JP5785078B2 - 新規アデニン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明の特定の化合物はヒトインターフェロンの誘導物質であることが判明し、これらの化合物はヒトインターフェロンの既知の誘導物質に対して改善されたプロファイル(例えば、効力増強)を保持し、また、TNFαに対してIFNαへの増強された選択性を示すことができる。例えば、本発明の特定の化合物はTNFα誘導と比べてIFNα誘導について1000倍を上回る選択性を示す。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、さまざまな疾患の治療に、例えばアレルギー性疾患や他の炎症性疾患(例えば、アレルギー性鼻炎、喘息)、感染性疾患および癌の治療に有用であると考えられ、また、ワクチンアジュバントとしても役立つ可能性がある。
第1の態様においては、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患、および癌を治療する方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の式(I)の化合物:
R1はC1-6アルキルアミノ、またはC1-6アルコキシであり;
R2は次の構造:
nは1〜6の値を有する整数であり;
Hetは1個の窒素原子を含む6員飽和複素環であり、ここでHetは複素環の任意の炭素原子で-(CH2)n-部分に結合されており;
R3は水素、C1-8アルキル、またはC3-7シクロアルキルC0-6アルキルである]
またはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
さらなる実施形態では、R1が(1S)-1-メチルブトキシである。
さらなる実施形態では、R1がn-ブチルアミノである。
さらなる実施形態では、R1が(1-メチルエチル)オキシである。
さらなる実施形態では、nが2である。
さらなる実施形態では、nが3である。
さらなる実施形態では、nが4である。
さらなる実施形態では、nが5である。
さらなる実施形態では、nが6である。
さらなる実施形態では、nが2、3、または4である。
さらなる実施形態では、Hetが複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている。
さらなる実施形態では、Hetが複素環の4位で-(CH2)n-部分に結合されている。
さらなる実施形態では、Hetが複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている場合、その複素環の3位の立体化学は(R,S)である。
さらなる実施形態では、Hetが複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている場合、その複素環の3位の立体化学は(R)である。
さらなる実施形態では、Hetが複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている場合、その複素環の3位の立体化学は(S)である。
さらなる実施形態では、R3が水素原子である。
さらなる実施形態では、R3がn-プロピルである。
さらなる実施形態では、R3が1-メチルエチルである。
さらなる実施形態では、R3がn-ブチルである。
さらなる実施形態では、R3が2-メチルプロピルである。
さらなる実施形態では、R3が3-メチルブチルである。
さらなる実施形態では、R3がシクロペンチルである。
さらなる実施形態では、R3がシクロペンチルメチルである。
さらなる実施形態では、R3が2-シクロヘキシルエチルである。
さらなる実施形態では、R3が1-エチルプロピルである。
さらなる実施形態では、R3がシクロヘキシルである。
R1’はC1-6アルキルアミノ、またはC1-6アルコキシであり;
R2’は次の構造:
n'は1〜6の値を有する整数であり;
Het'は1個の窒素原子を含む6員飽和複素環であり、ここでHet'は複素環の任意の炭素原子で-(CH2)n-部分に結合されており;
R3’は水素、C1-8アルキル、またはC3-7シクロアルキルC0-6アルキルである]
およびそれらの塩(ただし、2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(ピペリジン-2-イル)エチル]-8-オキソアデニンを除外する)が提供される。
さらなる実施形態では、R1’が(1S)-1-メチルブトキシである。
さらなる実施形態では、R1’がn-ブチルアミノである。
さらなる実施形態では、R1’が(1-メチルエチル)オキシである。
さらなる実施形態では、n'が2である。
さらなる実施形態では、n'が3である。
さらなる実施形態では、n'が4である。
さらなる実施形態では、n'が5である。
さらなる実施形態では、n'が6である。
さらなる実施形態では、n'が2、3、または4である。
さらなる実施形態では、Het'が複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている。
さらなる実施形態では、Het'が複素環の4位で-(CH2)n-部分に結合されている。
さらなる実施形態では、Het'が複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている場合、その複素環の3位の立体化学は(R,S)である。
さらなる実施形態では、Het'が複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている場合、その複素環の3位の立体化学は(R)である。
さらなる実施形態では、Het'が複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている場合、その複素環の3位の立体化学は(S)である。
さらなる実施形態では、R3’が水素原子である。
さらなる実施形態では、R3’がn-プロピルである。
さらなる実施形態では、R3’が1-メチルエチルである。
さらなる実施形態では、R3’がn-ブチルである。
さらなる実施形態では、R3’が2-メチルプロピルである。
さらなる実施形態では、R3’が3-メチルブチルである。
さらなる実施形態では、R3’がシクロペンチルである。
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さらなる実施形態では、R3’が2-シクロヘキシルエチルである。
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6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-シクロペンチル-3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(シクロペンチルメチル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[3-(1-エチル-3-ピペリジニル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-エチル-3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-プロピル-3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-ブチル-3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-シクロペンチル-3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(シクロペンチルメチル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[4-(1-エチル-3-ピペリジニル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(3-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-エチル-3-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-プロピル-4-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-ブチル-4-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(4-ピペリジニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[(1-エチル-4-ピペリジニル)メチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-プロピル-4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-ブチル-4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(1-エチルプロピル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-プロピル-4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ブチル-4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(1-エチルプロピル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[3-(1-エチル-4-ピペリジニル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-ブチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(1-エチルプロピル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-エチル-4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-プロピル-4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-ブチル-4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(4-ピペリジニル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(1-エチル-4-ピペリジニル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{6-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]ヘキシル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン; および
6-アミノ-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
ならびにそれらの塩。
を脱保護し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程:
(i) 必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することを含んでなる。
(i) 必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することを含んでなる。
を脱保護し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程:
(i) 必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することによっても製造することができる。
本発明は、当業者に知られておりかつ理解されている用語で説明される。参照しやすいように、用語を以下で定義する。しかしながら、特定の用語を定義することは、定義された用語が通常の意味と矛盾して用いられること、あるいは、定義されない用語が不特定に用いられること、つまり一般に認められた通常の意味の範囲を超えて用いられること、を示すと考えるべきでない。それどころか、本明細書中で用いるすべての用語は、当業者が本発明の範囲を理解できる程度に本発明を説明するものである。以下の定義は、定義される用語を明確にするためのもので、限定するものではない。
を脱保護し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程:
(i) 必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することを含んでなる。
(i) 必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することを含んでなる。
を脱保護し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程:
(i) 必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することによっても製造することができる。
を式(X)の化合物:
R2-OH (X)
[式中、R2は式(I)の化合物について先に定義したとおりである]
と光延(Mitsunobu)条件下で適当な反応メディエーター(例えば、1,1-(アゾジカルボニル)ジピペリジンおよびトリブチルホスフィン)の存在下に反応させることにより製造することができる。
R2-L (XI)
[式中、R2は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、Lは適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば臭素原子である]
と反応させることによっても製造することができる。
R3-X (XIX)
[式中、R3はC1-8アルキルまたはC3-7シクロアルキルC0-6アルキルであり、Xは適当な脱離基、例えばハロ基、例えばヨード基である]
と反応させることにより製造することができる。
R2P-U (XII)
[式中、R2Pは式(IIP)の化合物について先に定義したとおりであり、Uは適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば臭素原子である]
と反応させることにより製造することができる。
を適当な酸(例えば、トリフルオロ酢酸)の存在下で脱保護することにより製造することができる。
を適当なハロゲン化剤(例えば、N-ブロモスクシンイミド)と反応させ、続いてアルコキシドアニオン(例えば、メトキシドアニオン)と反応させ、その後適当な酸(例えば、トリフルオロ酢酸)の存在下で単離することにより製造することもできる。
をアルコキシドアニオン(例えば、メトキシドアニオン)と反応させることにより製造することができる。
を、式(XIII)の化合物:
R1-M (XIII)
[式中、R1はC1-6アルコキシであり、Mは適当なアルカリ金属配位子、例えばナトリウムである]
を式(XIIIS)の溶媒:
R1-H (XIIIS)
[式中、式(XIII)の化合物のR1基は式(XIIIS)の溶媒のR1基と同じである]
に溶解した溶液と反応させることにより製造することができる。
R1-H (XIV)
[式中、R1はC1-6アルキルアミノである]
と反応させることにより製造することができる。
をアンモニアのアルコール溶液、例えばアンモニアのイソプロピルアルコール溶液と反応させることにより製造することができる。
を式(XV)の化合物:
PU-H (XV)
[式中、PUは保護基Pの適当な前駆体、例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル基である]
と反応させ、続いてアンモニアのアルコール溶液、例えばアンモニアのイソプロピルアルコール溶液と反応させることにより、製造することもできる。
を適当な保護剤、例えばN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドのようなシリル化剤と反応させ、続いて保護された式(IXA)の化合物を式(XVE)の化合物:
PU-E (XVE)
[式中、PUは保護基Pの適当な前駆体、例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル基であり、Eはアシルオキシ基、例えばアセテート基である]
と反応させることにより製造することもできる。
R3-W (XVI)
[式中、Wは脱離基、例えばハロゲン原子、例えばヨウ素原子である]
と反応させることにより製造することができる。
H-X (XVII)
[式中、Xはハロゲン原子、例えば臭素原子である]
と反応させることにより製造することができる。
R2P-OH (XVIII)
[式中、R2Pは式(IIP)の化合物について先に定義したとおりである]
をテトラブロモメタンと反応させることにより製造することができる。
以下のリストは、本明細書中で用いるいくつかの略語の定義を提供する。当然のことながら、このリストは網羅的なものではないが、当業者であれば、以下で定義されていない略語の意味が容易に明らかであろう。
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
h 時間
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
ISCO Companion 自動フラッシュクロマトグラフィー装置、
UV吸収による画分の解析、Presearch Limited
(Basingstoke, Hants., RG24 8PZ, UK)から入手可能
MDAP HPLC 逆相HPLC、C18カラム、2溶媒系グラジエント溶出、
溶離剤として(A)ギ酸(0.1%)を含む水および(B)ギ酸
(0.05%)を含むアセトニトリル-水(95:5 v/v)を使用、
エレクトロスプレー質量分析による画分の解析
MeOH メタノール
mins 分
NBS N-ブロモスクシンイミド
Stripped(ストリッピング) 減圧下での溶媒の除去
TBME t-ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
iPr イソプロピル
t-Bu tert-ブチル
Ms メシル
Ac アセチル
n-Bu n-ブチル
Ph フェニル
rt 室温
A ジヒドロピラン/p-トルエンスルホン酸、例えば50℃で3〜6時間;
A1 ジヒドロピラン/p-トルエンスルホン酸、例えば50℃で1時間、
次にアンモニア/iPrOH、例えば60℃で4時間、
その後水を添加、12〜18時間かけて周囲温度に冷却;
A2 MeCN中のBSA、還流、0℃に冷却、次にMeCN中のTHPアセテート、10℃に加温、
その後NaHCO3 (水性);
B アンモニア/iPrOH、例えば50℃で5時間、次に周囲温度で12〜18時間、
その後50℃で9時間;
C X = NH、RA = C1-6アルキルの場合: RANH2/エチレングリコール、
例えば120℃で12〜18時間;
Z = O、RA = C1-6アルキルの場合: RAONa/BuOH/ジメトキシエタン、
例えば93〜110℃で12〜18時間;
C1 CHCl3中のNBS、例えば0〜5℃で30分、次に周囲温度で0.5〜1時間、
次に例えばNaOMe/メタノール、N2下/60〜70℃/12〜18時間、
その後TFA/MeOH、例えば周囲温度で18〜65時間;
D CHCl3中のNBS、例えば0〜5℃で30分、その後周囲温度で36〜48時間;
E NaOMe/MeOH、例えば4〜6時間還流;
F TFA/MeOH、例えば周囲温度で18〜65時間;
G K2CO3/DMF、次にR2Br、例えば60℃で1〜1.5時間、その後50℃で3〜6時間、
その後周囲温度で12〜72時間、その後50℃で3〜6時間;
G1 K2CO3/DMF、次にBOC-R2-Br/DMF、その後50℃で3時間、その後周囲温度で16時間、
その後50℃で5時間;
G2 MeOH/DCM中の溶液、アミノプロピルSPEカートリッジからMeOH/DCMで溶出;
G3 THF/1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン/トリブチルホスフィン、周囲温度で
12〜18時間撹拌;
G4 R2P-Br、K2CO3/DMF、次にH2、Pd/C、周囲温度で18時間、その後R2-Br、DIPEA/DMF、
50℃で15〜24時間;
H HCl/メタノール、その後周囲温度で5時間;
H1 HCl/ジオキサン、その後周囲温度で4.5時間。
化合物は、Advanced Chemistry Developments社(Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)から得られるACD/Name PRO 6.02化合物命名ソフトウェアを用いて命名した。
システムA
カラム: 内径50mm x 2.1mm、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量: 1mL/分
温度: 40℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A: 水中の0.1%(v/v)ギ酸
B: アセトニトリル中の0.1%(v/v)ギ酸
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
カラム: 内径30mm x 4.6mm、3.5μm Sunfire C18カラム
流量: 3mL/分
温度: 30℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A: 0.1%(v/v)ギ酸水溶液
B: 0.1%(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 97 3
0.1 97 3
4.2 0 100
4.8 0 100
4.9 97 3
5.0 97 3
カラム: 内径50mm x 2.1mm、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量: 1mL/分
温度: 40℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A: アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B: アセトニトリル
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 0 100
カラム: 内径50mm x 4.6mm、3.5μm XBridge C18カラム
流量: 3mL/分
温度: 30℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A: アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B: アセトニトリル
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 99 1
0.1 99 1
4.0 3 97
5.0 3 97
フローインジェクション分析は、質量分析計に直接注入することにより行った。溶媒は摂氏30度であった。
用いた溶媒は以下のとおり:
A = 0.1%(v/v)ギ酸水溶液
B = 0.1%(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液
用いた均一濃度勾配は以下のとおり:
方法Aは、XBridge C18カラム(一般に内径150mm x 19mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた:
A = アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B = アセトニトリル。
方法Bは、Sunfire C18カラム(一般に内径150mm x 30mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた:
A = 0.1%(v/v)ギ酸水溶液
B = 0.1%(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液。
方法Cは、Sunfire C18カラム(一般に内径150mm x 30mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた:
A = 0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸水溶液
B = 0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液。
方法Dは、Atlantis C18カラム(一般に内径100mm x 30mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた:
A = 0.1%(v/v)ギ酸水溶液
B = 0.1%(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液。
1H NMR (CDCl3): 8.35 (1H, s), 5.77 (1H, dd), 4.20 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.20-1.65 (6H, m).
1H NMR (CDCl3): 8.01 (1H, s), 5.98 (2H, 広幅なs), 5.70 (1H, dd), 4.16 (1H, m), 3.78 (1H, m), 2.15-1.60 (6H, mと重複).
(C10H12ClN5O)+のMS計算値=254、256
MS実測値(エレクトロスプレー):(M)+=254、256(3:1)
1H NMR ((CD3)2SO): δ 8.43 (1H, s), 7.82 (2H, s), 5.55 (1H, dd), 4.00 (1H, m), 3.69 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.56 (2H, m).
1H NMR (CDCl3): 7.85 (1H, s), 5.92 (2H, 広幅なs), 5.64 (1H, d), 4.32 (2H, t), 4.14 (1H, m), 3.75 (1H, m), 2.10-1.95 (3H, mと重複), 1.81-1.58 (5H, mと重複), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t).
1H NMR (CDCl3): 5.61 (1H, dd), 5.49 (2H, 広幅なs), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.11 (1H, 広幅なd), 1.89 -1.45 (6H, mと重複), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t).
(C15H23N5O3)+のMS計算値=321
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=322
1H NMR (CDCl3): 5.50 (1H, dd), 5.17 (2H, 広幅なs), 4.29 (2H, t), 4.12 (3H, s及び1H, m), 3.70 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.82-1.63 (6H, mと重複), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t).
(C10H15N5O2)+のMS計算値=237
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=238
1H NMR (CD3OD): 4.47 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.50 (2H, m), 0.99 (3H, t) (NH2, NH及びCOOHの交換可能なプロトンは観察されない).
(C14H22N6O)+のMS計算値=290
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=291
1H NMR ((CD3)2SO): δ 7.8 (1H, s), 6.6 (2H, s), 6.2 (1H, t), 5.4 (1H, dd), 4.0 (1H, m), 3.6 (1H, m), 3.2 (2H, m), 2.2 (1H, m), 1.9 (1H, m), 1.8 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.3 (2H, m), 0.9 (3H, t).
(C10H16N6O)+のMS計算値=236
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=237
1H NMR ((CD3)2SO): δ 13.3-12.3 (1H, br.m), 8.6-7.3 (2H, m), 4.05 (3H, s), 3.28 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t) (交換可能な残存プロトンは明確でない).
(C8H17NO)+のMS計算値=143
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=144
1H NMR (CDCl3): δ 3.66 (1H, m), 3.54 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.39 (2H, q), 2.15-2.05 (1H, m), 2.05-1.92 (1H, m), 1.8 (2H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.66-1.55 (1H, m), 1.15 (1H, m), 1.08(3H, t) (OHは明確でない).
1H NMR (CDCl3): δ 3.32 (2H, m), 3.0 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.41 (2H, m), 2.02-1.53 (6H, m), 1.12-1.0 (4H, m).
(C18H30N6O2)+のMS計算値=362
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=363
1H NMR (CDCl3): δ 5.09 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.09 (3H, s), 3.81 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.82-1.59 (5H, m), 1.50 (3H, m), 1.02(4H, m), 0.96 (3H, t).
(C18H31N7O)+のMS計算値=361
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=362
1H NMR (CDCl3): δ 4.89 (2H, s), 4.56 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.75 (2H, d), 3.36 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.17 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.81-1.50 (6H, m), 1.40 (2H, m), 1.03 (4H, m), 0.94 (3H, t).
1H NMR (CDCl3): δ 5.14 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.11 (3H, s) 3.81 (2H, d), 2.65 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.77 (3H, p), 1.57-1.45 (14H, m), 1.26-1.17 (2H, m), 0.97 (3H, t).
1H NMR (CDCl3): δ 5.13 (2H, s), 4.26 (2H, t), 4.11 (3H, s), 3.80-3.88 (4H, m), 2.82 (1H, t), 2.68 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.41-1.54 (13H, m), 0.96 (3H, t).
1H NMR (CDCl3): δ 5.46 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.11 (3H, s), 3.79-3.88 (4H, m), 2.82 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.41-1.52 (13H, m), 0.96 (3H, t).
LCMS(システムA):tRET=0.65分;MH+238
LCMS(システムA):tRET=0.57分;MH+363
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.03 - 1.15 (m, 2 H) 1.29 - 1.37 (m, 3 H) 1.55 - 1.63 (m, 2 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 2.25 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.73 (s, 6 H、残存DMF) 2.77 - 2.84 (m, 2 H) 2.89 (s, 6 H、残存DMF) 3.31 (s, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 4.27 - 4.32 (m, 1 H) 7.95 (s, 2 H、残存DMF).
LCMS(システムA):tRET=0.61分;MH+377
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.01 - 1.23 (m, 5 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H) 1.56 - 1.63 (m, 2 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 2.22 - 2.29 (m, 2 H) 2.73 (s, 17 H、残存DMF) 2.81 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 2.86 - 2.92 (m, 18 H、残存DMF) 3.30 - 3.39 (m, 3 H) 4.30 - 4.36 (m, 1 H) 7.95 (s, 8 H、残存DMF)
LCMS(システムB):tRET=1.31分;MH+391
LCMS(システムB):tRET=1.45分;MH+405
LCMS(システムB):tRET=3.24分;MH+326/328
LCMS(システムB):tRET=2.82分;MH+483
LCMS(システムB):tRET=2.86分;MH+377
LCMS(システムB):tRET=2.46分;MH+278
LCMS(システムB):tRET=3.44分;MH+340/342
LCMS(システムB):tRET=2.92分;MH+497
LCMS(システムB):tRET=1.29分;MH+363
1CV=A中40%溶媒B
2CV=A中60%溶媒B
6CV=A中80%溶媒B
1CV=A中95%溶媒B
0.2CV=A中95%溶媒B
1.8CV=100%溶媒B
溶媒B=0.1%NH3を含むアセトニトリル
(CV=カラム容量)
LCMS(システムC):tRET=3.13分;MH+469
LCMS(システムC):tRET=2.25分;MH+335
LCMS(システムB):tRET=1.34分;MH+403
LCMS(システムB):tRET=2.32分;MH+264
LCMS(システムD):tRET=3.37分;MH+326/328
LCMS(システムD):tRET=3.38分;MH+483
LCMS(システムB):tRET=2.42分;MH+349
ナトリウムt-ブトキシド(48.5g、505mmol)を、(S)-2-ペンタノール(185ml)(例えば、ユーリッヒキラルソリューションズ(Julich Chiral Solutions)、ドイツより市販されている)に室温で少しずつ加え、均一になるまで撹拌した(注意、反応は発熱である)。2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(32g、126mmol)を加え、反応混合物を70℃で72時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(500ml)と水(500ml)との間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕し、固体物を濾過した。沈殿物をエーテルで再度洗浄し、濾液を合わせ、蒸発させた。粗製物(約30g)をDMSO:メタノール(1:1)に溶解し、8カラム容量かけて25-65%アセトニトリル(+0.1%TFA)-水(+0.1%TFA)の勾配を用いる逆相(C18)カラム(330g)上でのクロマトグラフィーにより精製し、フラクションを飽和炭酸ナトリウム水溶液で直ちに中和した。適切なフラクションを合わせ、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を淡クリーム色泡状物として得た(14.97g)。
LCMS(システムB):tRET=2.21分;MH+306
ナトリウムt-ブトキシド(206g、2.144mol)を、2L丸底フラスコ中(S)-2-ペンタノール(720ml、6.58mol)(例えば、ユーリッヒキラルソリューションズ(Julich Chiral Solutions)、ドイツより市販されている)に加えた。すべてのナトリウムt-ブトキシドが溶解するまで、混合物を50℃で撹拌した。次いで2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(130g、548mmol)を5分かけて少しずつ加えた。3時間後、LCMS分析は出発物が完全に消費されたことを示し、混合物を氷/水(3L)に注ぎ入れ、次いでメチルt-ブチルエーテルで抽出した。これにより乳濁液が形成され、セライトを通して混合物を濾過し、有機相を分離した。次いで水層を固体のNaClで処理し、次いでメチルt-ブチルエーテルで再度抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させて、標題化合物を淡茶褐色ゴム状物として得た(158.59g)。
LCMS(システムD):tRET=2.65分;MH+306
LCMS(システムD):tRET=3.06分;MH+384/386
LCMS(システムD):tRET=3.08分;MH+336
LCMS(システムC):tRET=0.76分;MH+252
LCMS(システムD):tRET=3.47分;MH+497
LCMS(システムD):tRET=2.58分;MH+363
LCMS(システムD):tRET=3.06分;MH+391
LCMS(システムD):tRET=3.12分;MH+405
LCMS(システムB):tRET=2.45分;MH+278
LCMS(システムB):tRET=3.44分;MH+340/342
LCMS(システムD):tRET=3.39分;MH+497
LCMS(システムD):tRET=2.43分;MH+363
LCMS(システムB):tRET=2.94分;MH+511
LCMS(システムB):tRET=1.36分;MH+377
LCMS(システムD):tRET=3.04分;MH+405
LCMS(システムB):tRET=2.64分;MH+292
LCMS(システムB):tRET=3.62分;MH+354/356
LCMS(システムB):tRET=3.08分;MH+511
LCMS(システムB):tRET=1.43分;MH+377
LCMS(システムB):tRET=3.11分;MH+525
LCMS(システムB):tRET=1.48分;MH+391
LCMS(システムD):tRET=3.23分;MH+419
LCMS(システムD):tRET=2.55分;MH+162
1H NMR (CDCl3): δ ppm 3.55 - 3.66 (m, 2 H) 3.47 (s, 1 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 1.96 (s, 3 H) 1.67 - 1.92 (m, 4 H) 1.46 - 1.63 (m, 2 H) 1.19 - 1.44 (m, 7 H) 0.99 - 1.13 (m, 1 H)
LCMS(システムB):tRET=2.81分;MH+306
LCMS(システムB):tRET=3.80分;MH+368/370
LCMS(システムB):tRET=3.28分;MH+525
LCMS(システムB):tRET=1.54分;MH+391
LCMS(システムB):tRET=1.56分;MH+419
LCMS(システムB):tRET=1.68分;MH+433
LCMS(システムB):tRET=2.70分;MH+469
LCMS(システムB):tRET=1.13分;MH+335
LCMS(システムA):tRET=0.63分;MH+377
LCMS(システムD):tRET=3.25分;MH+483
LCMS(システムD):tRET=2.30分;MH+349
LCMS(システムD):tRET=2.82分;MH+377
LCMS(システムD):tRET=2.96分;MH+391
LCMS(システムB):tRET=2.90分;MH+483
LCMS(システムD):tRET=2.23分;MH+349
LCMS(システムB):tRET=2.91分;MH+497
LCMS(システムB):tRET=2.91分;MH+497
LCMS(システムB):tRET=1.26分;MH+363
LCMS(システムB):tRET=1.28分;MH+391
LCMS(システムB):tRET=1.27分;MH+405
LCMS(システムD):tRET=3.39分;MH+497
LCMS(システムD):tRET=2.39分;MH+363
LCMS(システムD):tRET=3.51分;MH+511
LCMS(システムD):tRET=2.30分;MH+349
LCMS(システムD):tRET=3.10分;MH+405
LCMS(システムD):tRET=3.07分;MH+419
LCMS(システムB):tRET=3.23分;MH+511
LCMS(システムB):tRET=1.47分;MH+377
LCMS(システムB):tRET=3.20分;MH+525
LCMS(システムB):tRET=1.48分;MH+391
LCMS(システムB):tRET=1.49分;MH+419
LCMS(システムB):tRET=2.64分;MH+510
LCMS(システムD):tRET=1.26分;MH+376
LCMS(システムB):tRET=1.26分;MH+404
LCMS(システムB):tRET=3.82分;MH+368/370
LCMS(システムB):tRET=3.31分;MH+525
LCMS(システムB):tRET=1.55分;MH+391
LCMS(システムD):tRET=1.85分;MH+176
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.64 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.49 (s, 1 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 1.51 - 1.75 (m, 5 H) 1.07 - 1.44 (m, 13 H)
LCMS(システムB):tRET=3.00分;MH+320
LCMS(システムB):tRET=4.07分;MH+382/384
LCMS(システムB):tRET=3.52分;MH+539
LCMS(システムB):tRET=1.63分;MH+405
LCMS(システムB):tRET=1.63分;MH+433
LCMS(システムB):tRET=1.71分;MH+447
LCMS(システムD):tRET=1.71分;MH+=238
LCMS(システムB):tRET=1.76分;MH+=278
LCMS(システムB):tRET=2.36分;MH+=356/358。
LCMS(システムB):tRET=1.92分;MH+=308。
LCMS(システムB):tRET=1.02分;MH+=224
LCMS(システムB):tRET=2.82分;MH+=463
(C17H28N6O2)+のMS計算値=348
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=349
1H NMR ((CD3)2SO): δ 9.85 (1H, s), 6.40 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.55 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.64 (3H, m), 1.54 (1H, m), 1.38 (3H, m), 0.93 (7H, m).
(C17H29N7O)+のMS計算値=347
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=348
1H NMR ((CD3)2SO): δ 9.52 (1H, s), 6.16 (1H, m), 5.95 (2H, s), 3.50 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.75-1.58 (2H, m), 1.58-1.42 (3H, m), 1.41-1.22 (3H, m), 0.99-0.85 (7H, m).
1H NMR (CD3OD): δ 4.84 (5H, s), 4.27 (2H, t), 3.79 (2H, d), 3.40 (2H, d), 2.96 (2H, t), 2.21 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.75 (2H, m), 1.47-1.60 (4H, m), 1.00 (3H, t).
1H NMR (CD3OD): δ 4.28 (2H, t), 3.77 (2H, m), 3.26 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.78 (1H, dd), 2.28 (1H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 1.67-1.77 (3H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.38 (1H, m), 0.98 (3H, t).
HRMS: [M+H]+ C15H24N6O2の計算値 = 321.2039; 実測値 321.2043.
1H NMR (CD3OD): δ 4.27 (2H, t), 3.77 (2H, m), 3.30 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.81 (1H, t), 2.30 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 1.68-1.77 (3H, m), 1.37-1.54 (3H, m), 0.98 (3H, t).
HRMS: [M+H]+ C15H24N6O2の計算値 = 321.2039; 実測値 321.2043.
1H NMR (CD3OD): δ 4.26 (2H, t), 3.88 (2H, m), 3.35 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.74 (4H, m), 1.60 (1H, s), 1.48 (2H, dd), 1.42 (2H, m), 0.98 (3H, t).
HRMS: [M+H]+ C16H26N6O2の計算値 = 335.2195; 実測値 335.2182.
LCMS(システムA):tRET=0.64分;MH+349
LCMS(システムB):tRET=1.27分;MH+363
LCMS(システムB):tRET=1.34分;MH+377
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LCMS(システムB):tRET=1.45分;MH+377
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LCMS(システムB):tRET=1.59分;MH+405
LCMS(システムB):tRET=1.68分;MH+419
LCMS(システムB):tRET=1.66分;MH+419
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LCMS(システムB):tRET=1.86分;MH+447
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LCMS(システムB):tRET=1.65分;MH+419
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LCMS(システムB):tRET=1.17分;MH+349
本発明の化合物のin vitro生物学的活性を以下のアッセイまたは類似のアッセイに従って試験した:
凍結保存ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を用いるインターフェロン-α誘導アッセイ
化合物の調製
化合物をDMSOに溶解した。DMSOを用いて連続2倍希釈液を調製し、0.25μlを384ウェルの透明Greinerポリプロピレンプレートに分注した。
健康なヒト提供者から最大200mlの血液サンプルを採取した。Leucosepチューブに入れた15ml Ficollのグラジエントに25ml量の全血を重層し、1000gで20分遠心した。血漿/histopaque界面にあるバンドの細胞を慎重に分離し、PBSで2回洗浄した(400gで5分遠心して回収した)。最終ペレットを凍結用媒体(90%加熱不活化血清、10%DMSO)中に懸濁して4×107個/mlの細胞濃度とした。その後、懸濁した細胞を速度制御フリーザーで凍結保存(冷凍)し、−140℃で最大4ヶ月間貯蔵した。
アッセイ直前に、凍結保存(冷凍)PBMCのバイアルを37℃の水浴で急速解凍した。細胞をトリパンブルーで1:10に希釈してカウントした。次にPBMCを増殖培地 [10%ウシ胎仔血清(invitrogen社)、ペニシリン+ストレプトマイシン(Gibco社カタログ番号25030-024、1:50)、L-グルタミン2mM、および1000単位/ml組換えヒトIFN-γ(Preprotech社カタログ番号300-02)を含有するRPMI 1640]で1×106個/mlの密度に希釈し、50μl/ウェルを、0.25μlのDMSOまたは0.25μlのDMSO中の試験化合物を加えた384ウェルの透明Greinerポリプロピレンプレートに分注した。化合物の最高最終濃度は(高活性化合物についてカーブフィット(曲線適合)を得るため)通常50μMまたは5μMとした。プレートを5%CO2、37℃で24時間インキュベートした。
実施例1〜135の化合物は、平均pEC50が>5.8であることが示された。
化合物の調製
化合物をDMSOに溶解し、Biomek 2000を用いてDMSOで連続希釈して100×所要濃度範囲を得た。BiomekFXを用いて、1μlの試験化合物を96ウェルの組織培養プレートに移した。提供者ごとに各化合物を2回反復してアッセイした。各プレートは標準としてTLR7/8アゴニストのレシキモド(resiquimod)の希釈系列を含み、11列は1μlの200μMレシキモドを含んでいた(2μMの最終濃度を与え、レシキモドに対する近似最大応答を定めるために用いた)。
2人のヒト提供者から血液サンプルをヘパリンナトリウム(10U/ml)中に採取した。Leucosepチューブに入れた15ml Histopaqueの上に25ml量の全血を重層し、800gで20分遠心して、血漿/histopaque界面のバンドを慎重に分離した。回収した細胞を2500rpmで10分遠心し、ペレットを10mlの培地[10%v/vウシ胎仔血清(FCS、低エンドトキシン)、100U/mlペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシン、10mM L-グルタミンおよび1×非必須アミノ酸を添加したRPMI 1640 (低エンドトキシン)]に再懸濁した。トリパンブルーおよび血球計でカウントした細胞を用いて細胞の1:20希釈液を調製した。PBMCを希釈して2×106個/mlの最終濃度とし、この細胞懸濁液100μlを、試験化合物の希釈液1μlを含むウェルに加えた。
細胞調製物を24時間(37℃、95%空気、5%CO2)インキュベートし、その後Biomek FXを用いて上清のサンプルを取り出し、MSD (Mesoscale Discovery)社製の電気化学発光測定装置を用いてIFN-αとTNF-αの両方をアッセイした。IFN-αアッセイは上記の方法と同様にして実施した。TNF-αアッセイはキットの使用説明書(カタログ番号K111BHB)のとおりに実施した。
実施例1、7、8、23、24、29、81および135の化合物は、IFN-αおよびTNF-αの誘導についてそれぞれ>7および<6の平均pEC50を示した。
実施例 9、10、30、69、92、95および102の化合物は、IFN-αおよびTNF-αの誘導についてそれぞれ>8および<6の平均pEC50を示した。
実施例32、38、94、96および108 の化合物は、IFN-αおよびTNF-αの誘導についてそれぞれ>9および<6の平均pEC50を示した。
実施例18、41、42、66、91、104、106、119および122の化合物は、IFN-αおよびTNF-αの誘導についてそれぞれ>9.5および<7.5の平均pEC50を示した。
アトピーのヒト提供者に由来する末梢血単核細胞(PBMC)をアレルゲンおよび試験化合物と共培養することに基づくアッセイが開発された。5〜6日培養した後、細胞上清をさまざまなサイトカインについてアッセイした。
化合物をDMSOに溶解してから、増殖培地(100U/mlペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシン、10mM L-グルタミンを添加したRPMI 1640培地)で連続希釈して、0.04%DMSOの存在下に4×所要濃度範囲を得た。各化合物はすべての濃度で3回反復してアッセイした。
イネ科牧草Timothy grassに対してアレルギーがあることが分かっているボランティアから採取した脱線維素ヒト血液を2500rpmで15分遠心した。上層の血清を回収して、56℃で30分加熱不活化した(HI(加熱不活化)自己血清)。下層の細胞を50mlのPBS (+Ca +Mg)中に再懸濁し、25mlの希釈血液を、50mlチューブに入れた20ml Lymphoprepの上に重層して2500rpm、室温で20分遠心した。血清/Lymphoprep界面のバンドを慎重に取り出した。回収した細胞をPBSで洗い、HI自己血清を含む増殖培地中に4×106個/mlで再懸濁した。10μg/mlのTimothy grass抗原(Alk Abello社)および適切な濃度の試験化合物の存在下(全量200μl)で平底96ウェルプレートにPBMCを0.4×106個/mlで播種した。
プレートを37℃、5%CO2で最大6日間インキュベートした。各ウェルから細胞培地を回収し、分析に先立って−20℃で保存した。上清中のサイトカインおよびケモカインは、ヒトTh1/Th2サイトカイン用のMeso Scale Discovery社製10スポットプレートを用いて検出した。
Claims (21)
- R1’がn-ブチルオキシである、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1’が(1S)-1-メチルブトキシである、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- n'が2、3または4である、請求項3〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R3’がエチルである、請求項3〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R3’が1-メチルエチルである、請求項3〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R3’が水素である、請求項3〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R3’がn-プロピルである、請求項3〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 以下のリストから選択される化合物またはその塩:
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
およびそれらの塩。 - 以下のリストから選択される化合物またはその塩:
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(4-ピペリジニル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩;
およびそれらの塩。 - 6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(4-ピペリジニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである化合物またはその塩。
- 治療に用いるための、請求項3〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- アレルギー性疾患の治療に用いるための、請求項3〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- アレルギー性鼻炎および喘息の治療に用いるための、請求項3〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- アレルギー性疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項3〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
- アレルギー性鼻炎および喘息を治療するための医薬の製造のための、請求項3〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
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