JP5677425B2 - Pi3k阻害剤としてのピリミジノン - Google Patents
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の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Aは、C1−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または、(CR7aR7b)m、(CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(O)(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(O)2(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(O)NR7c(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(O)O(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(=NR7d)NR7c(CR7aR7b)qまたは(CR7aR7b)pNR7cS(O)2(CR7aR7b)qであり、
Wは、NまたはCR3であり、
Xは、NまたはCR4であり、
Yは、NまたはCR5であり、
Zは、NまたはCR6であり、
Gは、O、S、またはNRNであり、
R1は、ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、NRARB、NRCC(O)NRARB、NRCC(O)ORA、NRCC(=NRE)NRARB、NRCS(O)2RA、NRCS(O)2NRCRA、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、このヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、−(C1−4アルキル)r−Cy1、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2aおよびR2bは、独立して、H、ハロ、OH、CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいか、
あるいは、R2aおよびR2bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員、4員、5員、6員もしくは7員のシクロアルキル環または3員、4員、5員、6員もしくは7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれ、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよく、
R3、R4、R5およびR6は、独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2NRc3Rd3、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R7aおよびR7bは、独立して、H、ハロまたはC1−4アルキルから選択され、
R7cは、HまたはC1−4アルキルであり、
R7dは、H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5またはC(O)NRc5Rd5であり、
RAは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ、−(C1−4アルキル)r−Cy1、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
RBおよびRCは、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
REは、H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5またはC(O)NRc5Rd5であり、
RNは、HまたはC1−4アルキルであり、
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基によって置換されていてもよく、
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいか、
あるいは、RcおよびRdは、それらが結合するN原子と一緒になって、3員、4員、5員、6員もしくは7員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Ra1、Rb1、Rc1およびRd1は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいか、
あるいは、Rc1およびRd1は、それらが結合するN原子と一緒になって、3員、4員、5員、6員もしくは7員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Ra2、Rb2、Rc2およびRd2は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいか、
あるいは、Rc2およびRd2は、それらが結合するN原子と一緒になって、3員、4員、5員、6員もしくは7員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Ra3、Rb3、Rc3およびRd3は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいか、
あるいは、Rc3およびRd3は、それらが結合するN原子と一緒になって、3員、4員、5員、6員もしくは7員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれ、C1−6アルキル、ハロ、C1−6ハロアルキル、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
ReおよびRfは、独立して、H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5およびC(O)NRc5Rd5から選択され、
Ra5、Rb5、Rc5およびRd5は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいか、
あるいは、Rc5およびRd5は、それらが結合するN原子と一緒になって、3員、4員、5員、6員もしくは7員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれ、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
qは、0、1、2、3または4であり、
rは、0または1である]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R1は、ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、NRARB、NRCC(O)NRARB、NRCC(O)ORA、NRCC(=NRE)NRARB、NRCS(O)2RA、NRCS(O)2NRCRA、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、このヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、−(C1−4アルキル)r−Cy1、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2aは、H、ハロ、OH、CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、このC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R3、R4、R5およびR6は、独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2NRc3Rd3、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
RAは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ、−(C1−4アルキル)r−Cy1、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
RBおよびRCは、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
REは、H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5またはC(O)NRc5Rd5であり、
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基によって置換されていてもよく、
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいか、
あるいは、RcおよびRdは、それらが結合するN原子と一緒になって、3員、4員、5員、6員もしくは7員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Ra1、Rb1、Rc1およびRd1は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいか、
あるいは、Rc1およびRd1は、それらが結合するN原子と一緒になって、3員、4員、5員、6員もしくは7員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Ra2、Rb2、Rc2およびRd2は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいか、
あるいは、Rc2およびRd2は、それらが結合するN原子と一緒になって、3員、4員、5員、6員もしくは7員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Ra3、Rb3、Rc3およびRd3は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいか、
あるいは、Rc3およびRd3は、それらが結合するN原子と一緒になって、3員、4員、5員、6員もしくは7員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれ、C1−6アルキル、ハロ、C1−6ハロアルキル、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
ReおよびRfは、独立して、H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5およびC(O)NRc5Rd5から選択され、
Ra5、Rb5、Rc5およびRd5は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、このC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいか、
あるいは、Rc5およびRd5は、それらが結合するN原子と一緒になって、3員、4員、5員、6員もしくは7員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれ、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
rは、0または1である。
を有する。
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、CN、およびORaから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は、NRARBまたはヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、CN、およびORa1から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2aは、C1−6アルキルであり、
R3、R4、R5およびR6は、独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORa3およびC1−6アルキルから選択され、このC1−6アルキルは、ハロから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
RAは、ヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ハロ、C1−6アルキル、CN、ORa1およびNRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
RBは、Hであり、
各Raは、独立して、HおよびC1−6アルキルから選択され、
各Ra1、Rc1およびRd1は、独立して、HおよびC1−6アルキルから選択され、このC1−6アルキルは、ハロから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
各Ra3は、独立して、HおよびC1−6アルキルから選択され、このC1−6アルキルは、ハロから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい。
Aは、フェニル、5員ヘテロアリールまたは6員ヘテロアリールであり、それぞれ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、CN、およびORaから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は、NRARBまたは
R2aは、C1−6アルキルであり、
R3、R4、R5およびR6は、独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORa3およびC1−6アルキルから選択され、このC1−6アルキルは、ハロから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
RAは、
RBは、Hであり、
各Raは、独立して、HおよびC1−6アルキルから選択され、かつ
各Ra3は、独立して、HおよびC1−6アルキルから選択され、このC1−6アルキルは、ハロから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい。
塩を含む本発明の化合物は、既知の有機合成手法を用いて調製することができ、多数の可能性のある合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物は、例えば、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)を含む様々なキナーゼのうち1つ以上のキナーゼの活性を調節することができる。「調節する」という用語は、PI3Kファミリーの1つ以上のメンバーの活性を向上または低下させる能力を指すことを意味する。したがって、本発明の化合物は、PI3Kを本明細書に記載の化合物または組成物のいずれか1つ以上と接触させることによってPI3Kを調節する方法において使用され得る。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、1つ以上のPI3Kの阻害剤として作用することができる。さらなる実施態様では、本発明の化合物は、調節量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、受容体の調節を必要とする個人のPI3Kの活性を調節するために使用され得る。いくつかの実施態様において、調節することは、阻害することである。
PI3K関連疾患、障害または状態の治療のために、1つ以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド剤、免疫抑制剤、ならびにBcr−Abl、Flt−3、EGFR、HER2、JAK、c−MET、VEGFR、PDGFR、cKit、IGF−1R、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤、例えば国際公開第2006/056399号に記載のもの、または治療抗体等の他の作用物質を本発明の化合物と併用することができる。1つ以上のさらなる医薬品を、同時に、または連続的に、患者に投与することができる。
本発明の化合物は、薬剤として用いられる場合、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬学の分野で周知の方法で調製することができ、局所治療または全身治療のどちらが望ましいかに応じて、また、治療される部位に応じて、多種多様の経路で投与することができる。投与は、局所投与(経皮投与、表皮投与、眼投与、ならびに、鼻腔内送達、膣内送達および直腸送達を含む粘膜への投与を含む)、肺投与(例えば、ネブライザーによることを含む散剤またはエアゾール剤の吸引または吹送による投与;気管内投与または鼻腔内投与)、経口投与または非経口投与であり得る。非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内への注射または注入;または頭蓋内投与、例えばクモ膜下腔内投与または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、あるいは、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物および製剤として、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤および散剤が挙げられる。慣用の薬学的担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等は、必要であるかもしれないし、あるいは望ましいかもしれない。コーティングされたコンドーム、手袋等も有用であり得る。
本発明の別の態様は、ヒトを含む組織試料中のPI3Kを局在化および定量化するために、また、標識化合物の阻害結合によってPI3Kリガンドを同定するために、画像法のみならず、インビトロアッセイおよびインビボアッセイの両方においても有用であろう標識された本発明の化合物(放射性標識、蛍光標識等)に関する。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含有するPI3Kアッセイを含む。
本発明は、また、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する1つ以上の容器を含む、例えば、癌等のPI3K関連疾患または障害の治療または予防に有用な医薬品キットを包含する。そのようなキットは、当業者には容易に明らかであるように、必要に応じて、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、さらなる容器等の、様々な慣用の医薬品キット構成要素の1つ以上をさらに含むことができる。投与する成分の数量、投与についてのガイドライン、および/または成分を混合するためのガイドラインを示す挿入物またはラベルとしての説明書もまたキットに含まれ得る。
塩化メチレン(300mL)中の3−オキソペンタン酸メチルエステル(Aldrich、26.0mL、207.2mmol)の溶液にN,N,N−トリメチル(フェニル)メタンアミニウムジクロロヨーダヌイド(75.71g、217.5mmol)を数回に分けて添加した。反応混合物を室温(室温)で2時間攪拌し、次に、飽和チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を次のステップで直接使用した(23g、67.4%)。
200mLのビーカー中の手動で攪拌したポリリン酸(30g、200mmol)に6−メチル−2−ピリジンアミン(Aldrich、4.7g、43mmol)、その後、4−クロロ−3−オキソペンタン酸メチル(8.584g、52.15mmol)を添加した。混合物を攪拌しながら110℃で5時間加熱した。冷却した後、暗色のスラリーを100gの氷上に移した。混合物のpHを10%水酸化ナトリウムで6〜7に調整した。混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルで精製し、塩化メチレン中の0〜10%メタノールで溶離して、所望の生成物(3.16g、32.7%)を得た。C11H12ClN2O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=223.1、実測値:223.2。
塩化メチレン(30mL)中の2−(1−クロロエチル)−6−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(3.16g、14.2mmol)の攪拌溶液に塩化メチレン(7mL)中の臭素(0.804mL、15.6mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。生成物を沈殿させ、濾過により収集した(2.42g、56.6%)。C11H11BrClN2O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=301.0、実測値:301.1。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−ブロモ−2−(1−クロロエチル)−6−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.24g、4.11mmol)、アデニン(Sigma,1.08g、8.04mmol)および炭酸カリウム(1.11g、8.04mmol)の混合物を室温で一夜攪拌した。次に、懸濁液を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次に、有機層を乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、塩化メチレン中の0〜10%MeOHで溶離して、所望の生成物(176mg、10.7%)を得た。C16H15BrN7O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=400.1、実測値:400.1。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ8.44(1H、s)、8.07(1H、s)、7.67(1H、dd、J=8.7および7.2Hz)、7.30(1H、br d、J=8.7Hz)、7.20(2H、s)、6.99(1H、br d、J=7.2Hz)、6.15(1H、q、J=7.2Hz)、2.91(3H、s)、1.84(3H、d、J=7.2Hz)ppm。
1,4−ジオキサン(0.6mL)中の2−[1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル]−3−ブロモ−6−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(0.030g、0.075mmol)およびフェニルボロン酸(11.0mg、0.0899mmol)の混合物に水(0.089mL)中の炭酸ナトリウム(9.53mg、0.0899mmol)の1M溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.33mg、0.00375mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をRP−HPLCによりpH10で精製して(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶離)、所望の生成物を得た。C22H20N7O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=398.2、実測値:398.3。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ8.37(1H、s)、7.97(1H、s)、7.56(1H、dd、J=8.7および6.6Hz)、7.41−7.36(5H、m)、7.26(1H、br d、J=9.0Hz)、7.09(2H、br s)、6.85(1H、br d、J=7.2Hz)、5.59(1H、q、J=7.2Hz)、2.80(3H、s)、1.64(3H、d、J=7.2Hz)ppm。
窒素雰囲気下で、クロロホルム(20mL)中の臭素(8.61mL、167mmol)の溶液をクロロホルム(147mL)中の3−オキソヘキサン酸メチル(Fluka、24.1g、167mmol)の溶液に0℃(氷浴)で2時間にわたって滴下した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次に、室温まで一夜温めた。攪拌しながら1時間、気流により溶液を泡立たせた。反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の化合物を得た。
1000mLのビーカー中の手動で攪拌したポリリン酸(80g、800mmol)に6−メチル−2−ピリジンアミン(15g、140mmol)、次いで、4−ブロモ−3−オキソヘキサン酸メチル(37.3g、167mmol)を室温で添加した。混合物を攪拌しながら110℃で5時間加熱した。冷却させた後、暗色のスラリーを300gの氷中に移した。混合物のpHを10%水酸化ナトリウムで6〜7に調整した。沈殿物を減圧下で濾過により収集し、水で洗浄し、風乾させて、所望の生成物(25.4g、64.8%)を得た。C12H14BrN2O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=281.0、実測値:281.2。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ7.66(1H、d、J=9.0および6.9Hz)、7.39(1H、d、J=9.0Hz)、6.90(1H、d、J=6.9Hz)、6.33(1H、s)、4.91(1H、t、J=7.5Hz)、2.91(3H、s)、2.15(2H、qd、J=7.5および7.5Hz)、0.93(3H、t、J=7.5Hz)ppm。
アセトニトリル(100mL)中の2−(1−ブロモプロピル)−6−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(3.46g、12.3mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(4.15g、18.4mmol)の混合物を窒素下にて80℃で一夜攪拌した。真空下でのアセトニトリルの除去後、得られた固体を塩化メチレンに溶解し、水、飽和Na2S2O3、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(4.53g、90.4%)を得た。C12H13BrIN2O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=406.9、実測値:407.1。
DMF中の2−(1−ブロモプロピル)−3−ヨード−6−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(4.50g、11.0mmol)およびアジ化ナトリウム(3.59g、55.3mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、これを次のステップで直接使用した(3.35g、82.1%)。C12H13IN5O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=370.0、実測値:370.2。
1,4−ジオキサン(2mL)中の2−(1−アジドプロピル)−3−ヨード−6−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(0.11g、0.29mmol)およびフェニルボロン酸(42.9mg、0.352mmol)の混合物に水(0.35mL)中の炭酸ナトリウム(37.3mg、0.352mmol)の1M溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16.9mg、0.0147mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜40%EtOAcで溶離して、所望の生成物(50mg、53.4%)を得た。C18H18N5O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=320.2、実測値:320.3。
テトラヒドロフラン(0.24mL)および水(0.06mL)中の2−(1−アジドプロピル)−6−メチル−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(0.030g、0.094mmol)の攪拌溶液にテトラヒドロフラン中1.0Mのトリメチルホスフィン(0.11mL)を室温で添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に塩化メチレンを添加し、混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗残留物を次のステップで直接使用した。C18H20N3O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=294.2、実測値:294.3。
エタノール(0.5mL)中の6−ブロモ−9H−プリン(Aldrich、0.0152g、0.07656mmol)、2−(1−アミノプロピル)−6−メチル−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(0.019g、0.064mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0134mL、0.07666mmol)の混合物を窒素下で一夜還流させた。混合物を冷却し、RP−HPLCによりpH10で精製して(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶離)、遊離塩基として生成物を得た。C23H22N7O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=412.2、実測値:412.4。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ8.07(2H、m)、7.60(1H、dd、J=9.0および6.9Hz)、7.39〜7.32(7H、m)、7.00(1H、m)、6.85(1H、br d、J=6.9Hz)、5.13(1H、m)、2.81(3H、s)、1.72(2H、m)、0.65(3H、t、J=7.2Hz)ppm。
テトラヒドロフラン(20mL)および水(6.06mL)中の2−(1−アジドプロピル)−3−ヨード−6−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(3.10g、8.40mmol)の攪拌溶液にテトラヒドロフラン中トリメチルホスフィンの1.0M溶液(0.1mmol)を室温で添加し、1時間攪拌した。混合物にEtOAcを添加し、混合物を1N HClで2回抽出した。合わせた抽出物を固体重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を次のステップで直接使用した(2.58g、89.5%)。C12H15IN3O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=344.0、実測値:344.2。
エタノール(60mL)中の6−ブロモ−9H−プリン(1.65g、0.008270mol)、2−(1−アミノプロピル)−3−ヨード−6−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(2.58g、0.00752mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.571mL、0.009022mol)の混合物を窒素下で一夜還流させた。混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルで精製し、塩化メチレン中の0〜10%メタノールで溶離して、所望の生成物(2.86g、82.5%)を得た。C17H17IN7O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=462.1、実測値:462.2。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ8.31(2H、m)、8.19(1H、s)、8.15(1H、s)、7.69(1H、dd、J=8.7および6.9Hz)、7.44(1H、d、J=8.7Hz)、6.99(1H、d、J=6.9Hz)、5.69(1H、m)、2.89(3H、s)、1.91(2H、m)、0.95(3H、t、J=7.2Hz)ppm。
1,4−ジオキサン(0.5mL)中の3−ヨード−6−メチル−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(0.030g、0.065mmol)および(5−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(Combi−Blocks、11.0mg、0.0780mmol)の混合物に水(0.077mL)中の炭酸ナトリウム(8.27mg、0.0780mmol)の1M溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.76mg、0.00325mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をRP−HPLCによりpH10条件で精製して(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶離)、所望の生成物を得た。C22H20FN8O(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=431.2、実測値:431.3。
窒素雰囲気下で、クロロホルム(20mL、200mmol)中の臭素(8.61mL、167mmol)の溶液をクロロホルム(147mL、1840mmol)中の3−オキソペンタン酸メチルエステル(Aldrich、21.0mL、167mmol)の溶液に2時間にわたって0℃で(氷浴)滴下した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次に、室温で一夜静置させた。攪拌しながら1時間、気流により溶液を泡立たせた。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の化合物を得た。
1000mLのビーカー中の手動で攪拌したポリリン酸(80g、800mmol)に4−メチル−1,3−チアゾール−2−アミン(Aldrich、16g、140mmol)、次いで、4−ブロモ−3−オキソペンタン酸メチル(34.9g、167mmol)を添加した。混合物を攪拌しながら110℃で5時間加熱した。冷却させた後、暗色のスラリーを300gの氷中に移した。混合物のpHを10%水酸化ナトリウムで6〜7に調整した。水層を廃棄し、暗色の油層を塩化メチレンで希釈し、1NのNaOH、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、所望の生成物(16.2g、42.6%)を得た。C9H10BrN2OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=273.0、実測値:273.1。
アセトニトリル(500mL)中の7−(1−ブロモエチル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(16.2g、59.3mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(15.8g、89.0mmol)の混合物を窒素下にて80℃で一夜攪拌した。真空下でのアセトニトリルの除去後、得られた固体を塩化メチレンに溶解し、水、飽和Na2S2O3、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(19.5g、93.4%)を得た。C9H9Br2N2OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=350.9、実測値:351.0。
ジメチルホルムアミド(DMF)(100mL)中の6−ブロモ−7−(1−ブロモエチル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(11.1g、31.5mmol)およびアジ化ナトリウム(6.15g、94.6mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。EtOAcで希釈した後、混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残留物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜80%EtOAcで溶離して、生成物(8.68g、87.6%)を得た。C9H9BrN5OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=314.0、実測値:313.9。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ7.15(1H、s)、4.83(1H、q、J=6.6Hz)、2.69(3H、s)、1.48(3H、d、J=6.6Hz)ppm。
1,4−ジオキサン(2mL)中の7−(1−アジドエチル)−6−ブロモ−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(0.100g、0.318mmol)およびフェニルボロン酸(46.6mg、0.382mmol)の混合物に水(0.38mL)中の炭酸ナトリウム(40.5mg、0.382mmol)の1M溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.4mg、0.0159mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜50%EtOAcで溶離して、所望の生成物(44mg、44.4%)を得た。C15H14N5OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=312.1、実測値:312.3。
テトラヒドロフラン(0.4mL)および水(0.102mL)中の7−(1−アジドエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(0.044g、0.14mmol)の攪拌溶液にテトラヒドロフラン中1.0Mのトリメチルホスフィン(0.17mL)を室温で添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物にEtOAcを添加し、混合物を1N HClで2回抽出した。合わせた抽出物を固体重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を次のステップで直接使用した(36mg、89.3%)。C15H16N3OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=286.1、実測値:286.0。
エタノール(0.5mL)中の6−ブロモ−9H−プリン(0.01504g、0.0076mmol)、7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(0.018g、0.063mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.013mL、0.0076mol)の混合物を窒素下で一夜還流させた。混合物を減圧下で濃縮して、残留物をRP−HPLCによりpH2で精製して、TFA塩として生成物を得た。遊離塩基C20H18N7OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=404.1、実測値:404.3。TFA塩に対する1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ8.54(2H、m)、8.41(2H、m)、7.44−7.36(5H、m)、7.08(1H、d、J=1.2Hz)、5.21(1H、m)、2.64(3H、s)、1.38(3H、d、J=6.6Hz)ppm。
1,4−ジオキサン(2mL)中の7−(1−アジドエチル)−6−ブロモ−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例8、ステップ3より、0.100g、0.318mmol)および(3−フルオロフェニル)ボロン酸(53.4mg、0.382mmol)の混合物に水(0.38mL)中の炭酸ナトリウム(40.5mg、0.382mmol)の1M溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.4mg、0.0159mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜50%EtOAcで溶離して、所望の生成物(35mg、33.4%)を得た。C15H13FN5OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=330.1、実測値:330.2。
テトラヒドロフラン(0.3mL)および水(0.0811mL)中の7−(1−アジドエチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(0.037g、0.11mmol)の攪拌溶液にテトラヒドロフラン中1.0Mのトリメチルホスフィン(0.13mmol)を室温で添加し、1時間攪拌した。混合物にEtOAcを添加し、1N HClで2回抽出した。合わせた抽出物を固体重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を次のステップで直接使用した(31mg、90.9%)。C15H15FN3OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=304.1、実測値:304.3。
エタノール(0.4mL)中の6−ブロモ−9H−プリン(0.01258g、0.006320mmol)、7−(1−アミノエチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(0.016g、0.053mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.011mL、0.006329mmol)の混合物を窒素下で一夜還流させた。混合物を蒸発させ、得られた残留物をRP−HPLCによりpH2で精製して、TFA塩として生成物を得た。C20H17FN7OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=422.1、実測値:422.3。TFA塩に対する1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ8.55(2H、m)、8.40(2H、m)、7.48(1H、m)、7.25−7.22(3H、m)、7.09(1H、s)、5.19(1H、m)、2.64(3H、d、J=0.9Hz)、1.40(3H、d、J=6.6Hz)ppm。TFA塩に対する19F NMR(DMSO−d6、282MHz):δ−74.2、−114.0ppm。
1,4−ジオキサン(2mL)中の7−(1−アジドエチル)−6−ブロモ−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(0.10g、0.318mmol)および(3,5−ジフルオロフェニル)ボロン酸(60.3mg、0.382mmol)の混合物に水(0.38mL)中の炭酸ナトリウム(40.5mg、0.382mmol)の1M溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.4mg、0.0159mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜40%EtOAcで溶離して、所望の生成物(42mg、38.0%)を得た。C15H12F2N5OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=348.1、実測値:348.2。
テトラヒドロフラン(0.3mL)および水(0.0873mL)中の7−(1−アジドエチル)−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(0.042g、0.12mmol)の攪拌溶液にテトラヒドロフラン中1.0Mのトリメチルホスフィン(0.14mmol)を室温で添加し、1時間攪拌した。混合物にEtOAcを添加し、混合物を1N HClで2回抽出した。合わせた抽出物を固体重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を次のステップで直接使用した(36mg、92.7%)。C15H14F2N3OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=322.1、実測値:322.3。
エタノール(0.4mL)中の6−ブロモ−9H−プリン(0.01258g、0.006320mmol)、7−(1−アミノエチル)−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(0.017g、0.053mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.011mL、0.006329mmol)の混合物を窒素下で一夜還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をRP−HPLCによりpH2で精製して、TFA塩として生成物を得た。C20H16F2N7OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=440.1、実測値:440.3。TFA塩に対する1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ8.55(1H、m)、8.39(2H、m)、7.29(1H、m)、7.15−7.11(3H、m)、5.17(1H、m)、2.64(3H、d、J=1.2Hz)、1.42(3H、d、J=6.9Hz)ppm。
1,4−ジオキサン(0.5mL)中の2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(Aldrich、0.176g、0.382mmol)、7−(1−アジドエチル)−6−ブロモ−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例8、ステップ3より、0.10g、0.318mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0184g、0.0159mmol)の混合物を65℃で一夜加熱した。冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチした後、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜100%EtOAcで溶離して、所望の生成物(13mg、13%)を得た。C14H13N6OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=313.1、実測値:313.0。
テトラヒドロフラン(0.1mL)および水(0.0285mL)中の7−(1−アジドエチル)−3−メチル−6−ピリジン−2−イル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(0.012g、0.039mmol)の攪拌溶液にテトラヒドロフラン中1.0Mのトリメチルホスフィン(0.047mmol)を室温で添加し、1時間攪拌した。混合物にEtOAcを添加し、混合物を1N HClで2回抽出した。合わせた抽出物を固体重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を次のステップで直接使用した。C14H15N4OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=287.1、実測値:287.0。
エタノール(0.3mL)中の6−ブロモ−9H−プリン(9.300mg、0.004673mmol)、7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−ピリジン−2−イル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(11mg、0.039mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.152μL、0.004680mmol)の混合物を窒素下で一夜還流させた。混合物を減圧下で濃縮して、残留物をRP−HPLCで精製して(1%TFAを含有するメタノール/水の勾配で溶離)、TFA塩として生成物を得た。C19H17N8OS(M+H)+に関して計算されたLCMS:m/z=405.1、実測値:405.3。
酢酸(0.41mL)および水(84μL)中の7−{(1S)−1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(27mg、62μmol)の溶液を水(0.15mL)中の亜硝酸ナトリウム(13mg、0.19mmol)の溶液で0℃にて液滴処理し、0℃で30分間および20℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、RP−HPLCで精製して(XBridge C18カラム、60mL/分の流速で、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶離)、白色の固体として所望の生成物(7mg、20%)を得た。C20H17FN7O2S(M+H)+に対するLCMS:m/z=437.8。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ7.79(br s、1H)、7.68〜7.61(m、1H)、7.50〜7.38(m、3H)、7.23〜7.14(m、2H)、7.06(br s、1H)、5.02〜4.92(m、1H)、2.64(s、3H)、1.26(d、J=6.7Hz、3H)。
実施例8、ステップ7の手順に従い、出発原料として7−(1−アミノエチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン・トリフルオロ酢酸塩を用い、RP−HPLCでの精製後(XBridge C18カラム、30mL/分の流速で、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶離)、所望の化合物を54%収率で調製した。C20H14F4N7OS(M+H)+に対するLCMS:m/z=475.9。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.36(s、1H)、8.14〜8.08(m、2H)、7.55〜7.46(m、2H)、7.32〜7.21(m、3H)、5.19〜5.07(m、1H)、1.37(d、J=7.0Hz、3H)。
ステップ5. 6−メチル−3−フェニル−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン・トリフルオロ酢酸塩
実施例49、ステップ5の手順に従い、出発原料として2−(1−アジドエチル)−3−(3−フルオロフェニル)−6−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン・トリフルオロ酢酸塩および(3−フルオロフェニル)ボロン酸の単一エナンチオマーを用いて、所望の化合物を調製した。実施例71(ピーク1より):C22H19FN7O(M+H)+に対するLCMS:m/z=415.9。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.78(br s、1H)、8.48(s、2H)、7.70(dd、J=7.8、7.7Hz、1H)、7.50〜7.41(m、2H)、7.28〜7.17(m、3H)、6.96(d、J=7.0Hz、1H)、5.30〜5.21(m、1H)、2.88(s、3H)、1.44(d、J=6.7Hz、3H)。実施例72(ピーク2より):C22H19FN7O(M+H)+に対するLCMS:m/z=416.1。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.78(br s、1H)、8.48(s、2H)、7.70(dd、J=8.1、7.5Hz、1H)、7.50〜7.42(m、2H)、7.27〜7.18(m、3H)、6.96(d、J=6.8Hz、1H)、5.30〜5.21(m、1H)、2.88(s、3H)、1.44(d、J=6.7Hz、3H)。
脂質キナーゼ基質、D−ミオ−ホスファチジルイノシトール4,5−二リン酸(PtdIns(4,5)P2)D(+)−sn−1,2−ジ−O−オクタノイルグリセリル、3−O−リン結合(PIP2)、ビオチン化I(1,3,4,5)P4、PI(3,4,5)P3検出タンパク質を含むPI3−キナーゼ発光アッセイキットをEchelon Biosciences(Salt Lake City,UT)から購入した。ドナーおよびアクセプタビーズを含むAlphaScreen(商標)GST検出キットをPerkinElmer Life Sciences(Waltham,MA)から購入した。PI3Kδ(p110δ/p85α)をMillipore(Bedford,MA)から購入した。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、HEPESおよびCHAPSをSigma−Aldrich(St.Louis,MO)から購入した。
キナーゼ反応を40μLの最終容量で、Thermo Fisher Scientificの384ウェルREMPプレート中で実施した。阻害剤をまずDMSO中に連続的に希釈し、プレートウェルに添加した後、他の反応成分を添加した。アッセイにおけるDMSOの最終濃度は、2%であった。PI3Kアッセイは、50mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl2、50mM NaCl、5mM DTTおよびCHAPS0.04%中にて室温で行われた。ATPの添加によって反応が開始され、20μM PIP2、20μM ATP、1.2nM PI3Kδから成る最終反応混合物を20分間インキュベートした。次に、反応混合物10μLを反応停止緩衝液:50mM HEPES、pH7.4、150mM NaCl、10mM EDTA、5mM DTT、0.1%Tween−20中の50nMビオチン化I(1,3,4,5)P4の5μLに移し、その後、25nM PI(3,4,5)P3検出タンパク質を含有する反応停止緩衝液に懸濁した10μLのAlphaScreen(商標)ドナーおよびアクセプタビーズを添加した。ドナーおよびアクセプタビーズの最終濃度は、両方ともに20mg/mLである。プレート密閉後、プレートを暗所にて室温で2時間インキュベートした。生成物の活性をFusion−alphaマイクロプレートリーダー(Perkin−Elmer)で判定した。阻害剤濃度のログに対する制御活性率の曲線に適合させることによって、IC50判定を行った。
材料: 脂質キナーゼ基質、ホスホイノシトール−4,5−二リン酸(PIP2)をEchelon Biosciences(Salt Lake City,UT)から購入した。PI3Kアイソフォームα、β、δおよびγをMillipore(Bedford,MA)から購入した。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPSおよびCHAPSをSigma−Aldrich(St. Louis,MO)から購入した。
材料
[γ−33P]ATP(10mCi/mL)をPerkin−Elmer(Waltham,MA)から購入した。脂質キナーゼ基質、D−ミオ−ホスファチジルイノシトール4,5−二リン酸(PtdIns(4,5)P2)D(+)−sn−1,2−ジ−O−オクタノイルグリセリル、3−O−リン結合(PIP2)、CAS204858−53−7をEchelon Biosciences(Salt Lake City,UT)から購入した。PI3Kδ(p110δ/p85α)をMillipore(Bedford,MA)から購入した。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPSおよびCHAPSをSigma−Aldrich(St.Louis,MO)から購入した。Wheat Germ Agglutinin(WGA)YSi SPAシンチレーションビーズをGE healthcare life sciences(Piscataway,NJ)から購入した。
a. この列における結果はアッセイA2で用いられた実施例15、30および44を除いて、アッセイA1から得られた。
b. この列における結果はアッセイA3から得られた。
c. この列における結果はアッセイA2から得られた。
B細胞を得るためにヒトPBMCをFicoll−Hypague(GE Healthcare,Piscataway,NJ)上で、標準の密度勾配遠心分離法によって、健常な薬を摂取していないドナーの末梢血から単離し、抗CD19マイクロビーズ(Miltenyi Biotech,Auburn,CA)でインキュベートした。次に、B細胞を製造業者の指示に従って、autoMacs(Miltenyi Biotech)を用いて、陽性免疫ソーティングで精製した。
Pfeiffer細胞株(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)をATCC(Manassas,VA)から購入し、推奨された培養培地(RPMIおよび10%FBS)中に維持した。PI3Kδ服従の抗増殖活性を測定するために、試験化合物の濃度範囲の存在下または不在下で、Pfeiffer細胞を96ウェル超低結合プレート(Corning,Corning,NY)内に培養培地(200μL当たり、2×103細胞/ウェル)でプレーティングした。3〜4日後、次に、組み込まれた放射能をGF/Bフィルタ(Packard Bioscience,Meriden,CT)を介して、水との濾過によって分離する前にPBS中の[3H]−チミジン(1μCi/ウェル)(PerkinElmer,Boston,MA)を細胞培養にさらに12時間添加し、TopCount(Packard Bioscience)での液体シンチレーション計数によって測定した。本発明の化合物に関連するデータについて、表3を参照されたい。
Ramos細胞(バーキットリンパ腫由来のBリンパ球)をATCC(Manassas,VA)から入手し、RPMI1640および10%FBS中に維持した。細胞(RPMI中3×107細胞/管/3mL)を異なる量の試験化合物と一緒に37℃で2時間インキュベートし、次に、37℃の水浴中でヤギF(ab’)2抗ヒトIgM(5μg/mL)(Invitrogen)で17分間刺激した。刺激した細胞を遠心分離によって4℃で沈降させ、全ての細胞抽出物を300μLの溶解緩衝液(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)を用いて調製した。得られた溶解物を超音波分解し、上清を収集した。製造業者の指示に従ってPathScanホスホAkt1(Ser473)サンドイッチELISAキット(Cell Signaling Technology)を用いて上清中のAktのリン酸化レベルを分析した。
Claims (36)
- 式IId:
[式中、
Aは、フェニル、5員ヘテロアリールまたは6員ヘテロアリールであり、それぞれ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、CNおよびORa から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は、NRARBであり、
R2aは、C1−6アルキルであり、
R3およびR4は、独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORa3 およびC1−6アルキルから選択され、このC1−6アルキルは、ハロから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
RAは、
RBは、Hであり、
各Ra は、独立して、HおよびC1−6アルキルから選択され、
各Ra3 は、独立して、HおよびC1−6アルキルから選択され、このC1−6アルキルは、ハロから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、上記の5員ヘテロアリールとは、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員芳香族複素環を意味し、
上記の6員ヘテロアリールとは、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する6員芳香族複素環を意味する]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aがフェニルであり、このフェニルが、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Aがフェニルである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Aがピリジルであり、このピリジルが、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- RAが、
- R A が、
- R2aがメチルまたはエチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3がHまたはC1−6アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3がC1−6アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3がメチルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4がHである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 3−メチル−6−フェニル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−3−メチル−6−フェニル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、および
3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−6−ピリジン−2−イル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
から選択される請求項1に記載の化合物、または上記化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。 - 6−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−7−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−{1−[(2−フルオロ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−6−ピリジン−4−イル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−6−(1,3−チアゾール−4−イル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−6−(3−フルオロフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−6−フェニル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(3−フルオロフェニル)−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−フェニル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
3−メチル−6−(4−メチルフェニル)−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−6−(3−クロロフェニル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−6−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−6−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(3−クロロフェニル)−3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−6−(2−クロロフェニル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(2−クロロフェニル)−3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(3−フルオロフェニル)−7−[(1S)−1−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルアミノ)エチル]−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(3−フルオロフェニル)−7−{(1S)−1−[(2−ヒドロキシ−9H−プリン−6−イル)アミノ]エチル}−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、および
6−(3−フルオロフェニル)−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−3−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
から選択される、請求項1に記載の化合物、または上記化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。 - 6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−7−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (S)−7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項14または15に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- PI3Kキナーゼの活性を阻害するための医薬であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- PI3Kが、PI3Kα、PI3Kβ、PI3KγおよびPI3Kδから成る群から選択される、請求項18に記載の医薬。
- PI3Kが変異を含む、請求項18に記載の医薬。
- 化合物が、PI3Kα、PI3KβおよびPI3Kγのうちの1つ以上と比べてPI3Kδに対して選択的な阻害剤である、請求項18〜20のいずれか1項に記載の医薬。
- PI3Kキナーゼの異常な発現または活性に伴う疾患を治療するための医薬であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- 疾患が、変形性関節症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、前立腺肥大症、炎症、血管新生、膵炎、腎臓病、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症またはシェーグレン症候群である、請求項22に記載の医薬。
- PI3Kが、PI3Kα、PI3Kβ、PI3KγおよびPI3Kδから成る群から選択される、請求項22または23に記載の医薬。
- PI3KがPI3Kδである、請求項22〜24のいずれか1項に記載の医薬。
- 2つ以上の、請求項1〜15に記載の化合物を投与するための、請求項22〜25のいずれか1項に記載の医薬。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を、PI3Kキナーゼ以外のキナーゼを阻害するキナーゼ阻害剤と合わせて投与するための、請求項22〜26のいずれか1項に記載の医薬。
- 免疫関連疾患を治療するための医薬であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- 免疫関連疾患が、関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎もしくはループスであるか、またはこれらの疾患のいずれかに関連する炎症である、請求項28に記載の医薬。
- 癌を治療するための医薬であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- 癌が、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵癌、腎臓癌、胃癌または血液癌である、請求項30に記載の医薬。
- 血液癌が、急性骨髄芽球性白血病または慢性骨髄性白血病である、請求項31に記載の医薬。
- 癌が、B細胞リンパ腫である、請求項30に記載の医薬。
- 癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項30に記載の医薬。
- 肺疾患を治療するための医薬であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- 肺疾患が急性肺損傷(ALI)または成人呼吸窮迫症候群(ARDS)である、請求項35に記載の医薬。
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