EA024359B1 - Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7 - Google Patents

Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7 Download PDF

Info

Publication number
EA024359B1
EA024359B1 EA201490489A EA201490489A EA024359B1 EA 024359 B1 EA024359 B1 EA 024359B1 EA 201490489 A EA201490489 A EA 201490489A EA 201490489 A EA201490489 A EA 201490489A EA 024359 B1 EA024359 B1 EA 024359B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inhibitors
group
mixtures
alpha
compound
Prior art date
Application number
EA201490489A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490489A1 (ru
Inventor
Майкл Грауп
Рэндэл Л. Халькомб
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39789972&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024359(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201490489A1 publication Critical patent/EA201490489A1/ru
Publication of EA024359B1 publication Critical patent/EA024359B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится в целом к соединениям и фармацевтическим композициям, селективно активирующим Толл-подобный рецептор 7 (TLR7), и способам их получения и применения. Предложено соединение формулы IIaгде Rпредставляет собой -NRR; Rпредставляет собой С-С-алкил, С-С-алкенил, С-C-карбоциклил-С-С-алкил или фенил-С-С-алкил, возможно содержащий в качестве заместителя в фенильном кольце С-С-алкокси; -L-Rпредставляет собой -O-С-С-алкил или -O-С-С-алкилен-O-С-С-алкил; каждый из Rи Rнезависимо представляет собой Н или С-С-карбоциклил-С-С-алкил; или Rи Rсовместно с азотом, к которому они оба присоединены, образуют незамещенный гетероцикл, причем указанный гетероцикл представляет собой 4-6-членное моноциклическое полностью насыщенное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из N; и n равно 0, и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, композиции, содержащие указанное соединение или его соль, способы обеспечения агонистического воздействия на Толл-подобный рецептор 7, которые включают применение таких соединений, а также применение указанного соединения в качестве терапевтического вещества.

Description

(57) Изобретение относится в целом к соединениям и фармацевтическим композициям, селективно активирующим Толл-подобный рецептор 7 (ТЫГ7), и способам их получения и применения. Предложено соединение формулы Па
024359 ΒΙ где К1 представляет собой -ΝΚ4Κ5; К2 представляет собой СгС6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С7карбоциклил-СгСб-алкил или фснил-С|-С,-алкил. возможно содержащий в качестве заместителя в фенильном кольце С|-С-алкокси: -Ь3-К3 представляет собой -О-Сι-С,-алкил или -О-С|-С -алкилснО-СТС,-алкил: каждый из К4 и К5 независимо представляет собой Н или С3-С--карбоциклил-СТС,алкил; или К4 и К5 совместно с азотом, к которому они оба присоединены, образуют незамещенный гетероцикл, причем указанный гетероцикл представляет собой 4-6-членное моноциклическое полностью насыщенное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из Ν; и и равно 0, и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, композиции, содержащие указанное соединение или его соль, способы обеспечения агонистического воздействия на Толл-подобный рецептор 7, которые включают применение таких соединений, а также применение указанного соединения в качестве терапевтического вещества.
Область техники
Заявка на данный патент относится в целом к соединениям и фармацевтическим композициям, селективно активирующим Толл-подобный рецептор 7 (ТЬК7), и способам их получения и применения.
Уровень техники
Система врожденного иммунитета обеспечивает организм средствами первой линии обороны против вторжения патогенов. При врожденной иммунной реакции рецептор, кодируемый в зародышевой линии, распознает внедряющийся патоген, при этом активация указанного рецептора инициирует сигнальный каскад, что приводит к индукции экспрессии цитокинов. Рецепторы системы врожденного иммунитета обладают широкой специфичностью и способны распознавать молекулярные структуры, которые высококонсервативны у разных патогенов. Одно из семейств таких рецепторов включает Толлподобные рецепторы (ТЕК.), названные так вследствие их гомологичности с Толл-рецепторами, впервые идентифицированными у дрозофилы. Толл-подобные рецепторы присутствуют в таких клетках, как макрофаги, дендритные клетки и клетки эпителия.
У млекопитающих существует по меньшей мере десять разных ТЕК. Для некоторых из этих рецепторов идентифицированы лиганды и соответствующие сигнальные каскады. Например, ТЬК2 активируется липопротеином бактерий (например, Е.соП), ТЬК3 активируется двухцепочечной РНК, ТЬК4 активируется липополисахаридом (т.е. ЛПС или эндотоксином) граммотрицательных бактерий (например, 8а1топе11а и Е.соП. О157:Н7), ТЬК5 активируется флагеллином подвижных бактерий (например, ЫЧепа). ТЬК7 распознает и реагирует на имиквимод, а ТЬК9 активируется неметилированными последовательностями СрО ДНК патогена. Стимуляция каждого из этих рецепторов приводит к активации фактора транскрипции ΝΕ-κΒ и других сигнальных молекул, которые участвуют в регуляции экспрессии генов цитокинов, включая гены, кодирующие фактор-альфа некроза опухолей (ФНО-α), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и некоторые хемокины.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение основано, в частности, на обнаружении авторами настоящего изобретения того факта, что некоторые небольшие молекулы способны вызывать изменения в опосредуемой ТЬКрецепторами передаче иммуностимулирующего сигнала. Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам их применения при профилактике или лечении заболеваний или патологических состояний, связанных с активностью Толл-подобных рецепторов 7 (ТЬК7) у пациентов.
Изобретение включает соединение формулы 11а
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где
К1 представляет собой -ΝΚ4Κ5;
К2 представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С7-карбоциклил-С1-Сб-алкил или фенил-С1С6-алкил, возможно содержащий в качестве заместителя в фенильном кольце С1 -С6-алкокси;
-Ь3-К3 представляет собой -О-С1-С6-алкил или -О-С1-С6-алкилен-О-С1-С6-алкил;
каждый из К4 и К5 независимо представляет собой Н или С3-С7-карбоциклил-С1-С6-алкил; или
К4 и К5 совместно с азотом, к которому они оба присоединены, образуют незамещенный гетероцикл, причем указанный гетероцикл представляет собой 4-6-членное моноциклическое полностью насыщенное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из Ν;
п равно 0.
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы 11а или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы 11а или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, по меньшей мере один дополнительный активный агент и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики вирусной инфекции, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы 11а или фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира указанного соединения.
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен комбинированный
- 1 024359 фармацевтический агент, содержащий:
a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы Па или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения;
b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный активный агент, выбранный из группы, включающей интерфероны, рибавирин или его аналоги, ингибиторы протеазы N83 вируса гепатита С (НСУ), ингибиторы альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторы, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, ингибиторы Ν85Α НСУ, агонисты ТЬК-7, ингибиторы циклофиллина, ингибиторы ΙΚΕ8 НСУ, усилители фармакокинетических характеристик и другие лекарственные препараты для лечения вируса гепатита С или их смеси.
Подробное описание изобретения
Далее приведено подробное описание некоторых аспектов настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы с помощью соответствующих структур и формул. Несмотря на то что в описании настоящего изобретения приведены ссылки на пронумерованные пункты формулы изобретения, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено лишь указанными пунктами формулы. Напротив, подразумевается, что настоящее изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые можно включить в настоящее изобретение, охарактеризованное в пунктах формулы изобретения.
Содержание каждого из документов, на которые приведены ссылки в настоящем описании, включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте для любых целей.
Определения.
Если не указано иное, следующие термины имеют следующие значения.
При указании в настоящем описании торгового наименования, подразумевается, что такое указание относится независимо как к продукту с таким торговым наименованием, так и активному фармацевтическому ингредиенту (ингредиентам) указанного продукта.
Термин соединение согласно настоящему изобретению или соединение, отвечающее формуле 11а означает в настоящем описании соединение, отвечающее формуле 11а или фармацевтически приемлемые соль или физиологически функциональное производное указанного соединения. Соединения согласно изобретению также включают соответствующие таутомерные формы, например, таутомерные енолы, указанные в настоящем описании. Аналогично, что касается выделенных промежуточных продуктов, таких, например, как соединения, отвечающие формуле (2), термин соединение, отвечающее формуле (номер), обозначает соединение, отвечающее этой формуле и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные указанного соединения.
Алкил обозначает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. алкил С1С20), от 1 до 10 атомов углерода (т.е. алкил С1-С10) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. алкил С1-С6). Примеры подходящих алкильных групп включают метил (Ме, -СН3), этил (Εί, -СН2СН3), 1-пропил (н-Рг, нпропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (изо-Рг, изопропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (н-Ви, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (изо-Ви, изобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (8-Ви, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (ί-Ви, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3 и октил (-(СН2)7СН3), но не ограничиваются ими.
Термин алкокси обозначает группу, отвечающую формуле -О-алкил, в которой алкильная группа, определенная выше, присоединена к исходной молекуле через атом кислорода. Алкильная часть алкоксигруппы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. алкокси С1-С20), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. алкокси С1-С10) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. алкокси С1-С6). Примеры подходящих алкильных групп включают метокси (-О-СН3 или -ОМе), этокси (-ОСН2СН3 или -ΟΕί), трет-бутоксигруппу (-ОС(СН3)3 или -ΟίΒιι) и подобные, но не ограничиваются ими.
Алкенил обозначает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или цикличе2 ские атомы углерода по меньшей мере с одним участком ненасыщения, т.е. углерод-углеродной 8р двойной связью. Например, алкенильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. алкенил С2-С20), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. алкенил С2-С12) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. алкенил С2-С6). Примеры подходящих алкенильных групп включают этилен, винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентил (-С5Н7) и 5-гексинил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2), но не ограничиваются ими.
Алкинил обозначает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или цикличе- 2 024359 ские атомы углерода по меньшей мере с одним участком ненасыщения, т.е. углерод-углеродной кр тройной связью. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. алкинил С2-С20), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. алкинил С2-С12) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. алкинил С2С6). Примеры подходящих алкинильных групп включают ацетиленовую (-С=СН), пропаргиловую (-СН2С=СН) и подобные, но не ограничиваются ими.
Алкилен обозначает насыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью или циклический, содержащий два одновалентных радикальных центра, образованных при удалении двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые радикалы включают метилен (-СН2-), 1,1-этил (-СН(СНз)-), 1,2-этил (-СН2СН2-), 1,1-пропил (-СЩСН2СН3)-), 1,2-пропил (-СН2СЩСН3)-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и подобные, но не ограничиваются ими.
Термин замещенный, употребляемый по отношению к алкилу, алкилену, арилу, арилалкилу, гетероциклилу и др., например замещенный алкил, замещенный алкилен, замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклил и замещенный карбоциклил, обозначает алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил, соответственно, в котором один или более атомов водорода независимо замещен заместителем, отличным от водорода. Типичные заместители включают -X, -К, -О-, =0, -ОК, -8К, -8-, -ΝΚ2, -Ν+Κ3, =ΝΚ, -СХ3, -СЫ, -ОСЫ, -8СЫ, -Ы=С=О, -ΝΟ8, -ΝΟ, -ΝΟ2, =Ν2, -Ν3, -ХНС(=О)К, -ϋ(=Ο)ΝΚΚ -8(=О)2О-, -8(=О)2ОН, -8(=О)2К, -О8(=О)2ОК, -8(=Ο)2ΝΚ, -8 (=О)К, -ОР(=О)(ОК)2,-Р(=О)(ОК)2, -Р(=О)(О-)2, -Р(=О)(ОН)2, -Р(О)(ОК)(О-), -С(=О)К, -С(8)К, -С(О)ОК, -С(О)О, -С(8)ОК, -С(О)8К, -С(8)8К, -С(О)ХКК, -Τ’(8)ΝΡΡ. -Τ’(=ΝΡ)ΝΡΡ. где X является независимо галогеном: Р, С1, Вг или I; а каждый независимо является Н, алкилом, арилом, арилалкилом, гетероциклом или защитной группой или фрагментом пролекарства. Алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группы также могут быть замещены аналогичным образом.
Специалисты в данной области техники должны понимать, что, когда такие фрагменты, как алкил, арил, гетероциклил и др., замещены одним или несколькими заместителями, указанные фрагменты могут быть по-другому обозначены как алкиленовый, ариленовый, гетероцикленовый и др. фрагменты (т.е. указывая на то, что по меньшей мере один из атомов водорода в исходном алкиле, ариле, гетероцикле и др. был замещен указанным заместителем(ями)). Когда такие фрагменты, как алкил, арил, гетероциклил и др., обозначают в настоящем описании как замещенные или схематически изображают как замещенные (или необязательно замещенные, например, когда число заместителей находится в пределах от нуля до целого положительного числа), то термины алкил, арил, гетероциклил и др. являются взаимозаменяемыми с терминами алкилен, арилен, гетероциклилен и др.
Термин пролекарство применяют в настоящем описании для обозначения соединения, которое при введении в биологическую систему образует лекарственное вещество, т.е. активный ингредиент, вследствие спонтанной химической реакции (реакций), ферментативно катализируемой химической реакции (реакций), фотолиза и/или метаболической химической реакции (реакций). Таким образом, пролекарство представляет собой ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения.
Специалист в данной области техники должен понимать, что заместители и другие фрагменты соединений, отвечающих формуле 11а, должны быть выбраны таким образом, чтобы получить соединение, которое будет достаточно стабильным для обеспечения фармацевтически подходящего соединения, которое можно вводить в состав приемлемо стабильной фармацевтической композиции. Соединения, отвечающие формуле 11а, которые имеют такую стабильность, находятся в рамках настоящего изобретения.
Гетероалкил обозначает алкильную группу, в которой один или более атомов углерода были замещены на гетероатом, такой как О, Ν или 8. Например, если атом углерода алкильной группы, присоединенный к исходной молекуле, замещен гетероатомом (например, О, Ν или 8), образующиеся гетероалкильные группы, соответственно, представляют собой алкоксигруппу (например, -ОСН3 и др.), аминогруппу (например, -ХНСН3, -Л(СН3)2 и др.) или тиоалкильную группу (например, -8СН3). Если нетерминальный атом углерода алкильной группы, который не присоединен к исходной молекуле, замещен гетероатомом (например, О, Ν или 8), образующиеся гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, алкилэфир (например, -СН2СН2-О-СН3 и др.) алкиламин (например, -СН2ЛНСН3, -ίΉ2Ν(ίΉ3)2 и др.) или тиоалкилэфир (например, -СН2-8-СН3). Если терминальный атом углерода замещен гетероатомом (например, О, Ν или 8), образующиеся гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, гидроксиалкильную группу (например, -СН2СН2-ОН), аминоалкильную группу (например, -0¾^¾) или алкилтиогруппу (например, -СН2СН2-8Н). Гетероалкильная группа может содержать, например, от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода. Гетероалкильная группа С1-С6 обозначает гетероалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
Термин карбоцикл или карбоциклил обозначает насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода в составе моноцикла, от 7 до 12 атомов углерода в составе бицикла и примерно до 20 атомов углерода в составе полицикла. Моноциклические кар- 3 024359 боциклы содержат от 3 до 6 атомов в кольце, однако более типично от 5 до 6 атомов в кольце. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 атомов в кольце, например, образующих бициклическую (4,5), (5,5), (5,6) или (6,6) систему, или 9 или 10 атомов в кольце, образующих бициклическую (5,6) или (6,6) систему. Примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил и др.
Термин возможно замещенный применительно к конкретному фрагменту соединения, отвечающего формуле I (например, возможно замещенная арильная группа), обозначает фрагмент, содержащий 0, 1, 2 или более заместителей.
Термин хиральный обозначает молекулы, которые при наложении не совпадают со своим зеркальным отражением, а термин ахиральный обозначает молекулы, которые при наложении совпадают со своим зеркальным отражением.
Термин стереоизомеры обозначает соединения, которые обладают идентичным химическим строением, но различаются по расположению атомов или групп в пространстве.
Термин диастереомер обозначает стереоизомер с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры обладают разными физическими свойствами, например, температурой плавления, температурой кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделять при помощи аналитических методов с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография.
Термин энантиомеры обозначает два стереоизомера соединения, изображения которых при наложении не совпадают друг с другом.
Стереохимические определения и правила, применяемые в настоящем описании, в общем случае соответствуют 8.Р. Рагкег, Εά., МсСга^-НШ Оюйопагу оГ Сйеш1са1 Тегтз (1984), МсСга^-НШ Воок Сотрапу, №\ν Уогк; апб Ейе1, Ε. и \УПеп. 8., 81егеосЬет1з1гу οί Огдашс Сотроипбе (1994), 1ойп \УПеу & 8опз, 1пс., №\ν Уогк. Многие органические соединения существуют в оптически активной форме, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованнного света. При описании оптически активного соединения применяют приставку Ό или Ь, либо К или 8 для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Приставку ά или I, либо (+) или (-) применяют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света данным соединением, причем (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или ά является правовращающим. Для заданной химической структуры такие стереоизомеры идентичны за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Конкретный стереоизомер могут также называть энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, которая может существовать в случае, когда в ходе химической реакции или процесса отсутствует стереоселективность или стереоспецифичность. Термины рацемическая смесь и рацемат обозначают эквимолярную смесь двух видов энантиомеров, не обладающую оптической активностью.
Защитные группы.
В контексте настоящего изобретения защитные группы включают фрагменты пролекарства и химические защитные группы.
Защитные группы доступны, хорошо известны и широко применяются и их можно применять для предупреждения побочных реакций с участием защищаемой группой во время синтеза, т.е. путей или способов получения соединений, предложенных в настоящем изобретении. По большей части решение о том, какую группу защищать, когда это нужно делать и какова должна быть природа химической защитной группы 3Г будет зависеть от химизма реакции, для предотвращения протекания которой осуществляют защиту (например, кислотные, основные, окислительные, восстановительные или другие условия) и от предполагаемого направления синтеза. Группы 3Г не должны быть и обычно не являются одинаковыми, если соединение замещают многими 3Г. В целом 3Г должны применять для защиты таких функциональных групп, как карбоксильная, гидроксильная, тио- или аминогруппы, и так, чтобы предупредить побочные реакции или другим образом способствовать эффективности синтеза. Порядок удаления защитных групп с получением свободных незащищенных групп зависит от планируемого направления синтеза и от условий проведения реакции и может проводиться в любом порядке, определенном специалистом в данной области техники.
Можно защищать разные функциональные группы в составе соединений, предложенных в изобретении. Например, защитные группы для групп -ОН (либо гидроксил, карбоновая кислота, фосфорная кислота или другие функциональные группы) включают группы, образующие эфир или сложный эфир. Группы, образующие эфир или сложный эфир, могут выступать в качестве химических защитных групп в схемах синтеза, приведенных в настоящем описании. Однако некоторые гидроксил- и тиозащитные группы не являются группами, образующими эфир или сложный эфир, как должны понимать специалисты в данной области техники, и относятся к амидам, обсуждаемым ниже.
Очень большое число гидроксильных защитных групп и амидобразующих групп, а также соответствующие реакции химического расщепления описаны в Рго1есйуе Сгоирз ίη Огдатс 8уп1йез15, ТΗеοάο^а
- 4 024359
Огееп апб Ре1ет О.М. \Уи1к ЦоЬп \УПеу & 8опк, 1пс., №ν Уогк, 1999, Ι8ΒΝ 0-471-16019-9) (Огееп). Также см. работу КоОепккк Ρΐιίΐίρ 1.; Рго1ес1шд Огоирк (Оеогд ТЫете Ует1ад 81ибдат1, №ν Уогк, 1994), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В частности, Глава 1, Рто1есбпд Огоирк: Ап Оуету1ете, с. 1-20, Глава 2, Нубгоху1 Рто1есбпд Огоирк, с. 21-94, Глава 3, Эю1 Рто1есбпд Огоирк, с. 95-117, Глава, 4, СатЬоху1 Рто1есбпд Огоирк, с. 118-154, Глава, 5, СатЬопу1 Рто1есбпд Огоирк, с. 155-184. Для ознакомления с защитными группами для карбоновых кислот, фосфорной кислоты, фосфоната, сульфоновой кислоты и других защитных групп для кислот см. работу Огееп, как указано ниже. Такие группы включают в качестве примера, но без ограничений, сложные эфиры, амиды, гидразиды и подобное.
Согласно настоящему изобретению соединение представлено формулой 11а
или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, где
К1 представляет собой -ΝΚ4Κ5;
К2 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, -С(О)К6, -С(О)ОК6, ^(Ο)ΝΚ7Κ8, -8(О)2ОК7 или -8(О);\Н К8;
Ь3 представляет собой -ΝΗ-, -О-, -8-, -Ы(К9)С(О)-, -8(О)2-, -8(О)- или ковалентную связь;
К3 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил;
К4 и К5, каждый независимо, являются Н, алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом, карбоциклилалкилом, замещенным карбоциклилалкилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероциклилалкилом, замещенным гетероциклилалкилом, -С(О)Н, -С(О)К3, -8(О)К3, -8(О)2К3, -С(О)ОК3 или -С(О)\Н К8; или
К4 и К5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл;
К6 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил;
К7 и К8, каждый независимо, представляют собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил; или
К7 и К8 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл;
К9 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил, защитную группу или фрагмент пролекарства;
К10 представляет собой галоген, циано, азидо, нитро, алкил, замещенный алкил, гидроксил, амино, гетероалкил или замещенный гетероалкил;
п равно 0, 1, 2 или 3.
Согласно одному варианту реализации формулы 11а К1 представляет собой Ν^Ρ5; а К4 и К5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл.
Согласно другому варианту реализации формулы 11а К1 представляет собой Ν^Ρ5; а К4 и К5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, где гетероцикл представляет собой 4-6-членное моноциклическое полностью насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, или 10-12членное конденсированное бициклическое полностью насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8.
Согласно другому варианту реализации формулы 11а гетероцикл выбирают из группы, включающей:
- 5 024359
Согласно другому варианту реализации формулы 11а К1 представляет собой ΝΚ4Κ5; К4 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил; а К5 представляет собой карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, -С(О)Н, -С(О)К3, -С(О)ОК3 или -С(О)ХК7К8.
Согласно другому варианту реализации формулы 11а К2 представляет собой-С(О)К6, -С(О)ОК6, -С(О^К7К8, -8(О)ОК7, -δ(())ΝΗ К8, -8(О)2ОК7 или -8(О)Л'К К8
Согласно другому варианту реализации формулы 11а К4 представляет собой Н, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, циклопропил или циклопропилметиленил; К5 представляет собой фенил, пиридинил, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)СН2СН3 или -С(О)ОСН2СН3.
Согласно другому варианту реализации формулы 11а К2 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил.
Согласно другому варианту реализации формулы 11а К2 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, аллил, циклопропил, метилциклопропил, циклопропилметилен, бензил или метоксибензил.
Согласно другому варианту реализации формулы 11а Ь3 представляет собой -О-.
Согласно другому варианту реализации формулы 11а -Ь3-К3 представляет собой -О-алкил или -Оалкилен-О-алкил.
Согласно другому варианту реализации формулы 11а -Ь3-К3 представляет собой -ОСН2СН2ОСН3 или
-ОСН2СН2СН2СН3.
Согласно другому варианту реализации формулы 11а К1 представляет собой -ΝΕΑ; К2 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклилалкил, замещенный циклилалкил, циклилалкилалкил, замещенный циклилалкилалкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил; Ь3 представляет собой -О-; К3 представляет собой алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил; а К4 и К5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл.
Фармацевтические составы.
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, вводят в составы лекарственных форм с применением традиционных носителей и наполнителей, которые выбирают в соответствии с общепринятой практикой. Таблетки содержат вспомогательные вещества, вещества, способствующие скольжению, наполнители, связующие вещества и др. Водные составы готовят в стерильной форме и, когда планируют их доставку путем, отличным от перорального, обычно получают их изотоническими. Все составы могут содержать наполнители, такие как описаны в НаийЬоок оГ Рйаттасеийса1 ΕχοίρίοηΙδ (1986), содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте. Наполнители включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и др. рН указанных составов находится в диапазоне от 3 до 11, но обычно составляет примерно от 7 до 10.
Хотя возможно введение активных ингредиентов в отдельности, может быть предпочтительно представить их в виде фармацевтических составов. Составы, предложенные в настоящем изобретении, как для ветеринарного применения, так и для применения у человека, содержат по меньшей мере активный ингредиент наряду с одним или более приемлемыми носителями и, возможно, другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами состава и физиологически безопасны для реципиента.
Составы согласно изобретению включают составы, подходящие для вышеуказанных путей введения. Составы могут быть традиционно представлены в виде дозированной лекарственной формы и могут быть получены при помощи любого из способов, хорошо известных в области фармации. Методы получения и составы в общем случае можно найти в работе КетшдГои'к РЬаттасеиЛса1 8аепсе5 (Маск РиЬйкЫид Со., Еа^оп. Ра.), содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте. Такие способы включают этап объединения активного ингредиента с носителем, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. В целом, составы готовят путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или и тем, и другими, и затем, при необходимости, формовки продукта.
- 6 024359
Составы, предложенные в настоящем изобретении, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в форме дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в виде порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент также можно вводить в виде болюсов, электуария или пасты.
Таблетку получают путем прессования или формовки, возможно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки можно готовить путем прессования в соответствующем аппарате активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно в смеси со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получать путем формовки в соответствующем аппарате смеси порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки можно покрывать оболочкой или наносить на них насечки, при этом состав указанных таблеток может быть таким, чтобы обеспечивать замедленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента.
Для введения в глаз или в другие наружные ткани, например, в полость рта или на кожу, указанные составы предпочтительно наносят в виде местных мази или крема, содержащих активные ингредиент(ы) в количестве, например, 0,075-20% м/м (включая активный ингредиент(ы) в диапазоне от 0,1 до 20% с шагом 0,1% м/м, такие как 0,6% м/м, 0,7% м/м и др.), предпочтительно от 0,2 до 15% м/м, а еще более предпочтительно от 0,5 до 10% м/м. При получении состава в виде мази активные ингредиенты можно применять либо в сочетании с парафиновой, либо с водорастворимой основой мазей. В качестве альтернативы, активные ингредиенты можно включать в состав крема, применяя кремовую основу типа маслов-воде.
Если желательно, водная фаза кремовой основы может включать, например, по меньшей мере 30% м/м многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннитол, сорбитол, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Составы для местного применения могут желательно включать соединение, которое усиливает всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий, предложенных в настоящем изобретении, может быть получена из известных ингредиентов известным образом. Хотя указанная фаза может включать только эмульсификатор (по-другому называемый эмульгатором), желательно, чтобы она содержала смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или и с жиром, и с маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор вводят в состав наряду с липофильным эмульгатором, выступающим в качестве стабилизатора. Вместе эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) образуют так называемый эмульгирующий воск, а указанный воск вместе с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсную фазу состава в виде крема.
Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе, предложенном в изобретении, включают Т\уссп® 60, §раи® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении желаемых косметических свойств. Крем предпочтительно должен представлять собой нежирный, не красящийся и смываемый препарат с подходящей консистенцией, чтобы избежать вытекания из тюбиков или других емкостей. Можно применять сложные одно или двухосновные эфиры алкилов с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоацетилстеарат, сложный диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальметат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или сложные эфиры со смешанными или разветвленными цепями, такие как Сгобашо1 САР, причем предпочтительны последние три эфира. Указанные вещества могут применяться в отдельности или в сочетании в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы можно применять липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению содержат одно или более соединений, предложенных в настоящем изобретении, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей и, возможно, другие терапевтические агенты. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут быть в любой форме, подходящей для планируемого способа введения. Когда состав применяют для перорального введения, можно получить, например, таблетки, лепешки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального введения, можно получить в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, при этом такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для получения приятного на
- 7 024359 вкус препарата. Также подходят таблетки, содержащие активные ингредиенты в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, который подходит для получения таблеток. Такие вспомогательные вещества могут, например, представлять собой инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, натриевая соль кроскармеллозы, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или камедь; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или с покрытием, нанесенным при помощи известных способов, включая микроинкапсулирование, чтобы замедлить распад и всасывание в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечить длительное действие в течение более продолжительного периода. Например, можно применять вещество, замедляющее доставку, такое как глицерилдистеарат, в отдельности или в сочетании с воском.
Составы для перорального применения также можно получить в виде твердых желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешаны с твердым разбавителем, например, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешаны с водной или масляной основой, такой как кокосовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии, предложенные в изобретении, содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для получения водных эмульсий. Такие наполнители включают суспендирующий агент, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, трагакантовая камедь и гуаровая камедь, а также диспергирующие или смачивающие агенты, такие как фосфатиды природного происхождения (например, лецитин), продукт конденсации оксида алкилена и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации оксида этилена и длинноцепочечного алифатического спирта (например, гептадекаэтиленоксикетанол), продукт конденсации оксида этилена и частичного сложного эфира, полученного из жирной кислоты и ангидрида гекситола (например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат). Водная суспензия также может содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно приготовить путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Суспензии для перорального введения могут содержать загустители, такие как воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители, такие как подсластители, указанные в настоящем описании, и ароматизаторы, чтобы сделать препарат приятным на вкус. Такие композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, предложенные в изобретении, подходящие для приготовления водных суспензий путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и с одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих агентов приведены выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции, предложенные в изобретении, также могут быть в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгирующие агенты включают природные камеди, такие как гуаровая камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или частичные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, таких как сорбитана моноолеат, и продуктов конденсации таких частичных эфиров с оксидом этилена, таких как полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсия также может содержать подсластители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры можно получать с применением подсластителей, таких как глицерин, сорбитол и сахароза. Такие составы также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизатор или краситель.
Фармацевтические композиции, предложенные в изобретении, могут быть в форме стерильных инъекционных препаратов, таких как стерильные водные или масляные инъекционные суспензии. Эти суспензии можно приготовить в соответствии с известными способами с применением таких подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые указаны в настоящем описании. Стерильный инъекционный препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, таком как раствор 1,3-бутандиола, или его готовят в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла можно традиционно применять в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, можно применять подобным образом при приготовлении инъекционных
- 8 024359 форм.
Количество активного ингредиента, которое можно сочетать с веществом носителя для получения формы для однократного введения, может варьироваться в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного способа введения. Например, состав с контролируемым высвобождением предназначенный для перорального введения человеку, может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с соответствующим и удобным количеством вещества носителя, которое может варьироваться примерно от 5 до примерно 95% от массы всей композиции (масса:масса). Фармацевтическую композицию можно приготовить так, чтобы обеспечить легко отмеряемые для введения количества композиции. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного вливания, может содержать от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора таким образом, чтобы производить инфузию подходящего объема при скорости примерно 30 мл/ч.
Составы, подходящие для введения в глаз, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в таких составах в концентрации 0,5-20%, преимущественно 0,5-10%, в частности примерно 1,5% м/м.
Составы, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в ароматизированном носителе, обычно сахарозе или гуаровой или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертном носителе, таком как желатин или глицерин или сахароза и гуаровая камедь; и полоскания, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев с подходящей основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.
Составы, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 мкм (включая размер частиц в диапазоне от 0,1 до 5000 мкм с таким шагом, как 0,5 мкм, 1 мкм, 30 мкм, 35 мкм и т.д.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой проход или путем ингаляции через рот так, чтобы они достигали альвеолярных мешочков. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно приготовить в соответствии с традиционными способами и можно доставлять совместно с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, применяемые ранее для лечения или профилактики инфекций, как указано в настоящем описании.
Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в форме маточных колец, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спрея, содержащих наряду с активным ингредиентом такие носители, которые известны в данной области техники в качестве подходящих.
Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые придают составу изотоничность по отношению к крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители.
Составы представлены в виде контейнеров, содержащих одну дозу или множество доз, например, запечатанные ампулы и флаконы, при этом указанные составы можно хранить в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовляемые для немедленного введения инъекционные растворы и суспензии готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток, таких как описано ранее. Предпочтительные дозированные составы представляют собой составы, содержащие суточную дозу или единичную суточную субдозу, как указано в настоящем описании ранее, или соответствующую долю указанной дозы или субдозы активного ингредиента.
Следует понимать, что помимо ингредиентов, конкретно указанных выше, составы, предложенные в этом изобретении, могут включать другие агенты, традиционно применяемые в данной области техники, учитывая тип рассматриваемого состава; например, составы, подходящие для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
Согласно изобретению также предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, совместно с ветеринарным носителем.
Ветеринарные носители представляют собой вещества, подходящие для введения указанной композиции, и они могут быть твердыми, жидкими или газообразными веществами, которые в других отношениях инертны или приемлемы в области ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или любым другим желаемым путем.
Соединения, предложенные в изобретении, также можно включать в состав, обеспечивающий контролируемое высвобождение активного ингредиента, что дает возможность менее частого дозирования или улучшает фармакокинетический или токсический профиль активного ингредиента. Соответственно, согласно изобретению также предложены композиции, содержащие одно или более соединений, предложенных в изобретении, где состав указанных композиций обеспечивает длительное или контролируемое высвобождение.
- 9 024359
Эффективная доза активного ингредиента зависит, по меньшей мере, от природы патологического состояния, подвергаемого лечению, токсичности, от того, применяют ли соединение для профилактики (более низкие дозы) или для лечения активного заболевания или патологического состояния, от способа доставки и конкретного фармацевтического состава, при этом указанную дозу должен определять врач с помощью традиционных исследований с повышением дозы.
Можно ожидать, что эффективная доза будет находиться в диапазоне от примерно 0,0001 до 10 мг/кг массы тела в день, типично от примерно 0,001 до примерно 1 мг/кг массы тела в день, более типично от примерно 0,01 до примерно 1 мг/кг массы тела в день, еще более типично от примерно 0,05 до примерно 0,5 мг/кг массы тела в день. Например, возможная суточная доза для взрослого человека с массой тела примерно 70 кг будет находиться в диапазоне от примерно 0,05 мг до примерно 100 мг, или от примерно 0,1 мг до примерно 25 мг, или от примерно 0,4 мг до примерно 4 мг, и может принимать форму однократных или многократных доз.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, отвечающее формуле 11а, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, отвечающее формуле 11а, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в сочетании по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, отвечающее формуле 11а, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в сочетании по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Примеры дополнительного активного агента также включают интерфероны, рибавирин или его аналоги, ингибиторы протеазы N83 НСУ, ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторы, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, ингибиторы Ν85Α НСУ, агонисты ТЬК-7, ингибиторы циклофиллина, ингибиторы ΙΚΕ8 НСУ, усилители фармакокинетических характеристик и другие лекарственные препараты для лечения вируса гепатита С (НСУ) или их смеси.
Более конкретно, одно или более соединений, предложенных в настоящем изобретении, можно сочетать с одним или более соединениями, выбранными из группы, включающей:
(1) интерфероны, выбранные из группы, включающей пегилированный ΓΐΡΝ-альфа 2Ь (ПЭГИнтрон), пегилированный ΠΡΝ-альфа 2а (Редакук), ΠΡΝ-альфа 2Ь (Интрон А), ΠΡΝ-альфа 2а (РоферонА), интерферон альфа (ΜΘΚ-22, ОРС-18, Альфаферон, Альфанатив, Мультиферон, субалин), интерферон альфакон-1 (Инферген), интерферон альфа-п1 (Веллферон), интерферон альфа-п3 (Альферон), интерферон-бета (Авонекс, ЭБ-8234). интерферон-омега (омега ЭиРО8. Биомед 510), альбинтерферон альфа-2Ь (Альбуферон), ΙΡΝ альфа-2Ь ХЬ, ВЬХ-883 (Локтерон), ΌΑ-3021, гликозилированный интерферон альфа2Ь (АУ1-005), ПЭГ-Инферген, Пегилированный интерферон лямбда-1 (Пегилированный 1Ь-29), белерофон и их смеси;
(2) рибавирин и его аналоги, выбранные из группы, включающей рибавирин (Ребетол, Копегус), тарибавирин (Вирамидин) и их смеси;
(3) ингибиторы протеазы Ν83 НСУ, выбранные из группы, включающей боцепревир (8СН-503034, 8СН-7), телапревир (УХ-950), ТМС435350, ΒΙ-1335, ΒΙ-1230, ΜΚ-7009, УВУ-376, УХ-500, ΒΜ8-790052, ВМ8-605339, РНХ-1766, А8-101, УН-5258, УН5530, УН5531, ΙΤΜΝ-191 и их смеси;
(4) ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, выбранные из группы, включающей целгозивир (МХ-3253), Миглитол, ИТ-231Β и их смеси;
(5) гепатопротекторы, выбранные из группы, включающей ΙΌΝ-6556, ΜΕ 3738, ΡΒ-84451, силибилин, ΜίΙοΟ и их смеси;
(6) нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, выбранные из группы, включающей К1626, К7128 (К4048), ГОХ184, ГОХ-102, ВСХ-4678, валопицитабин (ΝΜ-283), ΜΚ-0608 и их смеси;
(7) ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, выбранные из группы, включающей РР868554, УСН-759, УСН-916, ЛК-652, ΜΚ-3281, ΥΒΥ-708, УСН-222, А848837, ΑΝΑ-598, СЬ60667, 0Ь59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувир), С8К625433, ΒΙΡΝ-1941, ХТЬ-2125, 08-9190 и их смеси;
(8) ингибиторы Ν85Α НСУ, выбранные из группы, включающей ΑΖΌ-2836 (А-831), А-689 и их смеси;
(9) агонисты ТЬК-7, выбранные из группы, включающей ΑΝΑ-975, 8Μ-360320 и их смеси;
(10) ингибиторы циклофиллина, выбранные из группы, включающей ΌΕΒΙΟ-025, 8СΥ-635, ΝΙΜ811 и их смеси;
(11) ингибиторы ΙΚΕ8 НСУ, выбранные из группы, включающей ΜΟ-067, (12) усилители фармакокинетических характеристик, выбранные из группы, включающей ΒΑ8-100, 8ΡΙ-452, РР-4194477, ТМС-41629, рокситромицин и их смеси;
- 10 024359 (13) другие лекарственные препараты для лечения вируса гепатита С, выбранные из группы, включающей тимозин альфа 1 (Задаксин), нитазоксанид (Алинея, N42), ВГУ^401 (виростат), РУК-17 (альтирекс), КРЕ02003002, актилон (СРО-10101), ΚΚΝ-7000, цивацир, 01-5005, ХТЬ-6865, В1Т225, РТХ-111, 1ТХ2865, ТТ-0331, ΑΝΑ 971, ΝΟν-205, тарвацин, ЕНС-18, УОХ-410С, ΕΜΖ-702, АУ1 4065, ВМ8-650032, ВМ8-791325, Бавитуксимаб, ΜΌΧ-1106 (ΟΝΟ-4538), Оглуфанид, УХ-497 (меримеподиб) и их смеси.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие комбинированный фармацевтический агент, содержащий:
а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение, отвечающее формуле 11а, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения; и
б) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный активный агент, выбранный из группы, включающей интерфероны, рибавирин или его аналоги, ингибиторы протеазы N83 НСУ, ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторы, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Ν85Ε НСУ, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Ν85Ε НСУ, ингибиторы Ν85Α НСУ, агонисты ТЕК.-7, ингибиторы циклофиллина, ингибиторы ΙΚΕ8 НСУ, усилители фармакокинетических характеристик и другие препараты для лечения вируса гепатита С или их смеси.
Способы введения.
Одно или более соединений, предложенных в изобретении (обозначаемых в настоящем описании как активные ингредиенты), вводят любым путем, приемлемым для патологического состояния, подвергаемого лечению. Подходящие пути введения включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный и внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и подобные. Следует принимать во внимание, что предпочтительный путь введения может варьироваться, например, в зависимости от конкретного патологического состояния у реципиента. Преимущество соединений, предложенных в данном изобретении, состоит в том, что указанный соединения биодоступны при пероральном введении и их можно вводить перорально.
Комбинированная терапия.
Согласно одному варианту реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, применяют в комбинации с другими активными терапевтическими ингредиентами или агентами. Комбинации соединений, отвечающих формуле 11а, и дополнительных активных агентов можно выбирать для лечения пациентов с вирусной инфекцией, например вирусным гепатитом В, вирусным гепатитом С или ВИЧ-инфекцией.
Предпочтительно, чтобы другими активными терапевтическими ингредиентами были интерфероны, рибавирин или его аналоги, ингибиторы протеазы Ν83 НСУ, ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторы, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы №5В НСУ, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы ^5В НСУ, ингибиторы Ν85Α НСУ, агонисты ТЕК.-7, ингибиторы циклофиллина, ингибиторы ΙΡΕ8 НСУ, усилители фармакокинетических характеристик и другие препараты для лечения вируса гепатита С или их смеси.
Комбинации соединений, отвечающих формуле 11а, обычно выбирают на основании патологического состояния, которое нужно лечить, перекрестного взаимодействия ингредиентов и фармакологических свойств комбинации. Например, когда лечат инфекцию (например, вирус гепатита С), композиции, предложенные в изобретении, комбинируют с активными агентами (такими как указано в настоящем описании).
Подходящие активные агенты или ингредиенты, которые можно комбинировать с соединениями, отвечающими формуле 11а, могут включать одно или более соединений, выбранных из группы, включающей:
(1) интерфероны, выбранные из группы, включающей пегилированный ΓΐΡΝ-альфа 2Ь (ПЭГИнтрон), пегилированный ΠΡΝ-альфа 2а (Редакук), ΠΡΝ-альфа 2Ь (Интрон А), ΠΡΝ-альфа 2а (РоферонА), интерферон альфа (ΜΟΚ-22, ОРС-18, Альфаферон, Альфанатив, Мультиферон, субалин), интерферон альфакон-1 (Инферген), интерферон альфа-п1 (Веллферон), интерферон альфа-п3 (Альферон), интерферон-бета (Авонекс, ΌΕ-8234), интерферон-омега (омега ΌυΚΌ8, Биомед 510), альбинтерферон альфа-2Ь (Альбуферон), ΙΡΝ альфа-2Ь ХЬ, ВЬХ-883 (Локтерон), ΌΑ-3021, гликозилированный интерферон альфа2Ь ^^-005), ПЭГ-Инферген, Пегилированный интерферон лямбда-1 (Пегилированный 1Ь-29), белерофон и их смеси;
(2) рибавирин и его аналоги, выбранные из группы, включающей рибавирин (Ребетол, Копегус), тарибавирин (Вирамидин) и их смесь;
(3) ингибиторы протеазы Ν83 НСУ, выбранные из группы, включающей боцепревир (8СН-503034, 8СН-7), телапревир (УХ-950), ТМС435350, В1-1335, В1-1230, МК-7009, УВУ-376, УХ-500, ВМ8-790052, ВМ8-605339, РНХ-1766, Α8-101, УН-5258, УН5530, УН5531, ГГМ№191 и их смеси;
(4) ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, выбранные из группы, включающей целгозивир (МХ-3253), Миглитол, иТ-231В и их смеси;
(5) гепатопротекторы, выбранные из группы, включающей ΙΌΝ-6556, МЕ 3738, ЬВ-84451, силибилин, МПоО и их смеси;
- 11 024359 (6) нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Νδ5Β НСУ, выбранные из группы, включающей Κ1626, Κ7128 (Κ4048), ГОХ184, ГОХ-102, ВСХ-4678, валопицитабин (ΝΜ-283), МК-0608 и их смеси;
(7) ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Νδ5Β НСУ, выбранные из группы, включающей РР868554, УСН-759, УСН-916, ЛК-652, МК-3281, УВУ-708, УСН-222, А848837, ΑΝΑ-598, СЬ60667, 0Ь59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувир), С8К625433, ΒΙΕΝ-1941, ХТЬ-2125, 08-9190 и их смеси;
(8) ингибиторы Νδ5Α НСУ, выбранные из группы, включающей ΑΖΌ-2836 (А-831), А-689 и их смеси;
(9) агонисты ТЬК-7, выбранные из группы, включающей ΑΝΑ-975, 8М-360320 и их смеси;
(10) ингибиторы циклофиллина, выбранные из группы, включающей ΌΕΒΙΘ-025, 8СУ-635. ΝΙΜ811 и их смеси;
(11) ингибиторы ΙΚΕδ НСУ, выбранные из группы, включающей МС1-067, (12) усилители фармакокинетических характеристик, выбранные из группы, включающей ΒΑδ-100, δΡΙ-452, РР-4194477, ТМС-41629, рокситромицин и их смеси; и (13) другие лекарственные препараты для лечения вируса гепатита С, выбранные из группы, включающей тимозин альфа 1 (Задаксин), нитазоксанид (Алинея, ΝΤΖ), ΒIУN-401 (виростат), ΡΥΝ-17 (альтирекс), КРЕ02003002, актилон (СР0-10101), ΚΚΝ-7000, цивацир, 0Ι-5005, ХТЬ-6865, ΒΙΤ225, РТХ-111, ΙΤΧ2865, ΤΤ-033ί, ΑΝΑ 971, ЛОУ-205, тарвацин, ЕНС-18, У0Х-410С, ΕΜΖ-702, Α'ΫΙ 4065, ΒΜδ-650032, ΒΜδ-791325, Бавитуксимаб, Μ^X-1106 (ΟΝΟ-4538), Оглуфанид, УХ-497 (меримеподиб) и их смеси.
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, предложенное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Согласно настоящему изобретению активный агент, применяемый в комбинации с соединением, предложенным в настоящем изобретении, может быть любым агентом, имеющим терапевтический эффект, когда его применяют в комбинации с соединением, предложенном в настоящем изобретении. Например, активным агентом, применяемым в комбинации с соединением, предложенным в настоящем изобретении, могут быть интерфероны, рибавирин или его аналоги, ингибиторы протеазы Νδ3 НСУ, ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторы, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Νδ5Β НСУ, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Νδ5Β НСУ, ингибиторы Νδ5Α НСУ, агонисты ΤΕΚ.-7, ингибиторы циклофиллина, ингибиторы ΙΚΕδ НСУ, усилители фармакокинетических характеристик и другие препараты для лечения вируса гепатита С или их смеси.
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, предложенное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом, выбранным из группы, включающей:
(14) интерфероны, выбранные из группы, включающей пегилированный ΓΙΡΝ-альфа 2Ь (ПЭГИнтрон), пегилированный ΓΙΡΝ-альфа 2а (Пегасис), ΓΙΡΝ-альфа 2Ь (Интрон А), ΓΙΡΝ-альфа 2а (РоферонА), интерферон альфа (ΜΟΚ-22, ОРС-18, Альфаферон, Альфанатив, Мультиферон, субалин), интерферон альфакон-1 (Инферген), интерферон альфа-п1 (Веллферон), интерферон альфа-п3 (Альферон), интерферон-бета (Авонекс, ИЬ-8234), интерферон-омега (омега ΌυΚΟδ, Биомед 510), альбинтерферон альфа-2Ь (Альбуферон), ΙΡΝ альфа-2Ь ХЬ, ЕРХ-883 (Локтерон), ΌΑ-3021, гликозилированный интерферон альфа2Ь ^^-005), ПЭГ-Инферген, Пегилированный интерферон лямбда-1 (Пегилированный ΙΗ-29), белерофон и их смеси;
(15) рибавирин и его аналоги, выбранные из группы, включающей рибавирин (Ребетол, Копегус), тарибавирин (Вирамидин) и их смеси;
(16) ингибиторы протеазы Νδ3 НСУ, выбранные из группы, включающей боцепревир (8СН-503034, 8СН-7), телапревир (УХ-950), ΤΜС435350, ΒΙ-1335, ΒΙ-1230, ΜΚ-7009, УΒΥ-376, УХ-500, ΒΜδ-790052, ΒΜδ-605339, РНХ-1766, Αδ-101, ΥΉ-5258, ΥΉ5530, ΥΉ5531, ΙΤΜΝ-191 и их смеси;
(17) ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, выбранные из группы, включающей целгозивир (МХ-3253), Миглитол, υΤ-231Β и их смеси;
(18) гепатопротекторы, выбранные из группы, включающей ΙΌΝ-6556, ΜΕ 3738, ΕΒ-84451, силибилин, ΜίΙοΟ и их смеси;
(19) нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Νδ5Β НСУ, выбранные из группы, включающей Κ1626, Κ7128 (Κ4048), ГОХ184, ГОХ-102, ВСХ-4678, валопицитабин (ΝΜ-283), ΜΚ-0608 и их смеси;
(20) ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Νδ5Β НСУ, выбранные из группы, включающей РР868554, УСН-759, УСН-916, ЛК-652, ΜΚ-3281, УΒΥ-708, УСН-222, А848837, ΑΝΑ-598, 0Ь60667, 0Б59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувир), О8К625433, ΒΙΕΝ-1941, ХГЬ-2125, 0δ-9190 и их смеси;
(21) ингибиторы Νδ5Α НСУ, выбранные из группы, включающей ΑΖΌ-2836 (А-831), А-689 и их
- 12 024359 смеси;
(22) агонисты ТЬК-7, выбранные из группы, включающей ΑΝΑ-975, 8Μ-360320 и их смеси;
(23) ингибиторы циклофиллина, выбранные из группы, включающей ΌΕΒΙΟ-025, 8СУ-635. ΝΙΜ811 и их смеси;
(24) ингибиторы ΙΚΕ8 НСУ, выбранные из группы, включающей МС1-067, (25) усилители фармакокинетических характеристик, выбранные из группы, включающей ΒΑ8-100, 8ΡΙ-452, РР-4194477, ТМС-41629, рокситромицин и их смеси; и (26) другие лекарственные препараты для лечения вируса гепатита С, выбранные из группы, включающей тимозин альфа 1 (Задаксин), нитазоксанид (Алинея, ΝΤΖ), ΒΐνΝ-401 (виростат), ΡΥΝ-17 (альтирекс), КРЕ02003002, актилон (СР0-10101), ΚΚΝ-7000, цивацир, 01-5005, ХТЬ-6865, ΒΙΤ225, РТХ-111, ΙΤΧ2865, ΤΤ-033ί, ΑΝΑ 971, ΝΟν-205, тарвацин, ЕНС-18, ν0Χ-4100 ΕΜΖ-702, Ανΐ 4065, ΒΜ8-650032, ΒΜ8-791325, Бавитуксимаб, ΜΌΧ-1106 (ΟΝΟ-4538), Оглуфанид, νΧ-497 (меримеподиб) и их смеси.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен комбинированный фармацевтический агент, содержащий:
а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение, предложенное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль;
б) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный активный агент, выбранный из группы, включающей интерфероны, рибавирин или его аналоги, ингибиторы протеазы Ν83 НСУ, ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторы, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСV, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСV, ингибиторы Ν85Α НСV, агонисты ΤΕΚ.-7, ингибиторы циклофиллина, ингибиторы ΙΚΕ8 НСV, усилители фармакокинетических характеристик и другие препараты для лечения вируса гепатита С или их смеси.
Также можно сочетать любое соединение, предложенное в изобретении, с одним или более активными агентами в дозируемой лекарственной форме для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированную терапию можно проводить в одновременном или последовательном режиме. При последовательном введении комбинацию можно вводить в виде двух или более введений.
Совместным введением соединения, предложенного в изобретении, с одним или более другими активными агентами обычно называют одновременное или последовательное введение соединения, предложенного в изобретении, и одного или более других активных агентов таким образом, чтобы обеспечить терапевтически эффективные количества и соединения, предложенного в изобретении, и одного или более других активных агентов в организме человека.
Совместное введение включает введение дозированных лекарственных форм соединений, предложенных в изобретении, перед введением дозированной лекарственной формы одного или более других активных агентов или после их введения, например, введение соединений, предложенных в изобретении в течение нескольких секунд, минут или часов до или после введения одного или более других активных агентов. Например, одну дозу соединения, предложенного в изобретении, можно вводить сначала, а после нее вводить одну дозу одного или более других активных агентов в течение нескольких секунд или минут. В качестве альтернативы, одну дозу одного или более других активных агентов можно вводить сначала, а после нее вводить одну дозу соединения, предложенного в изобретении, в течение нескольких секунд или минут. В некоторых случаях может быть желательно вводить одну дозу соединения, предложенного в изобретении, сначала, а после нее вводить одну дозу одного или более других активных агентов через несколько часов (например, 1-12 ч). В других случаях, может быть желательно вводить одну дозу одного или более других активных агентов, а после нее вводить одну дозу соединения, предложенного в изобретении, через несколько часов (например, 1-12 ч).
Комбинированная терапия может обеспечивать синергию или синергический эффект, т.е. эффект, достигаемый, когда активные ингредиенты применяют вместе, превышает сумму эффектов, которые возникают вследствие применения соединений по отдельности. Синергического эффекта можно достичь, когда активные ингредиенты: (1) совместно готовят в виде одного состава и вводят или обеспечивают их доставку одновременно в комбинированном составе; (2) доставляют поочередно или параллельно в виде отдельных составов; или (3) в каком-то другом режиме. Если доставку осуществляют в ходе поочередной терапии, синергического эффекта можно достигнуть, когда соединения вводят или обеспечивают их доставку последовательно, например, в разных таблетках или капсулах, или при введении разных инъекций при помощи разных шприцов. Обычно во время поочередной терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. серийно, а при комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения вирусной инфекции у пациента, включающие: введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, отвечающего формуле Па или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения вирусной инфекции у пациента, включающие: введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, отвечающего формуле Па или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного активного агента.
- 13 024359
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения вирусного гепатита С у пациента, включающие: введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, отвечающего формуле 11а или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения вирусного гепатита С у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, отвечающего формуле 11а или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения и по меньшей мере одного дополнительного активного агента.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения вирусного гепатита С у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, отвечающего формуле 11а или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения и по меньшей мере одного дополнительного активного агента, выбранного из группы, включающей интерфероны, рибавирин или его аналоги, ингибиторы протеазы N83 НСУ, ингибиторы альфаглюкозидазы-1, гепатопротекторы, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, ингибиторы Ν85Α НСУ, агонисты ТЬК-7, ингибиторы циклофиллина, ингибиторы ΙΡΕ8 НСУ, усилители фармакокинетических характеристик и другие лекарственные препараты для лечения вируса гепатита С или их смеси.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения препарата для лечения вирусной инфекции, например инфекции вируса гепатита В/вируса гепатита С.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики вирусной инфекции, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, отвечающего формуле 11а и по меньшей мере одного дополнительного активного агента, выбранного из группы, включающей:
(1) интерфероны, выбранные из группы, включающей пегилированный τΙΡΝ-альфа 2Ь (ПЭГИнтрон), пегилированный τΙΡΝ-альфа 2а (Пегасис), τΙΡΝ-альфа 2Ь (Интрон А), τΙΡΝ-альфа 2а (РоферонА), интерферон альфа (МОК-22, ОРС-18, Альфаферон, Альфанатив, Мультиферон, субалин), интерферон альфакон-1 (Инферген), интерферон альфа-п1 (Веллферон), интерферон альфа-п3 (Альферон), интерферон-бета (Авонекс, ΌΕ-8234), интерферон-омега (омега ОИКОБ, Биомед 510), альбинтерферон альфа-2Ь (Альбуферон), ΙΡΝ альфа-2Ь ХЬ, ВЬХ-883 (Локтерон), ΌΑ-3021, гликозилированный интерферон альфа2Ь (ΑνΙ-005). ПЭГ-Инферген, Пегилированный интерферон лямбда-1 (Пегилированный ГЪ-29), белерофон и их смеси;
(2) рибавирин и его аналоги, выбранные из группы, включающей рибавирин (Ребетол, Копегус), тарибавирин (Вирамидин) и их смесь;
(3) ингибиторы протеазы Ν83 НСУ, выбранные из группы, включающей боцепревир (8СН-503034, 8СН-7), телапревир (УХ-950), ТМС435350, ΒΙ-1335, ΒΙ-1230, МК-7009, УВУ-376, УХ-500, ВМ8-790052, ВМ8-605339, РНХ-1766, Α8-101, УН-5258, УН5530, УН5531, ПЖ-191 и их смеси;
(4) ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, выбранные из группы, включающей целгозивир (МХ-3253), Миглитол, ИТ-231В и их смеси;
(5) гепатопротекторы, выбранные из группы, включающей ΙΌΝ-6556, МЕ 3738, ЬВ-84451, силибилин, МПоО и их смеси;
(6) нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы №5В НСУ, выбранные из группы, включающей К1626, К7128 (К4048), ГОХ184, ГОХ-102, ВСХ-4678, валопицитабин (ММ-283), МК-0608 и их смеси;
(7) ненуклеозидные ингибиторы полимеразы N85Β НСУ, выбранные из группы, включающей РР868554, УСН-759, УСН-916, ЛК-652, МК-3281, УВУ-708, УСН-222, А848837, ΑΝΑ-598, ОЬ60667, ОЬ59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувир), О8К625433, ВГОК-1941, ХТЬ-2125, О8-9190 и их смеси;
(8) ингибиторы Ν85Α НСУ, выбранные из группы, включающей ΑΖΌ-2836 (А-831), А-689 и их смеси;
(9) агонисты ТЬК-7, выбранные из группы, включающей ΑΝΑ-975, 8М-360320 и их смеси;
(10) ингибиторы циклофиллина, выбранные из группы, включающей ОЕВЮ-025. 8СУ-635, №М811 и их смеси;
(11) ингибиторы ΙΡΕ8 НСУ, выбранные из группы, включающей МСИ067;
(12) усилители фармакокинетических свойств, выбранные из группы, включающей ВА8-100, 8ΡΙ452, РР-4194477, ТМС-41629, рокситромицин и их смеси; и (13) другие препараты для лечения вируса гепатита С, выбранные из группы, включающей тимозин альфа 1 (Задаксин), нитазоксанид (Алинея, ΝΓΖ), ΒIVN-401 (виростат), ΡΥΝ-17 (альтирекс), КРЕ02003002, актилон (СРО-10101), ККМ7000, цивацир, 0Ι-5005, ХТЬ-6865, ВЛ225, РТХ-111, ЛХ2865, ТТ-0331, ΑΝΑ 971, ЫОУ-205, тарвацин, ЕНС-18, УОХ-410С, ЕМΖ-702, АУТ 4065, ВМ8-650032, ВМ8-791325, Бавитуксимаб, МЭХ-1106 (ОNО-4538), Оглуфанид, УХ-497 (меримеподиб) и их смеси.
- 14 024359
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ модуляции Толл-подобного рецептора 7, включающий приведение клетки, несущей Толл-подобный рецептор 7, в контакт с эффективным количеством соединения, отвечающего формуле 11а или его фармацевтически приемлемой соли. Термин модулирование обозначает приведение Толл-подобного рецептора 7 в контакт с соединением, отвечающим формуле 11а, которое, например, является агонистом или частичным агонистом Толл-подобного рецептора 7.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ индуцирования выработки интерферона (или ΙΡΝ-а) у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, отвечающего формуле 11а, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Примеры
Синтез примера А.
Схема 1
Соединение 2.
2-(2-Метоксиэтокси)-9Н-пурин-6-иламин (1 г, 4,78 ммоль) (1), α,α'-дибромо-м-ксилен (2,52 г, 9,56 ммоль) и безводный карбонат калия (1,32 г, 9,56 ммоль) соединяли в ДМФ (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (120 мл), промывали водой (2х), солевым раствором, сушили над №·ι2δϋ4 и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с 0-10% метанола в этилацетате в качестве элюента. Выпаривание соответствующих фракций давало 9-(3-бромометилбензил)-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин6-иламин (2) (1,1 г, 2,80 ммоль, 59%). МС: 392/394 (МН+).
Соединение 3.
9-(3-Бромометилбензил)-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-6-иламин (2) (1 г, 2,54 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Ν-бромосукцинимид (1,5 г, 8,4 ммоль) добавляли частями в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 10% водным раствором №-1232О3, и солевым раствором, сушили над №2ЗО4 и выпаривали в вакууме. Неочищенный 8-бромо-9-(3-бромометилбензил)-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-6-иламин (3) (~1 г) применяли для следующего этапа без очистки.
Пример А.
Неочищенный 8-бромо-9-(3-бромометилбензил)-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-6-иламин (3) (~1 г) растворяли в дихлорэтане (10 мл) и добавляли пирролидон (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выпаривали в вакууме. Остаток (4) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли 50% водный КОН (2 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником, пока анализ при помощи ВЭЖХ не указывал на полное исчезновение исходного вещества (~3 ч). Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли концентрированную водную НС1 (5 мл). Нагревание при кипячении с обратным холодильником продолжали в течение 1 ч, после которого реакционную смесь выпаривали до образования сухого вещества в вакууме. Твердый остаток экстрагировали 3х при помощи метанола в целях отделения от солей. Раствор метанола выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (5-45% ацетонитрил/40 мМ водная НС1), получая 6-амино-2-(2-метоксиэтокси)-9-(3-пирролидин-1-илметилбензил)9Н-пурин-8-ол (пример А) (450 мг 1,13 ммоль) в виде желтого твердого вещества в форме соли НС1.
- 15 024359
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 10,09 (5, 1Н), 9,78 (Ьг, 1Н), 7,47-7,33 (т, 4Н), 6,54 (Ьг, 2Н), 4,87 (5, 2Н), 4,32 (ά, 1=5,1 Гц 2Н), 4,23 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,56 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,25 (5, 3Н), 3,38-3,00 (т, 4Н), 2,05-1,75 (т, 4Н);
МС: 399 (МН+).
Примеры В, С, Ό, Е, Р, С, Н, I, 1, К, Ь, М, и N готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера А, за исключением того, что пирролидин заменяли соответствующим амином в каждом из этих примеров.
Пример В.
6-Амино-2-(2-метоксиэтокси)-9-(3-морфолин-4-илметилбензил)-9Н-пурин-8-ол.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 10,08 (5, 1Н), 9,85 (Ьг, 1Н), 7,55-7,35 (т, 4Н), 6,53 (Ьг, 2Н), 4,89 (5, 2Н), 4,32 (5,
2Н), 4,23 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,98-3,89 (т, 2Н), 3,66-3,52 (т, 4Н), 3,25 (5, 3Н), 3,25-3,02 (т, 4Н);
МС: 415 (МН+).
Пример С.
6-Амино-2-(2-метоксиэтокси)-9-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензил]-9Н-пурин-8-ол.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 11,6 (Ьг, 2Н), 10,75 (5, 1Н), 7,59-7,33 (т, 4Н), 4,89 (5, 2Н), 4,37-4,28 (т, 4Н), 3,603,27 (т, 10Н), 3,26 (5, 3Н), 2,80 (5, 3Н);
МС: 428 (МН+).
Пример Ό.
6-Амино-9-{3-[(циклопропилметиламино)метил]бензил}-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ол.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 10,89 (5, 1Н), 9,18 (Ьг, 2Н), 7,50-7,32 (т, 4Н), 5,58 (Ьг, 2Н), 4,89 (5, 2Н), 4,32 (ΐ,
1=4 Гц, 2Н), 4,09 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,59 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 2,80-2,74 (т, 2Н), 1,10-1,03 (т, 1Н), 0,57-0,52 (т, 2Н), 0,34-0,30 (т, 2Н);
МС: 399 (МН+).
Пример Е.
6-Амино-9-(3-имидазол-1-илметилбензил)-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ол.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 10,85 (5, 1Н), 9,28 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,40-7,26 (т, 4Н), 5,42 (5, 2Н),
5,40 (Ьг, 2Н), 4,87 (5, 2Н), 4,29 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,59 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,26 (5, 3Н);
МС: 396 (МН+).
Пример Р.
6-Амино-9-[3-(3,5-диметилпиперидин-1-илметил)бензил]-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ол (смесь цис и транс);
МС: 441 (МН+).
- 16 024359
Пример С.
6-Амино-9-[3-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)бензил]-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ол.
'ίί ЯМР (ДМСО) δ: 11,31 (Ьг, 1Н), 10,90 (з, 1Н), 7,60-7,36 (т, 4Н), 5,10 (Ьг, 2Н), 4,91 (з, 2Н), 4,33 (ΐ,
1=4,5 Гц, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 3,98-3,89 (т, 2Н), 3,59 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,26 (з, 3Н), 3,18 (ά, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,65-2,50 (т, 2Н), 1,07 (ά, 1=6,3 Гц, 6Н);
МС: 443 (МН+).
Пример Н.
6-Амино-9-[3-(2,3-дигидроиндол-1-илметил)бензил]-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ол.
'Н ЯМР (ДМСО) δ: 9,94 (з, 1Н), 7,32-7,15 (т, 4Н), 7,01 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,93 (ΐ, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,596,49 (т, 2Н), 6,46 (з, 2Н), 4,84 (з, 2Н), 4,23 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,21 (з, 2Н), 3,55 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,25 (з, 3Н), 3,19 (ΐ, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,85 (ΐ, 1=8,4 Гц, 2Н);
МС: 447 (МН+).
Пример I.
6-Амино-9-[3-(1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)бензил]-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ол.
'II ЯМР (ДМСО) δ: 11,31 (Ьг, 1Н), 10,42 (з, 1Н), 7,63-7,34 (т, 8Н), 6,77 (Ьг, 2Н), 4,91 (з, 2Н), 4,604,52 (т, 6Н), 4,26 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,56 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,24 (з, 3Н);
МС: 447 (МН+).
Пример 1.
6-Амино-2-(2-метоксиэтокси)-9-(3-пиперидин-1-илметилбензил)-9Н-пурин-8-ол.
'II ЯМР (ДМСО) δ: 10,67 (з, 1Н), 10,08 (Ьг, 1Н), 7,51-7,34 (т, 4Н), 4,90 (з, 2Н), 4,51 (Ьг, 2Н), 4,304,20 (т, 4Н), 3,57 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,25 (з, 3Н), 3,30-3,20 (т, 2Н), 2,87-2,74 (т, 2Н), 1,80-1,25 (т, 6Н);
МС: 413 (МН+).
Пример К.
6-Амино-9-[3-(4-фторопиперидин-1-илметил)бензил]-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ол.
Я ЯМР (ДМСО) δ: 10,90 (з, 1Н), 10,85 (Ьг, 1Н), 7,58-7,34 (т, 4Н), 4,91 (з, 2Н), 4,30-4,20 (т, 4Н),
3,59 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,26 (з, 3Н), 3,30-2,90 (т, 5Н), 2,25-1,95 (т, 4Н);
МС: 431 (МН+).
- 17 024359
Пример Ь.
6-Амино-9-[3-(3,3-дифторопиперидин-1-илметил)бензил]-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ол.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 11,05 (Ьг, 1Н), 11,00 (5, 1Н), 7,53-7,38 (т, 4Н), 4,92 (5, 2Н), 4,38-4,29 (т, 4Н),
3,59 (ί, ί=4.5 Гц, 2Н), 3,55-3,45 (т, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 3,05-2,90 (т, 2Н), 2,20-1,85 (т, 4Н),
МС: 449 (МН+).
Пример М.
9-(3-((Пиридин-2-иламино)метил)бензил)-6-амино-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ол.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 10,47 (5, 1Н), 8,53 (Ьг, 2Н), 8,09 (к, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,90 (ί, ί=7,5 Гц, 1Н), 7,37 (ί, .18 Гц, 1Н) 7,28 (к, 1=7,5 Гц, 1Н) 7,12-7,03 (т, 3Н), 6,91 (ί, ί=7,5 Гц, 1Н), 5,42 (5, 2Н), 4,84 (5, 2Н), 4,25 (ί, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,59 (ί, ί=4,5 Гц, 2Н), 3,27 (5, 3Н);
МС: 422 (МН+).
Пример Ν.
9-(3-(Азетидин-1-илметил)бензил)-6-амино-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ол.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 2,17-2,41 (т, 2Н), 3,25 (5, 3Н), 3,59 (ί, 3Н, ί=4,5 Гц), 3,82-4,02 (т, 4Н), 4,28 (к,
2Н, .16 Гц), 4,39 (ί, 2Н, ί=4.5 Гц), 4,90 (5, 2Н), 7,35-7,44 (т, 4Н), 11,32 (5, 1Н),
ЖХ-МС: т/ζ для С^Н^^ОХ Н наблюдаемое 385,2 через 1,61 мин 3,5-минутного цикла, градиент
5-95% Ο4^Ν в Н2О.
Синтез примера О.
Схема 2
Соединение 5.
Неочищенный 8-бромо-9-(3-бромометилбензил)-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-6-иламин (~70 мг) растворяли в ДМФ (2 мл). Добавляли 2-гидроксипиридин (100 мг) и безводный карбонат калия (100 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После разбавления этилацетатом (100 мл), раствор промывали водой и солевым раствором, высушивали на №2804 и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт (5) превращали в 1-((3-((6-амино-8-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-9- 18 024359 ил)метил)фенил)метил)пиридин-2(1Н)-он (пример О, 41 мг) при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для превращения соединение 4 в пример А.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 10,54 (5, 1Н), 7,72 (ά, 1=7 Гц, 1Н), 7,40 (1, 1=7 Гц, 1Н), 7,29 (1, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,227,11 (т, 3Н), 6,38 (ά, 1=9 Гц, 1Н), 6,20 (1, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,06 (5, 2Н), 4,84 (5, 2Н), 4,31 (1, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,60 (1, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,27 (5, 3Н);
МС: 423 (МН+).
Синтез примера Р.
6-амино-2-(2-метоксиэтокси)-9-(3-пирролидин-1-илметилбензил)-9Н-пурин-8-ол (пример А) (31 мг 0,078 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл). Безводный карбонат калия (50 мг) добавляли, после чего добавляли п-метоксибензил хлорид (13,7 мкл, 0,101 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали на Ыа28О4 и выпаривали в вакууме. Очищение при помощи препаративной ВЭЖХ (5-60% ацетонитрил/40 мМ водная НС1) давало 6-амино-7-(4-метокси-бензил)-2-(2-метоксиэтокси)-9-(3пирролидин-1-илметилбензил)-7,9-дигидро-пурин-8-он (пример Р) (6 мг) в виде соли НС1.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 12,54 (Ьг, 1Н), 7,85-6,88 (т, 10Н), 5,24 (5, 2Н), 5,14 (5, 2Н), 4,66 (5, 2Н), 4,20 (Ьг, 2Н), 3,81 (5, 3Н), 3,72 (Ьг, 2Н), 3,58 (Ьг, 2Н), 3,36 (5, 3Н), 2,85 (Ьг, 2Н), 2,25-2,00 (т, 4Н);
МС: 519 (МН+).
Синтез пример О.
6-Амино-2-(2-метоксиэтокси)-9-(3-пирролидин-1-илметилбензил)-9Н-пурин-8-ол (пример А) (60 мг, 0,15 ммоль) растворяли в дихлорэтане (2 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,1 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли этилхлорформат (0,04 мл, 0,42 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакцию останавливали водой и концентрировали в вакууме. Очищение при помощи препараттивной обращено фазной ВЭЖХ (5-45% ацетонитрил/40 мМ водная НС1) давало 9-(3-(пирролидин-1илметил)бензил)-6-амино-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ил-этил карбонат (пример О) (24 мг) в виде белого стекловидного твердого вещества, соли НС1.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 9,99 (Ьг, 1Н), 7,45-7,32 (т, 4Н), 7,08 (Ьг, 2Н), 4,89 (5, 2Н), 4,37 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,29 (1, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,20 (Ьг, 2Н), 3,58 (1, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 3,15-2,85 (т, 4Н), 1,92-1,78 (т, 4Н), 1,31 (1, 1=6,9 Гц, 3Н);
МС: 471 (МН+).
Примеры К, δ, Т, и и V готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления пример О. за исключением того, что этилхлорформат заменяли на изопропилхлорформат, и соответствующее исходное вещество применяли для каждого из этих примеров.
Пример К.
- 19 024359
9-(3-(Пирролидин-1-илметил)бензил)-6-амино-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ил-изопропил карбонат, приготовленный из примера А.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 10,65 (Ьг, 1Н), 7,55-7,37 (т, 4Н), 7,10 (Ьг, 2Н), 5,11 (вер!, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,89 (5, 2Н), 4,33-4,25 (т, 4Н), 3,58 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,36-3,26 (т, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 3,08-2,95 (т, 2Н), 2,05-1,80 (т, 4Н), 1,33 (й, 1=6,3 Гц, 6Н);
МС: 485 (МН+).
Пример 8.
9-(3-((4-Фторопиперидин-1-ил)метил)бензил)-6-амино-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-илизопропил карбонат, приготовленный из примера К.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 10,95 (Ьг, 1Н), 7,59-7,38 (т, 4Н), 7,10 (Ьг, 2Н), 5,10 (вер!, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,89 (5, 2Н), 4,33-4,23 (т, 4Н), 3,58 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,36-2,87 (т, 5Н), 3,26 (в, 3Н), 2,25-1,95 (т, 4Н), 1,33 (й, 1=6,3 Гц, 6Н);
МС: 517 (МН+).
Пример Т.
9-(3-(Пиперидин-1-илметил)бензил)-6-амино-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-ил-изопропил карбонат, приготовленный из примера 1.
Ή ЯМР (СО3ОЭ) δ: 1,43 (й, 6Н, 1=6 Гц), 1,72-1,97 (т, 6Н), 2,95 (ΐ, 4Н, 1=9,3 Гц), 3,38 (в, 3Н), 3,75 (ΐ, 2Н, 1=4,5, 9 Гц), 4,28 (в, 2Н), 4,62 (ΐ, 2Н, 1=4,5, 9 Гц), 5,11 (в, 2Н), 5,21-5,31 (т, 1Н), 7,48 (й, 2Н, 1=4,2 Гц), 7,56 (й, 1Н, 1=3,6 Гц), 7,66 (в, 1Н);
ЖХ-МС: т/ζ для СУИшН-О® + Н наблюдаемое 499,2 через 2,31 мин 3,5-минутного цикла, градиент 5-95% Ο4^Ν в Н2О.
Пример и.
9-(3-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)бензил)-6-амино-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-8-илизопропил карбонат, приготовленный из примера С.
Ή ЯМР (СО3СЭ) δ: 1,43 (й, 6Н, 1=6 Гц), 3,0 (в, 4Н), 3,39 (в, 3Н), 3,64 (в, 2Н), 3,77 (ΐ, 2Н, 1=4,5 Гц), 4,49 (в, 2Н), 4,63 (ΐ, 2Н, 1=4,5 Гц), 5,11 (в, 2Н), 5,23-5,31 (т, 1Н), 7,46-7,62 (т, 3Н), 7,72 (в, 1Н);
ЖХ-МС: т/ζ для С25Н35^О5 + + Н наблюдаемое 514, через 2,09 мин 3,5-минутного цикла, градиент 5-95% Ο^ΟΝ в Н2О.
Пример V.
9-(3-(Пирролидин-1-илметил)бензил)-6-амино-2-бутокси-9Н-пурин-8-ил-изопропил карбонат, при- 20 024359 готовленный из примера
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 0,89 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц), 3,17 (ύ, 6Н), 1,29-42 (т, 2Н), 1,62 (μ, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,792,02 (т, 4Н), 2,91-3,08 (т, 2Н), 3,21-3,36 (т, 2Н), 4,17 (ΐ, 2Н, 1=6,6 Гц), 4,29 (ύ, 2Н, 1=6 Гц), 4,89 (5, 2Н), 5,06-5,15 (т, 1Н), 7,38-7,57 (т, 4Н), 10,95 (5, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ для С25Н34Ы6О4 + + Н наблюдаемое 483,2 через 2,64 мин 3,5-минутного цикла, градиент 5-95% СН3СЫ в Н2О.
Синтез примера
Соединение 6.
2-Хлораденин (1,53 г, 9,03 ммоль) разделяли и разливали в три флакона для микроволновой печи (10-20 мл), каждый из которых содержал 1-бутанол (10 мл) и ΐ-ВиОК (5 мл, 1М в ТХФ). Каждый флакон нагревали до 170°С в течение 40 мин. Три реакционные смеси соединяли, растворитель удаляли при помощи роторного испарителя, а продукт очищали на колонки для отгонки легких фракций, элюируя 10% метанолом в этилацетате. Выпаривание раствора давало 1,33 г (70%) 2-бутокси-9Н-пурин-6-амина (6) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 0,919 (ΐ, 3Н), 1,39 (т, 2Н), 1,62 (т, 2Н), 4,09 (ΐ, 2Н), 6,00 (5, 2Н), 7,44 (5, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ для С9Н13М5О+ + Н наблюдаемое 208,1 через 1,34 мин 3,5-минутного цикла, градиент 5-95% СН3СЫ в Н2О.
Пример готовили из соединения 6 при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера А.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 0,89 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,29-1,42 (т, 2Н), 1,60 (ц, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,77-2,04 (т, 4Н), 2,97-3,10 (т, 2Н), 3,26-3,37 (т, 2Н), 4,12 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц), 4,30 (ύ, 2Н, 1=6 Гц), 4,89 (5, 2Н), 7,30-7,50 (т, 4Н), 10,26 (5, 1Н), ЬСМС: т/ζ для С21Н28Ы6О2 + + Н наблюдаемое 397,2 через 2,50 мин 3,5-минутного цикла, градиент 5-95% СН3СЫ в Н2О.
Синтез примера X.
Пример X.
Пример Ό (40 мг 0,100 ммоль) растворяли в дихлорэтане (2 мл) и охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли диизопропилэтиламин (0,1 мл), а затем метансульфонил хлорид (0,012 мл, 0,154 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционную смесь гасили водой (1 мл) и выпаривали до образования сухого вещества. Очищение при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (5-60% ацетонитрил/40 мМ водная НС1) давало пример X (23 мг).
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 9,96 (5, 1Н), 7,34-7,18 (т, 4Н), 6,45 (Ьг, 2Н), 4,85 (5, 2Н), 4,37 (5, 2Н), 4,24 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,57 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 2,94 (5, 3Н), 2,91 (ύ, 1=6,9 Гц, 2Н), 0,88-0,78 (т, 1Н), 0,350,29 (т, 2Н), 0,04-0,00 (т, 2Н);
МС: 477 (МН+).
- 21 024359
Синтез примера Υ.
Пример Υ.
Пример А (30 мг, 0,075 ммоль) растворяли в дихлорэтане (2 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (0,1 мл), а затем этил изоцианат (0,05 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь выпаривали до образования сухого вещества в вакууме. Очищение при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (5-60% ацетонитрил/40 мМ водная НС1) давало пример Υ (23 мг) в виде белого твердого вещества в форме соли НС1.
1Н ЯМР (ДМСО) δ: 10,96 (Ьг, 1Н), 8,87 (ΐ, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,57-7,36 (т, 4Н), 4,95 (5, 2Н), 4,32-4,25 (т, 4Н), 3,58 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,25 (5, 3Н), 3,36-3,25 (т, 4Н), 3,05-2,92 (т, 2Н), 2,02-1,80 (т, 4Н), 1,13 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н);
МС: 470 (МН+).
Синтез примера Ζ.
Пример Ζ.
Пример Ό (40 мг, 0,10 ммоль) растворяли в дихлорэтане (2 мл). Добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,1 мл), и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли этилхлорформат (0,021 мл, 0,22 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакцию гасили водой и концентрировали под вакуумом. Очищение при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (5-60% ацетонитрил/40 мМ водная НС1) давало пример Ζ (17 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 7,32-7,11 (т, 4Н), 7,06 (Ьг, 2Н), 4,85 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,36 (μ, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,28 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,02 (Ьг, 2Н), 3,58 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 3,06-2,97 (т, 2Н), 1,30 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,22-1,02 (т, 3Н), 0,93-0,81 (т, 1Н), 0,38-0,29 (т, 2Н), 0,12-0,05 (т, 2Н);
МС: 543 (МН+).
Синтез примера АА и примера АВ.
Схема 9
Пример Ό (40 мг, 0,10 ммоль) растворяли в дихлорэтане (2 мл). Добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,1 мл), а затем этилизоцианат (0,05 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь выпаривали до образования сухого вещества в вакууме. Очищение при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (5-60% ацетонитрил/40 мМ водная НС1) давало пример АА (4 мг) и пример АВ (6,5 мг) в виде белых твердых веществ.
Пример АА:
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 9,93 (5, 1Н), 7,30-7,09 (т, 4Н), 6,44 (Ьг, 2Н), 6,30 (т, 1Н), 4,82 (5, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,24 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,57 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 3,10-2,94 (т, 4Н), 0,96 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,93- 22 024359
0,81 (т, 1Н), 0,34-0,25 (т, 2Н), 0,08-0,01 (т, 2Н);
МС: 470 (МН+).
Пример АВ:
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 8,88 (т, 1Н), 7,30-7,05 (т, 4Н), 6,29 (т, 1Н), 4,90 (к, 2Н), 4,46 (к, 2Н), 4,29 (ΐ,
1=4,5 Гц, 2Н), 3,59 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 3,26 (к, 3Н), 3,08-2,94 (т, 4Н), 1,13 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,95 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,90-0,80 (т, 1Н), 0,34-0,25 (т, 2Н), 0,08-0,01 (т, 2Н);
МС: 541 (МН+).
Синтез АС.
Соединение 7.
2- (2-Метоксиэтокси)-9Н-пурин-6-амин (1) (1,28 г, 6,12 ммоль), δ-бромо-м-толунитрил (1,37 г, 7,0 ммоль) и карбонат калия (0,97 г, 7,0 ммоль) соединяли в ДМФ (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой и солевым раствором, высушивали на №28О4 и выпаривали в вакууме. Остаток выкристаллизовывали из этилацетата, получая 3-((6-амино-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-9-ил)метил)бензонитрил (7) (1,0 г) в виде белого твердого вещества.
Соединение 9.
3- ((6-амино-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-9-ил)метил)бензонитрил (7) (1,0 г) суспендировали в ацетонитриле. Ν-бромосукцинимид (1,0 г) добавляли маленькими порциями в течение 10 мин. После перемешивания в течение 1 ч смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10% водным раствором №282О3, насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и солевым раствором, высушивали на №28О4 и выпаривали до образования сухого вещества в вакууме. Неочищенный 3-((6-амино-8-бромо-2-(2метоксиэтокси)-9Н-пурин-9-ил)метил)бензонитрил (8) растворяли в метаноле (50 мл), и добавляли 50% водный раствор КОН (1 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата, объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали на №28О4 и выпаривали в вакууме. Очищение при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-10% МеОН в этилацетате) давало 3-((6-амино-8-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-9-ил)метил)бензонитрил (9) (0,45 г) в виде розоватого твердого вещества.
- 23 024359
Соединение 10.
3-((6-Амино-8-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-9-ил)метил)бензонитрил (9) (50 мг) растворяли в ацетонитриле (2 мл). Добавляли 6н. водный раствор НС1 (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания до образования сухого вещества, остаток растворяли в ДМФ (1 мл). Добавляли карбонат калия (100 мг) и этил йодид (0,02 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После разбавления водой (20 мл) продукт экстрагировали при помощи дихлорметана. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали на №28О4 и выпаривали в вакууме. Очищение при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-10% МеОН в этилацетате) давало 3-((6-амино-7-этил-2-(2-метоксиэтокси)-8-оксо-7,8дигидропурин-9-ил)метил)бензонитрил (10) (35 мг) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Пример АС.
3-((6-Амино-7-этил-2-(2-метоксиэтокси)-8-оксо-7,8-дигидропурин-9-ил)метил)бензонитрил (35 мг) растворяли в дихлорэтане (2 мл) и охлаждали 0°С. Добавляли 1М раствор ΌΙΒΆΒ (диизобутилалюминийгидрида) в толуоле (0,5 мл). После перемешивания в течение 1 ч, реакцию гасили водой и добавляли насыщенный раствор виннокислого калий-натрия. После интенсивного перемешивания в течение 30 мин, смесь экстрагировали при помощи дихлорметана. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали на №28О4 и выпаривали в вакууме.
Неочищенный продукт (11) растворяли в метаноле (1 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Добавляли пирролидин (0,1 мл), а затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (100 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем выпаривали до образования сухого вещества. Остаток растворяли в водной НС1/ацетонитриле и очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (5-60% ацетонитрил/40 мМ водная НС1), которая давала пример АС (9 мг) в форме соли НС1 в виде бесцветного стекловидного вещества.
'Н ЯМР (ДМСО) δ: 10,66 (Ьг, 1Н), 7,54-7,29 (т, 4Н), 6,74 (Ъг, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,31-4,25 (т, 4Н), 3,97 (т, 2Н, ипДег Ше ма!ег реак), 3,58 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 3,35-3,25 (т, 2Н), 3,07-2,95 (т, 2Н), 2,051,80 (т, 4Н), 1,12 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н);
МС: 427 (МН+).
Синтез примера ΛΌ.
Соединение 12.
К суспензии 2-хлораденина (1,7 г, 10,18 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли К2СО3 (1,4 г, 10,18 ммоль), 2-бромометилбензонитрил (2 г, 10,18 ммоль). Реакция протекала при 80°С. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой, а затем отбирали осадок. Твердое вещество промывали водой, затем эфиром алкоксикислоты. Продукт (12) высушивали под высоким вакуумом. МС: 285 (МН+).
Соединение 13.
В сосуд с п-ВиОН (10 мл), добавляли NаН (60%, 840 мг, 21 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 12 (2,4 г, 8,4 ммоль). Смеси давали прореагировать при 120°С примерно в течение получаса. Затем реакционную смесь охлаждали, промывали насыщенным раствором ΝΉ4Ο и экстрагировали при помощи ДХМ. Органические слои высушивали на №28О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток (13) очищали на колонке с силикагелем, применяя в качестве растворителя ДХМ/МеОН.
'Н ЯМР (Д6-ДМСО) δ: 0,90 (ΐ, 3Н), 1,33-1,41 (т, 2Н), 1,58-1,67 (т, 2Н), 4,19 (ΐ, 2Н), 5,32 (5, 2Н), 7,22 (5, 2Н), 7,52-7,84 (т, 4Н), 8,06 (5, 1Н);
МС: 323 (МН+).
Пример ΆΌ готовили из соединения 13 при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера АС за исключением того, что соединение 10 заменяли соединением 13.
'II ЯМР ιίΌΌΟι δ: 0,99 (ΐ, 3Н), 1,46-1,54 (т, 2Н), 1,76-1,1,83 (т, 2Н), 2,01-2,11 (т, 2Н), 2,15-2,17 (т, 2Н), 3,16-3,18 (т, 2Н), 3,45-3,47 (т, 2Н), 3,61 (5, 3Н), 4,36 (5, 2Н), 4,54 (ΐ, 2Н), 5,14 (5, 2Н), 7,48-7,60
- 24 024359 (т, 4Н);
МС: 411 (МН+).
Примеры АЕ, АР, АО и АН готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления пример АО за исключением того, что во время этапа 7-Н-алкилирования при получении соответствующих соединений применяли соответствующий йодид.
Пример АЕ.
'Н ЯМР (СО3ОО) δ: 0,99 (ΐ, 3Н), 1,47-1,54 (т, 2Н), 1,77-1,86 (т, 2Н), 2,02-2,07 (т, 2Н), 2,10-2,16 (т, 2Н), 3,15-3,19 (т, 2Н), 3,44-3,47 (т, 2Н), 4,37 (к, 2Н), 4,56 (ΐ, 2Н), 4,70 (к, 2Н), 5,08-5,26 (т, 4Н), 5,98-6,07 (т, 1Н), 7,44-7,63 (т, 4Н);
МС: 437 (МН+).
Пример АР.
'Н ЯМР (СО3ОО) δ: 0,41-0,42 (т, 2Н), 0,53-0,56 (т, 2Н), 0,99 (ΐ, 3Н), 1,53-1,57 (т, 1Н), 1,47-1,55 (т, 2Н), 1,78-1,84 (т, 2Н), 2,01-2,04 (т, 2Н), 2,14-2,17 (т, 2Н), 3,15-3,19 (т, 2Н), 3,44-3,47 (т, 2Н), 3,97 (ά, 2Н), 4,38 (к, 2Н), 4,55 (ΐ, 2Н), 5,16 (к, 2Н), 7,50-7,61 (т, 4Н);
МС: 451 (МН+).
Пример АО.
'II ЯМР (СО3ОО) δ: 0,90-1,01 (т, 6Н), 1,46-1,54 (т, 2Н), 1,69-1,84 (т, 4Н), 2,00-2,04 (т, 2Н), 2,152,17 (т, 2Н), 3,16-3,19 (т, 2Н), 3,44-3,47 (т, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 4,37 (к, 2Н), 4,56 (ΐ, 2Н), 5,16 (к, 2Н), 7,467,61 (т, 2Н);
МС: 439 (МН+).
Пример АН.
'Н ЯМР (СО3ОО) δ: 0,99 (ΐ, 3Н), 1,46-1,54 (т, 2Н), 1,59 (ά, 6Н), 1,77-1,82 (т, 2Н), 2,00-2,04 (т, 2Н), 2,15-2,18 (т, 2Н), 3,16-3,20 (т, 2Н), 3,45-3,49 (т, 2Н), 4,38 (к, 2Н), 4,55 (ΐ, 3Н), 5,11 (к, 2Н), 7,48-7,60 (т, 4Н);
МС: 439 (МН+).
- 25 024359
Синтез примера А1.
Соединение 14 готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления соединения 13 за исключением того, что вместо η-ВиОН применяли циклобутанол.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 1,61-1,95 (т, 2Н), 2,14-2,44 (т, 4Н), 5,13-5,18 (т, 1Н), 5,30 (5, 2Н), 5,94 (5, 2Н),
7.44- 7,64 (т, 5Н);
МС: 321 (МН+).
Пример А1 готовили при помощи процедур, показанных на схеме 12, и аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера АС. Данные спектрального анализа промежуточных продуктов и пример АС показаны ниже.
Соединение 15.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 1,62-1,88 (т, 2Н), 2,11-2,45 (т, 4Н), 5,14-5,16 (т, 1Н), 5,30 (5, 2Н), 6,23 (5, 2Н),
7.44- 7,65 (т, 4Н);
МС: 399 (МН+).
Соединеннее16.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 1,52-1,77 (т, 2Н), 1,96-2,17 (т, 2Н), 2,29-2,38 (т, 2Н), 4,02 (5, 3Н), 5,01-5,08 (т, 3Н), 5,91 (5, 2Н), 7,32-7,56 (т, 4Н);
МС: 351 (МН+).
Соединение 17.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 1,68-1,88 (т, 2Н), 3,20-3,37 (т, 4Н), 5,00-5,02 (т, 2Н), 5,19-5,20 (т, 1Н), 7,457,68 (т, 4Н);
МС: 337 (МН+).
Пример А1.
Ή ЯМР (С1ХОП) δ: 1,73-2,28 (т, 8Н), 2,44-2,48 (т, 2Н), 3,15-3,20 (т, 2Н), 4,44-4,48 (т, 2Н), 4,37 (5, 2Н), 5,10 (5, 2Н), 5,25-5,34 (т, 1Н), 7,49-7,59 (т, 4Н);
МС: 395 (МН+).
- 26 024359
Синтез примера ΑΤ
Пример Αί готовили при помощи процедур, показанных на схеме 13, и аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера АС. Данные спектрального анализа промежуточных продуктов и пример Αί показаны ниже.
Соединение 18.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 1,47-1,56 (т, 2Н), 1,64-1,74 (т, 2Н), 3,33-3,43 (т, 2Н), 4,16 (ί, 2Н), 7,05 (5, 2Н), 7,87 (5, 1Н), 12,55 (Ь5, 1Н);
МС: 224 (МН+).
Соединение 19.
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 1,65-1,74 (т, 2Н), 1,81-1,87 (т, 2Н), 3,69 (ί, 2Н), 5,27 (5, 2Н), 6,52 (5, 2Н), 7,397,68 (т, 5Н);
МС: 339 (МН+).
Соединение 20.
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 1,70-1,76 (т, 2Н), 1,82-1,87 (т, 2Н), 3,69 (ί, 2Н), 4,32 (ί, 2Н), 5,28 (5, 2Н), 6,57 (5, 2Н), 7,39-7,63 (т, 4Н);
МС: 419 (МН+).
Соединение 21.
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 1,70-1,74 (т, 2Н), 1,81-1,87 (т, 2Н), 3,69 (ί, 2Н), 4,07 (5, 3Н), 4,29 (ί, 2Н), 5,08 (5, 2Н), 5,81 (5, 2Н), 7,37-7,61 (т, 4Н);
МС: 369 (МН+).
Соединение 22.
Ή ЯМР ((ΊΑΟΙ)) δ: 1,69-1,70 (т, 2Н), 1,87-1,91 (т, 2Н), 3,63 (ί, 2Н), 4,56 (ί, 2Н), 5,11 (5, 2Н), 7,567,82 (4Н);
МС: 355 (МН+).
Пример ΑΙ
Ή ЯМР (СП30П) δ: 1,66-1,72 (т, 2Н), 1,87-1,93 (т, 2Н), 2,01-2,04 (т, 2Н), 2,15-2,18 (т, 2Н), 3,153,19 (т, 2Н), 3,45-3,49 (т, 2Н), 3,62 (ί, 2Н), 4,38 (ί, 2Н), 4,58 (ί, 2Н), 5,12 (5, 2Н), 7,47-7,61 (т, 4Н);
МС: 413 (МН+).
- 27 024359
Синтез примера АК и примера АЬ.
Пример АК и пример АЬ готовили при помощи процедур, показанных на схеме 14, и аналогичных тем, которые применяли для приготовления пример АС. Бромид (23), применяемый на первом этапе, получали путем обработки соответствующего бензенметила соединения Ν-бромсукцинимида в ацетонитриле при комнатной температуре или при 40°С. Данные спектрального анализа промежуточных продуктов, а также примера АК и примера АЬ перечислены ниже.
Соединение 23.
'Н ЯМР (СПС13) δ: 3,43 (з, 3Н), 3,75 (ΐ, 2Н), 4,47 (з, 2Н), 5,28 (з, 2Н), 5,85 (з, 2Н), 7,47-7,65 (т, 4Н);
МС: 359 (МН+).
Соединение 24.
'Н ЯМР (СО3ОЭ) δ: 3,40 (з, 3Н), 3,73 (з, 2Н), 4,47 (з, 2Н), 5,38 (з, 2Н), 7,58-7,62 (т, 2Н), 7,84 (з, 1Н);
МС: 437 (МН+).
Соединение 25.
'Н ЯМР (СПС13) δ: 3,41 (з, 3Н), 3,74 (ΐ, 2Н), 4,09 (з, 3Н), 4,44 (ΐ, 2Н), 5,06 (з, 2Н), 5,48 (з, 2Н), 7,427,61 (т, 3Н);
МС: 389 (МН+).
Соединение 26.
'Н ЯМР (СБС1з) δ: 3,41 (з, 3Н), 3,72-3,76 (т, 2Н), 3,89 (з, 3Н), 4,09 (з, 3Н), 3,42-3,47 (т, 2Н), 5,00 (з, 2Н), 5,48 (з, 2Н), 7,45-7,62 (т, 3Н);
МС: 385 (МН+).
Пример АК.
'Н ЯМР (СО3ОЭ) δ: 2,02-2,06 (т, 2Н), 2,20-2,23 (т, 2Н), 3,10-3,16 (т, 2Н), 3,40 (з, 3Н), 3,54-3,58 (т, 2Н), 3,76 (ΐ, 2Н), 4,63 (ΐ, 2Н), 5,10 (з, 2Н), 7,52-7,59 (т, 2Н), 7,74 (з, 1Н);
МС: 433 (МН+).
Пример АЬ.
'Н ЯМР (СО3ОЭ) δ: 2,01-2,03 (т, 2Н), 2,15-2,19 (т, 2Н), 3,18-3,23 (т, 2Н), 3,41 (з, 3Н), 4,44-3,49 (т, 2Н), 3,77 (ΐ, 2Н), 3,93 (з, 3Н), 4,36 (з, 2Н), 4,66 (ΐ, 2Н), 5,03 (з, 2Н), 7,11 (ά, 1Н), 7,52-7,58 (т, 2Н);
МС: 429 (МН+).
- 28 024359
Синтез примера АМ.
Пример АМ готовили при помощи процедур, показанных на схеме 15, и аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера АС. Данные спектрального анализа промежуточных продуктов и примера АМ перечислены ниже.
Соединение 27.
Ή ЯМР (СО3ОЭ) δ: 3,39 (к, 3Н), 3,73 (ΐ, 2Н), 4,45 (ΐ, 2Н), 5,44 (к, 2Н), 7,36 (ΐ, 1Н), 7,78-7,87 (т, 2Н), 8,01 (к, 1Н);
МС: 343 (МН+).
Соединение 28.
Ή ЯМР (С1ДОП) δ: 3,39 (к, 3Н), 3,72 (ΐ, 2Н), 4,44 (ΐ, 2Н), 5,44 (к, 2Н), 7,37 (ΐ, 1Н), 7,67-7,79 (т, 2Н);
МС: 421 (МН+).
Соединение 29.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 3,40 (к, 3Н), 3,73 (ΐ, 2Н), 3,92 (к, 3Н), 4,11 (к, 3Н), 4,46 (ΐ, 2Н), 5,12 (к, 2Н), 6,94 (б, 1Н), 7,14 (к, 1Н), 7,60 (бб, 1Н);
МС: 385 (МН+).
Пример АМ.
Ή ЯМР (СШОВ) δ: 1,97-1,99 (т, 2Н), 2,13-2,16 (т, 2Н), 3,12-3,17 (т, 2Н), 3,37 (к, 3Н), 3,38-3,44 (т, 2Н), 3,72 (ΐ, 2Н), 3,89 (к, 3Н), 4,27 (к, 2Н), 4,56 (ΐ, 2Н), 5,08 (к, 2Н), 7,09 (б, 1Н), 7,33 (к, 1Н), 7,45 (бб, 1Н);
МС: 429 (МН+).
Синтез примера ΑΝ.
Пример ΑΝ готовили при помощи процедур, показанных на схеме 16, и аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера АС. Данные спектрального анализа промежуточных продуктов и примера ΑΝ перечислены ниже.
- 29 024359
Схема 16
Соединение 30.
'ί I ЯМР (С1СО1)) δ: 3,40 (к, 3Н), 3,73 (1, 2Н), 4,47 (1, 2Н), 5,36 (к, 2Н), 7,35 (1, 1Н), 7,72-7,86 (т, 2Н), 8,03 (к, 1Н);
МС: 343 (МН+).
Соединение 31.
'Н ЯМР (СОС13) δ: 3,44 (к, 3Н), 3,77 (1, 2Н), 4,53 (к, 2Н), 5,30 (к, 2Н), 6,11 (Ьк, 2Н), 7,21-7,27 (т, 2Н), 7,64-7,68 (т, 2Н);
МС: 421 (МН+).
Соединение 32.
'Н ЯМР (С1СО1)) δ: 2,00-2,12 (т, 2Н), 2,13-2,17 (т, 2Н), 3,19-3,22 (т, 2Н), 3,40 (к, 3Н), 3,42-3,54 (т, 2Н), 3,74 (1, 2Н), 4,45 (к, 2Н), 4,54 (1, 2Н), 5,39 (к, 2Н), 7,29 (1, 1Н), 7,52-7,56 (т, 2Н);
МС: 479 (МН+).
Пример ΑΝ.
'Н ЯМР (С1СО1)) δ: 2,01-2,06 (т, 2Н), 2,18-2,20 (т, 2Н), 3,18-3,24 (т, 2Н), 3,40 (к, 3Н), 3,51-3,55 (т, 2Н), 3,76-3,79 (т, 2Н), 4,46 (к, 2Н), 4,66-4,69 (т, 2Н), 5,10 (к, 2Н), 7,27 (1, 1Н), 7,61-7,63 (т, 1Н), 7,68-7,72 (т, 1Н);
МС: 417 (МН+).
Пример АО готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера ΑΜ (схема 15), что на первом этапе для алкилирования соединения 1 применяли 1-бромо(3-цианофенил)этан. Продукт, полученный на первом этапе, затем подвергали остальным этапам, описанным на схеме 15, получая пример АО. 1-Бромо-(3-цианофенил)этан синтезировали при помощи двухэтапной процедуры, путем начального восстановления 3-ацетилбензонитрила до 1-(3цианофенил)этанола с последующим превращением в 1-бромо-(3-цианофенил)этан. Примеры АР, Αρ, ΑΚ, и Α8 готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера ΑΝ (схема 16) путем применения соответствующего бромида на первом этапе алкилирования. Для соединения АР во время восстановительного аминирования вместо Nа(ΟΑс)3ΒН применяли ^^Ц^Н. Структурные данные и данные спектрального анализа данных соединений перечислены ниже.
Пример АО.
'II ЯМР (С1СО1)) δ: 2,00-2,20 (т, 7Н), 3,12-3,20 (т, 2Н), 3,38 (к, 3Н), 3,44-3,50 (т, 2Н), 3,74 (1, 2Н),
4,39 (к, 2Н), 4,56-4,64 (т, 2Н), 5,78 (μ, 1Н), 7,48-7,69 (т, 4Н);
МС: 413 (МН+).
- 30 024359
Пример АР.
Ή ЯМР (С1ТО1)) δ: 1,72 (б, 3Н), 1,92-2,18 (т, 4Н), 2,92-3,04 (т, 2Н), 3,19-3,29 (т, 2Н), 3,39 (5, 3Н), 3,75-3,84 (т, 3Н), 4,40 (μ, 1Н), 4,64-4,67 (т, 2Н), 5,10-5,13 (т, 2Н), 7,47-7,64 (т, 4Н);
МС: 413 (МН+).
Пример Ар.
Ή ЯМР (С1ТО1)) δ: 2,00-2,05 (т, 2Н), 2,08-2,19 (т, 2Н), 3,16-3,21 (т, 2Н), 3,38 (5, 3Н), 3,47-3,52 (т, 2Н), 3,74-3,77 (т, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,65 (ΐ, 2Н), 5,20 (5, 2Н), 7,90-7,92 (т, 3Н);
МС: 467 (МН+).
Пример АК.
Ή ЯМР (С1ТО1)) δ: 3,20-3,35 (т, 4Н), 3,39 (5, 3Н), 3,75-3,78 (т, 4Н), 3,86-3,87 (т, 2Н), 4,00-4,04 (т, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,65-4,68 (т, 2Н), 5,20 (5, 2Н), 7,90-7,97 (т, 3Н);
МС: 483 (МН+).
Пример А8.
Ή ЯМР (С1ТО1)) δ: 1,54-1,58 (т, 1Н), 1,80-1,90 (т, 5Н), 2,99 (ΐ, 2Н), 3,39 (5, 3Н), 3,42 (5, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,66 (ΐ, 2Н), 5,20 (2Н), 7,87-7,93 (т, 3Н);
МС: 481 (МН+).
Примеры АТ, Аи, АУ и А\У готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера за исключением того, что в качестве растворителя применяли Νметилпирролидон, а вместо бутанола применяли разные спирты. Для примера АТ первый этап проводили при 200°С.
Пример АТ.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 1,84-1,97 (т, 4Н), 2,98-3,00 (т, 2Н), 3,27-3,29 (т, 2Н), 4,30 (бб, 2Н), 4,80-4,90 (т, 4Н), 7,33-7,54 (т, 4Н), 10,70 (5, 1Н);
МС: 423 (МН+).
- 31 024359
Пример Αυ.
'ίί ЯМР (ДМСО) δ: 0,05-0,07 (т, 2Н), 0,38-0,40 (т, 2Н), 0,73-0,76 (т, 1Н), 1,51-1,58 (т, 2Н), 1,821,98 (т, 4Н), 2,97-3,02 (т, 2Н), 3,26-3,30 (т, 2Н), 4,22-4,30 (т, 4Н), 10,65 (к, 1Н);
МС: 409 (МН+).
Пример ΑV.
'Н ЯМР (ί'.Ό3,ΟΌ) δ: 1,92-2,20 (т, 11Н), 3,15-3,21 (т, 2Н), 3,43-3,52 (т, 2Н), 4,38 (к, 2Н), 4,50 (ά, 2Н), 5,12 (к, 2Н), 7,49-7,60 (т, 4Н);
МС: 409 (МН+).
Пример Α^.
'ίί ЯМР (ДМСО) δ: 0,27-0,31 (т, 2Н), 0,49-0,61 (т, 2Н), 1,64-1,84 (т, 1Н), 1,84-1,98 (т, 4Н), 2,983,01 (т, 2Н), 3,27-3,29 (т, 2Н), 4,29-4,31 (т, 4Н), 5,01 (к, 2Н), 7,34-7,55 (т, 4Н), 10,65 (к, 1Н);
МС: 395 (МН+).
Пример АХ.
Пример АХ готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера АС, за исключением того, что соединение 1 заменяли на соединение 6.
'Н ЯМР (ДМСО) δ: 0,89 (ί, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,13 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,35 (кех( 1=7,2 Гц, 2Н), 1,63 (μωηί, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,80-2,02 (т, 4Н), 2,91-3,04 (т, 2Н), 3,20-3,31 (т, 2Н), 4,00 (μ, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,21-4,30 (т, 4Н), 4,94 (к, 2Н), 7,00 (Ьг, 2Н), 7,30-7,58 (т, 4Н), 11,23 (к, 1Н);
МС: 425 (МН+).
Примеры ΑΥ, ΑΖ и ВА готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера А, за исключением того, что пирролидин заменяли на соответствующий амин. Например, в примере ΑΖ пирролидин заменяли на циклогексилметанамин.
Пример ΑΥ.
'II ЯМР (ДМСО) δ: 1,13 (к, 6Н), 2,68-2,74 (т, 2 Н), 3,25 (к, 3Н), 3,57 (ί, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,05-4,15 (т,
2Н), 4,29 (ί, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,89 (к, 2Н), 7,10 (Ьг, 2Н), 7,49-7,32 (т, 4Н), 8,84 (Ьг, 2Н), 10,71 (к, 1Н);
МС: 417 (МН+).
- 32 024359
Пример ΑΖ.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 0,94-0,81 (т, 2Н), 1,08-1,26 (т, 2Н), 1,55-1,77 (т, 6Н), 2,66-2,74 (т, 2Н), 3,25 (5, 3Н), 3,57 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,05-4,15 (т, 2Н), 4,26 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,88 (5, 2Н), 6,84 (Ъг, 2Н), 7,32-7,48 (т, 4Н), 8,87 (Ъг, 2Н), 10,53 (5, 1Н);
МС: 441 (МН+).
Пример ВА.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 1,12-1,57 (т, 10Н), 2,68-2,76 (т, 2Н), 3,25 (5, 3Н), 3,59 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,06-4,14 (т, 2Н), 4,32 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,89 (5, 2Н), 7,30 (Ъг, 2Н), 7,32-7,51 (т, 4Н), 8,88 (Ъг, 2Н), 10,96 (5, 1Н);
МС: 457 (МН+).
Примеры ВВ и ВС готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера ^, за исключением того, что для разных соединений применяли соответствующие амины.
Пример ВВ.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 0,88 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,36 (5ех1, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,64 (цишЬ 1=6,6 Гц, 2Н), 2,963,19 (т, 4Н), 3,72-3,92 (т, 4Н), 4,22-4,34 (т, 4Н), 4,92 (5, 2Н), 7,30 (Ъг, 2Н), 7,36-7,58 (т, 4Н), 11,6 (5, 1Н), 11,35 (Ъг, 1Н);
МС: 314 (МН+).
Пример ВС.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 0,88 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,35 (8ех1, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,62 (цишЬ 1=6,6 Гц, 2Н), 4,18 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,87 (5, 2Н), 5,42 (5, 2Н), 7,20 (Ъг, 2Н), 7,25-7,40 (т, 4Н), 7,68 (5, 1Н), 7,76 (5, Н), 8,29 (5, 1Н), 10,90 (5, 1Н);
МС: 394 (МН+).
- 33 024359
Синтез примера ΒΌ.
Соединение 33.
Образец соли ТФУ кислоты и 2-бутокси-8-метокси-9Н-пурин-6-амина (7,58 г) растворяли в СН3С№ (400 мл) и обрабатывали Св2СО3 (21,1 г) при 23 °С в течение 5 мин. Затем добавляли 3(бромометил)бензальдегид (4,27 г). Как только реакцию оценивали как завершенную на основании данных ЖХ-МС и ВЭЖХ, смесь фильтровали через слой №28О4 на стеклообразной фритте. Фильтрат концентрировали с образованием твердого вещества оранжевого цвета. Для растворения твердого вещества применяли минимальное количество подогретой ледяной АсОН (30 мл) при перемешивании на масляной бане при 80°С. Медленно добавляли Н2О (54 мл) при легком перемешивании. Мутность сохранялась, поэтому реакции давали остыть до 23 °С на масляной бане. Оранжевое масло начинало осаждаться из остаточного раствора. Добавляли еще АсОН (5 мл), но масло не реабсорбировалось в остаточный раствор. Остаточный раствор сливали, и почти сразу начинали вырастать белые кристаллы. Было показано, что эти кристаллы на 95% были чистым соединением 33 (~1,5 г), которые отбирали путем фильтрации. Оранжевое затвердевшее масло можно было очистить на силикагеле (ДХМ:МеОН, 98:2, изократический градиент), получая 33 с чистотой 90%(выход не определяли).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 0,97 (ΐ, 3Н), 1,46-1,55 (т, 2Н), 1,73-1,81 (т, 2Н), 4,11 (в, 3Н), 4,31 (ΐ, 2Н), 5,18 (й, 4Н), 7,47-7,60 (т, 2Н), 7,79-7,86 (т, 2Н), 9,99 (в, 1Н);
МС: 356 (МН+).
Пример ΒΌ.
К раствору альдегида 33 (90 мг) в ДМФ (1,5 мл) добавляли 4-фторпиперидин гидрохлорид (106 мг). Вводили ледяной АсОН (90 мкл) и NаΒН(ΟΑс)3 (270 мг), и реакционную смесь перемешивали при 23 °С в течение 1,5 ч. Как только реакцию оценивали как завершенную на основании данных ЖХ-МС и ВЭЖХ, добавляли 12 М водную НС1 (300 мкл). На следующий день, добавляли водную 1,0 М НС1 (1,0 мл), чтобы облегчить превращение. Как только реакция достигала завершения, всю реакционную смесь непосредственно очищали на колонке С-18 для обращенно-фазной ВЭЖХ (элюент: 0.5% м/о водная НС1 + С.’Н3С.’№ 5/90 до 100:0), получая амин ΒΌ (85,5 мг, выход 81%) в виде желтой смолы после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 0,89 (ΐ, 3Н), 1,32-1,38 (т, 2Н), 1,57-1,63 (т, 2Н), 1,90-2,12 (т, 5Н), 3,07-3,21 (т, 4Н), 4,12 (ΐ, 2Н), 4,28-4,32 (т, 2Н), 4,89 (в, 2Н), 7,36-7,44 (т, 4Н), 10,04 (Ьв, 1Н), 10,28 (в, 1Н);
МС: 429 (МН+).
Примеры ВЕ и ΒΡ готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера ΒΌ, за исключением того, что для разных примеров применяли соответствующий амин, и что этап восстановительного аминирования для получения примера ΒΡ проводили при 80°С.
Пример ΒΕ.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 0,88 (ΐ, 3Н), 1,33-1,40 (т, 2Н), 1,59-1,68 (т, 2Н), 2,26-2,38 (т, 2Н), 3,87-3,99 (т, 4Н), 4,28 (ΐ, 2Н), 4,91 (в, 2Н), 7,30-7,42 (т, 4Н), 11,01 (Ьв, 1Н), 11,13 (в, 1Н);
МС: 383 (МН+).
- 34 024359
Пример ВР.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 0,89 (1, 3Н), 1,35-1,42 (т, 2Н), 1,58-1,62 (т, 2Н), 4,13 (1, 2Н), 4,29 (ά, 2Н), 4,86 (5, 2Н), 6,49-7,97 (т, 7Н), 10,02 (5, 1Н);
МС: 420 (МН+).
Синтез примера ВС.
Соединение 34.
Гидрид натрия (170 мг) добавляли к избытку изобутанола (10 мл), пока он полностью не растворялся. Добавляли нитрил 12 (1,26 г) и смесь перемешивали при 83°С в течение ночи. Смесь заливали в ледяную воду с 2 мл ледяной НОАс и перемешивали в течение 5 мин. Экстракт, полученный при помощи Е1ОАс (3x100 мл), сушили над Να2δΟ4 и концентрировали. Хроматография на силикагеле с применением Ιδί'Ό сотЫГ1а511 на колонке 40С с твердой загрузкой и элюентом ΌΟΜ/20% МеОН в ΌΟΜ, проводимая при градиенте 4-40% на протяжении 10 объемов колонки, давала изобутиловый эфир 34 (333 мг) (продукт представлял собой смесь с соответствующим эфиром, полученным при восстановлении нитрила, который переносили и удаляли позже в последовательности реакций). МС: 323 (МН').
Пример ВС готовили из соединения 34 при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления пример ΑΙ.
Ή ЯМР (300 МГц, ά6 ДМСО) δ: 0,91-0,93 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н); 1,81-2,04 (т, 5Н); 3,00 (т, 2Н); 3,28 (т, 2Н); 3,98-4,01 (ά, 1=6,6 Гц, 2Н);4,28-4,31 (ά, 1=6,3 Гц, 2Н); 4,91 (5, 2Н); 7,34-7,45 (т, 3Н); 7,51-7,53 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н) 10,75, (Ь5, 1Н); 10,92 (5, 1Н);
МС: 397 (МН+).
Пример ВН готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера ВС, за исключением того, что на первом этапе применяли 3,3,3-трифторпропан-1-ол, и что смеси давали реагировать в запечатанной пробирке при 94°С в течение 2,5 ч.
Ή ЯМР (300 МГц, ά6 ДМСО) δ: 1,82-1,98 (όά, 8Н); 2,68-2,76 (т, 2Н); 3,02 (Ьт, 2Н); 3,29 (Ьт, 2Н); 4,29-4,37 (άάά, 4Н); 4,90 (5, 2Н), 7,36-7,50 (т, 4Н); 10,40 (Ь5, 1Н); 10,53 (5, 1Н);
МС: 437 (МН+).
- 35 024359
Синтез примера В1.
К раствору альдегида 33 (230 мг) в МеОН (~10 мл) добавляли гомопиперидин (акагексаметиленимин) (270 мкл). Вводили ледяной АсОН (100 мкл) и ЫаНВ(ОАс)3 (307 мг), реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 12 ч. Как только на основании анализа ЖХ-МС и ВЭЖХ определяли, что реакция завершена, неочищенное Шиффово основание очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Все фракции продукта соединяли, нейтрализовывали избытком К2СО3, концентрировали, удаляя ацетонитрил, и экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на Ыа28О4 и концентрировали до получения твердого вещества под вакуумом. Образовавшееся твердое вещество растворяли в минимуме СН3СЫ и добавляли конц. НС1 (900 мкл), перемешивали при 23 °С в течение 30 мин, затем всю реакционную смесь непосредственно очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ на колонке С-18 (элюент: 0.5% м/о водная НС1 + СН3СЫ; 1-40% СН3СЫ в воде в течение 20 мин), получая амин примера В1 (18 мг) в форме лиофилизированной соли НС1.
Ή ЯМР (300 МГц, ύ6 ДМСО) δ: 0,89 (ΐ, 3Н), 1,32-1,40 (т, 2Н), 1,54-1,64 (т, 6Н), 1,75-1,77 (т, 4Н), 2,98-3,03 (т, 2Н), 3,21-3,26 (т, 2Н), 4,18 (ΐ, 2Н), 4,27 (ύ, 2Н), 7,35-7,54 (т, 4Н), 10,22 (Ь5, 1Н), 10,71 (8, 1Н);
МС: 425 (МН+).
Пример В1 готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера ВО, за исключением того, что на первом этапе применяли тетрагидрофуран-3-ол, и реакционная смесь реагировала при 94°С в течение 2 ч.
Ή ЯМР (300 МГц, ύ6 ДМСО) δ: 1,81-1,98 φύ, 8Н); 2,09-2,21 (т, 2Н); 3,01 (Ьт, 2Н); 3,31 (Ьт, 2Н); 3,66-3,88 (т, 4Н); 4,29-4,31 (ύ, 1=6,0 Гц, 2Н); 4,89, (5, 2Н); 5,27 (Ьт, 1Н); 7,35-7,50 (т, 4Н); 10,45 (Ь5, 1Н); 10,59 (5, 1Н);
МС: 410 (МН+).
Пример ВК готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера ВО, за исключением того, что на первом этапе применяли (тетрагидрофуран-2-ил)метанол, и что реакционная смесь реагировала в запаянной пробирке при 94°С в течение 2 ч.
Ή ЯМР (300 МГц, ύ6 ДМСО) δ: 1,58-2,01 (т, 8Н), 2,87-3,17 (т, 2Н), 3,37-3,35 (т, 2Н), 3,60-3,77 (т, 2Н), 4,04-4,14 (т, 3Н), 4,30 (ύ, 2Н), 4,90 (5, 2Н), 7,24-7,50 (т, 4Н), 10,20 (Ь5, 1Н), 10,39 (5, 1Н);
МС: 425 (МН+).
Пример ВЬ готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления пример ВО, за исключением того, что на первом этапе применяли 2,2,3,3,3-пентафторпропанол, и что реакционная смесь реагировала в запаянной пробирке при 95°С в течение 9 ч.
- 36 024359 'ίί ЯМР (300 МГц, б6 ДМСО) δ: 1,80-1,99 (т, 4Н), 3,01-3,18 (т, 2Н), 3,27-3,32 (т, 2Н), 4,30 (б, 2Н), 4,91-4,99 (т, 4Н), 7,33-7,52 (т, 4Н), 10,48 (Ьз, 1Н), 10,69 (5, 1Н);
МС: 472 (МН+).
Пример ВМ готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера Β0, за исключением того, что на первом этапе применяли циклопентанол.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 1,54-1,67 (т, 6Н), 1,82-1,98 (т, 6Н), 3,01 (т, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 4,294,31 (б, 2Н), 4,89 (5, 2Н), 5,32 (т, 1Н), 7,35-7,56 (т, 4Н), 10,49 (Ьз, 1Н), 10,63 (5, 1Н);
МС: 409 (МН+).
Пример ΒΝ готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера А, за исключением того, что соединение 2 реагировало непосредственно с 1метилпиперазином (т.е. бромирование в 8-ом положении пуринового кольца не проводили).
'Н ЯМР (ДМСО) δ: 8,04 (з, 1Н), 7,33-7,17 (т, 6Н), 5,24 (з, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,60 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,46 (5, 2Н), 3,27 (5, 3Н), 2,75-2,30 (т, 8Н), 2,40 (5, 3Н);
МС: 412 (МН+).
Аналогично, пример ВО готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера А, за исключением того, что соединение 2 реагировало непосредственно с пирролидином (и бромирование в 8-ом положении пуринового кольца не проводили).
'II ЯМР (ДМСО) δ: 0,33-0,34 (т, 2Н), 0,51-0,55 (т, 2Н), 1,20-1,23 (т, 1Н), 1,81-1,96 (т, 4Н), 2,963,01 (т, 2Н), 3,25-3,28 (т, 2Н), 4,15-4,29 (т, 4Н), 5,37 (з, 2Н), 7,40-7,59 (т, 4Н), 8,54 (з, 1Н);
МС: 379 (МН+).
Примеры ВР, Βρ, ΒΚ, Βδ и ВТ готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера А за исключением того, что пирролидин заменяли на соответствующий амин для каждого из этих примеров.
'II ЯМР (ДМСО) δ: 11,23 (Ьг, 1Н), 10,69 (з, 1Н), 7,54-7,36 (т, 4Н), 7,10 (Ьг, 2Н), 4,87 (з, 2Н), 4,32 (з, 2Н), 4,27 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,56 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,40-3,30 (т, 2Н), 3,23 (з, 3Н), 3,12-3,01 (т, 2Н), 2,50-2,22 (т, 4Н);
МС: 449 (МН+).
'Н ЯМР (ДМСО) δ: 10,63 (з, 1Н), 9,94 (Ьг, 2Н), 7,49-7,34 (т, 4Н), 6,94 (Ьг, 2Н), 4,89 (з, 2Н), 4,27 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,19 (з, 2Н), 3,99 (μ, 1=18,9 Гц, 2Н), 3,57 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,25 (з, 3Н);
МС: 427 (МН+).
- 37 024359
' Н ЯМР (ДМСО) δ: 10,80 (к, 1Н), 9,79 (Ьг, 2Н), 7,56-7,43 (т, 4Н), 7,05 (Ьг, 2Н), 4,92 (к, 2Н), 4,68-4,58 (т, 2Н), 4,28 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,83-3,45 (т, 8Н), 3,27 (к, 3Н), 3,22-3,13 (т, 2Н), 2,99 (к, 3Н), 2,20-2,12 (т, 2Н);
МС: 442 (МН+).
'II ЯМР (ДМСО) δ: 11,41 (Ьг, 1Н), 10,75 (к, 1Н), 9,58 (Ьг, 1Н), 9,42 (Ьг, 1Н), 7,60-7,34 (т, 4Н), 7,10 (Ьг, 2Н), 4,89 (к, 2Н), 4,35 (к, 2Н), 4,30 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,58 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,68-3,10 (т, 8Н), 3,26 (к, 3Н), 2,18-2,10 (т, 2Н);
МС: 428 (МН+).
'Н ЯМР (ДМСО) δ: 11,95 (Ьг, 1Н), 10,88 (к, 1Н), 9,69 (Ьг, 2Н), 7,60-7,35 (т, 4Н), 7,20 (Ьг, 2Н), 4,90 (к, 2Н), 4,38 (к, 2Н), 4,32 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,59 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,55-3,10 (т, 8Н), 3,26 (к, 3Н);
МС: 414 (МН+).
Примеры ВИ и ВУ готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера АС за исключением того, что вместо пирролидина применяли бис(циклопропилметил)амин или циклопропилметанамин.
'Н ЯМР (ДМСО) δ: 10,46 (Ьг, 1Н), 7,60-7,33 (т, 4Н), 6,80 (Ьг, 2Н), 4,93 (к, 2Н), 4,39 (ά, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,29 (ΐ, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,98 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,58 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,26 (к, 3Н), 3,05-2,84 (т, 4Н), 1,12 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,20-1,05 (т, 2Н), 0,62-0,53 (т, 4Н), 0,38-0,28 (т, 4Н);
МС: 481 (МН+).
'II ЯМР (ДМСО) δ: 9,14 (Ьг, 2Н), 7,50-7,28 (т, 4Н), 6,71 (Ьг, 2Н), 4,92 (к, 2Н), 4,27 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н) 4,05-3,93 (т, 4Н), 3,58 (ΐ, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,26 (к, 3Н), 2,82-2,72 (т, 2Н), 1,13 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,15-1,00 (т, 1Н), 0,58-0,51 (т, 2Н), 0,35-0,29 (т, 2Н);
МС: 427 (МН+).
Пример ВДО готовили при помощи процедур, аналогичных тем, которые применяли для приготовления примера АС за исключением того, что для алкилирования соединения 1 вместо 3(бромометил)бензонитрил применяли 4-(бромометил)бензонитрил, и впоследствии, соответствующий аналог соединения 8 гидролизовали до 4-((6-амино-8-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-9ил)метил)бензонитрила, не проводя реакцию с этилом йодидом, а соответствующий 4-((6-амино-8гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)-9Н-пурин-9-ил)метил)бензальдегид реагировал с пирролидином.
- 38 024359
'ΐΐ ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 1,82-1,99 (т, 4Н), 3,01-3,03 (т, 2Н), 3,24-3,28 (т, 5Н), 3,59 (ΐ, 2Н), 4,28-4,31 (т, 4Н), 4,90 (5, 2Н), 7,34-7,55 (т, 4Н), 10,59 (Ьз, 2Н);
МС: 399 (МН+).
Протокол анализа по гену-репортеру ТЬК7
A. Анализ НЕК293.
1. Культура клеток.
Клетки НЕК293, устойчиво трансфецированные геном ТЬК7 человека и плазмидой-репортером индуцибельной люциферазы р№Р1у™ ΝΕ-кВ получали от компании Ппзуодеп (Сан-Диего, Калифорния). Среду ОМЕМ/Р12, фетальный бычий альбумин (РВ8), Пенициллин-Стрептомицин (Реп-8Тгер), Бластицидин и Зеоцин получали от компании Ппзуодеп (Карлсбад, Калифорния). Линию клеток НЕК293/ТЬК7/люцифераза конструировали путем устойчивой трансфекции клеток НЕК293/ТЬК7 плазмидой р№Р1у. Клетки выращивали на среде ЭМЕМ/Р12 с 10% инактивируемым при нагреве РВ8, дополненной 1Х Реп-81гер, 10 мкг/мл Бластицидина и 5 мкг/мл Зеоцина.
2. Процедура анализа.
Для определения значений ЕС50 и Етах агонистов ТЬК7 в анализе по гену-репортеру, 20 мкл 2Х тестовую концентрацию в серийных разведениях соединения в культуральной среде клеток добавляли в каждую лунку белого, с прозрачным дном 384-луночного планшета для культур клеток от компании Согшпд (Согшпд, Нбю-Йорк). В этот планшет в каждую лунку распределяли клеточную культуральную среду, содержащую 12000 клеток НЕК293/ТЬК7/Люцифераза. Затем планшет помещали в инкубатор (37°С и 5% СО2) и инкубировали в течение 2 дней. После инкубации в каждую лунку распределяли по 40 мкл предварительного смешанного литического буфера/раствора субстрата люциферазы. Литический буфер (5Х) и субстрат люциферазы получали от компании Рготеда (Мэдисон, Висконсин), и их смешивали в соотношении 2:3 (о/о) непосредственно перед применением, после 10 мин инкубации при комнатной температуре измеряли сигнал люминесценции при помощи планшетного считывателя (Регкш Е1тег, Уэллсли, Массачусетс) со временем интеграции 0,1 с на пробу.
Анализ данных проводили при помощи программного обеспечения Рпзт от компании ОгарйРай (Сан Диего, Калифорния) с применением алгоритма связывания в одном участке. Максимальный сигнал от каждого тестового соединения (Етах) нормировали на максимальный сигнал от каждого тестового контроля, Резиквимода, на каждом планшете. Концентрацию соединения, которая соответствовала 50% от максимального сигнала, определяли как ЕС50.
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, имели значения ЕС50 НСУ (мкМ) в диапазоне примерно от 0,01 до примерно 1000 или примерно от 0,1 до примерно 500, или примерно от 0,1 до примерно 300, или примерно от 0,1 до примерно 200, или примерно от 0,1 до примерно 100, или примерно от 0,1 до примерно 50, или менее чем примерно 500, или менее чем примерно 400, или менее чем примерно 300, или менее чем примерно 200, или менее чем примерно 100, или менее чем примерно 50, или менее чем примерно 20, или менее чем примерно 10.
B. Анализ МПК.
Анализ проводили в целях определения стимуляции цитокинов через 24 часа, полученных из мононуклеаров периферической крови (МПК) человека при применении соединений, предложенных в настоящем изобретении. Анализ проводили в двух параллелях с применением 8-точечных полулогарифмических кривых разведения. Соединения, предложенные в настоящем изобретении, разбавляли, начиная с 10 мкМ раствора ДМСО. Кондиционированную среду клеток анализировали непосредственно на наличие ΙΡΝα, и ее разведение 1:10 на ΙΡΝα. Анализ проводили аналогично тому, как описано в Вюогд. Мей. Сйет. Ьей. 16, 4559 (2006). В частности, хранящиеся замороженными МПК размораживали и распределяли по планшетам с 96 лунками по 750000 клеток на лунку с содержанием клеточной среды 190 мкл на лунку. Затем МПК инкубировали в течение 1 ч при 37°С при 5% СО2. Затем соединения, предложенные в настоящем изобретении, добавляли в 100 мкл клеточной среды с применением 8-точечного полулогарифмического титрования. Планшеты инкубировали при 37°С и 5% СО2 в течение 24 ч и затем вращали на центрифуге при 1200 об/мин в течение 10 мин, после чего отбирали надосадочную жидкость и хранили так же при -80°С. Секрецию цитокинов анализировали при помощи многоканальных наборов Ьитшех и ир51а1е, применяя аналитического прибора Ьитшех. За значение ЕСтах ΙΡΝ для соединения принимали концентрацию, при которой соединение стимулировало максимальную выработку ΙΡΝα, определяемую при помощи способа анализа, описанного выше. Соединения, предложенные в настоящем изобретении, имели значения ЕСтах ΙΡΝ (нМ) в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 10 000 или от примерно 0,1 до примерно 1 000, или от примерно 0,1 до примерно 300, или от примерно 0,1 до примерно 100, или от примерно 0,1 до примерно 10, или от примерно 0,1 до примерно 5, от примерно 0,1 до
- 39 024359 примерно 1, или менее чем примерно 5000, или менее чем примерно 3000, или менее чем примерно 1000, или менее чем примерно 500, или менее чем примерно 400, или менее чем примерно 300, или менее чем примерно 200, или менее чем примерно 100, или менее чем примерно 50, или менее чем примерно 20, или менее чем примерно 10, или менее чем примерно 5, или менее чем примерно 1. Примеры А, С, Ό, Р, 1, Ν, К, №, Υ, А1, АТ, Ар, А8, АИ, АУ, А№, ΛΖ, ВЕ, ВС, ВН и ВМ имеют значения ЕСтах ΙΡΝ (нМ) менее чем примерно 5.

Claims (13)

  1. (1) интерфероны, выбранные из группы, включающей пегилированный ΓΐΡΝ-альфа 2Ь (ПЭГИнтрон), пегилированный ΓΐΡΝ-альфа 2а (Пегасис), ΓΐΡΝ-альфа 2Ь (Интрон Α), ΓΐΡΝ-альфа 2а (РоферонА), интерферон альфа (М0К-22, ОРС-18, Альфаферон, Альфанатив, Мультиферон, субалин), интерферон альфакон-1 (Инферген), интерферон альфа-п1 (Веллферон), интерферон альфа-п3 (Альферон), интерферон-бета (Авонекс, ИЬ-8234), интерферон-омега (омега ΌϋΚΟ8, Биомед 510), альбинтерферон альфа-2Ь (Альбуферон), ΙΡΝ альфа-2Ь ХЬ, ΒΡΧ-883 (Локтерон), ΌΑ-3021, гликозилированный интерферон альфа2Ь (ΑΥΙ-005), ПЭГ-Инферген, ПЭГилированный интерферон лямбда-1 (ПЭГилированный 1Ь-29), белерофон и их смеси;
    (1) интерфероны, выбранные из группы, включающей пэгилированный ΓΐΡΝ-альфа 2Ь (ПЭГИнтрон), пэгилированный τΙΡΝ-альфа 2а (Пегасис), τΙΡΝ-альфа 2Ь (Интрон А), τΙΡΝ-альфа 2а (РоферонА), интерферон альфа (МОК-22, ОРС-18, Альфаферон, Альфанатив, Мультиферон, субалин), интерферон альфакон-1 (Инферген), интерферон альфа-п1 (Веллферон), интерферон альфа-п3 (Альферон), интерферон-бета (Авонекс, ΌΕ-8234), интерферон-омега (омега ПИКО8, Биомед 510), альбинтерферон альфа-2Ь (Альбуферон), ΙΡΝ альфа-2Ь ХЬ, ВЬХ-883 (Локтерон), ΌΑ-3021, гликозилированный интерферон альфа2Ь (ΑνΙ-005), ПЭГ-Инферген, пэгилированный интерферон лямбда-1 (пэгилированный ГЪ-29), белерофон и их смеси;
    1. Соединение, представленное формулой 11а или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где К1 представляет собой -ΝΚ4Κ5;
    К2 представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С7-карбоциклил-С1-С6-алкил или фенил-С’]С6-алкил, возможно содержащий в качестве заместителя в фенильном кольце С1 -С6-алкокси;
    -Ь3-К3 представляет собой -О-С1-С6-алкил или -О-С1-С6-алкилен-О-С1-С6-алкил;
    каждый из К4 и К5 независимо представляет собой Н или С3-С7-карбоциклил-С1-С6-алкил; или
    К4 и К5 совместно с азотом, к которому они оба присоединены, образуют незамещенный гетероцикл, причем указанный гетероцикл представляет собой 4-6-членное моноциклическое полностью насыщенное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из Ν;
    η равно 0.
  2. (2) рибавирин (Ребетол, Копегус), тарибавирин (Вирамидин) и их смеси;
    (2) рибавирин (Ребетол, Копегус), тарибавирин (Вирамидин) и их смесь;
    2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К2 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, аллил, циклопропил, метилциклопропил, циклопропилметилен, бензил или метоксибензил.
  3. (3) ингибиторы протеазы Ν83 НСУ, выбранные из группы, включающей боцепревир (8СН-503034, 8СН-7), телапревир (УХ-950), ТМС435350, ΒΙ-1335, ΒΙ-1230, МК-7009, УΒΥ-376, УХ-500, ΒΜ8-790052, ΒΜ8-605339, РНХ-1766, Α8-101, ΥΉ-5258, ΥΉ5530, УН5531, ΓΓΜΝ-191 и их смеси;
    (3) ингибиторы протеазы Ν83 НСУ, выбранные из группы, включающей боцепревир (8СН-503034, 8СН-7), телапревир (УХ-950), ТМС435350, ΒΙ-1335, ΒΙ-1230, МК-7009, УВУ-376, УХ-500, ВМ8-790052, ВМ8-605339, РНХ-1766, Α8-101, УН-5258, УН5530, УН5531, ЛМЛ191 и их смеси;
    3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что -Ь3-К3 представляет собой -ОСН2СН2ОСН3 или -ОСН2СН2СН2СН3.
  4. (4) ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, выбранные из группы, включающей целгозивир (МХ-3253), Миглитол, ИТ-231Β и их смеси;
    (4) ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, выбранные из группы, включающей целгозивир (МХ-3253), Миглитол, ИТ-231Β и их смеси;
    4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    - 40 024359
    - 41 024359 или фармацевтически приемлемые соли указанного соединения.
  5. (5) гепатопротекторы, выбранные из группы, включающей ΙΌΝ-6556, ΜΕ 3738, ΡΒ-84451, силибилин, ΜίΙοΟ и их смеси;
    (5) гепатопротекторы, выбранные из группы, включающей ΙΌΝ-6556, МЕ 3738, ΡΒ-84451, силибилин, МйоО и их смеси;
    5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что -Ь3-К3 представляет собой -ОСН2СН2СН2СН3.
  6. (6) нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, выбранные из группы, включающей К1626, К7128 (К4048), ΙΌΧ184, ΙΌΧ-102, ВСХ-4678, валопицитабин (ΝΜ-283), МК-0608 и их смеси;
    (6) нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, выбранные из группы, включающей К1626, К7128 (К4048), ГОХ184, ГОХ-102, ВСХ-4678, валопицитабин (ИМ-283), МК-0608 и их смеси;
    6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К4 и К5 совместно с азотом, к которому они оба присоединены, образуют гетероцикл, имеющий следующую структуру:
  7. (7) ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, выбранные из группы, включающей РР868554, УСН-759, УСН-916, .ГТК-652, МК-3281, ΥΒΥ-708, УСН-222, А848837, ΑΝΑ-598, ОЬ60667, ОЬ59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувир), О8К625433, ΒΙΡΝ-1941, ХТЬ-2125, 08-9190 и их смеси;
    (7) ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, выбранные из группы, включающей РР868554, УСН-759, УСН-916, ЛК-652, МК-3281, 1ΫΒΥ-708, УСН-222, А848837, ΑΝΑ-598, ОЬ60667, ОЬ59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувир), О8К625433, ΒΈΝ-1941, ХТЬ-2125, О8-9190 и их смеси;
    7. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-6 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения;
    фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
  8. (8) ингибиторы Ν85Α НСУ, выбранные из группы, включающей ΑΖΌ-2836 (А-831), А-689 и их смеси;
    (8) ингибиторы Ν85Α НСУ, выбранные из группы, включающей ΑΖΌ-2836 (А-831), А-689 и их смеси;
    8. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный активный агент, выбранный из группы, состоящей из следующего: интерфероны, рибавирин, ингибиторы протеазы Ν83 вируса гепатита С (НСУ), ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторы, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, ингибиторы Ν85Α НСУ, агонисты ТЬК-7, ингибиторы циклофиллина, ингибиторы 1КЕ8 НСУ, усилители фармакокинетики и другие лекарственные средства для лечения вируса гепатита С или их смеси.
  9. (9) агонисты ТЬК-7, выбранные из группы, включающей ΑΝΑ-975, 8М-360320 и их смеси;
    (9) агонисты ТЬК-7, выбранные из группы, включающей ΑΝΑ-975, 8М-360320 и их смеси;
    9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один дополнительный активный агент выбран из группы, состоящей из следующего:
  10. (10) ингибиторы циклофиллина, выбранные из группы, включающей ΌΕΒΙΟ-025, 8СΥ-635, ММ811 и их смеси;
    10. Способ обеспечения агонистического воздействия на Толл-подобный рецептор 7, включающий приведение клетки, несущей Толл-подобный рецептор 7, в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-6 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
    (10) ингибиторы циклофиллина, выбранные из группы, включающей ^ЕΒIΟ-025, 8СΥ-635, №М811 и их смеси;
  11. (11) ингибиторы IΚΕ8 НСУ, выбранные из группы, включающей МСИ067;
    11. Комбинированный фармацевтический агент, содержащий:
    а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение по любому из пп.1-6 или фар- 42 024359 мацевтически приемлемую соль указанного соединения;
    б) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный активный агент, выбранный из группы, состоящей из следующего: интерфероны, рибавирин, ингибиторы протеазы Ν83 НСУ, ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторы, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Ν85Β НСУ, ингибиторы Ν85Α НСУ, агонисты ТЬК-7, ингибиторы циклофиллина, ингибиторы ΙΚΕ8 НСУ, усилители фармакокинетических характеристик и другие лекарственные средства для лечения вируса гепатита С или их смеси.
    (11) ингибиторы ΙΡΕ8 НСУ, выбранные из группы, включающей МСИ067;
  12. (12) усилители фармакокинетических характеристик, выбранные из группы, включающей ΒΑ8-100, 8РИ452, РР-4194477, ТМС-41629, рокситромицин и их смеси;
    12. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве терапевтического вещества.
    13. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у пациента.
    14. Применение по п.13, при котором указанное лекарственное средство содержит дополнительно по меньшей мере один дополнительный активный агент, выбранный из группы, состоящей из интерферонов, рибавирина, ингибиторов протеазы Ν83 вируса гепатита С (НСУ), ингибиторов альфаглюкозидазы 1, гепатопротекторов, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов полимеразы Ν85Β НСУ, ненуклеозидных ингибиторов полимеразы Ν85Β НСУ, ингибиторов Ν85Α НСУ, агонистов ТЬК-7, ингибиторов циклофиллина, ингибиторов ΙΚΕ8 НСУ, усилителей фармакокинетических характеристик и других лекарственных средств для лечения вируса гепатита С или их смесей.
    15. Применение по п.14, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один дополнительный активный агент выбран из группы, состоящей из следующего:
    (12) усилители фармакокинетических характеристик, выбранные из группы, включающей ΒΑ8-100, 8РИ452, РР-4194477, ТМС-41629, рокситромицин и их смеси;
    (13) другие лекарственные средства для лечения вируса гепатита С, выбранные из группы, включающей тимозин альфа 1 (Задаксин), нитазоксанид (Алинея, ΝΓΖ), ΒΙΥΝ-401 (виростат), РΥN-17 (альтирекс), КРЕ02003002, актилон (СРО-10101), ККЛ7000, цивацир (стеасб), 6Ι-5005, ХТЬ-6865, ΒΙΓ225, РТХ-111, ЛХ2865, ТТ-0331, ΑΝΑ 971, ^У-205, тарвацин, ЕНС-18, УОХ-410С, ЕМΖ-702, ΑΥΙ 4065, ΒМ8-650032, ΒМ8-791325, Бавитуксимаб, МИХ-1106 (ΟNΟ-4538), Оглуфанид, УХ-497 (меримеподиб) и их смеси.
  13. (13) другие лекарственные средства для лечения вируса гепатита С, выбранные из группы, включающей тимозин альфа 1 (Задаксин), нитазоксанид (Алинея, ΝΨΖ), ΒΙΥΝ-401 (виростат), РУ^17 (альтирекс), ККБ02003002, актилон (СР0-10101), КК№7000, цивацир, 0Ι-5005, ХТЬ-6865, ΒΠ725, РТХ-111, БТХ2865, ТТ-0331, ΑΝΑ 971, ΝΟΥ-205, тарвацин, ЕНС-18, У0Х-410С, ΕΜΖ-702, ЛУ 4065, ΒΜ8-650032, ΒΜ8-791325, Бавитуксимаб, МИХ-1106 (ΟΝΟ-4538), Оглуфанид, УХ-497 (меримеподиб) и их смеси.
EA201490489A 2007-06-29 2008-06-26 Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7 EA024359B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93772607P 2007-06-29 2007-06-29
US95971407P 2007-07-16 2007-07-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490489A1 EA201490489A1 (ru) 2014-07-30
EA024359B1 true EA024359B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=39789972

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490489A EA024359B1 (ru) 2007-06-29 2008-06-26 Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7
EA200971081A EA021463B1 (ru) 2007-06-29 2008-06-26 Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200971081A EA021463B1 (ru) 2007-06-29 2008-06-26 Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7

Country Status (23)

Country Link
US (5) US7968544B2 (ru)
EP (1) EP2170888B1 (ru)
JP (2) JP5395068B2 (ru)
KR (1) KR101561710B1 (ru)
CN (1) CN101784548B (ru)
AP (1) AP2706A (ru)
AR (1) AR067182A1 (ru)
AU (1) AU2008271127C1 (ru)
BR (1) BRPI0813952A2 (ru)
CA (1) CA2691444C (ru)
CO (1) CO6251258A2 (ru)
EA (2) EA024359B1 (ru)
EC (1) ECSP109905A (ru)
ES (1) ES2541434T3 (ru)
HK (1) HK1143145A1 (ru)
IL (1) IL202622A (ru)
MX (1) MX2009013832A (ru)
NZ (1) NZ582090A (ru)
PL (1) PL2170888T3 (ru)
PT (1) PT2170888E (ru)
SI (1) SI2170888T1 (ru)
TW (1) TWI434849B (ru)
WO (1) WO2009005687A1 (ru)

Families Citing this family (232)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2397171C2 (ru) 2004-03-26 2010-08-20 ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. 9-замещенное производное 8-оксоаденина и лекарственное средство
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP1888587A1 (en) * 2005-05-04 2008-02-20 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c
AU2006275605B2 (en) 2005-08-01 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
CN101304748A (zh) 2005-08-22 2008-11-12 加利福尼亚大学董事会 Tlr激动剂
US20090118263A1 (en) * 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8846697B2 (en) 2006-05-31 2014-09-30 The Regents Of The University Of California Purine analogs
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008004948A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
AU2007309488B2 (en) 2006-10-24 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CA2667165A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008057209A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008057208A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8101595B2 (en) 2006-12-20 2012-01-24 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA Antiviral indoles
CN101790380B (zh) 2007-02-07 2013-07-10 加利福尼亚大学董事会 合成tlr激动剂的缀合物及其应用
CL2008000496A1 (es) * 2007-02-19 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de purina; procedimiento de preparacion de dichos compuestos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades infecciosas, cancer, alergias y otras afecciones inflamatorias.
DK2132209T3 (da) * 2007-03-19 2014-04-14 Astrazeneca Ab 9-substituerede 8-oxo-adeninforbindelser som modulatorer af tlr7 (toll-like receptor 7)
JP5329444B2 (ja) * 2007-03-19 2013-10-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
TW200902018A (en) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
JP5400763B2 (ja) * 2007-05-08 2014-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類
US7968544B2 (en) 2007-06-29 2011-06-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
AU2008277440A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
JP5433573B2 (ja) 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
CN102143964A (zh) 2008-01-17 2011-08-03 大日本住友制药株式会社 制备腺嘌呤化合物的方法
US20110054168A1 (en) * 2008-01-17 2011-03-03 Ayumu Kurimoto Method for preparing adenine compound
JP2011511073A (ja) * 2008-02-07 2011-04-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｌｒ７活性化物質による膀胱の疾患の治療
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
EP2310095B1 (en) 2008-07-22 2012-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic quinoxaline compounds as hcv ns3 protease inhibitors
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
KR20110117705A (ko) * 2009-02-11 2011-10-27 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 톨-유사 수용체 조정제 및 질병의 치료
EP2405973B1 (en) 2009-03-13 2015-04-22 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Thiazolopyrimidine modulators as immunosuppressive agents
WO2010151487A1 (en) * 2009-06-23 2010-12-29 Gilead Sciences, Inc. Combination of telaprevir with 5- ({6- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] pyridazin-3 -yl)methyl) -2- (2 -fluorophenyl) -5h- imidazo [4, 5-c]pyridine for the treatment of hcv
WO2010151488A1 (en) * 2009-06-23 2010-12-29 Gilead Sciences, Inc. Combination of boceprevir with 5- ( { 6- [2, 4- bis (trifluoromethyl) phenyl] pyridazin-3 -yl } methyl) -2- (2 -fluorophenyl) -5h- imidazo [4, 5-c] pyridine for the treatment of hcv
PL2448938T3 (pl) 2009-06-29 2014-11-28 Incyte Holdings Corp Pirymidynony jako inhibitory PI3K
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
NZ598384A (en) * 2009-09-14 2014-04-30 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors
NO2491035T3 (ru) 2009-10-22 2018-01-27
JP2013512859A (ja) * 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
WO2011075643A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
AR079529A1 (es) * 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
US20110150836A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
KR20120139699A (ko) * 2010-01-29 2012-12-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 요법
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
US9050319B2 (en) 2010-04-30 2015-06-09 Telormedix, Sa Phospholipid drug analogs
AU2011247358B2 (en) 2010-04-30 2014-10-30 Urogen Pharma Ltd. Phospholipid drug analogs
GB201012889D0 (en) 2010-08-02 2010-09-15 Univ Leuven Kath Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
GB201015411D0 (en) 2010-09-15 2010-10-27 Univ Leuven Kath Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
US8895570B2 (en) 2010-12-17 2014-11-25 Astrazeneca Ab Purine derivatives
US20130273005A1 (en) 2010-12-20 2013-10-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
SG10202010626PA (en) * 2011-03-31 2020-11-27 Schaefer Konstanze Perfluorinated compounds for the non-viral transfer of nucleic acids
RS60191B1 (sr) 2011-04-08 2020-06-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija
US10112946B2 (en) 2011-07-22 2018-10-30 Glaxosmithkline Llc Composition
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
KR102131612B1 (ko) 2011-09-02 2020-07-08 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
NZ623396A (en) 2011-09-16 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hcv
DE102011116417A1 (de) 2011-10-18 2013-04-18 Kurt Lucas Zimtrindenextrakt zur Behandlung von Erkrankungen infolge von induzierten Fehlsteuerungen des angeborenen Immunsystems
AU2012334127B2 (en) * 2011-11-09 2017-05-18 Janssen Sciences Ireland Uc Purine derivatives for the treatment of viral infections
AU2012358994A1 (en) * 2011-12-20 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating gastrointestinal infections and disorders
IN2014MN01547A (ru) 2012-02-10 2015-05-08 Lupin Ltd
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
HUE030685T2 (en) 2012-07-13 2017-05-29 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for treating viral infections
BR112015002524B1 (pt) 2012-08-10 2021-11-03 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de alquilpirimidina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos
US9555036B2 (en) 2012-08-24 2017-01-31 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
CN111420045B (zh) 2012-10-10 2023-03-31 深圳大学 免疫受体调节剂偶联体及其制备方法和应用、制备其的偶联前体以及合成偶联前体的化合物
TR201807076T4 (tr) 2012-10-10 2018-06-21 Janssen Sciences Ireland Uc Viral enfeksiyonların ve diğer hastalıkların tedavisine yönelik pirolo[3,2-d]pirimidin derivatları.
EP2925729B1 (en) 2012-11-16 2017-10-18 Janssen Sciences Ireland UC Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
WO2014081644A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
PT2922549T (pt) 2012-11-20 2017-09-01 Glaxosmithkline Llc Novos compostos
ES2625023T3 (es) 2012-11-20 2017-07-18 Glaxosmithkline Llc Compuestos novedosos
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
KR102300861B1 (ko) 2013-02-21 2021-09-10 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
DK2978429T3 (en) 2013-03-29 2017-05-15 Janssen Sciences Ireland Uc MACROCYCLIC DEAZA PURINONES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
AU2014270418B2 (en) 2013-05-24 2017-11-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
ES2645950T3 (es) 2013-06-27 2017-12-11 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
CA2913691C (en) 2013-07-30 2022-01-25 Janssen Sciences Ireland Uc Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
CR20160512A (es) * 2014-05-01 2016-12-21 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll 7
JP6541689B2 (ja) 2014-05-01 2019-07-10 ノバルティス アーゲー Ｔｏｌｌ様受容体７アゴニストとしての化合物および組成物
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
PL3166607T3 (pl) * 2014-07-11 2023-02-20 Gilead Sciences, Inc. Modulatory receptorów toll-podobnych do leczenia hiv
EA032824B1 (ru) 2014-08-15 2019-07-31 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Пирролопиримидиновые соединения, используемые в качестве агониста tlr7
CN106715431A (zh) 2014-09-16 2017-05-24 吉利德科学公司 Toll样受体调节剂的固体形式
KR20170123308A (ko) 2014-12-26 2017-11-07 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
MA41607B1 (fr) 2015-02-27 2021-01-29 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de pi3k et procédés de préparation de ces sels
PT3321265T (pt) 2015-03-04 2020-07-07 Gilead Sciences Inc Compostos 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina compounds e a sua utilização como moduladores de receptores do tipo toll
WO2016177833A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Bionor Immuno As Dosage regimen for hiv vaccine
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
MA42684A (fr) 2015-08-26 2018-07-04 Gilead Sciences Inc Modulateurs deutérés du récepteur toll
WO2017106346A2 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies
CA3006772A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
CN107043380A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
EP3450433B1 (en) * 2016-04-26 2021-08-18 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Purine derivatives as tlr7 inhibitors for treating e.g. systemic lupus erythematosus
US9957279B2 (en) 2016-05-05 2018-05-01 Laurus Labs Limited Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of Hepatitis C virus (HCV) inhibitors
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
US11738013B2 (en) 2016-05-27 2023-08-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hepatitis B virus infections using NS5A, NS5B or NS3 inhibitors
WO2018002319A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Uc Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
NZ750604A (en) * 2016-08-29 2024-02-23 Hoffmann La Roche Novel 7-substituted sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
JP6746776B2 (ja) 2016-09-02 2020-08-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体調節剤化合物
ES2912945T3 (es) 2016-09-29 2022-05-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Profármacos de pirimidina para el tratamiento de infecciones virales y otras enfermedades
BR112019007450A2 (pt) 2016-10-14 2020-07-07 Precision Biosciences, Inc. meganucleases modificadas específicas para sequências de reconhecimento no genoma do vírus da hepatite b
CN108069969B (zh) * 2016-11-11 2020-09-18 南京海璞医药科技有限公司 含氮杂环化合物、制备方法、中间体、药物组合物和应用
TWI714820B (zh) 2017-01-31 2021-01-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
CN110650729A (zh) 2017-03-29 2020-01-03 大日本住友制药株式会社 疫苗佐剂制剂
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US10472361B2 (en) * 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
CA3073376C (en) 2017-08-22 2022-07-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
JP2021035910A (ja) * 2017-11-01 2021-03-04 大日本住友製薬株式会社 置換プリン化合物
BR122022008466B1 (pt) 2017-12-07 2023-12-05 Emory University Uso de um composto
AU2018385693A1 (en) 2017-12-15 2020-06-18 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JPWO2019124500A1 (ja) 2017-12-21 2020-12-10 大日本住友製薬株式会社 Ｔｌｒ７アゴニストを含む併用薬
EP3752505B1 (en) 2018-02-12 2023-01-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
CA3093888A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
US11485741B2 (en) 2018-04-24 2022-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
JP7126573B2 (ja) 2018-07-03 2022-08-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＨＩＶ ｇｐ１２０を標的化する抗体および使用方法
CN112384505A (zh) 2018-07-06 2021-02-19 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
EP3817818A1 (en) 2018-07-06 2021-05-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20210353737A1 (en) 2018-07-23 2021-11-18 Japan As Represented By Director General Of National Institute Of Infectious Diseases Composition containing influenza vaccine
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
EP3849615A1 (en) 2018-09-12 2021-07-21 Silverback Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
CN111072667A (zh) * 2018-10-22 2020-04-28 罗欣药业(上海)有限公司 五元或六元杂环并嘧啶类化合物及其用途
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
LT3873903T (lt) 2018-10-31 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
JP7350872B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
US20220305115A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
BR112021025699A2 (pt) 2019-06-19 2022-03-03 Silverback Therapeutics Inc Anticorpos anti-mesotelina e imunoconjugados dos mesmos
BR112021026376A2 (pt) 2019-06-25 2022-05-10 Gilead Sciences Inc Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso
CA3145791A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Hiv vaccines and methods of making and using
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN117843811A (zh) 2019-09-30 2024-04-09 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
CA3151322A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
KR20220085796A (ko) 2019-10-18 2022-06-22 포티 세븐, 인코포레이티드 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 조합 치료
CN114599392A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 四十七公司 基于抗cd47和抗cd20的血癌治疗
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
KR20220131918A (ko) 2019-12-24 2022-09-29 카나 바이오사이언스, 인코포레이션 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
JP2023512228A (ja) 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
WO2021154665A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
KR20220132591A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
EP4097106A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
US20230144824A1 (en) 2020-01-27 2023-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
US20230127326A1 (en) 2020-01-27 2023-04-27 Bristol-Myers Squibb Company C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
JP2023512204A (ja) 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
JP2023512206A (ja) 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
US20230118688A1 (en) 2020-01-27 2023-04-20 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
US11692038B2 (en) 2020-02-14 2023-07-04 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8)
US11179473B2 (en) 2020-02-21 2021-11-23 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
TW202200161A (zh) 2020-03-20 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法
IL297327A (en) 2020-05-01 2022-12-01 Gilead Sciences Inc 4,2-deoxypyrimidine compounds that inhibit cd73
JP2023525047A (ja) 2020-05-06 2023-06-14 エイジャックス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｊａｋ２阻害薬としての６－ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール
EP4153181A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
IL299508A (en) 2020-07-01 2023-02-01 Ars Pharmaceuticals Inc Name of the invention: antibody conjugates against ASGR1 and their uses
CN116194144A (zh) 2020-08-07 2023-05-30 吉利德科学公司 膦酰胺核苷酸类似物的前药及其药物用途
CN114787165B (zh) * 2020-09-27 2023-02-28 上海维申医药有限公司 大环tlr7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
WO2022103758A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
CN117736210A (zh) * 2021-01-28 2024-03-22 上海翊石医药科技有限公司 一类芳杂环类化合物及其制备方法和用途
CN117279664A (zh) 2021-04-10 2023-12-22 普方生物制药美国公司 Folr1结合剂、其偶联物及其使用方法
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
EP4326768A1 (en) 2021-04-23 2024-02-28 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
JP2024518558A (ja) 2021-05-13 2024-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＴＬＲ８調節化合物と抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ治療薬との組合せ
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
CA3234638A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
WO2023102239A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
TW202342448A (zh) 2021-12-03 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物
TW202342447A (zh) 2021-12-03 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物
WO2023107954A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
US20230203202A1 (en) 2021-12-08 2023-06-29 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2024006982A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
US20240083984A1 (en) 2022-08-26 2024-03-14 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060052403A1 (en) * 2002-09-27 2006-03-09 Yoshiaki Isobe Novel adenine compound and use thereof
WO2006117670A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c
WO2007034917A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なアデニン化合物
WO2007034817A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2205573T3 (es) 1997-11-28 2004-05-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nuevo compuestos heterociclicos.
DE69821985T2 (de) 1997-12-19 2005-05-04 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien
TW572758B (en) * 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US20050054614A1 (en) 2003-08-14 2005-03-10 Diacovo Thomas G. Methods of inhibiting leukocyte accumulation
JP2005089334A (ja) 2003-09-12 2005-04-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシアデニン化合物
CA2552664A1 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
RU2397171C2 (ru) * 2004-03-26 2010-08-20 ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. 9-замещенное производное 8-оксоаденина и лекарственное средство
CA2730540A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
CA2567883A1 (en) 2004-05-25 2005-12-15 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
EP1750715A1 (en) 2004-06-04 2007-02-14 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
EP1885356A2 (en) 2005-02-17 2008-02-13 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
CN101304748A (zh) * 2005-08-22 2008-11-12 加利福尼亚大学董事会 Tlr激动剂
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090192153A1 (en) * 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1939199A4 (en) 2005-09-22 2010-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JPWO2007034916A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
JP2009519040A (ja) 2005-12-12 2009-05-14 エラン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド パーキンソン病治療のためのアッセイおよびそこにおいて有用な酵素的に活性のあるＰａｒｋｉｎ調製物
US8846697B2 (en) 2006-05-31 2014-09-30 The Regents Of The University Of California Purine analogs
WO2008004948A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
ES2437871T3 (es) * 2006-07-07 2014-01-14 Gilead Sciences, Inc. Moduladores del receptor tipo toll 7
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CL2008000496A1 (es) * 2007-02-19 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de purina; procedimiento de preparacion de dichos compuestos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades infecciosas, cancer, alergias y otras afecciones inflamatorias.
DK2132209T3 (da) * 2007-03-19 2014-04-14 Astrazeneca Ab 9-substituerede 8-oxo-adeninforbindelser som modulatorer af tlr7 (toll-like receptor 7)
JP5329444B2 (ja) * 2007-03-19 2013-10-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
US8044056B2 (en) * 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
TW200902018A (en) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
JP5400763B2 (ja) * 2007-05-08 2014-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類
US7968544B2 (en) * 2007-06-29 2011-06-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
PE20091236A1 (es) * 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
WO2010018132A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
JP5519670B2 (ja) * 2008-08-11 2014-06-11 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
EP2324025A1 (en) * 2008-08-11 2011-05-25 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
UA103195C2 (ru) * 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
SG193149A1 (en) * 2008-08-11 2013-09-30 Glaxosmithkline Llc Novel adenine derivatives
GB0908772D0 (en) * 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060052403A1 (en) * 2002-09-27 2006-03-09 Yoshiaki Isobe Novel adenine compound and use thereof
WO2006117670A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c
WO2007034917A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なアデニン化合物
WO2007034817A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US8993755B2 (en) 2015-03-31
ECSP109905A (es) 2010-04-30
BRPI0813952A2 (pt) 2017-05-09
US9611268B2 (en) 2017-04-04
CO6251258A2 (es) 2011-02-21
KR20100039368A (ko) 2010-04-15
CA2691444C (en) 2016-06-14
HK1143145A1 (en) 2010-12-24
AU2008271127A1 (en) 2009-01-08
JP2014005308A (ja) 2014-01-16
KR101561710B1 (ko) 2015-10-19
WO2009005687A1 (en) 2009-01-08
MX2009013832A (es) 2010-03-10
CA2691444A1 (en) 2009-01-08
EA021463B1 (ru) 2015-06-30
ES2541434T3 (es) 2015-07-20
AU2008271127C1 (en) 2014-04-17
TWI434849B (zh) 2014-04-21
US20110236348A1 (en) 2011-09-29
IL202622A0 (en) 2010-06-30
EA200971081A1 (ru) 2010-10-29
AP2009005072A0 (en) 2009-12-31
TW200914454A (en) 2009-04-01
EA201490489A1 (ru) 2014-07-30
EP2170888A1 (en) 2010-04-07
SI2170888T1 (sl) 2015-10-30
US20140135492A1 (en) 2014-05-15
US20120244121A1 (en) 2012-09-27
JP5395068B2 (ja) 2014-01-22
US20150239888A1 (en) 2015-08-27
JP2010532353A (ja) 2010-10-07
AU2008271127B2 (en) 2013-12-05
NZ582090A (en) 2012-05-25
EP2170888B1 (en) 2015-04-22
AP2706A (en) 2013-07-29
IL202622A (en) 2016-12-29
US7968544B2 (en) 2011-06-28
PT2170888E (pt) 2015-08-21
US20090047249A1 (en) 2009-02-19
CN101784548A (zh) 2010-07-21
PL2170888T3 (pl) 2015-09-30
CN101784548B (zh) 2013-07-17
AR067182A1 (es) 2009-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024359B1 (ru) Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7
CN110724174B (zh) 吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用
JP6684552B2 (ja) 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
CN104884434B (zh) 用于治疗病毒感染和另外的疾病的酰氨基嘧啶衍生物
JP2788084B2 (ja) 抗ウイルス化合物
EA024952B1 (ru) Бензотиазолы и их применение для лечения вич-инфекции
JPH08501071A (ja) １，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用
JP2009542697A (ja) ｔｏｌｌ様レセプター７の調節因子
JPH0378370B2 (ru)
EA020488B1 (ru) Производные пурина или деазапурина для применения при лечении вирусных инфекций и других заболеваний
JPH04990B2 (ru)
AU2007275689A1 (en) AZA-peptide protease inhibitors
WO2023167807A1 (en) Solid forms of (s)-l-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpentan-2-amine and salts thereof
CN117897386A (zh) 苯并吡喃衍生物及其用途
JPH03209379A (ja) シクロペンタン誘導体
JPH03145474A (ja) シクロペンタン誘導体
UA98334C2 (ru) Пуриновые производные и их применение как модуляторов толл-подобного рецептора 7

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM