1 (pl) 2003-05-30

Family

ID=27044121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96323916A PL185515B1 (pl) 1995-06-07 1996-06-07 Nowa pochodna imidazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie nowej pochodnej imidazolu, sposób wytwarzania nowej pochodnej imidazolu i nowa pochodna 2-aminopirymidyny

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5658903A (pl)
EP (2) EP0831830B1 (pl)
JP (1) JPH11513017A (pl)
KR (1) KR19990022574A (pl)
CN (1) CN1130358C (pl)
AT (1) ATE233561T1 (pl)
BR (1) BR9608591A (pl)
CA (1) CA2223533A1 (pl)
CZ (1) CZ392597A3 (pl)
DE (1) DE69626513T2 (pl)
DZ (1) DZ2043A1 (pl)
ES (1) ES2194106T3 (pl)
HU (1) HUP9802259A3 (pl)
IL (1) IL118544A (pl)
IN (1) IN186434B (pl)
MA (1) MA24242A1 (pl)
MY (1) MY114014A (pl)
NO (1) NO975716L (pl)
NZ (1) NZ311403A (pl)
PE (1) PE7798A1 (pl)
PL (1) PL185515B1 (pl)
TR (1) TR199701574T2 (pl)
TW (1) TW442481B (pl)
WO (1) WO1996040143A1 (pl)

Families Citing this family (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
HUP0102677A3 (en) * 1995-01-12 2002-09-30 Smithkline Beecham Corp Trisubstituted imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
HUP9902460A3 (en) * 1996-01-11 2000-03-28 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds, their use, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AP9700912A0 (en) * 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
EP1005343A1 (en) * 1996-03-08 2000-06-07 Smithkline Beecham Corporation Use of csaid?tm compounds as inhibitors of angiogenesis
JP2000507558A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
US6235760B1 (en) * 1996-03-25 2001-05-22 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
EP0956018A4 (en) 1996-08-21 2000-01-12 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
WO1998016230A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-23 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
ZA9711092B (en) * 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
US6548512B1 (en) 1996-12-23 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
JP2002505690A (ja) 1997-06-19 2002-02-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
AR016294A1 (es) * 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
WO1999017776A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
EP1021173A1 (en) * 1997-10-10 2000-07-26 Imperial College Innovations Limited Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
CA2310046A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 Sankyo Company Limited Pyridylpyrrole derivatives
AR017219A1 (es) 1997-12-19 2001-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
CN1548436A (zh) 1998-05-22 2004-11-24 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 新的2-烷基取代咪唑化合物
US6130235A (en) * 1998-05-22 2000-10-10 Scios Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6448257B1 (en) 1998-05-22 2002-09-10 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6340685B1 (en) 1998-05-22 2002-01-22 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
WO2000010563A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
ES2270612T3 (es) 1998-08-29 2007-04-01 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
WO2000026209A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
ATE258055T1 (de) * 1998-11-04 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
ME00275B (me) * 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2000050425A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002539206A (ja) 1999-03-12 2002-11-19 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての芳香族複素環化合物
JP4820488B2 (ja) 1999-03-12 2011-11-24 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬として有用な化合物
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO5170501A1 (es) * 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
US6930101B1 (en) 1999-05-17 2005-08-16 The Regents Of The University Of California Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors
IL146309A (en) 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
ATE312823T1 (de) 1999-07-09 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
US7122666B2 (en) * 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
CN1382044A (zh) * 1999-09-17 2002-11-27 史密丝克莱恩比彻姆公司 细胞因子抑制性抗炎药在鼻病毒感染中的用途
WO2001030778A1 (en) * 1999-10-27 2001-05-03 Novartis Ag Thiazole and imidazo [4,5-b] pyridine compounds and their pharmaceutical use
AU1783201A (en) * 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
JP2003514899A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
JP2003523954A (ja) * 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP3481930B2 (ja) * 2000-03-30 2003-12-22 塩野義製薬株式会社 縮合イミダゾピリジン誘導体の新規製造法および新規結晶形
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4524072B2 (ja) * 2000-10-23 2010-08-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規化合物
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
AU2002243230A1 (en) 2000-11-20 2002-06-18 Scios Inc. Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
WO2002044168A2 (en) * 2000-11-20 2002-06-06 Scios Inc. Indole-type inhibitors of p38 kinase
JP2004529859A (ja) 2000-11-20 2004-09-30 サイオス インコーポレイテッド インドール誘導体とｐ３８キナーゼの阻害剤としてのその使用方法
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
CA2437248A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AP2002002460A0 (en) * 2001-03-09 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Novel benzimidazole anti-inflammatory compounds.
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
WO2002094267A1 (fr) * 2001-05-24 2002-11-28 Sankyo Company, Limited Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7076539B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Network connectivity establishment at user log-in
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
HUP0401949A3 (en) * 2001-10-22 2009-07-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4-imidazolin-2-one derivatives
ES2321915T3 (es) * 2001-10-25 2009-06-15 University Of Connecticut Composiciones de fibroina y metodos para preparar las mismas.
EP1439863B1 (en) 2001-10-29 2011-01-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Mnk kinase homologous proteins involved in the regulation of energy homeostasis and organelle metabolism
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
BRPI0307351B8 (pt) * 2002-02-12 2021-05-25 Smithkline Beecham Corp composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto
ATE386030T1 (de) 2002-02-25 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005524672A (ja) 2002-03-09 2005-08-18 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
MXPA04010379A (es) 2002-04-23 2005-02-17 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de pirrolo-triazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7320995B2 (en) 2002-08-09 2008-01-22 Eli Lilly And Company Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase
JP2006508051A (ja) * 2002-08-29 2006-03-09 サイオス インク． 骨形成を促進する方法
JP2006506346A (ja) 2002-09-03 2006-02-23 サイオス インク． ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのインドール系誘導体
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
EP1560582A4 (en) 2002-10-09 2008-03-12 Scios Inc AZAINDOL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE p38 KINASE
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308466D0 (en) * 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
CA2528438A1 (en) * 2003-06-03 2005-01-06 Novartis Ag P-38 inhibitors
NZ544230A (en) 2003-06-26 2009-07-31 Novartis Ag 5-Membered heterocycle-based P38 kinase inhibitors
US7105467B2 (en) * 2003-07-08 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives
JP4777887B2 (ja) 2003-07-23 2011-09-21 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
EP1687284B1 (en) * 2003-07-25 2008-10-29 Novartis AG p-38 KINASE INHIBITORS
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
WO2005032481A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
US7419978B2 (en) * 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US7880017B2 (en) * 2003-11-11 2011-02-01 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
US7183305B2 (en) * 2003-11-11 2007-02-27 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
US7105707B2 (en) * 2003-12-17 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA06012512A (es) * 2004-04-28 2007-02-08 Tanabe Seiyaku Co Compuesto heterociclico.
MY143245A (en) 2004-04-28 2011-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
EP1751139B1 (en) * 2004-04-30 2011-07-27 Bayer HealthCare LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US7504521B2 (en) * 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
TW200618803A (en) 2004-08-12 2006-06-16 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
JP2006182763A (ja) * 2004-12-03 2006-07-13 Daiso Co Ltd α，β−不飽和エステルの製法
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson &amp; Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
GB0504753D0 (en) * 2005-03-08 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20061351A1 (es) * 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
KR20080002865A (ko) * 2005-03-25 2008-01-04 글락소 그룹 리미티드 피리도[２,３-ｄ]피리미딘-７-온 및３,４-디히드로피리미도[４,５-ｄ]피리미딘-２(１ｈ)-온유도체의 제조 방법
US20060235020A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-19 Soojin Kim Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
DE102005048072A1 (de) * 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
AU2006296386A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
DE102006001161A1 (de) * 2006-01-06 2007-07-12 Qiagen Gmbh Verfahren zum Nachweis von Cytosin-Methylierungen
MX2008011136A (es) * 2006-03-07 2008-09-08 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de profamarco de pirrolotriazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
EP2468717B1 (en) 2006-10-27 2013-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic Amide Compounds Useful as Kinase Inhibitors
US7943617B2 (en) * 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
CN102131805A (zh) 2008-06-20 2011-07-20 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪化合物
CN102131806A (zh) * 2008-06-20 2011-07-20 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的三唑并吡啶化合物
WO2012031057A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease
CN113350352A (zh) 2015-03-23 2021-09-07 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗
JP2020518621A (ja) * 2017-05-03 2020-06-25 ザ ユニヴァーシティー オブ メルボルン 呼吸器疾患の治療のための化合物
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
US20220281846A1 (en) * 2018-11-07 2022-09-08 The University Of Melbourne Compounds and compositions for the treatment of respiratory diseases
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
US3940486A (en) * 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4058614A (en) * 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
US4199592A (en) * 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
US4323570A (en) * 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
DD201677A5 (de) * 1980-07-25 1983-08-03 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung von trisubstituierten imidazolderivaten
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4565875A (en) * 1984-06-27 1986-01-21 Fmc Corporation Imidazole plant growth regulators
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IL83467A0 (en) * 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP0457727A1 (de) * 1990-05-17 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
US5252741A (en) * 1990-08-10 1993-10-12 Reilly Industries, Inc. Processes for the synthesis of imines, aldehydes, and unsymmetrical secondary amines
WO1992010498A1 (en) 1990-12-13 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
WO1992010190A1 (en) 1990-12-13 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
WO1993014082A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
AU7629594A (en) 1993-07-21 1995-02-20 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
US5705502A (en) * 1993-10-01 1998-01-06 Novartis Corporation Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
EP0672041B1 (en) * 1993-10-01 2001-11-14 Novartis AG Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
AU693475B2 (en) * 1993-10-01 1998-07-02 Novartis Ag Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
HUP0102677A3 (en) * 1995-01-12 2002-09-30 Smithkline Beecham Corp Trisubstituted imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE69626513D1 (en) 2003-04-10
TR199701574T2 (xx) 1999-09-21
ATE233561T1 (de) 2003-03-15
EP0831830A4 (en) 1998-12-02
CZ392597A3 (cs) 1998-09-16
PL323916A1 (en) 1998-04-27
CN1130358C (zh) 2003-12-10
AU6272696A (en) 1996-12-30
AU699646B2 (en) 1998-12-10
EP1314728A1 (en) 2003-05-28
IL118544A0 (en) 1997-03-18
HUP9802259A3 (en) 2002-02-28
BR9608591A (pt) 1999-01-05
IL118544A (en) 2001-08-08
NZ311403A (en) 1999-11-29
ES2194106T3 (es) 2003-11-16
WO1996040143A1 (en) 1996-12-19
US5658903A (en) 1997-08-19
IN186434B (pl) 2001-09-01
EP0831830B1 (en) 2003-03-05
NO975716L (no) 1998-02-04
HUP9802259A2 (hu) 1999-09-28
US6218537B1 (en) 2001-04-17
JPH11513017A (ja) 1999-11-09
DE69626513T2 (de) 2003-12-24
EP0831830A1 (en) 1998-04-01
CA2223533A1 (en) 1996-12-19
CN1192147A (zh) 1998-09-02
MA24242A1 (fr) 1998-07-01
PE7798A1 (es) 1998-03-20
MY114014A (en) 2002-07-31
NO975716D0 (no) 1997-12-05
DZ2043A1 (fr) 2002-10-23
KR19990022574A (ko) 1999-03-25
TW442481B (en) 2001-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185515B1 (pl) Nowa pochodna imidazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie nowej pochodnej imidazolu, sposób wytwarzania nowej pochodnej imidazolu i nowa pochodna 2-aminopirymidyny
DE69724246T2 (de) Neue substituierte imidazolverbindungen
TW523512B (en) Novel substituted imidazole compounds
ES2210348T3 (es) Ciertos compuestos de imidazol 1,4,5-trisustituidos utiles como citoquina.
US6335340B1 (en) compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses
DE69730704T2 (de) Neue cycloalkyl substituierte imidazole
US5869660A (en) Process of preparing imidazole compounds
JP2002515891A (ja) 新規なピペリジン含有化合物
CZ219597A3 (cs) Nové sloučeniny
JP2001518507A (ja) 新規シクロアルケニル置換化合物
KR20010025087A (ko) 신규한 2-알킬 치환된 이미다졸 화합물
KR19990077166A (ko) 신규한 시클로알킬 치환 이미다졸
CZ219698A3 (cs) Nová substituovaná imidazolová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob léčení
BG63362B1 (bg) Нови заместени имидазоли
JP2001500122A (ja) イミダゾール化合物、組成物および使用

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090607