JP2009529539A - 呼吸器障害を治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
呼吸器障害を治療、予防するための方法および組成物が提供される。本発明の方法は、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、より詳細には、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−{2−[エチル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−1−プロピル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオンの、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩(すなわち、L−97−1キシナフォ酸塩)の治療有効量を、被験体に投与することを含む。さらに、本明細書に記載される、A1アデノシン受容体拮抗剤塩の水和物が提供される。本発明はさらに、製薬学的に受容可能な担体において、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩を含む、製薬組成物を包含する。本発明の組成物は、呼吸器障害の治療および予防法の中にその使用を見出す。
Description
本発明は、アレルギー性鼻炎(すなわち、枯草熱)、および、喘息などの可逆的気道閉塞に関連する疾患を含む、呼吸器障害を治療および予防するための組成物および方法に関する。
喘息は、ほぼ二千万の米国人を冒す、肺の慢性的病態であるが、アレルギー性(内在性)、または非アレルギー性(外在性)に分類されると考えられる。喘息患者は、気道の狭窄または閉塞のため、空気の呼出および吸入が困難となり、呼吸困難を経験する。この狭窄は、気道の炎症および気管支収縮のために起こり得るが、これは、喘息特有の症状、例えば、喘鳴、咳、息切れ、および胸部絞扼感をもたらす。喘息の治療についてはこれまで重要な進歩が為されているが、喘息患者に対し、さらに効果的な治療、特に肺の吸引治療を提供するための広範な研究は依然として必要とされる。
アレルギー性鼻炎、すなわち「枯草熱」は、草本、樹木、または雑草に由来する花粉に対するアレルギー反応を含む。アレルギー性鼻炎に罹っている個人によって花粉が吸引されると、抗体生産およびヒスタミンの放出が誘発される。アレルギー性鼻炎の症状としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、咳、頭痛、眼、口、咽喉、または鼻の痒み、くしゃみ、鼻づまり、喘鳴、咽喉痛、および涙目が挙げられる。枯草熱に関連する症状は、人によって著明に変動するが、アレルギー性鼻炎は、喘息などの他の病態と関連する場合がある。
テオフィリンおよびバミフィリンを含むキサンチン類、および、サルメトロールなどのベータ−2アドレナリン受容体作用剤は、喘息患者において有益な気管支拡張作用を引き起こす。例えば、非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3を参照されたい。しかしながら、いずれの薬剤クラスも、著明な副作用を有する。例えば、高用量キサンチンの経口投与後における高血漿レベルは、ヒトでは、循環器および中枢神経系副作用、例えば、心拍数および血圧の増加、不眠、振せん、および発作を含む副作用と関連する。Goodman & Gilman、上記を参照されたい。さらに、高用量のベータ−2アドレナリン受容体作用剤を吸引服用後、該薬剤の高血漿レベルは、全身的な循環器および中枢神経系副作用、例えば、心拍数、血圧の増加、不眠、振せん、および発作を引き起こすことが示されている。前記に同じ。吸引服用後におけるベータ−2アドレナリン受容体作用剤の副作用は、一部は、用量の嚥下部分の経口吸収に関連するものと考えられる。なぜなら、経口吸引によって送達される用量の半分以上が嚥下されるからである。
喘息投薬と関連する否定的副作用、特に、肺経由の吸引法によって送達される薬剤に関連する副作用を抑えるための努力が従来から為されている。例えば、吸引性送達後の経口吸収を抑えるある試みでは、サルメテロールは、サルメテロールキシナフォ酸塩(サルメテロール 1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩)として処方された。このイオン性塩は、水に難溶であり、したがって経口吸収を抑えた。非特許文献4;および、非特許文献5(および、その中に含まれる文献)を参照されたい、なお、これらの文献の全体を、引用により本明細書に含める。サルメテロールキシナフォ酸塩は、吸引送達後、その気管支拡張作用は、開始が遅く、長時間持続するばかりでなく、副作用の発生が低率である。非特許文献6を参照されたい。このようにして、吸引性気管支拡張剤サルメテロールのキシナフォ酸塩処方によって、薬剤の効力および安全プロフィールに改善がもたらされている。
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−{2−[エチル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−1−プロピル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン(本明細書ではL−97−1とも呼ばれる)、および、その製薬組成物および製薬学的に受容可能な塩が、特許文献1、および特許文献2に開示され、特許請求される。L−97−1二塩酸塩は、アレルギーウサギモデルにおいて、アレルギー性気道反応を阻止することが示されている。非特許文献7。さらに、L−97−1の吸引送達が、アレルギー性ウサギにおいてアデノシンに対する気管支収縮反応を阻止した。しかしながら、L−97−1二塩酸塩はキサンチンであり、経口または静脈内高用量では、前述のように、発作などの中枢神経系副作用を引き起こす可能性がある。L−97−1を、より好適な全身副作用プロフィールを有する塩形となるように化学的に修飾したならば、それは、喘息、および、他の呼吸器障害、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞線維症、成人呼吸促進症候群、敗血症、または器官の再還流傷害に関連する急性肺傷害、肺線維症、気管支肺形成異常、肺気腫、閉塞性細気管支炎(または閉塞性細気管支炎症候群)、および気道再構成を含む障害の肺吸引性治療に対する本薬剤の使用を強化すると考えられる。
喘息を始め、他の呼吸器障害に悩まされる患者がたくさんいるのであるから、これらの病態を治療するための、より安全で、より効果的な組成物、特に、吸引治療に好適な組成物、および方法が、従来技術において求められている。このような組成物がもしあるならば、理想的には、気管支拡張剤、抗炎症剤、抗粘液分解剤、鎮咳剤、抗線維剤、抗血管形成剤、および/または気道水和の強化剤として、全身性副作用の低下、および肺における活動持続時間の延長が示されるであろう。
米国特許第5,786,360号明細書
米国特許第6,489,332号明細書
Barnes(2003)Am.J.Resp.Crit.Care Med.167:813−818
Ginesu et al.(1987)Italian J.Chest Dis.41:311−316
Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,10th edition(eds.Hardman et al.;McGraw−Hill Publishing Company,New York,2001)
The Merck Index:An Encyclopedia of Chemicals,Drugs,and Biologicals,14th edition(O’Neil et al.,eds.;Merck Research Laboratories Publishing Division,Whitehouse,New Jersey,2006,8337)
Brogden and Faulds(1991)Drugs,42(5):895−12
Groeben and Emala(1999)Chest 115:1678−1683
Obiefuna et al.(2005)J.Pharmacol.Exp.Ther.315:329−336.
アレルギー性鼻炎および喘息を含む呼吸器障害を治療するための組成物および方法が提供される。本発明の組成物は、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、L−97−1(すなわち、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−{2−[エチル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−1−プロピル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン)のキシナフォ酸(xinafoic acid)塩を含む。本発明の組成物はさらに、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な、他の塩、特に、L−97−1の3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩を含む。さらに、製薬学的に受容可能な担体に溶解した、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩を含む製薬組成物が提供される。本発明の組成物は、特に該組成物を肺吸引投与することによる、呼吸器障害の治療および予防法において特別な使用を見出す。
本発明の方法は、呼吸器障害、特に、可逆的気道閉塞と関連する疾患、より詳細には、喘息の治療、または予防を主題とし、A1アデノシン受容体拮抗剤の、少なくとも一つの製薬学的に受容可能な塩の、治療有効量を被験体に投与することを含む。ある実施態様では、該塩は、L−97−1モノキシナフォ酸塩(すなわち、モノキシナフォ酸塩;L−97−1とキシナフォ酸の1:1塩)、L−97−1ジキシナフォ酸塩(すなわち、ジキシナフォ酸塩;L−97−1とキシナフォ酸の1:2塩)、L−97−1 0.5キシナフォ酸塩(すなわち、0.5キシナフォ酸塩;L−97−1とキシナフォ酸の2:1塩)、およびL−97−1 1.5キシナフォ酸塩(すなわち、1.5キシナフォ酸塩;L−97−1とキシナフォ酸の2:3塩)から成る群から選ばれる。さらに別の実施態様では、本発明の塩は、L−97−1モノ(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩(すなわち、モノ(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩);L−97−1と3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の1:1塩)、または、L−97−1ジ(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩(すなわち、ジ(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩);L−97−1と3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の塩)である。本発明の、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の、特に、肺吸引による投与は、所望の治療反応を増進する。このようなL−97−1のキシナフォ酸塩、または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩は、例えば、肺吸引によって被験体に送達することが可能である。さらに、本発明の、A1アデノシン受容体拮抗剤の水和塩が提供されるが、これは、例えば、ただしこれらに限定されないが、0.5水和物、モノ水和物、1.5水和物、ジ水和物、2.5水和物、およびトリ水和物を含む。
本発明のA1アデノシン受容体拮抗剤の、製薬学的に受容可能な塩は、他の治療剤と組み合わせて、単一の製薬組成物として、または別々の製薬組成物として投与されてよい。本発明の方法は、現在呼吸器障害に罹っている被験体の治療、または、呼吸器病態を発症するリスクのある被験体において、該障害の発生の予防のための使用が認められる。本発明はさらに、現在呼吸器障害によって悩まされる被験体の、該障害に関連する症状の急激な発症の予防のために使用される。
本発明は、呼吸器障害、特に、喘息を含む、ただしこれに限定されない、可逆的気道閉塞と関連する疾患を治療および予防するための組成物および方法を主題とする。本発明の組成物は、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩を含む。特に対象とされる、A1アデノシン受容体拮抗剤としては、米国特許第5,786,360号および同第6,489,332号、2004年2月17日出願、発明の名称「A1 Adenosine Receptor Antagonists」なる、同時係属中の米国特許出願第10/780,296号、および、2004年6月4日出願、発明の名称「A1 Adenosine Receptor Antagonists」なる、同時係属中の米国特許出願第10/861,677号、および、2004年6月7日出願、発明の名称「A1 Adenosine Receptor Antagonists」なる国際出願US2004/018171に記載される化合物が挙げられる。なお、これら全てにつき、その全体を引用により本明細書に含める。ある実施態様では、A1アデノシン受容体拮抗剤は、式(I)の化合物を含む。
R3は、下式であり、
R4は、下式であり、
本発明のある特定局面では、A1アデノシン受容体拮抗剤は、L−97−1と表示される、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−{2−[エチル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−1−プロピル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン)であり、かつ、式(I)の化合物を含み、該式において:
R1は、C3アルキルであり;
R2は、
R1は、C3アルキルであり;
R2は、
A1アデノシン受容体拮抗剤(例えば、L−97−1)については、いくつかの製薬学的に受容可能な塩が生産可能であるが、肺吸引薬剤特徴の改良点を示す化合物の塩が特に興味深い。「肺吸引薬剤特徴の改良点」の意図するものは、ある特定の塩の形を取るA1アデノシン受容体拮抗剤の処方において、肺吸引による投与後、否定的全身性副作用が低減され、抗炎症剤、抗粘液分解剤、鎮咳剤、抗線維剤、抗血管形成剤、および/または気道水和の強化剤としての、肺における活動持続時間の延長が実現される組成物が生産されることである。前述のように、キシナフォ酸塩は、経口吸収低下を示すことが知られるので、A1アデノシン受容体拮抗剤のキシナフォ酸塩が特に興味深い。キシナフォ酸(1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(Merck Index,14th Edition,2006,4834))は、きわめて水に不溶なイオン性塩であり、したがって、吸引治療後、化合物のキシナフォ酸塩の経口吸収を制限する(そして、恐らく全身作用を最小化する)。キシナフォ酸塩、例えば、サルメテロールキシナフォ酸塩は、従来技術で既知であり、合成されている。例えば、Merck Index上記、および米国特許第4,992,474号を参照されたい。なお、これら両方とも、その全体を引用により本明細書に含める。ある実施態様では、組成物は、A1アデノシン受容体拮抗剤のキシナフォ酸塩、さらに詳細には、L−97−1キシナフォ酸塩を含む。キシナフォ酸塩としての、例示のA1アデノシン受容体拮抗剤、すなわち、L−97−1モノキシナフォ酸塩(別に「L−97−1モノキシナフォエート」、または「L−97−1モノキシナフォエート塩」とも呼ばれる)、および、L−97−1ジキシナフォ酸塩(本明細書では、別に、「L−97−1ジキシナフォエート」、またはL−97−1ジキシナフォエート塩)とも呼ばれる)の化学的構造が下記に記載される:
0.5水和物、モノ水和物、1.5水和物、ジ水和物、2.5水和物、またはトリ水和物を含む、本発明のA1アデノシン受容体拮抗剤の水和塩がさらに提供される。
さらに、製薬学的に受容可能な担体に溶解した、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩などの、本発明のA1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩が提供される。これらの組成物は、本明細書に開示される方法において特定的に使用される。本発明の組成物は、例えば、鼻づまり、喘鳴、咳、息切れ、胸部絞扼感、および、その他の、本発明の呼吸器障害に関連する症状の予防または緩和において使用される。
本発明の方法は、呼吸器障害の治療または予防を主題とする。本発明の方法は、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、より詳細には、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の、治療有効量を被験体に投与することを含む。さらに、本発明のA1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、例えば、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、および第2の治療剤を含む製薬組成物が提供される。さらに、呼吸器障害の治療および予防におけるこれらの製薬組成物の使用法が開示される。
本発明の方法および組成物は、呼吸器障害の治療および予防において有用である。本明細書で用いる「呼吸器障害」とは、肺を含む、種々の病状を指し、例えば、ただしこれらに限定されないが、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞線維症、成人呼吸促進症候群、敗血症、または器官の再還流傷害に関連する急性肺傷害、肺線維症、気管支肺形成異常、肺気腫、閉塞性細気管支炎(または閉塞性細気管支炎症候群)、および気道再構成が挙げられる。当業者であれば、「呼吸器障害」の意味を理解し、この用語によって包含される病態を認識するであろう。「呼吸器障害」、「呼吸器病」、および「呼吸器病態」は、本明細書では相互交換的に使用される。
本発明の組成物の投与は、治療目的、または予防(すなわち、先行防止)目的のいずれのために行われてもよい。「治療する」または「治療」とは、本明細書では、被験体が、呼吸器病態、または呼吸器病態の症状を有する場合で、目的が、該呼吸器病態、または呼吸器病態の症状の治癒、完治、緩和、解除、変更、救済、寛解、改善、または作用である場合における、本発明の、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、より詳細には、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の、治療有効量の投与と定義される。本発明のある局面では、L−97−1キシナフォ酸塩(例えば、0.5:1、1:1、1.5:1、または2:1 L−97−1キシナフォ酸塩)、または、L−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩(例えば、0.5:1、1:1、1.5:1、または2:1 L−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩)が、第2治療剤と組み合わせて投与される。このような第2「治療剤」としては、例えば、抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、他の気管支拡張剤、例えば、ベータ−2アドレナリン受容体作用剤、抗コリン性薬剤、抗ヒスタミン剤、フォスフォジエステラーゼ(PDE)阻害剤、特にPDE IV(PDE−4)阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、抗炎症剤、例えば、ただしこれらに限定されないが、グルココルチコイド、クロモリン、および非ステロイド抗炎症剤、肥満細胞安定剤、例えば、クロモグリケート、界面活性剤、コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエート、P2Xプリン受容体拮抗剤、A2bアデノシン受容体拮抗剤、A2aアデノシン受容体作用剤、A3アデノシン受容体作用剤、その他のキサンチン類、A1アデノシン受容体拮抗剤、A3アデノシン受容体拮抗剤、抗サイトカイン、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、血小板活性化因子拮抗剤、トロンボキサン受容体拮抗剤、ケモカイン拮抗剤、例えば、VLA 4拮抗剤およびCCR−1拮抗剤、ニューロキニン受容体拮抗剤、B細胞の阻害剤、T細胞の阻害剤、白血球選択性抗炎症剤(LSAID)、接着分子拮抗剤、免疫修飾剤、例えば、リポポリサッカリド、またはBacillus Calmette Guerain(BCG)、免疫抑制剤、アデノシン生産阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ワクチン、補体阻害剤、キナーゼ阻害剤、JAKキナーゼ阻害剤、JAK3阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤、および、呼吸器アンチセンスオリゴヌクレオチド(RASON)が挙げられる。「治療」によって、さらに、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩(例えば、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩)と、第2治療剤との組み合わせが、単一製薬組成物の一部として、または、それとは別に、それぞれが、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、または第2治療剤を含む、個別の製薬組成物の一部として、呼吸器病態または呼吸器病態の症状を有する被験体に、該呼吸器病態、または呼吸器病態の症状の治癒、完治、緩和、解除、変更、救済、寛解、改善、または作用を目的として投与されることが意図される。
さらに、呼吸器病態の予防法が開示される。「呼吸器病態の予防」によって、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、例えば、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の、治療的有効量が、呼吸器障害を発症する危険性を持つ被験体に対し、該障害の発症を阻止するため、または、呼吸器病態に現在罹患する被験体に対し、該障害に関連する症状の急性発症を阻止するか、または該障害の進行を阻止するために、投与されることが意図される。例えば、喘息の場合、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩が、喘息患者に対し、症状、例えば、鼻づまり、喘鳴、咳、息切れ、胸部絞扼感などの急性発症を阻止するために投与されてもよい。本発明の予防法はさらに、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩(または、製薬学的に受容可能な担体に溶解した塩を含む製薬組成物)が、本明細書で前述した別の治療剤と組み合わせて投与される、併用治療を含む。
特定実施態様では、本発明の方法は、併用療法の使用を含む。「併用」という用語は、もっとも広い意味で使用され、少なくとも二つの治療剤、より詳細には、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩(例えば、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩)、および、本明細書において上に定義された第2治療剤によって、被験体が治療されることを意味する。A1アデノシン受容体拮抗剤の塩、および第2治療剤の投与タイミングは、これらの薬剤併用の有益作用が実現される限り、変動させることが可能である。「と組み合わせて」という語句は、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩を、より詳細には、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩を、第2治療剤と、同時に、継時的に、または、それらの組み合わせとして投与することを指す。したがって、本発明の併用治療を受ける被験体は、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、および第2治療剤を、両薬剤併用の治療効果が治療を受ける被験体において実現される限り、同じ時点で(すなわち、同時に)、または、異なる時点で(すなわち、継時的に、どちらの順番でも、同じ日でも、または異なる日でも)服用することが可能である。L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、および第2治療剤が同時に投与される場合、それぞれが、L−97−1キシナフォ酸塩(またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩)、または第2治療剤を含む、別々の製薬組成物として投与することも可能であるし、あるいは、両剤を含む単一製薬組成物として投与することも可能である。
本発明の方法は、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の治療的有効量を、被験体に投与することを含む。本発明の実施においては、被験体に組成物を投与するために任意の方法を使用してよい。投与可能なルートの例としては、吸引、非経口的(例えば、静脈内(IV)、筋肉内(IM)、皮内、皮下(SC)、または輸液)、経口、鼻腔内、経皮(局所)、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。本発明のある局面、特に、A1アデノシン受容体拮抗剤の塩が、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩を含む場合には、治療有効量の組成物は、肺吸引によって被験体に送達される。「治療的有効用量」、「治療的有効量」、または「有効量」は、本明細書において上に定義された呼吸器病態の治療または予防に関して陽性治療反応をもたらす、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の、特にキシナフォ酸塩の、より詳細には、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の、量を指すことが意図される。例えば、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の治療有効量は、喘息患者において、鼻づまり、喘鳴、咳、息切れ、呼吸困難、および胸部絞扼感などの急性発症を阻止するのに十分な量であってもよい。本発明のある局面では、肺吸引投与用の、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の治療有効量は、1吐出当たり約2ピコグラムから約200マイクログラムである。別の実施態様では、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の治療有効量は、約0.001mg/kgから約10mg/kgの範囲である。治療的有効量の決定は、十分、当業者の能力の範囲内にある。A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、例えば、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の適切量は、従来技術において通常の錬度を持つ人によって、面倒な実験を要することなく簡単に決定される。
「治療陽性反応」とは、例えば、呼吸器障害症状の少なくとも一つの状態の改善、少なくとも一つの呼吸器障害関連症状の悪化の阻止、または、呼吸器障害の進行の阻止または制限を指す。呼吸器障害症状の少なくとも一つの改善は、通例の臨床検査、生理学データの評価(例えば、肺機能試験、運動試験などの運動耐性評価、動脈血ガス分析、および、脈オキシメーターによる酸素飽和度の定量)、胸部X線撮影、およびその他の放射線学的基準、患者の標準的身体検査、気管支鏡撮影、サイトカインの血漿レベルの測定、血漿または気管支肺胞液におけるアデノシンの測定、呼気濃縮物におけるアデノシンまたは酸化窒素の測定、炎症およびアレルギー病の他の測定値、例えば、血漿、気管支肺胞液、または呼気濃縮物における、ヒスタミン、および白血球、好酸球、および肥満細胞の生体マーカーのレベル、または、鼻分泌物における、サイトカイン、および、白血球、特に、好酸球および好中球の生体マーカーの測定値を用い、医師が評価することが可能である。
被験体において、本明細書で記載する呼吸器障害の治療または予防法を始める決断は、医師による、該被験体の評価にしたがって行われる。例えば、医師は、該被験体が、呼吸器障害の臨床的症状を示した時か、または、該障害の診断後で、臨床症状の出現前に、本発明の治療法を開始してもよい。喘息などの呼吸器障害の症状、およびそれらを診断する方法は、従来技術において周知である。医師はさらに、呼吸器障害を発症する危険性を有する患者に対し、臨床症状の出現前に、または、該病態の診断前に、本明細書に記載される治療法を開始することを選んでもよい。本発明の別の局面では、方法は、呼吸器障害の症状の急性発症、または該障害の進行を阻止するための維持治療として使用されてもよい。例えば、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩は、呼吸器障害の急性「発作」(例えば、鼻づまり、喘鳴、咳、呼吸困難、および胸部絞扼感)の発症、および、進行性気道疾患、例えば、気道再構成、例えば、気道線維症、粘液腺過形成、気管支平滑筋肥大、または血管形成を阻止するために、通例的に喘息患者に投与してもよい。
当業者であれば、呼吸器障害に対する治療はいつ開始すべきか、治療はどのくらいの期間続けなければならないかを決定することが可能である。このような治療決断は、呼吸器病態の臨床的表徴を監視する、標準的臨床検査結果によって支持されてもよい。本発明の方法は、呼吸器障害の治療に有効であると判断される期間に亘って、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の治療的有効量を、単独で、または、第2治療剤と組み合わせて、連続的、または断続的に投与することによって実施してもよい。本発明の方法による治療を終了する決断も、例えば、特定の呼吸器障害に特徴的な臨床症状の内の少なくとも一つの消滅を示す、標準的臨床検査結果によって支持されてもよい。本明細書に記載される治療は、呼吸器病態の復帰と共に再び開始されてもよい。
A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩(例えば、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩)は、呼吸器障害を治療または予防するのに有効な濃度において投与される。この目標を達成するため、A1アデノシン受容体拮抗剤塩は、従来技術で既知の種々の受容可能な賦形剤を用いて処方してよい。A1アデノシン受容体拮抗剤の塩、より詳細には、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩は、例えば、肺吸引によって投与してもよい。A1アデノシン受容体拮抗剤の塩は、例えば、肺吸引、または、静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、または皮下注入によって投与してもよい。このような投与を実現する方法は、当業者には既知である。さらに、局所、舌下、または、経口的に投与してもよい組成物、または、粘膜を横断することが可能な組成物を獲得することが可能であってもよい。
単独で、または、第2治療剤と組み合わせて投与される、本発明のA1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の投与方式および適切量に影響を及ぼす因子としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、病気の重度、病気の既往、および、治療を受ける個人の年齢、身長、体重、健康、既往歴(例えば、他の疾患、例えば、糖尿病、腎臓または肝臓病、現在患者が受容しているか、または過去に受容したことのある、他の薬剤または治療)、および身体状態が挙げられる。同様に、投与される、本明細書に開示の、治療剤の量は、投与方式および、被験体が、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の単回用量、または複数用量を服用するかどうかに依存する。一般に、治療を受ける患者の体重の増加と共に、より高い用量が好まれる。
本明細書に記載される、呼吸器障害の治療および予防は、用量を変えることの外、用量処方によって実現することも可能である。治療処方は、治療効果を最大にする用量および投与スケジュールに基づく。A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、例えば、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の治療有効量は、従来技術において通常の錬度を持つ人によって、面倒な実験を要することなく簡単に決定することが可能である。特定実施態様では、併用治療が実行される場合、A1アデノシン受容体拮抗剤の塩、および第2治療剤の併用の治療的有効用量は、個別薬剤の用量であって、単独で投与されたならば、治療的に有効でないか、または、互いに組み合わせて投与されるよりも治療効果が低いと考えられる、個別用量を含んでもよい。例えば、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、および第2治療剤が、組み合わせて投与される場合、協働的治療効果が観察されてもよい。「協働的治療効果」とは、二つ以上の治療剤の組み合わせにおいて(この場合は、A1アデノシン受容体拮抗剤の塩、および第2治療剤)、呼吸器障害に対する治療作用(数個のパラメータの内のいずれかによって測定した)が、それぞれの個別治療剤において観察される、それぞれ個別の治療作用の合計よりも大きい治療作用を指す。A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、キシナフォ酸塩、または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、より詳細には、L−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩と、第2治療剤との併用は、これら薬剤の用量の低減を可能とする協働作用、および、治療される被験体の臨床結果に改善をもたらすことが考えられる。A1アデノシン受容体拮抗剤塩、および第2治療剤の用量低下は、各薬剤に関連する、有害な副作用を低減させることが考えられる。
本発明のある実施態様では、方法は、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の複数用量の投与を含む。方法は、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩を含む、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩を、単独で、または第2治療剤と組み合わせて含む製薬組成物の、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40回以上の有効用量の投与を含んでもよい。この製薬組成物の複数用量投与の頻度および持続時間は、従来技術において通常の錬度を持つ当業者によって、面倒な実験を要することなく簡単に決定することが可能である。治療有効量の、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、または、本発明のアデノシン受容体拮抗剤の別の塩による被験体の治療は、単回治療を含むことも可能であるし、または一連の治療を含むことも可能である。本発明の特定局面では、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩は、被験体、例えば、喘息患者に対し、呼吸器病に関連する症状(例えば、鼻づまり、喘鳴、咳、息切れ、呼吸困難、および胸部絞好感)の急性発症を予防するために、通例として(例えば、毎日1回、または1日に複数回)投与してもよい。さらに、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、キシナフォ酸塩、または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、より詳細には、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の有効用量は、特定治療の進行中に増加、または減少してもよいことが理解されよう。必要な用量変化は、従来技術で既知の標準的医学試験の結果から明らかになると考えられる。
A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩は、通常、製薬学的に受容可能なバッファー;例えば、滅菌生理的食塩水、滅菌バッファー水、プロピレングリコール、前記の組み合わせなどにおいて、標準技術によって被験体に提供される。本発明の方法が、第2治療剤と組み合わせた、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の投与を含む場合、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、および第2治療剤は、別々の製薬組成物として処方することも可能であるし、あるいは、同時投与用として単一製薬組成物の中に処方することも可能である。非経口的に投与が可能な薬剤を調製するための方法は、Remintong’s Pharmaceutical Sciences(20th ed.,;Philadelphia College of Pharmacy and Science,Philadelphia,PA,2000)に記載される。なお、この文献を引用により本明細書に含める。
本発明のA1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、L−97−1キシナフォ酸塩、または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩は、単独で投与することも可能であるし、あるいは、意図される投与ルートおよび製薬学的慣行に関連して選ばれる、製薬学的に受容可能な担体と混ぜ合わせて投与されてもよい。したがって、本発明の製薬組成物は、その意図される投与ルートに適合するように処方される。可能な投与ルートの例としては、肺吸引、非経口的(例えば、静脈内(IV)、筋肉内(IM)、皮内、皮下(SC)、または輸液)、経口、鼻腔内、舌下、経皮(局所)、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩が、キシナフォ酸塩、または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、特に、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩を含む場合、最適の投与ルートは、組成物の経口送達ではない。「製薬学的に受容可能な担体」とは、活性成分の保存、投与、または治療作用を促進するために、従来技術において通例として使用される担体を指す。好適な担体はさらに、それが何であれ、A1アデノシン受容体拮抗剤塩の有害な副作用を低減するものであってよい。担体は、治療に使用される用量および濃度においてレシピエントに対し、著明な局所または全身の有害作用を惹起するものであってはならない。製薬組成物を処方する方法は、従来技術で周知である。製薬学的に受容可能な担体、安定剤、およびイソモライトの処方および選択に関する徹底的考察は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(20th ed.;Philadelphia College of Pharmacy and Science,Philadelphia,PA,2000)において見出すことが可能である。なお、この文献を引用により本明細書に含める。
特定実施態様では、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、例えば、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、または、その製薬組成物は、被験体に対し肺吸引による投与のために処方される。「肺吸引」とは、本発明の組成物を、被験体が口腔を通じて吸引する場合、被験体の口腔に対し、送達デバイスから、エアロゾル、またはその他の好適な調剤として該組成物を送達することによって肺に直接投与することを意図する。「エアロゾル」とは、気流、または、その他の、生理学的に受容可能なガス気流中に存在する固体または液体粒子の浮遊体を意図する。他の好適な調剤としては、タンパク組成物を含む粒子が、本明細書において定める組成物の乾燥粉末形に関して記載されるものと一致するサイズ範囲で送達される限り、例えば、ただしこれらに限定されないが、ミスト、蒸気、または、スプレイ調剤が挙げられる。肺吸引はさらに、当業者には既知の、他の、適切な方法によって実施することが可能である。そのような方法としては、適切なデバイスによる液体滴下、またはその他の、同様な方法が挙げられる。肺吸引は、鼻腔上皮、細い気道(気管支)、または被験体肺の肺胞を横断する、吸引組成物の沈着を招く。一旦沈着すると、組成物は、気管支または肺胞上皮を横切って受動的または積極的に吸収されると考えられる。
本発明の組成物、例えば、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の肺内投与は、吸引中、送達デバイスから、被験体の口腔へ向けて組成物を投薬することを要求する。本発明の目的のために、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩(または、その製薬組成物)を含む組成物は、使用される送達デバイスに応じて、該組成物の固体または乾燥粉末形状から得られる、水性または非水性溶液または縣濁液から調製されるエアロゾル、またはその他の適切な調剤の吸引を通じて投与される。このような送達デバイスは、従来技術で周知されるが、例えば、ただしこれらに限定されないが、ネビュライザー、用量計測型吸引器、および乾燥粉末吸引器、または、水性または非水性溶液または縣濁液、または固体または乾燥粉末形状として組成物の投薬を可能とする、他の、任意の、適切な送達機構が挙げられる。「水性」とは、水によって調製され、水を含み、水に溶解される組成物であって、水が主要物質となる混合物を含む組成物が意図される。主要物質は、混合物の別の成分よりも大量に存在する。「非水性」とは、水以外の物質によって調製され、水以外の物質を含み、水以外の物質に溶解される組成物、および、水が主要物質ではない混合物であることが意図される。「溶液」とは、固体、液体、気体、またはそれらの結合体であってもよい、二つ以上の物質の均一な調製物であることが意図される。「縣濁液」とは、複数の物質の混合物において、一つ以上の不溶の物質が、別の主要物質の中に、均一に分散される混合物であることが意図される。
本発明の目的のために、「固体」および「乾燥粉末」という用語は、相互交換的に使用される。組成物の「固体」または「乾燥粉末」形状とは、約10重量%未満、通常約5重量%未満、および好ましくは約3重量%未満の水分含量を有する、微細分割粉末となるまで乾燥させた組成物であることが意図される。組成物のこの乾燥粉末形状は、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、または、本発明のA1アデノシン受容体拮抗剤の、他の製薬学的に受容可能な塩を含む粒子から成る。好ましい粒径は、約10.0μmの平均直径未満、より好ましくは約7.0μm未満、さらに好ましくは約6.0μm未満、さらに好ましくは、0.1から5.0μmの範囲、およびもっとも好ましくは約1.0から約5.0μm平均直径の範囲である。
したがって、本発明の方法における使用が意図される、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、または、A1アデノシン受容体拮抗剤の、他の製薬学的に受容可能な塩を含む液体組成物は、送達デバイスにおいて液体の溶液または縣濁液として使用されてもよいし、あるいは、先ず、従来技術で周知の、凍結乾燥またはスプレイ乾燥技術を用いて乾燥粉末状に加工されてもよい。液状溶液または縣濁液が、単回または複数分割用量として、肺吸引を通じて、送達デバイス、噴霧器、用量計測型吸引器、またはその他の好適な送達デバイスにおいて使用される場合、治療的有効量の組成物は、乾燥粉末形状に関連して前述したように、同じ粒径範囲を持つ小滴として患者の鼻腔または肺に送達される。組成物の、この液状溶液または縣濁液は、後述するように、生理学的に適切な安定剤、賦形剤、増量剤、界面活性剤、または、それらの結合体と共に使用してよい。適切な賦形剤の例は、従来技術において周知であるが、例えば、ただしこれらに限定されないが、バッファー、粘度修飾剤、または、その他の、治療的には不活性であるが、機能的な添加物が挙げられる。
液状組成物が、本発明の送達法において使用される前に凍結乾燥される場合、該凍結乾燥組成物は粉砕されて、前述の、所望のサイズ範囲に納まる粒子から成る、微細分割乾燥粉末を供給する。液状組成物から乾燥粉末を得るためにスプレイ乾燥を使用する場合、プロセスは、前述の所望のサイズ範囲に納まる粒子から成る、事実上非晶質の、微細分割乾燥粉末をもたらす条件下で実行される。同様に、開始組成物が既に凍結乾燥形状を持つ場合、該組成物を粉砕して、その後エアロゾルとして調製するのに好適な、または、肺吸引に好適な他の調剤とするための、乾燥粉末形状を獲得することが可能である。開始組成物が、スプレイ乾燥形状を持つ場合、組成物は、本発明の肺内投与法にしたがって、水溶液または非水溶液、または縣濁液または乾燥粉末として投薬するのに相応しい適切な粒径を有する乾燥粉末状となるように、調製されることが好ましい。乾燥粉末状組成物の調製法に関しては、例えば、国際公開第96/32149号、国際公開第97/41833号、国際公開第98/29096号、および米国特許第5,976,574、5,985,248、および6,001,336号を参照されたい。なお、これら全て、その全体を、引用により本明細書に含める。
得られた、乾燥粉末形状の組成物を、その後、肺吸引を通じて被験体に送達されるエアロゾルまたは他の適切な調剤として調製されるよう、適切な送達デバイスの中に納める。乾燥粉末形状の組成物が、調製され、水性または非水性溶液または縣濁液として投薬される場合、用量計測型吸引器、または他の適切な送達デバイスが使用される。治療的有効量の、乾燥粉末状組成物は、エアロゾル、または、その他の肺吸引に好適な調剤として投与される。送達デバイスの中に納められる、乾燥粉末形状組成物の量は、被験体に対し、治療的有効量の組成物の、吸引による送達を可能とするのに十分である。したがって、送達デバイスの中に納められる乾燥粉末の量は、該乾燥粉末状組成物の保存および送達の際にデバイスにおいて生じる可能性のある損失を補う。送達デバイス内に乾燥粉末を充填した後、前述のように適切なサイズを持つように処理された粒子は、エアロゾル推進体の中に浮遊される。次に、加圧された非水性縣濁液が、送達デバイスから、吸引中の被験体の気道の中に放出される。送達デバイスは、単回または複数分割用量として、治療的有効量の組成物を、肺吸引によって被験体の肺に送達する。エアロゾル推進体は、この目的のために使用される、任意の通例の物質、例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、またはヒドロカーボン、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、ジクロロジフルオロ−メタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および1,1,1,2−テトラヒドロエタン、またはそれらの組み合わせを含む物質であってもよい。タンパク含有乾燥粉末が、エアロゾルがそれから投薬される送達デバイスの壁に接着するのを抑えるために、界面活性剤を、製薬組成物に加えてもよい。この意図される用途のために適切な界面活性剤としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、ソルビタントリオレエート、ソヤレシチン、およびオレイン酸が挙げられる。非水性縣濁液としての、乾燥粉末形状組成物の肺内輸送に好適なデバイスは市販されている。このようなデバイスの例として、Ventolin用量計測型吸引器(GlaxoSmithKline Inc.,Research Triangle Park,NC)、およびIntal吸引器(Fison,Corp.,Bedford,MA)が挙げられる。さらに、米国特許第5,522,378、5,775,320、5,934,272、および5,960,792号を参照されたい。なお、これらの文献を引用により本明細書に含める。
固体または乾燥粉末形状組成物が、乾燥粉末形として送達される場合、乾燥粉末吸引器、または、他の、適切な送達デバイスを使用することが好ましい。乾燥粉末形状組成物は、通例のやり方で、気流、または他の、生理学的に受容可能なガス気流の中に分散させることによって得られる乾燥粉末エアロゾルとして調製することが好ましい。本明細書の方法にしたがって使用するのに好適な、市販の乾燥粉末吸引器の例としては、Spinhaler粉末吸引器(Fisons Corp.,Bedord,MA)、およびVentolin Rotahaler(GlaxoSmithKlein,Inc.,Research Triangle Part,NC)が挙げられる。さらに、国際公開第93/00951号、国際公開第96/09085号、国際公開第96/32152号、および米国特許第5,458,135、5,785,049、および5,993,783号に記載される乾燥粉末送達デバイスを参照されたい。なお、これらの文献を引用により本明細書に含める。
L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩(または、A1アデノシン受容体拮抗剤の、他の製薬学的に受容可能な塩)を含む、乾燥粉末形状組成物は、ネビュライザー、用量計測型吸引器、またはその他の、適切な送達デバイスによって、その後水溶液エアロゾルとして送達されるように、水溶液に再構成させることが可能である。ネビュライザーの場合、液体貯留槽の内部に保持される水溶液は、水性のスプレイに変換され、任意の時点において、そのほんの小部分のみがネビュライザーを離れて、被験体に送達される。残余のスプレイは排されて、ネビュライザー内の液体貯留槽に戻され、そこで再びエアロゾル化され、水性のスプレイとなる。このプロセスが、液体貯留槽が完全に投薬されるか、または、エアロゾル化スプレイの投与が停止されるまで繰り返される。このようなネビュライザーは市販されており、例えば、Ultraventネビュライザー(Mallinckrodt Inc.,St.Louis,MO)、および、Acorn IIネビュライザー(Marquest Medical Products,Englewood,CO)が挙げられる。さらに、国際公開第93/00951号に記載されるネビュライザー、および、米国特許第5,544,646号に記載される、エアロゾル化水性処方を送達するためのデバイスを参照されたい。なお、これらの文献を引用により本明細書に含める。
肺吸引を通じて組成物を投与するための、および、そのような投与に好適な粒子を生産するための方法およびデバイスは、従来技術において開示される。例えば、米国特許第6,221,338、6,475,523、6,521,260、6,582,678、6,941,948、6,948,496、6,989,155号;米国特許出願公開第2003/0170183、2003/0202944、2005/0013862、2005/0152849、2005/0158394、2005/0205083、および2006/0029552号を参照されたい。なお、これらの文献を全て、その全体を引用により本明細書に含める。
別の実施態様では、本発明のA1アデノシン受容体拮抗剤の塩は、鼻腔内に投与されてもよい。本発明の組成物、例えば、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の、鼻腔内または鼻内投与は、該組成物の、送達デバイスから被験体の鼻腔内への投薬を必要とする。鼻腔内投与は、本発明のA1アデノシン受容体拮抗剤塩の投与のための、特に自己投与のための、好適な代替投与ルートとなる。鼻腔内処方は、一般に、液体、または乾燥粉末形状として提供されてもよい。好ましい鼻腔内処方は、常に、正確に計量される用量において投薬されるよう十分に安定でなければならない(すなわち、化学的および物理的に)。したがって、活性成分は、処方に使用される賦形剤と適合しなければならず、かつ、正確な用量送達を損なう可能性のあるやり方で、例えば、液体処方からの沈殿、または粉末処方のケーキ形成などによって凝集してはならない。投与後、特に液体処方の投与後、患者の鼻道内における鼻腔内処方の保持を最大とするために、比較的小さい送達体積において活性成分の単位剤形を送達することが望ましい。これは、高濃度の薬剤の使用を必要とするので、きわめて可溶な活性成分が有利である。もちろん、活性成分はまた、鼻粘膜から容易に吸収はされるが、刺激性などの副作用とは全く関係のない形状で提供されなければならない。
本発明のA1アデノシン受容体拮抗剤の塩は、一般に、溶液として投与される。このような溶液は、一般に、水性であり、例えば、滅菌または発熱物質非含有水だけ、または、水および生理学的に受容可能な共溶媒(例えば、エタノール、プロピレングリコール、PEG400などのポリエチレングリコール)によって調製される。これらの溶液は、さらに、他の賦形剤、例えば、防腐剤、バッファー剤、等張性調節剤(例えば、塩化ナトリウム)、増粘剤、吸収強化剤、香味剤(例えば、芳香剤、例えば、メントール、クカリプトール、樟脳、およびサリチル酸メチル)、および甘味剤(例えば、サッカリン)を含んでもよい。鼻腔内投与用の、本発明による溶液は、滅菌性で、防腐剤無添加であることが好ましい。鼻腔内投与に好適な処方の調製法は、従来技術において周知である。
通常、鼻腔内投与用溶液は、従来手段、例えば、点鼻器、ピペット、またはスプレイによって鼻腔に直接適用される。被験体に対し、組成物を鼻腔内送達するためのデバイスは、従来技術で周知のものである。例えば、米国特許第6,186,141および5,705,520号を参照されたい。処方は、単回または複数回用量形状として提供されてよい。後者の場合、用量計測手段が提供されることが望ましい。点鼻器またはピペットの場合、これは、患者が、あらかじめ指定された、適切な容量の溶液を投与することによって実現されてもよい。スプレイの場合は、これは、例えば、計量型噴霧スプレイポンプによって実行してもよい。本発明の塩は、単位剤形として供給されると好都合である。
鼻腔内投与はまた、化合物が、適切な推進体、例えば、クロロフルオロカーボン(CFC)、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロカーボン(HFC)、例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、またはその他の適切なガスを備えた加圧パックに入れて供給される、エアロゾル処方によって実現されてもよい。薬剤の用量は、計量バルブによって調節されてもよい。
本発明のある局面では、A1アデノシン受容体拮抗剤の、キシナフォ酸塩、または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩は、肺吸引、または鼻腔内送達によって任意に被験体に送達されるが、A1アデノシン受容体拮抗剤の、製薬学的に受容可能な塩は、従来技術で既知の任意の方法にしたがって被験体に投与されてよい。本発明の組成物が、静脈内、皮内、または皮下注入によって投与される場合、組成物は、発熱物質非含有、非経口的に受容可能な水溶液形状を取る。pH、等張性、安定性などにしかるべく配慮した、このような非経口的に受容可能な溶液の調製は、十分従来技術の範囲内にある。非経口的、皮内、皮下、または静脈内投与用に使用される溶液または縣濁液としては、下記の成分:滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理的食塩液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール、またはメチルパラベン;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、または重亜硫酸ナトリウム;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩;バッファー、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩、および、浸透圧調整剤、例えば、塩化ナトリウム、またはデキストロースが挙げられる。pHは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムによって調整することが可能である。非経口的調剤は、アンプル、ディスポーザブルシリンジ、ガラスまたはプラスチック製の、複数用量バイアル、または、静脈注入液のプラスチックバッグ(例えば、デキストロース、リンゲル乳酸塩、または正規の生理的食塩水)の中に封入することが可能である。
本発明のA1アデノシン受容体拮抗剤の、製薬学的に受容可能な塩は、注入による非経口的投与のために、例えば、ボーラス注入または連続輸液のために処方することが可能である。注入用処方は、単位剤形として、例えば、アンプル、または、防腐剤を添加した複数用量容器に納めて供給することが可能である。組成物は、縣濁液、溶液、または、油状または水性ベヒクルに縣濁した乳剤などの形状を取ることも可能であるし、縣濁剤、安定剤、および/または分散剤などの処方補助剤を含むことも可能である。
経口投与の場合、本発明の組成物は、式(I)の化合物の塩を、従来技術で周知の製薬学的に受容可能な担体と合わせることによって処方することが可能である。このような担体によって、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、縣濁液などとして処方することが可能となる。経口用製剤は、式(I)の化合物を固体賦形剤に加え、得られた混合物を任意に破砕または磨砕し、要すれば適切な補助剤を加えた後、この顆粒混合物を加工して錠剤または糖剤を獲得することによって、形成することが可能である。適切な賦形剤としては、例えば、充填剤、およびセルロース調剤が挙げられる。要すれば、崩壊剤を加えることも可能である。
本発明の組成物の、正確な処方、投与ルート、および用量は、患者の病態を観察する個別の医師が選択することが可能である。A1アデノシン受容体拮抗剤の塩、特に、キシナフォ酸塩、または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、さらに詳細には、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の、陽性治療効果を維持するのに十分な血漿レベルを供給するように、投与量および投与間隔を個別に調整することが可能である。
当業者であれば、本明細書に開示される呼吸器障害の治療および予防法は、呼吸器障害を治療または予防するための、他の、任意の治療剤と組み合わせることが可能であることを理解するであろう。そのような治療剤としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、他の気管支拡張剤、例えば、ベータ−2アドレナリン受容体作用剤、抗コリン性薬剤、抗ヒスタミン剤、フォスフォジエステラーゼ(PDE)阻害剤、特にPDE IV阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、抗炎症剤、例えば、ただしこれらに限定されないが、グルココルチコイド、クロモリン、および非ステロイド抗炎症剤、肥満細胞安定剤、例えば、クロモグリケート、界面活性剤、コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエート、P2Xプリン受容体拮抗剤、A2bアデノシン受容体拮抗剤、A2aアデノシン受容体作用剤、A3アデノシン受容体作用剤、その他のキサンチン類、A1アデノシン受容体拮抗剤、A3アデノシン受容体拮抗剤、抗サイトカイン、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、血小板活性化因子拮抗剤、トロンボキサン受容体拮抗剤、ケモカイン拮抗剤、例えば、VLA 4拮抗剤およびCCR−1拮抗剤、ニューロキニン受容体拮抗剤、B細胞の阻害剤、T細胞の阻害剤、白血球選択性抗炎症剤(LSAID)、接着分子拮抗剤、免疫修飾剤、例えば、リポポリサッカリド、またはBacillus Calmette Guerain(BCG)、免疫抑制剤、アデノシン生産阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ワクチン、補体阻害剤、キナーゼ阻害剤、JAKキナーゼ阻害剤、JAK3阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤、および、呼吸器アンチセンスオリゴヌクレオチド(RASON)が挙げられる。
本発明はさらに、呼吸器障害の治療または予防用薬剤製造における、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の使用を提供する。本明細書に記載される、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩(例えば、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩)を含む、薬剤の使用という文脈における「治療する」または「治療」とは、呼吸器病態、呼吸器病態に関連する症状、または、呼吸器障害を発症し易い素因を有する被験体に対し、該呼吸器障害、呼吸器障害の関連症状、呼吸器障害を発症し易い素因、または呼吸器障害の進行を治癒、完治、緩和、解除、変更、救済、寛解、改善、または作用を目的として、該薬剤を塗布または投与することと定義される。
本発明はさらに、呼吸器障害について被験体を治療するための薬剤の製造における、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、キシナフォ酸塩または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、より詳細には、L−97−1キシナフォ酸塩またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の、協働的併用であって、該薬剤が、本明細書において上に定義した第2治療剤による治療と協調される併用を提供する。「協働的併用」とは、ある量のA1アデノシン受容体拮抗剤の塩を含む薬剤が、本明細書において上に定義した第2治療剤による治療と協調されると、協働的治療作用を実現することが意図される。前述したように、「協働的治療作用」とは、二つ以上の治療剤(この場合は、A1アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、例えば、L−97−1キシナフォ酸塩、またはL−97−1 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、および第2治療剤)の併用において観察される治療作用(数個のパラメータの内のいずれかによって測定した)であって、それぞれの個別治療剤において観察される、それぞれ個別の治療作用の合計よりも大きい治療作用を指す。
本発明の治療法は、特定の被験体に限定されることを意図するものではない。種々の被験体、特に哺乳類が考慮の被験体とされる。対象とする被験体としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、ヒト、犬、猫、馬、豚、牛、およびげっ歯類が挙げられる。特定の実施態様では、被験体はヒトである。
「ある」という連体詞は、本明細書では、一つの、または一つを超える(すなわち、少なくとも一つの)、該連体詞の文法的目的語を指すために使用される。例を挙げると、「ある要素」とは、一つ以上の要素を意味する。
本明細書を通じて、「含む」という単語、またはその変異形は、ある言及された要素、整数、または工程、または、複数の要素、整数、または工程の群を含むことを意味するが、ただし、それがいずれのものであれ、他の要素、整数、または工程、あるいは、他の、複数の要素、整数、または工程の群を排除することを意味するものではないことを理解しなければならない。
下記の実施例は、限定のためではなく、例示のために提供される。
(実施例1)
L−97−1は、エアロゾル投与後、アデノシン刺激試験を阻止する
L−97−1を、アレルギーウサギにおいて、アデノシンの吸引投与前に、吸引治療剤として投与した。動物は全て麻酔し、気管送管した。治療剤は全て、気管チューブを介して、エアロゾル小滴(80%は、5μm未満)を生成する超音波ネビュライザーによって投与した。動的コンプライアンス(Cdyn)は、1回換気量および、ゼロ気流(V)時における肺内外圧差(PTP)から計算した。肺の全体抵抗(RT)は、1回換気量中央値におけるPTPおよびVの比として計算した。これらの測定は、Buxco呼吸分析器によって自動的に行った。気管支過敏反応基礎状態(BHR)は、ウサギに、漸増濃度のエアロゾル化ヒスタミンでチャレンジすることによってアレルギーウサギとして確立した。ヒスタミンに対するPC50(肺コンプライアンスを50%下げるのに要するヒスタミン濃度)を求めた。動物は、少なくとも1日間ヒスタミン作用から回復させた。
L−97−1は、エアロゾル投与後、アデノシン刺激試験を阻止する
L−97−1を、アレルギーウサギにおいて、アデノシンの吸引投与前に、吸引治療剤として投与した。動物は全て麻酔し、気管送管した。治療剤は全て、気管チューブを介して、エアロゾル小滴(80%は、5μm未満)を生成する超音波ネビュライザーによって投与した。動的コンプライアンス(Cdyn)は、1回換気量および、ゼロ気流(V)時における肺内外圧差(PTP)から計算した。肺の全体抵抗(RT)は、1回換気量中央値におけるPTPおよびVの比として計算した。これらの測定は、Buxco呼吸分析器によって自動的に行った。気管支過敏反応基礎状態(BHR)は、ウサギに、漸増濃度のエアロゾル化ヒスタミンでチャレンジすることによってアレルギーウサギとして確立した。ヒスタミンに対するPC50(肺コンプライアンスを50%下げるのに要するヒスタミン濃度)を求めた。動物は、少なくとも1日間ヒスタミン作用から回復させた。
アデノシンのPC50を定めるために、漸増濃度のエアロゾル化アデノシンで動物にチャレンジした(コントロール、n=9)。この同じ動物を、アデノシンの作用から回復させ、エアロゾル化L−97−1(5mg/ml)によって2分間治療した。L−97−1後、15分(n=5)または24時間(n=4)において、この動物に、漸増濃度のアデノシンでチャレンジした。L−97−1の存在下におけるアデノシンのPC50を、15分および24時間において求めた。
結果
ヒスタミンのPC50(基礎BHR、n=5)は、0.77±0.28mg/mlであり、アデノシンのPC50(コントロール、n=9)は、3.24±1.79mg/mlであった。L−97−1投与後15分におけるアデノシンのPC50(L−97−1、15分、n=5)は19.8±0.32であり、L−97−1投与後24時におけるアデノシンのPC50(L−97−1、24時、n=4)は17.5±3.75であった。結果を表1にまとめる。
ヒスタミンのPC50(基礎BHR、n=5)は、0.77±0.28mg/mlであり、アデノシンのPC50(コントロール、n=9)は、3.24±1.79mg/mlであった。L−97−1投与後15分におけるアデノシンのPC50(L−97−1、15分、n=5)は19.8±0.32であり、L−97−1投与後24時におけるアデノシンのPC50(L−97−1、24時、n=4)は17.5±3.75であった。結果を表1にまとめる。
(実施例2)
L−97−1モノキシナフォン酸塩(L−97−1モノキシナフォエート)の合成
L−97−1モノキシナフォ酸塩を、下記に図示するプロセスにしたがって合成する。
L−97−1モノキシナフォン酸塩(L−97−1モノキシナフォエート)の合成
L−97−1モノキシナフォ酸塩を、下記に図示するプロセスにしたがって合成する。
(実施例3)
L−97−1 0.5キシナフォ酸塩(L−97−1 0.5キシナフォエート)の合成
518mg(1.0mmモル)のL−97−1遊離塩基、および94mg(0.5mmモル)のキシナフォ酸(1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)の混合物で、5.0mlの脱イオン水における縣濁液を、室温で24時間攪拌して、微細に分割された不溶の水和L−97−1 0.5キシナフォ酸塩を生成する。この灰白色固体を、ろ過によって収集し、空気乾燥して、L−97−1 0.5キシナフォ酸塩の水和物を生成する。乾燥量に応じて、0.5水和物、モノ水和物、1.5水和物、ジ水和物、2.5水和物、またはトリ水和物塩を形成することが可能である。さらに、これらの材料の内からどれかを取って、30−40℃で1−2日間0.1−1mm真空下に加熱して、L−97−1 0.5キシナフォ酸塩の無水物を生産することが可能である。
L−97−1 0.5キシナフォ酸塩(L−97−1 0.5キシナフォエート)の合成
518mg(1.0mmモル)のL−97−1遊離塩基、および94mg(0.5mmモル)のキシナフォ酸(1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)の混合物で、5.0mlの脱イオン水における縣濁液を、室温で24時間攪拌して、微細に分割された不溶の水和L−97−1 0.5キシナフォ酸塩を生成する。この灰白色固体を、ろ過によって収集し、空気乾燥して、L−97−1 0.5キシナフォ酸塩の水和物を生成する。乾燥量に応じて、0.5水和物、モノ水和物、1.5水和物、ジ水和物、2.5水和物、またはトリ水和物塩を形成することが可能である。さらに、これらの材料の内からどれかを取って、30−40℃で1−2日間0.1−1mm真空下に加熱して、L−97−1 0.5キシナフォ酸塩の無水物を生産することが可能である。
(実施例4)
L−97−1 1.5キシナフォ酸塩(L−97−1 1.5キシナフォエート)の合成
259mg(0.5mmモル)のL−97−1遊離塩基、および141mg(0.75mmモル)のキシナフォ酸(1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)の混合物で、5.0mlの脱イオン水における縣濁液を、室温で24時間攪拌して、微細に分割された不溶の水和L−97−1 1.5キシナフォ酸塩を生成する。この灰白色固体を、ろ過によって収集し、空気乾燥して、L−97−1 1.5キシナフォ酸塩の水和物を生成する。乾燥量に応じて、0.5水和物、モノ水和物、1.5水和物、ジ水和物、2.5水和物、またはトリ水和物塩を形成することが可能である。さらに、これらの材料の内からどれかを取って、30−40℃で1−2日間0.1−1mm真空下に加熱して、L−97−1 1.5キシナフォ酸塩の無水物を生産することが可能である。
L−97−1 1.5キシナフォ酸塩(L−97−1 1.5キシナフォエート)の合成
259mg(0.5mmモル)のL−97−1遊離塩基、および141mg(0.75mmモル)のキシナフォ酸(1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)の混合物で、5.0mlの脱イオン水における縣濁液を、室温で24時間攪拌して、微細に分割された不溶の水和L−97−1 1.5キシナフォ酸塩を生成する。この灰白色固体を、ろ過によって収集し、空気乾燥して、L−97−1 1.5キシナフォ酸塩の水和物を生成する。乾燥量に応じて、0.5水和物、モノ水和物、1.5水和物、ジ水和物、2.5水和物、またはトリ水和物塩を形成することが可能である。さらに、これらの材料の内からどれかを取って、30−40℃で1−2日間0.1−1mm真空下に加熱して、L−97−1 1.5キシナフォ酸塩の無水物を生産することが可能である。
(実施例5)
L−97−1ジキシナフォン酸塩(L−97−1ジキシナフォエート)の合成
L−97−1ジキシナフォ酸塩を、下記に図示するプロセスにしたがって合成する。
L−97−1ジキシナフォン酸塩(L−97−1ジキシナフォエート)の合成
L−97−1ジキシナフォ酸塩を、下記に図示するプロセスにしたがって合成する。
(実施例6)
L−97−1モノ(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩の合成
L−97−1モノ(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩を、下記に図示するプロセスにしたがって合成する。
L−97−1モノ(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩の合成
L−97−1モノ(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩を、下記に図示するプロセスにしたがって合成する。
同様にして、L−97−1の、0.5(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩、1.5(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩、および、ジ(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩を、水和物、または無水物として合成することが可能である。
本明細書に言及される全ての公刊物および特許出願は、本発明の関わる当業者のレベルを示す。全ての公刊物および特許出願は、各個別の公刊物または特許出願が、特異的、個別的に、引用により含まれることが示されるのと同程度に、引用により本明細書に含まれる。
本発明は、理解を助けるために例示と実施例を挙げてやや詳細に記載されたわけであるが、付属の特許請求の範囲内において、いくつかの変更および修飾が実行可能であることは明白であろう。
Claims (27)
- 1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩である、A1アデノシン受容体拮抗剤の塩であって、前記A1アデノシン受容体拮抗剤が、式(I):
上式において、R1は、C1−C8アルキルから成る群から選ばれ;
R2は、下式:
上式において、nは、1から8までの整数であり;R5は、H、またはCH3(CH2)pであり、前式においてpは、1から7までの整数であり;そしてR6は、H;(CH2)mH;または(CH2)mOHであり、前式においてmは、1から8までの整数であり;
R3は、下式:
上式において、qは、1から8までの整数であり;上式において、R7は、H、OH、NH2、R9が1から8個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン基である、R9COOH、および、tが1から8までの整数である、(CH2)tOHから成る群から選ばれ、
R4は、下式:
上式において、R8は、H、NH2、OH、fが1から8までの整数である、(CH2)fNH2、sが1から8までの整数である、(CH2)sOH、および、R10が1から8個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン基である、R10COOHから成る群から選ばれ;rは、1から8までの整数である、
A1アデノシン受容体拮抗剤の塩。 - 被験体において呼吸器障害を予防または治療する方法であって、治療的有効量の、請求項1に記載の塩を、前記被験体に投与することを含む前記方法。
- 前記呼吸器病態が、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞線維症、成人呼吸促進症候群、敗血症または器官の再還流傷害に関連する急性肺傷害、肺線維症、気管支肺形成異常、肺気腫、閉塞性細気管支炎(または閉塞性細気管支炎症候群)、および気道再構成から成る群から選ばれる、請求項3に記載の方法。
- 前記呼吸器病態が、アレルギー性鼻炎、または喘息である、請求項4に記載の方法。
- 前記呼吸器病態が喘息である、請求項5に記載の方法。
- 前記被験体がヒトの患者である、請求項3に記載の方法。
- 第2治療剤を投与することをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記第2治療剤が、抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、気管支拡張剤、ベータ−2アドレナリン受容体作用剤、抗コリン性薬剤、抗ヒスタミン剤、フォスフォジエステラーゼ(PDE)阻害剤、PDE−IV(PDE−4)阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、抗炎症剤、グルココルチコイド、クロモリン、非ステロイド抗炎症剤、肥満細胞安定剤、クロモグリケート、界面活性剤、ステロイド、コルチコステロイド、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエート、P2Xプリン受容体拮抗剤、キサンチン、A2bアデノシン受容体拮抗剤、A2aアデノシン受容体作用剤、A3アデノシン受容体作用剤、A1アデノシン受容体拮抗剤、A3アデノシン受容体拮抗剤、抗サイトカイン、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、血小板活性化因子拮抗剤、トロンボキサン受容体拮抗剤、ケモカイン拮抗剤、VLA 4拮抗剤、CCR−1拮抗剤、ニューロキニン受容体拮抗剤、B細胞の阻害剤、T細胞の阻害剤、白血球選択性抗炎症剤(LSAID)、接着分子拮抗剤、免疫修飾剤、リポポリサッカリド、Bacillus Calmette Guerain(BCG)、免疫抑制剤、アデノシン生産阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ワクチン、補体阻害剤、キナーゼ阻害剤、JAKキナーゼ阻害剤、JAK3阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤、および、呼吸器アンチセンスオリゴヌクレオチド(RASON)から成る群から選ばれる、請求項8に記載の方法。
- 前記A1アデノシン受容体拮抗剤の前記塩、および前記第2治療剤が、継時的に、または同時に投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記A1アデノシン受容体拮抗剤の前記塩が、肺吸引、鼻腔内、舌下、静脈内、筋肉内、皮内、および皮下投与から成る群から選ばれる方法によって投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記A1アデノシン受容体拮抗剤の前記塩が、肺吸引によって投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記方法が、前記呼吸器障害に現に罹患している被験体における症状の急性発症を阻止することを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記被験体が、アレルギー性鼻炎または喘息に罹患している、請求項13に記載の方法。
- 前記被験体が、喘息に罹患している、請求項14に記載の方法。
- 前記症状が、鼻づまり、喘鳴、咳、息切れ、または胸部絞扼感を含む、請求項13に記載の方法。
- 製薬学的に受容可能な担体において請求項1に記載の塩を含む、製薬組成物。
- 被験体において呼吸器障害を予防または治療する方法であって、治療的有効量の、請求項17に記載の製薬組成物を、前記被験体に投与することを含む、方法。
- 前記被験体がヒトの患者である、請求項18に記載の方法。
- 前記方法が、前記呼吸器障害に現に罹患している被験体における症状の急性発症を阻止することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記被験体が、アレルギー性鼻炎または喘息に罹患している、請求項20に記載の方法。
- 前記被験体が、喘息に罹患している請求項21に記載の方法。
- 前記症状の急性発症が、鼻づまり、喘鳴、咳、息切れ、または胸部絞扼感を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記塩が、L−97−1 0.5キシナフォ酸塩、L−97−1モノキシナフォ酸塩、L−97−1 1.5キシナフォ酸塩、およびL−97−1ジキシナフォ酸塩から成る群から選ばれる、請求項1に記載の塩。
- 請求項24に記載の塩の水和物であって、0.5水和物、モノ水和物、1.5水和物、ジ水和物、2.5水和物、またはトリ水和物である、水和物。
- 前記塩が、L−97−1 0.5(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩、L−97−1モノ(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩、L−97−1 1.5(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩、および、L−97−1ジ(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)塩から成る群から選ばれる、請求項1に記載の塩。
- 請求項26に記載の塩の水和物であって、0.5水和物、モノ水和物、1.5水和物、ジ水和物、2.5水和物、またはトリ水和物である、水和物。
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