EA021595B1 - Пиримидиноны в качестве ингибиторов pi3k - Google Patents

Пиримидиноны в качестве ингибиторов pi3k Download PDF

Info

Publication number
EA021595B1
EA021595B1 EA201270100A EA201270100A EA021595B1 EA 021595 B1 EA021595 B1 EA 021595B1 EA 201270100 A EA201270100 A EA 201270100A EA 201270100 A EA201270100 A EA 201270100A EA 021595 B1 EA021595 B1 EA 021595B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
methyl
thiazolo
ethyl
purin
Prior art date
Application number
EA201270100A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270100A1 (ru
Inventor
Юнь-Лун Ли
Брайан В. Меткаф
Эндрю П. Комбс
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42575792&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021595(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA201270100A1 publication Critical patent/EA201270100A1/ru
Publication of EA021595B1 publication Critical patent/EA021595B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении представлены пиримидиноны формулы IIdкоторые модулируют активность фосфоинозитид-3-киназ (PI3K) и являются пригодными для лечения заболеваний, связанных с активностью PI3K, включая, например, воспалительные нарушения, иммуннопатологические нарушения, рак и другие расстройства.

Description

В настоящем изобретении представлены пиримидиноны, которые модулируют активность фосфоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ) и являются пригодными для лечения заболеваний, связанных с активностью ΡΙ3Κ, включая, например, воспалительные нарушения, иммуннопатологические нарушения, рак и другие расстройства.
Уровень техники
Фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) принадлежат к большому семейству липид-сигнализирующих киназ, которые фосфорилируют фосфоинозитиды в положении Ό3 инозитольного кольца (СаШ1су. Зс1епсе, 2002, 296(5573): 1655-7). ΡΙ3Κ подразделяются на три класса (класс I, II и III) в соответствии с их структурой, регуляцией и субстратной специфичностью. ΡΠΚ класса I, включающего ΡΠΚα, ΡΠΚβ, ΡΠΚγ и ΡΠΚδ являются семейством киназ двойной липидной и белковой специфичности, которые катализируют фосфорилирование фосфатидилинозито-4,5-бифосфата (ΡΓΡ2), повышая фосфатидилинозито-3,4,5трифосфат (ΡΓΡ3). ΡΓΡ3 действует как вторичный мессенджер, контролирующий ряд клеточных процессов, включая рост, выживание, адгезию и миграцию. Все четыре изоформы ΡΓ3Κ класса I существуют в виде гетеродимеров, состоящих из каталитической субъединицы (р110) и прочно связанной регуляторной субъединицы, которая контролирует их экспрессию, активацию и внутриклеточную локализацию. ΡΠΚα, ΡΠΚβ и ΡΠΚδ взаимодействуют с регуляторной субъединицей, известной как р85, и активируются факторами роста и цитокинами по тирозинкиназа-зависимому механизму (Итепе/ е! а1., 1 ΒίοΙ СЬет., 2002, 277(44): 41556-62), где ΡΠΚγ связывается с двумя регуляторными субъединицами (р101 и р84), и ее активация осуществляется за счет активации рецепторов, связанных с О-белками (Вгоск е! а1., 1 Се11 Βίο1., 2003, 160(1): 89-99). ΡΠΚα и ΡΠΚβ являются убиквитарно экспрессируемыми. Напротив, ΡΠΚγ и ΡΠΚδ экспрессируются преимущественно в лейкоцитах (УапЬаекеЬтоеск е! а1., Тгепбк ВюсЬет 8сЦ 2005, 30(4): 194-204).
Различное распределение изоформ ΡΠΚ в тканях определяет их различные биологические функции. Генетическая абляция ΡΠΚα или ΡΠΚβ приводит к эмбриональной смертности, указывая на то, что ΡΠΚα или ΡΠΚβ имеют важнейшие и безызбыточные функции, по меньшей мере, во время развития (УапЬаекеЬтоеск е! а1., 2005). Напротив, мыши с недостатком ΡΠΚγ и ΡΠΚδ являются жизнеспособными, фертильными и имеют нормальную продолжительность жизни, несмотря на измененную иммунную систему. Дефицит ΡΠΚγ приводит к ослаблению доставки макрофагов и нейтрофилов к центрам воспаления, а также ухудшению активации Т-клеток (ЗакаО е! а1. Зшепсе, 2000, 287(5455): 1040-6). Мыши с мутированной ΡΠΚδ имеют специфические дефекты сигнализации В-клеток, что приводит к ухудшению развития В-клеток и пониженной реакции антител после антигенной стимуляции (С1ау!оп е! а1., 1. Ехр. Меб. 2002, 196(6): 753-63/1ои е! а1., Мо1. Се11 Вю1. 2002, 22(24): 8580-91; ОккеиЬаид е! а1., Зшепсе, 2002, 297(5583): 1031-4).
Фенотипы мышей с мутированными ΡΠΚγ и ΡΠΚβ позволяют предположить, что эти ферменты могут играть роль в воспалении и других иммунопатологических нарушениях, и это подтверждено на доклинических моделях. Мыши с мутантной ΡΠΚγ существенно защищены от болезни в моделях ревматоидного артрита (РА) и астмы на мышах (Сатрк е! а1., На! Меб. 2005, 11(9): 936-43; ТЬотак, е! а1., Еиг. 1. Iттиηο1., 2005, 35(4): 1283-91). Кроме того, лечение мышей немутантного типа при помощи селективного ингибитора ΡΠΚγ показало снижение гломерулонефрита и увеличение выживаемости в модели МРЬ1рг системного волчаночного нефрита (ЗЬЕ), а также подавление общего воспаления и разрушение в моделях РА (ВагЬег е! а1., На! Меб. 2005, 11(9): 933-5; Сатрк е! а1., 2005). Аналогично, ΡI3Κδ-мутантные мыши и мыши немутантного типа, проходившие лечение селективным ингибитором ΡΠΚδ, продемонстрировали аттенуированное аллергическое воспаление дыхательных путей и гипервосприимчивость в моделях астмы на мышах (АИ е! а1., На!иге. 2004, 431(7011): 1007-11; Ьее е! а1., РАЗЕВ 1. 2006, 20(3): 45565) и ослабленное заболевание в модели РА (Рапб15 е! а1., Еиг. 1. Iттиηο1., 2008, 38(5): 1215-24).
Помимо потенциальной роли в воспалительных нарушениях, все четыре изоформы ΡΠΚ класса I могут играть роль в раковых заболеваниях. Кодированная геном р110а часто мутирует в распространенных раковых заболеваниях, включая рак груди, простаты, ободочной кишки и тела матки (Затие1к е! а1., Зшепсе, 2004, 304(5670): 554; Затие1к е! а1., Сигг. Орш. Опсо1. 2006, 18(1): 77-82). Восемьдесят процентов этих мутаций представлено заменой одной из трех аминокислот в спиральном или киназном доменах фермента и приводят к значительно повышенной регуляции активности киназы, в результате чего происходит онкогенная трансформация в клеточной культуре и в моделях на животных (Раид е! а1., ΡΐΌα №·ιΐ1. Асаб. Зш. и.З.А. 2005, 102(3): 802-7; Вабег е! а1., 1Тос. Ыа!1. Асаб. Зш. и.З.А. 2006, 103(5): 1475-9). Такие мутации не установлены для других изоформ ΡΠΚ, хотя есть данные, что они могут вносить вклад в развитие и прогрессирование злокачественных образований. Устойчивая сверхэкспрессия ΡΠΚδ наблюдается при остром миелобластном лейкозе (Зи)оЬет1 е! а1., В1ооб, 2005, 106(3): 1063-6), а ингибиторы Ρ!3Κδ
- 1 021595 могут предотвращать рост лейкемических клеток (ВШойе! е! а1., Опсодепе. 2006, 25(50): 6648-59). Повышенная экспрессия ΡΙ3Κγ наблюдается при хроническом миелоидном лейкозе (Нюкеу е! а1., 1. Вю1. СЬет. 2006, 281(5): 2441-50). Изменение экспрессии ΡΙ3Κβ, ΡΙ3Κγ и ΡΙ3Κδ наблюдается также при раковых заболеваниях мозга, ободочной кишки и мочевого пузыря (ВешйаШ е! а1., Опсодепе, 2000, 19(44): 5083-90; М|/одисЫ е! а1., Вгаш ΡαΛο1. 2004, 14(4): 372-7; 1<поЪЪе е! а1., №игора!Ьо1. Арр1. №игоЪю1. 2005, 31(5): 486-90). Кроме того, показано, что эти изоформы являются онкогенными в клеточной культуре (1<апд е! а1., 2006).
Так, новые или усовершенствованные агенты, которые ингибируют такие киназы, как ΡΙ3Κ, постоянно требуют разработки новых и более эффективных лекарственных средств, предназначенных для усиления или подавления иммунных и воспалительных путей (таких как иммуносупрессорные агенты для трансплантатов органов), а также агенты для предотвращения и лечения аутоиммунных заболеваний (например, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, астмы, диабета типа Ι, воспалительной болезни кишечника, болезни Крона, аутоиммунных тироидных нарушений, болезни Альцгеймера, нефрита), нарушений, связанных с гиперактивной воспалительной реакцией (например, экземы), аллергий, болезней легких, рака (например, простаты, груди, лейкоза, множественной миеломы) и некоторых иммунных реакций (например, кожной сыпи или контактного дерматита или диареи), вызванных другими терапевтическими средствами. Соединения, композиции и способы, описанные в настоящем документе, нацелены на удовлетврение этих потребностей и других конечных целей.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении, помимо прочего, представлены соединения формулы ΙΙ6
или его фармацевтически приемлемая соль, где
А является фенилом, 5-членным гетероарилом или 6-членным моноциклическим гетероарилом, каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, СЫ и ОКа;
К1 является ЫКАКВ;
К2а является С1.6 алкилом;
К3 и К4 независимо выбраны из Н, галогена, СЫ, ΝΟ2, ОКа3 и С1.6 алкила;
где указанный С1.6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена; КА выбран из
КВ является Н;
каждый Ка независимо выбран из Н и С1.6 алкила; и каждый Ка3 независимо выбран из Н и С1.6 алкила, где указанный С1.6 алкил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, где указанный гетероарил относиться к ароматическому гетероциклу, имеющему 1-4 гетероатома, независимо выбранных их серы, кислорода и азота.
В некоторых вариантах соединений формулы ГО А является фенилом, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6 алкила или С1-6 галогеналкила.
В некоторых вариантах соединений формулы ГО А является фенилом.
В некоторых вариантах соединений формулы ГО А является пиридилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1.6 алкила или С1.6 галогеналкила.
В некоторых вариантах соединений формулы ГО А является пиразолилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1.6 алкила или С1.6 галогеналкила.
Далее следует понимать, что определенные особенности настоящего изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов, также могут быть представлены в виде комбинации в составе одного варианта. И наоборот, различные особенности настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта, могут быть представлены по отдельности или в любой
- 2 021595 подходящей подкомбинации.
В различных местах описания настоящего изобретения описаны связывающие заместители. Предполагается, что каждый связывающий заместитель включает прямую и обратную формы связывающего заместителя. Например, -ЫК(СК'К'')П- включает -ΝΚ(ΟΚ'Κ'')η- и -(СК'К'')ПЫК-. Если в структуре очевидно должна быть связывающая группа, то под связывающей группой подразумеваются переменные Маркуша, перечисленные для этой группы. Например, если в структуре должна быть связывающая группа, и в определение группы Маркуша для этой переменной входят алкил или арил, то следует понимать, что алкил или арил представляет связывающую алкильную группу или арильную группу соответственно.
Термин η-членный, где η является целым числом, обычно описывает количество атомов, образующих кольцо, в группе, где количество атомов, образующих кольцо, равно η. Напимер, пиперидинил является примером 6-членного гетероциклического кольца, пиразолил является примером 5-членного гетероарильного кольца, пиридил является примером 6-членного гетероарильного кольца и 1,2,3,4тетрагидронафталин является примером 10-членной циклоалкильной группы.
Используемый в настоящем документе термин алкил означает насыщенную углеводородную группу прямого или разветвленного строения. Примеры алкильных групп включают метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, втор-пентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до около 20, от 2 до около 20, от 1 до около 10, от 1 до около 8, от 1 до около 6, от 1 до около 4 или от 1 до около 3 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин алкенил относится к алкильной группе, имеющей одну или несколько двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, циклогексенил и т.п.
Используемый в настоящем документе термин алкинил относится к алкильной группе, имеющей одну или несколько тройных углерод-углеродных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил и т.п.
Используемый в настоящем документе термин галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей один или несколько галогеновых заместителей. Примеры галогеналкильных групп включают СР3, С2Р5, СНР2, СС1з, СНС12, С2С15 и т.п.
Используемый в настоящем документе термин галогенсульфанил относится к серной группе, имеющей один или несколько галогеновых заместителей. Примеры галогенсульфанильных групп включают пентагалогенсульфанильную группу, такую как §Р5.
Используемый в настоящем документе термин арил относится к моноциклическим или полициклическим (например, имеющим 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическим углеводородам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некоторых вариантах арильные группы имеют от 6 до около 20 атомов углерода.
Используемый в настоящем документе термин циклоалкил относится к неароматическим циклическим углеводородам, включая циклические алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) группы и спироциклы. Образующие кольцо углеродные атомы циклоалкильной группы могут необязательно быть замещены оксо или сульфидо. Циклоалкильные группы также включают циклоалкилидены. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и т.п. Также в определение циклоалкилов включены группы, имеющие одно или несколько кондесированных ароматических колец (т.е. имеющие общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензо или тиенильные производные циклопентана, циклопентена, циклогексана и т.п.
Циклоалкильная группа, содержащая конденсированное ароматическое кольцо, может присоединяться через любой кольцевой атом, включая кольцевой атом конденсированного ароматического кольца.
Используемый в настоящем документе термин гетероарил относится к ароматическому гетероциклу, имеющему в кольце по меньшей мере один гетероатом, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы. Примеры гетероарильных групп включают, не ограничиваясь, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т.п. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, не ограничиваясь, пуринил, индолил и т.п. В некоторых вариантах любой кольцевой Ν в гетероарильной группе может быть замещен на оксо. В некоторых вариантах гетероарильная группа имеет от 1 до около 20 атомов углерода, а в других вариантах от около 3 до около 20 углеродных атомов. В некоторых вариантах гетероарильная группа содержит от 3 до около 14, от 4 до около 14, от 9 до около 10, от 5 до около 6 кольцевых атомов. В некоторых вариантах гетероарильная группа имеет от 1 до около 4, от 1 до около
- 3 021595 или от 1 до 2 гетероатомов.
Термин гало или галоген, используемый в настоящем документе, включает фтор, хлор, бром и йод.
Используемый в настоящем документе термин арилалкил относится к алкилу, замещенному арилом, а циклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. Примером арилалкильной группы является бензил.
Используемый в настоящем документе термин амино относится к ΝΗ2.
Используемый в настоящем документе термин алкокси относится к -О-алкильной группе. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), третбутокси и т.п.
Используемый в настоящем документе термин галогеналкокси относится к -О-(галогеналкильной) группе.
Используемый в настоящем документе термин алкиламино относится к -ΝΗ-алкильной группе. Примеры алкиламиногрупп включают метиламино, этиламино, пропиламино (например, н-пропиламино и изопропиламино) и т.п.
Используемый в настоящем документе термин ди(алкил)амино относится к группе -^алкил)2. Примеры ди(алкил)аминогрупп включают диметиламино, диэтиламино, дипропиламино (например, ди(н-пропил)амино и ди(изопропил)амино) и т.п.
Далее следует понимать, что определенные особенности настоящего изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов, также могут быть представлены в виде комбинации в составе одного варианта. И наоборот, различные особенности настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта, могут быть представлены по отдельности или в любой подходящей подкомбинации.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть асимметричными (например, имеющими один или несколько стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не указано иное. Соединения настоящего изобретения, содержащие асимметрично замещенные углеродные атомы, могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. В данной области известны способы получения оптически активных форм из оптически неактивных исходных материалов, например, разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, двойных связей ί'.'=Ν и т.п. также могут присутствовать в соединениях, описываемых в настоящем документе, и все устойчивые изомеры таких соединений подразумеваются в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс-геометрические изомеры соединений настоящего изобретения, и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или как отдельные изомерные формы.
Разделение рацемических смесей соединений может быть выполнено одним из многочисленных способов, известных в данной области. Примеры таких способов включают фракционную перекристаллизацию с использованием хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной, солеобразующей органической кислотой. Пригодными разделяющими агентами для методов фракционной перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как Ό и Ь формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот, таких как βкамфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, пригодные для методов фракционной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, δ и К формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицин, норфедрин, эфедрин, Ν-метиленфедрин, циклогексиленэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан и т.п.
Разделение рацемических смесей может быть выполнено также элюированием оптически активным разделительным агентом (например, динитробензоилфенилглицином) на колонке с наполнителем. Подходящую композицию элюирующих растворителей может определить специалист в данной области.
Соединения настоящего изобретения включают также таутомерные формы. Таутомерные формы образуются, когда одинарная связь меняется местом с соседней двойной связью, вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые являются изомерными состояниями протонирования, имеющими одинаковую эмпирическую формулу и общий заряд. Примеры прототропных таутомеров включают кетон-енольные пары, амид-имидные кислотные пары, лактам-лактимные пары, енамин-иминные пары и кольцевые формы, где протон может занимать два или несколько положений в гетероциклической системе, например, 1Н- и 3Н-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол и 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или быть стерически заблокированными в одной форме при помощи соответствующего замещения. Например, пурин включает 9Н и 7Η таутомерные формы:
Соединения настоящего изобретения могут включать обе 9Н и 7Н таутомерные формы.
Соединения настоящего изобретения могут также включать все изотопы атомов, находящихся в промежуточных продуктах или конечных продуктах. Изотопы включают те атомы, которые имеют такой же атомный номер, но другое массовое число. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Термин соединение, используемый в настоящем документе, включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы изображенных структур. В настоящем документе предполагается, что соединения, указанные по названию или структуре как одна конкретная таутомерная форма, включают другие таутомерные формы, если не указано иное.
Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены вместе с другими веществами, такими как вода или растворители (например, гидраты и сольваты), или могут быть выделены.
В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения или их соли являются, в основном, выделенными. Термин в основном, выделенные означает, что соединение является, по меньшей мере, частично или по большей части отделенным от окружающей среды, в которой оно было образовано или обнаружено. Частичное разделение может включать, например, композицию, обогащению соединениями настоящего изобретения. Существенное разделение может включать композиции, содержащие по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99 вес.% соединения настоящего изобретения или его соли. Способы выделения соединений и их солей являются стандартными в данной области.
Выражение фармацевтически приемлемый, употребляемое в настоящем документе, относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются по результатам тщательной медицинской клинической оценки пригодными для использования в контакте с тканями организма человека и животных, без избыточной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений соразмерно с отношением приемлемой пользы и риска.
Выражения температура окружающей среды и комнатная температура, используемые в настоящем документе, являются понятными в данной области и обозначают, в основном, температуру, например, температуру реакции, которая примерно равна температуре в комнате, в которой выполняется реакция, например температуру от около 20 до около 30°С.
В настоящее изобретение включены также фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе. Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано превращением существующей кислотной или основной группы в ее солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, не ограничиваясь, соли минеральных или органических кислот и основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения включают традиционные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из исходного соединения, содержащего основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены при взаимодействии свободной кислотной или основной формы этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде, или органическом растворителе, или в смеси их обоих; как правило, предпочтительными являются такие неводные среды как эфир, этилацетат, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил (ЛСИ). Списки пригодных солей представлены в публикациях РетищЮп'к РЬагтасеийса1 8с1еисек, 17 издание, Маек РиЪйкЫпд Сотрапу, ЕаЧоп. Пенсильвания, 1985, с. 1418 и в 1оигпа1 оГ РЬагтасеийса1 8с1епсе, 66, 2 (1977), каждая из которых включена в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Синтез
Соединения настоящего изобретения, включая их соли, могут быть получены по известным методикам синтеза и могут быть синтезированы одним из многочисленных возможных путей синтеза.
Реакции получения соединений настоящего изобретения могут быть выполнены в подходящих растворителях, которые легко может подобрать специалист в области органического синтеза. Подходящими растворителями могут быть растворители, по большей части не реагирующие с исходными материалами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах выполнения реакции, например температурах, которые могут изменяться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно выполнить в одном растворителе или в смеси, содержащей более одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции пригодные растворители для конкретной стадии реакции могут быть подобраны специалистом в данной области.
Получение соединений настоящего изобретения может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость защиты и снятия защиты, а также выбор подходящих защитных групп, могут быть легко установлены специалистом в данной области. Химия защитных групп описана,
- 5 021595 например, в публикации Т. V. Огееие и Ρ. О. М. \Уи15. Защитные группы в органическом синтезе, 3 издание, \УПеу & §ои8, 1пс., Нью-Йорк (1999), которая включена в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Реакции могут контролироваться в соответствии с любым пригодным способом, известным в данной области. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими способами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотметрия (например, УФ-видимая), масс-спектрометрии, или хроматографическими методами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).
Примеры способов синтеза для получения соединений настоящего изобретения представлены ниже на схемах. Например, соединения настоящего изобретения могут быть получены по общей методике синтеза, представленной на схеме 1. Гетероарильные соединения формулы 1 могут взаимодействовать с 4-галоген-3-оксо-пентаноатами 2 в присутствии полифосфорной кислоты (РРА) для получения соединений формулы 3 по реакции циклоконденсации. Эти соединения могут подвергаться реакции галогенирования в соответствующих условиях для получения галогенированных соединений 4. Соединения формулы 4 могут быть превращены в соединения формулы 5 по любому варианту последовательности стадий. X1 может быть замещен азидом, амином или гетероциклической группой по механизму замещения δΝ2 и, в конечном итоге, преобразован в группу К1. X2 может быть превращен в желаемую циклическую группу (Су) по одной из стандартных реакций кросс-сочетания, известных специалисту в данной области, например, с использованием производных бороновой кислоты желаемой циклической группы.
Как показано на схеме 2, пиридо[1,2-а]пиримидин-4-оны настоящего изобретения могут быть получены по реакции циклоконденсации аминопиримидинов 6 со сложным β-кетоэфиром 2. Галогенирование полученных пиридопиридинонов 7 в соответствующих условиях (таких как ΝΒδ или бром) дает соединения формулы 8. Последние могут быть превращены в соединения формулы 9 при помощи δΝ2замещения X1 гетероциклом К1 с последующей реакцией сочетания X2 с группой Ь-А (такой как сочетание Негиши органоцинкового реагента; сочетание Сузуки или Стиле арилбороновой кислоты или арилстанната соответственно). В качестве альтернативы, X1 может быть замещен амином или азидом, который может быть восстановлен до амина. Затем амин может вступать в реакцию сочетания с группой К1 с получением соединений формулы 9.
Триазоло[3,2-а]пиримидин-5-оны настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со схемой 3. 2-Аминотиазол 10 конденсируется со сложным β-кетоэфиром 2 с получением тиазолопиримидинона 11. Соединения формулы 11 могут быть превращены в соединения формулы 13 по любому из вариантов последовательности стадий, описанных выше.
В качестве альтернативы, соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы по реакции аминогетероциклов 14 с α-замещенным сложным β-кетоэфиром 15, представленным на схеме 4. Производные циклоконденсации 16 могут затем подвергаться галогенированию (например, ΝΒδ или бром) или оксидированию (например, δеΟ2) для получения галогенсодержащих соединений 17 (Х1=галоген) или спиртовых соединений 17 (Х1=ОН) соответственно. Затем соединения формулы 17 могут быть преобразованы в соединения формулы 18 по любому варианту последовательности стадий. X1 может быть напрямую связан с гетероциклами при любых условиях кросс-сочетания, известных специалисту в данной области (такие как условия кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига) или превращен в галоген с последующей связью с гетероциклами через δ-,.-2-замещение.
- 6 021595
Соединения формулы II настоящего изобретения могут быть получены по схеме 5. Аминогетероциклы 19, конденсированные с α-замещенным сложным β-кетоэфиром 15, дают соединения формулы 20. Последние могут быть преобразованы в соединения формулы II по любому из вариантов стадий, описанных выше.
Следует отметить, что на всех описанных в настоящем документе схемах, если у замещающей группы существуют функциональные группы, то при необходимости, если это уместно, могут быть сделаны дополнительные модификации. Например, группа ΟΝ может быть гидролизована для получения амидной группы; карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который, в свою очередь, может быть восстановлен до спирта, который, в свою очередь, может быть дополнительно модифицирован. В другом примере группа ОН может быть преобразована в более удобную уходящую группу, такую как мезилат, который, в свою очередь, пригоден для нуклеофильного замещения, например, группой ΟΝ. Кроме того, группа ОН может быть замещена по реакции Мицунобу фенолом или гетероарильным спиртом для получения простых ариловых или гетероариловых эфиров. Специалисту в данной области понятны дальнейшие модификации.
Следует дополнительно отметить, что последовательности реакций, описанные выше, могут быть модифицированы для различных целевых молекул. Например, Су-бороновая кислота может взаимодействовать с 4 для того, чтобы сначала получить продукт Сузуки. Затем группа X1 продукта Сузуки может быть дополнительно функционализирована нуклеофильным реагентом, таким как азид или гетероциклический амин.
Способы
Соединения настоящего изобретения могут могут действовать как ингибиторы одной или нескольких РНК. Исходя из того, что рост и выживание раковых клеток зависит от многих сигнальных путей, настоящее изобретение полезно для лечения болезненных состояний, характеризующихся киназными мутантами, устойчивыми к лекарствам. Кроме того, в комбинациях могут использоваться различные ингибиторы киназ, обладающие различными преимуществами в киназах, активность которых они модулируют. Этот подход может улучшить высокую эффективность лечения болезненных состояний, воздействуя на многие сигнальные пути, снизить вероятность появления в клетке устойчивости к лекарствам и уменьшить токсичность лекарств для лечения заболевания.
Киназы, с которыми связываются/которые ингибируют соединения настоящего изобретения, включают любые члены семейства РНК. В некоторых вариантах РНК является РНКа, ΡΗΚβ, РНКу или РНК5. В некоторых вариантах РНК является РНКу или РНК5. В некоторых вариантах РНК является РНКу. В некоторых вариантах РНК является РНК5. В некоторых вариантах РНК включает мутацию. Мутация может быть заменой одной аминокислоты на другую или удалением одной или нескольких аминокислот. В таких вариантах мутация может находиться на домене киназы РНК.
В некоторых вариантах для ингибирования активности одной киназы (например, РНКу или РНК5) используется более одного соединения настоящего изобретения.
В некоторых вариантах для ингибирования активности более одной киназы, например по меньшей мере двух киназ (например, РНКу или РНК5), используется более одного соединения настоящего изобретения.
В некоторых вариантах для ингибирования активности одной киназы (например, РНКу или РНК5) используется одно или более одного соединения настоящего изобретения в комбинации с другим ингибитором киназы.
В некоторых вариантах для ингибирования активности более одной киназы, например по меньшей мере двух киназ (например, РНКу или РНК5), используется одно или более одного соединения настоящего изобретения в комбинации с другим ингибитором киназы.
Соединения настоящего изобретения могут быть селективными. Под селективными подразумевается, что соединение связывается или ингибирует киназу с большим сродством или потенциалом соответственно по сравнению по меньшей мере с одной другой киназой. В некоторых вариантах соединения
- 7 021595 настоящего изобретения являются селективными ингибиторами ΡΙ3Κγ или ΡΙ3Κδ по сравнению с ΡΙ3Κα и/или ΡΙ3Κβ. В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения являются селективными ингибиторами ΡΙ3Κδ (например, по сравнению с ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κβ и ΡΙ3Κγ). В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения являются селективными ингибиторами ΡΙ3Κγ (например, по сравнению с ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κβ и ΡΙ3Κδ). В некоторых вариантах селективность может быть, по меньшей мере, примерно 2кратной, 5-кратной, 10-кратной, по меньшей мере, примерно 20-кратной, по меньшей мере, примерно 50кратной, по меньшей мере, примерно 100-кратной, по меньшей мере, примерно 200-кратной, по меньшей мере, примерно 500-кратной или, по меньшей мере, примерно 1000-кратной. Селективность может быть измерена обычными в данной области способами. В некоторых вариантах селективность может быть испытана при концентрации АТФ Ет каждого фермента. В некоторых вариантах селективность соединений настоящего изобретения может быть определена клеточными анализами, связанными с активностью конкретной киназы ΡΙ3Κ.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения связанного с киназой (такой как ΡΙ3Κ) заболевания или нарушения у субъекта (например, пациента) путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы одного или нескольких соединений настоящего изобретения или его фармацевтической композиции. Заболевания, связанные с ΡΙ3Κ, могут включать любые заболевания, нарушения или состояния, прямо или косвенно связанные с экспрессией или активностью ΡΙ3Κ, включая сверхэкспрессию и/или аномальный уровень активности. В некоторых вариантах заболевание может быть связано с Ак1 (протеинкиназа В), мишенью рапамицина в клетках млекопитающих (тТОК) или фосфоинозитид-зависимой киназой 1 (ΡΌΚ1). В некоторых вариантах тТОК-связанные заболевания могут быть воспалением, атеросклерозом, псориазом, рестенозой, доброкачественной гипертрофией предстательной железы, поражением костей, панкреатитом, ангиогенезом, диабетической ретинопатией, артритами, иммунологическими расстройствами, болезнями почек или раком. Заболевания, связанные с ΡΙ3Κ, также могут включать любые заболевания, нарушения или состояния, которые можно предотвратить, улучшить или вылечить модулированием активности ΡΙ3Κ. В некоторых вариантах заболевание может характеризоваться аномальной активностью ΡΙ3Κ. В некоторых вариантах заболевание характеризуется мутантной ΡΙ3Κ. В таких вариантах мутация может находиться на домене киназы ΡΙ3Κ.
Примеры заболеваний, связанных с ΡΙ3Κ, включают иммунопатологические заболевания, включающие системные, например ревматоидный артрит, аллергию, астму, гломерулонефрит, волчанку или воспаление, связанное с любым из перечисленных выше заболеваний.
Дополнительные примеры заболеваний, связанных с ΡΙ3Κ, включают раковые заболевания, такие как рак груди, простаты, ободочной кишки, тела матки, мозга, мочевого пузыря, кожи, матки, яичников, легких, поджелудочной железы, почек, желудка или гематологический рак.
В некоторых вариантах гематологический рак является острым миелобластным лейкозом (ОМЛ), или хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), или лимфомой В-клеток.
Дополнительные примеры заболеваний, связанных с ΡΙ3Κ, включают заболевания легких, такие как острое повреждение легких (ОПЛ) и синдром расстройства дыхания у взрослых (РДСВ).
Дополнительные примеры заболеваний, связанных с ΡΙ3Κ, включают остеоартрит, рестеноз, атеросклероз, костную патологию, артрит, диабетическую ретинопатию, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, воспаление, ангиогенез, панкреатит, заболевание почек, воспалительные заболевания кишечника, миастению, рассеянный склероз или синдром Сьогрена и т.п.
В настоящем изобретении дополнительно представлены соединения, описанные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли для применения в любом из описанных в настоящем документе способов.
В настоящем изобретении дополнительно представлено применение соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственных средств для применения в любом из описанных в настоящем документе способов.
Используемый в настоящем документе термин взаимодействие относится к соединению указанных групп в системах ίη νίίτο или системах ίη νίνο. Например, взаимодействие ΡΙ3Κ с соединением настоящего изобретения включает введение соединения настоящего изобретения субъекту или пациенту, такому как человек, имеющему ΡΙ3Κ, а также, например, введение соединения настоящего изобретения в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий ΡΙ3Κ.
Используемые в настоящем документе термины субъект или пациент, которые используются взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно человека.
Используемое в настоящем документе выражение терапевтически эффективное количество относится к такому количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию, которая ожидается исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом, в ткани, системе, организме животного, субъекта или человека.
- 8 021595
Используемый в настоящем документе термин лечение относится к одному или нескольким из пунктов: (1) предотвращение заболевания, например предотвращение заболевания, состояния или нарушения у субъекта, который, возможно, является предрасположенным к этому заболеванию, состоянию или нарушению, но еще не болеет или не проявляет патологии или сиптоматологии этого заболевания; (2) ингибирование заболевания, например ингибирование заболевания, состояния или нарушения у субъекта, который уже болеет или проявляет патологию или симптоматологию этого заболевания, состояния или нарушения (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии); и (3) улучшение заболевания, например улучшение заболевания, состояния или нарушения у субъекта, который уже болеет или проявляет патологию или симптоматологию заболевания, состояния или нарушения (т.е. реверсирование патологии и/или симптоматологии), такое как уменьшение степени заболевания.
Комплексные терапии
Одно или несколько дополнительных фармацевтических средств, таких как, например, химиотерапевтические, противовоспалительные средства, стероиды, иммунодепрессанты, а также ингибиторы киназ Вст-АЫ, РИ-3, БОРК, НЕК2, 1АК, с-МЕТ, УЕОРК, ΡΌΟΡΚ, сКй, 1ОР-1К, КАР и РАК, такие как, например, описаны в публикации АО 2006/056399, или другие агенты, такие как терапевтические антитела, могут использоваться в комбинации с соединениями настоящего изобретения для лечения связанных с ΡΙ3Κ заболеваниями, нарушениями или состояниями. Один или несколько дополнительных фармацевтических агентов может вводиться пациенту одновременно или последовательно.
Примеры антител для использования в комлексной терапии включают, не ограничиваясь, трастузумаб (например, анти-НЕК2), ранибизумаб (например, анти-УЕОР-А), бевацизумаб (торговая марка Авастин, например, анти-УЕОР), панитумумаб (например, анти-ЕОРК), цетуксимаб (например, анти-ЕОРК), ритуксан (анти-СИ20) и антитела, направленные на с-МЕТ.
Один или несколько из следующих агентов могут использоваться в комбинации с соединениями настоящего изобретения и представлены в виде неограничивающего списка:
цитостатический агент, цисплатин, доксорубицин, таксотер, таксол, этопозид, иринотекан, камптостар, топотекан, паклитаксел, доцетаксел, эпотилоны, тамоксифен, 5-фторурацил, метотрексат, темозоломид, циклофосфамид, §СН 66336, К115777, Б778123, ВМ§ 214662, иресса, тарцева, антитела к ЕОРК, Гливек™, интрон, ара-С, адриамицин, цитоксан, гемцитабин, урамустин, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, оксалиплатин, лейковирин, Элоксатина™, пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, дезоксикоформицин, митомицин-С, Ь-аспарагиназа, тенипозид 17а-этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, флюоксиместерон, дромостанолона пропионат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглютетимид, эстрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, гозерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевина, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навелбен, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметиленмеламин, авастин, герцептин, бексар, велкейд, зевалин, трисенокс, кселода, винорелбин, порфимер, эрбитукс, липосомал, тиотепа, алтретамин, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, экземестан, фулвестрант, ифосфомид, ритуксимаб, С225, кампат, клофарабин, кладрибин, афидиколон, ритуксан, сунитиниб, дазатиниб, тезацитабин, §ш11, флударабин, пентостатин, триапин, дидокс, тримидок, амидокс, 3-АР и ΜΌΕ101731.
Примеры химиотерапевтических средств включают ингибиторы протеосом (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и ДНК-повреждающие агенты, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и т.п.
Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.
Примеры ингибиторов Вст-АЫ включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли родов и видов, описанных в патенте США № 5521184, АО 04/005281 и публикации США серийного номера 60/578491.
Примеры пригодных ингибиторов Р11-3 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как описано в публикациях АО 03/037347, АО 03/099771 и АО 04/046120.
Примеры ингибиторов КАР включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как описано в публикациях АО 00/09495 и АО 05/028444.
Примеры пригодных ингибиторов РАК включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как описано в публикациях АО 04/080980, АО 04/056786, АО 03/024967, АО 01/064655, АО 00/053595 и АО 01/014402.
В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения могут использоваться в комбинации с одним или несколькими ингибиторами киназ, включая иматиниб, особенно для лечения пациентов, резистентных к иматинибу или другим ингибиторам киназ.
В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения могут использоваться в комбинации с
- 9 021595 химиотерапевтическими средствами лечения раковых заболеваний, таких как множественная миелома, и могут улучшать реакцию на лечение по сравнению с реакцией на лечение только химиотерапевтическим средством, без усиления его токсического эффекта. Примеры дополнительных фармацевтических средств, используемых для лечения множественной миеломы, например, могут включать, не ограничиваясь, мелфалан, мелфалан плюс преднизон (МП), доксорубицин, дексаметазон и Велкад (бортезомиб). Другие дополнительные агенты, используемые для лечения множественной миеломы, включают ингибиторы киназ Всг-ЛЫ, Р11-3, КАР и РАК. Аддитивные или синергетические эффекты являются желательными результатами комбинирования ингибитора Р13К настоящего изобретения с дополнительным агентом. Более того, устойчивость клеток множественной миеломы к таким агентам, как дексаметазон, может быть обратимой при лечении с ингибитором Р13К настоящего изобретения. Эти агенты могут комбинироваться с соединением настоящего изобретения в составе одной или сплошной лекарственной формы или эти агенты могут вводиться одновременно или последовательно в виде различных лекарственных форм.
В некоторых вариантах кортикостероиды, такие как дексаметазон, вводятся пациенту в комбинации с соединениями настоящего изобретения, где дексаметазон вводится периодически, в противоположность непрерывному введению.
В некоторых дополнительных вариантах комбинации соединений настоящего изобретения с другими лекарственными средствами могут вводиться пацинту до, во время и/или после трансплантата костного мозга или трансплантата стволовых клеток.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы
При использовании в качестве лекарственных средств соединения настоящего изобретения могут вводиться в форме фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть получены хорошо известными в фармацевтике способами и могут вводиться различными путями, в зависимости от того, требуется ли местное или системное лечение, а также от области, подлежащей лечению. Введение может быть местным (включая трансдермальное, эпидермальное, офтальмическое и в слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), пульмональным (например, при ингаляции или инсуфляции порошков или аэрозолей, включая распылитель; внутритрахеальным или интраназальным), оральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенные, внутриартериальные, подкожные, внутримышечные или внутрибрюшинные инъекции или инфузии, или внутричерепное, например, интратекальное или внутрижелудочковое введение. Парентеральное введение может осуществляться в форме единого болюсного введения или, например, через непрерывный перфузионный дозатор. Фармацевтические композиции и рецептуры для местного применения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Могут быть необходимы или желательны стандартные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и т.п. Могут быть полезны также презервативы с покрытиями, перчатки и т.п.
В настоящее изобретение включены также фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (формообразующими). В некоторых вариантах композиция настоящего изобретения пригодна для местного применения. При приготовлении композиций настоящего изобретения активный компонент обычно смешивается с носителем, разбавляется носителем или внедряется в такой носитель в форме, например, капсулы, саше, бумажной или другой упаковки. Если носитель служит разбавителем, это может быть твердый, полутвердый или жидкий материал, который действует как наполнитель, носитель или среда для активного компонента. Так, композиции настоящего изобретения могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного соединения, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций или стерильных фасованных порошков.
При приготовлении композиции активное соединение перед смешиванием с другими компонентами может быть измельчено для получения соответствующего размера частиц. Если активное соединение является практически нерастворимым, оно может быть измельчено до размеров частиц менее 200 меш. Если активное соединение, в основном, растворимо в воде, то размер частиц может быть подобран измельчением для получения практически однородного распределения в композиции, например, около 40 меш.
Соединения настоящего изобретения могут измельчаться известными методами измельчения, такими как влажное измельчение для получения соответствующего размера частиц для формования таблеток и для составления других типов фармацевтических композиций. Тонко измельченные (наноразмерные) композиции соединений настоящего изобретения могут быть получены по известным в данной области методам, см., например, заявку на международный патент № νΟ 2002/000196.
Некоторые примеры пригодных носителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, манит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокри- 10 021595 сталлическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции могут дополнительно включать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты, подсластители и ароматизаторы. Композиции настоящего изобретения могут составляться таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, непрерывное или замедленное высвобождение активного компонента после введения пациенту путем использования известных в данной области методик.
Композиции могут составляться в виде единичных лекарственных форм, каждая форма содержит от около 5 до около 1000 мг (1 г), более часто от около 100 до около 500 мг активного компонента. Термин единичная лекарственная форма относится к физически отдельной единице, пригодной в качестве однократной дозировки для организма человека или других млекопитающих, каждая единица содержит предварительно установленное количество активного материала, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с пригодным фармацевтическим носителем.
В некоторых вариантах соединения или композиции настоящего изобретения содержат от около 5 до около 50 мг активного компонента. Специалисту в данной области понятно, что соединения или композиции этих вариантов содержат от около 5 до около 10, от около 10 до около 15, от около 15 до около 20, от около 20 до около 25, от около 25 до около 30, от около 30 до около 35, от около 35 до около 40, от около 40 до около 45, от около 45 до около 50 мг активного компонента.
В некоторых вариантах соединения или композиции настоящего изобретения содержат от около 50 до около 500 мг активного компонента. Специалисту в данной области понятно, что соединения или композиции этих вариантов содержат от около 50 до около 100, от около 100 до около 150, от около 150 до около 200, от около 200 до около 250, от около 250 до около 300, от около 350 до около 400, от около 450 до около 500 мг активного компонента.
В некоторых вариантах соединения или композиции настоящего изобретения содержат от около 500 до около 1000 мг активного компонента. Специалисту в данной области понятно, что соединения или композиции этих вариантов содержат от около 500 до около 550, от около 550 до около 600, от около 600 до около 650, от около 650 до около 700, от около 700 до около 750, от около 750 до около 800, от около 800 до около 850, от около 850 до около 900, от около 900 до около 950 или от около 950 до около 1000 мг активного компонента.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне дозировок и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что фактическое количество вводимого соединения обычно определяется врачом в соответствии с существующими обстоятельствами, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, серьезность симптомов пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный компонент смешивается с фармацевтическим носителем для получения предварительно составленной твердой композиции, содержащей гомогенную смесь соединения настоящего изобретения. При упоминании таких предварительно составленных гомогенных композиций активный компонент обычно равномерно диспергируется по всей композиции, так что эту композицию можно легко разделить на равные эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такие твердые предварительно составленные композиции затем делятся на единичные лекарственные формы описанных выше типов, содержащие, например, от около 0,1 до около 1000 мг активного компонента настоящего изобретения.
Таблетки или пилюли настоящего изобретения могут быть покрыты или компаундированы другим способом для получения лекарственной формы, дающей возможность получать пролонгированное действие. Например, таблетки или пилюли могут включать внутренний или внешний лекарственный компонент, при этом последний в форме оболочки вокруг формообразующего агента. Эти два компонента могут быть разделены энтеральным слоем, который служит для предотвращения разрушения в желудке и прохождения неповрежденного внутреннего компонента в двенадцатиперстную кишку или для замедления его высвобождения. Для таких энтеральных слоев или покрытий могут использоваться различные материалы, включая ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которых соединения и композиции настоящего изобретения могут использоваться для орального или инъекционного введения, включают водные растворы, пригодные ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопоковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические среды.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях, или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, как описано ранее. В некоторых вариантах композиции вводятся оральным или назальным респираторным путем для местного или системного эффекта. Композиции могут распыляться при помощи инертных газов. Распыленные растворы могут вдыхаться непосредственно из распыляющего устройства или распылительное устройст- 11 021595 во может подключаться к маске для лица, тенту или дыхательному аппарату избыточного давления периодического действия. Композиции в растворах, суспензиях или порошках могут вводиться орально или назально через устройства, которые обеспечивают доставку композиции соответствующим образом.
Композиции для локального применения могут содержать один или несколько обычных носителей. В некоторых вариантах мази могут содержать воду и один или несколько гидрофобных носителей, выбранных из, например, жидкого парафина, полиоксиэтиленалкилового эфира, пропиленгликоля, белого вазелина и т.п. Композиции носителей в кремах могут быть основаны на воде в комбинации с глицерином и одним или несколькими другими компонентами, например глицеринмоностеаратом, ПЭГ глицеринмоностеаратом и цетилстеариловым спиртом. Гели могут быть получены с использованием изопропилового спирта и воды в соответствующей комбинации с другими компонентами, такими как, например, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п. В некоторых вариантах композиции для местного применения содержат по меньшей мере около 0,1, по меньшей мере около 0,25, по меньшей мере около 0,5, по меньшей мере около 1, по меньшей мере около 2 или по меньшей мере около 5 вес.% соединения настоящего изобретения. Композиции для местного применения могут быть упакованы в тубы, например, по 100 г, которые необязательно сопровождаются инструкциями по лечению выбранного показания, например, псориаза или другого кожного состояния.
Количество соединения или композиции, вводимого пациенту, варьируется в зависимости от того, что именно вводится, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т.п. В терапевтических применениях соединения могут вводиться пациенту, страдающему заболеванием, в количестве, эффективном для лечения или, по меньшей мере, частичного прекращения симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы зависят от состояния заболевания, подлежащего лечению, а также от решения лечащего врача в зависимости от таких факторов, как серьезность заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и т.п.
Вводимые пациенту композиции могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными способами стерилизации или могут быть стерилизованы фильтрованием. Водные растворы могут быть упакованы для использования в исходном или лиофилизованном виде, лиофилизованный препарат объединяется со стерильным водным носителем перед введением. рН препаратов соединений настоящего изобретения составляет обычно от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и более предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что использование определенных вышеупомянутых носителей, наполнителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая дозировка соединения настоящего изобретения может варьироваться в соответствии, например, с использованием для лечения определенного заболевания, способом введения соединения, здоровьем и состоянием пациента и решением лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические свойства (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединения настоящего изобретения могут быть получены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10 вес./об.% соединения для парентерального введения. Некоторые стандартные уровни дозировок составляют от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг веса тела в день. В некоторых вариантах уровень дозировки составляет от около 0,01 до около 100 мг/кг веса тела в день. Дозировка, вероятно, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессии заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, композиция носителя и способ введения. Эффективные дозировки могут экстраполироваться по кривым зависимости реакции от дозировки, полученных из испытательных систем ίη νίίτο или моделей на животных.
Композиции настоящего изобретения могут, кроме того, содержать один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, таких как химиотерапевтические, стероидные, противовоспалительные соединения или иммунодепрессанты, примеры которых перечислены в настоящем документе.
Меченые соединения и способы анализа
Другой аспект настоящего изобретения относится к меченым соединениям настоящего изобретения (с радиоактивной меткой, с флуоресцентной меткой и т.п.), которые могут быть полезны не только для средств формирования изображения, но также и в анализах, как ίη νίίτο, так и ίη νίνο, для локализации и количественной оценки ΡΙ3Κ в образцах тканей, включая человека, а также для определения лигандов ΡΙ3Κ путем ингибирования связывания меченых соединений. Соответственно настоящее изобретение включает образцы ΡΙ3Κ, которые содержат такие меченые соединения.
Настоящее изобретение дополнительно включает меченные изотопами соединения настоящего изобретения. Меченное изотопом или соединение с радиоактивной меткой является соединением настоящего изобретения, где один или несколько атомов замещены или заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе (например, природного). Пригодные радионуклиды, которые могут встраиваться в соединения настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь, 2Н (также записывается как Ό для дейтерия), 3Н (также записывается как Т для трития), ПС, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Р, 358 , 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг,
- 12 021595
123 124 125 131
Вг, I, I, I и I. Радионуклиды, которые встраиваются в соединения с радиоактивной меткой, зависят от конкретного применения этого соединения с радиоактивной меткой. Например, для меченых и конкурирующих анализов РНК ίη νίίτο обычно более пригодны соединения, содержащие 3Н, 14С, 82Вг, 124, 134, 35§. Для получения радиоизображения обычно более пригодны 11С, 18Р, 124, 123ф 124, 134, 75Вг, 76Вг или 77Вг.
Следует понимать, что меченое соединение или соединение с радиоактивной меткой является соединением, содержащим по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах радионуклид выбран из группы, состоящей из Н, С, I ,8 и Вг.
Настоящее изобретение также включает способы синтеза для внедрения радиоизотопов в соединения настоящего изобретения.
Способы синтеза для внедрения радиоизотопов в органические соединения хорошо известны в данной области, и специалист в данной области легко установит способы, применимые для соединений настоящего изобретения.
Меченые соединения настоящего изобретения могут использоваться в скрининговых исследованиях для идентификации/оценки соединений. Например, недавно синтезированное или идентифицированное меченое соединение (например, тестовое соединение), может быть оценено на его способность связывать РНК путем мониторинга изменения его концентрации при взаимодействии с РНК за счет отслеживания метки. Например, тестовое соединение (меченое) может быть оценено на его способность снижать связывание другого соединения, связывающего РНК (например, стандартное соединение). Соответственно способность тестового соединения конкурировать со стандартным соединением за связывание с РНК прямо коррелирует с его связывающей способностью. И наоборот, в некоторых других скрининговых исследованиях стандартное соединение является меченым, а тестовое соединение не имеет метки. Соответственно контролируется концентрация меченого стандартного соединения для оценки конкуренции между стандартным соединением и тестовым соединением, таким образом устанавливается относительная связывающая способность тестового соединения.
Наборы
Настоящее изобретение включает также фармацевтические наборы, пригодные, например, для лечения или предотвращения заболеваний или нарушений, связанных с РНК, таких как рак, которые включают одну или несколько упаковок, содержащих фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения. Такие наборы могут дополнительно включать, при желании, один или несколько различных компонентов обычных фармацевтических наборов, таких как, например, контейнеры для одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, дополнительные емкости и т.п., что очевидно для специалиста в данной области.
Также в состав набора могут входить инструкции, как в виде вкладышей, так и в виде этикеток, показывающие количество компонентов, подлежащих введению, инструкции по введению и/или инструкции по смешиванию компонентов.
Настоящее изобретение будет более подробно описано на конкретных примерах. Следующие примеры служат для целей наглядности и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. Специалисту в данной области понятны различные некритичные параметры, которые могут быть изменены или модифицированы для получения практически таких же результатов. Установлено, что соединения из примеров являются ингибиторами РНК по данным по меньшей мере одного анализа, описанного в настоящем документе.
Примеры
Если не указано иное, соединения из представленных ниже примеров, содержащие один или нескольких хиральных центров, были получены в форме рацематов или смесей изомеров.
Пример 1. 2-[1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил] -6-метил-3 -фенил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Стадия 1. Метил 4-хлор-3-оксопентаноат
К раствору метилового эфира 3-оксопентановой кислоты (Αΐάπαίι. 26,0 мл, 207,2 ммоль) в метиленхлориде (300 мл) частями добавляли ННН-триметил(фенил)метанаминия дихлорйодануид (75,71 г, 217,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт напрямую использовали на следующей стадии (23 г, 67,4%).
- 13 021595
Стадия 2. 2-(1-Хлорэтил)-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
К перемешанной вручную полифосфорной кислоте (30 г, 200 ммоль) в 200-мл лабораторном стакане добавляли 6-метил-2-пиридинамин (А1йпск 4,7 г, 43 ммоль), а затем метил 4-хлор-3-оксопентаноат (8,584 г, 52,15 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при 110°С в течение 5 ч. После охлаждения темную суспензию перемещали на 100 г льда. рН смеси доводили до значения 6-7 при помощи 10% раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и выпаривали досуха. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 0-10% метанола в метиленхлориде, и получали заданный продукт (3,16 г, 32,7%). Расчетное значение ЖХМС для СцН12С1Ы2О (М+Н)': т/ζ = 223,1; найдено: 223,2.
Стадия 3. 3 -Бром-2-( 1 -хлорэтил)-6-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
К перемешанному раствору 2-(1-хлорэтил)-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (3,16 г, 14,2 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) по каплям добавляли бром (0,804 мл, 15,6 ммоль) в метиленхлориде (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт выпадал в осадок, который собирали фильтрованием (2,42 г, 56,6%). Расчетное значение ЖХМС для ΟιιΗπΒγ01Ν20 (М+Н)+: тЦ=301,0; найдено: 301,1.
Стадия 4. 2-[1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил]-3-бром-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Смесь 3-бром-2-(1-хлорэтил)-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (1,24 г, 4,11 ммоль), аденина (81дта, 1,08 г, 8,04 ммоль) и карбоната калия (1,11 г, 8,04 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем суспензию выливали в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, а затем органические слои выпаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% МеОН в метиленхлориде, и получали заданный продукт (176 мг, 10,7%). Расчетное значение ЖХМС для 016Η15ΒγΝ70 (М+Н)+: тЦ=400,1; найдено: 400,1.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 8,44 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 7,67 (1Н, дд, 1=8,7 и 7,2 Гц), 7,30 (1Н, шир. д, 1=8,7 Гц), 7,20 (2Н, с), 6,99 (1Н, шир. д, 1=7,2 Гц), 6,15 (1Н, кв., 1=7,2 Гц), 2,91 (3Н, с), 1,84 (3Н, д, 1=7,2 Гц) ч/млн.
Стадия 5. 2-[1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил] -6-метил-3 -фенил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
К смеси 2-[1 -(6-амино-9Н-пурин-9-ил)этил] -3 -бром-6-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она (0,030 г, 0,075 ммоль) и фенилбороновой кислоты (11,0 мг, 0,0899 ммоль) в 1,4-диоксане (0,6 мл) добавляли 1 М раствор карбоната натрия (9,53 мг, 0,0899 ммоль) в воде (0,089 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,33 мг, 0,00375 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ПОАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над МдЗО4 и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 10 (колонка ХВпйде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для 022Η20Ν70 (М+Н)+: тЦ=398,2; найдено: 398,3.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 8,37 (1Н, с), 7,97 (1Н, с), 7,56 (1Н, дд, 1=8,7 и 6,6 Гц), 7,41-7,36 (5Н, м), 7,26 (1Н, шир. д, 1=9,0 Гц), 7,09 (2Н, шир. с), 6,85 (1Н, шир. д, 1=7,2 Гц), 5,59 (1Н, кв., 1=7,2 Гц), 2,80 (3Н, с), 1,64 (3Н, д, 1=7,2 Гц) ч/млн.
Пример 2. 6-Метил-3 -фенил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)пропил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Стадия 1. Метил 4-бром-3-оксогексаноат
Под атмосферой азота по каплям, в течение 2 ч раствор брома (8,61 мл, 167 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляли к раствору метил 3-оксогексаноата (Р1ика, 24,1 г, 167 ммоль) в хлороформе (147 мл) при 0°С (ледяная баня). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. При перемешивании через раствор пропускали поток воздуха в течение 1 ч. Реакционную смесь высушивали над сульфатом натрия и выпаривали растворитель при пониженном давлении для получения заданного соединения.
Стадия 2. 2-(1-Бромпропил)-6-метил-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он
К перемешанной вручную полифосфорной кислоте (80 г, 800 ммоль) в 1000 мл лабораторном стакане при комнатной температуре добавляли 6-метил-2-пиридинамин (15 г, 140 ммоль), а затем метил 4хлор-3-оксогексаноат (37,3 г, 167 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при 110°С в течение 5 ч. После охлаждения темную суспензию перемещали на 300 г льда. рН смеси доводили до значения 6-7 при
- 14 021595 помощи 10% раствора гидроксида натрия. Осадок собирали фильтрованием при пониженном давлении, промывали водой и высушивали на воздухе для получения заданного продукта (25,4 г, 64,8%). Расчетное значение ЖХМС для 02Η14ΒγΝ2Ο (М+Н)': т/ζ = 281,0; найдено: 281,2.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 7,66 (1Н, д, 1=9,0 и 6,9 Гц), 7,39 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 6,33 (1Н, с), 4,91 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 2,91 (3Н, с), 2,15 (2Н, кв.д, 1=7,5 и 7,5 Гц), 0,93 (3Н, т, 1=7,5 Гц) ч/млн.
Стадия 3. 2-(1 -Бромпропил)-3 -йод-6-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Смесь 2-(1-бромпропил)-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (3,46 г, 12,3 ммоль) и Νйодсукцинимида (4,15 г, 18,4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали при 80°С в потоке азота в течение ночи. После удаления ацетонитрила в вакууме полученное твердое вещество растворяли в метиленхлориде, промывали водой, насыщенным раствором Να2δ2Ο3, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором; затем органические слои высушивали над сульфатом натрия и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали заданный продукт (4,53 г, 90,4%). Расчетное значение ЖХМС для 02Ηι3ΒγΙΝ2Ο (М+Н)+: т/ζ = 406,9; найдено: 407,1.
Стадия 4. 2-(1-Азидопропил)-3-йод-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Смесь 2-(1-бромпропил)-3-йод-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (4,50 г, 11,0 ммоль) и азида натрия (3,59 г, 55,3 ммоль) в ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После разбавления этилацетатом смесь промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта, который использовали напрямую на следующей стадии (3,35 г, 82,1%). Расчетное значение ЖХМС для С^з^О (М+Н) + : тЕ=370,0; найдено: 370,2.
Стадия 5. 2-(1 -Азидопропил)-6-метил-3 -фенил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
К смеси 2-(1-азидопропил)-3-йод-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (0,11 г, 0,29 ммоль) и фенилбороновой кислоты (42,9 мг, 0,352 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 1 М раствор карбоната натрия (37,3 мг, 0,352 ммоль) в воде (0,35 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16,9 мг, 0,0147 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли БЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 40% ЕЮЛс в гексане, и получали заданный продукт (50 мг, 53,4%). Расчетное значение ЖХМС для С^Н^ЩО (М+Н)+: тЕ=320,2; найдено: 320,3.
Стадия 6. 2-(1 -Аминопропил)-6-метил-3 -фенил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
К перемешанному раствору 2-(1-азидопропил)-6-метил-3-фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (0,030 г, 0,094 ммоль) в тетрагидрофуране (0,24 мл) и воде (0,06 мл) добавляли 1,0 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,11 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли метиленхлорид и промывали смесь насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт напрямую использовали на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для 08Η20Ν3Ο (М+Н)+: т/ζ = 294,2; найдено: 294,3.
Стадия 7. 6-Метил-3 -фенил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)пропил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Смесь 6-бром-9Н-пурина (Л1йпск 0,0152 г, 0,07656 ммоль), 2-(1-аминопропил)-6-метил-3-фенил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (0,019 г, 0,064 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,0134 мл, 0,07666 ммоль) в этаноле (0,5 мл) дефлегмировали в потоке азота в течение ночи. Смесь охлаждали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 10 (колонка XΒ^^άде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получали заданный продукт в виде свободного основания. Расчетное значение ЖХМС для С23Н22ЩО (М+Н)+: т/ζ = 412,2; найдено: 412,4. 'Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 8,07 (2Н, м), 7,60 (1Н, дд, 1=9,0 и 6,9 Гц), 7,39-7,32 (7Н, м), 7,00 (1Н, м), 6,85 (1Н, шир. д, 1=6,9 Гц), 5,13 (1Н, м), 2,81 (3Н, с), 1,72 (2Н, м), 0,65 (3Н, т, 1=7,2 Гц) ч/млн.
Пример 3. 3 -(5-Фторпиридин-3 -ил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)пропил] -4Н-пиридо [1,2а]пиримидин-4-он
Стадия 1. 2-(1 -Аминопропил)-3 -йод-6-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он К перемешанному раствору 2-(1-азидопропил)-3-йод-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (3,10 г, 8,40 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и воде (6,06 мл) добавляли 1,0 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,1 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли ЕЮЛс и дважды экстрагировали смесь 1 н. раствором НС1.
- 15 021595
Объединенные экстракты нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток напрямую использовали на следующей стадии (2,58 г, 89,5%). Расчетное значение ЖХМС для Οι2Η15ΙΝ3Θ (Μ+Η)+: ιη/ζ=344,0; найдено: 344,2.
Стадия 2. 3 -Йод-6-метил-2-[ 1 -(9Н-пурин-6-иламино)пропил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Смесь 6-бром-9Н-пурина (1,65 г, 0,008270 моль), 2-(1-аминопропил)-3-йод-6-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-она (2,58 г, 0,00752 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,571 мл, 0,009022 моль) в этаноле (60 мл) дефлегмировали в потоке азота в течение ночи. Смесь концентрировали, а полученный остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% метанола в метиленхлориде, и получали заданный продукт (2,86 г, 82,5%). Расчетное значение ЖХМС для Οι-Ηι-ΙΝ-ϋ (Μ+Η) + : т/ζ = 462,1; найдено: 462,2.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 8,31 (2Н, м), 8,19 (1Н, с), 8,15 (1Н, с), 7,69 (1Н, дд, 1=8,7 и 6,9 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 5,69 (1Н, м), 2,89 (3Η, с), 1,91 (2Н, м), 0,95 (3Η, т, 1=7,2 Гц) ч/млн.
Стадия 3. 3 -(5-Фторпиридин-3 -ил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)пропил] -4Н-пиридо [1,2а]пиримидин-4-он
К смеси 3 -йод-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)пропил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она (0,030 г, 0,065 ммоль) и (5-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты (СотЫ-В1оск8, 11,0 мг, 0,0780 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли 1 М раствор карбоната натрия (8,27 мг, 0,0780 ммоль) в воде (0,077 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,76 мг, 0,00325 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над Μ§δΟ4 и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 10 (колонка ХВгйде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для 02Η20ΡΝ8Ο (Μ+Η)+ : тк=431,2; найдено: 431,3.
Пример 4. 3-(3 -Фторфенил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)пропил] -4Н-пиридо [1,2а]пиримидин-4-он
К смеси 3-йод-6-метил-2-[1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (из примера 3, стадия 2; 0,030 г, 0,065 ммоль) и (3-фторфенил)бороновой кислоты (АШг1сН, 10,9 мг, 0,0780 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли 1 М раствор карбоната натрия (8,27 мг, 0,0780 ммоль) в воде (0,077 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,76 мг, 0,00325 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над Μ§δΟ4 и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 10 (колонка ХВгйде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для 03Η21ΡΝ7Ο (М+Н)+ : тк=430,2; найдено: 430,3.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 8,11 (2Н, м), 7,65 (1Н, м), 7,45 (2Н, м), 7,24 (4Н, м), 7,08 (1Н, м), 6,91 (1Н, м), 5,17 (1Н, м), 2,87 (3Н, с), 1,79 (2Н, м), 0,72 (3Н, т, 1=7,2 Гц) ч/млн. 19Р-ЯМР (ДМСО-06, 282 МГц) δ -114 ч/млн.
Пример 5. 3 -(3,5-Дифторфенил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)пропил] -4Н-пиридо [1,2а]пиримидин-4-он
К смеси 3-йод-6-метил-2-[1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (из
- 16 021595 примера 3, стадия 2; 0,030 г, 0,065 ммоль) и (3,5-дифторфенил)бороновой кислоты (А1бпсЬ, 12,3 мг, 0,0780 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли 1 М раствор карбоната натрия (8,27 мг, 0,0780 ммоль) в воде (0,077 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,76 мг, 0,00325 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли Е!ОАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 10 (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ЫН4ОН), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для С23Н20Р2Ы7О (М+Н)': т/ζ = 448,2; найдено: 448,3.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,06 (2Н, м), 7,61 (1Н, м), 7,38 (1Н, м), 7,14 (5Н, м), 6,88 (1Н, м), 5,08 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 1,75 (2Н, м), 0,70 ((3Н, т, 1=7,8 Гц) ч/млн. 19Р-ЯМР (ДМСО-б6, 282 МГц) δ -111 ч/млн.
Пример 6. 3 -(2-Фторпиридин-3 -ил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)пропил] -4Н-пиридо [1,2а]пиримидин-4-он
К смеси 3-йод-6-метил-2-[1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (из примера 3, стадия 2; 0,030 г, 0,065 ммоль) и (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты (А1£а Ае§1аг, 11,0 мг, 0,0780 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли 1 М раствор карбоната натрия (8,27 мг, 0,0780 ммоль) в воде (0,077 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,76 мг, 0,00325 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли Е!ОАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 2 (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для свободного основания С22Н20РЫ8О (М+Н)+: т/ζ = 431,2; найдено: 431,3.
Пример 7. 6-Метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)пропил] -3 -(1Н-пиразол-4-ил)-4Н-пиридо [1,2а]пиримидин-4-он
К смеси 3-йод-6-метил-2-[1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (из примера 3, стадия 2; 0,030 г, 0,065 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (А1бпсЬ. 15,1 мг, 0,0780 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли 1 М раствор карбоната натрия (8,27 мг, 0,0780 ммоль) в воде (0,077 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,76 мг, 0,00325 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли Е!ОАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 2 (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для свободного основания С20Н20Ы9О (М+Н)+: т/ζ = 402,2; найдено: 402,1.
Пример 8. 3-Метил-6-фенил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5он
- 17 021595
Стадия 1. Метил 4-бром-3-оксопентаноат
В атмосфере азота по каплям, в течение 2 ч раствор брома (8,61 мл, 167 ммоль) в хлороформе (20 мл, 200 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира метил 3-оксопентановой кислоты (ЛИпсН, 21,0 мл, 167 ммоль) в хлороформе (147 мл, 1840 ммоль) при 0°С (ледяная баня). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем оставляли при комнатной температуре в течение ночи. При перемешивании через раствор пропускали поток воздуха в течение 1 ч. После высушивания над сульфатом натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали заданное соединение.
Стадия 2. 7-(1-Бромэтил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К перемешанной вручную полифосфорной кислоте (80 г, 800 ммоль) в 1000-мл лабораторном стакане добавляли 4-метил-1,3-тиазол-2-амин (ЛИпсН, 16 г, 140 ммоль), а затем метил 4-бром-3оксопентаноат (34,9 г, 167 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при 110°С в течение 5 ч. После охлаждения темную суспензию перемещали на 300 г льда. рН смеси доводили до значения 6-7 при помощи 10% раствора гидроксида натрия. Водный слой отбрасывали, а темный маслянистый слой разбавляли метиленхлоридом и промывали 1 н. раствором ΝαΟΗ, насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и выпаривали досуха для получения заданного продукта (16,2 г, 42,6%). Расчетное значение ЖХМС для С9Н10ВГО2О8 (М+Н)' : т/ζ = 273,0; найдено: 273,1.
Стадия 2. 6-Бром-7-(1-бромэтил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь 7-(1-бромэтил)-3-метил-5Н-пиридо[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (16,2 г, 59,3 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (15,8 г, 89,0 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) перемешивали при 80°С в потоке азота в течение ночи. После удаления ацетонитрила в вакууме полученное твердое вещество растворяли в метиленхлориде, промывали водой, насыщенным раствором №282О3, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором; затем органические слои высушивали над сульфатом натрия и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали заданный продукт (19,5 г, 93,4%). Расчетное значение ЖХМС для С9Н9Вг2ЩО8 (М+Н)+: ιη/ζ=350,9; найдено: 351,0.
Стадия 3. 7-(1 -Азидоэтил)-6-бром-3 -метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь 6-бром-7-(1-бромэтил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (11,1 г, 31,5 ммоль) и азида натрия (6,15 г, 94,6 ммоль) в диметилформамиде (ДМФА) (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После разбавления ЕЮАс смесь промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 80% ЕЮАс в гексане, и получали заданный продукт (8,68 г, 87,6%). Расчетное значение ЖХМС для СЩ^гЩОЗ (М+Н)+: т^=314,0; найдено: 313,9. Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 7,15 (1Н, с), 4,83 (1Н, кв., 1=6,6 Гц), 2,69 (3Н, с), 1,48 (3Н, д, 1=6,6 Гц) ч/млн.
Стадия 4. 7-(1 -Азидоэтил)-3 -метил-6-фенил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,100 г, 0,318 ммоль) и фенилбороновой кислоты (46,6 мг, 0,382 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 1 М раствор карбоната натрия (40,5 мг, 0,382 ммоль) в воде (0,38 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18,4 мг, 0,0159 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 50% ЕЮАс в гексане, и получали заданный продукт (44 мг, 44,4%). Расчетное значение ЖХМС для С15Н14ЩО8 (М+Н)+ : т^=312,1; найдено: 312,3.
Стадия 5. 7-(1 -Аминоэтил)-3 -метил-6-фенил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-3-метил-6-фенил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5она (0,044 г, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (0,4 мл) и воде (0,102 мл) добавляли 1,0 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,17 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли ЕЮАс и дважды экстрагировали смесь 1 н. раствором НС1. Объединенные экстракты нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток напрямую использовали на следующей стадии (36 г, 89,3%). Расчетное значение ЖХМС для С15Н16ЩО8 (М+Н)+: тУ=286,1; найдено: 286,0.
Стадия 6. 3-Метил-6-фенил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь 6-бром-9Н-пурина (0,01504 г, 0,0076 ммоль), 7-(1-аминоэтил)-3-метил-6-фенил-5Н[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,018 г, 0,063 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,013 мл, 0,0076 моль) в этаноле (0,5 мл) дефлегмировали в потоке азота в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 2 и получали продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для свободного основания С20Н!8ЩОЗ (М+Н)+: т/ζ = 404,1; найдено: 404,3.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) для соли ТРА: δ 8,54 (2Н, м), 8,41 (2Н, м), 7,44-7,36 (5Н, м), 7,08 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 5,21 (1Н, м), 2,64 (3Н, с), 1,38 (3Н, д, 1=6,6 Гц) ч/млн.
- 18 021595
Пример 9. 7-{1-[2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино)этил] }-3-метил-6-фенил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а] пиримидин-5 -он
Смесь 2-амино-6-бромпурина (АИпск 0,01618 г, 0,007558 ммоль), 7-(1-аминоэтил)-3-метил-6фенил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (из примера 8, стадия 5; 0,018 г, 0,063 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,01318 мл, 0,007569 ммоль) в этаноле (0,5 мл) дефлегмировали в потоке азота в течение ночи. Смесь выпаривали, а полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 2 и получали продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для Ε20Ηι9Ν8Οδ (М+Н)': т//=419,1; найдено: 419,3. !Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) для соли ТРА: δ 8,74 (1Н, м), 8,16 (1Н, с), 7,46-7,33 (6Н, м), 7,14-7,11 (3Н, м), 5,20 (1Н, м), 2,66 (3Н, д, 1=1,5 Гц), 1,32 (3Н, д, 1=6,6 Гц) ч/млн.
Пример 10. 6-(3-Фторфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а] пиримидин-5 -он
Стадия 1. 7-(1 -Азидоэтил)-6-(3 -фторфенил) -3 -метил-5Н- [ 1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (из примера 8, стадия 3; 0,100 г, 0,318 ммоль) и (3-фторфенил)бороновой кислоты (53,4 мг, 0,382 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 1 М раствор карбоната натрия (40,5 мг, 0,382 ммоль) в воде (0,38 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18,4 мг, 0,0159 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над М§§04 и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 50% ЕЮАс в гексане, и получали заданный продукт (35 мг, 33,4%). Расчетное значение ЖХМС для Ε15Η13ΡΝ50δ (М+Н)+: т//=330,1; найдено: 330,2.
Стадия 2. 7-(1 -Аминоэтил)-6-(3 -фторфенил)-3 -метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,037 г, 0,11 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3 мл) и воде (0,0811 мл) добавляли 1,0 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,13 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли ЕЮАс и дважды экстрагировали смесь 1 н. раствором НС1. Объединенные экстракты нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток напрямую использовали на следующей стадии (31 г, 90,9%). Расчетное значение ЖХМС для ί'.’15Η15ΡΝ30δ (М+Н)+: т//=304,1; найдено: 304,3.
Стадия 3. 6-(3 -Фторфенил)-3 -метил-7-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -5Н-[1,3]тиазоло [3,2а] пиримидин-5 -он
Смесь 6-бром-9Н-пурина (0,01258 г, 0,006320 ммоль), 7-(1-аминоэтил)-6-(3-фторфенил)-3-метил5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,016 г, 0,053 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,011 мл, 0,006329 ммоль) в этаноле (0,4 мл) дефлегмировали в потоке азота в течение ночи. Смесь выпаривали, а полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 2 и получали продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для ίΝΗκΡΝ-Οδ (М+Н)+: т/ζ = 422,1; найдено: 422,3.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) для соли ТРА: δ 8,55 (2Н, м), 8,40 (2Н, м), 7,48 (1Н, м), 7,25-7,22 (3Н, м), 7,09 (1Н, с), 5,19 (1Н, м), 2,64 (3Н, д, 1=0,9 Гц), 1,40 (3Н, д, 1=6,6 Гц) ч/млн.
19Р-ЯМР (ДМСО-а6, 282 МГц) для соли ТРА: δ -74,2, -114,0 ч/млн.
- 19 021595
Пример 11. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь 2-амино-6-бромпурина (0,01353 г, 0,006320 ммоль), 7-(1-аминоэтил)-6-(3-фторфенил)-3метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (из примера 10, стадия 2; 0,016 г, 0,053 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,01102 мл, 0,006329 ммоль) в этаноле (0,4 мл) дефлегмировали в потоке азота в течение ночи. Смесь выпаривали, а полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 2 и получали продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для С20Н18Р^ОЗ (М+Н)': т/ζ = 437,1; найдено: 437,3. !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) для соли ТРА: δ 8,74 (1Н, м), 8,16 (1Н, с), 7,46 (1Н, м), 7,20-7,13 (7Н, м), 5,18 (1Н, м), 2,66 (3Н, с), 1,33 (3Н, д, 1=6,9 Гц) ч/млн. 19Р-ЯМР (ДМСО-б6, 282 МГц) для соли ТРА: δ -74,0, -114,0 ч/млн.
Пример 12. 6-(3,5-Дифторфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а] пиримидин-5 -он
Стадия 1. 7-(1-Азидоэтил)-6-(3, 5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,10 г, 0,318 ммоль) и (3,5-дифторфенил)бороновой кислоты (60,3 мг, 0,382 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 1 М раствор карбоната натрия (40,5 мг, 0,382 ммоль) в воде (0,38 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18,4 мг, 0,0159 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 40% ЕЮАс в гексане, и получали заданный продукт (42 мг, 38,0%). Расчетное значение ЖХМС для С^Н^Р^ОЗ (М+Н)+ : т^=348,1; найдено: 348,2.
Стадия 2. 7-(1-Аминоэтил)-6-(3, 5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,042 г, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3 мл) и воде (0,0873 мл) добавляли 1,0 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,14 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли ЕЮАс, и дважды экстрагировали смесь 1 н. раствором НС1. Объединенные экстракты нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток напрямую использовали на следующей стадии (36 г, 92,7%). Расчетное значение ЖХМС для С^Н^Р^зОЗ (М+Н)+: т^=322,1; найдено: 322,3.
Стадия 3. 6-(3,5-Дифторфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-он
Смесь 6-бром-9Н-пурина (0,01258 г, 0,006320 ммоль), 7-(1-аминоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-3метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,017 г, 0,053 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,011 мл, 0,006329 ммоль) в этаноле (0,4 мл) дефлегмировали в потоке азота в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 2 и получали продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для С2оН16р2^О8 (М+Н)+: т/ζ = 440,1; найдено: 440,3. !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) для соли ТРА: δ 8,55 (1Н, м), 8,39 (2Н, м), 7,29 (1Н, м), 7,15-7,11 (3Н, м), 5,17 (1Н, м), 2,64 (3Н, д, 1=1,2 Гц), 1,42 (3Н, д, 1=6,9 Гц) ч/млн.
- 20 021595
Пример 13. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -он
Смесь 2-амино-6-бромпурина (0,01436 г, 0,006712 ммоль), 7-(1-аминоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-3метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (из примера 12, стадия 2; 0,018 г, 0,056 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,01171 мл, 0,006722 ммоль) в этаноле (0,4 мл) дефлегмировали в потоке азота в течение ночи. Смесь выпаривали, а полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ при рН 2 и получали продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для С20Н17Р2^О§ (М+Н)': т//=455,1; найдено: 455,3. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) для соли ТРА: δ 8,74 (1Н, м), 8,16 (1Н, с), 7,26-7,06 (6Н, м), 5,16 (1Н, м), 2,66 (3Н, д, 1=1,2 Гц), 1,36 (3Н, д, 1=6,9 Гц) ч/млн.
Пример 14. 3 -Метил-7 - [ 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -6 -пиридин-2 -ил-5Н- [ 1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он
Стадия 1. 7-(1-Азидоэтил)-3-метил-6-пиридин-2-ил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь 2-(трибутилстаннил)пиридина (ЛИпсН, 0,176 г, 0,382 ммоль), 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (из примера 8, стадия 3; 0,10 г, 0,318 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0184 г, 0,0159 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) нагревали при 65°С в течение ночи. После охлаждения и погашения насыщенным раствором хлорида аммония полученную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединили, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали и выпаривали досуха. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 100% ЕЮАс в гексане, и получали заданный продукт (13 мг, 13%). Расчетное значение ЖХМС для С14Н13^О8 (М+Н)+ : т//=313,1; найдено: 313,0.
Стадия 2. 7-(1-Аминоэтил)-3-метил-6-пиридин-2-ил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-3-метил-6-пиридин-2-ил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,012 г, 0,039 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1 мл) и воде (0,0285 мл) добавляли 1,0 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,047 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли ЕЮАс и дважды экстрагировали смесь 1 н. раствором НС1. Объединенные экстракты нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток напрямую использовали на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для С14Н15^О8 (М+Н)+: т/ζ = 287,1; найдено: 287,0.
Стадия 3. 3-Метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-6-пиридин-2-ил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-он
Смесь 6-бром-9Н-пурина (9,300 мг, 0,004673 ммоль), 7-(1-аминоэтил)-3-метил-6-пиридин-2-ил-5Н[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (11 мг, 0,039 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (8,152 мкл, 0,004680 ммоль) в этаноле (0,3 мл) дефлегмировали в потоке азота в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (элюируя градиентом метанол/вода, содержащим 1% ТРА) и получали продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для С19Н17^О8 (М+Н)+ : т^=405,1; найдено: 405,3.
Пример 15. (8)-7-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -6-(3 -фторфенил)3-метил-5Н-тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он
- 21 021595
Стадия 1. 7-(1-Бромэтил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Раствор метилового эфира 3-оксопентановой кислоты (12,5 г, 96,0 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) охлаждали на водно-ледяной бане. Выпускное отверстие колбы соединяли с улавливателем ΝαΟΗ. По каплям в течение 20 мин добавляли бром (5,19 мл, 101 ммоль) в метиленхлориде (10 мл, 200 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь продували азотом в течение 30 мин, а затем концентрировали до получения маслянистого вещества. Это маслянистое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 4,89 (кв., 1=6,9 Гц, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 1,64 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
В трехгорлую колбу, соединенную с конденсатором, термометром и подачей азота, помещали полифосфорную кислоту (50,0 г, 458 ммоль). Колбу нагревали до приблизительно 70°С, чтобы жидкость легко перемешивалась. Небольшими частями при перемешивании добавляли 4-метил-1,3-тиазол-2-амин (10,0 г, 87,6 ммоль). Внутреннюю температуру медленно повышали до 78°С при перемешивании. Затем в колбу пипеткой добавляли полученное неочищенное маслянистое вещество и нагревали смесь до 110°С в потоке азота. Через 6 ч нагревания анализ ВЭЖХ показал, что реакция завершена.
Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 35°С. Добавляли воду (70 мл) и ЕЮАс (200 мл). Смесь перемешивали до полного растворения твердого вещества. Отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (200x2 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1 н. водным раствором НС1 (40 млх2) с насыщенным раствором NаНСΟз (50 млх2) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой высушивали и концентрировали, получали 7-(1-бромэтил)-3-метил-5Нтиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он в виде твердого желтого вещества (11,8 г, 49,3%). Расчетное значение ЖХМС для С9Н|0ВгГОО8 (М+Н)+: т/ζ 274,96, 272,96; найдено: 274,75, 272,75.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,05 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 5,17 (кв., 1=6,9 Гц, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 1,85 (д, 1=6,9 Гц, 3Н)
Стадия 2. 6-Бром-7-(1-бромэтил)-3-метил-5Н-тиазоло[3, 2-а]пиримидин-5-он
Суспензию 7-(1-бромэтил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (13,2 г, 48,3 ммоль) в ацетонитриле перемешивали в потоке азота до получения прозрачного раствора. Затем добавляли Νбромсукцинимид (9,891 г, 55,57 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°С. Через 20 мин анализ ВЭЖХ показал, что реакция завершена. Добавляли раствор сульфита натрия (3,046 г, 24,16 ммоль) в воде (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Медленно
- 22 021595 добавляли воду (200 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем отфильтровывали. Твердое вещество промывали водой (100 млх3) и высушивали для получения 6-бром7-(1-бромэтил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она в виде грязновато-белого твердого вещества (15,61 г, 91%). Расчетное значение ЖХМС для С9Н9Вг2Ы2О§ (М+Н)+: т/ζ 352,87, 354,87; найдено: 352,65, 354,60.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,15 (кв., 1=1,3 Гц, 1Н), 5,51 (кв., 1=6,7 Гц, 1Н), 2,66 (д, 1=1,2 Гц, 3Н), 1,90 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Стадия 3. 7-(1 -Азидоэтил)-6-бром-3 -метил-5Н-тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он
К суспензии 6-бром-7-(1-бромэтил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (6,85 г, 19,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30,1 мл) добавляли азид натрия (1,45 г, 22,4 ммоль). Смесь медленно стала прозрачной через 5-10 мин. Через 50 мин по каплям при перемешивании добавляли раствор бикарбоната натрия (4,7 г, 56 ммоль) в воде (90 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем твердый осадок отфильтровывали. Затем твердое вещество промывали водой (30 млх3) и высушивали для получения 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она в виде грязновато-белого твердого вещества (5,94 г, 97,2%). Расчетное значение ЖХМС для С9Н9ВШ5О8 (М+Н)+: т/ζ 313,96, 315,96; найдено: 313,75, 315,75.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,15 (кв., 1=1,3 Гц, 1Н), 4,83 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н), 2,67 (д, 1=1,4 Гц, 3Н), 1,48 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Стадия 4. 7-(1 -Аминоэтил)-6-бром-3 -метил-5Н-тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он
1-(1-Азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (22,6 г, 71,9 ммоль) смешивали с метанолом (200 мл). Добавляли йодид натрия (64,7 г, 432 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. В метаноле (29,1 мл) растворяли хлортриметилсилан (54,8 мл, 432 ммоль) и по каплям добавляли в течение 10 мин при 5-25°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Данные анализов ВЭЖХ и ТСХ показали, что реакция завершена. Реакционную смесь гасили добавлением раствора тиосульфата натрия (69,4 г, 439 ммоль) в воде (259 мл) при сохранении температуры бани 5-25°С. Образовывалось большое количество твердого вещества, а рН смеси составлял 3. Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. рН доводили до значения 11 при помощи 3 н. водного раствора гидроксида натрия (85 мл).
Для облегчения очистки и выделения продукта получали Ν-трет-бутоксикарбонильное производное продукта. К смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (28,3 г, 129 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Данные ВЭЖХ показали, что небольшое количество амина не прореагировало. Добавляли дополнительное количество ди-трет-бутилдикарбоната (10,0 г, 45,8 ммоль), а затем 3 н. водный раствор гидроксида натрия (15 мл) для достижения рН 11. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (150 млх3). Органический раствор, содержащий Ν-трет-бутоксикарбонильное производное продукта, высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении до получения остатка. Остаток добавляли к 4 М раствору хлороводорода в 1,4диоксане (206 мл, 824 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Данные ВЭЖХ показали, что снятие защиты Ν-трет-бутоксикарбонила завершено. Солянокислую соль продукта отделяли фильтрованием, твердое вещество промывали МТБЭ, высушивали всасывающей фильтрованием в течение 1 ч и получали 7-(1-аминоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она гидрохлорид (25,1 г) в виде пурпурного порошка.
Солянокислую соль растворяли в воде (50 мл) и добавляли 50% раствор гидроксида натрия (около 5 мл) до достижения рН 11. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Выпавший в осадок продукт отделяли фильтрованием. Влажное твердое вещество промывали водой (10 мл) и высушивали на фильтре в вакууме в течение 18 ч, получали 7-(1-аминоэтил)-6-бром-3-метил-5Нтиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (18,8 г, 65,2 ммоль, выход 90,7%) в виде желтого порошка. Расчетное значение ЖХМС для С9НцВШ3О8 (М+Н)+: т/ζ 287,97, 289,97; найдено: 287,75, 289,75.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,08 (кв., 1=1,3 Гц, 1Н), 4,19 (кв., 1=6,7 Гц, 1Н), 2,65 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,17 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 23 021595
Стадия 5. (8)-1-(6-Бром-3-метил-5-оксо-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-7-ил)этанаминия (8)-2гидрокси-2 -фенилацетат
7-(1-Аминоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (18,8 г, 65,2 ммоль) растворяли в изопропаноле (375 мл) при дефлегмировании, а затем к раствору амина по каплям за 35 мин добавляли (8)-(+)-миндальную кислоту (4,84 г, 31,8 ммоль) в изопропаноле (375 мл). Реакционную смесь оставляли охлаждаться примерно до 72°С и наблюдали образование твердого осадка. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Твердый продукт собирали фильтрованием. Влажный осадок на фильтре промывали изопропанолом (100 мл) и высушивали на всасывающем фильтре в течение 1 ч, получали продукт (8)-1-(6-бром-3-метил-5-оксо-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-7ил)этанаминия (8)-2-гидрокси-2-фенилацетат (11,9 г) в виде твердого белого вещества. Анилиз хиральной ВЭЖХ выполняли на 5-микронной колонке Ьих Се11и1о8е-2, 4,6x250 мм, используя смесь 60% этанола/40% гексанов в качестве подвижной фазы при скорости потока 1 мл/мин. Основной энантиомер элюировали при времени удержания 11,21 мин (99,0% площади). Неосновной энантиомер элюировали при времени удержания 14,31 мин (0,96% площади). Энантиомерный избыток заданного продукта составил 98,08%.
Продукт чистотой 98,08% э.и. (11,9 г) суспендировали в изопропаноле (750 мл) и нагревали с дефлегматором в течение 30 мин. Суспензию охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Твердое вещество собирали фильтрованием. Влажное твердое вещество промывали изопропанолом (100 мл) и высушивали на всасывающем фильтре в течение 18 ч, получали 10,9 г твердого белого вещества. В результате хиральной ВЭЖХ по описанному выше способу поличали продукт с э.и. 98,48%.
Продукт с э.и. 98,48% (10,9 г) перемешивали в растворе карбоната натрия (3,9 г, 37 ммоль) в воде (100 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое свободное основание собирали фильтрованием, промывали водой (20 мл) и высушивали на фильтре с всасыванием в течение 2 ч, получали слегка влажный осадок на фильтре (13 г). Влажное твердое вещество растворяли в изопропаноле (325 мл) с дефлегматором и к раствору свободного основания по каплям в течение 20 мин добавляли раствор (8)(+)-миндальной кислоты (3,613 г, 23,75 ммоль) в изопропаноле (325 мл). Раствор охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Твердый продукт собирали фильтрованием, промывали изопропанолом (100 мл) и высушивали на всасывающем фильтре в течение 48 ч, получали чистый продукт (8)-1(6-бром-3-метил-5-оксо-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-7-ил)этанаминия (8)-2-гидрокси-2-фенилацетат (8,4 г, 19,08 ммоль, выход 29,3%) в виде твердого белого вещества. Э.и. этого образца составлял 100%, поскольку не было обнаружено неосновного энантиомера (время удержания=14,31 мин).
Расчетное значение ЖХМС для свободного основания С9НцВгХ3,О8 (М+Н)+: т/ζ 289,97, 287,97; найдено: 289,75, 287,75. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,33 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,22 (дд, 1=7,1, 7,5 Гц, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 4,61 (с, 1Н), 4,47 (кв., 1=6,9 Гц, 1Н), 2,68 (д, 1=1,1 Гц, 3Н), 1,31 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Для определения абсолютной стереохимии продукта образец сублимировали примерно при 105°С для получения бесцветных иголок, пригодных для рентгеновского анализа кристаллической структуры. В результате исследования установили, что абсолютной конфигурацией углерода, несущего аминную группу (С-8), является 8 (см. пример 16 и фиг. 1).
Стадия 6. (8)-трет-Бутил 1-(6-(3-фторфенил)-3-метил-5-оксо-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-7ил)этилкарбамид
(8)-1-(6-Бром-3-метил-5-оксо-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-7-ил)этанаминия (8)-2-гидрокси-2фенилацетат (4,93 г, 11,2 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) и воде (33 мл). Добавляли ди-третбутилдикарбонат (3,03 г, 13,9 ммоль), а затем бикарбонат натрия (1,88 г, 22,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, когда данные анализа ВЭЖХ показали, что реакция почти завершена. Затем добавляли дополнительное количество ди-трет-бутилдикарбоната (0,49 г, 2,24 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. По данным анализа ВЭЖХ реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с этилацетатом (2x100 мл). Раствор этилацетата концентрировали и получали (8)-трет-бутил 1-(6-бром-3метил-5-оксо-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-7-ил)этилкарбамат (5,46 г, 14,1 ммоль, выход 126%), который использовали для последующей реакции сочетания Сузуки без дополнительной очистки.
- 24 021595 (З)-трет-Бутил 1-(6-бром-3-метил-5-оксо-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-7-ил)этилкарбамат (5,46 г, 14,1 ммоль) и (3-фторфенил)бороновую кислоту (2,95 г, 21,1 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (110 мл). К смеси добавляли раствор карбоната натрия (4,47 г, 42,2 ммоль) в воде (27 мл), а затем катализатор тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,81 г, 0,70 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и нагревали в потоке азота при 100°С в течение 16 ч. Анализ ВЭЖХ показал, что исходный материал израсходован. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Этилацетатный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 ил), высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении для получения остатка. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 1-50% смесь этилацетата в гексане в качестве элюента, получали (З)-трет-бутил 1-(6-(3-фторфенил)-3-метил-5-оксо-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-7ил)этилкарбамат (4,34 г, 10,8 ммоль, 76%) в виде грязновато-белого твердого вещества. Расчетное значение ЖХМС для С20Н2зРЫзОз§ (М+Н)': т/ζ = 404,1; найдено 404,1.
’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 7,48 (ддд, 1=8,1, 7,8, 6,2 Гц, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 7,05 (кв., 1=1,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 2,66 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,33 (с, 9Н), 1,13 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Стадия 7. (3)-7-(1-Аминоэтил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-[3,2-а]пиримидин-5-он
(З)-трет-Бутил 1-(6-(3-фторфенил)-3-метил-5-оксо-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-7-ил)этилкарбамат (4,15 г, 10,3 ммоль) растворяли в 4,0 М растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (25,7 мл, 102,8 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 45 мин. Анализ ВЭЖХ показал, что реакция завершена. К раствору добавляли воду (10 мл), а затем 3 н. водный раствор гидроксида натрия при 05°С до рН 10. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Этилацетатный раствор высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, получали (3)-7-(1-аминоэтил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (3,30 г, 10,88 ммоль, выход 103%). Расчетное значение ЖХМС для С^Н^Р^ОЗ (М+Н)+: ιη/ζ=304.08; найдено 303,9. 'ίί-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,45 (ддд, 1=8,1, 7,9, 5,9 Гц, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,12 (м, 2Н) 7,04 (кв., 1=1,1 Гц, 1Н), 3,57 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 2,64 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,10 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Стадия 8. (3)-7-[1 -(9Н-Пурин-6 -иламино)этил] -6 -(3 -фторфенил) -3 -метил-5Н-тиазоло [3,2а]пиримидин-5-она трифторацетат
(3)-7-(1-Аминоэтил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (2,30 г, 7,58 ммоль), 6-бром-9Н-пурин (2,716 г, 13,65 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (6,60 мл, 37,9 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл) и полученную смесь нагревали с дефлегматором в атмосфере азота в течение 17 ч. По данным ВЭЖХ реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения остатка. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование, начиная от 100% ДХМ с увеличением полярности до 25% смеси ДХМ/МеОН/водн. NН4ОН (100:5:0,5, об./об./об.) в ДХМ. После силикагелевой хроматографии получали 2,1 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт дополнительно очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя 0,1% раствор ТРА в воде и ацетонитриле в качестве подвижных фаз при скорости потока 60 мл/мин, на колонке ЗииИге С18, 5 мкМ, 30x100 мм. После лиофилизации получали чистый (3)-7-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -6-(3 -фторфенил)-3 -метил-5Н-тиазоло [3,2-а]пиримидин-5она трифторацетат (соль трифторуксусной кислоты) (1,86 г, 3,47 ммоль, выход 45,8%) в виде твердого белого вещества. Расчетное значение ЖХМС для свободного основания С20Н17РХО3 (М+Н)+: т/ζ = 422,1; найдено: 422,0.
'ίί-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 9,03 (шир. с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,21 (м, 3Н), 7,09 (с, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 2,65 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,43 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (125 МГц, ДМСО-а6) δ 164,0, 162,1 (1СР=244,9 Гц), 160,5, 160,3, 150,9, 147,6, 147,5, 144,4, 135,9, 135,9, 130,2 (1СР=8,3 Гц), 126,9, 117,4 (1СР=22,6 Гц), 116,1, 114,8 (1СР=21,5 Гц), 111,1, 107,8, 48,5, 19,6, 18,0. Обращенно-фазовая аналитическая ВЭЖХ показала чистоту при 99,8% площади. Анализ хиральной ВЭЖХ выполняли на колонке СЫга1се1 О1-Н, 4,6x250 мм, 5 мкм, используя в качестве элюента смесь 60% этанола/40% гексанов при скорости потока 0,5 мл/мин. Пик заданного энантиомера, (3)-7-(1- 25 021595 (9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она, наблюдали при времени удержания 21,171 мин. (99,1% площади). Неосновной пик побочного энантиомера (К)-7-(1(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она, наблюдали при времени удержания 13,358 мин (0,9% площади). Энантиомерный избыток заданного энантиомера составлял 98,2%.
Пример 15А. (8)-1-[1-(9Н-Пурин-6-иламино)этил]-6-(3-фторфенил)3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь (8)-7-(1-аминоэтил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (108,2 г, 357 ммоль), 6-хлорпурина (71,73 г, 464,1 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (74,6 мл, 428,4 ммоль) в 1-бутаноле (952 мл) дегазировали продуванием азота в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 105°С в потоке азота в течение 15 ч, когда данные ВЭЖХ показали расход амина. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем обработали водой (200 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали маслянистый остаток, остаток обработали СН2С12 (1000 мл) и получали коричневатый прозрачный раствор. Полученный раствор промывали 2,5% водным раствором карбоната натрия (Ыа2СО3, 250 млх2), и концентрировали органический слой при пониженном давлении, получали неочищенный заданный продукт в виде твердого коричневатого вещества. Раствор неочищенного заданного продукта в СН2С12 абсорбировали на силикагеле (300 г), и высушенный силикагель помещали в флэш-колонку. Флэш-колонку элюировали чистым СН2С12 и смесью СН2С12, МеОН и водного раствора ЫН4ОН (2000:10%5), получали чистый заданный продукт. Фракции, содержащие чистый заданный продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтоватое твердое вещество (90,3 г) растворяли в смеси СН2С12 и метанола (500:50 мл). Полученный раствор обрабатывали этилацетатом (900 мл) и полученную смесь дистиллировали до достижения температуры внутреннего раствора 68°С. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, а потом до 0-5°С в течение 1 ч. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали холодным этилацетатом (100 ил) и высушивали в течение ночи на фильтре в вакууме, получали (8)-7-(1(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (89,5 г, выход 59,4%, э.и. 99,4%) в виде светлого желтоватого твердого вещества. Расчетное значение ЖХМС для свободного основания С20Н17РЫ7О8 (М+Н)+ : т/ζ = 422,1; найдено: 422,0;
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 8,40 (с, 1Н), 7,99 (шир. с, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,21-7,12 (м, 3Н), 6,8 (м, 1 Н), 6,42 (с, 1Н), 5,52 (шир. с, 1Н), 2,79 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,43 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 16. Рентгеновская кристаллография (8)-1-(6-бром-3-метил-5-оксо-5Н-тиазоло[3,2а]пиримидин-7-ил)этанаминия (8)-2-гидрокси-2-фенилацетата (из примера 15, стадия 5)
Для определения абсолютной стереохимии продукта из примера 15, стадия 5, образец сублимировали примерно при 105°С для получения бесцветных иголок, пригодных для рентгеновского анализа кристаллической структуры. В результате исследования установили, что абсолютной конфигурацией углерода, несущего аминную группу (С-8), является 8.
Получение данных
Система Вгикег 8МАКТ ΑΡΕΧ-ΙΙ ССЭ, излучение МοΚа1рЬа, стандартная фокусирующая трубка, анодный порошок=50 кВх42 мА, расстояние от кристалла до пластины=5,0 см, 512x512 пиксель/кадр, центр пучка=(256,13,253,14), общее количество кадров=1081, осцилляция/кадр=0,50°, выдержка/кадр=300,1 с/кадр, интеграция 8АЮТ, Ьк1 т1п/тах=(-4, 7, -14, 14, -31, 35), ввод данных в 8Ье1х=11285, количество уникальных данных=3870, диапазон два-тета=от 3,82 до 53,64°, полнота для два-тета 53,64=99,70%, К(ш!-х1)=0,0908, применение поправки 8АЭАВ8.
Решение и уточнение
Структуру устанавливали с использованием Х8(8Ье1х!1), уточнение выполняли с использованием пакета программного обеспечения 8Ье1х11, уточнение при помощи полноматричного метода наименьших
- 26 021595 квадратов на Р2, коэффициенты рассеяния из Исх. табл. тома С, таблицы 4.2.6.8 и 6.1.1.4, количество данных=3870, количество ограничений=0, количество параметров=309, отношение данные/параметры=12,52, критерий согласия на Р2=0,99, индексы К[1>4сигма(1)] К1=0,0455, \νΚ.2=0.0674. индексы К(Все данные) К1=0,1059, νΚ2=0,0825, максимальное различие между пиком и отверстием=0,420 и -0,863 е/А3, ' улучшенный параметр Флэка=0,025 (11). Все атомы водорода обнаружены из разностного отображения и полностью уточнены.
Данные кристалла: С17Н18В^3О48, из сублимации при 105°С, бесцветный, игольчатый, приблизительно 0,160x0,020x0,020 мм, орторомбический, Р212121, а=5,5572(18) А, Ь=11,547(4) А, с=28,207(10) А, Об.=1810,1 (11) А3, Ζ=4, Т=-100°С, формульный вес=440,31, плотность = 1, 616 г/см3, ц(Мо)=2,41 мм-1.
Результаты: В этом исследовании установили структуру С17,Н18,№,О4,81,Вг1 для продукта из примера 15, стадия 5. Асимметричная единица содержит одну из каждых молекул, показанных на фиг. 1, с термическими эллипсоидами, изображенными для степени вероятности 50%. Предсказанная структура была подтверждена. Молекулы образуют бесконечную цепочку, связанную через водород ΝΗ3, вдоль оси а, которая является осью иглы, как показано на фиг. 2. Установили, что абсолютной конфигурацией является 8 на С8 и на С16, на основании уточнения параметра Флэка=0,02 (5). Конфигурацией С16 является 8.
Таблица А1. Атомные координаты (х 104) и эквивалентные изотропные параметры сдвига (А2х103). и(экв.) определен как одна треть от проекции ортогонализованного тензора Иу
X У Σ и (экв.)
Вг < 1) 5816 (1) 1172(1) 1875(1) 34(1)
3(1) -2800(2) -1679(1) 1030(1) 28(1)
0(1) 2992 (7) -875(4) 2278(1) 48(1)
0(2) -1818(7) -1946 (3) -193(1) 33(1)
0(3) -1693(5) 1147(3) -24 (1) 27(1)
0(4) -4576(7) -176(3) 77(1) 32(1)
N(1) 285(6) -1133(4) 1670(1) 22(1)
N(2) 444(8) 26(3) 965(2) 25(1)
N(3) 2679(10) 1576(4) 395(2) 23(1)
С (1) 2242 (9) 648(4) 1173(2) 20(1)
С (2) 3198(8) 351(4) 1606(2) 22(1)
с (3) 2267(10) -571(4) 1891(2) 29(1)
с (4) -474(9) -820(4) 1219(2) 20(1)
С (5) -1135(9) -2023(4) 1878(2) 25(1)
С (б) -2805(11) -2394(5) 1565(2) 26(1)
С (7) -807(18) -2456(6) 2365(2) 41 (2)
С(8) 2920(10) 1736(4) 917(2) 23(1)
С (9) 1254(13) 2703(5) 1078(3) 32(2)
С (10) -755(11) -530(4) -802(2) 21(1)
С (11) -2631(10) -858(4) -1102(2) 26(1)
С (12) -2597(11) -528(5) -1570(2) 28(1)
С (13) -732(12) 127(4) -1755(2) 31(1)
С (14) 1149(11) 434(5) -1457(2) 31(1)
С (15) 1156(10) 102(4) -981 (2) 26(1)
С(16) -926(12) -817(4) -274(2) 24(1)
С (17) -2506(10) 130(4) -50(2) 23(1)
- 27 021595
Таблица А2. Длины связей [А] и углы (град)
Вг(1)-С(2) 1,896(5)
3(1)-с(4) 1,714(5)
3 (1)-С(6) 1,719(6)
0(1) -С(3) 1,215(6)
0(2)-С(16) 1,413(6)
0(3 >-С(17 > 1,260(6)
0(4)-С(17) 1,256(6)
Н(1)-С(4) 1,387(6)
Ы(1)-С(3) 1,422(6)
Н(1)-С(5) 1,423(6)
N(2)-С(4) 1,314(6)
N(2)-С(1) 1,362(6)
Ы(3)-С(8) 1,489(6)
С(1>-С(2) 1,375(7)
С(1)-С(8) 1,497(7)
С(2>-С(3) 1,431(7)
С(5)-С(6) 1,350(8)
С(5)-С(7) 1,474(8)
С(8)-С(Э) 1,521(8)
С(10 > —С(15 > 1,385(8)
С(10 >-с(11) 1,395(7)
- 28 021595
С <10)-С <16) 1,529(7)
С(11)-С(12) 1,375(7)
С ΐ12)-С{13) 1,385(8)
С{13)-С(14) 1,388(8)
С<14)-С<15) 1,394(8)
С <16)-С(17) 1,538(7)
С(4)-8(1)-С(6) 90,4(3)
С(4)-Ν(1)-С(3) 121,2(4)
С(4)—N(1)-С(5) 113,4(4)
С(3)-Ы(1)-С(5) 125,4(4)
С(4>-Ы(2)-С(1) 116,3(5)
КГ < 2 > -С (1 > -С < 2 > 122,2(5)
N(2)-С(1)-С(8) 114,8(5)
С(2)-С(1)-С(8) 122,7(5)
С(1)-С(2)-С(3) 123,0(5)
С(1)-С(2)-Вг(1) 121,9(4)
С(3)-С(2)-Вг(1) 115,1(4)
0 <1>-С(3 >-Ν <1> 121,2(5)
0(1>-С(3>-С(2) 126,8(5)
N(1)-С(3)-С(2) 111,9(5)
N(2)-С(4)-Ν(1) 125,1(5)
N(2)-С(4)-3(1) 123,6(4)
N(1)-С(4)-3(1) 111,3 (3)
С(6)-С(5)—Ы(1) 110,0(5)
С(6)-С(5)-С(7) 125,9(5)
Ы(1>-С(5)-С(7) 124,1(5)
С(5)-С(6)-3(1) 114,8(5)
N(3)-С(8)-С(1) 110,5(4)
N(3)-С(8)-С(9) 109,4(5)
С(1)-С(8)-С(9) 108,6(4)
С(15)-С(10)-С(11) 119,6(5)
С(15)-С(10)-С(16) 121,2(5)
С(11)-С(10)-С(16) 119,1(5)
С(12)-С(11)-С(10) 119,8(5)
С(11)-С(12)-С(13) 121,5(6)
С(12)-С(13)-С(14) 118,4(5)
С (13)-С (14)-С(15) 121,0(5)
С (10) —С (15) —С (14) 119,6(5)
0(2)-С(16)-С(10) 112,3(4)
0(2)-С(16)-С(17) 113,0(5)
С (10 ) -С (16 ) -С (17) 106,3(4)
0(4)-С(17)-0(3) 125,1(5)
0(4)-С(17)-С(16) 116,1(5)
0(3)-С(17)-С(16) 118,8(5)
- 29 021595
Таблица А3. Параметры анизотропного смещения (Л2х103) (для создания эквивалентных атомов использовались симметричные трансформации). Экспонента фактора анизотропного смещения принимает вид: -2 ρίΛ2 [ЬЛ2 а*л2 И11 + ... + 2 к к а* к* И12)
ин и22 изз и23 υΐ3 υΐ2
Вг (1) 27(1) 40(1) 36(1) -4(1) -6(1) -9(1)
3(1) 27(1) 24(1) 33(1) 2(1) -5(1) -7(1)
0(1) 54(3) 56(3) 33 (3) 9(2) -21(2) -11(2)
0(2) 41(3) 13(2) 46 (3) 3(2) 6(2) 4(2)
0(3) 33(2) 14(2) 35(2) 5(2) -7(1) 0(2)
0(4) зкз) 21(2) 44 (3) -1(2) 8(2) 0(2)
N(1) 22(2) 22(2) 21(2) 1(2) -3(2) -3(2)
N(2) 26(3) 21(2) 26(3) 5(2) -2(2) 0(2)
N(3) 27(3) 22(3) 19(3) 4(2) 3(2) -8(2)
С < 1) 16(3) 19(3) 26 (3) -4(2) 0(2) -3(2)
С < 2) 13(3) 23(3) 29(3) 1(3) 1 (2) -2(2)
С(3) 29(3) зкз) 27(3) -КЗ) -5(3) 2(3)
0(4) 23(3) 17(3) 20(3) 4(2) 0(2) 1(2)
С(5) 26(3) 22(3) 29(3) 11(3) 6(3) -2(2)
С(6) 22(3) 17(3) 40(4) 4(3) 0(3) -4(3)
С(7) 56(5) 36(4) 31 (4) 11(3) 1(4) -2(4)
С(8) 23(3) 21(3) 26 (3) -7 (3) -4(2) -4(2)
С (9) 34(5) 21(3) 41(5) -3(3) 6(3) -9(3)
с (ю) 23(3) 17(3) 23(3) 1(2) 6(3) 9(3)
С (11) 26(3) 22(3) 31(4) КЗ) 3(3) -6(3)
С (12) 26(3) 19(3) 38(4) -7(3) -4(3) 1КЗ)
с (13) 37(3) 22 (3) 32(4) 3(2) 5(3) 8(3)
С(14) 22(4) 25(3) 45(4) 8(3) 10(3) 0(3)
С (15) 27(3) 20 (3) 33(3) -1(3) 7(3) 6(3)
С (16) 30 (3) 10(3) зкз) -2(2) КЗ) 3(3)
С (17) 29 (3) 18 (3) 22(3) 1(2) -3(3) 6(3)
Таблица Л4. Водородные координаты (х 104) и изотропные параметры сдвига (Л2х 103)
X У Σ и (экв.)
Н(2) -3600(200) -1860(80) -110(30) 160(40)
Н (3) 4250(110) 910(50) 254(19) 59(17)
Н (ЗА) 1260(150) 1240(60) 310(20) 80(20)
Н (ЗВ) 2910(100) 2160(50) 266(19) 27(18)
Н (6 ) -3610(100) -2890(40) 1579(18) 25(18)
Н(7) -2240(160) -3020(80) 2480(30) 120 (30)
Н(7А) -1360(90) -1900(50) 2583(17) 30(17)
Н(7В) 640(120) -2750(50) 2426(19) 41(19)
Н < 8) 4800(80) 1970(40) 1003 (17) 28(15)
Н(Э) 2070(100) 3440(50) 950(20) 56(19)
Н(9А) 1570(110) 2790(50) 1430(20) 60(20)
Н(9В) -210(100) 2520(50) 1035(19) 34(19)
Н(11) -3890(80) -1350(40) -963(14) 16(12)
Н (12 > -3720(100) -740(50) -1780(20) 60(20)
Н(13) -670(100) 380(40) -2129(18) 40(15)
Η (14 ) 2390(110) 910(50) -1573(18) 45(17)
Η (15 ) 2710(120) 320(50) -760(20) 70(20)
Н (16 ) 780(100) 840(40) -125(18) 50(16)
- 30 021595
Таблица А5. Торсионные углы [град.]
С(4)-Ν(2)-С(1)-С(2) 5, 5(7)
С(4)-Ν(2)-С(1)-С(8) -168,8(4)
N(2)-С(1)-С(2)-С(3) -5,2(8)
С(8)-С(1)-С(2)-С(3) 168,7(5)
N(2)-С(1)-С(2)-Вг (1) 176,5(4)
С(8)-С(1)-С(2)-Вг(1) -9,6(7)
С{4)-Ν(1)-С(3)-О(1) -177,1(5)
С{5)-Ν(1)-С(3)-О(1) 4,4(8)
С ( 4) -Ν<1)-С(3)-С(2) 3,3(7)
С (5) -Ы (1) -С (3 ) -С (2 ) -175,2(4)
С (1) -С (2 ) -С (3 ) -О (1) -179,0(5)
Вг(1)-С(2)-С(3)-О(1) -0,7(8)
С {1) -С (2 ) -С (3 ) -Ν (1) 0,6(7)
Вг(1>-С(2)-С(3 >-Ν(1) 179,0(3)
С (1)-Ν ( 2 )-С ( 4 )-Ν (1) -1,5(7)
С(1)-ЪГ<2)-С(4)-3(1) 178,2(4)
С < 3)-N<1)-С(4)-Ы(2) -3,0(7)
С < 5)-N(1)-С(4)-N(2) 175,6(5)
С(3)-N(1)-С(4)-5(1) 177,2(4)
С(5)-Ν(1)-С(4)-3(1) -4,1(5)
С(6)-3(1)-С(4)-Ы(2) -177,2(5)
С ( 6 )-3 (1)-С ( 4 )-Ν (1) 2,5(4)
С(4)-N(1)-С(5)-С(6) 3,8(6)
С<3)-Ν(1)-С(5)-С(6) -177,6(5)
С<4)-Ν<1)-С<5)-С(7) -175,8(6)
С<3)-Ν<1)-С<5)-С(7) 2,8(8)
N (1) -С (5) -С (6 ) -5 (1) -1,8(6)
С { 7) -С < 5) -С (6 ) -3 (1) 177, 7(5)
С (4) -3 < 1) -С (6) -С (5) -0,4(5)
N (2) -С (1) -С (8 ) -Ν (3 ) -34,3(6)
С (2)-С (1)-С (8)-Ν (3) 151,4(5)
N(2)-С(1)-С(8)-С(9) 85,7(6)
С (2) -С < 1) -С (8 ) -С ( 9 ) -88,6(6)
С(15)-С(10)-С(11)-С(12) -1,5(8)
С (16) -С (10 ) -С (11) -С (12 ) 174, 9(5)
С (10) -С (11) -С (12 ) -С (13 ) 0,0(8)
С (11) -С {12 ) -С (13 ) -С (14) 1,0(8)
С(12)-С(13)-С(14)-С(15) -0,6(8)
С< 11) -С <10)-С(15)-С(14) 1,9(8)
С<16)-С <10)-С <15)-С(14) -174,4(5)
С (13 ) -С (14) -С (15 ) -С (10) -0,9(8)
С (15)-С(10)-С(16)-О(2) -141,3(5)
С(11)-С(10)-С(16)-О(2) 42,3(7)
С(15)-С(10)-С(16)-С(17) 94, 7(6)
С (11) -С (10) -С (16 > —С (17) -81,7(6)
О(2)-С(16)-С(17)-0(4) -15,1(7)
С < 1 0 ) -С (16 ) -С (1 7 ) -О ( 4) 108,4(5)
О(2)-С(16)-С(17)-0(3) 167,6(4)
С (10)-С(16)-С(17)-О(3) -68,9(6)
- 31 021595
Пример 17. 6-(3,5-Дифторфенил)-3-метил-7-[1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]-5Н[ 1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -он
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она гидрохлорида (0,030 г, 0,084 ммоль), 4-хлорпирроло[2,3-й]пиримидина (0,013 г, 0,084 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,044 мл, 0,25 ммоль) в изопропиловом спирте (0,2 мл) нагревали при 100°С в закрытой пробирке в течение трех дней. Полученную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка XΒ^^άде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для 0ιΗι7Ρ2Ν6Ο8 (М+Н)+: тЕ=439,1; найдено: 439,1.
Пример 18. 6-(3,5-Дифторфенил)-7-{1-[(2-фтор-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-3-метил-5Н[ 1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -он
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она гидрохлорида (0,030 г, 0,084 ммоль), 2-фтор-6-хлорпурина (0,015 г, 0,084 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,044 мл, 0,25 ммоль) в изопропиловом спирте (0,2 мл) нагревали при 100°С в закрытой пробирке в течение трех дней. Полученную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка XΒ^^άде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для С20Н15р3Н7О8 (М+Н)+ : тЕ=458,1; найдено: 458,0.
Пример 19. 3-Метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-6-пиридин-4-ил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Стадия 1. 7-(1 -Аминоэтил)-3 -метил-6-пиридин-4-ил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он
νη2
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,050 г, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и воде (0,12 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,19 мл, 0,19 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли этилацетат (ЕЮЛс) и дважды экстрагировали смесь 1 н. раствором НС1. Объединенные экстракты нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном.
Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, показавший два пика с одинаковой заданной массой, использовали напрямую на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для СмН^ЩОЗ (М+Н)+: тЕ=287,1; найдено: 287,0.
- 32 021595
Стадия 2. 3-Метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-6-пиридин-4-ил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь 6-бром-9Н-пурина (0,064 г, 0,32 ммоль), 7-(1-аминоэтил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-5Н[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,046 г, 0,16 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,056 мл, 0,32 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали с дефлегматором в потоке азота в течение ночи. Смесь выпаривали, а полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка ХВпаде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получали заданный продукт в виде свободного основания. Расчетное значение ЖХМС для С19Н17^08 (М+Н)+: т^=405,1; найдено: 405,1.
Пример 20. 3 -Метил-7-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -6-( 1,3-тиазол-2-ил)-5Н-[ 1,3]тиазоло [3,2а]пиримидин-5-она трифторацетат
Стадия 1. 7-(1 -Азидоэтил)-3 -метил-6-( 1,3-тиазол-2-ил)-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,10 г, 0,32 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)-1,3-тиазола (143 мг, 0,382 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18 мг, 0,016 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 60% этилацетата в гексане, и получали заданный продукт (73 мг, 72%). Расчетное значение ЖХМС для ^2ΗϋΝ60δ2 (М+Н)+: тт^=319,0; найдено: 319,0.
Стадия 2. 7-(1-аминоэтил)-3-метил-6-(1,3-тиазол-2-ил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-3-метил-6-(1,3-тиазол-2-ил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,030 г, 0,094 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3 мл) и воде (0,068 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,11 мл, 0,11 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли этилацетат и дважды экстрагировали смесь 1 н. раствором НС1. Объединенные экстракты нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном.
Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток напрямую использовали на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для ^2Η13Ν40δ2 (М+Н)+: т^=293,1; найдено: 293,0.
Стадия 3. 3 -Метил-7-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -6-( 1,3-тиазол-2-ил)-5Н-[ 1,3]тиазоло [3,2а]пиримидин-5-она трифторацетат
Смесь 6-бром-9Н-пурина (0,038 г, 0,19 ммоль), 7-(1-аминоэтил)-3-метил-6-(1,3-тиазол-2-ил)-5Н- 33 021595 [1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,028 г, 0,096 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,033 мл, 0,19 ммоль) в этаноле (0,3 мл) нагревали с дефлегматором в потоке азота в течение ночи. Смесь выпаривали, а полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% трифторуксусной кислоты (ТРА)), получали заданный продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для С17Н15^О82 (М+Н)+: т/ζ = 411,1; найдено: 411,0.
Пример 21. 3 -Метил-7-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -6-( 1,3-тиазол-4-ил)-5Н-[ 1,3]тиазоло [3,2а]пиримидин-5-она трифторацетат
Стадия 1. 7-(1 -Азидоэтил)-3 -метил-6-( 1,3-тиазол-4-ил)-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,10 г, 0,32 ммоль) и 4-(трибутилстаннил)-1,3-тиазола (143 мг, 0,382 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18,4 мг, 0,0159 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 60% ЕЮАс в гексане, и получали заданный продукт (82 мг, 81%). Расчетное значение ЖХМС для С12Н11^О82 (М+Н)+: т^=319,0; найдено: 319,0.
Стадия 2. 7-(1-Аминоэтил)-3-метил-6-(1,3-тиазол-4-ил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-3-метил-6-(1,3-тиазол-4-ил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,030 г, 0,094 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3 мл) и воде (0,068 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,113 мл, 0,113 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли этилацетат, и дважды экстрагировали смесь 1 н. раствором НС1. Объединенные экстракты нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном.
Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток напрямую использовали на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для С12Н13^О82 (М+Н)+: т^=293,1; найдено: 293,0.
Стадия 3. 3 -Метил-7-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -6-( 1,3-тиазол-4-ил)-5Н-[ 1,3]тиазоло [3,2а]пиримидин-5-она трифторацетат
Смесь 6-бром-9Н-пурина (0,038 г, 0,19 ммоль), 7-(1-аминоэтил)-3-метил-6-(1,3-тиазол-4-ил)-5Н[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,028 г, 0,096 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,033 мл, 0,19 ммоль) в этаноле (0,3 мл) нагревали с дефлегматором в потоке азота в течение ночи. Смесь выпаривали, а полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для С17Н15^О82 (М+Н)+: т/ζ = 411,1; найдено: 411,0.
- 34 021595
Пример 22. 6-(4-Фторфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она трифторацетат
Стадия 1. 7-(1-Азидоэтил)-6-(4-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,10 г, 0,32 ммоль) и 4-фторфенилбороновой кислоты (53 мг, 0,38 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 1 М раствор карбоната натрия в воде (0,38 мл, 0,38 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18 мг, 0,016 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенную смесь очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 40% ЕЮАс в гексане, и получали заданный продукт (69 мг, 66%). Расчетное значение ЖХМС для С15Н13Р^О8 (М+Н)+: т^=330,1; найдено: 330,0.
Стадия 2. 7-(1 -Аминоэтил)-6-(4-фторфенил)-3 -метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(4-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,062 г, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (0,6 мл) и воде (0,14 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,226 мл, 0,226 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,00 ч. К смеси добавляли этилацетат и дважды экстрагировали смесь 1 н. раствором НС1. Объединенные экстракты нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном.
Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток напрямую использовали на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для С15Н15Р^О§ (М+Н)+: т/г=304,1; найдено: 304,1.
Стадия 3. 6-(4-Фторфенил)-3 -метил-7-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-она трифторацетат
Смесь 6-бром-9Н-пурина (0,076 г, 0,38 ммоль), 7-(1-аминоэтил)-6-(4-фторфенил)-3-метил-5Н[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,058 г, 0,19 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,066 мл, 0,38 ммоль) в этаноле (0,6 мл) нагревали с дефлегматором в потоке азота в течение ночи. Смесь выпаривали, а полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для С20Н17Р^О8 (М+Н)+: т/ζ = 422,1; найдено: 422,1.
- 35 021595
Пример 23. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -он
Стадия 1. 7-(1-Азидоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (1,24 г, 3,95 ммоль) и (3,5-дифторфенил)бороновой кислоты (0,748 г, 4,74 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (5,92 мл, 5,92 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,27 г, 0,24 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-40% ЕЮАс/гексаны) и получали заданный продукт (0,42 г, 31%). Расчетное значение ЖХМС для С15Н12Р2М5О8 (М+Н)+: т^=348,1; найдено: 348,0. Продукт разделили хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1Рак 1А: 20x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 5% этанол - 95% гексаны; скорость потока: 15 мл/мин) и получали два энантиомера. На аналитической ВЭЖХ (колонка СЫга1Рак 1А: 4,6x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 5% этанол - 95% гексаны; скорость потока: 1 мл/мин), время удержания первого энантиомера составляло 7,78 мин, а время удержания второго пика составляло 8,61 мин.
Стадия 2. 7-(1-Аминоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,15 г, 0,43 ммоль) (первый пик хирального разделения) в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,52 мл, 0,52 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли ЕТОАс, и экстрагировали смесь 1 н. раствором НС1 (три раза). Объединенные экстракты нейтрализовали твердым Ыа2СО3 и экстрагировали дихлорметаном (два раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Ыа28О4, концентрировали и получали заданный продукт (134 мг, 96,6%). Расчетное значение ЖХМС для С15Н1.1Р2Н3,О8 (М+Н)+: т^=322,1; найдено: 322,0.
Стадия 3. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -он
Смесь оптически чистого 7-(1-аминоэтил)-6-(3,5-дифторфенил-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,13 г, 0,40 ммоль), полученного ранее, 2-амино-6-бромпурина (0,10 г, 0,47 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,085 мл, 0,49 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали при 110°С в течение ночи.
- 36 021595
Данные ЖХМС показали неполное превращение. Добавляли дополнительно 0,5 эквивалента 2амино-6-бромпурина и 1,0 эквивалент Ν,Ν-диизопропилэтиламина, и перемешивали смесь при 110°С еще один день. По данным ЖХМС твердым веществом оказался 2-амино-6-бромпурин. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получали заданный продукт (0,095 г, 52%). Расчетное значение ЖХМС для С20Н17Р2Н8ОЗ (М+Н)+ : т/ζ = 455,1; найдено: 455,1. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 7,67 (1Н, с), 7,27 (1Н, м), 7,17 (3Н, м), 7,07 (1Н, с), 6,89 (1Н, шир. с), 5,45 (2Н, шир. с), 5,03 (1Н, м), 2,63 (3Н, с), 1,30 (3Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн. 19Р-ЯМР (ДМСО-б6, 376,3 МГц) δ - 111 ч/млн.
Пример 24. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3,5-дифторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а] пиримидин-5 -он
Стадия 1. 7-(1-Бромэтил)-5Н-[1,3]тиазоло[3, 2-а]пиримидин-5-он
Смесь полифосфорной кислоты (73,8 г, 677 ммоль), 1,3-тиазол-2-амина (12,3 г, 123 ммоль) и метил 4-бром-3-оксопентаноата (34,8 г, 166 ммоль) перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения медленно добавляли ледяной 10% водный раствор №ЮН до рН 7. Смесь отфильтровывали, а собранный осадок высушивали на воздухе и получали неочищенный продукт, который использовали напрямую на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для С8Н8ВгН2ОЗ (М+Н)+: ιη/ζ=259,0; найдено: 259,0.
Стадия 2. 6-Бром-7-(1-бромэтил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь 7-(1-бромэтил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (17,5 г, 67,5 ммоль) и Νбромсукцинимида (14,2 г, 79,8 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) перемешивали при 80°С под Ν2 в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане, промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором На2З2О3 и раствором №-1НСО3, насыщенным солевым раствором, высушивали над На2ЗО4, а затем концентрировали и получали неочищенный продукт (3,7 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Расчетное значение ЖХМС для С8Н7Вг2Н2ОЗ (М+Н)+: ιη/ζ=336,9; найдено: 336,9.
Стадия 3. 7-(1-Азидоэтил)-6-бром-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь 6-бром-7-(1-бромэтил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (3,7 г, 11 ммоль) и азида натрия (1,4 г, 22 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После разбавления этилацетатом смесь промывали водой, высушивали над №2ЗО4, концентрировали и очищали на силикагеле (0-60% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт (2,16 г). Расчетное значение ЖХМС для С8Н-ВгХ5ОЗ (М+Н)+: т^=300,0; найдено: 300,0.
- 37 021595
Стадия 4. 7-(1-Азидоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-она (0,50 г, 1,7 ммоль) и (3,5дифторфенил)бороновой кислоты (0,31 г, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (2,2 мл, 2,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,096 г, 0,083 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над МдЗОд и очищали на силикагеле (045% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт (0,30 г, 53%). Расчетное значение ЖХМС для С14Н10Р2^ОЗ (М+Н)+: тЭ=334,1; найдено: 334,0.
Стадия 5. 7-(1-Аминоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин5-она (0,295 г, 0,885 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (1 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (1,06 мл, 1,06 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли этилацетат, и экстрагировали смесь 1 н. водным раствором НС1 (три раза). Объединенные экстракты нейтрализовали твердым №НСО3 и экстрагировали дихлорметаном (два раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над №з5О4, концентрировали и получали заданный продукт (0,241 г, 88,6%), который использовали напрямую на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для С-11-4Л4ОЗ (М+Н)+: тЭ=308,1; найдено: 308,0.
Стадия 6. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3,5-дифторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-он
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,040 г, 0,13 ммоль), 2-амино-6-бромпурина (0,056 г, 0,26 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,045 мл, 0,26 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ЫНдОН), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для С^х^^ОЗ (М+Н)+: т/ζ = 441,1; найдено: 441,1.
Пример 25. 6-(3,5-Дифторфенил)-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,037 г, 0,12 ммоль), 6-бром-9Н-пурина (0,048 г, 0,24 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,042 мл, 0,24 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ЫНдОН), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для С^^Рз^ОЗ (М+Н)+: т/ζ = 426,1;
- 38 021595 найдено: 426,0.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 7,99 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,53 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,24 (1Н, м), 7,16 (2Н, м), 6,88 (1Н, шир. с), 5,41 (2Н, шир. с), 5,05 (1Н, м), 1,27 (3Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн. 19Р-ЯМР (ДМСО-а6, 376,3 МГц) δ -111 ч/млн.
Пример 26. 7-{1-[(2-амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3-фторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а] пиримидин-5 -он
Стадия 1. 7-(1-Азидоэтил)-6-(3-фторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
л. ио с?
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-она (0,48 г, 1,6 ммоль) и (3фторфенил)бороновой кислоты (0,27 г, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (2,1 мл, 2,1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,092 г, 0,080 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над М§§04, концентрировали и очищали на силикагеле (0-50% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт (0,32 г, 63%). Расчетное значение ЖХМС для С14Н„Р^О8 (М+Н)+: μ/ζ=316,1; найдено: 316,0.
Стадия 2. 7-(1 -Аминоэтил)-6-(3 -фторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(3-фторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5она (0,32 г, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (1 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (1,22 мл, 1,22 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли этилацетат, и экстрагировали смесь 1 н. водным раствором НС1 (три раза). Объединенные экстракты нейтрализовали твердым ЫаНСОз и экстрагировали дихлорметаном (два раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Ыа28О4, концентрировали и получали заданный продукт (0,17 г, 58%). Расчетное значение ЖХМС для С14Н13РЫ3О8 (М+Н)+: ιη/ζ=290,1; найдено: 290,0.
Стадия 3. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3-фторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а] пиримидин-5 -он
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(3-фторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,025 г, 0,086 ммоль), 2-амино-6-бромпурина (0,033 г, 0,16 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,027 мл, 0,16 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпйде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% Ν^ΟΚ), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для С19Нир^О5 (М+Н)+: ιπ/ζ=423,1; найдено: 423,0.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 7,98 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,52 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,46 (1Н, м), 7,20 (2Н, м), 6,84 (1Н, шир. с), 5,41 (1Н, шир. с), 5,07 (1Н, м), 1,26 (3Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн. 19Р-ЯМР (ДМСО-а6, 376,3 МГц) δ -114 ч/млн.
- 39 021595
Пример 27. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-фенил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин5-он
Стадия 1. 7-(1 -Азидоэтил)-6-фенил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,34 г, 1,1 ммоль) и фенилбороновой кислоты (0,16 г, 1,4 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (1,5 мл, 1,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,065 г, 0,057 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над М§8О4, концентрировали и очищали на силикагеле (0-50% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт (0,23 г, 68%). Расчетное значение ЖХМС для С14Н12Ы5ОЗ (М+Н)+: т/ζ = 298,1; найдено: 298,0.
Стадия 2. 7-(1 -Аминоэтил)-6-фенил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-6-фенил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,23 г, 0,77 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (1 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,93 мл, 0,93 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли этилацетат и экстрагировали смесь 1 н. водным раствором НС1 (три раза). Объединенные экстракты нейтрализовали твердым NаНСО3 и экстрагировали дихлорметаном (два раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над №28О4, концентрировали и получали заданный продукт (0,13 г, 62%). Расчетное значение ЖХМС для С14Н14^О8 (М+Н)+: т/г=272,1; найдено: 272,0.
Стадия 3. 7-{ 1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-фенил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-фенил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,025 г, 0,092 ммоль), 2амино-6-бромпурина (0,035 г, 0,16 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,029 мл, 0,16 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпаде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ХН4ОН), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для С19Н17^О8 (М+Н)+:
т^=405,1; найдено: 405,1. !Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 80,1 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,55 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,47 (2Н, м), 7,40 (3Н, м), 6,79 (1Н, шир. с), 5,48 (2Н, шир. с), 5,13 (1Н, м), 1,29 (3Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн.
Пример 28. 6-(3-Фторфенил)-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
- 40 021595
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(3-фторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,025 г, 0,086 ммоль), 6-бром-9Н-пурина (0,031 г, 0,16 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,027 мл, 0,16 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ЫН4ОН), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для С19,Н15РЫ-О8 (М+Н)+ : т/г=408,1; найдено: 408,0.
Пример 29. 6-Фенил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-фенил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,025 г, 0,092 ммоль), 6бром-9Н-пурина (0,033 г, 0,16 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,029 мл, 0,16 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ЫН4ОН), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для С19Н16Ы-О8 (М+Н)+: т1=390,1; найдено: 390,1. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 8,08 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,44-7,33 (6Н, м), 5,15 (1Н, м), 1,29 (3Н, д, 1=7,2 Гц) ч/млн.
Пример 30. 6-(3-Фторфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а] пиримидин-5 -он
Стадия 1. 7-(1 -Азидоэтил)-6-(3 -фторфенил) -3 -метил-5Н- [ 1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,50 г, 1,6 ммоль) и (3-фторфенил)бороновой кислоты (0,27 г, 1,9 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (2,1 мл, 2,1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,092 г, 0,080 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, высушивали над Ыа28О4, концентрировали и очищали на силикагеле (0-40% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт (0,32 г, 61%). Расчетное значение ЖХМС для С15Н13,РЫ5О8 (М+Н)+: т1=330,1; найдено: 330,0. Продукт разделили хиральной ВЭЖХ (колонка СЫгаРак ΙΑ: 20x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% этанол - 90% гексаны; скорость потока: 18 мл/мин) и получали два энантиомера. На аналитической ВЭЖХ (колонка СЫга№ак ΙΑ: 4,6x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% этанол - 90% гексаны; скорость потока: 1 мл/мин), время удержания первого энантиомера составляло 6,38 мин, а время удержания второго пика составляло 6,99 мин.
Стадия 2. 7-(1 -Аминоэтил)-6-(3 -фторфенил)-3 -метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,14 г, 0,42 ммоль) (первый пик хирального разделения) в тетрагидрофуране (3 мл) и
- 41 021595 воде (0,5 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,52 мл, 0,52 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли этилацетат, и экстрагировали смесь 1 н. водным раствором НС1 (три раза). Объединенные экстракты нейтрализовали твердым №'1НСО3 и экстрагировали дихлорметаном (три раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд§О4, концентрировали и получали неочищенный продукт (0,125 г), который использовали напрямую на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для С^Н^РЩОЗ (М+Н)+: тЕ=304,1; найдено: 304,0.
Стадия 3. 6-(3 -Фторфенил)-3 -метил-7-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь одного энантиомера 7-(1-аминоэтил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,125 г, 0,412 ммоль), полученного ранее, 6-бром-9Н-пурина (0,148 г, 0,742 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,144 мл, 0,824 ммоль) в этаноле (1,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка XΒ^^ά§е С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получали заданный продукт (0,076 г, 44%). Расчетное значение ЖХМС для 00Ηι7ΡΝ7Οδ (М+Н)+: т/ζ = 422,1; найдено: 422,0.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 500 МГц) δ 8,05 (2Н, с), 7,43 (1Н, м), 7,24-7,14 (5Н, м), 6,99 (1Н, с), 5,08 (1Н, м), 2,59 (3Н, с), 1,29 (3Н, д, 1=6,5 Гц) ч/млн. 19Р-ЯМР (ДМСО-й6, 376,3 МГц) δ -114 ч/млн.
Пример 31. 3-Метил-6-(4-метилфенил)-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она трифторацетат
Стадия 1. 7-(1 -Азидоэтил)-3 -метил-6-(4-метилфенил)-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,080 г, 0,25 ммоль) и (4-метилфенил)бороновой кислоты (0,042 г, 0,31 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (0,38 мл, 0,38 ммоль) и дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладий (0,011 г, 0,015 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, высушивали над Мд§О4, концентрировали и очищали на силикагеле (0-25% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт (50 мг). Расчетное значение ЖХМС для С’иНкМ5О5 (М+Н)+: тЕ=326,1; найдено: 326,0.
Стадия 2. 7-(1 -Аминоэтил)-3 -метил-6-(4-метилфенил)-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-3-метил-6-(4-метилфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,050 г, 0,15 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,23 мл, 0,23 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и получали неочищенный продукт (40 мг), который использовали напрямую на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для 06Ηι8Ν3Ο8 (М+Н)+: тЕ=300,1; найдено: 300,1.
- 42 021595
Стадия 3. 3-Метил-6-(4-метилфенил)-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Смесь 7-(1-аминоэтил)-3-метил-6-(4-метилфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,040 г, 0,13 ммоль), 6-бром-9Н-пурина (0,040 г, 0,20 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,046 мл, 0,27 ммоль) в этаноле (0,3 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпйде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для С21Н2(№О8 (М+Н)+ : т/ζ = 418,1; найдено: 418,1.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 8,57 (1Н, шир. с), 8,39 (1Н, с), 8,38 (1Н, с), 7,19 (4Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 5,17 (1Н, м), 2,59 (3Н, с), 2,30 (3Н, с), 1,32 (3Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн.
Пример 32. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3-хлорфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -она трифторацетат
Стадия 1. 7-(1 -Азидоэтил)-6-(3 -хлорфенил)-3 -метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,12 г, 0,38 ммоль) и (3-хлорфенил)бороновой кислоты (0,072 г, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (0,5 мл, 0,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,022 г, 0,019 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, высушивали над №28О4, концентрировали и очищали на силикагеле (0-30% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт. Расчетное значение ЖХМС для С15Н13С1Х5О8 (М+Н)+ : т^=346,1; найдено: 346,0.
Стадия 2. 7-(1-Аминоэтил)-6-(3-хлорфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(3-хлорфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,10 г, 0,29 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл, 40 ммоль) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,35 мл, 0,35 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и получали неочищенный продукт (0,090 г), который использовали напрямую на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для С15Н15С1Х3О8 (М+Н)+: т^=320,1; найдено: 320,0.
Стадия 3. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3-хлорфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -она трифторацетат
- 43 021595
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(3-хлорфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,045 г, 0,14 ммоль), 2-амино-6-бромпурина (0,060 г, 0,28 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,049 мл, 0,28 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтрат очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для СЛСЭД (М+Н)+: т/ζ = 453,1; найдено: 453,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 8,13 (1Н, с), 7,48-7,12 (8Н, с), 6,55 (1Н, шир. с), 5,14 (1Н, м), 1,33 (3Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн.
Пример 33. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(2-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -она трифторацетат
Стадия 1. 7-(1-Азидоэтил)-6-(2-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,12 г, 0,38 ммоль) и (2-фторфенил)бороновой кислоты (0,064 г, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (0,8 мл, 0,8 ммоль) и дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладий (0,014 г, 0,019 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, высушивали над №28О4, концентрировали и очищали на силикагеле (0-35% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт (87 мг).
Расчетное значение ЖХМС для СВНВРН5О8 (М+Н)+: т^=330,1; найдено: 330,0.
Стадия 2. 7-(1 -Аминоэтил)-6-(2-фторфенил)-3 -метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(2-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,087 г, 0,26 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,32 мл, 0,32 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и получали неочищенный продукт (0,080 г), который использовали напрямую на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для СВНВРН3,О8 (М+Н)+: т^=304,1; найдено: 304,0.
Стадия 3. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(2-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а] пиримидин-5 -она трифторацетат
- 44 021595
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(2-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,040 г, 0,13 ммоль), 2-амино-6-бромпурина (0,056 г, 0,26 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,046 мл, 0,26 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтрат очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпаде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде смеси диастереомеров (соли ТРА). Расчетное значение ЖХМС для ί.’2ιΗ18ΡΝ80δ (М+Н)+: т/ζ = 437,1; найдено: 437,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 8,77 (1Н, шир. с), 8,14 (1Н, м), 7,45 (2Н, м), 7,28 (4Н, м), 7,14 (1Н, м), 5,13 (1Н, м), 2,65 (3Н, с), 1,42 (1,5Н, д, 1=6,8 Гц), 1,28 (1,5Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн. 19Р-ЯМР (ДМСО-а6,
376,3 МГц) δ -113,8, -114 ч/млн.
Пример 34. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(2,3-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -она трифторацетат
Стадия 1. 7-(1-Азидоэтил)-6-(2,3-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,12 г, 0,38 ммоль) и (2,3-дифторфенил)бороновой кислоты (0,072 г, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (0,57 мл, 0,57 ммоль) и дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладий (0,014 г, 0,019 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, высушивали над Να2δ04, концентрировали и очищали на силикагеле (0-30% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт (83 мг).
Расчетное значение ЖХМС для ^5Η12Ρ2Ν50δ (М+Н)+: т^=348,1; найдено: 348,0.
Стадия 2. 7-(1-Аминоэтил)-6-(2,3-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он г
К раствору 7-(1 -азидоэтил)-6-(2,3-дифторфенил)-3 -метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-она (0,083 г, 0,24 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,29 мл, 0,29 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и получали неочищенный продукт (0,076 г), который использовали напрямую на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для ^5Ηι4Ρ2Ν30δ (М+Н)+: т^=322,1; найдено: 322,0.
Стадия 3. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(2,3-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а] пиримидин-5 -она трифторацетат
- 45 021595
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(2,3-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,038 г, 0,12 ммоль), 2-амино-6-бромпурина (0,051 г, 0,24 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,041 мл, 0,24 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтрат очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпаде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде смеси диастереомеров (соли ТРА). Расчетное значение ЖХМС для С20Н17Р2Ы8О3 (М+Н)+: т/ζ = 455,1; найдено: 455,1. !Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 8,12 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,45 (1Н, м), 7,30-7,23 (3Н, м), 7,18-7,11 (3Н, м), 6,56 (1Н, с), 5,16 (1Н, м), 2,66 (3Н, с), 1,44 (1,5Н, д, 1=6,8 Гц), 1,30 (1,5Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн.
Пример 35. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метил-5Н[ 1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -она трифторацетат
Стадия 1. 7-(1-Азидоэтил)-6-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,12 г, 0,38 ммоль) и (3-хлор-5-фторфенил)бороновой кислоты (0,080 г, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (0,5 мл, 0,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,022 г, 0,019 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, высушивали над №23О4, концентрировали и очищали на силикагеле (0-25% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт (0,077 г, 55%). Расчетное значение ЖХМС для С-,11С1РХ,О3 (М+Н)+: т^=364,0; найдено: 364,0.
Стадия 2. 7-(1-Аминоэтил)-6-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0, 077 г, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,25 мл, 0,25 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и получали неочищенный продукт (0,070 г), который использовали напрямую на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для С15Н14С1РТС3О3 (М+Н)+ : т/г=338,1; найдено: 338,0.
Стадия 3. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метил-5Н[ 1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -она трифторацетат
- 46 021595
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,035 г, 0,10 ммоль), 2-амино-6-бромпурина (0,058 г, 0,27 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,047 мл, 0,27 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для С20Н17С1РНО8 (М+Н)+: т/ζ = 471,1; найдено: 471,0.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 8,79 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 8,16 (1Н, с), 7,39 (3Н, м), 7,21 (2Н, с), 7,18 (1Н, м), 7,14 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 5,13 (1Н, м), 2,65 (3Н, с), 1,37 (3Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн. 19Р-ЯМР (ДМСО-б6,
376,3 МГц) δ -112 ч/млн.
Пример 36. 6-(3-Хлорфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она трифторацетат
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(3-хлорфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,045 г, 0,14 ммоль), 6-бром-9Н-пурина (0,056 г, 0,28 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,049 мл, 0,28 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для С20Н17СШ7О8 (М+Н)+ : т/ζ = 438,1; найдено: 438,0.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 8,29 (1Н, с), 7,46 (3Н, м), 7,37 (1Н, м), 7,08 (1Н, с), 5,14 (1Н, м), 2,64 (3Н, с), 1,37 (3Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн.
Пример 37. 6-(3-Хлор-5-фторфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она трифторацетат
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,035 г, 0,10 ммоль), 6-бром-9Н-пурина (0,041 г, 0,21 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,036 мл, 0,21 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для С2оН16С1РК7О8 (М+Н)+: т/ζ = 456,1; найдено: 456,0.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 8,52 (1Н, шир. с), 8,39 (1Н, с), 8,36 (1Н, с), 7,43 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,33-7,27 (3Н, м), 7,10 (1Н, с), 5,15 (1Н, м), 2,64 (3Н, с), 1,41 (3Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн. 19Р-ЯМР (ДМСО-б6,
376,3 МГц) δ -112 ч/млн.
Пример 38. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-5Н[ 1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -она трифторацетат
- 47 021595
Стадия 1. 7-(1-Азидоэтил)-6-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,12 г, 0,38 ммоль) и 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,10 г, 0,46 ммоль) в 1,4диоксане (3 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (0,57 мл, 0,57 ммоль) и дихлор(бис{дитрет-бутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладий (0,014 г, 0,020 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, высушивали над №ьЗО.'|, концентрировали и очищали на силикагеле (0-45% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт (0,020 г, 16%). Расчетное значение ЖХМС для С^Н^Р^ОЗ (М+Н)+ т/г=331,1; найдено: 331,0.
Стадия 2. 7-(1-Аминоэтил)-6-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5она (0,020 г, 0,060 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,079 мл, 0,079 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и получали неочищенный продукт (0,018 г), который использовали напрямую на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для С^Н^Р^ОЗ (М+Н)+: т/г=305,1; найдено: 305,0.
Стадия 3. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -она трифторацетат
Смесь 7-(1 -аминоэтил)-6-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (9 г, 0,03 ммоль), 2-амино-6-бромпурина (9,5 мг, 0,044 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,010 мл, 0,059 ммоль) в этаноле (0,3 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для С19Н17РК9О8 (М+Н)+: т/ζ = 438,1; найдено: 438,0.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 8,82 (1Н, шир. с), 8,59 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,42 (1Н, с), 8,16 (1Н, с), 7,77 (1Н, дт, 1=9,6 и 2,4 Гц), 7,22-7,16 (4Н, м), 5,08 (1Н, м), 2,66 (3Н, с), 1,37 (3Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн.
19Р-ЯМР (ДМСО-б6, 376,3 МГц) δ -128 ч/млн.
Пример 39. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(2-хлорфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-она трифторацетат
- 48 021595
Стадия 1. 7-(1 -Азидоэтил)-6-(2-хлорфенил)-3 -метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,12 г, 0,38 ммоль) и (2-хлорфенил)бороновой кислоты (0,072 г, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (0,57 мл, 0,57 ммоль) и дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладий (0,014 г, 0,019 ммоль). Смесь перемешивали при 105°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, высушивали над №28О4, концентрировали и очищали на силикагеле (0-30% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт (0,062 г). Расчетное значение ЖХМС для С15Н13СШ5О8 (М+Н)+: т/г=346,1; найдено: 346,0.
Стадия 2. 7-(1-Аминоэтил)-6-(2-хлорфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К перемешанному раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(2-хлорфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она (0,062 г, 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,22 мл, 0,22 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и получали неочищенный продукт (0,056 г), который использовали напрямую на следующей стадии. С15Н15С1Н3О8 (М+Н)+: т^=320,1; найдено: 320,0.
Стадия 3. 7-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(2-хлорфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а] пиримидин-5 -она трифторацетат
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(2-хлорфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,028 г, 0,088 ммоль), 2-амино-6-бромпурина (0,037 г, 0,18 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,030 мл, 0,18 ммоль) в этаноле (0,4 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтрат очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпйде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали два диастереомера в виде солей ТРА. На аналитической ВЭЖХ (АаТегк 8ипР!ге С18, 2,1x50 мм, 5 мкМ; объем ввода 2 мкл; скорость потока 3 мл/мин; при градиенте от 2 до 80% ацетонитрила в воде, содержащей 0,15% ИН4ОН, за 3 мин): время удержания первого пика составило 1,296 мин; расчетное значение ЖХМС для С20Н18СШ8О8 (М+Н)+: т/ζ = 453,1; найдено: 453,0. Время удержания второго пика составило 1,431 мин; расчетное значение ЖХМС для С20Н18С1Н8О8 (М+Н)+: т/ζ = 453,1; найдено: 453,0.
Пример 40. 6-(2-Фторфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она трифторацетат
- 49 021595
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(2-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,040 г, 0,13 ммоль), 6-бром-9Н-пурина (0,052 г, 0,26 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,046 мл, 0,26 ммоль) в этаноле (0,5 мл, 8 ммоль) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтрат очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпйде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде смеси диастереомеров (соли ТРА). Расчетное значение ЖХМС для С20Н17РЩО8 (М+Н)+: т/ζ = 422,1; найдено: 422,1. 'Н-ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 8,50 (1Н, шир. с), 8,40 (1Н, с), 8,38 (1Н, с), 7,50 (1Н, м), 7,36-7,25 (3Н, м), 7,10 (1Н, с), 5,14 (1Н, м), 2,64 (3Н, с), 1,48 (1,5Н, д, 1=6,8 Гц), 1,34 (1,5Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн.
19Р-ЯМР (ДМСО-й6, 376,3 МГц) δ -112, -114 ч/млн.
Пример 41. 6-(2,3-Дифторфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она трифторацетат
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(2,3-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,038 г, 0,12 ммоль), 6-бром-9Н-пурина (0,047 г, 0,24 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,041 мл, 0,24 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтрат очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпйде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде смеси диастереомеров (соли ТРА). Расчетное значение ЖХМС для СгЩ^гЩОЗ (М+Н)+ : т/ζ = 440,1; найдено: 440,0.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 8,38-8,34 (3Н, м), 7,49-7,10 (4Н, м), 5,12 (1Н, м), 2,64 (3Н, с), 1,50 (1,5Н, д, 1=6,8 Гц), 1,36 (1,5Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн.
19Р-ЯМР (ДМСО-й6, 376,3 МГц) δ 137,8, -139,8, -140,0 ч/млн.
Пример 42. 6-(5-Фторпиридин-3-ил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она трифторацетат
Смесь 7-(1 -аминоэтил)-6-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (9 мг, 0,03 ммоль), 6-бром-9Н-пурина (8,8 мг, 0,044 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,010 мл, 0,059 ммоль) в этаноле (0,3 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтрат очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпйде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде соли ТРА. Расчетное значение ЖХМС для ^9Η16ΡΝ80δ (М+Н)+ : т/ζ = 423,1; найдено: 423,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 8,60 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,47 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 8,33 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,12 (1Н, с), 5,09 (1Н, м), 2,64 (3Н, с), 1,43 (3Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн.
19Р-ЯМР (ДМСО-й6, 376,3 МГц) δ -128 ч/млн.
Пример 43. 6-(2-Хлорфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она трифторацетат
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(2-хлорфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,028 г, 0,088 ммоль), 6-бром-9Н-пурина (0,035 г, 0,18 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,030 мл, 0,18 ммоль) в этаноле (0,4 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтрат
- 50 021595 очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпаде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали два диастереомера в виде солей ТРА. На аналитической ВЭЖХ ^а!ег8 ЗииРие С18, 2,1 х 50 мм, 5 мкМ; объем ввода 2 мкл; скорость потока 3 мл/мин; при градиенте от 2 до 80% ацетонитрила в воде, содержащей 0,15% МН4ОН, за 3 мин): время удержания первого пика составило 1,421 мин; расчетное значение ЖХМС для С20Н17С1И7О8 (М+Н)+: т/ζ = 438,1; найдено: 438,0. Время удержания второго пика составило 1,516 мин; расчетное значение ЖХМС для С20Н17СШ7О8 (М+Н)+: т/ζ = 438,1; найдено: 438,0. !Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 8,36 (1Н, с), 8,32 (1Н, с), 7,57 (2Н, м), 7,44 (2Н, м), 7,11 (1Н, с), 5,04 (1Н, м), 2,64 (1Н, с), 1,34 (3Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн.
Пример 44. 6-(3,5-Дифторфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а] пиримидин-5 -он
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(3,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,105 г, 0,327 ммоль) (первый пик хирального разделения из примера 23, стадия 1), 6-бром-9Н-пурина (0,117 г, 0,588 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,114 мл, 0,654 ммоль) в этаноле (1,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтраты очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпаде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% МН4ОН), получали заданный продукт (0,073 г, 51%). Расчетное значение ЖХМС для С20Н16Р2^О8 (М+Н)+: т/ζ = 440,1; найдено: 440,0.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц) δ 8,05 (2Н, с), 7,34 (1Н, шир. с), 7,18 (1Н, м), 7,12 (2Н, м), 6,84 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 5,07 (1Н, м), 2,43 (3Н, с), 1,31 (3Н, д, 1=7,0 Гц) ч/млн.
19Р-ЯМР (ДМСО-а6, 376,3 МГц) δ -111 ч/млн.
Пример 45. 6-(2,5-Дифторфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-она трифторацетат
Стадия 1. 7-(1-Азидоэтил)-6-(2,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
К смеси 7-(1-азидоэтил)-6-бром-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,080 г, 0,25 ммоль) и (2,5-дифторфенил)бороновой кислоты (0,048 г, 0,30 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 1 н. раствор карбоната натрия в воде (0,38 мл, 0,38 ммоль) и дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладий (0,011 г, 0,015 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, высушивали над Мд8О4, концентрировали и очищали на силикагеле (0-25% этилацетат/гексаны), получали заданный продукт в виде смеси диастереоизомеров (54 мг). Расчетное значение ЖХМС для С15Н12Р2^О8 (М+Н)+ : Μ/ζ=348,1; найдено: 348,0.
Стадия 2. 7-(1-Аминоэтил)-6-(2,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
ΝΗ,
- 51 021595
К раствору 7-(1-азидоэтил)-6-(2,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,054 г, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1,00 М раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,23 мл, 0,23 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и получали неочищенный продукт (45 мг), который использовали напрямую на следующей стадии. Расчетное значение ЖХМС для ^5Η14Ρ2Ν3Ο8 (М+Н)': т//=322,1: найдено: 322,0.
Стадия 3. 6-(2,5-Дифторфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а] пиримидин-5 -он
Смесь 7-(1-аминоэтил)-6-(2,5-дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (0,045 г, 0,14 ммоль), 6-бром-9Н-пурина (0,042 г, 0,21 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,049 мл, 0,28 ммоль) в этаноле (0,3 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь отфильтровывали, а фильтрат очищали препаративной ЖХМС (колонка ХВпйде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА), получали заданный продукт в виде смеси диастереомеров (соли ТРА). Расчетное значение ЖХМС для С20Н16Р2Ы7О8 (М+Н)+: т/ζ = 440,1; найдено: 440,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 8,64 (1Н, шир. с), 8,38 (1Н, с), 8,36 (1Н, с), 7,34-7,19 (3Н, м), 7,08 (1Н, м), 5,06 (1Н, м), 2,60 (3Н, с), 1,46 (1,5Н, д, 1=6,8 Гц), 1,33 (1,5Н, д, 1=6,8 Гц) ч/млн.
19Р-ЯМР (ДМСО-й6, 376,3 МГц) δ -117,8, -119,4, -119,8, -119,9 ч/млн.
Пример 46. 6-(3-Фторфенил)-7-[(18)-1-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-иламино)этил]-3-метил-5Н[ 1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -он
Раствор 7-[(18)-1-аминоэтил]-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (50 мг, 0,16 ммоль), 7-хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (51 мг, 0,33 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (57 мкл, 0,33 ммоль) в 1-бутаноле (0,5 мл) в пробирке с пробкой дегазировали азотом, закрыли и нагревали при 140°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом и очищали обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка ХВпйде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,1% гидроксида аммония, при скорости потока 60 мл/мин), получали заданный продукт (7 мг, 10%) в виде твердого белого вещества. Расчетное значение ЖХМС для С21Н18РН-,О8 (М+Н)+: т/ζ = 420,8.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,04 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,55-7,49 (м, 1Н), 7,23-7,12 (м, 3Н), 6,86 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,96 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,69-4,67 (м, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 1,57 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 47. 6-(3-Фторфенил)-7-{(18)-1-[(2-гидрокси-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-3-метил-5Н[ 1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -он
Стадия 1. 7-{(18)-1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-5 -он
Раствор 7-[(18)-1-аминоэтил]-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она
- 52 021595 (0,10 г, 0,33 ммоль), 2-амино-6-бромпурина (0,11 г, 0,49 ммоль) в 1-бутаноле (0,66 мл) обработали Ν,Νдиизопропилэтиламином (86 мкл, 0,49 ммоль), дегазировали азотом в течение 5 мин и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакция не завершилась, поэтому смесь нагревали при 115°С еще 5 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (10 мл), перемешали и отфильтровывали. Фильтрат очищали обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,1% гидроксида аммония, при скорости потока 60 мл/мин), получали заданный продукт (27 мг, 19%) в виде твердого белого вещества. Расчетное значение ЖХМС для С20Н18Р^О8 (М+Н)+ : т/ζ = 437,0.
Стадия 2. 6-(3-Фторфенил)-7-{(18)-1-[(2-гидрокси-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он
Раствор 7-{(18)-1-[(2-амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (27 мг, 62 мкмоль) в уксусной кислоте (0,41 мл) и воде (84 мкл) при 0°С по каплям обработали раствором нитрита натрия (13 мг, 0,19 ммоль) в воде (0,15 мл) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,1% гидроксида аммония, при скорости потока 60 мл/мин), получали заданный продукт (7 мг, 20%) в виде твердого белого вещества. ЖХМС для С20Н17Р^О28 (М+Н)+: т/ζ = 437,8.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 7,79 (шир. с, 1Н), 7,68-7,61 (м, 1Н), 7,50-7,38 (м, 3Н), 7,23-7,14 (м, 2Н), 7,06 (шир. с, 1Н), 5,02-4,92 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 1,26 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 48. 6-(3 -Фторфенил)-7-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -3 -(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Стадия 1. 7-(1 -Бромэтил)-3 -(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он
Заданное соединение получали по методике примера 8, стадия 2, используя 4-(трифторметил)-1,3тиазол-2-амин в качестве исходного материала, с выходом 53%. ЖХМС для С9Н7ВгР3^О8 (М+Н)+: т^=326,8, 328,8.
Стадия 2. 6-Бром-7-(1-бромэтил)-3-(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Заданное соединение получали по методике примера 8, стадия 3, используя 7-(1-бромэтил)-3(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он в качестве исходного материала, с количественным выходом. ЖХМС для С9Н6Вг2р3Н2О8 (М+Н)+: т^=404,8, 406,7, 408,7.
Стадия 3. 7-(1 -Азидоэтил)-6-бром-3 -(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он
Заданное соединение получали по методике примера 8, стадия 4, используя 6-бром-7-(1-бромэтил)3-(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он в качестве исходного материала, с выходом 84%. ЖХМС для С9Н6ВгР7Ц5О8 (М+Н)+: т^=367,7, 369,8.
Стадия 4. 7-(1-Азидоэтил)-6-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло[3-а]пиримидин-5-он
- 53 021595
Заданное соединение получали по методике примера 8, стадия 5, используя 7-(1-азидоэтил)-6-бром3-(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он и (3-фторфенил)бороновую кислоту в качестве исходных материалов, с выходом 29%. ЖХМС для С15Н10Р,|Ы5О8 (М+Н)+: ιη/ζ=383,9.
Стадия 5. 7-(1-Аминоэтил)-6-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 8, стадия 6, используя 7-(1-азидоэтил)-6-(3фторфенил)-3-(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он в качестве исходного материала, с выходом 79% после очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА, при скорости потока 30 мл/мин). ЖХМС для С15Н12Р.-|Ы3,О8 (М+Н)+: т1=357,9.
Стадия 6. 6-(3-Фторфенил)-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-3-(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-5-он
Заданное соединение получали по методике примера 8, стадия 7, используя 7-(1-аминоэтил)-6-(3фторфенил)-3-(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она трифторацетат в качестве исходного материала, с выходом 54% после очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,1% гидроксида аммония, при скорости потока 30 мл/мин). Расчетное значение ЖХМС для С20Н14Р4Ы7О8 (М+Н)+: т/ζ = 475,9.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,36 (с, 1Н), 8,14-8,08 (м, 2Н), 7,55-7,46 (м, 2Н), 7,32-7,21 (м, 3Н), 5,19-5,07 (м, 1Н), 1,37 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 49. 6-Метил-3-фенил-2-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Стадия 1. 2-(1-Бромэтил)-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Заданное соединение получали по методике примера 8, стадия 2, используя 6-метил-2-пиридинамин в качестве исходного материала, с выходом 58%. ЖХМС для С11Н17ВгЫ7О (М+Н)+: т/ζ = 267,0, 269,0.
Стадия 2. 2-(1-Бромэтил)-3-йод-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Заданное соединение получали по методике примера 8, стадия 3, используя 2-(1-бромэтил)-6-метил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он и Ν-йодсукцинимид в качестве исходных материалов, с выходом 98%. ЖХМС для СпНцВгМО (М+Н)+: т1=392,7, 394,7.
Стадия 3. 2-(1 -Азидоэтил)-3 -йод-6-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
- 54 021595
Заданное соединение получали по методике примера 8, стадия 4, используя 2-(1-бромэтил)-3-йод-6метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он в качестве исходного материала, с выходом 99%. ЖХМС для С11Н111Ц50 (М+Н)+: т^=356,0.
Стадия 4. 2-(1 -Азидоэтил)-6-метил-3 -фенил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
Раствор 2-(1-азидоэтил)-3-йод-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (100 мг, 0,28 ммоль) и фенилбороновой кислоты (48 мг, 0,39 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обработали карбонатом натрия (45 мг, 0,42 ммоль), водой (0,50 мл) и дихлор(бис{ди-трет-бутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладием (2,0 мг, 28 мкмоль), дегазировали азотом в течение 5 мин и нагревали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка ХВпаде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА, при скорости потока 30 мл/мин). ЖХМС для С17Н16Ц50 (М+Н)+: т^=306,1.
Стадия 5. 6-Метил-3 -фенил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Раствор 2-(1-азидоэтил)-6-метил-3-фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (31 мг, 0,10 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (0,2 мл) обработали 1 М раствором триметилфосфина в тетрагидрофуране (0,20 мл, 0,20 ммоль), и перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (2 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали для получения неочищенного остатка. Этот промежуточный амин использовали без дополнительной очистки. Раствор этого амина в этаноле (1 мл) обработали 6-бром-9Н-пурином (31 мг, 0,16 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (24 мл, 0,14 ммоль), а затем нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка ХВпаде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА, при скорости потока 30 мл/мин). ЖХМС для ί'.’22Η20Ν-0 (М+Н)+ : т^=398,1.
Пример 50. 2-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-метил-3-фенил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя 2-амино-6-бромпурин (вместо 6бром-9Н-пурина на стадии 5). ЖХМС для ί'.’22Η21Ν80 (М+Н)+: т/ζ = 413,0.
Пример 51. 6-Метил-3 -(3 -метилфенил)-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (3-метилфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4). ЖХМС для ί'.’23,Η22Ν-0 (М+Н)+: т^=411,9.
Пример 52. 2-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-метил-3-(3-метилфенил)-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (3-метилфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4) и 2-амино-6-бромпурин (вместо 6-бром-9Н-пурина на стадии 5). ЖХМС для СП 12Л'80 (М+Н)+: т^=427,0.
- 55 021595
Пример 53. 3-(3-Хлорфенил)-6-метил-2-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (3-хлорфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4). ЖХМС для С22Н19СШ7О (М+Н)+: т/ζ = 432,1.
Пример 54. 2-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-3-(3-хлорфенил)-6-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (3-хлорфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4) и 2-амино-6-бромпурин (вместо 6-бром-9Н-пурина на стадии 5). ЖХМС для С22Н20СШ80 (М+Н)+: т/ζ = 447,1.
Пример 55. 3-(4-Хлорфенил)-6-метил-2-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (4-хлорфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4). ЖХМС для С22Н19СШ7О (М+Н)+: т/ζ = 432,1.
Пример 56. 2-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-3-(4-хлорфенил)-6-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (4-хлорфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4) и 2-амино-6-бромпурин (вместо 6-бром-9Н-пурина на стадии 5). ЖХМС для С22Н20СШ8О (М+Н)+: т/ζ = 447,1.
Пример 57. 3 -(2-Хлорфенил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (2-хлорфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4), в виде смеси атропизомеров. ЖХМС для С22Н19СШ7О (М+Н)+: т/ζ = 432,1.
- 56 021595
Пример 58. 2-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-3-(2-хлорфенил)-6-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (2-хлорфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4) и 2-амино-6-бромпурин (вместо 6-бром-9Н-пурина на стадии 5), в виде смеси атропизомеров. ЖХМС для С22Н20СШ8О (М+Н)+: т/ζ = 447,1.
Пример 59. 3 -(2-Фторфенил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (2-фторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4). ЖХМС для С22Н19РХО (М+Н)+: т/ζ = 416,1.
Пример 60. 2-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-3-(2-фторфенил)-6-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (2-фторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4) и 2-амино-6-бромпурин (вместо 6-бром-9Н-пурина на стадии 5). ЖХМС для С22Н20Р^О (М+Н)+: т/ζ = 431,1.
Пример 61. 4-{6-Метил-4-оксо-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 ил}бензонитрила трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (4-цианофенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4). ЖХМС для СЕНк^О (М+Н)+: т^=423,1.
Пример 62. 4-(2-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3 -ил)бензонитрила трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (4-цианофенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4) и 2-амино-6-бромпурин (вместо 6-бром-9Н-пурина
- 57 021595 на стадии 5). ЖХМС для 03Η20Ν9Ο (М+Н)+: тЕ=438,2.
Пример 63. 6-Метил-3 -(2-метилфенил)-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (2-метилфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4) и карбонат калия (вместо карбоната натрия на стадии 4). ЖХМС для С23Н22ЩО (М+Н)+: т/ζ = 412,1.
Пример 64. 6-Метил-3 -(4-метилфенил)-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (4-метилфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4) и карбонат калия (вместо карбоната натрия на стадии 4). ЖХМС для С23Н22ЩО (М+Н)+: т/ζ = 412,1.
Пример 65. 3-(3 -Метоксифенил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя 3-метоксифенилбороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4) и карбонат калия (вместо карбоната натрия на стадии 4). ЖХМС для С23Н22ЩО2 (М+Н)+: т/ζ = 428,1.
Пример 66. 3 -(2,3-Дифторфенил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (2,3-дифторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4) и карбонат калия (вместо карбоната натрия
- 58 021595 на стадии 4). ЖХМС для С22Н18Р2^О (М+Н)+: т/ζ = 434,2.
Пример 67. 3 -(2,5-Дифторфенил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (2,5-дифторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4) и карбонат калия (вместо карбоната натрия на стадии 4). ЖХМС для С22Н18Р2^О (М+Н)+: т/ζ = 434,1.
Пример 68. 3 -(3,4-Дифторфенил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (3,4-дифторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4), комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (вместо дихлор(бис{ди-третбутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4) и карбонат калия (вместо карбоната натрия на стадии 4). ЖХМС для С22Н18Р2Н-О (М+Н)+: т/ζ = 434,0.
Пример 69. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил]-4Н-пиридо[ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (3,5-дифторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4) и тетракис(трифторфенилфосфин)палладий(0) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил}) палладия на стадии 4). ЖХМС для С22Н18Р2Ы7О (М+Н)+: т/ζ = 434,0.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 8,80 (шир. с, 1Н), 8,48 (с, 2Н), 7,71 (дд, 1=7,9, 7,6 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=9,7, 9,1 Гц, 1Н), 7,18-7,11 (м, 3Н), 6,97 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,29-5,20 (м, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 1,46 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 70. 3-(3 -Фторфенил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (3-фторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4) и тетракис(трифторфенилфосфин)палладий(0) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4). ЖХМС для С22Н19Р^О (М+Н)+: т/ζ = 416,1. !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 8,85 (шир. с, 1Н), 8,50 (с, 2Н), 7,70 (дд,
- 59 021595
1=7,9, 7,6 Гц, 1Н), 7,51-7,40 (м, 2Н), 7,27-7,16 (м, 3Н), 6,96 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,31-5,20 (м, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 1,44 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Примеры 71 и 72. Отдельные энантиомеры 3-(3-Фторфенил)-6-метил-2-[1-(9Н-пурин-6иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетата
Стадия 1. Хиральное разделение 2-(1-азидоэтил)-3-йод-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
Рацемическую смесь 2-(1-азидоэтил)-3-йод-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она разделили ВЭЖХ (колонка СЫгасе1 О1-Н, элюировали смесью 30% этанола/70% гексанов, при скорости потока 20 мл/мин) и получали два отдельных энантиомера (время удержания=21,6 мин, 27,2 мин). Оба пика использовали на следующей стадии.
Стадия 2. Отдельные энантиомеры 2-(1-азидоэтил)-3-(3-фторфенил)-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-она трифторацетата
Заданные соединения получали по методике примера 49, стадия 4, используя пик 1 и пик 2 2-(1азидоэтил)-3-йод-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она и (3-фторфенил)бороновую кислоту в качестве исходных материалов, после очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка ХВпбде С18, элюировали градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% ТРА, при скорости потока 60 мл/мин).
Пик 1: ЖХМС для С17Н15Р^О (М+Н)+: т^=324,1.
Пик 2: ЖХМС для С17Н15Р^О (М+Н)+: т^=323,9.
Стадия 3. Отдельные энантиомеры 3-(3-фторфенил)-6-метил-2-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-4Нпиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетата
Заданные соединения получали по методике примера 49, стадия 5, используя отдельные энантиомеры 2-(1-азидоэтил)-3-(3-фторфенил)-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетата и (3фторфенил)бороновую кислоту в качестве исходных материалов.
Пример 71 (пик 1): ЖХМС для С22Н19Р^О (М+Н)+: т/ζ = 415,9;
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,78 (шир. с, 1Н), 8,48 (с, 2Н), 7,70 (дд, 1=7,8, 7,7 Гц, 1Н), 7,50-7,41 (м, 2Н), 7,28-7,17 (м, 3Н), 6,96 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,30-5,21 (м, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 1,44 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 72 (пик 2): ЖХМС для С22Н19Р^О (М+Н)+: т/ζ = 416,1;
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,78 (шир. с, 1Н), 8,48 (с, 2Н), 7,70 (дд, 1=8,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,50-7,42 (м, 2Н), 7,27-7,18 (м, 3Н), 6,96 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,30-5,21 (м, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 1,44 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 73. 2-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-3-(3-фторфенил)-6-метил-4Н-пиридо[1,2-
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя (3-фторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4), тетракис(трифторфенилфосфин)палладий(0) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4) и 2-амино-6бромпурин (вместо 6-бром-9Н-пурина на стадии 5). ЖХМС для С22Н20Р^О (М+Н)+: т/ζ = 431,2.
- 60 021595
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 8,72 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,74-7,68 (м, 1Н), 7,50-7,41 (м, 2Н), 7,29-7,14 (м, 5Н), 6,98 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,26-5,17 (м, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 1,37 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Примеры 74 и 75. Отдельные энантиомеры 2-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-3-(3фторфенил)-6-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетата
Заданные соединения получали по методике примеров 71 и 72, используя 2-амино-6-бромпурин (вместо 6-бром-9Н-пурина на стадии 5).
Пример 74 (пик 1): С^Н^Р^О (М+Н)+: т/ζ = 431,0;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,72 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1=8,8, 7,1 Гц, 1Н), 7,487,40 (м, 2Н), 7,27-7,13 (м, 5Н), 6,98 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,25-5,18 (м, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 1,37 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 75 (пик 2): С^Н^Р^О (М+Н)+: т^=431,1;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,72 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,9, 7,1 Гц, 1Н), 7,497,42 (м, 2Н), 7,28-7,15 (м, 5Н), 6,98 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,25-5,18 (м, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 1,37 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 76. 3 -(3,5-Дифторфенил)-6-этил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя 6-этилпиридин-2-амин (вместо 6-метил-2-пиридинамина на стадии 1), Ν-бромсукцинимид (вместо Ν-йодсукцинимида на стадии 2), (3,5дифторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4). ЖХМС для С23Н20р2И7О (М+Н)+: т/ζ = 448,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 8,57-8,44 (м, 1Н), 8,40 (с, 2Н), 7,75 (дд, 1=8,2, 7,9 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,29-7,12 (м, 3Н), 7,04 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,30-5,17 (м, 1Н), 3,33 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 1,45 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 77. 2-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-3-(3,5-дифторфенил)-6-этил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя 6-этилпиридин-2-амин (вместо 6-метил-2-пиридинамина на стадии 1), Ν-бромсукцинимид (вместо Ν-йодсукцинимида на стадии 2), (3, 5-дифторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4) и 2-амино-6-бромпурин (вместо 6-бром-9Н-пурина на стадии 5). ЖХМС для С23Н21р2Ы8О (М+Н)+: т/ζ = 463,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 8,74-8,69 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,8, 7,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,16 (м, 3Н), 7,14-7,04 (м, 2Н), 5,26-5,16 (м, 1Н), 3,35 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 1,41 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,15 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
- 61 021595
Пример 78. 6-Этил-3-(4-фторфенил)-2-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя 6-этилпиридин-2-амин (вместо 6-метил-2-пиридинамина на стадии 1), Ν-бромсукцинимид (вместо Ν-йодсукцинимида на стадии 2), (4фторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4). ЖХМС для С^Н^Р^О (М+Н)+: т/ζ = 430,2.
Пример 79. 3-(3,5-Дифторфенил)-2-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя 2-пиридинамин (вместо 6метил-2-пиридинамина на стадии 1), Ν-бромсукцинимид (вместо Ν-йодсукцинимида на стадии 2), (3,5дифторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4). ЖХМС для С^Н^Р^О (М+Н)+: т/ζ = 420,0. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,96 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,36 (с, 2Н), 8,01 (дд, 1=8,2, 7,3 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=6,7, 6,4 Гц, 1Н), 7,32-7,16 (м, 3Н), 5,37-5,26 (м, 1Н), 1,46 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 80. 2-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-3-(3,5-дифторфенил)-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя 2-пиридинамин (вместо 6метил-2-пиридинамина на стадии 1), Ν-бромсукцинимид (вместо Ν-йодсукцинимида на стадии 2), (3,5дифторфенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4) и 2-амино-6-бромпурин (вместо 6-бром-9Н-пурина на стадии 5). ЖХМС для С^НпР^О (М+Н)+: т/ζ = 435,0. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,98 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,82-8,72 (шир. с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,06-8,00 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=7,0, 5,6 Гц, 1Н), 7,30-7,07 (м, 5Н), 5,32-5,22 (м, 1Н), 1,42 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 81. 3 -(6-Хлор-5-метилпиридин-3 -ил)-6-метил-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя Ν-бромсукцинимид (вместо Νйодсукцинимида на стадии 2), (6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (вместо фенилбороно- 62 021595 вой кислоты на стадии 4) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4). ЖХМС для С22Н20СШ8О(М+Н)+: т/ζ = 446,9.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 8,37 (шир. с, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1=9,1, 7,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 5,21-5,10 (м, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,45 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 82. 2-{1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-3-(6-хлор-5-метилпиридин-3-йл)-6-метил4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-она трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя Ν-бромсукцинимид (вместо Νйодсукцинимида на стадии 2), (6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4) и 2-амино-6-бромпурин (вместо 6-бром-9Нпурина на стадии 5). ЖХМС для С22Н21СШ9О (М+Н)+: т/ζ = 462,0.
’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6): δ 8,74 (шир. с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,29-7,14 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,23-5,16 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,43 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 83. 3-{6-Метил-4-оксо-2-[1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил] -4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 ил}бензонитрила трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя Ν-бромсукцинимид (вместо Νйодсукцинимида на стадии 2), (3-цианофенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4). ЖХМС для СЧНкМО (М+Н)+: т/ζ = 422,9. ’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6): δ 8,46 (шир. с, 1Н), 8,40 (с, 2Н), 7,91-7,83 (м, 2Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,757,69 (м, 1Н), 7,69-7,63 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,24-5,15 (шир. с, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 1,46 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 84. 3-(2-{ 1-[(2-Амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2а] пиримидин-3 -ил)бензонитрила трифторацетат
Заданное соединение получали по методике примера 49, используя Ν-бромсукцинимид (вместо Νйодсукцинимида на стадии 2), (3-цианофенил)бороновую кислоту (вместо фенилбороновой кислоты на стадии 4), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (вместо дихлор(бис{ди-трет-бутил[4(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладия на стадии 4) и 2-амино-6-бромпурин (вместо 6-бром-9Нпурина на стадии 5). ЖХмС для С23Н20^О (М+Н)+: т/ζ = 438,0.
'ίί-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6): δ 8,73 (шир. с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,84-7,80 (м, 2Н), 7,78-7,71 (м, 2Н), 7,64 (дд, 1=8,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,24 (шир. с, 2Н), 7,01 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,21-5,15 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 1,40 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример А1. Ферментный анализ ΡΙ3Κ
Набор для люминесцентного анализа Р13-киназы, включая субстрат липидкиназы, Л-миофосфатидилинозитол 4,5-бифосфат (Р1а.1п8(4,5)Р2)Л (+)-8и-1,2-ди-О-октаноилглицерил, 3-О-фосфосвязанный (ΡΙΡ2), биотинилированный I (1,3,4,5)Р4, Р1(3,4,5)Р3 белковый анализатор, был закуплен у компании Еске1ои Вю8с1еисе8 (3аИ Лаке СЕу, Юта). Набор обнаружения СЗТ АркаЗсгееи™, включая донорные и акцепторные шарики, был закуплен у компании Регк1иЕ1тег ЬЕе 3с1еисе8 (Ща11йат, Масса- 63 021595 чусетс). РКК5 (ρ110δ/ρ85α) была закуплена у компании Мййроге (ВейГогй, Массачусетс). АТФ, М§С12, ΌΤΤ, ЭДТА, НЕРЕЗ и СНАРЗ были закуплены у компании Зщта-АИпсН (3ΐ. Ьошк, Миссури).
Анализ А1рЬа8сгееп™ на ΡΙ3Κδ
Реакцию киназы проводили в 384-луночном планшете КЕМР производства ТНегто ИкЬег Зсьеиййс, с конечным объемом 40 мкл. Сначала ингибиторы серийно разбавляли в ДМСО и помещали в лунки планшета, а затем добавляли другие компоненты реакции. Конечная концентрация ДМСО в образце составила 2%. Анализы РОК выполняли при комнатной температуре в 50 мМ растворе НЕРЕЗ, рН 7,4, 5 мМ М§С12, 50 мМ №С1, 5 мМ ΌΤΤ и 0,04% СНАРЗ. Реакции инициировали добавлением АТФ, конечную реакционную смесь, содержащую 20 мкМ РГО2, 20 мкМ АТФ, 1,2 нМ РВК5, инкубировали в течение 20 мин. Затем 10 мкл реакционной смеси перемещали в 5 мкл 50 нМ раствора биотинилированного Ц1,3,4,5)Р4 в погашающем буфере: 50 мМ НЕРЕЗ рН 7,4, 150 мМ №С1, 10 мМ ЭДТА, 5 мМ ΌΤΤ, 0,1% Твин-20, а затем добавляли 10 мкл донорных и акцепторных шариков А1рйаЗсгееп™, суспендированных в погашающем буфере, содержащем 25 нМ белкового анализатора РЙ3,4,5)Р3. Конечная концентрация донорных и акцепторных шариков составила 20 мг/мл. Планшеты закрыли, а затем инкубировали планшеты в темном месте при комнатной температуре в течение 2 ч. Активность продукта определили при помощи микропланшет-ридера Рикюп-альфа (Регкш-Е1тег). Определение Ю50 выполнили построением кривой зависимости процентной контрольной активности от логарифма концентрации ингибитора с использованием программного обеспечения ОгарЬРай Рпкт 3.0.
Пример А2. Ферментный анализ РОК
Материалы: субстрат липидкиназы, фосфоинозитол-4,5-бифосфат (РГР2) был закуплен у компании ЕсЬе1оп Вюкаепсек (ЗаЙ Ьаке Сйу, Юта). Изоформы α, β, δ и у РКК были закуплены у компании Мййроге (ВейГогй, Массачусетс). АТФ, М§С12, ΌΤΤ, ЭДТА, МОрЗ и СНАРЗ были закуплены у компании Зщта-А1йпсЬ (З1. Ьошк, Миссури).
Реакцию киназы проводили в 96-луночном планшете с прозрачным дном производства К^гто РйЬег Зсьепййс с конечным объемом 24 мкл. Сначала ингибиторы серийно разбавляли в ДМСО и помещали в лунки планшета, а затем добавляли другие компоненты реакции. Конечная концентрация ДМСО в образце составила 0,5%. Анализы РКК выполняли при комнатной температуре в 20 мМ растворе МОРЗ, рН 6,7, 10 мМ М§С12, 5 мМ ΌΤΤ и 0,03% СНАРЗ. Подготовленная реакционная смесь содержала 50 мкМ ΡΣΡ2, киназу и различные концентрации ингибиторов. Реакции инициировали добавлением АТФ, содержащей 2,2 мкКи [у-33Р]АТФ до конечной концентрации 1000 мкМ. Конечные концентрации изоформ α, β, δ и у РКК в образце составили 1,3, 9,43, 2,9 и 10,8 мМ соответственно. Реакционные смеси инкубировали в течение 180 мин, реакции остановили добавлением 100 мкл 1 М раствора фосфата калия, рН 8,0, 30 мМ погашающего буфера ЭДТА. Затем 100 мкл аликвоту реакционного раствора перенесли в 96-луночный фильтровальный планшет Мййроге МиШЗсгееп ГО 0,45 мкм РУЭР (фильтровальный планшет предварительно увлажнили 200 мкл 100% этанола, дистиллированной водой и 1 М раствором фосфата калия, рН 8,0 соответственно). Фильтровальный планшет отсасывали на приборе Мййроге МапйоШ в вакууме, промывали 18-200 мкл промывочным буфером, содержащим 1 М фосфата калия, рН 8,0 и 1 мМ АТФ. После высушивания отсасыванием и промоканием, планшет высушивали на воздухе в инкубаторе при 37°С в течение ночи. Затем к планшету присоединяли переходник Раскагй ГОрСои^ (Мййроге), затем добавляли 120 мкл сцинтилляционной смеси Мюгоксш! 20 (Регкт Е1тег) в каждую лунку. Планшет закрыли и определили радиоактивность продукта подсчетом сцинтилляций на приборе ГОрсот! (РегкшЕ1тег). Определение Κ.'50 выполнили построением кривой зависимости процентной контрольной активности от логарифма концентрации ингибирования, используя программное обеспечение ОгарЬРай Рпкт 3.0. Соединения, имеющие значение Κ.'50 10 мкМ и менее, считались активными. Данные, связанные с соединениями настоящего изобретения, представлены в табл. 1.
Пример А3: Анализ сцинтилляционного приближения РКК5
Материалы [у-33Р]АТФ (10 мКи/мл) был закуплен у компании Регкш-Е1тег (^аЬЬат, Массачусетс). Субстрат липидкиназы, Ό-миофосфатидилинозитол 4,5-бифосфат (Р1й1пк(4,5)Р2)О (+)-кп-1,2-ди-О-октаноилглицерил, 3-О-фосфосвязанный (РГР2), САЗ 204858-53-7, был закуплен у компании ЕсЬе1оп Вюктепсек (ЗаЙ Ьаке Сйу, Юта). РКК5 (р110<5/р85а) была закуплена у компании Мййроге (ВейГогй, Массачусетс). АТФ, М§С12, ΌΤΤ, ЭДТА, МОРЗ и СНАРЗ были закуплены у компании Зщта-А1йпсЬ (З1. Ьошк, Миссури). Сцинтилляционные шарики УЗ1 ЗРА с агглютинином пшеничных зародышей (\УОА) были закуплены у компании ОЕ НеаЙЬсаге Ьйе Заепсек (РйсаШтеау, Нью-Джерси).
Реакцию киназы проводили в полистирольном 384-луночном матричном белом планшете производства таегто ШкЬег Заепййс, с конечным объемом 25 мкл. Сначала ингибиторы серийно разбавляли в ДМСО и помещали в лунки планшета, а затем добавляли другие компоненты реакции. Конечная концентрация ДМСО в образце составила 0,5%. Анализы РКК выполняли при комнатной температуре в 20 мМ растворе МОРЗ, рН 6,7, 10 мМ М§С12, 5 мМ ΌΤΤ и 0,03% СНАРЗ. Реакции инициировали добавлением АТФ, конечная реакционная смесь содержала 20 мкМ РГО2, 20 мкМ АТФ, 0,2 мкКи [уГО33Р]АТФ, 4 нМ РКК5. Реакционные смеси инкубировали в течение 210 мин, а затем остановили реакции добавлением 40
- 64 021595 мкл суспензии шариков 8ΡΑ в погашающем буфере: 150 мМ фосфата калия, рН 8,0, 20% глицерина. 25 мМ ЭДТА, 40 мкМ АТФ. Конечная концентрация шариков 8ΡΑ составила 1,0 мг/мл. Планшеты закрыли и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре, затем центрифугировали при 1800 об./мин в течение 10 мин, радиоактивность продукта определили сцинтилляционным подсчетом на приборе Торсоип! (Тегкт-ЕНпег). Определение Ιί\0 выполнили построением кривой зависимости процентной контрольной активности от логарифма концентрации ингибитора, используя программное обеспечение Ο^арЬΡаά ΡγΕιπ 3.0.
Таблица 1. Данные Κ.’50 для ферментных анализов ΡΙ3Κδ А1, А2 или А3*
Пример ΡΙ3Κδ® 1С50 (НН) Р13К5Ь 1С50 (НМ) Р13КСГ 1С5О (НМ) Р13К5С 1С,0 (НМ) Р13Кус 1С50 (НМ)
1 +++ + + +
2 ++ +
3 +++ + + +
4 +++ ++
5 +++ + +
6 +++ + + +
7 +++ + +
8 ++ +
9 + + +++ + ++++ ++
10 + + +++ + ++++ +++ +
11 + + +++ + ++++ +++
12 + +
13 + + +++ + + + + + + + +
14 + + + +
15 + + +++ + + + + + +++ +
17 + + +
18 + + +
19 + + +
20 +
21 +
22 + +
23 + +++ +
24 ++++
25 ++++
26 + + +
27 + + +
28 + + + +
29 + + + +
30 + + +++ + + + + + +++ +
31 + + +
32 ++
33 +
- 65 021595
- 66 021595
++=50-100 нМ;
+++=100-500 нМ;
++++=>500 нМ.
a) Результаты в этой колонке были получены по данным анализа А1, за исключением примеров 15, 30 и 44, где использовался анализ А2.
b) Результаты в этой колонке были получены по данным анализа А3.
c) Результаты в этой колонке были получены по данным анализа А2.
Пример В1. Анализ пролиферации В-клеток
Для получения В-клеток мононуклеарные клетки периферической крови человека (РВМС) выделяли из периферийной крови нормального, не употребляющего лекарства донора, путем стандартного центрифугирования с градиентом плотности на приборе Р1со11-Нурадие (ОБ НеаНЪсаге, Р18са1атау, НьюДжерси) и инкубировали с микрошариками анти-СБ19 (МШепу1 Вю1еск АиЬигп, Калифорния). Затем Вклетки очищали положительным иммуноотбором, используя прибор аи1оМас8 (МШепуа ВШесЬ), в соответствии с инструкцией производителя.
Очищенные В-клетки (2х105/лунка/200 мкл) выращивали в 96-луночных ультра-низкосвязывающих планшетах (Согтпд, Нью-Йорк) в КРМ11640, 10% эмбриональной бычьей сыворотки и античеловеческого 1дМ Р(аЬ')2 коз (1пуЬгодеп, СагкЬай, Калифорния), в присутствии различного количество исследуемых соединений, в течение трех дней. Затем к культурам В-клеток добавляли [3Н]-тимидин (1 мкКи/лунка) (РегкшИтег, Во§1оп, Массачусетс) в растворе фосфатной буферной соли в течение дополнительных 12 ч, затем введенные радиоактивные соединения отделяли фильтрованием с водой через фильтры ОР/В (Раскагй Вюзшепсе, Мепйеп, Коннектикут) и измерили методом подсчета жидкостной сцинтилляции при помощи ТорСоипГ (Раскагй Вюкаепсе). Соединения, имеющие значение 1С50 10 мкМ и менее, считались активными. В табл. 2 представлены данные, связанные с соединениями настоящего изобретения.
- 67 021595
Таблица 2. Данные 1С50 для анализа пролиферации В-клеток*
++=50-100 нМ; +++=100-500 нМ;
++++=>500 нМ.
Пример В2. Анализ пролиферации клеток Пфейфера
Клеточная линия Пфейфера (диффузная лимфома из больших В-клеток) была закуплена у компании АТСС (Мапаккак, Вирджиния) и хранилась в рекомендованной клеточной среде (КРМ1 и 10% эмбриональной бычьей сыворотки). Для измерения антипролиферативной активности рассматриваемых ΡΙ3Κδ клетки Пфейфера высеяли в культуральную среду (2х103 клеток/лунка/200 мкл) в 96-луночные ультранизкосвязывающие планшеты (Согтпд, Согтпд, Нью-Йорк), в присутствии или в отсутствие концентрационного диапазона исследуемых соединений. Через 3-4 дня к клеточным культурам добавляли [3Н]тимидин (1 мкКи/лунка) (РегкшЕ1тег, Вок1оп, Массачусетс) в растворе фосфатной буферной соли в течение дополнительных 12 ч, затем введенные радиоактивные соединения отделяли фильтрованием с водой через фильтры СР/В (Раскагб Вюкаепсе, Мепбеп, Коннектикут) и измеряли методом подсчета жидкостной сцинтилляции при помощи ТорСоип! (Раскагб Вюкаепсе). В табл. 3 представлены данные, связанные с соединениями настоящего изобретения.
Таблица 3. Данные 1С50 для анализа пролиферации клеток Пфейфера*
Пример 1С50 (нМ)
1 +++
- 68 021595
- 69 021595
41 + +
42 + + +
43 Первый пик: +++ Второй пик: +
44 +
45 + +
46 +
48 ++
49 ++
50 +
51 + + +
52 + +
53 + +
54 ++
57 ++
58 +
59 + + +
60 + +
62 + + + +
63 + + +
64 ++
65 ++
66 + + +
67 ++
68 + + + +
69 + +
70 +
71 +
72 ++++
73 +
74 +
75 + + + +
76 + + +
77 +
78 + + +
80 + + +
83 + + +
84 +++
+=<50 нМ; ++=50-100 нМ; +++=100-500 нМ; ++++=500-1000 нМ; +++++=>1000 нМ.
- 70 021595
Пример С.Анализ фосфорилирования Ак1
Клетки Каток (лимфоциты В лимфомы Беркитта) закупили у компании АТСС (Манатах Вирджиния) и хранили в ΚΡΜΙ1640 и 10% эмбриональной бычьей сыворотки. Клетки (3х107 клеток/пробирка/3 мл в ΚΡΜΙ) инкубировали с различными количествами исследуемых соединений в течение 2 ч при 37°С, а затем стимулировали анти-человеческим Ι§Μ Р(аЬ')2 коз (5 мкг/мл) ОпуПгодеп) в течение 17 мин на водяной бане при 37°С. Стимулированные клетки остановили при 4°С с центрифугированием и приготовили полные клеточные экстракты при помощи 300 мкл лизисного буфера (Се11 81дпаПпд ТесЬпо1о§у, Эапуегх Массачусетс). Полученные лизаты обработали ультразвуком и собирали надосадочные жидкости. Степень фосфорилирования Ак1 в надосадочных жидкостях анализировали с использованием сэндвичевых наборов ЕЫ8А Ра1к8сап фосфо-АкИ (8ег473) (Се11 81дпа1шд ТесЬпо1о§у) в соответствии с инструкцией производителя.
Различные модификации настоящего изобретения, помимо описанных в настоящем документе, являются понятными специалистам в данной области из предыдущего описания. Предполагается, что такие модификации также входят в состав приложенной формулы изобретения. Все ссылки, включая все патенты, заявки на патенты и публикации, упомянутые в настоящей заявке на патент, включены в данную заявку путем ссылки в полном объеме.

Claims (36)

1. Соединение формулы ΙΙά или его фармацевтически приемлемая соль, где
А является фенилом, 5-членным гетероарилом или 6-членным моноциклическим гетероарилом, каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1.6 алкила, С1.6 галогеналкила, СN и ОКа;
К1 является ΝΡΛΡΗ;
К2а является С1-6 алкилом;
К3 и К4 независимо выбраны из Н, галогена, ΟΝ, NΟ2, ОКа3 и С1-6 алкила;
где указанный С1-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена;
КА выбран из
КВ является Н;
каждый Ка независимо выбран из Н и С1-6 алкила и каждый Ка3 независимо выбран из Н и С1-6 алкила, где указанный С1-6 алкил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, где указанный гетероарил относится к ароматическому гетероциклу, имеющему 1-4 гетероатома, независимо выбранных из серы, кислорода и азота.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что А является фенилом, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1.6 алкила или С1.6 галогеналкила.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что А является фенилом.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что А является пиридилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6 алкила или С1-6 галогеналкила.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что А является пиразолилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6 алкила или С1-6 галогеналкила.
- 71 021595
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА является
7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА является
8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что К2а является метилом или этилом.
9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что К3 является Н или С1-6 алкилом.
10. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что К3 является С1-6 алкилом.
11. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что К3 является метилом.
12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что К4 независимо выбран из Н, галогена, С1.6 алкила или С1.6 галогеналкила.
13. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что К4 является Н.
14. Соединение по п.1, выбранное из
З-метил-б-фенил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
7-{1-[2-амино-9Н-пурин-6-ил)амино)этил])-З-метил-6-фенил5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
6- (3-фторфенил)-З-метил-7-[1-(9Н-пурин-б-иламино)этил]-5Н[1.3] тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
7- [1-[(2-амино-9Н-пурин-б-ил)амино]этил}-6-(3-фторфенил)3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
6- (3,5-дифторфенил)-З-метил-7-[1-(9Н-пурин-биламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
7- {1-[(2-амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил[-6-(3,5дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она; и
З-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-6-пиридин-2-ил-5Н[1.3] тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она, или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений.
15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из б-(3,5-дифторфенил)-З-метил-7-[1-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5 она;
б-{3,5-дифторфенил)-7-(1-[(2-фтор-9Н-пурин-бил)амино]этил}-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
З-метил-7-[1-(9Н-пурин-б-иламино)этил]-б-пиридин-4-ил-5Н [1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
З-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-б-(1, З-тиазол-2- 72 021595 ил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
З-метил-7- [3.-( 9Н-пурин-б-иламино) этил] -6- (1,3-тиазол-4ил)-БН-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
6- (4-фторфенил)-З-метил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-БН[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
7- {1-[(2-амино-9Н-пурин-б-ил)амино]этил}-6-(3,5дифторфенил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
6- (3,5-дифторфенил)-7-[1-(9Н-пурин-б-иламино)этил]-5Н[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
7- {1-[(2-амино-9Н-пурин-б-ил)амино]этил} -6- (3-фторфенил)5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
7-(1-[(2-амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-б-фенил-5Н[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
б-(3-фторфенил)-7-[1-(9Н-пурин-б-иламино)этил]-БНίί, 3] тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-ока;
6- фенил-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-5Н[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
3-метил-б-(4-метилфенил)-7-[1-(9Н-пурин-б-иламино)этил]БН-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
7- [1-[(2-амино-9Н-пурин-б-ил)амино]этил]-б-(3-хлорфенил)3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
7-{1-[(2-амино-9Н-пурин-б-ил)амино]этил}-б-(2-фторфенил)3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
7-{1-[(2-амино-9Н-пурин-б-ил)амино]этил)-б-(2,3дифторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
7-{1-[(2-амино-9Н-пурин-б-ил)амино]этил)-б-(3-хлор-5фторфенил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
б-(3-хлорфенил)-З-метил-7-[1-(9Н-пурин-б-иламино)этил]-БН[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
6- (З-хлор-5-фторфенил)-З-метил-7-[1-(9Н-пурин-биламино)этил]-БН-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
7- (1-[(2-амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил)-6-(5-фторпиридин3-ил)-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
7-{1-[(2-амино-9Н-пурин-6-ил)амино]этил}-6-(2-хлорфенил)3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
б-(2-фторфенил)-З-метил-7-[1-(9Н-пурин-б-иламино)этил]-БН- 73 021595 [1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
б- (2,3-дифторфенил)-З-метил-7-[1-(9Н-пурин-6иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она; б-(5-фторпиридин-З-ил)-З-метил-7-[1-(9Н-пурин-биламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
б-(2-хлорфенил)-З-метил-7-[1-(9Н-пурин-б-иламино)этил]-5Н[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
б-(2,5-дифторфенил)-З-метил-7-[1-(9Н-пурин-биламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
б-(3-фторфенил)-7-[(15)-1-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7иламино)этил]-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она; б-(3-фторфенил)-7-( (15)-1-[(2-гидрокси-9Н-пурин-бил)амино]этил}-3-метил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
б-(3-фторфенил)-7-[1-{9Н-пурин-6-иламино)этил]-3(трифторметил)-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она; или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений.
16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является 6-(3-фторфенил)-3-метил-7-[1-(9Н-пурин-6иламино)этил]-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-оном или его фармацевтически приемлемой солью.
17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является ^)-7-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-6-(3фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-оном или его фармацевтически приемлемой солью.
18. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ ингибирования активности киназы ΡΙ3Κ, включающий взаимодействие киназы с соединением по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой солью.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что ΡΙ3Κ выбирают из группы, состоящей из ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κβ, ΡΙ3Κγ и ΡΙ3Κδ.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанная ΡΙ3Κ включает мутацию.
22. Способ по любому из пп.19-21, где указанное соединение является селективным ингибитором ΡΙ3Κδ по сравнению с одним или более из ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κβ и ΡΙ3Κγ.
23. Способ лечения заболевания пациента, где указанное заболевание связано с аномальной экспрессией или активностью киназы ΡΙ3Κ, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанное заболевание является остеоартритом, рестенозом, атеросклерозом, костной патологией, артритом, диабетической ретинопатией, псориазом, доброкачественной гипертрофией предстательной железы, воспалением, ангиогенезом, панкреатитом, заболеванием почек, воспалительными заболеваниями кишечника, миастенией, рассеянным склерозом или синдромом Сьогрена.
25. Способ по п.23, отличающийся тем, что ΡΙ3Κ выбирают из группы, включающей ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κβ, ΡΙ3Κγ и ΡΙ3Κδ.
26. Способ по п.23, отличающийся тем, что ΡΙ3Κ является ΡΙ3Κδ.
27. Способ по любому из пп.23-26, отличающийся тем, что пациенту вводят более одного из указанных соединений.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что соединение вводят в комбинации с ингибитором киназы, который ингибирует другую киназу помимо киназы ΡΙ3Κ.
29. Способ лечения иммунопатологических заболеваний пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанное иммунопатологическое заболевание является ревматоидным артритом, аллергией, астмой, гломерулонефритом, волчанкой или воспалением, связанным с любым из вышеупомянутых заболеваний.
31. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанный рак является раком груди, простаты, ободочной кишки, матки, мозга, мочевого пузыря, кожи, яичников, легких, поджелудочной железы, почек, желудка или гематологическим раком.
- 74 021595
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанный гематологический рак является острым миелобластным лейкозом, хроническим миелоидным лейкозом или лимфомой В-клеток.
34. Способ по п.31, отличающийся тем, что гематологический рак является острым миелобластным лейкозом, хроническим миелоидным лейкозом или лимфой В-клеток.
35. Способ лечения болезни легких у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли.
36. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанная болезнь легких является острым повреждением легких (ОПЛ) или синдромом расстройства дыхания у взрослых (РДСВ).
EA201270100A 2009-06-29 2010-06-28 Пиримидиноны в качестве ингибиторов pi3k EA021595B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22116009P 2009-06-29 2009-06-29
US25976509P 2009-11-10 2009-11-10
PCT/US2010/040150 WO2011008487A1 (en) 2009-06-29 2010-06-28 Pyrimidinones as pi3k inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270100A1 EA201270100A1 (ru) 2012-07-30
EA021595B1 true EA021595B1 (ru) 2015-07-30

Family

ID=42575792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270100A EA021595B1 (ru) 2009-06-29 2010-06-28 Пиримидиноны в качестве ингибиторов pi3k

Country Status (33)

Country Link
US (6) US8940752B2 (ru)
EP (2) EP2845856A1 (ru)
JP (2) JP5677425B2 (ru)
KR (1) KR101763656B1 (ru)
CN (2) CN102482278B (ru)
AR (1) AR077280A1 (ru)
AU (2) AU2010273816B2 (ru)
BR (1) BRPI1015135B1 (ru)
CA (1) CA2766100C (ru)
CL (1) CL2011003346A1 (ru)
CO (1) CO6440529A2 (ru)
CR (1) CR20110686A (ru)
DK (1) DK2448938T5 (ru)
EA (1) EA021595B1 (ru)
ES (1) ES2486715T3 (ru)
HK (1) HK1208224A1 (ru)
HR (1) HRP20140754T2 (ru)
IL (2) IL217044A (ru)
ME (1) ME01838B (ru)
MX (1) MX2011013816A (ru)
MY (1) MY162507A (ru)
NZ (1) NZ597050A (ru)
PE (1) PE20120493A1 (ru)
PH (1) PH12015501221A1 (ru)
PL (1) PL2448938T3 (ru)
PT (1) PT2448938E (ru)
RS (1) RS53494B9 (ru)
SG (1) SG177384A1 (ru)
SI (1) SI2448938T1 (ru)
SM (1) SMT201400116B (ru)
TW (2) TWI490219B (ru)
WO (1) WO2011008487A1 (ru)
ZA (1) ZA201109340B (ru)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754089B2 (en) * 2009-06-25 2014-06-17 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
SI2448938T1 (sl) 2009-06-29 2014-08-29 Incyte Corporation Experimental Station Pirimidinoni kot zaviralci pi3k
AR079529A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
WO2012074718A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Novel oxadiazole derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
JP5961187B2 (ja) 2010-12-20 2016-08-02 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのｎ−（１−（置換フェニル）エチル）−９ｈ−プリン−６−アミン
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
CA2846652C (en) 2011-09-02 2019-11-05 Incyte Corporation Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
US9949979B2 (en) 2011-12-15 2018-04-24 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
UY34893A (es) 2012-07-10 2014-02-28 Takeda Pharmaceutical Derivados de azaindol
WO2014015523A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
JP6434416B2 (ja) 2012-11-08 2018-12-05 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー ＰＤＥ４阻害剤とＰＩ３δ阻害剤または二重ＰＩ３δ−γキナーゼ阻害剤とを含有する薬学的組成物
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
KR102403306B1 (ko) 2013-01-15 2022-06-02 인사이트 홀딩스 코포레이션 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물
TWI687220B (zh) 2013-03-01 2020-03-11 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
JP2016528298A (ja) 2013-08-23 2016-09-15 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物
WO2015091532A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Almirall, S.A. Pyrrolopyrimidine derivatives as pi3k inhibitors
TW201620904A (zh) 2014-01-09 2016-06-16 武田藥品工業有限公司 氮雜吲哚衍生物
WO2015106014A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azaindole derivatives
DK3129021T3 (da) 2014-04-08 2020-11-09 Incyte Corp Behandling af b-celle-maligniteter ved en kombination af jak- og pi3k-inhibitorer
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
JP6386177B2 (ja) * 2014-06-17 2018-09-05 ツーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤としてのピリド［１，２−ａ］ピリミジノン類似体
UA115296C2 (uk) * 2014-07-04 2017-10-10 Люпін Лімітед Хінолізинонові похідні як інгібітори pi3k
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
WO2016066142A1 (en) 2014-11-01 2016-05-06 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Certain protein kinase inhibitors
US9637488B2 (en) 2015-01-29 2017-05-02 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
ES2843522T3 (es) 2015-02-27 2021-07-19 Incyte Corp Sales del inhibidor de PI3K y procesos para su preparación
CN106008479B (zh) * 2015-03-06 2020-01-10 南京圣和药业股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20160362424A1 (en) * 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EP4086259A1 (en) 2015-11-06 2022-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as pi3k-gamma inhibitors
TWI713655B (zh) * 2015-12-16 2020-12-21 大陸商上海嘉坦醫藥科技有限公司 吡啶並[1,2-a]嘧啶酮類似物的晶型及其製備方法和中間體
WO2017103825A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Lupin Limited Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors
AR107293A1 (es) 2016-01-05 2018-04-18 Incyte Corp COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDIMINA COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
TWI753892B (zh) 2016-03-28 2022-02-01 美商英塞特公司 作為ｔａｍ抑制劑之吡咯并三嗪化合物
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
MX2020003375A (es) 2017-09-27 2020-08-03 Incyte Corp Sales de inhibidores de macrofagos asociados a tumores (tam).
PT3697789T (pt) 2017-10-18 2021-12-31 Incyte Corp Derivados de imidazol condensados substituídos por grupos hidróxi terciários como inibidores de pi3kgama
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
PE20211208A1 (es) 2018-06-01 2021-07-05 Incyte Corp Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con pi3k
TWI832871B (zh) 2018-06-29 2024-02-21 美商英塞特公司 Axl/mer 抑制劑之調配物
HRP20240252T1 (hr) 2018-09-05 2024-05-24 Incyte Corporation Kristalni oblici inhibitora fosfoinozitid 3 kinaze (pi3k)
US11161838B2 (en) 2018-11-13 2021-11-02 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11078204B2 (en) 2018-11-13 2021-08-03 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
CN110078747B (zh) * 2019-04-11 2020-04-10 河南科技大学第一附属医院 一种用于医院消毒的新型噻唑类药物分子及其制备方法
WO2021001743A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Effector Therapeutics, Inc. Translation inhibitors and uses thereof
CN110721188B (zh) * 2019-11-18 2020-12-18 牡丹江医学院 一种治疗白血病的药物组合物
CA3162281A1 (en) 2019-11-25 2021-06-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as delta-5 desaturase inhibitors and methods of use
JP2023525383A (ja) * 2020-05-16 2023-06-15 フォチョン・バイオサイエンシーズ・リミテッド キナーゼ阻害剤としての化合物
EP4032896A1 (en) 2021-01-20 2022-07-27 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Thiazolopyrimidones as inhibitors of ddr1/2 and therapeutic uses thereof
WO2023283345A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Incyte Corporation Anti-b7-h4 antibodies and uses thereof
CA3241889A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Incyte Corporation Anti-mutant calreticulin (calr) antibodies and uses thereof
WO2024086789A2 (en) * 2022-10-20 2024-04-25 Prelude Therapeutics Incorporated Mutant pi3k-alpha inhibitors and their use as pharmaceuticals

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004113335A2 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Chiron Corporation Pyridino[1,2-a]pyrimidin-4-one compounds as anticancer agents
WO2006008523A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Astrazeneca Ab Fused pyrimidones usefuel in the treatment and the prevention of cancer
WO2008064018A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-29 Eli Lilly & Co. Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
WO2008118454A2 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer

Family Cites Families (285)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169967A (en) 1957-11-14 1965-02-16 Ciba Geigy Corp Methyl o-lower alkanoyl-reserpates
US3037980A (en) 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
DE1770420U (de) 1958-02-27 1958-07-17 Tara Union G M B H Blumentopf aus kunststoff.
US3506643A (en) 1966-12-09 1970-04-14 Max Thiel N**6-aralkyl-adenosine derivatives
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
US3814251A (en) 1972-08-09 1974-06-04 Sperry Rand Corp Power transmission
US3962443A (en) 1972-08-14 1976-06-08 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof
DE2248232A1 (de) 1972-10-02 1974-04-11 Basf Ag 4-thiopyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
AR204003A1 (es) 1973-04-03 1975-11-12 Dainippon Pharmaceutical Co Procedimiento para preparar compuestos derivados del acido 2-(1-piperazinil)-5-oxopirido-(2,3-d)pirimidino-6-carboxilico y sus sales farmaceuticamente aceptables
US3936454A (en) 1973-08-14 1976-02-03 Warner-Lambert Company 5-Amino-4-chloro-6-(substituted amino)-pyrimidines
US3862189A (en) 1973-08-14 1975-01-21 Warner Lambert Co Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents
DK3375A (ru) 1974-01-25 1975-09-15 Ciba Geigy Ag
JPS587626B2 (ja) 1974-02-13 1983-02-10 大日本製薬株式会社 ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ
JPS50111080U (ru) 1974-02-21 1975-09-10
JPS5625234Y2 (ru) 1976-01-17 1981-06-15
JPS5359663U (ru) 1976-10-25 1978-05-20
JPS5359663A (en) 1976-11-09 1978-05-29 Sumitomo Chem Co Ltd 2-halogeno methyl indole derivatives and process for praparation of the same
JPS52106897A (en) 1977-01-10 1977-09-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Synthesis of piperazine derivatives
JPS5392767A (en) 1977-01-27 1978-08-15 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 2-phthalimidomethylindole derivatives
JPS5625234A (en) 1979-08-02 1981-03-11 Hitachi Denshi Ltd Dropout display system
JPS56123981U (ru) 1980-02-20 1981-09-21
JPS56123981A (en) 1981-02-23 1981-09-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Preparation of 1,4-disubstituted piperazine
JPS5883698A (ja) 1981-11-13 1983-05-19 Takeda Chem Ind Ltd キノン化合物およびその製造法
JPS5883698U (ja) 1981-11-27 1983-06-06 石川島播磨重工業株式会社 熱交換器
JPS58162949A (ja) 1982-03-20 1983-09-27 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS60140373U (ja) 1984-02-28 1985-09-17 東洋ハ−ネス株式会社 ワイヤハ−ネスのア−ス構造
JPS6190153A (ja) 1984-10-09 1986-05-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JPS62103640A (ja) 1985-07-18 1987-05-14 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS62103640U (ru) 1985-12-18 1987-07-02
JPH07119970B2 (ja) 1986-04-18 1995-12-20 富士写真フイルム株式会社 画像形成方法
JPS6310746A (ja) 1986-07-01 1988-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体
CA1324609C (en) 1986-07-30 1993-11-23 Eastman Kodak Company Photographic element and process
US4861701A (en) 1987-10-05 1989-08-29 Eastman Kodak Company Photographic element and process comprising a compound which comprises two timing groups in sequence
AT388372B (de) 1987-10-08 1989-06-12 Tanabe Seiyaku Co Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika
JPH01250316A (ja) 1987-12-28 1989-10-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
US5124331A (en) 1988-03-02 1992-06-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine compounds and their pharmaceutical use
US5208250A (en) 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
KR970002876B1 (ko) 1990-04-25 1997-03-12 닛산가가꾸고오교 가부시끼가이샤 피리다지논 유도체
SU1712359A1 (ru) 1990-05-07 1992-02-15 Уфимский Нефтяной Институт Гидрохлорид 8 @ -гидроксихинолинового эфира 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты, в качестве бактерицида дл подавлени сульфатвосстанавливающих бактерий и культур РSеUDомоNаS и АRтнRовастеR
DE69129389T2 (de) 1990-06-28 1998-10-08 Fuji Photo Film Co Ltd Photographische Silberhalogenidmaterialien
EP0481614A1 (en) 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
JPH04190232A (ja) 1990-11-26 1992-07-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU1625192A (en) 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
JP3108483B2 (ja) 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
HUT64064A (en) 1992-02-13 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing puyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1993022291A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal aminopyrimidines
TW229140B (ru) 1992-06-05 1994-09-01 Shell Internat Res Schappej B V
FR2714907B1 (fr) 1994-01-07 1996-03-29 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US6342501B1 (en) 1994-02-25 2002-01-29 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents
JPH0987282A (ja) 1995-09-21 1997-03-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd チアゾール誘導体
JPH09176162A (ja) 1995-12-22 1997-07-08 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物
JPH09176116A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Toray Ind Inc 複素環誘導体およびその医薬用途
JPH1025294A (ja) 1996-03-26 1998-01-27 Akira Matsuda 縮合ヘテロ環誘導体、その製造法及びそれを含有する悪性腫瘍治療剤
JP4373497B2 (ja) 1996-06-19 2009-11-25 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用
AU698419B2 (en) 1996-07-03 1998-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A novel purine derivative
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
JPH10231297A (ja) 1997-02-20 1998-09-02 Japan Energy Corp 新規なアデニン−１−ｎ−オキシド誘導体およびその医薬用途
DE69824632T2 (de) 1997-11-12 2005-06-09 Mitsubishi Chemical Corp. Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
CN1298404A (zh) 1998-02-25 2001-06-06 遗传研究所有限公司 磷脂酶a2的抑制剂
AU2782699A (en) 1998-02-25 1999-09-15 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6479487B1 (en) 1998-02-26 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines
DE59903921D1 (de) 1998-05-04 2003-02-06 Zentaris Ag Indolderivate und deren verwendung zur behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen zellproliferationen beruhenden erkrankungen
DE69942801D1 (de) 1998-05-26 2010-11-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterozyklische indolderivate und mono- oder diazaindol-derivate
JP3997651B2 (ja) 1998-06-24 2007-10-24 コニカミノルタホールディングス株式会社 新規色素及び画像記録材料及び感熱転写材料及びインクジェット記録液
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
DE69913712T2 (de) 1998-08-25 2004-10-07 Uab Res Foundation Birmingham Inhibitoren der bakteriellen nad synthetase
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
ES2246829T3 (es) 1999-02-01 2006-03-01 Cv Therapeutics Inc Inhibidores purinicos de cinasa 2 y de ikb-alfa dependientes de ciclina.
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000281654A (ja) 1999-03-26 2000-10-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリン誘導体
DE19932571A1 (de) 1999-07-13 2001-01-18 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Biarylen unter Palladophosphacyclobutan-Katalyse
JP2001151771A (ja) 1999-09-10 2001-06-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含窒素芳香族複素環誘導体
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
EP1138328A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Eli Lilly And Company Limited Naphthalene derivatives as CNS drugs
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
HU230396B1 (hu) 2000-06-28 2016-04-28 Smithkline Beecham Plc Nedves őrlési eljárás
CN1331340A (zh) 2000-06-30 2002-01-16 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人拓扑异构酶12.1和编码这种多肽的多核苷酸
AU2001271022B2 (en) 2000-07-05 2006-08-17 Astellas Pharma Inc. Propane-1,3-dione derivatives
FR2814073B1 (fr) 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
DOP2002000334A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas biciclicas como inhibidores de metaloproteinasas de matriz
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
ATE411292T1 (de) 2001-03-01 2008-10-15 Shionogi & Co Stickstoffhaltige heteroarylverbindungen mit hiv- integrase inhibierender wirkung
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
US20050107400A1 (en) 2001-03-30 2005-05-19 Boyd Leslie F. Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
CZ294535B6 (cs) 2001-08-02 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Avčr Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
GB0121033D0 (en) 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
US8124625B2 (en) 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
CA2466243A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
BR0212864A (pt) 2001-09-26 2004-08-17 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 1,6-naftiridina como antidiabéticos
WO2003029209A2 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
NZ532136A (en) 2001-10-30 2006-08-31 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of FLT3 receptor tyrosine kinase activity
EP1450844A4 (en) 2001-11-09 2009-07-29 Enzon Inc THIOL-LINKED POLYMER PROMEDICAMENTS USING BENZYL ELIMINATION SYSTEMS
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
ATE424388T1 (de) 2001-12-06 2009-03-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
DE60222302T2 (de) 2001-12-06 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Inhibitoren von mitotischem kinesin
TW200301135A (en) 2001-12-27 2003-07-01 Otsuka Maryland Res Inst Inc Pharmaceutical compositions comprising a multifunctional phosphodiesterase inhibitor and an adenosine uptake inhibitor
AU2003211931A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
US20050049267A1 (en) 2002-03-01 2005-03-03 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
ES2291628T3 (es) 2002-04-03 2008-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos triciclicos a base de tiofeno y composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos.
EP1501850A2 (en) 2002-05-06 2005-02-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7358249B2 (en) 2002-08-13 2008-04-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
JP4190232B2 (ja) 2002-08-26 2008-12-03 富士通株式会社 機械研磨を行う方法
US7754728B2 (en) 2002-09-27 2010-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound and use thereof
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
ES2375111T3 (es) 2002-11-21 2012-02-24 Novartis Ag Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-quinasa y su uso en el tratamiento de c�?ncer.
CA2507509A1 (en) 2002-11-25 2004-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2003292625B2 (en) 2002-12-26 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
CZ294538B6 (cs) 2002-12-30 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Akademie Vědčeské Re Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
RU2233842C1 (ru) 2003-01-13 2004-08-10 Петров Владимир Иванович Производные пурина, обладающие противовирусной активностью
AR043692A1 (es) 2003-02-06 2005-08-10 Novartis Ag 2-cianopirrolopirimidinas y sus usos farmaceuticos
GB0304640D0 (en) 2003-02-28 2003-04-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
SE0300908D0 (sv) 2003-03-31 2003-03-31 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
EP1619948A4 (en) 2003-05-05 2007-02-14 Neurogen Corp SUBSTITUTED IMIDAZOLOPYRAZINE AND TRIAZOLOPYRAZINE DERIVATIVES: GABAA RECEPTOR LIGANDS
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
JP4570015B2 (ja) 2003-07-14 2010-10-27 クミアイ化学工業株式会社 ２−イソオキサゾリン誘導体及びそれを有効成分として含有する除草剤
JP2007502776A (ja) 2003-08-15 2007-02-15 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｒｔｋ阻害剤としての６−置換アニリノプリン類
EA010160B1 (ru) 2003-09-18 2008-06-30 Конформа Терапьютикс Корпорейшн Новые гетероциклические соединения - ингибиторы hsp90 и способы их получения
US7709476B2 (en) 2003-09-23 2010-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
EP1730148A4 (en) 2004-02-03 2009-08-19 Abbott Lab USE OF AMINOBENZOXAZOLES AS THERAPEUTIC AGENTS
WO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2005-08-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 抗真菌作用複素環化合物
WO2005091857A2 (en) 2004-03-12 2005-10-06 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,6-naphthyridine and 1,8-naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders
CN1560035A (zh) 2004-03-12 2005-01-05 沈阳药科大学 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
US20070225303A1 (en) 2004-03-26 2007-09-27 Haruhisa Ogita 8-Oxoadenine Compound
EP1740587A4 (en) 2004-04-02 2009-07-15 Adenosine Therapeutics Llc SELECTIVE ANTAGONISTS OF A2A ADENOSINE RECEPTORS
AU2005245875C1 (en) 2004-05-13 2017-08-31 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
JP2007537296A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのキナーゼ阻害薬
UA89201C2 (ru) * 2004-08-18 2010-01-11 Астразенека Аб Энантиомеры выбранных конденсированных пиримидонов и их применение для лечения и профилактики злокачественного новообразования
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006049835A2 (en) 2004-10-19 2006-05-11 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Indole and benzimidazole derivatives
EP1807417A2 (en) 2004-11-04 2007-07-18 Neurogen Corporation Pyrazolylmethyl heteroaryl derivatives
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
MX2007006204A (es) 2004-11-24 2007-06-20 Novartis Ag Combinaciones que comprenden inhibidores de jak y cuando menos uno de entre inhibidores de bcr-abl, flt-3, fak o raf cinasa.
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
MX2007016270A (es) 2005-06-27 2008-03-05 Amgen Inc Compuestos aril nitrilo anti-inflamatorios.
FR2889192A1 (fr) 2005-07-27 2007-02-02 Cytomics Systems Sa Composes antifongiques, compositions contenant ces composes et leurs utilisations
BRPI0614801A2 (pt) 2005-08-16 2009-05-19 Genzyme Corp compostos de ligação a receptor de quimiocina
US7642270B2 (en) 2005-09-14 2010-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidine as inhibitors of c-fms kinase
WO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
EP1783114A1 (en) 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
EP1954274B8 (en) 2005-11-10 2011-01-12 ChemoCentryx, Inc. Substituted quinolones and methods of use
UA116187C2 (uk) 2005-12-13 2018-02-26 Інсайт Холдінгс Корпорейшн ГЕТЕРОАРИЛЗАМІЩЕНІ ПІРОЛО[2,3-b]ПІРИДИНИ Й ПІРОЛО[2,3-b]ПІРИМІДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ ЯНУС-КІНАЗИ
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
JP2009524689A (ja) 2006-01-25 2009-07-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
WO2007102392A1 (ja) 2006-03-03 2007-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Ｍｍｐ－１３選択的阻害剤
BRPI0709699A2 (pt) 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
GB2453058A (en) 2006-04-04 2009-03-25 Univ California Kinase antagonists
ES2436028T3 (es) 2006-06-23 2013-12-26 Radius Health, Inc. Tratamiento de síntomas vasomotores con moduladores selectivos de receptores de estrógeno
US20080004253A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Bryan James Branstetter Thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
US20080009508A1 (en) 2006-07-10 2008-01-10 Lucie Szucova 6,9-Disubstituted Purine Derivatives And Their Use For Treating Skin
US20100035756A1 (en) 2006-07-12 2010-02-11 Syngenta Limited Triazolophyridine derivatives as herbicides
JP4450857B2 (ja) 2006-08-08 2010-04-14 中外製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのピリミジン誘導体およびその用途
AU2007291190A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors
WO2008032033A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
EP1972631A1 (en) 2007-03-23 2008-09-24 Novartis AG Imidazopyridazines as PI3K lipid kinase inhibitors
WO2008055013A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8 - dihydro - pyrido - pyrimidines as inhibitors of c-fms kinase
EA026126B1 (ru) 2006-11-22 2017-03-31 Инсайт Холдингс Корпорейшн Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы
WO2008082490A2 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
PL2125827T3 (pl) 2006-12-29 2011-04-29 Hoffmann La Roche Pochodne azaspiro
TW200838539A (en) 2007-02-05 2008-10-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridopyrimidinone compounds useful in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US20090047246A1 (en) 2007-02-12 2009-02-19 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
US20080233127A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
JP5527761B2 (ja) 2007-03-23 2014-06-25 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびそれの使用
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
EP2167058B1 (en) 2007-06-18 2015-08-12 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of pfkfb3 inhibitors with anti-neoplastic activities
MX2009013832A (es) 2007-06-29 2010-03-10 Gilead Sciences Inc Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor 7 similar a un puente.
US20090053192A1 (en) 2007-08-10 2009-02-26 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
WO2009026701A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Methylgene Inc. Sirtuin inhibitors
JP2009076865A (ja) 2007-08-29 2009-04-09 Fujifilm Corp 有機電界発光素子
WO2009034386A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Astrazeneca Ab Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796
JP2009080233A (ja) 2007-09-26 2009-04-16 Kyocera Mita Corp 電子写真感光体
CZ300774B6 (cs) 2007-10-05 2009-08-05 Univerzita Palackého Substituované 6-(alkylbenzylamino)purinové deriváty pro použití jako antagonisté cytokininových receptoru a prípravky obsahující tyto slouceniny
CN101917999A (zh) 2007-11-07 2010-12-15 弗尔德里克斯制药股份有限公司 蛋白质运输的调节
WO2009063235A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Astrazeneca Ab Derivatives of 1,9-dihydro-6h-purin-6-one and uses thereof-018
JP2009120686A (ja) 2007-11-14 2009-06-04 Toyo Ink Mfg Co Ltd 光重合開始剤、重合性組成物、および重合物の製造方法。
WO2009085230A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
ES2587738T3 (es) 2007-12-21 2016-10-26 Ucb Biopharma Sprl Derivados de quinoxalina y quinolina como inhibidores de quinasa
US20110112135A1 (en) 2007-12-21 2011-05-12 Singhaus Jr Robert Ray Imidazo [1,2-A] Pyridine Compounds
ES2388371T3 (es) 2007-12-28 2012-10-15 Topharman Shanghai Co., Ltd. N-{1-[3-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazinil)bencenosulfonil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-il]etil}-butiramida, método de preparación y uso
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EA201070841A1 (ru) 2008-01-11 2011-02-28 Натко Фарма Лимитед НОВЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US9089572B2 (en) 2008-01-17 2015-07-28 California Institute Of Technology Inhibitors of p97
ES2494365T3 (es) 2008-01-30 2014-09-15 Genentech, Inc. Compuestos de pirazolopirimidina que inhiben PI3K y métodos de uso
JPWO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2011-08-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
WO2009140215A2 (en) 2008-05-11 2009-11-19 Geraghty, Erin Method for treating drug-resistant bacterial and other infections with clioquinol, phanquinone, and related compounds
US10301265B2 (en) 2008-05-28 2019-05-28 Virginia I. Roxas-Duncan Small molecule inhibitors of botulinum neurotoxins
EP2303859A4 (en) 2008-06-20 2012-08-22 Metabolex Inc ARYL GPR119 AGONISTS AND USES THEREOF
US8026271B2 (en) 2008-07-11 2011-09-27 National Health Research Institutes Formulations of indol-3-yl-2-oxoacetamide compounds
WO2010018458A2 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Crystalgenomics, Inc. Phenol derivatives and methods of use thereof
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
CN104042618B (zh) 2008-11-13 2018-02-16 吉利德卡利斯托加公司 恶性血液病的治疗
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
NZ593418A (en) 2008-12-24 2013-10-25 Bial Portela & Ca Sa Imidazole compounds for use as enzyme inhibitors
EP2387575B1 (en) 2009-01-15 2013-09-04 Anvyl, LLC Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
ES2598358T3 (es) 2009-02-13 2017-01-27 Ucb Pharma, S.A. Derivados de quinolina como inhibidores de PI3K quinasa
US8497276B2 (en) 2009-03-31 2013-07-30 Arqule, Inc. Substituted indolo-piperidine compounds
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
EA201101507A1 (ru) 2009-04-20 2012-05-30 Гилеад Калистога Ллс. Способы лечения солидных опухолей
WO2010127208A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG176986A1 (en) 2009-06-25 2012-02-28 Amgen Inc Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
US8754089B2 (en) 2009-06-25 2014-06-17 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
US8785450B2 (en) 2009-06-29 2014-07-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
FR2947269B1 (fr) 2009-06-29 2013-01-18 Sanofi Aventis Nouveaux composes anticancereux
SI2448938T1 (sl) 2009-06-29 2014-08-29 Incyte Corporation Experimental Station Pirimidinoni kot zaviralci pi3k
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
JP2013500257A (ja) 2009-07-21 2013-01-07 ギリアード カリストガ エルエルシー Ｐｉ３ｋインヒビターでの肝障害の処置
WO2011025889A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited HEXAHYDROOXAZINOPTERINE COMPOUNDS FOR USE AS mTOR INHIBITORS
WO2011028685A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
MX2012004020A (es) 2009-10-20 2012-05-08 Cellzome Ltd Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak.
CN102666541B (zh) 2009-10-22 2015-11-25 吉里德科学公司 用于治疗特别是病毒感染的嘌呤或脱氮嘌呤的衍生物
PL2496567T3 (pl) 2009-11-05 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Nowe benzopiranowe modulatory kinazy
JP5114610B1 (ja) 2009-11-10 2013-01-09 ファイザー・インク Ｎ１−ピラゾロスピロケトンアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害薬
WO2011058113A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2011058111A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Aminopurine derivatives as kinase inhibitors
JP2013513551A (ja) 2009-12-10 2013-04-22 中国医学科学院葯物研究所 Ｎ６−置換アデノシン誘導体とｎ６−置換アデニン誘導体の鎮静、催眠，抗うつ，抗痙攣，抗てんかん，抗パーキンソン病と認知証予防・治療の用途
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
JP2013514989A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物およびその使用法
AR079529A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
JP2011136925A (ja) 2009-12-28 2011-07-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 含窒素二環性化合物
BR112012016866A2 (pt) 2010-01-07 2015-09-01 Dow Agrosciences Llc Tiazolo[5,4-d]pirimidinas e seu uso como agroquímicos.
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
TWI643857B (zh) 2010-03-10 2018-12-11 英塞特公司 作為ｊａｋ１抑制劑之哌啶-４-基三亞甲亞胺衍生物
JP2013522353A (ja) 2010-03-22 2013-06-13 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． ピリミジンオン誘導体を含む医薬組成物
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
CA2802484A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Gilead Calistoga Llc Methods of treating hematological disorders with quinazolinone compounds in selected patients
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
CA2803009A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
CA2803259A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
US20130096134A1 (en) 2010-07-02 2013-04-18 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2619209A1 (en) 2010-09-24 2013-07-31 Gilead Calistoga LLC Atropisomers of pi3k-inhibiting compounds
WO2012061696A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Amgen Inc. 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k- delta inhibitors
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
CA2816144A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Amgen Inc. Quinoline derivatives as pik3 inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
JP5917545B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体
ES2650744T3 (es) 2010-12-14 2018-01-22 Electrophoretics Limited Inhibidores de la caseína quinasa 1 delta (CK1delta)
JP5961187B2 (ja) 2010-12-20 2016-08-02 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのｎ−（１−（置換フェニル）エチル）−９ｈ−プリン−６−アミン
WO2012087784A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
EP2670733B1 (en) 2011-02-01 2019-04-10 The Board of Trustees of the University of Illionis N-hydroxybenzamide derivatives as hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
CA2846652C (en) 2011-09-02 2019-11-05 Incyte Corporation Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
EP2763994A4 (en) 2011-10-04 2015-08-26 Gilead Calistoga Llc NEW QUINOXALINE INHIBITORS OF THE PI3K PATH
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
CN104918945B (zh) 2012-11-01 2018-01-05 因赛特公司 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物
TWI687220B (zh) 2013-03-01 2020-03-11 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
PL3231801T3 (pl) 2013-05-17 2019-07-31 Incyte Corporation Sol bipirazolu jako inhibitor jak
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
ES2843522T3 (es) 2015-02-27 2021-07-19 Incyte Corp Sales del inhibidor de PI3K y procesos para su preparación
US20160362424A1 (en) 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004113335A2 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Chiron Corporation Pyridino[1,2-a]pyrimidin-4-one compounds as anticancer agents
WO2006008523A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Astrazeneca Ab Fused pyrimidones usefuel in the treatment and the prevention of cancer
WO2008064018A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-29 Eli Lilly & Co. Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
WO2008118454A2 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
US10829502B2 (en) 2020-11-10
TWI490219B (zh) 2015-07-01
US20210253601A1 (en) 2021-08-19
AU2015238897A1 (en) 2015-10-29
PL2448938T3 (pl) 2014-11-28
JP2012532131A (ja) 2012-12-13
DK2448938T3 (da) 2014-08-25
US20200123176A1 (en) 2020-04-23
SMT201400116B (it) 2014-11-10
US11401280B2 (en) 2022-08-02
HRP20140754T2 (hr) 2015-07-17
WO2011008487A1 (en) 2011-01-20
TW201113283A (en) 2011-04-16
US20170050987A1 (en) 2017-02-23
PE20120493A1 (es) 2012-05-20
CN104945420A (zh) 2015-09-30
US20110015212A1 (en) 2011-01-20
SG177384A1 (en) 2012-02-28
HK1208224A1 (en) 2016-02-26
EA201270100A1 (ru) 2012-07-30
PH12015501221A1 (en) 2015-10-19
KR101763656B1 (ko) 2017-08-01
KR20120047924A (ko) 2012-05-14
NZ597050A (en) 2014-02-28
RS53494B1 (en) 2015-02-27
CO6440529A2 (es) 2012-05-15
US8940752B2 (en) 2015-01-27
EP2448938A1 (en) 2012-05-09
CN102482278A (zh) 2012-05-30
AR077280A1 (es) 2011-08-17
CA2766100A1 (en) 2011-01-20
EP2448938B1 (en) 2014-05-28
IL217044A (en) 2015-05-31
IL217044A0 (en) 2012-02-29
IL238764A0 (en) 2015-06-30
HRP20140754T1 (en) 2014-10-24
JP5677425B2 (ja) 2015-02-25
CL2011003346A1 (es) 2012-05-25
US10428087B2 (en) 2019-10-01
RS53494B9 (sr) 2020-11-30
US20140121222A1 (en) 2014-05-01
BRPI1015135B1 (pt) 2021-08-03
CA2766100C (en) 2018-05-22
BRPI1015135A2 (pt) 2019-07-09
ME01838B (me) 2014-12-20
JP2015042673A (ja) 2015-03-05
ES2486715T9 (es) 2015-09-22
AU2010273816A1 (en) 2012-01-19
US9975907B2 (en) 2018-05-22
ES2486715T3 (es) 2014-08-19
AU2010273816B2 (en) 2015-07-09
CR20110686A (es) 2012-03-22
TW201602113A (zh) 2016-01-16
US20180362546A1 (en) 2018-12-20
EP2845856A1 (en) 2015-03-11
DK2448938T5 (en) 2015-10-05
CN102482278B (zh) 2015-04-22
EP2448938B9 (en) 2015-06-10
PT2448938E (pt) 2014-07-31
ZA201109340B (en) 2022-03-30
US9434746B2 (en) 2016-09-06
MX2011013816A (es) 2012-04-11
SI2448938T1 (sl) 2014-08-29
MY162507A (en) 2017-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11401280B2 (en) Pyrimidinones as PI3K inhibitors
US9403847B2 (en) Substituted heteroaryl fused derivatives as P13K inhibitors
US11629147B2 (en) Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
ES2843522T3 (es) Sales del inhibidor de PI3K y procesos para su preparación
WO2012125629A1 (en) Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
KR20220113552A (ko) BET 단백질의 저해제로서의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 및 피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
WO2011130342A1 (en) FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
US9732097B2 (en) Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment