JP2004511542A - 煙の吸入の治療のためのp38阻害剤の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、治療を要する哺乳動物の肺における急性および慢性炎症から生じる煙により誘導される病状の、予防を含む治療のためのCSBP/p38阻害剤の新規使用に指向される。
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、CSBP/p38が媒介する、煙に曝露されたことに関連する疾患の治療におけるCSBP/p38阻害剤の使用に関する。
【0002】
発明の背景
肺または気道の炎症応答は、血管接着分子(ICAM−1、E−セレクチン)の発現および好中球化学走性を促進するTNF−αおよびIL−1βのごときマクロファージ、上皮−および肺血管内皮由来のサイトカイン、あるいはIL−8のごときケモカインにより協奏されて、破壊的なオキシダントおよびプロテアーゼを生じると考えられている(Warner et al., Am J. Respir Crit Care Med. 160:S1−S79 (1999))。
【0003】
炎症サイトカイン(TNF−α、IFN−γ、IL−4、IL−5およびIL−6)およびケモカイン(IL−8、RANTES、エオタキシン)は慢性気道炎症を調節あるいは支持しうる(Barnes et al., Pharmacol Rev. 50:515−596 (1998))。気道炎症の多くの潜在的なメディエイタの産生および作用は、ストレスにより誘導されるMAPキナーゼまたはp38キナーゼカスケードに依存することが示されている。種々の炎症メディエイタがp38 MAPKを活性化し、ついで、それが、他のキナーゼまたは転写因子を包含するMAPKシステムの下流標識を活性化し、かくして、肺における増幅された炎症プロセスのためのポテンシャルを作り出す。
【0004】
このカスケードにより作り出される生化学的プロセスを妨害することにより、CSPB/p38の阻害剤を用いた介在のための有効かつ新規な用途が示される。本発明は、肺における急性および慢性の炎症から生じる煙により誘導される病状の、予防を含む治療に関する新たな知見に指向される。
【0005】
発明の概要
本発明は、タバコの煙、あるいは他の天然抽出物の他の煙のごとき煙の吸入により引き起こされる気道炎症の、予防を包含する治療のためのCSBP/p38キナーゼ阻害剤の使用に関する。
【0006】
発明の詳細な説明
IL−1、TNF、および他のサイトカインは広範な細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは広範な疾病状態および症状の重要かつクリティカルな炎症メディエイタである。かくして、これらのサイトカインの阻害は多くのこれらの疾病状態の制御、軽減および改善において有益である。
【0007】
詳細には、本発明は、吸入された煙により誘導される気道炎症、肺ケモカイン産生およびサイトカイン産生の治療に指向される。また本発明は、喘息(感染により誘導される)を悪化させるウイルス感染、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎のごとき他の呼吸器疾患に対して二次的である気道において誘導される炎症の治療に指向される。煙に関連した気道炎症に関連して治療される呼吸器ウイルス感染は、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎のごとき二次的細菌感染に関連するものであってもよい。
炎症は好中球活性化により、および他の白血球から放出されるサイトカインおよびケモカイン、ならびに血管および気道の内皮細胞の活性化によるものでありうることに留意する。
【0008】
本明細書の用語、治療は、かかる気道炎症に感受性のありうる治療群における使用のための予防を包含しうる。それは、患者の徴候を軽減し、徴候を改善し、重篤度を低下させ、罹病率を低下させ、あるいは症状の他の変化を誘導しうるものであり、治療効果を改善するものである。
このことが予防的に有益でありうる適切な患者集団は消防士であり、彼らは仕事中に常に煙を吸入している。さらに軍隊および戦時下の一般人における使用も有益でありうる。
【0009】
サイトカイン抑制的抗炎症剤(CSAID)によるサイトカインの阻害に関する作用機構は当該分野においてよく知られている。
【0010】
本発明は、CSAID阻害剤が煙の吸入により誘導される気道好中球増加症の治療に有用であることを示すであろう。記載したように、植物抽出物、天然植物産物のごとき天然の原因による煙、合成物質、化学処理された天然物質、または油およびガスのごとき天然産物による煙は本発明の範囲内で処理されうる。適当には、予防を含む治療は、タバコの煙または燃焼中のビルや家屋に関連した火の中に生じるような合成/混成品の煙に関するものである。
【0011】
適当なCSAID化合物は当該分野においてよく知られており、CBSP/p38阻害を調べるためのアッセイも、下記の特許または特許出願に開示されたアッセイを用いて容易に行なうことができる。例えば、米国特許 US 5,716,972, US 5,686,455, US 5,656,644, US 5,593,992, US 5,593,991, US 5,663,334, US 5,670,527, US 5,559,137, 5,658,903, US 5,739,143, US 5,756,499, および US 5,716,955; 国際公開 WO 98/25619, WO 97/25048, WO 99/01452, WO 97/25047, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/32121, WO 00/26209, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 99/17204, WO 00/20402, WO 99/64400, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/7966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 95/09853, WO 99/15164, WO 98/50356, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 92/12154, WO 94/19350, DE 19842833, JP 2000 86657, ならびに De Laszlo et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 8 (1998) 2689−2694を参照し、それらの開示を参照により本明細書に記載されているものとする。
【0012】
本発明の好ましい化合物は、WO99/01131に含まれているものを包含し、典型的な属を以下に説明する。本発明における使用に好ましい化合物はWO99/61426 Scios, Inc.に開示されたものであり、VX−745(5−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−1,7,8a−トリアザ−ナフタレン−6−オンとしても知られる)として知られる化合物を含むWO98/27098に開示された化合物、WO98/47899に開示されたJohnson & Johnson の化合物 RWJ−68354、RPR の化合物 RPR−200765A、WO99/15164に開示されたthe Zeneca の化合物 ZM 336372、WO98/50356に開示されたSugenの化合物SU 4984である。種々のp38キナーゼ阻害剤のレビューはBoehm et al., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1):25−37 (2000)に開示されている。
【0013】
式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩は下式:
【化1】
[式中、R1は4−ピリジル、ピリミジニル、4−ピリダジニル、1,2,4−トリアジン−5−イル、キノリル、イソキノリニル、またはキナゾリン−4−イル環であり、該環はY−Raで置換されており、さらに、C1−4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノおよびジ−C1−6アルキル置換アミノ、N−ヘテロサイクリル環(該環は5ないし7員環であり、酸素、イオウまたはNR15、N(R10)C(O)RbまたはNHRaから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい)から選択されるさらなる独立した置換基で置換されていてもよく;
Yは酸素またはイオウであり;
R4はフェニル、ナフチル−1−イルまたはナフチル−2−イル、またはヘテロアリールであり、それらは1個または2個の置換基により置換されていてもよく、それらの置換基は独立して選択され、4−フェニル、4−ナフト−1−イル、5−ナフト−2−イルまたは6−ナフト−2−イル置換基である場合にはハロゲン、シアノ、ニトロ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、ハロ−置換−C1−4アルキル、C1−4アルキル、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16、または(CR10R20)vNR10R20であり、他の置換位置にある場合にはハロゲン、シアノ、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m’’COR3、S(O)mR3、OR3、ハロ−置換−C1−4アルキル、C1−4アルキル、(CR10R20)m’’NR10C(Z)R3、NR10S(O)m’R8、NR10S(O)m’NR7R17、ZC(Z)R3または(CR10R20)m’’NR13R14であり;
Zは酸素またはイオウであり;
nは1ないし10の値を有する整数であり;
mは0、または整数1または2であり;
m’は1または2の値を有する整数であり;
m’’は0、または1ないし5の値を有する整数であり;
vは0、または1または2の値を有する整数であり;
R2は−C(H)(A)(R22)であり;
Aは置換されていてもよいアリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリール環であるか、あるいはAは置換C1−10アルキルであり;
R22は置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
Raはアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−6アルキルであり、これらの部分のそれぞれは置換されていてもよく;
Rbは水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルC1−4アルキルであり、これらの部分のそれぞれは置換されていてもよく;
R3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1−10アルキルまたはR8であり;
R5は水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはNR7R17であるが、SNR7R17であるSR5およびSOHであるSOR5は除かれ;
R6は水素、医薬上許容されるカチオン、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはC1−10アルカノイルであり;
R7およびR17はそれぞれ独立して水素またはC1−4アルキルから選択されるか、あるいはR7およびR17はそれらが結合する窒素と一緒になって5ないし7員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は酸素、イオウまたはNR15から選択されるさらなる1個の異種原子を含んでいてもよく;
R8はC1−10アルキル、ハロ−置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14であり;ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく;
R9は水素、C(Z)R11または置換されていてもよいC1−10アルキル、S(O)2R18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1−4アルキルであり;
R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1−4アルキルから選択され;
R11は水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−10アルキルであり、ここにこれらの部分は置換されていてもよく;
R12は水素またはR16であり;
R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1−4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって5ないし7員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は酸素、イオウまたはNR9から選択されるさらなる1個の異種原子を含んでいてもよく;
R15はR10またはC(Z)−C1−4アルキルであり;
R16はC1−4アルキル、ハロ−置換−C1−4アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
R18はC1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−C1−10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−10アルキルである]で示される。
【0014】
R2は置換アルキル誘導体である。この鎖中の第1のメチレン炭素が第3級炭素であり、それが1個の水素部分を有するであろうことが認識される。このメチレン基は2個のさらなる置換基、R22部分およびA部分を有し、−C(H)(A)(R22)となるであろう。AおよびR22の両方ともが未置換C1−10アルキル部分であってはならない。
【0015】
好ましい具体例において、R2は−C(AA1)(A)部分であり、ここにAA1はR22部分であるが、特別にはアミノ酸の側鎖残基(R)であり、それを本明細書でさらに説明する。
【0016】
適当には、Aは置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック環であるか、あるいはAは置換C1−10アルキル部分である。
【0017】
Aがアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環である場合、環は、C1−10アルキル;ハロゲン;CF3のごときハロ置換C1−10;(CR10R20)tOR11;(CR10R20)tNR13R14、特にアミノまたはモノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ;mが0、1または2である(CR10R20)tS(O)mR18;SH;NR10C(Z)R3(NHCO(C1−10アルキル)のような);またはNR10S(O)mR8(NHSO2(C1−10アルキル)のような)により1ないし3回独立して置換されていてもよい。
適当には、tは0、または1ないし4の整数である。
【0018】
Aが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、それはR22の置換に関して後で定義するものと同じである。
Aが置換されていてもよいヘテロサイクリル環である場合、好ましくは環はモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル環である。
Aが置換されていてもよいアリール部分である場合、好ましくはそれはフェニル環である。
Aが置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、それは定義のセクションにおいて後で定義されるものと同じである。
【0019】
Aが置換C1−10アルキル部分である場合、アルキル鎖は直鎖または分枝状であってよい。鎖は独立して1回またはそれ以上、好ましくは1回ないし3回、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン;CF3のごときハロ置換C1−10アルキル;C3−7シクロアルキル;メトキシまたはエトキシのごときC1−10アルコキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルコキシ;OCF2CF2Hのごときハロ置換C1−10アルコキシ;OR11;S(O)mR18(mは0、1または2);NR13R14;C(Z)NR13R14;S(O)m’NR13R14;NR23C(Z)R11;NHS(O)2R18;C(Z)R11;OC(Z)R11;C(Z)OR11;C(Z)NR11OR9;N(OR6)C(Z)NR13R14;N(OR6)C(Z)R11;C(=NOR6)R11;NR23C(=NR19)NR13R14;OC(Z)NR13R14;NR23C(Z)NR13R14;またはNR23C(Z)OR10により置換されている。
【0020】
好ましくは、AはC3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルであり、より好ましくはC1−2アルキル、すなわち、メチレンまたはエチレン部分であり、より好ましくは上記基の1つにより置換されたメチレン部分である。
好ましくは、AがC1−10アルキルである場合、それは、R11が水素、アリールまたはアリールアルキルであるOR11;NR13R14;OC(Z)R11;またはC(Z)OR11により置換されている。
より好ましくは、AはOR11により置換されており、R11は水素である。
【0021】
適当には、R22はC1−10アルキル鎖であり、該鎖は直鎖状または分枝状であってよく、独立して1回またはそれ以上、好ましくは1回ないし3回、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン;ハロ置換C1−10アルキル;メトキシまたはエトキシのごときC1−10アルコキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルコキシ;OCF2CF2Hのごときハロ置換C1−10アルコキシ;OR11;S(O)mR18;NR13R14;C(Z)NR13R14;S(O)m’NR13R14;NR23C(Z)R11;NHS(O)2R18;C(Z)R11;OC(Z)R11;C(Z)OR11;C(Z)NR11OR9;N(OR6)C(Z)NR13R14;N(OR6)C(Z)R11;C(=NOR6)R11;NR23C(=NR19)NR13R14;OC(Z)NR13R14;NR23C(Z)NR13R14;NR23C(Z)OR10;置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;フェニルのごとき置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロアリール;または置換されていてもよいヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。これらのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック部分上に存在してもよい置換基は本明細書において後で定義されるものである。
【0022】
第1番目の結合基としての炭素を含むR22置換基、すなわち、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14、およびC(=NOR6)R11がアルキル鎖中の唯一の炭素であってもよいことに留意する。それゆえ、R22基は、例えば、カルボキシ、アルデヒド、またはアミドであってもよく、あるいはメチレン単位の置換基、例えばカルバモイルメチルまたはアセトアミドメチルであってもよい。
【0023】
好ましくは、R22はC1−6未置換または置換アルキル基、例えばC1−3アルキレン、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル、あるいは上記部分の1つにより置換されたメチレンまたはエチレン部分であり、あるいは上記のごとく、炭素を含む置換基はカルボキシ、C(O)OR11、C(O)NR13R14のごときアルキル鎖の第1番目のメチレン単位に関する置換基であってもよく、あるいはR22は置換されていてもよいアリール基、例えば、ベンジルまたはフェネチルであってもよい。換言すると、R22は置換されていてもよいアルキル基であり得、あるいはR22はC(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14、またはC(=NOR6)R11でありうる。
【0024】
好ましくは、R22はC1−6未置換または置換アルキル基、より好ましくはC1−2アルキレン鎖、例えばメチレンまたはエチレン部分、より好ましくはメチレンである。
好ましくは、該アルキル鎖はOR11により置換されており、好ましくはR11は水素、アリールまたはアリールアルキル;S(O)mR18であり、mは0であり、R18はC1−6アルキルであるか、あるいは置換されていてもよいアリール、すなわちベンジルまたはフェネチル部分である。
より好ましくは、R22はフェニル、ベンジル、CH2OH、またはCH2−O−アリールである。
好ましくは、R11が水素であるC1−6アルキルOR11中のように、AおよびR22の一方または両方がヒドロキシ基を含み、すなわちCH2CH2OHである。
【0025】
適当には、AA1がアミノ酸の(R)側鎖残基である場合、それはC1−6アルキル基であり、直鎖状または分枝状であってよい。これは構造R−C(H)(COOH)(NH2)のコアアミノ酸のR基を意味する。R残基は、例えば、アラニンのCH3、バリンの(CH3)2CH−、ロイシンの(CH3)2CH−CH2、フェニルアラニンのフェニル−CH2−、メチオニンのCH3−S−CH2−CH2−等である。すべての一般的に認識されている第1級アミノ酸はこの群に包含され、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ヒドロキシリジン、メチルヒスチジン、および蛋白中には見出されない他の天然アミノ酸、例えば、ベータ−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、シトルリン、オルニチン、カナバニン、ジェンコール酸、およびβ−シアノアラニン、あるいは他の天然非−哺乳動物アミノ酸等が挙げられる。
好ましくは、AA1はフェニルアラニンまたはアラニンの残基である。
好ましくは、Aはヒドロキシ置換C1−10アルキルであり、R22はC1−10アルキルまたはヒドロキシ置換C1−10アルキルである。
【0026】
さらなる定義に関しては、WO99/01131またはWO99/01136中の記載参照。
【0027】
本発明において使用される好ましい化合物は1−(1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)イミダゾール、またはその医薬上許容される塩である。
本発明における使用に適した他の化合物はtrans−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[(2−メトキシ)ピリミジン−4−イル]イミダゾール; 1−(4−ピペリジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メトキシ−4−ピリミジニル)イミダゾール; または (4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルフィニルフェニル)−5−(4−ピリジル)−イミダゾールを包含するが、これらに限らない。
【0028】
使用量および用量は上で引用した文献に開示されているのと同じである。例えば、1998年5月26日付与のAdamsらの米国特許第5756499号参照。式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するためには、通常、それを標準的な製薬慣習にしたがって医薬組成物として処方する。
本明細書に開示されたすべての方法(または式(I)の化合物および他のCSAID化合物)に関し、適当には、1日の経口投与規則は体重1kあたり約0.1ないし約80mg、好ましくは、約0.2ないし30mg、より好ましくは約0.5mgないし15mgであろう。1日の非経口投与規則は体重1kあたり約0.1ないし約80mg、好ましくは約0.2ないし約30mg/kg、より好ましくは約0.5mgないし15mg/kgであろう。1日の局所投与規則は、好ましくは0.1mgないし150mgを1日1ないし4回、好ましくは2または3回投与されるであろう。1日の吸入投与規則は、好ましくは1日あたり約0.01mg/kgないし約1mg/kgであろう。
【0029】
本発明のCSAIDの新規使用を、CSBP/p38またはサイトカインの阻害を要するヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置に関連して行なってもよい。
【0030】
CSBP/p38阻害剤を、一般的に許容されている抗咳剤、例えばコデインおよびデキストロメトロファン;PDE4阻害剤、例えばシロミラスト;非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばロラタジン(Claritin(登録商標))、デスカルボエトキシロラタジン(DCL)、フェクソフェナジン(Allegra(登録商標))および塩酸セチリジン(Zyrtec(登録商標))等;シテロイド剤、例えばデキサメタソン、プレドニソンまたはプレニソロン等;種々の抗生物質、例えばキノロン類、セファロスポリン類、β−ラクタマーゼ阻害剤等;抗炎症剤、例えばNSAID、COX−1またはCOX−2阻害剤、ASAまたはインドメタシン等のごとき第2の治療薬とともに投与してもよい。
【0031】
上記薬剤を即時放出性のものとして、あるいは延長的放出剤形として投与してもよく、いずれの場合にも適当なCSAID化合物とともに、あるいは別個に投与できることが認識される。組成物をCSAID剤と逐次投与してもよく、組み合わせて投与してもよく、同時投与してもよい。第2の薬剤の投与経路はCSAID剤とは異なっていてもよく、それゆえ、投与スケジュールは多様でありうる。
【0032】
セチリジンHClの製造および投与は米国特許第 4,525,358 号に記載されており; フェクソフェナジンの製造および投与は米国特許第 4,524,129; 5,375,693; 5,578,610; 5,855,912; 5,932,247; および 6,037,353 号に記載されている。ロラタジンおよびDCLの製造および投与は米国特許第 4,282,233; 4,371,516; 4,659,716; 4,863,931; 5,314,697; および 5,595,997 号に記載されている。
ザマニバルの投与は米国特許第 4,627,432; 4,778,054; 4,811,731; 5,035,237; 5,360,817; および 5,648,379 号に開示されている。オセルタミビルの投与は米国特許第 5,763,483; 5,866,601; および 5,952,375号に開示されている。
【0033】
CSPB/p38阻害剤を全身的または非全身的に投与してもよく、例えば、経口投与、ブッカル投与、局所的(鼻腔内)投与または吸入(エアロゾル)により、あるいは局所投与および吸入の両方で投与してもよい、
上記のごとく、第2の治療薬をいずれの適当な手段により投与してもよく、非経口投与、坐薬が含まれ、投与手段は同じ経路による必要はなく、同時である必要もない。
【0034】
本明細書の用語「局所的」は非全身的投与を包含する。この用語は、化合物を外部から皮膚または頬腔に適用すること、および/またはかかる化合物を耳、目および鼻の中に滴下することを包含する。
本明細書の用語「全身的」は経口投与、腹腔内投与および筋肉内投与、皮下、直腸内または膣内投与をいう。
【0035】
CSBP/p38の最適な投与量および個々の投与間隔は治療すべき症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療すべき個々の患者により決定されるであろうし、かかる最適値を慣用的方法により決定できることが当業者により認識されよう。治療の最適コース、すなわち、一定日数における1日のCSBP/p38阻害剤の投与回数は慣用的な治療決定試験のコースを用いて当業者により確認されうることも当業者により理解されよう。
【0036】
生物学的実施例
白血球トラフィッキングおよび肺ケモカインおよびサイトカイン産生に対する相関関係を調べるためにタバコの煙の吸入のネズミモデルを開発した。市販のフィルター無しタバコの煙にBalb/cマウスを一定時間曝露し、曝露後の異なる時点で試料を得た。当該分野で知られている他の煙抽出モデルと対比してこのモデルを以下において詳細に説明する。
【0037】
タバコの煙曝露モデル
市販のフィルター無しタバコ(Lucky StrikeTM)用のホルダーに接続されたペリスタルチックポンプ(peristaltic pump)に入口を接続された小型動物用プレキシガラス製ドウジングチャンバ(dosing chamber)中に6匹のマウスを同時に入れる、マウスにおけるにタバコの煙曝露モデルを確立した。タバコが無くなるまで煙を新鮮空気とともにチャンバー中に送り込んだ(約5分)。種々の本数のタバコ(1日に2〜4本、2〜3時間間隔)を連続した1〜3日間で使用した。最後の曝露から約18時間後にペントバルビタール過剰投与により動物を麻酔した。リン酸バッファーセイラインで気管支肺胞洗浄を行なって炎症細胞計数を行ない、BAL部分子量および肺を凍結してサイトカイン分析用とした。煙への曝露により、時間およびタバコの本数と相関して、気道好中球ならびに肺ケモカイン(KC)およびサイトカイン(IL−6)含量が増加した。
この炎症応答におけるp38 MAPキナーゼ阻害剤の役割を評価するために、p38キナーゼ阻害剤であるtrans−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[(2−メトキシ)ピリミジン−4−イル]イミダゾール(本明細書で化合物Iともいう、30mg/kg,p.o. b.i.d.)でマウスを処理したところ、曝露1日後(好中球増加症の前)に肺KC(IL−8のネズミホモログ)レベルが低下し、タバコに曝露してから3日後に気道好中球増加症および肺IL−6レベルが抑制されていた。
これらの知見は、このモデルの有用性およびこのタイプの気道炎症を抑制することにおけるp38 MAPキナーゼ阻害剤の有効性を支持するものである。
【0038】
本明細書にて引用された特許および特許出願(これらに限らない)を包含するすべての刊行物を、参照により、それぞれが本明細書に完全に記載されているものとする。
上の説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に詳細に示された具体例の修飾および改良は以下の特許請求の範囲に含まれる。さらなる努力をせずに、当業者は、上の説明を用いて本発明を最大限に利用することができると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解すべきである。排他的権利または特権が主張されている本発明の具体例を以下のように定義する。
発明の分野
本発明は、CSBP/p38が媒介する、煙に曝露されたことに関連する疾患の治療におけるCSBP/p38阻害剤の使用に関する。
【0002】
発明の背景
肺または気道の炎症応答は、血管接着分子(ICAM−1、E−セレクチン)の発現および好中球化学走性を促進するTNF−αおよびIL−1βのごときマクロファージ、上皮−および肺血管内皮由来のサイトカイン、あるいはIL−8のごときケモカインにより協奏されて、破壊的なオキシダントおよびプロテアーゼを生じると考えられている(Warner et al., Am J. Respir Crit Care Med. 160:S1−S79 (1999))。
【0003】
炎症サイトカイン(TNF−α、IFN−γ、IL−4、IL−5およびIL−6)およびケモカイン(IL−8、RANTES、エオタキシン)は慢性気道炎症を調節あるいは支持しうる(Barnes et al., Pharmacol Rev. 50:515−596 (1998))。気道炎症の多くの潜在的なメディエイタの産生および作用は、ストレスにより誘導されるMAPキナーゼまたはp38キナーゼカスケードに依存することが示されている。種々の炎症メディエイタがp38 MAPKを活性化し、ついで、それが、他のキナーゼまたは転写因子を包含するMAPKシステムの下流標識を活性化し、かくして、肺における増幅された炎症プロセスのためのポテンシャルを作り出す。
【0004】
このカスケードにより作り出される生化学的プロセスを妨害することにより、CSPB/p38の阻害剤を用いた介在のための有効かつ新規な用途が示される。本発明は、肺における急性および慢性の炎症から生じる煙により誘導される病状の、予防を含む治療に関する新たな知見に指向される。
【0005】
発明の概要
本発明は、タバコの煙、あるいは他の天然抽出物の他の煙のごとき煙の吸入により引き起こされる気道炎症の、予防を包含する治療のためのCSBP/p38キナーゼ阻害剤の使用に関する。
【0006】
発明の詳細な説明
IL−1、TNF、および他のサイトカインは広範な細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは広範な疾病状態および症状の重要かつクリティカルな炎症メディエイタである。かくして、これらのサイトカインの阻害は多くのこれらの疾病状態の制御、軽減および改善において有益である。
【0007】
詳細には、本発明は、吸入された煙により誘導される気道炎症、肺ケモカイン産生およびサイトカイン産生の治療に指向される。また本発明は、喘息(感染により誘導される)を悪化させるウイルス感染、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎のごとき他の呼吸器疾患に対して二次的である気道において誘導される炎症の治療に指向される。煙に関連した気道炎症に関連して治療される呼吸器ウイルス感染は、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎のごとき二次的細菌感染に関連するものであってもよい。
炎症は好中球活性化により、および他の白血球から放出されるサイトカインおよびケモカイン、ならびに血管および気道の内皮細胞の活性化によるものでありうることに留意する。
【0008】
本明細書の用語、治療は、かかる気道炎症に感受性のありうる治療群における使用のための予防を包含しうる。それは、患者の徴候を軽減し、徴候を改善し、重篤度を低下させ、罹病率を低下させ、あるいは症状の他の変化を誘導しうるものであり、治療効果を改善するものである。
このことが予防的に有益でありうる適切な患者集団は消防士であり、彼らは仕事中に常に煙を吸入している。さらに軍隊および戦時下の一般人における使用も有益でありうる。
【0009】
サイトカイン抑制的抗炎症剤(CSAID)によるサイトカインの阻害に関する作用機構は当該分野においてよく知られている。
【0010】
本発明は、CSAID阻害剤が煙の吸入により誘導される気道好中球増加症の治療に有用であることを示すであろう。記載したように、植物抽出物、天然植物産物のごとき天然の原因による煙、合成物質、化学処理された天然物質、または油およびガスのごとき天然産物による煙は本発明の範囲内で処理されうる。適当には、予防を含む治療は、タバコの煙または燃焼中のビルや家屋に関連した火の中に生じるような合成/混成品の煙に関するものである。
【0011】
適当なCSAID化合物は当該分野においてよく知られており、CBSP/p38阻害を調べるためのアッセイも、下記の特許または特許出願に開示されたアッセイを用いて容易に行なうことができる。例えば、米国特許 US 5,716,972, US 5,686,455, US 5,656,644, US 5,593,992, US 5,593,991, US 5,663,334, US 5,670,527, US 5,559,137, 5,658,903, US 5,739,143, US 5,756,499, および US 5,716,955; 国際公開 WO 98/25619, WO 97/25048, WO 99/01452, WO 97/25047, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/32121, WO 00/26209, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 99/17204, WO 00/20402, WO 99/64400, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/7966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 95/09853, WO 99/15164, WO 98/50356, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 92/12154, WO 94/19350, DE 19842833, JP 2000 86657, ならびに De Laszlo et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 8 (1998) 2689−2694を参照し、それらの開示を参照により本明細書に記載されているものとする。
【0012】
本発明の好ましい化合物は、WO99/01131に含まれているものを包含し、典型的な属を以下に説明する。本発明における使用に好ましい化合物はWO99/61426 Scios, Inc.に開示されたものであり、VX−745(5−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−1,7,8a−トリアザ−ナフタレン−6−オンとしても知られる)として知られる化合物を含むWO98/27098に開示された化合物、WO98/47899に開示されたJohnson & Johnson の化合物 RWJ−68354、RPR の化合物 RPR−200765A、WO99/15164に開示されたthe Zeneca の化合物 ZM 336372、WO98/50356に開示されたSugenの化合物SU 4984である。種々のp38キナーゼ阻害剤のレビューはBoehm et al., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1):25−37 (2000)に開示されている。
【0013】
式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩は下式:
【化1】
[式中、R1は4−ピリジル、ピリミジニル、4−ピリダジニル、1,2,4−トリアジン−5−イル、キノリル、イソキノリニル、またはキナゾリン−4−イル環であり、該環はY−Raで置換されており、さらに、C1−4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノおよびジ−C1−6アルキル置換アミノ、N−ヘテロサイクリル環(該環は5ないし7員環であり、酸素、イオウまたはNR15、N(R10)C(O)RbまたはNHRaから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい)から選択されるさらなる独立した置換基で置換されていてもよく;
Yは酸素またはイオウであり;
R4はフェニル、ナフチル−1−イルまたはナフチル−2−イル、またはヘテロアリールであり、それらは1個または2個の置換基により置換されていてもよく、それらの置換基は独立して選択され、4−フェニル、4−ナフト−1−イル、5−ナフト−2−イルまたは6−ナフト−2−イル置換基である場合にはハロゲン、シアノ、ニトロ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、ハロ−置換−C1−4アルキル、C1−4アルキル、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16、または(CR10R20)vNR10R20であり、他の置換位置にある場合にはハロゲン、シアノ、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m’’COR3、S(O)mR3、OR3、ハロ−置換−C1−4アルキル、C1−4アルキル、(CR10R20)m’’NR10C(Z)R3、NR10S(O)m’R8、NR10S(O)m’NR7R17、ZC(Z)R3または(CR10R20)m’’NR13R14であり;
Zは酸素またはイオウであり;
nは1ないし10の値を有する整数であり;
mは0、または整数1または2であり;
m’は1または2の値を有する整数であり;
m’’は0、または1ないし5の値を有する整数であり;
vは0、または1または2の値を有する整数であり;
R2は−C(H)(A)(R22)であり;
Aは置換されていてもよいアリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリール環であるか、あるいはAは置換C1−10アルキルであり;
R22は置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
Raはアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−6アルキルであり、これらの部分のそれぞれは置換されていてもよく;
Rbは水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルC1−4アルキルであり、これらの部分のそれぞれは置換されていてもよく;
R3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1−10アルキルまたはR8であり;
R5は水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはNR7R17であるが、SNR7R17であるSR5およびSOHであるSOR5は除かれ;
R6は水素、医薬上許容されるカチオン、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはC1−10アルカノイルであり;
R7およびR17はそれぞれ独立して水素またはC1−4アルキルから選択されるか、あるいはR7およびR17はそれらが結合する窒素と一緒になって5ないし7員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は酸素、イオウまたはNR15から選択されるさらなる1個の異種原子を含んでいてもよく;
R8はC1−10アルキル、ハロ−置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14であり;ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく;
R9は水素、C(Z)R11または置換されていてもよいC1−10アルキル、S(O)2R18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1−4アルキルであり;
R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1−4アルキルから選択され;
R11は水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−10アルキルであり、ここにこれらの部分は置換されていてもよく;
R12は水素またはR16であり;
R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1−4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって5ないし7員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は酸素、イオウまたはNR9から選択されるさらなる1個の異種原子を含んでいてもよく;
R15はR10またはC(Z)−C1−4アルキルであり;
R16はC1−4アルキル、ハロ−置換−C1−4アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
R18はC1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−C1−10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−10アルキルである]で示される。
【0014】
R2は置換アルキル誘導体である。この鎖中の第1のメチレン炭素が第3級炭素であり、それが1個の水素部分を有するであろうことが認識される。このメチレン基は2個のさらなる置換基、R22部分およびA部分を有し、−C(H)(A)(R22)となるであろう。AおよびR22の両方ともが未置換C1−10アルキル部分であってはならない。
【0015】
好ましい具体例において、R2は−C(AA1)(A)部分であり、ここにAA1はR22部分であるが、特別にはアミノ酸の側鎖残基(R)であり、それを本明細書でさらに説明する。
【0016】
適当には、Aは置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック環であるか、あるいはAは置換C1−10アルキル部分である。
【0017】
Aがアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環である場合、環は、C1−10アルキル;ハロゲン;CF3のごときハロ置換C1−10;(CR10R20)tOR11;(CR10R20)tNR13R14、特にアミノまたはモノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ;mが0、1または2である(CR10R20)tS(O)mR18;SH;NR10C(Z)R3(NHCO(C1−10アルキル)のような);またはNR10S(O)mR8(NHSO2(C1−10アルキル)のような)により1ないし3回独立して置換されていてもよい。
適当には、tは0、または1ないし4の整数である。
【0018】
Aが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、それはR22の置換に関して後で定義するものと同じである。
Aが置換されていてもよいヘテロサイクリル環である場合、好ましくは環はモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル環である。
Aが置換されていてもよいアリール部分である場合、好ましくはそれはフェニル環である。
Aが置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、それは定義のセクションにおいて後で定義されるものと同じである。
【0019】
Aが置換C1−10アルキル部分である場合、アルキル鎖は直鎖または分枝状であってよい。鎖は独立して1回またはそれ以上、好ましくは1回ないし3回、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン;CF3のごときハロ置換C1−10アルキル;C3−7シクロアルキル;メトキシまたはエトキシのごときC1−10アルコキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルコキシ;OCF2CF2Hのごときハロ置換C1−10アルコキシ;OR11;S(O)mR18(mは0、1または2);NR13R14;C(Z)NR13R14;S(O)m’NR13R14;NR23C(Z)R11;NHS(O)2R18;C(Z)R11;OC(Z)R11;C(Z)OR11;C(Z)NR11OR9;N(OR6)C(Z)NR13R14;N(OR6)C(Z)R11;C(=NOR6)R11;NR23C(=NR19)NR13R14;OC(Z)NR13R14;NR23C(Z)NR13R14;またはNR23C(Z)OR10により置換されている。
【0020】
好ましくは、AはC3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルであり、より好ましくはC1−2アルキル、すなわち、メチレンまたはエチレン部分であり、より好ましくは上記基の1つにより置換されたメチレン部分である。
好ましくは、AがC1−10アルキルである場合、それは、R11が水素、アリールまたはアリールアルキルであるOR11;NR13R14;OC(Z)R11;またはC(Z)OR11により置換されている。
より好ましくは、AはOR11により置換されており、R11は水素である。
【0021】
適当には、R22はC1−10アルキル鎖であり、該鎖は直鎖状または分枝状であってよく、独立して1回またはそれ以上、好ましくは1回ないし3回、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン;ハロ置換C1−10アルキル;メトキシまたはエトキシのごときC1−10アルコキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルコキシ;OCF2CF2Hのごときハロ置換C1−10アルコキシ;OR11;S(O)mR18;NR13R14;C(Z)NR13R14;S(O)m’NR13R14;NR23C(Z)R11;NHS(O)2R18;C(Z)R11;OC(Z)R11;C(Z)OR11;C(Z)NR11OR9;N(OR6)C(Z)NR13R14;N(OR6)C(Z)R11;C(=NOR6)R11;NR23C(=NR19)NR13R14;OC(Z)NR13R14;NR23C(Z)NR13R14;NR23C(Z)OR10;置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;フェニルのごとき置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロアリール;または置換されていてもよいヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。これらのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック部分上に存在してもよい置換基は本明細書において後で定義されるものである。
【0022】
第1番目の結合基としての炭素を含むR22置換基、すなわち、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14、およびC(=NOR6)R11がアルキル鎖中の唯一の炭素であってもよいことに留意する。それゆえ、R22基は、例えば、カルボキシ、アルデヒド、またはアミドであってもよく、あるいはメチレン単位の置換基、例えばカルバモイルメチルまたはアセトアミドメチルであってもよい。
【0023】
好ましくは、R22はC1−6未置換または置換アルキル基、例えばC1−3アルキレン、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル、あるいは上記部分の1つにより置換されたメチレンまたはエチレン部分であり、あるいは上記のごとく、炭素を含む置換基はカルボキシ、C(O)OR11、C(O)NR13R14のごときアルキル鎖の第1番目のメチレン単位に関する置換基であってもよく、あるいはR22は置換されていてもよいアリール基、例えば、ベンジルまたはフェネチルであってもよい。換言すると、R22は置換されていてもよいアルキル基であり得、あるいはR22はC(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14、またはC(=NOR6)R11でありうる。
【0024】
好ましくは、R22はC1−6未置換または置換アルキル基、より好ましくはC1−2アルキレン鎖、例えばメチレンまたはエチレン部分、より好ましくはメチレンである。
好ましくは、該アルキル鎖はOR11により置換されており、好ましくはR11は水素、アリールまたはアリールアルキル;S(O)mR18であり、mは0であり、R18はC1−6アルキルであるか、あるいは置換されていてもよいアリール、すなわちベンジルまたはフェネチル部分である。
より好ましくは、R22はフェニル、ベンジル、CH2OH、またはCH2−O−アリールである。
好ましくは、R11が水素であるC1−6アルキルOR11中のように、AおよびR22の一方または両方がヒドロキシ基を含み、すなわちCH2CH2OHである。
【0025】
適当には、AA1がアミノ酸の(R)側鎖残基である場合、それはC1−6アルキル基であり、直鎖状または分枝状であってよい。これは構造R−C(H)(COOH)(NH2)のコアアミノ酸のR基を意味する。R残基は、例えば、アラニンのCH3、バリンの(CH3)2CH−、ロイシンの(CH3)2CH−CH2、フェニルアラニンのフェニル−CH2−、メチオニンのCH3−S−CH2−CH2−等である。すべての一般的に認識されている第1級アミノ酸はこの群に包含され、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ヒドロキシリジン、メチルヒスチジン、および蛋白中には見出されない他の天然アミノ酸、例えば、ベータ−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、シトルリン、オルニチン、カナバニン、ジェンコール酸、およびβ−シアノアラニン、あるいは他の天然非−哺乳動物アミノ酸等が挙げられる。
好ましくは、AA1はフェニルアラニンまたはアラニンの残基である。
好ましくは、Aはヒドロキシ置換C1−10アルキルであり、R22はC1−10アルキルまたはヒドロキシ置換C1−10アルキルである。
【0026】
さらなる定義に関しては、WO99/01131またはWO99/01136中の記載参照。
【0027】
本発明において使用される好ましい化合物は1−(1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)イミダゾール、またはその医薬上許容される塩である。
本発明における使用に適した他の化合物はtrans−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[(2−メトキシ)ピリミジン−4−イル]イミダゾール; 1−(4−ピペリジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メトキシ−4−ピリミジニル)イミダゾール; または (4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルフィニルフェニル)−5−(4−ピリジル)−イミダゾールを包含するが、これらに限らない。
【0028】
使用量および用量は上で引用した文献に開示されているのと同じである。例えば、1998年5月26日付与のAdamsらの米国特許第5756499号参照。式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するためには、通常、それを標準的な製薬慣習にしたがって医薬組成物として処方する。
本明細書に開示されたすべての方法(または式(I)の化合物および他のCSAID化合物)に関し、適当には、1日の経口投与規則は体重1kあたり約0.1ないし約80mg、好ましくは、約0.2ないし30mg、より好ましくは約0.5mgないし15mgであろう。1日の非経口投与規則は体重1kあたり約0.1ないし約80mg、好ましくは約0.2ないし約30mg/kg、より好ましくは約0.5mgないし15mg/kgであろう。1日の局所投与規則は、好ましくは0.1mgないし150mgを1日1ないし4回、好ましくは2または3回投与されるであろう。1日の吸入投与規則は、好ましくは1日あたり約0.01mg/kgないし約1mg/kgであろう。
【0029】
本発明のCSAIDの新規使用を、CSBP/p38またはサイトカインの阻害を要するヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置に関連して行なってもよい。
【0030】
CSBP/p38阻害剤を、一般的に許容されている抗咳剤、例えばコデインおよびデキストロメトロファン;PDE4阻害剤、例えばシロミラスト;非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばロラタジン(Claritin(登録商標))、デスカルボエトキシロラタジン(DCL)、フェクソフェナジン(Allegra(登録商標))および塩酸セチリジン(Zyrtec(登録商標))等;シテロイド剤、例えばデキサメタソン、プレドニソンまたはプレニソロン等;種々の抗生物質、例えばキノロン類、セファロスポリン類、β−ラクタマーゼ阻害剤等;抗炎症剤、例えばNSAID、COX−1またはCOX−2阻害剤、ASAまたはインドメタシン等のごとき第2の治療薬とともに投与してもよい。
【0031】
上記薬剤を即時放出性のものとして、あるいは延長的放出剤形として投与してもよく、いずれの場合にも適当なCSAID化合物とともに、あるいは別個に投与できることが認識される。組成物をCSAID剤と逐次投与してもよく、組み合わせて投与してもよく、同時投与してもよい。第2の薬剤の投与経路はCSAID剤とは異なっていてもよく、それゆえ、投与スケジュールは多様でありうる。
【0032】
セチリジンHClの製造および投与は米国特許第 4,525,358 号に記載されており; フェクソフェナジンの製造および投与は米国特許第 4,524,129; 5,375,693; 5,578,610; 5,855,912; 5,932,247; および 6,037,353 号に記載されている。ロラタジンおよびDCLの製造および投与は米国特許第 4,282,233; 4,371,516; 4,659,716; 4,863,931; 5,314,697; および 5,595,997 号に記載されている。
ザマニバルの投与は米国特許第 4,627,432; 4,778,054; 4,811,731; 5,035,237; 5,360,817; および 5,648,379 号に開示されている。オセルタミビルの投与は米国特許第 5,763,483; 5,866,601; および 5,952,375号に開示されている。
【0033】
CSPB/p38阻害剤を全身的または非全身的に投与してもよく、例えば、経口投与、ブッカル投与、局所的(鼻腔内)投与または吸入(エアロゾル)により、あるいは局所投与および吸入の両方で投与してもよい、
上記のごとく、第2の治療薬をいずれの適当な手段により投与してもよく、非経口投与、坐薬が含まれ、投与手段は同じ経路による必要はなく、同時である必要もない。
【0034】
本明細書の用語「局所的」は非全身的投与を包含する。この用語は、化合物を外部から皮膚または頬腔に適用すること、および/またはかかる化合物を耳、目および鼻の中に滴下することを包含する。
本明細書の用語「全身的」は経口投与、腹腔内投与および筋肉内投与、皮下、直腸内または膣内投与をいう。
【0035】
CSBP/p38の最適な投与量および個々の投与間隔は治療すべき症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療すべき個々の患者により決定されるであろうし、かかる最適値を慣用的方法により決定できることが当業者により認識されよう。治療の最適コース、すなわち、一定日数における1日のCSBP/p38阻害剤の投与回数は慣用的な治療決定試験のコースを用いて当業者により確認されうることも当業者により理解されよう。
【0036】
生物学的実施例
白血球トラフィッキングおよび肺ケモカインおよびサイトカイン産生に対する相関関係を調べるためにタバコの煙の吸入のネズミモデルを開発した。市販のフィルター無しタバコの煙にBalb/cマウスを一定時間曝露し、曝露後の異なる時点で試料を得た。当該分野で知られている他の煙抽出モデルと対比してこのモデルを以下において詳細に説明する。
【0037】
タバコの煙曝露モデル
市販のフィルター無しタバコ(Lucky StrikeTM)用のホルダーに接続されたペリスタルチックポンプ(peristaltic pump)に入口を接続された小型動物用プレキシガラス製ドウジングチャンバ(dosing chamber)中に6匹のマウスを同時に入れる、マウスにおけるにタバコの煙曝露モデルを確立した。タバコが無くなるまで煙を新鮮空気とともにチャンバー中に送り込んだ(約5分)。種々の本数のタバコ(1日に2〜4本、2〜3時間間隔)を連続した1〜3日間で使用した。最後の曝露から約18時間後にペントバルビタール過剰投与により動物を麻酔した。リン酸バッファーセイラインで気管支肺胞洗浄を行なって炎症細胞計数を行ない、BAL部分子量および肺を凍結してサイトカイン分析用とした。煙への曝露により、時間およびタバコの本数と相関して、気道好中球ならびに肺ケモカイン(KC)およびサイトカイン(IL−6)含量が増加した。
この炎症応答におけるp38 MAPキナーゼ阻害剤の役割を評価するために、p38キナーゼ阻害剤であるtrans−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[(2−メトキシ)ピリミジン−4−イル]イミダゾール(本明細書で化合物Iともいう、30mg/kg,p.o. b.i.d.)でマウスを処理したところ、曝露1日後(好中球増加症の前)に肺KC(IL−8のネズミホモログ)レベルが低下し、タバコに曝露してから3日後に気道好中球増加症および肺IL−6レベルが抑制されていた。
これらの知見は、このモデルの有用性およびこのタイプの気道炎症を抑制することにおけるp38 MAPキナーゼ阻害剤の有効性を支持するものである。
【0038】
本明細書にて引用された特許および特許出願(これらに限らない)を包含するすべての刊行物を、参照により、それぞれが本明細書に完全に記載されているものとする。
上の説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に詳細に示された具体例の修飾および改良は以下の特許請求の範囲に含まれる。さらなる努力をせずに、当業者は、上の説明を用いて本発明を最大限に利用することができると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解すべきである。排他的権利または特権が主張されている本発明の具体例を以下のように定義する。
Claims (19)
- 治療を要するヒトにおける煙により誘導される気道炎症の、予防を含む治療方法であって、有効量のCBSP/p38阻害剤を該ヒトに投与することを特徴とする方法。
- 炎症がタバコの煙を吸入することによるものである請求項1記載の方法。
- 煙により誘導される気道炎症が燃焼している植物から生じる煙の吸入により引き起こされるものである請求項1記載の方法。
- 植物が天然成分および化学処理された成分から構成されているものである請求項3記載の方法。
- 煙により誘導される気道炎症が非天然の人が作った材料から生じる煙の吸入により引き起こされるものである請求項1記載の方法。
- 煙により誘導される気道炎症が化学的に変化した材料あるいは合成された人が作った材料から生じる煙の吸入により引き起こされるものである請求項1記載の方法。
- 煙により誘導される気道炎症がすでに存在している喘息症状を悪化させるものである請求項1ないし6のいずれか1項に記載の方法。
- 煙により誘導される気道炎症がすでにヒトにおいて存在している慢性気管支炎を悪化させるものである請求項1記載の方法。
- 煙により誘導される気道炎症がヒトにおける慢性の閉塞性疾患を悪化させるものである請求項1記載の方法。
- 煙により誘導される気道炎症が、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎から選択される二次細菌感染に関連した症状を悪化させるものである請求項1記載の方法。
- CSBP/p38阻害剤が第2の治療薬とともに投与される請求項1ないし6のいずれか1項記載の方法。
- 第2の治療薬が抗ヒスタミン剤、ステロイド、PDE4剤、抗生物質、あるいはNSAID、COX−1またはCOX−2阻害剤、ASA、またはインドメタシンから選択される抗炎症剤である請求項8記載の方法。
- 治療薬が経口投与、局所投与(鼻腔内投与)、または吸入(エアロゾル)により、あるいは局所投与および吸入の両方により投与される請求項1ないし6のいずれか1項記載の方法。
- CSBP/p38阻害剤が第2の治療薬とともに投与される請求項13記載の方法。
- 第2の治療薬がCSBP/p38阻害剤とは異なる経路により投与されてもよい請求項11記載の方法。
- CSBP/p38阻害剤が米国特許 US 5,716,972, US 5,686,455, US 5,656,644, US 5,593,992, US 5,593,991, US 5,663,334, US 5,670,527, US 5,559,137, 5,658,903, US 5,739,143, US 5,756,499, および US 5,716,955; 国際公開 WO 98/25619, WO 97/25048, WO 99/01452, WO 97/25047, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/32121, WO 00/26209, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 99/17204, WO 00/20402, WO 99/64400, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/7966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 95/09853, WO 99/15164, WO 98/50356, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 92/12154, WO 94/19350, DE 19842833, または JP 2000 86657に開示された化合物から選択されるものである請求項1ないし6のいすれか1項記載の方法。
- 化合物が1−(1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)イミダゾール、またはその医薬上許容される塩である請求項1ないし6、または16のいずれか1項記載の方法。
- 化合物がtrans−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[(2−メトキシ)ピリミジン−4−イル]イミダゾール; 1−(4−ピペリジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メトキシ−4−ピリミジニル)イミダゾール; または (4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルフィニルフェニル)−5−(4−ピリジル)−イミダゾールである請求項1ないし6、または16のいずれか1項記載の方法。
- 化合物がVX−745、RWJ−67657、RWJ−68354、ZM 336372、SU 4984またはRPR−200765Aである請求項1ないし14のいずれか1項記載の方法。
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