CN106715431A - Toll样受体调节剂的固体形式 - Google Patents
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Abstract
本发明提供4‑氨基‑2‑丁氧基‑8‑(3‑(吡咯烷‑1‑基甲基)苄基)‑7,8‑二氢蝶啶‑6(5H)‑酮的结晶形式、溶剂合物和水合物，以及其制备方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年9月16日提交的美国临时申请号62/051,063的优先权，其出于所有目的整体并入本文。
背景技术
本公开整体上涉及抗病毒化合物4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二羟基蝶啶-6(5H)-酮的结晶固体形式，制备所述形式的方法、以及使用它们的治疗方法。
先天免疫系统为身体提供了抵抗入侵病原体的一线防御。在先天免疫应答中，入侵的病原体被种系编码的受体识别，其激活启动导致诱导细胞因子表达的信号级联。先天性免疫系统受体具有广谱特异性，识别在不同病原体中高度保守的分子结构。这些受体的一个家族被称为Toll样受体(TLR)，这是因为它们与首先在果蝇中鉴定和命名的受体具有同源性，并且存在于诸如巨噬细胞、树突细胞和上皮细胞等的细胞中。
哺乳动物中存在至少十种不同的TLR。已经鉴定了针对这些受体中的一些的配体和相应的信号级联。例如，TLR2被细菌(例如大肠杆菌)的脂蛋白激活，TLR3被双链RNA激活，TLR4被革兰氏阴性细菌(例如沙门氏菌和大肠杆菌O157：H7)的脂多糖(即LPS或内毒素)激活，TLR5被活动细菌(例如李斯特菌)的鞭毛蛋白激活，TLR-7识别和响应咪喹莫特，TLR9被病原体DNA的非甲基化CpG序列激活。对这些受体中的每一种的刺激均导致转录因子NF-κB和其他参与调节细胞因子基因(包括编码肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和某些趋化因子的那些基因)表达的信号分子的激活。TLR-7的激动剂是免疫刺激剂，在体内诱导内源性干扰素-α的产生。
有许多疾病、紊乱和病症与TLR相关，由此认为使用TLR激动剂进行治疗是有希望的，这些疾病、紊乱和病症包括但不限于黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、过敏性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化和病毒感染例如HBV、黄病毒科病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流感。
用TLR激动剂治疗黄病毒科病毒感染是特别有希望的。黄病毒科的病毒包括至少三个可区分的属，包括瘟病毒属(pestivirus)，黄病毒属(flavivirus)和丙型肝炎病毒属(hepacivirus)(Calisher,et al.,J.Gen.Virol.,1993,70,37-43)。虽然瘟病毒引起许多经济上重要的动物疾病如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)，典型猪瘟病毒(CSFV，猪霍乱)和绵羊的边界病(BDV)，但它们在人类疾病中的重要性并未得到很好的体现(Moennig,V.,et al.,Adv.Vir.Res.1992,48,53-98)。黄病毒引起重要的人类疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒引起人类的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科引起的其他重要的病毒感染包括西尼罗河病毒(WNV)，日本脑炎病毒(JEV)，蜱传脑炎病毒，Junjin病毒，墨莱溪谷脑炎(MurrayValley encephalitis)，圣路易斯型脑炎(St Louis encephalitis)，鄂木斯克出血热病毒和寨卡病毒。综合来说，来自黄病毒科病毒家族的感染在全世界造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要开发黄病毒科病毒感染的有效治疗。
丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝病的主要原因(Boyer,N.et al.JHepatol.32:98-112,2000)，因此当前抗病毒研究的重要焦点涉及开发治疗人慢性HCV感染的改进方法(Di Besceglie,A.M.和Bacon,B.R.,Scientific American,Oct.:80-85,(1999)；Gordon,C.P.,et al.,J.Med.Chem.2005,48,1-20；Maradpour,D.；et al.,Nat.Rev.Micro.2007,5(6),453-463)。许多HCV治疗由Bymock等人在AntiviralChemistry&Chemotherapy,11:2；79-95(2000)中综述。目前，有几种抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)、干扰素-α(IFN)和索磷布韦(其为另一种核苷类似物)，用于治疗人类的慢性HCV感染。利巴韦林单独在降低病毒RNA水平方面不是有效的，具有显著的毒性，并且已知会诱导贫血。已经报道IFN和利巴韦林的组合在治疗慢性丙型肝炎中是有效的(Scott,L.J.,et al.Drugs2002,62,507-556)，但是给予这种治疗的患者不到一半显示持久的益处。
HCV被诱导快速IFN应答的先天病毒感应机制所识别(Dustin,et al.,Annu.Rev.Immunol.2007,25,71-99)。可能的是，IFN的来源至少是被感染的肝细胞，特别是高度表达TLR-7受体并分泌大量IFN的浆细胞样树突状细胞(pDC)。Horsmans等人(Hepatology，2005,42,724-731)证明用TLR-7激动剂艾托立宾进行每日一次、为期七天的治疗降低了HCV感染患者中的血浆病毒浓度。Lee等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006,103,1828-1833)证明TLR-7刺激可以通过IFN和IFN非依赖性机制诱导HCV免疫。这些工作人员还揭示，TLR-7在正常以及HCV感染的肝细胞中表达。这些组合结果支持了如下结论，对TLR-7受体的刺激，例如通过施用TLR-7激动剂，是有效治疗天然HCV感染的可行机制。鉴于需要更有效的HCV感染治疗，需要开发安全和治疗有效的TLR-7激动剂。
类似地，尽管存在有效的疫苗，但乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是全世界的主要公共健康问题，具有4亿慢性携带者。这些感染的患者具有发生肝硬化和肝细胞癌的风险(Lee,W.M.1997,N.Eng.J.Med.,337,1733-1745)。目前，据悉，仅仅在美国就有约125万慢性乙型肝炎携带者，每年有20万人通过接触血液或体液而受到新感染。
作为人类癌症的病因，乙型肝炎病毒仅次于烟草。HBV诱导癌症的机制是未知的，但推断其可能直接触发肿瘤发生，或通过慢性炎症、肝硬化和与感染相关的细胞再生间接触发肿瘤发生。
乙型肝炎病毒已经达到世界范围的流行水平。在宿主不知道感染的2至6个月的潜伏期后，HBV感染可导致急性肝炎和肝损伤，引起腹痛，黄疸和血液中一些酶水平升高。HBV可以引起暴发性肝炎，这是一种迅速进展的通常是致命的疾病形式，其中肝脏的大部分被破坏。患者通常会从急性病毒性肝炎中恢复。然而，在一些患者中，高水平的病毒抗原在血液中持续存在延长的或不确定的时期，引起慢性感染。慢性感染可导致慢性持续性肝炎。感染慢性持续性HBV的患者在发展中国家最常见。到1991年中期，仅亚洲就有约2.25亿慢性HBV携带者，全世界约有3亿携带者。慢性持续性肝炎可引起疲劳，肝硬化和肝细胞癌(一种原发性肝癌)。
在西方工业化国家，HBV感染的高风险群体包括与HBV携带者或其血液样品接触的那些群体。HBV的流行病学实际上与HIV的流行病学非常相似，这就解释了为什么HBV感染在患有AIDS或HIV相关感染的患者中很常见。然而，HBV比HIV更具传染性。为了改善受感染宿主的痛苦和延长感染宿主的寿命，人们在持续寻找治疗AIDS和攻击HIV病毒的新化合物和方法。
化合物4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮，本文称为化合物I，已在例如WO2010/077613和US专利8,367,670中报道为toll样受体7的抑制剂。此外，化合物I正在被研究用于治疗HBV和HIV。然而，化合物I以前未以任何结晶形式已知。
发明内容
在一些实施方案中，本发明提供了具有以下结构的式I化合物的结晶形式：
以及其溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，本发明提供化合物I的结晶形式I以及其溶剂合物或水合物，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：5.8、11.4、11.6、17.7、22.3、23.9或26.0度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，本发明提供化合物I的结晶形式II以及其溶剂合物或水合物，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，本发明提供化合物I的结晶形式III以及其溶剂合物或水合物，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：5.0、10.1、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9或25.2度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，本发明提供化合物I的结晶形式IV以及其溶剂合物或水合物，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如下的峰：4.1、18.1、18.7、23.8和26.6度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，本发明提供化合物I的结晶形式IX以及其溶剂合物或水合物，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，本发明提供化合物I的结晶形式X以及其溶剂合物或水合物，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，本发明提供制备化合物I的结晶形式I的方法，该方法通过形成化合物I和溶剂(包括C1-C3醇和二氯甲烷)的混合物在适合于制备形式I的条件下进行。
在一些实施方案中，本发明提供制备化合物I的结晶形式II的方法，通过形成化合物I和氯仿的混合物在适合于制备形式II的条件下进行。
在一些实施方案中，本发明提供制备化合物I的结晶形式III的方法，通过将化合物I的形式I加热至约130℃至约190℃的温度，由此形成形式III。
在一些实施方案中，本发明提供制备化合物I的结晶形式IV的方法，该方法通过将化合物I的形式II加热至约90℃至约250℃的温度，由此形成形式IV。
在一些实施方案中，本发明提供制备化合物I的结晶形式IX的方法，通过形成包含化合物I形式I、水和三氟乙醇的混合物，在适合于制备形式IX的条件下进行。
在一些实施方案中，本发明提供制备化合物I的结晶形式X的方法，该方法通过形成包含化合物I的形式I和氯仿的混合物，在适合于形成形式X的条件下进行。
附图说明
图1示出了化合物I形式I的X射线粉末衍射图谱。
图2示出了化合物I形式I的X射线粉末衍射峰的表格。
图3示出了化合物I形式I的差示扫描量热图，示出了在约133℃、约170℃和约273℃下的吸热。
图4示出了化合物I形式I不同温度的XRPD图，其在约138℃下转化成形式III。
图5示出了化合物I形式II的X射线粉末衍射图谱。
图6示出了化合物I形式II的X射线粉末衍射峰的表格。
图7示出了化合物I形式II的差示扫描量热图，示出了在约98℃、约253℃和在约274℃的吸热。
图8示出了化合物I形式II的不同温度的XRPD图，其在约110℃下转化为形式IV，之后在冷却至约25℃时回到形式II。
图9示出了化合物I形式III的X射线粉末衍射图谱。
图10示出了化合物I形式III的X射线粉末衍射峰的表格。
图11示出了化合物I形式III的差示扫描量热图，在约181℃和约271℃下显示出吸热。
图12示出了化合物I形式III的不同温度的XRPD图，从约150℃至约25℃，化合物I保持形式III。
图13示出了化合物I形式IV的X射线粉末衍射图谱。
图14示出了化合物I形式IV的X射线粉末衍射峰的表格。
图15示出了化合物I形式I、II、III和IV的X射线粉末衍射图谱。
图16示出了化合物I形式V的X射线粉末衍射图谱。
图17示出了化合物I形式VI的X射线粉末衍射图谱。
图18示出了化合物I形式VII的X射线粉末衍射图谱。
图19示出了化合物I形式VIII的X射线粉末衍射图谱。
图20示出了化合物I形式IX的X射线粉末衍射图谱。
图21示出了化合物I形式IX的X射线粉末衍射峰的表格。
图22示出了化合物I形式IX的差示扫描量热图。
图23示出了化合物I形式X的X射线粉末衍射图谱。
图24示出了化合物I形式X的X射线粉末衍射峰的表格。
图25示出了化合物I形式X的差示扫描量热图。
图26示出了化合物I形式XI的X射线粉末衍射图谱。
图27示出了化合物I形式XI的X射线粉末衍射峰的表格。
图28示出了化合物I形式XII的X射线粉末衍射图谱。
图29示出了化合物I形式XII的X射线粉末衍射峰的表格。
图30示出了化合物I形式XII的差示扫描量热图。
图31示出了化合物I形式XIII的X射线粉末衍射图谱。
图32示出了化合物I形式XIII的X射线粉末衍射峰的表格。
图33示出了化合物I形式XIV的X射线粉末衍射图谱。
图34示出了化合物I形式XIV的X射线粉末衍射峰的表格。
发明的具体描述
I.总述
化合物4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物I)是一种选择性和有效的toll-样受体7(TLR-7)抑制剂：
本发明来自化合物I的固体形式的意外发现，由本文所述形式带来的优点和制备固体形式的方法。结晶物质通常在物理和化学上更稳定。结晶物质的优异的稳定性可以使它们更适合用于最终剂型，因为产品的货架期与稳定性直接相关。API处理中的结晶步骤还意味着有机会通过将杂质排除到处理溶剂中来提高药物物质纯度。
II.定义
如本说明书中所使用的，以下词语和短语通常旨在具有如下所述的含义，在使用它们的上下文中另有说明的除外。
“水合物”是指通过化合物I和水的组合形成的复合物。该术语包括化学计量以及非化学计量的水合物。
“溶剂合物”是指通过化合物I与溶剂的组合形成的复合物。
“脱溶剂化的”是指溶剂分子已经部分或完全除去的本文的化合物I溶剂合物形式。产生去溶剂化形式的去溶剂化技术包括但不限于将化合物I形式(溶剂合物)暴露于真空，使溶剂化物处于升高的温度，将溶剂化物暴露于气体流如空气或氮气或其任何组合。因此，脱溶剂化的化合物I形式可以是无水的，即完全没有溶剂分子或部分溶剂化的，其中溶剂分子以化学计量或非化学计量的量存在。
“醇”是指具有羟基的溶剂。代表性的醇可以具有任何合适数目的碳原子，例如C1-C6，和任何合适数目的羟基，例如1-3个。示例性醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等。
“治疗有效量”是指当施用于需要这种治疗的哺乳动物时足以实现如下定义的治疗的量。治疗有效量将根据所治疗的受试者，受试者的体重和年龄，疾病状况的严重程度，给药方式等而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。
“基本上不含化合物I的其他结晶形式”是指化合物I的结晶形式，其含有小于10％的化合物I的其他结晶形式。例如，基本上不含可以指这样一种化合物I的结晶形式，其含有低于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的化合物I的其他结晶形式。优选地，基本上不含是指这样一种化合物I的结晶形式，其含有少于5％的化合物I其他结晶形式。优选地，基本上不含是指这样一种化合物I的结晶形式，其含有小于1％的化合物I的其他结晶形式。
III.化合物I的固体形式
本发明提供4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物I；见US专利8,367,670和8,809,527)的固体形式，包括结晶和无定形形式，以及溶剂合物和水合物。在一些实施方案中，本发明提供具有以下结构式的化合物I的结晶形式：
以及其溶剂合物和水合物。
化合物I可以采用多种固体形式，包括但不限于形式I、形式II、形式III和形式IV。其他形式包括形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII和形式XIV。化合物I可以形成两种或更多种结晶形式的混合物，或形成基本上不含其他结晶形式的单一结晶形式。
形式I
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I的特征是其X射线粉末衍射图谱具有5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0和26.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中XRPD通过使用CuKα1照射获得，并且其差示扫描量热法(DSC)图具有在约133℃、170℃和273℃的吸热。
化合物I的形式I可以通过具有至少三个、四个、五个或更多个在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过具有至少三个在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过具有至少四个在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过具有至少五个在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
化合物I的形式I也可以通过具有至少六个、七个、八个、九个或更多个在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的形式I也可以通过具有至少六个在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的形式I也可以通过具有至少七个在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的形式I也可以通过具有至少八个在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的形式I也可以通过具有至少九个在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过包括三个或更多个在5.8、11.4、11.6、17.7、22.3、23.9或26.0度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过具有在5.8、11.4和11.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过进一步包括一个或多个在17.7、22.3、23.9或26.0度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过进一步包括两个或更多个在17.7、22.3、23.9或26.0度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过进一步包含三个或更多个在17.7、22.3、23.9或26.0度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过具有在5.8、11.6、22.3和23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过具有在5.8、11.6、17.7、22.3、23.9、26.0和26.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过具有在17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0和26.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过具有在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0和26.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过基本上与图1一致的XRPD图谱表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以基本上不含化合物I的其他结晶形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以基本上不含形式II、形式III和形式IV。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以基本上不含形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII和形式XIV。
化合物I的形式I可以通过具有在约133℃、约170℃或约273℃的至少一个或多个吸热的差示扫描量热法(DSC)图表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过具有在约133℃、170℃或约273℃的一个或多个差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过在约133℃或约170℃的一个或多个差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过在约133℃和约170℃的DSC吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过一个或多个在约133、170、和约273℃的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式I可以通过在约5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0和26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱以及在约133℃和约170℃下的一个或多个DSC吸热来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
形式II
化合物I的形式II可以通过具有至少三个、四个、五个或更多个4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过具有至少三个在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过具有至少四个在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过具有至少五个在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
化合物I的形式II也可能通过具有至少六个、七个、八个、九个或更多个在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过具有至少六个在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过具有至少七个在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过具有至少八个在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过具有至少九个在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过包括三个或更多个在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过在4.6、18.3、19.9、22.4和25.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过进一步包含一个或多个在9.2、15.8、17.8、19.2或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过进一步包含两个或更多个在9.2、15.8、17.8、19.2或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过进一步包含三个或更多个在9.2、15.8、17.8、19.2或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过进一步包含四个或更多个在9.2、15.8、17.8、19.2或29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过具有在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过基本上符合图5的XRPD图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以基本上不含化合物I的其他结晶形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以基本上不含形式I、形式III和形式IV。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II也可以基本上不含形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII和形式XIV。
化合物I的形式II可以通过具有在约98、约253℃或约273℃的至少一个或多个吸热的差示扫描量热法(DSC)图来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过具有在约98、约253℃或约273℃的一个或多个差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过具有在约98或约253℃的一个或多个差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过在约98℃和约253℃的DSC吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过具有在在约98、253和约273℃的一个或多个差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式II可以通过具有在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5和29.1度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱，以及在约98和约253℃的DSC吸热来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
形式III
化合物I的形式III可以通过具有至少三个、四个、五个或更多个在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过具有至少三个在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过具有至少四个在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过具有至少五个在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
化合物I的形式III可以通过具有至少六个、七个、八个、九个或更多个在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过具有至少六个在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过具有至少七个在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过具有至少八个在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过具有至少九个在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过具有三个或更多个在5.0、10.1、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9或25.2度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过具有在5.0、21.5和22.0度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过进一步包含一个或多个在10.1、16.9、20.3、23.9或25.2度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过进一步包含两个或更多个在10.1、16.9、20.3、23.9或25.2度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过进一步包含三个或更多个在10.1、16.9、20.3、23.9或25.2度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过进一步包含四个或更多个在10.1、16.9、20.3、23.9或25.2度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过具有在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2和29.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过基本上符合图9的XRPD图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以基本上不含化合物I的其他结晶形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以基本上不含形式I、形式II和形式IV。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以基本上不含形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII和形式XIV。
化合物I的形式III可以通过具有一个或多个在约181℃或约272℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)图来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过在约181℃或约272℃的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过在约181℃的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过在约181℃和约272℃的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式III可以通过具有在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2和29.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱和在约181℃的DSC吸热来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
形式IV
化合物I的形式IV可以通过具有至少三个、四个、五个或更多个在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过具有至少三个在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过具有至少四个在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过具有至少五个在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
化合物I的形式IV也可以通过具有至少六个、七个、八个、九个或更多个在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过具有至少六个在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过具有至少七个在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过具有至少八个在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过具有至少九个在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过具有三个或更多个在4.1、18.1、18.7、23.8和26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过进一步包含一个或多个在8.8、16.8、19.7、21.1或21.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过进一步包含两个或更多个在8.8、16.8、19.7、21.1或21.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过进一步包含至少三个或更多个在8.8、16.8、19.7、21.1或21.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过进一步包含四个或更多个在8.8、16.8、19.7、21.1或21.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过具有在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8和26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以通过基本上符合图13的XRPD图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以基本上不含化合物I的结晶形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV可以基本上不含形式I、形式II和形式III。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IV也可以基本上不含形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII和形式XIV。
形式V至VIII
化合物I的形式V可以通过基本符合图16的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征。形式V可以是任何合适的溶剂合物或水合物形式。在一些实施方案中，化合物I的形式V可以是六氟异丙醇的溶剂合物形式。
化合物I的形式VI可以通过基本符合图17的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征。形式VI是任何合适的溶剂合物或水合物形式。
化合物I的形式VII可以通过基本符合图18的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征。形式VII可以是任何合适的溶剂合物或水合物形式。在一些实施方案中，化合物I的形式VII可以是与三氟乙醇的溶剂合物。
化合物I的形式VIII可以通过基本符合图19的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征。形式VIII可以是任何合适的溶剂合物或水合物形式，例如半水合物。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式V可基本上不含形式I、形式II、形式III、形式IV、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII和形式XIV。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式VI可基本上不含形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII和形式XIV。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式VII可基本上不含形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII和形式XIV。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式VIII可基本上不含形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII和形式XIV。
形式IX
化合物I的形式IX可通过具有至少三个、四个、五个或更多个在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过具有至少三个在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过具有至少四个在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过具有至少五个在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
化合物I的形式IX也可通过具有至少六个、七个、八个、九个或更多个在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过具有至少六个在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过具有至少七个在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过具有至少八个在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过具有至少九个在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可以通过具有三个或更多个在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过具有在5.3、9.8和15.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX进一步通过包含一个或多个在13.1、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过进一步包含两个或更多个在13.1、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过进一步包含三个或更多个在13.1、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过进一步包含四个或更多个在13.1、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过进一步包含五个或更多个在13.1、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过进一步包含六个或更多个在13.1、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可以通过具有在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9和24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过基本上与图20一致的XRPD图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可基本上不含化合物I的其他结晶形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可基本上不含形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII和形式XIV。
化合物I的形式IX可以通过具有约57、101、141、173或266℃的一个或多个吸热的差示扫描量热法(DSC)图来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可以通过在约57、101、141、173或约266℃下的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可以通过在约141或约173℃下的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过在约141和约173℃下的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过在约173和约226℃下的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过在约173℃下的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过在约57、101、141、173和约266℃下的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可通过具有在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9和24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱，以及在约173℃的DSC吸热来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
化合物I的结晶形式IX可具有溶剂合物或水合物的形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式IX可以是水合物。
形式X
化合物I的形式X可以通过具有至少三个、四个、五个或更多个在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可以通过具有至少三个在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过具有至少四个在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过具有至少五个在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
化合物I的形式X还可通过具有至少六个、七个、八个、九个或更多个在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过具有至少六个在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过具有至少七个在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过具有至少八个在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过具有至少九个在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过具有三个或更多个在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过具有在5.5、10.8和16.0度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可进一步通过一个或多个在9.4、11.9、12.9、14.4、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过进一步包含两个或更多个在9.4、11.9、12.9、14.4、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过进一步包含三个或更多个在9.4、11.9、12.9、14.4、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过进一步包含四个或更多个在9.4、11.9、12.9、14.4、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过进一步包含五个或更多个在9.4、11.9、12.9、14.4、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过进一步包含六个或更多个在9.4、11.9、12.9、14.4、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过具有在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过基本上符合图23的XRPD图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可基本上不含化合物I的其他结晶形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可基本上不含形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式XI、形式XII、形式XIII和形式XIV。
化合物I的形式X可通过具有至少一个在约142℃或约274℃处的吸热的差示扫描量热法(DSC)图来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过在约142或约274℃的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过在约142℃的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过在约142和约274℃的差示扫描量热法(DSC)吸热来表征。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式X可通过具有在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9和23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱以及在约142℃的DSC吸热来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
形式XI
化合物I的形式XI可通过具有至少三个、四个、五个或更多个在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过具有个至少三个在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过具有至少四个在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过具有至少五个在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
化合物I的形式XI也可通过具有至少六个、七个、八个、九个或更多个在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过具有至少六个在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过具有至少七个在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过具有至少八个在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过至少九个在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过具有三个或更多个在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过具有在7.7、17.1和19.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过进一步包含一个或多个在8.4、10.7、17.8、19.3、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过进一步包含两个或更多个在8.4、10.7、17.8、19.3、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过进一步包含三个或更多个在8.4、10.7、17.8、19.3、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过进一步包含四个或更多个在8.4、10.7、17.8、19.3、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过进一步包含五个或更多个在8.4、10.7、17.8、19.3、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过进一步包含六个或更多个在8.4、10.7、17.8、19.3、21.4、23.0或23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过具有在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0和23.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可通过基本上符合图26的XRPD图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可基本上不含化合物I的其他结晶形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可基本上不含形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XII、形式XIII和形式XIV。
化合物I的结晶形式XI还可具有溶剂合物或水合物形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XI可为与六氟异丙醇的溶剂合物(HFIPA)。
形式XII
化合物I的形式XII可通过具有至少三个、四个、五个或更多个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过具有至少三个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过具有至少四个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过具有至少五个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
化合物I的形式XII还可通过具有至少六个、七个、八个、九个或更多个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过具有至少六个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过具有至少七个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过具有至少八个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过具有至少九个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过具有三个或更多个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过具有在20.3、21.1和21.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过进一步包含至少一个或多个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过进一步包含至少两个或更多个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过进一步包含至少三个或更多个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过进一步包含至少四个或更多个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过进一步包含至少五个或更多个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过进一步包含至少六个或更多个在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7或25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过具有在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9和25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过基本上符合图28的XRPD图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可基本上不含化合物I的其他结晶形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可基本上不含形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XIII和形式XIV。
化合物I的形式XII可通过具有在约94℃、112℃、140℃或约174℃的放热的差示扫描量热法(DSC)图表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过在约94℃、112℃、140℃或约174℃的差示扫描量热法(DSC)放热表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过在约174℃的差示扫描量热法(DSC)放热表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过在约94℃、112℃、140℃和约174℃的差示扫描量热法(DSC)放热表征。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可通过具有在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9、或25.8度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱以及在约174℃的DSC放热表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
化合物I的结晶形式XII还可以具有溶剂合物或水合物形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XII可以是与三氟乙醇(TFE)的溶剂合物。
形式XIII
化合物I的形式XIII可以通过具有至少三个、四个、五个或更多个在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可以通过具有至少三个在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可以通过具有至少四个在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可以通过具有至少五个在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
化合物I的形式XIII可以通过具有至少六个、七个、八个、九个或更多个在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过具有至少六个在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过具有至少七个在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过具有至少八个在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过具有至少九个在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过具有三个或更多个在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过具有在4.6、9.2、18.4和20.0度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过进一步包含一个或多个在8.9、13.8、15.8、16.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过进一步包含两相或更多个在8.9、13.8、15.8、16.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过进一步包含三个或更多个在8.9、13.8、15.8、16.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过进一步包含四个或更多个在8.9、13.8、15.8、16.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过进一步包含五个或更多个在8.9、13.8、15.8、16.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过具有在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可通过基本上符合图31的XRPD图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可基本上不含化合物I的其他结晶形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIII可基本上不含形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII和形式XIV。
形式XIV
化合物I的形式XIV可通过具有至少三个、四个、五个或更多个在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过具有至少三个在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过具有至少四个在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过具有至少五个在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
化合物I的形式XIV还可通过具有至少六个、七个、八个、九个或更多个在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过具有至少六个在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过具有至少七个在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过具有至少八个在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过具有至少九个在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过具有三个或更多个在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过具有在7.1、9.5、14.3和24.6度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可进一步包含一个或多个在10.6、16.8、17.6、22.0、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过进一步包含两相或更多个在10.6、16.8、17.6、22.0、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过进一步包含三个或更多个在10.6、16.8、17.6、22.0、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过进一步包含四个或更多个在10.6、16.8、17.6、22.0、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过进一步包含五个或更多个在10.6、16.8、17.6、22.0、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过进一步包含六个或更多个在10.6、16.8、17.6、22.0、24.9或26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过具有在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9和26.2度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图谱来表征，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可通过基本上符合图28的XRPD图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可基本上不含化合物I的其他结晶形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可基本上不含形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII和形式XIII。
化合物I的结晶形式XIV还可为溶剂合物或水合物形式。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可为与三氟乙醇(TFE)的溶剂合物。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式XIV可为水合物。
本文给出的任何式或结构，包括式I的化合物，也旨在表示该化合物或其盐的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物或其盐具有本文给出的式描述的结构，不同仅在于一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替代。可引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的多种同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这种同位素标记的化合物或可用于代谢研究，反应动力学研究，检测或成像技术，例如正电子发射断层摄影(PET)或单光子发射计算机断层摄影(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或对受试者(例如人)的放射性治疗。
本公开还包括式I的化合物，其中连接至碳原子的1至n个氢被氘代替，其中n是分子中氢的数目。这样的化合物可以表现出增加的对代谢的抗性，因此可用于增加本文化合物I在给予哺乳动物时的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects inStudies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这样的化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘代替的原料。
本公开的氘标记的或取代的治疗化合物可具有与分布、代谢和排泄(ADME)相关的改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质。用更重的同位素(例如氘)取代可以提供由更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)引起的某些治疗优势。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行下述方案或实施例和制备中公开的方法来制备。此外，用更重的同位素，特别是氘(即2H或D)取代可以提供由更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善引起的某些治疗优点。应当理解，在本文中，氘被认为是本文公开的化合物及其药学上可接受的盐中的取代基。
这种较重同位素，特别是氘的浓度可以由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当位置特别指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物或其盐中，特别指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。
IV.制备化合物I的固体形式的方法
化合物I的固体形式可以通过多种方法制备。例如，化合物I可以溶于单溶剂体系，并且可以结晶。或者，化合物I可以从双溶剂体系中通过将化合物I溶于溶剂中，然后向混合物中加入反溶剂，由此使化合物I结晶。
溶剂可以是适于形成溶液的任何溶剂。通常，溶剂可以是极性溶剂，其在一些实施方案中是质子溶剂。其他合适的溶剂包括非极性溶剂。合适的溶剂包括但不限于水，烷烃如庚烷、己烷和环己烷，石油醚，C1-C3醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)，乙二醇和聚乙二醇如PEG400，链烷酸酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯，乙腈，链烷酮如丙酮，丁酮，甲基乙基酮(MEK)，甲基丙基酮(MPK)和甲基异丁基酮(MIBK)，醚如乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和1,4-二噁烷，芳族化合物如苯和甲苯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)。合适的溶剂还包括但不限于卤代C1-C3醇(三氟甲醇、三氟乙醇(TFE)、六氟异丙醇(HFIPA))。
制备化合物I的结晶形式的方法可以在任何合适的反应条件下进行。例如，制备化合物I的结晶形式的方法可以在任何合适的温度下进行，例如但不限于低于室温，在室温或高于室温。在一些实施方案中，温度可以为约-78℃至约100℃，或约0℃至约50℃，或约10℃至约30℃。在一些实施方案中，温度可以是在该方法中使用的特定溶剂的回流温度。在其他实施方案中，可将化合物I的结晶形式加热至约100℃以上，使得化合物I的一种结晶形式形成化合物I的第二种结晶形式。
制备化合物I的结晶形式的方法可以进行任何合适的时间。例如，时间可以是分钟、小时或天。在一些实施方案中，时间可以是几个小时，如过夜。制备化合物I的晶体形式的方法也可以在任何合适的压力下进行。例如，压力可以低于大气压，在大约大气压或高于大气压。
形式I
在一些实施方案中，本发明提供制备本发明的化合物I结晶形式I的方法，包括在适合于制备形式I的条件下形成本发明化合物1和溶剂的混合物。任何合适的溶剂可以用于制备化合物I形式I。在一些实施方案中，溶剂可以是水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、1,4-二噁烷或二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇或二氯甲烷中的至少一种。在一些实施方案中，溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。在一些实施方案中，溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种与二氯甲烷的组合。在一些实施方案中，溶剂可以是甲醇和二氯甲烷。
在一些实施方案中，本发明提供了一种制备化合物I的结晶形式I的方法，其通过在适于制备形式I的条件下形成化合物I和包含C1-C3醇和二氯甲烷的溶剂的混合物。所述C1-C3醇可以是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。在一些实施方案中，溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。在一些实施方案中，溶剂包括甲醇和二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂包括乙醇和二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂包括异丙醇和二氯甲烷。
可以使用任何合适比例的甲醇和二氯甲烷。例如，甲醇和二氯甲烷的比例可以为10:1至约1:10(体积/体积)，包括约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或约1:10(体积/体积)。在一些实施方案中，甲醇与二氯甲烷的比例可以为约1:1至约1:5(体积/体积)。在一些实施方案中，甲醇与二氯甲烷的比例可以为约1:2(体积/体积)。
制备化合物I的形式I的方法可包括多个其他步骤。例如，可以蒸发溶剂，可以向混合物中加入晶种，可以将混合物加热和冷却一次或重复进行等。在一些实施方案中，制备化合物I的形式I的方法还包括蒸发溶剂，从而形成形式I。在一些实施方案中，制备化合物I的形式I的方法包括形成化合物I、甲醇和二氯甲烷的反应混合物，其中甲醇与二氯甲烷的比例为1:2(体积/体积)，并除去二氯甲烷，由此形成化合物I的结晶形式I。
形式II
本发明还提供了制备化合物I形式II的方法。在一些实施方案中，本发明提供了一种制备化合物I的结晶形式II的方法，其通过在适于制备形式II的条件下形成化合物I和氯仿的混合物。制备化合物I的结晶形式II的条件可以包括环境温度和压力，持续至少1天的时间。制备化合物I的结晶形式II的时间也可以为至少2、3、4、5或更多天。在一些实施方案中，用于制备化合物I的结晶形式II的方法可以为约5天。
形式III
本发明还提供了制备化合物I形式III的方法。在一些实施方案中，本发明提供一种制备化合物I结晶形式III的方法，其通过将化合物I的形式I加热至约130℃至约190℃的温度，从而形成形式III。在一些实施方案中，所述方法还包括将形式III冷却至室温。
形式IV
本发明还提供了制备化合物I形式IV的方法。在一些实施方案中，本发明提供制备化合物I的结晶形式IV的方法，其通过将化合物I的形式II加热至约90℃至约250℃的温度，由此形成式IV。
形式V
本发明还提供了制备化合物I形式V的方法。在一些实施方案中，本发明提供制备化合物I的结晶形式V的方法，其通过在适于制备形式V的条件下形成化合物I和六氟异丙醇的混合物并除去六氟异丙醇而进行。六氟异丙醇可以在任何合适的条件下除去，例如通过真空、加热或两者的组合。或者，可以通过将化合物I的热溶液与冷水组合并分离随后的固体来形成形式V。
形式VI
本发明还提供了制备化合物I形式VI的方法。在一些实施方案中，本发明提供了一种制备化合物I的结晶形式VI的方法，其通过在适于制备形式VI的条件下形成化合物I和三氟乙醇的混合物，并除去三氟乙醇来进行。三氟乙醇可在任何合适的条件下除去，例如通过真空、加热或两者的组合。
形式VII
本发明还提供了制备化合物I形式VII的方法。在一些实施方案中，本发明提供一种制备化合物I的结晶形式VII的方法，其通过在适于制备形式VII的条件下形成化合物I和三氟乙醇的混合物，并除去三氟乙醇。三氟乙醇可在任何合适的条件下除去，例如通过真空、加热或两者的组合。
形式VIII
本发明还提供制备化合物I形式VIII的方法。在一些实施方案中，本发明提供了一种通过在适合于制备形式VIII的条件下将化合物I形式V或形式VII暴露于相对湿度大于约90％的气氛下而制备化学物质I的结晶形式VIII的方法。相对湿度可以是任何合适的湿度，例如大于约50％，55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98，或大于约99％。在一些实施方案中，相对湿度可以大于约95％。在一些实施方案中，相对湿度可以是约97％。
形式IX
本发明还提供了制备化合物I形式IX的方法。在一些实施方案中，本发明提供了在适于制备形式IX的条件下通过形成化合物I的形式I、水和三氟乙醇的混合物来制备化合物I的结晶形式IX的方法。可以使用任何合适的三氟乙醇和水的比例。例如，三氟乙醇与水的比例可以为10:1至约1:1(体积/体积)，包括约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或约1:1(体积/体积)。在一些实施方案中，三氟乙醇与水的比例可以为约10:1至约1:1(体积/体积)。在一些实施方案中，三氟乙醇与水的比例可以为约5:1(体积/体积)。制备化合物I的结晶形式IX的条件可包括环境温度和压力持续至少1天。制备化合物I的结晶形式IX的时间段也可以为至少2、3、4、5或更多天。在一些实施方案中，用于制备化合物I的结晶形式IX的方法可以为约5天。
形式X
本发明还提供了制备化合物I形式X的方法。在一些实施方案中，本发明提供了一种通过在适于制备形式X的条件下形成化合物I的形式I和氯仿的混合物来制备化合物I的结晶形式X。用于制备化合物I的结晶形式X的合适条件可以包括环境温度和压力。
形式XI
本发明还提供了制备化合物I形式XI的方法。在一些实施方案中，本发明提供了一种通过在适于制备形式XI的条件下形成化合物I的形式I和六氟异丙醇的混合物来制备化合物I的结晶形式XI的方法。
形式XII
本发明还提供了制备化学物质I形式XII的方法。在一些实施方案中，本发明提供了一种通过在适于制备形式XII的条件下形成化合物I的形式I、水和三氟乙醇的混合物来制备化合物I的结晶形式XII的方法。可以使用任何合适的三氟乙醇和水的比例。例如，三氟乙醇与水的比率可以为20:1至约1:1(体积/体积)，包括约20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或约1:1(体积/体积)。在一些实施方案中，三氟乙醇与水的比例可以为约20:1至约1:1(体积/体积)。在一些实施方案中，三氟乙醇与水的比例可以为约15:1至约5:1(体积/体积)。在一些实施方案中，三氟乙醇与水的比例可以为约10:1(体积/体积)。
形式XIII
本发明还提供了制备化合物I形式XIII的方法。。在一些实施方案中，本发明提供了在适于制备形式XIII的条件下通过将化合物I的形式II冷却至低于0℃来制备化合物I的结晶形式XIII的方法。。化合物I的形式II可以冷却至小于0℃的任何合适的温度，包括但不限于-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60和-70℃。。在一些实施方案中，化合物I的形式II可以冷却至约-10℃以制备形式XIII。
形式XIV
本发明还提供了制备化合物I形式XIV的方法。在一些实施方案中，本发明提供了一种通过在适于制备形式XIV的条件下干燥形式XII制备化合物I的结晶形式XIV的方法。干燥可以包括将形式XII加热至合适的温度一段合适的时间，将形式XII放置在减压气氛环境中，或两者。例如，形式XII可以被加热至高于室温的温度、例如30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、90℃或100℃。当形式XII在还原气氛环境中干燥时，还原气氛可以具有小于1个大气压的任何合适的压力，例如0.9atm，0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005，0.001atm或更小。在一些实施方案中，制备形式XIV包括在小于1个大气压的压力下干燥形式XII。在一些实施方案中，制备形式XIV包括加热形式XII。在一些实施方案中，制备形式XIV包括在小于1个大气压的压力下干燥形式XII，并在约40℃的温度下加热形式XII。
制备结晶化合物I的方法可以在通常约0℃至溶剂的回流温度的温度下进行。在一些实施方案中，温度可以是室温。或者，化合物I或化合物I的结晶形式之一可以以固态形式加热。例如，化合物I形式I可以加热至约130℃至约200℃，或约130℃至约150℃的温度。化合物I形式II可以加热至约90℃至约200℃的温度。
当在本发明的方法中使用多种溶剂时，上述方法中的溶剂的比例可以是约1:1至约1:9的任何合适的比例，包括约1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7和约1:8的体积比。溶剂比的范围优选为约1:1至约1:9，更优选约1:2至约1:7，甚至更优选约1:2至约1:5的体积比。
化合物I与溶剂的比例可以是促进结晶的任何合适的比例。例如，化合物I与溶剂的比率可以是约1:5(重量/体积，或w/v)至约1:50(w/v)，包括约1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40和约1:45(w/v)。化合物I与溶剂的比率优选为约1:10至约1:25(w/v)，更优选约1:10至约1:15(w/v)。
结晶可以通过本领域已知的方法诱导，例如通过机械方法，例如用例如玻璃棒刮擦或摩擦反应容器的接触表面。任选地，可以用晶种接种饱和或过饱和溶液。用于结晶化合物I的混合物还可以包含结晶化合物I的晶种。
所期望的结晶形式的分离可以通过从晶体中除去溶剂和沉淀溶剂来完成。通常，这通过已知的方法进行，例如过滤、抽滤、倾析或离心。通过本领域技术人员已知的方法，例如施加真空和/或通过加热，从结晶形式除去任何过量的溶剂，可以实现进一步的分离。
V.药物组合物
本文提供的化合物I的固体形式可以以药物组合物的形式施用。本公开提供药物组合物，其包含作为活性成分的一种或多种所描述的化合物I的固体形式或其药学上可接受的盐或酯和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体，包括惰性固体稀释剂和填料、稀释剂，包括无菌水溶液和多种有机溶剂、渗透增强剂，增溶剂和佐剂。药物组合物可以单独施用或与其他治疗剂组合施用(如以下组合治疗部分所示)。这种组合物以制药领域公知的方式制备(参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA 17th Ed.(1985)；和Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rdEd.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.)。
药物组合物可以通过具有类似效用的药剂的任何接受的给药方式以单剂量或多剂量施用，例如在通过引用并入本文的那些专利和专利申请中所述，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射，静脉内，腹膜内，肠胃外，肌内，皮下口服，局部，作为吸入剂或通过浸渍或涂布的装置例如支架或插入动脉的圆柱形聚合物施用。
一种给药模式是肠胃外，特别是通过注射。本公开的新型组合物可以通过注射施用的形式包括含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的水性或油性悬浮液或乳液，以及酏剂，甘露醇，右旋糖或无菌水溶液和类似的药物载体。盐水中的水溶液也通常用于注射，但在本公开的上下文中不太优选。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)，环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用包衣(例如卵磷脂)，通过在分散体的情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。微生物作用的预防可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来实现。
无菌可注射溶液通过将所需量的根据本发明的化合物在合适的溶剂中与根据需要的上述各种其他成分混合，随后过滤灭菌来制备。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌载体中制备分散体，所述无菌载体含有基本分散介质和来自上面列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，一般的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何额外的所需成分的粉末。
口服给药是根据本公开给予化合物的另一种途径。给药可以通过胶囊或肠溶衣片剂等。在制备包括至少一种本文所述的化合物的药物组合物时，活性成分通常用赋形剂稀释和/或包封在可以是胶囊、小药囊、纸或其他容器形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料的形式(如上所述)，其用作活性成分的载体(vehicle)、载体(carrier)或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如至多10重量％的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂可另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如甲基和丙基羟基苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。
通过使用本领域已知的方法，本公开的组合物可以配制成在给予患者之后提供活性成分的快速、持续或延迟的释放。用于口服给药的控释药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统，其含有聚合物涂覆的储库或药物-聚合物基质制剂。控释系统的实例在美国专利3,845,770、4,326,525、4,902,514和5,616,345中提出。用于本公开的方法的另一种制剂使用透皮递送装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可用于以受控的量提供本公开化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和使用是本领域熟知的。参见例如美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以构建这样的贴剂用于连续、脉冲或按需递送药剂。
在一些实施方案中，将组合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，与合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)。化合物通常以药学有效量施用。在一些实施方案中，每个剂量单位含有1mg至2g的本文所述的化合物并用于肠胃外施用，在一些实施方案中，为0.1至700mg的本文所述的化合物。然而，应当理解，实际给药的化合物的量通常由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度等。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本公开化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀时，是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可容易地分成等效的单位剂型，例如片剂，丸剂和胶囊剂。
本公开的片剂或丸剂可以被包衣或以其他方式复合以提供具有延长的作用或保护胃的酸性条件的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量成分，后者是前者的包膜的形式。两种组分可以通过肠溶层分开，肠溶层用于防止在胃中崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这样的材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如紫胶，鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物和粉末中的溶液和悬浮液。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径施用组合物以产生局部或全身效果。优选药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入，或雾化装置可以连接到面罩或间歇式正压呼吸机。溶液，悬浮液或粉末组合物可以在一些实施方案中以口服或经鼻的方式从以适当方式递送制剂的装置施用。
在一个实施方案中，本公开涉及包含药学上可接受的赋形剂或载体和治疗有效量的如上所述的化合物I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、立体异构体或水合物的药物组合物。
VI.使用方法
本文所述的化合物I的固体形式可以通过本领域技术人员已知的和如上详述的任何可接受的给药方式以单剂量或多剂量施用于患有病毒感染的受试者，所述病毒感染例如但不限于乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和人免疫缺陷型病毒(HIV)。
如本文所用，“激动剂”是刺激其结合伴侣(通常是受体)的物质。刺激在具体试验的上下文中定义，或者可由本领域技术人员从文献中基于本文中将其与具体结合伴侣的公认的“激动剂”或“拮抗剂”因子或物质在基本类似的情况下进行比较的讨论中清楚地获得。刺激可以通过特定效应或功能的增加来定义，所述功能或效应由激动剂或部分激动剂与结合伴侣的相互作用诱导，并且可以包括变构效应。
如本文所用，“拮抗剂”是抑制其结合伴侣(通常是受体)的物质。抑制在特定试验的上下文中定义，或可由本领域技术人员从文献中基于本文中将其与特定结合伴侣的公认的“激动剂”或“拮抗剂”因子或物质在基本类似的情况下进行比较的讨论中清楚获得。抑制可以通过特定效应或功能的降低来定义，所述功能或效应由拮抗剂与结合伴侣的相互作用诱导，并且可以包括变构效应。
如本文所用，“部分激动剂”或“部分拮抗剂”分别是对其结合伴侣提供一定水平的刺激或抑制的物质，其为不完全或不完整的激动或拮抗。应当认识到，刺激以及抑制作用是任何被定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的物质或物质种类的内在定义。
如本文所用，“内在活性”或“药效”是指结合伴侣复合物的生物学有效性的一些量度。关于受体药理学，内在活性或药效的上下文应取决于结合伴侣(例如受体/配体)复合物的上下文，并考虑与特定生物学结果相关的活性。例如，在一些情况下，内在活性可以根据所参与的特定第二信使系统而变化。在什么情况下对上下文的特定评估是相关的，以及它们在本发明的上下文中的相关程度对于本领域的普通技术人员是清楚的。
如本文所用，受体的调节包括受体的激动作用、部分激动作用、拮抗作用、部分拮抗作用或反向激动作用。
如本领域技术人员将理解的，当治疗病毒感染例如HCV、HBV或HIV时，这种治疗可以以多种方式表征并且通过多种终点测量。本发明的范围旨在包括所有这些表征。
在一个实施方案中，所述方法可用于诱导针对人病毒感染的多个表位的免疫应答。抵抗病毒感染的免疫应答的诱导作用可以使用本领域技术人员已知的用于确定是否发生免疫应答的任何技术来评估。检测本发明的免疫应答的合适方法包括检测受试者血清中病毒载量或抗原的降低、检测IFN-γ分泌性抗原特异性T细胞、以及检测一种或多种肝脏酶——例如丙氨酸转移酶(ALT)和天冬氨酸转移酶(AST)——的升高的水平。在一个实施方案中，使用ELISPOT测定或FACS分析实现IFN-γ分泌性抗原特异性T细胞的检测。另一个实施方案包括降低与HBV感染相关的病毒载量，包括通过PCR测定来测量这种降低。
在一些实施方案中，本发明提供治疗病毒感染的方法，其包括向有需要的人施用治疗有效量的本发明化合物I的结晶形式或药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗病毒感染的化合物I的结晶形式，包括施用治疗有效量的化合物I的结晶形式或本发明的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了化合物I的结晶形式用于治疗病毒感染的用途。在一些实施方案中，本发明提供化合物I的结晶形式用于制备用于治疗病毒感染的药物的用途。
在另一个方面，本发明提供了治疗乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染的方法，其中各方法包括给予感染了乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的人类受试者治疗有效量的化合物I的结晶形式。通常，人类受试者患有慢性乙型肝炎感染或慢性丙型肝炎感染，但治疗急性感染HBV或HCV的人在本发明的范围内。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染的化合物I的结晶形式。在一些实施方案中，本发明提供化合物I的结晶形式在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗乙型肝炎病毒感染的化合物I的结晶形式。在一些实施方案中，本发明提供化合物I的结晶形式在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
根据本发明的治疗通常导致刺激感染HBV或HCV的人中各自针对HBV或HCV的免疫应答，以及随后的感染者中HBV或HCV的病毒载量的减少。免疫应答的实例包括调节免疫系统活性的抗体(例如IgG抗体)产生和/或细胞因子(例如干扰素)的产生。免疫系统应答可以是新诱导的应答，或者可以是现有免疫应答的加强。特别地，免疫系统应答可以是针对一种或多种HBV或HCV抗原的血清转化。
病毒载量可以通过测量血液中存在的HBV DNA或HCV DNA的量来确定。例如，血清HBV DNA可以使用Roche COBAS Amplicor Monitor PCR测定(2.0版；定量下限，300拷贝/mL[57IU/mL])和Quantiplex bDNA测定(定量下限0.7MEq/mL；Bayer Diagnostics，以前为Chiron Diagnostics，Emeryville，CA)。针对特异性HBV或HCV抗原(例如乙型肝炎表面抗原(HBsAG))的抗体的量可以使用本领域公认的技术如酶联免疫测定和酶联免疫吸附测定来测量。例如，可以使用Abbott AxSYM微粒酶免疫测定系统(Abbott Laboratories，NorthChicago，IL)测量针对特异性HBV或HCV抗原的抗体的量。
化合物I可以通过任何有用的途径和方式施用，例如通过口服或肠胃外(例如静脉内)施用。化合物I的治疗有效量为约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，例如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或例如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或例如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或例如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天，或例如约0.3μg至约30mg/天，或例如约30μg至约300μg/天。
化合物I的治疗有效量也为约0.01mg/剂至约1000mg/剂，例如约0.01mg/剂至约100mg/剂，或例如约0.1mg/剂至约100mg/剂剂量，或例如约1mg/剂至约100mg/剂，或例如约1mg/剂至约10mg/剂。化合物I的其他治疗有效量为约1mg/剂，或约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或约100mg/剂。化合物I的其他治疗有效量为约100mg/剂，或约125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或约500mg/剂。单次剂量可以每小时、每天或每周施用。例如，单剂量可以每1小时、2、3、4、6、8、12、16或每24小时施用一次。单剂量也可以每1天、2天、3天、4天、5天、6天或每7天一次施用一次。单剂量也可以每1周、每2周、每3周或每4周施用一次。单剂量也可每月施用一次。
化合物I的剂量频率将由个体患者的需要确定，并且可以是例如每天一次或两次或更多次。化合物I的施用持续至治疗HBV或HCV感染所必需的时间。例如，可以将化合物I给予感染HBV或HCV的人20天至180天的时间，或例如20天至90天的时间，或例如30天至60天的一段时间。
施用可以是间歇的，其中患者接受每日剂量的化合物I几天或更多天的时间，之后是几天或更多天的时间，在此期间患者不接受每日剂量的化合物I。例如，患者可以每隔一天接受一剂量的化合物I，或每周接受三次。再次举例来说，患者可以每天接受一剂化合物I持续1至14天的时间，然后7至21天的时间，在此期间患者不接受化合物I的剂量，随后的一段时间(例如1至14天)，在此期间患者再次接受化合物I的日剂量。给予化合物I和不给予化合物I的交替周期可以根据临床需要重复以治疗患者。
如本文更全面描述的，化合物I的结晶形式可以与一种或多种另外的治疗剂一起施用给感染有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的人。另外的治疗剂可以与化合物I的结晶形式同时给予受感染的人，或者在给予化合物I的结晶形式之前或之后给予感染的人。在一些实施方案中，本发明提供了化合物I的结晶形式，用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法中，其中化合物I的结晶形式与一种或多种其他治疗乙型肝炎病毒感染的治疗剂同时给予，分开给予或顺序给予。在一些实施方案中，本发明提供使用化合物I的结晶形式在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途，其中化合物I的结晶形式与一种或多种用于治疗乙型肝炎病毒感染的其他治疗剂同时给予，分开给予或顺序给予。
在另一方面，本发明提供了用于缓解与HBV感染或HCV感染相关的症状的方法，其中所述方法包括向感染了乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的人类受试者施用治疗有效量的化合物I的结晶形式，其中所述治疗有效量足以缓解与HBV感染或HCV感染相关的症状。这些症状包括在血液中存在HBV病毒颗粒(或HCV病毒颗粒)、肝脏炎症、黄疸、肌肉疼痛、虚弱和疲劳。
在一些实施方案中，本发明提供用于缓解与HBV感染或HCV感染相关的症状的化合物I的结晶形式，其中所述方法包括向感染了乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的人类受试者给予治疗有效量的化合物I的结晶形式，其中治疗有效量足以缓解与HBV感染或HCV感染相关的症状。在一些实施方案中，本发明提供了化合物I的结晶形式在制备用于缓解与HBV感染或HCV感染相关的症状的药物中的用途，其中所述方法包括给予感染了乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒治疗有效量的化合物I的结晶形式，其中治疗有效量足以缓解与HBV感染或HCV感染相关的症状。
在另一方面，本发明提供了用于降低人类中的乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染的进展速率的方法，其中所述方法包括向感染了乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的人类受试者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中所述治疗有效量足以降低乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染的进展速率。感染的进展速率可以通过测量血液中的HBV病毒颗粒或HCV病毒颗粒的量来跟踪。
在另一方面，本发明提供降低与HBV感染或HCV感染相关的病毒载量的方法，其中所述方法包括向感染HBV或HCV的人施用治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中所述治疗有效量足以降低人类中的HBV病毒载量或HCV病毒载量。
在另一方面，本发明提供诱导或加强人类中针对乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的免疫应答的方法，其中所述方法包括给予治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中在人中诱导针对乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的新的免疫应答，或在人类中加强针对乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的预先存在的免疫应答。可以在人中诱导针对HBV或HCV的血清转换。免疫应答的实例包括产生抗体，例如IgG抗体分子，和/或产生调节人免疫系统的一种或多种组分的活性的细胞因子分子。
在慢性感染这些病毒中的任一种的患者中诱导抵抗HCV或HBV的血清转化是化合物I的意想不到的特性。在临床实践中，用化合物I单独或与一种或多种其他治疗剂组合治疗HBV患者或HCV患者，直至抵抗HBV或HCV的免疫应答被诱导或增强，并且HBV或HCV的病毒载量降低。此后，尽管HBV或HCV病毒可以以潜伏形式存在于患者的体内，但可以停止用化合物I治疗，并且患者自身的免疫系统能够进一步抑制病毒复制。在根据本发明治疗的患者和已经接受用抑制HBV病毒或HCV病毒复制的抗病毒剂治疗的患者中，在用抗病毒剂治疗期间患者体内可能有很少或没有可检测的病毒颗粒。在这些患者中，当不再向患者施用抗病毒剂且HBV或HCV的病毒载量没有增加时，血清转化将是明显的。
本发明的实施诱导针对HBV或HCV的一种或多种抗原的免疫应答。例如，可以针对HBV表面抗原(HBsAg)或针对小的形式的HBV表面抗原(小S抗原)或针对中等形式的HBV表面抗原(中等S抗原)或针对其组合诱导免疫应答。再次举例来说，可以针对HBV表面抗原(HBsAg)以及还针对其他HBV衍生的抗原(例如核心聚合酶或x-蛋白)诱导免疫应答。
可以使用本领域技术人员已知的用于确定是否发生免疫应答的任何技术来评估针对HCV或HBV的免疫应答的诱导。检测本发明的免疫应答的合适方法包括检测受试者血清中病毒载量的减少，例如通过使用PCR测定测量受试者血液中的HBV DNA或HCV DNA的量，和/或通过使用诸如ELISA的方法测量受试者的血液中的抗HBV抗体或抗HCV抗体的量。
另外，本发明的化合物可用于治疗癌症或肿瘤(包括发育不良，例如子宫发育异常)。这些包括血液恶性肿瘤、口腔癌(例如唇，舌或咽)、消化器官(例如食道、胃、小肠、结肠、大肠或直肠)、肝和胆道、胰腺、呼吸系统如喉或肺(小细胞和非小细胞)、骨、结缔组织、皮肤(例如黑素瘤)、乳腺、生殖器官(子宫，宫颈，睾丸，卵巢或前列腺)、尿道(例如膀光或肾)、脑和内分泌腺如甲状腺。总之，本发明的化合物用于治疗任何肿瘤，不仅包括血液恶性肿瘤，而且包括所有种类的实体瘤。
血液恶性肿瘤被广泛定义为血细胞和/或其祖细胞的增殖性疾病，其中这些细胞以不受控的方式增殖。在解剖学上，血液恶性肿瘤分为两个主要组：淋巴瘤(淋巴细胞的恶性肿块，主要但不仅仅在淋巴结中)以及白血病(通常源自淋巴或骨髓细胞并主要影响骨髓和外周血的肿瘤)。淋巴瘤可以再分为霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。后一组包括几个不同的实体，其可以根据临床上(例如侵袭性淋巴瘤、惰性淋巴瘤)，组织学(例如滤泡淋巴瘤，套细胞淋巴瘤)或基于恶性细胞(例如B淋巴细胞、T淋巴细胞)的来源进行区分。白血病和相关的恶性肿瘤包括急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。其他血液恶性肿瘤包括浆细胞恶化，包括多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。
VII.组合治疗
根据一些实施方案，通过施用本文所述的化合物I的固体形式治疗的受试者可受益于可有效治疗HCV或增强化合物I形式的抗HCV治疗效果的其他治疗剂的治疗。可用于此目的的其他治疗剂包括但不限于利巴韦林、
可用于与本发明的化合物I的结晶形式组合的其他抗病毒剂包括但不限于：HCVNS3蛋白酶抑制剂(参见EP 1881001、US 2003187018、US 2005267018、WO 2003006490、WO200364456、WO 2004094452、WO 2005028502、WO 2005037214、WO 2005095403、WO2007014920、WO 2007014921、WO 2007014922、WO 2007014925、WO 2007014926、WO2007015824、WO 2008010921、和WO 2008010921)；HCV NS5B抑制剂(see US 2004229840、US2005154056、US 2005-98125、US 20060194749、US 20060241064、US 20060293306、US2006040890、US 2006040927、US 2006166964、US 2007275947、U.S.Pat.No.6,784,166、US20072759300、WO 2002057287、WO 2002057425、WO 2003010141、WO 2003037895、WO2003105770、WO 2004000858、WO 2004002940、WO 2004002944、WO 2004002977、WO2004003138、WO 2004041201、WO 2004065367、WO 2004096210、WO 2005021568、WO2005103045、WO 2005123087、WO 2006012078、WO 2006020082、WO 2006065335、WO2006065590、WO 2006093801、WO 200702602、WO 2007039142、WO 2007039145、WO2007076034、WO 2007088148、WO 2007092000和WO2007095269)；HCV NS4抑制剂(参见WO2005067900和WO 2007070556)；HCV NS5a抑制剂(参见US 2006276511、WO 2006035061、WO2006100310、WO 2006120251和WO 2006120252)；Toll-样受体激动剂(参见WO2007093901)；其他抑制剂(参见WO 2000006529、WO 2003101993、WO 2004009020、WO2004014313、WO 2004014852和WO 2004035571)；U.S.专利No.7,429,572；US 2007/0197463；US 2010/0081628；US 2010/0016251；U.S.Ser.No.12/783,680；替拉瑞韦(也称为VX-950，其公开于US 2010/0015090中)；波普瑞韦(公开于US 2006/0276405)；BMS-790052(公开于WO 2008/021927)；ITMN-191(公开于US 2009/0269305；实施例62-1)；ANA-598(在F.Ruebasam等人，Biorg.Med.Chem.Lett.(2008)18:3616-3621中确认为化合物31；和TMC435(以前称为TMC435350)；以及干扰素-α、干扰素-β、聚乙二醇化的干扰素-α、利巴韦林、左旋韦林(levovirin)、维拉米啶(viramidine)、另一种核苷HCV聚合酶抑制剂，HCV非核苷聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或HCV融合抑制剂。
本公开不限于在实施例中公开的具体实施方案的范围，这些实施方案旨在是本公开的一些实施方案的说明，本公开也不受限于与本发明的范围在功能上等同的任何实施方案。实际上，除了本文所示和所描述的那些以外，对本公开的各种修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且旨在落入所附权利要求的范围内。为此，应当注意，可以从所描绘的结构中省略一个或多个氢原子或甲基，这符合这些有机化合物的接受的简写符号，并且有机化学领域的技术人员将容易地理解它们的存在。
在一些实施方案中，提供了用于治疗或预防患有或有患感染风险的人的HBV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种，或一至三种，或一至四种)另外的治疗剂组合。在一个实施方案中，提供了用于治疗患有或有患感染风险的人的HBV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一至三种、或一至四种)另外的治疗剂的组合。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗HBV感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与治疗有效量的一种或多种适于治疗HBV感染的其他治疗剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如，化合物I的任何结晶形式)可以与一种或多种另外的治疗剂以化合物I的结晶形式的任何剂量组合(例如，1mg至1000mg化合物)。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物(例如化合物I的任何结晶形式)与一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一至三种，或一至四种)另外的治疗剂，以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂的组合。
在一个实施方案中，提供了包含本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与一种或多种(例如一、二、三、四、一种或两种，或一至三种，或一至四种)另外的治疗剂组合的试剂盒。
在上述实施方案中，其他治疗剂可以是抗HBV试剂。例如，在一些实施方案中，其他治疗剂选自HBV组合药物、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂)、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP(钠离子/牛磺胆酸共转运多肽)抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因治疗剂、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白、Src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、短合成发夹RNA(sshRNA)，HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体，以及“抗体样”治疗性蛋白(例如 Fab衍生物、TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、视黄酸诱导基因1的刺激剂、NOD2刺激剂、NOD1刺激剂、精氨酸酶-1抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂、IDO抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因调节剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、乙型肝炎病毒复制抑制剂化合物，例如在如下文献中公开的：US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(GileadSciences)、US20090047249(Gilead Sciences)、US8722054(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(VentirxPharma)、US20140275167(Novira therapeutics)、US20130251673(Novira therapeutics)、US8513184(GileadSciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)、US20130344029(Gilead Sciences)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、US20140330015(Ono pharmaceutical)、US20130079327(Ono pharmaceutical)、US20130217880(Ono pharmaceutical)、US20100015178(Incyte)，以及其他治疗HBV的药物，及其组合。
在某些实施方案中，其他治疗剂选自HBV组合药物、HBV DNA聚合酶抑制剂、toll-样受体7调节剂，toll-样受体8调节剂，Toll样受体7和8调节剂、Toll样受体3调节剂，干扰素α受体配体，HBsAg抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂，靶向HBcAg的化合物，亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗，HBV预防性疫苗，HBV病毒进入抑制剂，NTCP抑制剂，靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，短干扰RNA(siRNA)，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂调节剂(HBV核或衣壳蛋白调节剂)，视黄酸诱导基因1的刺激剂、NOD2刺激剂、NOD1刺激剂、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、IDO抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂及其组合。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式被配制为片剂，其可任选地含有一种或多种其他可用于治疗HBV的化合物。在一些实施方案中，所述片剂可包含另一种用于治疗HBV的活性成分，例如HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂)、TLR7调节剂，TLR8调节剂，TLR7和TLR8的调节剂，干扰素α受体配体，透明质酸酶抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂，靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物，亲环蛋白抑制剂，HBV病毒进入抑制剂，NTCP(钠离子/牛磺胆酸共转运多肽)抑制剂、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、Src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂，胸腺素激动剂，核蛋白调节剂(HBV核或衣壳蛋白调节剂)，视黄酸诱导基因1的刺激剂，NOD2刺激剂，NOD1刺激剂，精氨酸酶-1抑制剂，STING激动剂，PI3K抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，自然杀伤细胞受体2B4抑制剂，淋巴细胞活化基因3抑制剂，CD160抑制剂，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂，CD137抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，TIM-3抑制剂，B-和T-淋巴细胞衰减抑制剂，CD305抑制剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，BTK抑制剂，TIGIT的调节剂，cccDNA表观遗传修饰剂，CD47调节剂，SIRPα调节剂，ICOS调节剂，CD27调节剂，CD70调节剂，OX40调节剂，NKG2D调节剂，Tim-4调节剂，B7-H4调节剂，B7-H3调节剂，NKG2A调节剂，GITR调节剂，CD160调节剂，HEVEM调节剂，CD161调节剂，Axl调节剂，Mer调节剂，Tyro调节剂，IAP抑制剂，SMAC模拟物，IDO抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂，及其组合。
在一些实施方案中，这种片剂适合每日一次给药。
在一些实施方案中，其他的治疗剂选自以下中的一种或多种：
(1)组合药物，其选自富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨ABX-203+拉米夫定+PEG-IFNα，以及ABX-203+阿德福韦+PEG-IFNα、INO-9112+RG7944(INO-1800)；
(2)HBV DNA聚合酶抑制剂，选自贝西福韦、恩替卡韦阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦二新戊酰氧甲酯(tenofovir dipivoxil)、富马酸替诺福韦二新戊酰氧甲酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、替比夫定普雷福韦、克来夫定、恩曲他滨利巴韦林、拉米夫定phosphazide、泛昔洛韦、SNC-019754、FMCA、fusolin、AGX-1009、AR-II-04-26、HS-10234和美他卡韦(metacavir)；
(3)免疫调节剂，其选自林托莫德(rintatolimod)、盐酸艾咪朵尔(imidolhydrochloride)、ingaron、dermaVir、plaquenil(羟氯喹)、proleukin、羟基脲、麦考酚酸(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765和IR-103；
(4)Toll-样受体7调节剂，其选自GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫德、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202RG-7863和RG-7795；
(5)Toll-样受体8调节剂，其选自莫托莫德、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463；
(6)Toll-样受体3调节剂，其选自林托莫德、聚-ICLC、MCT-465、MCT-475、Riboxxon、Riboxxim和ND-1.1；
(7)干扰素α受体配体，选自干扰素α-2b聚乙二醇化干扰素α-2a干扰素α1bVeldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组超级复合干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、PEG干扰素α-2bBioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、干扰素α-n1干扰素β-1aShaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、IntermaxΑ、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-BPDferon-B、干扰素α-2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、α干扰素a 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、PEG干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、INTEFEN、SINOGEN、福康泰(Fukangtai)、Pegstat、rHSA-IFN α-2b和Interapo(Interapa)；
(8)透明质酸酶抑制剂，选自astodrimer；
(9)IL-10调节剂；
(10)HBsAg抑制剂，选自HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006和REP-9AC’；
(11)Toll样受体9调节剂，选自CYT003和CYT-003-QbG10；
(12)亲环蛋白抑制剂，选自OCB-030、SCY-635和NVP-018；
(13)HBV预防性疫苗，选自Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、重组乙型肝炎疫苗(肌内注射，康泰生物制品)、重组乙型肝炎疫苗(多形汉逊酵母，肌内，华兰生物工程)、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗和DTaP-rHB-Hib疫苗；
(14)HBV治疗性疫苗，选自HBsAG-HBIG复合物、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐剂疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、重组VLP-基治疗性疫苗(HBV感染，VLPBiotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B和Lm HBV；
(15)HBV病毒进入抑制剂，选自Myrcludex；
(16)靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，选自ISIS-HBVRx；
(17)短干扰RNA(siRNA)，选自TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、ddRNAi和ARC-520；
(18)核酸内切酶调节剂，选自PGN-514；
(19)核糖核苷酸还原酶抑制剂，选自Trimidox；
(20)乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，选自汉黄芩素(wogonin)；
(21)靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体，选自GC-1102、XTL-17、XTL-19、XTL-001、KN-003、IV Hepabulin SN，以及完全人单克隆抗体治疗(乙型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)；
(22)HBV抗体，包括单克隆抗体和多克隆抗体，选自Zutectra、Shang Sheng GanDi、Uman Big(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、Igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉，pH4，HBV感染，上海RAAS血液制品)以及Fovepta(BT-088)；
(23)CCR2趋化因子拮抗剂，选自丙帕锗(propagermanium)；
(24)胸腺激素激动剂，选自Thymalfasin；
(25)细胞因子，选自重组IL-7、CYT-107、白细胞介素-2(IL-2、Immunex)；重组人白细胞介素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24以及西莫白介素(celmoleukin)；
(26)核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)，选自NVR-1221、NVR-3778、BAY41-4109、甲磺酸吗喃和DVR-23；
(27)视黄酸诱导基因1的刺激物，选自SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198和ORI-7170；
(28)NOD2刺激物，选自SB-9200；
(29)重组胸腺素α-1，选自NL-004和聚乙二醇化胸腺素α1；
(30)乙型肝炎病毒复制抑制剂，选自异噻氟定(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie；
(31)PI3K抑制剂，选自伊德利塞、AZD-8186、布帕利塞、CLR-457、匹替利司、奈拉替尼、利戈舍替(rigosertib)、利戈舍替钠、EN-3342、TGR-1202、阿吡利塞、度维利塞、UCB-5857、他司利塞、XL-765、吉达利塞、VS-5584、可泮利塞、CAI乳清酸盐、哌立福新、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴利塞、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、匹拉利塞、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺利塞、LY-3023414、SAR-260301和CLR-1401；
(32)cccDNA抑制剂，选自BSBI-25；
(33)PD-L1抑制剂，选自MEDI-0680、RG-7446、度伐人单抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014和BMS-936559；
(34)PD-1抑制剂，选自纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、BGB-108和mDX-400；
(35)BTK抑制剂，选自ACP-196、达沙替尼、伊布替尼、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、MSC-2364447、X-022、司培替尼、TP-4207、HM-71224、KBP-7536和AC-0025；
(36)IDO抑制剂，选自依多司他(INCB24360)、F-001287、瑞米司他(4SC-201)、SN-35837、NLG-919、GDC-0919和吲哚莫德(indoximod)；
(37)治疗HBV的其他药物，选自gentiopicrin(龙胆苦苷)、硝唑尼特、比瑞那帕、NOV-205(Molixan；BAM-205)、Oligotide、Mivotilate、Feron、左旋咪唑、卡舒宁、Alloferon、WS-007、Y-101(替芬泰)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齐墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、Jiangantai(Ganxikang)、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原谷胱甘肽、RO-6864018和ZH-2N；以及
(37)公开于下列文件中的化合物：US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)、US20090047249(Gilead Sciences)、US8722054(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(VentirxPharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(VentirxPharma)、US20140275167(Novira therapeutics)、US20130251673(Noviratherapeutics)、US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)、US20130344029(Gilead Sciences)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、US20140330015(Ono pharmaceutical)、US20130079327(Ono pharmaceutical)和US20130217880(Ono pharmaceutical)以及US20100015178(Incyte)。
在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与两种另外的治疗剂组合。在其他实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与三种另外的治疗剂组合。在进一步的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与四种另外的治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自相同类别治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与HBV DNA聚合酶抑制剂组合。在另一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与HBV DNA聚合酶抑制剂以及至少一种其他治疗剂组合，所述其他治疗剂选自：免疫调节剂、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂)、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因治疗剂、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白、Src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、短合成发夹RNA(sshRNA)，HBV抗体——包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体——以及“抗体样”治疗性蛋白(例如 Fab衍生物、TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、视黄酸诱导基因1的刺激剂、NOD2刺激剂、NOD1刺激剂、精氨酸酶-1抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、cccDNA表观遗传修饰剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因调节剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、IDO抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。
在另一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与HBV DNA聚合酶抑制剂和至少一种第二其他治疗剂组合，该第二其他治疗剂选自：免疫调节剂、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂)、HBsAg抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体——包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体——以及“抗体样”治疗性蛋白(例如 Fab衍生物、TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶-1抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂。
在另一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与HBV DNA聚合酶抑制剂和至少一种第二其他治疗剂组合，该第二其他治疗剂选自：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因治疗剂、短合成发夹RNA(sshRNA)和核蛋白调节剂HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在另一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与HBV DNA聚合酶抑制剂、一种或两种选自以下的其他治疗剂：免疫调节剂、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂)、HBsAg抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体——包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体——以及“抗体样”治疗性蛋白(例如Fab衍生物、TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶-1抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂；以及一种或两种选自以下的其他治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因治疗剂、短合成发夹RNA(sshRNA)和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合，所述其他治疗剂选自：阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨富马酸替诺福韦二吡呋酯恩替卡韦拉米夫定替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定克来夫定恩曲他滨peg干扰素α-2b 干扰素α1b干扰素α-2b(Intron)、聚乙二醇化干扰素α-2a干扰素α-n1利巴韦林、干扰素β-1aBioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、Roferon-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、Feron、干扰素-α2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、IntermaxΑ、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN、LaboratoriosBioprofarma)、α干扰素a 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、PEG干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、白细胞介素-2(IL-2、Immunex)、重组人白细胞介素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、上生雷泰、INTEFEN、SINOGEN、福康泰、Alloferon和西莫白介素。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与恩替卡韦阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定或拉米夫定组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与恩替卡韦阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定拉米夫定组合。在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与PD-1抑制剂组合。在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与PD-L1抑制剂组合。在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与IDO抑制剂组合。在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与IDO抑制剂和PD-1抑制剂组合。在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与IDO抑制剂和PD-L1抑制剂组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与选自如下的第一其他治疗剂：恩替卡韦阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定或拉米夫定以及至少一种选自如下的第二其他治疗剂组合：免疫调节剂、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂)、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因治疗剂、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白、Src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、短合成发夹RNA(sshRNA)，HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体，以及“抗体样”治疗性蛋白(例如 Fab衍生物、TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、视黄酸诱导基因1的刺激剂、NOD2刺激剂、NOD1刺激剂、IDO抑制剂、重组胸腺素α-1/氨酸酶-1抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因调节剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、IDO抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与选自如下的第一其他治疗剂：恩替卡韦阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定或拉米夫定以及至少一种选自以下的第二其他治疗剂组合：PEG干扰素α-2b干扰素α1b干扰素α-2b(Intron)、聚乙二醇化干扰素α-2a干扰素α-n1利巴韦林、干扰素β-1aBioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、Roferon-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、Feron、干扰素-α2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、IntermaxΑ、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN、LaboratoriosBioprofarma)、α干扰素a 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、PEG干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、白细胞介素-2(IL-2、Immunex)、重组人白细胞介素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、上生雷泰、INTEFEN、SINOGEN、福康泰、Alloferon和西莫白介素。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与选自如下的第一其他治疗剂：恩替卡韦阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定或拉米夫定以及至少一种选自如下的第二其他治疗剂组合：免疫调节剂、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂)、HBsAg抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体，以及“抗体样”治疗性蛋白(例如 Fab衍生物、TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、精氨酸酶-1抑制剂、PI3K抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与选自如下的第一其他治疗剂：恩替卡韦阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定或拉米夫定以及至少一种选自如下的第二其他治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因治疗剂、短合成发夹RNA(sshRNA)和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与选自如下的第一其他治疗剂：恩替卡韦阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定或拉米夫定一种或两种选自如下的其他治疗剂：免疫调节剂、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂)、HBsAg抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体——包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体——以及“抗体样”治疗性蛋白(例如 Fab衍生物、TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶-1抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂；以及一种或两种选自如下的其他治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因治疗剂、短合成发夹RNA(sshRNA)和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、或替诺福韦艾拉酚胺组合。在一个具体实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30；或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、或替诺福韦艾拉酚胺组合。在一个具体实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在一个具体实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。本文公开的化合物(例如，化合物I的结晶形式)可以以化合物的任何给药剂量(例如，1mg至500mg化合物)与本文给出的药剂组合，如每种剂量组合具体单独列出那样。
在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与100-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯(替诺福韦酯半富马酸盐)或替诺福韦酯组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与100-150；100-200、100-250；100-300；100-350；150-200；150-250；150-300；150-350；150-400；200-250；200-300；200-350；200-400；250-350；250-400；350-400或300-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦酯组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦酯组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与250mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦酯组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与150mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦酯组合。本文公开的化合物(例如，化合物I的结晶形式)可以以化合物的任何给药剂量(例如，1mg至500mg化合物)与本文给出的药剂组合，如每种剂量组合具体单独列出那样。
在一些实施方案中，提供了用于治疗或预防患有或有患感染风险的人的HIV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种或一至三种)其他治疗剂组合。在一个实施方案中，提供了治疗患有或有患感染风险的人的HIV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种、或一至三种)其他治疗剂的组合。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗HIV感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的一种或多种适合于治疗HIV感染的其他治疗剂。
本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)可以以式I化合物的任何给药剂量(例如，1mg至1000mg化合物)与一种或多种其他治疗剂组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)其他治疗剂，以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
在一个实施方案中，提供了包含本文所公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)其他治疗剂组合的试剂盒。
在上述实施方案中，其他治疗剂可以是抗-HIV剂。例如，在一些实施方案中，其他治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类或非核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂、核苷类或核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非催化位点(变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂(例如CCR5抑制剂、gp41抑制剂(即融合抑制剂)和CD4连接抑制剂)、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、HIV疫苗、
HIV成熟抑制剂，潜伏期逆转剂(例如，组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)激活剂和BRD4抑制剂)，靶向HIV衣壳的化合物(“衣壳抑制剂”，例如衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂、HIV p24衣壳蛋白抑制剂)，药代动力学增强剂，基于免疫的疗法(例如Pd-1调节剂、Pd-L1调节剂、Toll样受体调节剂、IL-15激动剂)、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如 Fab衍生物)，包括那些靶向HIV gp120或gp41的那些、用于HIV的组合药物，HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合性谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含有COMM结构域的蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂，逆转录酶调节剂，CDK-9抑制剂、Dendritic ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、HIV基因治疗、PI3K抑制剂、公开于如下文献中的化合物：WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、WO 2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(GileadSciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO 2012/003498(Gilead Sciences)，以及WO 2013/006792(Pharma Resources)和其他治疗HIV的药物，以及其组合。
在一些实施方案中，其他治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂，非核苷或非核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂、核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂，及其组合。
在一些实施方案中，将化合物I的结晶形式配制为片剂，其可任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在一些实施方案中，片剂可以含有用于治疗HIV的另一种活性成分，例如HIV蛋白酶抑制剂、非核苷或非核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂、核苷或核苷酸逆转录酶HIV抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂，药代动力学增强剂，及其组合。
在一些实施方案中，这样的片剂适合每日一次给药。在一些实施方案中，其他治疗剂选自以下的一种或多种：
(1)组合药物，其选自：(依发韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、(利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、(艾维雷韦+考西司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、多替拉韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、(多替拉韦+阿巴卡韦+拉米夫定)、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、多替拉韦+利匹韦林、多替拉韦+盐酸利匹韦林、硫酸阿扎那韦+考西司他、阿扎那韦+考西司他、达芦那韦+考西司他、依发韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨+考西司他+艾维雷韦、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨+利匹韦林、替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+利匹韦林、Vacc-4x+罗米地新、达芦那韦+替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨+考西司他、APH-0812、拉替拉韦+拉米夫定、(洛匹那韦+利托那韦)、硫酸阿扎那韦+利托那韦、(齐多夫定+拉米夫定、AZT+3TC)、(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、ABC+3TC)、(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定、ABC+AZT+3TC)、(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨、TDF+FTC)、多拉韦林+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、多拉韦林+拉米夫定+替诺福韦酯、替诺福韦+拉米夫定和拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯；
(2)HIV蛋白酶抑制剂，选自：氨普那韦、阿扎那韦、呋山那韦、呋山那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、达芦那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)和TMC-310911；
(3)非核苷或非核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂，选自地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、奈韦拉平、依曲韦林、达匹韦林、多拉韦林、利匹韦林、依发韦仑、KM-023、VM-1500、香菇多糖(lentinan)和AIC-292；
(4)核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂，选自和EC(去羟肌苷、ddl)、齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、辛沙夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、艾夫他滨、阿洛夫定、phosphazid、福齐夫定替酯(fozivudinetidoxil)、阿立他滨、KP-1461、福沙夫定替酯(fosalvudine tidoxil)、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、阿德福韦、阿德福韦二新戊酰氧甲酯和festinavir；
(5)HIV整合酶抑制剂，选自姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化：抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、拉替拉韦、艾维雷韦、多替拉韦和卡替拉韦；
(6)HIV非催化位点，或变构整合酶抑制剂(NCINI)，选自CX-05168、CX-05045和CX-14442；
(7)HIVgp41抑制剂，选自恩夫韦肽、西夫韦肽(sifuvirtide)和albuvirtide；
(8)HIV进入抑制剂，选自塞尼韦罗(cenicriviroc)；
(9)HIV gp120抑制剂，选自Radha-108(Receptol)和BMS-663068；
(10)CCR5抑制剂，选自阿拉韦罗、维立韦罗、马拉韦罗、塞尼韦罗、PRO-140、Adaptavir(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、TD-0680和vMIP(Haimipu)；
(11)CD4连接抑制剂，选自伊巴珠单抗；
(12)CXCR4抑制剂，选自普乐沙福、ALT-1188、vMIP和Haimipu；
(13)药代动力学增强剂，选自考西司他和利托那韦；
(14)基于免疫的治疗，选自dermaVir、白细胞介素-7、plaquenil(羟氯喹)、proleukin(阿地白介素，IL-2)、干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、聚乙二醇化干扰素α、干扰素γ、羟基脲、麦考酚酸(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-2、IL-12、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂)、林托莫德和IR-103；
(15)HIV疫苗，选自肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、病毒样颗粒疫苗(假病毒疫苗)、CD4源性肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120HIV-1亚型C疫苗(Novartis)、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、PEP-6409,Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、multiclade DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、VRC-HIV MAB060-00-AB、AVX-101、HIV-TriMix-mRNA疫苗、AVX-201、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、多价-ICLC佐剂疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、AGS-004、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、Ad35-GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、ThV-01、TUTI-16、VGX-3300、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、TL-01、SAV-001、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAd26.MOS1.HIV-Env和DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)；
(16)HIV抗体，双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(例如 Fab衍生物)，包括BMS-936559、TMB-360和靶向HIV gp120或gp41的那些，选自巴维昔单抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹单抗(ipilimumab))、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523和VRC07；
(17)潜伏期反转剂，选自组蛋白去乙酰抑制剂，如罗米地新、伏林司他(vorinostat)、帕比司他(panobinostat)；蛋白酶体抑制剂如Velcade；蛋白激酶C(PKC)激活剂例如Indolactam、Prostratin、Ingenol B和DAG-内酯，离子霉素(Ionomycin)、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4抑制剂、IL-15、JQ1、disulfram和两性霉素B；
(18)HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂，选自偶氮甲酰胺；
(19)HIV成熟抑制剂，选自BMS-955176和GSK-2838232；
(20)PI3K抑制剂，选自伊德利塞、AZD-8186、布帕利塞、CLR-457、匹替利司、奈拉替尼、利戈舍替、利戈舍替钠、EN-3342、TGR-1202、阿吡利塞、度维利塞、UCB-5857、他司利塞、XL-765、吉达利塞、VS-5584、可泮利塞、CAI乳清酸盐、哌立福新、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴利塞、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、匹拉利塞、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺利塞、LY-3023414、SAR-260301和CLR-1401；
(21)如下文件中公开的化合物：WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2013/006738(GileadSciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US20140221380(JapanTobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO 2013/006792(Pharma Resources)、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(GileadSciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO2012/003498(Gilead Sciences)；以及
(22)用于治疗HIV的其他药物，选自BanLec、MK-8507、AG-1105、TR-452、MK-8591、REP 9、CYT-107、阿拉泊韦、NOV-205、IND-02、美腾法林、PGN-007、Acemannan、Gamimune、Prolastin、1,5-二咖啡酰奎宁酸、BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hlviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、SCY-635、纳曲酮、AAV-eCD4-Ig基因疗法、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、去铁酮、HS-10234和PA-1050040(PA-040)。
在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与两种其他治疗剂组合。在其他实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与三种其他治疗剂组合。在进一步的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与四种其他治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。在具体实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂以及非核苷类逆转录酶HIV抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂以及HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另一个实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂，非核苷类逆转录酶HIV抑制剂，以及HIV蛋白酶抑制化合物。在另一个实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂、非核苷类逆转录酶HIV抑制剂以及药代动力学增强剂组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与至少一种核苷类逆转录酶HIV抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与两种核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与一种、两种、三种或四种或更多种其他治疗剂组合，所述治疗剂选自：(多替拉韦+阿巴卡韦+拉米夫定)、多替拉韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、拉替拉韦、拉替拉韦+拉米夫定、(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨、TDF+FTC)、马拉韦罗、恩夫韦肽、(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、ABC+3TC)、(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定、ABC+AZT+3TC)、阿德福韦、阿德福韦二新戊酰氧甲酯、(艾维雷韦+考西司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、利匹韦林、盐酸利匹韦林、(利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、考西司他、硫酸阿扎那韦+考西司他、阿扎那韦+考西司他、达芦那韦+考西司他、(依发韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、阿扎那韦、硫酸阿扎那韦、多替拉韦、艾维雷韦、(洛匹那韦+利托那韦)、利托那韦、恩曲他滨、硫酸阿扎那韦+利托那韦、达芦那韦、拉米夫定、Prolastin、呋山那韦、呋山那韦钙、依发韦仑、(齐多夫定+拉米夫定、AZT+3TC)、依曲韦林、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、干扰素、去羟肌苷、司他夫定、茚地那韦、硫酸茚地那韦、替诺福韦+拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、阿地白介素、扎西他滨、替拉那韦、氨普那韦、地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、Radha-108(Receptol)、Hlviral、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、依发韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、phosphazid、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、达芦那韦+考西司他、硫酸阿扎那韦+考西司他、阿扎那韦+考西司他、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与选自硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一其他治疗剂，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二其他治疗剂组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与选自替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一其他治疗剂，以及第二其他治疗剂组合，其中所述第二其他治疗剂为恩曲他滨.
在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)可以以任何化合物给药量(例如，50mg至500mg的化合物)与本文给出的试剂组合，正如各给药组合具体和单独列出的那样。
在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与200-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦酯，以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与200-250；200-300；200-350；250-350；250-400；350-400；300-400或250-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦酯，以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦酯以及200mg恩曲他滨组合。本文公开的化合物(例如化合物I的任何晶体形式)可以以任何化合物给药量(例如，1mg至500mg的化合物)与本文给出的试剂组合，正如各给药组合具体和单独列出的那样。
在一些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种如上所述的其他治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序给药时，该组合可以两次或更多次给药。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种其他治疗剂以单一剂型组合，用于同时给予患者，例如以固体剂型用于口服给药。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同给药通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物和一种或多种其他治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种其他治疗剂都存在于患者体内。
联合施用包括在施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物，例如在施用一种或多种其他治疗剂的几秒、几分钟或几小时内施用本文公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在一段时间(例如1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在一段时间(例如1-12小时)后施用单位剂量的本文公开的化合物。
实施例
本文使用的缩写分别具有如下相应的含义：
化合物I的固体形式(无定形，溶剂合物和水合物)通过以下方法中的多种来表征。
X射线粉末衍射(XRPD)。RigakuX射线衍射系统使用线源X射线束被配置用于反射BraggBrentano几何。X射线源是在40kV和44mA下操作的Cu Long Fine Focus管。该源在样品处提供入射光束轮廓，从高角度的窄线改变为低角度的宽矩形。在线形X射线源上使用光束调节狭缝，以确保沿所述线和正交于所述线的最大光束尺寸小于10mm。Bragg-Brentano几何是由被动发散和接收狭缝控制的诺仲聚焦几何(para-focussinggeometry)，样品本身用作光学器件的聚焦元件。Bragg-Brentano几何的固有分辨率部分地取决于衍射仪半径和所使用的接收狭缝的宽度。通常，操作Rigaku Smart-Lab以得到0.1°2θ或更小的峰宽度。X射线束的轴向发散度由入射和衍射光束路径中的5.0度的索勒狭缝控制。
粉末样品通过使用轻的手动压力在低背景硅支架中制备，以保持样品表面平坦并与样品支架的参考表面齐平。单晶硅的低背景支架具有容纳5至10mg粉末材料的小圆形凹部(直径7mm且深度约1mm)。每个样品使用3°2θ/分钟的连续扫描以2°至40°2θ进行分析，有效步长为0.02°2θ。
溶解度预估。溶解度通过通过在环境温度下用已测量的等份测试溶剂处理称重的化合物I的样品，同时在等分试样之间摇动和/或超声处理来预估。通过目视检查确定溶解。通过将用于溶解样品的溶剂的总量除以样品的重量来计算溶解度数值。实际溶解度可能大于计算的数值，因为使用的溶剂等分试样太大或由于溶解速率太缓慢。如果在实验期间没有发生溶解，则溶解度数表示为“小于”。如果在加入第一溶剂等分试样时发生溶解，则溶解度数表示为“大于”。
差示扫描量热法(DSC)。DSC分析使用TA Instruments Q2000仪器进行。使用铟进行仪器温度校准。在每次分析期间将DSC池保持在～50mL/分钟的氮气吹扫下。将样品置于标准的卷曲的铝盘中，并以10℃/分钟的速率从20℃加热至350℃。
热重(TGA)分析。TGA分析使用TA Instruments Q50仪器进行。使用M级重量校准仪器平衡并使用镍铝锰合金(Alumel)进行温度校准。氮气吹扫在平衡时为～40ml/分钟，在炉中为～60ml/分钟。将每个样品放入预称过的铂盘中并以10℃/分钟的速率从20℃加热至350℃。
Karl Fischer(KF)分析。Karl Fischer分析使用Mettler-Toledo C20库仑滴定仪KF滴定仪进行。用已知水浓度的标准校准仪器。
动态蒸汽吸附(DVS)。DVS分析在TA Instruments 05000动态蒸气吸附分析仪中进行。用标准重量和溴化钠标准物校准仪器的湿度。在25℃下，在5％至95％RH(吸附循环)和95％至5％RH(解吸循环)的10％相对湿度(RH)步骤中以最大平衡时间60分钟分析样品。
实施例1：化合物I的稳定形式筛选
方法I.将50mg化合物I溶于1mL甲醇/二氯甲烷中，搅拌，然后蒸发。
方法II.将化合物I、甲醇和二氯甲烷的溶液在40℃下真空浓缩至约10体积。加入甲醇，将反应混合物在40℃下真空浓缩约10体积(并重复一次)。将浆液在20℃下搅拌至少2小时。过滤浆液，滤饼用甲醇和乙酸乙酯冲洗。将湿产物在真空下在NMT 40℃下干燥。
形式I通过图1的X射线粉末衍射图谱和图3中的差示扫描量热图表征，显示在约133(转化为形式III)，170和273℃(分解)的吸热。
形式II通过图5的X射线粉末衍射图谱和图7的差示扫描量热图表征，示出在约98℃(转化成形式IV)、253℃和274℃(分解)的吸热。
形式III在可变温度的XRD(VT XRD)实验中在138℃下从形式I产生。形式III当冷却至25℃时是稳定的，不会转化回到形式I。形式III在甲醇的竞争性浆液实验中在约2周内转化回到形式I(形式I和形式III各10mg，于甲醇中)。形式III通过图9的X射线粉末衍射图谱和图11的差示扫描量热图表征，示出了在约181和271℃(分解)的吸热。
形式IV在可变温度的XRD实验中在95至110℃下从形式II产生。形式IV在VT XRD实验中在冷却至25℃时转化回到形式II。形式III通过图13的X射线粉末衍射图谱表征。
实施例2.形式I的制备
化合物I通过将化合物I溶解在甲醇/二氯甲烷混合物(33％MeOH/DCM)中，随后通过蒸馏减小体积和二氯甲烷含量来制备。真空过滤收集固体，通过XRPD鉴定得到化合物I形式I。
实施例3.形式II的制备
化合物I形式II通过在环境温度和压力下将化合物I形式I在氯仿中浆化5天来制备。真空过滤收集固体，通过XRPD鉴定得到化合物I形式II。化合物I形式II也通过在VT-XRPD分析期间将化合物I形式IV冷却至约25℃来制备。化合物I形式II也通过将化合物I形式XIII加热至约11℃来制备。
实施例4.形式III的制备
化合物I形式III通过在VT-XRPD分析期间将化合物I形式I加热至约150℃制备。化合物I形式III也在化合物I形式I被加热至并保持在100℃时，在VT-XRPD分析期间的较低温度下制备。
实施例5.形式IV的制备
化合物I形式IV通过在VT-XRPD分析期间将化合物I形式II加热至约95℃-110℃来制备。化合物I形式IV也在VT-XRPD分析期间当化合物I形式III被加热至约180℃下制备。
实施例6.形式V的制备
化合物I形式V通过形成化合物I在HFIPA(六氟异丙醇)中的溶液并蒸发至干来制备。制备形式V的另一种方法是将100℃的化合物I在HFIPA中的溶液倒入冷水中并分离固体。
实施例7.形式VI的制备
化合物I形式VI通过形成化合物I在TFE(2,2,2-三氟乙醇)中的溶液，并蒸发至干来制备。
实施例8.形式VII的制备
化合物I形式VII通过形成化合物I在TFE(2,2,2-三氟乙醇)中的溶液，并蒸发至干来制备。
实施例9.形式VIII的制备
化合物I形式VIII通过将形式V或形式VII在室温下暴露于97％RH中1周而制备。
实施例10.形式IX的制备
形式IX通过在环境温度下将化合物I的形式I在大约5:1的TFE/水中浆化5天来制备。真空过滤收集固体，并在减压下干燥几分钟，得到形式IX，如通过XRPD鉴定。
实施例11.形式X的制备
形式X通过将化合物I的形式I大致溶解在氯仿中制得。将所得溶液通过0.2μm尼龙过滤器过滤，并置于CentriVap中。将样品在环境温度下在真空下离心约30分钟。所得固体通过XRPD鉴定为形式X。
实施例12.形式XI的制备
形式XI通过将化合物I的形式I溶解在HFIPA中制备。然后将甲醇加入到溶液中，得到浑浊的白色悬浮液。真空过滤收集固体，并在减压下干燥，通过XRPD鉴定为形式XI。
实施例13.形式XII的制备
形式XII通过在环境温度下将化合物I的形式I在10:1的TFE/水中形成浆料3天来制备。真空过滤收集固体，并在减压下干燥，通过XRPD鉴定为形式XII。
实施例14.形式XIII的制备
形式XIII通过将形式II冷却至-10℃来制备。
实施例15.形式XIV的制备
通过将化合物I的形式XII在环境条件下暴露于真空3天，然后将样品暴露于40℃约2小时，制备形式XIV。通过XRPD鉴定所得固体为形式XIV。
虽然为了清楚理解的目的，已经通过说明和实施例的方式相当详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内进行一些改变和修改。此外，本说明书中引用的每个参考文献，包括所有美国专利，美国专利申请公开，美国专利申请，外国专利，外国专利申请和非专利公开在与本说明书没有不一致的前提下通过引用全部并入本文。当在本申请和本文提供的参考之间存在冲突时，以本申请为准。
Claims (56)
1.具有以下结构的化合物I的结晶形式：
及其溶剂合物和水合物。
2.权利要求1的结晶形式，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：5.8、11.4、11.6、17.7、22.3、23.9或26.0度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
3.权利要求1或2的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.8、11.4和11.6度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
4.权利要求1-3之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0和26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
5.权利要求1-4之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱基本上与图1一致。
6.权利要求1-5之一的结晶形式，特征在于，具有一个或多个在约133℃或约170℃的差示扫描量热法(DSC)吸热。
7.权利要求1-4之一的结晶形式，特征在于，
XRPD图谱具有在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0和26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得；以及
DSC吸热在约133℃和约170℃。
8.权利要求1的结晶形式，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
9.权利要求1或8之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在4.6、18.3、19.9、22.4和25.5度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
10.权利要求1或8-9之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在如下的峰：4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5和29.1度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
11.权利要求1或8-10之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱基本上与图5一致。
12.权利要求1或8-11之一的结晶形式，特征在于，具有一个或多个在约98℃或约253℃的差示扫描量热法(DSC)吸热。
13.权利要求1或8-10之一的结晶形式，特征在于，
XRPD图谱包括在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5和29.1度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得；并且
DSC吸热在约98℃和约253℃。
14.权利要求1的结晶形式，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：5.0、10.1、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9或25.2度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
15.权利要求1或14的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.0、21.5和22.0度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
16.权利要求1、14或15之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2和29.4度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
17.权利要求1或14-16之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱基本上与图9一致。
18.权利要求1或14-17之一的结晶形式，特征在于，差示扫描量热法(DSC)吸热在约181℃。
19.权利要求1或14-16之一的结晶形式，特征在于，
其XRPD图谱包括在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2和29.4度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得；并且
DSC吸热在约181℃。
20.权利要求1的结晶形式，特征在于，其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在4.1、18.1、18.7、23.8和26.6度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
21.权利要求1或20的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8和26.6度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
22.权利要求1、20或21的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱基本上与图13一致。
23.权利要求1的结晶形式，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
24.权利要求1或23的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.3、9.8和15.6度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
25.权利要求1、23或24的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9和24.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
26.权利要求1或23-25的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱基本上与图20一致。
27.权利要求1或23-26的结晶形式，特征在于，其差示扫描量热法(DSC)吸热在约141℃或约173℃。
28.权利要求1或23-25之一的结晶形式，特征在于，
其XRPD图谱包括在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9和24.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得；并且
其DSC吸热在约173℃。
29.权利要求1的结晶形式，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
30.权利要求1或29的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.5、10.8和16.0度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
31.权利要求1、29或30的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在约5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9和23.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。
32.权利要求1或29-31的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱基本上与图23一致。
33.权利要求1或29-32的结晶形式，特征在于，其差示扫描量热法(DSC)吸热在约142℃。
34.权利要求1或29-31之一的结晶形式，特征在于，
其XRPD图谱包括在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9、和23.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得；并且
DSC吸热在约142℃。
35.制备权利要求1-7中任一项的化合物的结晶形式I的方法，包括：
在适于制备形式I的条件下形成包含权利要求1至7中任一项所述的化合物和溶剂的混合物，所述溶剂包括C1-C3醇和二氯甲烷。
36.权利要求35的方法，其中所述溶剂包括甲醇、乙醇、或异丙醇之一。
37.权利要求35的方法，其中所述溶剂包括甲醇和二氯甲烷。
38.权利要求35的方法，其中所述方法进一步包括将溶剂蒸发，由此形成形式I。
39.制备权利要求1或8-13中任一项所述的化合物的结晶形式II的方法，包括：
在适合于制备形式II的条件下形成包括权利要求1-7中任一项所述的化合物的形式I与氯仿的混合物。
40.制备权利要求1或14-19中任一项所述的化合物的结晶形式III的方法，包括：
将权利要求1-7之一的化合物的形式I加热至约130℃至约190℃的温度，由此制备形式III。
41.权利要求40的方法，进一步包括将形式III冷却至室温。
42.制备权利要求1或20-22中任一项的化合物的结晶形式IV的方法，包括：
将权利要求1或8-13中任一项的化合物的形式II加热至约90℃至约250℃的温度，由此制备形式IV。
43.制备权利要求1或23-28中任一项所述的化合物的结晶形式IX的方法，包括：
在适于制备形式IX的条件下形成包含权利要求1-7中任一项所述的化合物的形式I、水和三氟乙醇的混合物。
44.权利要求43的方法，其中所述三氟乙醇与水的比例为约10:1至约1:1(体积/体积)。
45.权利要求43的方法，其中三氟乙醇与水的比例为约5:1(体积/体积)。
46.制备权利要求1或29-34中任一项所述的化合物的结晶形式X的方法，包括：
在适合于制备形式X的条件下形成权利要求1至7中任一项所述的化合物的形式I和氯仿的混合物。
47.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至34中任一项所述的化合物I的结晶形式，以及药学可接受的载体或赋形剂。
48.权利要求47的组合物，其中所述化合物I的结晶形式为权利要求2至7中任一项所述的结晶形式。
49.权利要求47或48的组合物，还包括至少一种其他治疗剂，选自：HBV组合药物、HBVDNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂)、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP(钠离子/牛磺胆酸共转运多肽)抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因治疗剂、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白、Src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、短合成发夹RNA(sshRNA)、HBV抗体--包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体--以及“抗体样”治疗性蛋白(例如 Fab衍生物、TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、视黄酸诱导基因1的刺激剂、NOD2刺激剂、NOD1刺激剂、精氨酸酶-1抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂、IDO抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因调节剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、以及乙型肝炎病毒复制抑制剂化合物。
50.权利要求47或48的组合物，还包括至少一种其他治疗剂，其选自：
(1)组合药物，其选自富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨ABX-203+拉米夫定+PEG-IFNα，以及ABX-203+阿德福韦+PEG-IFNα、INO-9112+RG7944(INO-1800)；
(2)HBV DNA聚合酶抑制剂，其选自贝西福韦、恩替卡韦阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦二新戊酰氧甲酯、富马酸替诺福韦二新戊酰氧甲酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、替比夫定普雷福韦、克来夫定、恩曲他滨利巴韦林、拉米夫定(Epivir-)、phosphazide、泛昔洛韦、SNC-019754、FMCA、fusolin、AGX-1009、AR-II-04-26、HS-10234和美他卡韦；
(3)免疫调节剂，其选自林托莫德、盐酸艾咪朵尔、ingaron、dermaVir、plaquenil(羟氯喹)、proleukin、羟基脲、麦考酚酸(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765和IR-103；
(4)Toll-样受体7调节剂，其选自GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫德、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202RG-7863和RG-7795；
(5)Toll-样受体8调节剂，其选自莫托莫德、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463；
(6)Toll-样受体3调节剂，其选自林托莫德、聚-ICLC、MCT-465、MCT-475、Riboxxon、Riboxxim和ND-1.1；
(7)干扰素α受体配体，其选自干扰素α-2b(Intron )、聚乙二醇化干扰素α-2a干扰素α1bVeldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组超级复合干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、PEG干扰素α-2bBioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、干扰素α-n1干扰素β-1aShaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、IntermaxΑ、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-BPDferon-B、干扰素α-2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、α干扰素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、PEG干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、上生雷泰、INTEFEN、SINOGEN、福康泰、Pegstat、rHSA-IFNα-2b和Interapo(Interapa)；
(8)透明质酸酶抑制剂，其选自astodrimer；
(9)IL-10调节剂；
(10)HBsAg抑制剂，其选自HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006和REP-9AC’；
(11)Toll样受体9调节剂，其选自CYT003和CYT-003-QbG10；
(12)亲环蛋白抑制剂，其选自OCB-030、SCY-635和NVP-018；
(13)HBV预防性疫苗，其选自Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、Engerix重组乙型肝炎疫苗(肌内注射，康泰生物制品)、重组乙型肝炎疫苗(多形汉逊酵母，肌内，华兰生物工程)、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗和DTaP-rHB-Hib疫苗；
(14)HBV治疗性疫苗，其选自HBsAG-HBIG复合物、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐剂疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、重组VLP-基治疗性疫苗(HBV感染，VLPBiotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B和Lm HBV；
(15)HBV病毒进入抑制剂，其选自Myrcludex B；
(16)靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，其选自ISIS-HBVRx；
(17)短干扰RNA(siRNA)，其选自TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、ddRNAi和ARC-520；
(18)核酸内切酶调节剂，其选自PGN-514；
(19)核糖核苷酸还原酶抑制剂，其选自Trimidox；
(20)乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，其选自汉黄芩素；
(21)靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体，其选自GC-1102、XTL-17、XTL-19、XTL-001、KN-003、IV Hepabulin SN，以及完全人单克隆抗体治疗(乙型肝炎病毒感染，HumabsBioMed)；
(22)HBV抗体，包括单克隆抗体和多克隆抗体，其选自Zutectra、Shang Sheng Gan Di、Uman Big(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、Igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉，pH4，HBV感染、上海RAAS血液制品)以及Fovepta(BT-088)；
(23)CCR2趋化因子拮抗剂，其选自丙帕锗；
(24)胸腺激素激动剂，其选自Thymalfasin；
(25)细胞因子，其选自重组IL-7、CYT-107、白细胞介素-2(IL-2、Immunex)；重组人白细胞介素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24以及西莫白介素；
(26)核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)，其选自NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸吗喃和DVR-23；
(27)视黄酸诱导基因1的刺激物，其选自SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198和ORI-7170；
(28)NOD2刺激物，其选自SB-9200；
(29)重组胸腺素α-1，其选自NL-004和聚乙二醇化胸腺素α1；
(30)乙型肝炎病毒复制抑制剂，其选自异噻氟定、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie；
(31)PI3K抑制剂，其选自伊德利塞、AZD-8186、布帕利塞、CLR-457、匹替利司、奈拉替尼、利戈舍替(rigosertib)、利戈舍替钠、EN-3342、TGR-1202、阿吡利塞、度维利塞、UCB-5857、他司利塞、XL-765、吉达利塞、VS-5584、可泮利塞、CAI乳清酸盐、哌立福新、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴利塞、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、匹拉利塞、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺利塞、LY-3023414、SAR-260301和CLR-1401；
(32)cccDNA抑制剂，其选自BSBI-25；
(33)PD-L1抑制剂，其选自MEDI-0680、RG-7446、度伐人单抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014和BMS-936559；
(34)PD-1抑制剂，其选自纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、BGB-108和mDX-400；
(35)BTK抑制剂，其选自ACP-196、达沙替尼、伊布替尼、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、MSC-2364447、X-022、司培替尼、TP-4207、HM-71224、KBP-7536和AC-0025；
(36)IDO抑制剂，其选自依多司他(INCB24360)、F-001287、瑞米司他(4SC-201)、SN-35837、NLG-919、GDC-0919和吲哚莫德；
(37)治疗HBV的其他药物，其选自gentiopicrin(龙胆苦苷)、硝唑尼特、比瑞那帕、NOV-205(Molixan；BAM-205)、Oligotide、Mivotilate、Feron、左旋咪唑、卡舒宁、Alloferon、WS-007、Y-101(替芬泰)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齐墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、Jiangantai(Ganxikang)、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原谷胱甘肽、RO-6864018和ZH-2N。
51.治疗病毒感染的方法，包括向有需要的人施用治疗有效量的权利要求1-34和47-50中任一项所述的化合物I的结晶形式或药物组合物。
52.权利要求51的方法，其中所述病毒感染由乙型肝炎病毒引起。
53.权利要求51或52的方法，还包括给予至少一种其他治疗剂，其选自：HBV组合药物、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂)、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP(钠离子/牛磺胆酸共转运多肽)抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因治疗剂、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白、Src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、短合成发夹RNA(sshRNA)，HBV抗体—包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体—以及“抗体样”治疗性蛋白(例如 Fab衍生物、TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、视黄酸诱导基因1的刺激剂、NOD2刺激剂、NOD1刺激剂、精氨酸酶-1抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂、IDO抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因调节剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、以及乙型肝炎病毒复制抑制剂化合物。
54.权利要求51或52的方法，进一步包括给予至少一种其他治疗剂，其选自：
(1)组合药物，其选自富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨ABX-203+拉米夫定+PEG-IFNα，以及ABX-203+阿德福韦+PEG-IFNα、INO-9112+RG7944(INO-1800)；
(2)HBV DNA聚合酶抑制剂，其选自贝西福韦、恩替卡韦阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦二新戊酰氧甲酯、富马酸替诺福韦二新戊酰氧甲酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、替比夫定普雷福韦、克来夫定、恩曲他滨利巴韦林、拉米夫定(Epivir-)、phosphazide、泛昔洛韦、SNC-019754、FMCA、fusolin、AGX-1009、AR-II-04-26、HS-10234和美他卡韦；
(3)免疫调节剂，其选自林托莫德、盐酸艾咪朵尔、ingaron、dermaVir、plaquenil(羟氯喹)、proleukin、羟基脲、麦考酚酸(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765和IR-103；
(4)Toll-样受体7调节剂，其选自GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫德、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202RG-7863和RG-7795；
(5)Toll-样受体8调节剂，其选自莫托莫德、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463；
(6)Toll-样受体3调节剂，其选自林托莫德、聚-ICLC、MCT-465、MCT-475、Riboxxon、Riboxxim和ND-1.1；
(7)干扰素α受体配体，其选自干扰素α-2b(Intron )、聚乙二醇化干扰素α-2a干扰素α1bVeldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组超级复合干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、PEG干扰素α-2b(PEG-)、Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、干扰素α-n1干扰素β-1aShaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、IntermaxΑ、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-BPDferon-B、干扰素α-2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、α干扰素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、PEG干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、上生雷泰、INTEFEN、SINOGEN、福康泰(Fukangtai)、Pegstat、rHSA-IFNα-2b和Interapo(Interapa)；
(8)透明质酸酶抑制剂，其选自astodrimer；
(9)IL-10调节剂；
(10)HBsAg抑制剂，其选自HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006和REP-9AC’；
(11)Toll样受体9调节剂，其选自CYT003和CYT-003-QbG10；
(12)亲环蛋白抑制剂，其选自OCB-030、SCY-635和NVP-018；
(13)HBV预防性疫苗，其选自Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、Engerix重组乙型肝炎疫苗(肌内注射，康泰生物制品)、重组乙型肝炎疫苗(多形汉逊酵母，肌内，华兰生物工程)、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗和DTaP-rHB-Hib疫苗；
(14)HBV治疗性疫苗，其选自HBsAG-HBIG复合物、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐剂疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、重组VLP-基治疗性疫苗(HBV感染，VLPBiotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B和Lm HBV；
(15)HBV病毒进入抑制剂，其选自Myrcludex B；
(16)靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，其选自ISIS-HBVRx；
(17)短干扰RNA(siRNA)，其选自TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、ddRNAi和ARC-520；
(18)核酸内切酶调节剂，其选自PGN-514；
(19)核糖核苷酸还原酶抑制剂，其选自Trimidox；
(20)乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，其选自汉黄芩素；
(21)靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体，其选自GC-1102、XTL-17、XTL-19、XTL-001、KN-003、IV Hepabulin SN，以及完全人单克隆抗体治疗(乙型肝炎病毒感染，HumabsBioMed)；
(22)HBV抗体，包括单克隆抗体和多克隆抗体，其选自Zutectra、Shang Sheng Gan Di、Uman Big(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、Igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉，pH4，HBV感染，上海RAAS血液制品)以及Fovepta(BT-088)；
(23)CCR2趋化因子拮抗剂，其选自丙帕锗；
(24)胸腺激素激动剂，其选自Thymalfasin；
(25)细胞因子，其选自重组IL-7、CYT-107、白细胞介素-2(IL-2、Immunex)；重组人白细胞介素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24以及西莫白介素；
(26)核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)，其选自NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸吗喃和DVR-23；
(27)视黄酸诱导基因1的刺激物，其选自SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198和ORI-7170；
(28)NOD2刺激物，其选自SB-9200；
(29)重组胸腺素α-1，其选自NL-004和聚乙二醇化胸腺素α1；
(30)乙型肝炎病毒复制抑制剂，其选自异噻氟定(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie；
(31)PI3K抑制剂，其选自伊德利塞、AZD-8186、布帕利塞、CLR-457、匹替利司、奈拉替尼、利戈舍替(rigosertib)、利戈舍替钠、EN-3342、TGR-1202、阿吡利塞、度维利塞、UCB-5857、他司利塞、XL-765、吉达利塞、VS-5584、可泮利塞、CAI乳清酸盐、哌立福新、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴利塞、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、匹拉利塞、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺利塞、LY-3023414、SAR-260301和CLR-1401；
(32)cccDNA抑制剂，其选自BSBI-25；
(33)PD-L1抑制剂，其选自MEDI-0680、RG-7446、度伐人单抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014和BMS-936559；
(34)PD-1抑制剂，其选自纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、BGB-108和mDX-400；
(35)BTK抑制剂，其选自ACP-196、达沙替尼、伊布替尼、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、MSC-2364447、X-022、司培替尼、TP-4207、HM-71224、KBP-7536和AC-0025；
(36)IDO抑制剂，其选自依多司他(INCB24360)、F-001287、瑞米司他(4SC-201)、SN-35837、NLG-919、GDC-0919和吲哚莫德；
(37)治疗HBV的其他药物，其选自gentiopicrin(龙胆苦苷)、硝唑尼特、比瑞那帕、NOV-205(Molixan；BAM-205)、Oligotide、Mivotilate、Feron、左旋咪唑、卡舒宁、Alloferon、WS-007、Y-101(替芬泰)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齐墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、Jiangantai(Ganxikang)、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原谷胱甘肽、RO-6864018和ZH-2N。
55.权利要求1至34中任一项所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
56.权利要求1至34中任一项所述的化合物I的结晶形式，用于治疗乙型肝炎病毒感染。
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