TW202310839A - 用於預防或治療纖維化之醫藥組成物 - Google Patents

用於預防或治療纖維化之醫藥組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW202310839A
TW202310839A TW111118048A TW111118048A TW202310839A TW 202310839 A TW202310839 A TW 202310839A TW 111118048 A TW111118048 A TW 111118048A TW 111118048 A TW111118048 A TW 111118048A TW 202310839 A TW202310839 A TW 202310839A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
component
pharmaceutical composition
chemical formula
fibrosis
day
Prior art date
Application number
TW111118048A
Other languages
English (en)
Inventor
裵多情
賢珠 李
趙玟在
朴珉永
金智賢
朴埈奭
Original Assignee
南韓商大熊製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南韓商大熊製藥股份有限公司 filed Critical 南韓商大熊製藥股份有限公司
Publication of TW202310839A publication Critical patent/TW202310839A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於可有效地用於預防或治療纖維化之醫藥組成物。根據本發明，存在可藉由組合使用第一組分及第二組分進一步增強纖維化之預防或治療功效的特徵。

Description

用於預防或治療纖維化之醫藥組成物
本發明係關於可有效地用於預防或治療纖維化之醫藥組成物。
纖維化係指器官之一部分由於一些原因而硬化的現象，且肺纖維化或肝纖維化被視為典型疾病。在肺纖維化的情況下，肺基本主要因輻射暴露或肺充水而變硬。然而，肺纖維化可能僅在一些人身上發生。迄今為止，纖維化症狀幾乎不存在完全治療方法，且治療方法正在開發及研究當中。纖維化類型包括間質性肺病（Interstitial lung disease，ILD）、硬皮病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、非酒精性脂肪肝病、原發性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）、原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、糖尿病性視網膜病變、年齡相關性黃斑變性（Age-related Macular Degeneration，AMD）、肥厚性心肌症、心肌梗塞、肌肉萎縮症、糖尿病性腎病、局部區段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）、發炎性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）、及類似者。間質性肺病包括特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、全身性硬化相關間質性肺病（systemic sclerosis associated interstitial lung disease，SSc-ILD）及具有進行性表型的慢性纖維化間質性肺病（chronic fibrosing interstitial lung diseases with a progressive phenotype，PF-ILD）、及類似者。
特發性肺纖維化（IPF）為慢性進行性間質性肺病之一，其屬於罕見疾病，且已知病程並不樂觀且尚不存在經證實的治療方法。迄今為止，尚未明確證實病因，且診斷之後的5年存活率為43%，且10年存活率為約15%，情況並不樂觀。儘管正在進行許多研究，但迄今為止尚不存在提高存活率之治療方法。考慮到其他間質性肺病，諸如非特異性間質性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）及特發性機化性肺炎（idiopathic organized pneumonia，COP）在治療得當時具有相對良好結果，可以說在間質性肺病當中病程較差。最常見死亡原因為呼吸衰竭（39%）及心臟病（27%），且其他原因包括肺癌、肺栓塞及肺炎。若患者為老年人或男性，或若在診斷時肺功能不良或在生檢中存在許多纖維母細胞病灶，則預後更糟。
與非特異性間質性肺炎（NSIP）類似，特發性肺纖維化之治療方法使用類固醇及細胞毒性藥物。近來，抗纖維化劑為主要治療方法，且已作出各種嘗試。當前批准的用於特發性肺纖維化之藥物包括吡非尼酮（Pirfenidone）及尼達尼布（Nintedanib），且此等藥物並非完全治療劑，但其用於延遲肺纖維化且減輕症狀。因此，需要開發可提高患者之生活品質之更有效藥物。
全身性硬化相關間質性肺病（SSc-ILD）為全身性硬化（systemic sclerosis，SSc）患者中具有間質性肺病（ILD）作為併發症的疾病，且肺功能惡化為全身性硬化的主要死亡原因。作為美國批准用於該疾病之治療劑，存在尼達尼布及托西利單抗（Tocilizumab），其已證實具有減少肺功能惡化之功效，但類似於特發性肺纖維化，需要開發可提高患者之生活品質的更有效的藥物。
具有進行性表型的慢性纖維化間質性肺病（PF-ILD）係指除特發性肺纖維化以外的各種進行性纖維化間質性肺病，其包括自體免疫間質性肺病、特發性間質性肺炎、及類似者。尼達尼布已證實具有減少患有各種纖維化肺病之患者之肺功能惡化的功效，且在美國已經批准用作治療劑。由於纖維化間質性肺病可產生進行性表型，諸如肺纖維化、肺功能惡化及生活品質不良，所以當在特異性間質性肺病中展現減少肺功能惡化之功效時，即使在其他間質性肺病中，亦可預期減少肺功能惡化之功效，無論分類及基礎疾病為何。
同時，脯胺醯基-tRNA合成酶（prolyl-tRNA synthetase；PRS）為胺基醯基-tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetase；ARS）家族中之一者，且用以活化胺基酸以供蛋白質合成。亦即，ARS執行轉譯功能以形成胺基醯基腺苷酸（AA-AMP），且接著將活化之胺基酸轉移至對應tRNA之第三端。由於ARS在蛋白質合成中起關鍵作用，所以ARS抑制會抑制生長及所有細胞之生長。因此，ARS被視為抗生素或用於必須抑制細胞過度表現之疾病之治療劑之有前景的目標（自然（Nature）, 2013, 494: 121-125）。
PRS係以麩胺醯基-脯胺醯基-tRNA合成酶（Glutamyl-Prolyl-tRNA Synthetase，EPRS）形式存在於多合成酶複合體（multisynthetase complex，MSC）中或充當多合成酶複合體。特定言之，在各種MSC當中，EPRS充當抑制作為血管生成中之關鍵因子的血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF A）之產生的轉錄緘默子。另外，已報導EPRS與各種實體癌症密切相關（自然綜述：癌症（Nat. Rev. Cancer）, 2011, 11, 708-718）。
因此，本發明人集中地研究用於預防或治療纖維化之方法，且證實當特定PRS抑制劑與用於纖維化之現有治療劑組合使用時，有效預防或治療纖維化係可能的，由此完成本發明。
[ 技術難題 ]
本發明之一個目標為提供一種用於預防或治療纖維化之醫藥組成物。 [ 技術解決方案 ]
為達成以上目標，如下提供一種用於預防或治療纖維化之醫藥組成物：
一種用於預防或治療纖維化之醫藥組成物，其包含： 1）由以下化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一組分，及 2）選自由以下化學式2表示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、由以下化學式3表示之化合物、以及其醫藥學上可接受之鹽組成之群之任一者之第二組分， 其中該第一組分及該第二組分以相同製劑或不同製劑組合投予： [化學式1]
Figure 02_image001
[化學式2]
Figure 02_image003
[化學式3]
Figure 02_image005
。
根據本發明之醫藥組成物包括如上文所描述之第一組分及第二組分，且因此可將各組分之預防或治療功效彼此組合以實現更有效的纖維化預防或治療。
第一組分係在韓國專利註冊號10-2084772中描述之化合物，且特定言之在說明書之實施例40中描述之化合物。第一組分為PRS抑制劑，其與如下文所描述的已用於預防或治療纖維化之第二組分組合使用，由此對纖維化展現更有效的預防或治療功效。
第二組分是用於預防或治療纖維化的組分，且化學式2及化學式3是分別稱為吡非尼酮及尼達尼布的組分。相較於第二組分對纖維化之已知預防或治療功效，當如在本發明中與第一組分組合使用時，功效進一步增強。
第一組分與第二組分之重量比較佳為1:0.5至1:30。在以上範圍內，第一組分及第二組分之各別功效可彼此相互作用以增強纖維化之預防或治療。更佳地，第一組分與第二組分之重量比為1:0.6至1:25。
較佳地，第二組分係由化學式2表示的化合物、或其醫藥學上可接受的鹽，且第一組分與第二組分的重量比為1:2至1:25，更佳為1:2至1:20，1:2至1:12，1:2至1:8，1:6至1:12，或1:6至1:8。
較佳地，第二組分是由化學式3表示的化合物、或其醫藥學上可接受的鹽，且第一組分與第二組分的重量比為1:0.6至1:10，更佳為1:0.6至1:6，1:0.6至1:1.5，或1:1至1:1.5。
此外，在根據本發明之醫藥組成物中，第一組分之含量為100至150 mg。此外，第二組分的含量可根據第一組分的含量來調整。
較佳地，在根據本發明之醫藥組成物中，第二組分為由化學式2表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且組成物含有100至150 mg第一組分及200至800 mg第二組分。
較佳地，在根據本發明之醫藥組成物中，第二組分為由化學式3表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且組成物含有100至150 mg第一組分及100至150 mg第二組分。
較佳地，第一組分及第二組分各自一天兩次或一天三次投予。較佳地，該第一組分一天投予兩次且該第二組分一天投予三次，或該第一組分一天投予三次且該第二組分一天投予兩次。
同時，由化學式1至化學式3表示之化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式使用。作為鹽，由醫藥學上可接受之自由酸形成之酸加成鹽係有用的。作為自由酸，可使用無機酸及有機酸。無機酸之實例可包括鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、及類似者。有機酸之實例可包括檸檬酸、乙酸、乳酸、順丁烯二酸、葡萄糖酸、甲磺酸、丁二酸、4-甲苯磺酸、麩胺酸、天冬胺酸、或類似者。
此外，由化學式1至化學式3表示之化合物可以結晶形式或非結晶形式製備。在由化學式1表示之化合物以結晶形式產生時，其可視情況水合或溶劑合。本發明可不僅包括由化學式1至化學式3表示之化合物之化學計量水合物，而且包括含有各種量之水的化合物。由化學式1至化學式3表示之化合物的溶劑合物包括化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物兩者。
同時，纖維化之實例包括間質性肺病（ILD）、硬皮病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、非酒精性脂肪肝病、原發性硬化性膽管炎（PSC）、原發性膽汁性膽管炎（PBC）、糖尿病性視網膜病變、年齡相關性黃斑變性（AMD）、肥厚性心肌症、心肌梗塞、肌肉萎縮症、糖尿病性腎病、局部區段性腎小球硬化（FSGS）、或發炎性腸病（IBD）。間質性肺病（ILD）包括特發性肺纖維化（IPF）、全身性硬化相關間質性肺病（SSc-ILD）、或具有進行性表型的慢性纖維化間質性肺病（PF-ILD）。
如本文所用，術語「預防（prevention）」係指藉由投予本發明之組成物來延遲或抑制癌症、發炎疾病、自體免疫疾病或纖維化的發生、擴散、或復發的任何行為，且「治療（treatment）」係指藉由投予本發明之組成物來改善以上疾病之症狀或使其變得較好的任何行為。
根據本發明之醫藥組成物可根據標準醫藥實踐以用於經口或非經腸投予之類型調配。此等調配物除了活性組分之外亦可含有諸如醫藥學上可接受之載劑、佐劑、或稀釋劑的添加劑。
適合載劑包括例如生理鹽水、聚乙二醇、乙醇、植物油、及肉豆蔻酸異丙酯、及類似者。稀釋劑包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、及/或甘胺酸、及類似者，但不限於此。此外，本發明之化合物可溶解於油、丙二醇、或通常用於製備注射溶液之其他溶劑中。此外，本發明之化合物可以軟膏或乳膏形式調配以用於局部施用。
本發明之化合物之醫藥劑型亦可以其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式使用，且其可單獨或與其他醫藥學上活性的化合物組合以及以適當結合形式使用。
本發明之化合物可藉由在諸如常見的生理鹽水或5%糊精之水性溶劑中或在諸如合成脂肪酸甘油酯、高級脂肪酸酯、或丙二醇之非水溶劑中溶解、懸浮、或乳化該化合物而調配成注射劑。本發明之調配物可包括習知添加劑，諸如增溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑、及防腐劑。
根據本發明之化合物的較佳劑量視患者之狀況及體重、疾病之嚴重程度、藥物形式及投予之途徑及持續時間而變化，但其可由所屬技術領域中具有通常知識者適當地選擇。然而，為實現所要功效，本發明之化合物可以0.0001至100 mg/kg（體重）且較佳0.001至100 mg/kg（體重）之每日劑量投予。可經由經口或非經腸途徑一日一次或每日分次給藥來執行該投予。視投藥模式而定，根據本發明之化合物的含量可為0.001至99重量%且較佳0.01至60重量%。
根據本發明之醫藥組成物可經由各種途徑向哺乳動物，諸如大鼠、小鼠、家畜、人類投予。該投予可經由所有可能的方法，例如經口、經直腸、靜脈內、肌內、皮下、子宮內膜內、腦室內注射來進行。 [ 有利功效 ]
如上文所描述，根據本發明之醫藥組成物可藉由組合使用第一組分及第二組分有效地用於預防或治療纖維化。
下文將藉助於實施例更詳細地描述本發明。然而，僅出於說明之目的提供此等實施例，且不應解釋為將本發明之範圍限制於此等實施例。 製備實施例 1 ：第一組分
以下化合物以與韓國專利註冊號10-2084772的實施例40中相同之方式製備，且在下文中稱為『第一組分（first component）』或『實施例（Example）』。
Figure 02_image007
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.67 (s, 1H). 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 1H) 製備實施例 2 ：第二組分
尼達尼布（下文中，『第二組分（NIN）』）及吡非尼酮（下文中，『第二組分（PID）』）分別作為市售產品購買且使用，且特定言之其如下所示。 [表1]
變量 對照（或參考）物件 對照（或參考）物件
化合物名稱 尼達尼布 吡非尼酮
鹽形式 自由 自由
製造商 U chem Combi-Blocks
供應商 U chem Combi-Blocks
實驗實施例 1 ： 非臨床抗纖維化功效評估
10 mM之第一組分用DMSO稀釋為100 μM。用DMSO對其進行稀釋，使其達到10、3、1 μM，且用DMSO將10 mM之第二組分（NIN）稀釋至50 nM。
製備為肺纖維化細胞系之DHLF細胞系（FGMTM-2 Bullet套組TM，10% FBS），且在37℃及5% CO 2下使用FBM培養基在T75過濾方便燒瓶（Easy Flask Filter）中培養。經培養之DHLF細胞系用10 ng/mL TGF-β及單獨或呈組合形式之測試藥物處理，培育72小時，隨後移除培養基，提取蛋白質，且使用BCA蛋白質分析套組定量所提取之蛋白質。基於各提取蛋白質之定量值，對10至20 μg蛋白質進行西方墨點法（Western blotting）。蛋白質在操作之後轉移至PVDF膜。TBS-T洗滌3次之後，用1 mL ECL溶液處理各PVDF膜，且隨後使用AI680成像器量測蛋白質表現水準。各頻帶值經由ImageJ計算為相較於β-肌動蛋白正規化之數值，且展示於以下表2及表3以及圖1及圖2中。 [表2]
TGF-β 第二組分（NIN） 第一組分 數目 相對值 （基於對照物）
COL1A1 SMA-α
- - 對照物 4 1.00 1.00
10 ng/ml 媒劑 4 6.25 3.78
50 ng/ml - 4 4.60 2.63
1 μg/ml 4 4.31 2.40
3 μg/ml 4 3.09 1.56
10 μg/ml 4 2.14 1.05
- 10 μg/ml 4 3.26 1.66
[表3]
TGF-β 第一組分 第二組分（NIN） 數目 相對值 （基於對照物）
COL1A1 SMA-α
- 對照物 - 2 1.00 1.00
10 ng/ml 媒劑 - 2 4.83 6.73
5 μg/ml - 2 3.84 3.53
25 ng/ml 2 4.11 3.58
50 ng/ml 2 3.12 2.10
100 ng/ml 2 1.81 0.77
- 100 ng/ml 2 2.81 2.99
經由以上結果，證實與單獨使用相比，組合使用的減少涉及膠原蛋白合成之基因之表現的功效更佳。特定言之，證實即使以現有有效濃度（尼達尼布100 nM，第一組分10 μg/ml）之一半濃度（尼達尼布50 nM，第一組分5 μg/ml）組合，纖維化因子抑制功效亦比有效濃度之各化合物更有效。 實驗實施例 2 ： 按照劑量之抗纖維化功效之動物實驗
使用導管將70-100 μL BLM溶液（博萊黴素1至3 mg/kg）投予至經過適應的實驗動物之肺，持續5天或更長。根據測試之目的，在BLM投予之後7天投予測試藥物，且藥物經口投予2週，直至第21天之BLM投予為止。實驗組之組成如下表4中所示，且量測體重、SpO2、羥脯胺酸及發炎細胞計數以確定抗纖維化功效。 [表4]
分組 物件 動物（雄性）數 劑量1 劑量2 體積 投予途徑
（mg/kg） （mg/kg）（SoC） （μL）
G1（NC） 鹽水 9 N/A N/A 100 PO
G2（PC） 鹽水 9 N/A N/A 100 PO
G3（測試） 第一組分 9 10 N/A 100 PO
G4（測試） 第二組分（NIN） 9 N/A 60 100 PO
G5（測試） 第二組分（PID） 9 N/A 200 100 PO
G6（測試） 第一組分+ 第二組分（NIN） 9 10 60 100 PO
G7（測試） 第一組分+ 第二組分（PID） 9 10 200 100 PO
實驗實施例 2-1 ： 肺功能評估
此肺功能評估為對患有肺纖維化之患者之症狀及生活品質具有最大影響的最直接且重要的評估指數，且為可藉由量測體內氧濃度最直接地展示改善肺纖維化動物模型中之肺功能的功效的實驗。
在第21天，其用SpO2量測裝置（Berry，獸醫脈搏血氧定量計（Veterinary Pulse Oximeter））經由小鼠之腹側量測，且結果展示於表5及圖3中。 [表5]
   正常 媒劑 第一組分 （10 g/kg） 第二組分（NIN） （60 mg/kg） 第一組分（10 mg/kg） + 第二組分（NIN）（60 mg/kg） 第二組分（PID）（200 mg/kg） 第一組分（10 mg/kg） + 第二組分（PID）（200 mg/kg）
平均值 99.0 76.0 79.1 79.8 82.2 81.7 85.1
差異    0.0 3.1 3.8 6.2 5.7 9.1
增加率    0% 4% 5% 8% 7% 12%
嘗試經由對小鼠腹部進行SpO2量測來確認肺之透氧功能。確認當組合投予（PID及第一組分，12%）時，與單獨投予（PID，7%）時相比，功能改善50%或更多。此證實，經由增加在肺纖維化過程中減少之透氧性，組合投予時，增強了直接改善肺功能之功效。 實驗實施例 2-2 ： 肺中總膠原蛋白含量之量測
肺纖維化為使肺硬化的肺中膠原蛋白積聚。肺纖維化之主要原因為膠原蛋白積聚，且纖維化進展程度可藉由量測肺組織中的膠原蛋白含量來預測。
在此實驗實施例中，使用INSOLUBLE膠原蛋白分析（Biocolor, S2000）進行分析。在第21天處死之後，藉由添加100 μL片段化試劑粉碎低溫保存之肺組織，且隨後添加100 μL 37% HCl且在65℃下培育3小時。以30分鐘時間間隔振盪管之內含物以幫助組織崩解。在離心之後，將濃度調節至100 μL且進行膠原蛋白染色以製備樣品。在560 nm下量測吸光度。藉由與正常組比較羥脯胺酸值來量測比率值，且結果展示於表6中。 [表6]
天/n PBS BLM 第一組分 （10 mg/kg） 第二組分（NIN） （60 mg/kg） 第二組分（PID） （200 mg/kg） 第一組分 （10 mg/kg） + 第二組分（NIN）（60 mg/kg） 第一組分 （10 mg/kg） + 第二組分（PID）（200 mg/kg）
21/9 88 246 228 192 156 183 120
根據此實驗，確認當PID及第一組分組合投予時，與單獨投予相比，肺中之膠原蛋白含量降低。藉此，可見肺纖維化程度減輕。 實驗實施例 2-3 ： 組織病理學（阿希克夫評分（ Ashcroft Score ））分析
經由顯微鏡視覺觀測肺組織之纖維化及發炎程度，且根據正規化準則以纖維化指數量測肺組織之纖維化程度。纖維化指數值愈高，纖維化之程度及症狀愈嚴重。應解釋為該值降低時，症狀得以緩解。
在第21天，分離肺組織且使用H&E及MT染色劑染色，且在顯微鏡下以200×放大率觀測。所觀測結果藉由阿希克夫（Hubner等人，2008）評分。纖維化指數藉由經調整的阿希克夫區域評分之總和除以所測試區域之數目來計算，且展示於表7及圖4中。 [表7]
分組 個體數目 纖維化指數（±SEM）
正常 9 0.5（±0.4）
媒劑 9 5.5（±0.6）
第一組分（10 mg/kg） 9 4.6（±0.6）
第二組分（PID）（200 mg/kg） 9 3.7（±0.7）
第一組分（10 mg/kg） + 第二組分（PID）（200 mg/kg） 9 1.9（±0.5）
經由顯微鏡視覺觀測肺組織之纖維化及發炎程度，且根據正規化標準以纖維化指數量測肺組織之纖維化程度。因此，在PID與第一組分之組合投予的情況下，證實與單一投予相比顯著改善之功效。
另外，比較圖5媒劑之肺組織顯微圖與圖6之第一組分及第二組分（PID）組合投予的肺組織顯微圖，可確認即使在視覺觀測組合個體之肺組織時，肺組織之發炎及纖維化程度亦極大改善，幾乎類似於正常肺組織。 實驗實施例 2-4 ： 發炎細胞計數分析
由於纖維化為以過量膠原蛋白沈積界定特徵之慢性發炎疾病，因此分析發炎細胞之浸潤以確定肺組織中之發炎程度。
在投藥第21天處死時，經由洗滌小鼠之氣道獲得之支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid，BALF）細胞用1.05×PBS稀釋且附接至載片，且隨後載片以1,2,3迪夫快速（diff quick）染色溶液之次序浸沒且移除30秒並染色。基於500個細胞對其進行計數。巨噬細胞之尺寸最大，單核且染成藍色。嗜中性球及嗜酸性球形成多核細胞，但嗜酸性球用曙紅染成紅色且區別於嗜中性球。淋巴球細胞質極少且作為單核球尺寸較小。對總細胞進行計數且轉化為%，且展示於表8及圖7中。 [表8]
分組 n 巨噬細胞 嗜酸性球 嗜中性球 淋巴球 總細胞（10^4）
PBS 9 3 0 0 0 3
BLM 9 66 0 22 11 98
第一組分 （10 mg/kg） 9 60 0 17 7 84
第二組分（NIN） （60 mg/kg） 9 53 0 10 5 69
第一組分 （10 mg/kg） + 第二組分（NIN）（60 mg/kg） 9 30 0 6 3 39
第二組分（PID） （200 mg/kg） 9 55 0 12 6 74
第一組分 （10 mg/kg） + 第二組分（PID）（200 mg/kg） 9 38 0 8 4 50
為確認肺組織中之發炎程度，進行發炎細胞分析，且可見當組合使用時，總細胞水準相比於單獨使用時改善50%或更高，由此改善肺組織之發炎。特定言之，已證實嗜中性球係展示高比率之肺纖維化發炎的發炎細胞，且此等細胞之數目減少50%或更多，使得主要發炎細胞之比率得到顯著改善。 實驗實施例 2-5 ： 體重變化之量測
體重為可知曉動物模型之總體身體狀況之改善程度之間接指示因子。當體重減輕程度小時，可推斷總體身體狀況或疾病之症狀得到改善。
每0、7、14、17及21天量測一次體重，持續3週，且自藥物功效在投予之後開始變得明顯的第14天，每3天量測一次體重。結果展示於下表9及圖8中。 [表9]
天/n PBS BLM 第一組分 （10 mg/kg） 第二組分 （NIN） （60 mg/kg） 第二組分 （PID） （200 mg/kg） 第一組分 （10 mg/kg） + 第二組分 （NIN）（60 mg/kg） 第一組分 （10 mg/kg） + 第二組分 （PID）（200 mg/kg）
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
7 3.2 -10.1 -10.1 -10.1 -10.2 -12.1 -13.0
14 6.1 -22.5 -22.7 -22.6 -22.7 -23.8 -18.7
17 9.3 -24.8 -22.2 -20.0 -18.1 -21.5 -17.1
21 13.3 -23.0 -20.5 -18.2 -16.5 -16.0 -12.2
鑒於組合投予組相較於單一投予組之體重減輕程度的改善，可確認組合投予組之總體症狀得到改善。 實驗實施例 3 ： 動物藥物動力學 / 藥效動力學分析
如下表10中所示，在ICR小鼠中單次經口投予第一組分之後進行藥物動力學測試。根據經由LC-MS/MS獲得的隨時間推移之變化，使用Excel®及WinNonlin6.1軟體計算血液藥物濃度之藥物動力學參數，且第一組分之血液濃度變化展示於表11及圖9中。 [表10]
實驗動物 ICR小鼠（雄性）
投予途徑 經口
投藥次數 單次
劑量（mg/kg） 10
給藥體積（mL/kg） 10
血液收集時間（hr） 0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24
媒劑 鹽水
測試動物數目 6（n=3，交叉血液收集）
[表11]
測試材料 第一組分
劑量（mg/kg） 10
t 1/2（hr） 2.50 ± 2.48
T max（hr） 2.67 ± 1.15
C max（μg/mL） 0.263 ± 0.032
AUC 0-t（hr∙μg/mL） 1.07 ± 0.21
AUCinf（hr∙ng/mL） 1190
製備實施例 1 ： 含有第一組分之腸溶包衣膠囊的製備方法
針對第一組分之鹽酸鹽形式，按照劑量使用無任何額外賦形劑之Vcaps®腸溶包衣膠囊，僅將主要組分填充入膠囊中。 製備實施例 2 ： 含有第一組分之腸溶包衣錠劑的製備方法
將微晶纖維素、水合乳糖、交聯聚維酮及硬脂酸鎂與第一組分之鹽酸鹽形式混合，使用乾式製粒機製備成板形壓縮產物，且用振盪器粉碎以製備乾燥顆粒。使微晶纖維素、水合乳糖及硬脂酸鎂進一步與顆粒材料混合，進行壓縮模製以製備錠劑，且包覆腸溶包衣以完成該製程。 實驗實施例 4 ： 人類藥物動力學 / 藥效動力學分析
為了證實對人體之安全性/耐受性/pK，如表12中所示，設計72名健康成人之單一投予及劑量逐漸增加的隨機分組、雙盲、安慰劑對照試驗。以與製備實施例1及製備實施例2相同的方式製備臨床試驗中所用的調配物。 [表12]
類別 分組 活性組分 調配物 投藥方法
單次投予 SAD1 100 mg 腸溶包衣膠囊 空腹單次經口投予
SAD2 300 mg
SAD3 600 mg
SAD4 500 mg 腸溶包衣錠劑
多次投予 MAD1 25 mg 一天兩次空腹經口投予持續13個連續日，接著在第14天晨間單次投予
MAD2 50 mg
MAD3 100 mg
MAD4 200 mg
作為以上臨床試驗之結果，未確認嚴重異常徵象或副作用。
作為確認單次投予之pK的結果，如以下表13及圖10可見，在投予之後1.5至8小時內記錄血漿最大濃度，且幾何平均半衰期在6.91小時至9.90小時範圍內，且血漿濃度以劑量成比例關係增加。 [表13]
項目（GCV%） 活性組分100 mg （N=6） 活性組分300 mg （N=6） 活性組分600 mg （N=6） 活性組分500 mg （N=6）
C max（ng/mL） 123.96（37.72） 276.80（66.21） 213.43（433.75） 513.56（41.27）
t max（h）* 3.00（1.50，4.00） 2.50（1.50，8.00） 2.00（1.50，5.00） 3.01（0.50，5.00）
AUC 0- 最後（h*ng/mL） 594.10（61.23） 1478.84（48.07） 1008.65（625.00） 2282.37（54.92）
AUC 0-∞（h*ng/mL） 639.07（58.10） 1525.99（47.06） 1922.64（222.08） 2339.20（53.27）
T 1/2（h） 6.91（39.98） 8.33（24.57） 9.90（71.50） 7.80（13.49）
Vz/F（L） 1560.44（34.98） 2361.87（41.96） 4459.07（84.14） 2406.62（48.04）
CL/F（L/h） 156.48（58.10） 196.59（47.06） 312.07（222.08） 213.75（53.27）
MRT（h） 9.26（33.69） 9.75（21.76） 9.79（25.60） 9.57（27.28）
GCV% = 幾何變異係數 註釋：t max表示為中值；最小值，最大值。
另外，如表14及圖11中可見，多次投藥之第14天pK確認結果證實，在投予之後，1.5至5小時內最大血漿濃度記錄為穩定狀態，幾何平均半衰期在4.4小時至12.35小時範圍內，且活體內暴露之幾何平均劑量時間間隔（AUCτ）在183.32-3012.35 h·ng/mL範圍內。據證實，血漿濃度在25 mg至200 mg活性組分之劑量範圍內具有劑量線性關係。 [表14]
項目（GCV%） 活性組分25 mg T（N=6） 活性組分50 mg T（N=6） 活性組分100 mg T（N=6） 活性組分200 mg T（N=6）
第14天
C max, ss（ng/mL） 36.50（66.19） 102.61（67.99） 151.27（65.36） 595.35（36.32）
t max, ss（h）* 2.00（1.50, 4.00） 3.00（3.00, 5.00） 3.00（1.50, 4.00） 2.00（1.50, 5.00）
AUCτ（h*ng/mL） 183.32（76.35） 429.09（128.63） 617.40（60.53） 3012.35（48.42）
AUC 0-∞（h*ng/mL） 300.73（102.79） 565.34（232.53） 887.97（60.55） 4747.29（64.90）
T 1/2（h） 7.63（46.84） 4.40（101.38） 9.26（22.69） 12.35（34.54）
Vz/F ss（L） 1433.79（61.75） 738.97（34.90） 2163.04（63.58） 1182.53（48.47）
CL/F ss（L/h） 122.65（79.49） 116.53（128.63） 161.97（60.53） 66.39（48.42）
MRT（h） 10.53（31.65） 8.44（68.43） 10.17（9.35） 12.07（26.90）
基於AUCτ之積聚率 1.94（26.34） 2.33（31.42） 1.88（35.07） 3.75（36.01）
縮寫：GCV% =幾何變異係數；n=個體之數目；SD=標準差；T=錠劑。 註釋：* t max, ss表示為中值；最小值，最大值。MRT、AUCτ、CL/F ss及Vz/F ss考慮12小時給藥時間間隔。
因此，對於人類多劑量臨床試驗中獲得之血液藥物濃度，估計可使用Excel®及WinNonlin8.1軟體解釋觀測之所有劑量下濃度變化的最佳藥物動力學模型參數。在經口投予的各種劑量下預測人類中之暴露水準，且主要結果展示於下表15中。 [表15]
   劑量（mg）
參數 50 100 150 200
T 1/2（h） 9.753195 9.753195 9.753195 9.753195
T max（h） 2.803 2.803 2.803 2.803
C max（ng/mL） 38.271 76.5419 114.813 153.084
CL/F（mL/hr） 215856.7 215856.7 215856.7 215856.5
Vd/F（mL） 3037295 3037295 3037295 3037293
AUC tau（hr*ng/mL） 231.6352 463.2704 694.9055 926.5413
AUC tau_24hr（hr*ng/mL） 463.2704 926.5407 1389.811 1853.08256
自實驗實施例3之肺纖維化之小鼠實驗模型實驗，證實一天一次投予10 mg/kg係大鼠之有效劑量，且有效劑量下之大鼠血漿AUCinf值為1190 hr·ng/mL。因此，為了預測人體中預期展示與大鼠之有效劑量相同水準下之AUCinf值的劑量，如圖12中所示回顧根據所投予劑量與AUC的相關性，且因此確認若意欲向人類一天投予兩次，則需要投予150 mg。 實驗實施例 5 ： 藥物相互作用之確認
為評估在組合投予第一組分及第二組分期間的藥物相互作用，對總共48名健康成人進行臨床試驗，針對部分1及部分2分成兩組，各自24人。臨床試驗設計為固定順序的三個階段，且經口投予第一組分之一個150 mg腸溶錠劑。
參與部分1之個體依序給予階段1：600 mg第二組分（PID）之單次劑量，階段2：150 mg第一組分之單次劑量。此後，在第3天進行清除（washout），且多次投予150 mg第一組分持續3天，且在最後階段3中，組合投予單次劑量之第一組分及第二組分（NIN）。
各投予之後，觀測pK 24小時，且確認不良反應13至19天。
部分1中藥物相互作用評估之結果展示各投予組中未觀測到各藥物暴露的變化，且因此兩種藥物對彼此不具有顯著作用。在部分2中，證實相比於單獨投予第二組分（NIN）時，當與第一組分組合投予時，不存在臨床上顯著之藥物相互作用。 實驗實施例 6 ： 第一組分及吡非尼酮 / 尼達尼布藥物組合功效的確認
為證實第一組分在患有特發性肺纖維化之患者中的安全性及功效，如表16中所示，針對標準治療組或非治療組進行隨機分組、雙盲、安慰劑對照試驗。為證實第一組分之安全性及耐受性，在活性組分治療24週之後，與安慰劑相比對其進行評估。為了證實在第一組分治療24週之後第一組分對特發性肺纖維化之治療功效，評估在活性組分投予24週之後，第24週相對於基礎值的用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的減少率。作為次級驗證變數，評估1）呼吸相關的死亡或住院、IPF急性惡化、FVC值自正常值10%或更多的相對降低，及IPF疾病進展之時間，包括Hgb校正的一氧化碳彌散力（diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO）值自正常預測值15%或更多的絕對降低；2）在24週期間出於所有原因之計劃外的首次住院所需的時間；3）如藉由在第24週6分鐘步行測試（6-minute walk test，6MWT）記錄的距離所評估，功能性運動能力相較於基線之變化；4）在第24週時相較於基線DLCO（經Hgb校正）水準的變化；5）在第24週FVC預測值百分比相較於基線之絕對變化的分類評估；6）在第24週相較於基線之定量胸部高解析度CT（high-resolution CT，HRCT）值的變化；7）在第24週時藉由聖喬治呼吸問卷（St George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）及特發性肺纖維化生存（Living with Idiopathic Pulmonary Fibrosis，L-IPF）所量測之患者報導結果（patient-reported outcome，PRO）相較於基線的變化；及類似者。作為探索性有效性評估變數，評估1）第24週IPF特異性生物標記物相較於基線的變化；2）第24週血液生物標記物相較於基線的變化。作為安全性評估變數，評估1）在投予活性組分後發生之異常反應的發生率；2）體檢；3）12導聯心電圖；4）生命徵象；5）臨床實驗室效能測試；及類似者。
將目標群分成接受吡非尼酮作為現有標準照護之患者、接受尼達尼布之患者及尚未接受任何治療之患者，且藉由向各患者組投予第一組分或安慰劑確認功效。確認與單一投予相比由與標準照護組合投予引起的功效。當由於第一組分而發生不良反應時，密切監測患者之反應且減少劑量。 [表16]
現有治療劑 第一組分150 mg, BID 第一組分100 mg, BID 安慰劑（0 mg）, BID
吡非尼酮（mg，一天投予3次） 801 801 801
534 534 534
267 267 267
600 600 600
400 400 400
200 200 200
尼達尼布（mg，一天投予2次） 150 150 150
100 100 100
未投予治療劑（mg） 0 0 0
無
[圖1]及[圖2]展示本發明之實驗實施例1中涉及膠原蛋白合成的基因之表現之結果。 [圖3]展示本發明之實驗實施例2-1之肺功能評估之結果。 [圖4]展示本發明之實驗實施例2-3之組織病理學分析結果。 [圖5]為本發明之實驗實施例2-3中的媒劑個體之肺組織的顯微圖。 [圖6]為在本發明之實驗實施例2-3中第一組分及第二組分（PID）組合投予之個體的肺組織之顯微圖。 [圖7]展示本發明之實驗實施例2-4之發炎細胞浸潤分析的結果。 [圖8]展示本發明之實驗實施例2-5之體重變化量測結果。 [圖9]展示本發明之實驗實施例3之活性組分之血液濃度變化。 [圖10]展示本發明之實驗實施例4之單次投予的血漿濃度變化。 [圖11]展示本發明之實驗實施例4的多次投予之血漿濃度變化。 [圖12]為展示根據本發明之實驗實施例4中所投予的劑量與AUC的相關性之圖。

Claims (11)

  1. 一種用於預防或治療纖維化之醫藥組成物，其包含：  1）由以下化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一組分，及 2）選自由以下化學式2表示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、由以下化學式3表示之化合物、以及其醫藥學上可接受之鹽組成之群之任一者之第二組分， 其中該第一組分及該第二組分以相同製劑或不同製劑組合投予： [化學式1]
    Figure 03_image001
    [化學式2]
    Figure 03_image003
    [化學式3]
    Figure 03_image005
    。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中： 該纖維化為間質性肺病（Interstitial lung disease，ILD）、硬皮病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、非酒精性脂肪肝病、原發性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）、原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、糖尿病性視網膜病變、年齡相關性黃斑變性（Age-related Macular Degeneration，AMD）、肥厚性心肌症、心肌梗塞、肌肉萎縮症、糖尿病性腎病、局部區段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）、或發炎性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）。
  3. 如請求項2之醫藥組成物，其中： 該間質性肺病（ILD）為特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、全身性硬化相關間質性肺病（systemic sclerosis associated interstitial lung disease，SSc-ILD）、或具有進行性表型的慢性纖維化間質性肺病（chronic fibrosing interstitial lung diseases with a progressive phenotype，PF-ILD）。
  4. 如請求項1之醫藥組成物，其中： 該第一組分與該第二組分之重量比為1:0.5至1:30。
  5. 如請求項1之醫藥組成物，其中： 該第二組分為由化學式2表示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，及 該第一組分與該第二組分之重量比為1:2至1:25。
  6. 如請求項1之醫藥組成物，其中： 該第二組分為由化學式3表示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，及 該第一組分與該第二組分之重量比為1:0.6至1:10。
  7. 如請求項1之醫藥組成物，其中： 該第一組分的含量為100至150 mg。
  8. 如請求項1之醫藥組成物，其中： 該第二組分為由化學式2表示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽， 該第一組分的含量為100至150 mg，及 該第二組分的含量為200至800 mg。
  9. 如請求項1之醫藥組成物，其中： 該第二組分為由化學式3表示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽， 該第一組分的含量為100至150 mg，及 該第二組分的含量為100至150 mg。
  10. 如請求項1之醫藥組成物，其中： 該第二組分及該第二組分各自一天兩次或一天三次投予。
  11. 如請求項1之醫藥組成物，其中： 該第一組分一天投予兩次且該第二組分一天投予三次，或該第一組分一天投予三次且該第二組分一天投予兩次。
TW111118048A 2021-05-13 2022-05-13 用於預防或治療纖維化之醫藥組成物 TW202310839A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20210062252 2021-05-13
KR10-2021-0062252 2021-05-13
KR10-2022-0054168 2022-05-02
KR1020220054168A KR20220154616A (ko) 2021-05-13 2022-05-02 섬유화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202310839A true TW202310839A (zh) 2023-03-16

Family

ID=84029268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111118048A TW202310839A (zh) 2021-05-13 2022-05-13 用於預防或治療纖維化之醫藥組成物

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP4338734A1 (zh)
JP (1) JP2024516021A (zh)
KR (1) KR20220154616A (zh)
CN (1) CN117320718A (zh)
AR (2) AR125885A1 (zh)
AU (1) AU2022274469A1 (zh)
BR (1) BR112023023670A2 (zh)
CA (1) CA3213455A1 (zh)
CO (1) CO2023015482A2 (zh)
EC (1) ECSP23086047A (zh)
MX (1) MX2023013405A (zh)
TW (1) TW202310839A (zh)
WO (1) WO2022240036A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5785078B2 (ja) * 2008-08-11 2015-09-24 グラクソスミスクライン エルエルシー 新規アデニン誘導体
AR110963A1 (es) 2017-02-07 2019-05-22 Dae Woong Pharma Compuestos heterocíclicos, su método de preparación y composición farmacéutica que los comprende
CN112040950A (zh) * 2018-03-19 2020-12-04 上海偕怡医药科技有限公司 治疗特发性肺纤维化的方法和组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN117320718A (zh) 2023-12-29
AR125885A1 (es) 2023-08-23
BR112023023670A2 (pt) 2024-01-30
EP4338734A1 (en) 2024-03-20
MX2023013405A (es) 2023-11-27
CA3213455A1 (en) 2022-11-17
JP2024516021A (ja) 2024-04-11
AR125886A1 (es) 2023-08-23
CO2023015482A2 (es) 2023-11-30
ECSP23086047A (es) 2023-12-29
WO2022240036A1 (ko) 2022-11-17
KR20220154616A (ko) 2022-11-22
AU2022274469A1 (en) 2023-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2496144T5 (es) Formulación de cápsulas de pirfenidona y excipientes farmacéuticamente aceptables
JP6557684B2 (ja) 線維性疾患の治療に用いられるｐｐａｒ化合物
EP4385571A2 (en) Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor related applications
EP4338733A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis
JP7120691B2 (ja) 非アルコール性脂肪肝炎の予防または治療用の薬学組成物
US20190211053A1 (en) Selective progesterone receptor modulator (sprm) regimen
US20230190754A1 (en) Therapeutic combinations for the treatment of Progressive Fibrosing interstitial lung diseases
US20230181590A1 (en) New oral pharmaceutical composition and dose regimen for the therapy of progressive fibrosing interstitial lung diseases
TW202310839A (zh) 用於預防或治療纖維化之醫藥組成物
TW202308623A (zh) 用於預防或治療纖維化之醫藥組成物
JP2022523028A (ja) 特発性肺線維症を処置するための方法
JP7490813B2 (ja) 安全性と安定性が改善されたピルフェニドンを含む腸溶性製剤およびその製造方法
JP2022525797A (ja) ピリダジノンｔｒｐｃ５阻害剤の噴霧乾燥された製剤
CN111163793A (zh) 血管紧张素受体激动剂及其用途
JP2000290198A (ja) 鼻腔抵抗上昇等の抑制剤