CN1382044A - 细胞因子抑制性抗炎药在鼻病毒感染中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及CSBP/p38抑制剂的新用途,用于治疗人的感冒症状和与之有关症状的加重。

Description

细胞因子抑制性抗炎药 在鼻病毒感染中的用途
                      发明领域
本发明涉及CSBP/p38抑制剂在CSBP/p38介导疾病治疗中的用途。
                      发明背景
人的鼻病毒(HRV)是感冒的最常见病因，逐渐引起更严重的后遗症，包括哮喘、慢性支气管炎、COPD、中耳炎和鼻窦炎的加重(Gern等《临床微生物评论》12(1)：9-18(1999)；Pitkaranta和Hayden《医学纪事》30(6)：529-537(1998)；Seemungal等《ATS文摘》“鼻病毒与COPD的加重有关”(1998))。最近公布的利用PCR帮助病毒检测的成人与青少年研究显示，高达50至80％的哮喘加重与上呼吸道病毒感染有关，而鼻病毒是最普遍的病毒(Atmar等《内科医学文献》158(22)：2453-9(1998)；Johnston，SL.《英国医学杂志》310：1225-9(1995))。HRV感染鼻上皮细胞；最近有证据提示，病毒还可能感染支气管上皮。感冒前期的症状在感染后24小时内是明显的，在第2至5天达到高峰，在七至十四天内消散；但是在有些个体中可能拖延更长时间。有些症状被认为更多地是由宿主对感染的反应而引起的，而非急性细胞毒作用，因为仅有小部分上呼吸道上皮细胞可证明被感染，并且存在最少限度的上皮细胞损伤(Winther等《美国医学会志》256：1763-1767(1986)。在被鼻病毒感染的正常个体中发现鼻内激肽、IL-1、IL-8、IL-6、IL-11与嗜中性白细胞水平增加。在若干最近的研究中已经证明了鼻分泌物中的IL-8浓度及局部脊髓过氧化物酶水平与症状严重性之间的相互关系(Grieff等《欧洲呼吸杂志》13：41-47(1999)；Teren等《美国呼吸危急护理医学杂志》155：1362-1366(1997)；Turner等《临床传染病》26：840-846(1998))。鼻内IL-1与IL-6浓度也与症状严重性有相互关系(Proud等《传染病杂志》169：1007-1013(1994)；Zhu等《临床检查杂志》97：421-430(1996))。实验性鼻病毒感染也导致速发型与晚期变态反应增强，T淋巴细胞与嗜曙红细胞浸润到下气道内增加。在特异反应和哮喘中，这些作用持续长达感染后2个月(Gern和Busse《美国呼吸危急护理医学杂志》152：S40-S45(1995))。人支气管上皮细胞系已经显示由鼻病毒感染的反应而产生IL-1、IL-6、IL-8、IL-11和GM-CSF(Subauste等《临床检查杂志》96：549-557(1995)；Gern等，出处同上，1999)。鼻病毒感染的上皮细胞早期产生细胞因子因此可能负责触发嗜中性白细胞、T细胞和活化的嗜曙红细胞募集到上气道和下气道中。
另外，IL-1、IL-6和IL-8也在其他呼吸病毒(流感、呼吸合胞体病毒)感染的反应中产生，这可以导致感冒和有关后遗症。
通过干扰由病毒感染所导致的上皮细胞的生物化学过程，CSBP/p38的抑制剂代表一类新的有效治疗目标。本发明就是针对这种治疗目标而作的新的探索。
                      发明概述
本发明涉及CSBP/p38激酶抑制剂的用途，包括用于治疗、包括预防人的由人鼻病毒(HRV)感染、其他肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒或腺病毒感染所导致的感冒或呼吸病毒感染，该用途包括给需要治疗或预防的人服用有效量的CSBP/p38抑制剂。
本发明的另一方面是治疗、包括预防人的流感诱发肺炎的方法，该方法包含给需要治疗或预防的人服用有效量的CSBP/p38抑制剂。
本发明还涉及CSBP/p38激酶抑制剂的用途，用于治疗、包括预防与由人鼻病毒(HRV)、其他肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒或腺病毒的病毒感染有关的炎症。
                     附图的简要说明
图1证明鼻病毒感染的BEAS-2B细胞产生细胞因子。BEAS-2B细胞被鼻病毒-39(MOI 1)感染后72小时收集培养上清液。未感染的细胞充当对照。用ELISA(R&D Systems)测定上清液中的蛋白质浓度。结果代表得自6次实验的平均浓度值。
图2证明细胞因子受CSAID的抑制作用。在不同浓度药物的存在下培养被鼻病毒-39感染的BEAS-2B培养物。利用商业上可得到的ELISA试剂盒测定感染后72小时上清液中的细胞因子水平。结果以对感染而未治疗的培养物的抑制％表示。感染的对照培养物中的细胞因子浓度为4902pg/ml IL-6、4520pg/ml IL-8和28pg/ml GM-CSF。
图3证明鼻病毒感染引起p38激酶的酪氨酸磷酸化。BEAS-2B细胞与鼻病毒-39培养不同时间。用10％ SDS-聚丙烯酰胺凝胶分离溶胞产物，转移到硝基纤维素膜上，用特异性抗体探针探查磷酸化的p38激酶(A)或总p38激酶(B)。用图象分析仪量化p38激酶的量，以基于密度计扫描的体积表示。
图4证明鼻病毒感染引起p38激酶的酪氨酸磷酸化。将BEAS-2B细胞与不同剂量(MOI)鼻病毒-39培养30分钟。用10％ SDS-聚丙烯酰胺凝胶分离溶胞产物，转移到硝基纤维素膜上，用特异性抗体探针探查磷酸化的p38激酶或总p38激酶。用图象分析仪量化p38激酶的量，以相对于单用培养基培养的对照细胞而言的总p38激酶或磷酸化p38激酶相对量表示(成倍增加)。
图5证明递增剂量的化合物VI、即1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]咪唑对肺功能改善的作用。将BALB/c小鼠在感染后第3-8天用亚致死剂量的甲型流感病毒处理。利用全体体积描记法测定肺循环阻力。
图6证明化合物V、即1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑和化合物VI对体内流感模型动物体重丧失的预防作用。
图7证明化合物V和VI在治疗后提高动脉血氧水平(％SpO2)的功效。SpO2是利用每日脉冲式血氧定量法测定的。
                   发明的详细说明
IL-1、TNF和其他细胞因子影响多种细胞和组织，这些细胞因子以及其他源于白细胞的细胞因子是多种疾病状态与条件的重要而关键的炎性介质。对这些细胞因子的抑制作用有利于控制、减少和减轻很多这些疾病状态。
确切地说，本发明针对人病毒感染的治疗，该感染是由人鼻病毒(HRV)、其他肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒或腺病毒所导致的。确切地说，本发明是针对呼吸病毒感染，该感染加重了哮喘(由该感染诱发的)、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、中耳炎和鼻窦炎。尽管人们认为抑制IL-8或其他细胞因子可以有利于治疗鼻病毒是已知的，但p38激酶抑制剂治疗引起感冒的HRV或其他呼吸病毒感染的用途是新的。
应当注意，本文所治疗的呼吸病毒感染还可能与继发性细菌感染有关，例如中耳炎、鼻窦炎或肺炎。
本文所用的治疗可以包括用在对感染敏感的治疗组中的预防。它还可以包括使患者降低症状、减轻症状、减少严重性、减少发病率或者改善治疗结果的任何其他情况变化。
细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)抑制细胞因子的作用机理与抑制病毒诱发气道上皮细胞产生IL-8的作用机理被认为是不同的。在鼻病毒系统中，IL-8的产生和CSAID对IL-8合成的抑制不依赖于IL-1和TNF的产生，而已公布的研究都集中于IL-1与TNF诱发的IL-8产生。
应当注意，本文治疗不是涉及病毒生物本身的消除或治疗，而是针对呼吸病毒感染的治疗，该感染加重其他疾病或疾病症状，例如哮喘(由该感染诱发)、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、中耳炎和鼻窦炎。
本发明将证明，CSAID抑制剂可用于治疗与HRV有关的症状，包括正在发生疾病的加重，尤其例如哮喘、COPD、鼻窦炎和中耳炎。
本文优选治疗的病毒是人鼻病毒(HRV)或呼吸合胞体病毒(RSV)。
本发明的另一方面是在必要时治疗、包括预防需要治疗或预防的人中由流感诱发的肺炎的方法，该方法包含给所述的人服用有效量的CSBP/p38抑制剂。因此，关于这种用途，优选治疗的病毒是流感病毒。
最后，本发明的另一方面涉及CSBP/p38激酶抑制剂的用途，用于治疗、包括预防与下列病毒感染有关的炎症：人鼻病毒(HRV)、其他肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒或腺病毒。该病毒感染优选是HRV或RSV感染，或流感病毒或副流感病毒感染。
适合的CSAID化合物是本领域熟知的，用于测定CBSP/p38抑制作用的测定法也是容易得到的，可采用下述专利或申请所公开的测定法。例如参见美国专利US 5,716,972、US 5,686,455、US 5,656,644、US5,593,992、US 5,593,991、US 5,663,334、US 5,670,527、US 5,559,137、US 5,658,903、US 5,739,143、US 5,756,499和US 5,716,955；WIPO公布的WO 98/25619、WO 97/25048、WO 99/01452、WO 97/25047、WO99/01131、WO 99/01130、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/32121、WO 00/26209、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 99/17204、WO 00/20402、WO 99/64400、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/7966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 95/09853、WO 99/15164、WO 98/50356；WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 92/12154、WO 94/19350、DE 19842833、JP 2000 86657和De Laszlo等《生物有机与医药化学快报》8(1998)2689-2694，它们全文引用在此作为参考文献。
优选的本发明化合物包括WO 99/01131所述那些，下面描述有代表性的一类。本文还优选的是公开在Scios，Inc.的WO 99/61426中的化合物；和公开在WO 98/27098中的那些化合物，含有已知为VX-745的化合物(也已知为5-(2，6-二氯-苯基)-2-(2，4-二氟-苯硫基)-1，7，8a-三氮杂-萘-6-酮)；公开在WO 98/47899中的Johnson & Johnson化合物RWJ-68354；公开在WO 99/15164中的RPR化合物RPR-200765A、Zeneca化合物ZM336372；公开在WO 98/50356中的Sugen化合物SU4984。Boehm等《Exp.Opin.Ther.Patents》10(1)：25-37(2000)对各种p38激酶抑制剂进行了评论。
式(I)化合物是由下式代表的：
Figure A0081301200111
其中
R1是4-吡啶基、嘧啶基、4-哒嗪基x、1，2，4-三嗪-5-基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉-4-基的环，该环是被Y-Ra取代的，并且可选地被另外独立的取代基取代，该取代基选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单与二C1-6烷基取代的氨基、N-杂环基的环，该环具有5至7个成员，并且可选地含有另外的杂原子，选自氧、硫、NR15、N(R10)C(O)Rb或NHRa；
Y是氧或硫；
R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基、或杂芳基，它可选地被一个或两个取代基取代，取代基是各自独立地加以选择的，对于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基，取代基是卤素、氰基、硝基、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、卤代-C1-4烷基、C1-4烷基、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16或(CR10R20)vNR10R20，对于其他取代位置，取代基是卤素、氰基、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m”COR3、S(O)mR3、OR3、卤代-C1-4烷基、C1-4烷基、(CR10R20)m”NR10C(Z)R3、NR10S(O)m’R8、NR10S(O)m’NR7R17、ZC(Z)R3或(CR10R20)m”NR13R14；
Z是氧或硫；
n是整数1至10；
m是0或整数1或2；
m’是整数1或2；
m”是整数1至5；
v是0或整数1或2；
R2是-C(H)(A)(R22)；
A是可选被取代的芳基、杂环基或杂芳基的环，或者A是取代的C1-10烷基；
R22是可选被取代的C1-10烷基；
Ra是芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基，其中这些部分各自可以是可选被取代的；
Rb是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中这些部分各自可以是可选被取代的；
R3是杂环基、杂环基C1-10烷基或R8；
R5是氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或NR7R17，而SR5是SNR7R17和SOR5是SOH的这些部分除外；
R6是氢、药学上可接受的阳离子、C1-10烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、芳酰基或C1-10烷酰基；
R7和R17各自独立地选自氢或C1-4烷基，或者R7和R17与它们所连接的氮一起构成5至7元杂环的环，该环可选地含有另外的杂原子，选自氧、硫或NR15；
R8是C1-10烷基、卤代-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可以是可选被取代的；
R9是氢、C(Z)R11或可选被取代的C1-10烷基、S(O)2R18、可选被取代的芳基或可选被取代的芳基C1-4烷基；
R10和R20各自独立地选自氢或C1-4烷基；
R11是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中这些部分可以是可选被取代的；
R12是氢或R16；
R13和R14各自独立地选自氢或可选被取代的C1-4烷基、可选被取代的芳基或可选被取代的芳基C1-4烷基，或者与它们所连接的氮一起构成5至7元杂环的环，该环可选地含有另外的杂原子，选自氧、硫或NR9；
R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；
R16是C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或C3-7环烷基；
R18是C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基；
或其药学上可接受的盐。
R2是取代的烷基衍生物。公认的是该链中第一个亚烷基碳是叔碳，它将含有一个氢部分。该亚烷基还将具有另外两个取代基R22部分和A部分，即-C(H)(A)(R22)。A和R22都不可能是未取代的C1-10烷基部分。
在优选的实施方式中，R2是-C(AA1)(A)部分，其中AA1是R22部分，但是具体地是氨基酸的侧链残基(R)，本文对此有进一步描述。
适合的A是可选被取代的C3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂环的环，或者A是取代的C1-10烷基部分。
若A是芳基、杂芳基和杂环的环，则该环可以被下列取代基独立地取代一次或多次、优选为1至3次：C1-10烷基；卤素；卤代C1-10烷基，例如CF3；(CR10R20)tOR11；(CR10R20)tNR13R14，尤其是氨基或者单-或二-C1-4烷基氨基；(CR10R20)tS(O)mR18，其中m是0、1或2；SH；NR10C(Z)R3(例如NHCO(C1-10烷基))；或NR10S(O)mR8(例如NHSO2(C1-10烷基))。
适合的t是0或整数1至4。
若A是可选被取代的环烷基，则它是如下关于R22取代所定义的。
若A是可选被取代的杂环的环，则该环优选地是吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环。
若A是可选被取代的芳基部分，则它优选地是苯基环。
若A是可选被取代的杂芳基环，则它是如下定义一节所定义的。
若A是取代的C1-10烷基部分，则该烷基链可以是直链或支链的。该链被下列取代基独立地取代一次或多次、优选为1至3次：卤素，例如氟、氯、溴或碘；卤代C1-10烷基，例如CF3；C3-7环烷基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；羟基取代的C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基，例如OCF2CF2H；OR11；S(O)mR18(其中m是0、1或2)；C(Z)NR13R14；S(O)m’NR13R14；NR23C(Z)R11；NHS(O)2R18；C(Z)R11；OC(Z)R11；C(Z)OR11；C(Z)NR11OR9；N(OR6)C(Z)NR13R14；N(OR6)C(Z)R11；C(＝NOR6)R11；NR23C(＝NR19)NR13R14；OC(Z)NR13R14；NR23C(Z)NR13R14；或NR23C(Z)OR10。
优选的A是C3-7环烷基或C1-6烷基，更优选为C1-2烷基，也就是亚甲基或亚乙基部分，更优选为亚甲基部分，它被上述基团之一取代。
优选的是，若A是C1-10烷基，则它是被OR11、NR13R14、OC(Z)R11或C(Z)OR11取代的，其中R11优选地是氢、芳基或芳基烷基。
更优选的A是被OR11取代的，其中R11是氢。
适合的R22是C1-10烷基链，该链可以是直链或支链的，并且可以可选地被下列取代基独立地取代一次或多次、优选为1至3次：卤素，例如氟、氯、溴或碘；卤代C1-10烷基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；羟基取代的C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基，例如OCF2CF2H；OR11；S(O)mR18；NR13R14；C(Z)NR13R14；S(O)m’NR13R14；NR23C(Z)R11；NHS(O)2R18；C(Z)R11；OC(Z)R11；C(Z)OR11；C(Z)NR11OR9；N(OR6)C(Z)NR13R14；N(OR6)C(Z)R11；C(＝NOR6)R11；NR23C(＝NR19)NR13R14；OC(Z)NR13R14；NR23C(Z)NR13R14；NR23C(Z)OR10；可选被取代的C3-7环烷基；可选被取代的芳基，例如苯基；可选被取代的杂芳基；或可选被取代的杂环。在这些环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分上的可选取代或不取代的取代基是如下所定义的。
注意到含有碳作为首先进行连接的基团的那些R22取代基、即C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14和C(＝NOR6)R11可以是烷基链中唯一的碳。因此，R22基团例如可以是羧基、醛或酰胺，以及去掉亚甲基单元的取代基，例如氨基甲酰基甲基或乙酰氨基甲基。优选的R22是C1-6未取代或取代的烷基，例如C1-3亚烷基，例如甲基、乙基或异丙基，或被上述部分之一取代的亚甲基或亚乙基部分，或者如上所述含有碳的那些取代基可以取代烷基链的第一亚甲基单元，例如羧基、C(O)OR11、C(O)NR13R14，或者R22是可选被取代的芳基，例如苄基或苯乙基。换句话说，R22可以是可选被取代的烷基，或者R22可以是C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14或C(＝NOR6)R11。
优选的R22是C1-6未取代或取代的烷基，更优选为C1-2亚烷基链，例如亚甲基或亚乙基部分，更优选为亚甲基。
优选的烷基链是被下列取代基取代的：OR11，其中R11优选为氢、芳基或芳基烷基；S(O)mR18，其中m是0，R18是C1-6烷基；或可选被取代的芳基，也就是苄基或苯乙基部分。
更优选地，R22是苯基、苄基、CH2OH或CH2-O-芳基。
优选的是，A和R22之一或二者都含有羟基部分，例如在C1-6烷基OR11中，其中R11是氢，也就是CH2CH2OH。
适合地，若AA1是氨基酸的(R)侧链残基，则它是C1-6烷基，可以是直链或支链的。这表示结构R-C(H)(COOH)(NH2)去掉核心氨基酸的R基团。术语R残基是例如丙氨酸的CH3，缬氨酸的(CH3)2CH-，亮氨酸的(CH3)2CH-CH2-，苯丙氨酸的苯基-CH2-，甲硫氨酸的CH3-S-CH2-CH2-等。所有公认的伯氨基酸都包括在这类中，例如但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、羟基赖氨酸、甲基组氨酸和其他天然存在但未在蛋白质中发现的氨基酸，例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、刀豆氨酸、黎豆氨酸和β-氰基丙氨酸，或其他天然存在的非哺乳动物氨基酸。
优选的AA1是苯丙氨酸或丙氨酸的残基。优选的A是羟基取代的C1-10烷基，而R22是C1-10烷基或羟基取代的C1-10烷基。
关于进一步的定义，请参照说明书WO 99/01131或WO 99/01136，出处同上。
优选使用的化合物是1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑或其药学上可接受的盐。
其他适用的化合物包括但不限于反式-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑；或(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。
使用方法和剂量与上文所引用的参考文献所公开的相同。例如参见Adams等的美国专利5,756,499，颁布于1998年5月26日。为了在治疗中使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐，通常按照标准的药学实践将其配制成药物组合物。
关于本文所公开的所有使用方法(或式(I)化合物和其他CSAID化合物)，每日口服剂量方案适合从约0.1至约80mg/kg总体重，优选地从约0.2至30mg/kg，更优选地从约0.5mg至15mg。每日肠胃外剂量方案从约0.1至约80mg/kg总体重，优选地从约0.2至约30mg/kg，更优选地从约0.5mg至15mg/kg。每日局部剂量方案将优选地从0.1mg至150mg，每日给药一至四次，优选为两或三次。每日吸入剂量方案将优选地从约0.01mg/kg至约1mg/kg每天。
本文中CSAID化合物的新用途还可以与除人以外的哺乳动物的兽医治疗结合使用，其需要抑制CSBP/p38或细胞因子的产生，用于治疗流感性肺炎和与病毒感染有关的其他后遗症。
CSBP/p38抑制剂还可以与第二种治疗剂一起给药。第二种治疗剂可以是抗病毒剂，例如利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；它还可以是诸如流感神经氨酸苷酶抑制剂等抗病毒剂，例如zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201；它可以是抗组胺剂，例如苯那君、氯苯那敏及其盐、溴苯那敏或其盐，和普遍被接受的非镇静性抗组胺剂，例如氯雷他定(Claritin)、脱羧乙氧基氯雷他定(DCL)、fexofenadine(Allegra)和盐酸西替利嗪(Zyrtec)等；减充血剂，例如苯丙醇胺及其盐、伪麻黄碱或其盐；类固醇，例如地塞米松、泼尼松或泼尼松龙等；各种抗生素，例如喹诺酮、头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂等；抗炎剂，例如NSAID、COX-1或COX-2抑制剂、ASA或消炎痛等。公认的是上述药物可以给以立即释放或延续释放的剂型，与适合的CSAID化合物一起或单独给药。组合物可以与CSAID药物按顺序、相结合或同时给药。第二种药物的给药途径也可以不同于CSAID药物，因此给药方案相应也可以是不同的。
盐酸西替利嗪的生产和给药描述在美国专利US 4,525,358中，fexofenadine的生产和给药描述在美国专利US 4,524,129、US 5,375,693、US 5,578,610、US 5,855,912、US 5,932,247和US 6,037,353中。氯雷他定和DCL的生产和给药描述在美国专利US 4,282,233、US 4,371,516、US4,659,716、US 4,863,931、US 5,314,697和US 5,595,997中。
zamanivar的给药公开在美国专利US 4,627,432、US 4,778,054、US4,811,731、US 5,035,237、US 5,360,817和US 5,648,379中。oseltamivir的给药公开在美国专利US 5,763,483、US 5,866,601和US 5,952,375中。
CSBP/p38抑制剂可以系统给药或非系统给药，例如口服、颊部、局部(鼻内)或经吸入作用(气雾剂)，或者既口服又经由吸入作用。如上所述，第二种治疗剂可以通过任意适合的方式给药，包括肠胃外、栓剂等，其给药方式不必通过相同途径，也不必同时进行。
本文所用的“局部”应当包括非系统给药。这包括化合物外用于表皮或颊腔，和/或这样一种化合物滴注到耳、眼和鼻内。
本文所用的“系统给药”指的是口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鼻内、直肠内或阴道内给药。
将为本领域技术人员所认可的是，CSBP/p38抑制剂的个别剂量的最佳量和间隔将取决于所治疗疾病的性质和程度、给药的剂型、途径和部位、和所治疗的特定患者，这些最佳选择可以通过常规工艺加以确定。也将为本领域技术人员所领会的是，本领域技术人员利用常规的疗程测定试验能够确定最佳疗程，也就是CSBP/p38抑制剂每天给药次数和规定的天数。
方法
细胞系、即鼻病毒血清型39和流感病毒A/PR/8/34购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。按照ATCC所提供的指导，利用购自Clonetics Corp.的BEGM(支气管上皮生长培养基)培养BEAS-2B细胞。用含有10％胎牛血清、2mM 1-谷氨酰胺和10mM HEPES缓冲剂的Eagle氏极限必需培养基(MEM)供养HELA细胞培养物，用于病毒的检测和滴定。
在这些研究中使用的是由Subauste等(出处同上)所报道的体外用鼻病毒感染的人支气管上皮细胞的改进方法。在用鼻病毒感染之前，将BEAS-2B细胞培养在涂有胶原的小孔(2×105/孔)达24小时。向细胞培养物中加入鼻病毒血清型39，在34℃下培养一小时，然后用新鲜培养基代替接种物，在34℃下培养另外72小时。感染72小时后收集上清液，利用商业上可得到的试剂盒(R&D Systems)通过ELISA法测定细胞因子蛋白质浓度。在HELA细胞培养物中还利用微量滴定测定法测定培养物上清液的病毒收率(Subauste等，出处同上1995)。在用p38激酶抑制剂处理的培养物中，在感染之前30分钟加入药物。制备化合物在DMSO中的储备溶液(10mM药物)，贮存在-20℃下。
关于p38激酶的检测，将培养物培养在不含生长因子和添加剂的基础培养基中，以减少内源性活化p38激酶的水平。在加入鼻病毒后的不同时间点收获细胞。通过免疫印迹法检测酪氨酸磷酸化p38激酶，按照厂商的指导用商业上可得到的试剂盒进行分析(PhosphoPlus p38 MAPKAntibody Kit：New England BioLabs Inc.)。
在有些实验中，用流感病毒(A/PR/8/34毒株)代替鼻病毒感染BEAS-2B细胞。在感染48和72小时后收获细胞，如上所述通过ELISA法试验细胞因子。
细胞和病毒：使流感A/PR/8/34亚型H1N1(VR-95，美国典型培养物保藏中心，Rockville，MD)生长在10日龄鸡蛋尿囊腔内。在37℃下培养、在4℃下冷藏2.5小时后，收获尿囊液，汇集，离心(1,000rcf；15min；4℃)除去细胞。等分上清液，贮存在-70℃下。病毒储备培养物的效价是1.0×1010组织培养物感染剂量/ml(TCID50)。
接种程序：从Charles River，Raleigh，NC得到四至六周龄雌性Balb/cAnNcrlBr小鼠。用鼻内方式感染动物。腹膜内注射氯胺酮(40mg/kg；Fort Dodge Labs，Fort Dodge，Ia)和赛拉嗪(5mg/kg；Miles，Shawnee Mission，Ks)使小鼠麻醉，然后接种在PBS中稀释为20μl的100 TCID50 PR8。每日观察动物的感染迹象。所有动物研究均获得SmithKline Beecham药学机构动物保护与使用委员会的许可。
病毒滴定：在感染后的不同时间点，处死动物，无菌收获肺脏。在小瓶内匀化组织，小瓶含有1微米玻璃珠粒(Biospec Products，Bartlesville，OK)和1ml Eagles极限必需培养基。在1,000rcf和4℃下离心15分钟廓清细胞碎片，在Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞上连续稀释上清液。在37℃(5％ CO2)下培养5天后，每孔加入50μl 0.5％鸡红细胞，1小时后在室温下读取凝集结果。病毒效价以通过对数回归计算的50％组织培养物感染剂量(TCID50)表示。
ELISA：利用商业上可得到的试剂盒通过定量ELISA法测量细胞因子水平。在PBS中利用组织minser匀化耳样本。在14,000rpm下离心5分钟廓清细胞碎片。如厂商所述测定细胞因子浓度和域值：IL-6、IFN-γ和KC(R&D Systems，Minneapolis，MN)。
髓过氧化物酶测定：如Bradley等(1982)所述用动力学方法测定髓过氧化物酶(MPO)活性。简言之，将十六基三甲基溴化铵(HTAB)(SigmaChemical Co.St.Louis，Mo)溶于0.5m磷酸钾缓冲液(J.T.Baker Scientific，Phillipsburg，NJ)，在该溶液中匀化兔角膜。匀化后，使样本受到冷冻-融化-超声处理(Cole-Parmer 8853，Cole-Parmer，Vernon Hills，Il)3次。然后在12,500xg和4℃下离心15分钟廓清悬液。通过O-联茴香胺二盐酸盐(ODI)0.175mg/ml(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)与0.0002％过氧化氢(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)反应期间的吸光度比色变化，测定MPO酶活性。利用装有温度控制装置的Beckman Du 640分光光度计(Fullerton，Ca)进行测量。向950μl ODI中加入50μl待测定材料，在25℃和460nm波长下测量吸光度达2分钟。
全体体积描记法：将流感病毒感染的小鼠放置在内容量大约350ml的全体体积描记箱内。向箱内施加一个l/min偏气流，用Buxco XA数据获取与呼吸分析系统(Buxco Electronics，Sharon，CT)测量和记录流量变化。在记录气流数据之前使动物适应体积描记箱2分钟。计算气道测量结果，以Penh(增强性间歇)表示。Penh以前曾被表示为气道梗阻的指标，与胸膜内压力增加有相互关系。Penh计算的算法如下：Penh＝[(呼气时间/松弛时间)-1]×(峰呼气流量/峰吸气流量)，其中松弛时间是呼出潮汐体积的70％所需时间量。
动脉氧饱和度的测定：如Sidwell等，1992《抗微生物剂与化学疗法》36：473-476所述，使用带有舌传感器的Nonin兽医用手持式脉冲血氧计8500V(Nonin Medical，Inc.，Plymouth MN)测定每日动脉氧饱和度％SpO2。
结果：
p38 MAP激酶抑制剂对细胞因子产生的特异性抑制作用：
与文献报道一致，用鼻病毒-39感染BEAS-2B细胞后72小时检测IL-6、IL-8和GM-CSF(感染的多重性；MOI 1.0)(图1)。由鼻病毒感染反应产生的IL-1或TNF没有介导IL-6、IL-8和GM-CSF的产生，因为向感染的培养物中加入IL-1与TNF中和抗体没有减少IL-6、IL-8或GM-CSF的产生量(没有显示)。在HELA单细胞层上滴定BEAS-2B细胞中的感染性上清液，确认细胞的产生感染。在72小时培养期间存在低水平而一致的病毒复制，导致比最初输入接种物增加1.22±0.3log10TCID50(n＝6次实验)。为了调查由上皮细胞在鼻病毒诱导的细胞因子产生中所起的p38激酶信号转导的作用，试验了特异性p38激酶抑制剂SB203580、化合物II、化合物III和无活性类似物SKF106978抑制鼻病毒感染的BEAS-2B细胞培养物产生细胞因子的能力。化合物(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑又称SB203580，可以在美国专利5,656,644中找到。化合物反式-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑也已知为化合物II，可以在WO 97/25048中找到。化合物4-(4-氟苯基)-5-[(2-苯氨基)嘧啶-4-基]-1-(哌啶-4-基)咪唑也已知为化合物III，可以在美国专利5,658,903中找到。化合物2-(4-甲基亚磺酰基)-3-[4-(2-甲基吡啶基)]-6，7-二氢[5H]吡咯并[1，2-a]咪唑也已知为SB106978。用抑制剂处理过的感染细胞培养物上清液中的IL-8、IL-6和GM-CSF浓度都低于未处理的感染培养物(图2)。用低达30nM浓度的SB203580观察到IL-6对抑制作用最敏感，抑制作用显著(40％)。GM-CSF对SB203580抑制最不敏感，IC50大约4μM。
另一种p38激酶抑制剂化合物II抑制GM-CSF的效力略强，其IC50大约1μM。化合物II抑制IL-6与IL-8产生的作用可以与SB203580比较。基于这些化合物与p38激酶特异性结合的相对效力(数据如图所示)，预期化合物III的细胞因子抑制作用最大，对IL-6的IC50值＜10nM，而SKF106978在所有试验浓度下都是无活性的。任意p38激酶抑制剂对任意三种细胞因子所得最大作用是抑制50％-70％。CSAID对细胞因子产生的抑制作用不是由于用标准XTT测定法所测定的一般细胞毒性(关于全部所试验的化合物CC50＞40μM)(Roehm等《免疫学方法杂志》142：257-265(1991))。
根据标准HELA细胞抗病毒测定法(关于全部所试验的化合物MIC50＞10μM)(Andries等《病毒学杂志》64(3)：1117-1123(1990))或者测量RV直接感染的BEAS-2B培养物中的病毒收率(没有显示)，这些化合物也不表现直接的抗病毒活性。
鼻病毒感染对p38激酶的活化作用：
在向BEAS-2B培养物中加入病毒后的不同时间，用免疫印迹法测量酪氨酸磷酸化p38激酶的存在。BEAS-2B细胞的鼻病毒感染导致磷酸化p38激酶增加，这种增加是剂量与时间依赖性的。暴露于鼻病毒-39(MOI 10)15分钟后，磷酸化p38激酶的增加是明显的，加入病毒后30分钟达到峰值，感染后60分钟保持上升(图3)。另外，鼻病毒诱导的p38激酶的酪氨酸磷酸化作用是剂量依赖性的(图4)。当在没有病毒的存在下培养细胞时，p38激酶的酪氨酸磷酸化量在任意所试验的时间点都没有增加。所有组之间的总体p38激酶蛋白质水平是相当的，说明病毒感染导致p38激酶磷酸化，且没有蛋白质的重新合成(图3和4)。
对体外流感病毒感染的作用：
感染48-72小时测量到BEAS-2B细胞暴露于流感病毒(A/PR/8/34；MOI 1.0)也导致IL-8和IL-6升高，尽管所分泌的蛋白质水平低于鼻病毒感染。与在鼻病毒感染细胞中的观察结果一致，用p38激酶抑制剂化合物IV、即1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)氨基]嘧啶-4-基]咪唑，和化合物II、即1-(反式-4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑处理流感病毒感染的BEAS-2B细胞，也有效地抑制IL-6和IL-8的产生。
对体内流感病毒感染的作用：
五(5)项独立的和可再现性研究证明，治疗剂量的化合物V、即1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑，和化合物VI、即1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]咪唑在鼠流感性肺炎模型中对改善临床疾病有效。在流感病毒A/PR8感染后3-8天对BALB/c小鼠口服给药，每日监测重量减少、肺功能和动脉血氧水平％SpO2。使用抗病毒药Tamiflu作为对照，证明肺功能提高47％(第5-12天p＜0.01)，％SpO2提高64％(第5-18天p＜0.01)，相对于安慰剂而言，防止了重量减少。化合物VI的最佳剂量为10mg/kg，引起肺功能提高39％(第5-12天p＜0.01)，％SpO2提高30％(第5-13天p＜0.01，第14-15天p＜0.05)，对重量减少的作用类似于Tamiflu治疗。在低至1mg/kg的剂量下也观察到功效：肺功能提高27％(第6-9天p＜0.01)，％SpO2提高11.6％(第7-13天p＜0.01)。在0.1mg/kg下，我们观察到肺功能提高19％(第7、8天p＜0.05)，但是对％SpO2或体重减少没有作用。在10mg/kg下，化合物VI等效于30mg/kg下的化合物V。收集样本，进行病毒效价和肺匀浆细胞因子的评价。观察到肺细胞因子IL-6、KC、IFN-γ和RANTES抑制的非显著性趋势。对肺病毒效价没有消极作用。
对继发流感病毒感染的免疫性没有消极作用：
在两项研究中，在急性PR/8(H1N1)流感感染期间用化合物VI或化合物V治疗小鼠，100％存活率和正常肺功能证明了保护小鼠免受相同病毒的致命攻击。所有原发感染的对照动物在第7天都已死亡。因而，CSAID对同种攻击的免疫性没有作用。
本说明书所涉及的全部出版物、包括但不限于专利和专利申请都引用在此作为参考文献，如同每份出版物具体和单独引用在此作为参考文献。
上述说明充分公开了本发明，包括其优选的实施方式。本文具体公开的实施方式的变动和改进都在下列权利要求书的范围内。毋庸进一步赘述，相信本领域技术人员使用前述说明能够利用本发明至其最完全的程度。因此，本文实施例被解释为仅供例证，无论如何也不是本发明范围的限制。其中要求保护排他权或特权的发明实施方案如权利要求定义。

Claims (25)

1、一种治疗由人鼻病毒(HRV)、其他肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒、或腺病毒所导致的感冒或呼吸病毒感染的方法，该方法包含给需要治疗的人服用有效量的CSBP/p38抑制剂。
2、根据权利要求1的方法，其中该呼吸病毒感染加重哮喘。
3、根据权利要求1的方法，其中该呼吸病毒感染加重慢性支气管炎。
4、根据权利要求1的方法，其中该呼吸病毒感染加重慢性阻塞性肺疾病。
5、根据权利要求1的方法，其中该呼吸病毒感染加重中耳炎。
6、根据权利要求1的方法，其中该呼吸病毒感染加重鼻窦炎。
7、根据权利要求1的方法，其中该呼吸病毒感染是中耳炎、鼻窦炎或肺炎这样的与继发细菌感染有关的感染。
8、根据任意权利要求1至7之一的方法，其中该CSBP/p38抑制剂是与第二治疗剂一起给药的。
9、根据权利要求8的方法，其中该第二治疗剂是一种抗病毒剂，选自利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；抗组胺剂；减充血剂；类固醇；抗生素；抗炎剂，选自NSAID、COX-1或COX-2抑制剂、ASA或消炎痛；流感神经氨酸苷酶抑制剂，选自zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201。
10、根据任意权利要求1至7之一的方法，其中该治疗剂是口服、局部(鼻内)或经吸入作用(气雾剂)或者既局部又经吸入作用给药的。
11、根据权利要求10的方法，其中该CSBP/p38抑制剂是与第二治疗剂一起给药的。
12、根据权利要求11的方法，其中该第二治疗剂可以通过不同于该CSBP/p38抑制剂的途径给药。
13、根据权利要求12的方法，其中该第二治疗剂是抗病毒剂利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；抗组胺剂；减充血剂；类固醇；抗生素；抗炎剂，选自NSAID、COX-1或COX-2抑制剂、ASA或消炎痛；或流感神经氨酸苷酶抑制剂，选自zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201。
14、根据权利要求1的方法，其中该CSBP/p38抑制剂选自公开在下列文献中的一种化合物：美国专利US 5,716,972、US 5,686,455、US5,656,644、US 5,593,992、US 5,593,991、US 5,663,334、US 5,670,527、US 5,559,137、US 5,658,903、US 5,739,143、US 5,756,499和US 5,716,955；WIPO出版的WO 98/25619、WO 97/25048、WO 99/01452、WO 97/25047、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/32121、WO 00/26209、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 99/17204、WO 00/20402、WO 99/64400、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/7966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 95/09853、WO 99/15164、WO 98/50356；WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 92/12154、WO 94/19350、DE 19842833或JP 200086657。
15、根据权利要求1或14的方法，其中该化合物是1-( 1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑或其药学上可接受的盐。
16、根据权利要求1或14的方法，其中该化合物是反式-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑、1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑、或(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。
17、根据权利要求1或14的方法，其中该化合物是VX-745、RWJ67657、RWJ-68354、ZM 336372、SU 4984或RPR-200765A。
18、治疗人的流感诱发肺炎的方法，该方法包含给需要治疗的人服用有效量的CSBP/p38抑制剂。
19、根据权利要求18的方法，其中该CSBP/p38抑制剂是与第二治疗剂一起给药的。
20、根据权利要求19的方法，其中该第二治疗剂是抗病毒剂利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；抗组胺剂；减充血剂；类固醇；抗生素；抗炎剂，选自NSAID、COX-1或COX-2抑制剂、ASA或消炎痛；或流感神经氨酸苷酶抑制剂，选自zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201。
21、根据权利要求18的方法，其中该治疗剂是口服、局部(鼻内)或经吸入作用(气雾剂)或者既局部又经吸入作用给药的。
22、根据权利要求21的方法，其中的第二治疗剂可以通过不同于CSBP/p38抑制剂的途径给药。
23、根据任意权利要求18至22之一的方法，其中该CSBP/p38抑制剂选自公开在下列文献中的化合物：美国专利US 5,716,972、US5,686,455、US 5,656,644、US 5,593,992、US 5,593,991、US 5,663,334、US 5,670,527、US 5,559,137、US 5,658,903、US 5,739,143、US 5,756,499和US 5,716,955；WIPO出版的WO 98/25619、WO 97/25048、WO99/01452、WO 97/25047、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/32121、WO 00/26209、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 99/17204、WO 00/20402、WO 99/64400、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/7966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 95/09853、WO 99/15164、WO 98/50356；WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 92/12154、WO 94/19350、DE 19842833或JP 2000 86657。
24、根据权利要求18的方法，其中该化合物是1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑或其药学上可接受的盐。
25、根据权利要求18的方法，其中该化合物是反式-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑、1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑、或(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。
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