TWI733652B - 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供可用於治療HIV感染之包含TLR7調節劑的方法、用途、藥學治療方案、藥學組成物、及套組，該TLR7調節劑包括式II者： 及其藥學上可接受之鹽。

Description

用於治療HIV之toll樣受體調節劑
本申請案一般係關於可選擇性地調節toll樣受體(諸如TLR7)之化合物及藥學組成物，及使用此化合物於治療人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之方法。
先天免疫系統提供身體第一線防禦以對抗入侵的病原體。先天免疫反應中，入侵的病原體被生殖系編碼受體認出，彼之活化引發信號級聯而導致細胞激素表現之誘導。先天免疫系統受體具有廣泛之特異性，可識別不同病原體當中高度保守之分子結構。這些受體之一家族稱之為toll樣受體(TLR)，這是由於彼等與於果蠅(Drosophila)中所首次鑑定及命名之受體具有同源性，且其存在於細胞諸如巨噬細胞、樹突細胞、及上皮細胞中。
哺乳動物有至少十種不同的TLR。這些受體當中有一些受體的配位體及相信號級聯已被鑑定出。例如，TLR2被細菌(例如大腸桿菌(E.coli.))的脂蛋白活化，TLR3被雙股RNA活化，TLR4被格蘭氏陰性細菌(例如沙門氏菌及 大腸桿菌O157：H)之脂多醣(亦即LPS或內毒素)活化，TLR5被能運動的細菌(例如李氏桿菌(Listeria))的鞭毛素活化，TLR7能識別及對咪喹莫特(imiquimod)反應且TLR9被病原體DNA之未甲基化CpG序列活化。這些受體各自的刺激作用導致轉錄因子NF-κB、及其他涉及調節細胞激素基因表現的信號分子，包括編碼腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、介白素-1(IL-1)、及某些化學激素者的活化。TLR7激動劑為免疫刺激劑且於體內誘導內源性干擾素-α之製造。
有一些與TLR有關之疾病、失調、及病症咸信是有希望使用TLR激動劑治療的，包括但不限定於黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓瘤、過敏性鼻炎、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、潰瘍性結腸炎、肝纖維化、及病毒感染。
TLR7調節性化合物包括美國專利號碼8,367,670；8,629,142；及8,809,527之TLR7激動劑化合物，經由IFN-α最小有效濃度(Minimum Effective Concentration，MEC)證實。TLR7激動劑GS-9620的活性已於Lanford et al.,Gastroenterology 2013 Jun；144(7)：1508-17的論文中討論，而Roethle et al.,Journal of Medicinal Chemistry,Volume 56,Issue 18,Pages 7324-7333之論文討論美國專利號碼8,367,670；8,629,142；及8,809,527中之化合物包括實例4、49、89、99、及105者之TLR7激動劑活性。
美國專利號碼8,507,507揭示TLR7激動劑化合物，包括4-胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮。美國專利號碼7,968,544教示TLR7激動劑化合物，包括6-胺基-2-丁氧基-9-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-9H-嘌呤-8-醇。
全世界有三千萬人口被HIV病毒感染。已發展出許多藥物及組合療法以用於治療人類之HIV感染。雖然組合反轉錄病毒療法(cART)及高度活性抗反轉錄病毒療法(HAART)能降低HIV病毒的活化，通常小於50拷貝HIV RNA/毫升血漿，但尚未提供療法能消除被HIV感染但未活性地複製HIV的細胞，一般稱之為患者之HIV潛伏窩。已尋求用於治療HIV之”踢和殺”方法之策略，其中潛伏窩之細胞將被HIV感染的細胞”踢”出以誘導沈默、有複製能力之HIV原蛋白的轉錄，產生短暫性病毒血症狀態而使被活化的細胞易於被抗反轉錄病毒療法所”殺”。“踢”計劃已測試了各種製劑，包括組蛋白去乙醯酶抑制劑、二硫龍(disulfiram)、PD-1抗體、及HIV疫苗，如同於Prospects for Treatment of Latent HIV,Barton et al.,Clin.Pharm.& Therap.,Vol.93,Issue 1,pp.46-56；Neutralizing the HIV Reservoir,Marsden et al.,Cell,158,August 28,2014,pp.971-972；HIV-1 Latency：An Update of Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies,Battistini et al.,Viruses 2014,6,1715-1758；及Quantification of HIV-1 latency reversal in resting CD4+ T cells from patients on suppressive antiretroviral therapy,Cillo et al.,PNAS,May 13 2014,Vol.111,No.19,pp.7078-7083所示地。
仍然需要新穎之藥劑及療法，該藥劑及療法可協助潛伏之被HIV感染的細胞之活化作用以增加抗反轉錄病毒療法及免疫反應之活性。
本文提供可用於治療人類HIV感染之治療方法、治療方案、藥學配方、及套組，其中該治療方法、治療方案、藥學配方、及套組各自包含TLR7調節性化合物之使用，該TLR7調節性化合物包括式II化合物或其藥學上可接受之鹽：
Figure 104122329-A0202-12-0004-3
 其中：Y-Z為-CR4R5-、-CR4R5-CR4R5-、-C(O)CR4R5-、-CR4R5C(O)-、-NR8C(O)-、-C(O)NR8-、-CR4R5S(O)2-、或-CR5=CR5-；L1為-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)N(R8)- 、-N(R8)S(O)2-、-S(O)2N(R8)-或共價鍵；R1為烷基、經取代烷基、鹵烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、雜烷基、經取代雜烷基、碳環基、經取代碳環基、碳環基烷基、經取代碳環基烷基、雜環基、經取代雜環基、雜環基烷基、或經取代雜環基烷基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、碳環基雜烷基、經取代碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、或經取代雜芳基雜烷基；X1為伸烷基、經取代伸烷基、伸雜烷基、經取代伸雜烷基、伸烯基、經取代伸烯基、伸炔基、經取代伸炔基、伸碳環基、經取代伸碳環基、伸雜環基、經取代伸雜環基、-NR8-、-O-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2-、或一鍵；D為碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基，其中該碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基經一或二個-L2-NR6R7取代；或者D為雜環基、經取代雜環基、雜芳基或經取代雜芳基，其中該雜環基、經取代雜環基、雜芳基或經取代雜芳基包含一至四個氮原子；L2各自獨立地為伸烷基、經取代伸烷基、伸雜烷基、經取代伸雜烷基、或共價鍵；R3各自獨立地為鹵素、氰基、疊氮基、硝基、烷基、經取代烷基、羥基、胺基、雜烷基、經取代雜烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、-CHO、-C(O)OR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、 -C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R8、碳環基、經取代碳環基、碳環基烷基、經取代碳環基烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、-S(O)2NR9R10、-N(R9)S(O)2R8、-N(R9)S(O)2OR10、-OS(O)2NR9R10；n為0、1、2、3、4或5；R4及R5各自獨立地為H、烷基、經取代烷基、鹵烷基、雜烷基、經取代雜烷基、碳環基、經取代碳環基、碳環基烷基、經取代碳環基烷基、雜環基、經取代雜環基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、碳環基雜烷基、經取代碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、或經取代雜芳基雜烷基、氰基、疊氮基、OR8、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、或-C(O)NR9R10；或者R4及R5連同彼等均連接之碳一起形成碳環、經取代碳環、雜環或經取代雜環；或者R4及R5當於同一碳原子上時，連同彼等所連接之碳一起為-C(O)-或-C(NR8)-；或者於相鄰碳原子上之兩個R4或兩個R5當連同彼等所連接之碳一起時，形成3至6員碳環、經取代碳環、雜環或經取代雜環；R6及R7各自獨立地為H、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、鹵烷基、雜烷基、經取代雜烷基、碳環基、經取代碳環基、碳環基烷基、經 取代碳環基烷基、雜環基、經取代雜環基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、碳環基雜烷基、經取代碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、或經取代雜芳基雜烷基、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、或-C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10；或者R6及R7連同彼等均連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環，該經取代或未經取代之雜環可含有一或多個額外之選自N、O、P、或S之雜原子；或者R7連同L2及彼等均連接之N一起形成經取代或未經取代之3至8員雜環，該經取代或未經取代之3至8員雜環可含有一或多個額外之選自N、O、S、或P之雜原子；R8為H、烷基、經取代烷基、鹵烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、雜烷基、經取代雜烷基、碳環基、經取代碳環基、碳環基烷基、經取代碳環基烷基、雜環基、經取代雜環基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、碳環基雜烷基、經取代碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、或經取代雜芳基雜烷基；且R9及R10各自獨立地為H、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、鹵烷基、雜烷基、經取代雜烷基、碳環基、經取代碳環基、碳環基烷基、經 取代碳環基烷基、雜環基、經取代雜環基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、碳環基雜烷基、經取代碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、或經取代雜芳基雜烷基；或者R9及R10連同彼等均鍵結之氮一起形成經取代或未經取代之雜環；其中經取代烷基、經取代烯基、經取代炔基、經取代雜烷基、經取代碳環基、經取代碳環基烷基、經取代雜環基、經取代雜環基烷基、經取代芳基烷基、經取代雜芳基烷基、經取代碳環基雜烷基、經取代雜環基雜烷基、經取代芳基雜烷基、經取代雜芳基雜烷基、經取代伸烷基、經取代伸雜烷基、經取代伸烯基、經取代伸炔基、經取代伸碳環基、或經取代伸雜環基各自獨立地經一至四個選自由以下所組成之群組的取代基取代：-鹵素、-R、-O-、=O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N(+)R3、=NR、-C(鹵素)3、-CR(鹵素)2、-CR2(鹵素)、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)NRR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR、-C(=O)R、-S(=O)2OR、-S(=O)2R、-OS(=O)2OR、-S(=O)2NR、-S(=O)R、-NRS(=O)2R、-NRS(=O)2NRR、-NRS(=O)2OR、-OP(=O)(OR)2、-P(=O)(OR)2、-P(O)(OR)(O)R、-C(=O)R 、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR、及-NRC(=NR)NRR；其中R各自獨立地為H、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、或雜環基。
式II化合物及其藥學上可接受之鹽可藉U.S.2010/014330、U.S.8,367,670、及U.S.8,629,142(Desai et al.)揭示之方法(這些專利均整體併入本文中以供參考)、及藉技藝中已知之其他方法製得。
雖然不被理論所束縛，本發明人一般咸信式II、及實例119、120、及121化合物為TLR7之激動劑且亦可為其他TLR之激動劑。
本發明之另一方面包括治療人類HIV感染之方法，該方法包含將醫療有效量之式II化合物投予有此治療需求之人類。
本發明包括如同整個本專利說明書中所述之各方面及實施態樣的組合，以及較佳者。
圖1描繪SIV+恆河獼猴(SIV+ rhesus macaques)研究中之每個研究日每隻動物的絕對病毒載量。
圖2描繪SIV+恆河獼猴(SIV+ rhesus macaques)研究中之每個研究日之病毒載量相較於基線值(第0天)之變化。
圖3描繪SIV+恆河獼猴(SIV+ rhesus macaques)研究中之每個研究日每隻動物的絕對病毒載量。
圖4描繪SIV+恆河獼猴(SIV+ rhesus macaques)研究中，藉投予實例4化合物所誘導之CD8+ T-淋巴細胞活化作用。
圖5描繪SIV+恆河獼猴(SIV+ rhesus macaques)研究中，藉投予實例4化合物所誘導之NK細胞活化作用。
圖6描繪於正接受cART之SIV+恆河獼猴(SIV+ Rhesus Macaques)中，藉投予實例4化合物所致之活化CD4淋巴細胞的變化。
圖7於體外於得自正接受cART之HIV+患者的PBMC中，藉實例49化合物所致之HIV活化作用。
圖8描繪實例49之最大HIV活化作用係依IFNα/β受體信號而定。
圖9描繪HIV藉由重組IFNα於體外之活化作用。
圖10描繪藉可誘導IP-10或I-TAC峰值之濃度的實例49所得之HIV-1 vRNA數值繪圖所指示之HIV活化作用關聯性。
圖11描繪以實例4或DMSO處理且接續以PKC激動劑(吲哚內醯胺)刺激之PBMC中的HIV誘導作用。
圖12描繪以實例49處理之CD8細胞之增殖的增加程度。
圖13描繪以實例49及IDO1抑制劑處理之CD8細胞之增殖的增加程度。
圖14描繪被HIV感染之CD4細胞以實例49及PGT121處理而增加之殺滅力。
現在將詳細提及本發明之某些申請專利範圍，其實例乃述於附加之結構及式中。雖然本發明將與列舉之申請專利範圍一起說明，但應該理解的是，其並非意在將本發明限制在彼些申請專利範圍。相反地，本發明意在涵蓋所有可包括在如同申請專利範圍所定義之本發明範圍內之所有替代、修改、及等價方式。
本文所提及之所有文件均各自整體併入本文中以供參考以用於所有之目的。
可用於本文所述之方法、組合、藥學組成物、及治療方案中之TLR7調節性化合物(TLR7調節劑)包括GSK2245035、咪喹莫特(Imiquimod)、瑞喹莫德(Resiquimod(R848))、R-852(PF-4878691)、ANA773、5-胺基-7-羥基-3-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)噻唑並[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(ANA773之活性代謝物)、AZD8848(DSP3025)、SM-360320、IMO-8400、CL097、CL075(3M002)、GardiquimodTM(1-(4-胺基-2-乙胺基甲基咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇)、艾莎托立賓(Isatoribine)、6-胺基-2-(丁胺基)-7,9-二氫-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-8H-嘌呤-8-酮(SM-276001)、852A(N-[4-(4-胺基-2-乙基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺醯胺)、3M-854A及3M-052、5-(4-胺基-2-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-4,4-二甲基戊-2-酮(S-34240)、及羅唑立賓(loxoribine)，以及述於美國專利US8729088B2、 US8728486B2、US8728465B2、US20140142086A1、US20140134132A1、US20110053893A1、WO2013068438A1、US20130109647A1、US20130136776A1、US20130243726A1、US 7,968,544.U.S.8,507,507、US 2010/0256169、US 4,643,992、US 4,539,205、US 5,011,828、US 5,041,426、US 4,880,784、US 2003/0195209、US 2003/0186949、US 2003/0176458、US 2003/0162806、2003/0100764、US 2003/0065005、US 2002/0173655、US 5,395,937、US 2010/0215642、US 2010/0210598、US 2010/0256169、US 2009/0324551、US 2010/0029585、US20120035193、US20110282061、US20140024664、US20100240623、US2008026924、US20140045837、US20130236492、及US20130018042中之TLR7調節性化合物，其內容各自整體併入本文中以供參考。
有提供用於本文所述之各方法、治療方案、藥學配方/組成物、及套組之個別實施態樣，該些個別實施態樣包含式II之TLR7調節性化合物的使用，其中該化合物為如同下列個別群組中所述者：(a)L1為-NR8-；(b)L1為-O-；(c)L1為-S-；(d)L1為-S(O)-；(e)L1為共價鍵；(f)L1為-C(O)N(R8)-； (g)L1為-N(R8)S(O)2；(h)L1為-S(O)2N(R8)-；(i)R1為烷基；(j)R1為經取代烷基；(k)R1為雜烷基；(l)R1為經取代雜烷基；(m)X1為伸烷基(n)X1為經取代伸烷基；(o)X1為伸雜烷基；(p)X1為經取代伸雜烷基；(q)X1為C1-C6伸烷基；(r)X1為經取代C1-C6伸烷基；(s)X1為C1-C6伸雜烷基；(t)X1為經取代C1-C6伸雜烷基；(u)X1為-CH2-；(v)D為碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基，其中該碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基經一或二個-L2-NR6R7取代；(w)D為雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基包含一至四個氮原子；(x)D為3至12員碳環基或3至12員雜環基，其中該碳環基或雜環基經取代-L2-NR6R7取代；(y)D為苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7取代； (z)D為雜環基、經取代雜環基、雜芳基或經取代雜芳基，其中該雜環基、經取代雜環基、雜芳基或經取代雜芳基包含一至四個氮原子；(aa)D為雜環基、經取代雜環基、雜芳基或經取代雜芳基，其中該雜環基、經取代雜環基、雜芳基或經取代雜芳基為隨意經取代之吡啶基、隨意經取代之哌啶基、隨意經取代之哌
Figure 104122329-A0202-12-0014-274
基、或隨意經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基、；(bb)D為碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基，其中該碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基經一或二個-L2-NR6R7取代且R6及R7獨立地為H、烷基、雜烷基、或者連同彼等所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基；(cc)D為碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基，其中該碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基經一或二個-L2-NR6R7取代且R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成4至10員單環或雙環、飽和、部分飽和、或不飽和環，該環含有0至3個額外之選自N、O、或S之雜原子；(dd)D為碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基，其中該碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基經一或二個-L2-NR6R7取代且R7連同L2及彼等均連接之N一起形成經取代或未經取代之3至8員雜環，該經取代或未經取代之3至8員雜環可含有一或 多個額外之選自N、O、S、或P之雜原子；(ee)Y-Z-為-CR4R5-；(ff)-Y-Z-為-CR4R5-CR4R5-；(gg)-Y-Z-為-CR4R5-，其中R4或R5各自獨立地為H或C1-C6烷基；(hh)-Y-Z-為-CH2-；(ii)-Y-Z-為-(CH2)2-；且(jj)-Y-Z-為-C(O)-。
以上(a)至(jj)所列之各實施態樣中，除非有特別定義，否則具體實施態樣之所有變數均為如同以上式II所定義者。
式II之一實施態樣中，-Y-Z-為-CR4R5-或-CR4R5-CR4R5-且D為碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基，其中該碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基經一或二個-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，D為3至12員碳環基或3至12員雜環基，其中該碳環基或雜環基經-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，D為苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，R6及R7獨立地為H、烷基、雜烷基、或者連同彼等所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基。此實施態樣之另一方面，R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成4至10員單環或雙環、飽和、部分飽和、或不飽和環，該環含有0至3個額外之選自N、O、或S之雜原子。此實施態樣之另一方面，R7 連同L2及彼等均連接之N一起形成經取代或未經取代之3至8員雜環，該經取代或未經取代之3至8員雜環可含有一或多個額外之選自N、O、S、或P之雜原子。此實施態樣之另一方面，R6及R7各自獨立地為H、烷基、或雜芳基。此實施態樣之另一方面，R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成經取代或未經取代之4至6員雜環，該經取代或未經取代之4至6員雜環包含0至2個選自N、O或S之雜原子。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-或-O-。此實施態樣之另一方面，R1為烷基、經取代烷基、雜烷基、經取代雜烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、碳環基烷基或經取代碳環基烷基。
式II之一實施態樣中，-Y-Z-為-CR4R5-或-CR4R5-CR4R5-且D為雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基包含一至四個氮原子。此實施態樣之另一方面，D為隨意經取代之吡啶基、隨意經取代之哌啶基、隨意經取代之哌
Figure 104122329-A0202-12-0016-275
基、或隨意經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-或-O-。此實施態樣之另一方面，R1為烷基、經取代烷基、雜烷基、經取代雜烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、碳環基烷基或經取代碳環基烷基。
式II之一實施態樣中，-Y-Z-為-CR4R5-，其中R4或R5各自獨立地為H或CH3且D為碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基，其中該碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基經一或二個-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，D為3至12員碳環基或3至12 員雜環基，其中該碳環基或雜環基經-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，D為苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，R6及R7獨立地為H、烷基、雜烷基，或者連同彼等所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基。此實施態樣之另一方面，R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成4至10員單環或雙環、飽和、部分飽和、或不飽和環，該環含有0至3個額外之選自N、O、或S之雜原子。此實施態樣之另一方面，R7連同L2及彼等均連接之N一起形成經取代或未經取代之3至8員雜環，該經取代或未經取代之3至8員雜環可含有一或多個額外之選自N、O、S、或P之雜原子。此實施態樣之另一方面，R6及R7各自獨立地為H、烷基、或雜芳基。此實施態樣之另一方面，R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成經取代或未經取代之4至6員雜環，該經取代或未經取代之4至6員雜環包含0至2個選自N、O或S之雜原子。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-或-O-。此實施態樣之另一方面，R1為烷基、經取代烷基、雜烷基、經取代雜烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、碳環基烷基或經取代碳環基烷基。
式II之一實施態樣中，-Y-Z-為-CR4R5-，其中R4或R5各自獨立地為H或CH3且D為雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基包含一至四個氮原子。此實施態樣之另一方面，D為隨意經取代之吡啶基、隨意經取代之哌啶 基、隨意經取代之哌
Figure 104122329-A0202-12-0018-276
基、或隨意經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-或-O-。此實施態樣之另一方面，R1為烷基、經取代烷基、雜烷基、經取代雜烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、碳環基烷基或經取代碳環基烷基。
式II之一實施態樣中，-Y-Z-為-CR4R5-，其中R4及R5連同彼等所連接之碳一起為-C(O)-且D為碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基，其中該碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基經一或二個-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，D為3至12員碳環基或3至12員雜環基，其中該碳環基或雜環基經-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，D為苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，R6及R7獨立地為H、烷基、雜烷基或者連同彼等所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基。此實施態樣之另一方面，R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成4至10員單環或雙環、飽和、部分飽和、或不飽和環，該環含有0至3個額外之選自N、O、或S之雜原子。此實施態樣之另一方面，R7連同L2及彼等均連接之N一起形成經取代或未經取代之3至8員雜環，該經取代或未經取代之3至8員雜環可含有一或多個額外之選自N、O、S、或P之雜原子。此實施態樣之另一方面，R6及R7各自獨立地為H、烷基、或雜芳基。此實施態樣之另一方面，R6及R7連同彼等所連接之氮一起 形成經取代或未經取代之4至6員雜環，該經取代或未經取代之4至6員雜環包含0至2個選自N、O或S之雜原子。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-或-O-。此實施態樣之另一方面，R1為烷基、經取代烷基、雜烷基、經取代雜烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、碳環基烷基或經取代碳環基烷基。
式II之一實施態樣中，-Y-Z-為-CR4R5-，其中R4及R5連同彼等所連接之碳一起為-C(O)-且D為雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基包含一至四個氮原子。此實施態樣之另一方面，D為隨意經取代之吡啶基、隨意經取代之哌啶基、隨意經取代之哌
Figure 104122329-A0202-12-0019-277
基、或隨意經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-或-O-。此實施態樣之另一方面，R1為烷基、經取代烷基、雜烷基、經取代雜烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、碳環基烷基或經取代碳環基烷基。
式II之一實施態樣中，-Y-Z-為-CH2CH2-且D為碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基，其中該碳環基、經取代碳環基、雜環基或經取代雜環基經一或二個-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，D為3至12員碳環基或3至12員雜環基，其中該碳環基或雜環基經-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，D為苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，R6及R7獨立地為H、烷基、雜烷基或者連同彼等所連接之氮原子一起形成經取代或未經取 代之雜環基。此實施態樣之另一方面，R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成4至10員單環或雙環、飽和、部分飽和、或不飽和環，該環含有0至3個額外之選自N、O、或S之雜原子。此實施態樣之另一方面，R7連同L2及彼等均連接之N一起形成經取代或未經取代之3至8員雜環，該經取代或未經取代之3至8員雜環可含有一或多個額外之選自N、O、S、或P之雜原子。此實施態樣之另一方面，R6及R7各自獨立地為H、烷基、或雜芳基。此實施態樣之另一方面，R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成經取代或未經取代之4至6員雜環，該經取代或未經取代之4至6員雜環包含0至2個選自N、O或S之雜原子。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-或-O-。此實施態樣之另一方面，R1為烷基、經取代烷基、雜烷基、經取代雜烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、碳環基烷基或經取代碳環基烷基。
式II之一實施態樣中，-Y-Z-為-CH2CH2-且D為雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基包含一至四個氮原子。此實施態樣之另一方面，D為隨意經取代之吡啶基、隨意經取代之哌啶基、隨意經取代之哌
Figure 104122329-A0202-12-0020-278
基、或隨意經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-或-O-。此實施態樣之另一方面，R1為烷基、經取代烷基、雜烷基、經取代雜烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、碳環基烷基或經取代碳環基烷基。
本文所述之治療方法、治療方案、藥學配方、及套組 的個別實施態樣中，該式II之TLR7調節性化合物以式Ia表示：
Figure 104122329-A0202-12-0021-4
 或其藥學上可接受之鹽，其中：L1為-NH-或-O-；R1為烷基、經取代烷基、雜烷基、經取代雜烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、碳環基烷基或經取代碳環基烷基；R4及R5各自獨立地為H或C1-C6烷基或者R4及R5連同彼等所連接之碳一起為-C(O)-；X1為C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基或C1-C6經取代伸雜烷基；D為苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7取代；或者D為吡啶基、哌啶基、哌
Figure 104122329-A0202-12-0021-279
基或1,2,3,4-四氫異喹啉基；n為0或1；R3為鹵素、氰基、烷基、碳環基、碳環基烷基、鹵烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-CHO；L2為C1-C6伸烷基或共價鍵； R6及R7各自獨立地為H、烷基、或雜芳基；或者R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成經取代或未經取代之4至6員雜環，該經取代或未經取代之4至6員雜環包含0至2個選自N、O或S之雜原子。
式Ia之一實施態樣中，R4及R5各自獨立地為H或C1-C6烷基。式Ia之另一實施態樣中，R4及R5各自為H。式Ia之另一實施態樣中，R4及R5連同彼等所連接之碳一起為-C(O)-。式Ia之另一實施態樣中，L1為-O-。式Ia之另一實施態樣中，L1為-NH-。式Ia之另一實施態樣中，X1為C1-C6伸烷基。式Ia之另一實施態樣中，X1為C1-C6伸雜烷基。式Ia之另一實施態樣中，X1為C1-C6經取代伸雜烷基。式Ia之另一實施態樣中，X1為-CH2-。式Ia之另一實施態樣中，D為苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7取代。式Ia之另一實施態樣中，D為吡啶基、哌啶基、或哌
Figure 104122329-A0202-12-0022-280
基。式Ia之另一實施態樣中，L2為-CH2-。式Ia之另一實施態樣中，R6及R7各自獨立地為H、烷基、或雜芳基。式Ia之另一實施態樣中，R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成經取代或未經取代之4至6員雜環，該經取代或未經取代之4至6員雜環包含0至2個選自N、O或S之雜原子。
式Ia之一實施態樣中，R4及R5各自獨立地為H或CH3且D為苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，R6 及R7各自獨立地為H、烷基、或雜芳基。此實施態樣之另一方面，R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成經取代或未經取代之4至6員雜環，該經取代或未經取代之4至6員雜環包含0至2個選自N、O或S之雜原子。此實施態樣之另一方面，L2為-CH2-。此實施態樣之另一方面，X1為-CH2-。此實施態樣之另一方面，L1為-O-。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-。
式Ia之一實施態樣中，R4及R5各自獨立地為H或CH3且D為吡啶基、哌啶基、或哌
Figure 104122329-A0202-12-0023-281
基。此實施態樣之另一方面，X1為-CH2-。此實施態樣之另一方面，X1為C1-C6伸烷基。此實施態樣之另一方面，X1為C1-C6伸雜烷基。此實施態樣之另一方面，X1為C1-C6經取代伸雜烷基。此實施態樣之另一方面，L1為-O-。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-。
式Ia之一實施態樣中，R4及R5連同彼等所連接之碳一起為-C(O)-且D為苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，R6及R7各自獨立地為H、烷基、或雜芳基。此實施態樣之另一方面，R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成經取代或未經取代之4至6員雜環，該經取代或未經取代之4至6員雜環包含0至2個選自N、O或S之雜原子。此實施態樣之另一方面，L2為-CH2-。此實施態樣之另一方面，X1為-CH2-。此實施態樣之另一方面，L1為-O-。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-。
式Ia之一實施態樣中，R4及R5連同彼等所連接之碳一起為-C(O)-且D為吡啶基、哌啶基、哌
Figure 104122329-A0202-12-0024-282
基或1,2,3,4-四氫異喹啉基。此實施態樣之另一方面，X1為-CH2-。此實施態樣之另一方面，X1為C1-C6伸烷基。此實施態樣之另一方面，X1為C1-C6伸雜烷基。此實施態樣之另一方面，X1為C1-C6經取代伸雜烷基。此實施態樣之另一方面，L1為-O-。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-。
本文所述之治療方法、治療方案、藥學配方、及套組的個別實施態樣中，該式II之TLR7調節性化合物以式IIa表示：
Figure 104122329-A0202-12-0024-5
 或其藥學上可接受之鹽，其中：L1為-NH-或-O-；R1為烷基、經取代烷基、雜烷基、經取代雜烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、碳環基烷基或經取代碳環基烷基；R4及R5各自獨立地為H或C1-C6烷基或者R4及R5連同彼等所連接之碳一起為-C(O)-；X1為C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基或C1-C6經取代伸雜烷基； D為苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7取代；或者D為吡啶基、哌啶基、哌
Figure 104122329-A0202-12-0025-283
基或1,2,3,4-四氫異喹啉基；n為0或1；R3為鹵素、氰基、烷基、碳環基、碳環基烷基、鹵烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-CHO；L2為C1-C6伸烷基或共價鍵；R6及R7各自獨立地為H、烷基、或雜芳基；或者R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成經取代或未經取代之4至6員雜環，該經取代或未經取代之4至6員雜環包含0至2個選自N、O或S之雜原子。
式IIa之一實施態樣中，R4及R5各自獨立地為H或C1-C6烷基。式IIa之另一實施態樣中，R4及R5各自為H。式IIa之另一實施態樣中，L1為-O-。式IIa之另一實施態樣中，L1為-NH-。式IIa之另一實施態樣中，X1為C1-C6伸烷基。式IIa之另一實施態樣中，X1為C1-C6伸雜烷基。式IIa之另一實施態樣中，X1為C1-C6經取代伸雜烷基。式IIa之另一實施態樣中，X1為-CH2-。式IIa之另一實施態樣中，D為苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7取代。式IIa之另一實施態樣中，D為吡啶基、哌啶基、哌
Figure 104122329-A0202-12-0025-284
基或1,2,3,4-四氫異喹啉基。式IIa之另一實施態樣中，L2為-CH2-。式IIa 之另一實施態樣中，R6及R7各自獨立地為H、烷基、或雜芳基。式IIa之另一實施態樣中，R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成經取代或未經取代之4至6員雜環，該經取代或未經取代之4至6員雜環包含0至2個選自N、O或S之雜原子。
式IIa之一實施態樣中，R4及R5各自獨立地為H或CH3且D為苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7取代。此實施態樣之另一方面，R6及R7各自獨立地為H、烷基、或雜芳基。此實施態樣之另一方面，R6及R7連同彼等所連接之氮一起形成經取代或未經取代之4至6員雜環，該經取代或未經取代之4至6員雜環包含0至2個選自N、O或S之雜原子。此實施態樣之另一方面，L2為-CH2-。此實施態樣之另一方面，X1為-CH2-。此實施態樣之另一方面，L1為-O-。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-。
式IIa之一實施態樣中，R4及R5各自獨立地為H或CH3且D為吡啶基、哌啶基、或哌
Figure 104122329-A0202-12-0026-285
基。此實施態樣之另一方面，X1為-CH2-。此實施態樣之另一方面，X1為C1-C6伸烷基。此實施態樣之另一方面，X1為C1-C6伸雜烷基。此實施態樣之另一方面，X1為C1-C6經取代伸雜烷基。此實施態樣之另一方面，L1為-O-。此實施態樣之另一方面，L1為-NH-。
本文所述之方法、治療方案、組成物、及套組各自包含進一步實施態樣，其中該TLR7調節性化合物選自式III 化合物，或其藥學上可接受之鹽：
Figure 104122329-A0202-12-0027-6
 其中：該D環表示選自以下之部分：
Figure 104122329-A0202-12-0027-7
 其中，於各情況下，該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0027-287
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)S(O)2-、-S(O)2N(R8)-或共價鍵； R1為C3-C6環烷基、未經取代之C1-C8烷基、或經1個選自鹵烷基、OH、-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-基、及四氫哌喃基之取代基取代之C1-C8烷基；且R8選自由以下所組成之群組：H、C1-C8烷基、經取代烷基、C1-C8鹵烷基、C2-C8烯基、C2-C8經取代烯基、C2-C8炔基、及C2-C8經取代炔基，其中該經取代C1-C8烷基、經取代C2-C8烯基、及經取代C2-C8炔基係經1、2、3、或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、CN、OH、-O-C1-C3烷基、-S-C1-C3烷基、-C(O)-C1-C3烷基、-CO2H、及-C(O)-O-C1-C3烷基之取代基取代。
本文所述之每種方法、治療方案、組成物、及套組包含進一步之個別實施態樣，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)化合物，或其藥學上可接受之鹽：
Figure 104122329-A0202-12-0028-8
Figure 104122329-A0202-12-0029-9
 其中，於各情況下，該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0029-288
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置，且L1、R1、及R8為各如同上述式III所定義者。
進一步之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中：該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0029-289
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置； L1為-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)S(O)2-、-S(O)2N(R8)-或共價鍵；R1為C3-C6環烷基、未經取代之C1-C8烷基、或經1個選自鹵烷基、OH、-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-基、及四氫哌喃基之取代基取代之C1-C8烷基；且R8選自由以下所組成之群組：H、C1-C6烷基、或經取代烷基，其中該經取代C1-C6烷基係經1、2、3、或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、CN、OH、-O-C1-C3烷基、-S-C1-C3烷基、-C(O)-C1-C3烷基、-CO2H、及-C(O)-O-C1-C3烷基之取代基取代。
額外之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中：該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0030-290
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)S(O)2-、-S(O)2N(R8)-或共價鍵；R1為C3-C6環烷基、未經取代之C1-C8烷基、或經1個選自鹵烷基、OH、-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、 吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-基、及四氫哌喃基之取代基取代之C1-C8烷基；且R8選自由以下所組成之群組：H、C1-C6烷基、或經取代烷基，其中該經取代C1-C6烷基係經1、2、3、或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、CN、OH、-O-C1-C3烷基、-S-C1-C3烷基、-C(O)-C1-C3烷基、-CO2H、及-C(O)-O-C1-C3烷基之取代基取代。
進一步之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中：該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0031-291
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-NR8-、-O-、或-S-；R1為C3-C6環烷基、未經取代之C1-C8烷基、或經1個選自鹵烷基、OH、-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-基、及四氫哌喃基之取代基取代之C1-C8烷基；且R8選自由以下所組成之群組：H、C1-C6烷基、或經取代烷基，其中該經取代C1-C6烷基係經1、2、3、或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、CN、OH、-O-C1-C3烷基、-S-C1-C3烷基、-C(O)-C1-C3烷基、-CO2H、及-C(O)-O-C1-C3烷基 之取代基取代。
又進一步之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中：該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0032-292
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-NR8-、-O-、或-S-；R1為C3-C6環烷基、未經取代之C1-C8烷基、或經1個選自鹵烷基、OH、-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-基、及四氫哌喃基之取代基取代之C1-C8烷基；且R8選自由以下所組成之群組：H、C1-C3烷基、或經取代烷基，其中該經取代C1-C3烷基係經1、2、3、或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、CN、OH、-O-C1-C3烷基、-S-C1-C3烷基、-C(O)-C1-C3烷基、-CO2H、及-C(O)-O-C1-C3烷基之取代基取代。
額外之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中： 該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0033-294
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-NR8-、-O-、或-S-；R1為C3-C6環烷基、未經取代之C1-C8烷基、或經1個選自鹵烷基、OH、-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-基、及四氫哌喃基之取代基取代之C1-C8烷基；且R8選自以下群組：H及C1-C3烷基。
額外之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中：該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0033-295
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-NR8-；R1為C3-C6環烷基、未經取代之C1-C8烷基、或經1個選自鹵烷基、OH、-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-基、及四氫哌喃基之取代基取代之C1-C8烷基；且R8選自以下群組：H及C1-C3烷基。
額外之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方 法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中：該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0034-296
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-S-；且R1為C3-C6環烷基、未經取代之C1-C8烷基、或經1個選自鹵烷基、OH、-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-基、及四氫哌喃基之取代基取代之C1-C8烷基。
額外之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中：該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0034-297
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-O-；且R1為C3-C6環烷基、未經取代之C1-C8烷基、或經1個選自鹵烷基、OH、-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-基、及四氫哌喃基之取代基取代之C1-C8 烷基。
額外之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中：該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0035-298
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-NR8-；R1為未經取代之C1-C6烷基、或經1個選自氟烷基、OH、及-O-C1-C3烷基之取代基取代之C1-C6烷基；且R8選自以下群組：H及C1-C3烷基。
額外之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中：該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0035-299
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-NR8-；R1為未經取代之C1-C6烷基或經1個-O-C1-C3烷基取代基取代之C1-C6烷基；且R8選自以下群組：H及C1-C3烷基。
額外之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中：該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0036-300
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-S-；且R1為未經取代之C1-C6烷基、或經1個選自氟烷基、OH、及-O-C1-C3烷基之取代基取代之C1-C6烷基。
額外之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中，該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0036-301
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-S-；且R1為未經取代之C1-C6烷基或經1個-O-C1-C3烷基取代基取代之C1-C6烷基。
額外之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中：該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0036-302
啉基甲 基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-O-；且R1為未經取代之C1-C6烷基、經1個選自氟烷基、OH、及-O-C1-C3烷基之取代基取代之C1-C6烷基。
額外之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中，該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0037-303
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-O-；且R1為未經取代之C1-C6烷基或經1個-O-C1-C3烷基取代基取代之C1-C6烷基。
額外之個別實施態樣經提供以用於本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中，該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0037-304
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-O-；且R1為未經取代之C1-C6烷基。進一步額外實施態樣中，該TLR7調節性化合物獨立地選自式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)，或其藥學上可接受之鹽，其中，於各實施態樣中，該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-
Figure 104122329-A0202-12-0037-306
啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位 置；L1為-O-；且R1為未經取代之C3-C6烷基。
本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組包含進一步之個別實施態樣，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)化合物，或其藥學上可接受之鹽：
Figure 104122329-A0202-12-0038-10
Figure 104122329-A0202-12-0039-12
 其中，於各實施態樣中，R1為C3-C6環烷基、未經取代之C1-C8烷基、或經1個選自鹵烷基、OH、-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、咪 唑基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-基、及四氫哌喃基之取代基取代之C1-C8烷基。
本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組包含進一步之個別實施態樣，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R1為未經取代之C1-C6烷基或經1個選自氟烷基、OH、及-O-C1-C3烷基之取代基取代之C1-C6烷基。
本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組包含進一步之個別實施態樣，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R1為未經取代之C1-C6烷基或經1個-O-C1-C3烷基取代基取代之C1-C6烷基。
本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組包含進一步之個別實施態樣，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R1為未經 取代之C1-C6烷基。
本文所述之各方法、治療方案、組成物、及套組包含進一步之個別實施態樣，其中該TLR7調節性化合物獨立地選自式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R1為經1個-O-C1-C3烷基取代基取代之C1-C6烷基。
定義
除非另有說明，否則本文所用之術語及詞組欲具有下列之定義。事實為未特別定義之特殊術語或詞組不應牽扯到不明確或缺乏清晰，而是本文術語係在其平常定義範圍內使用。當商標名在本文中使用時，本申請人意在獨立地包括該商標產品及該商標產品之活性藥學成分。
首字母縮略字“HIV”意指導致後天免疫缺乏症候群“AIDS”之人類免疫缺乏病毒。
術語“治療”及其文法同等成分，當使用於治療疾病之上下文時，意指減緩或停止疾病之進展，或改善疾病之至少一種症狀，更佳地改善疾病之一種以上的症狀。
本文所用之"本發明化合物"、“本文所述化合物”、及"“式Ia”或“式II”或“式IIa"化合物”、以及本文所提及之其他各化學式化合物，意指具有特定化學式、結構、或化學名之化合物，包括其替代形式諸如其溶劑化形式、水合 形式、酯化形式、或生理學功能衍生物。本發明化合物亦包括其互變異構物形式，例如如本文所述之互變異構之”烯醇”。同樣地，有關於可分離之中間體方面，詞組”式(數目)化合物”意指彼式之化合物及其替代形式。
術語“組合反轉錄病毒療法”(“cART”)意指用於治療人類病毒感染包括HIV感染之反轉錄病毒藥物治療之組合或”雞尾酒”。本文所用之術語“組合反轉錄病毒療法”及“cART”包括通常稱之為高度活性抗反轉錄病毒療法(HAART)之組合及治療方案。HAART及cART組合及治療方案一般包括多重，通常三或多種藥物諸如核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合抑制劑、CCR5激動劑、及/或整合酶抑制劑。
術語“慢性設定點(chronic set point)”、“慢性HIV感染之設定點”、“病毒載量設定點”、及“慢性HIV感染之病毒設定點”意指感染後或在引入抗反轉錄病毒療法或治療包括組合反轉錄病毒療法或治療後，於患者血液中確立之HIV病毒載量。
術語“病毒載量”及“HIV病毒載量”意指受HIV感染之人類於HIV感染後或在以抗反轉錄病毒療法諸如以cART或HAART治療方案治療後，於血液中可檢出之HIV濃度，其可藉估計於所涉及之體液中的病毒量計算出。例如，其可以HIV RNA拷貝/每毫升血液或血漿表示。“未可檢出”之HIV病毒載量包含其中HIV RNA拷貝不能藉由 標準病毒載量試驗檢出的情況。本文所用之未可檢出之HIV病毒載量意指少於50 HIV RNA拷貝/毫升血液或血漿之病毒載量。術語“病毒血症”意指於實際受感染之人類之循環中可量測出病毒或病毒微粒的存在。術語“短暫性病毒血症”意指於實際受感染之人類之循環中可量測出病毒或病毒微粒的存在短暫地、瞬息地、或一時地增加。短暫性HIV病毒血症之實例包括一段時間，這段時間中，受HIV感染且已保持濃度小於50拷貝HIV-1 RNA/毫升一段時間的人類，其血液或血漿之HIV-1 RNA濃度短暫地、瞬息地、或一時地上升至大於50拷貝/毫升諸如50至2000拷貝/毫升；或指一段時間，這段時間中，受HIV感染且已保持濃度低於40拷貝HIV-1 RNA/毫升一段時間的人類，其血液或血漿之HIV-1 RNA濃度短暫地、瞬息地、或一時地上升至大於40拷貝/毫升諸如40至2000拷貝/毫升。短暫、瞬息、或一時之病毒血症可於重覆測試”未可檢出”之小於50拷貝/毫升HIV病毒載量一段指定時間諸如一個月、三個月、六個月、九個月或一年後，建立大於50拷貝/毫升之濃度。亦可在經過特定數目或系列之小於50拷貝HIV-1 RNA/毫升之測試濃度(如同由保健提供者測定)後，重覆測試”未可檢出”之小於50拷貝/毫升HIV病毒載量後，建立大於50拷貝/毫升之濃度。個別實施態樣中，小於50拷貝之連貫測試濃度可為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、24、25、26、27、28、 29、或30且可例如每日地、每星期地、每兩星期地、每個月地、每兩個月地、每3個月地、每年兩次地、或每年一次地進行測試。
術語“病毒學抑制(virologic suppression)”及“病毒學抑制(virologically suppressed)”意指對治療之反應，其中實際受HIV感染之人類之可量測病毒血症濃度對特定人類或抗病毒治療或治療方案保持在期望濃度或低於期望濃度。受HIV感染之人類的HIV病毒學抑制之實例可為保持該人類之可量測HIV病毒載量小於200拷貝HIV-1 RNA/毫升血液或血漿。病毒學抑制之其他實例為保持該人類之病毒載量小於100拷貝/毫升、小於50拷貝/毫升、小於40拷貝/毫升、小於30拷貝/毫升、及小於20拷貝/毫升。
術語“潛伏HIV窩”、“HIV潛伏窩”、“HIV窩”、“潛伏窩”、及“潛伏HIV感染”意指其中靜止之CD4+ T淋巴細胞或其他細胞被HIV感染但未活性地製造HIV的情況。目前為不活性之被HIV感染的細胞稱之為“潛伏感染細胞”。抗反轉錄病毒療法(ART)可降低血液中HIV濃度到未可檢出之程度，而HIV的潛伏窩持續存活。當潛伏感染細胞被再度活化，則細胞開始製造HIV(HIV複製)。
術語“治療方案”意指將藥學上有效之藥劑投予有此需求之患者諸如有此需求之人類以達到醫療目標的系統性計劃表。
術語“調節(modulation)”、“調節(modulating)”及“調節 劑”意指藥劑激動(活化或增加)或拮抗(抑制或縮減)生物學標靶之功能的作用。激動劑或增加劑包括可增加TLR3、TLR4、TLR7、或TLR9受體活性之彼些調節劑。本文所述之使用或含有TLR7調節劑或TLR7調節性化合物之各方法、組合、套組、用途、組成物、及治療方案之範圍內，有個別實施態樣，其中該TLR7調節劑或TLR7調節性化合物為TLR7激動劑。
術語“HIV抗體”意指非中和性HIV抗體及中和性HIV抗體，包括廣泛中和性HIV抗體。術語“廣泛中和性HIV-1抗體”及“廣泛中和性HIV-1抗體”(bNAb)意指可中和多重HIV病毒株之中和性抗體。
首字母縮略字“IL”及“IL-“意指“介白素”，諸如介白素類。
術語“節省核苷”、“節省核苷酸”、及“節省nuc”意指未使用核苷或核苷酸藥學劑諸如核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑(NRTI)之抗反轉錄病毒組合、治療方案、配方、或療法。
本文所用之有關物質的術語"藥學上可接受”意指彼物質，其在健全之醫學診斷範圍內，適用於與人類及低等動物的組織接觸而無不適當的毒性、刺激、過敏反應等等，具有合理的效益/風險比值，且當用於藥學組成物中時，有效於預期之用途。
本文所用之術語"藥學上可接受之鹽”旨在意指根據本發明化合物之鹽，其在健全之醫學診斷範圍內，適用於與 人類及低等動物的組織接觸而無不適當的毒性、刺激、過敏反應等等，具有合理的效益/風險比值，通常為水溶性或油溶性或可分散性，且有效於其預期之用途。此術語包括(未限制)藥學上可接受之酸加成鹽及藥學上可接受之鹼加成鹽。適當鹽之清單見於(例如)S.M.Birge et al.,J.Pharm.Sci.,1977,66,pp.1-19中。
本文所用之術語"藥學上可接受之酸加成鹽”旨在意指保留游離鹼之生物有效性及性質且非生物學或其他方面不期望之彼些鹽類，以無機酸包括(但不限定於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、磷酸等等，及有機酸包括(但不限定於)乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟腦二酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、麩胺酸、羥乙酸、甘油磷酸、半硫酸、己酸、甲酸、反丁烯二酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、羥基馬來酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、
Figure 104122329-A0202-12-0046-307
磺酸、甲磺酸、萘磺酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果凍酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、十一酸等等形成。
本文所用之術語"藥學上可接受之鹼加成鹽”旨在意指保留游離酸之生物有效性及性質且非生物學或其他方面不期望之彼些鹽類，以無機鹼包括(但不限定於)氨、或者銨之氧氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、或金屬陽離子諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等等形成。特佳者 為銨、鉀、鈉、鈣、及鎂鹽。由藥學上可接受之有機無毒性鹼衍生之鹽類包括(但不限定於)下列者之鹽類：一級、二級、及三級胺、四級胺化合物、經取代胺包括天然存在之經取代胺、環胺及鹼性離子交換樹脂諸如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤類、哌
Figure 104122329-A0202-12-0047-308
、哌啶、N-乙基哌啶、四甲銨化合物、四乙銨化合物、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基
Figure 104122329-A0202-12-0047-309
啉、二環己胺、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N,N’-二苄基乙二胺、聚胺樹脂等等。特佳之有機無毒性鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼、及咖啡因。
術語“mL”及“ml”意指毫升。
術語“抗病毒劑”、“抗反轉錄病毒劑”、“抗反轉錄病毒化合物”意指用於治療人類HIV感染之化合物或藥劑。
本文所用之術語“抗病毒劑”及“抗病毒藥”旨在意指有效以抑制人類之病毒形成及/或複製的藥劑，包括但不限定於干擾人類之病毒形成及/或複製所需之宿主或病毒機轉的藥劑。術語“抗病毒劑”及“抗病毒藥”包括，例如，選自由以下所組成之群組的HIV整合酶催化性部位抑制劑：雷特格韋(raltegravir)(ISENTRESS®；Merck)；埃替格韋(elvitegravir)(Gilead)；索替格韋(soltegravir)(GSK； ViiV)；GSK 1265744(GSK744)(GSK；ViiV)及度魯特韋(dolutegravir)；選自由以下所組成之群組的HIV核苷反轉錄酶抑制劑：阿巴卡韋(阿巴卡韋(abacavir))(ZIAGEN®；GSK)；地達諾新(didanosine)(VIDEX®；BMS)；反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)(VIREAD®；Gilead)；替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)(TAF)；恩曲他濱(emtricitabine)(EMTRIVA®；Gilead)；拉米夫定(lamivudine)(EPIVIR®；GSK/Shire)；司他夫定(stavudine)(ZERIT®；BMS)；齊多夫定(zidovudine)(RETROVIR®；GSK)；阿巴卡韋(abacavir)、艾夫他濱(elvucitabine)(Achillion)；CMX-157(Chimerix)、及非替那韋(festinavir)(Oncolys)；選自由以下所組成之群組的HIV非核苷反轉錄酶抑制劑：奈韋拉平(nevirapine)(VIRAMUNE®；BI)；伊法韋侖(efavirenz)(SUSTIVA®；BMS)；伊曲韋林(etravirine)(INTELENCE®；J&J)；利匹韋林(rilpivirine)(TMC278,R278474；J&J)；法司韋林(fosdevirine)(GSK/ViiV)；MK-1439(Merck)、及雷西韋林(lersivirine)(Pfizer /ViiV)；選自由以下所組成之群組的HIV蛋白酶抑制劑：阿扎那韋(atazanavir)(REYATAZ®；BMS)；地瑞那韋(darunavir)(PREZISTA®；J&J)；英地那韋(indinavir)(CRIXIVAN®；Merck)；洛匹那韋(lopinavir)(KELETRA®；Abbott)；萘非那韋(nelfinavir)(VIRACEPT®；Pfizer)；沙奎那韋(saquinavir)(INVIRASE®；Hoffmann-LaRoche)；替拉那韋(tipranavir) (APTIVUS®；BI)；利托那韋(ritonavir)(NORVIR®；Abbott)；及福沙那韋(fosamprenavir)(LEXIVA®；GSK/Vertex)；選自以下之HIV進入抑制劑：馬拉韋羅(maraviroc)(SELZENTRY®；Pfizer)；恩夫韋地(enfuvirtide)(FUZEON®；Trimeris)；及BMS-663068(BMS)；及選自以下之HIV成熟抑制劑：貝韋立馬(bevirimat)(Myriad Genetics)。當與一或多種本文所述之抗病毒劑組合使用時，則加強性藥劑(boosting agent)諸如考比司特(cobicistat)或利托那韋(ritonavir)包括在術語“抗病毒劑”及“抗病毒藥”之範圍內。
術語“有效量”、“藥學上有效量”、及“醫療有效量”意指有效以引發期望生物學或醫學反應之量，包括化合物當投予個體以治療疾病時，足以達成此疾病之治療的量。有效量將依化合物、疾病及其嚴重性及待治療之個體的年齡、體重等等而變。有效量包括一個範圍之量。藥學上有效量包括當與其他藥劑組合時為有效之藥劑的量。
術語“組成物”、“藥學組成物”、“配方”、及“藥學配方”意指包含藥學上有效量之藥學活性劑及藥學上可接受之載體或賦形劑的組成物。
術語“套組”及“藥學套組”意指商業套組或包裝，其於一或多個適當容器內包含一或多種藥學組成物及教示其用法之說明書。此套組亦可稱為術語”包裝”或”藥學包裝”。
“烷基”為含有正、二級、三級或環狀碳原子之飽和或不飽和烴。例如，烷基可具有1至20個碳原子(即C1-C20 烷基)、1至10個碳原子(即C1-C10烷基)、或1至6個碳原子(即C1-C6烷基)。適當烷基之實例包括(但不限定於)甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、及辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”意指具有式-O-烷基之基團，其中如上所定義之烷基係經由氧原子連接至母分子。烷氧基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即C1-C20烷氧基)、1至12個碳原子(亦即C1-C12烷氧基)、或1至6個碳原子(亦即 C1-C6烷氧基)。適當烷氧基之實例包括(但不限定於)甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、三級丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等等。
“鹵烷基”為如上所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子經鹵素原子替代。鹵烷基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即C1-C20鹵烷基)、1至12個碳原子(亦即C1-C12鹵烷基)、或1至6個碳原子(亦即C1-C6烷基)。適當鹵烷基之實例包括(但不限定於)-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等等。
“烯基”為具有至少一個不飽和位亦即碳-碳sp2雙鍵之含有正、二級、三級或環狀碳原子的烴。例如，烯基可具有2至20個碳原子(亦即C2-C20烯基)、2至12個碳原子(亦即C2-C12烯基)、或2至6個碳原子(亦即C2-C6烯基)。適當烯基之實例包括(但不限定於)乙烯、乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、環戊烯基(-C5H7)、及5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
“炔基”為具有至少一個不飽和位亦即碳-碳sp三鍵之含有正、二級、三級或環狀碳原子的烴。例如，炔基可具有2至20個碳原子(亦即C2-C20炔基)、2至12個碳原子(亦即C2-C12炔)、或2至6個碳原子(亦即C2-C6炔基)。適當炔基之實例包括(但不限定於)乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
“伸烷基”意指飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基，其具有藉由母烷之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍 生的兩個單價基團中心。例如，伸烷基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之伸烷基包括(但不限定於)伸甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-),1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-),1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等等。
“伸烯基”意指不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基，其具有藉由母烯之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生的兩個單價基團中心。例如，伸烯基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之伸烯基包括(但不限定於)1,2-伸乙烯基(-CH=CH-)。
“伸炔基”意指不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基，其具有藉由母炔之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生的兩個單價基團中心。例如，伸炔基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之伸烯基包括(但不限定於)包括(但不限定於)伸乙炔基(-C≡C-)、伸丙炔基(-CH2C≡C-)、及4-伸戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“胺基烷基”意指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子的一個氫原子經胺基替代。
"醯胺基烷基"意指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子的一個氫原子經-NRaCORb基替代，其中Ra為氫或烷基且Rb為如本文所定義之烷基、經取代烷基、芳基、或經取代芳基，”醯胺基烷基”例 如為-(CH2)2-NHC(O)CH3、-(CH2)3-NH-C(O)-CH3等等。
“芳基”意指藉由母芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生之單價芳族烴基。例如，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至12個碳原子。典型芳基包括(但不限定於)衍生自苯(例如苯基)、經取代苯、萘、蒽、聯苯等等之基團。
“伸芳基”意指如上所定義之芳基，其具有藉由母芳基之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生之二個單價基團中心。典型之伸芳基包括(但不限定於)伸苯基。
“芳基烷基”意指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子的一個氫原子經芳基替代。典型之芳基烷基包括(但不限定於)苄基、2-苯基乙-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基、萘並苄基，2-萘並苯基乙-1-基等等。芳基烷基可包含6至20個碳原子，例如烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
“芳基烯基”意指非環狀烯基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子但亦或sp2碳原子的一個氫原子經芳基替代。芳基烯基之芳基部分可包括例如本文所揭示之任何芳基，且芳基烯基之烯基部分可包括例如本文所揭示之任何烯基。芳基烯基可包含6至20個碳原子，例如烯基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
“芳基炔基”意指非環狀炔基，其中鍵結至碳原子典型地終端或sp3碳原子但亦或sp碳原子的一個氫原子經芳 基替代。芳基炔基之芳基部分可包括(例如)本文所揭示之任何芳基，且芳基炔基之炔基部分可包括(例如)本文所揭示之任何炔基。芳基炔基可包含6至20個碳原子，例如炔基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
“鹵素”意指F、Cl、Br、或I。
本文所用之術語"鹵烷基"意指如本文所定義之烷基，其經至少一個鹵素取代。本文所用之支鏈或直鏈”鹵烷基”的實例包括(但不限定於)獨立地經一或多個鹵素例如氟基、氯基、溴基、及碘基取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、及三級丁基。術語"鹵烷基"應被解釋為包括諸如全氟烷基之取代基諸如-CF3。本文所用之術語“氟烷基”意指經一或多個氟原子取代之支鏈或直鏈烷基。實例包括C1-C3氟烷基諸如氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基、三氟甲基、2,2,2,-三氟乙基、及2,2,2-三氟丙基。
本文所用之術語“鹵烷氧基”意指-ORa基，其中Ra為如本文所定義之鹵烷基。鹵烷氧基之非限制性實例包括-O(CH2)F、-O(CH)F2、及-OCF3。
本文所用之有關於烷基、芳基、芳基烷基、碳環基、雜環基、及其他基團的術語”經取代”，例如，“經取代烷基”、“經取代芳基”、“經取代芳基烷基”、“經取代雜環基”、及“經取代碳環基”分別意指基團烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、碳環基，其中一或多個氫原子各 自獨立地經非氫之取代基替代。典型之取代基包括(但不限定於)-X、-R、-O-,=O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N(+)R3,=NR、-CX3、-CRX2、-CR2X、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2,=N2、-N3、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)NRR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR、-C(=O)R、-S(=O)2OR、-S(=O)2R、-OS(=O)2OR、-S(=O)2NR、-S(=O)R、-NRS(=O)2R、-NRS(=O)2NRR、-NRS(=O)2OR、-OP(=O)(OR)2、-P(=O)(OR)2、-P(O)(OR)(O)R、-C(=O)R、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR、-NRC(=NR)NRR，其中X各自獨立地為鹵素：F、Cl、Br、或I；及R各自獨立地為H、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環、或保護基或前藥部分。二價基亦可類似地經取代。
熟諳此藝者將理解何時諸如“烷基”、“芳基”、“雜環基”等部分經一或多個取代基取代，彼等可另外地稱為“伸烷基”、“伸芳基”、“伸雜環基”等部分(亦即表示母“烷基”、“芳基”、“雜環基”部分之至少一個氫原子已被指定之取代基替代)。當諸如“烷基”、“芳基”、“雜環基”等部分在本文中提及“經取代”或者概略地經取代(或隨意地經取代，例如當取代基數目在零至正整數範圍時)時，則術語“烷基”、“芳基”、“雜環基”等等當然可與“伸烷基”、“伸芳基”,“伸雜環基”等等互換。
“雜烷基”意指烷基，其中一或多個碳原子已被雜原子諸如O、N、或S替代。例如，如果連接至母分子之烷基的碳原子經雜原子(例如O、N、或S)替代，則所得之雜烷基分別為烷氧基(例如-OCH3等等)、胺(例如-NHCH3、-N(CH3)2等等)、或硫烷基(例如-SCH3)。如果未連接至母分子之烷基的非終端碳原子經雜原子(例如O、N、或S)替代，則所得雜烷基分別為烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等等)、烷基胺(例如-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等等)、或硫烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基之終端碳原子經雜原子(例如O、N、或S)替代，則所得雜烷基分別為羥烷基(例如-CH2CH2-OH)、胺烷基(例如-CH2NH2)、或烷硫醇基(例如-CH2CH2-SH)。雜烷基可具有(例如)1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。C1-C6雜烷基意指具1至6個碳原子之雜烷基。
本文所用之“雜環”或“雜環基”包括舉例而非限制之彼些述於Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968),尤其Chapters 1、3、4、6、7、及9；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley & Sons,New York,1950 to present)，尤其Volumes 13、14、16、19、及28；及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中者。本發明之一具體實施態樣中，“雜環”包括如同本文所定義之“碳環”，其中一或多個(例如1、2、3、或4個)碳原子已被雜原子(例如O、N、P或S)替代。術 語“雜環”或“雜環基”包括飽和環、部分不飽和環、及芳族環(亦即雜芳族環)。雜環包括芳族及非芳族單環、雙環、及多環，無論是稠合、橋連、或螺。本文所用之術語“雜環”包含(但不限定於)“雜芳基”。
經取代雜環基包括(例如)經本文所揭示之任何取代基包括羰基取代之雜環。經羰基取代之雜環基為：
Figure 104122329-A0202-12-0057-13
雜環之實例包括舉例但非限制之吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化之四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、亞吲哚基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、四氫吖唉基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、氮雜環辛四烯基、三
Figure 104122329-A0202-12-0057-310
基、6H-1,2,5-噻二
Figure 104122329-A0202-12-0057-311
基、2H,6H-1,5,2-二噻
Figure 104122329-A0202-12-0057-312
基、噻吩基、噻蒽基、哌喃基、異苯並呋喃基、苯並哌喃基、二苯並哌喃基、酚黃素基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡
Figure 104122329-A0202-12-0057-313
基、嗒
Figure 104122329-A0202-12-0057-314
基、吲哚
Figure 104122329-A0202-12-0057-315
基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹
Figure 104122329-A0202-12-0057-316
基、呔
Figure 104122329-A0202-12-0057-317
基、
Figure 104122329-A0202-12-0057-318
啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、
Figure 104122329-A0202-12-0057-319
啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、 β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡
Figure 104122329-A0202-12-0058-320
基、啡噻
Figure 104122329-A0202-12-0058-326
基、呋呫基、啡噁
Figure 104122329-A0202-12-0058-324
基、異
Figure 104122329-A0202-12-0058-323
唍基、
Figure 104122329-A0202-12-0058-321
唍基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌
Figure 104122329-A0202-12-0058-322
基、吲哚啉基、異吲哚啉基、
Figure 104122329-A0202-12-0058-327
啶基、
Figure 104122329-A0202-12-0058-325
啉基、噁唑啶基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、吲哚酮基、苯並噁唑啉基、吲哚二酮基、及雙-四氫呋喃基：
Figure 104122329-A0202-12-0058-14
舉例而非限制，鍵結碳之雜環是在吡啶之2、3、4、5、或6位置；嗒
Figure 104122329-A0202-12-0058-329
之3、4、5、或6位置；嘧啶之2、4、5、或6位置；吡
Figure 104122329-A0202-12-0058-330
之2、3、5、或6位置；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯、或四氫吡咯之2、3、4、或5位置；噁唑、咪唑、或噻唑之2、4、或5位置；異噁唑、吡唑、或異噻唑之3、4、或5位置；吖
Figure 104122329-A0202-12-0058-331
的2或3位置；四氫吖唉之2、3、或4位置；喹啉之2、3、4、5、6、7、或8位置；或異喹啉之1、3、4、5、6、7、或8位置鍵結。更典型地，鍵結碳之雜環包括：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒
Figure 104122329-A0202-12-0058-332
基、4-嗒
Figure 104122329-A0202-12-0058-334
基、5-嗒
Figure 104122329-A0202-12-0058-335
基、6-嗒
Figure 104122329-A0202-12-0058-336
基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡
Figure 104122329-A0202-12-0058-337
基、3-吡
Figure 104122329-A0202-12-0058-338
基、5-吡
Figure 104122329-A0202-12-0058-339
基、6-吡
Figure 104122329-A0202-12-0058-333
基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
舉例而非限制，鍵結氮之雜環是在吖
Figure 104122329-A0202-12-0058-340
、四氫吖唉、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑 啉、哌啶、哌
Figure 104122329-A0202-12-0059-341
、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之1位置；異吲哚或異吲哚啉之2位置；
Figure 104122329-A0202-12-0059-342
啉之4位置；及咔唑之β-咔啉的9位置鍵結。更典型地，鍵結氮的雜環包括1-吖
Figure 104122329-A0202-12-0059-343
基、1-四氫吖唉基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、及1-哌啶基。
“伸雜環基”意指如本文所定義之雜環基，藉將雜環基之碳原子或雜原子以開放化學價替代所衍出。同樣地，”伸雜芳基”意指芳族伸雜環基。
“雜環基烷基”意指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子之一個氫原子被雜環基所替代(亦即雜環基-伸烷基部分)。典型之雜環基烷基包括(但不限定於)雜環基-CH2-、2-(雜環基)乙-1-基等等，其中”雜環基”部分包括上述之任何雜環基，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者。熟諳此藝者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基烷基之烷基部分，前提是所得基團需具化學安定性。雜環基烷基包含2至20個碳原子，例如，芳基烷基之烷基部分為1至6個碳原子且雜環基部分包含1至14個碳原子。雜環基烷基之實例包括(舉例而非限制)含硫、氧、和/或氮之5員雜環諸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等等；含硫、氧、和/或氮之6員雜環諸如哌啶基甲基、哌
Figure 104122329-A0202-12-0059-344
基甲基、
Figure 104122329-A0202-12-0059-345
啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、吡
Figure 104122329-A0202-12-0059-346
基甲基等等。
“雜環基烯基”意指非環狀烯基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子但亦或sp2碳原子之一個氫原子被雜環基所替代(亦即雜環基-伸烯基部分)。雜環基烯基之雜環基部分包括本文所述之任何雜環基，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者，且雜環基烯基之烯基部分包括本文所揭示之任何烯基。熟諳此藝者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基烯基之烯基部分，前提是所得基團具化學安定性。雜環基烯基包含2至20個碳原子，例如，雜環基烯基之烯基部分包含1至6個碳原子且雜環基部分包含1至14個碳原子。
“雜環基炔基”意指非環狀炔基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子但亦或sp碳原子之一個氫原子被雜環基所替代(亦即雜環基-伸炔基部分)。雜環基炔基之雜環基部分包括本文所述之任何雜環基，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者，且雜環基炔基之炔基部分包括本文所揭示之任何炔基。熟諳此藝者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基炔基之炔基部分，前提是所得基團具化學安定性。雜環基炔基包含2至20個碳原子，例如，雜環基炔基之炔基部分包含1至6個碳原子且雜環基部分包含1至14個碳原子。
“雜芳基”意指環中具有至少一個雜原子之芳族雜環基。可包括於芳族環中之適當雜原子的非限制性實例包括 氧、硫、及氮。雜芳基環之非限制性實例包括在“雜環基”定義中之所有列出者，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、嗒
Figure 104122329-A0202-12-0061-347
基、嘧啶基、吡
Figure 104122329-A0202-12-0061-348
基等等。雜芳基亦包括單價芳族雜環基，其包含芳基部分及雜芳基。這些雜芳基之非限制性實例為：
Figure 104122329-A0202-12-0061-15
“碳環”或”碳環基”意指飽和、部分不飽和或芳族環，其在單環方面具3至7個碳原子，雙環方面具7至12個碳原子，多環方面最多約20個碳原子。單環狀碳環具有3至6個環原子，更典型為5或6個環原子。雙環型碳環具有7至12個環原子，例如排列成雙環(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系統，或具有9或10個環原子排列成雙環(5,6)或(6,6)系統。碳環包括芳族及非芳族單環、雙環、及多環，無論是稠合、橋連、或螺。單環狀碳環之非限制性實例包括環烷基諸如環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1- 烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基，或芳基諸如苯基等等。故本文所用之"碳環”包含(但不限定於)”芳基”、”苯基”及”聯苯基”。
“伸碳環基”意指如上所定義之碳環基或碳環，其具有藉由母碳環基之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生之兩個單價基團中心。典型之伸碳環基包括(但不限定於)伸苯基。故本文所用之“伸碳環基”包含(但不限定於)”伸芳基”。
“碳環基烷基”意指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子的一個氫原子被如本文所定義之碳環基所替代。典型碳環基烷基包括(但不限定於)芳基烷基諸如苄基、2-苯基乙-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基、萘並苄基、2-萘並苯基乙-1-基，或環烷基烷基諸如環丙基甲基、環丁基乙基、環己基甲基等等。芳基烷基可包含6至20個碳原子，例如烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。環烷基烷基可包含4至20個碳原子，例如烷基部分為1至6個碳原子且環烷基為3至14個碳原子。
“芳基雜烷基”意指如本文所定義之雜烷基，其中氫原子(其可連接至碳原子或雜原子)被本文所定義之芳基所替代。該芳基可鍵結至雜烷基之碳原子，或鍵結至雜烷基之雜原子，前提是所得芳基雜烷基必需提供化學安定性部分。例如，芳基雜烷基團可具有通式-伸烷基-O-芳基、-伸 烷基-O-伸烷基-芳基、-伸烷基-NH-芳基、-伸烷基-NH-伸烷基-芳基、-伸烷基-S-芳基、-伸烷基-S-伸烷基-芳基等等。此外，以上通式中之任何伸烷基部分可進一步被本文所定義或例示之任何取代基取代。
“雜芳基烷基”意指如本文所定義之烷基，其中氫原子被本文中所定義之雜芳基所替代。雜芳基烷基之非限制性實例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-異吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯並呋喃基、-CH2-苯並噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-異噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-異喹啉基、-CH2-嗒
Figure 104122329-A0202-12-0063-349
基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡
Figure 104122329-A0202-12-0063-350
基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-異吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯並呋喃基、-CH(CH3)-苯並噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-異噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-異噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-異喹啉基、-CH(CH3)-嗒
Figure 104122329-A0202-12-0063-351
基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡
Figure 104122329-A0202-12-0063-352
基等等。
有關本發明化學式化合物之特定部分的術語“隨意經取代”(例如隨意經取代之芳基)意指該具有0、1、或多個取代基之部分。
如同熟諳此藝者所將理解，本發明化合物可以溶劑化或水合形式存在。本發明範圍包括此些形式。再度地，如 同熟諳此藝者將理解，本化合物具有酯化之能力。本發明之範圍包括酯及其他生理學功能衍生物。本發明範圍亦包括互變異構物形式，亦即如本文所述之互變異構之”烯醇”。此外，本發明範圍包括本文所述化合物之前藥形式。
“酯”意指化合物之任何酯，其中分子之任何-COOH官能基被-C(O)OR官能基所替代，或者其中分子之任何-OH官能基被-OC(O)R官能基所替代，其中酯之該R部分為可形成安定酯部分之任何含碳基，包括(但不限定於)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基，雜環基烷基及其經取代衍生物。酯亦可包括”互變異構烯醇”之如上所述之酯，例如如下所示者：
Figure 104122329-A0202-12-0064-16
術語“其酯”包括(但不限定於)其藥學上可接受之酯。
本文所用之術語”前藥”意指當投予生物學系統後，由於自然化學反應、酵素催化性化學反應、光解反應、及/或代謝性化學反應之結果產生藥物物質，亦即活性成分，之任何化合物。故前藥為醫療上活性化合物之共價修飾類似物或潛在形式。
熟諳此藝者將理解，本文化學式化合物之取代基及其他部分必需加以選擇以求提供足夠安定以供應藥學上有用 化合物之化合物，而該藥學上有用化合物可調配成可接受性安定性之藥學組成物。具此安定性之式I或II化合物預期落在本發明之範圍內。
如同熟諳此藝者將理解，本發明化合物可含有一或多個手性中心。本發明範圍包括此些形式。再度地，如同熟諳此藝者將理解，本化合物具有酯化之能力。本發明之範圍包括酯及其他生理學功能衍生物。本發明範圍亦包括互變異構物形式，亦即如本文所述之互變異構之”烯醇”。此外，本發明範圍亦包括本文所述化合物之前藥形式。
本文化學式化合物及其藥學上可接受之鹽類可以不同之多晶形物或假多晶形物之形式存在。本文中所用之晶狀多晶形現象意指晶狀化合物以不同結晶結構存在之能力。多晶形現象可在對溫度、壓力、或此二者之變化產生反應而發生。多晶形現象亦可因結晶化過程中之變異所致。多晶形現象可藉由技藝中已知之各種物理特徵諸如x光繞射圖案、溶解度、及熔點區分。晶狀多晶形現象可能是結晶堆積之差異(堆積多晶形現象)或相同分子不同構型間堆積之差異(構型多晶形現象)所致之結果。本文所用之晶狀假多晶形象意指化合物之水合物或溶劑化物以不同結晶結構存在之能力。本發明之假多晶形物可由於結晶堆積之差異(堆積假多晶形現象)或相同分子不同構型間堆積之差異(構型假多晶形現象)而存在。本發明包含式I-II化合物及其藥學上可接受之鹽的所有多晶形物及假多晶形物。
本文化學式化合物及其藥學上可接受之鹽亦可以非晶 形固狀物形式存在。本文所用之非晶形固狀物為固狀物，其中該固狀物中的原子沒有長程有序的位置。當結晶尺寸為二奈米或更小時亦適用該定義。添加物，包括溶劑，可用以產生本發明之非晶形形式。本發明包含所有非晶形形式之本文所述化合物及其藥學上可接受之鹽。
本文所述之某些化合物含有一或多個手性中心，或者可另以多重立體異構物形式存在。本發明範圍包括立體異構物混合物以及純化之鏡像異構物或鏡像異構物/非鏡像異構物富集混合物。亦包括在本發明範圍內者為以本發明化學式表示之個別異構物，以及其任何完全或部分均衡化混合物。本發明亦包括以上式表示之化合物的個別異構物，以與其中一或多個手心中心被反轉之其異構物混合之形式。
術語”手性”意指分子具有與其鏡像夥伴不可重疊之性質，而術語”非手性”意指分子可與其鏡像夥伴重疊。術語”立體異構物”意指化合物具有相同的化學構造，但原子或基團在空間中排列不同。術語”非鏡像異構物”意指具有二或多個手性中心之立體異構物且其分子彼此間不是鏡像。非鏡像異構物通常具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質、及反應性。非鏡像異構物之混合物可於高解析分析步驟下諸如藉電泳及層析予以分離。“鏡像異構物”意指化合物之兩種立體異構物，其彼此間為不可重疊之鏡像。
本文所用之立體化學定義及慣例一般係遵循S.P. Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New York。許多化合物以光學活性形式存在，亦即彼等具有將平面偏極光的平面旋轉之能力。在說明光學活性化合物時，字首D及L或R及S係用以意指分子關於其手性中心之絕對構型。字首d及1或(+)及(-)用以標示平面偏極光被化合物旋轉之現象，(-)或1意指化合物為左旋。以(+)或d為字首之化合物為右旋。就給定之化學結構而言，這些立體異構物為相同的，惟彼此間為鏡像除外。特定之立體異構物亦稱之為鏡像異構物，而這些異構物之混合物通常稱之為鏡像異構物混合物。鏡像異構物之50：50混合物稱為消旋混合物或消旋物，其可發生在化學反應或過程當中沒有立體選擇或立體特定性之處。術語”消旋混合物”及”消旋物”意指兩種鏡像異構物物類之等莫耳混合物，無光學活性。
本發明包括本文所述化合物之鹽或溶劑化物，包括其組合諸如鹽之溶劑化物。本發明化合物可以溶劑化，例如水合，以及未溶劑化形式存在，且本發明涵蓋所有此些形式。
典型地但非絕對地，本發明之鹽為藥學上可接受之鹽。涵蓋在術語”藥學上可接受之鹽”範圍內的鹽意指本發明化合物之無毒性鹽。
適當藥學上可接受之鹽的實例包括無機酸加成鹽諸如 氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、及硝酸鹽；有機酸加成鹽諸如乙酸鹽、半乳糖二酸、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、及抗壞血酸鹽；具酸性含胺基酸之鹽諸如天冬胺酸鹽及麩胺酸鹽；鹼金屬鹽諸如鈉鹽及鉀鹽；鹼火金屬鹽諸如鎂鹽及鈣鹽；銨鹽；有機鹼性鹽諸如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己胺鹽、及N,N'-二苄基乙二胺鹽；及具鹼性胺基酸之鹽諸如離胺酸鹽及精胺酸鹽。鹽類在一些情況下為水合物或乙醇溶劑化物。
本文提供之任何化學式或結構，包括式II化合物及本文具體化合物實例、及其藥學上可接受之鹽亦旨在表示該化合物或其鹽之未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記之化合物或其鹽具有本文提供之化學式所描繪之結構，惟一或多種原子被具有選定之原子質量或質量數的原子所替代。可引入本說明書化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限定於)2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。本說明書之各種同位素標記化合物或其鹽，例如放射性同位素諸如3H、13C及14C引入其中者。此同位素標記化合物或其鹽可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或影像技術諸如正子發射斷層掃描(PET)或單一光子發射電腦斷層掃描(SPECT)包括藥物或基質組織分佈分析法中或於個體(例如人類)之放射活性治 療中。
本說明書亦包括式I化合物及其藥學上可接受之鹽，其中連接至碳原子之1至n個氫被氘所替代，其中n為分子中的氫數。此化合物當投予哺乳動物時，可顯現對代謝之抗性增加，故可用於增加本文該化合物或其藥學上可接受之鹽之半生期。例如參見Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。此些化合物係藉技藝中詳知之方法，例如藉使用其中一或多個氫已被氘替代之起始材料合成。
本說明書之經氘標記或取代之醫療性化合物在有關分佈、代謝及排泄(ADME)方面可具有改善之DMPK(藥物代謝及藥物動力學)性質。以較重之同位素諸如氘取代則可能因為較大之代謝安定性，例如增加於體內之半生期、降低劑量需求及/或改善醫療指數而得到某些醫療優勢。18F標記化合物可用於PET或SPECT研究。本說明書之同位素標記化合物及其前藥通常藉進行反應圖中或下述實例及製備例中揭示之步驟藉以輕易可得之同位素標記試劑取代非同位素標記試劑而製得。當然，本上下文中之氘被視為是本文所揭示化合物及其藥學上可接受之鹽中的取代基。
此較重同位素尤其是氘的濃度可藉由同位素富集係數界定。本說明書之化合物中，任何原子未特別指定特定同位素即表示為彼原子之任何安定同位素。除非另有說明，否則當一個位置特別指定為“H”或“hydrogen”時，該位置 當然具有其天然豐度同位素組分之氫。因此，本說明書之化合物或其鹽中，特別指定為氘(D)之任何原子即表示氘。
本發明化合物之代謝物
亦落在本發明範圍內者為本文所述化合物之體內代謝產物。該些產物可能(例如)因所投予化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等反應，主要由於酵素過程所致。因此，本發明包括藉由下列方法所產生之化合物，該方法包含將本發明化合物與哺乳動物接觸一段足以產生其代謝產物的時間。該些產物典型係藉下列方法鑑定：製備本發明放射標記(例如14C或3H)化合物，將其以可偵測之劑量(例如大於約0.5毫克/公斤)非經腸部地投予動物諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、或人類，容許足夠發生代謝之時間(典型約30秒至30小時)，再將其轉化產物由尿、血液或其他生物學樣品中分離出來。這些產物因為被標記，故可輕易被分離出來(其他則藉使用可與代謝物中殘存之抗原決定位結合之抗體分離出來)。代謝物之結構係以慣用型式，例如藉MS或NMR分析法測定。代謝物之分析一般係使用與熟諳此藝者詳知之慣用藥物代謝研究相同之方法進行。轉化產物，只要其不在體內另被發現，即使其本身不具有抗感染活性，仍有用於供本發明化合物醫療投予之診斷分析法中。
本發明之各種同屬及亞屬群組之定義及取代基乃說明 及闡述於本文中。熟知技藝者應該理解的是，上述定義及取代基之任何組合不應導致不能操作之物類或化合物。"不能操作之物類或化合物”意指違反相關科學原理之化合物(例如碳原子連接至四個以上之共價鍵)或者化合物太不安定以至於不容許分離出及調配成藥學上可接受之劑型。
藥學配方
本發明化合物係以根據常規操作選出之慣用載體及賦形劑調配。片劑會含有賦形劑、助流劑、填料、黏合劑等等。水性配方被製成無菌形式，且當欲藉口服以外之方式遞送時，通常為等張狀態。所有配方均隨意地含有賦形劑諸如示於〝Handbook of Pharmaceutical Excipients〞(1986)中者，其乃整體併入本文以供參考。賦形劑包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑諸如乙底酸、醣類諸如葡聚糖、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸等等。配方之pH在約3至約11之範圍內，但通常約7至10。
雖然活性成分可能單獨地投予，但較佳係以藥學配方形式呈現之。本發明配方(供獸醫學及供人類使用)包含至少一種活性成分，連同一或多種可接受之載體及隨意之其他醫療成分。載體基於要與配方之其他成分可相容且在生理學上對其接受者無害，故必需為”可接受的”。
配方包括彼些適於前述之投予路徑者。配方可方便地以單位劑量形式呈現且可藉藥學技藝中詳知之任何方法製備。技術及配方通常可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中，其乃整體併入本文以供參考。此些方法包括將活性成分與構成一或多種輔助成分之載體聯合之步驟。通常，配方係藉將活性成分與液態載體或細碎粒固態載體或二者均勻且密切地聯合，如有需要，繼而將產物定形而製得。
適於經口投予之本發明配方可以離散單位形式諸如以各含有預定量活性成分之膠囊、扁囊劑或片劑；以粉末或顆粒；以於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或以水包油液態乳膠或油包水液態乳膠形式呈現。活性成分亦可以大丸藥、糖劑或糊劑形式投予。
根據本發明之藥學配方包含一或多種本發明化合物連同一或多種藥學上可接受之載體或賦形劑及隨意之其他醫療劑。含有活性成分之藥學配方可為適於所欲投予方法之任何形式。當用於經口使用時，可製成(例如)片劑、口含錠、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳膠、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。欲供經口使用之組成物可根據技藝中已知之供製造藥學組成物之任何方法製備且該組成物可含有一或多種化學劑包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供美味之製劑。含有活性成分且混合適於製造片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑的片劑為可接受的。這些賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、乳糖單水合物、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、磷酸鈣或鈉；粒化及崩解劑，諸如玉米澱粉、或藻酸；黏結劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或金 合歡膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可未包衣或可藉已知技術包括微膠囊化予以包衣以延緩於胃腸道中之崩解及吸附，因而提供較長時間持續之作用。例如，時間延緩材料諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可單獨地或與蠟一起使用。
活性成分之有效劑量至少依待治療病症之特性、毒性、無論化合物是否是預防性地使用(較低劑量)或用於對抗活性疾病或病症、遞送方法、及藥學配方而定，且將由臨床醫師使用慣用之劑量遞增研究來決定。有效劑量可預期每日由約0.0001至約10毫克/公斤體重，典型地每日由約0.001至約1毫克/公斤體重，更典型地每日由約0.01至約1毫克/公斤體重，甚至更典型地每日由約0.05至約0.5毫克/公斤體重。例如，約70公斤體重成年人的每日候選劑量由約0.05毫克至約100毫克之範圍，或介於約0.1毫克至約25毫克間，或介於約0.4毫克至約6毫克間，且可採用單一或多重劑量之形式。
又另一實施態樣中，本申請案揭示藥學組成物，其包含式I或II化合物或其藥學上可接受之鹽，及其藥學上可接受之載體或賦形劑。
投予路徑
本發明之一或多種化合物(本文中稱之為活性成分)係藉任何適於待治療病症之路徑投予。適當路徑包括經口、直腸部、鼻部、局部(包括頰部及舌下)、陰道部及非經腸 部(包活皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜上)等等。應理解的是，較佳路徑可隨著(例如)接受者的病症而變。本發明化合物的優點在於彼等具有口服生物可利用性且可經口投藥。
組合療法
一實施態樣中，本發明化合物係與額外活性醫療成分或醫療劑組合使用。
一實施態樣中，可選擇一或多種本文所述TLR7調節性化合物與額外活性劑之組合以治療HIV病毒感染之患者。
化合物之組合典型地以待治療病症、成分的交互反應以及該組合之藥學性質為基礎而選出。例如，當治療感染(例如HIV)時，本發明組合物係與其他活性劑(諸如本文所述者)組合。
可與本文所述TLR7調節性化合物或其鹽組合之適當活性劑或成分可包括一或多種選自由以下TLR7激動劑群組所組成之化合物：ANA-975、SM-360320、及其混合物。
此外，本發明化合物可與用於治療或預防愛滋病及/或一或多種罹患愛滋病之人類個體中存在的其他疾病(例如細菌及/或黴菌感染，其他病毒感染諸如B型肝炎或C型肝炎，或癌症諸如卡波西氏肉瘤)的醫療劑組合使用。該額外醫療劑可與一或多種本發明之鹽共同調配(例如共 同調配於片劑中)。
此額外醫療劑之實例包括有效以治療或預防病毒、奇生蟲或細菌感染或相關病症，或治療腫瘤或相關病症的藥劑，包括3'-疊氮基-3'-去氧胸苷(齊多夫定(zidovudine、AZT)、2'-去氧-3'-硫雜胞苷(3TC)、2',3'-雙去氧-2',3'-雙去氫腺苷(D4A)、2',3'-雙去氧-2',3'-雙去氫胸苷(D4T)、卡巴韋(carbovir，碳環2',3'-雙去氧-2',3'-雙去氫鳥苷)、3'-疊氮基-2',3'-雙去氧尿苷、5-氟胸苷、(E)-5-(2-溴乙烯基)-2'-去氧尿苷(BVDU)、2-氯去氧腺苷、2-去氧助間型黴素(2-deoxycoformycin)、5-氟尿嘧啶、5-氟尿苷、5--氟-2'-去氧尿苷、5-三氟甲基-2'-去氧尿苷、6-氮雜尿苷、5-氟乳清酸、胺甲喋呤(methotrexate)、三乙醯基尿苷、1-(2'-去氧-2'-氟-1-β-阿糖苷基)-5-碘胞苷(FIAC)、四氫-咪唑並(4,5、1-jk)-(1,4)-苯並二氮雜環庚三烯-2(1H)-硫酮(TIBO)、2'-降-環GMP、6-甲氧基嘌呤阿糖苷(ara-M)、6-甲氧基嘌呤阿糖苷2'-O-戊酸酯；胞嘧啶阿糖苷(ara-C)、2',3'-雙去氧核苷諸如2',3'-雙去氧胞苷(ddC)、2',3'-雙去氧腺苷(ddA)及2',3'-雙去氧肌苷(ddI)；非環狀核苷諸如阿昔洛韋(acyclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、法昔洛韋(famciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、HPMPC、PMEA、PMEG、PMPA、PMPDAP、FPMPA、HPMPA、HPMPDAP、(2R、5R)-9-›四氫-5-(膦甲氧基)-2-呋喃基腺嘌呤、(2R、5R)-1-›四氫-5-(膦甲氧基)-2-呋喃基胸嘧啶；其他抗病毒藥包括利巴韋林(ribavirin，腺嘌呤阿糖苷)、 2-硫代-6-氮雜尿苷、殺結核菌素、金精三羧酸、3-去氮雜瓶菌素(3-deazaneoplanocin)、瓶菌素(neoplanocin)、龜剛胺(rimantidine)、金剛胺(adamantine)、及foscarnet(膦甲酸三鈉)；抗細菌劑包括殺菌性氟喹諾酮類(環丙沙星(ciprofloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)等等)；胺基糖苷殺菌性抗生素(鏈黴素(streptomycin)、健他黴素(gentamicin)、阿米卡辛(amicacin)等等)；β-內醯胺酶抑制劑(頭孢菌素(cephalosporin)、青黴素(penicillin)等等)；其他抗細菌劑諸如四環素、異菸肼(isoniazid)、利福平(rifampin)、西弗匹拉隆(cefoperazone)、克拉黴素(clarithromycin)及阿奇黴素(azithromycin)，抗奇生蟲或抗黴菌劑包括噴他脒(pentamidine，1,5-雙(4'-胺基苯氧基)戊烷)、9-去氮雜-肌苷、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、喹那匹拉明(quinapyramine)、奎寧(quinine)、氟可那唑(fluconazole)、克多可那唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、兩性黴素B(Amphotericin B)、5-氟胞嘧啶、克黴唑(clotrimazole)、十六烷膽鹼磷酸(hexadecylphosphocholine)及制徵菌素(nystatin)；腎排泄抑制劑諸如丙磺舒(probenicid)；核苷轉運抑制劑諸如雙嘧達莫(dipyridamole)、地拉齊普(dilazep)及硝基苄硫基肌苷，免疫調節劑諸如FK506、環孢靈素A(cyclosporin A)、胸腺素α-1(thymosin α-1)；細胞激素包括TNF及TGF-β；干擾素包括IFN-α、IFN-β、及IFN-；介白素包括各種介白素類，巨噬細胞/顆粒性白 血球集落刺激因子包括GM-CSF、G-CSF、M-CSF、細胞激素拮抗劑包括抗-TNF抗體，抗-介白素抗體，可溶性介白素受體，蛋白激酶C抑制劑等等。
可與本發明化合物組合且具有對抗HIV之活性的適當活性醫療劑或成分的實例包括：1)HIV蛋白酶抑制劑，例如安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、福沙那韋(fosamprenavir))、英地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、洛匹那韋+利托那韋(lopinavir+ritonavir)、萘非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、TMC-126、莫折那韋(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、及GW640385X、DG17、PPL-100；2)HIV非核苷反轉錄酶抑制劑，例如卡普韋林(capravirine)、伊米韋林(emivirine)、地拉韋定(delaviridine)、伊法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、(+)胡桐素A((+)calanolide A)、伊曲韋林(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、及TMC-120、TMC-278(利匹韋林(rilpivirine))、伊法韋侖(efavirenz)、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453,061、RDEA806、MK-1439；3)HIV核苷反轉錄酶抑制劑，例如齊多夫定 (zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、地達諾新(didanosine)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、胺多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、MIV-210、雷西韋(racivir，-FTC)、D-d4FC、恩曲他濱(emtricitabine)、疊氮膦(phosphazide)、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)、阿立他濱(apricitibine)(AVX754)、胺多索韋(amdoxovir)、KP-1461、阿巴卡韋+拉米夫定(abacavir+lamivudine)、阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定(abacavir+lamivudine+zidovudine)、齊多夫定+拉米夫定(zidovudine+lamivudine)；4)HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑例如替諾福韋(tenofovir)、反丁烯二酸替諾福韋酯+恩曲他濱(tenofovir disoproxil fumarate+emtricitabine)、反丁烯二酸替諾福韋酯+恩曲他濱+伊法韋侖(tenofovir disoproxil fumarate+emtricitabine+efavirenz)、及阿德福韋(adefovir)、CMX-157、及TAF；5)HIV整合酶抑制劑，例如薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)、 L-870812及L-870810、MK-0518(雷特格韋(raltegravir))、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C、GSK1265744(GSK744)；及度魯特韋(dolutegravir)；6)HIV非催化性部位、或別位、整合酶抑制劑(NCINI)，包括(但不限定於)BI-224436、CX0516、CX05045、CX14442、揭示於WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(Gilead Sciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、及WO 2012/145729之化合物，其各自整體併入本文中以供參考；7)gp41抑制劑，例如恩夫韋地(enfuvirtide)、西夫韋地(sifuvirtide)、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX、及REP9；8)CXCR4抑制劑，例如AMD-070；9)進入抑制劑，例如SP01A、TNX-355、9)gp120抑制劑，例如BMS-488043及BlockAide/CR；10)G6PD及NADH-氧化酶抑制劑，例如依木丁(immunitin)；11)CCR5抑制劑，例如aplaviroc、vicriviroc、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004、及馬拉韋羅(maraviroc)； 12)干擾素，例如聚乙二醇化之γIFN-α2b、聚乙二醇化之γIFN-α2a、γIFN-α2b、γIFN-α2b XL、γIFN-α2a、複合IFNα、infergen、立比扶(rebif)、locteron、AVI-005、PEG-infergen、聚乙二醇化之IFN-β、口服干擾素α、分艟(feron)、利分艟(reaferon)、intermax α、r-IFN-β、infergen+actimmune、IFN-ω與DUROS、及albuferon；13)利巴韋林(ribavirin)類似物，例如rebetol、copegus、左旋韋林(levovirin)、VX-497、及viramidine(他立韋林(taribavirin))；14)NS5a抑制劑，例如BMS-790052、GS-5885、GSK62336805、ACH-2928 AZD2836、AZD7295、BMS-790052、BMS-824393、GS-5885、PPI-1301、PPI-461、A-831及A-689；15)NS5b聚合酶抑制劑，例如IDX-375、NM-283、瓦洛他濱(valopicitabine))、R1626、PSI-6130(R1656)、HIV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、西卓布韋(setrobuvir，ANA598)、索非布韋(sofosbuvir)、及XTL-2125；16)NS3蛋白酶抑制劑，例如SCH-503034(SCH-7)、VX-950(Telaprevir)、ITMN-191、及BILN-2065；17)α-葡萄糖苷酶1抑制劑，例如MX-3253(西勾普韋(celgosivir))及UT-231B； 18)肝保護劑，例如IDN-6556、ME 3738、MitoQ、及LB-84451；19)HIV之非核苷抑制劑包括苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二
Figure 104122329-A0202-12-0081-353
衍生物、及苯基丙胺酸衍生物；20)其他治療HIV之藥物，例如日達仙(zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide、alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維昔馬(bavituximab)、歐古耐得(oglufanide)、PYN-17、KPE02003002、愛克提隆(actilon，CPG-10101)、KRN-7000、希瓦色(civacir)、GI-5005、ANA-975(isatoribine)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔瓦辛(tarvacin)、EHC-18、及NIM811；21)藥物動力增強劑，例如BAS-100及SPI452；22)RNAse H抑制劑，例如ODN-93及ODN-112；23)其他抗HIV劑，例如VGV-1、PA-457(貝韋立馬(bevirimat))、安普利根(ampligen)、HRG214、cytolin、polymun、VGX-410、KD247、AMZ 0026、CYT 99007、A-221 HIV、BAY 50-4798、MDX010(iplimumab)、PBS119、ALG889、及PA-1050040。
用於本文方法中之額外藥劑包括靶向下列者之單株抗體及下列者之小分子抑制劑：精胺酸酶-1、腺苷去胺酶、腺苷受體、IL-4、IL-6(諸如siltuximab/SylvantTM)、IL-10、IL-12、IL-18、IL-21、C-Kit、幹細胞因子(SCF)、顆粒性白血球-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、轉化生長 因子β(TGF-β)、血管內皮生長因子(VEGF)、組蛋白甲基轉移酶(HMT)、糖原合成酶激酶3(GSK3)、及CD32b。
亦可用者為法尼基轉移酶抑制劑，諸如Lonafarnib(SCH66336、SarasarTM)、Chaetomellic acid A、FPT抑制劑I、II、及III、FTase抑制劑I(CAS 149759-96-6)及II(CAS156707-43-6)、FTI-276三氟乙酸鹽、FTI-277三氟乙酸鹽、FTI-2153、GGTI-297、Gingerol、Gliotoxin、L-744,832二鹽酸鹽、Manumycin A、Tipifarnib(R115777、Zarnestra)、α-羥基法尼基膦酸、BZA-5B、Manumycin A、羥基法尼基膦酸、丁酸，2-[[(2S)-2-[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-胺基-3-巰丙基]胺基]-3-甲基戊基]氧基-1-側氧基-3-苯基丙基]胺基]-4-(甲磺醯基)-,1-甲基乙酯，(2S)-(9cl)、BMS-214662、BMS-316810、dichlorobenzoprim(2,4-二胺基-5-(4-(3,4-二氯苄基胺基)-3-硝苯基)-6-乙基嘧啶)、B-581、B-956(N-(8(R)-胺基-2(S)-苄基-5(S)-異丙基-9-巰基-3(Z),6(E)-壬二烯醯基)-L-甲硫胺酸)、OSI-754、紫蘇醇(1-環己烯-1-甲醇、4-(1-甲基乙烯基)-、RPR-114334、Sch-48755、Sch-226374、(7,8-二氯-5H-二苯並(b,e)(1,4)二氮雜環庚三烯-11-基)-吡啶-3-基甲胺、J-104126、L-639749、L-731734(戊醯胺，2-((2-((2-胺基-3-巰丙基)胺基)-3-甲基戊基)胺基)-3-甲基-N-(四氫-2-側氧基-3-呋喃基)-,(3S-(3R*(2R*(2R*(S*),3S*),3R*)))-)、L-744832(丁酸，2-((2-((2-((2-胺基-3-巰丙基)胺基)-3-甲基戊基)氧基)-1-側氧基-3-苯基丙基)胺基)-4-(甲磺醯基)-,1- 甲基乙酯，(2S-(1(R*(R*)),2R*(S*),3R*))-)、L-745631(1-哌
Figure 104122329-A0202-12-0083-354
丙烷硫醇，β-胺基-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-萘基羰基)-,(βR,2S)-)、N-乙醯基-N-萘甲基-2(S)-((1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基)乙醯基)胺基-3(S)-甲基戊胺、(2α)-2-羥基-24,25-二羥基羊毛甾-8-烯-3-酮、UCF-1-C(2,4-癸二烯醯胺，N-(5-羥基-5-(74(2-羥基-5-側氧基-1-環戊烯-1-基)胺基-側氧基-1,3,5-庚三烯基)-2-側氧基-7-氧雜雙環(4.1.0)庚-3-烯-3-基)-2,4,6-三甲基-,(1S-(1α,3(2E,4E,6S*),5α,5(1E,3E,5E),6α))-)、UCF-116-B、ARGLABIN(3H-環氧乙烯並[8,8a]薁並[4,5-b]呋喃-8(4aH)-酮、及5,6,6a,7,9a,9b-六氫-1,4a-二甲基-7-伸甲基-,(3aR,4aS,6aS,9aS,9bR)-)。
亦可用於本文方法及組合中者為26S蛋白酶體之抑制劑，諸如Lactacystin、Bortezomib(PS-341)、利托那韋(ritonavir)、MG-132(Z-Leu-Leu-Leu-CHO)、MG-115(Z-LL-Nva-CHO)、蛋白酶體抑制劑I(Z-Ile-Glu(OtBu)-Ala-Leu-CHO)、及蛋白酶體抑制劑II(Z-LLF-CHO)。
可用之E3泛素連接酶抑制劑包括proTAME、RITA(5,5'-(2,5-呋喃二基)雙-2-噻吩甲醇)、HLI 373(5-[[3-二甲基胺基)丙基]胺基]-3,10-二甲基嘧啶並[4,5-b]喹啉-2,4(3H,10H)-二酮二鹽酸鹽)、Nutlin-3((±)-4-[4,5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌
Figure 104122329-A0202-12-0083-355
-2-酮)、SMER 3(9H-茚並[1,2-e][1,2,5]噁二唑並[3,4-b]吡
Figure 104122329-A0202-12-0083-356
-9-酮)、NSC 66811(2-甲基-7-[苯基(苯基胺基)甲基]-8-喹啉醇)、TAME HCl(N 2-[(4-甲基苯基)磺醯基]- L-精胺酸甲酯鹽酸鹽)、Heclin(N-(4-A乙醯基苯基)-3-(5-乙基-2-呋喃基)-2-丙烯醯胺)、PRT 4165(2-(3-吡啶基伸甲基基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮)、NAB 2(N-[(2-氯苯基)甲基]-1-(2,5-二甲基苯基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺)、SP 141(6-甲氧基-1-(1-萘基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚)、SZL P1-41(3-(2-苯並噻唑基)-6-乙基-7-羥基-8-(1-哌啶基甲基)-4H-1-苯並哌喃-4-酮)、PTC 209(N-(2,6-二溴-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基咪唑並[1,2-a]嘧啶-3-基)-2-噻唑胺)、SKP C1(2-[4-溴-2-[[4-側氧基-3-(3-吡啶基甲基)-2-側硫基-5-亞噻唑啶基]甲基]苯氧基]乙酸)、A01([4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-1-哌
Figure 104122329-A0202-12-0084-357
基][4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]甲酮)、Apcin。
可用之蛋白激酶C(PKC)激動劑包括米朵妥林(midostaurin，PKC412，CGP41251，4’-N-苯甲醯基星形孢菌素)、魯伯妥林(ruboxistaurin，LY 333531 HCl，(9S)-9-[(二甲胺基)甲基]-6,7,10,11-四氫-9H,18H-5,21：12,17-二亞甲橋二苯並[e,k]吡咯並[3,4-h][1,4,13]氧雜二氮雜環十六碳炔-18,20(19H)-二酮鹽酸鹽)、索挫妥林(sotrastaurin，AEB071)、恩扎妥林(enzastaurin，LY317615 HCl)、索挫妥林(sotrastaurin，AEB071)、CGP60474、氯化白屈菜紅鹼(HY-12048)、Fasudil HCl(HY-10341、Go 6983(HY-13689)、及唑來磷酸(Zoledronic acid，CGP 42446)。包括巴豆醇酯諸如PMA、prostratin、及12-去氧巴豆醇13-苯基乙酸酯(DPP)，及非巴豆醇酯化合物包括苔蘇抑素化 合物包括苔蘇抑素-1、二醯基甘油(DAG)類似物諸如LMC03及LMC07，包括DAG內酯諸如HK654、HK434、HK602、及HK204，巨大戟二萜醇衍生物包括ITA、巨大戟二萜醇-3-己酸酯(IngB)、及I-3-A，以及英果雙萜類諸如8-甲氧基英果7,12-二乙酸酯3-苯基乙酸酯、8-甲氧基英果7,12-二乙酸酯3-苯基乙酸酯(SJ23B)、(5aS,7S,8aR,E)-1,1,4,7,10-五甲基-2-(((E)-2-甲基丁-2-烯醯基)氧基)-9-側氧基-1,1a,2,3,6,7,8,9,10,10a-十氫-5a,8a-環氧基環戊[a]環丙[e][10]環輪烯-6,10a-二基二乙酸酯、及格尼迪木靈(gnidimacrin)。
再度地舉例，下列清單揭示例示之HIV抗病毒藥，以及其相應之美國專利號碼，這些美國專利有關於此些抗病毒藥的製備乃併入以供參考，這些抗病毒藥可於本發明中與本文所述之TLR7調節性化合物組合。
例示之HIV抗病毒藥及專利號碼
可用於本文組合及方法中之HIV抗病毒劑實例包括Ziagen(硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)、US 5,034,394)；Epzicom(硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)/拉米夫定(lamivudine)、US 5,034,394)；Hepsera(阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、US 4,724,233)；Agenerase(安普那韋(amprenavir)、US 5,646,180)；Reyataz(硫酸阿扎那韋(atazanavir sulfate)、US 5,849,911)；Rescriptor(甲磺酸地拉維定(Delavirdine mesilate)、US 5,563,142)；Hivid (雙去氧胞苷；扎西他濱(zalcitabine)、US 5,028,595)；Videx(雙去氧肌苷；地達諾新(didanosine)、US 4,861,759)；Sustiva(伊法韋侖(efavirenz)、US 5,519,021)；Emtriva(恩曲他濱(emtricitabine)、US 6,642,245)Lexiva(福沙那韋鈣(fosamprenavir calcium)、US 6,436,989)；Virudin；Triapten；Foscavir(膦甲酸鈉(Foscarnet sodium)、US 6,476,009)；Crixivan(硫酸英地那韋(indinavir sulfate)、US 5,413,999)；Epivir(拉米夫定(lamivudine)、US 5 047,407)；Combivir(拉米夫定(lamivudine)/齊多夫定(zidovudine)、US 4,724,232)；Aluviran(洛匹那韋(lopinavir))；Kaletra(洛匹那韋(lopinavir)/利托那韋(ritonavir)、US 5,541,206)；Viracept(甲磺酸萘非那韋(nelfinavir mesilate)、US 5,484,926)；Viramune(奈韋拉平(nevirapine)、US 5,366,972)；Norvir(利托那韋(ritonavir)、US 5,541,206)；Invirase；Fortovase(甲磺酸沙奎那韋(saquinavir mesilate)、US 5,196,438)；Zerit(司他夫定(stavudine)、US 4,978,655)；Truvada®(反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)/恩曲他濱(emtricitabine)、US 5,210,085)；Viread®(反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate))Complera®(恩曲他濱(emtricitabine)/利匹韋林(rilpivirine)/反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate))；Atripla®(伊法韋侖(efavirenz)/恩曲他濱 (emtricitabine)/反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate))；Stribild®(埃替格韋(elvitegravir)150毫克/考比司特(cobicistat)150毫克/恩曲他濱(emtricitabine)200毫克/反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)300毫克)；Aptivus(替拉那韋(tipranavir))Retrovir(齊多夫定(zidovudine)；疊氮胸苷、US 4,724,232)；及Eviplera®(恩曲他濱(emtricitabine)/利匹韋林(rilpivirine)/替諾福韋酯(tenofovir disoproxil))。
又另一實施態樣中，本申請案揭示藥學組成物，其包含本文所述之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽，且組合至少一種額外活性劑、及藥學上可接受之載體或賦形劑。又另一實施態樣中，本申請案提供於單位劑型中之具二或多種醫療劑之組合藥學劑。故亦可能地將本發明之任何化合物與一或多種其他活性劑組合於單位劑型中。
組合療法可以同步或接續之治療方案投予。當接續投服時，該組合可以二或多種投予形式投予。
本發明化合物與一或多種其他活性劑之共同投予通常意指本發明化合物與一或多種其他活性劑之同步或接續投予，因而使醫療有效量之本發明化合物及一或多種其他活性劑均存在於患者體內。
共同投予包括在投予單位劑量之一或多種其他活性劑之前或之後投予單位劑量之本發明化合物，例如，在投予 一或多種其他活性劑之數秒、數分鐘或數小時內投予本發明化合物。例如，可先投予單位劑量之本發明化合物，繼而在數秒或數分鐘內投予單位劑量之一或多種其他活性劑。此外，可先投予單位劑量之一或多種其他活性劑，繼而在數秒或數分鐘內投予單位劑量之本發明化合物。一些狀況下，可能合乎需要的是先投予單位劑量之本發明化合物，其後，經過數小時期間後(例如約1-12小時)，再投予單位劑量之一或多種其他活性劑。其他狀況下，可能合乎需要的是先投予單位劑量之一或多種其他活性劑，其後，經過數小時期間後(例如約1-12小時)，再投予單位劑量之本發明化合物。
組合療法可提供”協同作用”及”協同效應”，亦即當活性成分一起使用時所達到的效應大於該些化合物個別使用所得效應之總和。當活性成分以下列方式處理時，可得到協同效應：(1)於組合配方中共同調配且同步投予或遞送；(2)以個別配方形式交替或平行遞送；(3)藉一些其他治療方案。當以交替療法遞送時，則在當將化合物(例如)以個別片劑、丸劑或膠囊形式接續投予或遞送，或藉於個別注射管中進行不同注射時，可得到協同效應。通常，在交替療法期間，有效劑量之每種活性成分係接續地投予，亦即一系列地投予，而於組合療法中，有效劑量之二或多種活性成分則係一起投予。
治療方法
本文所用之“激動劑”為刺激其結合夥伴(典型地為受體)之物質。刺激作用經定義於特定分析法之上下文中，或者可於文獻中經由本文討論地把經認可為特定結合夥伴之"激動劑"或"拮抗劑”的因子或物質於熟知技藝者所理解之實質類似的情況下相比較而顯見。刺激作用可定義為與藉由激動劑或部分激動劑與結合夥伴之交互作用所誘導之特定效應或功能增加有關且可包括別位效應。
本文所用之“拮抗劑”為抑制其結合夥伴(典型地為受體)之物質。抑制作用經定義於特定分析法之上下文中，或者可於文獻中經由本文討論地把經認可為特定結合夥伴之"激動劑"或"拮抗劑”的因子或物質於熟知技藝者所理解之實質類似的情況下相比較而顯見。抑制作用可定義為與藉由拮抗劑與結合夥伴之交互作用所誘導之特定效應或功能降低有關且可包括別位效應。
本文所用之“部分激動劑”或“部分拮抗劑”為分別地提供一種程度之刺激或抑制作用至其結合夥伴的物質，此程度並非全然或完全激動性或拮抗性的。應理解的是，刺激作用，及因此之抑制作用係內在地用於定義被定義為激動劑、拮抗劑、或部分激動劑的任何物質或或物質種類。
本文所用之“內在活性”或“效力”係關於結合夥伴複合物之生理學有效性的一些量測。有關於受體藥理學方面，其中應定義內在活性或效力之上下文將依結合夥伴(例如受體/配位體)複合物上下文及與特定生物學結果有關之活性的考量而定。例如，一些情況下，內在活性可依所涉及 之特定第二信使系統而變。取結於上下文之具體評估是在何處有關，且彼等於本發明上下文中是如何地可能有關，將為熟諳此藝者顯而易知。
本文所用之受體之調節作用包括受體之激動現象、部分激動現象、拮抗現象、部分拮抗現象、或反激動現象。TLR7調節性化合物亦可稱為TLR7調節劑(modulating agent)、TLR7調節劑(modulator)、可調節TLR7活性之化合物等等。
如同熟諳此藝者將理解，當治療病毒感染諸如HIV時，此治療可以各種方式特徵化且可以各種終點量測。本發明之範圍意在涵蓋所有之此些特徵化。
一實施態樣中，該方法可用以誘導人類病毒感染之免疫反應以對抗抗原決定位。對抗病毒感染之免疫反應之誘導可使用熟諳此藝者已知之任何技術評估以測定免疫反應是否已發生。用於本發明之偵測免疫反應之適當方法尤其包括偵測個體血清中病毒載量或抗原之減少、偵測分泌IFN-γ之抗原特異性T細胞、及偵測一或多種肝酵素諸如丙胺酸轉移酶(ALT)及天冬胺酸轉移酶(AST)之值的增加。一實施態樣中，分泌IFN-γ之抗原特異性T細胞的偵測係使用ELISPOT分析法或FACS分析法完成。另一實施態樣包括降低與HBV感染有關之病毒載量，包括依PCR測試法測量之降低度。
本文所述之TLR7調節性化合物可藉任何可用之投予路徑及方式投予，諸如藉由經口或非經腸部(例如靜脈內) 投予。醫療有效量之本文所述之TLR7調節性化合物為每日約0.00001毫克/公斤體重至每日約10毫克/公斤體重，諸如每日約0.0001毫克/公斤體重至每日約10毫克/公斤體重，諸如每日約0.001毫克/公斤體重至每日約1毫克/公斤體重，或諸如每日約0.01毫克/公斤體重至每日約1毫克/公斤體重，或諸如每日約0.05毫克/公斤體重至每日約0.5毫克/公斤體重，或諸如每日約0.3微克至約30毫克，或諸如每日約30微克至約300微克。
本文所述之TLR7調節性化合物之劑量頻率將依個別患者之需要來決定且可例如為每日一次或每日二或多次。只要有需要治療HIV感染，本文所述TLR7調節性化合物之投予可持續。例如，本文所述之TLR7調節性化合物可投予受HIV感染之人類達20天至180天，或者例如20天至90天，或者例如30天至60天。
投予可為間歇性的，在一或多天的一段時間內，患者接受每日劑量之本文所述TLR7調節性化合物，其後的數天或多天的時間內，患者未接受每日劑量之本文所述TLR7調節性化合物。例如，患者可隔日地、或每週三次地、每週一次地(每7天)、每隔週一次地(每14天)、每個月一次地、每隔一個月一次地接受本文所述TLR7調節性化合物之劑量。再度地舉例，患者可每日接受本文所述TLR7調節性化合物之劑量達1至14天，其後的7至30天期間患者並未接受本文所述TLR7調節性化合物之劑量，其後的接續時間(例如1至14天)患者再度接受每日 劑量之本文所述TLR7調節性化合物。其他實例方面，於個別實施態樣中，患者可接受最初單一劑量之本文所述TLR7調節性化合物，其後每隔日地、或每週三次地、每週一次地(每7天)、每隔週一次地(每14天)、每個月一次地、每隔一個月一次地接受接續劑量。投予本文所述TLR7調節性化合物，其後未投予本文所述TLR7調節性化合物的交替投予時間可依治療患者之臨床所需重覆進行。
以下列實例1至118表示之各TLR7調節性式II化合物及其藥學上可接受之鹽可藉WO 2010/077613 A1(Desai等人)揭示之方法(其乃整體併入本文中以供參考)、及藉技藝中已知之其他方法製備。
Figure 104122329-A0202-12-0093-17
Figure 104122329-A0202-12-0094-18
Figure 104122329-A0202-12-0095-19
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Figure 104122329-A0202-12-0112-36
預言性實例
如同本文所述之實例一樣，下列化合物可用於本文所述之治療方法、治療方案、藥學配方及套組中且可使用類似於WO 2010/077613 A1(Desai等人)教示之合成方法製得：
Figure 104122329-A0202-12-0113-37
Figure 104122329-A0202-12-0114-38
Figure 104122329-A0202-12-0115-39
實例119-6-胺基-2-丁氧基-9-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-9H-嘌呤-8-醇
Figure 104122329-A0202-12-0115-40
 實例119化合物可使用美國專利號碼7,968,544(Graupe等人)之方法製得，其在該處以化合物W出現。
實例120-4-胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮
Figure 104122329-A0202-12-0116-41
實例120化合物可使用WO 2011/049825及U.S.8,507,507(Halcomb等人)之方法製得，其在該處以化合物AX出現。
實例121-4-胺基-7-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮
Figure 104122329-A0202-12-0116-42
 實例121化合物可使用2011/049825及U.S.8,507,507(Halcomb等人)之方法製得，其在該處以化合物AY出現。
實例122-6-胺基-9-苄基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇
Figure 104122329-A0202-12-0117-43
 實例122，亦稱為1V136、CL 087、及SM 360320，可如同美國專利號碼6,329,381所述地製得，其在該處以實例88出現。
實例123-N-(4-(4-胺基-2-乙基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)丁基)甲磺醯胺
Figure 104122329-A0202-12-0117-44
 實例123化合物，亦稱為R-852、R-852A、及PF-4878691，可藉美國專利號碼6,677,349中揭示之方法製得，其在該處以實例236出現。
實例124-5-胺基-3-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)噻唑並[4,5-d]嘧啶-2,7(3H,4H)-二酮
Figure 104122329-A0202-12-0118-46
 實例124可依美國專利號碼8,097,718所述地製得，其在該處以實例122出現。
藥學組成物
一實施態樣中，本申請案揭示包含本文所述TLR7調節性化合物之藥學組成物，該TLR7調節性化合物選自以下群組：式II、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)化合物、及實例1至實例121之各個別實例化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，與至少一種選自由以下所組成之群組的額外醫療劑組合：HIV蛋白酶抑制性化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶股轉移抑制劑、非催化性部位整合酶抑制劑、HIV gp120/41抑制劑、CCR5抑制劑、HIV殼體抑制劑、HIV Vif抑制劑、HCV之核苷酸抑制劑、HCV之核苷抑制劑、HCV之非核苷抑制劑、及 其組合、及藥學上可接受之載體或賦形劑。實例包括節省核苷及節省核苷酸之組合。
另一實施態樣中，本申請案提供藥學組成物，其包含藥學上有效量之本文所述TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，與至少一種選自由以下所組成之群組的額外醫療劑組合：安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、英地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、萘非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫折那韋(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、AG 1859、卡普韋林(capravirine)、伊米韋林(emivirine)、地拉韋定(delaviridine)、伊法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、(+)胡桐素A((+)calanolide A)、伊曲韋林(etravirine)、多拉韋林(doravirine，MK-1439)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、TMC-278(rilpivirine)、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453061、RDEA806、齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、地達諾辛(didanosine)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、胺多索韋 (amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿格夫定(alovudine)、MIV-210、雷西韋(Racivir，±-FTC)、D-d4FC、疊氮膦(phosphazide)、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他濱(apricitibine)AVX754、胺多索韋(amdoxovir)、KP-1461、及磷夫定酯(fosalvudine tidoxil，以前稱為HDP 99.0003)、替諾福韋(tenofovir)、反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、CMX-157、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、GS-9131、薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812、L-870810、MK-0518(雷特格韋(raltegravir))、度魯特韋(dolutegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、GSK1265744、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA 011、恩夫韋地(enfuvirtide)、西夫韋地(sifuvirtide)、FB006M、TRI-1144、AMD-070、SP01A、BMS-488043、BMS-626529、BMS-663068、BlockAide/CR、伊木丁(immunitin)、苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二
Figure 104122329-A0202-12-0120-271
衍生物、苯基丙胺酸衍生物、aplaviroc、vicriviroc、及馬拉韋羅(maraviroc)、西尼韋羅(cenicriviroc，TBR-652)、環孢靈素(cyclosporine)、FK- 506、雷帕黴素(rapamycin)、紫杉醇(taxol)、紫杉特爾(taxotere)、克拉黴素(clarithromycin)、A-77003、A-80987、MK-639、沙奎那韋(saquinavir)、VX-478、AG1343、DMP-323、XM-450、BILA 2011 BS、BILA 1096 BS、BILA 2185 BS、BMS 186,318、LB71262、SC-52151、SC-629(N,N-二甲基甘胺醯基-N-(2-羥基-3-(((4-甲氧基苯基)磺醯基)(2-甲基丙基)胺基)-1-(苯基甲基)丙基)-3-甲基-L-纈胺醯胺)、KNI-272、CGP 53437、CGP 57813及U-103017及藥學上可接受之載體或賦形劑。
又另一實施態樣中，本發明提供藥學組成物，其包含藥學上有效量之本文所述TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，與二、三、四、五、或更多種額外醫療劑組合。例如，本文所述TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯與二、三、四、五、或更多種選自以下類別之額外醫療劑組合：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV整合酶抑制劑。該二、三、四、五、或更多種額外醫療劑可為選自相同醫療劑類別之不同醫療劑，或者彼等可選自不同醫療劑類別。特別實施態樣中，本文所述之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯與二、三、四、五、或更多種選自以下類別之額外醫療劑組合：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、 HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、及HIV整合酶抑制劑。又另一實施態樣中，本發明之藥學組成物包含選自以下群組之化合物：實例4、實例49(GS-9620)、實例119、實例120、及實例121化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，與二、三、四、五、或更多種選自以下類別之額外醫療劑組合：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、及HIV整合酶抑制劑。例如，此組合可包括選自以下群組之化合物：實例4、實例49(GS-9620)、實例119、實例120、及實例121化合物或或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，與二、三、四、五、或更多種選自以下群組之額外醫療劑組合：反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、阿巴卡韋(abacavir)、硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)、GS-9131、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamuvidine)、埃替格韋(elvitegravir)、伊法韋侖(efavirenz)、阿扎那韋(atazanavir)、地瑞那韋(darunavir)、雷特格韋(raltegravir)、度魯特韋(dolutegravir)、GSK774、考比司特(cobicistat)、利托那韋(ritonavir)、及利匹韋林(rilpivirine)(或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯)。
本文之組合及組成物包括包含藥學上有效量之TDF及恩曲他濱(emtricitabine)、加上第三種HIV醫療劑者，以及包含TAF及恩曲他濱(emtricitabine)、加上第三種HIV醫療劑者。可以這些組合使用之HIV醫療劑包括本文所列之HIV蛋白酶抑制劑(PI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、整合酶股轉移抑制劑(INSTI)、非催化部位整合酶抑制劑(NCINI)、殼體抑制劑等等。
三元組合之具體實施態樣(該三元組合a)可與藥學上可接受之載體或賦形劑組合以製得藥學組成物，或b)可用於本文所述各方法中之組合中)包含例如藥學上有效量之上述組合中所列的各化合物或其藥學上可接受之鹽：可用於本文所述方法中之可組合於藥學組成物及治療方案中的抗病毒劑實例包括TDF、TAF、恩曲他濱(emtricitabine)(FTC)、拉米夫定(lamivudine，3TC)、阿巴卡韋(abacavir，ABC)、齊多夫定(zidovudine，AZT)、伊法韋侖(efavirenz，EFV)、利匹韋林(rilpivirine，RPV)、伊曲韋林(etravirine，ETV)、阿扎那韋(atazanavir，ATV)、、阿扎那韋+利托那韋(atazanavir+ritonavir，ATV/r)、阿扎那韋+考比司特(atazanavir+cobicistat，ATV/COBI)、地瑞那韋(darunavir，DRV)、地瑞那韋+利托那韋(darunavir+ritonavir，DRV/r)、地瑞那韋+考比司特(darunavir+cobicistat，DRV/COBI)、洛匹那韋(lopinavir ，LPV)、洛匹那韋+利托那韋(lopinavir+ritonavir，LPV/r) 、洛匹那韋+考比司特(lopinavir+cobicistat，LPV/COBI)、度魯特韋(dolutegravir，DTG)、雷特格韋(raltegravir，RAL)、埃替格韋(elvitegravir，EVG)、埃替格韋+利托那韋(elvitegravir+ritonavir，EVG/r)、埃替格韋+考比司特(elvitegravir+cobicistat，EVG/COBI)、及馬拉韋羅(maraviroc)。就其本身而論，提供個別組合，各包含藥學上有效量之TLR7調節劑，包括本文各化學式及具體實例者或其藥學上可接受之鹽，組合藥學上有效量之以下個別抗病毒組合中之各藥劑：TDF/TAF、TDF/FTC、TDF/3TC、TDF/ABC、TDF/AZT、TDF/EFV、TDF/RPV、TDF/ETV、TDF/ATV、TDFATV/r、TDF/ATV/COBI、TDF/DRV、TDF/DRV/r.TDF/DRV/COBI、TDF/LPV、TDF/LPV/r、TDF/LPV/COBI、TDF/DTG、TDF/RAL、TDF/EVG、TDF/EVG/r、TDF/EVG/COBI、TDF/馬拉韋羅(maraviroc)、TAF/FTC、TAF/3TC、TAF/ABC、TAF/AZT、TAF/EFV、TAF/RPV、TAF/ETV、TAF/ATV,TAF/ATV/r、TAF/ATV/COBI、TAF/DRV、TAF/DRV/r、TAF/DRV/COBI、TAF/LPV、TAF/LPV/r、TAF/LPV/COBI、TAF/DTG、TAF/RAL、TAF/EVG、TAF/EVG/r、TAF/EVG/COBI、TAF/馬拉韋羅(maraviroc)、FTC/3TC、FTC/ABC、FTC/AZT、FTC/EFV、FTC/RPV、FTC/ETV、FTC/ATV、FTC/ATV/r、FTC/ATV/COBI、FTC/DRV、FTC/DRV/r、FTC/DRV/COBI、FTC/LPV、FTC/LPV/r、FTC/LPV/COBI、FTC/DTG、FTC/RAL、FTC/EVG、FTC/EVG/r、FTC/EVG/COBI、FTC/馬拉韋 羅(maraviroc)、3TC/ABC、3TC/AZT、3TC/EFV、3TC/RPV、3TC/ETV、3TC/ATV、3TC/ATV/r、3TC/ATV/COBI、3TC/DRV、3TC/DRV/r、3TC/DRV/COBI、3TC/LPV、3TC/LPV/r、3TC/LPV/COBI、3TC/DTG、3TC/RAL、3TC/EVG、3TC/EVG/r、3TC/EVG/COBI、3TC/馬拉韋羅(maraviroc)、ABC/AZT、ABC/EFV、ABC/RPV、ABC/ETV、ABC/ATV、ABC/ATV/r、ABC/ATV/COBI、ABC/DRV、ABC/DRV/r、ABC/DRV/COBI、ABC/LPV、ABC/LPV/r、ABC/LPV/COBI、ABC/DTG、ABC/RAL、ABC/EVG、ABC/EVG/r、ABC/EVG/COBI、ABC/馬拉韋羅(maraviroc)、AZT/EFV、AZT/RPV、AZT/ETV、AZT/ATV、AZT/ATV/r、AZT/ATV/COBI、AZT/DRV、AZT/DRV/r、AZT/DRV/COBI、AZT/LPV、AZT/LPV/r、AZT/LPV/COBI、AZT/DTG、AZT/RAL、AZT/EVG、AZT/EVG/r、AZT/EVG/COBI、AZT/馬拉韋羅(maraviroc)、EFV/RPV、EFV/ETV、EFV/ATV、EFV/ATV/r、EFV/ATV/COBI、EFV/DRV、EFV/DRV/r、EFV/DRV/COBI、EFV/LPV,EFV/LPV/r、EFV/LPV/COBI、EFV/DTG、EFV/RAL、EFV/EVG,EFV/EVG/r、EFV/EVG/COBI、EFV/馬拉韋羅(maraviroc)、RPV/ETV、RPV/ATV、RPV/ATV/r、RPV/ATV/COBI、RPV/DRV、RPV/DRV/r,RPV/DRV/COBI、RPV/LPV、RPV/LPV/r、RPV/LPV/COBI、RPV/DTG、RPV/RAL、RPV/EVG、RPV/EVG/r、RPV/EVG/COBI、RPV/馬拉韋羅(maraviroc)、ETV/ATV、ETV/ATV/r、ETV/ ATV/COBI、ETV/DRV、ETV/DRV/r、ETV/DRV/COBI、ETV/LPV、ETV/LPV/r、ETV/LPV/COBI、ETV/DTG、ETV/RAL、ETV/EVG、ETV/EVG/r、ETV/EVG/COBI、ETV/馬拉韋羅(maraviroc)、ATV/r、ATV/COBI、ATV/DRV、ATV/DRV/r、ATV/DRV/COBI、ATV/LPV、ATV/LPV/r、ATV/LPV/COBI、ATV/DTG、ATV/RAL,ATV/EVG、ATV/EVG/r、ATV/EVG/COBI、ATV/馬拉韋羅(maraviroc)、ATV/r/COBI、ATV/rDRV,ATV/rDRV/COBI、ATV/r/LPV、ATV/r/LPV、ATV/r/LPV/COBI、ATV/r/DTG、ATV/r/RAL、ATV/r/EVG、ATV/r/EVG、ATV/r/EVG/COBI、ATV/r/馬拉韋羅(maraviroc)、ATV/COBI/DRV、ATV/COB/IDRV/r、ATV/COBI/DRV、ATV/COBI/LPV、ATV/COBI/LPV/r、ATV/COBILPV/COBI、ATV/COBI/DTG、ATV/COBI/RAL、ATV/COBI/EVG、ATV/COBI/EVG/r、ATV/COBI/EVG、ATV/COBI/馬拉韋羅(maraviroc)、DRV/r、DRV/COBI、DRV/LPV、DRV/LPV/r、DRV/LPV/COBI、DRV/DTG、DRV/RAL、DRV/EVG、DRV/EVG/r、DRV/EVG/COBI、DRV/馬拉韋羅(maraviroc)、DRV/r、DRV/COBI、DRV/r/LPV、DRV/r/LPV/COBI、DRV/r/DTG、DRV/r/RAL、DRV/r/EVG、DRV/r/EVG/COBI、DRV/r馬拉韋羅(maraviroc)、DRV/COBI/LPV、DRV/COB/ILPV/r、DRV/COBI/LPV/COBI、DRV/COBI/DTG、DRV/COBI/RAL、DRV/COBI/EVG、DRV/COBI/EVG/r、DRV/COBI/EVG/COBI、DRV/COBI/馬拉韋羅 (maraviroc)、LPV/r、LPV/COBI、LPV/DTG、LPV/RAL、LPV/EVG、LPV/EVG/r、LPV/EVG/COBI、LPV/馬拉韋羅(maraviroc)、LPV/r/LPV/COBI、LPV/r/DTG、LPV/r/RAL、LPV/r/EVG、LPV/r/EVG/COBI、LPV/r/馬拉韋羅(maraviroc)、LPV/COBI/DTG、LPV/COBI/RAL、LPV/COBI/EVG、LPV/COBI/EVG/r、LPV/COBI/EVG、LPV/COBI/馬拉韋羅(maraviroc)、DTG/RAL、DTG/EVG、DTG/EVG/r、DTG/EVG/COBI、DTG/馬拉韋羅(maraviroc)、RAL/EVG、RAL/EVG/r、RAL/EVG/COBI、RAL/馬拉韋羅(maraviroc)、EVG/r、EVG/COBI、及EVG/馬拉韋羅(maraviroc)。亦提供個別藥學組成物，該個別組成物各自包含藥學上可接受之載體或賦形劑、藥學上有效量之TLR7調節劑包括本文各化學式及具體實例者或其藥學上可接受之鹽，及藥學上有效量之前面句子中所列個別抗病毒組合中之各藥劑。當然，個別抗毒組合及個別TLR7調節劑之組合，連同藥學上可接受之載體或賦形劑包含個別之藥學組成物。
組合之具體實施態樣(該組合a)可與藥學上可接受之載體或賦形劑組合以製得藥學組成物，或b)可用於本文所述各方法中之組合中)包含個別之下列實例，其中“TLR7”意指TLR7調節性化合物，包括各為本文所述者。在各組合範圍內之具體實例包括其中“TLR7”表示式II化合物之組合。在各組合範圍內之一具體實例包括其中“TLR7”表示實例4化合物之組合。在各組合範圍內之另 一具體實例包括其中“TLR7”表示實例49化合物之組合。在各組合範圍內之進一步具體實例包括其中“TLR7”表示實例119化合物之組合。在各組合範圍內之又另一具體實例包括其中“TLR7”表示實例120化合物之組合。於各情況下，所提及之化合物當然包括該化合物或其藥學上可接受之鹽。
組合包括TLR7/TDF/恩曲他濱(emtricitabine)；TLR7/TAF/恩曲他濱(emtricitabine)；TLR7/TDF/埃替格韋(elvitegravir)；TLR7/TAF/埃替格韋(elvitegravir)；TLR7/TDF/埃替格韋(elvitegravir)；TLR7/TAF/埃替格韋(elvitegravir)；TLR7/TDF/伊法韋侖(efavirenz)；TLR7/TAF/伊法韋侖(efavirenz)；TLR7/TDF/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/TAF/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/TDF/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/TAF/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/TDF/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/TAF/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/TDF/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/TAF/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/埃替格韋(elvitegravir)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/伊法韋侖(efavirenz)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/埃替格韋(elvitegravir)/伊法韋侖(efavirenz)；TLR7/埃替格韋 (elvitegravir)/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/埃替格韋(elvitegravir)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/埃替格韋(elvitegravir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/埃替格韋(elvitegravir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/伊法韋侖(efavirenz)/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/伊法韋侖(efavirenz)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/伊法韋侖(efavirenz)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/伊法韋侖(efavirenz)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/阿扎那韋(atazanavir)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/阿扎那韋(atazanavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/阿扎那韋(atazanavir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/地瑞那韋(darunavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/地瑞那韋(darunavir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/地瑞那韋(darunavir)/利托那韋(ritonavir)；TLR7/GSK1265744/利匹韋林(rilpivirine)；及TLR7/阿巴卡韋(abacavir)/拉米夫定(lamivudine)。
四個一組之組合的具體實施態樣，其a)可與藥學上可接受之載體或賦形劑組合以製得藥學組成物，或b)可用於本文所述之各方法之組合中，包含例如：TLR7/TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/度魯特韋(dolutegravir)；TLR7/TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/度魯特韋(dolutegravir)；TLR7/TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/埃替格韋(elvitegravir)；TLR7/TAF/恩曲他濱 (emtricitabine)/埃替格韋(elvitegravir)；TLR7/TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/伊法韋侖(efavirenz)；TLR7/TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/伊法韋侖(efavirenz)；TLR7/TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/TDF/埃替格韋(elvitegravir)/伊法韋侖(efavirenz)；TLR7/TAF/埃替格韋(elvitegravir)/伊法韋侖(efavirenz)；TLR7/TDF/埃替格韋(elvitegravir)/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/TAF/埃替格韋(elvitegravir)/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/TDF/埃替格韋(elvitegravir)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/TAF/埃替格韋(elvitegravir)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/TDF/埃替格韋(elvitegravir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/TAF/埃替格韋(elvitegravir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/TDF/埃替格韋(elvitegravir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/TAF/埃替格韋(elvitegravir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/TDF/伊法韋侖(efavirenz)/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/TAF/伊法韋侖(efavirenz)/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/TDF/伊法韋侖(efavirenz)/地瑞那韋 (darunavir)；TLR7/TAF/伊法韋侖(efavirenz)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/TDF/伊法韋侖(efavirenz)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/TAF/伊法韋侖(efavirenz)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/TDF/伊法韋侖(efavirenz)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/TAF/伊法韋侖(efavirenz)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/TDF/阿扎那韋(atazanavir)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/TAF/阿扎那韋(atazanavir)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/TDF/阿扎那韋(atazanavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/TAF/阿扎那韋(atazanavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/TDF/阿扎那韋(atazanavir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/TAF/阿扎那韋(atazanavir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/TDF/地瑞那韋(darunavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/TAF/地瑞那韋(darunavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/TDF/地瑞那韋(darunavir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/TAF/地瑞那韋(darunavir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/埃替格韋(elvitegravir)/伊法韋侖(efavirenz)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/埃替格韋(elvitegravir)/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/埃替格韋(elvitegravir)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/埃替格韋(elvitegravir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/埃替格韋(elvitegravir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/伊法韋侖(efavirenz)/阿扎那韋 (atazanavir)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/伊法韋侖(efavirenz)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/伊法韋侖(efavirenz)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/伊法韋侖(efavirenz)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那(atazanavir)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7I/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/恩曲他濱(emtricitabine)/雷特格韋(raltegravir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/埃替格韋(elvitegravir)/伊法韋侖(efavirenz)/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/埃替格韋(elvitegravir)/伊法韋侖(efavirenz)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/埃替格韋(elvitegravir)/伊法韋侖(efavirenz)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/埃替格韋(elvitegravir)/伊法韋侖(efavirenz)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/埃替格韋(elvitegravir)/阿扎那韋(atazanavir)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/埃替格韋(elvitegravir)/阿扎那韋(atazanavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/埃替格韋(elvitegravir)/雷特格韋(raltegravir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/伊法韋侖(efavirenz)/阿扎那韋(atazanavir)/地瑞那韋(darunavir)； TLR7/伊法韋侖(efavirenz)/阿扎那韋(atazanavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/伊法韋侖(efavirenz)/阿扎那韋(atazanavir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/伊法韋侖(efavirenz)/地瑞那韋(darunavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/伊法韋侖(efavirenz)/地瑞那韋(darunavir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/伊法韋侖(efavirenz)/雷特格韋(raltegravir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/阿扎那韋(atazanavir)/地瑞那韋(darunavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/阿扎那韋(atazanavir)/地瑞那韋(darunavir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/地瑞那韋(darunavir)/雷特格韋(raltegravir)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/度魯特韋(dolutegravir)/阿巴卡韋(abacavir)/拉米夫定(lamivudine)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/利托那韋(ritonavir)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/考比司特(cobicistat)/地瑞那韋(darunavir)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/阿扎那韋(atazanavir)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/阿扎那韋(atazanavir)/馬拉韋羅(maraviroc)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/馬拉韋羅(maraviroc)/伊曲韋林(etravirine)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/馬拉韋羅(maraviroc)/利匹韋林(rilpivirine)；TLR7/馬拉韋羅(maraviroc)/地瑞那韋(darunavir)/利托那韋(ritonavir)；TLR7/馬拉韋羅(maraviroc)/地瑞那韋(darunavir)/考比司特(cobicistat)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/地瑞那韋 (darunavir)/利托那韋(ritonavir)/馬拉韋羅(maraviroc)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/地瑞那韋(darunavir)/考比司特(cobicistat)/馬拉韋羅(maraviroc)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/地瑞那韋(darunavir)/利托那韋(ritonavir)/伊曲韋林(etravirine)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/地瑞那韋(darunavir)/考比司特(cobicistat)/伊曲韋林(etravirine)；TLR7/阿扎那韋(atazanavir)/利托那韋(ritonavir)/伊法韋侖(efavirenz)；TLR7/阿扎那韋(atazanavir)/考比司特(cobicistat)/伊法韋侖(efavirenz)；TLR7/雷特格韋(raltegravir)/伊曲韋林(etravirine)；TLR7/利托那韋(ritonavir)/洛匹那韋(lopinavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/考比司特(cobicistat)/洛匹那韋(lopinavir)/雷特格韋(raltegravir)；TLR7/利托那韋(ritonavir)/地瑞那韋(darunavir)/伊曲韋林(etravirine)；TLR7/考比司特(cobicistat)/地瑞那韋(darunavir)/伊曲韋林(etravirine)；TLR7/利托那韋(ritonavir)/洛匹那韋(lopinavir)；及TLR7/利托那韋(ritonavir)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)。
額外具體實施態樣包含以下之組合：a)藥學上有效量之TLR7調節性化合物，包括具本文之各化學式及具體實例者，b)藥學上可接受之載體或賦形劑，及c)五種或更多種抗病毒劑之組合。這些組合可用於製備藥學組成物及/或可用於本文所述各方法之組合中。此些組合包含(例如)藥學上有效量之TLR7調節性化合物，包括具本文之各 化學式及具體實例者，包括各組合中之個別實施態樣，其中該TLR7調節性化合物分別地為式II化合物、實例4化合物、實例49化合物、實例119化合物、實例120化合物，及於下列各自之個別群組中的抗病毒劑：TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)/利托那韋(ritonavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)/利托那韋(ritonavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)/考比司特(cobicistat)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)/考比司特(cobicistat)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)/利托那韋(ritonavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)/利托那韋(ritonavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)/考比司特(cobicistat)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/阿扎那韋(atazanavir)/考比司特(cobicistat)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)/利托那韋(ritonavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)/利托那韋(ritonavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)； TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)/考比司特(cobicistat)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)/考比司特(cobicistat)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)/利托那韋(ritonavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)/利托那韋(ritonavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)/考比司特(cobicistat)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/地瑞那韋(darunavir)/考比司特(cobicistat)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/伊法韋侖(efavirenz)/利托那韋(ritonavir)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/伊法韋侖(efavirenz)/利托那韋(ritonavir)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/伊法韋侖(efavirenz)/考比司特(cobicistat)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/伊法韋侖(efavirenz)/考比司特(cobicistat)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/考比司特(cobicistat)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/考比司特(cobicistat)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)； TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/利托那韋(ritonavir)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/利托那韋(ritonavir)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/考比司特(cobicistat)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/考比司特(cobicistat)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/利托那韋(ritonavir)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/利托那韋(ritonavir)/洛匹那韋(lopinavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/考比司特(cobicistat)/福沙那韋(fosamprenavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(ra1tegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/考比司特(cobicistat)/福沙那韋(fosamprenavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(ra1tegravir)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/利托那韋(ritonavir)/福沙那韋(fosamprenavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/利托那韋(ritonavir)/福沙那韋(fosamprenavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/雷特格韋(raltegravir)；TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/考比司特(cobicistat)/福沙那韋(fosamprenavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/考比司特(cobicistat)/福沙那韋(fosamprenavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)； TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/利托那韋(ritonavir)/福沙那韋(fosamprenavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)；及TAF/恩曲他濱(emtricitabine)/利托那韋(ritonavir)/福沙那韋(fosamprenavir)/馬拉韋羅(maraviroc)/度魯特韋(dolutegravir)。
以上之各組合中，各組合之特定藥劑可以技藝中已知之任何藥學上有效量投予。具體實施態樣中，組合中使用之藥劑包括下列之個別劑量：反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)由約250毫克至約350毫克/劑量；TAF由約5毫克至約50毫克，恩曲他濱(emtricitabine)由約150毫克至約250毫克/劑量；埃替格韋(elvitegravir)，當與加強性藥劑諸如考比司特(cobicistat)或利托那韋(ritonavir)組合投予時，由約100毫克至約200毫克/劑量，而未經加強性埃替格韋(elvitegravir)由約800毫克至約1200毫克；伊法韋侖(efavirenz)由約500毫克至約700毫克/劑量；阿扎那韋(atazanavir)由約250毫克至約350毫克/劑量；地瑞那韋(darunavir)由約700毫克至約900毫克/劑量；雷特格韋(raltegravir)由約350毫克至約450毫克/劑量；利匹韋林(rilpivirine)由約20毫克至約30毫克/劑量(或由約22.5毫克至約32.5毫克/劑量之利匹韋林(rilpivirine)氫氯酸鹽)；利托那韋(ritonavir)由約50毫克至約150毫克/劑量；度魯特韋(dolutegravir)由約30毫克至約70毫克/劑量，阿巴卡韋(abacavir)由約500毫克至約700毫克/劑量，拉米夫定(lamivudine)由約250毫克至約350毫 克/劑量，GSK1265744由約10毫克至約50毫克/劑量，考比司特(cobicistat)由約100毫克至200毫克/劑量，阿扎那韋(atazanavir)由約250毫克至約350毫克/劑量，馬拉韋羅(maraviroc)由約100毫克至約200毫克/劑量，伊曲韋林(etravirine)由約100毫克至約300毫克/劑量，洛匹那韋(lopinavir)由約300毫克至約500毫克/劑量，及齊多夫定(zidovudine)由約500毫克至約750毫克/天。
其他具體實施態樣中，組合中所用之藥劑包括下列之個別劑量：反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)由約275毫克至約325毫克/劑量；TAF由約5毫克至約30毫克，恩曲他濱(emtricitabine)由約175毫克至約225毫克/劑量；埃替格韋(elvitegravir)，當藉由加強性藥劑諸如考比司特(cobicistat)或利托那韋(ritonavir)加強時，由約125毫克至約175毫克/劑量；伊法韋侖(efavirenz)由約550毫克至約650毫克/劑量；阿扎那韋(atazanavir)由約275毫克至約325毫克/劑量；地瑞那韋(darunavir)由約750毫克至約850毫克/劑量；雷特格韋(raltegravir)由約375毫克至約425毫克/劑量；利匹韋林(rilpivirine)由約22毫克至約28毫克/劑量(或由約24.5毫克至約30.5毫克/劑量之利匹韋林(rilpivirine)氫氯酸鹽)；利托那韋(ritonavir)由約75毫克至約125毫克/劑量；度魯特韋(dolutegravir)由約40毫克至約60毫克/劑量，阿巴卡韋(abacavir)由約550毫克至約650毫克/劑量，拉米夫定(lamivudine)由約275毫克至約325毫克/劑量， GSK1265744由約20毫克至約40毫克/劑量，考比司特(cobicistat)由約125毫克至175毫克/劑量，阿扎那韋(atazanavir)由約275毫克至約325毫克/劑量，馬拉韋羅(maraviroc)由約125毫克至約175毫克/劑量，伊曲韋林(etravirine)由約150毫克至約250毫克/劑量，洛匹那韋(lopinavir)由約350毫克至約450毫克/劑量，及齊多夫定(zidovudine)由約550毫克至約650毫克/天。
進一步之具體實施態樣中，組合中所用之藥劑包括下列之個別劑量：反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)為約300毫克/劑量；TAF為約25毫克/劑量或者於加強性藥劑諸如考比司特(cobicistat)或利托那韋(ritonavir)之存在下為約10毫克，恩曲他濱(emtricitabine)為約200毫克/劑量；埃替格韋(elvitegravir)，當藉由考比司特(cobicistat)或利托那韋(ritonavir)加強時，為約150毫克/劑量；伊法韋侖(efavirenz)為約600毫克/劑量；阿扎那韋(atazanavir)為約300毫克/劑量；地瑞那韋(darunavir)為約800毫克/劑量；雷特格韋(raltegravir)為約400毫克/劑量；利匹韋林(rilpivirine)為約25毫克/劑量(或為約27.5毫克/劑量之利匹韋林(rilpivirine)氫氯酸鹽)；利托那韋(ritonavir)為約100毫克/劑量；度魯特韋(dolutegravir)為約50毫克/劑量，阿巴卡韋(abacavir)為約600毫克/劑量，拉米夫定(lamivudine)為約300毫克/劑量，GSK1265744為約30毫克/劑量，考比司特(cobicistat)為約150毫克/劑量，阿扎那韋(atazanavir)為約300毫 克/劑量，馬拉韋羅(maraviroc)為約150毫克/劑量，伊曲韋林(etravirine)為約200毫克/劑量，洛匹那韋(lopinavir)為約400毫克/劑量，及齊多夫定(zidovudine)為約600毫克/天。
上述組合中之TLR7調節性化合物，包括式II、及實例4、49、119、120、及121者，或其藥學上可接受之鹽，可以約0.1毫克至約15毫克/劑量投予。在各組合內之其他實施態樣包括該TLR7調節性化合物以0.1毫克至5毫克/劑量、2毫克至6毫克/劑量、5毫克至10毫克/劑量、及10毫克至15毫克/劑量之劑量範圍內使用。
當然，用於TLR7調節性化合物之各劑量範圍可以如上所討論之用於其他組合藥劑之各劑量組合於藥學組合及治療方案中。例如，上列實例49/TDF/恩曲他濱(emtricitabine)/度魯特韋(dolutegravir)組合包括含有0.1毫克至15毫克/劑量之實例49/約250毫克-350毫克/劑量之TDF/約150毫克至約250毫克/劑量之恩曲他濱(emtricitabine)/約30毫克至約70毫克/劑量之度魯特韋(dolutegravir)；0.1毫克至15毫克/劑量之實例49/約275毫克-325毫克/劑量之TDF/約175毫克至約225毫克/劑量之恩曲他濱(emtricitabine)/約40毫克至約60毫克/劑量之度魯特韋(dolutegravir)；0.1毫克至15毫克/劑量之實例49/300毫克/劑量之TDF/200毫克/劑量之恩曲他濱(emtricitabine)/50毫克/劑 量之度魯特韋(dolutegravir)；2毫克至6毫克/劑量之實例49/約250毫克-350毫克/劑量之TDF/約150毫克至約250毫克/劑量之恩曲他濱(emtricitabine)/約30毫克至約70毫克/劑量之度魯特韋(dolutegravir)；2毫克至6毫克/劑量之實例49/約275毫克-325毫克/劑量之TDF/約175毫克至約225毫克/劑量之恩曲他濱(emtricitabine)/約40毫克至約60毫克/劑量之度魯特韋(dolutegravir)；2毫克至6毫克/劑量之實例49/300毫克/劑量之TDF/200毫克/劑量之恩曲他濱(emtricitabine)/50毫克/劑量之度魯特韋(dolutegravir)；5毫克至10毫克/劑量之實例49/約250毫克-350毫克/劑量之TDF/約150毫克至約250毫克/劑量之恩曲他濱(emtricitabine)/約30毫克至約70毫克/劑量之度魯特韋(dolutegravir)；5毫克至10毫克/劑量之實例49/約275毫克-325毫克/劑量之TDF/約175毫克至約225毫克/劑量之恩曲他濱(emtricitabine)/約40毫克至約60毫克/劑量之度魯特韋(dolutegravir)；5毫克至10毫克/劑量之實例49/300毫克/劑量之TDF/200毫克/劑量之恩曲他濱(emtricitabine)/50毫克/劑量之度魯特韋(dolutegravir)；10毫克至15毫克/劑量之實例49/約250毫克-350毫克/劑量之TDF/約150毫克至約250毫克/劑量之恩曲他濱(emtricitabine)/約30毫克至約70毫克/劑量之度魯特韋(dolutegravir)；10毫克至15毫克/劑量之實例49/約275毫克-325毫克/劑量之TDF/約175毫克至約 225毫克/劑量之恩曲他濱(emtricitabine)/約40毫克至約60毫克/劑量之度魯特韋(dolutegravir)；及10毫克至15毫克/劑量之實例49/300毫克/劑量之TDF/200毫克/劑量之恩曲他濱(emtricitabine)/50毫克/劑量之度魯特韋(dolutegravir)。當然，各相應劑量範圍之組合均予包括於本文所列之藥劑之各組合。當然，相應之組合是可預期的，其中用於此段落中各特定組合方面，相應之組合係存在的，其中實例49被其他式II化合物或本文所述之其他化學式或實例1至實例121之每種化合物，包括實例4、49、119、120、及121所替代。亦理所當然地，相同幅度之所預期組合可應用至上列之將TLR7調節性化合物與HIV藥劑組合之各配方且存在著其中各組合用於本文方法中之實施態樣。
又另一實施態樣中，本申請案提供組合之藥學劑，其包含：a)第一種藥學組成物，其包含本文所述之TLR7調節性化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、或酯；及b)第二種藥學組成物，其包含至少一種選自由以下所組成之群組的額外治療劑：HIV蛋白酶抑制性化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、HIV殼體抑制劑、干擾素、免疫調節性細胞激素(IL-7,IL- 15)、三氮唑核苷(ribavirin)類似物、NS3蛋白酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、肝保護劑、HCV核苷酸抑制劑、HCV核苷抑制劑、HCV非核苷抑制劑、及其他用於治療HCV之藥物、及其組合。可用於本文方法中之IL-15形式包括人類天然及重組IL-15，包括雜二聚物hetIL-15、重組人類IL-15(rhIL15)。
在包括“藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽”，包括治療方法、藥學組成物、治療方案、及套組之各實施態樣範圍內，當然預期有個別進一步之實施態樣，其中所有組份或元件均如同原始實施態樣所定義者且該”式II化合物或其藥學上可接受之鹽”於個別實施態樣中為選自以下各群組之化合物：式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)，及實例1至實例121之各個別化合物，或其藥學上可接受之鹽。
誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現
提供誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現之方法，其中該人類之活性HIV基因表現已被抗反轉錄病毒療法之投予所抑制，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現之方法，其中人類之活性HIV基因表現已被組合之抗反轉錄病毒療法之投予所抑制，該方法包含將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現之方法，該方法包含投予組合之抗反轉錄病毒療法直至活性HIV複製被抑制為止，其後將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供誘導正接受組合抗反轉錄病毒療法之受HIV感染之人類的HIV基因表現之方法，，該方法包含將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供誘導人類被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供誘導人類被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供誘導人類被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之個別方法，該個別方法各自包含將藥學上有效量之選自式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式 III(f)(1)、或式III(f)(2)之一種化合物；或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供121種誘導受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之個別方法，該個別方法各自包含將藥學上有效量之選自實例1至實例121之一種化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。該121種誘導受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之個別方法中的第一個方法包含將藥學上有效量之實例1化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類，第二種方法包含將藥學上有效量之實例2化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類，等等。
實例方面，提供誘導人類被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之具有下式之實例4化合物：
Figure 104122329-A0202-12-0146-47
或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供誘導受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之具有下式之實例49化合物：
Figure 104122329-A0202-12-0147-48
或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供誘導人類被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之具有下式之實例119化合物：
Figure 104122329-A0202-12-0147-256
或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供誘導人類被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之具有下式之實例120化合物：
Figure 104122329-A0202-12-0147-50
 或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供誘導人類被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例121化合物 或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
潛伏窩
提供誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供二十種誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之個別方法，該個別方法各自包含將藥學上有效量之選自式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)之一種化合物；或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。當然，這些方法中之一種方法包含將藥學上有效量之式III或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。另一方法包含將藥學上有效量之式III(a)或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類，等等。
亦提供121種誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之個別方法，120種個別方法各自包含將藥學上有效量之選自實例1至實例121之一種化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。實例1至實例121化合物係各自用於121種各自之個別方法中，實例1化合物或其藥學上可接受之鹽係用於第一種方法中，實例2化合物或其藥學上可接受之鹽用於第二種方法中，等等。
例如，提供誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例119化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例120化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例121化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
對以上討論之誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之各方法而言，有進一步之實施態樣，其中藥學上有效量之所提及式II或實例4、實例49、實例119、實例120、或實例121化合物為0.1毫克至15.0毫克之該化合物或其藥學上可接受之鹽。各方法之進一步實施態樣為其中藥學上有效量之所提及式II或實例4、實例49、實例119、實例120、或實例121化合物為4.0毫克至6.0毫克之該化合物或其藥學上可接受之鹽。各方法之其他實施態樣為其中其中藥學上有效量之所提及式II或實例4、實例49、實例119、實例120、或實例121化合物為5.0毫克至15.0毫克之該化合物或其藥學上可接受之鹽。
本文所述之各方法、組合、及藥學組成物之進一步實施態樣進一步包含一或多種潛伏逆轉劑(LRA)，亦稱為潛伏逆轉藥(LRD)，諸如：組織蛋白去乙醯酶抑制劑，包括異羥肟酸類(或異羥肟酸鹽)諸如曲古柳菌素A(trichostatin A)；環四肽類(諸如楚普辛B(trapoxin B))及酯肽；苯甲醯胺類；親電性酮類；脂肪酸化合物諸如丁酸苯酯及丙戊酸，異羥肟酸類諸如伏立諾地(vorinostat)(辛二醯苯胺異羥肟酸-SAHA)、貝利司他(belinostat)、LAQ824、帕比司 他(panobinostat)、苯甲醯胺類(例如恩替司他(entinostat，MS-275)、CI994、莫西司他(mocetinostat)、4SC-202、阿貝司他(abexinostat)、ACTR、ACY-1215、AR-42、CG200745、CHR-2845、CHR-3996、CUDC-101、恩替司他(entinostat)、GATA、吉維司他(givinostat)、凱韋春(kevetrin)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、瑞米諾司他(resminostat)、羅米地辛(romidepsin)、runx、SB939、蘿蔔硫素(sulforaphane)、曲古柳菌素A(TSA)、曲古柳菌素B、曲古柳菌素C、楚普辛A(trapoxin A)、楚普辛B(trapoxin B)、克雷朵辛(chlamydocin)、丁酸之鈉鹽(丁酸鈉)、丁酸、苯基丁酸之鈉鹽、苯基丁酸、斯克瑞泰(scriptaid)、FR901228、地普迪辛(depudecin)、阿克夫拉丁(oxamflatin)、匹魯醯胺(pyroxamide)、阿匹西丁B(apicidin B)、阿匹西丁C(apicidin C)、玉米圓班病菌毒素(Helminthsporium carbonum toxin)、2-胺基-8-側氧基-9,10-環氧-癸醯基、3-(4-芳醯基-1H-吡咯-2-基)-N-羥基-2-丙烯醯胺、辛二醯苯胺異羥肟酸、FK228或間-羧基肉桂酸雙-羥醯胺、ITF2357、MCT-1、MCT-3、NHC-51、及Archin MN et al.,AIDS 2009；1799-806中揭示之任何組織蛋白去乙醯酶抑制劑，該文獻乃併入本文中以供參考；Akt路徑調節劑諸如二硫龍(disulfiram)(Doyon et al,AIDS 2013 Jan 14；27(2)：F7-F11)；甲基化抑制劑，諸如DNMTi、5-氮雜-2'去氧胞苷二 磷酸膽鹼(5-氮雜-dc)、丁西他濱(decitabine)、DL-乙硫胺酸、D-甲硫胺酸、5-氮雜胞苷、5-氮雜-2'去氧胞苷、5,6-二氫-5-氮雜胞苷、5,6-二氫-5-氮雜-2'去氧胞苷、5-氟胞苷、5-氟-2'去氧胞苷、及含5-氮雜-2'去氧胞苷、5,6-二氫-5-氮雜-2'去氧胞苷、及5-氟-2'去氧胞苷之短寡核苷酸、普魯卡因胺(procainamide)、Zebularine、及(-)-表沒食子兒茶素-3-没食子酸酯；蛋白激酶C(PKC)調節劑，諸如吲哚內醯胺(indolactam)、巨大戟二萜醇(Ingenol)及其衍生物諸如巨大戟二萜醇B(ingenol B)、12-去氧氟波醇13-乙酸(prostratin)、苔蘚抑素(bryostatin)、粗糠柴苦素(rottlerin)、異喹啉磺醯胺H-7及其類似物、4-胺甲基-1-[2,3-(二-正癸氧基)正丙基]-4-苯基哌啶、吩噻
Figure 104122329-A0202-12-0152-358
劑、太莫西芬(tamoxifen)、槲皮素(quercetin)、維拉帕米(verapamil)、阿黴素(adriamycin)、多黏菌素B(polymyxin B)、神經節苷脂(gangliosides)、桑吉瓦黴素(sangivamycin)、視黃醛(retinal)、星形孢素(staurosporine)、胺基吖啶(aminoacridines)、神經鞘胺醇(sphingosine)及相關之神經鞘脂質；細胞激素調節劑，諸如TNF-ct、TNF-β、IL-1、IL-6、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-15、IL-15SA、Acrp30、AgRP、雙調蛋白(amphiregulin)、血管生成素-1(angiopoietin-1)、AXL、BDNF、bFGF、BLC、BMP-4、BMP-6、b-NGF、BTC、CCL28、Ck beta 8-1、CNTF、 CTACK CTAC、Skinkine、Dtk、EGF、EGF-R、ENA-78、嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)、嗜酸細胞活化趨化因子-2(eotaxin-2)、MPIF-2、嗜酸細胞活化趨化因子-3(eotaxin-3)、MIP-4-α、Fas Fas/TNFRSF6/Apo-1/CD95、FGF-4、FGF-6、FGF-7、FGF-9、Flt-3配位體fms樣酪胺酸激酶-3、FKN或FK、GCP-2、GCSF、GDNF Glial、GITR、GITR、GM-CSF、GRO、GRO-a、HCC-4、造血生長因子、肝細胞生長因子、I-309、ICAM-1、ICAM-3、IFN-γ、IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-6、IGF-I、IGF-I SR、IL-1a、IL-Iβ、IL-1、IL-1 R4、ST2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-11、IL-12p40、IL-12p70、IL-13、IL-16、IL-17、IL-21、1-TAC、α趨化劑、淋巴細胞趨化因子(lymphotactin)、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、M-CSF、MDC、MIF、MIG、MIP-I、MIP-Iβ、MIP-Iδ、MIP-3a、MIP-3β、MSP-a、NAP-2、NT-3、NT-4、骨保護素(osteoprotegerin)、制瘤素M(oncostatin M)、PARC、PDGF、P1GF、RANTES、SCF、SDF-1、可溶性糖蛋白130、可溶性TNF受體I、可溶性TNF受體II、TARC、TECK、TGF-β 1、TGF-β 3、TIMP-1、TIMP-2、TNF-a、TNF-β、血小板生成素、TRAIL R3、TRAIL R4、uPAR、VEGF及VEGF-D；AV6調節劑、HIV-1-反應蛋白因子(HRF)、喹啉-8-醇、更生黴素(dactinomycin)、阿柔比星(aclarubicin)、阿糖胞苷(cytarabine)、PKC412、englarin A、奧沙利鉑 (oxaliplatin)、1-肉桂醯基-3,11-二羥基美利卡平(1-cinnamoyl-3,11-dihydroxymeliacarpin，CDM)、降二氫癒創木酸(nordihydroguaiaretic acid，NDGA)、及薑黃素(curcumin，Cur)；BRD4抑制劑，諸如JQ1([(R,S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,7,8,9a-四氮雜-環戊[e]薁-6-基]-乙酸三級丁酯)、GSK525762(IBET或(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯並[f][1,2,4]三唑並[4,3-a][1,4]二氮雜環庚三烯-4-基)-N-乙基乙醯胺)、OTX015(HY15743-(6S)-4-(4-氯苯基)-N-(4-羥苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩並[3,2-f][1,2,4]三唑並[4,3-a][1,4]二氮雜環庚三烯-6-乙醯胺)、CPI-0610、及Ten-010；及重組HIV Tat蛋白。
誘導短暫性HIV病毒血症之方法
亦提供誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法且具有每毫升小於50拷貝HIV-1 RNA之血漿HIV-1 RNA濃度，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類以增加該人類之血漿HIV-1 RNA濃度至每毫升大於50拷貝HIV-1 RNA之濃度。進一步實施態樣包含此方法，其中該人類之血漿HIV-1 RNA濃度由每毫升50拷貝之HIV-1 RNA濃度提升至每毫升至少500拷貝之HIV-1 RNA。進一步實施態樣包含此方法，其中該人類之血漿HIV-1 RNA濃度由每毫升50拷貝之HIV-1 RNA濃度提升至每毫升至少1,000拷貝之HIV-1 RNA。進一步實施態樣包含此方法，其中該人類之血漿HIV-1 RNA濃度由每毫升50拷貝之HIV-1 RNA濃度提升至每毫升至少2,000拷貝之HIV-1 RNA。
亦提供誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法且已保持每毫升小於50拷貝HIV-1 RNA之血漿HIV-1 RNA濃度至少三個月時間，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類以增加該人類之血漿HIV-1 RNA濃度至每毫升大於50拷貝HIV-1 RNA之濃度。進一步實施態樣包含此方法，其中該人類之血漿HIV-1 RNA濃度由每毫升50拷貝或更低之 HIV-1 RNA濃度提升至每毫升至少500拷貝之HIV-1 RNA。進一步實施態樣包含此方法，其中該人類之血漿HIV-1 RNA濃度由每毫升50拷貝或更低之HIV-1 RNA濃度提升至每毫升至少1,000拷貝之HIV-1 RNA。進一步實施態樣包含此方法，其中該人類之血漿HIV-1 RNA濃度由每毫升50拷貝或更低之HIV-1 RNA濃度提升至每毫升至少2,000拷貝之HIV-1 RNA。
亦提供誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法且已保持每毫升小於50拷貝HIV-1 RNA之血漿HIV-1 RNA濃度至少六個月時間，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類以增加該人類之血漿HIV-1 RNA濃度至每毫升大於50拷貝HIV-1 RNA之濃度。進一步實施態樣包含此方法，其中該人類之血漿HIV-1 RNA濃度由每毫升50拷貝之HIV-1 RNA濃度提升至每毫升至少1,000拷貝之HIV-1 RNA。進一步實施態樣包含此方法，其中該人類之血漿HIV-1 RNA濃度由每毫升50拷貝之HIV-1 RNA濃度提升至每毫升至少2,000拷貝之HIV-1 RNA。這些方法存在額外之個別實施態樣，其中該每毫升50拷貝或更低之HIV-1 RNA病毒濃度已於該受HIV-1感染之人類體內保持至少a)一個月，b)兩個月，c)三個月，d)四個月，e)五個月，f)六個月，g)七個月，h)八個月，i)九個月，j)十個月，k)十一個 月，及l)十二個月。這些方法存在額外之個別實施態樣，其中該每毫升50拷貝或更低之HIV-1 RNA病毒濃度已於該受HIV-1感染之人類體內保持a)約一個月至約三個月，b)約二個月至約三個月，c)約三個月至約六個月，d)約六個月至約9個月，e)約六個月至約一年，f)約九個月至約一年，g)約十個月至約一年，h)約一年至約一年三個月，i)約約一年至約一年六個月，j)約一年至約一年九個月，及k)約一年至約兩年。
在上述誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法範圍內，有個別之額外實施態樣，其中該TLR7調節性化合物包含藥學上有效量之選自式II、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)之一種，及選自實例1至實例121個別化合物中之一種TLR7調節性化合物，或其藥學上可接受之鹽。
一實例方面，提供誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，該方法包含將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
另一實例方面，提供誘導受HIV-1感染之病毒學上受 到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，該方法包含將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
在誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之各方法範圍內之個別進一步實施態樣包含方法，其中該組合抗反轉錄病毒療法選自本文所列抗反轉錄病毒藥劑之各組合，其中該抗反轉錄病毒藥劑之各個別組合的使用包含個別之實施態樣。
一實施態樣方面，提供誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，其中該組合抗反轉錄病毒療法包含藥學上有效量之TDF、藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)、及藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)，該方法包含將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
一實施態樣方面，提供誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，其中該組合抗反轉錄病毒療法包含藥學上有效量之TDF、藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)、及藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)，該方法包含將藥學上有效量之實例49化 合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
額外之個別方法包含上述者，其中該組合抗反轉錄病毒療法分別地包含各自於表A、B、C、D、E、F、G、H、I、及J所列之個別組合，係與0.1毫克至25毫克之實例4化合物組合地投予該受HIV-1感染之人類。額外之個別方法包含上述者，其中該組合抗反轉錄病毒療法分別地包含各自於表A、B、C、D、E、F、G、H、I、及J所列之個別組合，係與0.1毫克至25毫克之實例49化合物組合地投予該受HIV-1感染之人類。其他個別實施態樣包含誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受藥學上有效量之組合於表1A、1B、2A、2B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6B、7A、7B、8A、8B、9A、9B、10A、10B、11A、11B、12A、12B、13A、13B、14A、14B、15A、15B、16A、16B、17A、17B、18A、18B、19A、19B、20A、20B、21A、21B、22A、22B、23A、23B、24A、24B、25A、25B、26A、26B、26C、26D、27A、27B、27C、27D、28A、28B、28C、28D、29A、29B、29C、29D、30A、30B、30C、30D、31A、31B、32A、32B、33A、33B、34A、34B、35A、35B、36A、36B、37A、37B、38A、38B、39A、39B、40A、40B、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65(總稱為“表 1A至65”或“表1A-65”)中之各組合抗反轉錄病毒療法及TLR7調節劑，其中該表中各個別組合之投予包含個別之方法。
一實施態樣方面，提供誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，其中該組合抗反轉錄病毒療法包含藥學上有效量之TDF或TAF、藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)、藥學上有效量之考比司特(cobicistat)、及藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)，該方法包含將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
一實施態樣方面，提供誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，其中該組合抗反轉錄病毒療法包含藥學上有效量之TDF或TAF、藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)、藥學上有效量之考比司特(cobicistat)、及藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)，該方法包含將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
額外之個別方法包含上述者，其中該組合抗反轉錄病毒療法分別地包含列於組合抗反轉錄病毒表A、B、C、D、E、F、G、H、I、及J中之個別組合，係與0.1毫克 至25毫克之實例4化合物組合地投予該受HIV-1感染之人類。額外之個別方法包含上述者，其中該組合抗反轉錄病毒療法分別地包含列於組合抗反轉錄病毒表A、B、C、D、E、F、G、H、I、及J中之個別組合，係與0.1毫克至25毫克之實例49化合物組合地投予該受HIV-1感染之人類。
其他個別實施態樣包含誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受藥學上有效量之組合於表1A至65中之各組合抗反轉錄病毒療法及TLR7調節劑，其中該表中各個別組合之投予包含個別之方法。
增加人類/潛伏窩之基因表現
提供增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將 藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類之被HIV感染之T細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供下列之個別方法：a)增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法；b)增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法；及c)增加受HIV感染之人類之被HIV感染之T細胞中的HIV基因表現之方法，各方法分別地包含將藥學上有效量之選自式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)之一種化合物；或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。當然，這些方法中之一種方法包含將藥學上有效量之式III或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。另一方法包含將藥學上有效量之式III(a)或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類，等等。
亦提供增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之個別方法，該個別方法各自包含將藥學上有效量之選自式III、式III(a)、式III(a)、式 III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)之一種化合物；或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供121種增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之個別方法，該個別方法各自包含將藥學上有效量之選自實例1至實例121之一種化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。實例1至實例121化合物各自用於該121種增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之各個別方法中，實例1化合物或其藥學上可接受之鹽用於第一方法中，實例2化合物或其藥學上可接受之鹽用於第二方法中，等等。
亦提供增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞 中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例119化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例120化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例121化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之選自式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式 III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)之一種化合物；或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。當然，這些方法中之一種方法包含將藥學上有效量之式III或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。另一方法包含將藥學上有效量之式III(a)投予該受HIV感染之人類，等等。
亦提供增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之個別方法，該個別方法各自包含將藥學上有效量之選自式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)之一種化合物；或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供121種增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之個別方法，該個別方法各自包含將藥學上有效量之選自實例1至實例121之一種化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。實例1至實例121化合物各自用於該121種增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之各個別方法中，實例1化合物或其藥學上可接受之鹽用於第一方法中，實例2化合物或其 藥學上可接受之鹽用於第二方法中，等等。
例如，所提供之一種方法為增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例119化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例120化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例121化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
本文所述藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包括由約0.1毫克至約25毫克之個別劑量，其可每日地以一次劑量或以分次劑量遞送，諸如一日 兩次、一日三次、或一日四次。每日劑量範圍包括0.1毫克至3毫克、2毫克至6毫克、4毫克至6毫克、6毫克至8毫克、8毫克至10毫克、10毫克至12毫克、12毫克至14毫克、14毫克至16毫克、16毫克至18毫克、18毫克至20毫克、20毫克至22毫克、22毫克至25毫克、1毫克至5毫克、2.5毫克至7.5毫克、5毫克至10毫克、7.5毫克至12.5毫克、10毫克至15毫克、12.5毫克至17.5毫克、15毫克至20毫克、17.5毫克至22.5毫克、及20毫克至25毫克。本文之治療方法、藥學組合、及藥學組成物或配方各自包含21種進一步實施態樣，其中該藥學上有效量之TLR7調節性化合物，包括具有本文各化學式及具體實例者，於各自之個別實施態樣中包含前面句子中所列之各個別劑量範圍。本文所述之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽之個別每日劑量包括l毫克、1.5毫克、2毫克、2.5毫克、3毫克、3.5毫克、4毫克、4.5毫克、5毫克、5.5毫克、6毫克、6.5毫克、7毫克、7.5毫克、8毫克、8.5毫克、9毫克、9.5毫克、10毫克、10.5毫克、11毫克、11.5毫克、12毫克、12.5毫克、13毫克、13.5毫克、14毫克、14.5毫克、15毫克、15.5毫克、16.0毫克、16.5毫克、17毫克、17.5毫克、18毫克、18.5毫克、19毫克、19.5毫克、20毫克、20.5毫克、21毫克、21.5毫克、22毫克、22.5毫克、23毫克、23.5毫克、24毫克、24.5毫克、及25毫克之個別劑量。本文之治療方法、藥學組合、及藥學組成物或配方各 自包含49種進一步實施態樣，其中該藥學上有效量之TLR7調節性化合物，包括具有本文各化學式及具體實例者，於各自之個別實施態樣中包含前面句子中所列之各個別劑量。
HIV感染之治療方法
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含將藥學上有效量之足以將人類血液或血漿中所偵測之HIV濃度由第一層級降低至第二層級之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類，該第二層級包含比第一層級之人類血液或血漿HIV濃度更低之人類血液或血漿HIV濃度。
在包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類的本文治療人類HIV感染之各方法範圍內，有進一步之實施態樣，該實施態樣包含方法，其中該第二層級之人類血液或血漿HIV濃度包含血漿中小於50拷貝HIV RNA/毫升之病毒載量(VL)。在各方法範圍內之額外個別實施態樣包含已述之方法，其中該第二層級中之人類血液或血漿HIV濃度包含血漿中之病毒載量(VL)a)小於40拷貝HIV RNA/毫升；b)小於30拷貝HIV RNA/毫升；c)小於20拷貝 HIV RNA/毫升；d)小於10拷貝HIV RNA/毫升；e)小於5拷貝HIV RNA/毫升；f)小於3拷貝HIV RNA/毫升；小於1拷貝HIV RNA/毫升及小於0.5拷貝HIV RNA/毫升。
在上述治療HIV感染之各方法範圍內，有個別之額外實施態樣，其中該TLR7調節性化合物包含藥學上有效量之選自式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)之一種，或選自實例1至121個別化合物中之一種TLR7調節性化合物；或其藥學上可接受之鹽。
組合抗反轉錄病毒藥劑及TLR7調節劑之HIV治療
提供受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
在上述受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療方法範圍內，有個別之額外實施態樣，其中該TLR7調節性化合物包含藥學上有效量之選自式II、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式 III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)之一種，或選自實例1至121個別化合物中之一種TLR7調節性化合物；或其藥學上可接受之鹽。
一實例方面，提供受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，該方法包含將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
另一實例方面，提供受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，該方法包含將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
在用於受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療的各方法範圍內之個別進一步實施態樣包含方法，其中該組合抗反轉錄病毒療法選自本文所列抗反轉錄病毒藥劑之各組合，其中該抗反轉錄病毒藥劑之各個別組合的使用包含個別之實施態樣。
一實施態樣方面，提供受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療 法，其中該組合抗反轉錄病毒療法包含藥學上有效量之TDF、藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)、及藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)，該方法包含將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
一實施態樣方面，提供受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，其中該組合抗反轉錄病毒療法包含藥學上有效量之TDF、藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)、及藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)，該方法包含將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
額外之個別方法包含上述者，其中該組合抗反轉錄病毒療法分別地包含列於各表A、B、C、D、E、F、G、H、I、及J中之個別組合，係與0.1毫克至25毫克之實例4化合物組合地投予該受HIV-1感染之人類。額外之個別方法包含上述者，其中該組合抗反轉錄病毒療法分別地包含列於各表A、B、C、D、E、F、G、H、I、及J中之個別組合，係與0.1毫克至25毫克之實例49化合物組合地投予該受HIV-1感染之人類。其他個別實施態樣包含受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受藥學上有效量之組合於表1A至65中之各組合抗反轉錄病毒療法及TLR7調節劑，其中該表中各個別組 合之投予包含個別之方法。
亦提供受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，其中該組合抗反轉錄病毒療法包含藥學上有效量之TDF或TAF、藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)、藥學上有效量之考比司特(cobicistat)、及藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)，該方法包含將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受組合抗反轉錄病毒療法，其中該組合抗反轉錄病毒療法包含藥學上有效量之TDF或TAF、藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)、藥學上有效量之考比司特(cobicistat)、及藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)，該方法包含將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
額外之個別方法包含上述者，其中該組合抗反轉錄病毒療法分別地包含列於組合抗反轉錄病毒表A、B、C、D、E、F、G、H、I、及J中之個別組合，係與0.1毫克至25毫克之實例4化合物組合地投予該受HIV-1感染之人類。額外之個別方法包含上述者，其中該組合抗反轉錄病毒療法分別地包含列於組合抗反轉錄病毒表A、B、C、D、E、F、G、H、I、及J中之個別組合，係與0.1毫克 至25毫克之實例49化合物組合地投予該受HIV-1感染之人類。其他個別實施態樣包含受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療方法，其中該受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類正接受藥學上有效量之組合於表1A至65中之各組合抗反轉錄病毒療法及TLR7調節劑，其中該表中各個別組合之投予包含個別之方法。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之足以將人類血液或血漿中所偵測之HIV濃度由第一層級降低至第二層級之抗反轉錄病毒藥劑投予有此治療需求之人類，該第二層級包含比第一層級之人類血液或血漿HIV濃度更低之人類血液或血漿HIV濃度；及b)將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之足以將人類血液或血漿中所偵測之HIV濃度由第一層級降低至第二層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類，該第二層級包含比第一層級之人類血液或血漿HIV濃度更低之人類血液或血漿HIV濃度；及b)將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學 上可接受之鹽投予該人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之足以將人類血液或血漿中所偵測之HIV濃度由第一層級降低至第二層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類，該第二層級包含比第一層級之人類血液或血漿HIV濃度更低之人類血液或血漿HIV濃度；及b)將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：c)將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中所偵測之HIV濃度至特定層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類；及d)將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥 學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血漿中之HIV濃度至小於50拷貝HIV RNA/毫升之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：c)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類；及d)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之選自式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式 III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)之一種，或選自實例1至121個別化合物中之一種TLR7調節性化合物；或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
在本文之治療人類HIV感染之各方法範圍內，(該方法包含第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之抗反轉錄病毒藥劑或組合抗反轉錄病毒療法(cART)治療方案投予有此治療需求之人類，其後為跟在第一步驟之後的第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之TLR7調節性化合物投予該人類)，有進一步之實施態樣，其中該抗反轉錄病毒藥劑或cART治療方案及該TLR7調節性化合物均每日地投予該人類。在本文之治療人類HIV感染之這些各自方法範圍內，有進一步之實施態樣，其中該抗反轉錄病毒藥劑或cART治療方案係每日投予該人類，而該TLR7調節性化合物少於每日地投予。在治療人類HIV感染之這些各自方法範圍內的個別額外實施態樣包括將抗反轉錄病毒藥劑或cART治療方案每日地投予該人類且將該TLR7調節性化合物每隔天一次或兩次地、或每三天、每四天、每五天、每六天、每七天、每八天、每九天、每十天、每十一天、每十二天、每十三天、每十四天、每十五天、每十六天、每十七天、每十八天、每十九天、每二十天、每二十一天、每二十二天；每二十三天、每二十四天、每二十五天、每二 十六天、每二十七天、每二十八天、每二十九天、每三十天、每四十五天、或每六十天一次或兩次地投予該人類。
亦提供在上述方法範圍內之個別方法，各自於第二步驟中使用一或多種選自以下群組之個別化合物：式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、及式III(f)(2)或其藥學上可接受之鹽。一種此方法為如上所述者，其中於第二步驟中，該人類被投予藥學上有效量之式III或其藥學上可接受之鹽，另一方法包含將藥學上有效量之式III(a)投予該受HIV感染之人類，等等。
亦提供121種在上述方法範圍內之個別方法，各自於第二步驟中使用選自以下群組之個別化合物：實例1至121化合物或其藥學上可接受之鹽。一種此方法為如上所述者，其中於第二步驟中，該人類被投予藥學上有效量之實例1化合物或其藥學上可接受之鹽，另一方法包含將藥學上有效量之實例2化合物投予該受HIV感染之人類，等等。
實例方面，提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之抗反轉 錄病毒藥劑或組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之抗反轉錄病毒藥劑或組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之抗反轉錄病毒藥劑或組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之抗反轉錄病毒藥劑或組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之實例119化 合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之抗反轉錄病毒藥劑或組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之實例120化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之抗反轉錄病毒藥劑或組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之實例121化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
在本文之治療人類HIV感染之各方法範圍內，其中該第一步驟包含將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之抗反轉錄病毒藥劑 或組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類，有進一步之實施態樣，該實施態樣包含方法，其中該低於可檢出層級之人類血液或血漿中的HIV濃度包含血漿中小於50拷貝HIV RNA/毫升之病毒載量(VL)。在各方法範圍內之額外個別實施態樣包含已述之方法，其中該低於可檢出層級之人類血液或血漿中的HIV濃度包含血漿中之病毒載量(VL)a)小於40拷貝HIV RNA/毫升；b)小於30拷貝HIV RNA/毫升；c)小於20拷貝HIV RNA/毫升；d)小於10拷貝HIV RNA/毫升；e)小於5拷貝HIV RNA/毫升；f)小於3拷貝HIV RNA/毫升；小於1拷貝HIV RNA/毫升及小於0.5拷貝HIV RNA/毫升。
可用於測定血液或血漿中之HIV RNA濃度的非限制性分析法包括COBAS® AMPLICOR HIV-1 MONITOR試驗，v1.5(HIV-1 RNA之定量由50至750,000拷貝/毫升)、COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV-1試驗，v2.0(定量HIV-1 RNA由20-10,000,000拷貝/毫升)、Abbott RealTime HIV-1分析法(人類血漿HIV-1之定量由40至10,000,000拷貝/毫升)、或超靈敏單一拷貝定量PCR分析法(SCA、iSCA、或gSCA)。其他可用之分析法包括VERSANT® HIV-1 RNA 1.0分析法(kPCR)、NucliSENS EasyQ® HIV-1 v2.0分析法、及APTIMA® HIV-1 RNA定量分析法。
所包括之用於本文各方法之組合抗反轉錄病毒療法及組成物包括市售產品： a)STRIBILD®片劑(埃替格韋(elvitegravir)150毫克，考比司特(cobicistat)150毫克，恩曲他濱(emtricitabine)200毫克，反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)300毫克)(Gilead Sciences股份有限公司)；b)TRUVADA®片劑(恩曲他濱(emtricitabine)200毫克，反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)300毫克)(Gilead Sciences股份有限公司)；c)ATRIPLA®片劑(伊法韋侖(efavirenz)600毫克，恩曲他濱(emtricitabine)200毫克，反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)300毫克)(Gilead Sciences股份有限公司)；d)COMPLERA®片劑(200毫克恩曲他濱(emtricitabine)，25毫克利匹韋林(rilpivirine)，300毫克反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate))(Gilead Sciences股份有限公司)；e)EPZICOM ®片劑(相當於600毫克鹼之硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)，300毫克拉米夫定(lamivudine))；f)COMBIVIR®片劑(150毫克拉米夫定(lamivudine)，300毫克齊多夫定(zidovudine)(GlaxoSmithKline))；及 g)TRIVIR®片劑(相當於300毫克鹼之硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)，150毫克齊多夫定(zidovudine)，300毫克齊多夫定(zidovudine))。
亦包括之用於本文各方法中者為以下之抗反轉錄病毒組合：a)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；b)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；c)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；及d)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)，或其藥學上可接受之鹽。
亦包括之用於本文各方法中者為以下之抗反轉錄病毒組合：a)藥學上有效量之阿扎那韋(tazanavir)或其藥學上可接受之鹽，諸如硫酸阿扎那韋(atazanavir sulfate)；及b)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)。
亦包括之用於本文各方法中者為以下之抗反轉錄病毒組合：a)藥學上有效量之TDF，b)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)及c)藥學上有效量之選自以下群組之化合物：伊法韋侖(efavirenz)、利匹韋林(rilpivirine)、埃替格韋(elvitegravir)、伊法韋侖(efavirenz)、阿扎那韋(atazanavir)、地瑞那韋(darunavir)、度魯特韋(dolutegravir)、雷特格韋(raltegravir)、及替拉那韋(tipranavir)。
亦包括之用於本文各方法中者為以下之抗反轉錄病毒組合：a)藥學上有效量之TAF，b)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)及c)藥學上有效量之選自以下群組之化合物：伊法韋侖(efavirenz)、利匹韋林(rilpivirine)、埃替格韋(elvitegravir)、伊法韋侖(efavirenz)、阿扎那韋(atazanavir)、地瑞那韋(darunavir)、雷特格韋(raltegravir)、度魯特韋(dolutegravir)、及替拉那韋(tipranavir)。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類；及b)將藥學上有效量之一或多種抗反轉錄病毒藥劑投予該人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此消除需求之人類；及b)將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：c)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此消除需求之人類；及 d)將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此消除需求之人類；b)將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此消除需求之人類；b)將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此消除需求之人類；b)將藥學上有效量之實例119化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此消除需求之人類；b)將藥學上有效量之實例120化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：c)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有 此消除需求之人類；d)將藥學上有效量之實例121化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類。
在本文所述之消除人類HIV感染之各方法範圍內，有進一步之個別實施態樣，其中該TLR7調節性化合物選自包含以下群組之化合物：式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)，及選自實例1至121之各個別化合物；或其藥學上可接受之鹽。
在本文所述之消除人類HIV感染之各方法範圍內，(該方法包含將藥學上有效量之抗反轉錄病毒藥劑或組合抗反轉錄病毒療法(cART)治療方案投予有此消除需求之人類，再將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之TLR7調節性化合物投予該人類)，有進一步之實施態樣，其中該抗反轉錄病毒藥劑或cART治療方案及該TLR7調節性化合物均每日地投予該人類。在本文之治療人類HIV感染之這些各自方法範圍內，有進一步之實施態樣，其中該抗反轉錄病毒藥劑或cART治療方案係每日投予該人類，而該TLR7調節性化合物少於每日地投予。在治療人類HIV感染之這些各自方法範圍內的個別額外實施態樣包括將抗反轉錄病毒藥劑或cART治療方案每日地投予該人類且將該TLR7調節性化合物每隔 天一次或兩次地、或每三天、每四天、每五天、每六天、每七天、每八天、每九天、每十天、每十一天、每十二天、每十三天、每十四天、每十五天、每十六天、每十七天、每十八天、每十九天、每二十天、每二十一天、每二十二天；每二十三天、每二十四天、每二十五天、每二十六天、每二十七天、每二十八天、每二十九天、每三十天、每四十五天、或每六十天一次或兩次地投予該人類。
cART組合及治療方案
上述各治療方法可使用抗反轉錄病毒化合物或其藥學上可接受之鹽的組合。可用於這些治療方法中之具特定劑量範圍之抗反轉錄病毒藥劑的組合實例包括於下表中。當然，在本文治療方法之操作中，各組合所列之抗反轉錄病毒藥劑可以單一藥學組成物形式或以分開形式諸如以每種藥劑單一片劑或口服溶液形式，或以組合不同群組藥劑之不同藥學組成物形式共同投予。所列各自藥劑之量意指各藥劑之每日劑量，然而本治療方法中之每日劑量可為每種藥劑每日以單一劑量方式投予有此需求之人類或者其可分次且每日以多劑量方式投予，諸如將每日劑量分成二、三或四次之分次劑量以待以每日二次、每日三次、或每日四次之治療方案投予。
下列各藥學組成物表中所列之藥劑的組合可用於本文之各方法中。當然，本文所討論之各個別方法有個別之方法，其中藥學組成物表中所列之各藥學組合係用於各自之 個別方法中。例如，提供於組合抗反轉錄病毒表A中者為六種治療人類HIV感染之個別方法，如上所述地，包含將組合實例A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、及A-8所列之藥學劑組合與如同本文所述之TLR7調節性化合物組合地投予受HIV感染之人類。
組合抗反轉錄病毒表A
用於本文方法中之包含埃替格韋(elvitegravir)、考比司特(cobicistat)、恩曲他濱(emtricitibine)、及TDF或TAF的抗病毒組合及治療方案包括：
Figure 104122329-A0202-12-0187-51
組合抗反轉錄病毒表B
用於本文方法中之包含恩曲他濱(emtricitibine)及TDF或TAF的抗病毒組合及治療方案包括：
Figure 104122329-A0202-12-0188-52
組合抗反轉錄病毒表C
用於本文方法中之包含恩曲他濱(emtricitibine)、TDF或TAF、及雷特格韋(raltegravir)的抗病毒組合及治療方案包括：
Figure 104122329-A0202-12-0188-53
組合抗反轉錄病毒表D
用於本文方法中之包含恩曲他濱(emtricitibine)、TDF或TAF、及度魯特韋(dolutegravir)的抗病毒組合及治療方案包括：
Figure 104122329-A0202-12-0189-54
組合抗反轉錄病毒表E
用於本文方法中之包含鹽酸利匹韋林(rilpivirine HCl)、恩曲他濱(emtricitibine)、及TDF或TAF的抗病毒組合及治療方案包括：
Figure 104122329-A0202-12-0190-55
組合抗反轉錄病毒表F
用於本文方法中之包含伊法韋侖(efavirenz)、恩曲他濱(emtricitibine)、及TDF或TAF的抗病毒組合及治療方案包括：
Figure 104122329-A0202-12-0191-56
組合抗反轉錄病毒表G
用於本文方法中之包含埃替格韋(elvitregravir)、恩曲他濱(emtricitibine)、及TAF且含或不含考比司特(cobicistat)的抗病毒組合及治療方案包括：
Figure 104122329-A0202-12-0192-57
Figure 104122329-A0202-12-0193-58
組合抗反轉錄病毒表H
用於本文方法中之包含硫酸阿扎那韋(atazanavir sulfate)及考比司特(cobicistat)的抗病毒組合及治療方案包括：
Figure 104122329-A0202-12-0193-59
組合抗反轉錄病毒表I
用於本文方法中之包含阿巴卡韋(abacavir)(諸如以硫酸阿巴卡韋形式投予)、拉米替定(lamivudine)及隨意地包 含度魯特韋(dolutegravir)的抗病毒組合及治療方案包括：
Figure 104122329-A0202-12-0194-60
組合抗反轉錄病毒表J
用於本文方法中之包含地瑞那韋(darunavir)(諸如以Prezista®片劑或口服溶液形式投予)及利托那韋(ritonavir)或考比司特(Cobicistat)的抗病毒組合及治療方案包括：
Figure 104122329-A0202-12-0194-61
Figure 104122329-A0202-12-0195-62
降低病毒血症及HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)
提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒血症之方法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒血症之方法，其中該受HIV感染之人類正接受一或多種抗病毒劑之治療，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供降低被HIV感染且正接受組合抗反轉錄病毒療法之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該被HIV感染且正接受組合抗反轉錄病毒療法之人類。
進一步提供降低被HIV感染且正接受高度活性抗反轉錄病毒療法之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該被HIV感染且正接受高度活性抗反轉錄病毒療法之人類。
亦提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒血症及降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的個別方法，該個別方法各自包含將藥學上有效量之選自式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)之一種化合物；或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供121種降低受HIV感染之人類的HIV病毒血症及降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的個別方法，該個別方法各自包含將藥學上有效量之選自實例1至121之121種化合物中之一種化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。實例1至實例121化合物各自用於該121種降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的各個別方法中，實例1化合物或其藥學上可接受之鹽用於第一方法中，實例2化合物或其藥學上可接受之鹽用於第二方法中，等等。
例如，提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含將藥學上有效量之實例119化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含將藥學上有效量之實例120化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含將藥學上有效量之實例121化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性 設定點(chronic set point)的方法，該方法包含：a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此降低需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含：a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV慢性設定點(chronic set point)至小於50拷貝HIV-1 RNA/毫升血漿之第一層級的組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此降低需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類，以降低人類血液或血漿中之HIV慢性設定點(chronic set point)至第二層級，該第二層級低於第一層級。
提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含： a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此降低需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之選自式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)之一種化合物；或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含：a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV慢性設定點(chronic set point)至小於50拷貝HIV-1 RNA/毫升血漿之第一層級的組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此降低需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之選自式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或 III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)之一種化合物；或其藥學上可接受之鹽投予該人類，以降低人類血液或血漿中之HIV慢性設定點(chronic set point)至第二層級，該第二層級低於第一層級。
在上述各方法範圍內之九種額外個別實施態樣，(其中各實施態樣分別地為降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的指定方法)，包含已述之方法，其中該血液或血漿中之HIV慢性設定點(chronic set point)的第二層級為人類血漿之濃度a)小於40拷貝HIV-1 RNA/毫升血漿；b)小於30拷貝HIV-1 RNA/毫升血漿；c)小於20拷貝HIV-1 RNA/毫升血漿；d)小於10拷貝HIV-1 RNA/毫升血漿；e)小於5拷貝HIV-1 RNA/毫升血漿；f)小於3拷貝HIV-1 RNA/毫升血漿；g)小於1拷貝HIV-1 RNA/毫升血漿；h)小於0.5拷貝HIV-1 RNA/毫升血漿；i)小於0.3拷貝HIV-1 RNA/毫升血漿；及j)小於0.1拷貝HIV-1 RNA/毫升血漿。
亦提供在上述降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的各方法範圍內之個別實施態樣，各自於第二步驟中包含將選自以下群組之一的個別化合物投予該人類：式III、式III(a)、式III(a)、式 III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、及式III(f)(2)之一種化合物；或其藥學上可接受之鹽。一種此方法為如上所述者，其中第二步驟中，該人類被投予藥學上有效量之式III或其藥學上可接受之鹽，另一方法包含將藥學上有效量之式III(a)投予該受HIV感染之人類，等等。
亦提供121種在上述降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法範圍內之個別方法，各自於第二步驟中使用選自以下群組之一種化合物：實例1至121或其藥學上可接受之鹽。一種此方法為如上所述者，其中於第二步驟中，該人類被投予藥學上有效量之實例1化合物或其藥學上可接受之鹽，另一方法包含將藥學上有效量之實例2化合物投予該受HIV感染之人類，等等。
例如，提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含：c)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此降低需求之人類；及d)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及 藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
亦提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含：c)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此降低需求之人類；及d)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含：a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此降低需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之實例119化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性 設定點(chronic set point)的方法，該方法包含：a)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此降低需求之人類；及b)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之實例120化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
提供降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的方法，該方法包含：c)第一步驟為將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中之HIV濃度至低於可檢出層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此降低需求之人類；及d)第一步驟之後之第二步驟，該第二步驟包含將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案及藥學上有效量之實例121化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
上列用於降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的各方法中，有進一步之實施態樣，其中該第一步驟中之可檢出層級為人類血液血漿中之濃度小於50拷貝HIV-1 RNA/毫升。
增加免疫活性及增加HIV基因表現
提供增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之選自式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)之一種化合物；或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。當然，一種此方法包含將藥學上有效量之式III或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類，另一方法包含將藥學上有效量之式III(a)投予該受HIV感染之人類，等等。
亦提供增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之個別方法，該個別方法各自包含將藥學上有效量之選自式III、式III(a)、 式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)之一種化合物；或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供121種增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之個別方法，121種個別方法各自包含將藥學上有效量之選自實例1至實例121之一種化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。實例1至實例121之每種化合物各自用於該121種增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之各個別方法中，實例1化合物或其藥學上可接受之鹽用於第一方法中，實例2化合物或其藥學上可接受之鹽用於第二方法中，等等。
例如，提供增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例119化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例120化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之方法，該方法包含將藥學上有效量之實例121化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類。
在增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之各方法範圍內有進一步之個別實施態樣，其中該免疫細胞活性於各進一步實施態樣中分別為具有選自以下群組之一種活性者：a)漿細胞樣樹突細胞(PDC)活性，b)B細胞活性；c)T細胞活性，d)CD4 T細胞活性，e)CD8 T細胞活性，及f)自然殺手(NK)細胞活性、恆定NK T細胞活性、單核細胞/巨噬細胞活性。
增加抗病毒效力
亦提供增加受HIV感染之人類的抗病毒劑效力之方法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物及 藥學上有效量之抗病毒劑投予該受HIV感染之人類。
亦提供增加受HIV感染之人類的二或多種抗病毒劑效力之方法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物及各為藥學上有效量之二或多種抗病毒劑投予該受HIV感染之人類。
在增加受HIV感染之人類的抗病毒劑效力之方法範圍內的個別實施態樣包含方法，其中該TLR7調節性化合物為式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
亦提供增加受HIV感染之人類的抗病毒劑效力之方法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物及藥學上有效量之抗病毒劑及藥學上有效量之考比司特(cobicistat)投予該受HIV感染之人類。在增加受HIV感染之人類的抗病毒劑效力之方法範圍內的個別實施態樣包含方法，其中該TLR7調節性化合物為式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
亦提供增加受HIV感染之人類的抗病毒劑效力之方法，該方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物、藥學上有效量之抗病毒劑、及藥學上有效量之利托那韋(ritonavir)投予該受HIV感染之人類。在增加受HIV感染之人類的抗病毒劑效力之方法範圍內的個別實施態樣包含方法，其中該TLR7調節性化合物為式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
上述增加受HIV感染之人類的抗病毒劑效力之方法的額外個別實施態樣包含方法，其中該式II化合物或其 藥學上可接受之鹽選自以下群組：式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、及式III(f)(2)；或其藥學上可接受之鹽。上述增加受HIV感染之人類的抗病毒劑效力之方法的額外個別實施態樣包含方法，其中該式II化合物分別為實例1至121化合物或其藥學上可接受之鹽。
增加抗病毒劑之效力意指與單獨地投予相同劑量或治療方案之抗病毒劑所達成者相比，經由投予抗病毒劑及TLR7調節性化合物可使受HIV感染之人類達到更大的抗病毒活性。增加抗病毒劑之效力包括與單獨地投予相同劑量或治療方案之抗病毒劑所達成者相比，藉投予抗病毒劑及TLR7調節性化合物可使受HIV感染之人類達到更低的病毒設定點或更低之病毒載量，以及經由投予較低劑量之抗病毒劑可使人類達到期望之病毒設定點或病毒載量。增加抗病毒劑之效力亦包括達成消除受HIV感染之人類的HIV感染。
TLR7調節性化合物可用於本文之方法中以增加組合抗病毒劑包括表A至J所列者之效力。活性可被增加之TLR7調節性化合物與組合抗病毒劑之組合包括於表1A至65中所見者。
HIV疫苗
提供治療人類之HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及b)將藥學上有效量之HIV疫苗投予該人類。
本文所述之TLR7調節性化合物亦可於本文之方法中與HIV疫苗組合地投予，HIV疫苗諸如為肽疫苗、重組次單位蛋白疫苗(包括次單位蛋白gp120、gp140、及gp160、編碼HIV抗原之活載體疫苗諸如選自以下群組者：gag、pol、env、nef、rev、tat、vif、vpr、vpu、及其抗原蛋白、變種及融合蛋白)、不活化疫苗、修飾的包膜疫苗、複製子(包括委內瑞拉馬腦炎(VEE)、塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus，SFV)、腺病毒相關性病毒(AAV)包括自身互補型腺相關病毒(scAAV)、及人類乳突病毒(HPV)複製子系統)、DNA疫苗、疫苗組合、及病毒樣微粒疫苗(假病毒粒子疫苗)。重組HIV疫苗可使用技藝中已知之疫苗病毒載體平台製得，包括由腺病毒科(Adenoviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、或腺相關病毒(Adeno-associated viruse)、以及巨細胞病毒、金絲雀痘病毒、德國麻疹病毒、脊髓灰質炎病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒、慢病毒、沙門氏菌、卡介苗(BCG)、及仙台病毒載體(Sendai vector)中發展出者。
用於本文方法之HIV疫苗實例包括ALVAC-HIV MN120TMG(vCP205)、rgp120、單體gp120、三聚體gp120、gp120單體+gp120三聚體、MN rgp120/HIV-1及GNE8 rgp120/HIV-1、ALVAC-HIV(vCP1521)、ALVAC+gp120/MF59、ALVAC-HIV MN120TMG(vCP205)、ALVAC(2)120(B,MN)GNP(vCP1452)、ALVAC(1)120(B,MN)GNP(vCP1433)、ALVAC-HIV+AIDSVAX® B/E、ALVAC VIH 1433、AIDSVAX B/B、AIDSVAX B/E、tgAAC09(Gag-PR-RT AAV HIV疫苗)、Ad35、Ad35-GRIN/ENV、Ad35-GRIN、Ad35-ENV、the SeV-G(NP)疫苗、EN41-FPA2 HIV、EN41-UGR7C、Ad4-EnvC150、GSK 692342、GSK 732461、GSK 732462、MRKAd5 HIV-1 Gag、MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef、JS7 DNA、pGA2/JS7、Sub C gp140、三聚體gp140、三聚體gp140+單體gp120、三聚體gp140+三聚體gp120、三聚體gp140+單體gp120+三聚體gp120、TBC-M4、MVA-nef、rMVA-HIV(env/gag[TBC-M358]、tat/rev/nef-RT[TBC-M335]、rFPV-HIV(env/gag[TBC-F357]、tat/rev/nef-RT[TBC-F349]、TBC-3B、ADVAX e/g+ADVAX p/N-t(ADVAX)、MVA-C+gp140/MF59、DNA-C、DNA-C2、MVA-C、MVA HIV-B(MVATG17401)、MVA-mBN120B、MF59、MTP-PE/MF59、DNA-C2+MVA-C、DNA-C2+MVA-C+gp140/MF59、NYVAC、NYVAC-B/rAd5、rAd5/NYVAC-B NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA+NYVAC+gp120、NYVAC+ gp120、Ad26、Ad26.ENVA.01(rAd26)、MVA、Ad26/MVA、HIV gp41、HIV gp41單體、HIV gp41三聚體、gp120、gp140、gp160、PENNVAX®-B HIV疫苗、PENNVAX-G DNA、傷寒沙氏桿菌Salmonella typhi CVD 908-HIV-1 LAI gp 120(VVG 203)、HIV-1MN、rgp120/HIV-1MN、VRC4302、VRC-HIVDNA016-00-VP、VRC-HIVDNA009-00-VP、VRC-HIVDNA009-00-VP、VRC-HIVADV014-00-VP、gp160 MN/LAI-2、VRC-HIVADV027-00-VP、VRC-HIVADV038-00-VP、VRC-HIVDNA044-00-VP、VRC-HIVDNA016-00-VP、VRC rAd5疫苗(rAd5 gag-pol/env A/B/C)、HIV-v、LIPO-4、LIPO-5、LIPO-6T、修飾疫苗安卡拉(Modified Vaccinia Ankara，MVA)載體化HIV-1(ADMVA)、CTL MEP/RC529-SE/GM-CSF(CTL MEP)、AVX101、REMUNE® HIV-1免疫原、HIV p24/MF59、HIV-1 p24(gag)、HIV SF2 gp120/MF59、rgp120/HIV-1 SF-2(gp120)、rgp120/HIV-1 SF-2、MVA-CMDR、SCBaL/M9、DNA Nat-B env、NYVAC Nat-B env、DNA CON-S env、NYVAC CON-S env、DNA Mosaic env、NYVAC Mosaic env、rAd5 env A、rAd5 env B、rAd5 env C、rAd5 gag-pol、GENEVAX-HIV(APL 400-003)、rMVA-HIV(rMVA-HIV env/gag+rMVA-HIV tat/rev/nef-RT)、rFPV-HIV(rFPV-HIV env/gag+rFPV-HIV tat/rev/nef-RT)、HIV-1 gag DNA加上IL-12 DNA佐劑、DNA-HIV-PT123、DNA HIVIS、HIVIS 03 DNA、MVA-CMDR、EnvDNA、PolyEnv1、EnvPro、SAAVI DNA-C2、SAAVI MVA-C、HIV-1 C4-V3多價肽、EP HIV-1043、EP HIV-1090、HIV-MAG、CN54gp140、CN54gp140/GLA-AF、HIV DNA質體/重組禽痘載體、HIV62B、MVA/HIV62、pGA2/JS7 DNA/MVA/HIV62、VSV-Indiana HIV gag、MRKAd5(Clade B)、Clade B gag DNA/PLG、MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef、env DNA/PLG、GEO-D03 DNA、三價MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef、HIVAC-1e、MVA.HIVconsv、pSG2.HIVconsv DNA、經電穿孔pSG2.HIVconsv、pHIS-HIV-AE、rAAV1-PG9DP、Ad5.ENVA.48 HIV-1、Ad26.ENVA.01 HIV-1、NefTat、gp120W61D、Profectus HIV MAG pDNA、pGA2/JS2質體DNA、ChAdV63.HIVconsv、HIV gp120/NefTat/AS02A、rgp120/HIV-1IIIB、rgp120/HIV-1MN單價八聚體V3肽疫苗、HIV-1 C4-V3多價肽疫苗、HIV-1 Gag-Pol DNA(APL 400-047)、AFO-18、NYVAC-C、UBI HIV-1 MN PND肽免疫原、UBI微粒單價HIV-1 MN分支肽、HIV p17/p24：Ty-VLP、A244 rgp120/HIV-1、Env 2-3、MTP-PE/MF59、P3C541b脂肽、rAd5 Gag-Pol Env A/B/C、rAd5 Gag-Pol、Ad4-H5-VTN、EP-1233、MVA-mBN32、rVSV、pGA2/JS7 DNA、MVA/HIV62、pGA2/JS7(JS7)DNA、MVA62B、HIV-1 Tat/delta-V2 Env組合、HIV-1 delta-V2 Env、GTU-multiHIV B、E1M184V肽、 VCR-HIVDNA006-00-VP、HIV LFn-p24、VAC-3S、MYM-V101、DCVax-001、DCVax加上poly-ICLC、Vacc-4x、TUTI-16、gp120/AS02A、gp120/nef/tat/SIV nef/AS02A、nef/tat/SIV nef/AS02A、gp120/nef/tat/SIV nef、nef/tat/SIV nef/AS06、VICHREPOL、Ad35-ENVA、Ad5HVR48.ENVA.01、ADVAX e/g、ADVAX p/n-t、子宮頸陰道CN54gp140-hsp70共軛疫苗(TL01)、DNA(來自HIV-1 CN54之Gag、Pol、及Env基因)+Tiantian疫苗載體、HIV-1 CN54 gag、HIV-1 CN54 pol、HIV-1 CN54 env、MV1-F4-CT1、MVA.HIVA、MVA HIV-B、rAd35、及rVSVIN HIV-1 Gag疫苗、及其組合。
亦可用於本方法中之HIV疫苗及用於製備彼等之有用載體實例包括揭示於US 2008/0199493 A1(Picker等人)、US 2013/0142823(Picker等人)、US20040223977(Diamond)、WO2014039840(Levy)、WO2014026033(Yamamoto)、WO2013182660(Sorensen等人)、WO2013110818(Brander等人)、WO2013110790(Bomsel等人)、WO2013059442(Song等人)、WO2012156750(Davis等人)、WO2012137072(Andrieu等人)、WO2012116142(Podack等人)、US20120107910(Liu等人)、WO2012018856(Rautsola等人)、US20120021000(Opendra等人)、US20110305749(Ryttergaard等人)、WO2011117408(Bourguignon等人)、US20130195904A1(August等人)、US20110159025(Littman等人)、 US20110123485(Desrosiers等人)、US20110311585A1(Berman)、US20110159025A1(Littman等人)、US20110014221(Kang等人)、US20120263720A1(Gronvold等人)、US20100304483(Abulafia-Lapid)、US20100215695(Yu)、US20100135994(Banchereau等人)、US20120045472A1(Harrison等人)、US20110195083A1(Anglister等人)、US7612173B2(Albrecht等人)、US20080199493A1(Picker等人)、及US7364744B2(Hovanessian等人)、US20150132332(Shao等人)、WO2015073291(Weiner等人)、WO2015048512(Haynes等人)、WO2015001128(Benarous等人)、US20140302080(Barouch等人)、(WO2014039840(Levy等人)、WO2014026033(Yamamoto等人)、WO2015007337(Hoie等人)、US20150132255(Birger等人)、US20150050310(Brander等人)、及US20150004190(Bomsel等人)中者，其內容各自併入本文中以供參考。
亦可用於以疫苗進行之方法及組合中及本文所述之方法中者為對疫苗提供輔助活性之劑，諸如TLR3、TLR4、TLR9、NOD-1/2(NOD樣受體)、及RIG-I(RIG-I樣受體)之激動劑。
亦提供增加HIV疫苗效力之方法，該方法包含將藥學上有效量之HIV疫苗及藥學上有效量之TLR7調節性化合物投予有此增加需求之人類。一種增加HIV疫苗效力之方法包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物投予有 此增加需求之人類的第一步驟及將藥學上有效量之HIV疫苗投予該有此增加需求之人類的第二步驟。另一種增加HIV疫苗效力之方法包含將將藥學上有效量之HIV疫苗投予有此增加需求之人類的第一步驟及將藥學上有效量之TLR7調節性化合物投予該有此增加需求之人類的第二步驟。在各增加HIV疫苗效力之這些方法範圍內的具體個別實施態樣包含指定之方法，其中該TLR7調節性化合物分別為a)式II化合物，b)實例4，c)實例49，d)實例119，e)實例120，及f)實例121，或其藥學上可接受之鹽。用於這些方法中之HIV疫苗的非限制性實例包括本文所述者。
HIV抗體
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及b)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及b)將藥學上有效量之二或多種HIV抗體投予該人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受 之鹽投予有此治療需求之人類；及b)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及b)將藥學上有效量之二或多種HIV抗體投予該人類。
亦提供二十種進一步之個別實施態樣，各自包含剛才已述之經由投予式II化合物及HIV抗體以治療人類HIV感染之方法，其中各個別實施態樣中，該式II化合物為選自以下群組之一種化合物：式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、及式III(f)(2)；或其藥學上可接受之鹽。
亦提供121種剛才己述之經由投予式II化合物及HIV抗體以治療人類HIV感染之進一步個別方法，其中該式II化合物為實例1至121化合物或其藥學上可接受之鹽。一種此經由投予式II化合物及HIV抗體以治療人類HIV感染之方法為如上所述者，其中第一步驟中，該人類被投予藥學上有效量之實例1化合物或其藥學上可接受之鹽，另一實例包含於第一步驟將藥學上有效量之實例2化合物或其藥學上可接受之鹽投予該受HIV感染之人類， 等等。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含將下列者投予有此治療需求之人類：a)藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽；及b)藥學上有效量之HIV抗體。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含將下列者投予有此治療需求之人類：a)藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽；及b)藥學上有效量之HIV抗體。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含將下列者投予有此治療需求之人類：a)藥學上有效量之實例119化合物或其藥學上可接受之鹽；及b)藥學上有效量之HIV抗體。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含將下列者投予有此治療需求之人類：a)藥學上有效量之實例120化合物或其藥學上可接受之鹽；及b)藥學上有效量之HIV抗體。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含將下列者投予有此治療需求之人類：a)藥學上有效量之實例121化合物或其藥學上可接 受之鹽；及b)藥學上有效量之HIV抗體。
在本文所述之包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物包括式II化合物、實例1-121化合物等等，及藥學上有效量之HIV抗體投予有此治療需求之各方法方面，有指引投予各自藥劑之順序的進一步實施態樣。
在各方法範圍內之一實施態樣中，該TLR7調節性化合物及HIV抗體可一起投予該人類，諸如各自於同一天投予。藥學上有效量之各自藥劑可以特定之治療方案投予，諸如每週一次、每兩週一次、每三週一次、每個月一次等等。在各方法範圍內之另一實施態樣中，最初劑量之該TLR7調節性化合物及HIV抗體可一起投予該人類，隨後之投予則在交錯之時間點。例如，在最初投予各自藥劑之後，該TLR7化合物可每日或以2-,3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11、12-、13-、14-、或15日之間隔時間投予，其中該HIV抗體係每週一次、每個月兩次、或每個月地投予。
在各方法範圍內之另一實施態樣中，該TLR7調節性化合物可以最初投予方式投予，而HIV抗體則以隨後投予之方式投予該人類諸如於投予TLR7調節性化合物之後的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天投予。在各方法範圍內之另一實施態樣中，該HIV抗體可以最初投予方式投予，而TLR7調節性化合物則以隨後投予之方式投予該人類諸如於投予TLR7調節性 化合物之後的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天投予。
類似之投予治療方案已理解用於本文中所述之包含將藥學上有效量之TLR7調節性化合物包括式II化合物、實例1-121化合物等等、藥學上有效量之HIV抗體、及組合抗反轉錄病毒療法投予有此需求之人類的方法，有指引各自藥劑投予順序之進一步實施態樣。例如，在其中有此需求之人類已正被投予抗反轉錄病毒組合療法諸如cART或HAART治療方案之情況下，該TLR7調節性化合物及HIV抗體可使用上述描述彼等之任何治療方案加至正在進行之抗反轉錄病毒組合療法中。在各方法範圍內之額外實施態樣中，該TLR7調節性化合物可以最初藥劑之方式投予，其後接著投予組合抗反轉錄病毒組合療法及HIV抗體。在各方法範圍內之額外實施態樣中，該TLR7調節性化合物及HIV抗體可以上述描述彼等之一種治療方案投予有此需求之人類，而組合抗反轉錄病毒組合療法可於稍後之時間點投予。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此治療需求之人類；b)將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含： a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此治療需求之人類；b)將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供19種進一步之個別實施態樣，各自包含剛才已述之經由投予組合抗反轉錄病毒療法、式II化合物、及HIV抗體以治療人類HIV感染之方法，其中各個別實施態樣中，該式II化合物為選自以下群組之一種化合物：式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、及式III(f)(2)；或其藥學上可接受之鹽。
亦提供121種剛才已述之經由投予組合抗反轉錄病毒療法、式II化合物、及HIV抗體以治療人類HIV感染之進一步個別方法，其中該式II化合物為實例1至121化合物。實例1至實例121化合物係各自用於121種經由投予組合抗反轉錄病毒療法、式II化合物、及HIV抗體以治療人類HIV感染之各個別方法中，實例1化合物或其藥學上可接受之鹽用於作為第一方法中之式II化合物，實例2化合物或其藥學上可接受之鹽用於作為第二方法中之式II化合物，等等。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含： a)將藥學上有效量之抗反轉錄病毒劑投予有此治療需求之人類；b)將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：d)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此治療需求之人類；e)將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及f)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：g)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此治療需求之人類；h)將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及i)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此治療需求之人類；b)將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含： a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此治療需求之人類；b)將藥學上有效量之實例119化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此治療需求之人類；b)將藥學上有效量之實例120化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此治療需求之人類；b)將藥學上有效量之實例121化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中所偵測之HIV濃度至特定層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類；及b)將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供二十種進一步個別實施態樣，各自包含剛才所述之經由投予足以降低人類血液或血漿中所偵測之HIV濃度至特定層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案、以及式II化合物、及HIV抗體以治療人類HIV感染之方法，其中各個別實施態樣中，該式II化合物為選自以下群組之一種化合物：式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、及式III(f)(2)；或其藥學上可接受之鹽。
亦提供121種剛才己述之經由投予足以降低人類血液或血漿中所偵測之HIV濃度至特定層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案、以及式II化合物、及HIV抗體以治療人類HIV感染之進一步個別方法，其中該式II化合物為實例1至121化合物。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之足以降低人類血液或血漿中所偵測之HIV濃度至特定層級之組合抗反轉錄病毒療法治療方案投予有此治療需求之人類；及b)將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有 此治療需求之人類；b)將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此治療需求之人類；b)將藥學上有效量之實例119化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此治療需求之人類；b)將藥學上有效量之實例120化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供治療人類HIV感染之方法，該方法包含：a)將藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此治療需求之人類；b)將藥學上有效量之實例121化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
可用於本文方法中之HIV抗體包括：CD4結合位定向抗體，包括結合至gp120之CD4結 合位者，諸如VRC01、VRC02、VRC03、VRC04、VROC07、b12、HJ16、NIH45-46、3BNC60、BNC62、3BNC117、12A12、12A21、12A30、VRC-PG04、VRC-CH30、VRC-CH31、VRC-CH32、VRC-CH33、VRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、8ANC131、8ANC37、8ANC134、CH103、CH104、CH105、CH106、3BNC117、3BNC60、NIH45、NIH46、12A12、12A21、8ANC131、8ANC134、1NC9、1B2530、7B2、及A32；Gp-120可變區11及可變區2(V1/V2)定向抗體，諸如PG9、PG16、CH01-04、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、及CAP256-VRC26；聚醣V3定向抗體，諸如PGT121系列之抗體，包括PGT121、PGT122、PGT123、PGT 124、PGT 125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT-132、PGT135、PGT136、及PGT137、以及2G12；近膜端外部區(MPER)定向抗體，諸如2F5、Z13、4E10、10E8、PGT150系列之抗體、M66.6、CAP206-CH12、及10E81。
PG及PGT抗體述於WO 2010/107939及WO 2012/030904中。
用於本文方法之額外抗體包括PGT-138、PGT-139、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-141、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、PGT-151、PGT-152、PGT-153、PGT-154、PGT-155、 PGT-156、PGT-157、及PGT-158。
用於本文方法之額外抗體包括雙特異性抗體。此雙特異性抗體具有至少一個可識別HIV病毒之一部分例如gp120或gp41之可變區。某些實施態樣中，該雙特異性抗體包括可識別記憶細胞表面諸如CD3或CD4之第二可變區。例示之雙特異性抗體包括(但不限定於)可誘導受HIV感染之細胞的重新導向型CD8 T細胞依賴性溶解作用者諸如如WO2013163427 A1中所述地可識別HIV gp120/41包膜(arm A)及CD3受體(arm B)者。此外，該雙特異性抗體可包括額外平台諸如BiTEs(Amgen)、DARTs(Macrogenics)、Duobodies(GenMab)以及其他平台(Xencor，Sanofi，等等)。雙特異性抗體之額外實例可包括可誘導受HIV感染之細胞的重新導向型NK細胞媒介性溶解作用者諸如以Affimed平台為基準之可識別HIV gp120/41包膜(arm A)及NKG2D受體(arm B)者。
用於本文方法之額外抗體包括雙特異性抗體諸如可誘導受HIV感染之細胞的重新導向型CD8 T細胞依賴性溶解作用者諸如如WO2013163427 A1中所述地可識別HIV gp120/41包膜(arm A)及CD3受體(arm B)者。此外，該雙特異性抗體可包括額外平台諸如BiTEs(Amgen)、DARTs(Macrogenics)、Duobodies(GenMab)以及其他平台(Xencor，Sanofi，等等)。雙特異性抗體之額外實例可包括可誘導受HIV感染之細胞的重新導向型NK細胞媒介性溶解作用者諸如以Affimed平台為基準之可識別HIV gp120/41包膜(arm A)及NKG2D受體(arm B)者。
免疫調節性抗體及小分子劑
供使用之特定抗體亦包括免疫調節性單株抗體：抑制性PD-1單株抗體諸如Nivolimumab(BMS-936558或MDX1106)、MK-34775抑制性PD-1單株抗體BMS-936559。MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C、及MDX1105-01；抑制性抗CTLA-4單株抗體諸如Ipilimumab、及Tremilimumab；抑制性抗Tim3單株抗體諸如得自Tesaro股份有限公司者；抑制性抗LAG-3單株抗體諸如BMS-986016、IMP321；抑制性抗KIR單株抗體諸如Lirilumab(IPH2102/BMS-986015)；刺激性抗CD27單株抗體諸如CDX-1127；刺激性抗CD40單株抗體諸如CP-870,893、及BMS-986090；刺激性抗CD47單株抗體諸如於Tseng et al,Proc Natl Acad Sci U S A.Jul 2,2013；110(27)：11103-11108中所見者；刺激性抗CD134(OX40)單株抗體諸如MEDI-6469或於WO-2009079335及WO-2006121810中所見者；刺激性抗CD137單株抗體諸如BMS-663513；PF-05082566；對抗免疫調節性受體之額外抗體諸如TIGIT、BTLA及列於Chen and Flies,Nat.Rev.Immunol.13,227-42(2013)中之其他者；及編碼可避免或抑制HIV感染之融合蛋白的核酸，藉由其本身或經由載體諸如VEE、SFV、AAV、scAAV、或HPV載體投予，包括述於 U.S.2011/0305670A1(Farzan)中者，諸如eCD4-Ig、eCD4-Ig.A、eCD4-Ig.B、CD4-Ig、E1-Ig、E2-Ig、E3-Ig、e3-CD4-Ig、e4-CD4-Ig、及CCR5mim-Ig，包括AAV-表現型eCD4-Ig及scAAV-表現型eCD4-Ig。
與TLR7激動劑組合使用之小分子免疫調節劑包括吲哚加氧酶抑制劑(亦稱為IDO、IDO、吲哚胺-2,3-二加氧酶、吲哚胺二加氧酶-1、或吲哚胺-吡咯2,3-二加氧酶之抑制劑)，諸如INCB024360，1-甲基-D-色胺酸，NLG919 PI3K δ抑制劑諸如Idelalisib、GS-9820、及GS-9901，及其他TLR8激動劑諸如VTX-1463或VTX-2337。
提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：b)將藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類；及c)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：c)將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類；及d)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：e)藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此消除需求之人類；f)將藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類；及g)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：c)藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此消除需求之人類；d)將藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類；及e)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：c)藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此消除需求之人類；d)將藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類；及e)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：c)藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此消除需求之人類；d)將藥學上有效量之實例119化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類；及e)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：e)藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此消除需求之人類；f)將藥學上有效量之實例120化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類；及g)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供消除人類HIV感染之方法，該方法包含：h)藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法投予有此消除需求之人類；i)將藥學上有效量之實例121化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此消除需求之人類；及j)將藥學上有效量之HIV抗體投予該人類。
亦提供個別實施態樣，其包含藥學上有效量之本文所述TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽於下列者之用途：a)於治療人類HIV感染之用途；b)於治療病毒學上受到抑制之人類的HIV感染之用途；c)於誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現之用途；d)於誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現之用途，其中該人類之活性HIV基因表現已藉由投予抗反轉錄病毒療法而被抑制；e)於誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中的HIV基因表現之用途；f)於增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之用途；g)於降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的用途；h)於誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類 的短暫性HIV-1病毒血症之用途；i)於降低受HIV感染之人類的HIV病毒血症之用途；j)於增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現之用途；k)於增加受HIV感染之人類的抗病毒劑效力之用途；l)於誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之用途；m)於增加HIV疫苗效力之用途；及n)於消除人類HIV感染之用途。
亦提供個別實施態樣，其包含藥學上有效量之本文所述TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽於下列者之用途：a)人類HIV感染之治療；b)病毒學上受到抑制之人類的HIV感染之治療；c)受HIV感染之人類的HIV基因表現之誘導；d)受HIV感染之人類的HIV基因表現之誘導，其中該人類之活性HIV基因表現已藉由投予抗反轉錄病毒療法而被抑制；e)受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中的HIV基因表現之誘導；f)受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之增加； g)降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)；h)受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之誘導；i)降低受HIV感染之人類的HIV病毒血症；j)受HIV感染之人類的免疫細胞活性之增加及HIV基因表現之增加；k)受HIV感染之人類的抗病毒劑效力之增加；l)於受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之用途；m)HIV疫苗效力之增加；及n)人類HIV感染之消除。
藥學組成物
本文提供可用於以上所討論之方法中的藥學組成物。
提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法；b)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及c)藥學上可接受之載體或賦形劑。
本文提供可用於以上所討論之方法中的藥學組成物。
提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法；b)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之 鹽；及c)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供二十種進一步之個別實施態樣，各自包含如剛才已定義之藥學組成物，其中該式II化合物為式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、或式III(f)(2)；或其藥學上可接受之鹽。
亦提供如剛才已定義之進一步個別藥學組成物，其中該式II化合物為實例1至121化合物，一實例方面，提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法；b)藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽；及c)藥學上可接受之載體或賦形劑。
另一實例方面，提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法；b)藥學上有效量之實例49化合物或其藥學上可接受之鹽；及c)藥學上可接受之載體或賦形劑。
進一步實例方面，提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法；b)藥學上有效量之實例119化合物或其藥學上可接 受之鹽；及c)藥學上可接受之載體或賦形劑。
又另一實例方面，提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法；b)藥學上有效量之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽；及c)藥學上可接受之載體或賦形劑。
埃替格韋(Elvitegravir)/考比司特(cobicistat)/恩曲他濱(emtricitabine)/TDF或TAF/TLR7調節劑組合
藥學上有效量之TLR7調節性化合物包括式II化合物或其藥學上可接受之鹽、以及實例119、120、及121化合物或其藥學上可接受之鹽，可與藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)、考比司特(cobicistat)、恩曲他濱(emtricitabine)、及反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)組合地用於本文討論之治療方法中。例如，以個別劑型形式，藥學上有效劑量之TLR7調節性化合物可與含有150毫克埃替格韋(elvitegravir)、150毫克考比司特(cobicistat)、200毫克恩曲他濱(emtricitabine)、及300毫克反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)之STRIBILD®片劑(Gilead Sciences股份有限公司)組合於治療方案中。
提供藥學組成物，其包含： a)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；b)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；c)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；d)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)；e)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及f)藥學上可接受之載體或賦形劑。
提供藥學組成物，其包含：g)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；h)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；i)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；j)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate；k)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及l)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；b)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；c)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；d)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；e)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及 f)藥學上可接受之載體或賦形劑。
提供藥學組成物，其包含：g)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；h)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；i)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)j)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；k)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及l)藥學上可接受之載體或賦形劑。
本文提供一系列之片劑及在劑量範圍內及/或具特定劑量之抗病毒劑及TLR7調節性化合物之組合。各指定之組合為一實施態樣，其中各實施態樣提供藥學組成物，其包含單獨地藥學上有效量之組合抗病毒劑及TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽，或與一或多種藥學上可接受之載體或賦形劑組合。
劑量範圍內及/或具特定劑量之各此組合亦提供可用於本文所述各方法中之藥學上有效量之抗病毒劑及TLR7調節性化合物。於本文所述各個別方法中以劑量範圍內及/或具特定劑量之各此個別組合投予有此需求之人類包含用於所討論方法之個別實施態樣。例如，在以所述之用於治療HIV感染之第一方法使用組合1A-a方面，上述提供治療人類HIV感染之方法，其包含：a)將100毫克至200毫克埃替格韋(elvitegravir)、100毫克至200毫克考比司特(cobicistat)、及250 毫克至350毫克TDF投予有此治療需求之人類以將該人類血液或血漿中所偵測之HIV濃度由第一層級降低至第二層級，該第二層級包含比第一層級之人類血液或血漿HIV濃度更低之人類血液或血漿HIV濃度；及b)將0.1毫克至15.0毫克式II化合物或其藥學上可接受之鹽投予該人類。
這些個別方法各自有指引投予各藥劑順序之進一步實施態樣。
在各方法範圍內之一實施態樣中，該TLR7調節性化合物(TLR7調節劑)及抗病毒劑或諸抗病毒劑可一起投予該人類，諸如各自於同一天投予。各為藥學上有效量之藥劑可以特定之治療方案投予，諸如每日一次、每日兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次、每個月一次、每兩個月一次等等。在各方法範圍內之另一實施態樣中，最初劑量之該TLR7調節性化合物及抗病毒劑或諸抗病毒劑可一起投予該人類，隨後之投予則在交錯之時間點。例如，在最初投予各自藥劑之後，該TLR7化合物可每日或以2-,3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11、12-、13-、14-、或15日之間隔時間投予，其中個別抗病毒劑係各自每週一次、每個月兩次、或每個月地投予。
在各方法範圍內之另一實施態樣中，該TLR7調節性化合物可以最初投予方式投予，而抗病毒劑或諸抗病毒劑則以隨後投予之方式投予該人類諸如於投予TLR7調節性 化合物之後的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天投予。在各方法範圍內之另一實施態樣中，該諸抗病毒劑可以最初投予方式投予，而TLR7調節性化合物則以隨後投予之方式投予該人類諸如於投予TLR7調節性化合物之後的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天投予。在各方法範圍內之另一實施態樣中，該TLR7調節性化合物之投予可加至現行之抗病毒劑治療方案中。該TLR7調節劑可與諸抗病毒劑每日地投予該人類或者，可與每日抗病毒劑之投予聯合地，TLR7調節劑之隨後投予可遵循交錯治療方案，諸如每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天。此外，將抗病毒劑或諸抗病毒劑投予受HIV感染之人類可在投予TLR7調節劑之後加至治療方案中。例如，該TLR7調節劑(化合物)可以單一劑量方式、以一系列每日一次或兩次之劑量方式、或以一系列橫跨一段時間交錯之劑量方式投予，其後將抗病毒劑或諸抗病毒劑之治療方案投予該人類。
藥學組成物表1A、2A、3A、4A、5A、1B、2B、3B、4B、及5B
下列提供個別藥學組成物及組合之實例，其中組成物各自包含藥學上可接受之載體或賦形劑及表列量之埃替格韋(elvitegravir)、考比司特(cobicistat)、恩曲他濱(emtricitabine)、及反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)、及如本文所述之TLR7調節性化合物包括式II化合物、以及實例4、49、119、及120化合物或其藥學上可接受之鹽(下表中總稱為“TLR7調節性化合物”)，其量列於下列各組成物中。本文各藥學組成物表中之藥學組成物包含指定之各為藥學上有效量之藥劑於組成物中及包含藥學上可接受之載體或賦形劑。本文各藥學組成物表中之藥學組合包含各為藥學上有效量之組成物中所列之各自藥劑，其可一起用於本文所述之治療方法中，所列之各組成物之藥學劑以單一藥學組成物之形式諸如片劑或口服液體形式投予人類，或者這些藥劑可個別地或以任何可能之組合方式投予。例如，藥學上有效量之式II化合物、以及實例4、49、119、及120化合物或其藥學上可接受之鹽可為第一片劑，其可與含有該組合剩餘藥劑之第二片劑諸如STRIBILD®片劑聯合地投予人類。
表1A、2A、3A、4A、及5A
下表充作1A、2A、3A、4A、及5A且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合只有最後一行所包括的TLR7調節性化合物不同。表1A之TLR7調節性化合物為式II化合物或其藥學上可接受之鹽。表2A之TLR7調節性化合物為實例4化合物或其藥學上可接受之鹽。表3A之TLR7調節性化合物為實例49化合物或其藥學上可接受之鹽。表4A之 TLR7調節性化合物為實例119化合物或其藥學上可接受之鹽(總稱為“TLR7 MC”)。最後，表5A之TLR7調節性化合物為實例120化合物或其藥學上可接受之鹽。例如，實例1 A-a包含下列之組合：埃替格韋(elvitegravir)100毫克至200毫克，考比司特(cobicistat)100毫克至200毫克，恩曲他濱(emtricitabine)150毫克至250mg，TDF 250毫克至350毫克，而TLR7調節性化合物方面，為0.1毫克至15.0毫克之式II化合物或其藥學上可接受之鹽。實例2 A-a包含相同量之實例1A-a的最初四種藥劑，惟其另包含0.1毫克至15.0毫克之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽，“TLR7 MC”。此表各列均採用此模式之五種組成物實例。
Figure 104122329-A0202-12-0240-63
Figure 104122329-A0202-12-0241-64
Figure 104122329-A0202-12-0242-65
Figure 104122329-A0202-12-0243-66
表1B、2B、3B、4B、及5B
遵循以上表1A至5A之模式，表1B、2B、3B、4B、及5B組合於下表中，其充作表1A、2A、3A、4A、及5A且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。提供個別藥學組成物及組合之實例，其中各組成物包含藥學上可接受之載體或賦形劑及表列量之埃替格韋(elvitegravir)、考比司特(cobicistat)、恩曲他濱(emtricitabine)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)、及TLR7調節性化合物。
表1B之TLR7調節性化合物為式II化合物或其藥學上可接受之鹽。表2B之TLR7調節性化合物為實例4化合物 或其藥學上可接受之鹽。表3B之TLR7調節性化合物為實例49化合物或其藥學上可接受之鹽。表4B之TLR7調節性化合物為實例119化合物或其藥學上可接受之鹽。最後，表5B之TLR7調節性化合物為實例120化合物或其藥學上可接受之鹽。例如，實例1B-a包含下列之組合：埃替格韋(elvitegravir)100毫克至200毫克，考比司特(cobicistat)100毫克至200毫克，恩曲他濱(emtricitabine)150毫克至250mg，TAF 5毫克至20毫克，而TLR7調節性化合物方面，為0.1毫克至15.0毫克之式II化合物或其藥學上可接受之鹽。實例2B-a包含相同量之實例1B-a的最初四種藥劑，惟其另包含0.1毫克至15.0毫克之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽。此表各列均採用此模式之五種組成物實例。
Figure 104122329-A0202-12-0244-67
Figure 104122329-A0202-12-0245-68
Figure 104122329-A0202-12-0246-69
Figure 104122329-A0202-12-0247-70
亦提供藥學套組，其包含：1)一系列每日劑量之單一藥學組成物，其包含：a.藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；b.藥學上有效量之TDF；c.藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；d.藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；e.藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；及f.藥學上可接受之載體或賦形劑；及2)供投予每日劑量該藥學組成物之說明書。
亦提供藥學套組，其包含：3)一系列每日劑量之單一藥學組成物，其包含g.藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；h.藥學上有效量之TAF；i.藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；j.藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；k.藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；及l.藥學上可接受之載體或賦形劑；及4)供投予每日劑量該藥學組成物之說明書。
進一步提供藥學套組，其包含：1)一系列劑量之第一藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；b)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；c)藥學上有效量之TDF；d)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑；及2)一系列劑量之第二藥學組成物，其包含藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載體或賦形劑；及3)供投予劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一及第二藥學組成物均每日投予一次。
另一實施態樣包含方才上述之套組，其中該第一及第二藥學組成物均每日投予兩次。
進一步提供藥學套組，其包含：1)一系列劑量之第一藥學組成物，其包含：f)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；g)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；h)藥學上有效量之TAF；i)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；及j)藥學上可接受之載體或賦形劑；及2)一系列劑量之第二藥學組成物，其包含藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載體或賦形劑；及3)供投予劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一及第二藥學組成物均每日投予一次。
在上述各套組範圍內之另一實施態樣包含套組，其中該第一及第二藥學組成物均每日投予兩次。
在上述各套組範圍內之另一實施態樣包含套組，其中該第一藥學組成物係每日投予兩次且該第二藥學組成物少於每日地投予。進一步實施態樣包含其中第一藥學組成物為每日投予且第二藥學組成物分別為每隔天、或每三天、每四天、每五天、每六天、每七天、每八天、每九天、每十天、每十一天、每十二天、每十三天、每十四天、每十五天、每十六天、每十七天、每十八天、每十九天、每二十天、每二十一天、每二十二天；每二十三天、每二十四天、每二十五天、每二十六天、每二十七天、每二十八天、每二十九天、或每三十天投予者。
在上述包含藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)、考比司特(cobicistat)、恩曲他濱(emtricitabine)、反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)、及式II化合物之藥學套組第一實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第一藥學組成物包含150毫克埃替格韋(elvitegravir)、150毫克考比司特(cobicistat)、200毫克恩曲他濱(emtricitabine)、及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)，且第二藥學組成物包含0.1至25毫克式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
在上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第一藥學組成物包含150毫克埃替格韋(elvitegravir)、150毫克考比司特(cobicistat)、200毫克恩曲他濱(emtricitabine)、及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)，且第二藥學組成物包含0.1至15毫克式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
在上述包含藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)、考比司特(cobicistat)、恩曲他濱(emtricitabine)、TAF、及式II化合物之藥學套組第二實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第一藥學組成物包含150毫克埃替格韋(elvitegravir)、150毫克考比司特(cobicistat)、200毫克恩曲他濱(emtricitabine)、及10毫克TAF，且第二藥學組成物包含0.1至25毫克式II化合 物或其藥學上可接受之鹽。
在上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第一藥學組成物包含150毫克埃替格韋(elvitegravir)、150毫克考比司特(cobicistat)、200毫克恩曲他濱(emtricitabine)、及10毫克TAF，且第二藥學組成物包含0.1至15毫克式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
在其中該套組包含第一及第二藥學組成物之上述各實施態樣範圍內，有四種額外實施態樣，其中所有其他組份或元件為如上所述者且：a)第一額外實施態樣中，該第二藥學組成物包含0.1至15毫克實例4化合物或其藥學上可接受之鹽；b)第二額外實施態樣中，該第二藥學組成物包含0.1至15毫克實例49化合物或其藥學上可接受之鹽；c)第三額外實施態樣中，該第二藥學組成物包含0.1至15毫克實例119化合物或其藥學上可接受之鹽；d)第四額外實施態樣中，該第二藥學組成物包含0.1至15毫克實例120化合物或其藥學上可接受之鹽。
恩曲他濱(emtricitabine)/TDF/TLR7及恩曲他濱(emtricitabine)/TAF/TLR7調節劑之組合
藥學上有效量之TLR7調節性式II化合物或其藥學上可接受之鹽，以及實例119、120、及121化合物或其藥學上可接受之鹽，可與藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)及反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)組合以用於本文討論之治療方法中。例如，以個別之劑型形式，藥學上有效劑量之TLR7調節性化合物可與TRUVADA®片劑(該TRUVADA®片劑得自Gilead Sciences股份有限公司且含有200毫克恩曲他濱(emtricitabine)及300毫克TDF)組合於治療方案中。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及d)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之TAF；c)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及d)藥學上可接受之載體或賦形劑。
藥學組成物表6A、7A、8A、9A、10A、6B、7B、8B、9B、及10B
提供可用於本文方法及治療方法中之個別藥學組成物及組合，其中各組成物包含藥學上可接受之載體或賦形劑及下列各組成物所列之量的恩曲他濱(emtricitabine)、TDF或TAF、及TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽(下表中總稱為“TLR7 MC”)。
下表充作6A、7A、8A、9A、及10A且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合只有最後一行所包括的TLR7調節性化合物不同。表6A之TLR7調節性化合物為式II化合物或其藥學上可接受之鹽。表7A之TLR7調節性化合物為實例4化合物或其藥學上可接受之鹽。表8A之TLR7調節性化合物為實例49化合物或其藥學上可接受之鹽。表9A之TLR7調節性化合物為實例119化合物或其藥學上可接受之鹽。最後，表10A之TLR7調節性化合物為實例120化合物或其藥學上可接受之鹽。例如，實例6A-a包含下列之組合：恩曲他濱(emtricitabine)150毫克至250毫克，TDF 250毫克至350毫克，而TLR7調節性化合物方面，為0.1毫克至15.0毫克式II化合物或其藥學上可接受之鹽。實例7A-a包含相同量之實例6A-a的最初兩種藥劑(恩曲他濱(emtricitabine)及TDF)，惟其另包含0.1毫克至15.0毫克之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽。此表各列均採用此模式之五種組成物實例。
表6A、7A、8A、9A、及10A
Figure 104122329-A0202-12-0254-71
Figure 104122329-A0202-12-0255-72
Figure 104122329-A0202-12-0256-73
表6B、7B、8B,9B、及10B
下表充作6B、7B、8B、9B、及10B且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合只有最後一行所包括的TLR7調節性化合物不同。表6B之TLR7調節性化合物為式II化合物或其藥學上可接受之鹽。表7B之TLR7調節性化合物為實例4化合物或其藥學上可接受之鹽。表8A之TLR7調節性化合物為實例49化合物或其藥學上可接受之鹽。表9A之 TLR7調節性化合物為實例119化合物或其藥學上可接受之鹽。最後，表10A之TLR7調節性化合物為實例120化合物或其藥學上可接受之鹽。例如，實例6B-a包含下列之組合：恩曲他濱(emtricitabine)150毫克至250毫克，TAF 15毫克至35毫克，而TLR7調節性化合物方面，為0.1毫克至15.0毫克式II化合物或其藥學上可接受之鹽。實例7B-a包含相同量之實例6B-a的最初兩種藥劑，惟其另包含0.1毫克至15.0毫克之實例4化合物或其藥學上可接受之鹽。此表各列均採用此模式之五種組成物實例。
Figure 104122329-A0202-12-0257-74
Figure 104122329-A0202-12-0258-75
Figure 104122329-A0202-12-0259-76
恩曲他濱(emtricitabine)/TDF/TLR7調節劑/雷特格韋 (raltegravir)之組合
提供藥學組合及組成物，各自包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上有效量之整合酶股轉移抑制劑；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑。
提供藥學組合及組成物，各自包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上有效量之整合酶股轉移抑制劑；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑。
提供藥學組合及組成物，各自包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；c)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上有效量之整合酶股轉移抑制劑；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑。
提供藥學組合及組成物，各自包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；c)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上有效量之整合酶股轉移抑制劑；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦為藥學組合及組成物，各自包含：藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；a)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；b)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；c)藥學上有效量之雷特格韋(raltegravir)；及d)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦為藥學組合及組成物，各自包含：藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；e)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；f)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；g)藥學上有效量之雷特格韋(raltegravir)；及h)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦為藥學組合及組成物，各自包含： 藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；c)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上有效量之雷特格韋(raltegravir)；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦為藥學組合及組成物，各自包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；c)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上有效量之雷特格韋(raltegravir)；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑。
藥學組成物表11A至15B
遵循上表模式，提供個別藥學組成物及組合，其包含藥學上可接受之載體或賦形劑及下列各組成物所列之量的恩曲他濱(emtricitabine)、反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)、TLR7調節性化合物(TLR7 MC)或其藥學上可接受之鹽(下表總稱為“式II”)、及雷特格韋(raltegravir)。
下表充作表11A、12A、13A、14A、及15A且提供可 用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包括表列量之恩曲他濱(emtricitabine)、TDF、及雷特格韋(raltegravir)，只有所包括的TLR7調節性化合物不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表11A之式II化合物，b)表12A之實例4化合物，c)表13A之實例49化合物，d)表14A之實例119化合物，及e)表15A之實例120化合物。
表11A、12A、13A、14A、及15A
Figure 104122329-A0202-12-0263-374
Figure 104122329-A0202-12-0264-78
Figure 104122329-A0202-12-0265-79
Figure 104122329-A0202-12-0266-80
Figure 104122329-A0202-12-0267-81
Figure 104122329-A0202-12-0268-82
Figure 104122329-A0202-12-0269-83
Figure 104122329-A0202-12-0270-84
Figure 104122329-A0202-12-0271-85
Figure 104122329-A0202-12-0272-86
Figure 104122329-A0202-12-0273-87
Figure 104122329-A0202-12-0274-88
Figure 104122329-A0202-12-0275-89
Figure 104122329-A0202-12-0276-90
表11B、12B、13B、14B、及15B
下表充作表11B、12B、13B、14B、及15B且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包括表列量之恩曲他濱(emtricitabine)、TAF、及雷特格韋(raltegravir)，只有所包括的TLR7調節性化合物(TLR7 MC)不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表11B之式II化合物，b)表12B之實例4化合物，c)表13B之實例49化合物，d)表14B之實例119化合物，及e)表15B之實例120化合物。
Figure 104122329-A0202-12-0277-91
Figure 104122329-A0202-12-0278-92
Figure 104122329-A0202-12-0279-93
Figure 104122329-A0202-12-0280-94
Figure 104122329-A0202-12-0281-95
Figure 104122329-A0202-12-0282-96
Figure 104122329-A0202-12-0283-97
Figure 104122329-A0202-12-0284-98
Figure 104122329-A0202-12-0285-99
Figure 104122329-A0202-12-0286-100
Figure 104122329-A0202-12-0287-101
亦提供藥學套組，該套組包含：1)一系列每日劑量之藥學組成物，其包含：a.藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b.藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c.藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；d.藥學上有效量之雷特格韋(raltegravir)；及e.藥學上可接受之載體或賦形劑；及2)供投予每日劑量該藥學組成物之說明書。
亦提供剛才已述之個別藥學套組，其中各該個別藥學套組中之藥學組成物包含上述之一種具有雷特格韋(raltegravir)作為組份或元件之藥學組成物。
進一步提供藥學套組，該套組包含：1)一系列劑量之第一藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上可接受之載體或賦形劑；及2)一系列劑量之藥學組成物，其包含藥學上有效量之雷特格韋(raltegravir)及藥學上可接受之載體或賦形劑；及3)供投予劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一及第二藥學組成物均每日投予一次。
進一步提供藥學套組，該套組包含：1.一系列每日劑量之第一藥學組成物，其包含：b)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；c)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；d)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；e)藥學上可接受之載體或賦形劑；及2)一系列每日劑量之第二藥學組成物，其包含藥學上有效量之雷特格韋(raltegravir)及藥學上可接受之載體或賦形劑；及3)供投予每日劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一及第二藥學組成物均每日投予兩次。
進一步提供藥學套組，該套組包含：1)一系列劑量之第一藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxl fumarate)；c)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上可接受之載體或賦形劑；及2)一系列劑量之第二藥學組成物，其包含藥學上有效量之雷特格韋(raltegravir)及藥學上可接受之載體或賦形劑；及3)供投予劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一藥學組成物係每日投予一次且第二藥學組成物係每日投予兩次。
進一步提供藥學套組，該套組包含：1)一系列劑量之第一藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c)藥學上可接受之載體或賦形劑；及2)一系列劑量之第二藥學組成物，其包含藥學上有效量之雷特格韋(raltegravir)及藥學上可接受之載體或賦形劑；及3)一系列劑量之第三藥學組成物，其包含藥學上有 效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及供投予劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一藥學組成物、第二藥學組成物、及第三藥學組成物各自每日投予一次。
在剛才上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第二藥學組成物包含10毫克至500毫克雷特格韋(raltegravir)。在剛才上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第二藥學組成物包含300毫克至500毫克雷特格韋(raltegravir)。在剛才上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之另一實施態樣，其中該第二藥學組成物包含350毫克至450毫克雷特格韋(raltegravir)。在剛才上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之另一實施態樣，其中該第二藥學組成物包含400毫克雷特格韋(raltegravir)。
進一步提供藥學套組，該套組包含：1)一系列劑量之第一藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c)藥學上可接受之載體或賦形劑；及2)一系列劑量之第二藥學組成物，其包含藥學上有效量之雷特格韋(raltegravir)及藥學上可接受之載體或賦形劑；及 3)一系列劑量之第三藥學組成物，其包含藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及4)供投予劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一藥學組成物及第三藥學組成物各自每日投予一次且第二藥學組成物每日投予兩次。
在上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第一藥學組成物包含200毫克恩曲他濱(emtricitabine)及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)，該第二藥學組成物包含10毫克至500毫克雷特格韋(raltegravir)，且該第三藥學組成物包含0.1至15毫克式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
在上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第一藥學組成物包含200毫克恩曲他濱(emtricitabine)及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)，該第二藥學組成物包含15毫克至35毫克雷特格韋(raltegravir)，且該第三藥學組成物包含0.1至15毫克式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
在上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第一藥學組成物包含200毫克恩曲他濱(emtricitabine)及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)，該第二藥學組成物包 含90毫克至110毫克雷特格韋(raltegravir)，且該第三藥學組成物包含0.1至15毫克式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
在上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第一藥學組成物包含200毫克恩曲他濱(emtricitabine)及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)，該第二藥學組成物包含375毫克至425毫克雷特格韋(raltegravir)，且該第三藥學組成物包含0.1至15毫克式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
在其中該套組包含第一、第二、及第三藥學組成物之上述各實施態樣範圍內，有四種額外實施態樣，其中所有其他組份或元件為如上所述者且：1)第一額外實施態樣中，該第三藥學組成物包含0.1至15毫克實例4化合物或其藥學上可接受之鹽；2)第二額外實施態樣中，該第三藥學組成物包含0.1至15毫克實例49化合物或其藥學上可接受之鹽；3)第三額外實施態樣中，該第三藥學組成物包含0.1至15毫克實例119化合物或其藥學上可接受之鹽；4)第四額外實施態樣中，該第三藥學組成物包含0.1至15毫克實例120化合物或其藥學上可接受之鹽。
恩曲他濱(emtricitabine)/TDF/TLR7調節劑/度魯特韋(dolutegravir)之組合
藥學上有效量之TLR7調節性化合物包括式II化合物或其藥學上可接受之鹽、以及實例119、120、及121化合物或其藥學上可接受之鹽，可與藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)、TDF或TAF、及度魯特韋(dolutegravir)組合地用於本文討論之治療方法中。例如，以個別劑型形式，藥學上有效劑量之TLR7調節性化合物可與得自Gilead Sciences之TRUVADA®片劑(200毫克恩曲他濱(emtricitabine)及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate))及得自GlaxoSmithKline之TIVICAY®片劑(50毫克度魯特韋(dolutegravir))組合於治療方案中。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；c)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：f)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；g)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；h)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；i)藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)；及j)藥學上可接受之載體或賦形劑。
藥學組成物表16A、17A、18A、19A、20A、16B、17B、18B、19B、及20B
提供個別藥學組成物及組合，其中各組成物包含藥學上可接受之載體或賦形劑及下列各組成物所列之量的恩曲他濱(emtricitabine)、TDF或TAF、度魯特韋(dolutegravir)，及TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽。
遵循上表模式，下表充作表16A、17A、18A、19A、及20A且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包括表列量之恩曲他濱(emtricitabine)、TDF、及度魯特韋(dolutegravir)，只有所包括的TLR7調節性化合物不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表16A之式II化合物，b)表17A之實例4化合物，c)表18A之實例49化合物，d)表19A之實例119化合物，及e)表20A之實例120化合物。
表16A、17A、18A、19A、及20A
Figure 104122329-A0202-12-0295-102
Figure 104122329-A0202-12-0296-103
Figure 104122329-A0202-12-0297-104
Figure 104122329-A0202-12-0298-105
Figure 104122329-A0202-12-0299-106
Figure 104122329-A0202-12-0300-107
Figure 104122329-A0202-12-0301-108
Figure 104122329-A0202-12-0302-109
Figure 104122329-A0202-12-0303-110
Figure 104122329-A0202-12-0304-111
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Figure 104122329-A0202-12-0306-113
Figure 104122329-A0202-12-0307-114
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表16B、17B、18B、19B、及20B
遵循上表模式，下表充作表16B、17B、18B、19B、及20B且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包括表列量之恩曲他濱(emtricitabine)、TAF、及度魯特韋(dolutegravir)，只有所包括的TLR7調節性化合物不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽(總稱為“TLR7 MC”)包含a)表16B之式II化合物，b)表17B之實例4化合物，c)表18B之實例49化合物，d)表19B之實例119化合物，及e)表20B之實例120化合物。
Figure 104122329-A0202-12-0308-116
Figure 104122329-A0202-12-0309-117
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Figure 104122329-A0202-12-0311-119
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Figure 104122329-A0202-12-0314-122
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Figure 104122329-A0202-12-0316-124
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亦提供藥學套組，該套組包含：1)一系列每日劑量之單一藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑；及2)供投予每日劑量該藥學組成物之說明書。
亦提供藥學套組，該套組包含：3)一系列每日劑量之單一藥學組成物，其包含：f)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；g)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；h)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；i)藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)；及j)藥學上可接受之載體或賦形劑；及4)供投予每日劑量該藥學組成物之說明書。
亦提供剛才已述之個別藥學套組，其中各該個別藥學 套組中之藥學組成物包含上述之一種具有度魯特韋(dolutegravir)作為組份或元件之藥學組成物。
進一步提供藥學套組，該套組包含：1)一系列劑量之第一藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；2)藥學上可接受之載體或賦形劑；及3)一系列劑量之第二藥學組成物，其包含藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)及藥學上可接受之載體或賦形劑；及4)供投予劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一及第二藥學組成物均每日投予一次。
進一步提供藥學套組，該套組包含：一系列每日劑量之第一藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上可接受之載體或賦形劑；及 一系列每日劑量之第二藥學組成物，其包含藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)及藥學上可接受之載體或賦形劑；及供投予每日劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一及第二藥學組成物均每日投予兩次。
進一步提供藥學套組，該套組包含：一系列劑量之第一藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；c)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；d)藥學上可接受之載體或賦形劑；及一系列劑量之第二藥學組成物，其包含藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)及藥學上可接受之載體或賦形劑；及供投予劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一藥學組成物係每日投予一次且第二藥學組成物係每日投予兩次。
進一步提供藥學套組，該套組包含：1)一系列劑量之第一藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；b)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)； c)藥學上可接受之載體或賦形劑；及2)一系列劑量之第二藥學組成物，其包含藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)及藥學上可接受之載體或賦形劑；及3)一系列劑量之第三藥學組成物，其包含藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及4)供投予劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一藥學組成物、第二藥學組成物、及第三藥學組成物各自每日投予一次。
在剛才上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第二藥學組成物包含30毫克至70毫克度魯特韋(dolutegravir)。在剛才上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第二藥學組成物包含40毫克至60毫克度魯特韋(dolutegravir)。在剛才上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之另一實施態樣，其中該第二藥學組成物包含45毫克至55毫克度魯特韋(dolutegravir)。在剛才上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之另一實施態樣，其中該第二藥學組成物包含50毫克度魯特韋(dolutegravir)。
進一步提供藥學套組，該套組包含：一系列劑量之第一藥學組成物，其包含：1)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)； 2)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；3)藥學上可接受之載體或賦形劑；及一系列劑量之第二藥學組成物，其包含藥學上有效量之度魯特韋(dolutegravir)及藥學上可接受之載體或賦形劑；及一系列劑量之第三藥學組成物，其包含藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及供投予劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一藥學組成物及第三藥學組成物各自每日投予一次且該第二藥學組成物係每日投予兩次。
在上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第一藥學組成物包含200毫克恩曲他濱(emtricitabine)及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)，該第二藥學組成物包含30毫克至70毫克度魯特韋(dolutegravir)，且該第三藥學組成物包含0.1至15毫克TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽。
在上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第一藥學組成物包含200毫克恩曲他濱(emtricitabine)及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)，該第二藥學組成物包含40毫克至60毫克度魯特韋(dolutegravir)，且該第三藥學組成物包含0.1至15毫克TLR7調節性化合物或其藥學 上可接受之鹽。
在上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第一藥學組成物包含200毫克恩曲他濱(emtricitabine)及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)，該第二藥學組成物包含45毫克至55毫克度魯特韋(dolutegravir)且該第三藥學組成物包含0.1至15毫克TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽。
在上述藥學套組之實施態樣範圍內，有包含如上所述套組之進一步實施態樣，其中該第一藥學組成物包含200毫克恩曲他濱(emtricitabine)及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)，該第二藥學組成物包含50毫克度魯特韋(dolutegravir)，且該第三藥學組成物包含0.1至15毫克TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽。
當然，本文所提供之含有TLR7調節性化合物的套組之各自說明均包括個別不同之套組，其中該TLR7調節性化合物具有本文揭示之各化學式及化合物實例。
例如，在其中該套組包含第一、第二、及第三藥學組成物之上述各實施態樣範圍內，有五種額外之實施態樣，其中所有其他組份或元件為如上所述者且：a)第一額外實施態樣中，該第三藥學組成物包含0.1至15毫克實例4化合物或其藥學上可接受之鹽；b)第二額外實施態樣中，該第三藥學組成物包含0.1 至15毫克實例49化合物或其藥學上可接受之鹽；c)第三額外實施態樣中，該第三藥學組成物包含0.1至15毫克實例119化合物或其藥學上可接受之鹽；d)第四額外實施態樣中，該第三藥學組成物包含0.1至15毫克實例120化合物或其藥學上可接受之鹽；及e)第五額外實施態樣中，該第三藥學組成物包含0.1至15毫克實例121化合物或其藥學上可接受之鹽。
包含TDF及TLR7調節劑之組成物
藥學上有效量之TLR7調節性式II化合物或其藥學上可接受之鹽、以及實例119、120、及121化合物或其藥學上可接受之鹽，可與藥學上有效量反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)組合地用於本文討論之治療方法中。例如，以個別劑型形式，藥學上有效劑量之TLR7調節性化合物可與得自Gilead Sciences股份有限公司之Viread® TDF片劑(150毫克、200毫克、250毫克、及300毫克強度)組合於治療方案中。
提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)； b)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及c)藥學上可接受之載體或賦形劑。
提供藥學組成物，其包含：d)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；e)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及f)藥學上可接受之載體或賦形劑。
提供藥學組成物，其包含：g)藥學上有效量之TAF；h)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及i)藥學上可接受之載體或賦形劑。
提供藥學組成物，其包含：j)藥學上有效量之TAF；k)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及l)藥學上可接受之載體或賦形劑。
特定藥學組成物及組合包含藥學上可接受之載體或賦形劑及個別量TDF或TAF、及b)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽(總稱為“TLR7 MC”)。遵循上表模式，下表充作表21A、22A、23A、 24A、及25A且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包括表列量之TDF，只有所包括的TLR7調節性化合物不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表21A之式II化合物，b)表22A之實例4化合物，c)表23A之實例49化合物，d)表24A之實例119化合物，及e)表25A之實例120化合物。
表21A、22A、23A、24A、及25A
Figure 104122329-A0202-12-0330-131
Figure 104122329-A0202-12-0331-132
Figure 104122329-A0202-12-0332-133
Figure 104122329-A0202-12-0333-134
Figure 104122329-A0202-12-0334-135
表21B、22B、23B、24B、及25B
遵循上表模式，下表充作表21B、22B、23B、24B、及25B且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包括表列量之TAF，只有所包括的TLR7調節性化合物不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表21B之式II化合物，b)表22B之實例4化合物，c)表23B之實例49化合物，d)表24B之實例119化合物，及e)表25B之實例120化合物。
Figure 104122329-A0202-12-0334-136
Figure 104122329-A0202-12-0335-137
Figure 104122329-A0202-12-0336-138
Figure 104122329-A0202-12-0337-139
Figure 104122329-A0202-12-0338-140
亦提供藥學套組，該套組包含：1)一系列每日劑量之單一藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；b)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及c)藥學上可接受之載體或賦形劑；及2)供投予每日劑量該藥學組成物之說明書。
亦提供藥學套組，該套組包含：a)一系列每日劑量之單一藥學組成物，其包含供每日投予之藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；b)一系列劑量之供少於每日投予之藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及c)及供投予該每日劑量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)及投予該少於每日劑量之TLR7調節性化合物之說明書。
亦提供藥學套組，該套組包含：i.一系列每日劑量之單一藥學組成物，其包含：b.藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)； c.藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及d.藥學上可接受之載體或賦形劑；及3)供投予每日劑量該藥學組成物之說明書。
提供剛才已述之一系列個別藥學套組，其中所提供之個別套組各自包含藥學上可接受之載體或賦形劑、藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)及式II化合物或其藥學上可接受之鹽，示於藥學組成物表21、藥學組成物表22、藥學組成物表23、藥學組成物表24、及藥學組成物表25中所見之各個別組成物實例號碼中者。
進一步提供藥學套組，該套組包含一系列劑量之第一藥學組成物，其包含藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)及藥學上可接受之載體或賦形劑；一系列劑量之第二藥學組成物，其包含藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及藥學上可接受之載體或賦形劑；及供投予劑量之該第一及第二藥學組成物之說明書；其中該第一及第二藥學組成物均每日投予一次。進一步提供藥學套組，該套組包含一系列劑量之第一藥學組成物、第二藥學組成物及剛才所述之說明書，其中該第一及第二藥學組成物均每日投予兩次。亦提供藥學套組，該套組包含一系列劑量之第一藥學組成物、第二藥學組成物及剛才所述之說明書，其中該第一藥學組成物係每日投予一次且該第二藥學組成物係每日投予兩次。
利匹韋林(rilpivirine)/恩曲他濱(emtricitabine)/TDF/TLR7調節劑之組合
藥學上有效量之TLR7調節性式II化合物或其藥學上可接受之鹽，以及實例119、120、及121化合物或其藥學上可接受之鹽，可與藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)、利匹韋林(rilpivirine)、及反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)組合以用於本文討論之治療方法中。例如，以個別之劑型形式，藥學上有效劑量之TLR7調節性化合物可與COMPLERA®片劑(該COMPLERA®片劑得自Gilead Sciences股份有限公司且含有200毫克恩曲他濱(emtricitabine)、25毫克利匹韋林(rilpivirine)、及300毫克TDF)組合於治療方案中。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之利匹韋林(rilpivirine)或其藥學上可接受之鹽；b)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；c)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；d)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：f)藥學上有效量之鹽酸利匹韋林(rilpivirine HCl)；g)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)； h)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；i)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及j)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供19種個別藥學組成物，各自包含1)藥學上有效量之利匹韋林(rilpivirine)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；4)藥學上可接受之載體或賦形劑；及5)藥學上有效量之選自以下群組之一種化合物：式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、及式III(f)(2)；或其藥學上可接受之鹽。個別藥學組成物各自包含一種化學式，例如，一實施態樣包含1)藥學上有效量之利匹韋林(rilpivirine)或其藥學上可接受之鹽；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；4)藥學上可接受之載體或賦形劑；及5)藥學上有效量之式III化合物或其藥學上可接受之鹽，另一實例包含1)藥學上有效量之利匹韋林(rilpivirine)或其藥學上可接受之鹽；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋 (tenofovir disoproxil fumarate)；4)藥學上可接受之載體或賦形劑；及5)藥學上有效量之式III(a)化合物或其藥學上可接受之鹽，等等。
亦提供另121種個別藥學劑，個別組成物各自包含1)藥學上有效量之利匹韋林(rilpivirine)或其藥學上可接受之鹽；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；4)藥學上可接受之載體或賦形劑；及5)藥學上有效量之選自以下群組之化合物：實例1至121。該121種個別組成物之第一者包含1)藥學上有效量之利匹韋林(rilpivirine)或其藥學上可接受之鹽；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；4)藥學上可接受之載體或賦形劑；及5)藥學上有效量之實例1化合物或其藥學上可接受之鹽，其次之個別組成物包含1)藥學上有效量之利匹韋林(rilpivirine)或其藥學上可接受之鹽；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；4)藥學上可接受之載體或賦形劑；及5)藥學上有效量之實例2化合物或其藥學上可接受之鹽，等等。
表26A至30B
亦提供特定藥學組成物及組合，其包含藥學上可接受 之載體或賦形劑及個別量之a)利匹韋林(rilpivirine)或其藥學上可接受之鹽；b)恩曲他濱(emtricitabine)；c)TDF或TAF、及b)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽(總稱為“TLR7 MC”)。
遵循上表模式，提供個別藥學組成物及組合，其包含藥學上可接受之載體或賦形劑及下列各組成物所列之量之利匹韋林(rilpivirine)或鹽酸利匹韋林(rilpivirine HCl)、恩曲他濱(emtricitabine)、反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate、TDF)或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)、TLR7調節性化合物(TLR7 MC)或其藥學上可接受之鹽，及雷特格韋(raltegravir)。
下表充作表26A、27A、28A、29A、及30A且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表26A之式II化合物，b)表27A之實例4化合物，c)表28A之實例49化合物，d)表29A之實例119化合物，及e)表30A之實例120化合物。
表26A、27A、28A、29A、及30A
Figure 104122329-A0202-12-0343-141
Figure 104122329-A0202-12-0344-142
Figure 104122329-A0202-12-0345-143
下表充作表26B、27B、28B、29B、及30B且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包 含a)表26B之式II化合物，b)表27B之實例4化合物，c)表28B之實例49化合物，d)表29B之實例119化合物，及e)表30B之實例120化合物。
表26B、27B、28B、29B、及30B
Figure 104122329-A0202-12-0346-144
Figure 104122329-A0202-12-0347-145
表26C、27C、28C、29C、及30C
亦提供藥學組成物及組合，其包含藥學上可接受之載體或賦形劑及個別量之a)鹽酸利匹韋林(rilpivirine HCl)；b)恩曲他濱(emtricitabine)；c)TDF、及b)藥學上有效量之TLR7調節性化合物(TLR7 MC)或其藥學上可接受之鹽)。下表充作表26C、27C、28C、29C、及30C且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組 合。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表26C之式II化合物，b)表27C之實例4化合物，c)表28C之實例49化合物，d)表29C之實例119化合物，及e)表30C之實例120化合物。
Figure 104122329-A0202-12-0348-146
Figure 104122329-A0202-12-0349-147
Figure 104122329-A0202-12-0350-148
表26D、27D、28D、29D、及30D
亦提供藥學組成物及組合，其包含藥學上可接受之載體或賦形劑及個別量之a)鹽酸利匹韋林(rilpivirine HCl)；b)恩曲他濱(emtricitabine)；c)TAF、及b)藥學上有效量之TLR7調節性化合物(TLR7 MC)或其藥學上可接受之鹽)。下表充作表26D、27D、28D、29D、及30D且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表26D之式II化合物，b)表27D之實例4化合物，c)表28D之實例49化合物，d)表29D之實例119化合物，及e)表30D之實例120化合物。
Figure 104122329-A0202-12-0350-149
Figure 104122329-A0202-12-0351-150
Figure 104122329-A0202-12-0352-151
伊法韋侖(efavirenz)/恩曲他濱(emtricitabine)/TDF/TLR7調節劑之組合
藥學上有效量之TLR7調節性化合物包括式II化合物或其藥學上可接受之鹽，以及實例119、120、及121化合物或其藥學上可接受之鹽，可與藥學上有效量之伊法韋侖(efavirenz)、恩曲他濱(emtricitabine)、及反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)組合以用於本文討論之治療方法中。例如，以個別之劑型形式，藥學上有效劑量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽可與得自Gilead Sciences股份有限公司之ATRIPLA®片劑(600毫克伊法韋侖(efavirenz)、200毫克恩曲他濱(emtricitabine)及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate))組合於治療方案中。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之伊法韋侖(efavirenz)；b)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；c)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；d)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及e)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：f)藥學上有效量之伊法韋侖(efavirenz)；g)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)； h)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；i)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及j)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：k)藥學上有效量之伊法韋侖(efavirenz)；l)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；m)藥學上有效量之TAF；n)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及o)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：p)藥學上有效量之伊法韋侖(efavirenz)；q)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；r)藥學上有效量之TAF；s)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及t)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供19種個別藥學組成物，各自包含1)藥學上有效量之伊法韋侖(efavirenz)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；4)藥學上可接受之載體或賦形劑；及5)藥學上有效量之選自以下群組之一 種化合物：式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、及式III(f)(2)；或其藥學上可接受之鹽。個別藥學組成物各自包含一種化學式，例如，一實施態樣包含1)藥學上有效量之伊法韋侖(efavirenz)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；4)藥學上可接受之載體或賦形劑；及5)藥學上有效量之式III化合物或其藥學上可接受之鹽，另一實例包含1)藥學上有效量之伊法韋侖(efavirenz)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；4)藥學上可接受之載體或賦形劑；及5)藥學上有效量之式III(a)化合物或其藥學上可接受之鹽，等等。
亦提供另121種個別藥學劑，個別組成物各自包含1)藥學上有效量之伊法韋侖(efavirenz)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；4)藥學上可接受之載體或賦形劑；及5)藥學上有效量之選自以下群組之化合物：實例1至121。該121種個別組成物之第一者包含1)藥學上有效量之伊法韋侖(efavirenz)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之反 丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；4)藥學上可接受之載體或賦形劑；及5)藥學上有效量之實例1化合物或其藥學上可接受之鹽，其次之個別組成物包含1)藥學上有效量之伊法韋侖(efavirenz)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)；4)藥學上可接受之載體或賦形劑；及5)藥學上有效量之實例2化合物或其藥學上可接受之鹽，等等。
表31A至35A
亦提供特定藥學組成物及組合，其包含藥學上可接受之載體或賦形劑及個別藥學上有效量之a)伊法韋侖(efavirenz)；b)恩曲他濱(emtricitabine)；c)TDF或TAF、及b)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽(TLR7 MC)。
遵循上表模式，下表充作表31A、32A、33A、34A、及35A且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包含表列量之伊法韋侖(efavirenz)、恩曲他濱(emtricitabine)、及TDF，且僅有所包括之TLR7調節性化合物不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表31A之式II化合物，b)表32A之實例4化合物，c)表33A之實例49化合物，d)表34A之實例119化合物，及e)表35A之實例120化合物。
表31A、32A、33A、34A、及35A
Figure 104122329-A0202-12-0357-152
Figure 104122329-A0202-12-0358-153
Figure 104122329-A0202-12-0359-154
遵循上表模式，下表充作表31B、32B、33B、34B、及35B且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包含表列量之伊法韋侖(efavirenz)、恩曲他濱(emtricitabine)、及TAF，且僅有所包括之TLR7調節性化合物不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽(總稱為TLR7 MC)包含a)表31B之式II化合物，b)表32B之實例4化合物， c)表33B之實例49化合物，d)表34B之實例119化合物，及e)表35B之實例120化合物。
31B、32B、33B、34B、及35B
Figure 104122329-A0202-12-0360-155
Figure 104122329-A0202-12-0361-156
Figure 104122329-A0202-12-0362-157
埃替格韋(elvitegravir)/考比司特(cobicistat)/恩曲他濱(emtricitabine)/TAF/TLR7調節劑之組合
藥學上有效量之TLR7調節性化合物包括式II化合物或其藥學上可接受之鹽，以及實例4、49、119、120、及121化合物或其藥學上可接受之鹽，可與藥學上有效量之 埃替格韋(elvitegravir)、考比司特(cobicistat)、恩曲他濱(emtricitabine)、及TAF組合以用於本文討論之治療方法中。例如，以個別之劑型形式，藥學上有效劑量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽可與150毫克埃替格韋(elvitegravir)、150毫克考比司特(cobicistat)、200毫克恩曲他濱(emtricitabine)、及300毫克反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)，諸如與得自Gilead Sciences股份有限公司之STRIBILD®片劑組合於治療方案中。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；b)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；c)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；d)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)或其藥學上可接受之鹽；e)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽；及f)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；b)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；c)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；d)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)或其藥學上可接受之鹽； e)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及f)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供19種個別藥學組成物，各自包含1)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；4)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；5)藥學上可接受之載體或賦形劑；及6)藥學上有效量之選自以下群組之一種化合物：式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、及式III(f)(2)；或其藥學上可接受之鹽。個別藥學組成物各自包含一種化學式，例如，一實施態樣包含1)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；4)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；5)藥學上可接受之載體或賦形劑；及6)藥學上有效量之式III化合物或其藥學上可接受之鹽，另一實例包含1)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；4)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺 (tenofovir alafenamide)；5)藥學上可接受之載體或賦形劑；及6)藥學上有效量之式III(a)化合物或其藥學上可接受之鹽，等等。
亦提供另121種個別藥學劑，個別組成物各自包含1)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；4)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；5)藥學上可接受之載體或賦形劑；及6)藥學上有效量之選自以下群組之化合物：實例1至121。該121種個別組成物之第一者包含1)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；4)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；5)藥學上可接受之載體或賦形劑；及6)藥學上有效量之實例1化合物或其藥學上可接受之鹽，其次之個別組成物包含1)藥學上有效量之埃替格韋(elvitegravir)；2)藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)；3)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；4)藥學上有效量之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；5)藥學上可接受之載體或賦形劑；及6)藥學上有效量之實例2化合物或其藥學上可接受之鹽，等等。
表36A、37A、38A、39A、及40A
亦提供藥學組成物及組合，其包含藥學上可接受之載體或賦形劑及個別藥學上有效量之a)埃替格韋(elvitegravir)；b)恩曲他濱(emtricitabine)；c)考比司特(cobicistat)；d)替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)、及e)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽(總稱為“TLR7 MC”)。
遵循上表模式，下表充作表36A、37A、38A、39A、及40A且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包含表列量之埃替格韋(elvitegravir)、恩曲他濱(emtricitabine)、考比司特(cobicistat)、及TAF，且僅有所包括之TLR7調節性化合物不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表36A之式II化合物，b)表37A之實例4化合物，c)表38A之實例49化合物，d)表39A之實例119化合物，及e)表40A之實例120化合物。
Figure 104122329-A0202-12-0366-158
Figure 104122329-A0202-12-0367-159
Figure 104122329-A0202-12-0368-160
Figure 104122329-A0202-12-0369-161
Figure 104122329-A0202-12-0370-162
Figure 104122329-A0202-12-0371-163
亦提供藥學組合及組成物，其包含藥學上有效量之TLR7調節性化合物、藥學上有效量之TAF、藥學上有效量之恩曲他濱(emtricitabine)、及藥學上有效量之一或多 種選自以下群組之抗病毒劑：非核苷反轉錄酶抑制劑，諸如伊曲韋林(etravirine)、地拉韋定(delaviridine)、伊法韋侖(efavirenz)、及奈韋拉平(nevirapine)、及其藥學上可接受之鹽；核苷反轉錄酶抑制劑，諸如拉米夫定(lamivudine)、齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、扎西他濱(zalcitabine)、TDF、及司他夫定(stavudine)、及其藥學上可接受之鹽；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(amprenavir)、替拉那韋(tipranavir)、英地那韋(indinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、地瑞那韋(darunavir)、阿扎那韋(atazanavir)、及萘非那韋(nelfinavir)、及其藥學上可接受之鹽；CCR5拮抗劑，諸如馬拉韋羅(maraviroc)及恩夫韋地(enfuvirtide)、及其藥學上可接受之鹽；HIV整合酶股轉移抑制劑，諸如雷特格韋(raltegravir)、及其藥學上可接受之鹽；非催化性部位整合酶抑制劑，諸如BI224436；及殼體抑制劑。
在本文所列之包括組份“替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)或其藥學上可接受之鹽”或“TAF”之各藥學組成物範圍內，有進一步之實施態樣，其中彼組份包含指定用於“替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)或其藥學 上可接受之鹽”之量的反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)且所有之其他組份或元件為如同供該特定組成物所列者。在在本文所列之包括組份“替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)或其藥學上可接受之鹽”之各藥學組成物範圍內，有進一步之實施態樣，其中彼組份包含指定用於“替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)或其藥學上可接受之鹽”之量的半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)且所有之其他組份或元件為如同供該特定組成物所列者。
表36B、37B、38B、39B、及40B
亦提供特定藥學組成物及組合，其包含藥學上可接受之載體或賦形劑及個別藥學上有效量之a)埃替格韋(elvitegravir)；b)恩曲他濱(emtricitabine)；c)考比司特(cobicistat)；d)TDF，及e)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽(總稱為“TLR7 MC”)。
遵循上表模式，下表充作表36B、37B、38B、39B、及40B且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包含表列量之埃替格韋(elvitegravir)、恩曲他濱(emtricitabine)、TDF、及考比司特(cobicistat)，且僅有所包括之TLR7調節性化合物不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表36B之式II化合物，b)表37B之實例4化 合物，c)表38B之實例49化合物，d)表39B之實例119化合物，及e)表40B之實例120化合物。
Figure 104122329-A0202-12-0374-164
Figure 104122329-A0202-12-0375-165
Figure 104122329-A0202-12-0376-166
亦提供藥學組合及組成物，其包含藥學上有效量之TLR7調節性化合物、藥學上有效量之TDF、藥學上有效 量之恩曲他濱(emtricitabine)、及藥學上有效量之一或多種選自以下群組之抗病毒劑：非核苷反轉錄酶抑制劑，諸如伊曲韋林(etravirine)、地拉韋定(delaviridine)、伊法韋侖(efavirenz)、及奈韋拉平(nevirapine)、及其藥學上可接受之鹽；核苷反轉錄酶抑制劑，諸如拉米夫定(lamivudine)、齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、扎西他濱(zalcitabine)、TAF、及司他夫定(stavudine)、及其藥學上可接受之鹽；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(amprenavir)、替拉那韋(tipranavir)、英地那韋(indinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、地瑞那韋(darunavir)、阿扎那韋(atazanavir)、及萘非那韋(nelfinavir)、及其藥學上可接受之鹽；CCR5拮抗劑，諸如馬拉韋羅(maraviroc)及恩夫韋地(enfuvirtide)、及其藥學上可接受之鹽；HIV整合酶股轉移抑制劑，諸如雷特格韋(raltegravir)、及其藥學上可接受之鹽；非催化性部位整合酶抑制劑，諸如BI224436；及殼體抑制劑。
硫酸阿扎那韋(atazanavir sulfate)、考比司特(cobicistat)、及TLR7調節劑之組合
藥學上有效量之TLR7調節性式II化合物或其藥學上可接受之鹽，以及實例119、120、及121化合物或其藥學上可接受之鹽，可與藥學上有效量之硫酸阿扎那韋(atazanavir sulfate)及考比司特(cobicistat)組合以用於本文討論之治療方法中。例如，以個別之劑型形式，藥學上有效劑量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽可與藥學上有效劑量之考比司特(cobicistat)及得自Bristol-Meyers Squibb公司之REYATAZ® 150毫克，200毫克、或300毫克硫酸阿扎那韋(atazanavir sulfate)膠囊組合於治療方案中。另一實例方面，包含藥學上有效量之考比司特(cobicistat)及藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽之組合劑量單位諸如片劑或膠囊，可與藥學上有效劑量之阿扎那韋(atazanavir)或硫酸阿扎那韋(atazanavir sulfate)諸如於150毫克，200毫克、或300毫克REYATAZ®膠囊中所見者，協同地投予有此需求之人類。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之阿扎那韋(atazanavir)或其藥學上可接受之鹽；b)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；c)藥學上有效量之可調節TLR7活性之化合物；及d)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之硫酸阿扎那韋(atazanavir sulfate)； b)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；c)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及d)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；b)藥學上有效量之可調節TLR7活性之化合物；及c)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；b)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及c)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：d)藥學上有效量之利托那韋(ritonavir)；e)藥學上有效量之可調節TLR7活性之化合物；及f)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供藥學組成物，其包含：d)藥學上有效量之利托那韋(ritonavir)；e)藥學上有效量之式II化合物或其藥學上可接受之鹽；及f)藥學上可接受之載體或賦形劑。
亦提供19種個別藥學組成物，各自包含1)藥學上有效量之阿扎那韋(atazanavir)或其藥學上可接受之鹽；2) 藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；3)藥學上可接受之載體或賦形劑；及4)藥學上有效量之選自以下群組之一種化合物：式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、及式III(f)(2)；或其藥學上可接受之鹽。個別藥學組成物各自包含一種化學式，例如，一實施態樣包含1)藥學上有效量之阿扎那韋(atazanavir)或其藥學上可接受之鹽；2)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；3)藥學上可接受之載體或賦形劑；及4)藥學上有效量之一種選自III群組之化合物或其藥學上可接受之鹽，另一實例包含1)藥學上有效量之阿扎那韋(atazanavir)或其藥學上可接受之鹽；2)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；3)藥學上可接受之載體或賦形劑；及4)藥學上有效量之一種選自III(a)群組之化合物或其藥學上可接受之鹽，等等。
亦提供另121種個別藥學劑，個別組成物各自包含1)藥學上有效量之阿扎那韋(atazanavir)或其藥學上可接受之鹽；2)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；3)藥學上可接受之載體或賦形劑；及4)藥學上有效量之選自以下群組之化合物：實例1至121或其藥學上可接受之鹽。該121種個別組成物之第一者包含1)藥學上有效量之阿扎那韋(atazanavir)或其藥學上可接受之鹽；2)藥學上有 效量之考比司特(cobicistat)；3)藥學上可接受之載體或賦形劑；及4)藥學上有效量之實例1化合物或其藥學上可接受之鹽，其次之個別組成物包含1)藥學上有效量之阿扎那韋(atazanavir)或其藥學上可接受之鹽；2)藥學上有效量之考比司特(cobicistat)；3)藥學上可接受之載體或賦形劑；及4)藥學上有效量之實例2化合物或其藥學上可接受之鹽，等等。
藥學組成物表41、42、43、44、及45
亦提供特定藥學組合及組成物，其中該指定之組成物包含藥學上可接受之載體或賦形劑及個別藥學上有效量之a)硫酸阿扎那韋(atazanavir sulfate)；b)考比司特(cobicistat)；及c)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽(總稱為“TLR7 MC”)。
遵循上表模式，下表充作表41、42、43、44、及45且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包含表列量之硫酸阿扎那韋(atazanavir sulfate)及考比司特(cobicistat)，且僅有所包括之TLR7調節性化合物不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表41之式II化合物，b)表42之實例4化合物，c)表43之實例49化合物，d)表44之實例119化合物，及e)表45之實例120化合物。
表41、42、43、44、及45
Figure 104122329-A0202-12-0382-167
Figure 104122329-A0202-12-0383-168
Figure 104122329-A0202-12-0384-169
Figure 104122329-A0202-12-0385-170
Figure 104122329-A0202-12-0386-171
Figure 104122329-A0202-12-0387-172
Figure 104122329-A0202-12-0388-173
Figure 104122329-A0202-12-0389-174
藥學組成物表46至55
亦提供特定藥學組成物及組合，其包含藥學上可接受之載體或賦形劑及供個別藥學組成物各自所列之個別藥學上有效量之考比司特(cobicistat)或利托那韋(ritonavir)及藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽(總稱為“TLR7 MC”)。
遵循上表模式，下表充作表46、47、48、49、及50 且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包含表列量之考比司特(cobicistat)，且僅有所包括之TLR7調節性化合物不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽包含a)表46之式II化合物，b)表47之實例4化合物，c)表48之實例49化合物，d)表49之實例119化合物，及e)表50之實例120化合物。
表46、47、48、49、及50
Figure 104122329-A0202-12-0390-175
Figure 104122329-A0202-12-0391-176
Figure 104122329-A0202-12-0392-177
遵循上表模式，下表充作表51、52、53、54、及55且提供可用於本文方法、治療方案、及藥學組成物中之藥劑組合。所列之各藥劑組合包含表列量之利托那韋(ritonavir)，且僅有所包括之TLR7調節性化合物不同。個別表中，TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽(總稱為”TLR7 MC”)包含a)表51之式II化合物，b)表52之實例4化合物，c)表53之實例49化合物，d)表54之實例119化合物，及e)表55之實例120化合物。
表51、52、53、54、及55
Figure 104122329-A0202-12-0392-178
Figure 104122329-A0202-12-0393-179
藥學上有效量之TLR7調節性化合物，包括各自於本文所述者，亦可與藥學上有效量之技藝中已知的蛋白酶抑 制劑或其藥學上可接受之鹽組合於投藥治療方案及藥學組成物中。
提供藥學組成物，其包含：a)藥學上有效量之蛋白酶抑制劑；b)藥學上有效量之TLR7調節性化合物；及c)藥學上可接受之載體或賦形劑。
例如，可用於藥學治療方案及藥學組成物中之組合包含：a)藥學上有效量之蛋白酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽，選自以下群組：阿扎那韋(atazanavir)、地瑞那韋(darunavir)、英地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、萘非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、利托那韋(ritonavir)、安普那韋(amprenavir)、及提拉普韋(telaprevir)；及b)藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽，選自以下群組：式II、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)化合物、實例1至121化合物包括實例4、49、119、120、及121化合物、GSK2245035、咪喹莫 特(Imiquimod)、瑞喹莫德(Resiquimod(R848))、R-852(PF-4878691)、ANA773、5-胺基-7-羥基-3-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)噻唑並[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(ANA773之活性代謝物)、AZD8848(DSP3025)、SM-360320、IMO-8400、CL097、CL075(3M002)、GardiquimodTM(1-(4-胺基-2-乙胺基甲基咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇)、艾莎托立賓(Isatoribine)、6-胺基-2-(丁胺基)-7,9-二氫-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-8H-嘌呤-8-酮(SM-276001)、852A(N-[4-(4-胺基-2-乙基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺醯胺)、3M-854A及3M-052、5-(4-胺基-2-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-4,4-二甲基戊-2-酮(S-34240)、及羅唑立賓(loxoribine)；其中該個別藥學治療方案包含藥學上有效量之分別地於上述群組a)中的各蛋白酶抑制劑，與藥學上有效量之分別地以群組b)之特定化合物、藥劑、或化學式表示之各TLR7調節性化合物的組合，且該個別藥學組成物各自包含藥學上可接受之載體或賦形劑、藥學上有效量之分別地於上述群組a)中的各蛋白酶抑制劑、及藥學上有效量之分別地以群組b)之特定化合物、藥劑、或化學式表示之各TLR7調節性化合物。當然，將群組a)中的十一種蛋白酶抑制劑分別地與以特定化合物、藥劑、或化學式表示之群組b)之一百四十一種TLR7調節性化合物分別地組合，即 得1771種各含有一種蛋白酶抑制劑及一種TLR7調節性化合物之個別組合。
用於本文方法及藥學組成物中之蛋白酶抑制劑與TLR7調節性化合物之組合實例包括於表56至65中者。表56至65所列之蛋白酶抑制劑及TLR7調節劑之各組合連同與藥學上可接受之載體或賦形劑之組合係包含獨立之藥學組成物。
表56
Figure 104122329-A0202-12-0396-180
Figure 104122329-A0202-12-0397-181
Figure 104122329-A0202-12-0398-182
表57
Figure 104122329-A0202-12-0398-183
Figure 104122329-A0202-12-0399-184
Figure 104122329-A0202-12-0400-185
表58
Figure 104122329-A0202-12-0400-186
Figure 104122329-A0202-12-0401-187
Figure 104122329-A0202-12-0402-188
表59
Figure 104122329-A0202-12-0402-189
Figure 104122329-A0202-12-0403-190
表60
Figure 104122329-A0202-12-0404-257
Figure 104122329-A0202-12-0405-193
表61
Figure 104122329-A0202-12-0405-194
Figure 104122329-A0202-12-0406-195
Figure 104122329-A0202-12-0407-196
表62
Figure 104122329-A0202-12-0407-197
Figure 104122329-A0202-12-0408-198
Figure 104122329-A0202-12-0409-199
表63
Figure 104122329-A0202-12-0409-200
Figure 104122329-A0202-12-0410-201
Figure 104122329-A0202-12-0411-202
表64
Figure 104122329-A0202-12-0411-203
Figure 104122329-A0202-12-0412-204
Figure 104122329-A0202-12-0413-205
表65
Figure 104122329-A0202-12-0414-206
Figure 104122329-A0202-12-0415-207
Figure 104122329-A0202-12-0416-208
另一實施態樣包含套組，其包含藥學上有效量之抗病毒劑或其藥學上可接受之鹽、藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽，及供投予該抗病毒劑及該TLR7調節性化合物之說明書。進一步實施態樣包含剛才己述之套組，其中該抗病毒劑及該TLR7調節性化合物存在於同一藥學組成物中。另一實施態樣包含剛才己述之套組，其中該抗病毒劑及該TLR7調節性化合物存在於個別藥學組成物中。
提供在本文各套組說明範圍內之一系列實施態樣，其中該TLR7調節性化合物選自式II、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、或III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、及式III(f)(2)、或選自實例1至實例121化合物，包括實例4、49、119、及 120之各化合物；或其藥學上可接受之鹽，以及本文提及之其他各TLR7調節性化合物。
本文所述之各套組可進一步包含容器及在該容器上或與該容器連結一起之標籤或藥品說明書。術語”藥品說明書”意指醫療產品商業包裝內所習慣包括的教示，其提供有關此醫療產品之相關指引、用法、劑量、投予、禁忌症及/或使用警語等等的訊息。
個別實施態樣亦包含個別套組，各自包含藥學組成物，該藥學組成物包含藥學上有效量之表1A至65中所列之描述用於各個別組合的一或多種抗病毒劑及TLR7調節劑、及供彼等投予之說明書。當然，所列之各組合出現在個別套組中。個別實施態樣之進一步組集包含剛才已述之套組，其中該一或多種抗病毒劑及該TLR7調節性化合物存在於同一藥學組成物中。另一實施態樣組集包含剛才已述之套組，其中各組合中之該一或多種抗病毒劑於一藥學組成物中且該TLR7調節性化合物存在於另一藥學組成物中。與三或多種抗病毒劑組合之另一實施態樣組集包含剛才已述之套組，其中各組合之二或多種抗病毒劑於一藥學組成物中，至少一種抗病毒劑於另一藥學組成物中，且TLR7調節性化合物存在於另一個別藥學組成物中。進一步實施態樣組集包含剛才已述之套組，其中各組合之各抗病毒劑於個別之藥學組成物中，每種組成物含一種抗病毒劑，而TLR7調節性化合物在於另一個別藥學組成物中。
亦提供個別實施態樣，其包含表1A至65所列之各個 別藥學組成物中的藥學上有效量之各抗病毒化合物及TLR7調節性化合物用於治療人類HIV之用途。當然，表中個別組合各自代表用於治療人類HIV感染之個別實施態樣。亦提供個別實施態樣，其包含上列表中各個別組合中的藥學上有效量之各抗病毒化合物及TLR7調節性化合物用於下列之用途：a)於治療病毒學上受到抑制之人類的HIV感染之用途；b)於誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現之用途；c)於誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現之用途，其中該人類之活性HIV基因表現已藉由投予抗反轉錄病毒療法而被抑制；d)於誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中的HIV基因表現之用途；e)於增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現之用途；f)於降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)的用途；g)於誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之用途；h)於降低受HIV感染之人類的HIV病毒血症之用途；i)於增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加 受HIV感染之人類的HIV基因表現之用途；j)於增加受HIV感染之人類的抗病毒劑效力之用途；k)於誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症之用途；l)於增加HIV疫苗效力之用途；及m)於消除人類HIV感染之用途。
亦提供個別實施態樣，其包含上列表中各個別組合中的藥學上有效量之各抗病毒化合物及TLR7調節性化合物於製造醫藥之用途，該醫藥用於：a)治療病毒學上受到抑制之人類的HIV感染；b)誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現；c)誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現之用途，其中該人類之活性HIV基因表現已藉由投予抗反轉錄病毒療法而被抑制；d)誘導受HIV感染之人類的潛伏HIV窩中的HIV基因表現；e)增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現；f)降低受HIV感染之人類的HIV病毒載量之慢性設定點(chronic set point)；g)誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症；h)降低受HIV感染之人類的HIV病毒血症； i)增加受HIV感染之人類的免疫細胞活性及增加受HIV感染之人類的HIV基因表現；j)增加受HIV感染之人類的抗病毒劑效力；k)誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症；l)增加HIV疫苗效力；及m)消除人類HIV感染。
本文所述各套組之進一步個別實施態樣包含如所述之個別套組，其中a)各自提供包含一或多種抗病毒劑及TLR7調節劑之各藥學組成物以供每日投藥；b)提供包含抗病毒劑之各藥學組成物以供每日一次之投予及提供包含TLR7調節劑之藥學組成物以供少於每日之投予；及c)提供包含抗病毒劑之各藥學組成物以供每日一次或兩次之投予及提供包含TLR7調節劑之藥學組成物以供少於每日之投予。
在其中提供包含抗病毒劑之藥學組成物以供每日一次或兩次之投予及提供包含TLR7調節劑之藥學組成物以供少於每日之投予的各套組方面，該包含TLR7調節劑之藥學組成物可每隔天、或每三天、每四天、每五天、每六天、每七天、每八天、每九天、每十天、每十一天、每十二天、每十三天、每十四天、每十五天、每十六天、每十七天、每十八天、每十九天、每二十天、每二十一天、每 二十二天；每二十三天、每二十四天、每二十五天、每二十六天、每二十七天、每二十八天、每二十九天、或每三十天地投予。各此套組方面之另一實施態樣包含：a)一些每日劑量之組成物，諸如口服片劑或膠囊，每日劑量組成物各自包含藥學上有效量之至少一種抗病毒劑；b)一些少於每日劑量之組成物，諸如口服片劑或膠囊，每日劑量組成物各自包含藥學上有效量之至少一種抗病毒劑及藥學上有效量之TLR7調節劑；及c)供投予該每日劑量組成物及該少於每日劑量組成物之說明書。
當然在此些套組中，當其中TLR7調節劑欲每隔天地投予時，會有同等數目的每日劑量組成物及少於每日劑量組成物於套組中，當其中TLR7調節劑欲每三天地投予時，則套組中之每日劑量組成物會兩倍於少於每日劑量組成物，等等。此些套組可進一步包括用於容納供計劃性投予該些組成物之器件，諸如周期包裝或罩皮包裝，個別組成物則根據其計劃性投予之順序而容納至其個別區域中。
亦提供套組，其包含：a)藥學上有效量之TLR7調節性化合物；b)藥學上有效量之HIV抗體；及c)供投予該TLR7調節性化合物及該HIV抗體之說明書。
亦提供套組，其包含：a)藥學上有效量之TLR7調節性化合物；b)藥學上有效量之HIV疫苗；及c)供投予該TLR7調節性化合物及該HIV疫苗之說明書。
亦提供套組，其包含：a)藥學上有效量之TLR7調節性化合物；b)藥學上有效量之潛伏逆轉劑；及c)供投予該TLR7調節性化合物及該潛伏逆轉劑之說明書。
提供個別實施態樣，其包含：TLR7調節性化合物及抗反轉錄病毒劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染；TLR7調節性式II化合物及抗反轉錄病毒劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染；實例4化合物及抗反轉錄病毒劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染；實例49化合物及抗反轉錄病毒劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染；實例119化合物及抗反轉錄病毒劑或其藥學上可接受 之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染；實例120化合物及抗反轉錄病毒劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染；及實例121化合物及抗反轉錄病毒劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染。
亦提供個別實施態樣，其包含：TLR7調節性化合物及潛伏逆轉劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染；TLR7調節性式II化合物及潛伏逆轉劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染；實例4化合物及潛伏逆轉劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染；實例49化合物及潛伏逆轉劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染；實例119化合物及潛伏逆轉劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染；實例120化合物及潛伏逆轉劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染；及 實例121化合物及潛伏逆轉劑或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療人類之HIV感染。
提供個別實施態樣，其包含：TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加抗病毒劑之效力；TLR7調節性式II化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加抗病毒劑之效力；實例4化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加抗病毒劑之效力；實例49化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加抗病毒劑之效力；實例119化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加抗病毒劑之效力；實例120化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加抗病毒劑之效力；及實例121化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加抗病毒劑之效力。
提供個別實施態樣，其包含：TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加HIV疫苗之效力；TLR7調節性式II化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加HIV疫苗之效力；實例4化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加HIV疫苗之效力； 實例49化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加HIV疫苗之效力；實例119化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加HIV疫苗之效力；實例120化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加HIV疫苗之效力；及實例121化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加HIV疫苗之效力。
提供個別實施態樣，其包含：TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於消除人類之HIV感染；TLR7調節性式II化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於消除人類之HIV感染；實例4化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於消除人類之HIV感染；實例49化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於消除人類之HIV感染；實例119化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於消除人類之HIV感染；實例120化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於消除人類之HIV感染；及實例121化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於消除人類之HIV感染。
提供個別實施態樣，其包含： TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現；TLR7調節性式II化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現；實例4化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現；實例49化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現；實例119化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現；實例120化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現；及實例121化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV感染之人類的HIV基因表現。
提供個別實施態樣，其包含：TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加受HIV感染之人類之被HIV 感染之細胞中的HIV基因表現；TLR7調節性式II化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現；實例4化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現；實例49化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現；實例119化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現；實例120化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現；及實例121化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於增加受HIV感染之人類之被HIV感染之細胞中的HIV基因表現。
提供個別實施態樣，其包含：TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症；TLR7調節性式II化合物或其藥學上可接受之鹽於製 造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症；實例4化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症；實例49化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症；實例119化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症；實例120化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症；及實例121化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於誘導受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的短暫性HIV-1病毒血症。
提供個別實施態樣，其包含：TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療；TLR7調節性式II化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療； 實例4化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療；實例49化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療；實例119化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療；實例120化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療；及實例121化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於受HIV-1感染之病毒學上受到抑制之人類的HIV-1感染之治療。
生物學實例
雖然本發明具體實施態樣在本文中詳細地闡述及說明，但本發明並不限制於此。以上之詳細說明係提供作為本發明之範例而不應解釋為對本發明構成任何限制。熟諳此藝者可明顯地進行修飾，而不脫離本發明精髓之所有修飾均欲包括在附加之申請專利範圍的範圍內。
實例 實例201. 實例4之配方
製備適於口服之實例4無菌配方。最初，載劑溶劑係藉將五倍子酸丙酯溶於0.001N鹽酸(pH 3.0)中以得0.005%(w/v)之五倍子酸丙酯最終濃度製得。實例4化合物之三種溶液配方係藉將足量之實例4化合物溶於0.005%五倍子酸丙酯載劑溶液中以使化合物4之最終濃度達0.1毫克/毫升、0.2毫克/毫升、及0.3毫克/毫升而製得。將這些組成物於-20℃冷凍直至使用時間為止。
實例202. cART配方
將含20毫克/毫升替諾福韋(tenofovir，TFV，GMP級)、50毫克/毫升恩曲他濱(emtricitabine)(FTC，GMP級)、及2.5毫克/毫升度魯特韋(dolutegravir)(DTG，95%純度)之cART配方於含有最終濃度25%(v/v)聚乙二醇400(PEG-400，Spectrum Chemical New Brunswick,NJ)、15%(w/v)Captisol(Ligand Pharmaceuticals,LA Jolla,CA)、0.075N氫氧化鈉(NaOH，Spectrum Chemical,New Brunswick,NJ)及水之溶劑中製備。此配方係藉將DTG儲液(10毫克/毫升DTG之PEG-400液)、TFV及FTC儲液(80毫克/毫升TFV及200毫克/毫升FTC之0.3N NaOH液)、及30%(w/w)captisol溶液以1：1：2(v：v：v)之比值混合而製得。最終溶液為清澈狀且pH~6。將其無菌過濾，然後等分地裝至無菌玻璃中，再於-20℃冷凍直至使用為止。
實例203. TLR7調節性化合物之於慢性設定點(chronic set point)之SIV + 病毒血症恆河獼猴
於多重劑量、劑量遞增、安慰劑對照研究中，將五隻慢性感染之SIV+恆河獼猴(rhesus macaques)以實例4化合物(n=3隻動物)或以服用載劑(安慰劑，n=2隻動物)處理。在投予實例4化合物之前，先令獼猴感染猴免疫缺乏病毒足夠時間以確立慢性設定點(chronic set point)(亦即持續性病毒血症狀態，亦即峰後病毒血症，此處確立宿主之病毒複製的免疫學控制，雖然此並不導致完全的病毒抑制)。在研究之任何期間，該動物均未投予組合抗反轉錄病毒療法。
將動物每星期一次地藉經口管餵法(經由鼻胃管)投以實例4化合物或安慰劑。三隻動物投以如實例201所述之法製得之實例4化合物。第一個星期投以1毫升/公斤之0.1毫克/毫升配方，相當於0.1毫克/公斤之劑量。第二個星期投以1毫升/公斤之0.2毫克/毫升配方，相當於0.2毫克/公斤之劑量。於第三至五星期，投以1毫升/公斤之0.3毫克/毫升配方，相當於0.3毫克/公斤之劑量。每個星期，將兩隻動物(安慰劑群組)投以1毫升/公斤之如實例201所述之服用載劑。
各實例201配方或僅安慰劑之服用載劑均新鮮使用且於投藥前解凍至室溫。
血漿病毒載量(以SIV RNA拷貝/毫升血漿表示)係藉在投予實例4化合物之動物及安慰劑之動物的整個研究期 間於各個不同時間進行SIV RNA之定量RT-PCR測量gag基因轉錄本而測定。數據示於圖1及2中。圖1描繪每個研究日每隻動物的絕對病毒載量。圖2描繪每個研究日之病毒載量相較於基線值(第0天)之變化。圖1及2中，暗黑色數據點相當於得自投予實例4化合物之動物的數據，而陰影灰色數據點相當於得自投予安慰劑之動物的數據。
圖1及2中，投藥日以水平x軸上之相對於開始投予實例4化合物的箭頭顯示。
如圖2所示，投予實例4化合物之三隻動物均於第一次劑量後立即經歷病毒載量減少約0.4至1.8 log10範圍。血漿病毒載量之此減少量在投予安慰劑的動物中並未觀察到。在研究開始時具有最高病毒載量之動物於投藥後顯現病毒載量的減少(圖2)。然而，此動物在投予第四及第五次劑量之前因為SIV相關性症狀而由該研究中移除。
如圖1所示，在研究開始時具有最低病毒載量(最低慢性設定點(chronic set point))之動物在投予最後劑量之實例4化合物之後，保持血漿病毒載量為未可檢出(<50RNA拷貝/毫升)至少100天。投予實例4化合物之第二隻動物在投予最後劑量後之病毒載量設定點與前劑量(log10 RNA拷貝)相比，亦持續地減少約1對數階(log order)且維持至少100天(圖2)。
總結地，圖1及圖2所示之數據證實，與投予實例4化合物之前相比，投予第一次劑量之研究化合物之後呈現血漿病毒載量的減少，其後隨著接續之劑量而呈現周期性 病毒增加，接著持續保持新且更低之病毒設定點。
實例204. TLR7調節性化合物之於具有未可檢出血漿病毒血症之經cART處理的SIV+病毒血症恆河猴
於多重劑量、劑量遞增研究中，將一群之十隻印度恆河獼猴(Indian rhesus macaques，Macaca mulatta)以實例4化合物或實例201之服用載劑(安慰劑群組)處理。藉由重覆低劑量之直腸黏膜挑戰令這些獼猴感染猴免疫缺乏病毒(SIVmac251)。
於感染後第65天開始，於確立峰病毒血症及早期病毒慢性設定點(chronic set point)後，將動物以1毫升/公斤之cART藉皮下注射法處理，此投予約進行一年。cART之投予期間，血漿病毒載量在感染後第168天減至未可檢出的濃度(SIV gag RNA<50拷貝/毫升)，且在投予實例4化合物之前藉由使用每日cART而保持約5個月。此外，當投以實例4化合物時，動物亦保持同一cART治療方案。cART配方中每日投予每隻動物的抗反轉錄病毒藥的量為20毫克/公斤替諾福韋(tenofovir)、50毫克/公斤恩曲他濱(emtricitibine，FTC)、及2.5毫克/公斤度魯特韋(dolutegravir)。於感染後第65天每日地將cART投予動物，經由病毒抑制，再投予實例4化合物直至最後劑量之實例4化合物之後約兩個星期，此時令cART停止以監測血漿病毒載量之回彈動力學。
於感染後第317天開始，將動物每隔一星期一次地投 以實例4化合物或實例201之服用載劑(安慰劑群組)。四隻動物投以如實例201所述之法製得之實例4化合物。第一個星期投以1毫升/公斤之0.1毫克/毫升配方，相當於0.1毫克/公斤之劑量。第三個星期投以1毫升/公斤之0.2毫克/毫升配方，相當於0.2毫克/公斤之劑量。於第五至第十三星期，投以1毫升/公斤之0.3毫克/毫升配方，相當於0.3毫克/公斤之劑量(總共七次劑量)。其他六隻動物為對照組，其中三隻每兩星期一次地藉經口管餵法給予七次劑量之鹽水；其他三集動物則不處理。最後劑量之實例4化合物之後的約兩個星期，令三隻投以鹽水之安慰劑動物及四隻接受實例4化合物之動物停止cART。約一個月後，令三隻未經處理之對照動物停止cART。cART中斷後，監測病毒載量六個月。
投藥前，將各實例4化合物配方或實例201之服用載劑於室溫解凍。動物藉經口管餵法經由鼻胃館投予。血漿病毒載量(以SIV RNA拷貝/毫升血漿表示)係於整個研究期間於各個不同時間進行SIV RNA之定量RT-PCR測量gag基因轉錄本而測定。投予實例4化合物之動物及安慰劑群組之病毒載量示於表1及圖3中。每個研究日每隻動物相對於第一次劑量實例4化合物之病毒載量乃描繪於圖3中；投藥日以水平x軸上的箭頭表示。
如表1及圖3所示，投予實例4化合物之動物於最後三次劑量研究藥物(約0.3毫克/公斤)之每一次後的約24-72小時均觀察到可檢出之血漿病毒。於各情況下，病毒 濃度在投予下一次劑量之前會回到基線值(<50拷貝/毫升)。病毒濃度在最後一次劑量之實例4化合物之後保持未可檢出共13天。雖然數據未示於圖3中，但三隻投以鹽水之安慰劑動物及未處理之對照動物在投藥期間之血漿病毒表現並無可檢出之變化，且動物保持SIV RNA<50拷貝/毫升。
表1. 將實例4化合物投予接受cART之SIV+恆河獼猴後之血漿病毒濃度(劑量4-7)
Figure 104122329-A0202-12-0435-258
由此劑量遞增研究部分所得之數據證實實例4化合物於cART之存在下可再現地誘導短暫性血漿病毒血症，其後返回完全血漿SIV RNA抑制作用。此可檢出之血漿病毒的短暫性增加發生在每14天一次地經口投予實例4化合物之4及5次劑量之後。
最後一次劑量之研究藥物後的兩個星期，亦停止所有給藥(包括給予安慰劑)動物之cART療法。於未處理之對照動物群，cART於30天後停止。表2表示該研究中之每隻動物於中斷cART之第42-81天的平均病毒載量慢性設定點(chronic set point)。如表2所示，所有動物於cART中斷後之7至14天內均經歷血漿病毒回彈。然而，當與cART前之血漿SIV RNA慢性設定點(chronic set point)相比，投予實例4化合物之動物的cART中斷後的慢性設定點(chronic set point)(所有以實例4化合物處理之動物的平均變化)比安慰劑群組之動物所觀察到之變化(所有投予實例201服用載劑之動物的平均變化)低~0.5 log10。
表2. 藉將實例4化合物投予SIV+恆河獼猴所得之血漿病毒慢性設定點(chronic set point)的變化(cART之前及cART中斷之後)
Figure 104122329-A0202-12-0437-259
實例205. 於周邊血液單核細胞(PBMCs)、淋巴結、及結腸中之原病毒SIV DNA的測量
採取實例204所述之研究中之投以實例4化合物之動物及投以實例201載劑之動物(安慰劑群組)的全血樣品、腹股溝淋巴結樣品、及結腸夾取生檢樣品。這些樣品均在開始投藥之前及在最後劑量之後兩個星期採取；所有樣品均在動物接受cART時採取。總DNA係由各樣品中使用市售血液及組織DNA萃取套組分離出來。原病毒SIV DNA濃度係藉定量PCR(qPCR)使用對SIV gag基因具特異性之探子-引子組集測量，及藉測量甘油醛3-磷酸鹽脫 氫酶(GAPDH)基因值以供細胞輸入之常態化。將處理前與處理後之每隻動物的周邊血液單核細胞(PBMC)、淋巴結、及結腸樣品之原病毒SIV DNA量相比較，四隻經實例4化合物處理的動物有三隻遍及所有組織之原病毒DNA含量均有明顯減少。一隻經化合物處理的動物(166-08)僅有周邊血液單核細胞(PBMC)的原病毒DNA含量顯著減少，於淋巴結少許增加及於結腸少許減少。然而，投以載劑之安慰劑對照動物中，三隻動物有兩隻於周邊血液單核細胞(PBMC)及結腸樣品中的原病毒SIV DNA輕微或中等增加，而淋巴結樣品則呈相對穩定值。
表3. 正接受cART之SIV+恆河獼猴的PBMC、淋巴結及結腸中的原病毒SIV DNA
Figure 104122329-A0202-12-0438-260
實例206. 周邊淋巴細胞活化作用
在如同實例204所述之以實例4化合物處理的過程期間，監測投以實例4化合物之群組及投以實例201服用載劑(安慰劑)之群組的周邊淋巴細胞活化作用，該監測係藉流動式細胞測量法測量各種淋巴細胞子集上的早期活化標記CD69的表現。此方法係用於定量可表現早期活化標記之免疫細胞子集的百分比。標準數據擷取技術使用於流動式細胞測量儀上且藉使用共軛至螢光分子的抗體，其中該抗體可識別恆河獼猴各種免疫細胞子集上的細胞表面蛋白。投以實例4化合物的動物中，於投予化合物之前及之後的各劑量之各個不同時間點收集全血樣品。使用選出對恆河猴CD3、CD4、CD8、NKG2A、CD16及CD56具反應性的抗體以將全血樣品中的總PBMC染色，該CD3、CD4、CD8、NKG2A、CD16及CD56各自共軛至不同的螢光探子上以描繪出CD3+CD4+CD8-淋巴細胞、CD3+CD4-CD8+淋巴細胞及CD3-CD8+NKG2A+CD16+CD56+NK細胞的輪廓。本文呈現之流動式細胞測量數據來自以實例4化合物處理的動物。
以早期活化標記CD69之表現為基準，周邊CD4淋巴細胞(CD3+CD4+CD8-)證實具有相應於實例4化合物之投藥而產生之短暫性活化作用。相較於投藥前之數值的變化百分比，表現SD69之細胞於投藥後24至72小時增加，而於投藥後一星期返回接近投藥前的數值。周邊活化CD4淋巴細胞中之變化百分比亦以實例4化合物之劑量為基準 而幅度地增加。於0.1毫克/公斤實例4之劑量，CD4淋巴細胞上任何時間點之CD69表現的平均最大變化百分比為1.1%(投藥前範圍0.5-1.7%)。於0.2毫克/公斤之劑量，平均最大變化百分比為1.5%(投藥前範圍0.5-2%)，而於第一次0.3毫克/公斤之劑量，平均最大變化百分比為2.3%(投藥前範圍0.6-2.5%)。然而，所有接續之劑量並未達到類似程度的周邊CD4淋巴細胞活化作用；CD69表現之平均最大變化百分比為1.7%。
以早期活化標記CD69之表現為基準，周邊CD8淋巴細胞(CD3+CD8+CD4-)亦證實具有相應於實例4化合物之投藥而產生之短暫性活化作用。相較於投藥前之數值的變化百分比，表現SD69之CD8淋巴細胞於投藥後24至72小時增加，而於投藥後一星期返回接近投藥前的數值。周邊活化CD8淋巴細胞中之變化百分比亦以實例4化合物之劑量為基準而幅度地增加。於0.1毫克/公斤之劑量，CD8淋巴細胞上任何時間點之CD69表現的平均最大變化百分比為7.8%(投藥前範圍3.3-12.6%)，於0.2毫克/公斤之劑量。平均最大變化百分比為9.5%(投藥前範圍3.0-15.7%)，而於第一次0.3毫克/公斤之劑量，平均最大變化百分比為17.3%(投藥前範圍5.0-14.4%)。然而，所有接續之0.3毫克/公斤之劑量並未達到類似程度的周邊CD8淋巴細胞活化作用；CD69表現之平均最大變化百分比為15.5%。
以CD69之表現為基準，總周邊NK細胞(CD3-CD8+ NKG2A+CD16+CD56+，其包括CD16低/高及CD56低/高)亦證實具有相應於實例4化合物之投藥而產生之短暫性活化作用。相較於投藥前之數值的變化百分比，表現SD69之NK細胞於投藥後24至72小時增加，而於投藥後一星期通常返回或略低於投藥前的數值。周邊活化NK細胞中之變化百分比以實例4化合物之劑量為基準僅略為幅度地增加。於0.1毫克/公斤之劑量，NK細胞上任何時間點之CD69表現的平均最大變化百分比為6.5%(投藥前範圍89-95%)，於0.2毫克/公斤之劑量，平均最大變化百分比為9.5%(投藥前範圍83-95%)，於第一次0.3毫克/公斤之劑量，平均最大變化百分比為8.3%(投藥前範圍84-95%)，於第二次0.3毫克/公斤之劑量，平均最大變化百分比為8.7%(投藥前範圍82-97%)。所有接續之0.3毫克/公斤之劑量並未達到類似程度的周邊NK細胞活化作用；CD69表現之平均最大變化百分比為6.1至9.2%。
結論
實例4化合物可誘導HIV感染之恆河獼猴模型的血漿SIV短暫性表現。實例4化合物降低周邊血液單核細胞(PBMC)、腹股構淋巴結、及結腸組織的原病毒SIV DNA含量，這些為降低病毒窩的標記。此外，投予實例4化合物可產生免疫學反應，其可於cART之缺乏下量測，如同藉由投予化合物後之較低血漿病毒設定點(cART中斷後)所證實。
體外測試
設計本文所揭示化合物的體外測試以展示來自受HIV-1感染且病毒受到抑制之給予者的總PBMC培養物中之類似免疫細胞活化作用。兩種分子均亦可誘導來自受HIV-1感染且病毒學上受到抑制之患者的休止PBMC之培養物中之HIV-1複製。此外，兩種分子於外源地受HIV-1感染之活化PBMC培養物中均展現直接的抗病毒效應。
實例207. 於來自健康及受HIV-1之感染給予者之PMBC培養物中的體外淋巴細胞子集活化作用
總PBMC培養物衍生自由健康人類給予者所得之聚蔗糖純化之血沈棕黃層(Ficoll-purified buffy coats)或由受HIV-1感染之給予者(受HIV-1感染之給予者為正接受cART且病毒受抑制HIV RNA<50拷貝/毫升達
Figure 104122329-A0202-12-0442-272
1年)所得之白血球分離術樣品。將總PBMC培養物以各種濃度之已鑑定之TLR7調節性化合物(實例4及實例49化合物)處理24小時。於培育期結束時，採收總PBMC，再以共軛至特定螢光團之抗體染色以描繪出人類CD4淋巴細胞(CD3+CD4+CD8-)或CD8淋巴細胞(CD3+CD8+CD4-)及共同表現之早期活化標記CD69的輪廓。細胞藉流動式細胞測量術分析且於LSR FortessaX20儀器(BD Biosciences)上收集數據。
所測試之TLR7調節性化合物可於體外誘導淋巴細胞活化作用，特定地導致CD4+及CD8+淋巴細胞之活化作 用。兩種化合物活化各個給予者之細胞的最大百分比是類似的。
表4. 來自受HIV-1感染之給予者的PBMC培養物藉TLR7調節性化合物所誘導之CD4+淋巴細胞上的CD69誘導百分比
Figure 104122329-A0202-12-0443-261
表5. 來自健康及受HIV-1感染之給予者的PBMC培養物藉TLR7調節性化合物所致之CD8+淋巴細胞上的CD69誘導百分比
Figure 104122329-A0202-12-0443-262
實例208. 來自正接受cART之受HIV-1感染之給予者的PMBC培養物以TLR7調節性化合物處理所誘導之HIV-1表現
欲評估於總PBMC培養物中活化HIV-1表現之能力，乃測試得自受HIV-1感染之給予者(HIV-1感染之給予者為正接受cART且病毒受抑制HIV RNA<50拷貝/毫升達
Figure 104122329-A0202-12-0444-359
1年)之聚蔗糖純化之白血球分離術樣品。將分離出來之PBMC以各種濃度(0.1、1、及10μM)之TLR7調節性化合物(實例4及實例49化合物)或二甲亞碸(DMSO)(載劑對照組)處理4至5天。將培養物於抗病毒藥(埃替格韋(elvitegravir)及伊法韋侖(efavirenz)各100nM)之存在下保持以避免病毒擴散及增幅以得以測量因TLR7調節性化合物所產生之最初病毒製造(潛伏逆轉)。於培育期結束之時，採收不含細胞之培養物上層液，再藉COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan HIV-1試驗、v2.0(Roche)定量HIV-1 RNA濃度。
於缺乏任何其他活化刺激之情況下，以TLR7調節性化合物處理可誘導來自所有測試給予者之PBMC培養物中的HIV-1表現(表6)。以0.1、1、及10μM濃度之實例49化合物處理後，分別6個中有4個、6個中有3個、及4個中有1個患者之培養物中觀察到活化作用兩倍或更高地超過DMSO對照組。以實例4化合物處理後可觀察到類似的反應頻率。6個給予者中有6個以至少一種TLR-7激動劑(n=2個給予者)或兩種激動劑(n=4個給予者)處理可觀察到兩倍或更高之HIV-1表現的誘導作用。不想被特定理論所束縛，一般認為橫跨測試給予者之在所測試濃度範圍內之任一激動劑會缺乏一致性的劑量反應性病毒表現可能是 因為TLR7調節性化合物誘導病毒表現及展現抗病毒效應的雙重能力所誘導之組合淨效應所致。雖然TLR7調節性化合物之抗病毒效應並未直接於實例208中測量，但由實例207及實例209所呈現之其他數據證實這些潛在之抗病毒活性。這些生物學活性均可於不同之化合物濃度以給予者依賴性方式顯現，導致可發生HIV-1活化作用的TLR7調節性化合物濃度有所差異。整體而言，這些數據證實HIV-1表現藉TLR7調節劑所致之體外誘導作用。
表6. 由正接受cART之受HIV-1感染之給予者衍生的PBMC培養物中之HIV-1表現藉TLR7調節性化合物所致之誘導作用
Figure 104122329-A0202-12-0445-263
a.誘導倍數為來自以激動劑及DMSO處理之孔中的細胞培養物上層液中偵測出的HIV-1 RNA拷貝數的比值。各給予者及各條件之活化作用平均倍數來自三個獨立的孔。
b.未測
表7、8、9、10及11.由正接受cART之受HIV-1感染之給予者衍生的PBMC培養物中之HIV-1表現之誘導作用
使用上述實例208中之方法，測試由正接受cART之受HIV-1感染之四個其他給予者衍生的PBMC培養物於實例4、29、120、121、122、123、124化合物、瑞喹莫德(resiquimod)、及咪喹莫特(imiquimod)之存在下的HIV-1表現。
表7
Figure 104122329-A0202-12-0446-264
表8
Figure 104122329-A0202-12-0447-265
表9
Figure 104122329-A0202-12-0447-266
表10
Figure 104122329-A0202-12-0448-267
表11
Figure 104122329-A0202-12-0448-268
a誘導倍數為來自以TLR7激動劑處理及DMSO處理之孔中的細胞培養物上層液中偵測出的HIV-1 RNA拷貝數的比值，粗體字意指
Figure 104122329-A0202-12-0448-360
2倍的誘導。上層液於第4天收集。各給予者及各條件之平均誘導倍數得自三個獨立的孔。有關表2之數據方面，將PBMC加至已預鋪於盤之化合物中，再立即轉移至培育器。此方法經採用以使對細胞上之處理及操作效應的可能性降至最小。有關表1之數據方面，將PBMC加至盤中，接著將加化合物加入，其後將盤轉移至培育器。
實例209. 體外受HIV-1感染之PBMC培養物藉TLR7調節性化合物所致之抗病毒活性
抗反轉錄病毒活性係藉測試於總人類PBMC培養物中之TLR7調節性化合物(實例4及實例49化合物)來評估，該總人類PBMC培養物在以HIV-1BaL感染之前首先以有絲分裂原(植物性血球凝集素A)處理兩天。將被感染之細胞於介白素-2及各種濃度TLR7調節性化合物或核苷類似物HIV-1反轉錄酶抑制劑疊氮胸苷(AZT，陽性對照組)之存在下培養六天。於培育期結束之時，將不含細胞之培養物上層液採收，再藉市售ELISA套組測量HIV-1 Gag p24之製造以測定抗病毒活性。TLR7調節性化合物於八個所測試給予者培養物中均各自展現有效且濃度依賴性之抗反轉錄病毒活性，平均EC50分別為170nM及33nM(12)。此數據證實兩種TLR7調節性化合物於此分析系統中均具有HIV-1抗病毒活性。
表12. 受HIV-1感染之PBMC培養物藉TLR7調節性化合物所致之抗病毒活性
Figure 104122329-A0202-12-0449-269
a.平均值±SD值得自至少8個獨立之給予者。
實例210. HIV於PBMC中藉實例49所致之體外活化作用
如同先前於材料及方法(PBMC之分離)中所述地，將 18個受HIV感染且接受抑制性cART之給予者(給予者ID 152-169)的PBMC分離出來，再立即加至已預先於37℃以含有DMSO或0.1uM或1.0uM實例49化合物(GS-9620)之培養基均衡化之組織培養盤中。處理後之第4天，收集不含細胞之培養物上層液，再如同於材料及方法(HIV-1活化分析法)中所述地，使用自動化COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV-1試驗，v2.0系統(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)定量HIV病毒RNA。各給予者及各條件之得自三個獨立孔的幾何平均HIV活化倍數係以來自以TLR7激動劑處理及DMSO處理之孔中的細胞培養物上層液中偵測出的HIV-1 RNA拷貝/毫升的比值表示。將HIV活化倍數值使用GraphPad Prism軟體(GraphPad,San Diego,CA)繪圖，且可見於圖7中。虛線表示
Figure 104122329-A0202-12-0450-273
2倍之誘導作用。
表13
Figure 104122329-A0202-12-0450-270
實例211. 細胞激素/化學激素藉實例49所致之體外誘導作用.
如同先前所述地，將受HIV感染且接受抑制性cART之給予者的PBMC分離出來，再立即加至已預先於37℃ 以含有DMSO或0.1nM或10.0uM濃度之實例49化合物(GS-9620)之培養基均衡化之組織培養盤中。處理後之第2天，收集不含細胞之培養物上層液，再於-80℃冷凍以供接續之分析。將冷凍之上層液於室溫解凍，再遵循製造商之教示以客製化多元xMAP Luminex®分析法(custom multiplexed xMAP Luminex® assay)(Thermo Fisher Scientific Inc.,Grand Island,NY，客製化設計套組)定量所指定之細胞激素及化學激素。
Figure 104122329-A0202-12-0451-223
實例212. 實例49之最大HIV活化作用係依IFNα/β受體信號而定
如前所述地，將受HIV感染且接受抑制性cART之給予者的PBMC分離出來，再以指定劑量(10nM至10.0uM)之實例49化合物(GS-9620)於對抗人類干擾素α/β受體鏈2(PBL Assay Science,Piscataway,NJ,Cat# 21385-1)之小鼠單株抗體(株MMHAR-2)(以1：500稀釋度使用)之存在或缺乏下處理。處理後之第4天，收集不含細胞之培養物上層液，再使用AmliPrep/COBAS® TaqMan®分析法定量HIV病毒RNA。由單獨地以實例49化合物處理或與抗IFNα/β mAB(IFNAR阻斷)組合處理之兩個受HIV感染之給予者所得的PBMC之HIV活化倍數乃描繪於圖8中。4個給予者可見到85%之平均最大降低作用(p<0.05，配對t檢定)。
實例213. HIV藉由重組IFNα於體外之活化作用
如前地，將受HIV感染且接受抑制性cART之給予者的PBMC分離出來，再以人類干擾素α 2a(PBL Assay Science,Piscataway,NJ,Cat# 11100-1)以指定之濃度處理。處理後第4天，收集不含細胞之培養物上層液，再使用AmliPrep/COBAS® TaqMan®分析法定量HIV病毒RNA。四個給予者之HIV活化倍數乃描繪於圖9中。
實例214. HIV活化作用之相關性
如先前所述地，將14個受HIV感染且接受抑制性cART之給予者(給予者ID 152-165)的PBMC分離出來，再立即加至已預先於37℃以含有DMSO或0.1nM或10.0uM之實例49化合物(GS-9620)之培養基均衡化之組織培養盤中。處理後第2天，收集不含細胞之培養物上層液，再冷凍於-80℃以供接續之分析。將冷凍之上層液於室溫解凍，再如先前所述地以客製化Luminex®套組定量指定之細胞激素及化學激素。處理後第4天，收集不含細胞之培養物上層液，再使用自動化COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV-1試驗，v2.0系統(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)定量HIV病毒RNA。欲產生散佈圖，乃將可誘導IP-10(CXCL10)或I-TAC(CXCL11)峰值之濃度的GS-9620所誘導之HIV-1 vRNA數值以各給予者單一數據點形式繪圖。如同圖10所示地，產生圖表，再使用GraphPad Prism軟體(GraphPad,San Diego,CA)計算出斯皮爾曼氏(Spearman’s)次序相關性r及p值。
實例215. HIV誘導作用之降低
如先前所述地，將4個受HIV感染且接受抑制性cART之給予者(給予者ID 141-144)的PBMC分離出來，再以DMSO或0.1uM實例49化合物(GS-9620)處理。處理後第7天，收集非黏附性細胞，再使用EasySepTM人類T細胞富集套組(STEMCELL Technologies Inc.,Vancouver,BC)將總CD4 T細胞分離出來。然後將CD4 T細胞以1uM蛋白激酶C(PKC)激動劑吲哚內醯胺(indolactam)刺激另3天，於此時收集不含細胞之培養物上層液，再使用自動化COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV-1試驗，v2.0系統(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)定量HIV病毒RNA。如圖11所見，將DMSO及GS-9620處理之各給予者的HIV-1 RNA拷貝/毫升以GraphPad Prism軟體(GraphPad,San Diego,CA)繪圖，且顯示具有統計上顯著差異性(* p<0.05,**p<0.01配對t檢定)。
實例216. HIV-特異性多功能CD8 T Cells藉實例49之體 外誘導作用
如先前所述地，將5個受HIV感染且接受抑制性cART之給予者(給予者ID 178-180及182-183)的PBMC分離出來，再以羧基螢光素琥珀醯亞胺酯(CFSE)染色。將PBMC培養物以DMSO或0.1或1uM之實例49(GS-9620)處理。將培養物於37℃培育2天，再以500奈克/毫升衍生自重疊HIV gag、pol、nef、及env共有肽之15聚肽池(JPT Peptide Technologies GmbH)處理。將細胞於37℃培育8天。將培養物劃分成兩個完全一樣的組集，再於達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水(dulbecco’s phosphate buffered saline，DPBS)中以LIVE/DEAD可固定水族死細胞染色試劑(LIVE/DEAD Fixable Aqua Dead Cell Stain，Life Technologies)染色。免疫召回反應進行如下。將一個培養物組集以相同的HIV肽池處理，而另一組集以500奈克/毫升CMV/EBV/Flu/Tetanus(CEFT)肽(JPT Peptide Technologies GmbH)處理。於37℃一小時後，將培養物以0.7微升含莫能菌素(monensin)之GolgiStop(BD Biosciences)及1微升含布雷菲德菌素A(brefeldin A)之GolgiPlug(BD Biosciences)處理。將培養物於37℃培育另3天，再以抗-CD4-v450、抗-CD3-AlexaFlour 700、及抗-CD8-APC-H7(BD Biosciences)染色15分鐘。將培養物以IC固定緩衝液(eBioscience)固定，再以透膜緩衝液(eBioscience)透膜。抗-IFN-γ-APC及抗-TNFα-PerCP-Cy5.5(BD Biosciences)係用於將細胞內製造之細胞激素染 色。FACS於LSR Fortessa(BD Biosciences)上進行，而數據分析以FlowJo軟體(TreeStar)進行。將對CEFT肽之反應由以HIV肽所見之反應中扣除。將數據繪圖，再以GraphPad Prism軟體(GraphPad)進行統計分析。與以DMSO處理相比，以0.1uM實例49化合物處理可使多功能增殖性CD8 T細胞(CFSE低，IFNg+,TNFa+)的平均值增加9.0倍(p<0.05；學生(Student’s)未配對、雙尾t檢定)。如圖12所示，與以DMSO處理相比，以1uM實例49化合物處理可使多功能增殖性CD8 T細胞((CFSE低，IFNg+,TNFa+)的平均值增加7.5倍(p<0.005；學生(Student’s)未配對、雙尾t檢定)。
實例217. HIV-特異性多功能CD8 T細胞藉實例49與吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO,IDO1)抑制劑之組合而增加之誘導作用
如先前所述地，將4個受HIV感染且接受抑制性cART之給予者(給予者ID 180-183)的PBMC分離出來，以CFSE染色，再以再以500奈克/毫升衍生自重疊HIV gag、pol、nef、及env共有肽之15聚肽池(JPT Peptide Technologies GmbH)處理。將PBMC培養物以DMSO或0.1uM實例49(GS-9620)處理。以實例49處理之一些培養物中，將2μM之IDO1小分子抑制劑(INCB024360)組合。將細胞於37℃培育8天，然後劃分成兩個完全一樣的組集，再於DPBS中以LIVE/DEAD可固定水族死細胞 染色試劑(LIVE/DEAD Fixable Aqua Dead Cell Stain，Life Technologies)染色。免疫召回反應係如上所述地進行。FACS於LSR Fortessa(BD Biosciences)上進行，而數據分析以FlowJo軟體(TreeStar)進行。將數據繪圖，再以GraphPad Prism軟體(GraphPad)進行統計分析。與以DMSO處理相比，以實例49化合物處理可使多功能增殖性CD8 T細胞(CFSE低，IFNg+,TNFa+)的平均值增加2.9倍。此上下文中，如圖13所示，IDO1藉由INCB024360之抑制進一步使多功能增殖性CD8 T細胞的平均值增加70%(p=0.05；僅TLR7相對於TLR7+IDO1，使用學生(Student’s)配對、一尾t檢定)。
實例218. 被HIV感染之CD4 T細胞藉實例49與HIV抗體PGT121之組合而增加之殺滅力
如先前所述地，將2個健康給予者(AllCells：給予者ID A4593、A4596、A4606)的PBMC分離出來。將PBMC以DMSO或以0.1uM或1uM實例49化合物(GS-9620)於8個複製培養組集中處理5天。並行地，使用EasySep Human CD4+ T細胞富集套組(Stemcell Technologies)將總CD4 T細胞由各給予者之PBMC中分離出來。使用50-100奈克p24/百萬個CD4 T細胞藉以1200×g之速進行旋轉感染法將CD4 T細胞大批地以HIV-1臨床分離株HT593(NIH AIDS Reagent Program)感染2小時。將被HIV感染之CD4 T細胞於37℃於含30單位/毫升(U/mL)IL-2之 RPMI加上10%FBS(Invitrogen)中培育5天。培養5天後，將被HIV感染之CD4 T細胞清洗，計數，再以20個PBMC對1個CD4 T細胞(20：1)之比值加自來自自體給予者之PBMC中。將HIV抗體PGT121(Gilead Sciences股份有限公司)以6.7e-5nM至6.7e2nM之濃度加至各複製式共培養物中。將共培養物與或不與HIV抗體於37℃培育1天。
收集共培養物，再以活/死可固定水族死細胞染色試劑(live/dead Fixable Aqua Dead Cell Stain，Invitrogen)及抗CD4之PE-Cy7標記抗體(BD Biosciences)染色。如前所述地將細胞固定及透膜，再以對抗HIV Gag蛋白p24之PE標記抗體(Beckman Coulter)染色。FACS於LSR Fortessa(BD Biosciences)上進行，而數據分析以FlowJo軟體(TreeStar)進行。將數據繪圖，再以GraphPad Prism軟體(GraphPad)進行統計分析。以各PGT121濃度相對於不含PGT121之培養物而降低之CD4+ p24+ T細胞來計算被HIV感染之CD4 T細胞的殺滅力。經DMSO處理且與PGT121組合之培養物方面，最大殺滅力為30%或40%，且曲線下面積(AUC)(殺滅效力及最大殺滅力之綜合測量)分別為99或108。相對於DMSO對照組，以0.1uM實例49(GS-9620)處理可分別增加最大殺滅力30%或38%及增加AUC 32%或52%。如圖14所示，相對於對照組，以1uM實例49(GS-9620)處理可分別增加最大殺滅力50%或48%及增加AUC 52%或73%。

Claims (36)

  1. 一種藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽及廣泛中和性HIV抗體於製造醫藥之用途，該醫藥係用於治療病毒學抑制之人類之HIV感染，其中該TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽為下式III之化合物或其藥學上可接受之鹽：
    Figure 104122329-A0305-02-0461-1
     其中：該D環表示選自以下之部分：
    Figure 104122329-A0305-02-0461-2
     其中，於各情況下，該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-嗎啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-O-；及R1為未經取代之C1-C6烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該廣泛中和性HIV抗體包含聚醣V3定向HIV抗體。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該聚醣V3定向HIV抗體係選自以下所組成之群：PGT121、PGT122、PGT123、PGT 124、PGT 125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT-132、PGT135、PGT136、PGT137及2G12。
  4. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該聚醣V3定向HIV抗體包含PGT121系列之抗體。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該廣泛中和性HIV抗體係PGT121。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該廣泛中和性HIV抗體包含CD4結合位定向抗體。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該CD4結合位定向抗體係選自以下所組成之群：VRC01、VRC02、VRC03、VRC04、VROC07、b12、HJ16、NIH45-46、3BNC60、BNC62、3BNC117、12A12、12A21、12A30、VRC-PG04、VRC-CH30、VRC-CH31、VRC-CH32、VRC-CH33、VRC-CH34、VRC-PG04b、8ANC131、 8ANC37、8ANC134、CH103、CH104、CH105、CH106、3BNC60、NIH45、NIH46、12A12、12A21、8ANC131、8ANC134、1NC9、1B2530、7B2及A32。
  8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該廣泛中和性HIV抗體係3BNC60。
  9. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該廣泛中和性HIV抗體係3BNC117。
  10. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該廣泛中和性HIV抗體包含gp-120可變區11及可變區2(V1/V2)定向抗體。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該gp-120可變區11 V1/V2定向抗體係選自以下所組成之群：PG9、PG16、CH01-04、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145及CAP256-VRC26。
  12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該廣泛中和性HIV抗體係選自以下所組成之群：PGT-138、PGT-139、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-141、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、PGT-151、PGT-152、PGT-153、PGT-154、PGT-155、PGT-156、PGT-157及PGT-158。
  13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥進一步包含HIV疫苗，或與HIV疫苗組合使用。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該HIV疫苗包含病毒載體。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該病毒載體包含活載體疫苗、不活化疫苗及經修飾之包膜疫苗。
  16. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該病毒載體係發展自腺病毒科(Adenoviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、腺相關病毒(Adeno-associated virus)、巨細胞病毒(cytomegalovirus)、金絲雀痘病毒(carynpox)、德國麻疹病毒、脊髓灰質炎病毒(poliovirus)、委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)、慢病毒(lentivirus)或仙台病毒(Sendai)載體。
  17. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該病毒載體係選自以下所組成之群：tgAAC09(Gag-PR-RT AAV HIV疫苗)、Ad35、Ad35-GRIN/ENV、Ad35-GRIN、Ad35-ENV、Ad4-EnvC150、MRKAd5 HIV-1 Gag、MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef、ADVAX e/g+ADVAX p/N-t(ADVAX)、Ad26、Ad26.ENVA.01(rAd26)、經修飾之疫苗安卡拉(Modified Vaccinia Ankara(MVA))、Ad26/MVA、VRC rAd5疫苗(rAd5 gag-pol/env A/B/C)、rAd5 env A、rAd5 env B、rAd5 env C、rAd5 gag-pol、MRKAd5(Clade B)、MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef、三價MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef、HIVAC-1e、rAAV1-PG9DP、Ad5.ENVA.48 HIV-1、rAd5 Gag-Pol Env A/B/C、rAd5 Gag-Pol、Ad4-H5-VTN、Ad35-ENVA、Ad5HVR48.ENVA.01、ADVAX e/g、ADVAX p/n-t及 rAd35。
  18. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該病毒載體包含Ad26載體或經修飾之疫苗安卡拉(MVA)載體。
  19. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該HIV感染自該人類消除。
  20. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該人類之可量測病毒載量小於200拷貝HIV-1 RNA/毫升。
  21. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該人類之可量測病毒載量小於100拷貝HIV-1 RNA/毫升。
  22. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該人類之可量測病毒載量小於50拷貝HIV-1 RNA/毫升。
  23. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該人類之可量測病毒載量小於20拷貝HIV-1 RNA/毫升。
  24. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該病毒學抑制係由投予藥學上有效量之組合抗反轉錄病毒療法治療方案所造成。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中該組合抗反轉錄病毒療法治療方案包含一或多個選自以下所組成之群之藥劑：雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、索替格韋(soltegravir)、GSK 1265744、度魯特韋(dolutegravir)、阿巴卡韋(abacavir)、地達諾新(didanosine)、反丁烯二酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、司他夫定 (stavudine)、齊多夫定(zidovudine)、艾夫他濱(elvucitabine)、CMX-157、非替那韋(festinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、伊法韋侖(efavirenz)、伊曲韋林(etravirine)、利匹韋林(rilpivirine)、法司韋林(fosdevirine)、MK-1439、雷西韋林(lersivirine)、阿扎那韋(atazanavir)、地瑞那韋(darunavir)、英地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、萘非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、利托那韋(ritonavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、馬拉韋羅(maraviroc)、恩夫韋地(enfuvirtide)、BMS-663068、貝韋立馬(bevirimat)及考比司特(cobicistat)，或其藥學上可接受之鹽。
  26. 一種藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽及廣泛中和性HIV抗體於製造醫藥之用途，該醫藥係用於消除病毒學抑制之人類之HIV感染，其中該TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽為下式III之化合物或其藥學上可接受之鹽：
    Figure 104122329-A0305-02-0466-3
     其中：該D環表示選自以下之部分：
    Figure 104122329-A0305-02-0467-4
     其中，於各情況下，該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-嗎啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-O-；及R1為未經取代之C1-C6烷基。
  27. 一種TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽、廣泛中和性HIV抗體及潛伏逆轉劑於製造醫藥之用途，該醫藥係用於治療病毒學抑制之人類之HIV感染，其中該TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽為下式之III化合物或其藥學上可接受之鹽：
    Figure 104122329-A0305-02-0468-5
     其中：該D環表示選自以下之部分：
    Figure 104122329-A0305-02-0468-6
     其中，於各情況下，該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-嗎啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位置或4-位置；L1為-O-；及R1為未經取代之C1-C6烷基。
  28. 一種藥學上有效量之TLR7調節性化合物或其藥 學上可接受之鹽及HIV疫苗於製造醫藥之用途，該醫藥係用於治療病毒學抑制之人類之HIV感染，其中該TLR7調節性化合物或其藥學上可接受之鹽為下式III之化合物或其藥學上可接受之鹽：
    Figure 104122329-A0305-02-0469-7
     其中：該D環表示選自以下之部分：
    Figure 104122329-A0305-02-0469-8
     其中，於各情況下，該吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、或N-嗎啉基甲基係結合至其所結合之苯基環的3-位 置或4-位置；L1為-O-；及R1為未經取代之C1-C6烷基。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該HIV疫苗包含病毒載體。
  30. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該病毒載體包含活載體疫苗、不活化疫苗及經修飾之包膜疫苗。
  31. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該病毒載體係發展自腺病毒科(Adenoviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、腺相關病毒(Adeno-associated virus)、巨細胞病毒(cytomegalovirus)、金絲雀痘病毒(carynpox)、德國麻疹病毒、脊髓灰質炎病毒(poliovirus)、委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)、慢病毒(lentivirus)或仙台病毒(Sendai)載體。
  32. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該病毒載體係選自以下所組成之群：tgAAC09(Gag-PR-RT AAV HIV疫苗)、Ad35、Ad35-GRIN/ENV、Ad35-GRIN、Ad35-ENV、Ad4-EnvC150、MRKAd5 HIV-1 Gag、MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef、ADVAX e/g+ADVAX p/N-t(ADVAX)、Ad26、Ad26.ENVA.01(rAd26)、經修飾之疫苗安卡拉(Modified Vaccinia Ankara(MVA))、Ad26/MVA、VRC rAd5疫苗(rAd5 gag-pol/env A/B/C)、rAd5 env A、rAd5 env B、rAd5 env C、rAd5 gag-pol、 MRKAd5(Clade B)、MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef、三價MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef、HIVAC-1e、rAAV1-PG9DP、Ad5.ENVA.48 HIV-1、rAd5 Gag-Pol Env A/B/C、rAd5 Gag-Pol、Ad4-H5-VTN、Ad35-ENVA、Ad5HVR48.ENVA.01、ADVAX e/g、ADVAX p/n-t及rAd35。
  33. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該病毒載體包含Ad26載體或經修飾之疫苗安卡拉(MVA)載體。
  34. 如申請專利範圍第1至33項中任一項之用途，其中該TLR7調節性化合物係式IIIa化合物，或其藥學上可接受之鹽：
    Figure 104122329-A0305-02-0471-9
     其中該吡咯啶-1-基甲基係結合至苯基環的3-位置或4-位置且L1為-O-；及R1為未經取代之C3-C6烷基。
  35. 如申請專利範圍第1至33項中任一項之用途，其中該TLR7調節性化合物為下式化合物：
    Figure 104122329-A0305-02-0471-10
     或其藥學上可接受之鹽。
  36. 如申請專利範圍第1至33項中任一項之用途，其中該TLR7調節性化合物為下式化合物：
    Figure 104122329-A0305-02-0472-11
     或其藥學上可接受之鹽。
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SI (1) SI3166607T1 (zh)
TW (3) TWI806081B (zh)
UY (1) UY36212A (zh)
WO (1) WO2016007765A1 (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI432436B (zh) 2008-12-09 2014-04-01 Gilead Sciences Inc 類鐸受體的調節劑
MD4841B1 (ro) * 2012-12-21 2023-01-31 Gilead Sciences, Inc. Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică
US10376583B2 (en) 2013-09-30 2019-08-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Human immunodeficiency virus therapies utilizing N332-glycan-dependent antibodies and a reservoir activator
EP3166607B1 (en) * 2014-07-11 2022-08-31 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
EA201790369A1 (ru) 2014-09-16 2017-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Твердые формы модулятора толл-подобного рецептора
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
CN107820498B (zh) * 2015-06-30 2020-06-19 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防病毒感染的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮
JP6835841B2 (ja) * 2015-11-16 2021-02-24 エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー 非核酸系逆転写酵素阻害剤とポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）とを含む注射液
AR106991A1 (es) * 2015-12-15 2018-03-07 Gilead Sciences Inc Anticuerpos neutralizantes del virus de inmunodeficiencia humana
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
WO2017219931A1 (zh) * 2016-06-22 2017-12-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途
EP3496718A4 (en) 2016-08-08 2020-01-22 Hetero Labs Limited ANTIRETROVIRAL COMPOSITIONS
WO2018029565A1 (en) * 2016-08-08 2018-02-15 Hetero Labs Limited A multi-class anti-retroviral composition
MA49397A (fr) 2017-06-15 2020-04-22 Bavarian Nordic As Vecteurs à poxvirus codant pour des antigènes du vih, et leurs procédés d'utilisation
EP3642229A1 (en) 2017-06-21 2020-04-29 Gilead Sciences, Inc. Multispecific antibodies that target hiv gp120 and cd3
WO2019055888A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Janssen Vaccines & Prevention B.V. METHODS OF INDUCING AN IMMUNE RESPONSE AGAINST HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS INFECTION IN SUBJECTS UNDER ANTIRETROVIRAL TREATMENT
CN109824670B (zh) * 2017-11-23 2021-11-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 喋啶酮类化合物或其盐的多晶型物及其制备方法和用途
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
EP3724222A1 (en) 2017-12-15 2020-10-21 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis
WO2019226829A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Antibody therapies for human immunodeficiency virus (hiv)
JP7287708B2 (ja) 2019-02-08 2023-06-06 プロジェニア インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ受容体７または８アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途
AU2020280040A1 (en) * 2019-05-22 2022-01-20 Aelix Therapeutics S.L. Combination of a TLR7 modulating compound and an HIV vaccine
WO2020237052A1 (en) 2019-05-22 2020-11-26 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Methods for inducing an immune response against human immunodeficiency virus infection in subjects undergoing antiretroviral treatment
CN114341185A (zh) 2019-06-19 2022-04-12 希沃尔拜克治疗公司 抗间皮素抗体及其免疫缀合物
EP4090348A4 (en) * 2020-01-13 2024-05-15 The Regents of The University of California METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS
WO2021177679A1 (ko) 2020-03-02 2021-09-10 성균관대학교산학협력단 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법
WO2022031761A2 (en) * 2020-08-03 2022-02-10 Sepelo Therapeutics, Llc Targeted delivery of therapeutic agents
EP4194006A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
JP2023536945A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 動力学的に作用するアジュバントアンサンブル
EP4194010A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof
US20240173276A1 (en) * 2021-03-23 2024-05-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for inhibiting formation of the hiv latent reservoir
CN117136189A (zh) * 2021-04-09 2023-11-28 先声再明医药有限公司 泛素特异性蛋白酶1（usp1）抑制剂
US20240209080A1 (en) 2021-04-10 2024-06-27 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CN117203238A (zh) 2021-04-23 2023-12-08 普方生物制药美国公司 Cd70结合剂、其偶联物及其使用方法
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030044428A1 (en) * 2001-01-26 2003-03-06 Moss Ronald B. Method for treating an HIV-infected individual by combining immunization with structured interruption of anti-retroviral treatment
US20100143301A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
US8637036B2 (en) * 2009-09-25 2014-01-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to HIV-1 and their use

Family Cites Families (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
JPS5246234B2 (zh) 1972-05-02 1977-11-22
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS55111420A (en) 1979-02-20 1980-08-28 Ono Pharmaceut Co Ltd Antitumorigenic agent
US4539205A (en) 1982-11-09 1985-09-03 Scripps Clinic And Research Foundation Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives
US4643992A (en) 1982-11-09 1987-02-17 Scripps Clinic And Research Foundation Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
WO1987001284A1 (en) 1985-08-26 1987-03-12 United States Of America, Represented By The Unite Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine
US6492352B1 (en) 1985-10-31 2002-12-10 Astra Lakemedel Aktiebolag Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
US5011828A (en) 1985-11-15 1991-04-30 Michael Goodman Immunostimulating guanine derivatives, compositions and methods
US4978655A (en) 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US5028595A (en) 1987-09-18 1991-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5041426A (en) 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5366972A (en) 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US5539122A (en) 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
JPH0832638B2 (ja) 1989-05-25 1996-03-29 カイロン コーポレイション サブミクロン油滴乳剤を含んで成るアジュバント製剤
JP2886570B2 (ja) 1989-09-29 1999-04-26 エーザイ株式会社 縮合ヘテロ環を有する化合物
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5563142A (en) 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
JPH05320143A (ja) 1992-03-18 1993-12-03 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミジン誘導体
CZ239694A3 (en) * 1992-04-01 1995-07-12 Merck & Co Inc Recombinant human antibody against hiv, cassette for expression, host cell and a pharmaceutical preparation against hiv
US5519021A (en) 1992-08-07 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
TW274550B (zh) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
JPH09510695A (ja) 1994-01-03 1997-10-28 エイシア・ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド ８−アザ、６−アザ、および６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類およびそのグリシン／ｎｍｄａリセプターに対するアンタゴニストとしての使用
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
JPH07330770A (ja) 1994-06-03 1995-12-19 Japan Energy Corp プリン誘導体及びそれを有効成分とする治療剤
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
AU698419B2 (en) 1996-07-03 1998-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A novel purine derivative
WO1998005661A1 (en) 1996-08-06 1998-02-12 Pfizer Inc. Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
US5693641A (en) 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
WO1999028321A1 (fr) 1997-11-28 1999-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux composes heterocycliques
JP3811006B2 (ja) 1997-12-19 2006-08-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 抗凝血物質類としてのオルト−アントラニルアミド誘導体類
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
JP4160645B2 (ja) 1997-12-24 2008-10-01 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体及びその医薬用途
EP1089979A1 (en) 1998-06-26 2001-04-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted quinoxalin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6629831B2 (en) 1999-04-16 2003-10-07 Coach Wei Apparatus for altering the physical properties of fluids
EE200200140A (et) 1999-09-15 2003-04-15 Warner-Lambert Company Pteridinoonid kui kinaasi inhibiitorid
US6452325B1 (en) 2000-07-24 2002-09-17 Thermoplastic Processes, Inc. Shatterproofing of fluorescent lamps
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
DE60228229D1 (de) 2001-04-17 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co Neue adeninderivate
US6806272B2 (en) 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
UA76512C2 (en) 2001-09-04 2006-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Dihydropteridinones, a method for producing thereof and use thereof as medicament
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
MXPA05003193A (es) 2002-09-27 2005-06-08 Sumitomo Pharma Compuesto de adenina novedoso y uso del mismo.
US6960568B2 (en) 2002-12-17 2005-11-01 Yale University Nucleosides and related processes, pharmaceutical compositions and methods
US20040223977A1 (en) 2003-02-03 2004-11-11 City Of Hope Fusion peptide HIV vaccines
EP1599478B1 (de) 2003-02-26 2007-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1466924B9 (en) 2003-04-11 2013-06-19 Institut Pasteur Synthetic peptide vaccines for HIV: the CBD epitope as an effective immunogen to elicit broadly neutralizing antibodies against HIV
WO2005016349A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Methods of inhibiting leukocyte accumulation
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
ATE465742T1 (de) 2003-09-05 2010-05-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Tlr7-liganden zur behandlung von hepatitis c
JP2005089334A (ja) 2003-09-12 2005-04-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシアデニン化合物
US8785411B2 (en) 2003-09-16 2014-07-22 University Of Kansas Medical Center HIV DNA vaccine methods of use
CA2552664A1 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
US7592326B2 (en) 2004-03-15 2009-09-22 Karaolis David K R Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response
BRPI0509258A8 (pt) 2004-03-26 2019-01-22 Astrazeneca Ab composto de 8-oxoadenina 9-substituída
CA2566436C (en) 2004-05-13 2011-05-10 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
EP1755609A1 (en) 2004-05-25 2007-02-28 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
EP2497831B1 (en) 2004-05-25 2014-07-16 Oregon Health and Science University TB vaccination using HCMV-based vaccine vectors
CA2565500A1 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine compositions comprising virosomes and a saponin adjuvant
EP1750715A1 (en) 2004-06-04 2007-02-14 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0417494D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
US20060058286A1 (en) 2004-09-16 2006-03-16 Mark Krystal Methods of treating HIV infection
ES2525567T3 (es) 2004-12-17 2014-12-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos
AU2006214190A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
DK1869037T3 (da) 2005-03-25 2011-10-24 Tibotec Pharm Ltd Heterobicykliske inhibitorer af HVC
US8481041B2 (en) * 2005-04-06 2013-07-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) constructs for human immunodeficiency virus (HIV) therapy
CN101203519A (zh) 2005-05-04 2008-06-18 辉瑞有限公司 用于治疗癌症和病毒感染如丙型肝炎的用作Toll样受体调节剂的2－酰氨基－6－氨基－8－氧代嘌呤衍生物
ES2605380T3 (es) 2005-05-06 2017-03-14 Providence Health & Services - Oregon Proteina de fusión OX40-inmunoglobulina trimérica y métodos de uso
JP2009503014A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患の治療におけるジヒドロプテリジノン
JP2009504803A (ja) 2005-08-22 2009-02-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｌｒアゴニスト
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745114A (en) 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20090105212A1 (en) 2005-09-22 2009-04-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
WO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
JPWO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
US8318931B2 (en) 2005-10-28 2012-11-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists and use thereof
AU2006311871B2 (en) 2005-11-04 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
US7740855B2 (en) 2005-11-30 2010-06-22 Yeda Research & Development Co. Ltd Inactivated CD8+ T-cells for the treatment of HIV infection
CA2632657A1 (en) 2005-12-12 2007-08-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Assay for parkinson's disease therapeutics and enzymatically active parkin preparations useful therein
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP5243970B2 (ja) 2006-02-14 2013-07-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なジヒドロジアゼピン
KR20080085232A (ko) 2006-02-17 2008-09-23 화이자 리미티드 Ｔｌｒ7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체
CA2644850A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
CA2644716A1 (en) 2006-03-13 2007-09-27 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US8088788B2 (en) 2006-03-15 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2007142755A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 The Regents Of The University Of California Purine analogs
JP2009541284A (ja) 2006-06-23 2009-11-26 アストラゼネカ・アクチエボラーグ プテリジン誘導体およびカテプシン阻害剤としてのそれらの使用
US8138172B2 (en) 2006-07-05 2012-03-20 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7
US8338593B2 (en) 2006-07-07 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
CN101516369A (zh) * 2006-07-19 2009-08-26 佐治亚大学研究基金会 吡啶酮二酮酸：用于组合治疗的hiv复制抑制剂
US7686753B2 (en) 2006-07-27 2010-03-30 Paper Machinery Corporation Bottom finishing station components for a cup making machine
US7866135B2 (en) 2006-08-28 2011-01-11 Exmark Manufacturing Company, Inc. Flow control baffle for turf mower
EP2078016B1 (en) 2006-10-19 2012-02-01 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP2079753A1 (en) 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102131522A (zh) 2007-01-12 2011-07-20 西安大略省大学 Hiv联合疫苗与初免加强方法
EP2125792B1 (en) 2007-02-19 2010-12-01 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives as immunomodulators
ES2601820T3 (es) 2007-02-23 2017-02-16 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de propiedades terapéutica de las farmacocinéticas
EP2139894B1 (en) 2007-03-19 2011-10-26 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
ES2457316T3 (es) 2007-03-19 2014-04-25 Astrazeneca Ab Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7)
WO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
CN102746175B (zh) 2007-03-22 2014-01-15 武田药品工业株式会社 可用作plk1抑制剂的取代的嘧啶并二氮杂*
US20110123485A1 (en) 2007-03-27 2011-05-26 President And Fellows Of Harvard College Viral vectors for delivering vaccines for hiv and other infectious diseases
WO2008124575A1 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Smithkline Beecham Corporation Renin inhibitors
EP2129666A2 (en) 2007-04-05 2009-12-09 Siemens Medical Solutions USA, Inc. Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-ix using click chemistry
CA2680769C (en) 2007-04-18 2015-10-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated fused ring derivative, pharmaceutical composition comprising the same, and use of the same for medical purposes
MY150519A (en) 2007-05-08 2014-01-30 Astrazeneca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
AU2008255016B2 (en) 2007-05-15 2013-05-09 Stryker Corporation Concentrated protein preparations of bone morphogenetic proteins and methods of use thereof
JP2009007273A (ja) 2007-06-27 2009-01-15 Ajinomoto Co Inc ジアミノピリミジン化合物の製造方法
CA2691444C (en) 2007-06-29 2016-06-14 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
ES2359123T3 (es) 2007-08-03 2011-05-18 Pfizer Limited Imidazopiridinonas.
WO2009023269A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-(9-(3, 3-difluorocyclopentyl) -5, 7, 7-trimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5h-pyrimido [4, 5-b[1, 4] diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases
WO2009022185A2 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Astrazeneca Ab 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use
US20100215695A1 (en) 2007-10-09 2010-08-26 Technologie Integrale Limited Hiv preventive vaccine based on hiv specific antibodies
EA201200631A1 (ru) 2007-11-16 2012-11-30 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
WO2009067547A1 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polo-like kinase inhibitors
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
EP2851374B1 (en) 2007-12-14 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Binding molecules to the human OX40 receptor
PT2268642E (pt) 2008-04-23 2015-06-02 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nulceósidos 1¿-substituídos para tratamento antiviral
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
CN101591379B (zh) 2008-05-27 2017-01-18 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心 基于eiav减毒活疫苗的氨基酸突变而构建的抗hiv疫苗
CN101284810A (zh) 2008-06-02 2008-10-15 秦引林 氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物
US8728465B2 (en) 2008-06-17 2014-05-20 Cedars-Sinai Medical Center Use of toll-like receptor ligands as adjuvants to vaccination therapy for brain tumors
AU2009270771B2 (en) 2008-07-16 2012-08-23 Baylor Research Institute HIV vaccine based on targeting maximized Gag and Nef to dendritic cells
TWI368837B (en) 2008-07-16 2012-07-21 Acbel Polytech Inc Ac to dc power converter with hold up time function
ES2438496T3 (es) 2008-08-01 2014-01-17 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de agonistas de receptores de tipo toll y su uso
WO2010018130A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
EA201100114A1 (ru) 2008-08-11 2011-10-31 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные пурина для применения в лечении аллергических, воспалительных и инфекционных заболеваний
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
AU2009281198B2 (en) 2008-08-11 2014-09-25 Glaxosmithkline Llc Novel adenine derivatives
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
WO2010022740A2 (en) 2008-08-28 2010-03-04 Aarhus Universitet Hiv-1 envelope polypeptides for hiv vaccine
US9782472B2 (en) 2008-10-04 2017-10-10 The Regents Of The University Of California Therapeutic compositions and methods for treating HIV including identification and manipulation of particular domains associated with immunogenicity
WO2010041237A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Yeda Research And Development Co. Ltd. Cyclic v3 peptides for anti hiv-1 vaccine
PT3335728T (pt) 2008-10-10 2020-02-19 Childrens Medical Center Vacina de trímero de envelope para hiv-1 bioquimicamente estabilizada
WO2010048520A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Lipidated imidazoquinoline derivatives
EP2396409A2 (en) 2009-02-10 2011-12-21 Idera Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rna-based agonists of tlr7
BRPI1008383A2 (pt) 2009-02-11 2016-02-23 Univ California composto, composição farmacêutica, método para prevenir, inibir ou tratar uma condição, e, uso de um composto
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0908772D0 (en) 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
CN102711791A (zh) 2009-07-03 2012-10-03 比奥诺尔免疫有限公司 用于hiv疫苗组合物或作为诊断方法的hiv相关肽的组合或融合物
CN102781933B (zh) 2009-08-18 2016-01-20 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
TWI445708B (zh) 2009-09-02 2014-07-21 Irm Llc 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物
EP2477987B1 (en) 2009-09-14 2018-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
US9358281B2 (en) 2009-10-09 2016-06-07 New York University Methods, agents and peptides for inducing an innate immune response in HIV vaccination
ES2644286T3 (es) 2009-10-22 2017-11-28 Gilead Sciences, Inc. Derivados de purina o deazapurina útiles para el tratamiento de (entre otros) infecciones víricas
WO2011082422A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 The Johns Hopkins University Human immunodeficiency virus (hiv-1) highly conserved and low variant sequences as targets for vaccine and diagnostic applications
AU2011230619C1 (en) 2010-03-25 2016-06-23 Oregon Health & Science University CMV glycoproteins and recombinant vectors
MX2012011189A (es) 2010-03-26 2013-02-07 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna contra el virus e inmunodeficiencia humana.
US20110305670A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 President And Fellows Of Harvard College Nucleic acid encoding fusion polypeptides that prevent or inhibit hiv infection
PE20130525A1 (es) 2010-07-02 2013-05-05 Gilead Sciences Inc Derivados de acido 2 quinolinil acetico como compuestos antivirales frente a vih
MA34397B1 (fr) 2010-07-02 2013-07-03 Gilead Sciences Inc Dérivés d'acide napht-2-ylacétique dans le traitement du sida
WO2012018856A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Virxsys Corporation Hiv vaccine therapy with concomitant antiviral monotherapy
EP2926830B1 (en) 2010-08-31 2017-08-02 Theraclone Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
US9060984B2 (en) 2010-10-30 2015-06-23 George Dacai Liu Recombinant HIV-1 envelope proteins comprising stabilizing two-cysteine mini-domains in gp41
WO2012087596A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating hcv
KR20140045341A (ko) 2011-02-23 2014-04-16 유니버시티 오브 마이애미 Siv/hiv로부터의 보호를 위한 조합된 세포 기반의 gp96-ig-siv/hiv, 재조합 gp120 단백질 백신접종
WO2012137072A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Biovaxim Limited Therapeutic vaccine compositions inducing tolerance to hiv for treating hiv infections in humans
CA2871089A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Smith Holdings, Llc Methods and compositions for modulating gene expression using components that self assemble in cells and produce rnai activity
CA2833377C (en) 2011-04-21 2019-02-12 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
AP2013007180A0 (en) * 2011-04-25 2013-10-31 Advanced Bioscience Lab Inc Truncated HIV envelope proteins (ENV), methods andcompositions related thereto
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
GB201108472D0 (en) 2011-05-19 2011-07-06 Isis Innovation HIV vaccine
JP6073897B2 (ja) 2011-09-16 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー Ｈｃｖを処置するための方法
WO2013059442A2 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Baylor College Of Medicine Inhibition of retinoic acid production for hiv vaccination
US20130109647A1 (en) 2011-10-31 2013-05-02 Gilead Pharmasset Llc Methods and compositions for treating hepatitis c virus
ES2690082T3 (es) 2011-11-09 2018-11-19 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de purina para el tratamiento de infecciones virales
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013110790A1 (en) 2012-01-26 2013-08-01 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Vaccine compositions for hiv prevention and treatment
EP2620446A1 (en) 2012-01-27 2013-07-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Immunogens for HIV vaccination
KR20140119177A (ko) * 2012-02-03 2014-10-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트를 포함하는 조합 요법
AU2013229432A1 (en) 2012-03-08 2014-10-16 Novartis Ag Adjuvanted formulations of booster vaccines
PE20141558A1 (es) 2012-04-20 2014-11-06 Gilead Sciences Inc Derivados de acido benzotiazol-6-il acetico y su uso para tratar una infeccion por vih
WO2013163427A1 (en) 2012-04-25 2013-10-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Antibodies to treat hiv-1 infection
IN2014KN02774A (zh) 2012-06-06 2015-05-08 Bionor Immuno As
WO2014026033A1 (en) 2012-08-08 2014-02-13 University Of Florida Research Foundation, Inc. Cross-reactive t cell epitopes of hiv, siv, and fiv for vaccines in humans and cats
EP2892561A1 (en) 2012-09-07 2015-07-15 Baylor Research Institute Hiv vaccine compositions and methods
WO2014049540A2 (en) 2012-09-29 2014-04-03 Novartis Ag Cyclic peptides and use as medicines
HUE051577T2 (hu) 2012-10-18 2021-03-01 Univ Rockefeller Széleskörû semlegesítést biztosító anti-HIV ellenanyagok
WO2014074952A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for localized delivery of agents to hiv-infected cells and tissues
SG11201505229XA (en) 2013-01-07 2015-08-28 Beth Israel Hospital Stabilized human immunodeficiency virus (hiv) envelope (env) trimer vaccines and methods of using the same
EP2821082A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Method of producing an inactivated lentivirus, especially HIV, vaccine, kit and method of use
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
EP3049524A4 (en) 2013-09-27 2017-06-14 Duke University Hiv-1 mother-to-child transmission correlates of protection and vaccine
US10376583B2 (en) 2013-09-30 2019-08-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Human immunodeficiency virus therapies utilizing N332-glycan-dependent antibodies and a reservoir activator
CA2930695C (en) 2013-11-14 2024-05-14 Inovio Pharmaceuticals, Inc. Hiv-1 env dna vaccine plus protein boost
EP3166607B1 (en) * 2014-07-11 2022-08-31 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
EA201790369A1 (ru) 2014-09-16 2017-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Твердые формы модулятора толл-подобного рецептора
SG11201701472VA (en) 2014-09-16 2017-04-27 Gilead Sciences Inc Methods of preparing toll-like receptor modulators
AU2020280040A1 (en) 2019-05-22 2022-01-20 Aelix Therapeutics S.L. Combination of a TLR7 modulating compound and an HIV vaccine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030044428A1 (en) * 2001-01-26 2003-03-06 Moss Ronald B. Method for treating an HIV-infected individual by combining immunization with structured interruption of anti-retroviral treatment
US20100143301A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
US8637036B2 (en) * 2009-09-25 2014-01-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to HIV-1 and their use

Also Published As

Publication number Publication date
UY36212A (es) 2016-01-29
PL3166607T3 (pl) 2023-02-20
PT3166607T (pt) 2022-12-07
JP2017521434A (ja) 2017-08-03
ES2930667T3 (es) 2022-12-21
EA201790024A1 (ru) 2017-07-31
AU2015287773A1 (en) 2017-02-02
AU2018203738A1 (en) 2018-06-21
JP2022160589A (ja) 2022-10-19
AU2022200792A1 (en) 2022-02-24
EP4140485A1 (en) 2023-03-01
JP2018090645A (ja) 2018-06-14
BR112017000528A2 (pt) 2017-11-14
MX2017000026A (es) 2017-05-01
KR20190104438A (ko) 2019-09-09
AU2018203738B2 (en) 2019-12-19
MA40238A (fr) 2017-05-17
US20220062293A1 (en) 2022-03-03
CN106714800A (zh) 2017-05-24
JP7330312B2 (ja) 2023-08-21
SI3166607T1 (sl) 2023-01-31
US11116774B2 (en) 2021-09-14
NZ728072A (en) 2018-06-29
JP2022044706A (ja) 2022-03-17
KR20170029578A (ko) 2017-03-15
EP3166607B1 (en) 2022-08-31
US20160008374A1 (en) 2016-01-14
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