PT2139892E - Pirimidodiazepinas substituídas úteis como inibidores da plk1 - Google Patents

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Peter Michael Wovkulich
Xin-Jie Chu
Shaoqing Chen
Jianping Cai
Kin-Chun Thomas Luk
Kang Le
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Takeda Pharmaceutical
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Description

DESCRIÇÃO "PIRIMIDODIAZEPINAS SUBSTITUÍDAS ÚTEIS COMO INIBIDOKES DA PLK1" A PLK1 é um membro da família das cinases semelhantes a Polo. As cinases semelhantes a Polo são altamente conservadas desde as levedura até aos humanos e desempenham vários papéis na transição da fase G2/M e na passagem através da fase mitótica do ciclo celular. Foram identificadas quatro cinases semelhantes a Polo, PLK1, PLK2 (Snk), PLK3 (Fnk) e PLK4 em humanos. Estas proteínas partilham extensas homologias ao longo dos seus domínios cinase, em caixas "Polo" do terminal C. A PLK1 mostrou ser essencial para a mitose de células cultivadas in vitro, utilizando anticorpos neutralizantes, oligonucleótidos anti-sentido e proteína dominante-negativa. Além disso, a regulação negativa da PLK1 parece ter efeitos diferenciais em células tumorais versus "normais" pelo facto da ablação da PLK1 induzir catástrofe mitótica e eventual morte celular em células tumorais, mas a paragem de G2 em células "normais". Uma explicação plausível consiste nas células tumorais serem deficientes em controlos em pontos de controlo e incapazes de paragem e, deste modo, sofrerem catástrofe mitótica. Os papéis de PLK2, PLK3 e PLK4 permanecem difíceis de elucidar. A expressão da PLK1 está restringida a tecidos proliferativos. A sobreexpressão da PLK1 foi detectada em tumores sólidos de várias origens (mama, pulmão, cólon, estômago, ovário, músculo liso e esófago) e em linfomas não de Hodgkin. Além disso, a PLK1 tem actividade de transformação; a 1 expressão constitutiva da PLK1 em células NIH3T3 causa a formação de focos oncogénicos, as células transformadas crescem em agar mole e formam tumores em murganhos nude. Consequentemente, o bloqueio de actividade de cinase da PLK1 por uma pequena molécula inibidora representa uma nova abordagem para visar a mitose e pode ser claramente diferenciada de outros agentes dirigidos a mitose no mercado, tal como ligantes da tubulina.
Outras terapias que envolvem a perturbação da formação e da degradação dos microtúbulos através da utilização de taxanos e alcaloides de vinca têm-se tornado formas bem sucedidas de tratar o cancro. Algumas células cancerosas são capazes de escapar ao efeito de paragem do ciclo celular em G2/M dos taxanos e dos alcaloides da vinca. A inibição da PLK1 proporciona um meio para visar as células que são capazes de escapar ao efeito de paragem do ciclo celular em G2/M de taxanos e alcaloides da vinca. 0 documento WO 01/19828 descreve compostos biciclicos e a sua utilização como inibidores de cinase. O documento WO 03/020722 descreve di-hidropteridinonas de fórmula:
2 e a sua utilização como medicamentos.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é proporcionado um composto inibidor da PLKl de fórmula I:
em que R2 é seleccionado do grupo consistindo de ciclopentilo e ciclo-hexilo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Num outro aspecto, a invenção é direccionada para compostos de Fórmula I em que R2 é ciclopentilo. "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais de adição de ácidos ou sais de adição de bases convencionais que conservam a eficácia biológica e as propriedades dos compostos da presente invenção e são formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos ou bases orgânicas ou inorgânicas adequados. Os exemplos de sais de adição de ácidos incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido 3 sulfâmico e ácido nítrico, ácido fosfórico e os derivados de ácidos orgânicos, tais como ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético e semelhantes. Os exemplos de sais de adição de bases incluem os derivados de hidróxidos de amónio, potássio, sódio e amónio quaternário, tal como por exemplo, hidróxido de tetrametilamónio. A modificação química de um composto farmacêutico (i. e., fármaco) num sal é uma técnica bem conhecida dos químicos farmacêuticos para obter estabilidade física e química melhorada, higroscopicidade, fluidez e solubilidade de compostos. "Farmaceuticamente aceitável", tal como um veículo, excipiente, etc., farmaceuticamente aceitável, significa farmacologicamente aceitável e substancialmente não-tóxico para o indivíduo a quem o composto particular é administrado. "Substituído", como em arilo ou heteroarilo substituído, significa que a substituição pode ocorrer em uma ou mais posições e, salvo indicação em contrário, que os substituintes em cada local de substituição são seleccionados independentemente das opções especificadas. "Quantidade terapeuticamente eficaz ou quantidade eficaz" significam uma quantidade de, pelo menos, um composto indicado que inibe significativamente a proliferação e/ou previne a diferenciação de uma célula tumoral humana, incluindo linhas de células tumorais humanas.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ou no controlo de distúrbios celulares proliferativos, 4 particularmente distúrbios oncológicos. Estes compostos e formulações contendo os referidos compostos podem ser úteis no tratamento ou no controlo de tumores sólidos, tais como, por exemplo, tumores de mama, cólon, pulmão e próstata e outras doenças oncológicas, tal como linfomas não de Hodgkin.
Os compostos de fórmula I assim como os seus sais têm, pelo menos, um átomo de carbono assimétrico e, consequentemente, podem estar presentes como misturas de estereoisómeros diferentes. Podem ser isolados vários isómeros por métodos de separação conhecidos, e. g. , cromatografia.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção significa uma quantidade do composto que é eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomas da doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo a ser tratado. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está dentro da especialidade da técnica. A quantidade ou a dosagem terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção podem variar dentro de limites amplos e podem ser determinadas de uma forma conhecida na técnica. Essa dosagem irá ser ajustada às exigências individuais em cada caso particular incluindo o(s) composto(s) específico(s) a ser(em) administrado(s) , a via de administração, a patologia a ser tratada, assim como o doente a ser tratado. Em geral, no caso de administração oral ou parentérica a humanos adultos pesando aproximadamente 70 kg, deverá ser adequada uma dosagem diária de cerca de 10 mg a cerca de 10000 mg, de um modo preferido, de cerca de 200 mg a cerca de 1000 mg, embora o limite superior possa ser excedido quando indicado. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses 5 divididas ou no caso de administração parentérica, esta pode ser administrada como uma ou mais injecções de bolus ou como uma infusão continua.
As preparações farmacêuticas úteis na realização da invenção, i. e., compreendendo os compostos da invenção, podem ser administradas internamente, tal como oralmente (e. g., na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina rígidas e moles, soluções, emulsões ou suspensões), nasalmente (e. g., na forma de vaporizações nasais) ou rectalmente (e. g., na forma de supositórios). No entanto, a administração também pode ser realizada parentericamente, tal como intramuscularmente ou intravenosamente (e. g., na forma de soluções para injecção). Além disso, a administração pode ser realizada topicamente (e. g., na forma de unguentos, cremes ou óleos).
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina rígidas. Podem ser utilizados lactose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais etc., por exemplo, como tais adjuvantes para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina rígidas.
Adjuvantes adequados para cápsulas de gelatina moles, são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semi-sólidas e polióis líquidos, etc. Os adjuvantes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, 6 polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc. Os adjuvantes adequados de soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc. Os adjuvantes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos, etc. Os adjuvantes adequados para preparações tópicas são glicéridos, glicéridos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafina liquida, álcoois gordos líquidos, esteróis, polietilenoglicol e derivados de celulose.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, substâncias de aumento da viscosidade, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes dissimulantes ou antioxidantes. Estes podem também conter outras substâncias terapêuticas.
No esquema 1 são proporcionados métodos gerais de preparação de compostos de fórmula I. Resumidamente, o processo envolve a formação de 2-cloro-5-nitropirimidina substituída em 4 (IV) pela ligação de um éster de beta-aminoácido substituído (III) com 2,4-dicloro-5-nitropirimidina, que é então reduzida ao derivado amino correspondente (V) utilizando condições de redução convencionais para a conversão de um grupo nitro numa amina, tais como pó de ferro em ácido acético, cloreto de estanho (II) em ácido acético ou hidrogénio sobre um catalisador suportado, tal como paládio ou níquel de Raney e depois ciclizada em pirimidodiazepinona (VI) na presença ou na ausência de catalisadores ácidos, tais como ácido acético ou ácidos minerais, tais como ácido clorídrico ou sulfúrico. A pirimidodiazepinona (VI) é então alquilada com reagentes alquilantes convencionais, tal como halogenetos de alquilo na 7 presença de uma base, para formar pirimidodiazepinona (VII). A reacção de aminas substituídas com pirimidodiazepinona (VII) proporciona os compostos de fórmula 1. Pode ser realizada uma modificação adicional do grupo RI em I para proporcionar derivados adicionais de fórmula I. A) Preparaçao de pirimidodiazepinonas
esquema 1
No esquema 1, RI é 4-carboxi-2-metoxifenilo ou a sua 1-metilpiperidin-4-ilamida. B) Preparaçao de intermediários éster de beta-aminoácidos
Os intermediários éster de beta-aminoácidos (III) que não estão comercialmente disponíveis ou não foram anteriormente descritos na literatura foram preparados por métodos anteriormente divulgados que são delineados abaixo. Método 1: adição de amina a derivados acrilato. Adaptado do método de Biggs et al.
esquema 2 Método 2: aminação redutora de ésteres de beta-aminoácido.
o
agente redutor o
esquema 3 9 Método 3: aminaçao redutora de beta-cetoésteres.
esquema 4 Método 4: alfa alquilaçao de ésteres de beta-aminoácidos. o
m esquema 5 Método 5: arilaçao utilizando iodetos de arilo de ésteres na presença de de beta-aminoácidos cobre. 10
esquema 6 Método 6: redução de ésteres de alfa-ciano aminoácidos.
(III) esquema 7 Método 7: reacçao de benzotriazole-l-metanaminas com nucleófilos
11 esquema 8
Nos exemplos descritos, as temperaturas são indicadas em graus C. Para dados espectrais de massa, os valores são proporcionados como o ião MH+/Z obtido em electrospray no modo positivo, medido num espectrómetro de massa Micromass Platform II. Salvo indicação em contrário, as reacções foram realizadas geralmente sob uma atmosfera inerte (árgon ou azoto). Salvo indicação em contrário, as separações cromatográficas foram realizadas utilizando sílica gel, as misturas de solventes, quando indicadas são proporcionadas como razões volumétricas. As separações quirais foram realizadas utilizando cromatografia em fluido supercrítico (Berger Instrument Multigram II) utilizando uma coluna Daicel Chiralpak OD com 3,0 x 25 cm, eluindo com dióxido de carbono mais solvente modificador (indicado entre parênteses).
Preparação de intermediários: Método 7 Éster etílico do ácido 3-ciclopentilamino-2,2-difluoro-propanóico
12 passo a
Foram adicionados, gota a gota, 1,5 mL (0,02 mole) de formaldeido aquoso a 37% a uma mistura de 2,4 g (0,02 mole) de benzotriazole e 1,98 mL (0,02 mole) de ciclopentilamina em 100 mL de éter. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução foi seca sobre cloreto de cálcio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 sólido foi lavado com hexano e seco para originar benzotriazol-l-ilmetil-ciclopentil-amina como um sólido branco. passo b
Foram adicionados 4,1 mL (0,032 mole) de clorotrimetilsilano a uma suspensão de 4,3 g (0,066 g-átomo) de pó de zinco em 40 mL de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 10 minutos, foram adicionadas 6,6 g (0,032 mole) de bromodifluoroacetato de etilo, gota a gota, à temperatura ambiente. Após 10 minutos, foi adicionada uma solução de 7,0 g (0,032 mole) de benzotriazol-l-ilmetil-ciclopentil-amina em tetra-hidrofurano, gota a gota. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois foi terminada por adição de carbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído duas vezes com éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob vácuo para originar 2,77 g de éster etílico do ácido 3-ciclopentilamino-2,2-difluoro-propanóico como um óleo incolor. p.e. 75-82 graus a 10 mM de Hg . 13
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção mais detalhadamente. No entanto, estes não pretendem limitar o seu âmbito de qualquer forma. Quando é utilizada a numeração romana I em combinação com uma numeração árabe, e. g. , 1-1, esta refere-se aos compostos listados na Tabela 1. Numerações romanas superiores a I em combinação com uma numeração árabe designam compostos intermediários e remetem para as fórmulas intermediárias gerais nos esquemas estabelecidos acima. Por exemplo, o composto designado IV-1 no Exemplo 1 é o primeiro exemplo de um composto intermediário correspondente à fórmula geral IV no esquema 1 acima.
Exemplo de Referência 1 Ácido 4-(9—ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo—6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-benzóico (1-100)
passo a
Foi adicionada uma solução de 3,6 g (0,016 mole) de éster etílico do ácido 3-ciclopentilamino-2,2-difluoro-propanóico em 3 mL de acetato de etilo ao longo de 5 minutos a uma mistura arrefecida (0 graus) de 3,2 g (0,016 mole) de 2, 4-dicloro-5- 14 nitro-pirimidina, 5,47 g (0,064 mole) de bicarbonato de sódio e 36 mL de acetato de etilo. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado o carvão vegetal activado e após agitação breve, a mistura foi filtrada através de uma camada de Celite, lavando a camada filtrante com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para originar 6,29 g de éster etílico do ácido 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-2,2-difluoropropanóico (IV-100) como um óleo amarelo espesso, que continha uma pequena porção de um regioisómero. Este material foi utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional. passo b
Foram adicionadas 6,0 g (0,11 g-átomo) de pó de ferro a uma solução de 6,16 g (0,016 mole) do éster metílico do ácido 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-2,2-difluoro-propanóico (IV—100) em 120 mL de ácido acético. A mistura foi aquecida a 80 graus durante 2 horas e depois foi filtrada enquanto quente. Foram adicionados água e acetato de etilo ao filtrado e a mistura foi agitada durante 10 minutos e depois filtrada. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com hidróxido de amónio e água, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo com acetato de etilo e hexano originou 2,94 g de 2-cloro-9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-6-ona (VI-100). 15 passo c
Foram adicionadas 2,27 g (0,0069 mole) de carbonato de césio, seguidas por 0,87 mL (0,014 mole) de iodometano a uma solução de 1,4 g (0,0046 mole) de 2-cloro-9-ciclopentil-7,7-difluoro-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][l,4]diazepin-6-ona (VI-100) em 30 mL de dimetilformamida. Após agitação durante quatro horas, a mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água gelada ao resíduo para originar um precipitado. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com a água e seco sob vácuo para originar 1,37 g de 2-cloro-9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido [4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-100) como um sólido branco. passo d
Foi aquecida uma mistura de 1,0 g (0,0032 mole) de 2-cloro-9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido [4,5-b] [ 1,4]diazepin-6-ona (VII-100) e 0,63 g (0,0038 mole) de ácido 4-amino-3-metoxi-benzóico em 76 mL de etanol-água-ácido clorídrico (20:80:1) em refluxo durante 18 horas, depois foi arrefecida e parcialmente concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para originar 0,92 g de ácido 4-(9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4, 5-b] [1, 4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzóico (1-100) bruto que foi utilizado sem purificação adicional nos passos subsequentes. 16
Exemplo 1 4-(9-Ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(1-metil-piperidin-4—il)-benzamida (1-101)
Foram adicionadas 0,11 g (0,00025 mole) de hexafluorofosfato de 1-(di-l-pirrolidinilmetileno)-1H- benzotriazólio-3-óxido a uma mistura de 0,10 g (0,00022 mole) de ácido 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-benzóico (1-100), 0,16 mL (0,00090 mole) de etildi-isopropilamina e 0,028 g (0,00025 mole) de 4-amino-l-metil-piperidina em 3,0 mL de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois foi diluída com 10 mL da água gelada. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com carbonato de sódio saturado e água e seco sob vácuo. A purificação por cromatograf ia em sílica gel, eluindo com diclorometano-metanol (100:0 - 90:10) originou 0,057 g de 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamida como um sólido branco (I-101). 17
Ensaio de caracterização bioquímica É purificada GST-PLK1 activa de tamanho total, a partir de células Sf9 de insecto e GST-p53 de tamanho total é purificada partir de E. coli. 0 anticorpo anti-fosfo p53 é da Cell Signaling Technology. 0 anticorpo anti-coelho conjugado com Európio é da PerkinElmer Life and Analytical Sciences. 0 anticorpo anti-GST conjugado com APC é da Prozyme.
Para o ensaio dos compostos da invenção, são adicionados dois microlitros do composto de teste (0,6 nM - 4 mM) em DMSO ou apenas DMSO para os poços de controlo, 38 microlitros de HEPES 20 mM pH 7, NaCl 50 mM, MgCl2 10 mM, TCEP 0,5 mM, ortovanadato de sódio 0,1 mM, BSA 0,1 mg/mL e Triton X-100 a 0,05% (Tampão de Ensaio de Cinase). São adicionados oito microlitros da solução de composto a uma placa de microtitulação preta de 384 poços, seguida por seis microlitros de GST-p53 (17 pg/mL) e ATP (333 μΜ) em Tampão de Ensaio de Cinase. São então adicionados seis microlitros de GST-PLK1 (3 pg/mL) em Tampão de Ensaio de Cinase e a solução é incubada a 37 °C durante 35 minutos. São adicionados seis microlitros de solução contendo EDTA 43 mM para parar a reacção e uma diluição de 1:600 do anticorpo anti-fosfo-p53 em HEPES 20 mM pH 7, NaCl 50 mM e BSA 0,5 mg/mL (Tampão de Ligação de Anticorpo) e a solução é incubada a 37°C durante 30 minutos. São então adicionados seis microlitros de solução contendo anticorpo anti-coelho conjugado com európio 9 nM e anticorpo anti-GST conjugado com APC 120 nM em Tampão de Ligação de Anticorpo e a mistura foi incubada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. 0 sinal de HTRF é lido num leitor Envision de PerkinElmer Life and Analytical Sciences. A legenda para as gamas de IC50 é: A < 500 nM; B 500 - 5000 nM; C > 5000 nM; N.D. não determinado) 18 TABELA 1
Ref 1 i-ioo 447,45 448 ND . Ácido 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-benzóico 1 i-ioi 543,62 544 A 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-meti1-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4, 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamida
Lisboa, 4 de Novembro de 2011 19

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
    em que R2 é seleccionado do grupo consistindo de ciclopentilo e ciclo-hexilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, que é 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido [4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida.
  3. 3. Composição compreendendo um composto da reivindicação 1 ou da reivindicação 2 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 para utilização como um medicamento. 1
  5. 5. Composto de acordo a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 particular de mama, para utilização no tratamento do cancro, em tumores sólidos, mais particularmente tumores cólon, pulmão e próstata. Lisboa, 4 de Novembro de 2011 2
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