ES2930667T3 - Moduladores de receptores de tipo Toll para el tratamiento de VIH - Google Patents

Moduladores de receptores de tipo Toll para el tratamiento de VIH Download PDF

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Romas Geleziunas
Joseph Hesselgesser
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Abstract

Se proporcionan métodos, usos, regímenes farmacéuticos, composiciones farmacéuticas y kits que comprenden moduladores de TLR7, incluidos los de Fórmula (II); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, útiles en el tratamiento de infecciones por VIH. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de receptores de tipo Toll para el tratamiento de VIH
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] Esta solicitud se refiere en general a compuestos y composiciones farmacéuticas que modulan selectivamente los receptores tipo Toll (tales como TLR7) y su uso en el tratamiento de infecciones por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El sistema inmunitario innato proporciona al cuerpo una defensa de primera línea contra patógenos invasores. En una respuesta inmunitaria innata, un patógeno invasor es reconocido por un receptor codificado en la línea germinal, cuya activación inicia una cascada de señalización que conduce a la inducción de la expresión de citoquinas. Los receptores del sistema inmunológico innato tienen una amplia especificidad, reconociendo estructuras moleculares que están altamente conservadas entre diferentes patógenos. Una familia de estos receptores se conoce como receptores tipo Toll (TLR), debido a su homología con los receptores que se identificaron y nombraron por primera vez en Drosophila, y están presentes en células como macrófagos, células dendríticas y células epiteliales.
[0003] Hay al menos diez TLR diferentes en mamíferos. Se han identificado ligandos y cascadas de señalización correspondientes para algunos de estos receptores. Por ejemplo, TLR2 es activado por la lipoproteína de bacterias (por ejemplo, E. coli), TLR3 es activado por ARN de doble cadena, TLR4 es activado por lipopolisacárido (es decir, LPS o endotoxina) de bacterias Gram-negativas (por ejemplo, Salmonella y E. coli O157 :H7), TLR5 es activado por flagelina de bacterias móviles (p. ej., Listeria), TLR7 reconoce y responde al imiquimod y TLR9 es activado por secuencias CpG no metiladas del ADN del patógeno. La estimulación de cada uno de estos receptores conduce a la activación del factor de transcripción NF- k B y otras moléculas de señalización que están involucradas en la regulación de la expresión de genes de citocinas, incluidas las que codifican el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleucina-1 (IL-1), y ciertas quimiocinas. Los agonistas de TLR7 son inmunoestimulantes e inducen la producción de interferón-a endógeno in vivo.
[0004] Hay una serie de enfermedades, trastornos y condiciones relacionadas con los TLR, de modo que se cree que las terapias que usan un agonista de TLR son prometedoras, incluidos, entre otros, melanoma, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células basales, carcinoma renal carcinoma celular, mieloma, rinitis alérgica, asma, EPOC, colitis ulcerosa, fibrosis hepática e infecciones virales.
[0005] Los compuestos moduladores de TLR7 incluyen los compuestos agonistas de TLR7 de las patentes de EE. UU.
8.367.670; 8.629.142; y 8.809.527, demostrado a través de la Concentración Efectiva Mínima (CEM) de IFN-a. La actividad del agonista de TLR7 GS-9620 ha sido discutida en los artículos de Lanford et al., Gastroenterology 2013 Jun;144(7):1508-17 y el artículo de Roethle et al., Journal of Medicinal Chemistry, volumen 56, número 18, páginas 7324­ 7333, analiza la actividad agonista de TLR7 de los compuestos de las patentes estadounidenses núms. 8.367.670; 8.629.142; y 8.809.527, incluidos los de los ejemplos 4, 49, 89, 99 y 105.
[0006] La patente de EE. UU. N° 8.507.507 describe compuestos agonistas de TLR7, que incluyen 4-amino-6-(2-metoxietoxi)-1 -((4'-(pirrolidin-1 -ilmetil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona. Patente de EE. UU. N° 7.968.544 enseña compuestos agonistas de TLR7, que incluyen 6-amino-2-butoxi-9-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-9H-purin-8-ol.
[0007] En todo el mundo, más de treinta millones de personas están infectadas por el virus del VIH. Se han desarrollado numerosos fármacos y terapias combinadas para el tratamiento de infecciones por VIH en humanos. Si bien las terapias antirretrovirales combinadas (TARc) y las terapias antirretrovirales altamente activas (HAART) han sido capaces de reducir la activación viral del VIH, a menudo por debajo de 50 copias de ARN del VIH/ml de plasma, ninguna terapia ha proporcionado la eliminación de las células infectadas por el VIH que no se replican activamente. VIH, comúnmente conocido como reservorio latente de VIH de un paciente. Se han buscado estrategias para métodos de "patear y matar" para tratar el VIH en los que las células del reservorio latente deben "patear" las células infectadas por el VIH para inducir la transcripción de los provirus del VIH inactivos y competentes para la replicación, creando un estado transitorio. viremia y haciendo que las células activadas sean susceptibles a la "muerte" de las terapias antirretrovirales. Los programas "Kick" han probado varios agentes, incluidos inhibidores de histona desacetilasa, disulfiram, anticuerpos PD-1 y vacunas contra el VIH, como se indica en Prospects for Treatment of Latent HIV, Barton et al., Clin. Farmacia & Therap., vol. 93, Número 1, págs. 46-56; Neutralizing the HIV Reservoir, Marsden et al., Cell, 158, 28 de agosto de 2014, págs. 971-972; Latencia del VIH-1: una actualización de los mecanismos moleculares y las estrategias terapéuticas, Battistini et al., Viruses 2014, 6, 1715-1758; y Cuantificación de la reversión de la latencia del VIH-1 en células T CD4+ en reposo de pacientes con terapia antirretroviral supresora, Cillo et al., PNAS, 13 de mayo de 2014, vol. 111, núm. 19, págs. 7078-7083.08
[0008] Sigue existiendo la necesidad de nuevos agentes y terapias capaces de ayudar en la activación de las células infectadas por VIH latentes para potenciar la actividad de las terapias antirretrovirales y las respuestas inmunitarias.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0009] Generalmente se describen en este documento métodos de tratamiento, regímenes, formulaciones farmacéuticas y kits que pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones por VIH en un ser humano, en el que cada uno de los métodos de tratamiento, regímenes, formulaciones farmacéuticas y kits comprende el uso de un compuesto modulador de TLR7, incluido un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en la que:
Y-Z es -CR4 R5-, -CR4 R5-CR4 R5-, -C(O)CR4 R5-, -CR4 R5C(O)-, -NR8C(O)-, -C(O)NR8-, -CR4 R5S(O)2-, o -CR5=CR5-
L1 es -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -S(O)2N(R8)- o un enlace covalente; R1 es alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, haloalquilo, alquenilo C2-C8, alquenilo C2-C8 sustituido, alquinilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido;
X1 es alquileno C1-C8, alquileno C1-C8 sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno C2-C8, alquenileno C2-C8 sustituido, alquinileno C2-C8, alquinileno C2-C8 sustituido, carbociclileno, carbociclileno sustituido, heterociclileno, heterociclileno sustituido, -NR8-, -O-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2-, o un enlace;
D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido en el que dicho carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido está sustituido con uno o dos -L2-NR6 R7 ; o D es un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido en el que dicho heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno; cada L2 es independientemente alquileno C1-C8, alquileno C1-C8 sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido o un enlace covalente;
cada R3 es independientemente halógeno, ciano, azido, nitro, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, hidroxilo, amino, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alcoxi C1-C8, haloalquilo, haloalcoxi, -CHO, -C(O)OR8 , -S(O)R8 , -S(O)2R8 ; -C(O)Nr9R10, -N(R9)C(O)R8 , carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, alquenilo C2-C8, alquenilo C2-C8 sustituido, alquinilo C2-C8, alquinilo C2-C8 sustituido, -S(O)2 NR9 R10, -N(R9)S(O)2R8 , -N(R9)S(O)2OR10, -OS(O)2NR9 R10;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, sustituido heterociclilalquilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido, ciano, azido, OR8, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8,-C(O)OR8, o -C(O)NR9R10; o
R4 y R5 , tomados junto con el carbono al que ambos están unidos, forman un carbociclo, carbociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o
R4 y R5 , cuando están en el mismo átomo de carbono, tomados junto con el carbono al que están unidos son -C(O)- o -C(NR8)-; o
dos R4 o dos R5 en átomos de carbono adyacentes cuando se toman junto con los carbonos a los que están unidos forman un carbociclo, carbociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido de 3 a 6 miembros; R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C8, alquenilo C2-C8 sustituido, alquinilo C2-C8, alquinilo C2-C8 sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilo heteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido, -C(O)H, -C(O)R8 , -S(O)R8 , -S(O)2R8 ,-C(O)OR8 , o -C(O)NR9 R10, S(O)2NR9 R10; o
R6 y R7 , tomados junto con el nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, P o S; o R7 tomado junto con L2 , y el N al que ambos están unidos, forma un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S o P;
R8 es H, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, haloalquilo, alquenilo C2-C8, alquenilo C2-C8 sustituido, alquinilo C2-C8, alquinilo C2-C8 sustituido alquinilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, sustituido arilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido; y
R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C8, alquenilo C2-C8 sustituido, alquinilo C2-C8, alquinilo C2-C8 sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido; o R9 y R10, tomados junto con el nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido;
en donde cada alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, alquenileno sustituido, alquinileno sustituido, carbociclileno sustituido o heterociclileno sustituido está sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -halógeno, -R, -O­ , =O, -OR, -SR, -S-,-NR2, -N(+)R3, =NR, -C(halógeno)3, -CR(halógeno)2, -CR2(halógeno), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2 , =N2 , -N3 , -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)O, -OC(=O)NRR, -OC(=O)O, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2 R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2 R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(O)2 , -P(=O)(O)2 , -P(O)(O)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR y -NRC(=NR)NRR; donde cada R es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclilo.
[0010] Los compuestos de fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos descritos en los documentos US 2010/014330, US 8,367,670 y US 8,629,142 (Desai et al.), y mediante otros métodos conocidos en la técnica.
[0011] Sin desear limitarse a la teoría, los inventores actualmente creen que los compuestos de fórmula II y de los ejemplos 119, 120, 121, 123 y 124 son agonistas de TLR7 y también pueden ser agonistas de otros TLR.
[0012] Por lo tanto, la reivindicación 1 proporciona un compuesto modulador de TLR7, para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano virológicamente suprimido que lo necesita,
comprendiendo el método administrar al ser humano virológicamente suprimido una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto modulador de TLR7., y que comprende además el paso de administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH,
en el que el compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
donde:
el anillo D representa un resto seleccionado de:
Figure imgf000005_0002
donde, en cada caso, el grupo pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1 -ilmetilo o morfolinometilo está unido a la posición 3 o 4 del anillo de fenilo para que esté obligado;
L1 es -O-; y
R1 es alquilo C1-C6 no sustituido.
La reivindicación 2 proporciona un anticuerpo contra el VIH para usar en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano con supresión virológica que lo necesite, comprendiendo el método administrar al ser humano con supresión virológica una cantidad farmacéuticamente eficaz del anticuerpo contra el VIH, y comprendiendo además el paso de administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7,
en el que el compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula III como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La reivindicación 3 proporciona un compuesto modulador de TLR7 y un anticuerpo contra el VIH, para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano con supresión virológica que lo necesite, método que comprende administrar al ser humano con supresión virológica una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto modulador de TLR7, y que comprende además el paso de administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del anticuerpo del VIH,
en el que el compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula III como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.013
[0013] En las reivindicaciones dependientes se proporcionan formas de realización adicionales de la invención. La presente invención incluye combinaciones de aspectos y formas de realización, así como preferencias, como se describe aquí a lo largo de la presente memoria descriptiva. Las formas de realización de la especificación que no se relacionan con las reivindicaciones se proporcionan como referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0014]
La Figura 1 representa la carga viral absoluta para cada animal para cada día de estudio en el estudio SIV+ macacos rhesus.
La Figura 2 muestra el cambio en la carga viral desde el inicio (día 0) para cada día de estudio en el estudio SIV+ macacos rhesus.
La Figura 3 muestra la carga viral absoluta de cada animal para cada día de estudio en el estudio de SIV+ macacos rhesus.
La Figura. 4 representa la activación de linfocitos T CD8+ inducida por la dosificación del compuesto del Ejemplo 4 en el estudio de macacos rhesus SIV+.
La Figura 5 representa la activación de las células NK inducida por la dosificación del compuesto del Ejemplo 4 en el estudio de macacos rhesus SIV+.
La Figura 6 representa el cambio en los linfocitos CD4 activados mediante la dosificación del compuesto del Ejemplo 4 en SIV+ Rhesus Macaques en TARc.
La Figura 7 representa la activación del VIH por el compuesto del Ejemplo 49 ex vivo en PBMC de pacientes VIH+ en TARc.
La Figura 8 representa la activación máxima del VIH por el compuesto del Ejemplo 49 que depende de la señalización de IFNa/p.
La Figura. 9 representa la activación del VIH por IFNa recombinante ex vivo.
La Figura 10 representa la correlación de la activación del VIH indicada por los niveles de ARNv representados en la concentración del Ejemplo 49 que indujo los niveles máximos de IP-10 o I-TAC.
La Figura 11 representa la inducción de VIH en PBMC tratadas con el Ejemplo 4 o DMSO y la posterior estimulación con un agonista de PKC (indolactama).
La Figura 12 representa niveles aumentados de proliferación en células CD8 tratadas con el Ejemplo 49.
La Figura 13 muestra niveles aumentados de proliferación en células CD8 tratadas con el Ejemplo 49 y un inhibidor de IDO1.
La Figura 14 representa la destrucción potenciada de células CD4 infectadas con VIH tratadas con el Ejemplo 49 y PGT121.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0015] Ahora se hará referencia en detalle a ciertas reivindicaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Los compuestos moduladores de TLR7 (agentes moduladores de TLR7) que pueden usarse en los métodos, combinaciones, composiciones farmacéuticas, usos y regímenes descritos en el presente incluyen GSK2245035, Imiquimod, Resiquimod (R848), R-852 (PF-4878691), ANA773, 5-amino-7-hidroxi-3-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (activo metabolito de ANA773), AZD8848 (DSP3025), s M-360320, iMo -8400, CL097, CL075 (3M002), Gardiquimod™ (1-(4-Amino-2-ethylaminomethylimidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-2-metilpropan-2-ol), isatoribina, 6-amino-2-(butilamino)-7,9-dihidro-9-[(6-metil-3-piridinil)metil]-8H-purina-8- one (SM-276001), 852A (N-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil] metanosulfonamida), 3M-854a y 3M-052, 5-(4-amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4,4-dimetilpentan-2-ona (S-34240), loxoribina, así como los compuestos moduladores de TLR7 descritos en US8729088B2, US8728486B2, US8728465B2, US20140142086A1, US20140134132A1, US201100538 93A1, WO2013068438A1, US20130109647A1, US20130136776A1, US20130243726A1, US 7,968,544. US 8,507,507, US 2010/0256169, US 4,643,992, US 4,539,205, US 5,011, 828, US 5,041, 426, US 4,880,784, US 2003/0195209, US 2003/0186949, US 2003/01764458, US 2003/01628/01628/01628/01628/01628/01628/01628/0128/016ES 2003/016ES 2003/06/06/06/, US 2003/0065005, US 2002/0173655, US 5,395,937, US 2010/0215642, US 2010/0210598, US 2010/0256169, US 2009/0324551, US 2010/0029585, US20120035193, US20110282061, US20140024664, US20100240623, US2008026924, US20140045837, US20130236492 y US20130018042.016*
[0016] En el presente documento se describe un compuesto modulador de TLR7 de fórmula II representado por la fórmula Ia:
Figure imgf000007_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
L1 es -NH- o -O-;
R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido;
cada uno de R4 y R5 es independientemente H o alquilo C1-C6 o R4 y R5 tomados junto con el carbono al que están unidos es -C(O)-;
X1 es alquileno C1-C6 , heteroalquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6 sustituido;
D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en el que dicho fenilo, bifenilo o piridinilo está sustituido con -L2-NR6R7; o D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; n es 0 o 1;
R3 es halógeno, ciano, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, haloalquilo, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 o -CHO; L2 es alquileno C1-C6 o un enlace covalente;
cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo o heteroarilo; o
R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido que comprende de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S.
[0017] En el presente documento se describe un compuesto modulador de TLR7 de Fórmula II representada por la Fórmula Ila:
Figure imgf000007_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
L1 es -NH- o -O-;
R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido;
cada uno de R4 y R5 es independientemente H o alquilo C1-C6 o cualquier R4 y R5 en el mismo átomo de carbono cuando se toman junto con el carbono al que están unidos es -C(O)-;
X1 es alquileno C1-C6 , heteroalquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6 sustituido;
D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en el que dicho fenilo, bifenilo o piridinilo está sustituido con -L2-NR6R7; o D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; n es 0 o 1;
R3 es halógeno, ciano, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, haloalquilo, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 o -CHO; L2 es alquileno C1-C6 o un enlace covalente; cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo o heteroarilo; o
R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido que comprende de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S.018
[0018] En el presente documento se describe un compuesto modulador de TLR7 seleccionado de un compuesto de Fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000008_0001
donde:
el anillo D representa un resto seleccionado de:
Figure imgf000008_0002
donde, en cada caso, el grupo pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo o morfolinometilo está unido a la posición 3 o 4 del anillo de fenilo para que esté obligado;
L1 es -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -S(O)2N(R8)- o un enlace covalente; R1 es cicloalquilo C3-C6 , alquilo C1-C8 no sustituido o alquilo C1-C8 sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre haloalquilo, OH, -O-alquilo C1g-C6g, -SO2-alquilo C1g-C6, cicloalquilo C3-C6 , fenilo, piridinilo, imidazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-solo y tetrahidropiranilo; y
R8 se selecciona del grupo de H, alquilo C1-C8 , alquilo sustituido, haloalquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquenilo C2-C8 sustituido, alquinilo C2-C8 , y alquinilo C2-C8 sustituido, en el que los grupos alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido y alquinilo C2-C8 sustituido están sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, CN, OH, -O-alquilo C1g-C3, -S-alquilo C1g-C3, -C(O)-alquilo C1g-C3, -CO2H y -c(O)-O-alquilo C1g-C3.
[0019] También se describe aquí un compuesto de Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), o Fórmula III(f), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000009_0001
en la que, en cada caso, el grupo pirrolidin-1 -ilmetilo, piperidin-1 -ilmetilo o morfolinometilo está unido a la posición 3 o 4-posición del anillo de fenilo al que está unido, y L1, R1 y R8 son cada uno como se definió anteriormente para la Fórmula III.
[0020] En el compuesto de Fórmula III según las reivindicaciones, L1 es -O-; y R1 es alquilo C1-C6 no sustituido.
[0021] Por lo tanto, se proporcionan formas de realización separadas adicionales para cada uno de los usos, métodos, regímenes, composiciones y kits descritos en el presente documento, en los que el compuesto modulador de TLR7 se selecciona independientemente de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), o Fórmula III(f), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que, en cada forma de realización, el grupo pirrolidin-1 -ilmetilo, piperidin-1 -ilmetilo o morfolinometilo está unido a la posición 3 o 4 del anillo de fenilo al que está unido; L1 es -O-; y R1 es alquilo C1-C6 no sustituido. En formas de realización adicionales adicionales, el compuesto modulador de TLR7 se selecciona independientemente de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula 111 (c), Fórmula III(d), Fórmula III(e) o Fórmula III(f), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que, en cada forma de realización, el grupo pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo o morfolinometilo está unido a la posición 3 o 4 del anillo de fenilo al que está unido; L1 es -O-; y R1 es alquilo C3-C6 no sustituido.
[0022] Cada uno de los usos, métodos, regímenes, composiciones y kits descritos en el presente documento comprende formas de realización separadas adicionales en las que el compuesto modulador de TLR7 se selecciona independientemente de un compuesto de Fórmula III(a) (1), Fórmula III(a) (2), Fórmula III(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula 111 (c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula 11 I(e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1) o Fórmula 11l(f)(2), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
en la que, en cada forma de realización, R1 es cicloalquilo C3-C6, alquilo C i -Cs no sustituido o alquilo C i -Cs sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre haloalquilo, OH, -Oalquilo C1g-C6g, -SO2-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo, piridinilo, imidazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-solo y tetrahidropiranilo.0234
[0023] Cada uno de los usos, métodos, regímenes, composiciones y kits descritos en el presente documento comprende formas de realización separadas adicionales en las que el compuesto modulador de TLR7 se selecciona independientemente de un compuesto de Fórmula III(a) (1), Fórmula III(a) (2), Fórmula III(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula 111 (c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1) o Fórmula III(f)(2), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, donde R1 es alquilo C1-C6 no sustituido.
Definiciones
[0024] A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes términos y frases, tal como se usan en el presente documento, tengan los siguientes significados. El hecho de que un término o frase en particular no esté específicamente definido no debe correlacionarse con la indefinición o falta de claridad, sino que los términos en este documento se usan dentro de su significado ordinario. Cuando se utilizan nombres comerciales en este documento, los solicitantes tienen la intención de incluir de forma independiente el producto de nombre comercial y los ingredientes farmacéuticos activos del producto de nombre comercial.
[0025] El acrónimo "VIH" se refiere al virus de la inmunodeficiencia humana que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, "SIDA".
[0026] El término "tratar" y sus equivalentes gramaticales, cuando se usa en el contexto del tratamiento de una enfermedad, significa ralentizar o detener la progresión de una enfermedad, o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad, más preferiblemente mejorar más de uno. síntoma de una enfermedad.
[0027] Como se usa en el presente documento, "un compuesto de la invención". "un compuesto descrito en este documento" y "un compuesto de "Fórmula la" o "Fórmula II" o "Fórmula Ila", así como la referencia a un compuesto de cada una de las otras fórmulas en este documento, significa un compuesto de la fórmula especificada, estructura, o nombre químico, incluidas formas alternativas de los mismos tales como formas solvatadas, formas hidratadas, formas esterificadas o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas de los mismos, por ejemplo, "enoles" tautoméricos como se describe en este documento con respecto a los intermedios aislables, la frase "un compuesto de fórmula (número)" significa un compuesto de esa fórmula y formas alternativas del mismo.
[0028] Los términos "terapia antirretroviral combinada" ("TARc") se refieren a combinaciones o "cócteles" de medicamentos antirretrovirales utilizados para tratar infecciones virales humanas, incluidas las infecciones por VIH. Tal como se usan en este documento, los términos "terapia antirretroviral combinada" y "TARc incluyen combinaciones y regímenes a menudo denominada Terapia Antirretroviral Altamente Activa" (HAART). Las combinaciones y regímenes de HAART y TARc comúnmente incluyen múltiples, a menudo tres o más, fármacos como los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI), los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), los inhibidores de la proteasa (Pis), los inhibidores de la fusión, los agonistas CCR5 y/o inhibidores de la integrasa.
[0029] Los términos "punto de ajuste crónico", "punto de ajuste en infección crónica por VIH", "punto de ajuste de carga viral" y "punto de ajuste viral en infección crónica por VIH" se refieren a la carga viral de VIH establecida en la sangre de un paciente después de la infección o después de la introducción de terapia o tratamiento antirretroviral, incluida la terapia o tratamiento antirretroviral combinado.
[0030] Los términos "carga viral" y "carga viral de VIH" se refieren al nivel de VIH detectable en la sangre de un ser humano infectado con VIH después de la infección por VIH o después del tratamiento con terapia antirretroviral, como regímenes de tratamiento con TARc o HAART. Se puede calcular estimando la cantidad de virus en un fluido corporal involucrado. Por ejemplo, se puede administrar en copias de ARN del VIH por mililitro de sangre o plasma sanguíneo. Una carga viral de VIH "indetectable" comprende una condición en la que las copias de ARN del VIH no pueden detectarse mediante pruebas de carga viral estándar. Una carga viral de VIH indetectable como se usa en el presente documento se refiere a una carga viral de menos de 50 copias de ARN de VIH por mililitro de sangre o plasma sanguíneo. El término "viremia" se refiere a la presencia medible de virus o partículas virales en circulación en un humano infectado viralmente. El término "viremia transitoria" se refiere a un aumento breve, transitorio o temporal en la presencia medible de virus o partículas virales en circulación en un ser humano infectado viralmente. Los ejemplos de viremia transitoria del VIH incluyen un período en el que el nivel de ARN del VIH-1 en la sangre o el plasma de un ser humano infectado por el VIH se ha mantenido durante un período de tiempo en una concentración de menos de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml. aumenta breve, transitoria o temporalmente a una concentración superior a 50 copias/mL, como de 50 a 2000 copias/mL, o un período en el que el nivel de ARN del VIH-1 en la sangre o el plasma de un ser humano infectado por el VIH que se ha mantenido durante un período de tiempo a una concentración de menos de 40 copias de ARN del VIH-1 por ml aumenta breve, transitoria o temporalmente a una concentración de más de 40 copias/mL, como de 40 a 2000 copias/mL. La viremia transitoria, transitoria o temporal puede constituir una concentración de más de 50 copias/mL después de pruebas repetidas de una carga viral del VIH "indetectable" de menos de 50 copias/mL durante un período designado, como un mes, tres meses, seis meses, nueve meses o un año. También puede constituir una concentración de más de 50 copias/mL después de pruebas repetidas de una carga viral de VIH "indetectable" de menos de 50 copias/mL después de un número específico o serie de concentraciones probadas de menos de 50 copias de ARN de VIH-1 por mL, según lo determine un proveedor de atención médica. En formas de realización separadas, el número de concentraciones probadas consecutivas de menos de 50 copias puede ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 y puede ser para pruebas realizadas, por ejemplo, diaria, semanal, quincenal, mensual, bimestral, trimestral (cada 3 meses), semestral (dos veces al año) o anual (una vez al año).
[0031] Los términos "supresión virológica" y "supresión virológica" se refieren a una respuesta al tratamiento en la que el nivel medible de viremia en un humano infectado viralmente se mantiene en o por debajo del nivel deseado para un régimen o tratamiento antiviral o humano específico. Un ejemplo de supresión virológica del VIH en un ser humano infectado por el VIH puede ser el mantenimiento en el ser humano de una carga viral del VIH medible de menos de 200 copias de ARN del VIH-1 por ml de sangre o plasma. Otros ejemplos de supresión virológica serían el mantenimiento en el humano de una carga viral de menos de 100 copias/ml, menos de 50 copias/ml, menos de 40 copias/ml, menos de 30 copias/ml y menos de 20 copias /ml.
[0032] Los términos "reservorio de VIH latente", "reservorio de VIH latente", "reservorio de VIH", "reservorio latente" e "infección de VIH latente" se refieren a una condición en la que los linfocitos T CD4+ en reposo u otras células están infectados con VIH, pero no están produciendo activamente el VIH. Las células infectadas por el VIH actualmente inactivas se denominan "células infectadas de forma latente". La terapia antirretroviral (TAR) puede reducir el nivel de VIH en la sangre a un nivel indetectable, mientras que los reservorios latentes de VIH continúan sobreviviendo. Cuando una célula con infección latente se reactiva, la célula comienza a producir VIH (replicación del VIH).
[0033] El término "régimen" se refiere a un programa sistemático de administración de agentes farmacéuticamente eficaces a un paciente que los necesita, como un ser humano que los necesita, para alcanzar un objetivo terapéutico.
[0034] Los términos "modulación", "modular" y "modulador" se refieren a las acciones de un agente para agonizar (activar o potenciar) o antagonizar (inhibir o disminuir) la función de un objetivo biológico. Los agonistas o potenciadores incluyen aquellos moduladores que aumentan la actividad de los receptores TLR3, TLR4, TLR7 o TLR9. Dentro de cada método, combinación, kit, uso, composición y régimen descrito en el presente documento que utiliza o contiene un modulador de TLR7 o un compuesto modulador de TLR7, existe una forma de realización separada en la que el modulador de TLR7 o el compuesto modulador de TLR7 es un agonista de TLR7. El agonismo de TLR7 puede determinarse mediante el protocolo de ensayo de PBMC en la patente de EE. UU. N° 8.367.670, así como en Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 4559 (2006). Específicamente, las PBMC crioconservadas se descongelan y se siembran en placas de 96 pocillos con 750.000 células/pocillo en 190 fJ de medio celular Liwell. A continuación, las PBMC se incuban durante 1 hora a 37 °C con CO2 al 5 %. Luego, los compuestos a ensayar se agregan en 10 f.LL de medio celular 55 en 8 puntos, titulación de dilución de medio logaritmo. Las placas se incuban a 37 °C y CO2 al 5 % durante 24 horas y luego se centrifugan a 1200 rpm durante 10 min, seguido de la recolección del sobrenadante y su almacenamiento a -80 °C. La secreción de citoquinas se analiza con Luminex y Kits multiplex Upstate, utilizando un instrumento de análisis Luminex. El valor CEM de IFN-a para un compuesto es la concentración más baja a la que el compuesto estimula la producción de IFN-a al menos 3 veces sobre el fondo, según se determina utilizando el método de ensayo anterior. Los compuestos que proporcionan valores (f.IM) en el rango de >0,03 f.LM o =0,03 f.LM se consideran compuestos agonistas de TLR7.
[0035] El término "anticuerpo del VIH" se refiere tanto a los anticuerpos del VIH no neutralizantes como a los anticuerpos del VIH neutralizantes, incluidos los anticuerpos del VIH ampliamente neutralizantes. Los términos "anticuerpo de VIH-1 ampliamente neutralizante" y "anticuerpo de VIH-1 ampliamente neutralizante" (bNAb) se refieren a anticuerpos neutralizantes que neutralizan múltiples cepas virales de VIH-1.
[0036] Los acrónimos "IL" e "IL-" se refieren a "interleucina", como las interleucinas.
[0037] El término "ahorrador de nucleósidos", "ahorrador de nucleótidos" y "ahorrador de núcleos" se refiere a una combinación antirretroviral, régimen, formulación o terapia que no utiliza agentes farmacéuticos nucleósidos o nucleótidos, tales como inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos o nucleótidos (NRTI)
[0038] Dentro del alcance del buen juicio médico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaz para el uso previsto cuando la sustancia se usa en una composición farmacéutica.
[0039] El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, pretende significar una sal de un compuesto de acuerdo con la invención que es, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuado para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores. sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, generalmente soluble o dispersable en agua o aceite, y eficaz para su uso previsto. El término incluye, sin limitación, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Se encuentran listas de sales adecuadas en, por ejemplo, S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, págs. 1-19.
[0040] El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no son indeseables biológicamente o de otro modo, formadas con ácidos inorgánicos que incluyen, entre otros, al ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos que incluyen, entre otros, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisulfico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ni ácido cotínico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, acido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico y similares.
[0041] El término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que no son indeseables biológicamente o de otro modo, formadas con bases inorgánicas que incluyen, entre otras, al amoníaco o al hidróxido, carbonato o bicarbonato de amonio o un catión metálico tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de aminas cuaternarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N’-dibenciletilenodiamina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
[0042] Los términos "mL" y "ml" se refieren a mililitro.
[0043] Los términos "agente antiviral", "agente antirretroviral", "compuesto antirretroviral" se refieren a compuestos o agentes usados para tratar una infección por VIH en un ser humano.
[0044] Los términos "agente antiviral" y "antivirales", como se usan en el presente documento, significan un agente que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un ser humano, incluidos, entre otros, agentes que interfieren con huésped o mecanismos virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un ser humano. Los términos "agente antiviral" y "antivirales" incluyen, por ejemplo, un inhibidor del sitio catalítico de la integrasa del VIH seleccionado del grupo que consiste en: raltegravir (ISENTRESS®; Merck); elvitegravir (Gilead); soltegravir (GSK; ViiV); GSK 1265744 (GSK744) (GSK; ViiV) y dolutegravir; un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido del VIH seleccionado del grupo que consiste en: abacavir (ZIAGEN ®; GSK); didanosina (VIDEX®; BMS); fumarato de disoproxilo de tenofovir (VIREAD®; Gilead); tenofovir alafenamida (TAF); emtricitabina (EMTRIVA®; Gilead); lamivudina (EPIVIR®; GSK/Shire); estavudina (ZERiT®; BMS); zidovudina (RETROVIR®; GSK); abacavir, elvucitabina (Achillion); CMX-157 (Chimerix) y festinavir (Oncolys); un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido del VIH seleccionado del grupo que consiste en: nevirapina (VIRAMUNE®; BI); efavirenz (SUSTIVA®; BMS); etravirina (INTELENCE®; J&J); rilpivirina (TMC278, R278474; J&J); fosdevirina (GSK/ViiV); MK-1439 (Merck) y lersivirina (Pfizer/ViiV); un inhibidor de la proteasa del VIH seleccionado del grupo que consiste en: atazanavir (REYATAZ®; BMS); darunavir (PREZISTA®; J&J); indinavir (CRIXIVAN®; Merck); lopinavir (KELETRA®; Abbott); nelfinavir (VIRACEPT®; Pfizer); saquinavir (INVIRASE®; Hoffmann-LaRoche); tipranavir (a Pt IVUS®; BI); ritonavir (No Rv IR®; Abbott); y fosamprenavir (LEXIVA®; GSK/Vertex); un inhibidor de la entrada del VIH seleccionado entre: maraviroc (SELZENTrY®; Pfizer); enfuvirtida (FUZEON®; Trimeris); y BMS-663068 (BMS); y un inhibidor de la maduración del VIH seleccionado de: bevirimat (Myriad Genetics). Un agente potenciador, como cobicistat o ritonavir, se incluye dentro de los términos "agente antiviral" y "antivirales" cuando se usa en combinación con uno o más de los agentes antivirales descritos en el presente documento.
[0045] Los términos "cantidad eficaz", "cantidad farmacéuticamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad que puede ser eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluida la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar. La cantidad efectiva puede incluir un rango de cantidades. Una cantidad farmacéuticamente eficaz incluye cantidades de un agente que son eficaces cuando se combinan con otros agentes.
[0046] Los términos "composición", "composición farmacéutica", "formulación" y "formulación farmacéutica" se refieren a una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente farmacéuticamente activo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0047] Los términos "kit" y "kit farmacéutico" se refieren a un kit o envase comercial que comprende, en uno o más envases adecuados, una o más composiciones farmacéuticas e instrucciones para su uso. Dichos kits también pueden denominarse "paquete" o "paquete farmacéutico".
[0048] "Alquilo" es un hidrocarburo saturado o insaturado que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20), de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C10) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1g-Cs). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, entre otros, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH 2 CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3) 2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (i-Bu, ibutilo, -CH2CH(c H3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1 -pentilo (npentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CHa), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metilo-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH (CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 , y octilo (-(CH2)7CH3).
[0049] "Alcoxi" significa un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en el que un grupo alquilo, como se define anteriormente, está unido a la molécula original a través de un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un grupo alcoxi puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C12) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C6). Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, entre otros, metoxi (-O-CH3 o -OMe), etoxi (-OCH2CH3 o -OEt), t-butoxi (-OC(CH3)3 o -OtBu), y similares.
[0050] "Haloalquilo" es un grupo alquilo, como se define anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan con un átomo de halógeno. La porción alquilo de un grupo haloalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C12) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C6). En una forma de realización, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C3). Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen, entre otros, -CF3 , -CHF2 , -CFH2 , -CH2CF3 , y similares.
[0051] "Alquenilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp2 carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20), de 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C12) 0 de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, entre otros, etileno, vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
[0052] "Alquinilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), de 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquino C2-C12) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a acetilénico (-C=CH), propargilo (-CH2CECH) y similares.
[0053] "Alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo saturado, ramificado o de cadena lineal o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alcano original. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquileno típicos incluyen, entre otros, metileno (-CH2-), 1,1 -etileno (-CH(CH3)-), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,1-propileno (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propileno (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-), y similares.
[0054] "Alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado insaturado, ramificado o de cadena lineal o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alqueno original. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero no se limitan a 1,2-etileno (-CH=CH-).
[0055] "Alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico o de cadena lineal o ramificada insaturado que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alquino original. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquinileno típicos incluyen, entre otros, acetileno (-C=C-), propargilo (-CH2CEC-) y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2CEC-).
[0056] "Aminoalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical amino.
[0057] "Amidoalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un grupo -NRaCORb donde Ra es hidrógeno o alquilo y Rb es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido como se define aquí, por ejemplo, -(CH2)2-NHC(O)CHa, -(CH2)3-NH-C(O)-CHs, y similares.
[0058] "Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático original. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a radicales derivados de benceno (p. ej., fenilo), benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo y similares.
[0059] "Arileno" se refiere a un arilo como se define anteriormente que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un arilo original. Los radicales arileno típicos incluyen, pero no se limitan a fenileno.
[0060] "Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono.
[0061] "Arilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, se reemplaza con un radical arilo. La porción arilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo descritos en el presente documento, y la porción alquenilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquenilo descritos en el presente documento. El grupo arilalquenilo puede comprender de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquenilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono.
[0062] "Arilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp, se reemplaza con un radical arilo. La porción arilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo descritos en el presente documento, y la porción alquinilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquinilo descritos en el presente documento. El grupo arilalquinilo puede comprender de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquinilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono.
[0063] "Halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.
[0064] Como se usa aquí, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, que está sustituido con al menos un halógeno. Los ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena lineal o ramificada como se usan en el presente documento incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo sustituidos independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo. Debe interpretarse que el término "haloalquilo" incluye sustituyentes tales como grupos perfluoroalquilo tales como -CF3. Como se usa aquí, el término "fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos incluyen grupos fluoroalquilo C1-C3 tales como fluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, difluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 2,2,2-trifluoropropilo.
[0065] Como se usa en el presente documento, el término "haloalcoxi" se refiere a un grupo -ORa, donde Ra es un grupo haloalquilo como se define en el presente documento. Como ejemplos no limitantes, los grupos haloalcoxi incluyen -O(CH2)F, -O(CH)F2 , y -OCF3.
[0066] El término "sustituido" en referencia a alquilo, arilo, arilalquilo, carbociclilo, heterociclilo y otros grupos utilizados en el presente documento, por ejemplo, "alquilo sustituido", "arilo sustituido", "arilalquilo sustituido", "heterociclilo sustituido", y "carbociclilo sustituido" significa un grupo, alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respectivamente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados cada uno independientemente con un sustituyente que no es hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, entre otros, -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2 , -N(+)R3, =NR, -CX3Q, -CRX2 , -CR2X, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2 , =N2 , -Na, -NRC(=O)R, -NRC(=O)O, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)O, -OC(=O)NRR, -OC(=O)O, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(O)2, -P(=O)(O)2, -P(O)(O)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)O, -C(=S)O, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)NRR, donde cada X es independiente un halógeno: F, Cl, Br o I; y cada R es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo o un grupo protector o fracción de profármaco. Los grupos divalentes también pueden estar sustituidos de manera similar.
[0067] Los expertos en la técnica reconocerán que cuando los restos como "alquilo", "arilo", "heterociclilo", etc. se sustituyen con uno o más sustituyentes, podrían denominarse alternativamente como "alquileno", "arileno", "heterociclileno", etc. (es decir, indicando que al menos uno de los átomos de hidrógeno de los restos "alquilo", "arilo", "heterociclilo" originales ha sido reemplazado con los sustituyentes indicados). Cuando fracciones tales como "alquilo", "arilo", "heterociclilo", etc. se denominan en el presente documento "sustituidas" o se muestra en forma de diagrama que están sustituidas (u opcionalmente sustituidas, por ejemplo, cuando el número de sustituyentes oscila entre cero y un entero positivo), entonces los términos "alquilo", "arilo", "heterociclilo", etc. se entienden intercambiables con "alquileno", "arileno", "heterociclileno", etc.
[0068] "Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo, como O, N o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula principal se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (p. ej., -OCH3 , etc.), una amina (p. ej., -NHCH3 , -N(CH3)2, y similares), o un grupo tioalquilo (p. ej., -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula principal se reemplaza con un heteroátomo (p. ej., O, N o S) y los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un éter alquílico (p. ej., -CH2CH2-O-CH3 , etc.), una amina de alquilo (p. ej., -CH2NHCH3 , -CH2N(CH3)2, y similares), o un éter de tioalquilo (p. ej., -CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo se reemplaza con un heteroátomo (p. ej., O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (p. ej., -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (p. ej., -CH2NH2), o un grupo alquiltiol (p. ej., -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo C1- C6 significa un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
[0069] "Heterociclo" o "heterociclilo" como se usa en el presente documento incluye a modo de ejemplo y sin limitación los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (WA Benjamin, Nueva York, 1968), en particular los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds. A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 al presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una forma de realización específica de la invención "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en el presente documento, en el que uno o más (p. ej., 1,2, 3 o 4) átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo (p. ej., O, N, P o S). Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen anillos saturados, anillos parcialmente insaturados y anillos aromáticos (es decir, anillos heteroaromáticos). Los heterociclos incluyen anillos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos aromáticos y no aromáticos, ya sea, con puente o espiro como se usa en este documento, el término "heterociclo" abarca, pero no se limita a "heteroarilo".
[0070] Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterocíclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes descritos en este documento, incluidos los grupos carbonilo. Un ejemplo no limitativo de un heterociclilo sustituido con carbonilo es:
Figure imgf000017_0001
[0071] Los ejemplos de heterociclos incluyen a modo de ejemplo y sin limitación piridilo, dihidroipiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimida zolilo, piperidinilo, 4-piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-ftalizinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, (3-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidilinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo y bis-tetrahidrofuranilo:
Figure imgf000017_0002
[0072] A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos con enlaces de carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, la posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, la posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3 o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina. Aún más típicamente, los heterociclos con enlaces de carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4- pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
[0073] A modo de ejemplo y sin limitación, los heterociclos unidos por nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol o isoindolina, posición 4 de una morfolina y posición 9 de un carbazol o p-carbolina. Todavía más típicamente, los heterociclos unidos por nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azedilo, 1 -pirrolilo, 1 -imidazolilo, 1 -pirazolilo y 1 -piperidinilo.
[0074] "Heterociclileno" se refiere a un heterociclilo, como se define en el presente documento, derivado mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono o heteroátomo de un heterociclilo, con una valencia abierta. De manera similar, "heteroarileno" se refiere a un heterociclileno aromático.
[0075] "Heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical heterociclilo (es decir, un resto heterociclil-alquileno). Los grupos alquilo heterociclilo típicos incluyen, entre otros, heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etano-1-ilo y similares, en los que la porción "heterociclilo" incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos anteriormente, incluidos los descritos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Un experto en la técnica también entenderá que el grupo heterociclilo se puede unir a la porción alquilo del heterociclilalquilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilo alquilo comprende de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo del grupo arilalquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclilo comprende de 1 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclilalquilos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, heterociclos que contienen azufre, oxígeno y/o nitrógeno de 5 miembros tales como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-1 -ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo y similares, azufre de 6 miembros, heterociclos que contienen oxígeno y/o nitrógeno tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo y similares.
[0076] "Heterociclilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, se reemplaza con un radical heterociclilo (es decir, un resto heterociclil-alquenileno). La porción heterociclilo del grupo heterociclil alquenilo incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos en este documento, incluidos los descritos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistrv. y la porción alquenilo del grupo heterociclil alquenilo incluye cualquiera de los grupos alquenilo descritos en este documento. Un experto en la técnica también entenderá que el grupo heterociclilo se puede unir a la porción alquenilo del heterociclil alquenilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclil alquenilo comprende de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquenilo del grupo heterociclil alquenilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclilo comprende de 1 a 14 átomos de carbono.
[0077] "Heterociclilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp, se reemplaza con un radical heterociclilo (es decir, un resto heterociclil-alquinileno). La porción heterociclilo del grupo heterociclil alquinilo incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos en este documento, incluidos los descritos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, y la porción alquinilo del grupo heterociclil alquinilo incluye cualquiera de los grupos alquinilo descritos en el presente documento. Un experto en la técnica también entenderá que el grupo heterociclilo se puede unir a la porción alquinilo del heterociclil alquinilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbonoheteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclil alquinilo comprende de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquinilo del grupo heterociclil alquinilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclilo comprende de 1 a 14 átomos de carbono.
[0078] "Heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromático monovalente que tiene al menos un heteroátomo en el anillo. Los ejemplos no limitativos de heteroátomos adecuados que se pueden incluir en el anillo aromático incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos no limitativos de anillos de heteroarilo incluyen todos los enumerados en la definición de "heterociclilo", incluidos piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo., isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo y similares. Heteroarilo también incluye heterociclilo aromático monovalente que comprende un resto arilo y un grupo heteroarilo. Ejemplos no limitativos de estos heteroarilos son:
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[0079] "Carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como ciclo y hasta alrededor de 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos en el anillo, aún más típicamente 5 o 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo (4,5), (5,5), (5,6) o (6,6), o 9 o 10 átomos en el anillo dispuestos como un sistema de biciclo (5,6) o (6,6). Los carbociclos incluyen anillos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos aromáticos y no aromáticos, ya sea fusionados, con puente o espiro. Los ejemplos no limitantes de carbociclos monocíclicos incluyen el grupo cicloalquilo como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo o grupos arilo tales como fenilo y similares. Por lo tanto, "carbociclo", como se usa en este documento, abarca, pero no se limita a "arilo", "fenilo" y "bifenilo".
[0080] "Carbociclileno" se refiere a un carbociclilo o carbociclo como se define anteriormente que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un carbociclilo original. Los radicales carbociclileno típicos incluyen, pero no se limitan a fenileno. Por lo tanto, "carbociclileno", como se usa en este documento, abarca, pero no se limita a "arileno".
[0081] "Carbociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical carbociclilo como se define anteriormente. Los grupos carbociclilalquilo típicos incluyen, entre otros, los grupos arilalquilo como bencilo, 2-feniletano-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletano-1-ilo o los grupos cicloalquilalquilo como ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclohexilmetilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono. El grupo cicloalquilalquilo puede comprender de 4 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 14 átomos de carbono.
[0082] "Arilheteroalquilo" se refiere a un heteroalquilo como se define aquí, en el que un átomo de hidrógeno, que puede estar unido a un átomo de carbono o a un heteroátomo, ha sido reemplazado por un grupo arilo como se define aquí. Los grupos arilo pueden estar unido a un átomo de carbono del grupo heteroalquilo, o a un heteroátomo del grupo heteroalquilo, siempre que el grupo arilheteroalquilo resultante proporcione un resto químicamente estable. Por ejemplo, un grupo arilheteroalquilo puede tener las fórmulas generales -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno-S-arilo, -alquileno -S-alquilen-arilo, y similares. Además, cualquiera de los restos alquileno en las fórmulas generales anteriores puede sustituirse adicionalmente con cualquiera de los sustituyentes definidos o ejemplificados en este documento.
[0083] "Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado con un grupo heteroarilo como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de heteroaril alquilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)- pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH(CH3)-indolilo, -CH(CH3)-isoindolilo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, -CH(CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)-isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3) -pirimidilo, -CH(CH3) -pirazilo y similares.
[0084] El término "opcionalmente sustituido" en referencia a un resto particular del compuesto de las fórmulas de la invención, por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, se refiere a un resto que tiene 0, 1 o más sustituyentes.
[0085] Como apreciarán los expertos en la técnica, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada o hidratada. El alcance de la presente invención incluye dichas formas. De nuevo, como apreciarán los expertos en la técnica, los compuestos pueden ser capaces de esterificarse. El alcance de la presente invención incluye ésteres y otros derivados fisiológicamente funcionales. El alcance de la presente invención también incluye formas tautoméricas, a saber, "enoles" tautoméricos como se describe en el presente documento. Además, el alcance de la presente invención incluye formas de profármaco del compuesto aquí descrito.
[0086] "Éster" significa cualquier éster de un compuesto en el que cualquiera de las funciones -COOH de la molécula se reemplaza por una función -C(O)OR, o en el que cualquiera de las funciones -OH de la molécula se reemplaza con una función -OC(O)R, en la que el resto R del éster es cualquier grupo que contiene carbono que forma un resto de éster estable, incluidos, entre otros, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y derivados sustituidos de los mismos. Los ésteres también pueden incluir ésteres, como se describe anteriormente, de "enoles tautoméricos", por ejemplo, como se muestra a continuación:
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[0087] El término "áster del mismo" incluye, pero no se limita a ásteres del mismo farmacéuticamente aceptables.
[0088] El término "profármaco", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia farmacológica, es decir, el ingrediente activo, como resultado de reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas., fotólisis y/o reacciones químicas metabólicas. Por tanto, un profármaco es un análogo modificado covalentemente o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo.
[0089] Un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otros restos de los compuestos de las fórmulas del presente documento deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que sea lo suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda formularse en un producto farmacéutico aceptablemente estable. composición. Los compuestos de fórmula I o II que tienen tal estabilidad se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
[0090] Como apreciarán los expertos en la técnica, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales. El alcance de la presente invención incluye dichas formas. De nuevo, como apreciarán los expertos en la técnica, el compuesto es capaz de esterificarse. El alcance de la presente invención incluye ésteres y otros derivados fisiológicamente funcionales. El alcance de la presente invención también incluye formas tautoméricas, a saber, "enoles" tautoméricos como se describe en el presente documento. Además, el alcance de la presente invención incluye formas de profármaco del compuesto aquí descrito.
[0091] Un compuesto de las fórmulas del presente documento y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir como diferentes polimorfos o pseudopolimorfos. Como se usa en este documento, polimorfismo cristalino significa la capacidad de un compuesto cristalino de existir en diferentes estructuras cristalinas. El polimorfismo generalmente puede ocurrir como una respuesta a los cambios de temperatura, presión o ambos. El polimorfismo también puede resultar de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por diversas características físicas conocidas en la técnica, como patrones de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión. El polimorfismo cristalino puede resultar de diferencias en el empaquetamiento del cristal (polimorfismo de empaquetamiento) o diferencias en el empaquetamiento entre diferentes confórmeros de la misma molécula (polimorfismo conformacional). Como se usa en este documento, pseudopolimorfismo cristalino significa la capacidad de un hidrato o solvato de un compuesto para existir en diferentes estructuras cristalinas. Los pseudopolimorfos de la presente invención pueden existir debido a diferencias en el empaquetamiento de cristal (pseudopolimorfismo de empaquetamiento) o debido a diferencias en el empaquetamiento entre diferentes confórmeros de la misma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). La presente invención comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de los compuestos de Fórmula I-II y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0092] Un compuesto de las fórmulas de este documento y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden existir como un sólido amorfo. Como se usa en este documento, un sólido amorfo es un sólido en el que no existe un orden de largo alcance de las posiciones de los átomos en el sólido. Esta definición se aplica también cuando el tamaño del cristal es de dos nanómetros o menos. Pueden usarse aditivos, incluidos disolventes, para crear las formas amorfas de la presente invención. La presente invención comprende el uso de todas las formas amorfas de los compuestos descritos aquí y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0093] Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales, o pueden ser capaces de existir como múltiples estereoisómeros. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros, así como enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente/diastereoisómeros enriquecidas. También se incluyen dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas de la presente invención, así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con sus isómeros en los que uno o más centros quirales están invertidos.
[0094] El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad de la pareja de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles a su pareja de imagen especular. El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren en cuanto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio. "Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereoisómeros pueden separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución, como la electroforesis y la cromatografía. "Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
[0095] Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas aquí generalmente siguen a SP Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se utilizan para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d e I o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en un plano por el compuesto, con (-) o 1 significando que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero, y una mezcla de tales isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede ocurrir cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
[0096] La presente invención incluye una sal o un solvato de los compuestos aquí descritos, incluidas combinaciones de los mismos, como un solvato de una sal. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como sin solvatar, y la presente invención abarca todas esas formas.
[0097] Normalmente, pero no de forma absoluta, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales comprendidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención.
[0098] Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tales como cloruro, bromuro, sulfato, fosfato y nitrato; sales de adición de ácidos orgánicos tales como acetato, galactato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato y ascorbato; sales con aminoácidos ácidos tales como aspartato y glutamato; sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio y sal de calcio; sal de amonio; sales orgánicas básicas tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina y sal de N,N'-dibenciletilendiamina; y sales con aminoácidos básicos tales como sal de lisina y sal de arginina. Las sales pueden ser en algunos casos hidratos o solvatos de etanol.
[0099] Cualquier fórmula o estructura proporcionada en este documento, incluidos los compuestos de Fórmula II y los ejemplos específicos de compuestos en este documento, y sus sales farmacéuticamente aceptables, también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos, o sales de los mismos. Los compuestos marcados isotópicamente o sus sales tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la descripción incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, entre otros, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos marcados isotópicamente o sales de los mismos de la presente descripción, por ejemplo aquellos en los que se incorporan los isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente o sus sales pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluidos ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos o en tratamiento radiactivo de sujetos (por ejemplo, seres humanos).
[0100] La descripción también incluye el compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono se reemplazan por deuterio, en el que n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos pueden exhibir una mayor resistencia al metabolismo y, por lo tanto, son útiles para aumentar la vida media de los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
[0101] Los compuestos terapéuticos de la descripción marcados con deuterio o sustituidos pueden tener propiedades DMPK (farmacocinética y metabolismo de fármacos) mejoradas, relacionadas con la distribución, el metabolismo y la excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta descripción y sus profármacos generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente por un reactivo no marcado isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en los compuestos descritos en el presente documento y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0102] La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos o sales de los mismos de esta descripción, cualquier átomo específicamente designado como deuterio (D) significa que representa deuterio.
Metabolitos de los compuestos de la invención
[0103] Los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos aquí pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la divulgación incluye compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Estos productos normalmente se identifican preparando un compuesto radiomarcado (p. ej., C14 o H3) de la invención, administrándolo por vía parenteral en una dosis detectable (p. ej., superior a aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal como rata, ratón, conejillo de indias, mono o al hombre, dejando suficiente tiempo para que ocurra el metabolismo (típicamente alrededor de 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente ya que están marcados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse a los epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan de forma convencional, por ejemplo, mediante análisis EM o RMN. En general, el análisis de metabolitos se realiza de la misma manera que los estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren in vivo de otro modo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención incluso si no poseen actividad antiinfecciosa por sí mismos.
[0104] Las definiciones y los sustituyentes para varios grupos genéricos y subgenéricos de los presentes compuestos se describen e ilustran en el presente documento. Debe ser entendido por un experto en la técnica que cualquier combinación de las definiciones y sustituyentes descritos anteriormente no debe dar como resultado una especie o compuesto inoperable. "Especies o compuestos inoperables" significa estructuras compuestas que violan principios científicos relevantes (como, por ejemplo, un átomo de carbono que se conecta a más de cuatro enlaces covalentes) o compuestos demasiado inestables para permitir el aislamiento y la formulación en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables.
Formulaciones farmacéuticas
[0105] Los compuestos de esta invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica habitual. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando están destinados a una administración distinta a la oral, generalmente serán isotónicos. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes como los establecidos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero normalmente es de aproximadamente 7 a 10.
[0106] Aunque es posible que los ingredientes activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención, tanto para uso veterinario como humano, comprenden al menos un ingrediente activo, junto con uno o más vehículos aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El o los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma.
[0107] Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Dichos métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
[0108] Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como bolo, electuario o pasta.
[0109] Las formulaciones farmacéuticas según la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se usa para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar un sabor agradable al paladar. preparación. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que es adecuado para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y disgregación, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas que incluyen la microencapsulación para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardador de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
[0110] La dosis efectiva de un ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la afección que se está tratando, la toxicidad, si el compuesto se usa de manera profiláctica (dosis más bajas) o contra una enfermedad o afección activa, el método de administración y la formulación farmacéutica, y será determinada por el médico utilizando estudios de escalada de dosis convencionales. Se puede esperar que la dosis efectiva sea de alrededor de 0,0001 a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por día, típicamente de alrededor de 0,001 a alrededor de 1 mg/kg de peso corporal por día, más típicamente de alrededor de 0,01 a alrededor de 1 mg/kg de peso corporal por día, incluso más típicamente de alrededor de 0,05 a alrededor de 0,5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un ser humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal oscilará entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 100 mg, o entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 25 mg, o entre aproximadamente 0,4 mg y aproximadamente 6 mg, y puede adoptar la forma de dosis únicas o múltiples.
[0111] En otra forma de realización más, la presente solicitud describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Vías de administración
[0112] Uno o más compuestos de la invención (denominados aquí como los ingredientes activos) se administran por cualquier vía apropiada para la afección a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del destinatario. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son biodisponibles por vía oral y se pueden dosificar por vía oral.
Terapia de combinación
[0113] En una forma de realización, los compuestos de la presente invención se usan en combinación con un ingrediente o agente terapéutico activo adicional.
[0114] En una forma de realización, se pueden seleccionar combinaciones de uno o más de los compuestos moduladores de TLR7 descritos en el presente documento y agentes activos adicionales para tratar pacientes con una infección viral por VIH.
[0115] Las combinaciones de los compuestos se seleccionan normalmente en función de la afección a tratar, las reactividades cruzadas de los ingredientes y las propiedades farmacológicas de la combinación. Por ejemplo, cuando se trata una infección (p. ej., VIH), las composiciones de la invención se combinan con otros agentes activos (tales como los descritos en este documento).
[0116] Los agentes o ingredientes activos adecuados que se pueden combinar con los compuestos moduladores de TLR7 descritos en el presente documento, o una de sus sales, pueden incluir uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en agonistas de TLR7 seleccionados del grupo que consiste en ANA-975, SM -360320, y mezclas de los mismos.
[0117] Además, los compuestos de la invención se pueden emplear en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento o la profilaxis del SIDA y/o una o más enfermedades presentes en un sujeto humano que padece SIDA (por ejemplo, bacterias y/o infecciones fúngicas, otras infecciones virales como la hepatitis B o la hepatitis C, o cánceres como el sarcoma de Kaposi). Los agentes terapéuticos adicionales pueden coformularse con una o más sales de la invención (p. ej., coformularse en un comprimido).
[0118] Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son eficaces para el tratamiento o la profilaxis de infecciones virales, parasitarias o bacterianas, o afecciones asociadas, o para el tratamiento de tumores o afecciones relacionadas, incluyen 3'-azido-3'-desoxitimidina (zidovudina, AZT), 2'-desoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-didesoxi-2',3'-didehidroadenosina (D4A), 2',3'-didesoxi-2',3 '-didehidrotimidina (D4T), carbovir (carbocíclico 2',3'-didesoxi-2',3'-didehidroguanosina), 3'-azido-2',3'-didesoxiuridina, 5-fluorotimidina, (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina (BVDU), 2-clorodesoxiadenosina, 2-desoxicoformicina, 5-fluorouracilo, 5-fluorouridina, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, 5-trifluorometil-2'-desoxiuridina, 6- azauridina, ácido 5-fluoroorótico, metotrexato, triacetiluridina, 1-(2'-desoxi-2'-fluoro-1-beta-arabinosil)-5-yodocitidina (FIAC), tetrahidro-imidazo(4,5, 1 -jk)-(1,4)-benzodiazepina-2(1 H)-tiona (TIBO), 2'-nor-ciclicoGMP, arabinósido de 6-metoxipurina (ara-M), arabinósido de 6-metoxipurina 2'-O-valerato; arabinósido de citosina (ara-C), 2',3'-didesoxinucleósidos tales como 2',3'-didesoxicitidina (ddC), 2',3'-didesoxiadenosina (ddA) y 2',3'-didesoxiinosina (ddl); nucleósidos acíclicos como aciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R, 5R)-9->tetrahidro-5-(fosfonometoxi)-2-furaniladenina, (2R, 5R)-1->tetrahidro-5-(fosfonometoxi)-2-furaniltimina; otros antivirales que incluyen ribavirina (adenina arabinósido), 2-tio-6-azauridina, tubercidina, ácido aurintricarboxílico, 3-deazaneoplanocina, neoplanocina, rimantidina, adamantina y foscarnet (fosfonoformiato trisódico); agentes antibacterianos que incluyen fluoroquinolonas bactericidas (ciprofloxacina, pefloxacina y similares); antibióticos bactericidas aminoglucósidos (estreptomicina, gentamicina, amicacina y similares); inhibidores de betalactamasa (cefalosporinas, penicilinas y similares); otros antibacterianos que incluyen tetraciclina, isoniazida, rifampicina, cefoperazona, claritromicina y azitromicina, agentes antiparasitarios o antifúngicos que incluyen pentamidina (1,5-bis(4'-aminofenoxi)pentano), 9-deaza-inosina, sulfametoxazol, sulfadiazina, quinapiramina, quinina, fluconazol, ketoconazol, itraconazol, anfotericina B, 5-fluorocitosina, clotrimazol, hexadecilfosfocolina y nistatina; inhibidores de la excreción renal tales como probenicid; inhibidores del transporte de nucleósidos como dipiridamol, dilazep y nitrobenciltioinosina, inmunomoduladores como FK506, ciclosporina A, timosina á - 1; citoquinas que incluyen TNF y TGF-p; interferones que incluyen IFN-a, IFN-p e IFNY; interleucinas que incluyen varias interleucinas, factores estimulantes de colonias de macrófagos/granulocitos que incluyen GM-CSF, GCSF, M-CSF, antagonistas de citoquinas que incluyen anticuerpos anti-TNF, anticuerpos anti-interleuquina, receptores de interleuquina solubles, inhibidores de proteína quinasa C y similares.
[0119] Los ejemplos de agentes o ingredientes terapéuticos activos adecuados que se pueden combinar con los compuestos de la invención y que tienen actividad contra el VIH incluyen: 1234567890
1) inhibidores de la proteasa del VIH, por ejemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, DG17, PPL-100;
2) un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, p. ej., capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, MK-1439;
3) un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, por ejemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfacida, fozivudina tidoxil, fosalvudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir lamivudina, abacavir lamivudina zidovudina, zidovudina lamivudina;
4) un inhibidor de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, por ejemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina efavirenz y adefovir, CMX-157 y TAF; 5) un inhibidor de la integrasa del VIH, p. ej., curcumina, derivados de la curcumina, ácido achicórico, derivados del ácido achicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, ácido cafeico éster fenetílico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, GSK1265744 (GSK744) y dolutegravir;
6) Inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico o alostérico del VIH (NCINI), incluidos, entre otros, BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, compuestos descritos en WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences) y WO 2012/145729;
7) un inhibidor de gp41, por ejemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX y REP 9;
8) un inhibidor de CXCR4, por ejemplo, AMD-070;
9) un inhibidor de entrada, por ejemplo, SP01A, TNX-355, 9) un inhibidor de gp120, por ejemplo, BMS-488043 y BlockAide/CR;
10) un inhibidor de G6PD y NADH-oxidasa, por ejemplo, inmunitina;
11) un inhibidor de CCr 5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004 y maraviroc;
12) un interferón, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFNalfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen actimmune, IFN-omega con DUROS y albuferon;
13) análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, levovirina, VX-497 y viramidina (taribavirina);
14) Inhibidores de NS5a, por ejemplo, BMS-790052, GS-5885, GSK62336805, ACH-2928 AZD2836, AZD7295, BMS-790052, BMS-824393, GS-5885, PPI-1301, PPI-461, A-831 y A- 689;
15) Inhibidores de la polimerasa NS5b, por ejemplo, IDX-375, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HIV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, setrobuvir (ANA598), sofosbuvir y XTL-2125;
16) inhibidores de la proteasa NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065;
17) inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B;
18) hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, m E 3738, MitoQ y LB-84451;
19) inhibidores no nucleósidos del VIH, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina;
20) otros medicamentos para tratar el VIH, por ejemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811;
21) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100 y SPI452;
22) inhibidores de ARNasa H, por ejemplo, ODN-93 y ODN-112;
23) otros agentes anti-VIH, por ejemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolina, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889 y PA-1050040.
[0120] Los agentes adicionales para usar en los métodos del presente documento incluyen anticuerpos monoclonales que se dirigen e inhibidores de molécula pequeña de Arginasa-1, adenosina desaminasa, receptores de adenosina, IL-4, IL- 6 (como siltuximab/Sylvant™), IL-10, Il -12, IL-18, IL-21, C-Kit, factor de células madre (s Cf ), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor de crecimiento transformante beta (TGF-p), vascular factor de crecimiento endotelial (VEGF), histona metiltransferasas (HMT), glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y CD32b.
[0121] También son útiles los inhibidores de farnesiltransferasa, como Lonafarnib (SCH66336, Sarasar™), ácido chaetomellico A, inhibidores de FPT I, II y III, inhibidores de FTasa I (CAS 149759-96-6) y II (CAS156707-43-6), sal de trifluoroacetato FTI-276, sal de trifluoroacetato FTI-277, FTI-2153, GGTI-297, gingerol, gliotoxina, diclorhidrato de L-744,832, manumicina A, tipifarnib (R115777, Zarnestra), ácido á- hidroxi farnesil fosfónico, BZA -5B, manumicina A, ácido hidroxifarnesilfosfónico, ácido butanoico, 2-[[(2S)-2-[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]oxi-1- oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil)-,1-metiletil éster, (2S)-(9cl), BMS-214662, BMS-316810, diclorobenzoprim (2,4-diamino-5-(4-(3,4-diclorobencilamino)-3-nitrofenil)-6-etilpirimidina), B-581, B-956 (N-(8(R)-amino-2(S)-bencil-5(S)-isopropil-9-sulfanil-3(Z),6(E)-nonadienoil)-L-metionina), OSI-754, alcohol perílico (1-ciclohexeno-1-metanol, 4-(1-metiletenilo)-, RPR-114334, Sch-48755, Sch-226374, (7,8-dichl oro-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-11-il)-piridin-3-ilmetilamina, J-104126, L-639749, L-731734 (pentanamida, 2-((2-((2-amino-3-mercaptopropil)amino)-3-metilpentil)amino)-3-metil-N-(tetrahidro-2-oxo-3-furanil)-, (3S-(3R*(2R*(2R*(S*),3S*),3R*)))-), L-744832 (ácido butanoico, 2- ((2-((2-((2-amino-3-mercaptopropil)amino)-3-metilpentilo) oxi)-1 -oxo-3-fenilpropil)amino)-4-(metilsulfonil)-, 1 -metiletil éster, (2S-(1(R*(R*)),2R*(S*),3R*))-), L-745631 (1-piperazinapropanotiol, p-amino-2-(2-metoxietil)-4-(1-naftalenilcarbonil)-, (pR,2S)-), N-acetil-N-naftilmetil- 2(S)-((1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-il)acetil)amino-3(S)-metilpentamina, (2alfa)-2-hidroxi-24,25-dihidroxilanost-8- en-3-ona, UCF-1 -C (2,4-decadienamida, N-(5-hidroxi-5-(74(2-hidroxi-5-oxo-1 -ciclopenten-1 -il)amino-oxo- 1,3,5-heptatrienil)-2-oxo-7-oxabiclo(4.1.0)hept-3-en-3-il)-2,4,6-trimetil-, (1 S-(1 alfa,3(2E,4E,6S*),5 alfa, 5(1E,3E,5E), 6 alfa))-), UCF-1 1 6 -B, ARGLABIN (3H-oxireno[8,8a]azuleno[4,5-b]furan-8(4aH)-ona, y 5,6,6a,7,9a,9bhexahidro-1,4a-dimetil-7-metileno-, (3aR,4aS,6aS,9aS,9bR)-).
[0122] También son útiles aquí los inhibidores de la proteasoma 26S, como lactacistina, bortezomib (PS-341), ritonavir, MG-132 (Z-Leu-Leu-Leu-CHO), MG-115 (Z-LL-Nva-CHO), inhibidor de proteasoma I (Z-Ile-Glu(OtBu)-Ala-Leu-CHO) e inhibidor de proteasoma II (Z-LLF-CHO).
[0123] Los inhibidores útiles de la ubiquitina ligasa E3 incluyen proTAME, RITA (5,5'-(2,5-furandil)¿>/s-2-tiofenemetanol), HLI 373 (5-[[3-Dimetilamino)propil]amino]-3,10-dimetilipirimido[4,5-¿>]quinolina-2,4(3H,10H)-diona diclorhidrato), Nutlin-3 ((±)-4-[4,5- Bis (4-clorofenil)- 2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona), SMER 3 (9H-Indeno[1,2-e][1,2,5]oxadiazolo[3,4-¿>]pirazin-9-ona), NSC 66811 (2-metil-7-[fenil(fenilamino)metil]-8-quinolinol), TAME HCI (^-[(clorhidrato de éster metílico de 4-metilfenil)sulfonil]-L-arginina), Heclin (N-(4-acetilfenil)-3-(5-etil-2-furanil)-2-propenamida), PRT 4165 (2-(3-Piridinilmetileno)-1 H-Indeno-1,3(2H)-diona), NAB 2 (W-[(2-Clorofenil)metil]-1-(2,5-dimetilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida), SP 141 (6-metoxi-1-(1-naftalenil)-9H-pirido[3,4-b]indol), SZL P1-41 (3-(2-benzotiazolil)-6-etil-7 -hidroxi-8-(1-piperidinilmetil)-4H-1-benzopiran-4-ona), PTC 209 (W-(2,6-Dibromo-4-metoxifenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2-tiazolamina), SKP C1 (ácido 2-[4-Bromo-2-[[4-oxo-3-(3-piridinilmetil)-2-tioxo-5-tiazolidiniliden]metil]fenoxi]acético), A01 ([4-[[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1 -piperazinil][ 4-(5-metil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]metanona), Apcin.
[0124] Los agonistas útiles de la proteína quinasa C (PKC) incluyen midostaurina (PKC412, CGP41251, 4'-N-benzoil estaurosporina), ruboxistaurina (LY 333531 Hc I, (9S)-9-[( clorhidrato de dimetilamino)metil]-6,7,10,11-tetrahidro-9H,18H-5,21:12,17- dimetenodibenzo[e,ft]p¡rrolo[3,4-h][1,4,13]oxadiazaciclohexadecina-18,20(19H)-diona), sotrastaurina (AEB071), enzastaurina (LY317615 HCI), sotrastaurina (AEB071), CGP60474, cloruro de queleritrina (Hy -12048), Fasudil HCI (HY-10341, Go 6983 (HY-13689) y ácido zoledrónico (CGP 42446) incluyen ásteres de forbol, como PMA, prostratina y 12-desoxiforbol 13-fenilacetato (DPP), y compuestos de ásteres que no son de forbol, incluidos compuestos de briostatina, incluida Bryostatin-1, análogos de diacilglicerol (DAG) como LMC03 y LMC07, incluidas las lactonas DAG, como HK654, HK434, HK602 y HK204, derivados de ingenol, incluidos ITA, ingenol-3-hexanoato (IngB) e I-3-A, así como diterpenos de ingol, como 8-metoxiingol 7,12-diacetato 3-fenilacetato, 8-metoxiingol 7,12-diacetato 3-fenilacetato (SJ23B), (5aS,7S,8aR,E)-1,1,4,7,10-pentametil-2-(((E)-2-metilbut-2-enoil)oxi)-9-oxo-1,1a,2,3,6,7,8,9,10,10a-decahidro-5a,8aepoxiciclopenta[a]ciclopropa [e][10]anuleno-6,10a-diil diacetato, y gnidimacrina.
[0125] Nuevamente a modo de ejemplo, la siguiente lista describe ejemplos de antivirales de VIH, con sus correspondientes números de patente de EE. UU., referidos con respecto a la preparación de dichos antivirales, que pueden combinarse con los compuestos moduladores de TLR7 descritos en este documento.
Números de patentes y antivirales de VIH ejemplares
[0126] Los ejemplos de agentes antivirales de VIH útiles en este documento incluyen Ziagen (sulfato de abacavir, US 5.034.394); Epzicom (sulfato de abacavir/lamivudina, US 5.034.394); Hepsera (Adefovir dipivoxil, US 4.724.233); Agenerase (amprenavir, US 5.646.180); Reyataz (sulfato de atazanavir, US 5.849.911); Rescriptor (mesilato de delavirdina, US 5.563.142); Hivid (Dideoxicitidina; Zalcitabina, US 5.028.595); Videx (Dideoxiinosina; Didanosina, US 4.861.759); Sustiva (Efavirenz, US 5.519.021); Emtriva (emtricitabina, US 6.642.245); Lexiva (Fosamprenavir cálcico, US 6.436.989); virudina; triapteno; Foscavir (Foscarnet sódico, US 6.476.009); Crixivan (sulfato de indinavir, US 5.413.999); Epivir (Lamivudina, US 5 047,407); Combivir (Lamivudina/Zidovudina, US 4.724.232); Aluviran (Lopinavir); Kaletra (Lopinavir/ritonavir, US 5.541.206); Viracept (mesilato de nelfinavir, US 5.484.926); Viramune (Nevirapina, US 5.366.972); Norvir (ritonavir, US 5.541.206); invirasa; Fortovase (mesilato de saquinavir, US 5.196.438); Zerit (Stavudine, US 4.978.655); Truvada® (tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina, US 5.210.085); Viread® (tenofovir disoproxil fumarato);
Complera® (emtricitabina /rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato); Atripla® (efavirenz /emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato); Stribild® (elvitegravir 150 mg/ cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg); Aptivus (Tipranavir);
Retrovir (Zidovudina; Azidotimidina, US 4.724.232); y Eviplera® (emtricitabina /rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato).
[0127] En otra forma de realización más, la presente solicitud describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto modulador de TLR7 descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente activo adicional y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización más, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico combinado con dos o más agentes terapéuticos en una forma de dosificación unitaria. Por lo tanto, también es posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más agentes activos en una forma de dosificación unitaria.
[0128] La terapia de combinación se puede administrar como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
[0129] La coadministración de un compuesto de la invención con uno o más de otros agentes activos generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes activos, de modo que cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto de la invención y uno o más de otros agentes activos están presentes en el cuerpo del paciente.
[0130] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos de la invención antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más de otros agentes activos, por ejemplo, la administración de los compuestos de la invención en segundos, minutos u horas de la administración de uno o más de otros agentes activos. Por ejemplo, se puede administrar primero una dosis unitaria de un compuesto de la invención, seguida en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más de otros agentes activos. Alternativamente, se puede administrar primero una dosis unitaria de uno o más de otros agentes activos, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención en segundos o minutos. En algunos casos, puede ser deseable administrar primero una dosis unitaria de un compuesto de la invención, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1 -12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más de otros agentes activos. En otros casos, puede ser deseable administrar primero una dosis unitaria de uno o más agentes activos, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1­ 12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención.
[0131] La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y "efecto sinérgico", es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos se usan juntos es mayor que la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos por separado. Se puede lograr un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos son: (1) coformulados y administrados o entregados simultáneamente en una formulación combinada; (2) entregados por alternancia o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen. Cuando se administran en terapia de alternancia, se puede lograr un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o administran secuencialmente, por ejemplo, en tabletas, píldoras o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administra secuencialmente, es decir, en serie, una dosis efectiva de cada ingrediente activo, mientras que, en la terapia de combinación, se administran juntas dosis efectivas de dos o más ingredientes activos.
Tratamientos
[0132] Como se usa en el presente documento, un "agonista" es una sustancia que estimula a su pareja de unión, normalmente un receptor. La estimulación se define en el contexto del ensayo particular, o puede ser evidente en la literatura a partir de una discusión en este documento que hace una comparación con un factor o sustancia que se acepta como "agonista" o "antagonista" de la pareja de unión particular bajo circunstancias sustancialmente similares a las apreciadas por los expertos en la técnica. La estimulación puede definirse con respecto a un aumento en un efecto o función particular que es inducido por la interacción del agonista o agonista parcial con un compañero de unión y puede incluir efectos alostéricos.
[0133] Como se usa en el presente documento, un "antagonista" es una sustancia que inhibe su pareja de unión, normalmente un receptor. La inhibición se define en el contexto del ensayo particular, o puede ser evidente en la literatura a partir de una discusión en este documento que hace una comparación con un factor o sustancia que se acepta como "agonista" o "antagonista" de la pareja de unión particular bajo circunstancias sustancialmente similares a las apreciadas por los expertos en la técnica. La inhibición puede definirse con respecto a una disminución en un efecto o función particular que es inducida por la interacción del antagonista con un compañero de unión y puede incluir efectos alostéricos.
[0134] Como se usa en el presente documento, un "agonista parcial" o un "antagonista parcial" es una sustancia que proporciona un nivel de estimulación o inhibición, respectivamente, a su pareja de unión que no es total o completamente agonista o antagonista, respectivamente. Se reconocerá que la estimulación y, por tanto, la inhibición se define intrínsecamente para cualquier sustancia o categoría de sustancias que se definan como agonistas, antagonistas o agonistas parciales.
[0135] Como se usa en el presente documento, "actividad intrínseca" o "eficacia" se refiere a alguna medida de la eficacia biológica del complejo de pareja de unión. Con respecto a la farmacología del receptor, el contexto en el que debe definirse la actividad o eficacia intrínseca dependerá del contexto del complejo asociado de unión (p. ej., receptor/ligando) y la consideración de una actividad relevante para un resultado biológico particular. Por ejemplo, en algunas circunstancias, la actividad intrínseca puede variar dependiendo del sistema de segundo mensajero particular involucrado. Dónde tales evaluaciones contextualmente específicas son relevantes, y cómo podrían ser relevantes en el contexto de la presente invención, será evidente para un experto en la materia.
[0136] Como se usa en el presente documento, la modulación de un receptor incluye agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial o agonismo inverso de un receptor. Un compuesto modulador de TLR7 también puede denominarse agente modulador de TLR7, modulador de TLR7, compuesto que modula la actividad de TLR7 o similar.
[0137] Como apreciarán los expertos en la técnica, cuando se trata una infección vírica como el VIH, dicho tratamiento puede caracterizarse de varias formas y medirse mediante una variedad de criterios de valoración. Se pretende que el alcance de la presente invención abarque todas estas caracterizaciones.
[0138] En una forma de realización, el método puede usarse para inducir una respuesta inmune contra múltiples epítopos de una infección viral en un ser humano. La inducción de una respuesta inmunitaria contra la infección vírica puede evaluarse usando cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica para determinar si se ha producido una respuesta inmunitaria. Los métodos adecuados para detectar una respuesta inmune para la presente invención incluyen, entre otros, detectar una disminución en la carga viral o antígeno en el suero de un sujeto, detección de células T específicas de antígeno secretoras de IFN-gamma y detección de niveles elevados de uno o más enzimas hepáticas, como la alanina transferasa (ALT) y la aspartato transferasa (AST). En una forma de realización, la detección de células T específicas de antígeno secretoras de IFN-gamma se logra utilizando un ensayo ELISPOT o un análisis FACS. Otra forma de realización incluye la reducción de la carga viral asociada con la infección por VIH, incluida una reducción medida mediante pruebas de PCR.
[0139] Un compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento puede administrarse por cualquier vía y medio útil, como por ejemplo por administración oral o parenteral (p. ej., intravenosa). Las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento son de alrededor de 0,00001 mg/kg de peso corporal por día a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por día, tal como de alrededor de 0,0001 mg/kg de peso corporal por día a alrededor de 10 mg/ kg de peso corporal por día, o como desde alrededor de 0,001 mg/kg de peso corporal por día hasta alrededor de 1 mg/kg de peso corporal por día, o como desde alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal por día hasta alrededor de 1 mg/kg de peso corporal por día peso por día, o tal como de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día, o tal como de aproximadamente 0,3 gg a aproximadamente 30 mg por día, o tal como de aproximadamente 30 gg a alrededor de 300 gg por día.
[0140] La frecuencia de dosificación de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento estará determinada por las necesidades del paciente individual y puede ser, por ejemplo, una vez al día o dos o más veces al día. La administración de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento continúa durante el tiempo que sea necesario para tratar la infección por VIH. Por ejemplo, un compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento se puede administrar a un ser humano infectado con VIH durante un período de 20 días a 180 días o, por ejemplo, durante un período de 20 días a 90 días o, por ejemplo, por un período de 30 días a 60 días.
[0141] La administración puede ser intermitente, con un período de uno o más días durante los cuales un paciente recibe una dosis diaria de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en este documento, seguido de un período de varios o más días durante los cuales un paciente no recibe una dosis diaria de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en este documento. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en este documento cada dos días, o tres veces por semana, una vez por semana (cada 7 días), una vez cada dos semanas (cada 14 días), una vez por mes, o una vez cada dos meses. Nuevamente a modo de ejemplo, un paciente puede recibir una dosis de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en este documento cada día durante un período de 1 a 14 días, seguido de un período de 7 a 30 días durante los cuales el paciente no recibe una dosis. de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en este documento, seguido de un período posterior (p. ej., de 1 a 14 días) durante el cual el paciente recibe de nuevo una dosis diaria de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en este documento. Para otros ejemplos, en formas de realización separadas, un paciente puede recibir una dosis única inicial de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en este documento, seguida de dosis secuenciales cada dos días, o tres veces por semana, una vez por semana (cada 7 días), una vez cada otra semana (cada 14 días), una vez al mes o una vez cada dos meses. Los periodos alternos de administración de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en este documento, seguidos de la no administración de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en este documento, pueden repetirse según se requiera clínicamente para tratar al paciente.
[0142] Cada uno de los compuestos moduladores de TLR7 de Fórmula II representados a continuación por los Ejemplos 1 a 118, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante métodos descritos en el documento WO 2010/077613 A1 (Desai et al.), y mediante otros métodos conocidos en la técnica.
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Ejemplos proféticos
[0143] Al igual que con los ejemplos descritos en el presente documento, los siguientes compuestos pueden usarse aquí y pueden prepararse usando métodos sintéticos análogos a los que se enseñan en el documento WO 2010/077613 A1 (Desai et al.):
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Ejemplo 119 - 6-amino-2-butoxi-9-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-9H-purin-8-ol
[0144]
Figure imgf000050_0002
[0145] El compuesto del Ejemplo 119 se puede preparar usando los métodos de la patente de EE. UU. N° 7.968.544 (Graupe et al.), en el que aparece como Compuesto W.
Ejemplo 120 - 4-am¡no-6-(2-metox¡etox¡)-1-((4'-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-2(3H)-ona
[0146]
Figure imgf000051_0001
[0147] El compuesto del Ejemplo 120 se puede preparar usando los métodos de WO 2011/049825 y US 8,507,507 (Halcomb et al.), en los que aparece como compuesto AX.
Ejemplo 121 - 4-am¡no-7-cloro-6-(2-metox¡etox¡)-1-((4'-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]pirid¡n-2(3H)-ona
[0148]
Figure imgf000051_0002
[0149] El compuesto del Ejemplo 121 se puede preparar usando los métodos de WO 2011/049825 y US 8,507,507 (Halcomb et al.), en el que aparece como Compuesto AY.
Ejemplo 122 - 6-am¡no-9-benc¡l-2-(2-metox¡etox¡)-9H-pur¡n-8-ol
[0150]
Figure imgf000051_0003
[0151] El compuesto del Ejemplo 122, también conocido como 1V136, CL 087 y SM 360320, puede prepararse como se describe en la patente de Ee . UU. N° 6.329.381, donde aparece como Ejemplo 88.
Ejemplo 123 - N-(4-(4-am¡no-2-et¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-¡l)but¡l)metanosulfonam¡da
[0152]
Figure imgf000051_0004
[0153] El compuesto del ejemplo 123, también conocido como R-852, R-852A y PF-4878691, puede prepararse mediante los métodos descritos en la patente de EE. UU. N° 6.677.349, donde aparece como Ejemplo 236.
Ejemplo 124 - 5-am¡no-3-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)t¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡d¡na-2,7(3H,4H)-diona
[0154]
Figure imgf000052_0001
[0155] El compuesto del ejemplo 124 se puede preparar como se describe en la patente de EE. UU. No. 8,097,718, donde aparece como Ejemplo 122.
Compos¡c¡ones farmacéut¡cas
[0156] En una forma de realización, la presente solicitud divulga composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento, que incluye un compuesto seleccionado del grupo de los compuestos de Fórmula II, Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 11 I(a)(1), Fórmula 11 I(a)(2), Fórmula I II(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula 11 I(c)(1), Fórmula MI(c)(2), Fórmula IM(d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula 11 I(e)(1), Fórmula 11 I(e)(2), Fórmula 111 (f)(1), Fórmula 111 (f)(2)), y cada uno de los compuestos individuales de los ejemplos del Ejemplo 1 al Ejemplo 124, o una de sus sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH compuestos, inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa del VIH e, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la transferencia de cadenas de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico, inhibidores de la gp120/41 del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de la cápside del VIH, inhibidores de Vif del VIH, inhibidores de nucleótidos del VHC, nucleósidos inhibidores del VHC, inhibidores no nucleósidos del VHC y combinaciones de los mismos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen combinaciones ahorradoras de nucleósidos y ahorradoras de nucleótidos.
[0157] En otra forma de realización, la presente solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades farmacéuticamente eficaces de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento, o una de sus sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo formado por amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L -756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, doravirina (MK-1439), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC 120, TMC-278 (rilpivirina), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (6-FTC), D-d4FC, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina AVX754, amdoxovir, KP-1461 y fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, CMX-157, adefovir dipivoxil, GS-9131, curcumina, derivados de la curcumina, ácido achicórico, derivados del ácido achicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, Mk -0518 (raltegravir), dolutegravir, elvitegravir, GSK1265744, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BMS-626529, BMS-663068, BlockAide/CR, immunitina, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, aplaviroc, vicriviroc y maraviroc, cenicriviroc (TBR-652), ciclosporina, FK-506, rapamicina, taxol, taxotere, claritromicina, A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM- 450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-dimetilglicil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)(2-metilpropil)amino)-1 -(fenilmetil)propil)-3-metil-L-valinamida), k Ni-272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0158] En otra forma de realización más, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades farmacéuticamente eficaces de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento, o una de sus sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables, en combinación con dos, tres, cuatro, cinco o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, un compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento, o una de sus sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables, se combina con dos, tres, cuatro, cinco o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de las clases de inhibidores de la proteasa del VIH, Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la entrada del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH. Los dos, tres, cuatro, cinco o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos. En una forma de realización particular, el compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento, o una de sus sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables, se combina con dos, tres, cuatro, cinco o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de las clases de proteasa del VIH. inhibidores, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH. En una forma de realización aún más particular, la composición farmacéutica de la presente invención comprende un compuesto seleccionado del grupo de compuestos del Ejemplo 4, Ejemplo 49 (GS-9620), Ejemplo 119, Ejemplo 120 y Ejemplo 121, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato y/o éster del mismo, en combinación con dos, tres, cuatro, cinco o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de las clases de inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos del VIH, Inhibidores de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa e inhibidores de la integrasa del VIH. Por ejemplo, dichas combinaciones pueden comprender un compuesto seleccionado del grupo de compuestos del Ejemplo 4, Ejemplo 49 (GS-9620), Ejemplo 119, Ejemplo 120 y Ejemplo 121, o una de sus sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables. en combinación con dos, tres, cuatro, cinco o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en fumarato de disoproxil de tenofovir (TDF), alafenamida de tenofovir (TAF), hemifumarato de alafenamida de tenofovir, abacavir, sulfato de abacavir, GS-9131, emtricitabina, lamuvidina, elvitegravir, efavirenz, atazanavir, darunavir, raltegravir, dolutegravir, GSK774, cobicistat, ritonavir y rilpivirina (o sus sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables).
[0159] Las combinaciones y composiciones del presente documento incluyen aquellas que comprenden cantidades farmacéuticamente eficaces de TDF y emtricitabina, más un tercer agente terapéutico contra el VIH, así como TAF y emtricitabina, más un tercer agente terapéutico contra el VIH. Los ejemplos de agentes terapéuticos contra el VIH que se pueden usar con estas combinaciones incluyen inhibidores de la proteasa del VIH (Pis), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI), inhibidores de la transferencia de hebra de la integrasa (INSTI), inhibidores del sitio no catalítico inhibidores de la integrasa (NCINI), inhibidores de la cápside, etc., enumerados en este documento.
[0160] Las formas de realización específicas de combinaciones ternarias que a) se pueden combinar con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para preparar una composición farmacéutica, o b) se pueden usar en combinación en cada uno de los métodos descritos en el presente documento, comprenden, por ejemplo, farmacéuticamente eficaces cantidades de cada uno de los compuestos enumerados en las combinaciones a continuación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: Ejemplos de agentes antivirales que pueden combinarse en las composiciones y regímenes farmacéuticos utilizados en los usos y métodos descritos en el presente incluyen TDF, TAF, emtricitabina (FTC), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), zidovudina (AZT), efavirenz (EFV), rilpivirina (RPV), etravirina (ETV), atazanavir (ATV), atazanavir ritonavir (ATV/r), atazanavir cobicistat (ATV /COBI), darunavir (DRV), darunavir ritonavir (DRV/r), darunavir cobicistat (DRV/COBI), lopinavir (LPV), lopinavir ritonavir (LPV/r), lopinavir cobicistat (LPV/COBI), dolutegravir (DTG), raltegravir (RAL), elvitegra vir (EVG), elvitegravir ritonavir (EVG/r), elvitegravir cobicistat (EVG/COBI) y maraviroc. Como tal, se proporcionan combinaciones separadas, cada una de las cuales comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un modulador de TLR7, incluidas las de cada una de las fórmulas y ejemplos específicos del presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de cada agente en el combinaciones antivirales separadas de TDF/TAF, TDF/FTC, TDF/3TC, TDF/ABC, TDF/AZT, TDF/EFV, TDF/RPV, TDF/ETV, TDF/ATV, TDFATV/r, TDF/ATV/COBI, TDF/DRV, TDF/DRV/r. TDF/DRV/COBI, TDF/LPV, TDF/LPV/r, TDF/LPV/COBI, TDF/DTG, TDF/RAL, TDF/EVG, TDF/EVG/r, TDF/EVG/COBI, TDF/maraviroc, TAF/FTC, TAF/3TC, TAF/ABC, TAF/AZT, TAF/EFV, TAF/RPV, TAF/ETV, TAF/ATV,TAF/ATV/r, TAF/ATV/COBI, TAF/DRV, TAF/ DRV/r, TAF/DRV/COBI, TAF/LPV, TAF/LPV/r, TAF/LPV/COBI, TAF/DTG, TAF/RAL, TAF/EVG, TAF/EVG/r, TAF/EVG/COBI, TAF/maraviroc, FTC/3TC, FTC/ABC, FTC/AZT, FTC/EFV, FTC/RPV, FTC/ETV, FTC/ATV, FTC/ATV/r, FTC/ATV/COBI, FTC/DRV, FTC/ DRV/r, FTC/DRV/COBI, FTC/LPV, FTC/LPV/r, FTC/LPV/COBI, FTC/DTG, FTC/RAL, FTC/EVG, FTC/EVG/r, FTC/EVG/COBI, FTC/maraviroc, 3TC/ABC, 3TC/AZT, 3TC/EFV, 3TC/RPV, 3TC/ETV, 3TC/ATV, 3TC/ATV/r, 3TC/ATV/COBI, 3TC/DRV, 3TC/DRV/r, 3TC/DRV/COBI, 3TC/LPV, 3TC/LPV/r, 3TC/LPV/COBI, 3TC/DTG, 3TC/RAL, 3TC/EVG, 3TC/EVG/r, 3TC/EVG/COBI, 3TC/maraviroc, ABC/AZT, ABC/EFV, ABC/RPV, ABC/ETV, ABC/ATV, ABC/ATV/r, ABC/ATV/COBI, ABC/DRV, ABC/DRV/r, ABC/DRV/COBI, ABC/ LPV, ABC/LPV/r, ABC/LPV/COBI, ABC/DTG, ABC/RAL, ABC/EVG, ABC/EVG/r, ABC/EVG/COBI, ABC/maraviroc, AZT/EFV, AZT /RPV, AZT/ETV, AZT/ATV, AZT/ATV/r, AZT/ATV/COBI, AZT/DRV, AZT/DRV/r, AZT/DRV/COBI, AZT/LPV, AZT/LPV/r, AZT /LPV/COBI, AZT/DTG, AZT/RAL, AZT/EVG, AZT/EVG/r, AZT/EVG/COBI, AZT/maraviroc, EFV/RPV, EFV/ETV, EFV/ATV, EFV/ATV/r, EFV/ATV/COBI, EFV/DRV, EFV/DRV/r, EFV/DRV/COBI, EFV/LPV,EFV/LPV/r, EFV/LPV/COBI, EFV/DTG, EFV/RAL, EFV/EVG,EFV/EVG/r, EFV/EVG/COBI, EFV/maraviroc, RPV/ETV, RPV/ATV, RPV/ATV/r, RPV/ATV/COBI, RPV/DRV, RPV/DRV/r,RPV/DRV /COBI, RPV/LPV, RPV/LPV/r, RPV/LPV/COBI, RPV/DTG, RPV/RAL, RPV/EVG, RPV/EVG/r, RPV/EVG/COBI, RPV/maraviroc, ETV/ATV, ETV/ATV/r, ETV/ATV/COBI, ETV/DRV, ETV/DRV/r, ETV/DRV/COBI, ETV/LPV, ETV/LPV/r, ETV/LPV/COBI, ETV/DTG, ETV /RAL, ETV/EVG, ETV/EVG/r, ETV/EVG/COBI, ETV/maraviroc, ATV/r, ATV/COBI, ATV/DRV, ATV/DRV/r, ATV/DRV/COBI, ATV/LPV, ATV/LPV/r, ATV/LPV/COBI, ATV/DTG, ATV/RAL, ATV/EVG, ATV/EVG/r, ATV/EVG/COBI, ATV/maraviroc, ATV/r/COBI, ATV/rDRV, ATV/rDRV/COBI, ATV/r/LPV, ATV/r/LPV, ATV/r/LPV/COBI, ATV/r/DTG, ATV/r/RAL, ATV/r/EVG, ATV/r/EVG, ATV/r/EVG/COBI, ATV/r/maraviroc, ATV/COBI/DRV, ATV/COB/IDRV/r, ATV/COBI/DRV, ATV/COBI/LPV, ATV/COBI/LPV/r, ATV/COBILPV/COBI, ATV/COBI /DTG, ATV/COBI/RAL, ATV/COBI/EVG, ATV/COBI/EVG/r, ATV/COBI/EVG, ATV/COBI/maraviroc, DRV/r, DRV/COBI, DRV/LPV, DRV/LPV /r, DRV/LPV/COBI, DRV/DTG, DRV/RAL, DRV/EVG, DRV/EVG/r, DRV/EVG/COBI, DRV/maraviroc, DRV/r, DRV/COBI, DRV/r/LPV, DRV/r/LPV/COBI, DRV/r/DTG, DRV/r/RAL, DRV/r/EVG, DRV/r/EVG/COBI, DRV/maraviroc, DRV/COBI/LPV, DRV/COB/ILPV /r, DRV/COBI/LPV/COBI, DRV/COBI/DTG, DRV/COBI/RAL, DRV/COBI/EVG, DRV/COBI/EVG/r, DRV/COBI/EVG/COBI, DRV/COBI/maraviroc, LPV/r, LPV/COBI, LPV/DTG, LPV/RAL, LPV/EVG, LPV/EVG/r, LPV/EVG/COBI, LPV/maraviroc, LPV/r/LPV/COBI, LPV/r/DTG, LPV/r/RAL, LPV/r/EVG, LPV/r/EVG/COBI, LPV/r/maraviroc, LPV/COBI/DTG, LPV/COBI/RAL, LPV/COBI/EVG, LPV/COBI/EVG /r, LPV/COBI/EVG, LPV/COBI/maraviroc, DTG/RAL, DTG/EVG, DTG/EVG/r, DTG/EVG/COBI, DTG/maraviroc, RAL/EVG, RAL/EVG/r, RAL /EVG/COBI, RAL/maraviroc, EVG/r, EVG/COBI y EVG/maraviroc. También se proporcionan composiciones farmacéuticas separadas, cada una de las cuales comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un modulador de TLR7, incluidas en formas de realización separadas las de cada una de las fórmulas y ejemplos específicos del presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y cantidades farmacéuticamente efectivas de cada agente en las combinaciones antivirales separadas enumeradas en la oración anterior. Se entiende que la combinación de una combinación antiviral individual y un modulador de TLR7 individual, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, comprende una composición farmacéutica separada.
[0161] Las formas de realización específicas de combinaciones que a) se pueden combinar con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para preparar una composición farmacéutica, o b) se pueden usar en combinación en cada uno de los métodos descritos en el presente documento, comprenden los siguientes ejemplos separados, en los que "TLR7" se refiere a un compuesto modulador de TLR7, incluidos cada uno de los descritos en el presente documento. Un ejemplo específico dentro de cada combinación comprende la combinación en la que "TLR7" representa un compuesto de fórmula II. Un ejemplo específico dentro de cada combinación comprende la combinación en la que "TLR7" representa un compuesto del Ejemplo 4. Otro ejemplo específico dentro de cada combinación comprende la combinación en la que "TLR7" representa un compuesto del Ejemplo 49. Otro ejemplo específico dentro de cada combinación comprende la combinación en la que "TLR7" representa un compuesto del Ejemplo 119. Otro ejemplo específico dentro de cada combinación comprende la combinación en la que "TLR7" representa un compuesto del Ejemplo 120. En cada caso, se entiende que la referencia a un compuesto incluye el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0162] Las combinaciones incluyen TLR7/TDF/emtricitabina; TLR7/TAF/emtricitabina; TLR7/TDF/elvitegravir; TLR7/TAF/elvitegravir; TLR7/TDF/elvitegravir; TLR7/TAF/elvitegravir; TLR7/TDF/efavirenz; TLR7/TAF/efavirenz; TLR7/TDF/atazanavir; TLR7/TAF/atazanavir; TLR7/TDF/darunavir; TLR7/TAF/darunavir; TLR7/TDF/raltegravir; TLR7/TAF/raltegravir; TLR7/TDF/rilpivirina; TLR7/TAF/rilpivirina; TLR7/emtricitabina/elvitegravir; TLR7/emtricitabina/efavirenz; TLR7/emtricitabina/atazanavir; TLR7/emtricitabina/darunavir; TLR7/emtricitabina/raltegravir; TLR7/emtricitabina/rilpivirina; TLR7/elvitegravir/efavirenz; TLR7/elvitegravir/atazanavir; TLR7/elvitegravir/darunavir; TLR7/elvitegravir/raltegravir; TLR7/elvitegravir/rilpivirina; TLR7/efavirenz/atazanavir; TLR7/efavirenz/darunavir; TLR7/efavirenz/raltegravir; TLR7/efavirenz/rilpivirina; TLR7/atazanavir/darunavir; TLR7/atazanavir/raltegravir; TLR7/atazanavir/rilpivirina; TLR7/darunavir/raltegravir; TLR7/darunavir/rilpivirina; TLR7/raltegravir/rilpivirina; TLR7/darunavir/ritonavir; TLR7/GSK1265744/rilpivirina; y TLR7/abacavir/lamivudina.
[0163] Formas de realización específicas de combinaciones cuaternarias que a) se pueden combinar con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable capaz de preparar una composición farmacéutica, o b) puede usarse en combinación en cada uno de los métodos descritos en el presente documento, que comprenden, por ejemplo:
TLR7/TDF/emtricitabina/dolutegravir; TLR7/TAF/emtricitabina/dolutegravir;
TLR7/TDF/emtricitabina/elvitegravir; TLR7/TAF/emtricitabina/elvitegravir;
TLR7/TDF/emtricitabina/efavirenz; TLR7/TAF/emtricitabina/efavirenz;
TLR7/TDF/emtricitabina/atazanavir; TLR7/TAF/emtricitabina/atazanavir;
TLR7/TDF/emtricitabina/darunavir; TLR7/TAF/emtricitabina/darunavir;
TLR7/TDF/emtricitabina/raltegravir; TLR7/TAF/emtricitabina/raltegravir;
TLR7/TDF/emtricitabina/rilpivirina; TLR7/TAF/emtricitabina/rilpivirina;
TLR7/TDF/elvitegravir/efavirenz; TLR7/TAF/elvitegravir/efavirenz;
TLR7/TDF/elvitegravir/atazanavir; TLR7/TAF/elvitegravir/atazanavir;
TLR7/TDF/elvitegravir/darunavir; TLR7/TAF/elvitegravir/darunavir;
TLR7/TDF/elvitegravir/raltegravir; TLR7/TAF/elvitegravir/raltegravir;
TLR7/TDF/elvitegravir/rilpivirina; TLR7/TAF/elvitegravir/rilpivirina;
TLR7/TDF/efavirenz/atazanavir; TLR7/TAF/efavirenz/atazanavir;
TLR7/TDF/efavirenz/darunavir; TLR7/TAF/efavirenz/darunavir;
TLR7/TDF/efavirenz/raltegravir; TLR7/TAF/efavirenz/raltegravir;
TLR7/TDF/efavirenz/rilpivirina; TLR7/TAF/efavirenz/rilpivirina;
TLR7/TDF/atazanavir/darunavir; TLR7/TAF/atazanavir/darunavir;
TLR7/TDF/atazanavir/raltegravir; TLR7/TAF/atazanavir/raltegravir;
TLR7/TDF/atazanavir/rilpivirina; TLR7/TAF/atazanavir/rilpivirina;
TLR7/TDF/darunavir/raltegravir; TLR7/TAF/darunavir/raltegravir;
TLR7/TDF/darunavir/rilpivirina; TLR7/TAF/darunavir/rilpivirina;
TLR7/emtricitabina/elvitegravir/efavirenz; TLR7/emtricitabina/elvitegravir/atazanavir;
TLR7/emtricitabina/elvitegravir/darunavir; TLR7/emtricitabina/elvitegravir/raltegravir;
TLR7/emtricitabina/elvitegravir/rilpivirina; TLR7/emtricitabina/efavirenz/atazanavir;
TLR7/emtricitabina/efavirenz/darunavir; TLR7/emtricitabina/efavirenz/raltegravir;
TLR7/emtricitabina/efavirenz/rilpivirina; TLR7/emtricitabina/atazanavir/darunavir;
TLR7/emtricitabina/atazanavir/raltegravir; TLR7/emtricitabina/atazanavir/rilpivirina;
TLR7/emtricitabina/darunavir/raltegravir; TLR7l/emtricitabina/darunavir/rilpivirina;
TLR7/emtricitabina/raltegravir/rilpivirina; TLR7/elvitegravir/efavirenz/atazanavir;
TLR7/elvitegravir/efavirenz/darunavir; TLR7/elvitegravir/efavirenz/raltegravir;
TLR7/elvitegravir/efavirenz/rilpivirina; TLR7/elvitegravir/atazanavir/darunavir;
TLR7/elvitegravir/atazanavir/raltegravir; TLR7/elvitegravir/raltegravir/rilpivirina;
TLR7/efavirenz/atazanavir/darunavir; TLR7/efavirenz/atazanavir/raltegravir;
TLR7/efavirenz/atazanavir/rilpivirina; TLR7/efavirenz/darunavir/raltegravir;
TLR7/efavirenz/darunavir/rilpivirina; TLR7/efavirenz/raltegravir/rilpivirina;
TLR7/atazanavir/darunavir/raltegravir; TLR7/atazanavir/darunavir/rilpivirina;
TLR7/darunavir/raltegravir/rilpivirina; TLR7/dolutegravir/abacavir/lamivudina;
TLR7/raltegravir/darunavir; TLR7/raltegravir/ritonavir/darunavir;
TLR7/raltegravir/cobicistat/darunavir; TLR7/raltegravir/atazanavir;
TLR7/raltegravir/atazanavir/maraviroc; TLR7/raltegravir/maraviroc/etravirina;
TLR7/raltegravir/maraviroc/rilpivirina; TLR7/maraviroc/darunavir/ritonavir;
TLR7/maraviroc/darunavir/cobicistat; TLR7/raltegravir/darunavir/ritonavir/maraviroc;
TLR7/raltegravir/darunavir/cobicistat/maraviroc; TLR7/raltegravir/darunavir/ritonavir/etravirina;
TLR7/raltegravir/darunavir/cobicistat/etravirina; TLR7/atazanavir/ritonavir/efavirenz;
TLR7/atazanavir/cobicistat/efavirenz; TLR7/raltegravir/etravirina;
TLR7/ritonavir/lopinavir/raltegravir; TLR7/cobicistat/lopinavir/raltegravir;
TLR7/ritonavir/darunavir/etravirina; TLR7/cobicistat/darunavir/etravirina;
TLR7/ritonavir/lopinavir; y TLR7/ritonavir/lopinavir/maraviroc.
[0164] Las formas de realización específicas adicionales comprenden la combinación de a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, incluidas las de cada una de las fórmulas y ejemplos específicos del presente documento, b) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y c) una combinación de cinco o más agentes antivirales. Estas combinaciones se pueden usar para preparar una composición farmacéutica y/o se pueden usar en combinación en cada uno de los métodos descritos en el presente documento. Tales combinaciones comprenden, por ejemplo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador de TLR7, en que incluyen las de cada una de las fórmulas y ejemplos específicos del presente documento, incluidas las formas de realización individuales en cada combinación en las que el compuesto modulador de TLR7 es, respectivamente, un compuesto de Fórmula II, un compuesto del Ejemplo 4, un compuesto del Ejemplo 49, un compuesto de Ejemplo 119, un compuesto del Ejemplo 120 y los agentes antivirales en cada grupo individual de:
TDF/emtricitabina/atazanavir/ritonavir/maraviroc/raltegravir;
TAF/emtricitabina/atazanavir/ritonavir/maraviroc/raltegravir;
TDF/emtricitabina/atazanavir/cobicistat/maraviroc/raltegravir;
TAF/emtricitabina/atazanavir/cobicistat/maraviroc/raltegravir;
TDF/emtricitabina/atazanavir/ritonavir/maraviroc/dolutegravir;
TAF/emtricitabina/atazanavir/ritonavir/maraviroc/dolutegravir;
TDF/emtricitabina/atazanavir/cobicistat/maraviroc/dolutegravir;
TAF/emtricitabina/atazanavir/cobicistat/maraviroc/dolutegravir;
TDF/emtricitabina/darunavir/ritonavir/maraviroc/raltegravir;
TAF/emtricitabina/darunavir/ritonavir/maraviroc/raltegravir;
TDF/emtricitabina/darunavir/cobicistat/maraviroc/raltegravir;
TAF/emtricitabina/darunavir/cobicistat/maraviroc/raltegravir;
TDF/emtricitabina/darunavir/ritonavir/maraviroc/dolutegravir;
TAF/emtricitabina/darunavir/ritonavir/maraviroc/dolutegravir;
TDF/emtricitabina/darunavir/cobicistat/maraviroc/dolutegravir;
TAF/emtricitabina/darunavir/cobicistat/maraviroc/dolutegravir;
TDF/emtricitabina/efavirenz/ritonavir/lopinavir/maraviroc;
TAF/emtricitabina/efavirenz/ritonavir/lopinavir/maraviroc;
TDF/emtricitabina/efavirenz/cobicistat/lopinavir/maraviroc;
TAF/emtricitabina/efavirenz/cobicistat/lopinavir/maraviroc;
TDF/emtricitabina/cobicistat/lopinavir/maraviroc/raltegravir;
TAF/emtricitabina/cobicistat/lopinavir/maraviroc/raltegravir;
TDF/emtricitabina/ritonavir/lopinavir/maraviroc/raltegravir;
TAF/emtricitabina/ritonavir/lopinavir/maraviroc/raltegravir;
TDF/emtricitabina/cobicistat/lopinavir/maraviroc/dolutegravir;
TAF/emtricitabina/cobicistat/lopinavir/maraviroc/dolutegravir;
TDF/emtricitabina/ritonavir/lopinavir/maraviroc/dolutegravir;
TAF/emtricitabina/ritonavir/lopinavir/maraviroc/dolutegravir;
TDF/emtricitabina/cobicistat/fosamprenavir/maraviroc/raltegravir;
TAF/emtricitabina/cobicistat/fosamprenavir/maraviroc/raltegravir;
TDF/emtricitabina/ritonavir/fosamprenavir/maraviroc/raltegravir;
TAF/emtricitabina/ritonavir/fosamprenavir/maraviroc/raltegravir;
TDF/emtricitabina/cobicistat/fosamprenavir/maraviroc/dolutegravir;
TAF/emtricitabina/cobicistat/fosamprenavir/maraviroc/dolutegravir;
TDF/emtricitabina/ritonavir/fosamprenavir/maraviroc/dolutegravir; y TAF/emtricitabina/ritonavir/fosamprenavir/maraviroc/dolutegravir.
[0165] En cada una de las combinaciones anteriores, los agentes específicos de cada combinación pueden administrarse en cualquier cantidad farmacéuticamente eficaz conocida en la técnica. En formas de realización específicas, los agentes se utilizan en las combinaciones que los incluyen en las siguientes dosis individuales: tenofovir disoproxil fumarato (TDF) de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 350 mg/dosis; TAF de alrededor de 5 mg a alrededor de 50 mg, emtricitabina de alrededor de 150 mg a alrededor de 250 mg/dosis; elvitegravir, cuando se administra en combinación con un agente potenciador como cobicistat o ritonavir, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg/dosis, y elvitegravir sin potenciar de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1200 mg; efavirenz de alrededor de 500 mg a alrededor de 700 mg/dosis; atazanavir de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 350 mg/dosis; darunavir de alrededor de 700 mg a alrededor de 900 mg/dosis; raltegravir de alrededor de 350 mg a alrededor de 450 mg/dosis; rilpivirina de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg/dosis (o de aproximadamente 22,5 mg a aproximadamente 32,5 mg/dosis como rilpivirina HCL); ritonavir de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg/dosis; dolutegravir de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 70 mg/dosis, abacavir de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 700 mg/dosis, lamivudina de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 350 mg/dosis, GSK1265744 de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg/dosis, cobicistat de aproximadamente alrededor de 100 mg a 200 mg/dosis, atazanavir de alrededor de 250 mg a alrededor de 350 mg/dosis, maraviroc de alrededor de 100 mg a alrededor de 200 mg/dosis, etravirina de alrededor de 100 mg a alrededor de 300 mg/dosis, lopinavir de alrededor de 300 mg a aproximadamente 500 mg/dosis, y zidovudina de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 750 mg/día.
[0166] En otras formas de realización específicas, los agentes se utilizan en las combinaciones que los incluyen en las siguientes dosis individuales: tenofovir disoproxil fumarato (TDF) de aproximadamente 275 mg a aproximadamente 325 mg/dosis; TAF de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, emtricitabina de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 225 mg/dosis; elvitegravir de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 175 mg/dosis, cuando se potencia con un agente potenciador como cobicistat o ritonavir; efavirenz de alrededor de 550 mg a alrededor de 650 mg/dosis; atazanavir de aproximadamente 275 mg a aproximadamente 325 mg/dosis; darunavir de alrededor de 750 mg a alrededor de 850 mg/dosis; raltegravir de aproximadamente 375 mg a aproximadamente 425 mg/dosis; rilpivirina de aproximadamente 22 mg a aproximadamente 28 mg/dosis (o de aproximadamente 24,5 mg a aproximadamente 30,5 mg/dosis como rilpivirina HCL); ritonavir de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg/dosis; dolutegravir de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg/dosis, abacavir de aproximadamente 550 mg a aproximadamente 650 mg/dosis, lamivudina de aproximadamente 275 mg a aproximadamente 325 mg/dosis, GSK1265744 de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg/dosis, cobicistat de aproximadamente alrededor de 125 mg a 175 mg/dosis, atazanavir de alrededor de 275 mg a alrededor de 325 mg/dosis, maraviroc de alrededor de 125 mg a alrededor de 175 mg/dosis, etravirina de alrededor de 150 mg a alrededor de 250 mg/dosis, lopinavir de alrededor de 350 mg a aproximadamente 450 mg/dosis, y zidovudina de aproximadamente 550 mg a aproximadamente 650 mg/día.
[0167] En formas de realización específicas adicionales, los agentes se utilizan en las combinaciones que los incluyen en las siguientes dosis individuales: tenofovir disoproxil fumarato (TDF) a aproximadamente 300 mg/dosis; TAF a aproximadamente 25 mg/dosis o a aproximadamente 10 mg por dosis en presencia de un agente potenciador, como cobicistat o ritonavir, emtricitabina a aproximadamente 200 mg/dosis; elvitegravir a aproximadamente 150 mg/dosis, cuando se potencia con cobicistat o ritonavir; efavirenz a aproximadamente 600 mg/dosis; atazanavir a aproximadamente 300 mg/dosis; darunavir a aproximadamente 800 mg/dosis; raltegravir a aproximadamente 400 mg/dosis; rilpivirina a aproximadamente 25 mg/dosis (o a aproximadamente 27,5 mg/dosis como rilpivirina HCL); ritonavir a aproximadamente 100 mg/dosis; dolutegravir a aproximadamente 50 mg/dosis, abacavir a aproximadamente 600 mg/dosis, lamivudina a aproximadamente 300 mg/dosis, GSK1265744 a aproximadamente 30 mg/dosis, cobicistat a aproximadamente 150 mg/dosis, atazanavir a aproximadamente 300 mg/dosis, maraviroc a aproximadamente aproximadamente 150 mg/dosis, etravirina aproximadamente 200 mg/dosis, lopinavir aproximadamente 400 mg/dosis y zidovudina aproximadamente 600 mg/día.
[0168] Los compuestos moduladores de TLR7 en las combinaciones anteriores, incluidos los de fórmula II y los ejemplos 4, 49, 119, 120 y 121, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 15 mg. /dosis. Otras formas de realización dentro de cada una de las combinaciones incluyen los compuestos moduladores de TLR7 que se utilizan en rangos de dosificación de 0,1 mg a 5 mg/dosis, de 2 mg a 6 mg/dosis, de 5 mg a 10 mg/dosis y de 10 mg a 10 mg/dosis. 15 mg/dosis.
[0169] Se entiende que cada uno de los rangos de dosis para los compuestos moduladores de TLR7 se puede combinar en composiciones farmacéuticas y combinaciones y regimientos farmacéuticos con cada una de las dosis para los otros agentes de combinación discutidos anteriormente. Por ejemplo, la combinación enumerada anteriormente como Ejemplo 49/ TDF/emtricitabina/dolutegravir incluye las combinaciones específicas que comprenden de 0,1 mg a 15 mg por dosis del Ejemplo 49 /desde aproximadamente 250 mg a 350 mg por dosis de TDF/de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg por dosis de emtricitabina/desde alrededor de 30 mg hasta alrededor de 70 mg por dosis de dolutegravir; 0,1 mg a 15 mg por dosis del Ejemplo 49 /desde aproximadamente 275 mg-325 mg por dosis de TDF/desde aproximadamente 175 mg a aproximadamente 225 mg por dosis de emtricitabina/desde aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg por dosis de dolutegravir; 0,1 mg a 15 mg por dosis del Ejemplo 49/300 mg por dosis TDF/200 mg por dosis emtricitabina/50 mg por dosis dolutegravir; de 2 mg a 6 mg por dosis del Ejemplo 49 /de aproximadamente 250 mg a 350 mg por dosis de TDF/de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg por dosis de emtricitabina/de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 70 mg por dosis de dolutegravir; 2 mg a 6 mg por dosis del Ejemplo 49 /desde alrededor de 275 mg-325 mg por dosis de TDF/ alrededor de 175 mg a alrededor de 225 mg por dosis de emtricitabina/ desde alrededor de 40 mg a alrededor de 60 mg por dosis de dolutegravir; 2 mg a 6 mg por dosis del Ejemplo 49/300 mg por dosis TDF/200 mg por dosis emtricitabina/50 mg por dosis dolutegravir; 5 mg a 10 mg por dosis del Ejemplo 49 /desde aproximadamente 250 mg-350 mg por dosis de TDF/desde aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg por dosis de emtricitabina/desde aproximadamente 30 mg a aproximadamente 70 mg por dosis de dolutegravir; 5 mg a 10 mg por dosis del Ejemplo 49 /desde aproximadamente 275 mg-325 mg por dosis de TDF/desde aproximadamente 175 mg a aproximadamente 225 mg por dosis de emtricitabina/desde aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg por dosis de dolutegravir; 5 mg a 10 mg por dosis del Ejemplo 49/300 mg por dosis TDF/200 mg por dosis emtricitabina/50 mg por dosis dolutegravir; 10 mg a 15 mg por dosis del Ejemplo 49 /desde aproximadamente 250 mg-350 mg por dosis de TDF/desde aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg por dosis de emtricitabina/desde aproximadamente 30 mg a aproximadamente 70 mg por dosis de dolutegravir; 10 mg a 15 mg por dosis del ejemplo 49 /desde aproximadamente 275 mg-325 mg por dosis de TDF/desde aproximadamente 175 mg hasta aproximadamente 225 mg por dosis de emtricitabina/desde aproximadamente 40 mg hasta aproximadamente 60 mg por dosis de dolutegravir; y 10 mg a 15 mg por dosis del Ejemplo 49/300 mg por dosis de TDF/200 mg por dosis de emtricitabina/50 mg por dosis de dolutegravir. Se entiende que cada una de las combinaciones de intervalos de dosis correspondientes se incluye para cada una de las combinaciones de agentes enumerados en el presente documento. Se entiende que se pretenden combinaciones correspondientes donde, para cada combinación específica en este párrafo, existen combinaciones correspondientes donde el Ejemplo 49 se reemplaza con otro compuesto de Fórmula II o las otras fórmulas descritas en este documento o cada uno de los Ejemplos 1 a 121, incluidos los Ejemplos 4, 49, 119, 120 y 121. También se entiende que la misma amplitud de combinaciones previstas se aplica a cada una de las formulaciones enumeradas anteriormente que combinan un compuesto modulador de TLR7 con agentes de VIH y que existen formas de realización en las que cada una de las combinaciones se usa en los métodos del presente documento.
[0170] En otra forma de realización más, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico combinado que comprende:
a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento, o una de sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la cápside del VIH, interferones, citoquinas inmunomoduladoras (IL-7, IL-15), análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleósidos del VHC, inhibidores nucleósidos del VHC, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para tratar el VHC y combinaciones de los mismos. Las formas de IL-15 útiles en los métodos del presente documento incluyen IL-15 recombinante y nativa humana, incluido el heterodímero hetIL-15, IL-15 humana recombinante (rhIL15).
[0171] Dentro de cada una de las formas de realización del presente documento que incluyen "una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", incluidos usos, métodos de tratamiento, composiciones farmacéuticas, regímenes y kits, se entiende que se contemplan formas de realización adicionales separadas en las que todos los demás componentes o elementos son como se definen para la realización original y el "compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" es, en formas de realización separadas, un compuesto seleccionado de cada grupo de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula 111 (a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula 111 (c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1), Fórmula 111 (f)(2), y cada uno de los compuestos individuales de los ejemplos del Ejemplo 1 al Ejemplo 124, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Inducción de la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH
[0172] En el presente documento se describe un método para inducir la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH, en el que la expresión activa del gen del VIH en el ser humano ha sido suprimida mediante la administración de una terapia antirretroviral, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0173] En el presente documento se describe un método para inducir la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH, en el que la expresión del gen del VIH activo en el ser humano ha sido suprimida mediante la administración de una terapia antirretroviral combinada, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0174] En el presente documento se describe un método para inducir la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método la administración de una terapia antirretroviral combinada hasta que se suprime la replicación activa del VIH, seguido de la administración al ser humano de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0175] En el presente documento se describe un método para inducir la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado por el VIH que se somete a una terapia antirretroviral combinada, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0176] En el presente documento se describe un método para inducir la expresión génica del VIH en células infectadas por VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0177] También se describe en el presente documento un método para inducir la expresión génica del VIH en células infectadas por VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0178] También se describen en este documento métodos separados para inducir la expresión génica del VIH en células infectadas con VIH en un ser humano, comprendiendo cada uno de los métodos separados administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula 111 (a)(2), Fórmula 11 I(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula 111 (c)(2), Fórmula 11 I(d)(1), Fórmula 11 I(d)(2), Fórmula 111 (e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1), o Fórmula 111 (f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0179] También se describen en este documento un grupo de métodos separados para inducir la expresión génica de expresión génica de VIH en células infectadas por VIH en un ser humano infectado con VIH, comprendiendo cada uno de los métodos separados administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno de los compuestos del Ejemplo 1 al Ejemplo 124, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El primero del grupo de métodos separados para inducir la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado por el VIH comprende administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el segundo método comprende administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, etc.
[0180] Como ejemplo, en el presente documento se describe un método para inducir la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, que tiene la fórmula:
Figure imgf000058_0001
, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0181] También se describe en el presente documento un método para inducir la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, que tiene la fórmula:
Figure imgf000059_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0182] También se describe en el presente documento un método para inducir la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, que tiene la fórmula:
Figure imgf000059_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0183] También se describe en el presente documento un método para inducir la expresión génica del VIH en células infectadas por VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 120, que tiene la fórmula:
Figure imgf000059_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0184] También se describe en el presente documento un método para inducir la expresión génica del VIH en células infectadas por VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Reservorio latente
[0185] En el presente documento se describe un método para inducir la expresión del gen del VIH en un reservorio de VIH latente en un humano infectado con el VIH, el método comprende administrar al humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o un compuesto farmacéuticamente sal aceptable del mismo.
[0186] También se describe en el presente documento un método para inducir la expresión del gen del VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o un compuesto farmacéuticamente sal aceptable del mismo.
[0187] También se describen en el presente documento veinte métodos separados para inducir la expresión génica del VIH en células infectadas con VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado con VIH, cada uno de los métodos separados comprende administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula III(c) (2), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1), o Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se entiende que uno de tales métodos comprende administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de Fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, otro método comprende administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de Fórmula III(a), etc.
[0188] También se describen en este documento un grupo de métodos separados para inducir la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo cada uno de los 120 métodos separados administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno de los Ejemplos 1 a 124, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se utiliza uno de cada uno de los compuestos del Ejemplo 1 al Ejemplo 124 en cada uno del grupo de métodos separados, usándose el compuesto del Ejemplo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el primer método, el compuesto del Ejemplo 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se usa en el segundo método, etc.
[0189] Por ejemplo, aquí se describe un método para inducir la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado con VIH, comprendiendo el método la administración al ser humano infectado con VIH de una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0190] También se describe en el presente documento un método para inducir la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0191] También se describe en el presente documento un método para inducir la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0192] También se describe en el presente documento un método para inducir la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto del Ejemplo 120, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0193] También se describe en el presente documento un método para inducir la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto del Ejemplo 121, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0194] Para cada uno de los métodos para inducir la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por el VIH discutidos anteriormente, hay una forma de realización adicional en la que la cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de referencia de Fórmula II o El Ejemplo 4, el Ejemplo 49, el Ejemplo 119, el Ejemplo 120 o el Ejemplo 121 son de 0,1 mg a 15,0 mg del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Existe otra forma de realización para cada uno de los métodos en los que la cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de referencia de Fórmula II o el Ejemplo 4, el Ejemplo 49, el Ejemplo 119, el Ejemplo 120 o el Ejemplo 121 es de 4,0 mg a 6,0 mg del compuesto. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Existe otra forma de realización para cada uno de los métodos en los que la cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de referencia de Fórmula II o el Ejemplo 4, el Ejemplo 49, el Ejemplo 119, el Ejemplo 120 o el Ejemplo 121 es de 5,0 mg a 15,0 mg del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0195] Otras formas de realización para cada uno de los métodos, combinaciones y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden además la adición de uno o más agentes reversores de la latencia (LRA), también conocidos como fármacos reversores de la latencia (LRD), tales como: histona desacetilasa inhibidores, incluidos los ácidos hidroxámicos (o hidroxamatos) como la tricostatina A; tetrapéptidos cíclicos (como la trapoxina B) y los depsipéptidos; benzamidas; cetonas electrofílicas; compuestos de ácido alifático como fenilbutirato y ácido valproico, ácidos hidroxámicos como vorinostat (ácido hidroxámico suberoilanilida - SAHA), belinostat, LAQ824, panobinostat, benzamidas (p. ej., entinostat (MS-275), CI994, mocetinostat, 4SC-202, abexinostat, ACTR, ACY-1215, AR-42, CG200745, CHR-2845, CHR -3996, CUDC-101, entinostat, GATA, givinostat, kevetrin, mocetinostat, panobinostat, resminostat, romidepsin, runx, SB939, sulforafano, tricostatina A (TSA), tricostatina B, tricostatina C, trapoxina A, trapoxina B, clamidocina, sales de butirato de sodio (butirato de sodio), ácido butírico, sales de sodio de fenilbutirato, ácido fenilbutírico, scriptaid, FR901228, depudecina, oxamflatina, piroxamida, apicidina B, apicidina C, toxina de Helminthsporium carbonum, 2-amino-8-oxo-9,10-epoxi-decanoilo, 3-(4-aroil-IH-pirrol-2-il)-N-hidroxi-2-propenamida, suberoilanilida ácido hidroxámico, FK228 o ácido m-carboxicinámico bis-hidroxiamida, ITF2357, MCT-1, MCT-3, NHC-51, y cualquiera de los compuestos inhibidores de histona desacetilasa descritos en Archin MN et al., AIDS 2009; 1799-806;
moduladores de la vía Akt como disulfiram (Doyon et al, AIDS 201 3 de enero de 14; 27(2):F7-F11);
inhibidores de la metilación, como DNMTi, 5-aza-2'desoxicitidina (5-aza-dc), decitabina, DL-etionina, D-metionina, 5-azacitidina, 5-aza-2'desoxicitidina, 5,6-dihidro- 5-azacitidina, 5,6-dihidro-5-aza-2'desoxicitidina, 5-fluorocitidina, 5-fluoro-2'desoxicitidina y oligonucleótidos cortos que contienen 5-aza-2'desoxicitosina, 5,6-dihidro-5-aza-2'desoxicitosina y 5-fluoro-2'desoxicitosina, procainamida, Zebularina y (-)-egalocatequina-3-galato;
moduladores de proteína quinasa C (PKC), como indolactama, Ingenol y su derivado como ingenol B, prostratina, briostatina, rottlerin, isoquinolina sulfonamida H-7 y análogos de los mismos, 4-aminometil-1 -[2,3-(di-n-deciloxi)npropil]-4-fenilpiperidina, fenotiazinas, tamoxifeno, quercetina, verapamilo, adriamicina, polimixina B, gangliósidos, sangivamicina, retinal, estaurosporina, aminoacridinas, esfingosina y esfingolípidos relacionados;
moduladores de citocinas, como TNF-ct, TNF-p, IL-1, IL-6, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-15, IL-15SA, Acrp30, AgRP, anfiregulina, angiopoyetina-1, AXL, BDn F, bFGF, BLC, BMP-4, BMP-6, b-NGF, BTC, CCL28, Ck beta 8­ 1, CNTF, CTACK Ct AC, Skinkine, Dtk, eGf , EGF-R, e Na -78, eotaxina, eotaxina-2, MPIF-2, eotaxina-3, MIP-4-alfa, Fas Fas/TNFRSF6/Apo-I/CD95, FGF-4, FGF-6, Fg F-7, fGf -9, ligando Flt-3 tirosina quinasa-3 similar a fms, FKN o FK, GCP-2, GCSF, GDNF glial, GITR, GITR, GM-CSF, GRO, GRO-a, HCC-4, factor de crecimiento hematopoyético, factor de crecimiento de hepatocitos, I-309, ICa M-1, ICAM-3, IFN- y , IGf Bp-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-6, IGF-I, IGF-I SR, ILIa , IL-Ip, IL-1, IL-1 R4, ST2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, IL-12 p40, IL-12p70, IL-13, IL-16, IL-17, IL-21, 1-TAC, quimioatrayente alfa, linfotactina, m Cp -1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, M- LCR, MDC, MIF, MIG, MIP-I, MIP-Ip, MIP-I5, MIP-3a, MIP-3p, MSP-a, NAP-2, NT-3, NT-4, osteoprotegerina, oncostatina M, PARC, PDGF, P1GF, RANTES, SC F, SDF-1, glicoproteína soluble 130, receptor I de Tn F soluble, receptor II de Tn F soluble, TARC, TECK, TGF-beta 1, TGF-beta 3, TIMP-1, TIMP-2, TNF-a, TNF-p, trombopoyetina, TRAIL R3, TRAIL R4, uPAR, VEGF y VEGF-D;
moduladores de AV6, factor de proteína que reacciona al VIH-1 (HRF), quinolin-8-ol, dactinomicina, aclarubicina, citarabina, PKC412, englarin A, oxaliplatino, 1-cinamoil-3,11-dihidroximeliacarpina (CDM), ácido nordihidroguaiarético (NDGA) y curcumina (Cur);
Inhibidores de BRD4, como JQ1 ([(R,S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-1-tia-5,7,8,9a-tetraaza-ciclopenta[e] éster terc-butílico del ácido azulen-6-il]-acético), GSK525762 (IBET o (S)-2-(6-(4-clorofenil)-8-metoxi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)-N-etilacetamida), OTX015 (HY15743-(6S)-4-(4-clorofenil)-N-(4 -hidroxifenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina-6-acetamida), CPI - 0610, y Ten-010; y
proteína Tat de VIH recombinante.
Método para inducir la viremia transitoria del VIH
[0196] También se describe en el presente documento un método para inducir la viremia transitoria del VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido e infectado con el VIH-1, el método comprende administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0197] También se describe en el presente documento un método para inducir una viremia transitoria del VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con el VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido e infectado con el VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0198] También se describe en el presente documento un método para inducir viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH está recibiendo una combinación de antirretrovirales y tiene una concentración de ARN del VIH-1 en plasma de menos de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para aumentar la concentración de ARN del VIH-1 en plasma en el ser humano a una concentración de más de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml. Una forma de realización adicional comprende este método en el que la concentración de ARN de VIH-1 en plasma en humanos se eleva a una concentración de 50 copias de ARN de VIH-1 por ml a al menos 500 copias de ARN de VIH-1 por ml. Una forma de realización adicional comprende este método en el que la concentración de ARN del VIH-1 en plasma en el ser humano se eleva a una concentración de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml a al menos 1000 copias de ARN del VIH-1 por ml. Una forma de realización adicional comprende este método en el que la concentración de ARN del VIH-1 en plasma en humanos se eleva a una concentración de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml a al menos 2000 copias de ARN del VIH-1 por ml.
[0199] También se describe en este documento un método para inducir viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada y ha mantenido un ARN de VIH-1 en plasma. concentración de menos de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml durante un período de al menos tres meses, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para aumentar la concentración plasmática de ARN del VIH-1 en humanos a una concentración superior a 50 copias de ARN del VIH-1 por ml. Una forma de realización adicional comprende este método en el que la concentración de ARN del VIH-1 en plasma en el ser humano se eleva a una concentración de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml o menos hasta al menos 500 copias de ARN del VIH-1 por ml. Una forma de realización adicional comprende este método en el que la concentración de ARN del VIH-1 en plasma en el ser humano se eleva a una concentración de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml o menos hasta al menos 1000 copias de ARN del VIH-1 por ml. Una forma de realización adicional comprende este método en el que la concentración de ARN del VIH-1 en plasma en humanos se eleva a una concentración de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml o menos hasta al menos 2000 copias de ARN del VIH-1 por ml.
[0200] También se describe en este documento un método para inducir viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada y ha mantenido un ARN de VIH-1 en concentración plasmática de menos de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml durante un período de al menos seis meses, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para aumentar la concentración plasmática de ARN del VIH-1 en humanos a una concentración superior a 50 copias de ARN del VIH-1 por ml. Una forma de realización adicional comprende este método en el que la concentración de ARN del VIH-1 en plasma en el ser humano se eleva a una concentración de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml a al menos 1000 copias de ARN del VIH-1 por ml. Una forma de realización adicional comprende este método en el que la concentración de ARN del VIH-1 en plasma en humanos se eleva a una concentración de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml a al menos 2000 copias de ARN del VIH-1 por ml. Existen formas de realización separadas adicionales para estos métodos en los que la concentración viral de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml o menos se ha mantenido en el ser humano infectado con el VIH-1 durante al menos a) un mes, b) dos meses, c) tres meses, d) cuatro meses, e) cinco meses, f) seis meses, g) siete meses, h) ocho meses, i) nueve meses, j) diez meses, k) once meses, y l) doce meses. Existen formas de realización separadas adicionales para estos métodos en los que la concentración viral de 50 copias de ARN del VIH-1 por ml o menos se ha mantenido en el ser humano infectado con el VIH-1 durante un período de a) de aproximadamente un mes a aproximadamente tres meses, b) de aproximadamente dos meses a aproximadamente tres meses, c) de aproximadamente tres meses a aproximadamente seis meses, d) de aproximadamente seis meses a aproximadamente 9 meses, e) de aproximadamente seis meses a aproximadamente un año, f) de aproximadamente nueve meses a aproximadamente un año, g) de aproximadamente diez meses a aproximadamente un año, h) de aproximadamente un año a aproximadamente un año y tres meses, i) de aproximadamente un año a aproximadamente un año y seis meses, j) de aproximadamente un año hasta aproximadamente un año y nueve meses, y k) desde aproximadamente un año hasta aproximadamente dos años.
[0201] Dentro de los métodos para inducir la viremia transitoria del VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con el VIH-1 anterior, existen formas de realización adicionales separadas en las que el compuesto modulador de TLR7 comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 seleccionado de uno de Fórmula II, Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a) (1), Fórmula III(a)(2), Fórmula 111 (b)(1), Fórmula 111 (b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1), Fórmula III(f)(2), o de uno de los compuestos individuales seleccionados de los Ejemplos 1 a 124; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0202] Como ejemplo, se describe en el presente documento un método para inducir viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, comprendiendo el método administrar a el ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0203] Como otro ejemplo, se describe en el presente documento un método para inducir viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, comprendiendo el método administrar a el ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0204] Formas de realización adicionales separadas dentro de cada uno de los métodos para inducir viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1 comprende el método en el que se selecciona la terapia antirretroviral de combinación de cada una de las combinaciones de agentes antirretrovirales enumeradas en el presente documento, en el que el uso de cada combinación separada de agentes antirretrovirales comprende una forma de realización separada.
[0205] Como ejemplo, en el presente documento se describe un método para inducir viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, en el que la terapia antirretroviral combinada comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de TDF, una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina y una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0206] Como un ejemplo, se describe en el presente documento un método para inducir viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, en el que la terapia antirretroviral combinada comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de TDF, una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina y una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0207] Los métodos separados adicionales comprenden aquellos anteriores en los que la terapia antirretroviral combinada comprende individualmente las combinaciones separadas enumeradas en cada una de las Tablas A, B, C, D, E, F, G, H, I y J se administra al ser humano. infectados con VIH-1 en combinación con 0,1 mg a 25 mg de un Compuesto del Ejemplo 4. Los métodos separados adicionales comprenden aquellos anteriores en los que la terapia antirretroviral combinada comprende individualmente las combinaciones separadas enumeradas en cada una de las Tablas A, B, C, D, E, F, G, H, I y J se administra al ser humano infectado con VIH-1 en combinación con 0,1 mg a 25 mg de un Compuesto del Ejemplo 49. Otras formas de realización separadas comprenden un método para inducir VIH-1 viremia en un humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1, en el que el humano virológicamente suprimido infectado con VIH está recibiendo las cantidades farmacéuticamente eficaces de cada una de las terapias antirretrovirales combinadas y moduladores de TLR7 combinados en las Tablas 1A, 1B, 2A, 2B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 7A, 7B, 8A, 8B, 9A, 9B, 10A, 10B, 11A, 11B, 12A, 12B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16A, 16B, 17A, 17B, 18A, 18B, 19A, 19B, 20A, 20B, 21A, 21B, 22A, 22B, 23A, 23B, 24A, 24B, 25A, 25B, 26A, 26B, 26C, 26D, 27A, 27B, 27C, 27D, 28A, 28B, 28C, 28D, 29A, 29B, 29C, 29D, 30A, 30B, 30C, 30D, 31A, 31B, 32A, 32B, 33A, 33B, 34A, 34B, 35A, 35B, 36A, 36B, 37A, 37B, 38A, 38B, 39A, 39B, 40A, 40B, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65 (denominados colectivamente como "Tablas 1A a 65" o "Tablas 1A-65") donde la administración de cada una de las combinaciones separadas en las tablas comprende un método separado.
[0208] También se describe en el presente documento un método para inducir una viremia transitoria del VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con el VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido e infectado por el VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, en el que la terapia antirretroviral combinada comprende un una cantidad farmacéuticamente eficaz de TDF o TAF, una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir, una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat y una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una cantidad farmacéuticamente eficaz sal aceptable del mismo.
[0209] También se describe en el presente documento un método para inducir una viremia transitoria del VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con el VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido e infectado por el VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, en el que la terapia antirretroviral combinada comprende un una cantidad farmacéuticamente eficaz de TDF o TAF, una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir, una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat y una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una cantidad farmacéuticamente eficaz sal aceptable del mismo.
[0210] Los métodos separados adicionales comprenden aquellos anteriores en los que la terapia antirretroviral combinada comprende individualmente las combinaciones separadas enumeradas en las Tablas A, B, C, D, E, F, G, H, I y J de antirretrovirales combinados que se administran al ser humano. infectados con VIH-1 en combinación con 0,1 mg a 25 mg de un Compuesto del Ejemplo 4. Los métodos separados adicionales comprenden aquellos anteriores en los que la terapia antirretroviral combinada comprende individualmente las combinaciones separadas enumeradas en las Tablas A, B, C, D de Combinación Antirretroviral, E, F, G, H, I y J se administra al ser humano infectado con VIH-1 en combinación con de 0,1 mg a 25 mg de un Compuesto del Ejemplo 49.
[0211] Otras formas de realización separadas comprenden un método que induce Viremia transitoria del VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido e infectado por el VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido e infectado por el VIH está recibiendo las cantidades farmacéuticamente eficaces de cada una de las terapias antirretrovirales combinadas y los moduladores TLR7 combinados en las Tablas 1A a 65 en donde la administración de cada una de las combinaciones separadas en las tablas comprende un método separado.
Potenciación de la expresión génica en un reservorio humano/latente
[0212] En el presente documento se describe un método para potenciar la expresión génica del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un TLR7 compuesto modulador, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0213] También se describe en este documento un método para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado. con VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0214] También se describe en el presente documento un método para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0215] También se describe en el presente documento un método para potenciar la expresión del gen del VIH en células T infectadas por el VIH en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0216] También se describen en este documento métodos separados de a) potenciar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado por el VIH; b) potenciar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por el VIH; y c) potenciar la expresión del gen del VIH en células T infectadas por el VIH en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo cada uno de los métodos individualmente administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula 111 (a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1)), Fórmula IIÍ(d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1) o Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se entiende que uno de tales métodos comprende administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de Fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, otro método comprende administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de Fórmula III(a), etc.
[0217] También se describen en este documento métodos separados para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un humano infectado con el VIH, comprendiendo cada uno de los métodos separados administrar al humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de una de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula 111 (b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula III(c)(2)), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1) o Fórmula IM(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0218] También se describen en este documento un grupo de métodos separados para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas con VIH en un humano infectado con VIH, comprendiendo cada uno de los métodos separados administrar al humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno de los compuestos del Ejemplo 1 al Ejemplo 124, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Uno de cada uno de los compuestos del Ejemplo 1 al Ejemplo 124 se utiliza en cada grupo de métodos separados para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado con el VIH, con el compuesto del Ejemplo 1 o una sal farmacéuticamente aceptable. del mismo, usándose en el primer método, el compuesto del Ejemplo 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, usándose en el segundo método, etc.
[0219] También se describe en este documento un método para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado con VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0220] También se describe en el presente documento un método para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0221] También se describe en el presente documento un método para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0222] También se describe en el presente documento un método para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto del Ejemplo 120, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0223] También se describe en el presente documento un método para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto del Ejemplo 121, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0224] También se describe en el presente documento un método para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado con el VIH, el método que comprende administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0225] También se describe en el presente documento un método para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0226] También se describe en el presente documento un método para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula III(e) (1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1), o Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se entiende que uno de tales métodos comprende administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de Fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, otro método comprende administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de Fórmula III(a), etc.
[0227] También se describen en este documento métodos separados para mejorar la expresión génica del VIH en células infectadas con VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado con VIH, comprendiendo cada uno de los métodos separados administrar al ser humano infectado con VIH un agente farmacéuticamente eficaz cantidad de un compuesto seleccionado de uno de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula 111 (b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula 111 (c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1)), o Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0228] También se describen en este documento un grupo de métodos separados para mejorar la expresión génica del VIH en células infectadas con VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado con VIH, comprendiendo cada uno de los métodos separados administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno de los compuestos del Ejemplo 1 al Ejemplo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Uno de cada uno de los compuestos del Ejemplo 1 al Ejemplo 124 se utiliza en cada grupo de métodos separados para mejorar el VIH en células infectadas por VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado con VIH, con el compuesto del Ejemplo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usándose en el primer método, el compuesto del Ejemplo 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usándose en el segundo método, etc.
[0229] Por ejemplo, uno de los métodos descritos en el presente documento es un método para mejorar la expresión génica de VIH en células infectadas por VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0230] También se describe en el presente documento un método para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0231] También se describe en el presente documento un método para mejorar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0232] También se describe en el presente documento un método para potenciar la expresión del gen del VIH en células infectadas por el VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 120, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0233] También se describe en el presente documento un método para mejorar la expresión génica del VIH en células infectadas por VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado con VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 121, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0234] Una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 descrito en el presente documento, 0 una de sus sales farmacéuticamente aceptables, incluye dosis individuales de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 25 mg, que pueden administrarse diariamente en una dosis o en dosis divididas, como dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día. Los intervalos de dosis diarias incluyen de 0,1 mg a 3 mg, de 2 mg a 6 mg, de 4 mg a 6 mg, de 6 mg a 8 mg, de 8 mg a 10 mg, de 10 mg a 12 mg, de 12 mg a 14 mg, de 14 mg a 16 mg, de 16 mg a 18 mg, de 18 mg a 20 mg, de 20 mg a 22 mg, de 22 mg a 25 mg, de 1 mg a 5 mg, de 2,5 mg a 7,5 mg, de 5 mg a 10 mg, de 7,5 mg a 12,5 mg, de 10 mg a 15 mg, de 12,5 mg a 17,5 mg, de 15 mg a 20 mg, de 17,5 mg a 22,5 mg, y de 20 mg a 25 mg. Cada uno de los métodos de tratamiento, combinaciones farmacéuticas y composiciones o formulaciones farmacéuticas del presente documento comprende 21 formas de realización adicionales en las que la cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto modulador de TLR7, incluidas las de cada una de las fórmulas y ejemplos específicos del presente documento, comprende en cada forma de realización separada uno de los rangos de dosis individuales enumerados en la oración anterior. Las dosis diarias individuales del compuesto modulador de TLR7 descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyen dosis individuales de 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 3,5 mg, 4 mg, 4,5 mg, 5 mg, 5,5 mg, 6 mg, 6,5 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 8,5 mg, 9 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11 mg, 11,5 mg, 12 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16,0 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg y 25 mg. Cada uno de los métodos de tratamiento, combinaciones farmacéuticas y composiciones o formulaciones farmacéuticas del presente documento comprende 49 formas de realización adicionales en las que la cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto modulador de TLR7, incluidas las de cada una de las fórmulas y ejemplos específicos del presente documento, comprende en cada forma de realización separada una de las dosis individuales enumeradas en la oración anterior.
Tratamiento de infecciones por VIH
[0235] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar a al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0236] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para reducir el nivel de VIH detectado en la sangre o el plasma humanos desde un primer nivel hasta un segundo nivel, comprendiendo el segundo nivel una concentración más baja de VIH en la sangre o el plasma humanos que la concentración de VIH en la sangre o el plasma humanos en el primer nivel.
[0237] Dentro de cada uno de los métodos de tratamiento de una infección por VIH en un ser humano del presente documento que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hay una forma de realización adicional que comprende el método en el que el segundo nivel de concentración de VIH en sangre o plasma humano comprende una carga viral (VL) en plasma de menos de 50 copias de ARN/ml de VIH. Formas de realización separadas adicionales dentro de cada uno de los métodos comprenden el método descrito en el que el nivel de VIH en la sangre o plasma humano en el segundo nivel comprende una carga viral (VL) en plasma de a) menos de 40 copias de ARN de VIH/ml; b) menos de 30 copias de ARN del VIH/ml; c) menos de 20 copias de ARN del VIH/ml; d) menos de 10 copias de ARN del VIH/ml; e) menos de 5 copias de ARN del VIH/ml; f) menos de 3 copias de ARN del VIH/ml; menos de 1 copia de ARN del VIH/ml; y menos de 0,5 copias de ARN del VIH/ml.
[0238] Dentro de cada uno de los métodos de tratamiento de una infección por VIH anteriores, existen formas de realización adicionales separadas en las que el compuesto modulador de TLR7 comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 seleccionado de uno de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula IIÍ(b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d))(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1), Fórmula III(f)(2), o de uno de los compuestos individuales seleccionados de Ejemplos 1 a 124; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tratamiento del VIH que combina agentes antirretrovirales y un modulador de TLR7
[0239] En el presente documento se describe un método de tratamiento de una infección por VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido e infectado por el VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido e infectado por el VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada., comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0240] Dentro del método de tratamiento de una infección por VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1 anterior, hay formas de realización adicionales separadas en las que el compuesto modulador de TLR7 comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 seleccionado de uno de Fórmula II, Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula 111 (b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula 111 (c)(2), Fórmula 111 (d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula MI(e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1), Fórmula III(f)(2), o de uno de los compuestos individuales seleccionados de los Ejemplos 1 a 124; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0241] Como ejemplo, aquí se describe un método de tratamiento de una infección por VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0242] Como otro ejemplo, se describe en el presente documento un método de tratamiento de una infección por VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0243] Las formas de realización adicionales separadas dentro de cada uno de los métodos anteriores para el tratamiento de una infección por VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido e infectado con VIH-1 comprenden el método en el que la terapia antirretroviral combinada se selecciona de cada una de las combinaciones de agentes antirretrovirales enumeradas en el presente documento., en el que el uso de cada combinación separada de agentes antirretrovirales comprende una forma de realización separada.
[0244] Como ejemplo, aquí se describe un método de tratamiento de una infección por VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, en el que la combinación antirretroviral la terapia comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de TDF, una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina y una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0245] Como ejemplo, se describe en el presente documento un método de tratamiento de una infección por VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, en la que la terapia de combinación antirretroviral comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de TDF, una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina y una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir, comprendiendo el método la administración al ser humano de una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0246] Los métodos separados adicionales comprenden aquellos anteriores en los que la terapia antirretroviral combinada comprende individualmente las combinaciones separadas enumeradas en cada una de las Tablas A, B, C, D, E, F, G, H, I y J se administra al humano infectado con VIH-1 en combinación con 0,1 mg a 25 mg de un Compuesto del Ejemplo 4. Los métodos separados adicionales comprenden aquellos anteriores en los que la terapia antirretroviral combinada comprende individualmente las combinaciones separadas enumeradas en cada una de las Tablas A, B, C, D, E, F, G, H, I y J se administra al ser humano infectado con VIH-1 en combinación con 0,1 mg a 25 mg de un Compuesto del Ejemplo 49. Otras formas de realización separadas comprenden un método de tratamiento de una infección por VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado por el VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido e infectado por el VIH está recibiendo las cantidades farmacéuticamente eficaces de cada una de las terapias antirretrovirales combinadas y moduladores de TLR7 combinados en las Tablas 1A a 65, en donde la administración de cada una de las combinaciones separadas en las tablas comprende un método separado.
[0247] También se describe en el presente documento un método de tratamiento de una infección por VIH-1 en un ser humano con supresión virológica infectado con VIH-1, en el que el ser humano con supresión virológica infectado con VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, en el que la terapia antirretroviral combinada comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de TDF o TAF, una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir, una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat y una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0248] También se describe en el presente documento un método de tratamiento de una infección por VIH-1 en un ser humano con supresión virológica infectado con VIH-1, en el que el ser humano con supresión virológica infectado con VIH está recibiendo una terapia antirretroviral combinada, en el que la terapia antirretroviral combinada comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de TDF o TAF, una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir, una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat y una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0249] Los métodos separados adicionales comprenden aquellos anteriores en los que la terapia antirretroviral combinada comprende individualmente las combinaciones separadas enumeradas en las Tablas A, B, C, D, E, F, G, H, I y J de antirretrovirales combinados que se administran al ser humano infectado con VIH-1 en combinación con 0,1 mg a 25 mg de un Compuesto del Ejemplo 4. Los métodos separados adicionales comprenden aquellos anteriores en los que la terapia antirretroviral combinada comprende individualmente las combinaciones separadas enumeradas en las Tablas A, B, C, D de Combinación Antirretroviral, E, F, G, H, I y J se administra al ser humano infectado con VIH-1 en combinación con de 0,1 mg a 25 mg de un Compuesto del Ejemplo 49. Otras formas de realización separadas comprenden un método de tratamiento de un VIH-1 -1 en un ser humano virológicamente suprimido e infectado con el VIH-1, en el que el ser humano virológicamente suprimido e infectado por el VIH está recibiendo las cantidades farmacéuticamente eficaces de cada una de las terapias antirretrovirales combinadas y moduladores TLR7 combinados en las Tablas 1A a 65 en donde la administración de cada una de las combinaciones separadas en las tablas comprende un método separado.
[0250] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antirretroviral suficiente para reducir el nivel de VIH detectado en la sangre del ser humano o plasma de un primer nivel a un segundo nivel, comprendiendo el segundo nivel una concentración más baja de VIH en la sangre o plasma humano que la concentración de VIH en la sangre o plasma humano en el primer nivel; y
b) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0251] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinado suficiente para reducir el nivel de VIH detectado en el sangre o plasma humano de un primer nivel a un segundo nivel, comprendiendo el segundo nivel una concentración de VIH en la sangre o plasma humano más baja que la concentración de VIH en la sangre o plasma humano en el primer nivel; y b) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0252] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinado suficiente para reducir el nivel de VIH detectado en el sangre o plasma humano de un primer nivel a un segundo nivel, comprendiendo el segundo nivel una concentración de VIH en la sangre o plasma humano más baja que la concentración de VIH en la sangre o plasma humano en el primer nivel; y b) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0253] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
c) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinado suficiente para reducir el nivel de VIH detectado en el sangre o plasma humano a un nivel especificado; y
d) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0254] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinado suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma humano por debajo de un nivel detectable; y
b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0255] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral de combinación suficiente para reducir el nivel de VIH en plasma humano por debajo de 50 copias de ARN de VIH/ml; y
b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0256] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
c) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral de combinación suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma humano por debajo de un nivel detectable; y
d) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 seleccionado de uno de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula 111 (a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula 111 (b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1), Fórmula 111 (f)(2), o de uno de los compuestos individuales seleccionados de los Ejemplos 1 a 124; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0257] Dentro de cada uno de los métodos del presente documento para tratar una infección por VIH en un ser humano, el método comprende un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antirretroviral o un régimen de terapia antirretroviral combinada (TARc) suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma del ser humano por debajo de un nivel detectable, seguido de un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinado y un cantidad de un compuesto modulador de TLR7, existe otra forma de realización en la que el agente antirretroviral o el régimen TARc y el compuesto modulador de TLR7 se administran ambos diariamente al ser humano. Dentro de cada uno de estos métodos del presente documento para tratar una infección por VIH en un ser humano, existen formas de realización adicionales en las que el agente antirretroviral o el régimen TARc se administra diariamente al ser humano y el compuesto modulador de TLR7 se administra menos de una vez al día. Las formas de realización adicionales separadas dentro de cada uno de estos métodos de tratamiento de una infección por VIH en un ser humano comprenden administrar un agente antirretroviral o el régimen TARc al ser humano diariamente y administrar el compuesto modulador de TLR7 al ser humano una o dos veces cada dos días o una o dos veces cada tres. cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo, noveno, décimo, undécimo, duodécimo, decimotercero, decimocuarto, decimoquinto, decimosexto, decimoséptimo, decimoctavo, decimonoveno, vigésimo, vigésimo primero, vigésimo segundo, vigésimo tercero, vigésimo cuarto, vigésimo quinto, vigésimo sexto, vigésimo séptimo, veintiocho, vigésimo noveno, trigésimo, cuadragésimo quinto o sexagésimo día.
[0258] También se describen aquí métodos separados dentro del método anterior, cada uno utilizando en el segundo paso un compuesto separado de uno o más del grupo de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula 111 (b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1) y Fórmula III(f)(2), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Uno de tales métodos es como se describió anteriormente, en el que, en el segundo paso, se administra al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de Fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, otro método comprende administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de Fórmula III. III(a), etc.
[0259] También se describen en este documento un grupo de métodos separados dentro del método anterior, cada uno utilizando en el segundo paso un compuesto separado seleccionado del grupo de los compuestos de los Ejemplos 1 a 124, o una sal farmacéuticamente aceptable. del mismo. Uno de tales métodos es como se describió anteriormente en el que, en el segundo paso, se administra al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, otro método comprende administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz cantidad del compuesto del Ejemplo 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, etc.
[0260] Como ejemplo, en el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente
antirretroviral o un régimen de terapia antirretroviral combinado suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma del ser humano por debajo de un nivel detectable; y
b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antirretroviral o un régimen de terapia antirretroviral de combinación y una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0261] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral de combinación suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma humano por debajo de un nivel detectable; y
b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antirretroviral o un régimen de terapia antirretroviral de combinación y una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0262] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral de combinación suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma humano por debajo de un nivel detectable; y
b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antirretroviral o un régimen de terapia antirretroviral de combinación y una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0263] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinado suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma humano por debajo de un nivel detectable; y
b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antirretroviral o un régimen de terapia antirretroviral de combinación y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0264] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral de combinación suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma humano por debajo de un nivel detectable; y
b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antirretroviral o un régimen de terapia antirretroviral de combinación y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto del Ejemplo 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0265] Dentro de cada uno de los métodos de tratamiento de una infección por VIH en un ser humano en el que el primer paso comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antirretroviral o un régimen de terapia antirretroviral de combinación suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma del ser humano por debajo de un nivel detectable, existe otra forma de realización que comprende el método en el que el nivel de VIH en la sangre o plasma humano por debajo de un nivel detectable comprende una carga viral (VL) en plasma de menos de 50 copias de ARN de VIH/ml. Formas de realización separadas adicionales dentro de cada uno de los métodos comprenden el método descrito en el que el nivel de VIH en la sangre o plasma humano por debajo de un nivel detectable comprende una carga viral (VL) en plasma de a) menos de 40 copias de ARN de VIH/ml; b) menos de 30 copias de ARN del VIH/ml; c) menos de 20 copias de ARN del VIH/ml; d) menos de 10 copias de ARN del VIH/ml; e) menos de 5 copias de ARN del VIH/ml; f) menos de 3 copias de ARN del VIH/ml; menos de 1 copia de ARN del VIH/ml; y menos de 0,5 copias de ARN del VIH/ml.
[0266] Los ensayos no limitantes útiles para determinar la concentración de ARN del VIH en sangre o plasma incluyen la prueba COBAS® AMPLICOR HIV-1 MONITOR, v1.5 (cuantificación del ARN del VIH-1 de 50 a 750 000 copias/mL), COBAS ® AmpliPrep/COBAS ® TaqMan ® HIV-1 Test, v2.0 (cuantifica el ARN del VIH-1 de 20 a 10000 000 copias/mL), el ensayo Abbott RealTime HIV-1 (cuantificación del VIH-1 en plasma humano de 40 a 10000000 copias/mL), o ensayos PCR cuantitativos de copia única ultrasensibles (SCA, iSCA o gSCA). Otros ensayos útiles incluyen el ensayo VERSANT ® HIV-1 RNA 1.0 (kPCR), el ensayo NucliSENS EasyQ ® HIV-1 v2.0 y el ensayo cualitativo APTIMA ® HIV-1 RNA.
[0267] Las terapias y composiciones antirretrovirales combinadas que se incluyen para su uso en cada uno de los métodos del presente documento incluyen los productos comercializados:
a) comprimidos STRIBILD® (elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) (Gilead Ciencias, Inc.);
b) comprimidos de TRUVADA® (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) (Gilead Sciences, Inc.);
c) comprimidos de ATRIPLA® (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) (Gilead Sciences, Inc.);
d) comprimidos de COMPLERA® (200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina, 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato) (Gilead Sciences, Inc.);
e) comprimidos de EPZICOM® (Eq. 600 mg de sulfato de abacavir base, 300 mg de lamivudina);
f) Comprimidos de COMBIVIR® (150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina (GlaxoSmithKline); y
g) Comprimidos de TRIVIR® (Eq. 300 mg de sulfato de abacavir base, 150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina).
[0268] También se incluye para uso en cada uno de los métodos del presente documento una combinación antirretroviral de:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; y
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0269] También se incluye para su uso en cada uno de los métodos del presente documento una combinación antirretroviral de:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de atazanavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sulfato de atazanavir; y
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat.
[0270] También se incluye para su uso en cada uno de los métodos del presente documento una combinación antirretroviral de a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de TDF, b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina, y c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo de efavirenz, rilpivirina, elvitegravir, efavirenz, atazanavir, darunavir, dolutegravir, raltegravir y tipranavir.
[0271] También se incluye para su uso en cada uno de los métodos del presente documento una combinación antirretroviral de a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de TAF, b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina, y c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo de efavirenz, rilpivirina, elvitegravir, efavirenz, atazanavir, darunavir, raltegravir, dolutegravir y tipranavir.
[0272] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
[0273] En el presente documento se describe un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes antirretrovirales.
[0274] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada; y
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0275] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
c) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada; y
d) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0276] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
[0277] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
[0278] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
[0279] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0280] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
c) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
d) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0281] Dentro de cada uno de los métodos para eliminar una infección por VIH en un ser humano descritos en el presente documento, existen formas de realización separadas adicionales en las que el compuesto modulador de TLR7 se selecciona del grupo que comprende Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula 111 (a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula 111 (d)(1), Fórmula III(d)(2)), Fórmula III(e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1), Fórmula III(f)(2), y cada uno de los compuestos individuales seleccionados de los Ejemplos 1 a 124; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0282] Dentro de cada uno de los métodos del presente documento para eliminar una infección por VIH en un ser humano, el método comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antirretroviral o un régimen de terapia antirretroviral combinada (TARc) y administrar al humanos una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, hay otra forma de realización en la que el agente antirretroviral o el régimen TARc y el compuesto modulador de TLR7 se administran diariamente al ser humano. Dentro de cada uno de estos métodos del presente documento para tratar una infección por VIH en un ser humano, existen formas de realización adicionales en las que el agente antirretroviral o el régimen TARc se administra diariamente al ser humano y el compuesto modulador de TLR7 se administra menos de una vez al día. Las formas de realización adicionales separadas dentro de cada uno de estos métodos para tratar una infección por VIH en un ser humano comprenden administrar el agente antirretroviral o el régimen TARc al ser humano diariamente y administrar el compuesto modulador de TLR7 al ser humano una o dos veces cada dos días o una o dos veces cada tercero, cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo, noveno, décimo, undécimo, duodécimo, decimotercero, decimocuarto, decimoquinto, decimosexto, decimoséptimo, decimoctavo, decimonoveno, vigésimo, vigésimo primero, vigésimo segundo, vigésimo tercero, vigésimo cuarto, vigésimo quinto, vigésimo sexto, vigésimo séptimo, veintiocho, vigésimo noveno, trigésimo, cuadragésimo quinto o sexagésimo día.
Combinaciones y regímenes de TARc
[0283] Cada uno de los métodos de tratamiento anteriores puede utilizar combinaciones de compuestos antirretrovirales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En las tablas a continuación se incluyen ejemplos de combinaciones de rangos de dosis específicos de agentes antirretrovirales que pueden usarse en estos métodos de tratamiento. Se entiende que, en la práctica de los métodos de tratamiento del presente documento, los agentes antirretrovirales enumerados para cada combinación pueden administrarse juntos en una sola composición farmacéutica o en formas divididas, como una sola tableta o solución oral por agente o en diferentes composiciones farmacéuticas. combinando diferentes grupos de agentes. Las cantidades de cada agente enumeradas pretenden ser una dosis diaria de cada agente, aunque la dosis diaria puede administrarse al ser humano que la necesite en los presentes métodos de tratamiento como una dosis única de cada agente por día o puede dividirse y administrado en múltiples dosis por día, tal como dividir la dosis diaria en dos, tres o cuatro dosis divididas para administrar en un régimen de dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.
[0284] Las combinaciones de los agentes enumerados en cada una de las siguientes Tablas de Composición Farmacéutica pueden usarse en cada uno de los métodos del presente documento. Se entiende que para cada uno de los métodos individuales discutidos en el presente documento existen métodos separados en los que cada una de las combinaciones farmacéuticas enumeradas en las Tablas de Composición Farmacéutica a continuación se usan en cada uno de los métodos individuales. Por ejemplo, en la Tabla A de antirretrovirales combinados se proporcionan ocho métodos separados para tratar una infección por VIH en un ser humano, como se describe anteriormente, que comprenden administrar a un ser humano infectado con VIH las combinaciones de los agentes farmacéuticos enumerados como Ejemplos de combinación A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7 y A-8 en combinación con un compuesto modulador de TLR7, como se describe en el presente documento.
Combinación antirretroviral Tabla A
[0285] Combinaciones antivirales y regímenes para usar en los métodos del presente documento que comprenden elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y TDF o TAF incluyen:
Figure imgf000073_0001
Combinación antirretroviral Tabla B
[0286] Combinaciones antivirales y regímenes para usar en los métodos del presente documento que comprenden emtricitabina y TDF o TAF incluyen:
Figure imgf000073_0002
Combinación antirretroviral Tabla C
[0287] Combinaciones antivirales y regímenes para usar en los métodos del presente documento que comprenden emtricitabina, TDF o TAF, y raltegravir incluyen:
Figure imgf000074_0001
Combinación antirretroviral Tabla D
[0288] Combinaciones antivirales y regímenes para usar en los métodos del presente documento que comprenden emtricitabina, TDF o TAF, y dolutegravir incluyen:
Figure imgf000074_0002
Combinación antirretroviral Tabla E
[0289] Combinaciones antivirales y regímenes para usar en los métodos del presente documento que comprenden rilpivirina HCl, emtricitabina y TDF o TAF incluyen:
Figure imgf000074_0003
Combinación antirretroviral Tabla F
[0290] Combinaciones antivirales y regímenes para usar en los métodos del presente documento que comprenden efavirenz, emtricitabina y TDF o TAF incluyen:
Figure imgf000075_0002
Combinación antirretroviral Tabla G
[0291] Las combinaciones y regímenes antivirales para usar en los métodos del presente documento que comprenden elvitegravir, emtricitabina y TAF, con y sin cobicistat, incluyen:
Figure imgf000075_0001
Combinación antirretroviral Tabla H
[0292] Las combinaciones y regímenes antivirales para usar en los métodos del presente documento que comprenden sulfato de atazanavir y cobicistat incluyen:
Figure imgf000075_0003
Combinación antirretroviral Tabla I
[0293] Combinaciones antivirales y regímenes para usar en los métodos del presente documento que comprenden abacavir (tales como los administrados como sulfato de abacavir), lamivudina y, opcionalmente, dolutegravir incluyen:
Figure imgf000076_0002
Combinación antirretroviral Tabla J
[0294] Combinaciones antivirales y regímenes para usar en los métodos del presente documento que comprenden darunavir (tales como los administrados como una tableta Prezista ® o solución oral) y ritonavir o cobicistat incluyen:
Figure imgf000076_0001
[0295] En cada una de las combinaciones en las Tablas A a J de Combinación Antirretroviral anteriores dentro de cada uno de los rangos relevantes incluyen ejemplos específicos en los que los componentes elvitegravir y cobicistat son cada uno, independientemente, presente en dosis de 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg y 200 mg; el componente emtricitabina está presente en dosis de 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg y 250 mg; el componente raltegravir está presente en dosis de 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg y 450 mg; el componente dolutegravir está presente en dosis de 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg y 75 mg; el componente rilpivirina HCI está presente en dosis de 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg y 30 mg; los componentes de efavirenz y abacavir están presentes cada uno, independientemente, en dosis de 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg y 700 mg; los componentes de sulfato de atazanavir y lamivudina están presentes cada uno, independientemente, en dosis de 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg y 350 mg; darunavir está presente en dosis de 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg y 1000 mg; el componente ritonavir está presente en dosis de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg y 150 mg; El TDF está presente en dosis de 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg y 350 mg; y TAF está presente en dosis de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg y 30 mg.
Reducción de la viremia y el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH
[0296] En el presente documento se describe un método para reducir la viremia del VIH en un ser humano infectado con el VIH, el método comprende administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una cantidad farmacéuticamente eficaz del mismo.
[0297] También se describe en el presente documento un método para reducir la viremia del VIH en un ser humano infectado con el VIH, en el que el ser humano infectado con el VIH está recibiendo tratamiento con uno o más agentes antivirales, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una cantidad farmacéuticamente eficaz del mismo.
[0298] En el presente documento se describe un método para reducir el punto fijo crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una cantidad farmacéuticamente eficaz del mismo.
[0299] También se describe en el presente documento un método para reducir el punto fijo crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una cantidad farmacéuticamente eficaz del mismo.
[0300] También se describe en el presente documento un método para reducir el punto de referencia crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado por el VIH que recibe una terapia antirretroviral combinada, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH que recibe una terapia antirretroviral combinada una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una cantidad farmacéuticamente eficaz de la misma.
[0301] Además, en el presente documento se describe un método para reducir el punto de referencia crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado por el VIH que recibe una terapia antirretroviral altamente activa, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH que recibe una terapia antirretroviral altamente activa una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o un compuesto farmacéuticamente
importe efectivo de los mismos.
[0302] También se describen en este documento métodos separados para reducir la viremia del VIH en un ser humano infectado con el VIH y para reducir el punto fijo crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo cada uno de los métodos separados administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula 111 (b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1), o Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0303] También se describen en este documento un grupo de métodos separados para reducir la viremia del VIH en un ser humano infectado con el VIH y para reducir el punto fijo crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo cada uno de los métodos separados administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de los 124 compuestos de los Ejemplos 1 a 124, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Uno de cada uno de los compuestos del Ejemplo 1 al Ejemplo 124 se utiliza en cada grupo de métodos separados para reducir el punto fijo crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, con el compuesto del Ejemplo 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usándose en el primer método, el compuesto del Ejemplo 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usándose en el segundo método, etc.
[0304] Por ejemplo, aquí se describe un método para reducir el punto de referencia crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0305] También se describe en el presente documento un método para reducir el punto fijo crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o un compuesto farmacéuticamente sal aceptable del mismo.
[0306] También se describe en el presente documento un método para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o un compuesto farmacéuticamente sal aceptable del mismo.
[0307] También se describe en el presente documento un método para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0308] También se describe en el presente documento un método para reducir el punto de referencia crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0309] En el presente documento se describe un método para reducir el punto de referencia crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación antirretroviral régimen de terapia suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma humano por debajo de un nivel detectable; y
b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral de combinación y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0310] También se describe en el presente documento un método para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación régimen de terapia antirretroviral suficiente para reducir el punto de ajuste crónico del VIH en la sangre o el plasma humano a un primer nivel de menos de 50 copias de ARN del VIH-1/ml de plasma; y b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para reducir el punto de ajuste crónico del VIH en la sangre o el plasma humano a un segundo nivel, siendo el segundo nivel menor que el primer nivel.
[0311] En el presente documento se describe un método para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación antirretroviral régimen de terapia suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma humano por debajo de un nivel detectable; y
b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula III(a) (2 ), Fórmula III(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula 111 (e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1), o Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0312] También se describe en el presente documento un método para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación régimen de terapia antirretroviral suficiente para reducir el punto de ajuste crónico del VIH en la sangre o el plasma humano a un primer nivel de menos de 50 copias de ARN del VIH-1/ml de plasma; y b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula III(a) (2 ), Fórmula III(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula 111 (e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1), o Fórmula 111 (f)(2); o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para reducir el punto de referencia crónico del VIH en la sangre o el plasma humano a un segundo nivel, siendo el segundo nivel inferior al primero.
[0313] Formas de realización separadas adicionales dentro de cada uno de los métodos descritos anteriormente en los que en una forma de realización cada uno, respectivamente, el método designado para reducir el punto fijo crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH comprende el método descrito en el que el segundo nivel del punto de ajuste crónico del VIH en la sangre o el plasma humano es una concentración en el plasma humano de a) menos de 40 copias de ARN del VIH-1/ml de plasma; b) menos de 30 copias de ARN del VIH-1/ml de plasma; c) menos de 20 copias de ARN del VIH-1/ml de plasma; d) menos de 10 copias de ARN del VIH-1/ml de plasma; e) menos de 5 copias de ARN del VIH-1/ml de plasma; f) menos de 3 copias de ARN del VIH-1/ml de plasma; g) menos de 1 copia de ARN del VIH-1/ml de plasma; h) menos de 0,5 copias de ARN del VIH-1/ml de plasma; i) menos de 0,3 copias de ARN del VIH-1/ml de plasma; y j) menos de 0,1 copias de ARN del VIH-1/ml de plasma.
[0314] También se describen aquí formas de realización separadas dentro de cada uno de los métodos para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, cada uno de los cuales comprende en el segundo paso administrar al ser humano un compuesto separado de uno de los grupo de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula 111 (b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula I II(e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1) y Fórmula III(f)(2), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Uno de tales métodos es como se describió anteriormente, en el que, en el segundo paso, se administra al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de Fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, otro método comprende administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de Fórmula III(a), etc.
[0315] También se describe en el presente documento un grupo de métodos separados dentro del método para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, cada uno utilizando en el segundo paso un compuesto seleccionado del grupo de los Ejemplos 1 a 124, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Uno de tales métodos es como se describió anteriormente en el que, en el segundo paso, se administra al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, otro método comprende administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, etc.
[0316] Por ejemplo, en el presente documento se describe un método para reducir el punto fijo crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método:
c) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinado suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma del ser humano por debajo de un nivel detectable; y
d) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada y una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0317] También se describe en el presente documento un método para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, el método que comprende:
c) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral de combinación suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma del ser humano por debajo de un nivel detectable; y
d) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada y una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0318] En el presente documento se describe un método para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación antirretroviral régimen de terapia suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma humano por debajo de un nivel detectable; y
b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada y una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0319] En el presente documento se describe un método para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método:
a) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación antirretroviral régimen de terapia suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma humano por debajo de un nivel detectable; y
b) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada y una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0320] En el presente documento se describe un método para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método:
c) un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación antirretroviral régimen de terapia suficiente para reducir el nivel de VIH en la sangre o el plasma humano por debajo de un nivel detectable; y
d) un segundo paso después del primer paso, comprendiendo el segundo paso administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada y una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0321] En cada uno de los métodos enumerados anteriormente para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH, existe una forma de realización adicional en la que el nivel detectable en el primer paso es una concentración en el plasma sanguíneo del ser humano de menos de 50 copias de ARN del VIH-1/ml.
Potenciación de la actividad inmunitaria y aumento de la expresión génica del VIH
[0322] En el presente documento se describe un método para potenciar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión génica del VIH en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un TLR7 compuesto modulador, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0323] También se describe en el presente documento un método para potenciar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0324] También se describe en el presente documento un método para mejorar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula 111 (a)(2), Fórmula 111 (b)(1), Fórmula 111 (b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula 111 (d))(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1) o Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se entiende que uno de tales métodos comprende administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de Fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, otro método comprende administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de Fórmula III(a), etc.
[0325] También se describen en este documento métodos separados para mejorar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo cada uno de los métodos separados administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula 111 (b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula 111 (c)(2), Fórmula 111 (d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula 111 (e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1), o Fórmula III(f))(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0326] También se describen en el presente documento un grupo de métodos separados de actividad de las células inmunitarias y aumento de la expresión génica del VIH en un ser humano infectado con el VIH, cada uno del grupo de métodos separados que comprende administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de los Ejemplos 1 a 124, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Uno de cada uno de los compuestos del Ejemplo 1 al Ejemplo 124 se utiliza en cada grupo de métodos separados para mejorar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH, con el compuesto del Ejemplo 1, o un compuesto farmacéuticamente aceptable. una sal del mismo, que se usa en el primer método, el compuesto del Ejemplo 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se usa en el segundo método, etc.
[0327] Por ejemplo, en el presente documento se describe un método para mejorar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado por el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado por el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0328] También se describe en el presente documento un método para potenciar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0329] También se describe en el presente documento un método para potenciar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0330] También se describe en el presente documento un método para potenciar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0331] También se describe en el presente documento un método para potenciar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con el VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0332] Dentro de cada uno de los métodos para mejorar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH, existen formas de realización separadas adicionales en las que la actividad de las células inmunitarias es, respectivamente, en cada una de las formas de realización adicionales una de las actividades seleccionadas del grupo de a) actividad de células dendríticas plasmocitoides (PDC), b) actividad de células B; c) actividad de células T, d) actividad de células T CD4, e) actividad de células T CD8, y f) actividad de células asesinas naturales (NK), actividad de células T NK invariantes, actividad de monocitos/macrófagos.
Mejora de la eficacia antiviral
[0333] También se describe en el presente documento un método para mejorar la eficacia de un agente antiviral en un ser humano infectado con VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 y un compuesto farmacéuticamente eficaz cantidad de un agente antiviral.
[0334] T ambién se describe en el presente documento un método para mejorar la eficacia de dos o más agentes antivirales en un ser humano infectado con VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 y una cantidad farmacéuticamente eficaz de cada uno de los dos o más agentes antivirales.
[0335] Las formas de realización separadas dentro del método para mejorar la eficacia de un agente antiviral en un ser humano infectado con VIH comprenden el método en el que el compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0336] También se describe en este documento un método para mejorar la eficacia de un agente antiviral en un ser humano infectado con VIH, el método comprende administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antiviral y una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat. Las formas de realización separadas dentro del método para mejorar la eficacia de un agente antiviral en un ser humano infectado con VIH comprenden el método en el que el compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0337] También se describe en este documento un método para mejorar la eficacia de un agente antiviral en un ser humano infectado con VIH, el método comprende administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antiviral y una cantidad farmacéuticamente eficaz de ritonavir. Las formas de realización separadas dentro del método para mejorar la eficacia de un agente antiviral en un ser humano infectado con VIH comprenden el método en el que el compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0338] Formas de realización separadas adicionales de los métodos anteriores para mejorar la eficacia de un agente antiviral en un ser humano infectado con VIH, comprenden el método en el que el compuesto de fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se selecciona del grupo de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula 111 (b)(1), Fórmula 111 (b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1) y Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otras formas de realización separadas de los métodos anteriores para mejorar la eficacia de un agente antiviral en un ser humano infectado con VIH comprenden el método en el que el compuesto de Fórmula II es, respectivamente, un compuesto de los Ejemplos 1 a 124, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0339] Mejorar la eficacia de un agente antiviral se refiere al logro de una mayor actividad antiviral en un ser humano infectado con VIH a partir de la administración del agente antiviral y un compuesto modulador de TLR7 que la que se lograría mediante la administración de la misma dosis o régimen del agente antiviral. solo. Mejorar la eficacia de un agente antiviral incluye lograr un punto de referencia viral más bajo o una carga viral más baja en humanos infectados con VIH mediante la administración del agente antiviral y un compuesto modulador de TLR7 que el que se lograría mediante la administración de la misma dosis o régimen del agente antiviral solo, además de lograr un punto de ajuste viral deseado o una carga viral en el ser humano a través de la administración de una dosis más baja del agente antiviral. Mejorar la eficacia de un agente antiviral también incluye lograr la eliminación de la infección por VIH en el ser humano infectado por VIH.
[0340] Los compuestos moduladores de TLR7 pueden usarse en los métodos del presente documento para mejorar la eficacia de los agentes antivirales combinados, incluidos los enumerados en las Tablas A a J. Las combinaciones de compuestos moduladores de TLR7 y agentes antivirales combinados cuya actividad puede mejorarse incluyen las que se ven en las Tablas 1A a 65.
Vacunas contra el VIH
[0341] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de una vacuna contra el VIH.
[0342] Como se usa en el presente documento, el término "vacuna contra el VIH" se refiere a una vacuna que protege a un ser humano que no tiene una infección por el VIH de contraer el virus o que puede tener un efecto terapéutico para las personas infectadas con el VIH o que luego contraen el VIH. Las vacunas que se pueden usar para desafiar el sistema inmunitario del receptor incluyen vacunas de ADN del VIH, vacunas de vectores vivos, vacunas de proteínas virales o de péptidos virales y vacunas de partículas similares a virus (VLP).
[0343] Los compuestos moduladores de TLR7 descritos en el presente documento también se pueden administrar en los métodos del presente documento en combinación con una vacuna contra el VIH, como vacunas peptídicas, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes (incluidas las proteínas de subunidades gp120, gp140 y gp160, vacunas de vector vivo que codifican el VIH-1, como los seleccionados del grupo de gag, pol, env, nef, rev, tat, vif, vpr, vpu, y proteínas antigénicas, variantes y proteínas de fusión de los mismos), vacunas inactivadas, vacunas de envoltura modificada, replicones (incluyendo Encefalitis equina venezolana (EEV), virus del bosque de Semliki (SFV), virus asociado a adenovirus (AAV), incluido el virus adenoasociado autocomplementario (scAAV) y sistemas de replicón del virus del papiloma humano (VPH), vacunas de ADN, combinaciones de vacunas y virus -Vacunas de partículas similares (vacunas de pseudovirión). Las vacunas recombinantes contra el VIH se pueden producir utilizando plataformas de vectores virales de vacunas conocidas en la técnica, incluidas las desarrolladas a partir de Adenoviridae, Poxviridae, Herpesviridae o virus asociados a Adeno, así como rubéola, poliovirus, virus de la encefalitis equina venezolana, lentivirus, salmonella, bacilos Calmete-Guerin (BCG) y vectores de Sendai.
[0344] Los ejemplos de vacunas contra el VIH para usar con los métodos del presente documento incluyen ALVAC-VIH MN120TMG (vCP205), rgp120, gp120 monomérica, gp120 trimérica, monómero gp120 trímero gp120, MN rgp120/VIH-1 y GNE8 rgp120/VIH-1, ALVACHIV (vCP1521), ALVAC gp120/MF59, ALVAC-VIH MN120TMG (vCP205), ALVAC(2)120(B,MN)GNP (vCP1452), ALVAC(1)120(B,MN)GNP (vCP1433), ALVAC -VIH AIDSVAX® B/E, ALVAC VIH 1433, AIDSVAX B/B, AIDSVAX B/E, tgAAC09 (una vacuna contra el VIH Gag-PR-RT AAV), Ad35, Ad35-GRIN/ENV, Ad35-GRIN, Ad35- ENV, la vacuna SeV-G(NP), EN41-FPA2 VIH, EN41-UGR7C, Ad4-EnvC150, GSK 692342, GSK 732461, GSK 732462, MRKAd5 VIH-1 Gag, MRKAd5 VIH-1 gag/pol/nef, JS7 ADN, pGA2/JS7, gp140 sub C, gp140 trimérica, gp140 trimérica gp120 monomérica, gp140 trimérica gp120 trimérica, gp140 trimérica gp120 monomérica gp120 trimérica, TBC-M4, MVA-nef, rMVA-VIH (env/gag [TBC-M358], tat/rev/nef-RT [TBC-M335], rFPV-VIH (env/gag [Tb C-F357], tat/rev/nef-RT [TBC-F349], TBC-3B, ADVAX e/g ADVAX p/Nt (ADVAX), MVA-C gp140/MF59, ADN-C, ADN-C2, MVA-C, MVA VIH-B (MVATG17401), MVA-mBN120B, MF59, MTP-PE/MF59, ADN-C2 MVA-C, ADN-C2 MVA-C gp140/MF59, NYVAC, NYVAC-B/rAd5, rAd5/NYVAC-B NYVAC-VIH-PT1, NYVAC-VIH-PT4, ADN NYVAC gp120, NYVAC gp120, Ad26, Ad26.ENVA.01 (rAd26), MVA, Ad26/MVA, gp41 de VIH, monómero de gp41 de VIH, trímero de gp41 de VIH, gp120, gp140, gp160, Pe Nn VAX®-B vacuna contra el VIH, ADN de PENNVAX-G, Salmonella typhi CVD 908-VIH-1 LAI gp 120 (VVG 203), VIH-1 MN, rgp120/VIH-1MN, VRC4302, VRC-HIVDNA016-00-VP, VRC-HIVDNA009-00-VP, VRC-HIVDNA009-00-VP, VRC-HIVADV014-00-VP, gp160 MN/LAI-2, VRC-HIVADV027-00-VP, VRC-HIVDV038-00-VP, VRC-HIVDNA044-00-VP, VRC-HIVDNA016-00-VP, vacuna VRC rAd5 (rAd5 gag-pol/env A/B/C), VIH-v, LIPO-4, LIPO-5, LIPO-6T, Vaccinia Ankara modificada (MVA) Vectored VIH-1 (ADMVA), CTL MEP/RC529-SE/GM-CSF (CTL MEP), AVX101, REMUNE ® VIH-1 inmunógeno, VIH p24/MF59, VIH-1 p24(gag), VIH SF2 gp120/MF59, rgp120/VIH-1 SF-2 (gp120), rgp120/VIH-1 SF-2, MVA-CMDR, SCBaL/M9, entorno DNA Nat-B, entorno NYVAC Nat-B, entorno ADN CON-S, entorno n Yv AC CON-S, entorno ADN Mosaic, NYVAC Mosaic env, rAd5 env A, rAd5 env B, rAd5 env C, rAd5 gag-pol, GENEVAX-VIH (APL 400-003), rMVA-VIH (rMVA-VIH env/gag rMVA-VIH tat/rev/nef-RT), rFPV-VIH (rFPV-VIH env/gag rFPV-VIH tat/rev/nef-RT), VIH-1 gag DNA más IL-12 DNA adyuvante, ADN-VIH-PT123, DNA HIVIS, HIVIS 03 ADN, MVA-CMDR, EnvDNA, PolyEnv1, EnvPro, SAAVI DNAC2, SAAVI MVA-C, Péptido polivalente VIH-1 C4-V3, EP VIH-1043, EP VIH-1090, VIH-MAG, CN54gp140, CN54gp140/GLA-AF, plásmido de ADN del VIH/vector recombinante de la viruela aviar, HIV62B, MVA/HIV62, pGA2/JS7 ADN/MVA/VIH62, VSV-Indiana VIH gag, MRKAd5 (Clado B), Clade B gag ADN/PLG, MRKAd5 H IV-1 gag/pol/nef, env ADN/PLG, GEOD03 ADN, Trivalent MRKAd5 VIH-1 gag/pol/nef, HIVAC-1e, MVA.HIVconsv, pSG2.VIHconsv ADN, pSG2.VIHconsv electroporado, pHIS-VIH- AE, rAAV1 -PG9DP, Ad5.ENVA.48 VIH-1, Ad26.ENVA.01 VIH-1, NefTat, gp120W61D, Profectus VIH MAG pDNA, pGA2/JS2 Plásmido ADN, ChAdV63.HIVconsv, VIH gp120/NefTat/AS02A, rgp120/VIH-1IIIB, rgp120/VIH-1MN Vacuna de péptido monovalente octamérico V3, Vacuna de péptido polivalente VIH-1 C4-V3, ADN Gag-Pol de VIH-1 (APL 400-047), AFO-18, NYVAC-C, UBI Inmunógeno peptídico VIH-1 MN PND, UBI microparticulado monovalente VIH-1 MN péptido ramificado, VIH p17/p24:Ty-VLP, A244 rgp120/VIH-1, Env 2-3, MTP-PE/MF59, P3C541 b Lipopéptido, rAd5 Gag -Pol Env A/B/C, rAd5 Gag-Pol, Ad4-H5-VTN, EP-1233, MVA-mBN32, rVSV, ADN pGA2/JS7, MVA/HIV62, ADN pGA2/JS7 (JS7), MVA62B, VIH -1 Tat/delta-V2 Env combinado, VIH-1 delta-V2 Env, GTU-multiHIV B, péptido E1 M184V, VCR-HIVDNA006-00-VP, VIH LFn-p24, VAC-3S, MYM-V101, DCVax- 001, DCVax más poli-ICLC, Vacc-4x, TUTI-16, gp120/AS02A, gp12 0/nef/tat/SIV nef/AS02A, nef/tat/SIV nef/AS02A, gp120/nef/tat/SIV nef, nef/tat/SIV nef/AS06, VICHREPOL, Ad35-ENVA, Ad5HVR48.ENVA.01, ADVAX e/g, ADVAX p/nt, vacuna conjugada cérvico-vaginal CN54gp140- hsp70 (TL01), ADN (genes Gag, Pol y Env de VIH-1 CN54)+ vector tiantian vaccinia, VIH-1 CN54 gag, VIH-1 CN54 pol, VIH-1 CN54 env, MV1-F4-CT1, MVA.HIVA, MVA VIH-B, rAd35 y vacunas rVSV IN VIH-1 Gag y combinaciones de las mismas.
[0345] Los ejemplos de vacunas contra el VIH que también pueden usarse en los presentes métodos y vectores útiles para prepararlas incluyen los divulgados en u S 2008/0199493 A1 (Picker et al.), US 2013/0142823 (Picker et al.), US20040223977 (Diamond), WO2014039840 (Levy), WO2014026033 (Yamamoto), WO2013182660 (Sorensen et al.), WO2013110818 (Brander et al.), WO2013110790 (Bomsel et al.), WO2013059442 (Song et al.), WO2012156750 (Davis et al. al.), WO2012137072 (Andrieu et al.), WO2012116142 (Podack et al.), US20120107910 (Liu et al.), WO2012018856 (Rautsola et al.), US20120021000 (Opendra et al.), US20110305749 (Ryttergaard et al.), WO2011117408 (Bourguignon et al.), US20130195904A1 (August et al.), US20110159025 (Littman et al.), US20110123485 (Desrosiers et al.), US20110311585A1 (Berman), US20110159025A1 (Littman et al.0), US1201210 et al.), US20120263720A1 (Gronvold et al.), US20100304483 (Abulafia-Lapid), US20100215695 (Yu), US20100135994 (Banchereau et al.), US20120045472A1 (Harrison et al.), US20110195083A1 (Anglister et al.), US7612173B2 (Albrecht et al.), US20080199493A1 (Picker et al.) y US7364744B2 (Hovanessian et al.), US20150132332 (Shao et al.), WO2015073291 (Weiner et al.), WO2015048512 (Haynes et al.), WO2015001128 (Benarous et al.), US20140302080 (Barouch et al.), (WO2014039840 (Levy et al.), WO2014026033 (Yamamoto et al.), WO2015007337 (Hoie et al.), US20150132255 (Birger et al.), US20150050310 (Brander et al.) y US20150004190 (Bomsel et al.).
[0346] También son útiles en los métodos y combinaciones con las vacunas y los métodos descritos en el presente documento los agentes que proporcionan actividad adyuvante a una vacuna, como los agonistas de TLR3, TLR4, TLR9, NOD-1/2 (receptores similares a NOD) y RIGI (receptores tipo RIG-I).
[0347] También se describe en el presente documento un método para mejorar la eficacia de una vacuna contra el VIH, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una vacuna contra el VIH y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7. Un método para mejorar la eficacia de una vacuna contra el VIH comprende un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 y un segundo paso de administrar al ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una vacuna contra el VIH que comprende un primer paso de administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una vacuna contra el VIH y un segundo paso de administrar al ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador TLR7. Las formas de realización separadas específicas dentro de cada uno de estos métodos para mejorar la eficacia de una vacuna contra el VIH comprenden el método indicado en el que el compuesto modulador de TLR7 es a) un compuesto de Fórmula II, b) Ejemplo 4, c) Ejemplo 49, d) Ejemplo 119, e) Ejemplo 120, y f) Ejemplo 121, respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos no limitantes de vacunas contra el VIH para uso en estos métodos incluyen los descritos en este documento.
Anticuerpos de VIH
[0348] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0349] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de dos o más anticuerpos contra el VIH.
[0350] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0351] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de dos o más anticuerpos contra el VIH.
[0352] También se describen aquí otras veinte formas de realización separadas, cada una de las cuales comprende el método de tratamiento de una infección por VIH en un ser humano mediante la administración de un compuesto de fórmula II y un anticuerpo contra el VIH, como se acaba de describir, en el que en cada una de las formas de realización separadas el compuesto de Fórmula II es un compuesto seleccionado del grupo de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula 111 (b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1), y Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0353] También se describen en el presente documento 124 métodos separados adicionales para tratar una infección por VIH en un ser humano mediante la administración de un compuesto de Fórmula II y un anticuerpo contra el VIH, como se acaba de describir, en el que el compuesto de Fórmula II es un compuesto de los Ejemplos 1 a 124, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Uno de tales métodos para tratar una infección por VIH en un ser humano mediante la administración de un compuesto de Fórmula II y un anticuerpo contra el VIH es como se describe anteriormente, en el que, en el primer paso, se administra al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, otro método comprende administrar al ser humano infectado con VIH una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el primer paso, etc.
[0354] También se describe aquí un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0355] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0356] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0357] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0358] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0359] Para cada uno de los métodos descritos en el presente documento que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, incluidos los de Fórmula II, Ejemplos 1 -124, etc., y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo, existen formas de realización adicionales dirigidas a la secuencia de administración de cada agente.
[0360] En una forma de realización dentro de cada método, el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo contra el VIH se pueden administrar al ser humano juntos, de modo que cada uno se administre el mismo día. Se pueden administrar cantidades farmacéuticamente eficaces de cada agente en un régimen específico, como una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez al mes, etc. En otra forma de realización dentro de cada método, las dosis iniciales del compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo del VIH se puede administrar al ser humano juntos, realizándose las administraciones posteriores en puntos de tiempo escalonados. Por ejemplo, después de una dosis inicial de cada agente, el compuesto TLR7 podría administrarse al ser humano todos los días o en intervalos de 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14- o 15 días, en los que el anticuerpo contra el VIH se administra una vez por semana, dos veces por mes, mensualmente, etc.
[0361] En otra forma de realización dentro de cada método, el compuesto modulador de TLR7 puede ser administrado en una administración inicial, administrándose el anticuerpo del VIH al ser humano en una administración posterior, tal como 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o 15 días después de la administración del compuesto modulador de TLR7. En otra forma de realización dentro de cada método, el anticuerpo contra el VIH puede administrarse en una administración inicial, administrándose el compuesto modulador de TLR7 al ser humano en una administración posterior, como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 días después de la administración del compuesto modulador de TLR7.
[0362] Se entienden regímenes de administración similares para los métodos descritos en el presente documento que comprenden administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, incluidos los de Fórmula II, Ejemplos 1-121, etc., una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH y una terapia antirretroviral combinada, existen formas de realización adicionales dirigidas a la secuencia de administración de cada agente. Por ejemplo, en los casos en los que al ser humano que lo necesita ya se le está administrando una terapia de combinación antirretroviral, como un régimen TARc o HAART, el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo contra el VIH pueden agregarse a la terapia de combinación antirretroviral en curso usando cualquiera de los regímenes descritos para ellos anteriormente.
[0363] En formas de realización adicionales dentro de cada método, el compuesto modulador de TLR7 puede administrarse como el agente inicial, seguido de administraciones posteriores de los agentes de la terapia antirretroviral de combinación y el anticuerpo del VIH. En formas de realización adicionales dentro de cada método, el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo contra el VIH se pueden administrar al ser humano que lo necesite en uno de los regímenes descritos anteriormente para ellos y los agentes de la terapia antirretroviral combinada se pueden administrar en un momento posterior.
[0364] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0365] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0366] También se describen en el presente documento 19 formas de realización separadas adicionales, cada una de las cuales comprende el método para tratar una infección por VIH en un ser humano mediante la administración de una terapia antirretroviral combinada, un compuesto de fórmula II y un anticuerpo contra el VIH, como se acaba de describir, en el que en cada de las formas de realización separadas, el compuesto de Fórmula II es un compuesto seleccionado del grupo de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula 111 (a)(2), Fórmula 111 (b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula 111 (e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1), y Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0367] También se describen en el presente documento 124 métodos separados adicionales para tratar una infección por VIH en un ser humano mediante la administración de una terapia antirretroviral combinada, un compuesto de Fórmula II y un anticuerpo contra el VIH, como se acaba de describir, en el que el compuesto de Fórmula II es un compuesto de los Ejemplos 1 a 124, uno de cada uno de los compuestos del Ejemplo 1 al Ejemplo 124 se utiliza en cada grupo de métodos separados para tratar una infección por VIH en un ser humano mediante la administración de una terapia antirretroviral combinada, un compuesto de Fórmula II, y un anticuerpo contra el VIH, usándose el compuesto del Ejemplo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el compuesto de Fórmula II en el primer método, usándose el compuesto del Ejemplo 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el compuesto de Fórmula II en el segundo método, etc.
[0368] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antirretroviral;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0369] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
d) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
e) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
f) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0370] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
g) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
h) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e
i) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0371] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0372] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0373] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0374] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0375] En el presente documento se describe un método para tratar una infección por el VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación régimen de terapia antirretroviral suficiente para reducir el nivel de VIH detectado en la sangre o el plasma humano a un nivel específico; y
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0376] También se describen en este documento otras veinte formas de realización separadas, cada una de las cuales comprende el método para tratar una infección por VIH en un ser humano mediante la administración de un régimen de terapia antirretroviral combinado suficiente para reducir el nivel de VIH detectado en la sangre o el plasma del ser humano a un nivel especificado, un compuesto de Fórmula II y un anticuerpo contra el VIH, como se acaba de describir, en el que en cada una de las formas de realización separadas el compuesto de Fórmula II es un compuesto seleccionado del grupo de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula 111 (b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula 111 (e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1) y Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0377] También se describen en el presente documento 124 métodos separados adicionales para tratar una infección por VIH en un ser humano mediante la administración de un régimen de terapia antirretroviral combinado suficiente para reducir el nivel de VIH detectado en la sangre o el plasma del ser humano a un nivel específico, un compuesto de Fórmula II, y un anticuerpo contra el VIH, como se acaba de describir, en el que el compuesto de Fórmula II es un compuesto de los Ejemplos 1 a 124.
[0378] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinado suficiente para reducir el nivel de VIH detectado en la sangre o el plasma del ser humano a un nivel especificado;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0379] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0380] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0381] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0382] También se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
a) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0383] Los anticuerpos contra el VIH útiles en los métodos del presente documento incluyen:
anticuerpos dirigidos al sitio de unión a CD4, incluidos los que se unen al sitio de unión a CD4 en gp120, como VRC01, VRC02, VRC03, VRC04, VROC07, b12, HJ16, NIH45-46, 3BNC60, BNC62, 3BNC117, 12A12, 12A21, 12A30, VRC-PG04, VRC-CH30, VRC-CH31, VRC-CH32, VRC-CH33, VRC-CH34, VRC-PG04, VRC-PG04b, 8ANC131, 8ANC37, 8ANC134, CH103, CH104, CH105, CH106, 3BNC117, 3BNC60, NIH45, NIH46, 12A12, 12A21, 8ANC131,8ANC134, 1NC9, 1B2530, 7B2 y A32;
anticuerpos dirigidos a la región variable 1 y la región variable 2 (V1/V2) de Gp-120, tales como PG9, PG16, CH01-04, PGT141, PGT142, PGT143, PGT144, PGT145 y CAP256-VRC26;
anticuerpos dirigidos a Glycan V3, como la serie de anticuerpos PGT121, incluidos PGT121, PGT122, PGT123, PGT 124, PGT 125, PGT126, PGT127, PGT128, PGT130, PGT131, PGT-132, PGT135, PGT136 y PGT137, así como como 2G12;
anticuerpos dirigidos a la región externa próxima a la membrana (MPER), como la serie de anticuerpos 2F5, Z13, 4E10, 10E8, PGT150, M66.6, CAP206-CH12 y 10E81. Los anticuerpos PG y PGT se describen en los documentos WO 2010/107939 y WO 2012/030904.
[0384] Los anticuerpos adicionales para usar con los métodos del presente documento incluyen PGT-138, PGT-139, PGT133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-141, PGT-142, PGT- 143, PGT-144, PGT-145, PGT-151, PGT-152, PGT-153, PGT-154, PGT-155, PGT-156, PGT-157 y PGT-158.
[0385] Los anticuerpos adicionales para usar con los métodos del presente documento incluyen anticuerpos biespecíficos. Dichos anticuerpos biespecíficos tendrán al menos una región variable que reconoce una parte del virus del VIH, por ejemplo, gp120 o gp41. En ciertas formas de realización, los anticuerpos biespecíficos incluyen una segunda región variable que reconoce una superficie celular de memoria, como CD3 o CD4. Los anticuerpos biespecíficos ejemplares incluyen, entre otros, los que inducen la lisis dependiente de células T CD8 redirigidas de células infectadas por VIH, como las que reconocen la cubierta de gp120/41 del VIH (brazo A) y el receptor CD3 (brazo B) como se describe en el documento WO2013163427 A1. Además, los anticuerpos biespecíficos pueden incluir plataformas adicionales como BiTE (Amgen), DART (Macrogenics), Duobodies (GenMab), así como otras plataformas (Xencor, Sanofi, etc.). Ejemplos adicionales de anticuerpos biespecíficos pueden incluir aquellos que inducen la lisis mediada por células NK redirigidas de células infectadas con VIH, como las que reconocen la envoltura gp120/41 del VIH (brazo A) y el receptor NKG2D (brazo B) basados en la plataforma Affimed.
[0386] Los anticuerpos adicionales para usar con los métodos del presente documento incluyen anticuerpos biespecíficos, como los que inducen la lisis dependiente de células T CD8 redirigidas de células infectadas con VIH, como los que reconocen la cubierta gp120/41 del VIH (brazo A) y el receptor CD3 (brazo B) como se describe en WO2013163427 A 1. Además, los anticuerpos biespecíficos pueden incluir plataformas adicionales como BiTE (Amgen), DART (Macrogenics), Duobodies (GenMab), así como otras plataformas (Xencor, Sanofi, etc.). Ejemplos adicionales de anticuerpos biespecíficos pueden incluir aquellos que inducen la lisis mediada por células NK redirigidas de células infectadas con VIH, como las que reconocen la envoltura gp120/41 del VIH (brazo A) y el receptor NKG2D (brazo B) basados en la plataforma Affimed.
Anticuerpos inmunomoduladores y agentes de molécula pequeña
[0387] Los anticuerpos específicos para uso incluyen también anticuerpos monoclonales inmunomoduladores:
mAbs inhibidores anti-PD-1 tales como Nivolimumab (BMS-936558 o MDX1106), mAbs inhibidores anti-PD-L1 MK-34775 BMS-936559. MPDL3280A, MEDI4736, MSB0010718C y MDX1105-01; mAbs inhibidores anti-CTLA-4, tales como ipilimumab y tremilimumab;
mAbs inhibidores anti-Tim3, tales como los de Tesaro, Inc.; mAbs inhibidores anti-LAG-3, tales como BMS-986016, IMP321; mAbs inhibidores anti-KIR, como Lirilumab (IPH2102/BMS-986015);
mAbs anti-CD27 estimulantes, tales como CDX-1127; mAbs anti-CD40 estimulantes, tales como CP-870,893 y BMS-986090; mAbs anti-CD47 estimuladores, como los vistos en Tseng et al, Proc Natl Acad Sci EE. UU. 2 de julio de 2013; 110(27): 11103-11108; mAbs estimulantes anti-CD134 (OX40), tales como MEDI-6469 o los vistos en WO-2009079335 y WO-2006121810;
mAb anti-CD137 estimuladores, como BMS-663513; PF-05082566; anticuerpos adicionales contra receptores inmunomoduladores tales como TIGIT, BTLA y otros como se enumeran en Chen and Flies, Nat. Rev. Inmunol.
13, 227-42 (2013); y ácidos nucleicos que codifican proteínas de fusión que previenen o inhiben la infección por VIH, administrados por sí mismos o a través de un vector, como un vector VEE, SFV, AAV, scAAV o HPV, incluidos los descritos en US 2011/0305670A1 (Farzan), como eCD4-lg, eCD4-lg.A, eCD4-lg.B, CD4-lg, E1-lg, E2-lg, E3-lg, e3-CD4-lg, e4-CD4-lg y CCR5mim-lg, incluyendo eCD4-lg expresado en AAV y eCD4-lg expresado en scAAV.
[0388] En una forma de realización, los anticuerpos específicos para usar incluyen anticuerpos monoclonales inmunomoduladores:
mAbs inhibidores anti-PD-1 tales como Nivolimumab (BMS-936558 o MDX1106), mAbs inhibidores anti-PD-L1 MK-34775 BMS-936559. MPDL3280A, MEDI4736, MSB0010718C y MDX1105-01;
mAb inhibidores anti-CTLA-4, tales como ipilimumab y tremilimumab; mAbs inhibidores anti-Tim3, tales como los de Tesaro, Inc.;
mAbs inhibidores anti-LAG-3, tales como BMS-986016, IMP321; mAbs inhibidores anti-KIR, como Lirilumab (IPH2102/BMS-986015);
mAbs anti-CD27 estimulantes, tales como CDX-1127; mAbs anti-CD40 estimulantes, tales como CP-870,893 y BMS-986090;
mAbs anti-CD47 estimuladores, como los vistos en Tseng et al, Proc Natl Acad Sci US A. 2 de julio de 2013; 110(27): 11103-11108;
mAbs estimulantes anti-CD134 (OX40), tales como MEDI-6469 o los vistos en WO-2009079335 y WO-2006121810;
mAb anti-CD137 estimuladores, como BMS-663513;
PF-05082566; anticuerpos adicionales contra receptores inmunomoduladores tales como TIGIT, BTLA y otros como se enumeran en Chen and Flies, Nat. Rev. Inmunol. 13, 227-42 (2013).
[0389] Los agentes inmunomoduladores de molécula pequeña para usar en combinación con agonistas de TLR7 incluyen inhibidores de indol oxigenasa (también conocidos como inhibidores de IDO, ID01, indoleamina-2,3-dioxigenasa, indoleamina-2,3-dioxigenasa, indoleamina-pirrol 2,3-dioxigenasa), como INCB024360, 1-metil-D-triptófano, inhibidores delta de NLG919 PI3K como Idelalisib, GS-9820 y GS-9901, y otros agonistas de TLR8 como VTX-1463 o VTX-2337.
[0390] En el presente documento se describe un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
b) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0391] En el presente documento se describe un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
c) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
d) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0392] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
e) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
f) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
g) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0393] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
c) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación antirretroviral terapia;
d) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
e) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0394] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
c) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
d) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
e) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0395] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
c) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
d) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
e) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0396] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
e) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
f) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
g) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0397] También se describe en el presente documento un método para eliminar una infección por VIH en un ser humano, comprendiendo el método:
h) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
i) administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
j) administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH.
[0398] Se entiende que la eliminación de una infección por VIH en un ser humano incluye la eliminación del ser humano de todos los virus activos del VIH y de las células infectadas por el VIH, incluidas las de un reservorio latente de células infectadas.
[0399] También se proporcionan formas de realización separadas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para:
a) uso en el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano;
b) uso en el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano virológicamente suprimido;
c) uso para inducir la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH;
d) uso para inducir la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH en el que la expresión del gen del VIH activo en el ser humano ha sido suprimida mediante la administración de terapia antirretroviral; e) uso para inducir la expresión del gen del VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado con el VIH;
f) uso para potenciar la expresión génica del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado por el VIH;
g) uso para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH; h) uso en la inducción de viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1;
i) uso para reducir la viremia del VIH en un ser humano infectado por el VIH;
j) uso para potenciar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH;
k) uso para mejorar la eficacia de un agente antiviral en un ser humano infectado con VIH;
l) uso en la inducción de viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1;
m) uso para mejorar la eficacia de una vacuna contra el VIH; y
n) uso para eliminar una infección por VIH en un ser humano.
Composiciones farmacéuticas
[0400] En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que se pueden usar en los métodos discutidos anteriormente.
[0401] Se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral de combinación;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0402] En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que pueden usarse en los métodos discutidos anteriormente.
[0403] Se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral de combinación;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0404] También se proporcionan otras veinte formas de realización separadas, cada una de las cuales comprende composiciones farmacéuticas, como se acaba de definir, en las que el compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula 111 (a)(2), Fórmula 111 (b)(1), Fórmula IIí(b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1) o Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0405] También se proporcionan otras composiciones farmacéuticas separadas, como se acaba de definir, en las que el compuesto de Fórmula II es un compuesto de los Ejemplos 1 a 124.
[0406] Como un ejemplo, se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0407] Como otro ejemplo, se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral de combinación;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0408] Como ejemplo adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral de combinación;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0409] Como otro ejemplo más, se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral de combinación;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Combinaciones de moduladores de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/TDF o TAF/TLR7
[0410] Cantidades farmacéuticamente eficaces de los compuestos moduladores de TLR7, incluidos los de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como los compuestos de los Ejemplos 119, 120 y 121, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede combinar con cantidades farmacéuticamente eficaces de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF) o alafenamida de tenofovir (TAF) para usar en los métodos de tratamiento discutidos en este documento. Por ejemplo, como formas de dosificación separadas, una dosis farmacéuticamente eficaz de los compuestos moduladores de TLR7 se puede combinar en un régimen de tratamiento con una tableta de STRIBILD® (Gilead Sciences, Inc.) que contiene 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato.
[0411] Se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
e) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
f) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0412] Se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
g) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir;
h) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
j) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
k) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
l) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0413] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende: a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida;
e) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
f) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0414] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
g) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir;
h) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; j) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida;
k) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
l) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0415] En el presente documento se proporciona una serie de tablas y listas de combinaciones de agentes antivirales y compuestos moduladores de TLR7 en rangos de dosis y/o dosis específicas. Cada combinación indicada es una forma de realización, proporcionando cada forma de realización una composición farmacéutica que comprende las cantidades farmacéuticamente eficaces de los agentes antivirales combinados y los compuestos moduladores de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, solos o combinados con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0416] Cada combinación individual de rangos de dosis y/o dosis específicas también proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de los agentes antivirales y compuestos moduladores de TLR7 que pueden usarse en cada uno de los métodos descritos en el presente documento. Cada combinación individual de rangos de dosis y/o dosis específicas descritas en el presente documento administradas a un ser humano que lo necesite en cada uno de los métodos individuales descritos en el presente documento comprende una forma de realización separada para el método en cuestión. Por ejemplo, el uso de la combinación 1A-a con el primer método descrito anteriormente para tratar una infección por VIH proporciona un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que comprende:
a) administrar a un ser humano que lo necesite de 100 mg a 200 mg elvitegravir, 100 mg a 200 mg de cobicistat, y de 250 mg a 350 mg de TDF para reducir el nivel de VIH detectado en la sangre o el plasma humano desde un primer nivel a un segundo nivel, comprendiendo el segundo nivel una concentración más baja de VIH en el sangre o plasma humano que la concentración de VIH en la sangre o plasma humano en el primer nivel; y b) administrar al ser humano de 0,1 mg a 15,0 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0417] Para cada uno de estos métodos separados hay formas de realización adicionales dirigidas a la secuencia de administración de cada agente.
[0418] En una forma de realización dentro de cada método, el compuesto modulador de TLR7 (agente modulador de TLR7) y el agente o agentes antivirales pueden administrarse al ser humano juntos, de modo que cada uno se administre el mismo día. Pueden administrarse cantidades farmacéuticamente eficaces de cada agente en un régimen específico, como una vez al día, dos veces al día, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez al mes, una vez cada dos meses, etc. cada método, las dosis iniciales del compuesto modulador de TLR7 y el agente o agentes antivirales pueden administrarse al ser humano juntos, siendo las administraciones posteriores en puntos de tiempo escalonados. Por ejemplo, después de una dosis inicial de cada agente, el compuesto TLR7 podría administrarse al ser humano todos los días o en intervalos de 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14- o 15-días, en los que el anticuerpo contra el VIH se administra una vez a la semana, dos veces al mes, mensualmente, etc., al igual que cada uno de los agentes antivirales individuales.
[0419] En otra forma de realización dentro de cada método, el compuesto modulador de TLR7 puede administrarse en una administración inicial, administrándose el agente o agentes antivirales al ser humano en una administración posterior, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 días después de la administración del compuesto modulador de TLR7. En otra forma de realización dentro de cada método, los agentes antivirales pueden administrarse en una administración inicial, administrándose el compuesto modulador de TLR7 al ser humano en una administración posterior, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 días después de la administración del compuesto modulador de TLR7. En otra forma de realización dentro de cada método, la administración del compuesto modulador de TLR7 puede agregarse a un régimen de agente antiviral existente.
[0420] El agente modulador de TLR7 se puede administrar al ser humano diariamente con los agentes antivirales o, junto con las administraciones diarias de agentes antivirales, la administración posterior del agente modulador de TLR7 puede seguir un régimen escalonado, tal como cada 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 días. Además, la administración de un agente o agentes antivirales a un ser humano infectado con VIH puede agregarse en un régimen posterior a la administración del agente modulador de TLR7. Por ejemplo, el agente modulador de TLR7 (compuesto) se puede administrar en una dosis única, en una serie de dosis de una o dos veces al día, o en una serie de dosis escalonadas a lo largo de un período de tiempo, seguido de la administración al ser humano de un régimen de un agente o agentes antivirales.
Tablas de composición farmacéutica 1 A, 2A, 3A, 4A, 5A, 1B, 2B, 3B, 4B y 5B
[0421] Se proporcionan ejemplos de composiciones y combinaciones farmacéuticas separadas, a continuación, en las que cada composición comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato (TDF) o tenofovir alafenamida (TAF), y un compuesto modulador de TLR7 como se describe en el presente documento, incluidos los compuestos de Fórmula II, así como los compuestos de los Ejemplos 4, 49, 119 y 120, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (colectivamente "Compuesto modulador de TLR7" en la siguiente tabla), en las cantidades indicadas para cada composición a continuación. Las composiciones farmacéuticas en cada una de las tablas de composición farmacéutica del presente documento comprenden las cantidades farmacéuticamente eficaces indicadas para cada agente en la composición y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las combinaciones farmacéuticas en cada una de las tablas de composición farmacéutica del presente documento comprenden una combinación de cantidades farmacéuticamente eficaces de cada uno de los agentes enumerados en cada composición que pueden utilizarse juntos en los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, administrándose los agentes farmacéuticos enumerados de cada composición. a un ser humano que lo necesite como una sola composición farmacéutica, tal como una tableta o un líquido oral, o los agentes pueden administrarse por separado o en cualquiera de las combinaciones posibles. Por ejemplo, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, así como los compuestos de los Ejemplos 4, 49, 119 y 120, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede administrarse a un ser humano que lo necesite en un primer comprimido, junto con la administración de una segunda tableta que contiene los agentes restantes de la combinación, como una tableta de STRIBILD®.
Tablas 1A, 2A, 3A, 4A y 5A
[0422] La siguiente tabla sirve como Tablas 1A, 2A, 3A, 4A y 5A y proporciona combinaciones de agentes que pueden usarse en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas aquí. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido en la última columna. Como en la Tabla 1A, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como en la Tabla 2A, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como en la Tabla 3A, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como en la Tabla 4A, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (colectivamente "TLR7 MC"). Finalmente, como en la Tabla 5A, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, el Ejemplo 1 A-a comprende una combinación de elvitegravir de 100 mg a 200 mg, cobicistat de 100 mg a 200 mg, emtricitabina de 150 mg a 250 mg, TDF de 250 mg a 350 mg y, como compuesto modulador de TLR7, 0,1 mg a 15,0 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El Ejemplo 2 A-a comprende las mismas cantidades de los cuatro agentes iniciales del Ejemplo 1 A-a, excepto que además comprende de 0,1 mg a 15,0 mg del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que el "TLR7 MC". Este patrón sigue los cinco ejemplos de composición en cada fila de la tabla.
Figure imgf000093_0001
(Continuación)
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, 2B, 3B, 4B y 5B
uiendo el patrón de las Tablas 1A a 5A anteriores, las Tablas 1B, 2B, 3B, 4B y 5 B se combinan en la siguiente sirve como Tablas 1A, 2A, 3A, 4A y 5A y proporciona combinaciones de agentes que pueden usarse en los odos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Se proporcionan ejemplos de nes y combinaciones farmacéuticas separadas en las que cada composición comprende un vehículo o farmacéuticamente aceptable y las cantidades de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir alafenamida (TAF) y un compuesto modulador de TLR7.
[0424] Como en la Tabla 1B, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como en la Tabla 2B, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como en la Tabla 3B, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como en la Tabla 4B, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Finalmente, como en la Tabla 5B, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, el Ejemplo 1B-a comprende una combinación de elvitegravir de 100 mg a 200 mg, cobicistat de 100 mg a 200 mg, emtricitabina de 150 mg a 250 mg, TAF de 5 mg a 20 mg y, como compuesto modulador de TLR7, 0,1 mg a 15,0 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El Ejemplo 2B-a comprende las mismas cantidades de los cuatro agentes iniciales del Ejemplo 1 B-a, excepto que además comprende de 0,1 mg a 15,0 mg del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Este patrón sigue los cinco ejemplos de composición en cada fila de la siguiente tabla.
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(Continuación)
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[0425] También se proporciona un kit farmacéutico que comprende:
1) una serie de dosis diarias de una única composición farmacéutica que comprende:
a. una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir;
b. una cantidad farmacéuticamente eficaz de TDF;
c. una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d. una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
e. una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; y
f. un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
2) instrucciones para la administración de las dosis diarias de la composición farmacéutica.
[0426] También se proporciona un kit farmacéutico que comprende:
3) una serie de dosis diarias de una sola composición farmacéutica que comprende:
g. una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir;
h. una cantidad farmacéuticamente eficaz de TAF;
i. una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
j. una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
k. una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; y
l. un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
4) instrucciones para la administración de las dosis diarias de la composición farmacéutica.
[0427] Además se proporciona un kit farmacéutico que comprende:
1) una serie de dosis de una primera composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de TDF;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; y
e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
2) una serie de dosis de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; e
3) instrucciones para la administración de las dosis de la primera y segunda composición farmacéutica; en el que la primera y la segunda composición farmacéutica se administran una vez al día.
[0428] Otra forma de realización comprende el kit inmediatamente anterior en el que la primera y la segunda composición farmacéutica se administran ambas dos veces al día.
[0429] Se proporciona además un kit farmacéutico que comprende:
1) una serie de dosis de una primera composición farmacéutica que comprende:
f) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir;
g) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat
h) una cantidad farmacéuticamente eficaz de TAF;
i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; y
j) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
2) una serie de dosis de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; e
3) instrucciones para la administración de las dosis de la primera y segunda composición farmacéutica; en el que la primera y la segunda composición farmacéutica se administran una vez al día.
[0430] Otra forma de realización dentro de cada uno de los kits anteriores comprende el kit en el que la primera y la segunda composición farmacéutica se administran ambas dos veces al día.
[0431] Otra forma de realización dentro de cada uno de los kits anteriores comprende el kit en el que la primera composición farmacéutica se administra dos veces al día y la segunda composición farmacéutica se administra menos de una vez al día. Otras formas de realización comprenden aquellas en las que la primera composición farmacéutica se administra diariamente y la segunda composición farmacéutica se administra, respectivamente, cada dos días, o cada día 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30.
[0432] Dentro de la primera forma de realización del kit farmacéutico anterior que comprende cantidades farmacéuticamente eficaces de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato y un compuesto de fórmula II, hay otra forma de realización que comprende el kit, como se describe, en el que el primer producto farmacéutico la composición comprende 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, y la segunda composición farmacéutica comprende de 0,1 a 25 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0433] Dentro de la realización del kit farmacéutico anterior, hay una forma de realización adicional que comprende el kit, como se describe, donde la primera composición farmacéutica comprende 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir fumarato de disoproxilo, y la segunda composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0434] Dentro de la segunda forma de realización del kit farmacéutico anterior que comprende cantidades farmacéuticamente eficaces de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, TAF y un compuesto de fórmula II, existe otra forma de realización que comprende el kit, como se describe, en el que la primera composición farmacéutica comprende 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y 10 mg de TAF, y la segunda composición farmacéutica comprende de 0,1 a 25 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0435] Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico anterior, existe otra forma de realización que comprende el kit, como se describe, en la que la primera composición farmacéutica comprende 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y 10 mg de TAF, y la segunda composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0436] Dentro de cada una de las formas de realización anteriores en las que el kit comprende una primera y una segunda composición farmacéutica, hay cuatro formas de realización adicionales en las que todos los demás componentes o elementos son como se describe anteriormente y:
a) en la primera forma de realización adicional, la segunda composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
b) en la segunda forma de realización adicional, la segunda composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
c) en la tercera realización adicional, la segunda composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
d) en la cuarta realización adicional, la segunda composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Combinaciones de moduladores de emtricitabina/TDF/TLR7 y emtricitabina/TAF/TLR7
[0437] Cantidades farmacéuticamente eficaces de los compuestos moduladores de TLR7 de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como los compuestos de los ejemplos 119, 120 y 121, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede combinarse con cantidades farmacéuticamente eficaces de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato (TDF) para su uso en los métodos de tratamiento discutidos en el presente documento. Por ejemplo, como formas de dosificación separadas, una dosis farmacéuticamente efectiva de los compuestos moduladores de TLR7 se puede combinar en un régimen de tratamiento con una tableta TRUVADA®, que está disponible en Gilead Sciences, Inc. y contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de TDF.
[0438] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
d) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0439] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de TAF;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
d) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tablas de composición farmacéutica 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 6B, 7B, 8B, 9B y 10B
[0440] Se proporcionan composiciones farmacéuticas separadas y combinaciones útiles en los usos, métodos y regímenes del presente documento, en las que cada composición comprende un vehículo o excipiente aceptable y las cantidades de emtricitabina, TDF o TAF, y un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (colectivamente "TLR7 MC" en la tabla a continuación), en las cantidades enumeradas para cada composición a continuación.
[0441] La siguiente tabla sirve como Tablas 6A, 7A, 8A, 9A y 10A y proporciona combinaciones de agentes que se pueden usar en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido en la última columna. Como en la Tabla 6A, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como en la Tabla 7A, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como en la Tabla 8A, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como en la Tabla 9A, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Finalmente, como en la Tabla 10A, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, el Ejemplo 6 A-a comprende una combinación de emtricitabina de 150 mg a 250 mg, TDF de 250 mg a 350 mg y, como Compuesto modulador de TLR7, 0,1 mg a 15,0 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El Ejemplo 7A-a comprende las mismas cantidades de los dos agentes iniciales del Ejemplo 6A-a (emtricitabina y TDF), excepto que además comprende de 0,1 mg a 15,0 mg del compuesto del Ejemplo 4, o un compuesto farmacéuticamente aceptable. sal de la misma. Este patrón sigue los cinco ejemplos de composición en cada fila de la tabla.
Tablas 6A, 7A, 8A, 9A y 10A
[0442]
Figure imgf000098_0001
(Continuación)
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Tabla 6B, 7B, 8B, 9B y 10B
[0443] La siguiente tabla sirve como Tablas 6B, 7B, 8B, 9B y 10B y proporciona combinaciones de agentes que se pueden usar en los usos, métodos, regímenes y productos farmacéuticos. composiciones de este documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido en la última columna. En la Tabla 6B, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la Tabla 7B, es un compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la Tabla 8A, es un compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la Tabla 9A, el Compuesto modulador de TLR7 es un compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Finalmente, en la Tabla 10A, es un compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, el Ejemplo 6 Ba comprende una combinación de emtricitabina de 150 mg a 250 mg, TAF de 15 mg a 35 mg y, como Compuesto modulador de TLR7, 0,1 mg a 15,0 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El Ejemplo 7B-a comprende las mismas cantidades de los dos agentes iniciales del Ejemplo 6B-a, excepto que además comprende de 0,1 mg a 15,0 mg del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Este patrón sigue los cinco ejemplos de composición en cada fila de la tabla.
Figure imgf000099_0002
(Continuación)
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Combinaciones de moduladores emtric¡tab¡na/TDF/TLR7/raltearavir
[0444] Se proporcionan una combinación farmacéutica y una composición, cada una de las cuales comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de transferencia de cadena de integrasa; y e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0445] Se proporcionan una combinación farmacéutica y una composición, cada una de las cuales comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de transferencia de cadena de integrasa; y e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0446] Se proporcionan una combinación farmacéutica y una composición, cada una de las cuales comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de transferencia de cadena de integrasa; y e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0447] Se proporcionan una combinación farmacéutica y una composición, cada una de las cuales comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de transferencia de cadena de integrasa; y e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0448] También son una combinación farmacéutica y una composición, cada una de las cuales comprende: una cantidad fa rm a c é u tic a m e n te e fica z de e m tric ita b in a ;
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de raltegravir; y
d) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0449] También son una combinación farmacéutica y una composición, cada una de las cuales comprende: una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
e) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
f) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
g) una cantidad farmacéuticamente eficaz de raltegravir; y
h) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0450] También son una combinación farmacéutica y una composición, cada una de las cuales comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de raltegravir; y
e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0451] También son una combinación farmacéutica y una composición, cada una de las cuales comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de raltegravir; y
e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tablas de composición farmacéutica 11A a 15B
[0452] Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, se proporcionan composiciones y combinaciones farmacéuticas separadas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades de emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato (TDF) o tenofovir alafenamida (TAF), un compuesto modulador de TLR7 (TLR7 MC), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (colectivamente "Fórmula II" en la tabla a continuación), y raltegravir en las cantidades enumeradas para cada composición a continuación.
[0453] La siguiente tabla sirve como Tablas 11A, 12A, 13A, 14A y 15A y proporciona combinaciones de agentes que se pueden usar en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de emtricitabina, TDF y raltegravir, y difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 11A, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 12A, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 13A, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 14A, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 15A.
Tablas 11A, 12A, 13A, 14A y 15A
[0454]
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(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000102_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000103_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000104_0001
(Continuación)
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Tablas 11B, 12B, 13B, 14B y 15B
[0455] La siguiente tabla sirve como Tablas 11B, 12B, 13B, 14B y 15B y proporciona combinaciones de agentes que pueden usarse en los usos, métodos, regímenes y productos farmacéuticos. composiciones de este documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de emtricitabina, TAF y raltegravir, y difiere solo en el compuesto modulador de TLR7 (TLR7 MC) incluido. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 11B, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 12B, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 13B, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 14B, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 15B.
Figure imgf000105_0002
(Continuación)
Figure imgf000106_0001
_____________________________
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000107_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000108_0001
(Continuación)
Figure imgf000109_0001
[0456] También se proporciona un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
1) una serie de dosis diarias de una única composición farmacéutica que comprende:
a. una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b. una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c. una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d. una cantidad farmacéuticamente eficaz de raltegravir; y
e. un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
2) instrucciones para la administración de las dosis diarias de la composición farmacéutica.
[0457] También se proporcionan kits farmacéuticos separados, como se acaba de describir, en los que la composición farmacéutica comprende, en cada uno de los kits farmacéuticos separados, una de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente que tiene raltegravir como componente o elemento.
[0458] Se proporciona además un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
1) una serie de dosis de una primera composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
2) una serie de dosis de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de raltegravir y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
3) instrucciones para la administración de las dosis de la primera y segunda composición farmacéutica; en el que la primera y la segunda composición farmacéutica se administran una vez al día.
[0459] Se proporciona además un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
1. una serie de dosis diarias de una primera composición farmacéutica que comprende:
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
2) una serie de dosis diarias de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de raltegravir y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
3) instrucciones para la administración de las dosis diarias de la primera y segunda composición farmacéutica; donde las composiciones farmacéuticas primera y segunda se administran ambas dos veces al día.
[0460] Se proporciona además un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
1) una serie de dosis de una primera composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
2) una serie de dosis de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de raltegravir y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
3) instrucciones para la administración de las dosis de la primera y segunda composición farmacéutica; donde la primera composición farmacéutica se administra una vez al día y la segunda composición farmacéutica se administra dos veces al día.
[0461] Se proporciona además un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
1) una serie de dosis de una primera composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
2) una serie de dosis de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de raltegravir y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
3) una serie de dosis de una tercera composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e
instrucciones para la administración de las dosis de la primera y segunda composición farmacéutica; en el que cada una de la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica y la tercera composición farmacéutica se administra una vez al día.
[0462] Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico inmediatamente anterior, hay una forma de realización adicional que comprende el kit, como se describe, en el que la segunda composición farmacéutica comprende de 10 mg a 500 mg de raltegravir. Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico inmediatamente anterior, existe otra forma de realización que comprende el kit, como se describe, en la que la segunda composición farmacéutica comprende de 300 mg a 500 mg de raltegravir. Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico inmediatamente anterior, existe otra forma de realización que comprende el kit, como se describe, en la que la segunda composición farmacéutica comprende de 350 mg a 450 mg de raltegravir. Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico inmediatamente anterior, existe otra forma de realización que comprende el kit, como se ha descrito, en la que la segunda composición farmacéutica comprende 400 mg de raltegravir.
[0463] Se proporciona además un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
1) una serie de dosis de una primera composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
2) una serie de dosis de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de raltegravir y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
3) una serie de dosis de una tercera composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
4) instrucciones para la administración de las dosis de la primera y segunda composición farmacéutica; donde la primera composición farmacéutica y la tercera composición farmacéutica se administran cada una una vez al día y la segunda composición farmacéutica se administra dos veces al día.
[0464] Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico anterior, hay una forma de realización adicional que comprende el kit, como se describe, donde la primera composición farmacéutica comprende 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, la segunda composición farmacéutica comprende desde 10 mg a 500 mg de raltegravir, y la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0465] Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico anterior, hay una forma de realización adicional que comprende el kit, como se describe, donde la primera composición farmacéutica comprende 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, la segunda composición farmacéutica comprende desde 15 mg a 35 mg de raltegravir, y la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0466] Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico anterior, hay una forma de realización adicional que comprende el kit, como se describe, donde la primera composición farmacéutica comprende 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, la segunda composición farmacéutica comprende desde 90 mg a 110 mg de raltegravir, y la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0467] Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico anterior, hay una forma de realización adicional que comprende el kit, como se describe, donde la primera composición farmacéutica comprende 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, la segunda composición farmacéutica comprende desde 375 mg a 425 mg de raltegravir, y la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0468] Dentro de cada una de las formas de realización anteriores en las que el kit comprende una primera, segunda y tercera composición farmacéutica, hay cuatro formas de realización adicionales en las que todos los demás componentes o elementos son como se describe anteriormente y:
1) en la primera forma de realización adicional, la tercera la composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
2) en la segunda forma de realización adicional, la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
3) en la tercera realización adicional, la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
4) en la cuarta realización adicional, la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Combinaciones de emtricitabina/TDF/moduladores de TLR7/dolutearavir
[0469] Cantidades farmacéuticamente eficaces de los compuestos moduladores de TLR7, incluidos los de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como los compuestos de los ejemplos 119, 120 y 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede combinarse con cantidades farmacéuticamente eficaces de emtricitabina, TDF o TAF, y dolutegravir para su uso en los métodos de tratamiento discutidos en este documento. Por ejemplo, como formas de dosificación separadas, una dosis farmacéuticamente eficaz de los compuestos moduladores de TLR7 se puede combinar en un régimen de tratamiento con una tableta de TRUVADA® (200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato), que está disponible en Gilead Sciences, y una tableta de TIVICAY® (50 mg de dolutegravir), que está disponible en GlaxoSmithKline.
[0470] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir; y
e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0471] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir; y
e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0472] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir; y
e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0473] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
f) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
g) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida;
h) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir; y
j) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tablas de composición farmacéutica 16A, 17A, 18A, 19A, 20A, 16B, 17B, 18B, 19B y 20B
[0474] Se proporcionan composiciones y combinaciones farmacéuticas separadas en las que cada composición comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades de emtricitabina, TDF o TAF, dolutegravir y un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las cantidades indicadas para cada composición a continuación.
[0475] Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, la siguiente tabla sirve como Tablas 16A, 17A, 18A, 19A y 20A y proporciona combinaciones de agentes que pueden usarse en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de emtricitabina, TDF y dolutegravir, y difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido. En las tablas separadas, el compuesto modulador TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 16A, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 17A, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 18A, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 19A y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 20A.
Tablas 16A, 17A, 18A, 19A y 20A
[0476]
Figure imgf000112_0001
(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Tablas 16B, 17B, 18B, 19B y 20B
[0477] Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, la siguiente tabla sirve como Tablas 16B, 17B, 18B, 19B y 20B y proporciona combinaciones de agentes que se pueden usar en el usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de emtricitabina, TAF y dolutegravir, y difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (colectivamente "TLR7 MC"), comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 16B, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 17B, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 18B, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 19B, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 20B.
Figure imgf000117_0001
(Continuación)
Figure imgf000118_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000119_0001
(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000121_0001
(Continuación)
Figure imgf000122_0001
[0478] También se proporciona un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
1) una serie de dosis diarias de una única composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir; y
e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
2) instrucciones para la administración de las dosis diarias de la composición farmacéutica.
[0479] También se proporciona un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
3) una serie de dosis diarias de una única composición farmacéutica que comprende:
f) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
g) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
h) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir; y
j) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
4) instrucciones para la administración de las dosis diarias de la composición farmacéutica.
[0480] También se proporcionan kits farmacéuticos separados, como se acaba de describir, en los que la composición farmacéutica comprende, en cada uno de los kits farmacéuticos separados, una de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente que tiene dolutegravir como componente o elemento.
[0481] Se proporciona además un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
1) una serie de dosis de una primera composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
2) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
3) una serie de dosis de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
4) instrucciones para la administración de las dosis de la primera y segunda composición farmacéutica; en el que la primera y la segunda composición farmacéutica se administran una vez al día.
[0482] Se proporciona además un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
una serie de dosis diarias de una primera composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
una serie de dosis diarias de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; e instrucciones para la administración de las dosis diarias de la primera y segunda composición farmacéutica; donde las composiciones farmacéuticas primera y segunda se administran ambas dos veces al día.
[0483] Se proporciona además un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
una serie de dosis de una primera composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
d) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
una serie de dosis de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; e instrucciones para la administración de las dosis de la primera y segunda composición farmacéutica; donde la primera composición farmacéutica se administra una vez al día y la segunda composición farmacéutica se administra dos veces al día.
[0484] Se proporciona además un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
1) una serie de dosis de una primera composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
2) una serie de dosis de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
3) una serie de dosis de una tercera composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
4) instrucciones para la administración de las dosis de la primera y segunda composición farmacéutica; en el que cada una de la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica y la tercera composición farmacéutica se administra una vez al día.
[0485] Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico inmediatamente anterior, hay una forma de realización adicional que comprende el kit, como se describe, en el que la segunda composición farmacéutica comprende de 30 mg a 70 mg de dolutegravir. Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico inmediatamente anterior, existe otra forma de realización que comprende el kit, como se describe, en la que la segunda composición farmacéutica comprende de 40 mg a 60 mg de dolutegravir. Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico inmediatamente anterior, existe otra forma de realización que comprende el kit, como se describe, en la que la segunda composición farmacéutica comprende de 45 mg a 55 mg de dolutegravir. Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico inmediatamente anterior, existe otra forma de realización que comprende el kit, como se ha descrito, en la que la segunda composición farmacéutica comprende 50 mg de dolutegravir.
[0486] Se proporciona además un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
una serie de dosis de una primera composición farmacéutica que comprende:
1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
3) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
una serie de dosis de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de dolutegravir y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
una serie de dosis de una tercera composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e instrucciones para la administración de las dosis de la primera y segunda composición farmacéutica; donde la primera composición farmacéutica y la tercera composición farmacéutica se administran cada una una vez al día y la segunda composición farmacéutica se administra dos veces al día.
[0487] Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico anterior, hay una forma de realización adicional que comprende el kit, como se describe, donde la primera composición farmacéutica comprende 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, la segunda composición farmacéutica comprende desde 30 mg a 70 mg de dolutegravir, y la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0488] Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico anterior, hay una forma de realización adicional que comprende el kit, como se describe, donde la primera composición farmacéutica comprende 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, la segunda composición farmacéutica comprende desde 40 mg a 60 mg de dolutegravir, y la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0489] Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico anterior, hay una forma de realización adicional que comprende el kit, como se describe, donde la primera composición farmacéutica comprende 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, la segunda composición farmacéutica comprende desde 45 mg a 55 mg de dolutegravir y la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0490] Dentro de la forma de realización del kit farmacéutico anterior, hay una forma de realización adicional que comprende el kit, como descrito, donde la primera composición farmacéutica comprende 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, la segunda composición farmacéutica comprende 50 mg de dolutegravir, y la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0491] Se entiende que cada descripción de los kits proporcionados en el presente documento que contienen un compuesto modulador de TLR7 incluye kits individuales separados en los que el compuesto modulador de TLR7 es de cada fórmula y ejemplo de compuesto descrito en el presente documento.
[0492] Por ejemplo, dentro de cada una de las formas de realización anteriores en las que el kit comprende una primera, segunda y tercera composición farmacéutica, hay cinco formas de realización adicionales en las que todos los demás componentes o elementos son como se describe anteriormente y:
a) en la primera forma de realización adicional, la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
b) en la segunda forma de realización adicional, la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
c) en la tercera realización adicional, la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
d) en la cuarta realización adicional, la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
e) en la quinta realización adicional, la tercera composición farmacéutica comprende de 0,1 a 15 mg del compuesto del Ejemplo 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Composiciones que comprenden TDF y un modulador de TLR7
[0493] Cantidades farmacéuticamente eficaces de los compuestos moduladores de TLR7 de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, así como los compuestos de los Ejemplos 119, 120 y 121, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, se puede combinar con una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) para su uso en los métodos de tratamiento discutidos en este documento. Por ejemplo, como formas de dosificación separadas, una dosis farmacéuticamente efectiva de los compuestos moduladores de TLR7 se puede combinar en un régimen de tratamiento con una tableta Viread® TDF, que está disponible en Gilead Sciences, Inc. en 150 mg, 200 mg, 250 mg, y concentraciones de 300 mg.
[0494] Se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de fumarato de disoproxilo de tenofovir;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0495] Se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de fumarato de disoproxilo de tenofovir;
e) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
f) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0496] Se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
g) una cantidad farmacéuticamente eficaz de TAF;
h) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
i) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0497] Se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
j) una cantidad farmacéuticamente eficaz de TAF;
k) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
l) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0498] Composiciones y combinaciones farmacéuticas específicas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable o excipiente y las cantidades individuales de TDF o TAF, y b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (denominados colectivamente como "TLR7 MC"). Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, la siguiente tabla sirve como Tablas 21A, 22A, 23A, 24A y 25A y proporciona combinaciones de agentes que pueden usarse en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de TDF y difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 21A, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 22A, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 23A, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la T abla 24A, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la T abla 25A.
Tablas 21A, 22A, 23A, 24A y 25A
[0499]
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(Continuación)
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Tablas 21B, 22B, 23B, 24B y 25B
[0500] Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, la siguiente tabla sirve como tablas 21B, 22B, 23B, 24B y 25B y proporciona combinaciones de agentes que se pueden usar en el usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de TAF y difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 21B, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 22B, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 23B, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 24B, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 25B.
Figure imgf000126_0002
(Continuación)
Figure imgf000127_0001
[0501] También se proporciona un kit farmacéutico, el kit que comprende:
1) una serie de dosis diarias de una única composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
2) instrucciones para la administración de las dosis diarias de la composición farmacéutica.
[0502] También se proporciona un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
a) una serie de dosis diarias de una única composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato para administración diaria;
b) una serie de dosis de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 para una administración inferior a la diaria, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
c) e instrucciones para la administración de las dosis diarias de tenofovir disoproxil fumarato y la administración menos que diaria de las dosis del compuesto modulador de TLR7.
[0503] También se proporciona un kit farmacéutico, comprendiendo el kit:
i. una serie de dosis diarias de una única composición farmacéutica que comprende:
b. una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
c. una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
d. un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
3) instrucciones para la administración de las dosis diarias de la composición farmacéutica.
[0504] Se proporcionan una serie de kits farmacéuticos individuales como se acaba de describir, en los que cada kit individual se proporciona comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, una de las cantidades farmacéuticamente eficaces de tenofovir fumarato de disoproxilo y un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expuestos en cada uno de los números de ejemplo de composición individuales que se ven en la Tabla 21 de Composición Farmacéutica, Tabla 22 de Composición Farmacéutica, Tabla 23 de Composición Farmacéutica, Tabla 24 de Composición Farmacéutica, y la Tabla de Composición Farmacéutica 25.
[0505] Se proporciona además un kit farmacéutico, comprendiendo el kit una serie de dosis de una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; una serie de dosis de una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; e instrucciones para la administración de las dosis de la primera y segunda composición farmacéutica; en el que la primera y la segunda composición farmacéutica se administran una vez al día. Además, se proporciona un kit farmacéutico, comprendiendo el kit la serie de dosis de la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica y las instrucciones recién descritas, en el que la primera y la segunda composición farmacéutica se administran ambas dos veces al día. También se proporciona un kit farmacéutico, comprendiendo el kit la serie de dosis de la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica y las instrucciones recién descritas, donde la primera composición farmacéutica se administra una vez al día y la segunda composición farmacéutica se administra dos veces al día.
Combinaciones de moduladores de rilp¡v¡r¡na/emtr¡c¡tab¡na/TDF/TLR7
[0506] Cantidades farmacéuticamente eficaces de los compuestos moduladores de TLR7 de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, así como los compuestos de los Ejemplos 119, 120 y 121, o un compuesto farmacéuticamente aceptable sal del mismo, se puede combinar con cantidades farmacéuticamente eficaces de emtricitabina, rilpivirina y tenofovir disoproxil fumarato (TDF) para usar en los métodos de tratamiento discutidos en este documento. Por ejemplo, como formas de dosificación separadas, una dosis farmacéuticamente efectiva de los compuestos moduladores de TLR7 se puede combinar en un régimen de tratamiento con una tableta COMPLERA®, que está disponible en Gilead Sciences, Inc. y contiene 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina, y 300 mg de TDF.
[0507] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de rilpivirina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0508] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
f) una cantidad farmacéuticamente eficaz de rilpivirina HCl;
g) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
h) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
j) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0509] También se proporcionan varias composiciones farmacéuticas separadas, cada una de las cuales comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de rilpivirina; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato; 4) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 5) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula MI(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula MI(e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1), y Fórmula NI(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cada una de las composiciones farmacéuticas independientes comprende una fórmula, por ejemplo, una forma de realización comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de rilpivirina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato; 4) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 5) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, otro comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de rilpivirina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato; 4) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 5) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula III(a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, etc.
[0510] También se proporciona otro grupo de composiciones farmacéuticas separadas, comprendiendo cada una de las composiciones separadas 1) una cantidad farmacéuticamente efectiva de rilpivirina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato; 4) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 5) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo de los Ejemplos 1 a 121. La primera del grupo de composiciones separadas comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de rilpivirina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato; 4) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 5) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la siguiente composición separada comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de rilpivirina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato; 4) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 5) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, etc.
Tablas 26A a 30B
[0511] También se proporcionan las composiciones y combinaciones farmacéuticas específicas que comprenden un vehículo o excipiente aceptable y las cantidades individuales de a) rilpivirina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) emtricitabina; c) TDF o TAF, y b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (colectivamente "TLR7 MC").
[0512] Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, se proporcionan composiciones y combinaciones farmacéuticas separadas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades de rilpivirina o rilpivirina HCl, emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato (TDF) o tenofovir alafenamida (TAF), una Compuesto modulador de TLR7 (TLR7 MC), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y raltegravir en las cantidades indicadas para cada composición a continuación.
[0513] La siguiente tabla sirve como Tablas 26A, 27A, 28A, 29A y 30A y proporciona combinaciones de agentes que pueden usarse en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 26A, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 27A, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 28A, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 29A, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 30A.
Tablas 26A, 27A, 28A, 29A y 30A
[0514]
Figure imgf000129_0001
(Continuación)
Figure imgf000130_0002
[0515] La siguiente tabla sirve como Tablas 26B, 27B, 28B, 29B y 30B y proporciona combinaciones de agentes que se pueden usar en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 26B, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 27B, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 28B, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 29B, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 30B.
Tablas 26B, 27B, 28B, 29B y 30B
[0516]
Figure imgf000130_0001
(Continuación)
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Tablas 26C, 27C, 28C, 29C y 30C
[0517] También se proporcionan las composiciones y combinaciones farmacéuticas específicas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades individuales de a) rilpivirina HCl; b) emtricitabina; c) TDF, y b) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto modulador de TLR7 (TLR7 MC) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). La siguiente tabla sirve como Tablas 26C, 27C, 28C, 29C y 30C y proporciona combinaciones de agentes que se pueden usar en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 26C, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 27C, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 28C, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 29C, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 30C.
Figure imgf000131_0001
(Continuación)
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Tablas 26D, 27D, 28D, 29D y 30D
[0518] También se proporcionan las composiciones y combinaciones farmacéuticas específicas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades individuales de a) rilpivirina HCl; b) emtricitabina; c) TAF, y b) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto modulador de TLR7 (TLR7 MC) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). La siguiente tabla sirve como Tablas 26D, 27D, 28D, 29D y 30D y proporciona combinaciones de agentes que se pueden usar en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. En las tablas separadas, el compuesto modulador TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 26D, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 27D, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 28D, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 29D, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 30D.
Figure imgf000132_0001
(Continuación)
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Combinaciones de moduladores de efavirenz/emtr¡c¡tab¡na/TDF/TLR7
[0519] Cantidades farmacéuticamente eficaces de los compuestos moduladores de TLR7, incluidos los de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como los compuestos de los ejemplos 119, 120 y 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede combinarse con cantidades farmacéuticamente eficaces de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato (TDF) para su uso en los métodos de tratamiento discutidos en este documento. Por ejemplo, como formas de dosificación separadas, una dosis farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede combinarse en un régimen de tratamiento con una tableta de ATRIPLA® (600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato), que está disponible en Gilead Sciences, Inc.
[0520] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de efavirenz;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
e) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0521] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
f) una cantidad farmacéuticamente eficaz de efavirenz;
g) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
h) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato;
i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
j) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0522] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
k) una cantidad farmacéuticamente eficaz de efavirenz;
l) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
m) una cantidad farmacéuticamente eficaz de TAF;
n) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
o) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0523] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
p) una cantidad farmacéuticamente eficaz de efavirenz;
q) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
r) una cantidad farmacéuticamente eficaz de TAF;
s) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
t) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0524] También se proporcionan 19 composiciones farmacéuticas separadas, cada una de las cuales comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de efavirenz; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato; 4) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 5) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula 111 (b)(1), Fórmula 111 (b)(2), Fórmula III(c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula MI(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula MI(e)(1), Fórmula 111 (e)(2), Fórmula III(f)(1), y Fórmula IM(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cada una de las composiciones farmacéuticas separadas comprende una fórmula, por ejemplo, una forma de realización comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de efavirenz; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato; 4) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 5) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, otro comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de efavirenz; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato; 4) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 5) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula III(a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, etc.
[0525] También se proporciona otro grupo de productos farmacéuticos separados, cada una de las composiciones separadas comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de efavirenz; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato; 4) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 5) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo de los Ejemplos 1 a 124. La primera del grupo de composiciones separadas comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de efavirenz; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato; 4) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 5) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto del Ejemplo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la siguiente composición separada comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de efavirenz; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir disoproxil fumarato; 4) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 5) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto del Ejemplo 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, etc.
Tablas 31A a 35A
[0526] También se proporcionan las composiciones y combinaciones farmacéuticas específicas que comprenden un vehículo o excipiente aceptable y las cantidades farmacéuticamente eficaces individuales de a) efavirenz; b) emtricitabina; c) TDF o TAF, y b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (TLR7 MC).
[0527] Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, la siguiente tabla sirve como Tablas 31A, 32A, 33A, 34A y 35A y proporciona combinaciones de agentes que pueden usarse en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de efavirenz, emtricitabina y TDF, y difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 31A, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 32A, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 33A, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 34A, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la T abla 35A.
Tablas 31A, 32A, 33A, 34A y 35A
[0528]
Figure imgf000135_0001
[0529] Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, la siguiente tabla sirve como Tablas 31B, 32B, 33B, 34B y 35B y proporciona combinaciones de agentes que pueden usarse en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de efavirenz, emtricitabina y TAF, y difiere solo en el compuesto modulador de TLR7 incluido. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (colectivamente, TLR7 MC), comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 31B, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 32B, c) el compuesto de Ejemplo 49 en la Tabla 33B, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 34B, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 35B.
Tablas 31B, 32B, 33B, 34B y 35B
[0530]
Figure imgf000136_0001
(Continuación)
Figure imgf000137_0001
Combinaciones de moduladores de elv¡teqravir/cob¡c¡stat/emtr¡c¡tab¡na/TAF/TLR7
[0531] Cantidades farmacéuticamente eficaces de los compuestos moduladores de TLR7, incluidos los de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como los compuestos de los ejemplos 4, 49, 119, 120 y 121, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden combinar con cantidades farmacéuticamente eficaces de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y TAF para su uso en los métodos de tratamiento descritos en el presente documento. Por ejemplo, como formas de dosificación separadas, una dosis farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede combinarse en un régimen de tratamiento de 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, como con una tableta STRIBILD® disponible de Gilead Sciences, Inc.
[0532] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida (TAF), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
e) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
f) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0533] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina;
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida (TAF), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
e) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
f) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0534] También se proporcionan 19 composiciones farmacéuticas separadas, cada una de las cuales comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat; 4) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida; 5) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 6) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula 111 (a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula 111 (d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula 111 (e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1), y Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cada una de las composiciones farmacéuticas independientes comprende una fórmula, por ejemplo, una forma de realización comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat; 4) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida; 5) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 6) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, otro comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat; 4) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida; 5) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 6) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula III(a), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, etc.
[0535] También se proporciona otro grupo de productos farmacéuticos separados, comprendiendo cada una de las composiciones separadas 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) uncantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat; 4) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida; 5) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 6) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo de los Ejemplos 1 a 124. La primera del grupo de composiciones separadas comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat; 4) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida; 5) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 6) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la siguiente composición separada comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de elvitegravir; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina; 3) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat; 4) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida; 5) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 6) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, etc.
Tablas 36A, 37A, 38A, 39A y 40A
[0536] También se proporcionan las composiciones y combinaciones farmacéuticas específicas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades individuales farmacéuticamente eficaces de a) elvitegravir; b) emtricitabina; c) cobicistat; d) tenofovir alafenamida (TAF), y e) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (colectivamente "TLR7 MC").
[0537] Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, la siguiente tabla sirve como Tablas 36A, 37A, 38A, 39A y 40A y proporciona combinaciones de agentes que pueden usarse en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de elvitegravir, emtricitabina, cobicistat y TAF, y difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 36A, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 37A, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 38A, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 39A, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 40A.
Figure imgf000138_0001
(Continuación)
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[0538] También se proporcionan combinaciones y composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, una cantidad farmacéuticamente eficaz de TAF, una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina y una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes antivirales seleccionados entre el grupo de:
inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, tales como etravirina, delaviridina, efavirenz y nevirapina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, tales como lamivudina, zidovudina, emtricitabina, abacavir, zalcitabina, TDF y estavudina, y sus sales farmacéuticamente aceptables;
inhibidores de proteasa, tales como amprenavir, tipranavir, indinavir, saquinavir, lopinovir, ritonavir, fosamprenavir, darunivir, atazanavir y nelfinavir, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; antagonistas de CCR5, tales como maraviroc y enfuvirtida, y sus sales farmacéuticamente aceptables; inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa del VIH, tales como raltegravir y sus sales farmacéuticamente aceptables;
inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico, tales como BI224436; e inhibidores de la cápside.
[0539] Dentro de cada una de las composiciones farmacéuticas enumeradas en el presente documento que incluyen el componente "tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" o "TAF" hay una forma de realización adicional en la que ese componente comprende tenofovir alafenamida fumarato en la cantidad indicada para "tenofovir alafenamida alafenamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables" y todos los demás componentes o elementos se enumeran para la composición específica. Dentro de cada una de las composiciones farmacéuticas enumeradas en el presente documento que incluyen el componente "alafenamida de tenofovir, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables", existe otra forma de realización en la que dicho componente comprende hemifumarato de alafenamida de tenofovir en la cantidad indicada para "alafenamida de tenofovir, o una sal farmacéuticamente aceptable" de la misma" y todos los demás componentes o elementos son los enumerados para la composición específica.
Tablas 36B, 37B, 38B, 39B y 40B
[0540] También se proporcionan las composiciones y combinaciones farmacéuticas específicas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades individuales farmacéuticamente eficaces de a) elvitegravir; b) emtricitabina; c) cobicistat; d) TDF, y e) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (colectivamente "TLR7 MC").
[0541] Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, la siguiente tabla sirve como tablas 36B, 37B, 38B, 39B y 40B y proporciona combinaciones de agentes que se pueden usar en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de elvitegravir, emtricitabina, TDF y cobicistat, y difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 36B, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 37B, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 38B, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 39B, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 40B.
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(Continuación)
Figure imgf000141_0001
[0542] También se proporcionan combinaciones y composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, una cantidad farmacéuticamente eficaz de TDF, una cantidad farmacéuticamente eficaz de emtricitabina y una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes antivirales seleccionados entre el grupo de:
inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, tales como etravirina, delaviridina, efavirenz y nevirapina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, tales como lamivudina, zidovudina, emtricitabina, abacavir, zalcitabina, TAF y estavudina, y sus sales farmacéuticamente aceptables;
inhibidores de proteasa, tales como amprenavir, tipranavir, indinavir, saquinavir, lopinovir, ritonavir, fosamprenavir, darunivir, atazanavir y nelfinavir, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; antagonistas de CCR5, tales como maraviroc y enfuvirtide, y sus sales farmacéuticamente aceptables; inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa del VIH, tales como raltegravir y sus sales farmacéuticamente aceptables;
inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico, tales como Bl224436; e inhibidores de la cápside.
Combinación de sulfato de atazanavir, cobicistat y un modulador de TLR7
[0543] Cantidades farmacéuticamente eficaces de los compuestos moduladores de TLR7 de fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, así como los compuestos de los ejemplos 119, 120 y 121, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede combinar con cantidades farmacéuticamente eficaces de sulfato de atazanavir y cobicistat para usar en los métodos de tratamiento discutidos en este documento. Por ejemplo, como formas de dosificación separadas, una dosis farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede combinarse en un régimen de tratamiento con una dosis farmacéuticamente efectiva de cobicistat y REYATAZ® de 150 mg, 200 mg o 300 mg. cápsula de sulfato de atazanavir, que están disponibles en Bristol-Meyers Squibb Co. Como otro ejemplo, una unidad de dosificación combinada, tal como una tableta o cápsula, que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de cobicistat y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador de TLR7, o farmacéuticamente una sal aceptable del mismo, puede administrarse a un ser humano que lo necesite en coordinación con la administración de una dosis farmacéuticamente eficaz de atazanavir o sulfato de atazanavir, tal como se ve en las cápsulas de REYATAZ® de 150 mg, 200 mg o 300 mg.
[0544] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de atazanavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto que modula la actividad de TLR7; y d) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0545] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de sulfato de atazanavir;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
d) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0546] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto que modula la actividad de TLR7; y
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0547] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0548] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de ritonavir;
e) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto que modula la actividad de TLR7; y
f) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0549] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
d) una cantidad farmacéuticamente eficaz de ritonavir;
e) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
f) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0550] También se proporcionan 19 composiciones farmacéuticas separadas, cada una de las cuales comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de atazanavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat; 3) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 4) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo de Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula III(a)(1), Fórmula 111 (a)(2), Fórmula 111 (b)(1), Fórmula III(b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula III(d)(2), Fórmula III(e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1), y Fórmula III(f)(2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cada una de las composiciones farmacéuticas separadas comprende una fórmula, por ejemplo, una forma de realización comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de atazanavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat; 3) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 4) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, otro comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de atazanavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat; 3) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 4) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de uno del grupo de Fórmula III(a), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, etc.
[0551] También se proporciona otro grupo de productos farmacéuticos separados, cada una de las composiciones separadas comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de atazanavir, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat; 3) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 4) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo de los Ejemplos 1 a 124, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La primera del grupo de composiciones separadas comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de atazanavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat; 3) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 4) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la siguiente composición separada comprende 1) una cantidad farmacéuticamente eficaz de atazanavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 2) una cantidad farmacéuticamente eficaz de cobicistat; 3) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y 4) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, etc.
Tablas de composición farmacéutica 41,42, 43, 44 y 45
[0552] Las composiciones designadas comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades individuales farmacéuticamente eficaces de a) sulfato de atazanavir; b) cobicistat; y c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (colectivamente "TLR7 MC").
[0553] Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, la siguiente tabla sirve como tablas 41,42, 43, 44 y 45 y proporciona combinaciones de agentes que pueden usarse en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de emtricitabina, TDF y sulfato de atazanavir, y difiere solo en el compuesto modulador de TLR7 incluido. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 41, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 42, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 43, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 44, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 45.
Tablas 41,42, 43, 44 y 45
[0554]
Figure imgf000143_0001
(Continuación)
Figure imgf000144_0001
(Continuación)
Figure imgf000145_0001
Tablas de composición farmacéutica 46 a 55
[0555] También se proporcionan las composiciones y combinaciones farmacéuticas específicas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades individuales farmacéuticamente eficaces de cobicistat o ritonavir y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 o una sal aceptable del mismo (colectivamente "TLR7 MC"), enumeradas para cada composición farmacéutica individual.
[0556] Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, la siguiente tabla sirve como tablas 46, 47, 48, 49 y 50 y proporciona combinaciones de agentes que pueden usarse en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de cobicistat y difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 46, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 47, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 48, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 49, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 50.
Tablas 46, 47, 48, 49 y 50
[0557]
Figure imgf000146_0002
[0558] Siguiendo el patrón de las tablas anteriores, la siguiente tabla sirve como Tablas 51,52, 53, 54 y 55 y proporciona combinaciones de agentes que pueden usarse en los usos, métodos, regímenes y composiciones farmacéuticas del presente documento. Cada una de las combinaciones de agentes enumeradas incluye cantidades de ritonavir y difiere solo en el compuesto modulador TLR7 incluido. En las tablas separadas, el Compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (colectivamente "TLR7 MC"), comprende a) un compuesto de Fórmula II en la Tabla 51, b) el compuesto del Ejemplo 4 en la Tabla 52, c) el compuesto del Ejemplo 49 en la Tabla 53, d) el compuesto del Ejemplo 119 en la Tabla 54, y e) el compuesto del Ejemplo 120 en la Tabla 55.
Tablas 51,52, 53, 54 y 55
[0559]
Figure imgf000146_0001
(Continuación)
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[0560] Una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, incluidos cada uno de los descritos en el presente documento, también se puede combinar en regímenes de dosificación y composiciones farmacéuticas con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de la proteasa conocido en la técnica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0561] Se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de proteasa;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7; y
c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0562] Por ejemplo, las combinaciones útiles en regímenes farmacéuticos y composiciones farmacéuticas comprenden:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de la proteasa, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionada del grupo de atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, fosamprenavir, ritonavir, amprenavir y telaprevir; y
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionada del grupo de un compuesto de Fórmula II, Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(a), Fórmula III(b)), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula 111 (f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula 111 (b)(1), Fórmula 111 (b)(2), Fórmula 111 (c)(1), Fórmula III(c)(2), Fórmula 111 (d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula 111 (e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1), Fórmula III(f)(2), Ejemplos de compuestos 1 a 124, incluidos los compuestos de los Ejemplos 4, 49, 119, 120 y 121, GSK2245035, Imiquimod, Resiquimod (R848), R-852 (R852A, PF-4878691), ANA773, 5-amino-7-hidroxi-3-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofurano -2-il)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (metabolito activo de ANA773), AZD8848 (DSP3025), SM-360320, IMO-8400, CL097, CL075 (3M002), Gardiquimod™ (1-(4-Amino-2-etilaminometilimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-metilpropan-2-ol), isatoribina, 6-amino-2-(butilamino)-7,9-dihidro-9-[(6-metil-3-piridinil)metil]-8H-purin-8-ona (SM-276001), 852A (N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil] metanosulfonamida), 3M-854A y 3M-052, 5-(4-amino- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4,4-dimetilpentan-2-ona (S-34240) y loxoribina;
en el que los regímenes farmacéuticos separados comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de cada uno de los inhibidores de la proteasa del grupo a) anterior, individualmente, combinados con una cantidad farmacéuticamente eficaz de cada compuesto modulador de TLR7, representado por un compuesto, agente o fórmula específicos del grupo b), individualmente, y cada una de las composiciones farmacéuticas separadas comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, una cantidad farmacéuticamente eficaz de cada uno de los inhibidores de la proteasa del grupo a) anterior, individualmente, y una cantidad farmacéuticamente eficaz de cada compuesto modulador de TLR7, representado por un compuesto, agente o fórmula del grupo b), individualmente. Se entiende que las combinaciones de los once inhibidores de proteasa del grupo a), individualmente, con los ciento cuarenta y un compuestos moduladores de TLR7 del grupo b), representados por un compuesto, agente o fórmula específicos, proporciona 1771 combinaciones separadas de uno inhibidor de proteasa y un compuesto modulador de TLR7 cada uno.
[0563] Los ejemplos de combinaciones de inhibidores de proteasa y compuestos moduladores de TLR7 para usar en los métodos y composiciones farmacéuticas del presente documento incluyen los de las Tablas 57 a 66. Cada una de las combinaciones de un inhibidor de proteasa y un modulador de TLR7 enumeradas en las Tablas 57 a 66, en la combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprende una composición farmacéutica independiente.
Tabla 56
Figure imgf000148_0001
Tabla 57
Figure imgf000148_0002
_ ______
(Continuación)
Figure imgf000149_0001
Tabla 58
Figure imgf000149_0002
(Continuación)
Figure imgf000150_0001
Tabla 60
Figure imgf000151_0001
Tabla 61
Figure imgf000151_0002
(Continuación)
Figure imgf000152_0001
Tabla 62
Figure imgf000152_0002
Tabla 63
Figure imgf000152_0003
(Continuación)
Figure imgf000153_0002
Tabla 64
Figure imgf000153_0001
(Continuación)
Figure imgf000154_0001
Tabla 65
Figure imgf000154_0002
[0564] Otra forma de realización comprende un kit que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente antiviral, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para la administración del agente antiviral y el compuesto modulador de TLR7. Una forma de realización adicional comprende el kit recién descrito en el que el agente antiviral y el compuesto modulador de TLR7 están presentes en la misma composición farmacéutica. Otra forma de realización comprende el kit recién descrito en el que el agente antiviral y el compuesto modulador de TLR7 están presentes en composiciones farmacéuticas separadas.
[0565] Se proporciona una serie de formas de realización dentro de la descripción de cada kit en el presente documento en el que el compuesto modulador de TLR7 se selecciona de los de Fórmula II, Fórmula III, Fórmula III(a), Fórmula III(b), Fórmula III(c), Fórmula III(d), Fórmula III(e), Fórmula III(f), Fórmula 111 (a)(1), Fórmula III(a)(2), Fórmula III(b)(1), Fórmula III(b) (2), Fórmula III(c)(1), Fórmula 111 (c)(2), Fórmula III(d)(1), Fórmula 111 (d)(2), Fórmula MI(e)(1), Fórmula III(e)(2), Fórmula III(f)(1) y Fórmula III(f)(2), o un compuesto seleccionado de los Ejemplos 1 a 124, incluyendo cada uno de los compuestos de los Ejemplos 4, 49, 119, y 120; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como cada uno de los otros compuestos moduladores de TLR7 a los que se hace referencia en el presente documento.
[0566] Cada uno de los kits descritos en el presente documento puede comprender además un contenedor y una etiqueta o un prospecto en el paquete o asociado con el contenedor. El término "prospecto" se refiere a las instrucciones habitualmente incluidas en los paquetes comerciales de productos terapéuticos que brindan información relevante, como indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias asociadas con los productos terapéuticos.
[0567] Las formas de realización separadas también comprenden kits individuales, cada uno de los cuales comprende composiciones farmacéuticas que comprenden las cantidades farmacéuticamente eficaces de uno o más agentes antivirales y el modulador TLR7 descrito para cada una de las combinaciones individuales enumeradas en las Tablas 1A a 65, y las instrucciones para su administración. Se entiende que cada combinación enumerada aparece en un kit separado. Un conjunto adicional de formas de realización separadas comprende los kits recién descritos en los que uno o más agentes antivirales y el compuesto modulador de TLR7 están presentes en la misma composición farmacéutica. Otro conjunto de formas de realización comprende los kits recién descritos en los que uno o más agentes antivirales de cada combinación están en una composición farmacéutica y el compuesto modulador de TLR7 está presente en una composición farmacéutica separada. Otro conjunto de formas de realización para esas combinaciones con tres o más agentes antivirales comprende los kits recién descritos en los que dos o más agentes antivirales de cada combinación están en una composición farmacéutica, al menos un agente antiviral está en una composición farmacéutica separada y el compuesto modulador de TLR7 está presente en otra composición farmacéutica separada. Otro conjunto de formas de realización comprende los kits recién descritos en los que cada uno de los agentes antivirales de cada combinación está en una composición farmacéutica separada, con un agente antiviral por composición, y el compuesto modulador de TLR7 está presente en otra composición farmacéutica separada.
[0568] También se proporcionan formas de realización separadas que comprenden cantidades farmacéuticamente eficaces de cada uno de los compuestos antivirales y compuestos moduladores de TLR7 en cada una de las combinaciones individuales enumeradas en las Tablas 1A a 65 para usar en el tratamiento del VIH en un ser humano. Se entiende que cada combinación individual en las tablas representa una forma de realización separada para usar en el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano. También se proporcionan formas de realización separadas que comprenden las cantidades farmacéuticamente efectivas de cada uno de los compuestos antivirales y compuestos moduladores de TLR7 en cada una de las combinaciones individuales en las tablas enumeradas anteriormente para:
a) uso en el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano virológicamente suprimido;
b) uso en la inducción del VIH para inducir la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH; c) uso para inducir la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH en el que la expresión activa del gen del VIH en el ser humano ha sido suprimida mediante la administración de terapia antirretroviral; d) uso para inducir la expresión del gen del VIH en un reservorio de VIH latente en un ser humano infectado con el VIH;
e) uso para potenciar la expresión génica del VIH en células infectadas por el VIH en un ser humano infectado por el VIH;
f) uso para reducir el punto de ajuste crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH; g) uso en la inducción de viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1;
h) uso para reducir la viremia del VIH en un ser humano infectado con el VIH;
i) uso para potenciar la actividad de las células inmunitarias y aumentar la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH;
j) uso para potenciar la eficacia de un agente antiviral en un ser humano infectado con VIH;
k) uso en la inducción de viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1;
l) uso para mejorar la eficacia de una vacuna contra el VIH; y
m) uso para eliminar una infección por VIH en un ser humano.
[0569] Las formas de realización separadas adicionales para cada uno de los kits descritos en el presente documento comprenden el kit individual como se describe en el que
a) cada una de las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más agentes antivirales y el modulador de TLR7 se proporcionan para dosificación diaria;
b) cada una de las composiciones farmacéuticas que comprenden agentes antivirales se proporcionan para administración una vez al día y la composición farmacéutica que comprende el modulador de TLR7 se proporcionan para administración menos de una vez al día; y
c) cada una de las composiciones farmacéuticas que comprenden agentes antivirales se proporciona para una administración una o dos veces al día y la composición farmacéutica que comprende el modulador de TLR7 se proporciona para una administración inferior a la diaria.
[0570] Para cada uno de los kits en los que las composiciones farmacéuticas que comprenden agentes antivirales se proporcionan para una administración una o dos veces al día y la composición farmacéutica que comprende el modulador de TLR7 se proporciona para una administración menor que la diaria, la composición farmacéutica que comprende el modulador de TLR7 puede ser para administración cada dos días o cada 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30. Otra forma de realización para cada uno de dichos kits comprende:
a) varias composiciones de dosis diaria, como una tableta o cápsula oral, comprendiendo cada composición de dosis diaria una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un agente antiviral;
b) varias composiciones de dosis inferiores a la diaria, tales como una tableta o cápsula oral, comprendiendo cada composición de dosis diaria una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un agente antiviral y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un modulador de TLR7; e
c) instrucciones para la administración de las composiciones de dosis diaria y las composiciones de dosis inferior a la diaria.
[0571] Se entiende que en dichos kits habría un número igual de composiciones de dosis diaria y menos de composiciones de dosis diaria en kits en los que el modulador de TLR7 está destinado a la administración en días alternos, habría el doble de composiciones de dosis diaria que composiciones de dosis inferior a la diaria en kits en los que el modulador TLR7 está destinado a la administración cada tercer día, etc. contenidas en secciones separadas según el orden de su administración prevista.
[0572] También se proporciona un kit que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH; y
c) instrucciones para la administración del compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo contra el VIH.
[0573] También se proporciona un kit que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una vacuna contra el VIH; y
c) instrucciones para la administración del compuesto modulador de TLR7 y la vacuna contra el VIH.
[0574] También se proporciona un kit que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente de inversión de la latencia; y
c) instrucciones para la administración del compuesto modulador de TLR7 y el agente de inversión de latencia.
[0575] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en la inhibición de la replicación del VIH en un ser humano infectado con un virus VIH. También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 de fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en la inhibición de la replicación del VIH en un ser humano infectado con un virus VIH. También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 del Ejemplo 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en la inhibición de la replicación del VIH en un ser humano infectado con un virus VIH. También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 del Ejemplo 49, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en la inhibición de la replicación del VIH en un ser humano infectado con un virus VIH. También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 del Ejemplo 119, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en la inhibición de la replicación del VIH en un ser humano infectado con un virus VIH. También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 del Ejemplo 120, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en la inhibición de la replicación del VIH en un ser humano infectado con un virus VIH. También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 del Ejemplo 121, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en la inhibición de la replicación del VIH en un ser humano infectado con un virus VIH. También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 seleccionado de los Ejemplos 1-124 del presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en la inhibición de la replicación del VIH en un ser humano infectado con un virus VIH.
[0576] También se describe el uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como herramienta de investigación para inhibir la replicación del VIH. También se describe el uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como herramienta de investigación para inhibir la replicación del VIH. También se describe el uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 del Ejemplo 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como herramienta de investigación para inhibir la replicación del VIH. También se describe el uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 del Ejemplo 49, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como herramienta de investigación para inhibir la replicación del VIH. También se describe el uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 del Ejemplo 119, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como herramienta de investigación para inhibir la replicación del VIH. También se describe el uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 del Ejemplo 120, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como herramienta de investigación para inhibir la replicación del VIH. También se describe el uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 del Ejemplo 121, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como herramienta de investigación para inhibir la replicación del VIH. También se describen los usos separados de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7 seleccionado de los Ejemplos 1-124 del presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como herramienta de investigación para inhibir la replicación del VIH.
[0577] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano que lo necesite.
[0578] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada, para usar en el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano que lo necesite.
[0579] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada, para usar en el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano que lo necesite., donde el régimen de terapia antirretroviral de combinación es suficiente para reducir el nivel de VIH detectado en la sangre o el plasma humano desde un primer nivel a un segundo nivel, donde el primer nivel está en una concentración mayor que el segundo nivel.
[0580] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH, para usar en el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano que lo necesite.
[0581] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada, para usar en el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano con supresión virológica infectado con VIH-1, en el que el régimen de terapia antirretroviral de combinación es suficiente para reducir el nivel de VIH detectado en la sangre o el plasma humanos desde un primer nivel hasta un segundo nivel, en el que el primer nivel está en una concentración mayor que el segundo nivel.
[0582] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la inducción de la expresión del gen del VIH en un ser humano infectado con el VIH en el que la expresión activa del gen del VIH en el ser humano ha sido suprimida mediante la administración de terapia antirretroviral.
[0583] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la reducción del punto de referencia crónico de la carga viral del VIH en un ser humano infectado con el VIH.
[0584] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la inducción de viremia transitoria de VIH-1 en un ser humano virológicamente suprimido infectado con VIH-1.
[0585] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la mejora de la eficacia de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antiviral en un ser humano infectado con VIH.
[0586] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar para mejorar la eficacia de una vacuna contra el VIH.
[0587] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la eliminación de una infección por VIH en un ser humano.
[0588] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en la eliminación de una infección por VIH en un ser humano, en el que el ser humano está recibiendo una cantidad farmacéuticamente eficaz de una terapia antirretroviral combinada
[0589] ] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un régimen de terapia antirretroviral combinada, para su uso en la eliminación de una infección por VIH en un ser humano que lo necesite, en la que el régimen de terapia antirretroviral de combinación es suficiente para reducir el nivel de VIH detectado en la sangre o el plasma humanos desde un primer nivel hasta un segundo nivel, donde el primer nivel está en una concentración mayor que el segundo nivel.
[0590] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH, para usar en la eliminación de una infección por VIH en un ser humano que lo necesite.
[0591] También se proporciona una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de una vacuna contra el VIH, para usar en la eliminación de una infección por VIH en un ser humano que lo necesite.
Ejemplos biológicos
[0592] Aunque aquí se ilustran y describen en detalle formas de realización específicas de la presente invención, la invención no se limita a ellas. Las descripciones detalladas anteriores se proporcionan como ejemplo de la presente invención y no deben interpretarse como que constituyen ninguna limitación de la invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 201. Formulación del Ejemplo 4
[0593] Se preparó una formulación estéril del Ejemplo 4 adecuada para dosificación oral. Inicialmente, se preparó una solución vehículo disolviendo galato de propilo en HCl 0,001 N (pH 3,0) para obtener una concentración final de galato de propilo de 0,005% (p/v). Se prepararon tres formulaciones de solución del compuesto del Ejemplo 4 disolviendo una cantidad suficiente del compuesto del Ejemplo 4 en la solución de vehículo de galato de propilo al 0,005 %, para llegar a concentraciones finales de 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml y 0,3 mg/ml de Compuesto 4. Estas composiciones se congelaron a -20°C hasta el momento de su uso.
Ejemplo 202. Formulación TARc
[0594] Se preparó una formulación TARc que contenía 20 mg/ml de tenofovir (TFV, grado GMP), 50 mg/ml de emtricitabina (FTC, grado GMP) y 2,5 mg/ml de dolutegravir (DTG, 95 % de pureza) en un disolvente que contenía una concentración final de 25 % (v/v) de polietilenglicol 400 (PeG-400, Spectrum Chemical New Brunswick, NJ), 15 % (p/v) de Captisol (Ligand Pharmaceuticals, LA Jolla, CA) e hidróxido de sodio 0,075 N (NaOH, Spectrum Chemical, New Brunswick, NJ) en agua. Esta formulación se preparó mezclando solución madre de DTG (10 mg/ml de DTG en PEG-400), solución madre de TFV y FTC (80 mg/ml de t Fv y 200 mg/ml de FTC en NaOH 0,3 N) y solución de captosil de TFV al 30 % (p/p) en una proporción de 1:1:2 (v:v:v). La solución final era transparente con un pH ~6. Se filtró de forma estéril, luego se dividió en alícuotas en un vaso de vidrio estéril y se congeló a -20 °C hasta su uso.
Ejemplo 203. Compuesto modulador de TLR7 en SIV+ Rhesus virém ico en el punto de ajuste crónico
[0595] Cinco SIV+ macacos rhesus infectados crónicamente se trataron con el compuesto del ejemplo 4 (n=3 animales) o con vehículo de dosificación (placebo, n=2 animales) en un estudio de dosis múltiples, aumento de dosis, controlado con placebo. Los macacos fueron infectados con el virus de la inmunodeficiencia de los simios durante un período de tiempo suficiente para establecer un punto fijo crónico (es decir, un estado de viremia persistente, es decir, viremia posterior al pico donde se establece el control inmunológico del huésped de la replicación del virus, aunque esto no conduce a para completar la supresión viral) antes de la dosificación con el compuesto del Ejemplo 4. A los animales no se les administró terapia antirretroviral combinada durante ninguna parte del estudio.
[0596] Se administró una dosis a los animales una vez por semana por sonda oral (a través de una sonda nasogástrica) con el compuesto del Ejemplo 4 o con placebo. A tres animales se les administró el compuesto del Ejemplo 4, preparado como se describe en el Ejemplo 201. La primera semana se administró 1 ml/kg de la formulación 0,1 mg/ml, correspondiente a una dosis de 0,1 mg/kg. La segunda semana se administró 1 ml/kg de la formulación de 0,2 mg/ml, correspondiente a una dosis de 0,2 mg/kg. En las semanas tres a cinco, se administró 1 ml/kg de la formulación de 0,3 mg/ml, correspondiente a una dosis de 0,3 mg/kg. Cada semana, a dos animales (grupo placebo) se les administró el vehículo de dosificación como se describe en el Ejemplo 201 a 1 ml/kg.
[0597] Cada formulación del Ejemplo 201 o vehículo de dosificación solo (placebo) se usó fresca y descongelada a temperatura ambiente antes de la dosificación. Las cargas virales en plasma (expresadas como copias de ARN de SIV por ml de plasma) se determinaron mediante RT-PCR cuantitativa del ARN de SIV midiendo las transcripciones del gen gag en varios momentos a lo largo del estudio para los animales a los que se administró el compuesto del Ejemplo 4 y los animales del placebo. Los datos se muestran en las Figuras 1 y 2. La Figura 1 muestra la carga viral absoluta de cada animal para cada día de estudio. La Figura 2 muestra el cambio en la carga viral desde el inicio (día 0) para cada día de estudio. En las Figuras 1 y 2, los puntos de datos negros oscuros corresponden a datos de animales a los que se les dosificó el compuesto del Ejemplo 4, mientras que los puntos de datos sombreados en gris corresponden a datos de animales a los que se les dosificó el placebo.
[0598] En las Fig. 1 y 2, los días de dosificación se muestran mediante flechas en el eje x horizontal en relación con el inicio de la administración del compuesto del Ejemplo 4.
[0599] Como se muestra en la Fig. 2, tres de los tres animales administrado el compuesto del Ejemplo 4, experimentó una disminución en la carga viral que oscilaba entre aproximadamente 0,4 y 1,8 log 10 inmediatamente después de la primera dosis. Esta cantidad de disminución en la carga viral plasmática no se observó en los animales a los que se administró el placebo. El animal que inició el estudio con la carga viral más alta exhibió una disminución en la carga viral después de la dosificación (Fig. 2). Sin embargo, este animal fue retirado del estudio antes de que se le administrara la cuarta y quinta dosis debido a síntomas relacionados con SIV.
[0600] El animal que inició el estudio con la carga viral más baja (punto de ajuste crónico más bajo) mantuvo una carga viral en plasma indetectable (<50 copias de ARN/ml) durante al menos 100 días después de la última dosis del compuesto del Ejemplo 4 como se muestra en la Fig. 1. En un segundo animal que recibió una dosis del compuesto del Ejemplo 4, también hubo una disminución sostenida en el punto de referencia de la carga viral en aproximadamente 1 orden logarítmica en comparación con la dosis previa (log 10 copias de ARN) que se mantuvo en menos 100 días después de la última dosis (Fig. 2). Juntos, los datos que se muestran en la Fig. 1 y la Fig. 2 demuestran que hubo una disminución en la carga viral plasmática después de la primera dosis del compuesto de estudio, seguida de aumentos virales cíclicos con las dosis posteriores, y el mantenimiento sostenido de un punto viral crónico nuevo y más bajo en comparación con la administración previa del compuesto del Ejemplo 4.
Ejemplo 204. Compuesto modulador de TLR7 en SIV tratado con TARc Rhesus virém ico con viremia plasmática indetectable
[0601] Se trató un grupo de 10 macacos rhesus indios (Macaca mulatta) con el compuesto del Ejemplo 4 o vehículo de dosificación del Ejemplo 201 (grupo placebo) en un estudio de dosis múltiple, escalado de dosis. Los macacos se infectaron con el virus de la inmunodeficiencia de los simios (SIVmaC251) mediante una exposición repetida a la mucosa rectal con dosis bajas. A partir del día 65 post-infección, luego del establecimiento del pico de viremia y un punto de ajuste crónico viral temprano, los animales fueron tratados con TARc por inyección subcutánea a razón de 1 mL/kg, cuya administración fue por aproximadamente un año. Durante el tiempo de administración de TARc, las cargas virales plasmáticas disminuyeron a niveles indetectables (SIV gag ARN < 50 copias/mL) el día 168 después de la infección, y se mantuvieron durante aproximadamente 5 meses antes de la administración del compuesto del Ejemplo 4 mediante el uso de TARc diario. Además, los animales se mantuvieron con el mismo régimen TARc cuando se les administró la dosis del compuesto del Ejemplo 4. La cantidad de antirretrovirales administrados a cada animal, diariamente, en la formulación TARc fue de 20 mg/kg de tenofovir, 50 mg/kg de emtricitabina (FTC) y 2,5 mg/kg de dolutegravir. A los animales se les administró TARc diariamente desde aproximadamente el día 65 después de la infección, a través de la supresión viral y la administración del compuesto del Ejemplo 4 hasta aproximadamente dos semanas después de la última dosis del compuesto del Ejemplo 4, momento en el que se detuvo el TARc para monitorear la cinética de rebote de carga viral en plasma.
[0602] Comenzando el día 317 después de la infección, se administró a los animales una vez cada dos semanas el compuesto del Ejemplo 4 o el vehículo de dosificación del Ejemplo 201 (grupo placebo). A cuatro animales se les dosificó el compuesto del Ejemplo 4, preparado como se describe en el Ejemplo 201. La primera semana se dosificó 1 ml/kg de la formulación de 0,1 mg/ml, correspondiente a una dosis de 0,1 mg/kg. A la tercera semana se dosificó 1 ml/kg de la formulación de 0,2 mg/ml, correspondiente a una dosis de 0,2 mg/kg. En las semanas cinco a trece, se dosificó 1 ml/kg de la formulación de 0,3 mg/ml, correspondiente a una dosis de 0,3 mg/kg (siete dosis en total). Los otros seis animales fueron controles, de los cuales tres recibieron siete dosis de solución salina por sonda oral una vez cada dos semanas; los otros tres animales se dejaron sin tratar. Aproximadamente dos semanas después de la última dosis del compuesto del Ejemplo 4, se detuvo el TARc en los tres animales que recibieron una dosis de solución salina y en los cuatro animales que habían recibido el compuesto del Ejemplo 4. Aproximadamente un mes más tarde, se detuvo TARc en los tres animales de control no tratados. Después del cese de TARc, se controlaron las cargas virales durante un período de seis meses.
[0603] Cada formulación del compuesto del Ejemplo 4 o vehículo de dosificación del Ejemplo 201 se descongeló a temperatura ambiente antes de la dosificación. Los animales fueron dosificados por sonda oral a través de una sonda nasogástrica.
[0604] Las cargas virales en plasma (expresadas como copias de ARN de SIV por ml de plasma) se determinaron mediante RT-PCR cuantitativa del ARN de SIV midiendo las transcripciones del gen gag en varios momentos a lo largo del estudio. Las cargas virales para los animales a los que se administró el compuesto del Ejemplo 4 y el grupo placebo se muestran en la Tabla 1 y en la Fig. 3. Se representan las cargas virales para cada animal para cada día de estudio en relación con el momento de la administración de la primera dosis del compuesto del Ejemplo 4 en la Fig. 3; los días de dosificación se muestran con flechas en el eje x horizontal.
[0605] Como se muestra en la Tabla 1 y la Fig. 3, se observó virus plasmático detectable en los animales a los que se administró el compuesto del Ejemplo 4 aproximadamente 24-72 horas después de cada una de las tres últimas dosis del fármaco del estudio (a 0,3 mg/kg). En cada caso, los niveles de virus volvieron a la línea de base (< 50 copias por ml) antes de la administración de la siguiente dosis. Los niveles de virus permanecieron indetectables durante un total de 13 días después de la última dosis del compuesto del Ejemplo 4. Si bien los datos no se muestran en la Fig. 3, en los tres animales a los que se administró una dosis de solución salina y en los animales de control no tratados no hubo cambios detectables en expresión plasmática del virus durante el período de dosificación y los animales mantuvieron el ARN del SIV < 50 copias/ml.
Tabla 1. Niveles de virus en plasma de la dosificación del compuesto del ejemplo 4 en macacos Rhesus SIV+ en TARc (Dosis 4-7)
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[0606] Los datos de esta parte del estudio de aumento de dosis demuestran que el compuesto del Ejemplo 4 indujo de forma reproducible viremia plasmática transitoria en presencia de TARc seguida de un retorno a la supresión total del ARN del SIV en plasma. Los aumentos transitorios de virus plasmáticos detectables ocurrieron después de 4 a 5 dosis del compuesto del Ejemplo 4 administrado por vía oral una vez cada 14 días.
[0607] Después de dos semanas después de la última dosis del fármaco del estudio, la terapia TARc también se interrumpió en todos los animales que recibieron la dosis (incluida la dosis de placebo). En el grupo de control de animales no tratados, el TARc se detuvo 30 días después. La Tabla 2 indica el punto de ajuste crónico de la carga viral promedio desde el día 42 al 81 después de la interrupción del TARc para cada uno de los animales del estudio. Como se muestra en la Tabla 2, todos los animales experimentaron un rebote viral en plasma dentro de los 7 a 14 días posteriores al cese del TARc. Sin embargo, al comparar el punto de referencia crónico del ARN del SIV en plasma previo al TARc con el punto de referencia crónico posterior al cese del TARc en los animales a los que se administró el compuesto del Ejemplo 4, este fue aproximadamente ~0,5 log10 más bajo (cambio medio para todos los animales tratados con el compuesto del Ejemplo 4) que el cambio observado en los animales del grupo placebo (cambio medio para todos los animales a los que se administró el vehículo de dosificación del Ejemplo 201).
Tabla 2. Cambios crónicos del punto de ajuste del virus plasmático por el compuesto del Ejemplo 4 Dosificación en Cese de SIV+ Macacos Rhesus Pre-TARc y Post-TARc)
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Ejemplo 205. Mediciones de ADN de SIV proviral en células mononucleares de sangre periférica (PBMC), ganglio linfático y colon
[0608] Se tomó una muestra de sangre completa, una muestra de ganglio linfático inguinal y una muestra de biopsia por pellizco de colon de los animales que recibieron el compuesto del Ejemplo 4 y de los animales dosificados con el vehículo del Ejemplo 201 (grupo placebo) en el estudio descrito en el Ejemplo 204. Estas muestras se tomaron antes del inicio de la dosificación y dos semanas después de la última dosis; todas las muestras se tomaron mientras los animales estaban en TARc. El ADN total se aisló de cada muestra utilizando kits de extracción de ADN de sangre y tejidos disponibles en el mercado. Los niveles de ADN de SIV proviral se midieron mediante PCR cuantitativa (qPCR) utilizando conjuntos de sonda-cebador específicos para el gen gag de SIV y la normalización para la entrada celular midiendo los niveles del gen de gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH). Al comparar las cantidades de ADN de SIV proviral en las muestras de PBMC, ganglios linfáticos inguinales y colon antes y después del tratamiento dentro de cada animal, hubo una clara disminución en el contenido de ADN proviral para tres de los cuatro animales tratados con el compuesto del Ejemplo 4 en todos los tejidos. En uno de los animales tratados con el compuesto (166-08), solo se notó una disminución en el contenido de ADN proviral en las PBMC, un aumento menor en los ganglios linfáticos y una disminución menor en el colon. Sin embargo, en los animales de control con dosis de vehículo de placebo, hubo aumentos leves a moderados en dos de tres animales en el ADN proviral de SIV en las muestras de PBMC y de colon, y niveles relativamente estables en las muestras de ganglios linfáticos.
Tabla 3. ADN de SIV proviral en PBMC, ganglios linfáticos y colon de macacos Rhesus SIV+ en TARc
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Ejemplo 206. Activación de linfocitos periféricos
[0609] Durante el curso del tratamiento con el compuesto del Ejemplo 4 como se describe en el Ejemplo 204, se controló la activación de linfocitos periféricos en los grupos dosificados con el compuesto del Ejemplo 4 o el vehículo de dosificación del Ejemplo 201 (placebo), midiendo la expresión del marcador de activación temprana CD69 en varios subconjuntos de linfocitos mediante la metodología de citometría de flujo. Esta metodología se utilizó para cuantificar el porcentaje de subconjuntos de células inmunitarias que expresan el marcador de activación temprana. Se emplearon técnicas estándar de adquisición de datos en un citómetro de flujo y mediante el uso de anticuerpos conjugados con moléculas fluorescentes donde los anticuerpos reconocen proteínas de la superficie celular del macaco rhesus en varios subconjuntos de células inmunitarias. En los animales a los que se les dosificó el compuesto del Ejemplo 4, se recogieron muestras de sangre completa para cada dosis en varios momentos tanto antes como después de la administración del compuesto. Las PBMC totales se tiñeron en las muestras de sangre completa utilizando anticuerpos que se eligieron para que fueran reactivos con los rhesus CD3, CD4, CD8, NKG2A, CD16 y CD56, cada uno conjugado con diferentes sondas fluorescentes para delinear los linfocitos CD3+CD4+CD8-, CD3+CD4 -Linfocitos CD8+ y células NK CD3-CD8+ NKG2A+CD16+ CD56+. Los datos de citometría de flujo presentados en este documento son de animales tratados con el compuesto del Ejemplo 4.
[0610] Los linfocitos CD4 periféricos (CD3+CD4+CD8-) demostraron una activación transitoria en respuesta al compuesto del Ejemplo 4 dosificado basado en la expresión de la activación temprana marcador CD69. El cambio porcentual de los niveles previos a la dosis en las células que expresan CD69 aumentó de 24 a 72 horas después de la dosis y volvió a los niveles cercanos a la dosis previa una semana después de la administración. El cambio porcentual en los linfocitos CD4 periféricos activados también aumentó en magnitud en base a la dosis del compuesto del Ejemplo 4). A la dosis de 0,1 mg/kg del Ejemplo 4, el cambio porcentual máximo medio en la expresión de CD69 en cualquier momento en los linfocitos CD4 fue del 1,1 % (rango previo a la dosis 0,5-1,7 %), a una dosis de 0,2 mg/kg el cambio porcentual máximo fue del 1,5 % (rango previo a la dosis 0,5-2 %), y con la primera dosis de 0,3 mg/kg el cambio porcentual máximo medio fue del 2,3 % (rango previo a la dosis 0,6-2,5 %). Sin embargo, todas las dosis posteriores no lograron niveles similares de activación de linfocitos CD4 periféricos; el cambio porcentual máximo medio en la expresión de CD69 fue del 1,7 %.
[0611] Los linfocitos CD8 periféricos (CD3+CD8+CD4-) también demostraron activación transitoria en respuesta a la dosificación con el compuesto del Ejemplo 4, en base a la expresión de CD69. Los cambios porcentuales de los niveles previos a la dosis en los linfocitos CD8 que expresan CD69 aumentaron entre 24 y 72 horas después de la dosis y regresaron a los niveles previos a la dosis una semana después de la administración. El cambio porcentual en los linfocitos CD8 periféricos activados también aumentó en magnitud en función de la dosis del compuesto del Ejemplo 4. A la dosis de 0,1 mg/kg, el cambio porcentual máximo medio en la expresión de CD69 en cualquier momento en los linfocitos CD8 fue del 7,8% (rango previo a la dosis 3,3-12,6 %), a una dosis de 0,2 mg/kg, el cambio porcentual máximo medio fue del 9.5 % (rango previo a la dosis 3,0-15,7 %), y a la primera dosis de 0,3 mg/kg el porcentaje máximo medio el cambio fue del 17,3% (rango previo a la dosis 5,0-14,4%). Sin embargo, todas las dosis posteriores de 0,3 mg/kg no lograron niveles similares de activación de linfocitos CD8 periféricos; el cambio porcentual máximo medio en la expresión de CD69 fue del 15.5 %.
[0612] Las células NK periféricas totales (CD3-CD8+ NKG2A+CD16+CD56+, que incluían CD16 bajo/alto y CD56 bajo/alto) también demostraron activación transitoria en respuesta a la dosificación con el compuesto del Ejemplo 4, en base a la expresión de CD69. Los cambios porcentuales de los niveles previos a la dosis en las células NK que expresan CD69 aumentaron de 24 a 72 horas después de la dosis y, en general, regresaron a los niveles previos a la dosis o ligeramente por debajo de ellos una semana después de la dosificación. El cambio porcentual en las células NK activadas periféricas solo aumentó ligeramente en magnitud en función de la dosis del compuesto del Ejemplo 4. A la dosis de 0,1 mg/kg, el cambio porcentual máximo medio en la expresión de CD69 en cualquier momento en las células NK fue del 6,5 % (rango previo a la dosis 89-95 %), a una dosis de 0,2 mg/kg, el cambio porcentual máximo medio fue del 9,5 % (rango previo a la dosis 83-95 %), a la primera dosis de 0,3 mg/kg, la expresión máxima media fue del 8,3 % (rango previo a la dosis 84-95 %), y con la segunda dosis de 0,3 mg/kg la expresión máxima media fue del 8,7 % (rango previo a la dosis 82-97 %). Todas las dosis posteriores de 0,3 mg/kg lograron niveles similares de activación de células NK periféricas; el cambio porcentual máximo medio en la expresión de CD69 osciló entre 6,1 y 9,2 %.
Conclusión
[0613] El compuesto del Ejemplo 4 es capaz de inducir la expresión transitoria de SIV en plasma en el modelo de macaco rhesus de infección por VIH-1. El compuesto del Ejemplo 4 redujo la cantidad de contenido de ADN de SIV proviral en PBMC, nódulo linfático inguinal y tejido de colon que son marcadores para la reducción del reservorio viral. Además, la administración con el compuesto del Ejemplo 4 produjo una respuesta inmunológica que fue medible en ausencia de TARc, como se demostró por el punto fijo crónico más bajo del virus plasmático (posterior al cese de TARc) después de la administración del compuesto.
Pruebas in vitro
[0614] Las pruebas in vitro de los compuestos descritos en el presente documento están diseñadas para mostrar una activación similar de células inmunitarias en cultivos de PBMC totales de donantes infectados con VIH-1 con supresión viral. Ambas moléculas también pueden inducir la replicación del VIH-1 en cultivos de PBMC en reposo obtenidas de pacientes infectados por el VIH-1 con supresión virológica. Además, ambas moléculas muestran efectos antivirales directos en cultivos de PBMC activadas exógenamente infectadas con VIH-1.
Ejemplo 207. Activación de subconjuntos de linfocitos in vitro en cultivos de PBMC de donantes sanos e infectados con VIH-1
[0615] Los cultivos de PBMC totales se derivaron de capas leucocitarias purificadas con Ficoll obtenidas de donantes humanos sanos o muestras de leucaféresis obtenidas de donantes infectados con VIH-1 (VIH-1 donantes infectados eran pacientes en TARc y ARN del VIH con supresión viral < 50 copias/mL durante > 1 año). Los cultivos de PBMC totales se trataron con diversas concentraciones de los compuestos moduladores de TLR7 identificados (Compuestos del Ejemplo 4 y del Ejemplo 49) durante 24 horas. Al final del período de incubación, se recogieron las PBMC totales y se tiñeron con anticuerpos conjugados con fluoróforos específicos para delinear linfocitos CD4 humanos (CD3+CD4+CD8-) o linfocitos CD8 (CD3+CD8+CD4-) y coexpresar el primer marcador de activación CD69. Las células se analizaron mediante citometría de flujo y los datos se recopilaron en un instrumento LSR FortessaX20 (BD Biosciences).
[0616] Los compuestos moduladores de TLR7 probados pudieron inducir la activación de linfocitos in vitro, específicamente para provocar la activación de linfocitos CD4+ y CD8+. El porcentaje máximo de células activadas fue similar para ambos compuestos dentro de cada donante.
Tabla 4. Porcentaje de inducción de CD69 en linfocitos CD4+ en cultivos de PBMC de donantes _____________ infectados con VIH-1 inducido por compuestos moduladores de TLR7_____________
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Tabla 5. Porcentaje de inducción de CD69 en linfocitos CD8+ en cultivos de PBMC de donantes sanos e infectados con VIH-1 por compuestos moduladores de TLR7
A m n r n l n l x r i n D n linf i D D
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Ejemplo 208. Expresión de VIH-1 inducida en cultivos de PBMC de donantes infectados con VIH-1 en TARc tratados con compuestos moduladores de TLR7
[0617] Para evaluar la capacidad de activar la expresión de VIH-1 en cultivos de PBMC totales, se analizaron muestras de leucoféresis purificadas con Ficoll obtenidas de los donantes infectados por el VIH-1 (los donantes infectados por el VIH-1 eran pacientes con TARc y ARN del VIH con supresión viral < 50 copias/ml durante > 1 año). Las PBMC aisladas se trataron con diversas concentraciones (0,1, 1 y 10 pM) de los compuestos moduladores de TLR7 (compuestos del ejemplo 4 y el ejemplo 49) o se trataron con dimetilsulfóxido (DMSO) (vehículo de control) durante 4 a 5 días. Los cultivos se mantuvieron en presencia de antivirales (elvitegravir y efavirenz a 100 nM cada uno) para evitar la propagación y amplificación viral con el fin de medir la producción viral inicial (reversión de la latencia) creada por los compuestos moduladores de TLR7. Al final del período de incubación, se recogieron los sobrenadantes del cultivo libre de células y se cuantificaron los niveles de ARN del VIH-1 mediante la prueba COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan HIV-1, v2.0 (Roche).
[0618] En ausencia de cualquier otro estímulo de activación, el tratamiento con los compuestos moduladores de TLR7 indujo la expresión de VIH-1 en cultivos de PBMC de todos los donantes probados (Tabla 6). Se observó una activación doble o superior sobre el control de DMSO en cultivos de 4 de 6, 3 de 6 y 1 de 4 pacientes después del tratamiento con el compuesto del Ejemplo 49 a concentraciones de 0,1, 1 y 10 pM). respectivamente. Se observó una frecuencia de respuesta similar después del tratamiento con el compuesto del Ejemplo 4. Se observó una inducción doble o mayor de la expresión del VIH-1 en 6 de los 6 donantes con al menos un agonista de TLR-7 (n=2 donantes) o ambos agonistas (n=4 donantes). Sin desear limitarse a una teoría en particular, se cree que la falta de una expresión viral sensible a la dosis consistente para cualquiera de los agonistas dentro de los rangos de concentración probados en los donantes probados puede ser el resultado de un efecto neto combinado inducido por la capacidad dual de los compuestos moduladores de TLR7 para inducir la expresión del virus y ejercer un efecto antiviral. Aunque el efecto antiviral de los compuestos moduladores de TLR7 no se midió directamente en el Ejemplo 208, otros datos presentados del Ejemplo 207 y el Ejemplo 209 demuestran estas actividades antivirales potenciales. Ambas actividades biológicas pueden manifestarse en diferentes concentraciones de compuestos de una manera dependiente del donante, lo que da como resultado la variación en las concentraciones de compuestos moduladores de TLR7 a las que puede ocurrir la activación del VIH-1. En general, estos datos demuestran la inducción in vitro de la expresión del VIH-1 por los agentes moduladores de TLR7.
Tabla 6. Inducción de la expresión de VIH-1 en cu ltivos de PBMC derivados de donantes infectados con VIH-1 en TARc or com uestos moduladores de TLR7
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Tablas 7, 8, 9, 10 y 11. Inducción de la expresión de VIH-1 en cultivos de PBMC derivados de donantes infectados con VIH-1 en TARc
[0619] Usando el método descrito anteriormente en el Ejemplo 208, la expresión de VIH-1 en cultivos de PBMC derivados de cuatro donantes adicionales infectados con VIH-1 en TARc en presencia de los compuestos de los Ejemplos 4, 29, 120, 121, 122, 123, 124, resiquimod e imiquimod.
Tabla 7
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Tabla 8
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Tabla 9
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Tabla 10
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Tabla 11
Figure imgf000166_0002
Ejemplo 209. Actividad antiviral en cultivos de PBMC infectados con VIH-1 in v itro por compuestos moduladores de TLR7
[0620] La actividad antirretroviral se evaluó analizando los compuestos moduladores de TLR7 (compuestos del ejemplo 4 y el ejemplo 49) en cultivos de PBMC humanos totales que se trataron primero con mitógeno (fitohemoglutinina A) durante dos días antes de la infección con VIH-1 BaL. Las células infectadas se cultivaron en presencia de interleucina-2 y diversas concentraciones de los compuestos moduladores de TLR7 o el inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1 análogo de nucleósido azidotimidina (AZT, control positivo) durante seis días. Al final del período de incubación, se recogieron los sobrenadantes del cultivo libre de células y se determinó la actividad antiviral midiendo la producción de HIV-1 Gag p24 mediante kits ELISA disponibles en el mercado. Los compuestos moduladores de TLR7 mostraron una actividad antirretroviral potente y dependiente de la concentración en cada uno de los ocho cultivos de donantes probados, con una CE50 media de 170 nM y 33 nM, respectivamente (12). Los datos demuestran que los compuestos moduladores de TLR7 tienen actividad antiviral contra el VIH-1 en este sistema de ensayo.
Tabla 12. Actividad antiviral en cultivos de PBMC infectados con VIH-1 por compuestos moduladores de TLR7
Figure imgf000166_0001
Ejemplo 210. Activación de VIH mediante el ejemplo 49 ex vivo en PBMC
[0621] Se aislaron PBMC de 18 donantes infectados con VIH (ID de donante 152-169) en TARc supresor, como se describió previamente en Materiales y métodos (aislamiento de PBMC) e inmediatamente se añadió a placas de cultivo tisular preequilibradas a 37°C con medio que contenía DMSO o el compuesto del Ejemplo 49 (GS-9620) a 0,1 uM o 1,0 uM. En el día 4 después del tratamiento, se recogieron sobrenadantes de cultivos libres de células y se cuantificó el ARN viral del VIH utilizando el sistema automatizado COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV-1 Test, v2.0 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), como se describe previamente en Materiales y Métodos (Ensayo de Activación del VIH-1). La media geométrica de las activaciones de VIH de tres pocillos independientes para cada donante y cada condición se expresaron como una proporción de copias de ARN de VIH-1/ml detectadas en sobrenadantes de cultivo de pocillos tratados con agonista de TLR7 y tratados con DMSO. Los valores de activación del VIH se trazaron utilizando el software GraphPad Prism (GraphPad, San Diego, CA) y se pueden ver en la Figura 7. La línea discontinua indica una inducción > 2 múltiplos.
Tabla 13
Figure imgf000166_0003
Ejemplo 211. Inducción de citocinas/quim iocinas mediante el ejemplo 49 ex vivo.
[0622] Se aislaron PBMC de donantes infectados con VIH en TARc supresor, como se describió anteriormente, y se agregaron inmediatamente a placas de cultivo tisular preequilibradas a 37 °C con medios que contenían DMSO o el compuesto del Ejemplo 49 (GS-9620) en concentraciones desde 0,1 nM o 10,0 uM. En el día 2 después del tratamiento, los sobrenadantes de cultivos libres de células se recolectaron y congelaron a -80 °C para su posterior análisis. Los sobrenadantes congelados se descongelaron a temperatura ambiente y las citocinas y quimiocinas indicadas se cuantificaron con un ensayo xMAP Luminex® multiplexado personalizado siguiendo las instrucciones del fabricante (Thermo Fisher Scientific Inc., Grand Island, NY, kit personalizado).
Figure imgf000167_0001
Ejemplo 212. La activación máxima del VIH por el Ejemplo 49 depende de la señalización del receptor IFNo/p
[0623] Se aislaron PBMC de donantes infectados con VIH en TARc supresor, como antes, y se trataron con el compuesto del Ejemplo 49 (GS-9620) a las dosis indicadas (10 nM a 10 uM) en presencia o ausencia de un anticuerpo monoclonal de ratón (clon MMHAR-2) contra la cadena 2 del receptor de interferón a/p humano (PBL Assay Science, Piscataway, NJ, Cat# 21385- 1) utilizado a una dilución de 1:500. En el día 4 después del tratamiento, se recolectó el sobrenadante del cultivo libre de células y se cuantificó el ARN viral del VIH usando el ensayo AmliPrep/ COBAS® TaqMan®. En la Figura 8 se representa la activación del VIH en PBMC de dos donantes infectados con VIH tratados con el compuesto del Ejemplo 49 solo y en combinación con el mAB anti-IFNa/p (bloque IFNAR). Se observó una reducción máxima media del 85 % en 4 donantes (p<0,05, prueba t pareada).
Ejemplo 213. Activación de VIH por IFNa recombinante ex vivo
[0624] Se aislaron PBMC de donantes infectados con VIH en TARc supresor, como antes, y se trataron con interferón alfa 2a humano (PBL Assay Science, Piscataway, NJ, Cat# 11100- 1) a las concentraciones indicadas. En el día 4 después del tratamiento, se recolectó el sobrenadante del cultivo libre de células y se cuantificó el ARN viral del VIH usando el ensayo AmliPrep/ COBAS® TaqMan®. En la Figura 9 se representa el número de veces que se activa el VIH para cuatro donantes.
Ejemplo 214. Correlación de la activación del VIH
[0625] Se aislaron PBMC de 14 donantes infectados por el VIH (ID del donante 152-165) en TARc supresor, como se describió anteriormente, y se agregaron inmediatamente a placas de cultivo tisular preequilibradas a 37°C con medio que contenía DMSO o el compuesto del Ejemplo 49 (GS-9620) desde 0,1 nM o 10,0 uM. En el día 2 después del tratamiento, los sobrenadantes de cultivos libres de células se recogieron y se congelaron a -80°C para su posterior análisis. Los sobrenadantes congelados se descongelaron a temperatura ambiente y las citocinas y quimiocinas indicadas se cuantificaron con un kit Luminex® personalizado, como se describió anteriormente. En el día 4 después del tratamiento, se recolectaron los sobrenadantes de cultivos libres de células y se cuantificó el ARN viral del VIH utilizando el sistema automatizado COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV -1 Test, v2.0 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Para generar diagramas de dispersión, los niveles de ARNv de VIH-1 que se indujeron a la concentración de GS-9620 que indujo los niveles máximos de IP-10 (CXCL10) o I-TAC (CXCL11) se representaron como un único punto de datos para cada donante. Se generaron gráficos y se calcularon los valores r y p de correlación de orden de rango de Spearman utilizando el software GraphPad Prism (GraphPad, San Diego, CA), como se indica en la Fig. 10.
Ejemplo 215. Reducción de la inducción de VIH
[0626] PBMC de 4 se aislaron donantes (ID de donante 141-144) en TARc supresor, como se describió anteriormente, y se trataron con DMSO o el compuesto del Ejemplo 49 (GS-9620) a 0,1 uM. El día 7 después del tratamiento, se recogieron las células no adherentes y se aislaron las células T CD4 totales utilizando el kit de enriquecimiento de células T humanas EasySep™ (STEMCELL Technologies Inc., Vancouver, BC). A continuación, se estimularon los linfocitos T CD4 con indolactama, agonista de la proteína quinasa C (PKC) a 1 uM durante 3 días adicionales, momento en el que se recogieron los sobrenadantes del cultivo libre de células y se cuantificó el ARN viral del VIH mediante el COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV-1 Test automatizado, sistema v2.0 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Se trazaron copias/mL de ARN del VIH-1 para cada donante para el tratamiento con DMSO y GS-9620 Software GraphPad Prism (GraphPad, San Diego, CA), y se indicaron diferencias estadísticamente significativas (* p<0,05, **p<0,01 ensayo t pareado), como se ve en la Fig. 11.
Ejemplo 216. Inducción de células T CD8 polifuncionales específicas de VIH mediante el Ejemplo 49 ex vivo
[0627] Se aislaron PBMC de 5 donantes infectados con VIH (ID de donante 178-180 y 182-183) en TARc supresores, como se describió anteriormente, y se tiñeron con éster succinimiílico de carboxifluoresceína (CFSE). Los cultivos de PBMC se trataron con DMSO o el compuesto del Ejemplo 49 (GS-9620) a 0,1 o 1 uM. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 2 días y se trataron con 500 ng/ml de agrupaciones de péptidos 15-mer derivados de péptidos de consenso gag, pol, nef y env de VIH superpuestos (JPT Peptide Technologies GmbH). Las células se incubaron a 37°C durante 8 días. Los cultivos se dividieron en conjuntos duplicados y teñidos en solución salina tamponada con fosfato de dulbecco (DPBS) con LIVE/DEAD Fixable Aqua Dead Cell Stain (Life Technologies). La respuesta de recuperación inmunitaria se realizó de la siguiente manera. Un conjunto de cultivos se trató con los mismos grupos de péptidos de VIH y el otro conjunto se trató con 500 ng/ml de péptidos CMV/EBV/Flu/Tetanus (CEFT) (JPT Peptide Technologies GmbH). Después de una hora a 37 °C, los cultivos se trataron con 0,7 pl de GolgiStop (BD Biosciences) que contenía monensina y 1 pl de GolgiPlug (BD Biosciences) que contenía brefeldina A. Los cultivos se incubaron durante 3 horas más a 37 °C y se tiñeron durante 15 minutos con anti-CD4-v450, anti-CD3-AlexaFlour 700 y anti CD8-APC-H7 (BD Biosciences). Los cultivos se fijaron con IC Fixation Buffer (eBioscience) y se permeabilizaron con Permeabilization Buffer (eBioscience). Se usaron anti-IFNgamma-APC y anti-TNFalfa-PerCP-Cy5.5 (BD Biosciences) para teñir la producción de citoquinas intracelulares. FACS se realizó en un LSR Fortessa (BD Biosciences) y el análisis de datos se realizó con el software FlowJo (TreeStar). La respuesta a los péptidos CEFT se sustrajo de la respuesta observada con los péptidos del VIH. Los datos se graficaron y el análisis estadístico se realizó con el software GraphPad Prism (GraphPad). El tratamiento con el Ejemplo 49 a 0,1 uM aumentó el nivel medio de células T CD8 proliferantes polifuncionales (CFSE bajo, IFNg+, TNFa+) en 9,0 veces en comparación con el tratamiento con DMSO (p<0,05; prueba t de dos colas no apareada de Student). El tratamiento con el Ejemplo 49 a 1 uM aumentó el nivel medio de células T CD8 proliferantes polifuncionales (CFSE bajo, IFNg+, TNFa+) en 7,5 veces en comparación con el tratamiento con DMSO (p<0,005; prueba t de Student de dos colas no apareada), como se muestra en la Figura 12.
Ejemplo 217. Inducción mejorada de células T CD8 polifuncionales específicas de VIH mediante una combinación del Ejemplo 49 y un inhibidor de indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO, IDO1)
[0628] Se aislaron PBMC de 4 donantes infectados con VIH (ID de donante 180-183) en TARc supresor, como se describió anteriormente, se tiñeron con CFSE y se trataron con 500 ng/ml de péptidos 15-mer derivados de la superposición de péptidos de consenso gag, pol, nef y env de VIH (JPT Tecnologías de péptidos GmbH). Los cultivos de PBMC se trataron con DMSO o el compuesto del Ejemplo 49 (GS-9620) a 0,1 uM. En algunos cultivos tratados con el Ejemplo 49, el inhibidor de molécula pequeña IDO1, INCB024360, se combinó a 2 pM. Las células se incubaron a 37 °C durante 8 días, luego se dividieron en conjuntos por duplicado y se tiñeron en DPBS con LIVE/DEAD Fixable Aqua Dead. Tinción celular (Life Technologies). La respuesta de recuperación inmunitaria se realizó como se describió previamente. FACS se realizó en un LSR Fortessa (BD Biosciences) y el análisis de datos se realizó con el software FlowJo (TreeStar). Los datos se graficaron y el análisis estadístico se realizó con el software Graph Pad Prism (GraphPad). El tratamiento con el Ejemplo 49 aumentó el nivel medio de células T CD8 proliferantes polifuncionales (CFSE bajo, IFNg+, TNFa+) en 2,9 veces en comparación con el tratamiento con DMSO. En este contexto, la inhibición de IDO1 por INCB024360 aumentó aún más el nivel medio de células T CD8 proliferativas polifuncionales en un 70 % (p=0,05; TLR7 solo frente a TLR7+IDO1 usando la prueba t de Student pareada de una cola), como se muestra en la Figura 13.
Ejemplo 218. Eliminación mejorada de células T CD4 infectadas por VIH mediante una combinación del Ejemplo 49 y el anticuerpo PGT121 de VIH
[0629] Se aislaron PBMC de 2 donantes sanos (AllCells: ID de donante A4593, A4596, A4606), como descrito anteriormente. Las PBMC se trataron con DMSO o con el compuesto del Ejemplo 49 (GS-9620) a 0,1 uM o 1 uM en conjuntos de cultivo duplicados de 8 durante 5 días. Paralelamente, se aislaron las células T CD4 totales de las PBMC de cada donante utilizando el kit de enriquecimiento de células T CD4+ humanas EasySep (Stemcell Technologies). Los linfocitos T CD4 se infectaron a granel con el aislado clínico de VIH-1 HT593 (Programa de reactivos NIH AIDS) usando 50-100 ng p24/millón de linfocitos T CD4 mediante spinfecting a 1200 x g durante 2 horas. Se incubaron células T CD4 infectadas con VIH durante 5 días a 37 °C en RPMI más FBS al 10 % con 30 U/ml de IL-2 (Invitrogen). Después de 5 días en cultivo, las células T CD4 infectadas con VIH se lavaron, contaron y agregaron a las PBMC del donante autólogo en una proporción de 20 PBMC por 1 célula T CD4 (20:1). A cada réplica de cocultivo, se añadió el anticuerpo PGT121 del VIH (Gilead Sciences, Inc.) en concentraciones de 6,7e-5 nM a 6,7e2 nM. Los cocultivos se incubaron con o sin anticuerpos contra el VIH durante 1 día a 37 °C.
[0630] Los cocultivos se recogieron y se tiñeron con tinción de células muertas fijables con agua viva/muerta (Invitrogen) y anticuerpo contra CD4 marcado con PE-Cy7 (BD Biosciences). Las células se fijaron y permeabilizaron, como se describió anteriormente, y se tiñeron con anticuerpo marcado con PE contra la proteína p24 Gag del VIH (Beckman Coulter). FACS se realizó en un LSR Fortessa (BD Biosciences) y el análisis de datos se realizó con el software FlowJo (TreeStar). Los datos se graficaron y el análisis estadístico se realizó con el software GraphPad Prism (GraphPad). La muerte de células T CD4 infectadas con VIH se calculó como una reducción de células T CD4+ p24+ en cada concentración de PGT121 en relación con cultivos sin PGT121. Para los cultivos tratados con DMSO combinados con PGT121, la destrucción máxima fue del 30 % o 40 %, y el área bajo la curva (AUC), una medida integradora de la potencia letal y la destrucción máxima fue de 99 o 108 respectivamente. En relación con los controles de DMSO, el tratamiento con el Ejemplo 49 (GS-9620) a 0,1 uM aumentó la destrucción máxima en un 30 % o un 38 % y aumentó el AUC en un 32 % o un 52 %, respectivamente. En relación con los controles de DMSO, el tratamiento con el Ejemplo 49 (GS-9620) a 1 uM aumentó la destrucción máxima en un 50 % o un 48 % y aumentó el AUC en un 52 % o un 73 % respectivamente, como se muestra en la Figura 14.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto modulador de TLR7 para usar en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano con supresión virológica que lo necesite,
comprendiendo el método administrar al ser humano con supresión virológica una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto modulador de TLR7, y comprendiendo además el paso de administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo contra el VIH,
en el que el compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000170_0001
en la que:
el anillo D representa una fracción seleccionada de:
Figure imgf000170_0002
en la que, en cada caso, el grupo pirrolidin-1 -ilmetilo, piperidin-1 -ilmetilo o morfolinometilo está unido a la posición 3 o 4 del anillo de fenilo al que está unido;
L1 es -O-; y
R1 es alquilo C1-C6 no sustituido.
2. Un anticuerpo contra el VIH para usar en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano con supresión virológica que lo necesite,
comprendiendo el método administrar al ser humano con supresión virológica una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de TLR7, y comprendiendo además la etapa de administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del anticuerpo del VIH,
en el que el compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula III como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto modulador de TLR7 y un anticuerpo contra el VIH, para usar en un método de tratamiento de una infección por VIH en un ser humano con supresión virológica que lo necesite,
comprendiendo el método administrar al ser humano con supresión virológica una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto modulador de TLR7, y que comprende además el paso de administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz del anticuerpo del VIH,
en el que el compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula III como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto modulador de TLR7 para el uso de la reivindicación 1, o el anticuerpo del VIH para el uso de la reivindicación, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo del VIH para el uso de la reivindicación 3, en el que el ser humano virológicamente suprimido es un ser humano que tiene una carga viral medible. de menos de (i) 200 copias de ARN del VIH-1 por ml, o (ii) 100 copias de ARN del VIH-1 por ml, o (iii) 50 copias de ARN del VIH-1 por ml, o (iv) 20 copias de ARN del VIH-1 por ml.
5. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo de VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo de VIH, para el uso de cualquier reivindicación precedente, donde la supresión virológica resulta de la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un régimen de terapia antirretroviral combinada.
6. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo del VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo del VIH, para el uso de la reivindicación 5, en el que el régimen de terapia antirretroviral combinada comprende uno o más agentes seleccionados del grupo de raltegravir, elvitegravir, soltegravir, GSK 1265744, dolutegravir, didanosina, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, emtricitabina, lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, elvucitabina, CMX-157, festinavir, nevirapina, efavirenz, etravirina, rilpivirina, fosdevirina, MK-1439, navirivirina, at lersivirina, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, fosamprenavir, maraviroc, enfuvirtide, BMS-663068, bevirimat, cobicistat y ritonavir; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo de VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo de VIH, para el uso de cualquier reivindicación precedente, donde el compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de Fórmula IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000171_0001
donde el grupo pirrolidin-1 -ilmetilo está unido a la posición 3 o 4 del anillo de fenilo, y
L1 y R1 son cada uno como se define en la reivindicación 1.
8. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo del VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo del VIH, para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de fórmula:
Figure imgf000172_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo de VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo de VIH, para el uso de cualquier reivindicación precedente, donde el compuesto modulador de TLR7 es un compuesto de fórmula:
Figure imgf000172_0002
0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo de VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo de VIH, para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el anticuerpo de VIH es un anticuerpo de VIH ampliamente neutralizante.
11. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo de VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo de VIH, para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el anticuerpo de VIH se selecciona del grupo que consiste en: un anticuerpo dirigido al sitio de unión a CD4, un anticuerpo dirigido a la región variable 1 y la región variable 2 (V1/V2) de gp-120, y un anticuerpo dirigido a glucano V3.
12. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo de VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo de VIH, para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el anticuerpo de VIH es un anticuerpo dirigido contra glucano V3.
13. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo de VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo de VIH, para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el anticuerpo de VIH es un anticuerpo de la serie PGT-121.
14. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo contra el VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo contra el VIH, para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el anticuerpo contra el VIH es PGT121.
15. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo de VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo de VIH, para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el anticuerpo de VIH es un anticuerpo dirigido al sitio de unión a CD4.
16. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo de VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo de VIH, para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el anticuerpo de VIH es 3BNC60 o 3BNC117.
17. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo de VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo de VIH, para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el anticuerpo de VIH es un anticuerpo dirigido a región variable 1 y una región variable 2 de gp-120 (V1/V2).
18. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo del VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo del VIH, para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el anticuerpo del VIH se selecciona del grupo que consiste en PG9, PG16, CH01-04, PGT141, PGT142, PGT143, PGT144, PGT145 y CAP256-VRC26.
19. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo de VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo de VIH, para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el anticuerpo de VIH se selecciona del grupo que consiste en PGT-138, PGT-139, PGT- 133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-141, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, PGT-151, PGT-152, PGT-153, PGT-154, PGT-155, PGT-156, PGT-157 y PGT-158.
20. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo del VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo del VIH, para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el método comprende además el paso de administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente inhibidor de la latencia.
21. El compuesto modulador de TLR7, o el anticuerpo contra el VIH, o el compuesto modulador de TLR7 y el anticuerpo contra el VIH, para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el método comprende además el paso de administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de una vacuna contra el VIH,
opcionalmente en donde la vacuna contra el VIH comprende un vector viral desarrollado a partir de vectores Adenoviridae, Poxviridae, Herpesviridae, virus adenoasociados, rubéola, poliovirus, virus de la encefalitis equina venezolana, lentivirus o vectores Sendai,
adicionalmente opcionalmente en donde el vector viral se selecciona del grupo que consiste en tgAAC09 (una vacuna contra el VIH Gag-PR-RT AAV), Ad35, Ad35-GRIN/ENV, Ad35-GRIN, Ad35-ENV, Ad4-EnvC150, MRKAd5 HIV-1 Gag, MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef, ADVAX e /g ADVAX p/Nt (ADVAX), Ad26, Ad26.ENVA.01 (rAd26), Vaccinia Ankara modificada (MVA), Ad26/MVA, vacuna VRC rAd5 (rAd5 gag-pol/env A/B/C), rAd5 env A, rAd5 env B, rAd5 env C, rAd5 gag-pol, MRKAd5 (Clade B), MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef, Trivalent MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef, HIVAC- 1e, rAAV1-PG9DP, Ad5.ENVA.48 HIV-1, rAd5 Gag-Pol Env AB/C, rAd5 Gag-Pol, Ad4-H5-VTN, Ad35-ENVA, Ad5HVR48.ENVA.01, ADVAX e/g, ADVAX p/n-t y rAd35.
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