JP2005513031A

JP2005513031A - 肺線維症の処置のためのｐｐａｒアクチベーターの使用

Info

Publication number: JP2005513031A
Application number: JP2003546885A
Authority: JP
Inventors: ロバート・ウィリアム・グリストウッド; デイビッド・カバラ; ヘイゼル・ジュディス・バーズリー
Original assignee: Arachnova Therapeutics Ltd
Current assignee: Arachnova Therapeutics Ltd
Priority date: 2001-11-26
Filing date: 2002-11-26
Publication date: 2005-05-12
Also published as: EP1465622A1; AU2002343094A1; US20060013775A1; WO2003045383A1

Abstract

ＰＰＡＲγのアクチベーターは、肺線維症の処置に有用である。

Description

本発明の分野
本発明は、既知の化合物の新規使用、特にＰＰＡＲアクチベーターの治療的使用に関する。

本発明の背景
間質性肺疾患(ＩＬＤ)は、肺の瘢痕(scarring)を特徴とする１３０以上の疾患を含む肺疾患の広いカテゴリーである。ＩＬＤは、呼吸器科医(肺専門医)によって診断されるケースの１５％を示す。ＩＬＤにおける別名は、肺線維症である。間質性肺疾患の幾つかは、特発性肺線維症、過敏性肺炎、サルコイドーシス、好酸球性肉芽腫、ウェゲナー肉芽腫症、特発性肺ヘモシデローシス、および閉塞性細気管支炎を含む。

これらの病状の約３分の２は、原因不明であり、従って、特発性肺線維症(ＩＰＦ)と名付けられている。既知の原因は、職業上および環境上の曝露、無機塵埃(シリカ、硬質金属)、有機塵埃(バクテリア、動物タンパク質)、気体、煙霧、薬物および毒物、化学療法、抗生物質(これはまれである)、放射線治療、感染(タイプを問わず活発な感染の後遺症を含む)、結合組織疾患、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、および汎発性強皮症を含む。

ＩＬＤの最も一般的な症候は、運動時に息が短くなること、および空咳である。原因によっては、熱、体重減少、疲労、筋肉痛および関節痛、および異常胸音を示す人もいる。

ＩＬＤは、間質と呼ばれる肺中の組織において、炎症を起こしもしくは瘢痕を残す疾患である。間質は、血管および肺胞(alveoli(air sac))の結合組織の一部を含み、酸素と二酸化炭素の交換が起こる膜を構成する。炎症が起こった後、瘢痕または線維形成へと移行する。一般的なパターンは、肺細胞の損傷、炎症、および線維形成である。ＩＬＤの進行は、ヒトによって異なり得、それぞれのヒトは、処置に対して異なった応答をする。多くの医師は、どの程度の肺組織で炎症が起こっているか、またはどの程度瘢痕があるかを示すためにＩＬＤを「期」で分類している。

ＰＰＡＲγ受容体は、核ホルモン受容体のＰＰＡＲ(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)ファミリーのサブタイプである。それは、脂質代謝および糖代謝、脂肪細胞分化、炎症応答、およびエネルギー・ホメオスタシスにおける重要なレギュレーターとしての機能を示している。

チアゾリジンジオンであるロシグリタゾンおよびピオグリタゾンは、タイプ II 型糖尿病におけるインシュリン抵抗性の処置に用いられる。ＰＰＡＲγのチアゾリンジオンアクチベーターはまた、血管筋細胞およびマクロファージにおいて、抗増殖効果および抗炎症効果を有することが示されている。さらに、トログリタゾンは、乾癬においてケラチノサイトへの抗増殖効果を示す。この疾患において、ケラチノサイト過剰増殖および免疫不全が、主要な要素である。該化合物および治療におけるそれらの有用性は、米国特許第 A 5594015 号、米国特許 A 5824694 号、米国特許第 A 5925657 号、および米国特許第 A 5981586 号に記載されている。

逆に、クロフィブレートやゲムフィブロジルのような化合物を含むＰＰＡＲのαサブタイプ(ＰＰＡＲα)のアクチベーターは、米国特許第 A 6060515 号において、上皮性バリアー形成を促進する能力を有すると記載されている。上皮を経由する水分喪失、過形成瘢痕、およびケロイドに対する効果を介した作用が、この処置が有効とされる多くの皮膚症状の中に含まれる。

炎症関連白血球、例えば好酸球、好中球、またはマクロファージは、呼吸器疾患の炎症構成の中で一定の役割を果たすと考えられる。
好中球数の増大および／または好中球の過活性化を伴う疾患もしくは状態の処置におけるＰＰＡＲγアゴニストの使用は、WO 00/62766 に記載されている。

ＩＬＤ、喘息、または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置における抗炎症剤もしくは免疫抑制剤の使用は、周知である。これらの薬剤は、炎症関連白血球への効果を有し、例えばこれらの数を減少させるおよび／またはこれらを不活性化する (Baughman et al, Curr. Opinion Pulm. Med. 2001 Sep; 7(5): 309-313)。このような薬剤は、コルチコステロイドを含み、これらは一般的な選択薬であって、抗炎症剤の最高標準(gold standard)とみなされている。炎症を制御する点におけるそれらの有効性にもかかわらず、それらは線維症を含むこれらの疾患の他の要素を関知しない。

ＩＬＤ、喘息、およびＣＯＰＤは、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドに対して幅のある応答をする。近年のデータは、その治療後、３０％未満のＩＰＦ患者が、改善の他覚的な症候を現すことを示している(Allen et al, Respir. Res. 2002; 3: 13)。大部分の喘息患者は、コルチコステロイドによく応答するが、応答不良の患者もいることが知られている。このような患者では、線維形成が炎症よりも支配的であることが示唆されている(Bosse et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999 Feb; 159(2): 596-602)。吸入コルチコステロイドは、有効性の証拠がないにもかかわらず、安定型ＣＯＰＤの処置に広く処方され、ステロイドが、この疾患の病因において重要であると考えられている非炎症性病理に関与しないことが示されている(Culpitt et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999 Nov; 160(5 Pt 1): 1635-9)。

最近の証拠は、肺筋線維芽細胞が、肺線維症の進行に重要な役割を果たすことを示唆している(Uhal et al. 1998, Am. J. Physiol. 275 (Lung Cell. Mol. Physiol. 19): 1192-1199)。特に、これらの筋線維芽細胞が、肺胞上皮細胞の死を誘発することができ、ヒトの肺組織における線維芽細胞の蓄積が、未修復もしくは異常な肺胞上皮に近接して見出されると信じられている(Uhal et al., supra)。肺胞細胞は、重要な抗線維機能を有し(Simon et al. 1995, in Pulmonary Fibrosis, ed. Phan & Thrall, New York Dekker vol. 80, pp 511-540)、筋線維芽細胞作用が、直接もしくは間接的に、肺の線維症を引き起こすと結論付けられ得る。

本発明の要約
驚くべきことに、ＰＰＡＲγのアクチベーター、例えばピオグリタゾンは、生存可能な肺筋線維芽細胞の数を減少させることができ、それによって、上記で説明したように、肺線維症を軽減させ得る。本発明に従って、ＰＰＡＲγアゴニストは、上記で言及したものを含むＩＬＤの何れの型を処置するのにも用いられ得る。本発明は、特に線維形成性要素を有する疾患に特に有用である。

処置されるＩＬＤまたは肺線維症は、別の病状、例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息の一部であり得る。それは、急性呼吸疾患症候群(ＡＲＤＳ)の第３期、すなわち、病状の第１および第２期の後の状態、すなわち上皮細胞の損傷や増殖がある状態である。

本発明は、病状の処置または予防を含み得る。後者の例としては、肺線維症の１つのタイプが、ブレオマイシン、アミオダロン、および放射線治療(患者の一定の割合)を含む薬物処置に関する。これは、線維形成の発生を防ぐために、ＰＰＡＲアゴニストで予防的に処置され得る。

線維化状態、またはそれに罹患した宿主の肺の状態もしくは疾病の処置におけるＰＰＡＲγアゴニストの使用が以前に発表されていないことは明らかである。例えばコルチコステロイドによって、炎症が適切に処置された宿主での、ＩＬＤ、喘息、またはＣＯＰＤの処置におけるＰＰＡＲγアゴニストの使用も記載されていない。

従って、本発明は、特に、
・宿主が抗炎症処置の必要がない場合の、ＩＬＤ、喘息、またはＣＯＰＤの処置を必要とする宿主での、ＩＬＤ、喘息、またはＣＯＰＤの処置のためのＰＰＡＲγアゴニストの使用；
・宿主が、肺での好中球数の増大および／または好中球の過活性化による有害作用に対する処置を必要としない場合の、ＩＬＤ、喘息、またはＣＯＰＤの処置を必要とする宿主での、ＩＬＤ、喘息、またはＣＯＰＤの処置のためのＰＰＡＲγアゴニストの使用；
・宿主を有効量のコルチコステロイドまたは別の抗炎症剤で同時に処置している場合の、ＩＬＤ、喘息、またはＣＯＰＤの処置が必要な宿主での、ＩＬＤ、喘息、またはＣＯＰＤの処置のためのＰＰＡＲγアゴニストの使用；および
・肺での好中球数の増大および／または好中球の過活性化を矯正するために、宿主を、有効量のコルチコステロイドまたは別の薬剤で同時に処置している場合の、ＩＬＤ、喘息、またはＣＯＰＤの処置が必要な宿主での、ＩＬＤ、喘息、またはＣＯＰＤの処置のためのＰＰＡＲγアゴニストの使用；
を提供する。

望ましい具体的態様の説明
何れのＰＰＡＲγアクチベーターも、それが望ましい活性を有するならば、本発明で用いられ得る。この受容体の周知のアクチベーターは、チアゾリジンジオン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン(ciglitazone)、イサグリタゾン(isaglitazone)、ダーグリタゾン(darglitazone)、およびエングリタゾン(englitazone)を含む。このような化合物のプロドラッグまたは代謝生成物も使用し得ると解される。別の非チアゾリジンジオン化合物、例えば WO 97/31907 および WO 00/08002 に記載されているフェニルアルカン酸、WO 99/58510 に記載されているオキサゾールおよびチアゾール、WO 01/38325 に記載されているオキシミノアルカン酸(oximinoalkanoic acid)、WO 01/12612 に記載されている安息香酸誘導体、WO 99/38845 に記載されているスルホンアミド、WO 00/50414 に記載されているβ−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸、および WO 00/64876 および WO 00/64888 に記載されているキノリンが、最近同定されている。さらに、天然化合物１５−デオキシ−Δ−１２,１４−プロスタグランジンＪ２もまた、ＰＰＡＲγにおけるリガンドであること、およびこの受容体を介する効果を有することが見出されている(Forman et al, Cell 93(5): 813-819, 1995)。同様の効果はまた、１５−デオキシ−Δ−１２,１４−プロスタグランジンＪ２の代謝生成物においても見出されており(Kliewer et al, Cell 83(5): 813-819, 1995)、そして様々な脂肪酸とエイコサノイドにおいても見出されている(Kliewer et al, PNAS USA 94(a): 4318-4323, 1997)。

ＰＰＡＲγに耐える構造的変化にもかかわらず、この受容体の活性化に関わる生物学的効果には実質的な類似性がある。ＰＰＡＲアゴニストは、それらの受容体に対する共通のな結合様式を共有する。これらのアゴニストの化学構造における違いにもかかわらず、これらのアゴニスト・リガンドの酸性のヘッド・グループは、ＡＦ２へリックスのチロシン残基および／またはへリックス−５中のヒスチジン残基もしくはチロシン残基からの水素結合を受け入れる(WO 01/17994 における記載を参照のこと)。ＰＰＡＲγ受容体を活性化し得る化合物は、本発明に有用であると期待され得る。

本発明における使用において、治療用化合物は、ヒトの患者に局所でもしくは皮下注射によって投与され得る。経口投与および非経腸投与は、医師に自明な適切な状況で用いられる。好ましくは、本組成物は、正確な用量の１回投与に適切な単位用量形で投与される。このタイプの製剤へのガイダンスは、WO 02/087576 で提供される(この内容および本明細書中で記載された他の全ての刊行物の内容は、言及することによって組み込まれる)。

活性薬物は、好ましくは、吸入によって、例えば下部肺に投与される。これは、粒子の性質(形状、大きさ、および静電気力)の制御によって、乾燥粉末もしくは液体粒子製剤を用いて、達成され得る。適切な粒子の大きさは、意図した標的に依存して、１μｍまで、または５μｍまで、または５μｍ以上である。

肺の投与における活性薬物の用量は、例えば患者の状態、疾患の重症度、および投与の頻度などの要素に基づいて、当業者によって決定され得る。それは、典型的には０.０１mgから１０００mgである。

肺での最高の抗線維症効果を有するために必要なＰＰＡＲγアクチベーターの濃度は、吸入経路以外の何れの経路を介したアクチベーターの投与によって臨床的に安全に達成され得る濃度よりも高い。例えば、慣用の臨床的な用量のヒトの経口投与後のピオグリタゾンの維持された遊離血漿濃度は、実質的に１０μＭ以下であると予想される。

活性薬物は、肺へ局所的に送達するための、肺の送達に適切な装置で提供され得る。これは、当業者に周知の種々の肺用システムと製剤技術、例えばネブライザー、多回投与吸入器、乾燥粉末吸入器、加圧定量多回投与吸入器(これらに制限されない)を用いて、達成され得る。活性薬物は、例えば１個以上の慣用の添加剤(例えば担体、賦形剤、界面活性剤など)と共に、吸入用に容易に製剤化され得る。

治療用化合物に加えて、本組成物は、望ましい製剤に対応して、薬学的に許容される非毒性担体もしくは希釈剤(動物もしくはヒトに投与するための医薬組成物を形成するのに一般的に用いられる坦体を含む)を含み得る。希釈剤は、組み合わせた際に生物学的活性に過剰に影響を与えないように選択される。さらに、医薬組成物もしくは医薬製剤は、添加剤、例えば他の担体、アジュバント、もしくは非毒性非治療性非免疫原性安定剤などを含む。

さらに、賦形剤が、製剤に含まれ得る。例えば、共溶媒、界面活性剤、オイル、湿潤剤、緩和剤、保存料、安定剤、および抗酸化剤を含む。何れの薬学的に許容される緩衝剤も用いられ得、例えばＴｒｉｓ緩衝剤またはリン酸緩衝剤が用いられ得る。有効量の希釈剤、添加剤、および賦形剤は、溶解性、生物学的活性などの点において、薬学的に許容される製剤を得るのに効果的な量のものである。

“単位用量形”という用語は、ヒトの対象および動物において単一の剤形として適切な物理的に別個の単位であって、それぞれの単位が、必要な薬学的な希釈剤、担体、もしくはビークルと組み合わせた、望ましい薬学的効果を生じると計算された予め定められた量の活性物質を含む単位を言う。本発明の単位用量形の仕様は、
(ａ)活性物質の特有の性質および達成される特定の効果；および
(ｂ)ヒトおよび動物に使用するための活性物質の製造における当該技術固有の限界；
を規定し、これらに依拠している。

単位用量形の例は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウェーハ、坐剤、顆粒、カシェ剤、茶さじ量(teaspoonsful)、大さじ量(tablespoonsful)、滴量(droppersful)、アンプル、バイアル、定量放出エアゾール、前述の何れかの形態の分割多回使用形、および本明細書中で記載されている別の形態である。

従って、本発明で使用するための組成物は、好ましくは肺への投与のための、１個以上の慣用の薬学的に許容される坦体と共に製剤化され得る治療用化合物を含む。製剤はまた、少量のアジュバント、例えば等張性、生理学的安定性、およびｐＨ安定性を維持するための、緩衝剤および保存料を含み得る。製造、製剤化、および投与の手段は、当業者に既知である。一般的には、Remington's Pharmaceutical Science 15th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA. (1980) を参照のこと。

何れかの幾つかの生体高分子(生物学的系)を含む徐放性送達系、リポソームを用いる系、およびポリマー性送達系は、本明細書中で記載された組成物に利用され得、治療用化合物の継続的なもしくは長時間の供給源を提供する。該徐放系は、局所使用、眼内使用、経口使用、および非経腸使用のための製剤に適用され得る。

関連のさらなる情報は、WO 02/087576 で見出され得、これはＰＰＡＲγアクチベーターが線維症に効果を有する証拠を含む。
本発明がより特定的に依拠する証拠は、下記の実施例中に含まれる。

ヒトの肺線維芽細胞は、ＩＬＤ(特発性肺線維症または慢性過敏性肺炎)を有する患者から抽出された。患者は、ＩＬＤにおける診断基準を満たす、臨床的、機能的、および画像的特徴を有した。簡単には、患者は、進行性呼吸困難、胸部Ｘ線での両側性網状結節性画像、限定的肺機能障害を有し、肺容積およびコンプライアンスの減少、および運動で悪化する休息時低酸素症を伴う。

肺線維芽細胞を単離して培養し、細胞を計数するために使用される方法は、Wang et al, Am. J. Physiol. Lung 277: L 1158-1164 (1999)に記載されている。簡単には、肺線維芽細胞を、１mm²の切片に細断した組織のトリプシン消化によって単離した。線維芽細胞／筋線維芽細胞株を、１０％ウシ胎児血清、２００U/ml ペニシリン、および２００mg/ml ストレプトマイシンを加えたダルベッコ変法イーグル培地(または Hams F-12 培地)中で確立し、２４ウェル・プレート中で培養した。全ての細胞を、３７℃で、９５％空気−５％二酸化炭素中で培養した。これらの実験において、２つの株を用いた。

筋線維芽細胞の数を定量するために、筋線維芽細胞マーカー α−平滑筋アクチン(α−ＳＭＡ)を測定した。α−ＳＭＡの検出を、エタノール固定化細胞に適用されるα−ＳＭＡに特異的な蛍光(ＦＩＴＣ)モノクローナル抗体で実施した(上記の参考文献 Wang et al を参照のこと)。

第１の実験において、２つの株を７０−８０％コンフルエントに成長させた。細胞を３μＭのピオグリタゾン、または薬剤の坦体に３日間曝露し、その後α−ＳＭＡにポジティブな細胞の数を、全細胞の百分率として定量化した(試料サイズ２４)。１つの株において、α−ＳＭＡ細胞の百分率は、コントロールで２７(標準誤差平均３.７)であり、３μＭのピオグリタゾンの存在下で１７(標準誤差平均２.５)であった。薬物の効果は、統計学的に有意であった(Ｐ＜０.０１, Student-Newman-Keuls Multiple Comparisons Test)。第２の株において、それぞれの値は、３０.６(標準誤差平均２.７)、および２６(標準誤差平均２.９)であり、この違いは統計学的に有意ではなかった。

第２の実験において、ピオグリタゾンの第２の株への効果を再度試験した。曝露時間を１０日間に増大し、より低い濃度とより高い濃度(１μＭと１０μＭ)の効果を試験した。ビークルでの１０日間の処置後、α−ＳＭＡ細胞の百分率は、１６.５(標準誤差平均２.７)であり、１μＭのピオグリタゾンでの１０日間の処置後、該百分率は、１５.３(標準誤差平均１.８)であり、１０μＭのピオグリタゾンでの処置後、α−ＳＭＡ細胞のパーセンテージは、７.４(標準誤差平均１.８)であった(全てｎ＝４)。１０μＭのピオグリタゾンによるα−ＳＭＡ細胞の減少は、有意であった(Ｐ＜０.０５, Dunnett Multiple Comparisons Test)。この実験において、全細胞の数の著しい変化はなかった。
これらのデータは、明らかに、ピオグリタゾンがヒトの肺の筋繊維芽細胞の数を減少させる能力を有することを証明している。

Claims

肺線維症の処置のための医薬の製造における、ＰＰＡＲγのアクチベーターの使用。
アクチベーターがチアゾリンジオンである、請求項１に記載の使用。
アクチベーターがピオグリタゾンである、請求項１に記載の使用。
該医薬が吸入に適切である、請求項１から３の何れか１項に記載の使用。
肺線維症がＣＯＰＤを伴う、請求項１から４の何れか１項に記載の使用。
肺線維症が喘息を伴う、請求項１から５の何れか１項に記載の使用。
肺線維症が急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)を伴う、請求項１から６の何れか１項に記載の使用。
肺線維症がＡＲＤＳの第３期を伴う、請求項７に記載の使用。
化学療法中の患者における、肺線維症の処置のための、請求項１から８の何れか１項に記載の使用。
放射線治療中の患者における、肺線維症の処置のための、請求項１から９の何れか１項に記載の使用。
アミオダロンで治療中の患者における、肺線維症の処置のための、請求項１から１０の何れか１項に記載の使用。
特発性肺線維症の処置のための、請求項１から１１の何れか１項に記載の使用。
抗炎症剤での治療中の患者における、肺線維症の処置のための、請求項１から１２の何れか１項に記載の使用。
抗炎症剤がコルチコステロイドである、請求項１３に記載の使用。
コルチコステロイドでの処置に抵抗する患者における、肺線維症の処置のための、請求項１から１２の何れか１項に記載の使用。
請求項１から３の何れか１項で定義した通りのアクチベーターを含む、吸入用製剤。
請求項１から３の何れか１項で定義した通りのアクチベーターを含む、肺送達用装置。