CN102482278B - 作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了调节磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活性并且可用于治疗与PI3K活性有关的疾病的嘧啶酮类，所述疾病包括例如，炎性障碍、免疫障碍、癌症和其它疾病。

Description

作为PI3K抑制剂的嘧啶酮类
本申请案主张2009年6月29日申请的美国临时申请号61/221,160和2009年11月10日申请的美国临时申请号61/259,765的优先权，所述申请的全文均以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明提供了调节磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活性并且可用于治疗与PI3K活性有关的疾病的嘧啶酮类，所述疾病包括例如，炎性障碍、免疫障碍、癌症和其它疾病。
发明背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)属于脂质信号传导激酶的大家族，它使磷酸肌醇的肌醇环的D3位置磷酸化(Cantley，Science，2002，296(5573)：1655-7)。PI3K根据它们的结构、调控和底物特异性被分成三类(I、II和III类)。I类PI3K(包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ)是双重特异性脂质和蛋白质激酶家族，其催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)的磷酸化作用以产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)。PIP3是作为控制大量细胞过程(包括生长、存活、粘附和迁移)的第二信使。所有四种I类PI3K同工型是以由催化亚单位((p 110)和密切相关的调控亚单位组成的杂二聚物形式存在，该调控亚单位控制它们的表达、激活和亚细胞定位。PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ与称作p85的调控亚单位相关，且由生长因子和细胞因子通过酪氨酸激酶依赖性机制激活(Jimenez等，J Biol Chem.，2002，277(44)：41556-62)，而PI3Kγ与两种调控亚单位(p101和p84)相关，并且其激活作用是由G蛋白偶联受体的激活作用所驱动(Brock等，J Cell Biol.，2003，160(1)：89-99)。PI3Kα和PI3Kβ随处表达。相比之下，PI3Kγ和PI3Kδ主要在白细胞中表达(Vanhaesebroeck等，Trends Biochem Sci.，2005，30(4)：194-204)。
PI3K同工型的不同组织分布导致他们生物功能有所不同。PI3Kα或PI3Kβ的基因切除导致胚胎致死性，这说明PI3Kα和PI3Kβ至少在发育期间具有必要和非冗余的功能(Vanhaesebroeck等，2005)。相比之下，缺少PI3Kγ和PI3Kδ的小鼠可存活，繁殖，并具有正常的寿命，尽管他们显示改变的免疫系统。PI3Kγ缺乏导致巨噬细胞和嗜中性粒细胞对发炎位置的补充以及T细胞活化减弱(Sasaki等，Science，2000，287(5455)：1040-6)。PI3Kδ突变型小鼠具有B细胞信号传导中的特定缺陷，其导致B细胞发育受损和抗原刺激后的抗体反应减少(Clayton等，J.Exp.Med.2002，196(6)：753-63；Jou等，Mol.CellBiol.2002，22(24)：8580-91；Okkenhaug等，Science，2002，297(5583)：1031-4)。
PI3Kγ和PI3Kδ突变型小鼠的显型表明这些酶可以在炎症和其它免疫疾病中起作用，并且临床前模型证实了这点。PI3Kγ突变型小鼠在类风湿性关节炎(RA)和哮喘小鼠模型中大多避免了疾病(Camps等，Nat Med.2005，11(9)：936-43；Thomas等，Eur.J.Immunol.，2005，35(4)：1283-91)。另外，利用PI3Kγ的选择性抑制剂治疗野生型小鼠显示减少肾小球性肾炎，并延长在全身性狼疮肾炎(SLE)的MRL-lpr模型中的存活期，并且抑制在RA模型中的关节炎症和损伤(Barber等，Nat Med.2005，11(9)：933-5；Camps等，2005)。类似地，PI3Kδ突变型小鼠和经PI3Kδ的选择性抑制剂治疗的野生型小鼠在哮喘小鼠模型都显示减轻的过敏性气道炎症和高反应(Ali等，Nature.2004，431(7011)：1007-11；Lee等，FASEB J.2006，20(3)：455-65)，并且在RA模型中都显示减轻的疾病(Randis等，Eur.J.Immunol.，2008，38(5)：1215-24)。
除了在炎性疾病中的潜在作用，所有四种I类PI3K同工型可以在癌症中起作用。编码p110α的基因在常见癌症(包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和子宫内膜癌)中经常突变(Samuels等，Science，2004，304(5670)：554；Samuels等，Curr.Opin.Oncol.2006，18(1)：77-82)。这些突变中的80％呈现为在酶的螺旋或激酶域中的三种氨基酸取代中的一种，并且导致激酶活性的显著正调控，这导致在细胞培养物和动物模型中的致癌性转化(Kang等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2005，102(3)：802-7；Bader等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006，103(5)：1475-9)。在其它PI3K同工型中还未发现这样的突变，然而有证据表明这些突变可以促进恶性肿瘤的发生和发展。在急性粒细胞性白血病中观察到PI3Kδ的持续性过度表达(Sujobert等，Blood，2005，106(3)：1063-6)，并且PI3Kδ的抑制剂可以阻止白血病细胞的生长(Billottet等，Oncogene.2006，25(50)：6648-59)。在慢性骨髓性白血病中观察到PI3Kγ的高表达(Hickey等，J.Biol.Chem.2006，281(5)：2441-50)。在脑癌、结肠癌和膀胱癌中，也观察到了PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ表达的变化(Benistant等，Oncogene，2000，19(44)：5083-90；Mizoguchi等，Brain Pathol.2004，14(4)：372-7；Knobbe等，Neuropathol.Appl.Neurobiol.2005，31(5)：486-90)。此外，这些同工型在细胞培养物中都已显示致癌性(Kang等，2006)。
因此，不断地需要抑制激酶(例如，PI3K)的新药剂或改良药剂(例如，用于器官移植物的免疫抑制剂)以用于开发目标为扩大或抑制免疫和发炎通路的新式且更有效的药物，以及用于预防和治疗下列疾病的药剂：自身免疫疾病(例如，多发性硬化症、类风湿性关节炎、哮喘、I型糖尿病、炎性肠病、克罗恩病(Crohn’s disease)、自身免疫性甲状腺疾病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、肾炎)、包括过度活动发炎反应的疾病(例如，湿疹)、过敏症、肺病、癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌、白血病、多发性骨髓瘤)和由其它治疗剂所引起的某些免疫反应(例如，皮疹或接触性皮炎或腹泻)。本文描述的化合物、组合物和方法是针对这些需求和其它目的。
发明概要
本发明特别提供了式I或II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中组成单元如本文中所定义。
本发明另外提供了药物组合物，所述药物组合物包含式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明另外提供了调节一种或多种激酶(如PI3K)的活性的方法，其包括使该激酶与式I或II的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明另外提供了治疗患者中与异常激酶表达或活性有关的疾病或病症的方法，所述方法是通过将治疗有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐施用给患者。
本发明另外提供了治疗患者中的疾病(如免疫疾病、癌症和肺病)的方法，所述方法是通过将治疗有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐施用给患者。
本发明另外提供了用于治疗的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另外提供了式I或II的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗用药物的用途。
附图说明
图1是实施例15步骤5的X-射线晶体结构。
图2是实施例15步骤5的X-射线晶体结构晶格。
具体实施方式
本发明特别提供了调节一种或多种PI3K的活性且可用于例如治疗各种疾病(例如，与一种或多种PI3K的表达或活性有关的疾病)的化合物。本发明的化合物包括式I或II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是C1-10烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
L不存在，或是(CR7aR7b)m、(CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(O)(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(O)2(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(O)NR7c(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(O)O(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(＝NR7d)NR7c(CR7aR7b)q或(CR7aR7b)pNR7cS(O)2(CR7aR7b)q；
W是N或CR3；
X是N或CR4；
Y是N或CR5；
Z是N或CR6；
G是O、S或NRN；
R1是ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、NRARB、NRCC(O)NRARB、NRCC(O)ORA、NRCC(＝NRE)NRARB、NRCS(O)2RA、NRCS(O)2NRCRA、杂环烷基或杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
R2a和R2b独立地选自H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元环烷基环或3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基环，所述环各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2NRc3Rd3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3；
R7a和R7b独立地选自H、卤素或C1-4烷基；
R7c是H或C1-4烷基；
R7d是H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5或C(O)NRc5Rd5；
RA是杂芳基、杂环烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
RB和RC独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
RE是H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5或C(O)NRc5Rd5；
RN是H或C1-4烷基；
Cy1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
或Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
或Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
或Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
或Rc3和Rd3与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
Re和Rf独立地选自H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5和C(O)NRc5Rd5；
Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc5和Rd5与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
p是0、1、2、3或4；
q是0、1、2、3或4；且
r是0或1。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式I。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式II。
在某些实施方案中，A是C1-10烷基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在某些实施方案中，A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在某些实施方案中，A是芳基或杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在某些实施方案中，L不存在。
在某些实施方案中，L是(CR7aR7b)m、(CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(O)(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(O)2(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(O)NR7c(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(O)O(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(＝NR7d)NR7c(CR7aR7b)q或(CR7aR7b)pNR7cS(O)2(CR7aR7b)q。
在某些实施方案中，L是(CR7aR7b)m。
在某些实施方案中，W是N。
在某些实施方案中，W是CR3。
在某些实施方案中，X是N。
在某些实施方案中，X是CR4。
在某些实施方案中，Y是N。
在某些实施方案中，Y是CR5。
在某些实施方案中，Z是N。
在某些实施方案中，Z是CR6。
在某些实施方案中，W、X、Y或Z中不超过2个是N。
在某些实施方案中，W、X、Y或Z中不超过3个是N。
在某些实施方案中，W和X中的一个是N。
在某些实施方案中，G是O。
在某些实施方案中，G是S。
在某些实施方案中，G是NRN。
在某些实施方案中，R1是杂芳基，其任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在某些实施方案中，R1是NRARB。
在某些实施方案中，R2a和R2b独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2。
在某些实施方案中，R2a和R2b中至少一个不是H。
在某些实施方案中，R3、R4、R5和R6独立地选自H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3。
在某些实施方案中，R3是C1-6烷基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3。
在某些实施方案中，R4、R5和R6各自是H。
在某些实施方案中，R7a、R7b、R7c和R7d各自是H。
在某些实施方案中，RA是杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5。
在某些实施方案中，RB和RC独立地选自H和C1-6烷基。
在某些实施方案中，A不是4-位置被卤素取代的苯基。
在某些实施方案中，r是0。
在某些实施方案中，r是1。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、IIa、IIb或IIc：
在某些实施方案中，本发明化合物具有式If或IId：
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中：
A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
R1是ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、NRARB、NRCC(O)NRARB、NRCC(O)ORA、NRCC(＝NRE)NRARB、NRCS(O)2RA、NRCS(O)2NRCRA、杂环烷基或杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
R2a是H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2NRc3Rd3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3；
RA是杂芳基、杂环烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
RB和RC独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
RE是H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5或C(O)NRc5Rd5；
Cy1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
或Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
或Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
或Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
或Rc3和Rd3与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；
Re和Rf独立地选自H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5和C(O)NRc5Rd5；
Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc5和Rd5与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；且
r是0或1。
在式I和Ia至If的化合物的某些实施方案中，当A是3-氟苯基，R2a是H，R3是甲基，且R4、R5和R6是H时，R1不是4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基。
在式I和Ia至If的化合物的某些实施方案中，当A是1，3-二氧戊环-2-基，R2a、R3、R4和R6是H时，R1不是1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基。
在式I和Ia至If的化合物的某些实施方案中，R1不是取代或未取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基。
在式I和Ia至If的化合物的某些实施方案中，R1不是取代或未取代的哌啶基。
在某些实施方案中，所述化合物具有式Ia。
在某些实施方案中，所述化合物具有式Ib。
在某些实施方案中，所述化合物具有式Ic。
在某些实施方案中，所述化合物具有式Id。
在某些实施方案中，所述化合物具有式Ie。
在某些实施方案中，所述化合物具有式If。
在某些实施方案中，所述化合物具有式IIa。
在某些实施方案中，所述化合物具有式IIb。
在某些实施方案中，所述化合物具有式IIc。
在某些实施方案中，所述化合物具有式IId。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，A是环烷基或杂环烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，A是芳基或杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRdC(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，A是芳基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，A是苯基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，A是苯基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，A是苯基。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，A是杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，A是6元杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，A是吡啶基，其任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，A是5元杂芳基，其任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，A是吡唑基，其任选地被1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R1是杂芳基，其任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R1是双环杂芳基，其任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R1是嘌呤基，其任选地被下列取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R1是ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、NRARB、NRCC(O)NRARB、NRCC(O)ORA、NRCC(＝NRE)NRARB、NRCS(O)2RA或NRCS(O)2NRCRA。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R1是NRARB。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，RA是杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，RA是双环杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，RA是嘌呤基，其任选地被1或2个独立地选自下列的取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，RA是嘌呤基，其任选地被1或2个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，RA是：
在某些实施方案中，RA选自：
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，RA是双环杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，RB和RC独立地选自H和C1-6烷基。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，RB和RC各自是H。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R2a是H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R2a是卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R2a是H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R2a是C1-6烷基。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R2a是甲基或乙基。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R3是卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2NRc3Rd3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R3是H、卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R3是H或C1-6烷基。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R3是C1-6烷基。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R3是甲基。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R4、R5和R6独立地选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R4、R5和R6各自是H。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R4是H。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R5是H。
在式I、Ia至If、II和IIa至IId的化合物的某些实施方案中，R6是H。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式Ig或IIe：
在式Ig和IIe的化合物的某些实施方案中，R1是根据任何前文所述的关于R1的实施方案。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式Ih或IIf：
在式Ih和IIf的化合物的某些实施方案中，RA是根据任何前文所述的关于RA的实施方案。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式Ii或IIg：
其中R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5。
在某些实施方案中，R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(＝NRf)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5和NRc5S(O)2NRc5Rd5。
在某些实施方案中，R8和R9独立地选自H和C1-6烷基。
在式Ig至Ii和IIe至IIg的化合物的某些实施方案中，A是根据任何前文所述的关于A的实施方案。
在式Ig至Ii和IIe至IIg的化合物的某些实施方案中，R3是根据任何前文所述的关于R3的实施方案。
在式Ig至Ii和IIe至IIg的化合物的某些实施方案中，R2a是根据任何前文所述的关于R2a的实施方案。
在式Ig至Ii和IIe至IIg的化合物的某些实施方案中，RB是根据任何前文所述的关于RB的实施方案。
在式If或IId的化合物的某些实施方案中：
A是芳基或杂芳基，它们各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN和ORa；
R1是NRARB或杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN和ORa1；
R2a是C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、CN、NO2、ORa3和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素的取代基取代；
RA是杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、CN、ORa1和NRc1Rd1；
RB是H；
每个Ra独立地选自H和C1-6烷基；
每个Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素的取代基取代；且
每个Ra3独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素的取代基取代。
在式If或IId的化合物的某些实施方案中：
A是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN和ORa；
R1是NRARB或
R2a是C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、CN、NO2、ORa3和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素的取代基取代；
RA选自：
RB是H；
每个Ra独立地选自H和C1-6烷基；且
每个Ra3独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素的取代基取代。
另外应了解的是，为了清楚说明而在不同实施方案中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合地提供。相反地，为了简单说明而在单个实施方案中描述的本发明的各种特征也可以个别地或以任何适宜的子组合形式来提供。
在本说明书的各处，描述了键联取代基。明确希望各个键联取代基同时包括该键联取代基的前端和后端形式。例如，-NR(CR’R”)n-包括-NR(CR’R”)n-和-(CR’R”)nNR-。当所述结构明确需要键联基团时，针对所述基团所列举的马库什变量应被理解为键联基团。例如，如果所述结构需要键联基团并且该变量的马库什基团定义列出“烷基”或“芳基”，则应了解所述“烷基”或“芳基”分别代表亚烷基或亚芳基键联基团。
术语“n-元”(其中n是整数)通常描述基团中成环原子的数量，其中所述成环原子的数量是n。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的一个实例，吡唑基是5元杂芳基环的一个实例，吡啶基是6元杂芳基环的一个实例，且1，2，3，4-四氢化萘是10元环烷基的一个实例。
本文使用的术语“烷基”意指直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括：甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基)等。烷基可以包含1至约20、2至约20、1至约10、1至约8、1至约6、1至约4或1至约3个碳原子。
本文使用的“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的烷基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、环己烯基等。
本文使用的“炔基”是指具有一个或多个碳碳三键的烷基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。
本文使用的“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
本文使用的“卤代硫烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的硫基。卤代硫烷基的实例包括五卤代硫烷基如SF5。
本文使用的“芳基”是指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)芳烃，诸如，例如：苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等。在某些实施方案中，芳基具有6至约20个碳原子。
本文使用的“环烷基”是指非芳族环烃，包括环化的烷基、烯基和炔基。环烷基可以包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧代或硫代取代。环烷基还包括亚环烷基。环烷基的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、norcarnyl、金刚烷基等。环烷基的定义中还包括具有一个或多个与所述环烷基环稠合(即，具有共用键)的芳环的基团，例如，环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳环的环烷基可以通过任何成环原子(包括所述稠合芳环的成环原子)来键接。
本文使用的“杂芳基”是指具有至少一个杂原子环成员(例如，硫、氧或氮)的芳族杂环。杂芳基包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠合环)系统。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。双环杂芳基的实例包括但不限于，嘌呤基、吲哚基等。在某些实施方案中，杂芳基中的任何成环N可以被氧代取代。在某些实施方案中，所述杂芳基具有1至约20个碳原子，且在其它实施方案中具有约3至约20个碳原子。在某些实施方案中，所述杂芳基含有3至约14个、4至约14个、9至约10个或5至6个成环原子。在某些实施方案中，所述杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。
本文使用的“杂环烷基”是指具有一个或多个成环杂原子(例如，O、N或S原子)的非芳族杂环。杂环烷基包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠合环)系统以及螺环。“杂环烷基”的实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二烷、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧代或硫代取代。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与所述非芳族杂环稠合(即，具有共用键)的芳环的基团，例如，杂环的邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基和苯并衍生物。所述杂环烷基可以通过成环碳原子或成环杂原子来键接。包含稠合芳环的杂环烷基可以通过任何成环原子(包括所述稠合芳环的成环原子)来键接。在某些实施方案中，所述杂环烷基具有1至约20个碳原子，且在其它实施方案中具有约3至约20个碳原子。在某些实施方案中，所述杂环烷基含有3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在某些实施方案中，所述杂环烷基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在某些实施方案中，所述杂环烷基含有0至3个双键或三键。在某些实施方案中，所述杂环烷基含有0至2个双键或三键。
本文使用的“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文使用的“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，且“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。芳基烷基的一个实例是苯甲基。
本文使用的“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基，且“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的烷基。
本文使用的“氨基”是指NH2。
本文使用的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
本文使用的“卤代烷氧基”是指-O-(卤代烷基)。
本文使用的“烷硫基”是指-S-烷基。烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基(例如，正丙硫基和异丙硫基)等。
本文使用的“烷基氨基”是指-NH-烷基。烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基(例如，正丙基氨基和异丙基氨基)等。
本文使用的“二(烷基)氨基”是指-N(烷基)2。二(烷基)氨基的实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基(例如，二(正丙基)氨基和二(异丙基)氨基)等。
另外应了解的是，为了清楚说明而在不同实施方案中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合地提供。相反地，为了简单说明而在单个实施方案中描述的本发明的各种特征也可以个别地或以任何适宜的子组合形式来提供。
本文所述的化合物可以是不对称的(即，具有一个或多个立构中心)。除非另外指出，否则预期所有立体异构体，例如，对映异构体和非对映异构体。可将含有不对称取代的碳原子的本发明化合物分离成旋光型或外消旋型。关于如何从非光学活性起始物质制备旋光型的方法在本领域中是已知的，例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体涵盖在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可将所述异构体分离成异构体的混合物或单独的异构体形式。
可以通过本领域中已知的许多方法中的任一方法来拆分化合物的外消旋混合物。一种实例方法包括使用手性拆分酸进行分段重结晶，所述手性拆分酸是旋光性成盐有机酸。适用于分段重结晶方法的拆分剂是例如：旋光性酸，诸如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光性樟脑磺酸(诸如β-樟脑磺酸)的D和L形式。其它适用于分段结晶方法的拆分剂包括α-甲基苯甲胺(例如，S和R型或非对映异构体纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等的立体异构体纯形式。
也可以通过在填充有旋光性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行外消旋混合物的拆分。适宜的洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员来决定。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式是由单键和相邻双键的交换和伴随的质子迁移所共同引起。互变异构体形式包括质子异变型互变异构体，它们是具有相同的实验式和总电荷的异构体质子化态。质子异变型互变异构体的实例包括：酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和环形式(其中质子可以占据杂环系统的两个或更多个位置，例如，1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1，2，4-三唑、1H-和2H-异吲哚和1H-和2H-吡唑)。互变异构体形式可以呈平衡态或通过适当的取代空间锁定成一种形式。例如，嘌呤包括9H和7H互变异构体形式：
本发明化合物可包括所述9H和7H互变异构体形式。
本发明化合物还可以包括在中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同的原子序数，但具有不同的质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本文使用的术语“化合物”意欲包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另有说明，否则本文中由名称或结构确定为一种特定互变异构体形式的化合物意图包括其它互变异构体形式。
所有化合物和其药学上可接受的盐可以和其它物质诸如水和溶剂(例如，水合物和溶剂化物)一起获得或可以被分离。
在某些实施方案中，本发明化合物或其盐实质上被分离。“实质上被分离”意指所述化合物至少部分或充分地从形成或检测到该化合物的环境中分离。部分分离可以包括例如，富含本发明化合物的组合物。实质分离可以包括这样的组合物，所述组合物含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐。用于分离化合物和其盐的方法在本领域中是常用的。
本文使用的短语“药学上可接受”是指那些在合理的医疗判断范围内，适用于接触人类和动物的组织，没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，且符合合理的效益/风险比例的化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文使用的表述“周围温度”和“室温”在本领域中不言自明，且一般是指某种温度，例如反应温度(即，约为进行所述反应的房间温度，例如约20℃至约30℃的温度)。
本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。本文使用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将存在的酸或碱基团转化成其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱性残基(例如，胺类)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如，羧酸)的碱金属盐或有机盐等。本发明药学上可接受的盐包括例如，从非毒性无机或有机酸所形成的母体化合物的常见非毒性盐。本发明药学上可接受的盐可以通过常见的化学方法从含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。一般来说，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适宜的碱或酸在水或有机溶剂或这两者的混合物中反应来制备所述盐；一般优选非水性介质如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)。各种适宜的盐参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页和Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)，所述文献各自以全文引用的方式并入本文。
合成方法
本发明化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术来制备，且可以根据许多可能的合成途径中的任一者来合成。
用于制备本发明化合物的反应可在适宜的溶剂中进行，所述溶剂可以容易地由有机合成领域的技术人员选择。适宜的溶剂在实施所述反应的温度下(例如，可以在所述溶剂的凝固温度至沸点温度的范围内变化的温度)可以实质上不与起始物质(反应物)、中间体或产物反应。特定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。技术人员可以根据特定的反应步骤来选择适用于该特定的反应步骤的溶剂。
制备本发明化合物可包括各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可以容易地确定对于保护和去保护的需要以及适当保护基的选择。保护基化学可以参见例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley & Sons，Inc.，New York(1999)，其全文以引用的方式并入本文。
可以根据本领域中已知的任何适宜方法来监测反应。例如，可以通过光谱法(诸如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV可见光)、质谱法或色谱法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))来监测产物形成。
以下流程图中提供用于制备本发明化合物的合成方法的实例。例如，可以通过流程图1中所示的一般合成步骤来制备本发明化合物。式1的杂芳基化合物可以在多磷酸(PPA)的存在下与4-卤代-3-氧代-戊酸酯反应，以通过环缩合反应提供式3的化合物。可以使这些反应物在适宜的条件下进行卤化反应，以提供卤化化合物4。可以通过一系列步骤的任何变化将式4的化合物转化成式5的化合物。可以通过SN2取代作用将X1置换为叠氮化物、胺或杂环基团，并且最终将X1转化为R1基团。可以通过本领域技术人员已知的任何标准交叉偶联反应，将X2转化为所需的环状基团(Cy)，例如，使用所需环状基团的硼酸衍生物。
流程图1
如流程图2所示，可以通过氨基嘧啶6与β-酮基酯2的环缩合作用来制备本发明的吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。所生成的吡啶并吡啶酮7在适宜条件(例如NBS或溴)下的卤化作用产生式8的化合物。后者可以通过利用SN2取代作用将X1置换为杂环R1，然后使X2与L-A基团偶联反应(例如，有机锌试剂的Negishi偶联；分别的芳基硼酸的Suzuki偶联或芳基锡烷的Stille偶联)，而转化为式9的化合物。或者，可将X1置换为胺或可被还原成胺的叠氮化物。然后，可以使所述胺与R1基团进行偶联反应，以得到式9的化合物。
流程图2
可以根据流程图3来制备本发明的噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。2-氨基噻唑10与β-酮基酯2缩合产生噻唑并嘧啶酮11。可以通过如上所述的一系列步骤的任何变化将式11的化合物转化为式13的化合物。
流程图3
或者，可以通过使流程图4中所示的氨基杂环14和α-取代的β-酮基酯15反应来合成本发明化合物。然后，可以使环缩合衍生物16接受卤化作用(例如，NBS或溴)或氧化作用(SeO2)，以分别获得卤素化合物17(X1＝卤素)或醇化合物17(X＝OH)。然后可以通过一系列步骤的任何变化将式17的化合物转化为式18的化合物。X1可以在本领域技术人员已知的任何交叉偶联条件(例如，Buchwald-Hartwig交叉偶联条件)下与杂环直接偶联；或者转化成卤素，然后可以通过SN2取代作用使后者与杂环偶联。
流程图4
可以根据流程图5来制备本发明的式II的化合物。氨基杂环19与α-取代的β-酮基酯15缩合产生式20的化合物。可以通过上述步骤的任何变化将后者转化成式II的化合物。
流程图5
应当注意的是，在本文所述的所有流程图中，如果取代基上存在官能团，则如果适当且需要，可以进行进一步的修饰。例如，可使CN基团水解以产生酰胺基；可将羧酸转化成酯，然后可将所述酯还原成醇，然后可进一步修饰所述醇。在另一实施例中，可将OH基团转化成更好的离去基例如甲磺酸酯，其进一步适合亲核取代，例如被CN取代。此外，可以使OH基团与酚或杂芳基醇接受Mitsunobu反应条件，以获得芳基或杂芳基醚化合物。本领域技术人员将知晓其它的修饰。
另外应当注意的是，可以调整上述反应顺序，以适用于不同的目标分子。例如，可以首先使Cy-硼酸与4反应，以生成Suzuki产物。然后，可以进一步利用亲核试剂(例如，叠氮化物或杂环胺)使该Suzuki产物的X1基团官能化。
方法
本发明化合物可调节各种激酶中一种或多种的活性，包括例如，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)。术语“调节”意指增加或降低PI3K家族中一个或多个成员的活性的能力。因此，本发明化合物可用于通过使PI3K与本文描述的化合物或组合物中的任一者或多者接触来调节PI3K的方法中。在某些实施方案中，本发明化合物可作为一种或多种PI3K的抑制剂。在进一步实施方案中，本发明化合物可用于在需要调节受体的个体中调节PI3K的活性，所述调节是通过施用调节量的本发明化合物或其药学上可接受的盐来实现。在某些实施方案中，调节是抑制。
由于癌细胞生长和存活受多种信号传导通路的影响，因此本发明可用于治疗特征为耐药性激酶突变体的疾病状态。此外，可以组合地使用不同的激酶抑制剂，所述抑制剂在活性受它们调节的激酶中显示不同的优先选择。此方法可以通过以多种信号传导通路为目标，极为有效地治疗疾病状态，减少在细胞中出现耐药性的可能性，并且降低疾病治疗的毒性。
本发明化合物所结合和/或调节(例如，抑制)的激酶包括PI3K家族的任何成员。在某些实施方案中，所述PI3K是PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ或PI3Kδ。在某些实施方案中，所述PI3K是PI3Kγ或PI3Kδ。在某些实施方案中，所述PI3K是PI3Kγ。在某些实施方案中，所述PI3K是PI3Kδ。在某些实施方案中，所述PI3K包括突变。突变可以是一种氨基酸置换为另一种氨基酸，或者一种或多种氨基酸的缺失。在这些实施方案中，所述突变可以存在于PI3K的激酶域中。
在某些实施方案中，使用超过一种的本发明化合物抑制一种激酶(例如，PI3Kγ或PI3Kδ)的活性。
在某些实施方案中，使用超过一种的本发明化合物抑制超过一种的激酶，例如，至少两种激酶(例如，PI3Kγ和PI3Kδ)。
在某些实施方案中，将一种或多种化合物与另一种激酶抑制剂组合地用于抑制一种激酶(例如，PI3Kγ或PI3Kδ)的活性。
在某些实施方案中，将一种或多种化合物与另一种激酶抑制剂组合地用于抑制超过一种的激酶，例如，至少两种激酶(例如，PI3Kγ或PI3Kδ)的活性。
本发明化合物可具有选择性。“选择性”的意思是相比于至少一种其它激酶，所述化合物分别以更大的亲和力或效力结合或抑制某种激酶。在某些实施方案中，本发明化合物是PI3Kγ或PI3Kδ的选择性抑制剂(相比于PI3Kα和/或PI3Kβ)。在某些实施方案中，本发明化合物是PI3Kδ的选择性抑制剂(例如，相比于PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ)。在某些实施方案中，本发明化合物是PI3K γ的选择性抑制剂(例如，相比于PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)。在某些实施方案中，选择性可以是至少约2倍、5倍、10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍或至少约1000倍。可以通过本领域中的常规方法来测定选择性。在某些实施方案中，可在各个酶的Km ATP浓度下测试选择性。在某些实施方案中，可以通过与特定的PI3K激酶活性相关的细胞分析来测定本发明化合物的选择性。
本发明的另一方面是关于治疗个体(例如，患者)与激酶(如PI3K)相关的疾病或病症的方法，该方法是通过将治疗有效量或剂量的本发明的一种或多种化合物或其药物组合物施用给需要该治疗的个体。与PI3K相关的疾病可包括与PI3K的表达或活性(包括过度表达和/或异常活性水平)直接或间接相关的任何疾病、障碍或病症。在某些实施方案中，所述疾病可以与Akt(蛋白激酶B)、哺乳动物雷帕霉素(rapamycin)靶蛋白(mTOR)或磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)相关。在某些实施方案中，与mTOR有关的疾病可以是炎症、动脉粥样硬化、牛皮癣、再狭窄、良性前列腺肥大、骨病、胰腺炎、血管生成、糖尿病性视网膜病变、关节炎、免疫障碍、肾病或癌症。与PI3K相关的疾病还可以包括可通过调节PI3K活性来预防、改善或治愈的任何疾病、障碍或病症。在某些实施方案中，所述疾病的特征是PI3K的异常活性。在某些实施方案中，所述疾病的特征是突变型PI3K。在这些实施方案中，突变可存在于PI3K的激酶域中。
与PI3K相关的疾病的实例包括涉及系统的免疫疾病，包括例如，类风湿性关节炎、过敏症、哮喘、肾小球性肾炎、狼疮或与任何上述疾病有关的炎症。
与PI3K相关的疾病的其它实例包括癌症，例如，乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、脑癌、膀胱癌、皮肤癌、子宫癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌或血液癌。
在某些实施方案中，所述血液癌是急性粒细胞性白血病(AML)或慢性骨髓性白血病(CML)或B细胞淋巴瘤。
与PI3K相关的疾病的其它实例包括肺病，例如，急性肺损伤(ALI)和成人呼吸窘迫综合症(ARDS)。
与PI3K相关的疾病的其它实例包括骨关节炎、再狭窄、动脉粥样硬化、骨病、关节炎、糖尿病性视网膜病变、牛皮癣、良性前列腺肥大、炎症、血管生成、胰腺炎、肾病、炎性肠病、重症肌无力、多发性硬化症或舍古林氏综合症(Sjoegren’s syndrome)等。
本发明另外提供了用于本文所述的任何方法中的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另外提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，它们是用来制造用于本文所述的任何方法的药物。
本文使用的术语“接触”是指使指定部分在活体外系统或活体内系统中放在一起。例如，使PI3K与本发明化合物“接触”包括将本发明化合物施用给具有PI3K的个体或患者(如人)，以及例如，将本发明化合物引入包含细胞或纯化制剂(它们含有PI3K)的样品中。
本文使用的可交换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选是小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且最优选是人。
本文使用的短语“治疗有效量”是指引起研究者、兽医、医学博士或其它临床医生所寻求的组织、系统、动物、个体或人的生物或医学反应的活性化合物或药剂的量。
本文使用的术语“治疗”或“疗法”是指下列中的一项或多项：(1)预防疾病，例如，预防个体的疾病、病症或障碍，所述个体可能易感染所述疾病、病症或障碍，但还未遭受或显示所述疾病的病状或症状；(2)抑制疾病，例如，抑制个体的疾病、病症或障碍，所述个体正在遭受或显示所述疾病、病症或障碍的病状或症状(即，阻止所述病状和/或症状的进一步发展)；(3)改善疾病，例如，改善个体的疾病、病症或障碍，所述个体正在遭受或显示所述疾病、病症或障碍的病状或症状(即，逆转所述病状和/症状)(例如，降低疾病的严重度)。
组合疗法
一种或多种其它药剂，例如，化疗剂、抗炎药、类固醇、免疫抑制剂，以及Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、cKit、IGF-1R、RAF和FAK激酶抑制剂(例如，WO 2006/056399中描述的那些)或其它药剂(如治疗抗体)，可以与本发明化合物组合地用于治疗与PI3K相关的疾病、障碍或病症。可将所述一种或多种其它药剂同时或按顺序施用给患者。
用于组合疗法的抗体实例包括但不限于：曲妥单抗(Trastuzumab)(例如，抗HER2)、雷珠单抗(Ranibizumab)(例如，抗VEGF-A)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)(商标名为Avastin，例如，抗VEGF)、帕木单抗(Panitumumab)(例如，抗EGFR)、西妥昔单抗(Cetuximab)(例如，抗EGFR)、美罗华(Rituxan)(抗CD20)和c-MET抗体。
一种或多种以下药剂可以与本发明化合物组合地使用，并且以如下的非限制性列表的形式呈现：细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星(doxorubicin)、泰索帝(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依托泊苷(etoposide)、依立替康(irinotecan)、开普拓沙(camptostar)、拓扑替康(topotecan)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素(epothilones)、它莫西芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤(methoxtrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、EGFR抗体、GleevecTM、干扰素(intron)、阿糖胞苷(ara-C)、阿霉素(adriamycin)、塞托沙(Cytoxan)、吉西他滨(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(Uracil mustard)、氮芥、异环磷酰胺(Ifosfamide)、美法仑(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三亚乙基密胺、三亚乙基磷酰胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、罗莫司丁(Lomustine)、链佐星(Streptozocin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨(Fludarabine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、亚叶酸、ELOXATINTM、喷司他汀(Pentostatine)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、博来霉素(Bleomycin)、更生霉素(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(Epirubicin)、伊达比星(Idarubicin)、光神霉素(Mithramycin)、脱氧助间型霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素-C(Mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷(Teniposide)17α-炔雌醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、泼尼松(Prednisone)、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone)、睾内酯、乙酸甲地孕酮(Megestrol)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、甲睾酮、泼尼松龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、乙酸甲羟孕酮、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶(Amsacrine)、甲苄肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、长春瑞滨(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、来曲唑(Letrazole)、卡培他滨(Capecitabine)、雷洛昔芬(Reloxafine)、多洛昔芬(Droloxafine)、六甲密胺、阿伐司汀(Avastin)、赫赛汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、Velcade、泽娃灵(Zevalin)、萃克森(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞滨(Vinorelbine)、卟吩姆钠(Porfimer)、艾比特思(Erbitux)、脂质体(Liposomal)、噻替派(Thiotepa)、六甲密胺(Altretamine)、美法仑、曲妥单抗、来曲唑(Lerozole)、氟维司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟维司群、异环磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔单抗(Rituximab)、C225、Campath、氯法拉滨(Clofarabine)、克拉屈滨(cladribine)、aphidicolon、rituxan、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、替扎他滨(tezacitabine)、Sml 1、氟达拉滨(fludarabine)、喷司他汀(pentostatin)、曲安平(triapine)、地多西(Didox)、屈米多西(trimidox)、艾米多西(amidox)、3-AP和MDL-101,731。
化疗剂的实例包括蛋白体抑制剂(例如，保特佐米(bortezomib))、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(revlimid)和DNA破坏剂(如美法仑、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、卡莫司汀等)。
类固醇的实例包括皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)或泼尼松。
Bcr-Abl抑制剂的实例包括美国专利号5,521,184、WO 04/005281和美国申请号60/578,491中所公开的类别和种类的化合物和其药学上可接受的盐。
合适的Flt-3抑制剂的实例包括WO 03/037347、WO 03/099771和WO 04/046120中所公开的化合物和其药学上可接受的盐。
合适的RAF抑制剂的实例包括WO 00/09495和WO 05/028444中所公开的化合物和其药学上可接受的盐。
合适的FAK抑制剂的实例包括WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595和WO 01/014402中所公开的化合物和其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明化合物可以与一种或多种其它激酶抑制剂(包括依麦替尼(imatinib))组合地使用，特别是用于治疗对依麦替尼或其它激酶抑制剂具有抗性的患者。
在某些实施方案中，本发明化合物可以与用于治疗癌症(例如，多发性骨髓瘤)的化疗剂组合地使用，并且与单独使用所述化疗剂时的反应相比，可以提高治疗反应而不加剧它的毒性作用。用于治疗多发性骨髓瘤的其它药剂的实例可包括例如，但不限于：美法仑、美法仑加泼尼松[MP]、多柔比星、地塞米松和Velcade(保特佐米)。用于治疗多发性骨髓瘤的另外的其它药剂包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂。组合本发明的PI3K抑制剂和其它药剂的希望结果是相加或协同效应。此外，在使用本发明的PI3K抑制剂治疗时，可以逆转多发性骨髓瘤细胞对药剂(例如，地塞米松)的抗性。可以将所述药剂与本发明化合物组合成单一或连续剂型，或者可以以不同剂型同时或按顺序施用所述药剂。
在某些实施方案中，将皮质类固醇(如地塞米松)与本发明化合物组合地施用给患者，其中间断地而非连续地施用地塞米松。
在某些进一步实施方案中，可在骨髓移植或干细胞移植之前、期间和/或之后，将本发明化合物与其它治疗剂的组合施用给患者。
药物配制物和剂型
当本发明化合物被用作药物时，其可以以药物组合物的形式施用。这些组合物可以以药学领域中熟知的方式来制备，并且可以根据希望局部治疗还是全身治疗和意欲治疗的区域，通过各种途径来施用。
给药可以是局部(包括透皮、表皮、眼和粘膜(包括鼻内、阴道和直肠递送))、肺部(例如，通过吸入或吹入粉剂或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内注射或输注；或颅内(例如，鞘内或心室内)给药。肠胃外给药可以呈单次团注剂量形式，或可以例如，通过连续灌注泵进行。用于局部给药的药物组合物和配制物可包括透皮贴片、软膏、洗液、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常用的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可以是必需或希望的。还可以使用涂覆的避孕套、手套等。
本发明还包括含有与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)组合的本发明化合物或其药学上可接受的盐(作为活性成分)的药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物适用于局部给药。在制备本发明组合物时，所述活性成分通常与赋形剂混合，经赋形剂稀释或包封在该载体内，呈例如胶囊、药囊、纸包或其它容器形式。当所述赋形剂被用作稀释剂时，其可以是作为活性成分的媒剂、载体或介质的固体、半固体或液体物质。因此，所述组合物可以呈药片、药丸、粉剂、锭剂、药囊、药包、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如最高10重量％的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末形式。
在制备配制物时，可以研磨活性化合物，以在与其它成分组合之前提供适当的粒度。如果活性化合物实质上不可溶，则可以将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物实质上是水溶性，则可以通过研磨来调整粒度(例如，约40目)，以使该活性化合物实质上均匀分布在配制物中。
可使用已知的研磨规程(例如，湿磨)来研磨本发明化合物，以获得适用于药片形成和其它配制物类型的粒度。可以通过本领域中已知的方法(例如，参见国际申请号WO 2002/000196)来制备本发明化合物的细粒(纳米颗粒)配制物。
合适的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶(gum acacia)、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述配制物可以另外包含：润滑剂(如滑石、硬脂酸镁和矿物油)、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂(如羟基苯甲酸甲酯和丙酯)、甜味剂和调味剂。本发明组合物可以经配制，从而在通过使用本领域中已知的规程施用给患者后，快速、持续或延迟释放活性成分。
可以将所述组合物配制成单位剂量形式，各个剂量含有约5至约1000mg(1g)，更通常约100至约500mg的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合以单一剂量用于人类主体和其它哺乳动物的物理离散单元，各个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质和合适的药学赋形剂。
在某些实施方案中，本发明的化合物或组合物含有约5至约50mg的活性成分。本领域的一般技术人员将了解，此包括含有约5至约10、约10至约15、约15至约20、约20至约25、约25至约30、约30至约35、约35至约40、约40至约45或约45至约50mg活性成分的化合物或组合物。
在某些实施方案中，本发明的化合物或组合物含有约50至约500mg的活性成分。本领域的一般技术人员将了解，此包括含有约50至约100、约100至约150、约150至约200、约200至约250、约250至约300、约300至约350、约350至约400、约400至约450或约450至约500mg活性成分的化合物或组合物。
在某些实施方案中，本发明的化合物或组合物含有约500至约1000mg的活性成分。本领域的一般技术人员将了解，此包括含有约500至约550、约550至约600、约600至约650、约650至约700、约700至约750、约750至约800、约800至约850、约850至约900、约900至约950或约950至约1000mg活性成分的化合物或组合物。
所述活性化合物可以在广泛的剂量范围内起作用，并且通常以药学有效量施用。然而，应了解实际施用的化合物的量通常将由医生根据相关情况来决定，所述相关情况包括意欲治疗的病症、所选择的给药途径、所施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重度等。
为了制备诸如药片的固体组合物，将主要活性成分与药学赋形剂混合，以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预配制物组合物。当提到这些预配制物组合物是均匀的时，所述活性成分通常均匀分散在该组合物中，以使得可以容易地将该组合物细分成相等效果的单位剂量形式，例如，药片、药丸和胶囊。然后，将此固体预配制物细分成上述类型的单位剂量形式，所述单位剂量形式含有例如，约0.1至约1000mg本发明的活性成分。
本发明的药片或药丸可以经包衣或其他方式混合，以提供具有持久作用的剂型。例如，所述药片或药丸可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈覆盖在前者上的包层形式。可以通过肠溶层来分离这两种组分，该肠溶层起抵抗胃内崩解的作用，并且允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。可使用各种材料作为所述肠溶层或肠溶衣，这些材料包括多种聚合物酸和聚合物酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的物质的混合物。
可以并入本发明的化合物和组合物且用于口服或通过注射给药的液体形式包括：水溶液、经适当调味的糖浆、水性或油悬浮液和调味乳液，它们含有诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油，以及酏剂和类似的药学媒剂。
供吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。所述固体或液体组合物可含有合适的如上所述的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，通过口或鼻呼吸途径施用所述组合物，以获得局部或全身效果。可以通过使用惰性气体，使组合物成雾状。可直接从喷雾装置吸入雾状溶液，或者，可以将喷雾装置附接至面罩、帷罩或间断性正压呼吸机上。可以通过口或鼻，从适当递送配制物的装置施用溶液、悬浮液或粉末组合物。
局部用配制物可含有一种或多种常用载体。在某些实施方案中，软膏可含有水和一种或多种选自例如，液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(Vaseline)等的疏水性载体。乳膏的载体组合物可以基于水与甘油和一种或多种其它组分(例如，单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡硬脂醇)的组合。凝胶可以利用适当地与其它组分(诸如，例如，甘油、羟乙基纤维素等)组合的异丙醇和水来配制。在某些实施方案中，局部用配制物含有至少约0.1、至少约0.25、至少约0.5、至少约1、至少约2或至少约5重量％的本发明化合物。可以将所述局部用配制物适当地包装在例如100g的管中，所述管任选地与用于治疗选定适应症(例如，牛皮癣或其它皮肤病症)的说明书组合。
施用给患者的化合物或组合物的量将根据施用物、给药目的(例如，预防或治疗)、患者状况、给药方式等而变化。在治疗应用中，可以将组合物以足以治愈或至少部分抑制疾病症状和其并发症的量施用给已经患有该疾病的患者。有效剂量将取决于经治疗的疾病病症以及主治临床医生的判断，所述判断是根据诸如疾病的严重度、患者的年龄、体重和一般健康状况等因素。
施用给患者的组合物可以呈上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常用的灭菌技术来灭菌，或者可以经无菌过滤。水溶液可以包装成按原样施用，或经冻干，冻干制剂在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常将在3与11之间，更优选是5至9，且最优选是7至8。应了解，使用某些上述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量可以根据例如，进行治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及处方医生的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可以根据许多因素而变化，所述因素包括剂量、化学特性(例如，疏水性)和给药途径。例如，可以以用于肠胃外给药的生理缓冲水溶液形式来提供本发明化合物，所述生理缓冲水溶液含有约0.1至约10重量/体积％的所述化合物。某些典型的剂量范围是约1μg/kg体重/天至约1g/kg体重/天。在某些实施方案中，该剂量范围是约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。所述剂量可能取决于以下变量：诸如，疾病或病症的类型和发展程度、特定患者的总体健康状况、选定化合物的相关生物效力、赋形剂配制物和其给药途径。可以从源自活体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线推断有效剂量。
本发明组合物可以另外包含一种或多种其它药剂，例如，化疗剂、类固醇、抗炎化合物或免疫抑制剂，它们的实例已在本文中列出。
标记化合物和分析方法
本发明的另一方面涉及本发明的标记化合物(放射性标记、荧光标记等)，所述标记化合物不仅将可用于成像技术，而且还可以用于活体外和活体内分析，所述分析是用于对组织样品(包括人)中的PI3K进行定位和定量，以及通过标记化合物的抑制结合来识别PI3K的配位体。因此，本发明包括含有这些标记化合物的PI3K分析。
本发明另外包括经同位素标记的本发明化合物。“同位素标记”或“放射性标记”化合物是其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常所发现(即，天然生成)的原子质量或质量数的原子置换或取代的本发明化合物。可以并入本发明化合物中的适宜的放射性核包括但不限于：2H(也写作D(氘))、3H(也写作T(氚))、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入本发明的放射性标记化合物中的放射性核将取决于所述放射性标记化合物的具体应用。例如，对于活体外PI3K标记和竞争分析而言，并入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物一般将最有用。对于放射性成像应用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般将最有用。
应了解，“放射性标记”或“标记化合物”是已经并入至少一种放射性核的化合物。在某些实施方案中，所述放射性核选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的组。
本发明可以另外包括将放射性同位素并入本发明化合物中的合成方法。用于将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法在本领域中是熟知的，并且本领域的一般技术人员将容易确定适用于本发明化合物的方法。
本发明的标记化合物可用于筛选分析以识别/评估化合物。例如，可以通过经由追踪标记来监测新合成或识别的标记化合物(即，测试化合物)在接触PI3K时的浓度变化，评估该化合物结合PI3K的能力。例如，可以评估测试化合物(已标记)减少已知可结合PI3K的另一化合物(标准化合物)的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合PI3K的能力与它的结合亲和力直接相关。相反地，在某些其它筛选分析中，标准化合物经标记，而测试化合物未经标记。因此，监测经标记的标准化合物的浓度，以评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，并且由此确定测试化合物的相对结合亲和力。
试剂盒
本发明还包括可用于例如治疗或预防与PI3K相关的疾病或病症(例如，癌症)的药物试剂盒，其包括一个或多个包含药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。本领域技术人员将容易明白，如果需要，这些试剂盒可以另外包括各种常用药物试剂盒组件中的一种或多种，诸如，例如，含有一种或多种药学上可接受的载体的容器、其它容器等。所述试剂盒中还可以包括作为插入物或标签的说明书，该说明书指示意欲施用的组分的量、给药指导和/或用于混合组分的指导。
将通过具体的实施例来更详细地描述本发明。下列实施例是为了说明的目的而提供，并且不意图以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易确定可以被改变或修改以产生实质上相同结果的各种非关键参数。根据本文所述的至少一种分析，已发现所述实施例的化合物是PI3K抑制剂。
实施例
除非另有说明，否则以下含有一个或多个手性中心的实施例化合物是以外消旋物形式或异构体混合物形式获得。
实施例1.2-[1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
步骤1.4-氯-3-氧代戊酸甲酯
向3-氧代戊酸甲酯(Aldrich，26.0mL，207.2mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中分批加入N，N，N-三甲基(苯基)甲铵二氯iodanuide(75.71g，217.5mmol)。在室温(rt)下搅拌反应混合物2小时，然后用饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并浓缩。在下一个步骤中直接使用粗产物(23g，67.4％)。
步骤2.2-(1-氯乙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a ]嘧啶-4-酮
向在200mL烧杯中的手动搅拌的多磷酸中(30g，200mmol)先后加入6-甲基-2-吡啶胺(Aldrich，4.7g，43mmol)和4-氯-3-氧代戊酸甲酯(8.584g，52.15mmol)。在110℃下，随着搅拌加热该混合物5小时。冷却后，将黑色浆料转移至100g冰上。利用10％氢氧化钠将混合物的pH调整至6至7。利用二氯甲烷萃取该混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，并蒸发至干。在硅胶上纯化残余物(用在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)，以得到所需产物(3.16g，32.7％)。C11H12ClN2O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝223.1；实测值：223.2。
步骤3.3-溴-2-(1-氯乙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将在二氯甲烷(7mL)中的溴(0.804mL，15.6mmol)逐滴加入2-(1-氯乙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(3.16g，14.2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。产物沉淀析出，并通过过滤收集(2.42g，56.6％)。C11H11BrClN2O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝301.0；实测值：301.1。
步骤4.2-[1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-3-溴-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
在室温下，将3-溴-2-(1-氯乙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(1.24g，4.11mmol)、腺嘌呤(Sigma，1.08g，8.04mmol)和碳酸钾(1.11g，8.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物搅拌过夜。然后将悬浮液倒入水中，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后干燥有机层并蒸发至干。在硅胶上通过色谱法(用在二氯甲烷中的0至10％MeOH洗脱)纯化残余物，得到所需产物(176mg，10.7％)。C16H15BrN7O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝400.1；实测值：400.1。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.44(1H，s)，8.07(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.7和7.2Hz)，7.30(1H，br d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，s)，6.99(1H，br d，J＝7.2Hz)，6.15(1H，q，J＝7.2Hz)，2.91(3H，s)，1.84(3H，d，J＝7.2Hz)ppm。
步骤5.2-[1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将碳酸钠(9.53mg，0.0899mmol)在水(0.089mL)中的1M溶液和四(三苯基膦)钯(0)(4.33mg，0.00375mmol)加入2-[1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-3-溴-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.030g，0.075mmol)和苯基硼酸(11.0mg，0.0899mmol)在1，4-二烷(0.6mL)中的混合物中。在100℃下加热反应混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。在pH 10的RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化残余物，获得所需产物。C22H20N7O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝398.2；实测值：398.3。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.37(1H，s)，7.97(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝8.7和6.6Hz)，7.41-7.36(5H，m)，7.26(1H，br d，J＝9.0Hz)，7.09(2H，br s)，6.85(1H，br d，J＝7.2Hz)，5.59(1H，q，J＝7.2Hz)，2.80(3H，s)，1.64(3H，d，J＝7.2Hz)ppm。
实施例2.6-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
步骤1.4-溴-3-氧代己酸甲酯
在氮气氛和0℃(冰浴)下，将溴(8.61mL，167mmol)在氯仿(20mL)中的溶液以2小时的时间逐滴加入3-氧代己酸甲酯(Fluka，24.1g，167mmol)在氯仿(147mL)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后升温至室温过夜。在搅拌的同时，将空气流鼓入溶液中达1小时。在硫酸钠上干燥反应混合物，并在减压下蒸发溶剂，从而获得所需化合物。
步骤2.2-(1-溴丙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将6-甲基-2-吡啶胺(15g，140mmol)和4-溴-3-氧代己酸甲酯(37.3g，167mmol)先后加入在1000mL烧杯中且在室温下的手动搅拌的多磷酸(80g，800mmol)中。在110℃下，伴随搅拌加热混合物5小时。冷却后，将黑色浆料转移至300g冰中。用10％氢氧化钠将混合物的pH调整至6至7。通过在减压下过滤来收集沉淀物，用水洗涤，并风干，从而获得所需产物(25.4g，64.8％)。C12H14BrN2O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝281.0；实测值：281.2。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.66(1H，d，J＝9.0和6.9Hz)，7.39(1H，d，J＝9.0Hz)，6.90(1H，d，J＝6.9Hz)，6.33(1H，s)，4.91(1H，t，J＝7.5Hz)，2.91(3H，s)，2.15(2H，qd，J＝7.5和7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)ppm。步骤3.2-(1-溴丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
在80℃和氮气下，将2-(1-溴丙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(3.46g，12.3mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(4.15g，18.4mmol)在乙腈(100mL)中的混合物搅拌过夜。在真空中移除乙腈后，将得到的固体溶解在二氯甲烷中，用水、饱和Na2S2O3、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥有机层，接着过滤。在减压下浓缩滤液，以获得所需产物(4.53g，90.4％)。C12H13BrIN2O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝406.9；实测值：407.1。
步骤4.2-(1-叠氮基丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
在室温下，将2-(1-溴丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(4.50g，11.0mmol)和叠氮化钠(3.59g，55.3mmol)在DMF中的混合物搅拌2小时。在用乙酸乙酯稀释后，用水和盐水洗涤混合物，在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发，从而获得粗产物(3.35g，82.1％)，该粗产物直接用于下一步骤中。C12H13IN5O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝370.0；实测值：370.2。
步骤5.2-(1-叠氮基丙基)-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将碳酸钠(37.3mg，0.352mmol)在水(0.35mL)中的1M溶液和四(三苯基膦)钯(0)(16.9mg，0.0147mmol)加入2-(1-叠氮基丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.11g，0.29mmol)和苯基硼酸(42.9mg，0.352mmol)在1，4-二烷(2mL)中的混合物中。在100℃下加热反应混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。在硅胶上纯化残余物(用在己烷中的0至40％EtOAc洗脱)，从而获得所需产物(50mg，53.4％)。C18H18N5O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝320.2；实测值：320.3。
步骤6.2-(1-氨基丙基)-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃(0.11mL)中的1M溶液加入2-(1-叠氮基丙基)-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.030g，0.094mmol)在四氢呋喃(0.24mL)和水(0.06mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。将二氯甲烷加入混合物中，并用盐水洗涤混合物，在硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发至干。在下一步骤中直接使用粗残余物。C18H20N3O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝294.2；实测值：294.3。
步骤7.6-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
使6-溴-9H-嘌呤(Aldrich，0.0152g，0.07656mmol)、2-(1-氨基丙基)-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.019g，0.064mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.0134mL，0.07666mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在氮气下回流过夜。冷却混合物，并在pH 10的RP-HPLC(XBridge C 18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化，从而获得呈游离碱形式的产物。C23H22N7O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝412.2；实测值：412.4。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.07(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝9.0和6.9Hz)，7.39-7.32(7H，m)，7.00(1H，m)，6.85(1H，br d，J＝6.9Hz)，5.13(1H，m)，2.81(3H，s)，1.72(2H，m)，0.65(3H，t，J＝7.2Hz)ppm。
实施例3.3-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
步骤1.2-(1-氨基丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃(0.1mmol)中的1.0M溶液加入2-(1-叠氮基丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(3.10g，8.40mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(6.06mL)中的搅拌溶液中，并搅拌1小时。将EtOAc加入混合物中，并用1N HCl萃取混合物两次。用固体碳酸氢钠中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。在下一步骤中直接使用残余物(2.58g，89.5％)。C12H15IN3O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝344.0；实测值：344.2。
步骤2.3-碘-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
使6-溴-9H-嘌呤(1.65g，0.008270mol)、2-(1-氨基丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(2.58g，0.00752mol)和N，N-二异丙基乙胺(1.571mL，0.009022mol)在乙醇(60mL)中的混合物在氮气下回流过夜。浓缩混合物，并在硅胶上纯化得到的残余物(用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)，以获得所需产物(2.86g，82.5％)。C17H17IN7O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝462.1；实测值：462.2。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.31(2H，m)，8.19(1H，s)，8.15(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝8.7和6.9Hz)，7.44(1H，d，J＝8.7Hz)，6.99(1H，d，J＝6.9Hz)，5.69(1H，m)，2.89(3H，s)，1.91(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.2Hz)ppm。
步骤3.3-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将碳酸钠(8.27mg，0.0780mmol)在水(0.077mL)中的1M溶液和四(三苯基膦)钯(0)(3.76mg，0.00325mmol)加入3-碘-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.030g，0.065mmol)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸(Combi-Blocks，11.0mg，0.0780mmol)在1，4-二烷(0.5mL)中的混合物中。在100℃下加热反应混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。在pH 10条件下的RP-HPLC(XBridge C 18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化残余物，获得所需产物。C22H20FN8O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝431.2；实测值：431.3。
实施例4.3-(3-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将碳酸钠(8.27mg，0.0780mmol)在水(0.077mL)中的1M溶液和四(三苯基膦)钯(0)(3.76mg，0.00325mmol)加入3-碘-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(来自实施例3，步骤2；0.030g，0.065mmol)和(3-氟苯基)硼酸(Aldrich，10.9mg，0.0780mmol)在1，4-二烷(0.5mL)中的混合物中。在100℃下加热反应混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。在pH 10条件下的RP-HPLC(XBridge C 18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化残余物，获得所需产物。C23H21FN7O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝430.2；实测值：430.3。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.11(2H，m)，7.65(1H，m)，7.45(2H，m)，7.24(4H，m)，7.08(1H，m)，6.91(1H，m)，5.17(1H，m)，2.87(3H，s)，1.79(2H，m)，0.72((3H，t，J＝7.2Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，282MHz)δ-114ppm。
实施例5.3-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将碳酸钠(8.27mg，0.0780mmol)在水(0.077mL)中的1M溶液和四(三苯基膦)钯(0)(3.76mg，0.00325mmol)加入3-碘-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(来自实施例3，步骤2；0.030g，0.065mmol)和(3，5-二氟苯基)硼酸(Aldrich，12.3mg，0.0780mmol)在1，4-二烷(0.5mL)中的混合物中。在100℃下加热反应混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。在pH 10条件下的RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化残余物，获得所需产物。C23H20F2N7O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝448.2；实测值：448.3。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.06(2H，m)，7.61(1H，m)，7.38(1H，m)，7.14(5H，m)，6.88(1H，m)，5.08(1H，m)，2.83(3H，s)，1.75(2H，m)，0.70((3H，t，J＝7.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，282MHz)δ-111ppm。
实施例6.3-(2-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将碳酸钠(8.27mg，0.0780mmol)在水(0.077mL)中的1M溶液和四(三苯基膦)钯(0)(3.76mg，0.00325mmol)加入3-碘-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(来自实施例3，步骤2；0.030g，0.065mmol)和(2-氟吡啶-3-基)硼酸(Alfa Aesar，11.0mg，0.0780mmol)在1，4-二烷(0.5mL)中的混合物中。在100℃下加热反应混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。在pH 2条件下的RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化残余物，获得所需产物的TFA盐。游离碱C22H20FN8O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝431.2；实测值：431.3。
实施例7.6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3-(1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将碳酸钠(8.27mg，0.0780mmol)在水(0.077mL)中的1M溶液和四(三苯基膦)钯(0)(3.76mg，0.00325mmol)加入3-碘-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(来自实施例3，步骤2；0.030g，0.065mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(Aldrich，15.1mg，0.0780mmol)在1，4-二烷(0.5mL)中的混合物中。在100℃下加热反应混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。在pH 2条件下的RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化残余物，获得所需产物的TFA盐。游离碱C20H20N9O(M+H)+LCMS计算值：m/z＝402.2；实测值：402.1。
实施例8.3-甲基-6-苯基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.4-溴-3-氧代戊酸甲酯
在氮气氛和0℃(冰浴)下，将溴(8.61mL，167mmol)在氯仿(20mL，200mmol)中的溶液以2小时的时间逐滴加入3-氧代戊酸甲酯(Aldrich，21.0mL，167mmol)在氯仿(147mL，1840mmol)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后保持在室温下过夜。在搅拌的同时，将空气流鼓入溶液中达1小时。在硫酸钠上干燥后，在减压下蒸发溶剂，获得所需化合物。
步骤2.7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将4-甲基-1，3-噻唑-2-胺(Aldrich，16g，140mmol)和4-溴-3-氧代戊酸甲酯(34.9g，167mmol)先后加入在1000mL烧杯中的手动搅拌的多磷酸(80g，800mmol)中。在110℃下，伴随搅拌将混合物加热5小时。冷却后，将黑色浆料转移至300g冰中。用10％氢氧化钠将混合物的pH调整至6至7。丢弃水层，并用二氯甲烷稀释黑色油层，并用1N NaOH和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并蒸发至干，从而获得所需产物(16.2g，42.6％)。C9H10BrN2OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝273.0；实测值：273.1。
步骤2.6-溴-7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在80℃和氮气下，将7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(16.2g，59.3mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(15.8g，89.0mmol)在乙腈(500mL)中的混合物搅拌过夜。在真空中移除乙腈后，将得到的固体溶解在二氯甲烷中，用水、饱和Na2S2O3、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥有机层，并过滤。在减压下浓缩滤液，以获得所需产物(19.5g，93.4％)。C9H9Br2N2OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝350.9；实测值：351.0。
步骤3.7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将6-溴-7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(11.1g，31.5mmol)和叠氮化钠(6.15g，94.6mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)中的混合物搅拌2小时。在用EtOAc稀释后，用水和盐水洗涤混合物，在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发。在硅胶上纯化粗残余物(用在己烷中的0至80％EtOAc洗脱)，以获得产物(8.68g，87.6％)。C9H9BrN5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝314.0；实测值：313.9。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.15(1H，s)，4.83(1H，q，J＝6.6Hz)，2.69(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)ppm。
步骤4.7-(1-叠氮基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠(40.5mg，0.382mmol)在水(0.38mL)中的1M溶液和四(三苯基膦)钯(0)(18.4mg，0.0159mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.100g，0.318mmol)和苯基硼酸(46.6mg，0.382mmol)在1，4-二烷(2mL)中的混合物中。在100℃下加热反应混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。在硅胶上纯化残余物(用在己烷中的0至50％EtOAc洗脱)，从而获得所需产物(44mg，44.4％)。C15H14N5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝312.1；实测值：312.3。
步骤5.7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃(0.17mL)中的1.0M溶液加入7-(1-叠氮基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.044g，0.14mmol)在四氢呋喃(0.4mL)和水(0.102mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。将EtOAc加入混合物中，并用1N HCl萃取混合物两次。用固体碳酸氢钠中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。在下一步骤中直接使用残余物(36mg，89.3％)。C15H16N3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝286.1；实测值：286.0。
步骤6.3-甲基-6-苯基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
使6-溴-9H-嘌呤(0.01504g，0.0076mmol)、7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.018g，0.063mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.013mL，0.0076mol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在氮气下回流过夜。在减压下浓缩混合物，并在pH 2的RP-HPLC上纯化残余物，获得呈TFA盐形式的产物。游离碱C20H18N7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝404.1；实测值：404.3。TFA盐的1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.54(2H，m)，8.41(2H，m)，7.44-7.36(5H，m)，7.08(1H，d，J＝1.2Hz)，5.21(1H，m)，2.64(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)ppm。
实施例9.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-甲基-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
使2-氨基-6-溴嘌呤(Aldrich，0.01618g，0.007558mmol)、7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例8，步骤5；0.018g，0.063mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.01318mL，0.007569mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在氮气下回流过夜。蒸发混合物，并在pH 2的RP-HPLC上纯化得到的残余物，获得呈TFA盐形式的产物。C20H19N8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝419.1；实测值：419.3。TFA盐的1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.74(1H，m)，8.16(1H，s)，7.46-7.33(6H，m)，7.14-7.11(3H，m)，5.20(1H，m)，2.66(3H，d，J＝1.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)ppm。
实施例10.6-(3-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠(40.5mg，0.382mmol)在水(0.38mL)中的1M溶液和四(三苯基膦)钯(0)(18.4mg，0.0159mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例8，步骤3；0.100g，0.318mmol)和(3-氟苯基)硼酸(53.4mg，0.382mmol)在1，4-二烷(2mL)中的混合物中。在100℃下加热反应混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。在硅胶上纯化残余物(用在己烷中的0至50％EtOAc洗脱)，从而获得所需产物(35mg，33.4％)。C15H13FN5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝330.1；实测值：330.2。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃(0.13mmol)中的1.0M溶液加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.037g，0.11mmol)在四氢呋喃(0.3mL)和水(0.0811mL)中的搅拌溶液中，并搅拌1小时。将EtOAc加入混合物中，并用1N HCl萃取两次。用固体碳酸氢钠中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。在下一步骤中直接使用残余物(31mg，90.9％)。C15H15FN3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝304.1；实测值：304.3。
步骤3.6-(3-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
使6-溴-9H-嘌呤(0.01258g，0.006320mmol)、7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.016g，0.053mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.011mL，0.006329mmol)在乙醇(0.4mL)中的混合物在氮气下回流过夜。蒸发混合物，并在pH 2的RP-HPLC上纯化得到的残余物，获得呈TFA盐形式的产物。C20H17FN7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝422.1；实测值：422.3。TFA盐的1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.55(2H，m)，8.40(2H，m)，7.48(1H，m)，7.25-7.22(3H，m)，7.09(1H，s)，5.19(1H，m)，2.64(3H，d，J＝0.9Hz)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)ppm。TFA盐的19F NMR(DMSO-d6，282MHz)：δ-74.2，-114.0ppm。
实施例11.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
使2-氨基-6-溴嘌呤(0.01353g，0.006320mmol)、7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例10，步骤2；0.016g，0.053mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.01102mL，0.006329mmol)在乙醇(0.4mL)中的混合物在氮气下回流过夜。蒸发混合物，并在pH 2的RP-HPLC上纯化得到的残余物，获得呈TFA盐形式的产物。C20H18FN8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝437.1；实测值：437.3。TFA盐的1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.74(1H，m)，8.16(1H，s)，7.46(1H，m)，7.20-7.13(7H，m)，5.18(1H，m)，2.66(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.9Hz)ppm。TFA盐的19F NMR(DMSO-d6，282MHz)：δ-74.0，-114.0ppm。
实施例12.6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠(40.5mg，0.382mmol)在水(0.38mL)中的1M溶液和四(三苯基膦)钯(0)(18.4mg，0.0159mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.10g，0.318mmol)和(3，5-二氟苯基)硼酸(60.3mg，0.382mmol)在1，4-二烷(2mL)中的混合物中。在100℃下加热反应混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。在硅胶上纯化残余物(用在己烷中的0至40％EtOAc洗脱)，获得所需产物(42mg，38.0％)。C15H12F2N5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝348.1；实测值：348.2。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃(0.14mmol)中的1.0M溶液加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.042g，0.12mmol)在四氢呋喃(0.3mL)和水(0.0873mL)中的搅拌溶液中，并搅拌1小时。将EtOAc加入混合物中，并用1N HCl萃取混合物两次。用固体碳酸氢钠中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。在下一步骤中直接使用残余物(36mg，92.7％)。C15H14F2N3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝322.1；实测值：322.3。
步骤3.6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
使6-溴-9H-嘌呤(0.01258g，0.006320mmol)、7-(1-氨基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.017g，0.053mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.011mL，0.006329mmol)在乙醇(0.4mL)中的混合物在氮气下回流过夜。在减压下浓缩混合物，并在pH 2的RP-HPLC上纯化得到的残余物，获得呈TFA盐形式的产物。C20H16F2N7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝440.1；实测值：440.3。TFA盐的1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.55(1H，m)，8.39(2H，m)，7.29(1H，m)，7.15-7.11(3H，m)，5.17(1H，m)，2.64(3H，d，J＝1.2Hz)，1.42(3H，d，J＝6.9Hz)ppm。
实施例13.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
使2-氨基-6-溴嘌呤(0.01436g，0.006712mmol)、7-(1-氨基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例12，步骤2；0.018g，0.056mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.01171mL，0.006722mmol)在乙醇(0.4mL)中的混合物在氮气下回流过夜。蒸发混合物，并在pH 2的RP-HPLC上纯化得到的残余物，获得呈TFA盐形式的产物。TFA盐的1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.74(1H，m)，8.16(1H，s)，7.26-7.06(6H，m)，5.16(1H，m)，2.66(3H，d，J＝1.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.9Hz)ppm。
实施例14.3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-吡啶-2-基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-3-甲基-6-吡啶-2-基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(Aldrich，0.176g，0.382mmol)、7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例8，步骤3；0.10g，0.318mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0184g，0.0159mmol)在1，4-二烷(0.5mL)中的混合物在65℃下加热过夜。在冷却和经饱和氯化铵终止后，用EtOAc萃取得到的混合物。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，并蒸发至干。在硅胶上纯化残余物(用在己烷中的0至100％EtOAc洗脱)，获得所需产物(13mg，13％)。C14H13N6OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝313.1；实测值：313.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-吡啶-2-基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃(0.047mmol)中的1.0M溶液加入7-(1-叠氮基乙基)-3-甲基-6-吡啶-2-基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.012g，0.039mmol)在四氢呋喃(0.1mL)和水(0.0285mL)中的搅拌溶液中，并搅拌1小时。将EtOAc加入混合物中，并用1N HCl萃取混合物两次。用固体碳酸氢钠中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。在下一步骤中直接使用残余物。C14H15N4OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝287.1；实测值：287.0。
步骤3.3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-吡啶-2-基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
使6-溴-9H-嘌呤(9.300mg，0.004673mmol)、7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-吡啶-2-基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(11mg，0.039mmol)和N，N-二异丙基乙胺(8.152μL，0.004680mmol)在乙醇(0.3mL)中的混合物在氮气下回流过夜。在减压下浓缩混合物，并在RP-HPLC(用含有1％TFA的甲醇/水的梯度洗脱)上纯化残余物，获得呈TFA盐形式的产物。C19H17N8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝405.1；实测值：405.3
实施例15.(S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
利用冰水浴冷却3-氧代戊酸甲酯(12.5g，96.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将烧瓶的出口和NaOH截留器相连。以20分钟的时间逐滴加入在二氯甲烷(10mL，200mmol)中的溴(5.19mL，101mmol)，并使反应混合物升温至室温，然后搅拌过夜。将氮气鼓入反应混合物中达30分钟，然后浓缩得到油状物。在下一步骤中，不经进一步纯化地使用该油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.89(q，J＝6.9Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.63(s，3H)，1.64(d，J＝6.7Hz，3H)。
将多磷酸(50.0g，458mmol)加入安装有冷凝器、温度计和氮气出口的3颈烧瓶中。将烧瓶加热至～70℃，以得到容易搅拌的液体。伴随搅拌，以小份量加入4-甲基-1，3-噻唑-2-胺(10.0g，87.6mmol)。内部温度在搅拌的时候缓慢升高至78℃。然后，通过吸液管将上述粗油状物加入烧瓶中，并将混合物在氮气下加热至110℃。加热6小时后，HPLC显示反应完成。
将反应混合物冷却至～35℃。加入水(70mL)和EtOAc(200mL)。搅拌混合物直至所有固体均溶解。分离有机层。用EtOAc(200mL x 2)萃取水层。用1N HCl水溶液(40mL x2)、饱和NaHCO3(50mL x 2)和盐水洗涤合并的有机萃取物。干燥有机层并浓缩，获得呈黄色固体的7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(11.8g，49.3％)。C9H10BrN2OS(M+H)+LCMS计算值：m/z 274.96，272.96；实测值：274.75，272.75。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.05(m，1H)，6.27(s，1H)，5.17(q，J＝6.9Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.85(d，J＝6.9Hz，3H)。
步骤2.6-溴-7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在氮气下，搅拌7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(13.2g，48.3mmol)在乙腈(100mL，2000mmol)中的悬浮液，直至获得澄清溶液。然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(9.891g，55.57mmol)，并在50℃下搅拌反应混合物。20分钟后，HPLC显示反应完成。加入亚硫酸钠(3.046g，24.16mmol)在水(50mL)中的溶液，并在室温下搅拌混合物20分钟。缓慢加入水(200mL)，并在室温下搅拌化合物30分钟，然后过滤。用水(100mL x 3)洗涤固体，并经干燥，以获得呈灰白色固体的6-溴-7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(15.61g，91％)。C9H9Br2N2OS(M+H)+LCMS计算值：m/z352.87，354.87；实测值：352.65，354.60。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(q，J＝1.3Hz，1H)，5.51(q，J＝6.7Hz，1H)，2.66(d，J＝1.2Hz，3H)，1.90(d，J＝6.7Hz，3H)。
步骤3.7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将叠氮化钠(1.45g，22.4mmol)加入6-溴-7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(6.85g，19.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30.1mL)中的悬浮液中。5至10分钟后，混合物慢慢变得澄清。50分钟后，伴随搅拌，逐滴加入碳酸氢钠(4.7g，56mmol)在水(90mL)中的溶液。在室温下搅拌化合物1小时，并过滤出固体沉淀物。然后，用水(30mL x 3)洗涤固体，并经干燥，以获得呈灰白色固体的7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(5.94g，97.2％)。C9H9BrN5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z 313.96，315.96；实测值：313.75，315.75。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(q，J＝1.3Hz，1H)，4.83(q，J＝6.8Hz，1H)，2.67(d，J＝1.4Hz，3H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤4.7-(1-氨基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(22.6g，71.9mmol)和甲醇(200mL)混合。加入碘化钠(64.7g，432mmol)，并在室温下搅拌10分钟。将氯三甲基硅烷(54.8mL，432mmol)溶解在甲醇(29.1mL)中，并在5至25℃下以10分钟时间逐滴加入。在室温下搅拌反应混合物10分钟。HPLC和TLC显示反应完成。通过加入硫代硫酸钠(69.4g，439mmol)在水(259ml)中的溶液来终止反应，同时将批料温度保持在5至25℃。形成大量固体，且混合物的pH为3。在0至5℃下，搅拌混合物30分钟。使用3N氢氧化钠水溶液(85mL)将pH调整至11。为了促进产物纯化和分离，制备该产物的N-Boc衍生物。向混合物中加入二碳酸二叔丁酯(28.3g，129mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。HPLC显示少量的胺仍未反应。加入额外的二碳酸二叔丁酯(10.0g，45.8mmol)，然后加入3N氢氧化钠水溶液(15mL)，将pH调整至11。在室温下搅拌反应混合物30分钟。用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取反应混合物。在无水硫酸钠上干燥含有所述产物的N-Boc衍生物的有机溶液，过滤，并在减压下浓缩，以获得残余物。将残余物加入氯化氢在1，4-二烷(206mL，824mmol)中的4M溶液中，并在室温下搅拌1.5小时。HPLC显示N-Boc去保护已完成。通过过滤分离产物的盐酸盐，用MTBE洗涤固体，吸滤干燥1小时，以获得呈紫色粉末的7-(1-氨基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮盐酸盐(25.1g)。
将该盐酸盐溶解在水(50mL)中，并加入50％氢氧化钠溶液(约5mL)将pH调整至11。在室温下搅拌混合物20分钟。产物沉淀并经过滤分离。用水(10mL)洗涤湿固体，并在真空的过滤器上干燥18小时，获得7-(1-氨基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮的黄色粉末(18.8g，65.2mmol，90.7％产率)。C9H11BrN3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z 287.97，289.97；实测值：287.75，289.75。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.08(q，J＝1.3Hz，1H)，4.19(q，J＝6.7Hz，1H)，2.65(d，J＝1.3Hz，3H)，1.17(d，J＝6.7Hz，3H)。
步骤5.(S)-2-羟基-2-苯乙酸(S)-1-(6-溴-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)乙铵
将7-(1-氨基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(18.8g，65.2mmol)溶解在回流的异丙醇(375mL)中，然后以35分钟的时间，将在异丙醇(375mL)中的(S)-(+)-扁桃酸(4.84g，31.8mmol)逐滴加入该胺溶液中。使反应混合物冷却至约72℃，并观察到固体沉淀。使浆料冷却至室温并搅拌1小时。通过过滤收集固体产物。用异丙醇(100mL)洗涤湿滤饼，并在抽吸下的过滤器上干燥1小时，以得到白色固体产物(S)-2-羟基-2-苯乙酸(S)-1-(6-溴-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)乙铵(11.9g)。使用60％乙醇/40％己烷作为流速为1mL/min的流动相，在Lux Cellulose-2，4.6x 250mm，5微米柱上进行手性HPLC分析。主要对映异构体在11.21min的保留时间下洗脱(99.0面积％)。次要对映异构体在14.31min的保留时间下洗脱(0.96面积％)。所需产物的e.e.是98.08％。
将98.08％e.e.的产物(11.9g)悬浮在异丙醇(750mL)中，并在回流下加热30分钟。伴随搅拌，使浆料冷却至室温。通过过滤收集固体。使用异丙醇(100mL)洗涤湿固体，并在抽吸下的过滤器上干燥18小时，以得到10.9g白色固体。利用上述方法的手性HPLC得到98.48％e.e.。
在室温下，将98.48％e.e.的产物(10.9g)在碳酸钠(3.9g，37mmol)的水(100mL)溶液中搅拌30分钟。通过过滤收集固体游离碱，用水(20mL)洗涤，并在抽吸下的过滤器上干燥2小时，以得到稍湿的滤饼(13g)。将湿固体溶解在回流下的异丙醇(325mL)中，并以20分钟的时间将(S)-(+)-扁桃酸(3.613g，23.75mmol)在异丙醇(325mL)中的溶液逐滴加入该游离碱溶液中。伴随搅拌，使溶液冷却至室温。通过过滤收集固体产物，用异丙醇(100mL)洗涤，并在抽吸下的过滤器上干燥48小时，以得到呈白色固体的纯产物(S)-2-羟基-2-苯乙酸(S)-1-(6-溴-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)乙铵(8.4g，19.08mmol，29.3％产率)。测得该样品的e.e.为100％，因为未检测到次要对映异构体(保留时间＝14.31min)。游离碱C9H11BrN3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z 289.97，287.97；实测值：289.75，287.75。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(d，J＝7.5Hz，2H)，7.22(dd，J＝7.1，7.5Hz，2H)，7.16(m，2H)，4.61(s，1H)，4.47(q，J＝6.9Hz，1H)，2.68(d，J＝1.1Hz，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)。
为了测定产物的绝对立体化学，使样品在约105℃下升化，以得到适用于X射线晶体结构分析的无色针状物。该研究测得含碳(C-8)胺的绝对构型是S(参见实施例16和图1)。
步骤6.1-(6-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)乙基氨基甲酸(S)-叔丁酯
将(S)-2-羟基-2-苯乙酸(S)-1-(6-溴-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)乙铵(4.93g，11.2mmol)溶解在THF和水(33mL)中。先后加入二碳酸二叔丁酯(3.03g，13.9mmol)和碳酸氢钠(1.88g，22.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，此时HPLC显示反应几乎完成。加入额外的二碳酸二叔丁酯(0.49g，2.24mmol)，并在室温下搅拌反应混合物1小时。HPLC显示反应完成。用水(100mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。浓缩乙酸乙酯溶液，以获得1-(6-溴-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)乙基氨基甲酸(S)-叔丁酯(5.46g，14.1mmol，126％产率)，其不经进一步纯化地用于随后的Suzuki偶联反应。
将1-(6-溴-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)乙基氨基甲酸(S)-叔丁酯(5.46g，14.1mmol)和(3-氟苯基)硼酸(2.95g，21.1mmol)悬浮在1，4-二烷(110mL)中。将碳酸钠(4.47g，42.2mmol)在水(27mL)中的溶液和四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.81g，0.70mmol)先后加入该混合物中。使反应混合物脱气，并在氮气和100℃下加热16小时。HPLC显示起始物质已经耗尽。使反应混合物冷却至室温，并加入水(100mL)。用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取得到的混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤乙酸乙酯溶液，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得残余物。在硅胶上通过快速柱色谱法(使用在己烷中的1至50％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化残余物，获得呈灰白色固体的1-(6-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)乙基氨基甲酸(S)-叔丁酯(4.34g，10.8mmol，76％)。C20H23FN3O3S(M+H)+LCMS计算值：m/z 404.1；实测值：404.1。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.48(ddd，J＝8.1，7.8，6.2Hz，1H)，7.18(m，3H)，7.05(q，J＝1.3Hz，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，4.41(m，1H)，2.66(d，J＝1.3Hz，3H)，1.33(s，9H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤7.(S)-7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将1-(6-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)乙基氨基甲酸(S)-叔丁酯(4.15g，10.3mmol)溶解在氯化氢在1，4-二烷(25.7mL，102.8mmol)中的4.0M溶液中，并在室温下搅拌该溶液45分钟。HPLC显示反应完成。向溶液中先后加入水(10mL)和0至5℃的3N氢氧化钠水溶液，以将pH调整至10。用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取水性混合物。在无水硫酸钠上干燥乙酸乙酯溶液，过滤，并在减压下浓缩，以得到(S)-7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(3.30g，10.88mmol，103％产率)。C15H15FN3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z 304.08；实测值：303.9。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(ddd，J＝8.1，7.9，5.9Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.12(m，2H)7.04(q，J＝1.1Hz，1H)，3.57(q，J＝6.6Hz，1H)，2.64(d，J＝1.3Hz，3H)，1.10(d，J＝6.7Hz，3H)。
步骤8.(S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a ]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将(S)-7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(2.30g，7.58mmol)、6-溴-9H-嘌呤(2.716g，13.65mmol)、N，N-二异丙基乙胺(6.60mL，37.9mmol)溶解在乙醇(15mL)中，并在氮气氛下回流加热得到的混合物17小时。HPLC显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物以得到残余物。在硅胶上通过快速柱色谱法纯化该残余物，该方法使用从具有增加极性的100％DCM开始至25％的DCM/MeOH/水性NH4OH(100∶5∶0.5，体积/体积/体积)在DCM中的混合物的梯度洗脱。在硅胶色谱法之后，获得2.1g粗产物。在SunFireC18，5μM，30x 100mm柱上，通过制备性逆相HPLC(使用0.1％TFA水溶液和乙腈作为流速为60mL/min的流动相)进一步纯化该粗产物。冻干后得到呈白色固体的纯(S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐(三氟乙酸盐)(1.86g，3.47mmol，45.8％产率)。游离碱C20H17FN7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z 422.1；实测值：422.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(br s，1H)，8.53(s，1H)，8.51(s，1H)，7.47(m，1H)，7.21(m，3H)，7.09(s，1H)，5.23(m，1H)，2.65(d，J＝1.3Hz，3H)，1.43(d，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ164.0，162.1(JCF＝244.9Hz)，160.5，160.3，150.9，147.6，147.5，144.4，135.9，135.9，130.2(JCF＝8.3Hz)，126.9，117.4(JCF＝22.6Hz)，116.1，114.8(JCF＝21.5Hz)，111.1，107.8，48.5，19.6，18.0。逆相分析HPLC显示99.8面积％的纯度。在Chiralcel OJ-H，4.6x 250mm，5微米柱上，使用60％乙醇/40％己烷作为流速为0.5mL/min的洗脱剂，进行手性HPLC分析。在21.171分钟的保留时间下，观察到所需对映异构体(S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮的峰(99.1面积％)。在13.358分钟的保留时间下，观察到非想要的对映异构体(R)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮的次峰(0.9面积％)。所需对映异构体的对映异构体超量是98.2％。
实施例15A.(S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
通过鼓入氮气达5分钟，使(S)-7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(108.2g，357mmol)、6-氯嘌呤(71.73g，464.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(74.6mL，428.4mmol)在1-丁醇(952mL)中的混合物脱气。在氮气下，将反应混合物在105℃下加热15小时，此时HPLC显示胺已经耗尽。使反应混合物冷却至室温，然后在室温下用水(200mL)处理。在减压下浓缩得到的混合物以获得油状残余物，并用CH2Cl2(1000mL)处理该残余物，以得到褐色澄清溶液。用2.5％碳酸钠水溶液(Na2CO3，250mL x 2)洗涤得到的溶液，并在减压下浓缩有机层，以获得呈褐色固体的粗所需产物。将粗所需产物在CH2Cl2中的溶液吸附至硅胶(300g)上，并将干燥的硅胶载入快速管柱。用纯CH2Cl2和CH2Cl2、MeOH和水性NH4OH(2000∶10∶5)的混合物洗脱快速管柱，以获得纯所需产物。合并含有纯所需产物的部分，并在减压下浓缩。将得到的黄色固体(90.3g)溶解在CH2Cl2和甲醇(500∶50mL)的混合物中。用乙酸乙酯(900mL)处理得到的溶液，并蒸馏得到的混合物，直至内部溶液温度达到68℃。然后，使混合物冷却至室温，且随后以1小时的时间冷却至0至5℃。通过过滤收集固体，用冷乙酸乙酯(100mL)洗涤，并在真空的过滤器上干燥过夜，获得呈淡黄色固体的(S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(89.5g，59.4％产率，99.4％ee)。游离碱C20H17FN7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z 422.1；实测值：422.0；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.99(br s，1H)，7.45(m，1H)，7.21-7.12(m，3H)，6.8(m，1H)，6.42(s，1H)，5.52(br s，1H)，2.79(d，J＝1.3Hz，3H)，1.43(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例16.(S)-2-羟基-2-苯乙酸(S)-1-(6-溴-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)乙铵(实施例15，步骤5)的X射线结晶学
为了测定实施例15步骤5的产物的绝对立体化学，使样品在约105℃下升化，以得到适用于X射线晶体结构分析的无色针状物。该研究测得含碳(C-8)胺的绝对构型是S。
数据收集：Bruker SMART APEX-II CCD系统，MoKalpha辐射，标准焦点管，阳极功率＝50kV x 42mA，晶体和板的间距＝5.0cm，512x 512像素/帧，光束中心＝(256.13，253.14)，总帧数＝1081，振动/帧＝0.50°，曝光/帧＝300.1秒/帧，SAINT整合，hkl最小值/最大值＝(-4，7，-14，14，-31，35)，shelx数据输入＝11285，独特数据＝3870，2θ范围＝3.82至53.64°，2θ53.64的完整度＝99.70％，R(int-xl)＝0.0908，应用SADABS校正。
解析和精修：使用XS(Shelxtl)解析结构，使用shelxtl软件包修正，通过基于F2的全矩阵最小二乘方精修，散射因子来自Int.Tab.Vol C表4.2.6.8和6.1.1.4，数据数目＝3870，约束数目＝0，参数数目＝309，数据/参数比＝12.52，基于F2的温和程度＝0.99，R指数[I＞4sigma(I)]R1＝0.0455，wR2＝0.0674，R指数(所有数据)R1＝0.1059，wR2＝0.0825，最大差值峰和谷＝0.420和修正的Flack参数＝0.025(11)。已经从差值图发现所有的氢原子，并且完全修正。
晶体数据：C 17H18Br N3O4S，源自在105℃下的升化，无色，针状物，～0.160x 0.020x 0.020mm，斜方晶，P212121， Z＝4，T＝-100.℃，式量＝440.31，密度＝1.616g/cm3，μ(Mo)＝2.41mm-1。
结果：此研究测得实施例15步骤5的产物的结构为C 17，H18，N3，O4，S1，Br1。不对称单元含有一个如图1(以50％的概率水平绘制热椭圆体)中所示的各个分子。证实了预测的结构。如图2所示，分子经由沿a-轴(它是针状物的轴)的NH3构成无穷氢键链。基于精修的Flack参数＝0.02(5)，测得C8和C 16下的绝对构型都是S型。已知C16的构型是S型。
表A1.原子坐标(x 10^4)和等效各向同性位移参数(A^2x 10^3)。U(eq)的定义为正交化Uij张量的迹线的三分之一。
表A2.键长和角度(deg)
表A3.各向异性位移参数(A^2x 10^3)(使用对称变换产生等效原子。各向异性位移因子指数的形式为：-2pi^2[h^2a*＾2U11+…+2h ka*b*U12)
表A4.氢坐标(x 10^4)和各向同性位移参数(A^2x 10^3)
表A5.扭转角[deg]
实施例17.6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在密封管中，将7-(1-氨基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮盐酸盐(0.030g，0.084mmol)、4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.013g，0.084mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.044mL，0.25mmol)在异丙醇(0.2mL)中的混合物在100℃下加热三天。将得到的混合物施加到RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上，以获得所需产物。C21H17F2N6OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝439.1；实测值：439.1。
实施例18.6-(3，5-二氟苯基)-7-{1-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在密封管中，将7-(1-氨基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮盐酸盐(0.030g，0.084mmol)、2-氟-6-氯嘌呤(0.015g，0.084mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.044mL，0.25mmol)在异丙醇(0.2mL)中的混合物在100℃下加热三天。在RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化得到的混合物，以获得所需产物。C20H15F3N7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝458.1；实测值：458.0。
实施例19.3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-吡啶-4-基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.19mL，0.19mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.050g，0.16mmol)在四氢呋喃(0.5mL)和水(0.12mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入乙酸乙酯(EtOAc)，并用1N HCl萃取混合物两次。用固体碳酸氢钠中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。在下一步骤中直接使用残余物(显示两个具有相同所需质量的峰)。C14H15N4OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝287.1；实测值：287.0。
步骤2.3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-吡啶-4-基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将6-溴-9H-嘌呤(0.064g，0.32mmol)、7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.046g，0.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.056mL，0.32mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在氮气下回流加热过夜。蒸发混合物，并在RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化得到的残余物，以获得呈游离碱的产物。C19H17N8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝405.1；实测值：405.1。
实施例20.3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-(1，3-噻唑-2-基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-3-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将四(三苯基膦)钯(0)(18mg，0.016mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.10g，0.32mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑(143mg，0.382mmol)在1，4-二烷(3mL)中的混合物中。将反应混合物在120℃下加热过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。在硅胶上纯化粗混合物(用在己烷中的0至60％乙酸乙酯洗脱)，以获得所需产物(73mg，72％)。C12H11N6OS2(M+H)+LCMS计算值：m/z＝319.0；实测值：319.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.11mL，0.11mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-3-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.030g，0.094mmol)在四氢呋喃(0.3mL)和水(0.068mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入乙酸乙酯，并用1N HCl萃取混合物两次。用固体碳酸氢钠中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。在下一步骤中直接使用残余物。C12H13N4OS2(M+H)+LCMS计算值：m/z＝293.1；实测值：293.0。
步骤3.3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-(1，3-噻唑-2-基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将6-溴-9H-嘌呤(0.038g，0.19mmol)、7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.028g，0.096mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.033mL，0.19mmol)在乙醇(0.3mL)中的混合物在氮气下回流加热过夜。蒸发混合物，并在RP-HPLC(XBridge C 18柱，用含有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化得到的残余物，以获得呈TFA盐的产物。C17H15N8OS2(M+H)+LCMS计算值：m/z＝411.1；实测值：411.0。
实施例21.3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-(1，3-噻唑-4-基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-3-甲基-6-(1，3-噻唑-4-基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将四(三苯基膦)钯(0)(18.4mg，0.0159mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.10g，0.32mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑(143mg，0.382mmol)在1，4-二烷(3mL)中的混合物中。将反应混合物在120℃下加热过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。在硅胶上纯化粗混合物(用在己烷中的0至60％EtOAc洗脱)，以获得所需产物(82mg，81％)。C12H11N6OS2(M+H)+LCMS计算值：m/z＝319.0；实测值：319.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-(1，3-噻唑-4-基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.113mL，0.113mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-3-甲基-6-(1，3-噻唑-4-基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.030g，0.094mmol)在四氢呋喃(0.3mL)和水(0.068mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入乙酸乙酯，并用1N HCl萃取混合物两次。用固体碳酸氢钠中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。在下一步骤中直接使用残余物。C12H13N4OS2(M+H)+LCMS计算值：m/z＝293.1；实测值：293.0。
步骤3.3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-(1，3-噻唑-4-基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将6-溴-9H-嘌呤(0.038g，0.19mmol)、7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-(1，3-噻唑-4-基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.028g，0.096mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.033mL，0.19mmol)在乙醇(0.3mL)中的混合物在氮气下回流加热过夜。蒸发混合物，并在RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化得到的残余物，以获得呈TFA盐的产物。C17H15N8OS2(M+H)+LCMS计算值：m/z＝411.1；实测值：411.0。
实施例22.6-(4-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1M水溶液(0.38mL，0.38mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(18mg，0.016mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.10g，0.32mmol)和4-氟苯基硼酸(53mg，0.38mmol)在1，4-二烷(2mL)中的混合物中。将反应混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。在硅胶上纯化粗混合物(用在己烷中的0至40％EtOAc洗脱)，以获得所需产物(69mg，66％)。C15H13FN5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝330.1；实测值：330.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.226mL，0.226mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.062g，0.19mmol)在四氢呋喃(0.6mL)和水(0.14mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入乙酸乙酯，然后用1N HCl萃取混合物两次。用固体碳酸氢钠中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。在下一步骤中直接使用残余物。C15H15FN3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝304.1；实测值：304.1。
步骤3.6-(4-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a ]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将6-溴-9H-嘌呤(0.076g，0.38mmol)、7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.058g，0.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.066mL，0.38mmol)在乙醇(0.6mL)中的混合物在氮气下回流加热过夜。蒸发混合物，并在RP-HPLC(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化得到的残余物，以获得呈TFA盐的产物。C20H17FN7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝422.1；实测值：422.1。
实施例23.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(5.92mL，5.92mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.27g，0.24mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(1.24g，3.95mmol)和(3，5-二氟苯基)硼酸(0.748g，4.74mmol)在1，4-二烷(25mL)中的混合物中。将混合物在100℃下加热过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。在硅胶上(0至40％EtOAc/Hex)纯化残余物，以获得所需产物(0.42g，31％)。C15H12F2N5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝348.1；实测值：348.0。对产物进行手性HPLC分离(ChiralPak IA柱：20x 250mm，5μm；流动相：5％乙醇-95％己烷；流速：15mL/min)，以获得两种对映异构体。在分析型HPLC(ChiralPakIA柱：4.6x 250mm，5μm；流动相：5％乙醇-95％己烷；流速：1mL/min)上，第一对映异构体具有7.78分钟的保留时间，且第二峰具有8.61分钟的保留时间。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.52mL，0.52mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.15g，0.43mmol)(源自手性分离的第一峰)在四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入EtOAc，并用1N HCl水溶液萃取混合物三次。用固体Na2CO3中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩，以得到所需产物(134mg，96.6％)。C15H14F2N3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝322.1；实测值：322.0。
步骤3.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将从以上步骤得到的光学纯7-(1-氨基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.13g，0.40mmol)、2-氨基-6-溴嘌呤(0.10g，0.47mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.085mL，0.49mmol)在乙醇(1mL)中的混合物在110℃下加热过夜。LCMS显示反应完成。加入额外的0.5当量2-氨基-6-溴嘌呤和1.0当量N，N-二异丙基乙胺，并在110℃下将混合物再加热一天。LCMS显示固体是2-氨基-6-溴嘌呤。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridge C18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得所需产物(0.095g，52％)。C20H17F2N8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝455.1；实测值：455.1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.67(1H，s)，7.27(1H，m)，7.17(3H，m)，7.07(1H，s)，6.89(1H，br s)，5.45(2H，br s)，5.03(1H，m)，2.63(3H，s)，1.30(3H，d，J＝6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-111ppm。
实施例24.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3，5-二氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.7-(1-溴乙基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将多磷酸(73.8g，677mmol)、1，3-噻唑-2-胺(12.3g，123mmol)和4-溴-3-氧代戊酸甲酯(34.8g，166mmol)的混合物在110℃下搅拌过夜。冷却后，缓慢加入冰冷的10％NaOH水溶液，以将pH调整至7。过滤混合物，并风干收集到的沉淀物，以获得在下一步骤中直接使用的粗产物。C8H8BrN2OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝259.0；实测值：259.0。
步骤2.6-溴-7-(1-溴乙基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将7-(1-溴乙基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(17.5g，67.5mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(14.2g，79.8mmol)在乙腈(400mL)中的混合物在N2和80℃下搅拌过夜。在减压下移除溶剂后，将得到的固体溶解在二氯甲烷中，按顺序用水、饱和Na2S2O3和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后浓缩，以获得粗产物(3.7g)，该粗产物不经进一步纯化地用于下一步骤中。C8H7Br2N2OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝336.9；实测值：336.9。
步骤3.7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将6-溴-7-(1-溴乙基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(3.7g，11mmol)和叠氮化钠(1.4g，22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在室温下搅拌1.5小时。在用乙酸乙酯稀释后，用水洗涤混合物，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上(0至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到所需产物(2.16g)。C8H7BrN5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝300.0；实测值：300.0。
步骤4.7-(1-叠氮基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(2.2mL，2.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.096g，0.083mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.50g，1.7mmol)和(3，5-二氟苯基)硼酸(0.31g，2.0mmol)在1，4-二烷(10mL)中的混合物中。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩，并在硅胶上(0至45％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得所需产物(0.30g，53％)。C14H10F2N5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝334.1；实测值：334.0。
步骤5.7-(1-氨基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(1.06mL，1.06mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.295g，0.885mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入乙酸乙酯，并用1N HCl水溶液萃取混合物三次。用固体NaHCO3中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩，以获得在下一步骤中直接使用的所需化合物(0.241g，88.6％)。C14H12F2N3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝308.1；实测值：308.0。
步骤6.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3，5-二氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将7-(1-氨基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.040g，0.13mmol)、2-氨基-6-溴嘌呤(0.056g，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.045mL，0.26mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC 18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得所需产物。C19H15F2N8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝441.1；实测值：441.1。
实施例25.6-(3，5-二氟苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将7-(1-氨基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.037g，0.12mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.048g，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.042mL，0.24mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridge C 18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得所需产物。C19H14F2N7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝426.1；实测值：426.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.99(1H，d，J＝4.8Hz)，7.63(1H，s)，7.53(1H，d，J＝4.8Hz)，7.24(1H，m)，7.16(2H，m)，6.88(1H，br s)，5.41(2H，br s)，5.05(1H，m)，1.27(3H，d，J＝6.8Hz)ppm。19FNMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-111ppm。
实施例26.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(2.1mL，2.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.092g，0.080mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.48g，1.6mmol)和(3-氟苯基)硼酸(0.27g，2.0mmol)在1，4-二烷(10mL)中的混合物中。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩，并在硅胶上(0至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得所需化合物(0.32g，63％)。C14H11FN5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝316.1；实测值：316.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(1.22mL，1.22mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.32g，1.0mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入乙酸乙酯，并用1N HCl水溶液萃取混合物三次。用固体NaHCO3中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩，以获得所需产物(0.17g，58％)。C14H13FN3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝290.1；实测值：290.0。
步骤3.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤6-基)氨基]乙基}-6-(3-氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0-025g，0.086mmol)、2-氨基-6-溴嘌呤(0.033g，0.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.027mL，0.16mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC 18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得所需产物。C19H16FN8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝423.1；实测值：423.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.98(1H，d，J＝4.8Hz)，7.63(1H，s)，7.52(1H，d，J＝4.8Hz)，7.46(1H，m)，7.20(2H，m)，6.84(1H，br s)，5.41(1H，br s)，5.07(1H，m)，1.26(3H，d，J＝6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-114ppm。
实施例27.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(1.5mL，1.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.065g，0.057mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.34g，1.1mmol)和苯基硼酸(0.16g，1.4mmol)在1，4-二烷(10mL)中的混合物中。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩，并在硅胶上(0至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得所需化合物(0.23g，68％)。C14H12N5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝298.1；实测值：298.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在室温下，将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.93mL，0.93mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.23g，0.77mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入乙酸乙酯，并用1N HCl水溶液萃取混合物三次。用固体NaHCO3中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩，以获得所需化合物(0.13g，62％)。C14H14N3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝272.1；实测值：272.0。
步骤3.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将7-(1-氨基乙基)-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.025g，0.092mmol)、2-氨基-6-溴嘌呤(0.035g，0.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.029mL，0.16mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridge C18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得所需产物。C19H17N8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝405.1；实测值：405.1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ80.1(1H，d，J＝4.8Hz)，7.65(1H，s)，7.55(1H，d，J＝4.8Hz)，7.47(2H，m)，7.40(3H，m)，6.79(1H，br s)，5.48(2H，br s)，5.13(1H，m)，1.29(3H，d，J＝6.8Hz)ppm。
实施例28.6-(3-氟苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.025g，0.086mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.031g，0.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.027mL，0.16mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridge C18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得所需产物。C19H15FN7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝408.1；实测值：408.0。
实施例29.6-苯基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将7-(1-氨基乙基)-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.025g，0.092mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.033g，0.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.029mL，0.16mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridge C18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得所需产物。C19H16N7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝390.1；实测值：390.1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.08(1H，s)，8.06(1H，s)，7.97(1H，d，J＝4.8Hz)，7.51(1H，d，J＝4.8Hz)，7.44～7.33(6H，m)，5.15(1H，m)，1.29(3H，d，J＝7.2Hz)ppm。
实施例30.6-(3-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(2.1mL，2.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.092g，0.080mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.50g，1.6mmol)和(3-氟苯基)硼酸(0.27g，1.9mmol)在1，4-二烷(10mL)中的混合物中。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上(0至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得所需产物(0.32g，61％)。C15H13FN5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝330.1；实测值：330.0。对产物进行手性HPLC分离(ChiralPak IA柱：20x 250mm，5μm；流动相：10％乙醇-90％己烷；流速：18mL/min)，以获得两种对映异构体。在分析型HPLC(ChiralPak IA柱：4.6x 250mm，5μm；流动相：10％乙醇-90％己烷；流速：1mL/min)上，第一对映异构体具有6.38分钟的保留时间，且第二峰具有6.99分钟的保留时间。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.52mL，0.52mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.14g，0.42mmol)(源自手性分离的第一峰)在四氢呋喃(3mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入乙酸乙酯，并用1N HCl水溶液萃取混合物三次。用固体Na2CO3中和合并的萃取物，并用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，并浓缩，以得到在下一步骤中直接使用的粗产物(0.125g)。C15H15FN3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝304.1；实测值：304.0。
步骤3.6-(3-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a ]嘧啶-5-酮
将从以上步骤得到的单一对映异构体7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.125g，0.412mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.148g，0.742mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.144mL，0,824mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridge C18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得所需产物(0.076g，44％)。C20H17FN7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝422.1；实测值：422.0。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.05(2H，s)，7.43(1H，m)，7.24～7.14(5H，m)，6.99(1H，s)，5.08(1H，m)，2.59(3H，s)，1.29(3H，d，J＝6.5Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-114ppm。
实施例31.3-甲基-6-(4-甲基苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-3-甲基-6-(4-甲基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(0.38mL，0.38mmol)和二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯(0.011g，0.015mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.080g，0.25mmol)和(4-甲基苯基)硼酸(0.042g，0.31mmol)在1，4-二烷(2mL)中的混合物中。将混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩，然后在硅胶上(0至25％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得所需产物(50mg)。C16H16N5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝326.1；实测值：326.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-(4-甲基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.23mL，0.23mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-3-甲基-6-(4-甲基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.050g，0.15mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩混合物，以获得在下一步骤中直接使用的粗产物(40mg)。C16H18N3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝300.1；实测值：300.1。
步骤3.3-甲基-6-(4-甲基苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-(4-甲基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.040g，0.13mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.040g，0.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.046mL，0.27mmol)在乙醇(0.3mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC 18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈TFA盐的所需产物。C21H20N7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝418.1；实测值：418.1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.57(1H，brs)，8.39(1H，s)，8.38(1H，s)，7.19(4H，s)，7.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.17(1H，m)，2.59(3H，s)，2.30(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz)ppm。
实施例32.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(0.5mL，0.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.022g，0.019mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.12g，0.38mmol)和(3-氯苯基)硼酸(0.072g，0.46mmol)在1，4-二烷(3mL)中的混合物中。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上(0至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得所需产物。C15H13ClN5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝346.1；实测值：346.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.35mL，0.35mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.10g，0.29mmol)在四氢呋喃(3mL，40mmol)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩混合物，以获得在下一步骤中直接使用的粗产物(0.090g)。C15H15ClN3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝320.1；实测值：320.0。
步骤3.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将7-(1-氨基乙基)-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.045g，0.14mmol)、2-氨基-6-溴嘌呤(0.060g，0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.049mL，0.28mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈TFA盐的所需产物。C20H18ClN8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝453.1；实测值：453.1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.13(1H，s)，7.48～7.12(8H，s)，6.55(1H，br s)，5.14(1H，m)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)ppm。
实施例33.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(0.8mL，0.8mmol)和二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯(0.014g，0.019mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.12g，0.38mmol)和(2-氟苯基)硼酸(0.064g，0.46mmol)在1，4-二烷(4mL)中的混合物中。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上(0至35％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得所需产物(87mg)。C15H13FN5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝330.1；实测值：330.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.32mL，0.32mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.087g，0.26mmol)在四氢呋喃(3mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩混合物，以得到在下一步骤中直接使用的粗产物(0.080g)。C15H15FN3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝304.1；实测值：304.0。
步骤3.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将7-(1-氨基乙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.040g，0.13mmol)、2-氨基-6-溴嘌呤(0.056g，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.046mL，0.26mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈非对映异构体混合物的所需产物(TFA盐)。C20H18FN8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝437.1；实测值：437.1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.77(1H，br s)，8.14(1H，m)，7.45(2H，m)，7.28(4H，m)，7.14(1H，m)，5.13(1H，m)，2.65(3H，s)，1.42(1.5H，d，J＝6.8Hz)，1.28(1.5H，d，J＝6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-113.8，-114ppm。
实施例34.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(0.57mL，0.57mmol)和二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯(0.014g，0.019mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.12g，0.38mmol)和(2，3-二氟苯基)硼酸(0.072g，0.46mmol)在1，4-二烷(3mL)中的混合物中。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上(0至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得所需产物(83mg)。
C15H12F2N5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝348.1；实测值：348.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.29mL，0.29mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.083g，0.24mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩混合物，以得到在下一步骤中直接使用的粗产物(0.076g)。C15H14F2N3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝322.1；实测值：322.0。
步骤3.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a ]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将7-(1-氨基乙基)-6-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.038g，0.12mmol)、2-氨基-6-溴嘌呤(0.051g，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.24mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈两种非对映异构体的混合物的所需产物(TFA盐)。
C20H17F2N8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝455.1；实测值：455.1。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.12(1H，d，J＝9.6Hz)，7.45(1H，m)，7.30～7.23(3H，m)，7.18～7.11(3H，m)，6.56(1H，s)，5.16(1H，m)，2.66(3H，s)，1.44(1.5H，d，J＝6.8Hz)，1.30(1.5H，d，J＝6.8Hz)ppm。
实施例35.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(0.5mL，0.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.022g，0.019mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.12g，0.38mmol)和(3-氯-5-氟苯基)硼酸(0.080g，0.46mmol)在1，4-二烷(3mL)中的混合物中。将混合物在100℃下加热过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上(0至25％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得所需产物(0.077g，55％)。C15H12ClFN5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝364.0；实测值：364.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.25mL，0.25mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.077g，0.21mmol)在四氢呋喃(3mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩混合物，以得到在下一步骤中直接使用的粗产物(0.070g)。C15H14ClFN3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝338.1；实测值：338.0。
步骤3.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将7-(1-氨基乙基)-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.035g，0.10mmol)、2-氨基-6-溴嘌呤(0.058g，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.047mL，0.27mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈TFA盐的所需产物。C20H17ClFN8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝471.1；实测值：471.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.79(1H，d，J＝7.2Hz)，8.16(1H，s)，7.39(3H，m)，7.21(2H，s)，7.18(1H，m)，7.14(1H，d，J＝1.2Hz)，5.13(1H，m)，2.65(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-112ppm。
实施例36.6-(3-氯苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将7-(1-氨基乙基)-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.045g，0.14mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.056g，0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.049mL，0.28mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈TFA盐的所需产物。C20H17ClN7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝438.1；实测值：438.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.29(1H，s)，7.46(3H，m)，7.37(1H，m)，7.08(1H，s)，5.14(1H，m)，2.64(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.8Hz)ppm。
实施例37.6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将7-(1-氨基乙基)-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.035g，0.10mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.041g，0.21mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.036mL，0.21mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈TFA盐的所需产物。C20H16ClFN7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝456.1；实测值：456.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.52(1H，brs)，8.39(1H，s)，8.36(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33～7.27(3H，m)，7.10(1H，s)，5.15(1H，m)，2.64(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz)ppm。19FNMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-112ppm。
实施例38.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(0.57mL，0.57mmol)和二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯(0.014g，0.020mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.12g，0.38mmol)和3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(0.10g，0.46mmol)在1，4-二烷(3mL)中的混合物中。将混合物在100℃下加热过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上(0至45％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得所需产物(0.020g，16％)。C14H12FN6OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝331.1；实测值：331.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.079mL，0.079mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.020g，0.060mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩混合物，以得到在下一步骤中直接使用的粗产物(0.018g)。C14H14FN4OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝305.1；实测值：305.0。
步骤3.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将7-(1-氨基乙基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(9mg，0.03mmol)、2-氨基-6-溴嘌呤(9.5mg，0.044mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.010mL，0.059mmol)在乙醇(0.3mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈TFA盐的所需产物。C19H17FN9OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝438.1；实测值：438.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.82(1H，brs)，8.59(1H，d，J＝2.8Hz)，8.42(1H，s)，8.16(1H，s)，7.77(1H，dt，J＝9.6和2.4Hz)，7.22～7.16(4H，m)，5.08(1H，m)，2.66(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-128ppm。
实施例39.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(0.57mL，0.57mmol)和二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯(0.014g，0.019mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.12g，0.38mmol)和(2-氯苯基)硼酸(0.072g，0.46mmol)在1，4-二烷(3mL)中的混合物中。将混合物在105℃下搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上(0至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得所需产物(0.062g)。
C15H13ClN5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝346.1；实测值：346.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.22mL，0.22mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.062g，0.18mmol)在四氢呋喃(3mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩混合物，以获得在下一步骤中直接使用的粗产物(0.056g)。C15H15ClN3OS(M+H)+：m/z＝320.1；实测值：320.0。
步骤3.7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将7-(1-氨基乙基)-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.028g，0.088mmol)、2-氨基-6-溴嘌呤(0.037g，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.030mL，0.18mmol)在乙醇(0.4mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈TFA盐的两种非对映异构体。在分析型HPLC(Waters SunFireC18，2.1x50mm，5μM；注射体积2μL；流速3mL/min；梯度为含0.15％NH4OH的2％至80％乙腈/水，3min)上：第一峰具有1.296分钟的保留时间；C20H18ClN8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝453.1；实测值：453.0。第二峰具有1.431分钟的保留时间；C20H18ClN8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝453.1；实测值：453.0。
实施例40.6-(2-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将7-(1-氨基乙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.040g，0.13mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.052g，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.046mL，0.26mmol)在乙醇(0.5mL，8mmol)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridge C18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈非对映异构体混合物的所需产物(TFA盐)。
C20H17FN7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝422.1；实测值：422.1。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.50(1H，br s)，8.40(1H，s)，8.38(1H，s)，7.50(1H，m)，7.36～7.25(3H，m)，7.10(1H，s)，5.14(1H，m)，2.64(3H，s)，1.48(1.5H，d，J＝6.8Hz)，1.34(1.5H，d，J＝6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-112，-114ppm。
实施例41.6-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将7-(1-氨基乙基)-6-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.038g，0.12mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.047g，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.24mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈两种非对映异构体的混合物的所需产物(TFA盐)。
C20H16F2N7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝440.1；实测值：440.0。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38～8.34(3H，m)，7.49～7.10(4H，m)，5.12(1H，m)，2.64(3H，s)，1.50(1.5H，d，J＝6.8Hz)，1.36(1.5H，d，J＝6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-137.8，-139.8，-140.0ppm。
实施例42.6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将7-(1-氨基乙基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(9mg，0.03mmol)、6-溴-9H-嘌呤(8.8mg，0.044mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.010mL，0.059mmol)在乙醇(0.3mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈TFA盐的所需产物。C19H16FN8OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝423.1；实测值：423.1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.60(1H，d，J＝2.8Hz)，8.47(1H，s)，8.35(1H，s)，8.33(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9.6Hz)，7.12(1H，s)，5.09(1H，m)，2.64(3H，s)，1.43(3H，d，J＝6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-128ppm。
实施例43.6-(2-氯苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
将7-(1-氨基乙基)-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.028g，0.088mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.035g，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.030mL，0.18mmol)在乙醇(0.4mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈TFA盐的两种非对映异构体。在分析型HPLC(Waters SunFireC18，2.1x50mm，5μM；注射体积2μL；流速3mL/min；梯度为含0.15％NH4OH的2％至80％乙腈/水，3min)上：第一峰具有1.421分钟的保留时间；C20H17ClN7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝438.1；实测值：438.0。第二峰具有1.516分钟的保留时间；C20H17ClN7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝438.1；实测值：438.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.36(1H，s)，8.32(1H，s)，7.57(2H，m)，7.44(2H，m)，7.11(1H，s)，5.04(1H，m)，2.64(1H，s)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)ppm。
实施例44.6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将7-(1-氨基乙基)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.105g，0.327mmol)(源自实施例23步骤1的手性分离的第一峰)、6-溴-9H-嘌呤(0.117g，0.588mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.114mL，0.654mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridge C 18柱，用含有0.15％NH4OH的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得所需产物(0.073g，51％)。C20H16F2N7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝440.1；实测值：440.0。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.05(2H，s)，7.34(1H，br s)，7.18(1H，m)，7.12(2H，m)，6.84(1H，s)，7.01(1H，s)，5.07(1H，m)，2.43(3H，s)，1.31(3H，d，J＝7.0Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-111ppm。
实施例45.6-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
步骤1.7-(1-叠氮基乙基)-6-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将碳酸钠的1N水溶液(0.38mL，0.38mmol)和二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯(0.011g，0.015mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.080g，0.25mmol)和(2，5-二氟苯基)硼酸(0.048g，0.30mmol)在1，4-二烷(2mL)中的混合物中。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，在MgSO4上干燥，然后浓缩，并在硅胶上(0至25％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得呈非对映异构体混合物的所需产物(54mg)。C15H12F2N5OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝348.1；实测值：348.0。
步骤2.7-(1-氨基乙基)-6-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将三甲基膦在四氢呋喃中的1.00M溶液(0.23mL，0.23mmol)加入7-(1-叠氮基乙基)-6-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.054g，0.16mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩混合物，以得到在下一步骤中直接使用的粗产物(45mg)。C15H14F2N3OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝322.1；实测值：322.0。
步骤3.6-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将7-(1-氨基乙基)-6-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.045g，0.14mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.042g，0.21mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.049mL，0.28mmol)在乙醇(0.3mL)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤混合物，并在制备型LCMS(XBridgeC18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱)上纯化滤液，以获得呈两种非对映异构体的混合物的所需产物(TFA盐)。C20H16F2N7OS(M+H)+LCMS计算值：m/z＝440.1；实测值：440.1。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.64(1H，br s)，8.38(1H，s)，8.36(1H，s)，7.34～7.19(3H，m)，7.08(1H，m)，5.06(1H，m)，2.60(3H，s)，1.46(1.5H，d，J＝6.8Hz)，1.33(1.5H，d，J＝6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d6，376.3MHz)δ-117.8，-119.4，-119.8，-119.9ppm。
实施例46.6-(3-氟苯基)-7-[(1S)-1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氨基)乙基]-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
在可密封小瓶中，利用氮气使7-[(1S)-1-氨基乙基]-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(50mg，0.16mmol)、7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(51mg，0.33mmol)和N，N-二异丙基乙胺(57μL，0.33mmol)在1-丁醇(0.5mL)中的溶液脱气，密封，并在140℃下加热48小时。用甲醇稀释反应混合物，并通过RP-HPLC(XBridgeC18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水的梯度洗脱，流速60mL/min)纯化，以获得呈白色固体的所需产物(7mg，10％)。C21H18FN6OS(M+H)+的LCMS：m/z＝420.8。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.04(s，1H)，7.83(d，J＝5.9Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.23-7.12(m，3H)，6.86(d，J＝1.2Hz，1H)，5.96(d，J＝5.9Hz，1H)，4.69-4.67(m，1H)，2.75(s，3H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例47.6-(3-氟苯基)-7-{(1S)-1-[(2-羟基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.7-{(1S)-1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
利用N，N-二异丙基乙胺(86μL，0.49mmol)处理7-[(1S)-1-氨基乙基]-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.10g，0.33mmol)和2-氨基-6-溴嘌呤(0.11g，0.49mmol)在1-丁醇(0.66mL)中的溶液，用氮气脱气5分钟，并在100℃下加热18小时。反应没有完成，且因此在115℃另外加热5小时。用甲醇(10mL)稀释反应混合物，搅拌，并过滤。通过RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水的梯度洗脱，流速60mL/min)纯化滤液，以获得呈白色固体的所需产物(27mg，19％)。C20H18FN8OS(M+H)+的LCMS：m/z＝437.0。
步骤2.6-(3-氟苯基)-7-{(1S)-1-[(2-羟基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
逐滴使用亚硝酸钠(13mg，0.19mmol)在水(0.15mL)中的溶液处理0℃下的7-{(1S)-1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(27mg，62μmol)在乙酸(0.41mL)和水(84μL)中的溶液，并在0℃下搅拌30分钟，且在20℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并通过RP-HPLC(XBridgeC18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水的梯度洗脱，流速60mL/min)纯化，以获得呈白色固体的所需产物(7mg，20％)。C20H17FN7O2S(M+H)+的LCMS：m/z＝437.8。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.79(br s，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.50-7.38(m，3H)，7.23-7.14(m，2H)，7.06(br s，1H)，5.02-4.92(m，1H)，2.64(s，3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例48.6-(3-氟苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
步骤1.7-(1-溴乙基)-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
根据实施例8步骤2的规程，利用4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺作为起始物质来制备所需的化合物，产率为53％。C9H7BrF3N2OS(M+H)+的LCMS：m/z＝326.8，328.8。
步骤2.6-溴-7-(1-溴乙基)-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
根据实施例8步骤3的规程，利用7-(1-溴乙基)-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮作为起始物质来制备所需的化合物(定量产率)。C9H6Br2F3N2OS(M+H)+的LCMS：m/z＝404.8，406.7，408.7。
步骤3.7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
根据实施例8步骤4的规程，利用6-溴-7-(1-溴乙基)-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮作为起始物质来制备所需的化合物，产率为84％。C9H6BrF3N5OS(M+H)+的LCMS：m/z＝367.7，369.8。
步骤4.7-(1-叠氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
根据实施例8步骤5的规程，利用7-(1-叠氮基乙基)-6-溴-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和(3-氟苯基)硼酸作为起始物质来制备所需的化合物，产率为29％。C15H10F4N5OS(M+H)+的LCMS：m/z＝383.9。
步骤5.7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐
根据实施例8步骤6的规程，利用7-(1-叠氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮作为起始物质，在通过RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱，流速30mL/min)纯化后，制得所需的化合物，产率为79％。C15H12F4N3OS(M+H)+的LCMS：m/z＝357.9。
步骤6.6-(3-氟苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
根据实施例8步骤7的规程，利用7-(1-氨基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸盐作为起始物质，在通过RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水的梯度洗脱，流速30mL/min)纯化后，制得所需的化合物，产率为54％。C20H14F4N7OS(M+H)+的LCMS：m/z＝475.9。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，8.14-8.08(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，7.32-7.21(m，3H)，5.19-5.07(m，1H)，1.37(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例49.6-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
步骤1.2-(1-溴乙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
根据实施例8步骤2的规程，使用6-甲基-2-吡啶胺作为起始物质来制备所需的化合物，产率为58％。C11H12BrN2O(M+H)+的LCMS：m/z＝267.0，269.0。
步骤2.2-(1-溴乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
根据实施例8步骤3的规程，使用2-(1-溴乙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和N-碘代琥珀酰亚胺作为起始物质来制备所需的化合物，产率为98％。C11H11BrIN2O(M+H)+的LCMS：m/z＝392.7，394.7。
步骤3.2-(1-叠氮基乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
根据实施例8步骤4的规程，使用2-(1-溴乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作为起始物质来制备所需的化合物，产率为99％。C11H11IN5O(M+H)+的LCMS：m/z＝356.0。
步骤4.2-(1-叠氮基乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
利用碳酸钠(45mg，0.42mmol)、水(0.50mL)和二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯(2.0mg，28μmol)处理2-(1-叠氮基乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100mg，0.28mmol)和苯基硼酸(48mg，0.39mmol)在1，4-二烷(2mL)中的溶液，用氮气脱气5分钟，并在110℃下加热18小时。通过RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱，流速30mL/min)纯化反应混合物。C17H16N5O(M+H)+的LCMS：m/z＝306.1。
步骤5.6-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
利用三甲基膦在四氢呋喃中的1M溶液(0.20mL，0.20mmol)处理2-(1-叠氮基乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(31mg，0.10mmol)在四氢呋喃(1mL)和水(0.2mL)中的溶液，并在20℃下搅拌1小时。用盐水(2mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3x 15mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩得到粗残余物。不经进一步纯化地使用此中间体胺。利用6-溴-9H-嘌呤(31mg，0.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(24mL，0.14mmol)处理该胺在乙醇(1mL)中的溶液，然后在90℃下加热18小时。通过RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱，流速30mL/min)纯化反应混合物。C22H20N7O(M+H)+的LCMS：m/z＝398.1。
实施例50.2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用2-氨基-6溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备所需的化合物。C22H21N8O(M+H)+的LCMS：m/z＝413.0。
实施例51.6-甲基-3-(3-甲基苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(3-甲基苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)制备所需的化合物。C23H22N7O(M+H)+的LCMS：m/z＝411.9。
实施例52.2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-甲基-3-(3-甲基苯基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(3-甲基苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和2-氨基-6-溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备所需的化合物。C23H23N8O(M+H)+的LCMS：m/z＝427.0。
实施例53.3-(3-氯苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(3-氯苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)制备所需的化合物。C22H19ClN7O(M+H)+的LCMS：m/z＝432.1。
实施例54.2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-(3-氯苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(3-氯苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和2-氨基-6-溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备所需的化合物。C22H20ClN8O(M+H)+的LCMS：m/z＝447.1。
实施例55.3-(4-氯苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(4-氯苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)制备所需的化合物。C22H19ClN7O(M+H)+的LCMS：m/z＝432.1。
实施例56.2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-(4-氯苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(4-氯苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和2-氨基-6-溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备所需的化合物。C22H20ClN8O(M+H)+的LCMS：m/z＝447.1。
实施例57.3-(2-氯苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(2-氯苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)制备呈阻转异构体混合物的所需的化合物。C22H19ClN7O(M+H)+的LCMS：m/z＝432.1。
实施例58.2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-(2-氯苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(2-氯苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和2-氨基-6-溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备呈阻转异构体混合物的所需的化合物。C22H20ClN8O(M+H)+的LCMS：m/z＝447.1。
实施例59.3-(2-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(2-氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)制备所需的化合物。C22H19FN7O(M+H)+的LCMS：m/z＝416.1。
实施例60.2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-(2-氟苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(2-氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和2-氨基-6-溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备所需的化合物。C22H20FN8O(M+H)+的LCMS：m/z＝431.1。
实施例61.4-{6-甲基-4-氧代-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苯甲腈三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(4-氰基苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)制备所需的化合物。C23H19N8O(M+H)+的LCMS：m/z＝423.1。
实施例62.4-(2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)苯甲腈三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(4-氰基苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和2-氨基-6-溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备所需的化合物。C23H20N9O(M+H)+的LCMS：m/z＝438.2。
实施例63.6-甲基-3-(2-甲基苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(2-甲基苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)和碳酸钾(代替步骤4中的碳酸钠)制备所需的化合物。C23H22N7O(M+H)+的LCMS：m/z＝412.1。
实施例64.6-甲基-3-(4-甲基苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(4-甲基苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)和碳酸钾(代替步骤4中的碳酸钠)制备所需的化合物。C23H22N7O(M+H)+的LCMS：m/z＝412.1。
实施例65.3-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用3-甲氧基苯基硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)和碳酸钾(代替步骤4中的碳酸钠)制备所需的化合物。C23H22N7O2(M+H)+的LCMS：m/z＝428.1。
实施例66.3-(2，3-二氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(2，3-二氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)和碳酸钾(代替步骤4中的碳酸钠)制备所需的化合物。C22H18F2N7O(M+H)+的LCMS：m/z＝434.2。
实施例67.3-(2，5-二氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(2，5-二氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)和碳酸钾(代替步骤4中的碳酸钠)制备所需的化合物。C22H18F2N7O(M+H)+的LCMS：m/z＝434.1。
实施例68.3-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(3，4-二氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)和碳酸钾(代替步骤4中的碳酸钠)制备所需的化合物。C22H18F2N7O(M+H)+的LCMS：m/z＝434.0。
实施例69.3-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(3，5-二氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和四(三苯基膦)钯(0)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)制备所需的化合物。C22H18F2N7O(M+H)+的LCMS：m/z＝434.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.80(br s，1H)，8.48(s，2H)，7.71(dd，J＝7.9，7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝9.7，9.1Hz，1H)，7.18-7.11(m，3H)，6.97(d，J＝6.7Hz，1H)，5.29-5.20(m，1H)，2.89(s，3H)，1.46(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例70.3-(3-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(3-氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和四(三苯基膦)钯(0)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)制备所需的化合物。C22H19FN7O(M+H)+的LCMS：m/z＝416.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.85(br s，1H)，8.50(s，2H)，7.70(dd，J＝7.9，7.6Hz，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.27-7.16(m，3H)，6.96(d，J＝6.7Hz，1H)，5.31-5.20(m，1H)，2.88(s，3H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例71和实施例72.3-(3-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐的单一对映异构体
步骤1.2-(1-叠氮基乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的手性分离
通过HPLC(Chiracel OJ-H，用30％乙醇/70％己烷洗脱，流速20mL/min)分离2-(1-叠氮基乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的外消旋混合物，以得到两个个别的对映异构体(保留时间＝21.6min，27.2min)。两个峰都被用于下一步骤。
步骤2.2-(1-叠氮基乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐的单一对映异构体
根据实施例49步骤4的规程，使用2-(1-叠氮基乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的峰1和峰2和(3-氟苯基)硼酸作为起始物质，在通过RP-HPLC(XBridge C18柱，用含有0.05％TFA的乙腈/水的梯度洗脱，流速60mL/min)纯化后，制得所需的化合物。来自峰1：C17H15FN5O(M+H)+的LCMS：m/z＝324.1。来自峰2：C17H15FN5O(M+H)+的LCMS：m/z＝323.9。
步骤3.3-(3-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐的单一对映异构体
根据实施例49步骤5的规程，使用2-(1-叠氮基乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐的单一对映异构体和(3-氟苯基)硼酸作为起始物质，制备所需的化合物。实施例71(来自峰1)：C22H19FN7O(M+H)+的LCMS：m/z＝415.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(br s，1H)，8.48(s，2H)，7.70(dd，J＝7.8，7.7Hz，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.28-7.17(m，3H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，5.30-5.21(m，1H)，2.88(s，3H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。实施例72(来自峰2)：C22H19FN7O(M+H)+的LCMS：m/z＝416.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(br s，1H)，8.48(s，2H)，7.70(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.27-7.18(m，3H)，6.96(d，J＝6.8Hz，1H)，5.30-5.21(m，1H)，2.88(s，3H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例73.2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用(3-氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)、四(三苯基膦)钯(0)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)和2-氨基-6溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备所需的化合物。C22H20FN8O(M+H)+的LCMS：m/z＝431.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.72(d，J＝7.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.29-7.14(m，5H)，6.98(d，J＝6.4Hz，1H)，5.26-5.17(m，1H)，2.89(s，3H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例74和实施例75.2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐的单一对映异构体
根据实施例71和72的规程，使用2-氨基-6溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备所需的化合物。实施例74(来自峰1)：C22H20FN8O(M+H)+：m/z＝431.0；1H NMR(400MHz，DMS0-d6)：δ8.72(d，J＝7.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.27-7.13(m，5H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，5.25-5.18(m，1H)，2.89(s，3H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。实施例75(来自峰2)：C22H20FN8O(M+H)+：m/z＝431.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.72(d，J＝7.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.71(dd，J＝8.9，7.1Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.28-7.15(m，5H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，5.25-5.18(m，1H)，2.89(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例76.3-(3，5-二氟苯基)-6-乙基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用6-乙基吡啶-2-胺(代替步骤1中的6-甲基-2-吡啶胺)、N-溴代琥珀酰亚胺(代替步骤2中的N-碘代琥珀酰亚胺)、(3，5-二氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和四(三苯基膦)钯(0)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)制备所需的化合物。C23H20F2N7O(M+H)+的LCMS：m/z＝448.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.57-8.44(m，1H)，8.40(s，2H)，7.75(dd，J＝8.2，7.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.12(m，3H)，7.04(d，J＝6.7Hz，1H)，5.30-5.17(m，1H)，3.33(q，J＝7.0Hz，2H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例77.2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-(3，5-二氟苯基)-6-乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用6-乙基吡啶-2-胺(代替步骤1中的6-甲基-2-吡啶胺)、N-溴代琥珀酰亚胺(代替步骤2中的N-碘代琥珀酰亚胺)、(3，5-二氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)、四(三苯基膦)钯(0)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)和2-氨基-6-溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备所需的化合物。C23H21F2N8O(M+H)+的LCMS：m/z＝463.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74-8.69(m，1H)，8.17(s，1H)，7.78(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32-7.16(m，3H)，7.14-7.04(m，2H)，5.26-5.16(m，1H)，3.35(q，J＝7.3Hz，2H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例78.6-乙基-3-(4-氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用6-乙基吡啶-2-胺(代替步骤1中的6-甲基-2-吡啶胺)、N-溴代琥珀酰亚胺(代替步骤2中的N-碘代琥珀酰亚胺)、(4-氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和四(三苯基膦)钯(0)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)制备所需的化合物。C23H21FN7O(M+H)+的LCMS：m/z＝430.2。
实施例79.3-(3，5-二氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用2-吡啶胺(代替步骤1中的6-甲基-2-吡啶胺)、N-溴代琥珀酰亚胺(代替步骤2中的N-碘代琥珀酰亚胺)、(3，5-二氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和四(三苯基膦)钯(0)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)制备所需的化合物。C21H16F2N7O(M+H)+的LCMS：m/z＝420.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.96(d，J＝7.3Hz，1H)，8.36(s，2H)，8.01(dd，J＝8.2，7.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝6.7，6.4Hz，1H)，7.32-7.16(m，3H)，5.37-5.26(m，1H)，1.46(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例80.2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-(3，5-二氟苯基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用2-吡啶胺(代替步骤1中的6-甲基-2-吡啶胺)、N-溴代琥珀酰亚胺(代替步骤2中的N-碘代琥珀酰亚胺)、(3，5-二氟苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)、四(三苯基膦)钯(0)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)和2-氨基-6-溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备所需的化合物。C21H17F2N8O(M+H)+的LCMS：m/z＝435.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.98(d，J＝7.0Hz，1H)，8.82-8.72(br s，1H)，8.17(s，1H)，8.06-8.00(m，1H)，7.76(d，J＝9.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.0，5.6Hz，1H)，7.30-7.07(m，5H)，5.32-5.22(m，1H)，1.42(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例81.3-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用N-溴代琥珀酰亚胺(代替步骤2中的N-碘代琥珀酰亚胺)、(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和四(三苯基膦)钯(0)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)制备所需的化合物。C22H20ClN8O(M+H)+的LCMS：m/z＝446.9。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.37(br s，2H)，8.26(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71(dd，J＝9.1，7.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(d，J＝6.2Hz，1H)，5.21-5.10(m，1H)，2.88(s，3H)，2.33(s，3H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例82.2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用N-溴代琥珀酰亚胺(代替步骤2中的N-碘代琥珀酰亚胺)、(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)、四(三苯基膦)钯(0)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)和2-氨基-6-溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备所需的化合物。C22H21ClN9O(M+H)+的LCMS：m/z＝462.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.74(br s，1H)，8.24(s，1H)，8.18(s，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.14(m，2H)，7.03(d，J＝6.9Hz，1H)，5.23-5.16(m，1H)，2.92(s，3H)，2.31(s，3H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例83.3-{6-甲基-4-氧代-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苯甲腈三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用N-溴代琥珀酰亚胺(代替步骤2中的N-碘代琥珀酰亚胺)、(3-氰基苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)和四(三苯基膦)钯(0)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)制备所需的化合物。C23H19N8O(M+H)+的LCMS：m/z＝422.9。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.46(br s，1H)，8.40(s，2H)，7.91-7.83(m，2H)，7.81-7.76(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝6.7Hz，1H)，5.24-5.15(br s，1H)，2.91(s，3H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例84.3-(2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)苯甲腈三氟乙酸盐
根据实施例49的规程，使用N-溴代琥珀酰亚胺(代替步骤2中的N-碘代琥珀酰亚胺)、(3-氰基苯基)硼酸(代替步骤4中的苯基硼酸)、四(三苯基膦)钯(0)(代替步骤4中的二氯(双{二叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯)和2-氨基-6-溴嘌呤(代替步骤5中的6-溴-9H-嘌呤)制备所需的化合物。C23H20N9O(M+H)+的LCMS：m/z＝438.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.73(br s，1H)，8.18(s，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.78-7.71(m，2H)，7.64(dd，J＝8.2，8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(br s，2H)，7.01(d，J＝6.9Hz，1H)，5.21-5.15(m，1H)，2.92(s，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例A1：PI3K酶分析
从Echelon Biosciences(Salt Lake City，UT)购买PI3-激酶发光分析试剂盒，其包括脂质激酶底物D-myo-磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PtdIns(4，5)P2)D(+)-sn-1，2-二-O-辛酰甘油基、3-O-磷酸基键联(PIP2)、生物素化I(1，3，4，5)P4、PI(3，4，5)P3检测蛋白。从PerkinElmer LifeSciences(Waltham，MA)购买包括供体和受体微珠的AlphaScreenTMGST检测试剂盒。从Millipore(Bedford，MA)购买PI3Kδ(p110δ/p85α)。从Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)购买ATP、MgCl2、DTT、EDTA、HEPES和CHAPS。
PI3Kδ的AlphaScreenTM分析
在购自Thermo Fisher Scientific的384孔REMP平板中，以40μL的最终体积进行激酶反应。首先在DMSO中连续稀释抑制剂，并加入所述平板的孔中，然后再加入其它反应组分。所述分析中DMSO的最终浓度为2％。在50mM HEPES(pH 7.4)、5mM MgCl2、50mM NaCl、5mM DTT和0.04％CHAPS中，在室温下进行PI3K分析。通过加入ATP来引发反应，并且将由20μM PIP2、20μM ATP、1.2nM PI3Kδ组成的最终反应混合物培养20分钟。然后将10μL反应混合物转移至在骤冷缓冲液(50mM HEPES(pH 7.4)、150mM NaCl、10mMEDTA、5mM DTT、0.1％Tween-20)中的5μL 50nM生物素化I(1，3，4，5)P4中，接着加入10μL悬浮在含有25nM PI(3，4，5)P3检测蛋白的骤冷缓冲液中的AlphaScreenTM供体和受体微珠。供体和受体微珠的最终浓度都是20mg/ml。将平板密封后，在室温下的黑暗场所中培养该平板2小时。在Fusion-α微孔板读数器(Perkin-Elmer)上测定产物的活性。通过使用GraphPad Prism 3.0软件拟合控制活性百分比相对于抑制剂浓度的log值的曲线，来进行IC50测定。
实施例A2：PI3K酶分析
材料：从Echelon Biosciences(Salt Lake City，UT)购买脂质激酶底物磷酸肌醇4，5-二磷酸(PIP2)。从Millipore(Bedford，MA)购买PI3K同工型α、β、δ和γ。从Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)购买ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS和CHAPS。
在购自Thermo Fisher Scientific的透明底96孔平板中，以24μL的最终体积进行激酶反应。首先在DMSO中连续稀释抑制剂，并加入所述平板的孔中，然后再加入其它反应组分。所述分析中DMSO的最终浓度为0.5％。在20mM MOPS(pH 6.7)、10mM MgCl2、5mM DTT和0.03％CHAPS中，在室温下进行PI3K分析。所制备的反应混合物含有50μM PIP2、激酶和不同浓度的抑制剂。通过加入含有2.2μCi[γ-33P]ATP的ATP至1000μM的最终浓度来引发反应。在所述分析中，PI3K同工型α、β、δ和γ的最终浓度分别为1.3、9.4、2.9和10.8nM。培养反应180分钟，并通过加入100μL的1M磷酸钾(pH 8.0)、30mM EDTA骤冷缓冲液来终止反应。然后将反应溶液的100μL等分试样转移至96孔Millipore MultiScreen IP 0.45μmPVDF过滤板(分别利用200μL的100％乙醇、蒸馏水和1M磷酸钾(pH 8.0)预湿该过滤板)上。在真空下的Millipore Manifold上抽吸该过滤板，并用含有1M磷酸钾(pH 8.0)和1mM ATP的18×200μL洗涤缓冲液洗涤。在通过抽吸和吸干来干燥后，将所述平板在37℃下的培养器中风干过夜。然后，将Packard TopCount适配器(Millipore)连接至所述平板，接着在各个孔中加入120μLMicroscint 20闪烁混合液(Perkin Elmer)。在密封平板后，通过在Topcount(Perkin-Elmer)上的闪烁计数，测定产物的放射性。通过使用GraphPad Prism 3.0软件拟合控制活性百分比相对于抑制剂浓度的log值的曲线，来进行IC50测定。具有10μM或更小的IC50值的化合物被认为具有活性。参见表1中与本发明化合物有关的数据。实施例A3：PI3Kδ亲近闪烁分析
材料
从Perkin-Elmer(Waltham，MA)购买[γ-33P]ATP(10mCi/mL)。从Echelon Biosciences(Salt Lake City，UT)购买脂质激酶底物D-myo-磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PtdIns(4，5)P2)D(+)-sn-1，2-二-O-辛酰甘油基)、3-O-磷酸基键联(PIP2)(CAS 204858-53-7)。从Millipore(Bedford，MA)购买PI3Kδ(p 110δ/p85α)。从Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)购买ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS和CHAPS。从GE healthcare lifesciences(Piscataway，NJ)购买麦胚凝集素(WGA)YSi SPA闪烁微珠。
在购自Thermo Fisher Scientific的384孔矩阵白色平板中，以25μL的最终体积进行激酶反应。首先在DMSO中连续稀释抑制剂，并加入所述平板的孔中，然后再加入其它反应组分。所述分析中DMSO的最终浓度为0.5％。在20mM MOPS(pH 6.7)、10mM MgCl2、5mMDTT和0.03％CHAPS中，在室温下进行PI3K分析。通过加入ATP来引发反应，最终反应混合物由20μM PIP2、20μM ATP、0.2μCi[γ-33P]ATP和4nM PI3Kδ组成。培养反应210分钟，并通过加入悬浮在骤冷缓冲液(150mM磷酸钾(pH 8.0)、20％甘油、25mM EDTA、400μM ATP)中的40μL SPA微珠来终止反应。SPA微珠的最终浓度是1.0mg/mL。密封平板后，将平板在室温下震荡过夜，并在1800rpm下离心10分钟，通过在Topcount(Perkin-Elmer)上的闪烁计数测定产物的放射性。通过使用GraphPad Prism 3.0软件拟合控制活性百分比相对于抑制剂浓度的log值的曲线，来进行IC50测定。
表1.PI3Kδ酶分析A1、A2或A3的IC50数据*
*“+”＝＜50nM；“++”＝50至100nM；“+++”＝100至500nM；“++++”＝＞500nM。
a.除了使用分析A2的实施例15、30和44以外，此列中的结果是通过分析A1获得。
b.此列中的结果是通过分析A3获得。
c.此列中的结果是通过分析A2获得。
实施例B1：B细胞增殖分析
为了获得B细胞，通过在Ficoll-Hypague(GE Healthcare，Piscataway，NJ)上的标准密度梯度离心，从正常无药物供体的外周血中分离人PBMC，并用抗CD19微珠(Miltenyi Biotech，Auburn，CA)培养。然后，通过根据制造商的说明书使用autoMacs(Miltenyi Biotech)进行正免疫分选，来纯化所述B细胞。
在96孔超低结合板(Corning，Corning，NY)中，将纯化的B细胞(2×105个/孔/200μL)在RPMI 1640、10％FBS和山羊F(ab’)2抗人IgM(10μg/ml)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中以及不同含量的测试化合物的存在下培养三天。然后再以12小时的时间将在PBS中的[3H]-胸苷(1μCi/孔)(PerkinElmer，Boston，MA)加入B细胞培养物中，随后通过经由GF/B过滤器(Packard Bioscience，Meriden，CT)用水过滤来分离结合的放射性，并通过使用TopCount(Packard Bioscience)的液体闪烁计数法测定该放射性。具有10μM或更小的IC50值的化合物被认为具有活性。参见表2中与本发明化合物有关的数据。
表2.B细胞增殖分析的IC50数据*
*“+”＝＜50nM；“++”＝50至100nM；“+++”＝100至500nM；“++++”＝＞500nM。
实施例B2：Pfeiffer细胞增殖分析
从ATCC(Manassas，VA)购买Pfeiffer细胞系(弥漫性大B细胞淋巴瘤)，并保存在推荐的培养基(RPMI和10％FBS)中。为了测定PI3Kδ提交物的抗增殖活性，将Pfeiffer细胞和培养基(2x103个细胞/孔/200μl)一起加入含有或不含某浓度范围的化合物的96孔超低结合板(Corning，Corning，NY)中。3至4天后，再以12小时的时间将在PBS中的[3H]-胸苷(1μCi/孔)(PerkinElmer，Boston，MA)加入该细胞培养物中，随后通过经由GF/B过滤器(Packard Bioscience，Meriden，CT)用水过滤来分离结合的放射性，并通过使用TopCount(Packard Bioscience)的液体闪烁计数法测定该放射性。参见表3中与本发明化合物有关的数据。
表3.Pfeiffer细胞增殖分析的IC50数据*
*“+”＝＜50nM；“++”＝50至100nM；“+++”＝100至500nM；“++++”＝500至1000nM；“+++++”＝＞1000nM。
实施例C：Akt磷酸化分析
从ATCC(Manassas，VA)获得Ramos细胞(来自伯基特淋巴瘤(Burkitts lymphoma)的B淋巴细胞)，并保存在RPMI1640和10％FBS中。在37℃下，利用不同含量的测试化合物培养这些细胞(3×107个细胞/管/3mL RPMI)2小时，然后在37℃的水浴中，用山羊F(ab’)2抗人IgM(5μg/mL)(Invitrogen)刺激17分钟。在4℃下，通过离心作用，使受刺激的细胞离心沉降，并使用300μL裂解缓冲液(CellSignaling Technology，Danvers，MA)制备全细胞提取物。用超声波处理所得的裂解产物，并收集上层清液。通过根据制造商的说明书来使用PathScan磷酸-Akt1(Ser473)夹心ELISA试剂盒(Cell SignalingTechnology)，分析所述上层清液中Akt的磷酸化水平。
除了本文描述的那些内容，本领域技术人员将从以上的描述中明白本发明的各种修改。这些修改也意图涵盖在附加权利要求的范围内。本申请中所引用的各个参考文献(包括所有的专利、专利申请和出版物)以全文引用的方式并入本文。

Claims (31)

1.一种式IId的化合物∶
IId
或其药学上可接受的盐，其中：
A是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN和ORa；
R1是NRARB；
R2a是C1-6烷基；
R3和R4独立地选自H、卤素、CN、NO2、ORa3和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素的取代基取代；
RA选自：
、、、、
和 ；
RB是H；
每个Ra独立地选自H和C1-6烷基；且
每个Ra3独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯基。 
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是吡啶基，所述吡啶基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是吡唑基，所述吡唑基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA是：
  或。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA是：
。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是甲基或乙基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H或C1-6烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-6烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、卤素、C1-6烷基；其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素的取代基取代。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H。 
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
3-甲基-6-苯基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-甲基-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(3-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；和
3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-吡啶-2-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，
或任何上述化合物的药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(3,5-二氟苯基)-7-{1-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-吡啶-4-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-(1,3-噻唑-4-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(4-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3,5-二氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(3,5-二氟苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(3-氟苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-苯基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
3-甲基-6-(4-甲基苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(3-氯苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(2-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(2-氯苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(3-氟苯基)-7-[(1S)-1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基)乙基]-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
6-(3-氟苯基)-7-{(1S)-1-[(2-羟基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；和
6-(3-氟苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
或任何上述化合物的药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是6-(3-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
18.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
19.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以抑制PI3K激酶的活性的药物的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述PI3K选自由PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ组成的组。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述PI3K包含突变。
22.根据权利要求19所述的用途，其中所述化合物是PI3Kδ相对于PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ中的一种或多种的选择性抑制剂。
23.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以治疗选自下列的疾病的药物的用途：骨关节炎、再狭窄、动脉粥样硬化、关节炎、糖尿病性视网膜病变、牛皮癣、良性前列腺肥大、血管生成、胰腺炎、肾病、炎性肠病、重症肌无力、多发性硬化症和舍古林氏综合症。
24.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以治疗患者的免疫疾病的药物的用途。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述免疫疾病是类风湿性关节炎、过敏症、哮喘、肾小球性肾炎、狼疮或与任何上述疾病有关的炎症。
26.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以治疗患者的癌症的药物的用途。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、脑癌、膀胱癌、皮肤癌、子宫癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌或血液癌。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述血液癌是急性粒细胞性白血病、慢性骨髓性白血病或B细胞淋巴瘤。
29.根据权利要求26所述的用途，其中所述癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
30.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以治疗患者的肺病的药物的用途。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述肺病是急性肺损伤或成人呼吸窘迫综合症。
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