JP5087640B2 - Ｐｌｋ１阻害剤として有用な置換ピリミドジアゼピン - Google Patents

Ｐｌｋ１阻害剤として有用な置換ピリミドジアゼピン Download PDF

Info

Publication number
JP5087640B2
JP5087640B2 JP2009553997A JP2009553997A JP5087640B2 JP 5087640 B2 JP5087640 B2 JP 5087640B2 JP 2009553997 A JP2009553997 A JP 2009553997A JP 2009553997 A JP2009553997 A JP 2009553997A JP 5087640 B2 JP5087640 B2 JP 5087640B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mole
methyl
tetrahydro
pyrimido
rac
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2009553997A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010521514A5 (ja
JP2010521514A (ja
Inventor
カイ，ジアンピン
チェン，シャオチン
チュー，シン−ジェ
レ，カン
トーマス ルク，キン−チュン
マイケル ウォブクリッチ，ピーター
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39415299&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5087640(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2010521514A publication Critical patent/JP2010521514A/ja
Publication of JP2010521514A5 publication Critical patent/JP2010521514A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5087640B2 publication Critical patent/JP5087640B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

ＰＬＫはPolo様キナーゼファミリーに属する。Polo様キナーゼは酵母からヒトまで高度に保存されており、Ｇ２／Ｍ期移行及び細胞周期の分裂期通過において多様な役割を果たす。４つのPolo様キナーゼ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２（Ｓｎｋ）、ＰＬＫ３（Ｆｎｋ）、及びＰＬＫ４が、ヒトで確認されている。これらのタンパク質は、Ｃ末端の「Polo」ボックスにおいて、キナーゼドメイン全域で多数の相同性を共有する。中和抗体、アンチセンスオリゴ、及び優性陰性タンパク質を用いることで、ＰＬＫ１がインビトロ培養細胞で有糸分裂に必須であることが示された。さらに、ＰＬＫ１の下方調整は、「正常」細胞と比較して、腫瘍細胞において異なる影響があるようであり、それは、ＰＬＫ１の切断が、腫瘍細胞では有糸分裂カタストロフ及び最終的な細胞死を誘導するが、「正常」細胞ではＧ２期の停止を誘導する点である。説得力のある説明の一つは、腫瘍細胞はチェックポイント制御に欠陥があり、停止が不可能であるため、有糸分裂カタストロフィを受けるというものである。ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、及びＰＬＫ４の役割は依然として未解明のままである。
ＰＬＫ１の発現は増殖組織に限定される。ＰＬＫ１の過剰発現が、多様な由来（胸、肺、結腸、胃、卵巣、平滑筋、及び食道）の固形腫瘍、及び非ホジキンリンパ腫で検出された。さらに、ＰＬＫ１は形質転換活性を有し、ＮＩＨ３Ｔ３細胞においてＰＬＫ１の構造的発現が、腫瘍形成の中心の形成、軟寒天における形質転換細胞の増殖及びヌードマウスにおける腫瘍の形成を引き起こす。従って、小分子阻害剤によるＰＬＫ１キナーゼ活性のブロッキングは、標的の有糸分裂に対する新規な手法であることを意味し、市場における他の有糸分裂標的剤、例えばチューブリン結合剤等とは明確に区別される可能性がある。
タキサン及びビンカアルカロイドを使用する、微小管形成及び分解の乱れを伴うその他の治療は、ガン処置のための効果的な方法となった。ガン性細胞の中には、タキサン及びビンカアルカロイドのＧ２／Ｍ細胞周期停止効果を回避できるものもある。ＰＬＫ１阻害は、タキサン及びビンカアルカロイドのＧ２／Ｍ細胞周期停止効果を回避できる細胞を標的とする手段を提供する。
本発明の第一の態様によれば、式Ｉ
Figure 0005087640
 （式中、Ｒ1は、
Figure 0005087640
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ5の直鎖又は分岐鎖の、アルキル、アリル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビニル、ヘテロシクリル、１又は複数のＣ1〜Ｃ3アルキル基で任意に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、及びＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択され、
Ｒ3及びＲ4は、水素、及びメチルからなる群から独立に選択され、又は
Ｒ2並びにＲ3及びＲ4の一方は、それが結合する炭素及び窒素と共に５員環を形成し、
Ｒ5及びＲ6は、水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキエチル、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードからなる群から独立に選択され、又はＲ5及びＲ6は、それが結合する炭素と共に、シクロプロピル又はシクロブチルを形成し、又は
Ｒ4及びＲ6は、それが結合する炭素と共に５員環を形成し、又は
Ｒ3及びＲ5は、それが結合する炭素と共に５員環を形成し、又は
Ｒ2並びにＲ5及びＲ6の一方は、それが結合する炭素及び窒素と共に６員環を形成し、
Ｒ7は、水素、メチル及びエチルからなる群から選択され、
Ｙは、ヒドロキシ、ジＣ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する６員へテロシクロ環、及びＮＨ−Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ8及びＲ11は、水素、ハロゲン、メチル及びメトキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ9は、水素、ピペリジニル、Ｎ−ベンジルピペリジニル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルピペリジニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ、及びジＣ1〜Ｃ3アルキルアミノＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択され、及び
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−及び−ＮＨＣ（Ｏ）−からなる群から選択される）
の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、
のＰＬＫ１阻害剤化合物が提供される。
別の態様によれば、本発明は、Ｒ7がメチルであり、且つ可変のＲ1〜Ｒ6及びＲ8〜Ｒ11が上記記載の通りである、式Ｉの化合物を対象とする。
別の態様によれば、本発明は、Ｒ2がシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、Ｒ7がメチルであり、並びにＲ1、Ｒ3〜Ｒ6及びＲ8〜Ｒ11が上記記載の通りである、式Ｉの化合物を対象とする。
別の態様によれば、本発明は、Ｒ1が、
Figure 0005087640
 であり、
Ｒ2がシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、Ｒ7がメチルであり、ＹがＮＨ−Ｒ9であり、ここでＲ9は１−メチル−ピペリジン−４−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、並びにＲ3〜Ｒ6及びＲ8が上記記載の通りである、式Ｉの化合物を対象とする。
別の態様によれば、本発明は、Ｒ1が、
Figure 0005087640
 であり、
Ｒ2がシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、Ｒ5及びＲ6が水素、メチル、及びフルオロからなる群から独立に選択され、又はＲ5及びＲ6が、それが結合する炭素と共にシクロプロピルを形成し、Ｒ7がメチルであり、ＹがＮＨ−Ｒ9であり、ここでＲ9が１−メチル−ピペリジン−４−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、並びにＲ3、Ｒ4、及びＲ8は上記記載の通りである、式Ｉの化合物を対象とする。
別の態様によれば、本発明は、Ｒ1が
Figure 0005087640
 であり、
Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｒ5及びＲ6が水素、メチル、及びフルオロからなる群から独立に選択され、又はＲ5及びＲ6が、それが結合する炭素と共にシクロプロピルを形成し、Ｒ7がメチルであり、ＹがＮＨ−Ｒ9であり、ここでＲ9が１−メチル−ピペリジン−４−イルであり、並びにＲ3及びＲ4は水素であり、及びＲ8はメチル又はメトキシである、式Ｉの化合物を対象とする。
別の態様によれば、本発明は、Ｒ1が、
Figure 0005087640
 であり、
Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｒ5及びＲ6の一方が水素で他方がメチルであり、Ｒ7がメチルであり、ＹがＮＨ−Ｒ9であり、ここでＲ9が１−メチル−ピペリジン−４−イルであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、及びＲ8はメトキシである、式Ｉの化合物を対象とする。
別の態様によれば、本発明は、Ｒ1が、
Figure 0005087640
 であり、
Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｒ5及びＲ6がフルオロであり、Ｒ7がメチルであり、ＹがＮＨ−Ｒ9であり、ここでＲ9が１−メチル−ピペリジン−４−イルであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、及びＲ8はメトキシである、式Ｉの化合物を対象とする。
別の態様によれば、本発明は、Ｒ1が、
Figure 0005087640
 であり、
Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｒ5及びＲ6が、それが結合する炭素と共にシクロプロピルを形成し、Ｒ7がメチルであり、ＹがＮＨ−Ｒ9であり、ここでＲ9が１−メチル−ピペリジン−４−イルであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、及びＲ8はメトキシである、式Ｉの化合物を対象とする。
別の態様によれば、本発明は以下の、
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
７Ｒ−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
７Ｓ−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
（rac）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンザミド；
４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
（rac）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
（rac）−４−（９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
４−（９−シクロヘキシル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−３−メトキシ−ベンザミド；
４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
４−（９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
４−（９−ブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
（rac）−４−（９−シクロブチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンザミド；
４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
（rac）−３−メトキシ−４−［５−メチル−９−（２−メチル−シクロペンチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；
４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンザミド；
４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンザミド；
４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロプロパン−４−イル）ベンザミド；
（rac）−４−（９−アリル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド；及び
４−（９−シクロペンチル−７,７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド、
からなる群から選択される、式Ｉの化合物を対象とする。
「アルキル」は、直鎖、分岐又は環状の飽和の脂肪族炭化水素である。アルキルには低級アルキル、すなわち、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基があり、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル等がある。好ましい低級アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、より好ましい低級アルキル基はＣ1〜Ｃ3アルキルである。シクロアルキル基の例は、３〜10、好ましくは３〜７の炭素原子を有する部分、例えばシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。
「アリール」は、一価、単環式又は二環式の、芳香族炭素環又はへテロ環基であり、好ましくは６〜10員の芳香族環系を意味する。好ましいアリール基には、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、オキシピジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルがある。アリール基は、任意にモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されることができ、例えば低級アルキル、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、トリハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、特に、低級アルコキシ、モノヒドロキシル又はジヒドロキシル置換のアルコキシ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、ジメチルアミノアセトアミド、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、又はブロモ、アニリン誘導体、アニリン誘導体及びメタンスルホニルのアミド誘導体がある。２以上の置換基がアリール又はヘテロアリール環に存在する場合、これらは、縮合環の形態で存在してもよい。当該縮合環には、限定するものではないが、３,４−メチレンジオキシフェニル及び３,４−エチレンジオキシフェニルがある。
「ヘテロ原子」は、特に断りのない限り、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
「ヘテロシクリル」は、４〜６つの炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子を有する基を意味する。
「アルコキシ又は低級アルコキシ」は、酸素原子が結合した、上記任意の低級アルキル基のことを言う。典型的な低級アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ等がある。
「医薬的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、且つ適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸、又は有機塩基もしくは無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩のことを言う。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸由来のもの、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等由来のものがある。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム由来のものがあり、及び水酸化四級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムがある。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善した物理的及び化学的安定性、吸湿性及び流動性及び溶解性を得るための医薬化学者に周知の技術である。
例えば医薬的に許容可能な担体、賦形剤等の「医薬的に許容可能」は、医薬的に許容可能であり且つ具体的な化合物が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。
置換されたアリール又はヘテロアリール等の「置換され」は、特に断りのない限り、置換が１つ以上の場所で存在し、各置換部位での置換が、特定の選択肢から独立に選択されることを意味する。
「治療有効量又は有効量」は、例えばヒト腫瘍細胞系列等のヒト腫瘍細胞を、顕著に、増殖の阻害及び／又は分化の阻止をする、少なくとも１つの設計された化合物の量を意味する。
本発明の化合物は細胞増殖障害、具体的には腫瘍学的な障害の処置又は制御において有用である。これらの化合物及び当該化合物を含有する製剤は、固形腫瘍、例えば胸、結腸、肺及び前立腺の腫瘍、及びその他の腫瘍学的疾患、例えば非ホジキンリンパ腫の、処置又は制御において有用である。
式Iの化合物及びその塩は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有するため、異なる立体異性体の混合物として存在してもよい。多様な異性体を既知の分離方法、例えばクロマトグラフィにより単離することができる。
本発明に従う化合物の治療有効量は、処置される対象の、疾患症状を予防、緩和もしくは改善するか、又は生存期間を延長する化合物の量を意味する。治療有効量の決定は当業者の能力の範囲内である。
本発明による化合物の治療有効量又は投与量は、広範囲で変化させることができ、当業界で既知の手法で決定してもよい。当該投与量を、各具体的な事例で、例えば投与される特定の（１又は複数の）化合物、投与経路、処置される症状、及び処置される患者など個々の要請に適応させる。指示された場合には上限を超えてもよいが、一般的には、およそ70kg重量の成人ヒトに対し、経口又は非経口投与する場合、一日用量約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgが適切であるはずである。一日用量を単一用量又は分割用量として投与でき、あるいは非経口投与の場合は、１又は複数のボーラス注射又は継続注入として与えてもよい。
本発明の原理において有用な、すなわち本発明の化合物を含んでなる医薬調製物は、内服的に、例えば経口で（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣剤、硬もしくは軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁物）、経鼻で（例えば、鼻腔スプレーの形態で）又は経直腸で（例えば、坐剤の形態で）投与できる。ただし、投与は非経口的に、例えば筋肉内又は静脈から（例えば、注射溶液の形態で）での有効であり得る。さらに、投与は局所的（例えば、軟膏剤、クリーム又はオイルの形態で）有効であり得る。
式（I）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びエステルは、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの作製のため、医薬的に不活性な、無機又は有機のアジュバントで処理することができる。ラクトース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、コーンスターチ又はこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル用のアジュバントとして使用できる。
軟ゼラチンカプセル用の好適なアジュバントには、例えば植物油、ワックス、油脂、半固体物質及び液体ポリオール等がある。溶液及びシロップの作製のために好適なアジュバントには、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等がある。注射溶液用の好適なアジュバントには、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等がある。坐剤用の好適なアジュバントには、天然油もしくは硬化油、液体ワックス、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体がある。
さらに、医薬的調製物は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧変化のための塩、バッファ、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。これらは、他の治療物質を含有することもできる。
式Iの化合物の調製のための一般的方法をスキーム１に示した。簡単に言うと、この方法は、置換ベータアミノ酸エステル（III）を２,４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンとカップリングすることによる、４−置換−２−クロロ−５−ニトロピリミジン（IV）の形成、その後これを、ニトロ基をアミンに変換するための標準還元条件、例えば酢酸中の鉄粉、酢酸中の塩化スズ（II）又は支援触媒、例えばパラジウム、ラネーニッケル等を介する水素等の条件を用いて、対応するアミノ誘導体（V）に還元し、その後酸性触媒、例えば酢酸又は無機酸、例えば塩酸又は硫酸の存在下又は不存在下で結晶化させピリミドジアゼピノン（VI）とする。その後ピリミドジアゼピノン（VI）を標準アルカリ化試薬、例えば塩基存在下のアルキルハライドでアルキル化し、ピリミドジアゼピノン（VII)を形成させる。置換アミンとピリミドジアゼピノン（VII)との反応により、式Iの化合物を提供する。さらに、ＩにおけるＲ1基の修飾により、式Iの追加の誘導体の提供が実施できる。
Ａ）ピリミドジアゼピノンの調製
Figure 0005087640
Ｂ）ベータアミノ酸エステル中間体調製
市販されていないか又は文献で未報告の、ベータアミノ酸エステル中間体（III）を、以下に概説する既報の方法により調製した。
方法１：アクリレート誘導体へのアミノ付加
Biggs等の方法から適用した。
Figure 0005087640
 方法２：ベータアミノ酸エステルの還元的アミノ化
Figure 0005087640
 方法３：ベータ−ケトエステルの還元的アミノ化
Figure 0005087640
 方法４：ベータアミノ酸エステルのアルファアルキル化
Figure 0005087640
方法５：ヨウ化アリールを銅存在下で用いることによるベータアミノ酸エステルのアリール化
Figure 0005087640
 方法６：アルファ−シアノアミノ酸エステルの還元
Figure 0005087640
 方法７：求核試薬とのベンゾトリアゾール−１−メタンアミンの反応
Figure 0005087640
記載の実施例において温度は摂氏で示す。質量スペクトルデータでは、値を、Micromass Platform II 質量分析計で測定したエレクトロスプレーのポジティブモードで得られたMH+/Zとして与える。特に断りのない限り、反応は通常不活性雰囲気下（アルゴン又は窒素）で実施した。特に断りのない限り、クロマトグラフの分離はシリカゲルを用い、指示がある場合は体積の比率で提供される溶媒混合物を用いて実施した。キラル分離は、二酸化炭素＋調節溶媒（括弧の中で示される）で溶出する、3.0 x 25 cm Daicel Chiralpak ODカラムを用いる、超臨界流体クロマトグラフィ（Berger Instrument Multi-gram II）で行った。
中間体の調製
ベータアミノ酸エステル（III）
方法１
３−シクロペンチルアミノ−プロパン酸メチルエステル
Figure 0005087640
 59.605 g (0.70 mole)のシクロペンチルアミン（Aldrich）、72.299 g (0.84 mole)のアクリル酸メチル (Aldrich)及び250mLのメタノールの混合物を、アルゴン雰囲気下、14時間加熱還流させ、その後200mlの溶媒を大気圧下で蒸留させる。残存物を真空下で蒸留し（12mmHg、沸点112〜114℃）、77.616g（64％）の３−シクロペンチルアミノ−プロパン酸メチルエステルを得た。
（rac）−３−シクロペンチルアミノ−２−メチル−プロパン酸メチルエステル
Figure 0005087640
 42.575 g (0.50 mole)のシクロペンチルアミン（Aldrich）、60.072 g (0.60 mole)のメタクリル酸メチル (Aldrich)及び250mLのメタノールの混合物を、アルゴン雰囲気下、29時間加熱還流させ、その後250mlの溶媒を大気圧下で蒸留させる。残存物を真空下で蒸留し（12mmHg、沸点114〜116℃）、76.570 g (82%)の（rac）−３−シクロペンチルアミノ−２−メチルプロパン酸メチルエステルを得た。
（rac）−３−シクロペンチルアミノ−２−メチル−プロパン酸メチルエステル
Figure 0005087640
 10.72 g (0.10 mole)のシクロブチルアミン、12.01 g (0.12 mole)のメタクリル酸メチル及び50 mlのメタノールの溶液を、耐圧瓶中、90℃で20時間加熱した。混合物を冷却後濃縮し、その後真空下で蒸留し、13.77 gの（rac）−３−シクロペンチルアミノ−２−メチル−プロパン酸メチルエステルを無色オイルとして得た。0.5mmHgでの沸点は70〜75℃。
（rac）−２−メチル−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−プロパン酸メチルエステル
Figure 0005087640
 8.72 g (0.10 mole)のイソアミルアミン、12.01 g (0.12 mole)のメタクリル酸メチル及び50 mlのメタノールの溶液を、アルゴン雰囲気下、22時間加熱還流した。混合物を冷却後濃縮し、その後真空下で蒸留し、14.31 gの（rac）−２−メチル−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−プロパン酸メチルエステルを無色オイルとして得た。2 mmHgでの沸点は73〜75℃。
（rac）−２−メチル−３−（２−プロペニルアミノ）−プロパン酸メチルエステル
Figure 0005087640
 11.42 g (0.20 mole)のアリルアミン、24.03 g (0.24 mole)のメタクリル酸メチル及び100 mlのメタノールの溶液を、耐圧瓶中、90℃で43時間加熱還流した。混合物を冷却後濃縮し、その後真空下で蒸留し、24.55 gの（rac）−２−メチル−３−（２−プロペニルアミノ）−プロパン酸メチルエステルを無色オイルとして得た。5 mmHgでの沸点は70℃。
（rac）−３−［（シクロペンチルアミノ）メチル］ジヒドロ−２（３Ｈ)−フラノン
Figure 0005087640
 4.44 g (0.0521 mole)のシクロペンチルアミン及び5.12 g (0.0521 mole)のジヒドロ−３−メチレン−（３Ｈ）−フラノンの混合物を室温で40分間攪拌し、その後真空下で蒸留し、8.41 gの（rac）−３−［（シクロペンチルアミノ）メチル］ジヒドロ−２（３Ｈ)−フラノンを得た。0.3mmHgの沸点は120〜128℃。
方法２
３−シクロペンチルアミノ−プロパン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 11.5 g (0.075 mole)のベータ−アラニンエチルエステル塩化水素及び6.3 g (0.073 mole)のシクロペンタノンの、200mLのジクロロメタン中溶液に、6.5 g (0.082 mole)の酢酸ナトリウム及び22.5 g (0.107 mole)のトリアセトキシボロヒドライドを添加した。混合物を24時間攪拌し、その後200mLの重炭酸ナトリウム飽和溶液の添加により反応を停止させた。20分後、有機層を分離し、水層を無水マグネシウム硫酸に通すことで乾燥させ、濾過し、及び減圧下で濃縮し、12.0 gの３−シクロペンチルアミノ−プロパン酸エチルエステルを得た。これはさらなる精製を行わずに使用した。
（rac）−３−シクロペンチルアミノ−２−メチル−プロパン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 （rac）−３−アミノ−２−メチルプロパン酸エチルエステル塩酸（3.09gから調製、0.030 mole）の（rac）−３−アミノ−２−メチルプロパン酸、塩化チオニル及びエタノール及び2.8mL(0.0315 mole)のシクロペンタノン及び100mLのジクロロメタンの混合物に、5.4 g (0.066 mole)の酢酸ナトリウム及び9.54 g (0.045 mole)のナトリウムトリアセトキシボロヒドライドを添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後50mLの10％重炭酸ナトリウム溶液の添加により反応停止させた。水相を100mLのジクロロメタンで２回洗浄し、混合したジクロロメタン層を無水マグネシウム硫酸に通すことで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタン−メタノール（100：０〜95：5グラジエント）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、2.86 gの（rac）−３−シクロペンチルアミノ−２−メチル−プロパン酸エチルエステルを得た。
（rac）−３−シクロペンチルアミノ−ブタン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 1.5 g (0.010 mole)の（rac）−３−アミノ−ブタン酸エチルエステル（90％工業グレード）及び0.93 mlのシクロペンタノンの、50mLジクロロメタン中溶液に、1.8 g (0.022 mole)の酢酸ナトリウム及び3.18 g (0.015 mole)のナトリウムトリアセトキシボロヒドライドを添加した。混合物を一晩室温で攪拌し、その後50mLの10％重炭酸ナトリウム溶液を添加した。水層を50mLのジクロロメタンで２回抽出し、その後混合したジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタン−メタノール（100：０〜95：5グラジエント）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、1.0 gの（rac）−３−シクロペンチルアミノ−ブタン酸エチルエステルを無色オイルとして得た。
（rac）−３−シクロヘキシルアミノ−２−メチル−プロパン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 3.84 g (0.0229 mole)の（rac）−３−アミノ−２−メチル−プロパン酸エチルエステル塩酸、2.25 g (0.0229 mole)のシクロヘキサノン（Aldrich)の100mLジクロロメタン中溶液に、2.25 g (0.0275 mole)の無水酢酸ナトリウム及び7.66 g (0.03435 mole)のナトリウムトリアセトキシボロヒドライド(Aldrich)を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後50mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液及び50mLの水の添加により反応を停止させた。完全に混合した後、層を分離し、水層を100mLのジクロロメタンで２回抽出した。有機層を100mLのブラインで洗浄し、混合し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（95：5〜90：10）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、4.4 gの（rac）−３−シクロヘキシルアミノ−２−メチル−プロパン酸エチルエステル酸塩及び1.33 gの（rac）−３−シクロヘキシルアミノ−２−メチル−プロパン酸エチルエステルを得た。
３−シクロブチルアミノ−プロパン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 10.4 g (0.067 mole)のベータアラニンエチルエステル塩酸及び5.0 g (0.071 mole)のシクロブタノンの、200mLジクロロメタン中溶液に、6.1 g (0.074 mole)の酢酸ナトリウム及び21.5 g (0.101 mole)のナトリウムトリアセトキシボロヒドライドを添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、その後200mLの重炭酸ナトリウム水溶液の添加により反応を停止させた。20分後、有機層を分離し、水層を50mLのジクロロメタンで２回抽出した。混合した有機層を、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させた。ヘキサン−酢酸エチル（20：80）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる残存物の精製で、2.1 gの３−シクロブチルアミノ−プロパン酸エチルエステルを得た。
（rac）−２−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−プロパン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 4.904 g (0.020 mole)の（rac）−３−アミノ−２−メチル−プロパン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸の100mLジクロロメタン中溶液に、2.0 g（0.02 mole）のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、3.28 g (0.040 mole)の酢酸ナトリウム及び6.70 g (0.030 mole)のトリアセトキシボロヒドリドを添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、その後100mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100mL）添加した。さらに30分間の攪拌後、層を分離した。水層を100mLのジクロロメタンで２回抽出した。有機層を100mLのブラインで２回洗浄し、混合し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、濃縮した。残存物を減圧下で蒸留し、2.05 gの（rac）−２−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−プロパン酸エチルエステルを無色オイルとして得た。沸点135℃、8 mmHg。
（rac）−３−（２−メチル−シクロペンチルアミノ）−プロパン酸エチルエステル
9.2 g (0.060 mole)の３−アミノ−プロパン酸エチルエステルＨＣl塩及び5.9 g (0.060 mole)の（rac）−２−メチル−シクロペンタノンの、300mLジクロロメタン中溶液に、10.8 g (0.132 mole)の酢酸ナトリウム及び19.1 g (0.090 mole）ナトリウムトリアセトキシボロヒドライド（19.1g, 90 mmol）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後100mLの10％重炭酸ナトリウム溶液の添加により反応停止させた。有機層を200mLのジクロロメタンで２回抽出し、混合したジクロロメタン層を、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、0.0015 mmで蒸留し（沸点70℃）、9.8 gの（rac）−３−（２−メチル−シクロペンチルアミノ）−プロパン酸エチルエステルを得た。
（rac）−３−（３−メチル−シクロペンチルアミノ）−プロパン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 9.2 g (0.060 mole)の３−アミノ−プロパン酸エチルエステルＨＣl塩及び5.9 g (0.060 mole)の(rac）−２−メチル−シクロペンタノンの、300mLジクロロメタン中溶液に、10.8 g (0.132 mole)の酢酸ナトリウム及び19.1 g (0.090 mole）のナトリウムトリアセトキシボロヒドライド（19.1g, 90 mmol）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後100mLの10％重炭酸ナトリウム溶液の添加により反応停止させた。有機層を200mLのジクロロメタンで２回抽出し、混合したジクロロメタン層を、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、0.0015 mmで蒸留し（沸点75℃）、9.6 gの（rac）−３−（３−メチル−シクロペンチルアミノ）−プロパン酸エチルエステルを得た。
(rac）−３−（２,２−ジメチル−シクロペンチルアミノ）−プロパン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 13.8 g (0.090 mole)の３−アミノ−プロパン酸エチルエステルＨＣl塩及び10.0 g (0.090 mole)の２,２−ジメチル−シクロペンタノンの、500mLジクロロメタン中溶液に、16.4 g (0.198 mole)の酢酸ナトリウム及び28.6 g (0.135 mole)のナトリウムトリアセトキシボロヒドライド（19.1g, 90 mmol）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後100mLの10％重炭酸ナトリウム溶液の添加により反応停止させた。有機層を300mLのジクロロメタンで２回抽出し、混合したジクロロメタン層を、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、0.0015 mmで蒸留し（沸点75℃）、15.4 gの（rac）−３−（２,２−ジメチル−シクロペンチルアミノ）−プロパン酸エチルエステルを得た。
方法３
（rac）−３−シクロペンチルアミノ−２−メチル−ブタン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 2.1 g (0.014 mole)の２−メチル−３−オキソ−ブタン酸エチルエステル及び40mLのジクロロメタンの溶液に、1.37 g (0.016 mole)のシクロペンチルアミンを添加した。混合物を1.5時間攪拌し、その後4.63 g (0.020 mole)のナトリウムトリアセトキシボロヒドライド及び0.84 g (0.014 mole)の酢酸を添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、その後50mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により反応停止させた。20分後、有機層を分離し、水層を30mLのジクロロメタンで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄色オイルとして得た。ヘキサン−酢酸エチル（30：70）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる残存物の精製から、1.5 gの（rac）−３−シクロペンチルアミノ−２−メチル−ブタン酸エチルエステルを得た。
（rac)−３−シクロプロピルアミノ−２−メチルブタン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 2.3 g (0.016 mole)の２−メチル−３−オキソブタン酸エチルエステルの50mlジクロロメタン中溶液に、1.00 g (0.016 mole)のシクロプロピルアミンを添加した。混合物を1.5時間攪拌し、その後then 5.1 g (0.023 mole)のナトリウムトリアセトキシボロヒドライド及び0.96 g (0.016 mole)の酢酸を添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、その後50mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により反応停止させた。混合物を20分間攪拌した。有機層を分離し、水層を30mLのジクロロメタンで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（30：70）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる残存物の精製から、1.5 gの（rac）−３−シクロペンチルアミノ−２−メチル−ブタン酸エチルエステルを得た。
（rac）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
Figure 0005087640
 13.36 g (0.066 mole)の２−シクロペンチルアミノ−１−シクロペンテンカルボン酸メチルエステル（200mLジクロロメタン中、10.0 g (0.116 mole)のシクロペンチルアミン及び18.46 g (0.122 mole)の２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステルから、38.9 g (0.174 mole)のナトリウムトリアセトキシボロヒドライド及び14.31 g (0.174 mole)の酢酸ナトリウムの存在下で調製）の210mLアセトニトリル及び110mL酢酸中の氷冷溶液に、44.32 g (0.198 mole)のナトリウムトリアセトキシボロヒドライドを添加した。10分後、冷却バスを除去し、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物を塩基性（約ｐＨ 11）にするのに十分な炭酸ナトリウムを含有する残存物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、混合した酢酸エチル層を水、その後ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥を通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、10.2 gの（rac）−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを得た。さらなる精製を行わず、次のステップで使用した。
３−シクロペンチルアミノ−２,２−ジメチル−プロパン酸メチルエステル
Figure 0005087640
 21.98 g (0.167 mole)の３−アミノ−２,２−ジメチル−プロパン酸メチルエステル（方法６から）の500mLジクロロメタン中溶液を０℃に冷却したものに対し、14.1 g (0.167 mole)のシクロペンタノン、16.0 g（0.181 mole）の酢酸ナトリウム及び52.0 g（0.025 mole）のナトリウムトリアセトキシボロヒドライドを添加した。混合物を室温で22時間攪拌し、その後500mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により反応停止させた。混合物を１時間攪拌し、その後400mLのジクロロエタンで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、31.8 gの３−シクロペンチルアミノ−２,２−ジメチル−プロパン酸メチルエステルを得た。これをさらなる精製を行わずｓに使用した。
１−シクロペンチルアミノメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Figure 0005087640
 シクロペンチルアミノメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、上記の３−シクロペンチルアミノ−２,２−ジメチル−プロパン酸メチルエステルの調製法と類似する以下の方法で１−アミノメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから調製した。
方法４
（rac）−２−シクロペンチルアミノメチル−ブタン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 1.0 g (0.0054 mole)の３−シクロペンチルアミノ−プロパン酸エチルエステル、0.842 g (0.00542 mole)のヨードエタン及び15mLの乾燥テトラヒドロフランの混合物に、−78℃で、11.4 ml (0.0114 mole)のヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１M溶液を５分間にわたって添加した。混合物を−78℃で１時間攪拌し、その後冷却バスを除去し、混合物を室温で一晩攪拌し、その後、５mLの１M水酸化ナトリウム溶液を含有する氷水中に注いだ。混合物をエーテルで抽出し、そのエーテル抽出物をブランで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、0.5125 gの（rac）−２−シクロペンチルアミノメチル−ブタン酸エチルエステルを得た。これをさらなる精製を行わず次のステップで使用した。
（rac）−２−シクロペンチルアミノメチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 2.0 g (0.0108 mole)の３−シクロペンチルアミノ−プロパン酸エチルエステル及び10mLの無水テトラヒドロフランの混合物に、−78℃で、24.0 ml (0.0236 mole)のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。混合物を１時間攪拌し、その後、2.0 mlのテトラヒドロフラン中のヨードプロパン溶液2.0 g (0.0119 mole)を徐々に添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、その後水の添加により反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、その後50mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、1.2 gの（rac）−２−シクロペンチルアミノメチル−ペンタン酸エチルエステルを得た。これをさらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
方法５
（rac）−２−メチル−３−フェニルアミノ−プロパン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 30mLのジメチルスルホキシド中の4.904 g (0.020 mole)の（rac）−３−アミノ−２−メチル−プロパン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸溶液に、4.08 g (0.020 mole)のヨードベンゼン、0.46 g (0.004 mole)のＬ−プロリン、0.38 g (0.002 mole)のヨウ化銅（I）及び19.57 g (0.060 mole)の炭酸セシウムを添加した。アルゴンを15分間溶液中でバブリングした。その後混合物を80℃で16時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（２×300mL）と水（３×300mL）で分配した。有機層を300mLのブラインで洗浄し、混合し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン−ヘキサン（80：20）及びその後のジクロロメタンでの溶出で、シリカゲルクロマトグラフィによる残存物の精製から1.70 の（rac）−２−メチル−３−フェニルアミノ−プロパン酸エチルエステルを無色オイルとして得た。これを暗所に静置した。
方法６
３−アミノ−２,２−ジメチル−プロパン酸メチルエステル
Figure 0005087640
 10 gのラネーニッケル2800の混合物を500mL水素発生ベッセルに移し、40mLのメタノールで３回洗浄した。その後180mLのメタノール及び25.0 g (0.177 mole)の２−シアノ−２−メチルプロパン酸エチルエステルを添加し、混合物をPaar hydrogenatorを用い、50 psi大気圧の水素で24時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールでフィルターパッドを洗浄し、その後減圧下で濃縮し、21.98 gの３−アミノ−２,２−ジメチル−プロパン酸メチルエステルを得た。さらなる精製を行わず使用した。
１−アミノメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Figure 0005087640
 １−アミノメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、上記の３−アミノ−２,２−ジメチル−プロパン酸メチルエステルの調製法と類似の方法により、１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの水素化により調製した。
方法７
３−シクロペンチルアミノ−２,２−ジフルオロ−プロパン酸エチルエステル
Figure 0005087640
 ステップａ
2.4 g (0.02 mole)のベンゾトリアゾール及び1.98 ml(0.02 mole)のシクロペンチルアミンの100mLエーテル中溶液に、1.5 ml (0.02 mole)の37％ホルムアルデヒド水溶液を滴下しながら添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。溶液を塩化カルシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をヘキサンで乾燥させ、ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−シクロペンチル−アミンを白色固体として得た。
ステップｂ
40mlのテトラヒドロフラン中1.5 ml (0.02 mole)の亜鉛粉末懸濁物に、4.1 ml(0.032 mole)のクロロトリメチルシランを添加した。10分間攪拌後、6.6 g (0.032 mole)のブロモジフルオロ酢酸エチルを室温で滴下しながら添加した。10分後、テトラヒドロフラン中、7.0 g (0.032 mole)のベンゾチアゾール−１−イルメチル−シクロペンチル−アミンの溶液を滴下しながら添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加により反応停止させた。混合物をセライトを通して濾過した。濾液をエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を真空下で蒸留し、2.77 gの３−シクロペンチルアミノ−２,２−ジフルオロ−プロパン酸エチルエステルを無色オイルとして得た。沸点、10 mmHgで75〜82℃。
以下の実施例は、より詳細に本発明の説明を提供する。ただしこれらは本発明の範囲を限定する意図は全くない。ローマ数字のIが、アラビア数字との組み合わせで使用される場合、例えばI−１など、これは表１に列挙された化合物のことを表す。アラビア数字との組み合わせでIより大のローマ数字は、中間化合物を表し、上記に示したスキーム中の中間体の一般式に戻って参照する。例えば、実施例１中でIV−１と示された化合物は、上記スキーム１中の一般式IVに対応する化合物の中間体の第一の例である。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１）
Figure 0005087640
 ステップａ
25 ml 水中の1.99 g (0.010 mole)の（rac）−３−シクロペンチルアミノ−２−メチル−プロパン酸エチルエステル溶液に、25 mLのエチルエーテル中の1.94 g (0.010 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンの溶液を滴下しながら添加した。2.0 g (0.020 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：０〜80：20）での溶出で、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、3.0 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−ブタン酸エチルエステル（IV−１）を得た。
ステップｂ
20mlの酢酸中の1.07 g (0.030 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−ブタン酸エチルエステル溶液に、1.0 g (0.018 g-原子)の鉄粉を添加した。混合物を80℃で２時間加熱し、その後温めながら濾過した。50mLの水及び50mLの酢酸エチルを添加し、混合物を10分間攪拌し、その後濾過した。層を分離した。有機層を水酸化アンモニウム及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（100：0〜96：4）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、0.584 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１）を白色固体として得た。
ステップｃ
0.056 g (0.0002 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン、0.5mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド及び0.018 ml（0.0003 mole）のヨードメタンの混合物に、オイル中の0.012 g (0.0003 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後10mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.049 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−1）を黄色固体として得た。
ステップｄ
0.030 g (0.0001 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン、0.017 g (0.0001 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.028 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１）をオフホワイト固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２）
Figure 0005087640
 0.042 g (0.0001 mole)の（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１）、0.042 g (0.00011 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.026 ml（0.00015 mole）のエチルジイソプロピルアミン及び1.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.017 g (0.00015 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.038 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２）を白色固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１）
Figure 0005087640
 ステップａ
28.13 g (0.145 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、48.72 g (0.58 mole)の重炭酸ナトリウム及び300mLの酢酸エチル混合物を、冷却し（５℃）攪拌した状態で、25mLの酢酸エチル中の26.86 g (0.145 mole)の（rac）−３−シクロペンチルアミノ−２−メチル−プロパン酸メチルエステル溶液を、アルゴン雰囲気下、５分間にわたって添加した。冷却バスを除去し、混合物を17時間室温で攪拌した。活性炭を添加し、短時間攪拌した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、50.37 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２−メチル−プロパン酸メチルエステル（IV−１）を濃縮オイルとして得た。これは一部位置異性体を含有するものである。この物質をさらなる精製を行うことなく、次のステップに直接使用した。
ステップｂ
1500mLの酢酸エチル及び14gの５％炭素上パラジウム触媒中の、40.64 g (0.119 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２−メチル−プロパン酸メチルエステル（IV−１）混合物を、水素取り込みが完了するまで水素雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ジクロロエタンで濾過のパッドを洗浄した。減圧下で濃縮し、35.2 gの（rac）−３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２−メチル−プロパン酸メチルエステル（V−１）を得た。これは少量の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−６−オンも含有する。この物質をさらなる精製を行わずに次のステップで直接使用した。
ステップｃ
1500mLのエタノール、25mLの酢酸及び前ステップで調製した35.2 gの（rac）−３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２−メチル−プロパン酸メチルエステル（V−１）の混合物を一晩還流させながら加熱し、その後減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタン中で溶解させ、10％重炭酸ナトリウム溶液及び水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、その後減圧下で濃縮し、31 gの粗生成物を得た。エーテルで残存物を倍散し、20.7 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オンを得た。
ステップｄ
1000mlのジメチルホルムアミド中の46.72 g (0.166 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン溶液に、81.32 g (0.25 mole)の炭酸セシウムを、続いて70.88 g (0.499 mole)のヨウ化メチルを添加した。４時間攪拌後、濾過した混合物をその後減圧下で濃縮した。残存物を酢酸エチルに溶解させ、水で４回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、その後減圧下で濃縮し、45 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）を得た。この物質をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
ステップｅ
4.105 g (0.0139 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）、2.794 g (0.0167 mole)の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（Aldrich）及び300mLのエタノール−水−塩酸（20：80：１）の混合物を18時間加熱還流し、その後冷却し、減圧下で濃縮し、粗い、6.980 gの(rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（I−１）、これをさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
７Ｒ−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２ａ）
及び７Ｓ−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２ｂ）
Figure 0005087640
 実施例３で調製した6.980 gの粗(rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（I−１）及び100mLのジメチルホルムアミドの混合物に、9.239 g (0.021 mole)のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸、その後7.764 ml(0.0557 mole)のトリエチルアミンを添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で15分間攪拌し、その後、1mlのジメチルホルムアミド中2.385 g (0.0209 mole)の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。３時間後、混合物を酢酸エチルに溶解させ、0.5M炭酸ナトリウム溶液、水及びその後ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、その後減圧下で濃縮し、7.12 gの粗生成物を得た。ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（92:8:0.3）で溶出する、シリカゲルでのクロマトグラフィによる精製から、5.2054 gの(rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２）を得た。
エナンチオマー分離を、3.0 x 25 cm Daicel Chiralpak OD カラムを用い、二酸化炭素＋30％調整剤（メタノール−イソプロピルアミン（998:2））、流速＝70 mL/分で溶出することにより実施し、2.054 gの７Ｓ−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２ｂ）を得た。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,８−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−３）
Figure 0005087640
 ステップａ
25 ml 水中の、1.0 g (0.005 mole)の（rac）−３−シクロペンチルアミノ−ブタン酸エチルエステルを、25mLエチルエーテル中の0.97 g (0.005 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン溶液に滴下しながら添加した。1.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜80：20）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、1.0 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−ブタン酸エチルエステル（IV−３）を得た。
ステップｂ
20ml酢酸中の1.07 g (0.030 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−ブタン酸エチルエステルの溶液に、1.0 g (0.018 g-原子)の鉄粉を添加した。混合物を80℃で２時間加熱し、その後温めながら濾過した。50mLの水及び50mLの酢酸エチルを添加し、混合物を10分間攪拌し、その後濾過した。層を分離した。有機層を水酸化アンモニウム及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（100：0〜96：4）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、0.45 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−８−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−３）を白色固体として得た。
ステップｃ
0.28 g (0.001 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−８−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン、2 mlのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド及び0.093 ml（0.0015 mole）のヨードメタンの混合物に、オイル中の0.06 g (0.0015 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後10mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.278 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,８−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−３)を黄色固体として得た。
ステップｄ
0.059 g (0.0002 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,８−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン、0.033 g (0.0002 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.0262 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,８−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−３）をオフホワイト固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,８−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４）
Figure 0005087640
 0.042 g (0.0001 mole)の（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,８−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−３）、0.042 g (0.00011 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.026 ml（0.00015 mole）のエチルジイソプロピルアミン及び1.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.017 g (0.00015 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.044 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,８−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４）を白色固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸(I−５）
Figure 0005087640
 0.030 g (0.0001 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン、0.014 g (0.0001 mole)の４−アミノ−安息香酸、0.3 mlのエタノール、0.8 mlの水、及び1滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.062 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−５）をオフホワイト固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−６）
Figure 0005087640
 0.02 g (0.00005 mole)の（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（I−５）、0.023 g (0.00006 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.018 ml（0.0001 mole）のエチルジイソプロピルアミン及び1.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.0085 g (0.000075 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.015 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−６）を白色固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（I−７）
Figure 0005087640
 0.03 g (0.0001 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン、0.015 g (0.0001 mole)の４−アミノ−３−メチル安息香酸、0.3 mlのエタノール、0.8 mlの水、及び1滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.020 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（I−７）をオフホワイト固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−８）
Figure 0005087640
 0.02 g (0.00005 mole)の（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（I−７）、0.023 g (0.00006 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.018 ml（0.0001 mole）のエチルジイソプロピルアミン及び1.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.0085 g (0.000075 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.009 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−８）を白色固体として得た。
（rac）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンザミド（I−９）
Figure 0005087640
 0.021 g (0.00005 mole)の（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸、0.023 g (0.00006 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.018 ml（0.0001 mole）のエチルジイソプロピルアミン及び1.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.0085 g (0.000075 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.015 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１０）
Figure 0005087640
 ステップａ
30ml水中の1.85 g (0.01 mole)の３−シクロペンチルアミノ−プロパン酸エチルエステルの溶液に、30mlエチルエーテル中の1.94 g (0.01 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン溶液を滴下しながら添加した。2.0 g (0.020 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：０〜80：20）での溶出で、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、3.05 gの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（IV−１０）を得た。
ステップｂ
5mlのエタノール中の0.356 g (0.001 mole)の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（IV−１０）溶液に、0.1ml塩酸中の0.562 g (0.0025 mole)の塩化スズ二水和物を添加した。混合物を60℃で２時間加熱した。この溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物を20mLの水に溶解させ、20mlの酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（100：0〜95：5）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、0.174 gの２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１０）を白色固体として得た。
ステップｃ
0.13 g (0.0005 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１０）、1mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド及び0.047 ml（0.00075 mole）のヨードメタンの混合物に、オイル中の0.03 g (0.00075 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後20mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.135 gの２−クロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１０)を黄色固体として得た。
ステップｄ
0.135 g (0.00048 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１０）、0.096 g (0.00058 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、1 mlのエタノール、3 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.14 gの４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１０）をオフホワイト固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１１）
Figure 0005087640
 0.140 g (0.00034 mole)の４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸、0.156 g (0.00041 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.178 ml（0.00102 mole）のエチルジイソプロピルアミン及び2.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.046 g (0.00041 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.130 gの４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１１）を白色固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１２）
Figure 0005087640
 ステップａ
25ml水中の1.07 g (0.005 mole)の（rac）−２−シクロペンチルメチル−ブタン酸エチルエステルの溶液に、25mlエチルエーテル中の0.97 g (0.005 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン溶液を滴下しながら添加した。1.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：０〜80：20）での溶出で、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、1.3 gの（rac）−２−｛［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝−ブタン酸エチルエステル（IV−１２）を得た。
ステップｂ
5mlのエタノール中の0.37 g (0.001 mole)の（rac）−２−｛［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝−ブタン酸エチルエステル溶液に、0.1ml塩酸中の0.562 g (0.0025 mole)の塩化スズ二水和物を添加した。混合物を60℃で２時間加熱した。この溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物を20mLの水に溶解させ、20mlの酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（100：0〜95：5）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、0.174 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１２）を白色固体として得た。
ステップｃ
0.06 g (0.0002 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン、1mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド及び0.019 mL (0.0003 mole)のヨードメタンの混合物に、オイル中の0.012 g (0.0003 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後10mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.058 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１２)を黄色固体として得た。
ステップｄ
0.058 g (0.00019 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１２)、0.038 g (0.00023 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.046 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１２）をオフホワイト固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１３）
Figure 0005087640
 0.044 g (0.0001 mole)の（rac）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１２）、0.045 g (0.00012 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.052 mL (0.0003 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び1 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.017 g (0.00015 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.038 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１３）を白色固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロヘキシル−５,７−ジエチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１４）
Figure 0005087640
 ステップａ
0.045 g (0.00015 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（I−１２）、1 mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド及び0.018 ml(0.000225 mole)のヨードメタンの混合物に、オイル中の0.009 g (0.000225 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後10mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.042 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジエチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１４)を黄色固体として得た。
ステップｂ
0.042 g (0.00013 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジエチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１４）、0.026 g (0.00016 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.037 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジエチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１４）をオフホワイト固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロヘキシル−５,７−ジエチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１５）
Figure 0005087640
 0.037 g (0.00008 mole)の（rac）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−５−エチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１４）、0.037 g (0.00012 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.037 g (0.00012 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び1 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.014 g (0.00012 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.038 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジエチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１５）を白色固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロヘキシル−５−メチル−６−オキソ−７−プロピル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１６）
Figure 0005087640
 ステップａ
25 ml 水中の1.14 g (0.005 mole)の（rac）−２−シクロペンチルアミノメチル−ペンタン酸エチルエステル溶液に、25 mLのエチルエーテル中の0.97 g (0.005 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンの溶液を滴下しながら添加した。1.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：０〜80：20）での溶出で、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、1.4 gの（rac）−２−｛［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝−ペンタン酸エチルエステル（IV−１６）を得た。
ステップｂ
5mlのエタノール中の0.384 g (0.001 mole)の（rac）−２−｛［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝−ペンタン酸エチルエステル（IV−１６）溶液に、0.1ml塩酸中の0.562 g (0.0025 mole)の塩化スズ二水和物を添加した。混合物を60℃で２時間加熱した。この溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物を20mLの水に溶解させ、20mlの酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（100：0〜95：5）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、0.21 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−プロピル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１６）を白色固体として得た。
ステップｃ
0. 210 g (0.00068 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−プロピル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１６）、2 mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド及び0.064 ml（0.001 mole）のヨードメタンの混合物に、オイル中の0.04 g (0.001 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後10mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.208 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−７−プロピル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１６）を黄色固体として得た。
ステップｄ
0.208 g (0.00065 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−７−プロピル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１６）、0.13 g (0.00078 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.205 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５−メチル−７−プロピル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１６）をオフホワイト固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロヘキシル−５−メチル−６−オキソ−７−プロピル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１７）
Figure 0005087640
 0.200 g (0.00044 mole)の（rac）−４−（９−シクロペンチル−５−メチル−７−プロピル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１６）、0.200 g (0.00053 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.230 ml (0.0013 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び2 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.075 g (0.00066 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.186 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５−メチル−７−プロピル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１７）を白色固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロヘキシル−７−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１８）
Figure 0005087640
 ステップａ
50mL酢酸エチル及び25 ml 水中の、2.73 g (0.010 mole)の（rac）−３−シクロヘキシル−アミノ−プロパン酸エチルエステル酢酸塩、1.94 g (0.010 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンに、3.0 g (0.030 mole)の重炭酸カリウムを添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後50mLの酢酸エチル及び50mlの水で希釈した。水層を100mlの酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を100mlのブラインで洗浄し、混合し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−酢酸エチル（95：5）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、2.27 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミノ］−２−メチル−プロパン酸エチルエステル（IV−１８）を淡黄色オイルとして得た。
ステップｂ
40mlの酢酸中の2.27 g (0.0061 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミノ］−２−メチル−プロパン酸エチルエステル溶液に、2.0 g (0.0358 g-原子)の鉄粉を添加した。混合物を80℃で２時間加熱し、その後温めながらセライトを通して濾過した。100mLの酢酸エチルで洗浄し、混合した濾液を、100mLの水、100mLの7.4M水酸化アンモニウム、50mLの水及びその後100mLのブラインで連続的に洗浄した。有機層を100mLの酢酸エチルで逆流洗浄し、混合した酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１）で溶出し、その後ジクロロメタン−ヘキサンから結晶化することにより、1.48 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１８）を白色針状結晶として得た。
ステップｃ
3.43 g (0.030 mole)の４−アミノ−１−メチルピペリジン、4.58 g (0.045 mole)のトリエチルアミン及び75 mlのテトラヒドロフランの氷冷溶液に、25mLのテトラヒドロフラン中の6.44 g (0.0347 mole)の４−塩化ニトロベンゾイルを添加した。混合物を室温で６時間攪拌し、その後50mLの水及び100mLの飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。30分間攪拌後、混合物を200mlの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を200mLの水、200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、4.34 gのＮ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ニトロ−ベンザミドをオフホワイト粉末として得た。
4.34 g (0.0165 mole)のＮ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ニトロ−ベンザミド、0.50 gの10％炭素上パラジウム触媒、200mLのエタノール及び30mlのテトラヒドロフラン溶液を、水素雰囲気下で４時間攪拌した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残存物をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、2.21 gの４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミドをオフホワイト結晶として得た。
0.050 g (0.00017 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１８）、0.040 g (0.00017 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド、0.050 g (0.00026 mole)のｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び4.0 mlの２−プロパノールの溶液を180℃で1.5時間、マイクロ波反応器で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残存物をアセトニトリル−水（0.075％トリフルオロ酢酸含有）で溶出する、Ｃ18逆相クロマトグラフィで精製し、0.045 gの（rac）−４−（９−シクロヘキシル−７−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンザミドトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C28H39N7O3 + H [(M+H)+]: 522.3187. Found: 522.3188。
テトラヒドロフラン中の、0.045 gの（rac）−４−（９−シクロヘキシル−７−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンザミドトリフルオロ酢酸塩の懸濁物に、0.2 gのSilicaBond Carbonate（Silicycle）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100:0〜75:25）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.020 gの（rac）−４−（９−シクロヘキシル−７−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１８）を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C28H39N7O3 + H [(M+H)+]: 522.3187。 Found: 522.3187。
（rac）−４−（９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１９）
Figure 0005087640
 ステップａ
0.48 g (0.0016 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１８）、0.2 ml (0.0032 mole)のヨードメタン及び5 mlのジメチルホルムアミドの氷冷溶液に、0.13 g (0.0032 mole)の60％オイル分散水素化ナトリウムを添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後100mLの水を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を100mLのブラインで洗浄し、混合し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−酢酸エチル（85：15）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより、その後ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化することにより精製し、0.41 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１９)を白色針状結晶として得た。
ステップｂ
4.0 mLの２−プロパノール中の、0.050 g (0.00016 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１９)、0.04 g(0.00016 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド、0.050 gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物溶液を、200℃で１時間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を、アセトニトリル−水（0.075％トリフルオロ酢酸含有）で溶出する、Ｃ18逆相クロマトグラフィで精製し、0.066 gの（rac）−４−（９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１９）を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C29H41 N7O3 + H [(M+H)+]: 536.3344。 Found: 536.3343。
４−（９−シクロヘキシル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２０）
Figure 0005087640
 ステップａ
5mLアセトニトリル中の1.32 g (0.0058 mole)の４−シクロヘキシルアミノ−プロパン酸tert−ブチルエステル溶液を、1.24 g (0.0064 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、1.16 g (0.0116 mole)の重炭酸カリウム及び20mLのアセトニトリルの混合物に、室温で45分間にわたり滴下しながら添加した。1.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物をさらに２時間攪拌し、30mLの酢酸エチルで希釈した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残存物を、ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜90：10）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、1.53 gの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミノ］−プロパン酸tert−ブチルエステルエステル（IV−２０）を得た。
ステップｂ
20mL酢酸エチル中の、1.53g (0.004 mole)の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミノ］−プロパン酸tert−ブチルエステルエステル（IV−２０）溶液を、2.69 g (0.012 mole)の塩化スズ二水和物、12mLのエタノール及び0.5mLの塩酸混合物に、10分間にわたって少量ずつ添加した。混合物を一晩攪拌し、その後30mLの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100：0〜92：8）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.47 gの２−クロロ−９−シクロヘキシル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−２０）を得た。
ステップｃ
0.12 g (0.00042 mole)の２−クロロ−９−シクロヘキシル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−２０）、0.469 g (0.00144 mole)の炭酸セシウム、0.135 g (0.00096 mole)のヨードメタン及び1 mLのジメチルホルムアミドの溶液を一晩室温で攪拌し、その後5 mLの水で希釈した。混合物を15分間攪拌し、固体を濾過により回収し、２−クロロ−９−シクロヘキシル−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−２０）を得た。
ステップｄ
前ステップで得られた２−クロロ−９−シクロヘキシル−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−２０）、１ mLのエタノール、1 mLの３M 塩酸及び0.071 g（0.00042 mole）の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸の混合物を、密封バイアル中、100℃で３時間加熱した。冷却した混合物を2 mLの水で希釈し、固体を濾過により回収し、0.042 gの４−（９−シクロヘキシル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２０ａ）を得た。
ステップｅ
0.041 g (0.00096 mole)の４−（９−シクロヘキシル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２０ａ）、0.046 g (0.00012 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.021 g (0.00019 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジン、0.05 mlのトリエチルアミン及び1.5mLのジクロロメタンの混合物を、室温で2.5時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.0072 gの４−（９−シクロヘキシル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２０）を白色固体として得た。
４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２１）
Figure 0005087640
 ステップａ
0.053 g (0.0002 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１０）、0.04 g (0.00024 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.049 gの４−（９−シクロペンチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸をオフホワイト固体として得た。
ステップｂ
0.04 g (0.0001 mole)の４−（９−シクロペンチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸、0.042 g (0.00011 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.061 ml(0.00035 mole）のエチルジイソプロピルアミン及び2.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.019 g (0.00015 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.035 gの４−（９−シクロペンチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２１）を白色固体として得た。
４−（９−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２２）
Figure 0005087640
 ステップａ
20 ml 水中の1.04 g (0.005 mole)の３−ベンジルアミノ−プロパン酸エチルエステル溶液に、20 mLのエチルエーテル中の0.97 g (0.005 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンの溶液を滴下しながら添加した。1.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜90：10）での溶出で、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、1.70 gの３−［ベンジル−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（IV−２２）を得た。
ステップｂ
20 mlエタノール中の1.1 g (0.003 mole)の３−［ベンジル−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（IV−２２）溶液に、1.7 g (0.0075 mole)の塩化スズ二水和物及び0.5 mlの塩酸を添加した。混合物を60℃で２時間加熱した。この溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物を50 mLの水に溶解させ、50 mlの酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（100：0〜95：5）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、0.16 gの９−ベンジル−２−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−２２）を白色固体として得た。
ステップｃ
0.144 g (0.0005 mole)の９−ベンジル−２−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−２２）、1 mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド及び0.047 ml（0.00075 mole）のヨードメタンの混合物に、オイル中の0.03 g (0.00075 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後20mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.134 gの９−ベンジル−２−クロロ−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−２２)を黄色固体として得た。
ステップｄ
0.06 g (0.0002 mole)の９−ベンジル−２−クロロ−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−２２)、0.04 g (0.00024 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.056 gの４−（９−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２２ａ）をオフホワイト固体として得た。
ステップｅ
0.056 g (0.00013 mole)の４−（９−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸、0.054 g (0.00014 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.079 ml(0.00046 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び2.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0. 022 g (0.0002 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.045 gの４−（９−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２２）を白色固体として得た。
４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２３）
Figure 0005087640
 ステップａ
7 mLアセトニトリル中の1.9 g (0.011 mole)の３−シクロブチルアミノプロパン酸エチルエステル溶液に、20 mLのアセトニトリル中の1.74 g (0.09 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンの溶液を滴下しながら添加した。2.07g (0.021 mole)の重炭酸カリウムを室温で45分間にわたって添加した。混合物を室温で2.5時間攪拌し、その後45 mLで酢酸エチルで希釈した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残存物をヘキサン−酢酸エチル（100：0〜90：10）での溶出で、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、1.7 gの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（IV−２３）を得た。
ステップｂ
10 mL酢酸エチル中の、1.7 g (0.0052 mole)の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（IV−２３）溶液を、12mL酢酸エチル及び1 mL塩酸中の、3.5 g (0.016 mole)塩化スズ二水和物の懸濁物に、１時間にわたって室温で添加した。混合物を追加の時間攪拌し、その後30 mLの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ヘキサン−酢酸エチル（80：20〜0：100）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.87 gの２−クロロ−９−シクロブチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−２３）を得た。
ステップｃ
1 mLのジメチルホルムアミド中の、0.127 g (0.0005 mole)の２−クロロ−９−シクロブチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−２３）、0.442 g (0.0014 mole)の炭酸セシウム、0.13 g (0.0009 mole)のヨードメタン混合物を一晩室温で攪拌し、その後2 mLの水を添加し、混合物をさらに10分間攪拌した。濾過により回収した固体が形成され、２−クロロ−９−シクロブチル−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−２３）を得て、これは次のステップで直接使用した。
ステップｄ
1 mLエタノール及び1 mLの３M 塩酸中の、ステップｃで得られた２−クロロ−９−シクロブチル−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−２３）懸濁物に、0.084 g (0.0005 mole)の１−アミノ−３−メトキシ−安息香酸を添加した。混合物を100℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、2 mLの水で希釈し、濾過により回収された固体から、0.020 gの４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２３）を得た。
４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２４）
Figure 0005087640
 0.059 g (0.00015mole)の４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２３）、0.07 g (0.000185 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.05 ml (0.0004 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジン、0.1 mLのトリエチルアミン及び3 mLのジクロロメタンの混合物を2.5時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.018 gの４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２４）を得た。
９−シクロブチル−２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（I−２５）
Figure 0005087640
 0.23 g (0.00085 mole)の４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２４）及び3 mLの１M 塩酸の混合物を、180℃で45分間、マイクロ波反応器で加熱した。冷却した混合物を2 mLの水、3 mLのメタノール及び2 mLのアセトニトリルで希釈し、その後15分間攪拌した。固体を濾過により除去し、水溶液を塩基性にした（ｐＨ＞１０）。形成された固体を回収し、水で洗浄し、その後アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）で溶出する、Ｃ18逆相クロマトグラフィで精製し、0.037 gの９−シクロブチル−２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（I−２５）を得た。
（rac）−９−シクロエヘキシル−５,７−ジメチル−２−（２−ピリジン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イルアミノ）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（I−２６）
Figure 0005087640
 ステップａ
メタノール（150 mL）中の2.03 g (0.00842 mole)の５−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾオキサゾール８（R. D. Haugwitz, et al., J. Med. Chem., 1982, 25, 969-74.）溶液に、0.2 gの10％炭素上パラジウム触媒を添加した。混合物をParr hydrogenatorを用い、50 psi、２時間水素化した。触媒を濾別し、溶液を減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100：0〜80：20）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.5 gの２−ピリジン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イルアミンを得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C12H9N3O + H [(M+H)+]: 212.0819。 Found: 212.0818。
ステップｂ
0.05 g (0.00016 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１９）、0.034 g (0.00016 mole)の２−ピリジン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イルアミン、0.047 g, (0.00024 mole)のｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び4 mlの２−プロパノールの溶液を180℃で2 時間、マイクロ波反応器で加熱した。反応混合物を濃縮した。残存物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100：0〜95：5）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.047 gの（rac）−９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−２−（２−ピリジン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イルアミン）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（I−２６）を得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C27H29N7O2 + H [(M+H)+]: 484.2456。 Found: 484.2456。
（rac）−４−［５,７−ジメチル−９−（３−メチル−ブチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２７）
Figure 0005087640
 ステップａ
0.94 g (0.005 mole)の（rac）−２−メチル−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−プロパン酸メチルエステル、0.97 g (0.005 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、25 mLの酢酸エチル及び12.5 mLの水の混合物に、1.5 g (0.015 mole)の重炭酸カリウムを添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後50 mLの酢酸エチル及び50 mLの水で希釈した。層を分離し、水層を100mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を100 mLのブラインで洗浄し、混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−酢酸エチル（100：0〜97：3）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、1.06 g(0.0031 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−２−メチル−プロパン酸エチルエステル（IV−２７）を黄色オイルとして得た。
ステップｂ
20mlの酢酸中の、1.06 g (0.0031 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（IV−２７）溶液に、1.0 g (0.0179 g-原子)の鉄粉を添加した。混合物を80℃で２時間加熱し、その後温めながらセライトを通して濾過した。フィルターケーキ（filtercake）を100 mLの酢酸エチル（100 mL）で洗浄し、混合した濾液を100mLの水及び100mLの7.4 M水酸化アンモニウム、100 mLの水及び100 mLのブラインで連続的に洗浄した。水層を100 mLの酢酸エチルで抽出し、混合した酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.61 gの（rac）−２−クロロ−７−メチル−９−（３−メチル−ブチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−２７）を白色結晶固体として得た。
ステップｃ
0.61 g, (0.00216 mole)の（rac）−２−クロロ−７−メチル−９−（３−メチル−ブチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−２７）、0.2 mL（0.00324 mole）のヨードメタン及び7 mLのＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミドの混合物に、0.13 g (0.00324 mole)の水素化ナトリウムの鉱物油中60％分散を、０℃で添加した。混合物を０℃で1.5時間攪拌し、その後酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜60：40）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.61 gの（rac）−２−クロロ−５,７−ジメチル−９−（３−メチル−ブチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−２７）を得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C14H21 ClN4O + H [(M+H)+]: 297.1477。 Found: 297.1476。
ステップｄ
0.050 g (0.00017 mole)の（rac）−２−クロロ−５,７−ジメチル−９−（３−メチル−ブチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−２７）、0.044 g (0.00017 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド、0.049 g (0.00026 mole)のｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び4 mlの２−プロパノールの溶液を180℃で2 時間、マイクロ波反応器で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100：0〜75：25）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.049 gの（rac）−４−［５,７−ジメチル−９−（３−メチル−ブチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２７）を得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C28H41 N7O2 + H [(M+H)+]: 524.3344。 Found: 524.3342。
４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−フェニル−ベンザミド（I−２８）
Figure 0005087640
 0.25 g (0.00089 mole)の２−クロロ−９−シクロヘキシル−５,７,８,９−テトラヒドロピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−２０）、0.0022 g (0.0013 mole)の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸及び3 mLの1 M塩酸の混合物を、密閉ベッセル中、100℃で1.5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により回収し、0.235 gの４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２８ａ）を得た。
0.04 g (0.000095 mole)の４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２８ａ）、0.055 g (0.00015 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.014 ml(0.00015 mole) のアニリン、0.04 mlのトリエチルアミン及び2 mLのジクロロメタンの混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を1 mLの水で、その後1.1 mLの0.34 M 水酸化ナトリウムで洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.011 gの４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−フェニル−ベンザミド（I−２８）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２９）
Figure 0005087640
 0.04 g (0.000095 mole)の４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２８ａ）、0.055 g (0.00015 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.017 mL (0.00014 mole)の４−アミノ−１−メチルピペリジン、0.04 mlのトリエチルアミン及び2 mLのジクロロメタンの混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を1 mLの水で、その後1.1 mLの0.34 M 水酸化ナトリウムで洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.011 gの４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−２９）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−プロピル−ベンザミド（I−３０）
Figure 0005087640
 0.04 g (0.000095 mole)の４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２８ａ）、0.055 g (0.00015 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.015 mL (0.00018 mole)のプロピルアミン、0.04 mlのトリエチルアミン及び2 mLのジクロロメタンの混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を1 mLの水で、その後1.1 mLの0.34 M 水酸化ナトリウムで洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.028 gの４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−プロピル−ベンザミド（I−３０）を得た。
９−シクロヘキシル−２−［２−メトキシ−４−（モルホリン―４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン(I−３１）
Figure 0005087640
 0.04 g (0.000095 mole)の４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２８ａ）、0.055 g (0.00015 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.015 mL (0.00017 mole)のモルホリン、0.04 mlのトリエチルアミン及び2 mLのジクロロメタンの混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を1 mLの水で、その後1.1 mLの0.34 M 水酸化ナトリウムで洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.0069 gの９−シクロヘキシル−２−［２−メトキシ−４−（モルホリン―４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン(I−３１）を得た。
９−シクロヘキシル−２−［２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン(I−３２）
Figure 0005087640
 0.04 g (0.000095 mole)の４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２８ａ）、0.055 g (0.00015 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.015 mL (0.00017 mole)のピペリジン、0.04 mlのトリエチルアミン及び2 mLのジクロロメタンの混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を1 mLの水で、その後1.1 mLの0.34 M 水酸化ナトリウムで洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.0170 gの９−シクロヘキシル−２−［２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン(I−３２）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンザミド（I−３３）
Figure 0005087640
 0.04 g (0.000095 mole)の４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２８ａ）、0.055 g (0.00015 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.015 mL (0.00015 mole)のテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン、0.04 mlのトリエチルアミン及び2 mLのジクロロメタンの混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を1 mLの水で、その後1.1 mLの0.34 M 水酸化ナトリウムで洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.015 gの４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンザミド（I−３３）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンザミド（I−３４）
Figure 0005087640
 0.047 g (0.00012 mole)の４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２８ａ）、0.050 g (0.00013 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.1 g (0.0019 mole)の塩化アンモニウム、0.15 mlのトリエチルアミン及び2 mLのジクロロメタンの混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を3 mLのジクロロメタンで希釈し、2.5 mLの0.2 M水酸化ナトリウムで洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.036 gの４−（９−シクロヘキシル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンザミド（I−３４）を得た。
４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンザミド（I−３５）
Figure 0005087640
 0.047 g (0.00012 mole)の４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２８ａ）、0.050 g (0.00013 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、テトラヒドロフラン中0.1 ml (0.0002 mole)の2 M ジメチルアミン、0.075 mlのトリエチルアミン及び2 mLのジクロロメタンの混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を3 mLのジクロロメタンで希釈し、2.5 mLの0.2 M水酸化ナトリウムで洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.033 gの４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンザミド（I−３５）を得た。
４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−３−メトキシ−ベンザミド（I−３６）
Figure 0005087640
 0.047 g (0.00012 mole)の４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２８ａ）、0.050 g (0.00013 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.05 g (0.0004 mole)の３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミン、0.075 mlのトリエチルアミン及び2 mLのジクロロメタンの混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を3 mLのジクロロメタンで希釈し、2.5 mLの0.2 M水酸化ナトリウムで洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.034 gの４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−３−メトキシ−ベンザミド（I−３６）を得た。
４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンザミド（I−３７）
Figure 0005087640
 0.047 g (0.00012 mole)の４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−２８ａ）、0.050 g (0.00013 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.05 g (0.0005 mole)の４−アミノピリジン、0.075 mlのトリエチルアミン及び2 mLのジクロロメタンの混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を3 mLのジクロロメタンで希釈し、2.5 mLの0.2 M水酸化ナトリウムで洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.028 gの４−（９−シクロブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンザミド（I−３７）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−３８）
Figure 0005087640
 ステップａ
5.02 g (0.025 mole)の３−シクロペンチルアミノ−２,２−ジメチル−プロパン酸メチルエステル、5.30 g (0.0276 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン及び100 mLのエーテルの混合物に、20 mLの水及び5.00 g (0.050 mole)の重炭酸カリウムを添加した。混合物を室温で14時間攪拌した。得られた２層の混合物を分離し、水相を20 mLのエーテルで２回抽出した。混合したエーテル抽出物を20 mLの炭酸ナトリウム水溶液、20 mLのブラインで２回、連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、8.06 gの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２,２−ジメチル−プロパン酸メチルエステル（IV−３８）を黄色固体として得た。
ステップｂ
27.32 g (0.0767 mole)の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２,２−ジメチル−プロパン酸メチルエステル（IV−３８）、8.21 gの５％炭素上パラジウム触媒及び700 mLの酢酸エチルの混合物を水素雰囲気下で反応完了まで攪拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、25.33 gの３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２,２−ジメチル−プロパン酸メチルエステル（V−３８）を淡茶色オイルとして得た。
ステップｃ
ステップｃで得られた25.33 gの３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２,２−ジメチル−プロパン酸メチルエステル、600 mLのエタノール及び12 mLの酢酸の溶液を、８時間還流させながら加熱し、その後減圧下で濃縮した。残存物を750 mLのジクロロメタン及び250 mLの炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を300 mLのジクロロメタンで２回抽出した。混合した有機抽出物を250 mLのブラインで２回洗浄し、減圧下で濃縮し、21.76 gの茶色固体を得た。残存物を150 mLのエーテルで倍散し、18.43 gの２−クロロ−９−シクロペンチル−７,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−３８）を淡黄色固体として得た。
ステップｄ
18.43 g (0.187 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−７,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−３８）及び500 mLのジメチルホルムアミドの溶液に、26.6 g (0.187 mole)のヨードメタン及び30.6 g(0.0939 mole)の炭酸セシウムを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を500 mLの酢酸エチル及び200 mLの水に分配した。水層を200 mLの酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、18.47 gの２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−３８）をオフホワイト固体として得た。
ステップｅ
25.26 g (0.0818 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−３８）、15.35 g(0.0900 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、300 mLのエタノール及び1200 mLの1 M 塩酸の混合物を17時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、形成された沈殿物を濾過により回収し、18.7 gの４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−３８）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−３９）
Figure 0005087640
 500 mLジメチルホルムアミド中の、16.67 g (0.0379 mole)の４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−３８）懸濁物に、8.26 g (0.0612 mole)の１−ヒドロキシベンゾチアゾール、22.44 g (0.0592 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸を添加した。混合物を30分間攪拌し、その後6.60 g (0.0580 mole)の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。反応混合物をさらに攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残存物を800 mLの酢酸エチル及び200 mLの水に分配した。水層を300 mLの酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を、１M 水酸化ナトリウムで３回、200 mLのブラインんで２回連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール−イソプロピルアミン（190：10：１〜160：40：１）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、15.32 gの４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−３９）を得た。
３−メトキシ−４−［９−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４０）
Figure 0005087640
 ステップａ
20 ml 水中の2.23 g (0.011 mole)の３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロパン酸tert−ブチルエステル溶液に、20 mLのエチルエーテル中の1.94 g (0.01 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンの溶液を滴下しながら添加した。2.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜85：15）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、3.3 gの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロパン酸tert−ブチルエステル（IV−４０）を得た。
ステップｂ
30 mlエタノール中の3.3 g (0.0092 mole)の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロパン酸tert−ブチルエステル（IV−４０）溶液に、5.2 g (0.023 mole)の塩化スズ二水和物及び1 mlの塩酸を添加した。混合物を60℃で２時間加熱した。この溶媒を減圧下で濃縮した。残存物を50mLの水に溶解させ、50mlの酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（100：0〜95：5）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、0.84 gの２−クロロ−９−（２−メトキシ−エチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４０）を白色固体として得た。
ステップｃ
0.102 g (0.0004 mole)の２−クロロ−９−（２−メトキシ−エチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４０）、1 mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド及び0.037 ml (0.0006 mole)のヨードメタンの混合物に、オイル中の0.024 g (0.0006 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後20mLの水を添加した。沈殿物を濾過により回収し、0.087 gの２−クロロ−９−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４０)を黄色固体として得た。
ステップｄ
0.108 g (0.0004 mole)の２−クロロ−９−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４０)、0.08 g (0.00048 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.11 gの３−メトキシ−４−［９−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−安息香酸（I−４０ａ）をオフホワイト固体として得た。
ステップｅ
0.11 g (0.00027 mole)の３−メトキシ−４−［９−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−安息香酸（I−４０ａ）、0.115 g (0.0003 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.166 mL (0.00096 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び2.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.047 g (0.00041 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.098 gの３−メトキシ−４−［９−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４０）を白色固体として得た。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７,８−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４１）
Figure 0005087640
 ステップａ
30 ml 水中の1.07 g (0.005 mole)の（rac）−３−シクロペンチルアミノ−２−メチル−ブタン酸エチルエステル溶液を、30 mLのエチルエーテル中の0.97 g (0.005 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンの溶液に滴下しながら添加した。1.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜80：20）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、1.4 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２−メチル−ブタン酸エチルエステル（IV−４１）を得た。
ステップｂ
20 mlエタノール中の1.2 g (0.0032 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２−メチル−ブタン酸エチルエステル（IV−４１）溶液に、1.82 g (0.0081 mole)の塩化スズ二水和物及び0.5 mlの塩酸を添加した。混合物を60℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残存物を50mLの水に溶解させ、50mlの酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（100：0〜95：5）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、0.36 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７,８−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４１）を白色固体として得た。
ステップｃ
0.09 g (0.0003 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７,８−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４１）、1 mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド及び0.028 mL (0.00045 mole)のヨードメタンの混合物に、オイル中の0.027 g (0.00045 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後20mLの水を添加した。沈殿物を濾過により回収し、0.092 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７,８−トリメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４１）を黄色固体として得た。
ステップｄ
0.092 g (0.0003 mole)のrac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７,８−トリメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４１）、0.1 g (0.00036 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.095 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７,８−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−４１ａ）をオフホワイト固体として得た。
ステップｅ
0.095 g (0.00022 mole)の（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７,８−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−４１ａ）、0.90 g (0.00024 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.132 ml (0.0076 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び2.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.037 g (0.00033 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜80：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.086 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７,８−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４１）を白色固体として得た。
（rac）−４−（９−ベンジル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４２）
Figure 0005087640
 ステップａ
2.73 g (0.010 mole)の（rac）−３−ベンジルアミノ−２−メチル−プロパン酸メチルエステル、1.84 g (0.010 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、50 mLの酢酸エチル及び25 mLの水の混合物を、3.0 g (0.030 mole)の重炭酸カリウムに添加した。混合物を３時間攪拌し、その後50 mLの酢酸エチル及び50 mLの水で希釈した。層を分離し、水層を100 mLの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を100 mLのブラインで洗浄し、混合し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−酢酸エチル（100：0〜97：3）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、2.55 gの（rac）−３−［ベンジル−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−メチル−プロパン酸メチルエステル（IV−４２）を淡黄色オイルとして得た。
ステップｂ
50mlの酢酸中の2.55 g (0.007 mole)の（rac）−３−［ベンジル−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−メチル−プロパン酸メチルエステル溶液に、2.550 g (0.0457 g-原子)の鉄粉を添加した。混合物を80℃で２時間加熱し、その後温めながらセライトを通して濾過した。フィルターケーキを200mLの酢酸エチルで洗浄し、混合した濾液を、200mLの水、200mLの7.4M水酸化アンモニウム、200mLの水及び200mLのブラインで連続的に洗浄した。有機層を200mLの酢酸エチルで抽出し、混合した酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタン−ヘキサンから結晶化することにより、0.61 gの（rac）−９−ベンジル−２−クロロ−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４２）をオフホワイト結晶固体として得た。
ステップｃ
1.38 g (0.0046 mole)の（rac）−９−ベンジル−２−クロロ−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４２）、0.43 ml (0.0068 mole)のヨードメタン及び15 mlのジメチルホルムアミドの氷冷溶液に、0.27 g (0.0068 mole)の60％オイル分散水素化ナトリウムを添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、その後酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残存物をヘキサン−酢酸エチル（100：0〜60：40）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより、1.36 gの（rac）−９−ベンジル−２−クロロ−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４２)を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C16H17ClN4O + H [(M+H)+]: 317.1164。 Found: 317.1162。
ステップｄ
4.0 mLの２−プロパノール中の0.050 g (0.00016 mole)の（rac）−９−ベンジル−２−クロロ−５,７−ジメチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４２）、0.042 g (0.00016 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド、0.046 g (0.00024 mole)のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の溶液を、180℃で２時間、マイクロ波反応器で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、混合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100：0〜75：25）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.0451 gの（rac）−４−（９−ベンジル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４２）を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C30H37N7O3 + H [(M+H)+]: 544.3031。 Found: 544.3031。
４−（９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４３）
Figure 0005087640
 ステップａ
20 ml 水中の0.935 g (0.005 mole)の３−イソプロピルアミノ−プロパン酸tert−ブチルエステル溶液に、20 mLのエチルエーテル中の0.97 g (0.005 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンの溶液を滴下しながら添加した。1.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜80：20）での溶出で、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、1.6 gの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン酸tert−ブチルエステル（IV−４３）を得た。
ステップｂ
50 mLの酢酸エチル及び0.5 gの５％炭素上パラジウム触媒中の、1.6 g (0.0045 mole)の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン酸tert−ブチルエステル（IV−４３）混合物を、水素雰囲気下で反応完了まで攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、1.4 gの３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン酸tert−ブチルエステル（V−４３）を得た。この物質をさらなる精製を行わずに次のステップで直接使用した。
ステップｃ
50 mLのエタノール、1 mLの酢酸及び前ステップで調製した1.4 gの３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン酸tert−ブチルエステル（V−４３）の混合物を、一晩還流しながら加熱し、その後減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタンに溶解させ、10％の重炭酸ナトリウム溶液、水で連続的に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、その後減圧下で濃縮した。残存物をエーテルで倍散し、0.85 gの２−クロロ−９−イソプロピル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４３）を得た。
ステップｄ
0.096 g (0.0004 mole)の２−クロロ−９−イソプロピル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４３）、1 mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド及び0.037 ml（0.0006 mole）のヨードメタンの混合物に、オイル中の0.024 g (0.0006 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後20mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.088 gの２−クロロ−９−イソプロピル−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４３)を黄色固体として得た。
ステップｅ
0.076 g (0.0003 mole)の２−クロロ−９−イソプロピル−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４３)、0.060 g (0.00036 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.078 gの４−（９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−４３ａ）をオフホワイト固体として得た。
ステップｆ
0.077 g (0.0002 mole)の４−（９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−４３ａ）、0.091 g (0.00024 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.052 ml (0.0003 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び1.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.034 g (0.0003 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.064 gの４−（９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４３）を白色固体として得た。
４−（９−ブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４４）
Figure 0005087640
 ステップａ
20 ml 水中の1.01 g (0.005 mole)の３−ブチルアミノ−プロパン酸tert−ブチルエステル溶液に、20 mLのエチルエーテル中の0.97 g (0.005 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンの溶液を滴下しながら添加した。1.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜80：20）での溶出で、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、1.6 gの３−［ブチル−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−プロパン酸tert−ブチルエステル（IV−４４）を得た。
ステップｂ
50 mLの酢酸エチル及び0.5 gの５％炭素上パラジウム触媒中の、1.6 g (0.0045 mole)の３−［ブチル−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−プロパン酸tert−ブチルエステル（IV−４４）混合物を、水素雰囲気下で反応完了まで攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、1.3 gの３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ブチル−アミノ］−プロパン酸tert−ブチルエステル（V−４４）を得た。この物質をさらなる精製を行わずに次のステップで直接使用した。
ステップｃ
50 mLのエタノール、1 mLの酢酸及び前ステップで調製した1.3 gの３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ブチル−アミノ］−プロパン酸tert−ブチルエステル（V−４４）の混合物を、一晩還流しながら加熱し、その後減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタンに溶解させ、10％の重炭酸ナトリウム溶液、水で連続的に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、その後減圧下で濃縮した。残存物をエーテルで倍散し、0.90 gの９−ブチル−２−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４４）を得た。
ステップｄ
0.102 g (0.0004 mole)の９−ブチル−２−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４４）、1 mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド及び0.037 ml（0.0006 mole）のヨードメタンの混合物に、オイル中の0.024 g (0.0006 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後20mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.094 gの９−ブチル−２−クロロ−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４４)を黄色固体として得た。
ステップｅ
0.08 g (0.0003 mole)の９−ブチル−２−クロロ−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４４)、0.060 g (0.00036 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.084 gの４−（９−ブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−４４ａ）をオフホワイト固体として得た。
ステップｆ
0.08 g (0.0002 mole)の４−（９−ブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−４４ａ）、0.091 g (0.00024 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.052 ml (0.0003 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び1.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.034 g (0.0003 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.064 gの４−（９−ブチル−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４４）を白色固体として得た。
(rac）−４−［５,７−ジメチル−６−オキソ−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４５）
Figure 0005087640
 ステップａ
2.05 g (0.0095 mole)の（rac）−２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−プロパン酸エチルエステル、1.85 g (0.0095 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、50 mLの酢酸エチル及び25 mLの水の混合物に、2.85 g (0.0286 mole)の重炭酸カリウムを添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後50 mLの酢酸エチル及び50 mLの水で希釈した。層を分離し、水層を100mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を100 mLのブラインで洗浄し、混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ヘキサン−酢酸エチル（75：25）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、3.48 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−２−メチル−プロパン酸エチルエステル（IV−４５）を淡黄色オイルとして得た。
ステップｂ
40mlの酢酸中の3.55 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−２−メチル−プロパン酸エチルエステル（IV−４５）溶液に、3.5 g (0.0627 g-原子)の鉄粉を添加した。混合物を80℃で３時間加熱し、その後温めながらセライトを通して濾過した。フィルターケーキを100mLの酢酸エチルで洗浄し、濾液を、100mLの水、100mLの7.4M水酸化アンモニウム、100mLの水及び100mLのブラインで連続的に洗浄した。水層を100 mLの酢酸エチルで逆抽出した。酢酸エチル層を混合し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタン−酢酸エチル（40：60〜0：100）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより、その後ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化することにより精製し、1.63 gの（rac）−２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４５）を白色結晶固体として得た。
ステップｃ
1.57 g (0.00529 mole)の（rac）−２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４５）、0.49 mL (0.00794 mole)のヨードメタン及び15 mlのジメチルホルムアミドの冷溶液に、0.32 g (0.00794 mole)の60％オイル分散水素化ナトリウムを添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、その後酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残存物をヘキサン−酢酸エチル（100：0〜60：40）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより、1.64 gの（rac）−２−クロロ−５,７−ジメチル−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４５)を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C14H19ClN4O2 + H [(M+H)+]: 311.1270。 Found: 311.1269。
ステップｄ
0.050 g (0.00016 mole)の（rac）−２−クロロ−５,７−ジメチル−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４５)、0.042 g (0.00016 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド、0.047 g (0.00024 mole)のｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び4.0 mLの２−プロパノールの溶液を、180℃で２時間、マイクロ波反応器で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残存物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、混合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100：0〜75：25）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.0483 gの（rac）−４−（５,７−ジメチル−６−オキソ−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４５）を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C28H39N7O4 + H [(M+H)+]: 538.3137。 Found: 538.3136。
（rac）−４−（９−シクロプロピル−５,７,８−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４６）
Figure 0005087640
 ステップａ
20 ml 水中の0.93 g (0.005 mole)の（rac）−３−シクロプロピルアミノ−２−メチル−ブタン酸エチルエステル溶液に、20 mLのエチルエーテル中の0.97 g (0.005 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンの溶液を滴下しながら添加した。1.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜80：20）での溶出で、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、1.4 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル−アミノ−２−メチル−ブタン酸エチルエステル（IV−４６）を得た。
ステップｂ
30 mLの酢酸エチル及び0.5 gの５％炭素上パラジウム触媒中の、1.02 g (0.003 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル−アミノ］−２−メチル−ブタン酸エチルエステル（IV−４６）混合物を、水素雰囲気下で反応完了まで攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、0.68 gの（rac）−３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル−アミノ］−２−メチル−ブタン酸エチルエステル（V−４６）を得た。この物質をさらなる精製を行わずに次のステップで直接使用した。
ステップｃ
50 mLのエタノール、1 mLの酢酸及び前ステップで調製した0.616 gの（rac）−３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル−アミノ］−２−メチル−ブタン酸エチルエステル（V−４６）の混合物を、一晩還流しながら加熱し、その後減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタンに溶解させ、10％の重炭酸ナトリウム溶液、水で連続的に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、その後減圧下で濃縮した。残存物をエーテルで倍散し、0.468 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロプロピル−７,８−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４６）を得た。
ステップｄ
0.266 g (0.001 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロプロピル−７,８−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４６）及び0.093 ml (0.0015 mole)）のヨードメタンの混合物に、オイル中の0.06 g (0.0015 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後20mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.25 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロプロピル−５,７,８−トリメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４６)を黄色固体として得た。
ステップｅ
0.14 g (0.0005 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロプロピル−５,７,８−トリメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４６)、0.10 g (0.0006 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.145 gの（rac）−４−（９−シクロプロピル−５,７,８−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−４６ａ）をオフホワイト固体として得た。
ステップｆ
0.082 g (0.0002 mole)の（rac）−４−（９−シクロプロピル−５,７,８−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−４６ａ）、0.091 g (0.00024 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.052 ml (0.0003 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び1.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.034 g (0.0003 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.075 gの（rac）−４−（９−シクロプロピル−５,７,８−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４６）を白色固体として得た。
（rac）−Ｎ−［５−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ニコチンアミド（I−４７）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−Ｎ−［５−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−フェニル］−イソニコチンアミド（I−４８）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−４−［９−シクロペンチル−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４９）
Figure 0005087640
 ステップａ
25 mlエチルエーテル中の、1.67 g (0.009 mole)の３−シクロペンチルアミノメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン溶液に、15 mlの氷水、その後1.68 g (0.0087 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンを添加した。5 ml水中の1.36g (0.014 mole)重炭酸カリウムを20分間にわたって添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、酢酸エチルを除去するため減圧下で濃縮し、その後混合物を濾過し、水で、その後水−アセトニトリルで洗浄した。固体をヘキサン−酢酸エチル（１：１）からの再結晶化により精製し、2.2 gの（rac）−３−｛［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン（IV−４９）を得た。
ステップｂ
1.05 g (0.0046 mole)の塩化スズ二水和物、5 ml酢酸エチル及び0.5 mlの塩酸の混合物中に、5 ml酢酸エチル中の0.536 g (0.00157 mole)の（rac）−３−｛［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン（IV−４９）懸濁物を、室温で１時間にわたって添加した。混合物をさらに３時間攪拌し、その後15％水酸化ナトリウムを０〜５℃で添加することにより塩基性（ｐＨ＝１４）にした。混合物を、酢酸エチルを除去するために減圧下で濃縮し、セライトのパッドを通して濾過した。その後固体を40 mlのジクロロメタンで２回、その後60 mlの酢酸エチル−アセトニトリル（３：１）で抽出した。混合した有機抽出物を減圧下で濃縮し、0.14 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４９）を得た。
ステップｃ
0.14 g (0.00045 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−４９）、0.294 (0.0009 mole)の炭酸セシウム、0.1 ml(0.0016 mole)のヨードメタン及び2 mLのジメチルホルムアミドの混合物を一晩室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残存物を3 mlの水で15分間攪拌した。その後固体、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４９）を濾過により回収した。
ステップｄ
前ステップから得た固体、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−４９）を0.7 mlの1 M 塩酸、0.5 mlのジメチルスルホキシド及び0.5 mlのメタノール中、0.098 g (0.00058 mole)の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸と共に懸濁させ、密封バイアル中100℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残存物を3 mlの15％水酸化ナトリウム溶液中に溶解させ、その後6 M 塩酸でｐＨ＜１の酸性にした。形成された固体を濾過により回収し、水で洗浄し、0.047 g(0.0001 mole)の（rac）−４−［９−シクロペンチル−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（I−４９ａ）を得た。
ステップｅ
0.047 g (0.0001 mole)の（rac）−４−［９−シクロペンチル−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（I−４９ａ）、0.043 g (0.00011 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.027 g (0.000023 mole)の４−アミノ−１−メチルピペリジン、0.05 mlのトリエチルアミン及び2 mlのジクロロメタンの混合物を室温で1.5時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.0182 gの（rac）−４−［９−シクロペンチル−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−４９）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５０）
Figure 0005087640
 ステップａ
0.0406 g (0.00013 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−３８）、0.0191 g(0.000138 mole)の４−アミノ安息香酸、0.7 mlのエタノール、2.8 mlの水及び３滴の塩酸を17時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、形成された白色沈殿を濾過により回収し、0.0315 gの４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（I−５０ａ）を白色固体として得た。
ステップｂ
3 mlジメチルホルムアミド中の、0.0293 g (0.000072 mole)の４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（I−５０ａ）懸濁物に、0.0156 g (0.00012 mole)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、0.043 g (0.00011 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、及び0.08 ml(0.0005 mole)のエチルジイソプロピルアミンを添加した。混合物を15分間攪拌し、その後0.0129 g (0.00011 mole)の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。混合物をさらに2.5時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残存物を、酢酸エチルに溶解させ、1 M 水酸化ナトリウム、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（98：2〜85：15）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、00.0181 gの４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５０）を得た。
（rac）−４−（５,７−ジメチル−６−オキソ−９−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５１）
Figure 0005087640
 ステップａ
1.70 g (0.0082 mole)の（rac）−２−メチル−３−フェニルアミノ−プロパン酸エチルエステル、1.7 g(0.0088 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン及び60 mlの酢酸エチルの混合物に、4.24 ml(0.0246 mole)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後水及びブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残存物を、ヘキサン−酢酸エチル（80：20）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、2.99 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル−アミノ］−２−メチル−プロパン酸エチルエステル（IV−５１）を黄色オイルとして得た。
ステップｂ
1.44 g (0.00395 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル−アミノ］−２−メチル−プロパン酸エチルエステル（IV−５１）、0.35 gの10％炭素上パラジウム及び30 mlの酢酸エチルの溶液を、水素雰囲気下１日攪拌した。混合物を濾過し、その後減圧下で濃縮した。残存物を10 mlの酢酸−酢酸エチル20：80混合物に溶解させ、18時間還流させながら加熱した。その後混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残存物を熱した酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、0.043 gの（rac）−２−クロロ−７−メチル−９−フェニル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−５１）を白色粉末として得た。
ステップｃ
0.46 g (0.0016 mole)の（rac）−２−クロロ−７−メチル−９−フェニル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−５１）、0.15 ml(0.00239 mole)のヨードメタン及び10 mlのジメチルホルムアミドの氷冷溶液に、0.10 g (0.00239 mole)の60％オイル分散水素化ナトリウムを添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、その後酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相は水及びブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜60：40）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより、0.30 gの（rac）−２−クロロ−５,７−ジメチル−−９−フェニル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−５１)を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C15H15CIN4O + H [(M+H)+]: 303.1007。 Found: 303.1006。
ステップｄ
0.05 g (0.000165 mole)の（rac）−２−クロロ−５,７−ジメチル−９−フェニル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−５１)、0.043 g (0.000165 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド、0.049 g, (0.00025 mole)のｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び4.0 mlの２−プロパノールの溶液（4.0 ml）を180℃で2 時間、マイクロ波反応器で加熱した。冷却した反応混合物を減圧下濃縮した。残存物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100：0〜75：25）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.0526 gの（rac）−４−（５,７−ジメチル−６−オキソ−９−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド）を得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C29H35N7O3 + H [(M+H)+]: 530.2874。 Found: 530.2870。
（rac）−４−（９−シクロブチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５２）
Figure 0005087640
 ステップａ
1.71 g (0.010 mole)の（rac）−３−シクロブチルアミノ−２−メチル−プロパン酸メチルエステル、1.94 g (0.010 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、50 ｍｌml酢酸エチル及び25 ml水の混合物に、3.0 g (0.030 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、50 mLの酢酸エチル及び50 mlの水で希釈した。水層を100mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を、100 mlのブラインで洗浄し、混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−酢酸エチル（100：0〜97：3）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、2.54 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロブチル−アミノ］−メチル−プロパン酸メチルエステル（IV−５２）を淡黄色オイルとして得た。
ステップｂ
40mlの酢酸中の2.54 g (0.0077 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロブチル−アミノ］−メチル−プロパン酸メチルエステル（IV−５２）溶液に、2.5 g (0.0448 g-原子)の鉄粉を添加した。混合物を80℃で３時間加熱し、その後温めながらセライトを通して濾過した。フィルターケーキを100mLの酢酸エチルで洗浄した。濾液を、100mLの水、100mLの7.4M水酸化アンモニウム、100mLの水及びその後100mLのブラインで連続的に洗浄した。水層を100 mlの酢酸エチルで逆抽出した。酢酸エチル層を混合し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化することにより、1.07 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロブチル−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−５２）を白色結晶固体として得た。
ステップｃ
0.94 g (0.00352 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロブチル−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−５２）、0.33 ml(0.00529 mole)のヨードメタン及び15 mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に、0.21 g (0.00529 mole)の60％オイル分散水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、その後、酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ヘキサン−酢酸エチル（100:0〜60:40）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.88 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロブチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−５２)を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C13H17ClN4O2 + H [(M+H)+]: 281.1164。 Found: 281.1163。
ステップｄ
0.050 g (0.00018 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロブチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−５２)、0.047 g (0.00018 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド、0.053 g (0.00028 mole)のｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び4.0 mlの２−プロパノールの溶液を、180℃で２時間、マイクロ波反応器で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残存物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100:0〜75:25）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.0535 gの（rac）−４−（９−シクロブチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５２）を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C27H37N7O3 + H [(M+H)+]: 508.3031。 Found: 508.3031。
４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸（I−５３）
Figure 0005087640
 ステップａ
100mLエーテル及び50 ml 水中の、4.88 g (0.0247 mole)の１−シクロペンチルアミノメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル及び4.48 g (0.0231 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン溶液に、4.62 g (0.0462 mole)の重炭酸カリウムを添加した。混合物を室温で５時間攪拌した。得られた２層の混合物を分離し、水層をエーテルで抽出した。混合したエーテル抽出物を炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、減圧下で濃縮し、7.80 gの１−｛［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（IV−５３）を黄色固体として得た。
ステップｂ
2.20 g (0.00679 mole)の１−｛［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（IV−５３）、0.75 gの５％炭素上パラジウム触媒及び80 mLの酢酸エチルの混合物を水素雰囲気下で反応完了まで攪拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、1.94 gの１−｛［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（V−５３）をオフホワイト固体として得た。
ステップｃ
0.2224 g (0.00068 mole）の１−｛［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（V−５３）、12 mlのエタノール及び0.3 mlの酢酸の混合物を、18時間還流させながら加熱し、その後減圧下で濃縮した。残存物を100 mLの酢酸エチル中に溶解し、15 mlの重炭酸ナトリウム水溶液で２回、15 mlのブラインで２回、連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、0.195 gの２−クロロ−９−シクロペンチル−８,９−ジヒドロ−スピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−６（７Ｈ）−オン（VI−５３）を明黄色固体として得た。
ステップｄ
of 1.00 g (0.0034 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−８,９−ジヒドロ−スピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−６（７Ｈ）−オン（VI−５３）及び40 mLのジメチルホルムアミドの溶液に、1.47 g (0.0104 mole)のヨードメタン及び1.68 g (0.00575 mole)の炭酸セシウムを添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残存物を、酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、0.957 gの２−クロロ−９−シクロペンチル−８,９−ジヒドロ−５−メチルスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−６（７Ｈ）−オン（VII−５３）を白色固体として得た。
ステップｅ
0.406 g (0.00133 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−８,９−ジヒドロ−５−メチルスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−６（７Ｈ）−オン（VII−５３）、0.237 g (0.00142 mole)の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸、7 mlのエタノール、28 mlの水及び1.2 mlの塩酸の混合物を、17時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、形成された沈殿を濾過により回収し、0.250 gの４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸（I−５３）を白色固体として得た。
４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンザミド（I−５４）
Figure 0005087640
 15 mlジメチルホルムアミド中の0.2463 g (0.000563 mole)の４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸（I−５３）の懸濁物に、0.1222 g (0.00091 mole)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、0.3307 g (0.00087 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸及び0.59 mL (0.00339 mole)のエチルジイソプロピルアミンを添加した。混合物を20分間攪拌し、その後0.0980 g (0.00086 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を2.5時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残存物を酢酸エチルに溶解させ、1 M 水酸化ナトリウム、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（98：2〜80：20）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.166 gの４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンザミド（I−５４）を得た。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５５）
Figure 0005087640
 ステップａ
2.55 g (0.012 mole)の（rac）−３−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−２−メチル−プロパン酸エチルエステル、2.32 g (0.012 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、75 mLの酢酸エチル及び50 mlの水の混合物に、3.6 g (0.036 mole)の重炭酸カリウムを添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後50mLの酢酸エチル及び50mlの水で希釈した。水層を100mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を100mlのブラインで洗浄し、混合し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−酢酸エチル（100：0〜97：3）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、2.92 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−２−メチル−プロパン酸エチルエステル（IV−５５）を淡黄色オイルとして得た。
ステップｂ
40mlの酢酸中の、2.18 g (0.0059 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−２−メチル−プロパン酸エチルエステル（IV−５５）溶液に、2.0 g (0.0358 g-原子)の鉄粉を添加した。混合物を80℃で2.5時間加熱し、その後温めながらセライトを通して濾過した。フィルターケーキを100 mLの酢酸エチル（100 mL）で洗浄した。濾液を100mLの水及び100mLの7.4 M水酸化アンモニウム、100 mLの水及び100 mLのブラインで連続的に洗浄した。水層を100 mLの酢酸エチルで逆抽出した。酢酸エチル層を混合し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化し、1.61 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチルメチル−７−メチル−６−メチレン−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン（VI−５５）を明茶色結晶固体として得た。
ステップｃ
1.10 g (0.00373 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチルメチル−７−メチル−６−メチレン−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン（VI−５５）、0.35 ml(0.0056 mole)のヨードメタン及び15 mLのＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミドの混合物に、0.22 g (0.0056 mole)の水素化ナトリウムの60％油分散物を、０℃で添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、その後酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜60：60）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、1.10 gの（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチルメチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−５５）を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C15H21ClN4O + H [(M+H)+]: 309.1477。 Found: 309.1476。
ステップｄ
0.050 g (0.00016 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチルメチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−５５）、0.050 g (0.00016 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド、0.047 g (0.00016 mole)のｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び4.0 mlの２−プロパノールの溶液を180℃で2 時間、マイクロ波反応器で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100：0〜75：25）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.049 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５５）を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C29H41 N7O3 + H [(M+H)+]: 536.3344。 Found: 536.3344。
４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５６）
Figure 0005087640
 ステップａ
0.0398 g (0.00013 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−３８）、0.022 g (0.000143 mole)の４−アミノ−３−メチル安息香酸、0.7 mlのエタノール、2.8 mlの水及び３滴の塩酸を17時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、形成された白色沈殿を濾過により回収し、0.0229 gの４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル安息香酸（I−５６ａ）を白色固体として得た。
ステップｂ
3 mlジメチルホルムアミド中の、0.0226 g (0.00005 mole)の４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル安息香酸（I−５６ａ）懸濁物に、0.0121 g (0.00009 mole)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、0.0312 g (0.00008 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、及び0.06 ml (0.00035 mole)のエチルジイソプロピルアミンを添加した。混合物を15分間攪拌し、その後0.0091 g (0.00008 mole)の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。混合物をさらに2.5時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残存物を、酢酸エチルに溶解させ、1 M 水酸化ナトリウム、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（98：2〜85：15）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.0140 gの４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５６）を得た。
（rac）−３−メトキシ−４−［５−メチル−９−（２−メチル−シクロペンチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５７）
Figure 0005087640
 ステップａ
30 ml 水中の、2.2 g (0.011 mole)の（rac）−３−（２−メチル−シクロペンチルアミノ）−プロパン酸エチルエステル溶液を、30 mLエチルエーテル中の1.94 g (0.01 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン溶液に滴下しながら添加した。2.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜92：8）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、3.3 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（IV−５７）を得た。
ステップｂ
30 mLの酢酸エチル及び0.5 gの５％炭素上パラジウム触媒中の、3.3 g (0.0093 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（IV−５７）混合物を、水素雰囲気下で反応完了まで攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、2.5 gの（rac）−３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（V−５７）を得た。この物質をさらなる精製を行わずに次のステップで直接使用した。
ステップｃ
50 mLのエタノール、1 mLの酢酸及び前ステップで調製した2.5 gの（rac）−３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（V−５７）の混合物を、一晩還流しながら加熱し、その後減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタンに溶解させ、10％の重炭酸ナトリウム溶液で、その後水で連続的に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、その後減圧下で濃縮した。残存物をエーテルで倍散し、1.6 gの（rac）−２−クロロ−９−（２−メチル−シクロペンチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−５７）を得た。
ステップｄ
0.14 g (0.0005 mole)の（rac）−２−クロロ−９−（２−メチル−シクロペンチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−５７）、0.047 ml（0.00075 mole）のヨードメタン及び1 mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物に、オイル中の0.03 g (0.00075 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後20mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.130 gの（rac）−２−クロロ−５−メチル−９−（２−メチル−シクロペンチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−５７)を黄色固体として得た。
ステップｅ
0.09 g (0.0003 mole)の（rac）−２−クロロ−５−メチル−９−（２−メチル−シクロペンチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−５７)、0.06 g (0.00036 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.087の（rac）−３−メトキシ−４−［５−メチル−９−（２−メチル−シクロペンチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−安息香酸（I−５７ａ）をオフホワイト固体として得た。
ステップｆ
0.043 g (0.0001 mole)の（rac）−３−メトキシ−４−［５−メチル−９−（２−メチル−シクロペンチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−安息香酸（I−５７ａ）、0.042 g (0.00011 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.044 ml (0.00025 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び1.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.017 g (0.00015 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.048 gの（rac）−３−メトキシ−４−［５−メチル−９−（２−メチル−シクロペンチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５７）を白色固体として得た。
（rac）−３−メトキシ−４−［５−メチル−９−（３−メチル−シクロペンチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５８）
Figure 0005087640
 ステップａ
30 ml 水中の、2.2 g (0.011 mole)の（rac）−３−（３−メチル−シクロペンチルアミノ）−プロパン酸エチルエステル溶液を、30 mLエチルエーテル中の1.94 g (0.01 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン溶液に滴下しながら添加した。2.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜92：8）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、3.3 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（３−メチル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（IV−５８）を得た。
ステップｂ
30 mLの酢酸エチル及び0.5 gの５％炭素上パラジウム触媒中の、3.3 g (0.0093 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（３−メチル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（IV−５８）混合物を、水素雰囲気下で反応完了まで攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、2.6 gの（rac）−３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−メチル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（V−５８）を得た。この物質をさらなる精製を行わずに次のステップで直接使用した。
ステップｃ
50 mLのエタノール、1 mLの酢酸及び前ステップで調製した2.6 gの（rac）−３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−メチル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（V−５８）の混合物を、一晩還流しながら加熱し、その後減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタンに溶解させ、10％の重炭酸ナトリウム溶液で、その後水で連続的に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、その後減圧下で濃縮した。残存物をエーテルで倍散し、1.8 gの（rac）−２−クロロ−９−（３−メチル−シクロペンチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−５８）を得た。
ステップｄ
0.14 g (0.0005 mole)の（rac）−２−クロロ−９−（３−メチル−シクロペンチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−５８）、0.047 ml（0.00075 mole）のヨードメタン及び1 mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物に、オイル中の0.03 g (0.00075 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後20mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.132 gの（rac）−２−クロロ−５−メチル−９−（３−メチル−シクロペンチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−５８)を黄色固体として得た。
ステップｅ
0.09 g (0.0003 mole)の（rac）−２−クロロ−５−メチル−９−（３−メチル−シクロペンチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−５８)、0.06 g (0.00036 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.087の（rac）−３−メトキシ−４−［５−メチル−９−（３−メチル−シクロペンチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−安息香酸（I−５８ａ）をオフホワイト固体として得た。
ステップｆ
0.043 g (0.0001 mole)の（rac）−３−メトキシ−４−［５−メチル−９−（３−メチル−シクロペンチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−安息香酸（I−５８ａ）、0.042 g (0.00011 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.044 ml (0.00025 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び1.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.017 g (0.00015 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.049 gの（rac）−３−メトキシ−４−［５−メチル−９−（３−メチル−シクロペンチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５８）を白色固体として得た。
（rac）−４−［９−（２,２−ジメチル−シクロペンチル）−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５９）
Figure 0005087640
 ステップａ
30 ml 水中の2.2 g (0.011 mole)の（rac）−３−（２,２−ジメチル−シクロペンチルアミノ−プロパン酸エチルエステル溶液を、30 mLのエチルエーテル中の1.94 g (0.01 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンの溶液を滴下しながら添加した。2.0 g (0.010 mole)の重炭酸カリウムを０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜92：8）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる精製から、3.3 gの（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（IV−５９）を得た。
ステップｂ
30 mLの酢酸エチル及び0.5 gの５％炭素上パラジウム触媒中の、3.3 g (0.0093 mole)の（rac）−３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（IV−５９）混合物を、水素雰囲気下で反応完了まで攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、2.5 gの（rac）−３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（V−５９）を得た。この物質をさらなる精製を行わずに次のステップで直接使用した。
ステップｃ
50 mLのエタノール、1 mLの酢酸及び前ステップで調製した2.5 gの（rac）−３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸エチルエステル（V−５９）の混合物を、一晩還流しながら加熱し、その後減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタンに溶解させ、10％の重炭酸ナトリウム溶液、水で連続的に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、その後減圧下で濃縮した。残存物をエーテルで倍散し、1.6 gの（rac）−２−クロロ−９−（２,２−ジメチル−シクロペンチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−５９）を得た。
ステップｄ
0.14 g (0.0005 mole)の（rac）−２−クロロ−９−（２,２−ジメチル−シクロペンチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−５９）、0.047 ml（0.00075 mole）のヨードメタン及び1 mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物に、オイル中の0.03 g (0.00075 mole)の60％水素化ナトリウムを０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後20mLの水を添加した。濾過により回収した沈殿物から0.130 gの（rac）−２−クロロ−５−メチル−９−（２,２−ジメチル−シクロペンチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−５９)を黄色固体として得た。
ステップｅ
0.09 g (0.0003 mole)の（rac）−２−クロロ−５−メチル−９−（２,２−ジメチル−シクロペンチル）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−５９)、0.060 g (0.00036 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸、0.5 mlのエタノール、2 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を一晩100℃で加熱した。冷却の際に、沈殿が形成し、これを濾過により回収し、0.087 gの（rac）−３−メトキシ−４−［５−メチル−９−（２,２−ジメチル−シクロペンチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（I−５９ａ）をオフホワイト固体として得た。
ステップｆ
0.043 g (0.0001 mole)の（rac）−３−メトキシ−４−［５−メチル−９−（２,２−ジメチル−シクロペンチル）−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（I−５９ａ）、0.042 g (0.00011 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.044 ml (0.00025 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び1.0 mlのジメチルホルムアミドの混合物を５分間攪拌し、その後0.017 g (0.00015 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間攪拌し、その後10mlの水に2mLの飽和重炭酸ナトリウムを加えて希釈し、その後10mLの酢酸エチルで３回抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（20：80〜100：0）の溶出で、Ｃ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.048 gの（rac）−４−［９−（２,２−ジメチル−シクロペンチル）−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−５９）を白色固体として得た。
４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸（I−６０）
Figure 0005087640
 0.0515 g (0.000168 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−８,９−ジヒドロ−スピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−６（７Ｈ）−オン（VI−５３）、0.0283 g (0.000183 mole)の４−アミノ−３−メチル安息香酸、1 mlのエタノール、4 mlの水及び４滴の塩酸を17時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、形成された白色沈殿を濾過により回収し、0.029 gの４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸（I−６０）を白色固体として得た。
４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンザミド（I−６１）
Figure 0005087640
 3 mlジメチルホルムアミド中の0.0262 g (0.000062 mole)の４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸（I−６０）の懸濁物に、0.0144 g (0.000107 mole)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、0.0365 g (0.000096 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸及び0.07 mL (0.000402 mole)のエチルジイソプロピルアミンを添加した。混合物を20分間攪拌し、その後0.012 g (0.0001 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を2.5時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残存物を酢酸エチルに溶解させ、1 M 水酸化ナトリウム、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（98：2〜80：20）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.021 gの４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンザミド（I−６１）を得た。
４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンザミド（I−６２）
Figure 0005087640
 ステップａ
0.0449 g (0.000146 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−８,９−ジヒドロ−５−メチルスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−６（７Ｈ）−オン（VII−５３）、0.0222 g (0.00016 mole)の４−アミノ安息香酸、0.8 mlのエタノール、3.2 mlの水及び３滴の塩酸を17時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、形成された白色沈殿を濾過により回収し、0.029 gの４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−安息香酸（I−６２ａ）を白色固体として得た。
ステップｂ
3 mlジメチルホルムアミド中の、0.0275 g (0.0000675 mole)の４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−安息香酸（I−６２ａ）懸濁物に、0.0157 g (0.000116 mole)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、0.0396 g (0.000104 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、及び0.07 ml(0.00042 mole)のエチルジイソプロピルアミンを添加した。混合物を20分間攪拌し、その後0.0125 g (0.00011 mole)の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。混合物をさらに2.5時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残存物を、酢酸エチルに溶解させ、1 M 水酸化ナトリウム、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（98：2〜80：20）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.026 gの４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンザミド（I−６２）を得た。
４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンザミド（I−６３）
Figure 0005087640
 3 mlジメチルホルムアミド中の、0.0189 g (0.0000464 mole)の４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−安息香酸（I−６２ａ）懸濁物に、0.011 g (0.000082 mole)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、0.0275 g (0.000073 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、及び0.07 ml(0.00042 mole)のエチルジイソプロピルアミンを添加した。混合物を20分間攪拌し、その後0.0125 g (0.00011 mole)の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。混合物をさらに2.5時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残存物を、酢酸エチルに溶解させ、1 M 水酸化ナトリウム、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（98：2〜80：20）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.026 gの４−［（９−シクロペンチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソスピロ［５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−７,１'−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンザミド（I−６３）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド（I−６４）
Figure 0005087640
 ステップａ
0.570 g (0.00477mole)の４−アミノ−１−メチルピペリジン、1.5 mlのエチルジイソプロピルアミン及び20 mlのジクロロメタン溶液に、1.000 g (0.00451 mole)の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを０℃で添加した。混合物を１時間攪拌し、その後100 mlの酢酸エチルで希釈し、20 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、20 mlのブラインで２回連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、1.23 gのＮ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た。物質はさらなる精製を行わずに使用した。
ステップｂ
1.22 gのＮ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、0.614 gの10％炭素上パラジウム触媒及び140 mlのテトラヒドロフランの混合物を、40psi水素雰囲気下、Paar hydrogenatorを用いて18時間振とうした。得られた混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルでフィルターパッドを洗浄した。混合した濾液を減圧下で濃縮し、1.00 gのＮ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。
ステップｃ
0.0203 g (0.000066 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−３８）、0.0207 g (0.000077 mole)のＮ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、0.6 mlのエタノール、2.4 mlの水、及び２滴の塩酸の混合物を17時間還流させながら加熱した。混合物を50 mlの酢酸エチルに溶解させ、1 M 水酸化ナトリウムで２回、水で２回及びブラインで２回連続的に洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残存物をジクロロメタン−メタノール（95：5〜80：20）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.0151 gの４−（９−シクロペンチル−５,７,７−トリメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド（I−６４）をオフホワイト固体として得た。
（rac）−４−（９−アリル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−６５）
Figure 0005087640
 ステップａ
1.71 g (0.010 mole)の（rac）−２−メチル−３−（２−プロペニルアミノ）−プロパン酸メチルエステル、1.94 g (0.010 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、50 mLの酢酸エチル及び25 mLの水の混合物に、3.0 g (0.030 mole)の重炭酸カリウムを添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後50 mLの酢酸エチル及び50 mLの水で希釈した。層を分離し、水層を100mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を100 mLのブラインで洗浄し、混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−酢酸エチル（100：0〜97.5：2.5）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、2.55 gの（rac）−３−［アリル−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−メチル−プロパン酸メチルエステル（IV−６５）を淡黄色オイルとして得た。
ステップｂ
鉄粉(2.55 g, 45.7 mmol) (MCB)を添加した。20mlの酢酸中の、2.55 g (0.002 mole)の（rac）−３−［アリル−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−メチル−プロパン酸メチルエステル（IV−６５）溶液に、2.55 g (0.0457 g-原子)の鉄粉を添加した。混合物を80℃で２時間加熱し、その後温めながらセライトを通して濾過した。フィルターケーキを100 mLの酢酸エチルで洗浄し、混合した濾液を100mLの水及び100mLの7.4 M水酸化アンモニウム、100 mLの水及び100 mLのブラインで連続的に洗浄した。水層を100 mLの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を混合し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化して、1.40 gの（rac）−９−アリル−２−クロロ−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−６５）をオフホワイト結晶固体として得た。
ステップｃ
1.37 g (0.00542 mole)の（rac）−９−アリル−２−クロロ−７−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−６５）、0.51 ml (0.00813 mole)のヨードメタン及び15 mLのＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミドの混合物に、0.33 g (0.00813 mole)の水素化ナトリウムの60％油分散物を、０℃で添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、その後酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜60：40）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、1.45 gの（rac）−９−アリル−２−クロロ−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−６５）を得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C12H15ClN4O + H [(M+H)+]: 267.1007。 Found: 267.1007。
ステップｄ
0.050 g (0.00019 mole)の（rac）−９−アリル−２−クロロ−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−６５）、0.049 g (0.00019 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド、0.047 g (0.00025 mole)のｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び4.0 mlの２−プロパノールの溶液を180℃で2 時間、マイクロ波反応器で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100：0〜75：25）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.047 gの（rac）−４−（９−アリル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンザミド（I−６５）を白色個体として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C26H35N7O3 + H [(M+H)+]: 494.2874。 Found: 494.2878。
（rac）−４−［（９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イル）−メチル−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンザミド（I−６６）
Figure 0005087640
 0.10 g (0.00032 mole)の（rac）−２−クロロ−９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１９)、0.060 g (0.00032 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド、0.047 g (0.00024 mole)のｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び4 mLの２−プロパノールの溶液を、150℃で１時間、マイクロ波反応器で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、混合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100：0〜85：15）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.14 gの（rac）−４−［（９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色粉末として得た。0.170 g(0.00037 mole)の（rac）−４−［（９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、0.35 ml(0.00056 mole)のヨードメタン及び10 mlのＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミドの混合物に、0.024 gの水素化ナトリウム（60％鉱物油中分散物）を、０℃で添加した。混合物を０℃で ２時間攪拌し、その後酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ヘキサン−酢酸エチル（30：70）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.170 gの（rac）−４−［（９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イル）−メチル−アミノ］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色粉末として得た。
水酸化ナトリウム水溶液（2 N、1.0 ml、2 mmol）を添加した。0.170 g (0.00036 mole)の（rac）−４−［（９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イル）−メチル−アミノ］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、6 mlのテトラヒドロフラン、2 mLのメタノール及び1 mlの2 M 水酸化ナトリウムの混合物を、75℃で４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、その後酢酸エチルで倍散した。その後固体を水中に懸濁させ、１ M塩酸で処理し、ｐＨ＝４とした。30分間攪拌後、固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させ、0.080 gの（rac）−４−［（９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イル）−メチル−アミノ］−３−メトキシ−安息香酸を白色粉末として得た。
0.058 g (0.00013 mole)の（rac）−４−［（９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イル）−メチル−アミノ］−３−メトキシ−安息香酸、0.054 g (0.00014 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸及び3 mLのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に、0.030 ml (0.00019 mole)のエチルジイソプロピルアミンを添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、その後0.022 g (0.00019 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後酢酸エチル及び水に分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100：0〜75：25）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.070 gの（rac）−４−［（９−シクロヘキシル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イル）−メチル−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンザミド（I−６６）を白色粉末として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C30H43N7O3 + H [(M+H)+]: 550.3500. Found: 550.3504.
（rac）−３−メトキシ−４−（８−メチル−９−オキソ−１,３,５,８−テトラアザ−トリシクロ［８.３.１.０.*２,７*］テトラデカ−２,４,６−トリエン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンザミド（I−６７）
Figure 0005087640
 ステップａ
3.16 g (0.02 mole)のピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、3.71 g (0.019 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン及び60 mlのエーテルの溶液に、40 ml水中の、4 g (0.04 mole)の重炭酸カリウムを５℃、25分間で添加した。混合物をさらに１時間攪拌し、その後酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜88：12）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、3.99 gの（rac）−１−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（IV−６７）を得た。
ステップｂ
1 g (0.0032 mole)の（rac）−１−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（IV−６７）、1.96 mlのトリフルオロ酢酸及び15 mlの酢酸エチルの氷冷混合物に、2.76 g (0.02 mole)の塩化スズ二水和物を添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。混合物を15％水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性（ｐＨ 14）にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、0.086 gの（rac）−１−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（V−６７）を得た。
ステップｃ
0.114 g (0.0004 mole)の（rac）−１−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（V−６７）、1 mlのテトラヒドロフラン及び1 mLの1 M 水酸化ナトリウムの溶液を、室温で３時間攪拌した。混合物を1 M塩酸の添加によりｐＨ＝３まで酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、0.0812 gの（rac）−１−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸を得た。この中間体を、0.13 g (0.00034 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸、0.058 g (0.00057 mol)のトリエチルアミン及び2 mlのジクロロメタンと共に一晩室温で攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、0.075 gの（rac）−４−クロロ−１,３,５,８−テトラアザ−トリシクロ［８.３.１.０.*２,７*］テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−オン（VI−６７）を得た。
ステップｄ
0.075 g (0.00032 mole)の（rac）−４−クロロ−１,３,５,８−テトラアザ−トリシクロ［８.３.１.０.*２,７*］テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−オン（VI−６７）、08 mlのジメチルホルムアミド、0.17 g(0.0005 mole)の炭酸セシウム及び0.55 g（0.0002）のヨードメタンを室温で２時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残存物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（rac）−４−クロロ−８−メチル−１,３,５,８−テトラアザ−トリシクロ［８.３.１.０.*２,７*］テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−オン（VII−６７）を得た。これを直接次のステップで使用した。
ステップｅ
前ステップで得られた（rac）−４−クロロ−８−メチル−１,３,５,８−テトラアザ−トリシクロ［８.３.１.０.*２,７*］テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−オン（VII−６７）、1 mlのイソプロパノール、0.06 gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び0.050 g (0.00019 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミドの混合物を、200℃33分間、マイクロ波反応器においた。残存物を、アセトニトリル−水グラジエント（10：90〜100：0）で溶出するＣ18逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.023 gの（rac）−３−メトキシ−４−（８−メチル−９−オキソ−１,３,５,８−テトラアザ−トリシクロ［８.３.１.０.*２,７*］テトラデカ−２,４,６−トリエン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンザミド（I−６７）を得た。
（rac）−４−（４−シクロペンチル−９−メチル−１０−オキソ−１,２,３,３ａ,４,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−４,５,７,９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−６８）
Figure 0005087640
 ステップａ
9.56 g (0.045 mole)の(rac)−２−シクロペンチルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル及び200 mlの酢酸エチルの氷冷溶液に、9.5 g (0.0475 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン及び9.6 g (0.113 mole)の重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を65℃で一晩加熱し、その後冷却し、水で洗浄し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。混合した酢酸エチル層を水で、その後ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
室温で３時間攪拌した。その後層を分離し、水層を30mlのエーテルで２回抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜80：20）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、11.4 gの（rac）−２−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（IV−６８）を得た。
ステップｂ
5.7 g (0.015 mole)の（rac）−２−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（IV−６８）、約0.18 gの10％炭素上パラジウム触媒及び150 mlの酢酸エチルの混合物を、水素雰囲気下で反応完了まで攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、（rac）−２−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（V−６８）及び（rac）−６−クロロ−４−シクロペンチル−２,３,３ａ,４,９,１０ａ−ヘキサヒドロ−４,５,７,９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（VI−６８）の混合物を得た。残存物をジクロロメタン中でスラリー状にし、固体（0.68 g, VI-68)を吸引濾過により回収した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜60：40）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、1.33 gの（rac）−２−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（V−６８）及び2.16 gの（rac）−６−クロロ−４−シクロペンチル−２,３,３ａ,４,９,１０ａ−ヘキサヒドロ−４,５,７,９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（VI−６８）を得た。
ステップｃ
150 mLのエタノール、3.0 mLの酢酸及び前ステップで調製した2.85 g(0.0084 mole)の（rac）−２−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（V−６８）の混合物を、別々の実験から得た物質と共に混合し、一晩還流しながら加熱し、その後減圧下で濃縮し、2.49 gの（rac）−６−クロロ−４−シクロペンチル−２,３,３ａ,４,９,１０ａ−ヘキサヒドロ−４,５,７,９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（VI−６８）を得た。
ステップｄ
0.68 g (0.0022 mole)の（rac）−６−クロロ−４−シクロペンチル−２,３,３ａ,４,９,１０ａ−ヘキサヒドロ−４,５,７,９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（VI−６８）、20 mlのジエチルホルムアミド及び1.83 g (0.0056 mole)の炭酸セシウムの混合物に、1.254 g (0.0088 mole)のヨードメタンを添加した。混合物を20分間攪拌し、その後酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、混合した酢酸エチル層を水で、その後ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、0.580 gの（rac）−６−クロロ−４−シクロペンチル−９−メチル−２,３,３ａ,４,９,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４,５,７,９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（VII−６８）を得た。これをさらなる精製を行わず次のステップで使用した。
ステップｅ
0.580 g (0.0018 mole)の（rac）−６−クロロ−４−シクロペンチル−９−メチル−２,３,３ａ,４,９,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４,５,７,９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（VII−６８）、0.372 g (0.0022 mole)の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸、36.97 mlのエタノール及び0.468 mlの塩酸の混合物を、一晩還流させながら加熱した。追加のエタノール及び塩酸を添加し、混合物を一晩還流させながら加熱した。その後混合物を冷却し、水酸化ナトリウム溶液の添加により固体を溶解させるために塩基性にし、酢酸エチルで分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで２回洗浄し、その後1 M塩酸の添加により酸性にした。酸性になった水層を酢酸エチルで２回抽出し、これらの抽出物を混合し、水で及びその後ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、0.277 gの（rac）−４−（４−シクロペンチル−９−メチル−１０−オキソ−１,２,３,３ａ,４,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−４,５,７,９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸を得た。これをさらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップｆ
0.277 g (0.00061 mole)の（rac）−４−（４−シクロペンチル−９−メチル−１０−オキソ−１,２,３,３ａ,４,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−４,５,７,９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸、0.129 g (0.00092 mole)の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、0.505 g (0.00092 mole)のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸、0.505 g (0.00092 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び40 mlのジメチルホルムアミドの混合物に、0.150 g (0.00092 mole)の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。混合物を一晩室温で攪拌し、その後水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。混合した酢酸エチルを水で、その後ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、アセトニトリル−0.004 M 酢酸アンモニウム水溶液のグラジエントで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィ（Waters X-terra カラム）で精製し、0.070 gの（rac）−４−（４−シクロペンチル−９−メチル−１０−オキソ−１,２,３,３ａ,４,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−４,５,７,９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−６８）を白色固体として得た。
（rac）−３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−６９）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンザミド（I−７０）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンザミド（I−７１）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンザミド（I−７２）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−メトキシ−ベンザミド（I−７３）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンザミド（I−７４）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（I−７５）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−２−（２−ピリジン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イルアミノ）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（I−７６）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−２−（２−ピリジン−３−イル−ベンゾオキサゾール−５−イルアミノ）−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（I−７７）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−Ｎ−［３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル］−ベンザミド（I−７８）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸ヒドラジド（I−７９）
Figure 0005087640
 0.45 g (0.00106 mole)の（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１）、0.47 g (0.00124 mole)の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸及び8 mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に、0.29 ml(0.00166 mole)のエチルジイソプロピルアミンを添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、その後0.10 ml(0.0032 mole)の無水ヒドラジンを添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後酢酸エチル及び水に分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（95：5）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.50 gの（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸ヒドラジド（I−７９）を白色固体として得た。HRMS (ES+) m/z Calcd for C22H29N7O3 + H [(M+H)+]: 440.2405。 Found: 440.2405。
（rac）−１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル］−アミド（I−８０）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−２−クロロ−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−８１）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−２−クロロ−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンザミド（I−８２）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−２−クロロ−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンザミド（I−８３）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−２−クロロ−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−８４）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンザミド（I−８５）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−２−クロロ−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンザミド（I−８６）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−２−クロロ−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンザミド（I−８７）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−２−クロロ−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンザミド（I−８８）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−８９）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンザミド（I−９０）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−Ｎ−シクロヘキシル−３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンザミド（I−９１）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンザミド（I−９２）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−３−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンザミド（I−９３）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−９４）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンザミド（I−９５）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンザミド（I−９６）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ベンザミド（I−９７）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メチル−ベンザミド（I−９８）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
（rac）−４−（９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−ベンザミド（I−９９）
Figure 0005087640
 実施例３に記載の方法と同様の手法で、（rac）−２−クロロ−９−シクロペンチル−５,７−ジメチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１）から調製した。
４−（９−シクロペンチル−７,７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１００）
Figure 0005087640
 ステップａ
3 ml中酢酸エチル3.6 g (0.016 mole)の３−シクロペンチルアミノ−２,２−ジフルオロ−プロパン酸エチルエステル溶液を、48.72 g (0.58 mole)の重炭酸ナトリウム及び300mLの酢酸エチル混合物を、3.2 g (0.016 mole)の２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、5.47 g (0.064 mole)の重炭酸ナトリウム及び36 mlの酢酸エチルの冷却した（０℃）混合物中に、５分間にわたって添加した。冷却バスを除去し、混合物を17時間室温で攪拌した。活性炭を添加し、短時間攪拌した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、6.29 gの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２,２−ジフルオロ−プロパン酸エチルエステル（IV−１００）を黄色濃縮オイルとして得た。これは一部位置異性体を含有するものである。この物質をさらなる精製を行うことなく、次のステップに直接使用した。
ステップｂ
120ml酢酸中の6.16 g (0.016 mole)の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２,２−ジフルオロ−プロパン酸エチルエステル（IV−１００）の溶液に、6.0 g (0.11 g−原子)の鉄粉を添加した。混合物を80℃で２時間加熱し、その後温めながら濾過した。水及び酢酸エチルを濾液に添加し、混合物を10分間攪拌し、その後濾過した。層を分離した。有機層を水酸化アンモニウム及び水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンで残存物を再結晶化し、2.94 gの２−クロロ−９−シクロペンチル−７,７−ジフルオロ−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１００）を白色固体として得た。
ステップｃ
30 mlジメチルホルムアミド中の、1.4 g (0.0046 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−７,７−ジフルオロ−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VI−１００）溶液に、2.27 g (0.0069 mole)の炭酸セシウム、その後0.87 ml (0.014 mole)のヨードメタンを添加した。１時間攪拌後、混合物を濾過し、その後減圧下で濃縮した。氷水を残存物に添加し、沈殿を得た。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、1.37 gの２−クロロ−９−シクロペンチル−７,７−ジフルオロ−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１００）を白色個体として得た。
ステップｄ
76 mlのエタノール−水−塩酸（20：80：１）中の、1.0 g (0.0032 mole)の２−クロロ−９−シクロペンチル−７,７−ジフルオロ−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−６−オン（VII−１００）及び0.63 g (0.0038 mole)の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸の混合物を、18時間還流させながら加熱し、その後冷却し、減圧下で一部濃縮した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して0.92 gの粗い４−（９−シクロペンチル−７,７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１００）を得た。これをさらなる精製をせずに次のステップで使用した。
４−（９−シクロペンチル−７,７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１０１）
Figure 0005087640
 3.0 mlのジメチルホルムアミド中の、0.10 g (0.00022 mole)の４−（９−シクロペンチル−７,７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（I−１００）、0.16 ml(0.00090 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び0.028 g (0.00025 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンの混合物に、0.11 g (0.00025 mole)の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸を添加した。混合物を１時間室温で攪拌し、その後10 mlの氷水で希釈した。得られた固体お濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、真空下で乾燥させた。ジクロロメタン−メタノー（100：0〜90：10）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより精製で、0.057 gの４−（９−シクロペンチル−７,７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１０１）を得た。
（３Ｒ）−３−メトキシ−４−（６−メチル−５−オキソ−２,３,３ａ,４,５,６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６,８,１０,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１０２）
Figure 0005087640
 ステップａ
20 mlメタノール中の、2.0 g (0.012 mole)のＤ−ベータ−ホモプロリン塩酸塩に、1.8 ml(0.024 mole)の塩化チオニルを０℃でゆっくりと添加した。混合物を一晩攪拌し、その後減圧下で濃縮した。固体をエーテル中でスラリー状にし、濾過により回収し、2.2 gの（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル−酢酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として得た。3 mlのクロロホルム中の、2.2 g(0.012 mole)の２Ｒ）−ピロリジン−２−イル−酢酸メチルエステル塩酸塩溶液を、2.34 g (0.012 mole)の２,４−ジクロロ−ニトロ−ピリミジン、5.1 g (0.060 mole)の重炭酸ナトリウム及び25 mlの酢酸エチルの冷却した（０℃）混合物に添加した。冷却バスを除去し、混合物を17時間室温で攪拌した。活性炭を添加し、短時間攪拌した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル（100：0〜70：30）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより残存物を精製し、3.3 gの［（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］酢酸メチルエステル（IV−１０２）を黄色濃縮オイルとして得た。
ステップｂ
150mLの酢酸エチル及び0.8 gの10％炭素上パラジウム触媒中の、3.3 g (0.011 mole)の［（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］酢酸メチルエステル（IV−１０２）混合物を、水素取り込みが完了するまで水素雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ジクロロエタンで濾過のパッドを洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、35.2 gの［（Ｒ）−１−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］酢酸メチルエステル（V−１０２）を得た。これは少量の（Ｒ）−９−クロロ−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−１Ｈ,６Ｈ−６,８,１０,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンも含有する。この物質をさらなる精製を行わずに次のステップで直接使用した。
ステップｃ
150mLのエタノール、2.5mLの酢酸及び前ステップで調製した35.2 gの（Ｒ）−９−クロロ−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−１Ｈ,６Ｈ−６,８,１０,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（V−１０２）の混合物を一晩還流させながら加熱し、その後減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタン中で溶解させ、10％重炭酸ナトリウム溶液及び水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、その後減圧下で濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル（40：60〜0：100）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる残存物の精製から、0.45 gの（Ｒ）−９−クロロ−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−１Ｈ,６Ｈ−６,８,１０,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（VI−１０２）を固体として得た。
ステップｄ
10mlのジメチルホルムアミド中の0.4 g (0.0017 mole)の（Ｒ）−９−クロロ−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−１Ｈ,６Ｈ−６,８,１０,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（VI−１０２）溶液に、1.1 g (0.0034 mole)の炭酸セシウムを、続いて0.32 ml (0.0051 mole)のヨードメタンを添加した。一晩攪拌後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残存物を酢酸エチルに溶解させ、水で４回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン−酢酸エチル（40：60〜0：100）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる残存物の精製から、0.35 gの（Ｒ）−９−クロロ−６−メチル−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−１Ｈ,６Ｈ−６,８,１０,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（VII−１０２）を明黄色固体として得た。
ステップｅ
0.15 g (0.0006 mole)の（Ｒ）−９−クロロ−６−メチル−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−１Ｈ,６Ｈ−６,８,１０,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（VII−１０２）、0.11 g (0.00066 mole)の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（Aldrich）及び15 mLのエタノール−水−塩酸（20：80：１）の混合物を160℃で40分間、マイクロ波で加熱し、その後減圧下で濃縮した。残存物を凍結乾燥し、粗い３−メトキシ−４−（Ｒ）−５−オキソ−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−１Ｈ,６Ｈ−６,８,１０,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルアミノ）−安息香酸（I−１０２ａ）を明黄色固体として得た。これをさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
ステップｆ
3.0 mlのジメチルホルムアミド中の、３−メトキシ−４−（Ｒ）−５−オキソ−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−１Ｈ,６Ｈ−６,８,１０,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルアミノ）−安息香酸（I−１０２ａ）、0.32 ml (0.0018 mole)のエチルジイソプロピルアミン及び0.082 g (0.00072 mole)の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンの混合物に、0.31 g (0.00072 mole)の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後飽和炭酸ナトリウムで希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン−メタノール（100：0〜60：40）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0.060 gの３−メトキシ−４−（（Ｒ）−６−メチル−５−オキソ−２,３,３ａ,４,５,６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６,８,１０,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１０２）を得た。
（３Ｓ）−３−メトキシ−４−（６−メチル−５−オキソ−２,３,３ａ,４,５,６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６,８,１０,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンザミド（I−１０３）
Figure 0005087640
 実施例１０４に記載の方法に従い、Ｌ−ベータ−ホモプロリンから調製した。
生化学的特性アッセイ
完全長活性ＧＳＴ−ＰＬＫ１はＳｆ９虫細胞から精製し、完全長ＧＳＴ−ｐ５３はＥ.coliから精製する。抗−ホスホｐ５３抗体はCell Signaling Technologyから入手する。ユーロピウム接合型抗−ウサギ抗体はPerkinElmer Life and Analytical Sciencesから入手する。ＡＰＣ−接合型抗−ＧＳＴ抗体はProzymeから入手する。
本発明の化合物をアッセイするため、ＤＭＳＯ中試験化合物（0.6 nM〜4 mM）の２マイクロリットル、又はコントロールウェルとして単味ＤＭＳＯ、38マイクロリットルの20 mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７、50 mM ＮａＣｌ、10 mM ＭｇＣｌ2、0.5 mM ＴＣＥＰ。0.1 mM バナジン酸ナトリウム、0.1 mg/ml ＢＳＡ、及び0.05 ％ Triton X-100（キナーゼアッセイバッファ）を添加する。８マイクロリットルの化合物溶液を、384−ウェル黒色マイクロタイタープレートに添加し、その後キナーゼアッセイバッファ中の６マイクロリットルのＧＳＴ−ｐ５３（17 ug/mL）及びＡＴＰ（333 uM）を添加する。その後キナーゼバッファ中の６マイクロリットルのＧＳＴ−ＰＬＫ１（3 ug/mL）を添加し、溶液を37℃で35分間インキュベートする。６マイクロリットルの反応停止用43 mM ＥＤＴＡ含有溶液、及び20 mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７、50 mM ＮａＣｌ、及び0.5 mg/mL ＢＳＡ（抗体結合バッファ）中の1：600希釈抗−ホスホ−ｐ５３抗体を添加し、溶液を37℃で30分間インキュベートする。その後、抗体結合バッファ中、9 nM ユーロピウム接合型抗−ウサギ抗体及び120 nM ＡＰＣ−接合型抗−ＧＳＴ抗体含有の６マイクロリットルの溶液を添加し混合物を室温で1.5時間インキュベートする。ＨＴＦＲシグナルを、PerkinElmer Life and Analytical Sciences製のEnvision readerで読む。ＩＣ50範囲の略記号は、Ａ＜500 nM、Ｂ 500〜5000 nM、Ｃ＞5000 M、Ｎ.Ｄ.未検出である。
Figure 0005087640
Figure 0005087640
Figure 0005087640
Figure 0005087640
Figure 0005087640
Figure 0005087640
Figure 0005087640
Figure 0005087640
Figure 0005087640
Figure 0005087640
Figure 0005087640
Figure 0005087640
Figure 0005087640
Figure 0005087640

Claims (7)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005087640
    （式中、Ｒ２は、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される）
    の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  2. Ｒ２がシクロペンチルである請求項１の化合物。
  3. ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸、又は医薬的に許容可能なその塩。
  4. 式
    Figure 0005087640
    を有する化合物。
  5. 請求項１の化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
  6. 請求項２の化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
  7. 請求項３の化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
JP2009553997A 2007-03-22 2008-03-11 Ｐｌｋ１阻害剤として有用な置換ピリミドジアゼピン Expired - Fee Related JP5087640B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91935807P 2007-03-22 2007-03-22
US60/919,358 2007-03-22
PCT/EP2008/052847 WO2008113711A1 (en) 2007-03-22 2008-03-11 Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2010521514A JP2010521514A (ja) 2010-06-24
JP2010521514A5 JP2010521514A5 (ja) 2011-04-21
JP5087640B2 true JP5087640B2 (ja) 2012-12-05

Family

ID=39415299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009553997A Expired - Fee Related JP5087640B2 (ja) 2007-03-22 2008-03-11 Ｐｌｋ１阻害剤として有用な置換ピリミドジアゼピン

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7517873B2 (ja)
EP (1) EP2139892B1 (ja)
JP (1) JP5087640B2 (ja)
KR (1) KR101157848B1 (ja)
CN (2) CN102746175B (ja)
AR (1) AR065794A1 (ja)
AT (1) ATE524472T1 (ja)
AU (1) AU2008228303B2 (ja)
BR (1) BRPI0809088A2 (ja)
CA (1) CA2680757A1 (ja)
CL (1) CL2008000785A1 (ja)
CY (1) CY1112102T1 (ja)
DK (1) DK2139892T3 (ja)
ES (1) ES2371832T3 (ja)
HK (1) HK1139936A1 (ja)
HR (1) HRP20110807T1 (ja)
IL (1) IL200617A (ja)
MX (1) MX2009010034A (ja)
PE (1) PE20120495A1 (ja)
PL (1) PL2139892T3 (ja)
PT (1) PT2139892E (ja)
SI (1) SI2139892T1 (ja)
TW (1) TWI363629B (ja)
WO (1) WO2008113711A1 (ja)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2695753A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinases inhibitors
WO2009042711A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polo-like kinase inhibitors
EP2205603B1 (en) * 2007-09-28 2014-01-15 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
US20090291938A1 (en) * 2007-11-19 2009-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polo-like kinase inhibitors
TWI490214B (zh) 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
EP2303889A1 (en) 2008-06-18 2011-04-06 F. Hoffmann-La Roche AG Halo-substituted pyrimidodiazepines as plkl inhibitors
KR101787309B1 (ko) 2008-12-09 2017-10-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
EP3255047B1 (en) 2009-01-06 2021-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and uses in treating disorders
RS57869B1 (sr) 2009-06-17 2018-12-31 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa gripa
ES2661850T3 (es) 2009-09-14 2018-04-04 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de receptores del tipo toll
KR20140014110A (ko) 2010-12-16 2014-02-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
EP3388436B1 (en) 2013-03-15 2020-08-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone compounds and methods of treating disorders
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
TWI652014B (zh) * 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
JP6615755B2 (ja) 2013-11-13 2019-12-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
SI3068782T1 (sl) 2013-11-13 2018-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopki za pripravo inhibitorjev v replikacije virusov gripe
JP2017504651A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体の使用
JP2017504653A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアミノピリミジンベンゼンスルホン誘導体およびその使用
US11116774B2 (en) 2014-07-11 2021-09-14 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of HIV
WO2016022902A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
EA201790373A1 (ru) 2014-09-16 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Способы получения модуляторов toll-подобных рецепторов
EA201790369A1 (ru) 2014-09-16 2017-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Твердые формы модулятора толл-подобного рецептора
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
JP6857617B2 (ja) 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
RU2750164C2 (ru) 2015-09-11 2021-06-22 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
KR20180051576A (ko) 2015-09-11 2018-05-16 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 아세트아미드 티에노트리아졸로디아제핀 및 그의 용도
WO2017091673A2 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bivalent bromodomain inhibtors and uses thereof
CN109311901A (zh) * 2016-04-07 2019-02-05 达纳-法伯癌症研究所有限公司 嘧啶并-二氮杂卓酮激酶骨架化合物及治疗pi3k介导的病变的方法
AU2020356484A1 (en) * 2019-09-27 2022-03-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. ERK5 degraders as therapeutics in cancer and inflammatory diseases
KR102337029B1 (ko) * 2020-03-27 2021-12-09 (주) 업테라 Plk1 선택적 분해 유도 화합물
WO2022145989A1 (ko) * 2020-12-31 2022-07-07 (주) 업테라 선택적 plk1 억제제로서의 피리미도디아제핀 유도체

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60037455T2 (de) * 1999-09-17 2008-11-27 Abbott Gmbh & Co. Kg Kinaseinhibitoren als arzneimittel
RS51012B (sr) * 2001-09-04 2010-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Novi dihidropteridinoni, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao lekova
DE602007008837D1 (de) * 2006-02-14 2010-10-14 Vertex Pharma Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine
TW200808325A (en) * 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008228303B2 (en) 2012-04-19
AU2008228303A1 (en) 2008-09-25
TWI363629B (en) 2012-05-11
HK1139936A1 (en) 2010-09-30
WO2008113711A1 (en) 2008-09-25
DK2139892T3 (da) 2011-12-12
US7517873B2 (en) 2009-04-14
CN101636399A (zh) 2010-01-27
EP2139892B1 (en) 2011-09-14
JP2010521514A (ja) 2010-06-24
CN102746175A (zh) 2012-10-24
CN101636399B (zh) 2012-04-18
HRP20110807T1 (hr) 2011-12-31
AR065794A1 (es) 2009-07-01
ES2371832T3 (es) 2012-01-10
SI2139892T1 (sl) 2011-12-30
PL2139892T3 (pl) 2012-03-30
CY1112102T1 (el) 2015-11-04
EP2139892A1 (en) 2010-01-06
TW200843781A (en) 2008-11-16
CL2008000785A1 (es) 2009-03-27
MX2009010034A (es) 2009-10-12
ATE524472T1 (de) 2011-09-15
KR20090119913A (ko) 2009-11-20
CN102746175B (zh) 2014-01-15
PT2139892E (pt) 2011-11-21
PE20120495A1 (es) 2012-05-12
IL200617A (en) 2014-02-27
KR101157848B1 (ko) 2012-07-11
US20080234255A1 (en) 2008-09-25
BRPI0809088A2 (pt) 2014-09-09
IL200617A0 (en) 2010-05-17
CA2680757A1 (en) 2008-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5087640B2 (ja) Ｐｌｋ１阻害剤として有用な置換ピリミドジアゼピン
TW202128691A (zh) Ｋｒａｓ 突變蛋白抑制劑
WO2018050686A1 (en) Spiro bicyclic inhibitors of menin-mll interaction
AU2017326487B2 (en) Spiro bicyclic inhibitors of menin-MLL interaction
BR122021004509B1 (pt) Sais de inibidor de pi3k e processos para seu preparo
CN103403010A (zh) Polo样激酶的抑制剂
JP2022522534A (ja) Ｐｒｍｔ５を標的にする化合物
CN116323625A (zh) 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
WO2021228248A1 (zh) 氮杂稠环酰胺类化合物及其用途
WO2019011228A1 (zh) 咪唑并[1,2-b]嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮类化合物及其应用
CN110167941A (zh) 取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用
JP6785876B2 (ja) ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩
KR20220006104A (ko) 유비퀴틴화 특이적 프로테아제 억제제 및 이의 제조 방법과 응용
WO2018080216A1 (en) Phenyl phthalazine derivative, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
US11034696B2 (en) Compounds for inhibiting LRRK2 kinase activity
WO2020238776A1 (zh) 取代的稠合双环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201030000A (en) (Dihydro) naphthyridinone derivatives as histamine H3 receptor antagonists
CN116514846A (zh) 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
JP7369968B2 (ja) 抗がん剤
CN114644633A (zh) 杂环类jak抑制剂
JP2021534122A (ja) 脱ユビキチン化酵素ｕｓｐ２５及びｕｓｐ２８の阻害
CN116157400A (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途
WO2023245015A2 (en) Phenyl amide compounds and methods of use
WO2022227987A1 (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途
CN117624166A (zh) 一种三氮唑衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20100712

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20100712

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110302

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120612

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120803

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120828

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120910

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150914

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees