JP2021523951A - グリコーゲンシンターゼキナーゼ3型β阻害剤による特発性肺線維症の治療 - Google Patents
グリコーゲンシンターゼキナーゼ3型β阻害剤による特発性肺線維症の治療 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Xは独立して−H、ハロ、5,6−メチレンジオキシ、−CN、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−CH2CH2CO2H、または−CH2CH2CO2Etであり、
R1は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルであり、
R2は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルである。
Yは独立して−H、ハロ、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−NO2、−CN、または−C=CH2である。
本発明の方法において有用な化合物には、参照によりその全体が組み込まれる、米国特許第8,207,216号(Kozikowskiら)に記載されている9−ING−41が含まれる。
Xは独立して−H、ハロ、5,6−メチレンジオキシ、−CN、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−CH2CH2CO2H、または−CH2CH2CO2Etであり、
R1は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルであり、
R2は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルである。
Yは独立して−H、ハロ、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−NO2、−CN、または−C=CH2である。
いくつかの実施形態において、R2は、H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−NH2で置換された低級アルキルからなる群から選択され、好ましくはHである;
いくつかの実施形態において、Yは、5−または6−ハロ基、5−または6−NO2、−CN、および−C=CH2、基からなる群から選択される。Yは好ましくは5−フッ素(5−F)である。
本発明の化合物は、その生物学的活性、例えば抗線維化活性、酵素GSK3βを阻害する能力、および/または増殖およびコラーゲン産生性線維芽細胞/筋線維芽細胞を阻害する能力、または線維化性肺線維芽細胞を阻害する能力について、本明細書に記載および/または例示された方法またはアッセイ、または当技術分野で周知の他の方法のいずれか1つを使用して試験される。
BLMまたは構成的に活性なTGF−βアデノウイルスベクター(実施例VIを参照)で処置された動物、好ましくはマウスの肺線維症を阻害する化合物の能力は、化合物の機能的/薬剤的活性を評価するための好ましい試験である。同じタイプの活動を測定する当技術分野で知られている他の試験も使用することができる。
本明細書に記載の化合物および組成物は、酵素GSK3βを阻害し、インビトロまたはインビボでコラーゲン産生線維芽細胞/筋線維芽細胞の増殖を阻害し、肺線維症/IPFを治療する方法で使用される。
本発明の医薬組成物に使用することができる化合物には、上記の化合物、好ましくは9−ING−41、ならびにそれらの類似体、およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物が含まれる。「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適切な非毒性有機または無機酸または有機または無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。サンプルの酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの、およびp−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものが含まれる。
「局所投与」という用語は、皮下(s.c.)注射、筋肉内(i.m.)注射などの限定された、または制限された解剖学的空間への組成物または薬物の投与を指す。当技術分野の熟練者であれば、局所投与または局部的投与は、しばしば循環系への組成物の進入をもたらすので、s.c.またはi.m.もまた全身投与のための経路であることを理解するであろう。点滴可能、注射可能または注入可能な調製物は、溶液または懸濁液、注射または注入前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態、または乳濁液のいずれかとして、従来の形態で調製することができる。好ましい局部的投与経路は肺への投与であるが、医薬組成物は、肺への点滴注入または吸入とは別に、またはそれと同時に、全身的または局所的または経皮的に投与され得る。
本発明の方法は、それを必要とする対象においてIPFとも呼ばれる肺線維症を治療するために使用され得る。「治療する」という用語は、少なくとも以下を含むように広く定義される:再発までの頻度および/または時間、または治療または予防されている疾患または状態の症状の重症度を含む、発生または再発を阻害すること、軽減すること、改善すること、予防すること、軽減すること。これは、上皮細胞死の阻害、線維芽細胞の増殖の阻害、IPFに関連する、またはIPFの原因であるとして本明細書に開示される他の生物学的または生化学的メカニズムのいずれかの結果として起こり得る。
材料と方法および2つの肺線維症モデル
すべての動物実験は、タイラーにあるテキサス大学ヘルスサイエンスセンターの施設内動物管理使用委員会によって承認された。C57BL/6マウス(10〜12週齢、≒20g(ジャクソン研究所、Bar Harbor MEから))を、最初に腹腔内(IP)注射によりキシラジン/ケタミンで麻酔した。次に、(Sisson TH et al., Am J Pathol 2015, 185:969-860)に従って、いくつかの変更を加えて肺損傷を開始した。ブレオマイシン硫酸塩(Teva、0.8単位/kg)を、気管内カニューレを介して気管内投与した。動物は、呼吸困難、有意な体重減少または瀕死状態の兆候について毎日監視された。対照群は同じ条件下で通常の生理食塩水を受けた。
9−ING−41は、ブレオマイシンを介した肺機能と肺容積の減少を改善する。
図1と図2に示すように、9−ING−41によるGSK−3β阻害は肺線維症を軽減した。ブレオマイシン硫酸塩(0.8U/kg)を気管内投与し、14日後にC57Bl/6Jマウスを、DMSO(ビヒクル)またはGSK−3β阻害剤9−ING−41(30mg/kg)で処理した。薬物は、腹腔内(ip)注射により、40μlの容量で最大14日間送達された。28日間の時間経過の完了時に、Scireqflexiventを使用して肺コンプライアンスを決定した。肺のレンディションもゲートCTスキャンによって収集された。次に、これらの表現を使用して肺気量を決定した。9−ING−41治療は、肺コンプライアンス(p=0.04)と容量(p=0.026)の減少を大幅に改善した。
9−ING−41治療は、ブレオマイシン誘発性肺線維症におけるコラーゲン沈着をブロックする:三色染色
肺組織切片(5μm)は、ビヒクルから調製し、9−ING−41で処理した。肺の構造とコラーゲン沈着の変化を検出するために、切片を脱パラフィンし、三色染色した(三色画像は示していない)。画像は20倍で撮影され、30フィールド/スライド/マウス、n=6動物/治療を表している。
9−ING−41治療は肺線維症におけるコラーゲン沈着をブロックする:コラーゲン画像化
ビヒクルおよび9−ING−41処置マウスからの肺切片を、筋線維芽細胞分化のマーカーであるα−SMAについて免疫染色した。画像(図6Aおよび6B)は、40倍の共焦点顕微鏡で撮影された。9−ING−41処理は、ビヒクル処理対照(DMSO)と比較した場合、9−ING−41処理マウスのα−SMA発現を減少させた。実線の矢印は、コラーゲンα−SMA発現の領域を示している。画像は、30フィールド/マウスおよびn=3マウス/治療を表している。
9−ING−41は、MesoMTのマーカーを減らすように見える:α−SMA
ビヒクルおよび9−ING−41処置マウスからの肺切片を、筋線維芽細胞分化のマーカーであるα−SMAについて免疫染色した。画像(図7Aおよび7B)は、40倍の共焦点顕微鏡で撮影された。実線の矢印は、コラーゲンα−SMA発現の領域を示している。画像は30フィールド/マウスおよびn=3マウス/治療を表している。9−ING−41治療は、ビヒクル治療対照と比較した場合、薬物治療マウスにおけるα−SMA発現を減少させた。
9−ING−41は、TGF−β−アデノウイルス誘発性の肺損傷を改善する
肺線維症は、構成的に活性なTGF−βアデノウイルスベクター(Mackinnon AC et al., Am J Respir Crit Care Med 2012, 185:537-46によって報告されたC223S/C225S変異を有するAd−TGF−β)にいくつかの変更を加えたものを気管内注入して開始された。簡単に説明すると、Ad−TGF−βまたはeGFPアデノウイルスコントロールベクター(Ad−eGFP)の3×108プラーク形成ユニット(pfu)を40μlの容量で気管内投与した。次に、14日間の時間経過が完了するまでマウスを毎日監視した。GSK−3β阻害研究では、マウスはアデノウイルスベクターの投与の7日後に毎日9−ING−41治療を受けた。時間経過の終わりに、肺機能検査とCTスキャンが説明されているように実行された(Tucker T et al., 2019, supra; Kamata H et al., 2017, supra; Boren J et al., 2017, supra; Tucker TA et al., 2016, supra)。
(ii)薬学的に許容される担体または賦形剤と
を有する注射または肺点滴注入用に処方される抗線維性医薬組成物。
Claims (23)
- 哺乳動物対象における特発性肺線維症(IPF)を治療する方法であって、前記方法は、前記哺乳動物対象に、有効量の式I
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与する工程を有し、式中、
Xは独立して−H、ハロ、5,6−メチレンジオキシ、−CN、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−CH2CH2CO2H、または−CH2CH2CO2Etであり、
R1は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルであり、
R2は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルであり、
Yは独立して−H、ハロ、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−NO2、−CN、または−C=CH2である、
方法。 - 哺乳動物対象における特発性肺線維症(IPF)を治療する方法であって、前記方法は、前記哺乳動物対象に、医薬組成物を投与する工程を有し、前記医薬組成物は、
(i)有効量の式I
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であって、式中、
Xは独立して−H、ハロ、5,6−メチレンジオキシ、−CN、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−CH2CH2CO2H、または−CH2CH2CO2Etであり、
R1は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルであり、
R2は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルであり、
Yは独立して−H、ハロ、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−NO2、−CN、または−C=CH2である、
化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、
(ii)薬学的に許容される担体または賦形剤と
を有する、方法。 - 請求項1、2、または3のいずれか1つに記載の方法において、前記哺乳動物対象はヒトである、方法。
- 請求項1〜4のいずれか1つに記載の方法において、前記投与する工程は吸入によるものである、方法。
- 肺筋線維芽細胞の線維性肺(FL)線維芽細胞への増殖および/または分化を阻害するための方法、またはそれを必要とする哺乳動物対象においてFL線維芽細胞の増殖を低減するための方法であって、前記方法は、前記筋線維芽細胞またはFL線維芽細胞を、抗線維化有効量の式I
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と接触させる工程を有し、式中、
Xは独立して−H、ハロ、5,6−メチレンジオキシ、−CN、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−CH2CH2CO2H、または−CH2CH2CO2Etであり、
R1は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルであり、
R2は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルであり、
Yは独立して−H、ハロ、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−NO2、−CN、または−C=CH2である、
方法。 - 肺筋線維芽細胞の線維性肺(FL)線維芽細胞への増殖および/または分化を阻害する方法、またはそれを必要とする哺乳動物対象においてFL線維芽細胞の増殖を低減する方法であって、前記方法は、前記筋線維芽細胞またはFL線維芽細胞を医薬組成物と接触させる工程を有し、前記医薬組成物は、
(i)抗線維化有効量の式I
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であって、式中、
Xは独立して−H、ハロ、5,6−メチレンジオキシ、−CN、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−CH2CH2CO2H、または−CH2CH2CO2Etであり、
R1は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルであり、
R2は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルであり、
Yは独立して−H、ハロ、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−NO2、−CN、または−C=CH2である、
化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、
(ii)薬学的に許容される担体または賦形剤と
を有する、方法。 - 請求項6、7、または8のいずれか1つに記載の方法において、前記哺乳動物対象はヒトである、方法。
- 請求項6〜9いずれか1つに記載の方法において、前記接触させる工程が、吸入を介して前記哺乳動物対象に前記化合物または医薬組成物を投与することによって達成される、方法。
- 医薬組成物であって、
(i)抗線維化有効量の式I
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であって、式中、
Xは独立して−H、ハロ、5,6−メチレンジオキシ、−CN、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−CH2CH2CO2H、または−CH2CH2CO2Etであり、
R1は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルであり、
R2は−H、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、または−NH2で置換された低級アルキルであり、
Yは独立して−H、ハロ、−OMe、−OH、−OBn、−CF3、−CH2OH、−CH2OMe、−NO2、−CN、または−C=CH2である、
化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、
(ii)薬学的に許容される担体または賦形剤と
を有する、医薬組成物。 - 吸入による投与のために処方された、請求項11〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 哺乳動物対象におけるIPFを治療するための、請求項11〜13のいずれかに記載の組成物の使用であって、有効量の前記組成物が、IPFを有する哺乳動物対象に投与される、使用。
- 請求項14記載の使用において、前記組成物は、
(i)GSK−3βを阻害し、
(ii)肺筋線維芽細胞のFL線維芽細胞への増殖および/または分化を阻害し、および、
(ii)前記FL線維芽細胞の増殖を減少させる、
使用。 - 請求項14または15のいずれか1つに記載の使用において、前記組成物は、9−ING−41、または、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を有する、使用。
- 請求項14〜16のいずれか1つに記載の使用において、前記化合物は吸入によって投与される、使用。
- 請求項14〜17のいずれか1つに記載の使用において、前記哺乳動物対象はヒトである、使用。
- それを必要とする対象におけるIPFの治療のための薬剤の製造のための、請求項11〜13のいずれかに記載の組成物の使用。
- 請求項19記載の使用において、前記組成物は、
(i)GSK−3βを阻害し、
(ii)肺筋線維芽細胞のFL線維芽細胞への増殖および/または分化を阻害し、および、
(ii)前記FL線維芽細胞の増殖を減少させる、
使用。 - 請求項19または20のいずれか1つに記載の使用において、前記組成物は、9−ING−41、または、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を有する、使用。
- 請求項19〜21のいずれか1つに記載の使用において、前記化合物は吸入によって投与される、使用。
- 請求項19〜22のいずれか1つに記載の使用において、前記哺乳動物対象はヒトである、使用。
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