JP2015535233A - ガレクチン−3のガラクトシド阻害剤及び肺線維症のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1.一般式(I):
1.一般式(I):
ビス(3−デオキシ−3−(3−フルオロフェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−β−D−ガラクトピラノシル)スルファンの合成
一般的方法
融点はコフラー装置(Reichert)に記録され、これは補正されていない。プロトン核磁気共鳴(1H)スペクトルは、Bruker DRX400(400MHz)又はBruker ARX300(300MHz)分光計に記録された。多重度は、シングレット(s)、ダブレット(d)、ダブレットのダブレット(dd)、トリプレット(t)、見かけのトリプレット(at)又はダブレットの見かけのトリプレット(atd)として示される。炭素核磁気共鳴(13C)スペクトルは、Bruker DRX400(100.6MHz)分光計に記録された。スペクトルは、COSY、HMQC及びDEPTの実験を使用して割り当てられた。全ての化学シフトは、dを尺度として百万分率(ppm)で示される。低解像度及び高解像度(FAB−HRMS)高速原子衝撃質量スペクトルは、JEOL SX−120機器を使用して記録し、低解像度及び高解像度(ES−HRMS)は、Micromass Q−TOF機器に記録した。旋光度は、1dmの経路長を有するPerkin−Elmer341旋光計で測定し、濃度は100mLあたりのgで与えられる。薄層クロマトグラフィ(thin layer chromatography:TLC)は、60F254シリカで事前にコーティングしたMerckKieselgelシート上で実施した。プレートは、10%の硫酸を用いて現像された。フラッシュカラムクロマトグラフィは、シリカ(Matrex、60オングストローム、35−70μm、GraceAmicon)上で実施した。水素化カルシウムからアセトニトリルを蒸留し、4オングストローム分子篩上で貯蔵した。4オングストローム分子篩からDMFを蒸留し、4オングストローム分子篩上で貯蔵した。
化合物1(10.5g、29.2mmol)を、乾燥ピリジン(4.73mL、58.4mmol)及び乾燥CH2Cl2(132mL)に溶解させた。反応混合物を撹拌しながら−20℃まで冷却した(氷及びNaCl浴、3:1)。N2雰囲気下でTf2O(5.68mL、33.6mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物をTLC(ヘプタン:EtOAc=1:1、トルエン:アセトン=10:1)で監視した。反応終了後、AcCl(2.29mL、32.1mmol)を添加して撹拌し続け、温度を室温まで上昇させた。この混合物を再びTLC(ヘプタン:EtOAc=1:1、トルエン:アセトン=10:1)で監視した。反応終了後、CH2Cl2を用いてクエンチし、5%HCl、NaHCO3(飽和、これ以降「sat」で表す)及びNaCl(sat)で洗浄した。MgSO4上で有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
DMF(110mL)中の化合物2(15.6g、29.2mmol)の溶液にテトラブチルアンモニウム亜硝酸塩(25.3g、87.7mmol)を添加し、N2雰囲気下で50℃で撹拌し続けた。(開始した反応は紫色であり、深紅色に変化した。)反応をTLC(ヘプタン:EtOAc=1:1、トルエン:アセトン=10:1)で監視し、CH2Cl2を用いてクエンチした。混合物を5%HCl、NaHCO3(sat)及びNaCl(sat)で洗浄した。MgSO4上で有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィ(溶離剤ヘプタン:EtOAc=1:1、ヘプタン:EtOAc=1:2)によって精製し、EtOAc及びヘプタン(1:3)の混合物から再結晶化した。CDCl3における1H NMR:δ7.60−7.57(m,2H,Ar),7.43−7.40(m,2H,Ar),7.37−7.34(m,3H,Ar),7.29−7.25(m,3H,Ar),5.50(s,1H,PhCH),5.15(d,1H,J=10.29Hz,H−l),5.10(dd,1H,J=10.27Hz,2.85Hz,H−2),4.36(dd,1H,J=12.49Hz,1.4Hz,H−6),4.18(brs,1H,H−3),4.08(dd,1H,J=3.59Hz,1.04Hz,H−6),4.03(dd,1H,J=12.53Hz,1.75Hz,H−4),3.88(s,2H,H−5+OH),2.12(s,3H,OAc)。
化合物3(1.00g、2.48mmol)を、乾燥CH2Cl2(12.5mL)及び乾燥ピリジン(0.40mL、4.96mmol)に溶解させた。反応混合物を撹拌しながら−20℃まで冷却した(氷及びNaCl浴、3:1)。N2雰囲気下でTf2O(0.48mL、2.85mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物をTLC(ヘプタン:EtOAc=1:1、トルエン:アセトン=10:1)で監視し、反応終了後、CH2Cl2を用いてクエンチし、5%HCl、NaHCO3(sat)及びNaCl(sat)で洗浄した。MgSO4上で有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。
DMF(10mL)中の化合物4(1.3256g、2.48mmol)の溶液にテトラブチルアンモニウムアジド(2.12g、7.44mmol)を注意深く添加し、N2雰囲気下で50℃で撹拌し続けた。反応をTLC(E:H=1:1)で監視し、減圧下で濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィ(溶離剤ヘプタン:EtOAc=2:1、ヘプタン:EtOAc=1:1)によって精製した。CDCl3における1H NMR:δ7.61−7.58(m,2H,Ar),7.44−7.41(m,2H,Ar),7.39−7.36(m,3H,Ar),7.30−7.24(m,3H,Ar),5.59(s,1H,PhCH),5.35(t,1H,J=9.95Hz,H−2),4.73(d,1H,J=9.63Hz,H−l),4.44(dd,1H,J=6.24Hz,1.60Hz,H−6),4.35−4.34(dd,1H,J=3.33Hz,0.88Hz,H−4),4.11(dd,1H,J=12.48Hz,1.67Hz,H−6),3.57(d,1H,J=1.15Hz,H−5),3.44(dd,1H,J=10.21Hz,3.29Hz,H−3),2.17(s,3H,OAc)。
化合物5(470mg、1.1mmol)を80%酢酸(75mL)中に溶解させ、混合物を60℃で加熱した。反応をTLC(ヘプタン:EtOAc=1:1)で監視した。反応終了後、混合物を減圧及び加熱下で濃縮した。
乾燥ピリジン(30mL)中の化合物6(373mg、1.1mmol)の溶液に無水酢酸(30mL)を添加した。反応をTLC(ヘプタン:EtOAc=1:1)で監視し、反応終了後、減圧下で濃縮した。CDCl3における1H NMR:δ7.54−7.51(m,2H,Ar),7.35−7.30(m,3H,Ar),5.46(dd,IH,H−4),5.23(t,IH,H−2),4.73(d,IH,H−1),4.15(d,2H,H−6,H−6),3.94(dt,IH,H−5),3.68(dd,IH,H−3),2.18(s,3H,OAc),2.15(s,3H,OAc),2.06(s,3H,OAc)。
化合物7(237.4mg、560μmol)を、乾燥CH2Cl2(2mL)に溶解し、ブロミン(32μL、620μmol)を添加した。反応混合物をTLC(ヘプタン:EtOAc=1:1)で監視した。反応終了後、反応混合物に少量のシクロヘプタンを添加してBr2の残りを除去した。混合物を減圧下で濃縮し、迅速なフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤:500mL、ヘプタン:EtOAc=2:1)によって精製した。
感受性ブロミド8(70.6mg、180μmol)を乾燥アセトニトリル(1.7mL)中に即座に溶解させ、N2下でチオウレア(13.7mg、180μmol)を用いて4時間還流した。反応をTLC(ヘプタン:EtOAc=1:1)で監視し、反応終了後、混合物を冷却した。
最終混合物(9)に、感受性ブロミド8(77.0mg、196μmol)及びEt3N(60μl、430μmol)を添加した。反応をTLC(ヘプタン:EtOAc=1:1)で監視した。反応終了後、反応混合物を減圧下で加熱せずに濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤:ヘプタン:EtOAc=1;1)によって精製した。CDCl3における1H NMR:δ5.50(dd,2H,H−4),5.23(t,2H,H−2,H−2’),4.83(d,2H,H−1,H−1’),4.15(dd,4H,H−6,H−6,H−6’,H−6’),3.89(dt,2H,H−5,H−5’),3.70(dd,2H,H−3,H−3’),2.19(s,6H,2OAc),2.15(s,6H,2OAc),2.18(s,6H,2OAc)。
乾燥MeOh(2.6mL)及び乾燥CH2Cl2(1.6mL)中に化合物10(160mg、0.00024mol)を溶解させ、NaOMe(1M、24μL、24μmol)を添加した。反応物をTLC(ヘプタン:EtOAc=1:1、D:M=5:1)で監視した。反応終了後、混合物をDuolite C436でpH7まで中和し、濾過し、MeOHを用いて洗浄した。濾過した溶液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤:CH2Cl2:MeOH=5:1)によって精製し、純粋な11(74.1mg、75%)を得た。CDCl3における1H NMR:δ4.72(d,2H,J=9.7Hz,H−l,H−l’),3.95(br s,2H,H−4,H−4’),3.84(t,2H,J=9.8Hz,H−2,H−2’),3.74(dd,2H,J=11.47Hz,7.23Hz,H−6,H−6’),3.64(dd,2H,J=11.48Hz,4.72Hz,H−6,H−6’),3.60−3.55(ddd,2H,7.15Hz,4.67Hz,0.93Hz,H−5,H−5’),3.36(dd,2H,J=10Hz,3.05Hz,H−3,H−3’)。
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、100mL/mmolスルファン)中における、Cu(I)(0.2当量)、トリエチルアミン(2当量)を用いた、ビス−(3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシル)−スルファン(11)と3−フルオロフェニルアセチレン(3当量)との間のCu(I)触媒付加環化によって、TD139を周囲温度で合成した。反応を反応終了までTLCを用いて監視し、濃縮し、まずフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤:CH2Cl2:MeOH=8:1)によって精製し、続いて分取HPLCによって最終精製を行い、TD139を白色の非晶質固体として収率76%で得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz)d8.59(s,2H,トリアゾール−H),7.63(br d,2H,7.6Hz,Ar−H),7.57(br d,2H,8.4Hz,Ar−H),7.41(dt,2H,6,0及び8.0Hz,Ar−H),7.05(br dt,2H,2.4及び6.4Hz,Ar−H),4.93(dd,2H,2,4及び10.4Hz,H3),4.92(d,2H,10.4Hz,H1),4.84(2H,10.4Hz,H2),4.18(d,2H,2.4Hz,H4),3.92(dd,2H,4.2及び7.6Hz,H5),3.84(dd,2H,7.6及び11.4Hz,H6),3.73(dd,2H,4.2及び11.4Hz,H6);C28H30F2N6NaO8S(M+Na+)に関して算出したFAB−HRMS m/z=671.1712;実測値671.1705。
メスのC57/B16マウス(10〜14週齢)をハロタンで麻酔し、ブレオマイシン又は生理食塩水を気管内投与し(50μlの生理食塩水中に33μg)、26日目に肺を採取した。18日目、20日目、22日目、24日目に、TD139をブレオマイシン誘発性肺損傷のマウスの肺に注入した。コラーゲン染色した肺切片の組織学的スコアと、Sircolアッセイによるコラーゲン総含有量とによって、線維症を評価した。
WTマウス由来の初代肺胞上皮細胞を播種し、10μM TD139の存在下又は非存在下でTGF−β1を用いて処置した。図1Dでは、細胞を溶解し、活性β−カテニン、総β−カテニン及びβ−アクチンについてウェスタンブロットによって分析した。
表1に記載した複数の群にマウスを分けた。
マウス組織のパラフィン包埋切片を、マッソントリクローム染色並びにヘマトキシリン及びエオシン(H&E)を用いて、製造者の指示に従って染色した。切片を免疫組織化学のために処置し、次の一次抗体:マウス抗活性β−カテニン(ABC)(Millipore)を使用し、切片を可視化して定量化した。
肺炎症及び線維症の組織学的スコアリングを、マッソントリクローム染色した切片について実施した。炎症(細気管支周囲、血管周囲及び肺胞壁厚さ)を、>5のランダムなフィールドにおいて、倍率X630で以下のシステムを用いてスコアリングした(細気管支周囲及び血管周囲:1=細胞なし、2=<20細胞、3=20〜100細胞、4=>100細胞;肺胞壁厚さ:1=細胞なし、2=2〜3細胞分の厚さ、3=4〜5細胞分の厚さ、4=>5細胞分の厚さ)。合成炎症スコアは、これらのスコアの合計であった。線維症スコアは、コラーゲンに関して陽染性の切片領域として評価した(1=なし、2=<10%、3=<50%、4=>50%)。フィールドの大部分が肺胞からなるフィールドのみをスコアリングした。
左肺葉のコラーゲン含有量をSircolアッセイによって、製造者の指示に従って決定した。左肺葉を0.5M酢酸中の3mg/mlペプシン5ml中で細分化し、4℃で24時間振盪しながらインキュベートした。清澄な肺抽出物(0.2ml)を室温において0.8mlのSircol試薬で1時間インキュベートし、沈殿したコラーゲンを4℃において10000gで5分間遠心分離した。ペレットを1mlの1M NaOH中に可溶化し、コラーゲンの基準に従って吸光度を570nmにおいて測定した。
処置したマウス及び対照マウスのII型肺胞上皮細胞(AEC)を、標準的な方法に従って抽出した。簡潔に記載すると、50U/mlのディスパーゼ(BD Biosciences)1mlを還流された肺に気管内投与し、続いて1%低融点アガロース0.5mlを注入した。気道上部内のアガロースを2分間氷上に載置し、肺を50U/mlのディスパーゼ4ml中に室温で45分間配置した。肺葉から気道上部を除去したものを、50μg/mlのDNAse I(Sigma−Aldrich、UK)を含有するDMEM中に分散させた。細胞懸濁液を100μm細胞ストレーナに通し、細胞をDMEM中で洗浄した後、10%のFCSを含有するDMEM中に再懸濁した。細胞懸濁液を組織培養プラスチック上に1時間播種して、いずれの汚染された線維芽細胞及びマクロファージを付着させた。付着のない上皮細胞を計数し、5μg/mlのコラーゲン(AMS Biotechnology)及び10μg/mlのフィブロネクチン(Sigma−Aldrich)で事前にコーティングした組織培養プラスチック又はカバースリップ上で2日間培養した。細胞をPBS中で3回洗浄した後、処置した。上皮細胞は、50U/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン及び5μg/mlのL−グルタミンを含有するDMEM中でインキュベートするか又は形質転換して、マウス媒質を完成させた(0.25%のBSA、10nMのヒドロコルチゾン、5μg/mlのインスリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム(ITS)を含有し、0.1mg/mlのコハク酸ナトリウム、75μg/mlのコハク酸および1.8μg/mlの酒石酸水素コリンを追加されたDMEM/F−12)。
pH7.4の25mMのHEPES、0.3MのNaCl、1.5mMのMgCl2、0.2mMのEDTA、0.5%のtritonX−100、0.5mMのジチオスレイトール、1mMのオルトバナジン酸ナトリウム及びプロテアーゼ阻害剤(Boehringer Mannheim、サセックス、UK;製造者の指示に従って調製)中に細胞を溶解させた。Pierce BCAタンパク質アッセイ試薬(Pierce)を用いてライセートをタンパク質に対して平衡させ、12%のSDS−PAGEゲルに溶解させた。以下の一次抗体を使用してウェスタンブロット分析を実施した:ウサギ抗β−カテニン(BD Biosciences)、ウサギポリクローナル抗β−アクチン抗体(Sigma、UK)、マウス抗活性β−カテニン(ABC)(Millipore)。
IPFの最も一般的な原因である通常型間質性肺炎(usual interstital pneumonia:UIP)の患者から組織診材料を採取した。組織診材料を中性緩衝ホルマリン中に12〜24時間固定し、その後切片を作製するためにパラフィンワックスに包埋した。5μmの切片を切断し、ガラススライド上に移動させた。切片をキシレン中で10分間脱脂し、スライドを段階的な濃度のエタノール(100%−95%−80%−70%−50%−水)中にそれぞれ2分間配置することによって再水和した。切片をpH6.0の0.01Mのクエン酸中で15分間マイクロ波処理することによって、抗原の回収を実施した。水道水の流水で冷却した後、1%過酸化水素溶液中で15分間インキュベートすることにより、ペルオキシダーゼをブロックした。スライドをリン酸緩衝生理食塩水(phosphate buffered saline:PBS)ですすぎ、血清非含有タンパク質ブロック及びアビジン/ビオチンブロックキット(Vector Laboratories、USA)を用いて、非特異的結合をブロックした。切片を、Novocastra製のマウスモノクローナル抗ヒトガレクチン−3クローン9C4(抗体希釈剤(DAKO、UK)中で1:100に希釈)を用いて、4℃で一晩インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、切片を、ビオチン化ウサギ抗マウスIgG(H+L)二次抗体(抗体希釈剤中で1:200に希釈)を用いて、室温で30分間インキュベートした。スライドをPBSで3回すすぎ、3滴のアビジン:ビオチン化酵素複合体(R.T.U.Vectastain Elite ABC試薬、PK−7100、Vector Labs、バーリンゲーム、カリフォルニア州、USA)を用いて30分間インキュベートし、続いて液状ジアミノベンジジン(DAB)(液体DAB+基質発色剤システム、K3468(Dako UK Ltd、ケンブリッジシャー)を用いて暗所で10分間インキュベートした。
プレートの調製
1.担体タンパク質を含まないPBS中で捕捉抗体を作業濃度に希釈する。96ウェルマイクロプレート6を、1ウェルあたり100μLの希釈された捕捉抗体で直ちにコーティングする。プレートを密封し、室温で一晩インキュベートする。
2.各ウェルを吸引し、洗浄緩衝液を用いて洗浄し、このプロセスを2回繰り返し、合計3回洗浄する。噴出ボトル、マニフォールドディスペンサ又は自動洗浄機を用いて各ウェルに洗浄緩衝液(400μL)を充填することによって洗浄する。良好なパフォーマンスを得るために、各ステップにおいて液体を完全に除去することが重要である。最後の洗浄の後、プレートを吸引することによって、又はプレートを反転させて清浄なペーパータオルに吸い取らせることによって、いずれの残留した洗浄緩衝液を除去する。
3.各ウェルに300μLの試薬希釈剤を添加することにより、プレートをブロックする。室温で最低1時間インキュベートする。
4.ステップ2と同様に吸引/洗浄を繰り返す。こうしてプレートは試料を添加できる状態となる。
1.試薬希釈剤又は適切な希釈剤中の試料又は標準体を、1ウェルあたり100μL添加する。接着性ストリップで覆い、室温で2時間インキュベートする。
2.プレートの調製のステップ2と同様に、吸引/洗浄を繰り返す。
3.試薬希釈剤中に希釈された検出用抗体を、各ウェルに100μL添加する。新たな接着性ストリップで覆い、室温で2時間インキュベートする。
4.プレートの調製のステップ2と同様に、吸引/洗浄を繰り返す。
5.ストレプトアビジン−HRPの作業用希釈剤を各ウェルに100μL添加する。プレートを覆い、室温で20分間インキュベートする。プレートを直射光中に配置しないようにする。
6.ステップ2と同様に、吸引/洗浄を繰り返す。
7.基質溶液を各ウェルに100μL添加する。室温で20分間インキュベートする。プレートを直射光中に配置しないようにする。
8.停止溶液を各ウェルに50μL添加する。プレートを軽く叩き、確実に全体を混合する。
9.450nmに設定したマイクロプレートリーダを使用して、直ちに各ウェルの光学密度を決定する。波長補正が利用可能な場合は、540又は570nmに設定する。波長補正が利用できない場合は、450nmでの読み取り値から540nm又は570nmでの読み取り値を差し引く。この減算は、プレート内の光の不完全性を補正する。補正なしで450nmで直接得られた読み取り値は大きくなることがあり、精度が低くなることがある。
UIPの患者、非特異的間質性肺炎(non−specific interstitial pneumonia:NSIP)の患者、同年齢の対照から血清を採取した。実施例2で説明したELISA法を用いてガレクチン−3レベルを測定した。アッセイの前に血清を回収し、−80℃で保存した。アッセイの前に、試料を通常、PBS中で1:10に希釈した。製造者のプロトコルに記載されているようにELISAを実施した。
標準的な技術を用いて、IPF患者及び同年齢の対照から気管支肺胞洗浄(Broncho−alveolar lavage:BAL)液を採取した。簡潔に記載すると、気管支鏡を口又は鼻から肺へと通し、特定量の生理食塩水を用いて小さな肺切片を洗い流した。BAL液を回収し、−80℃で保存した。実施例2で説明したELISA法を用いてガレクチン−3レベルを測定した。
Claims (22)
- 式(I)
- 前記式(I)の化合物は、遊離形態のビス(3−デオキシ−3−(3−フルオロフェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−β−D−ガラクトピラノシル)スルファンである、請求項1の組成物。
- 前記式(I)の化合物は結晶形態である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記肺投与はネブライザによって実施される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ネブライザは、超音波式ネブライザ又はジェット式ネブライザから選択されるネブライザである、請求項4に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物は溶液である、請求項4又は5に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物はナノ懸濁液等の懸濁液である、請求項4又は5に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物はリポソーム製剤である、請求項4又は5に記載の組成物。
- 前記肺投与は乾燥粉体吸入器によって実施される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物はナノ粒子として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物はリポソーム製剤である、請求項9に記載の組成物。
- 前記肺投与は加圧定量吸入器によって実施される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物は溶液である、請求項12に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物は懸濁液である、請求項12に記載の組成物。
- 肺線維症の治療のための方法において使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 肺線維症はIPFである、請求項15に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物は、空気力学的直径の質量平均が0.1〜20μmである、例えばMMADが0.5〜10μm、1〜5μmである粒子から選択される好適な粒径で存在する、請求項1〜5、7〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は薬学的組成物である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能な添加剤を含む、請求項18に記載の組成物。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物を含む、肺投与用デバイス。
- 前記デバイスはネブライザ又は乾燥粉体吸入器である、請求項20に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、超音波式ネブライザ又はジェット式ネブライザから選択されるネブライザである、請求項21に記載のデバイス。
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Potapov | cand. med. science, as. prof. Dnipro State Medical University, Ukraine |
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