TW201522349A - Ｉｒａｋ抑制劑及彼等之用途 - Google Patents

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Craig E Masse
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Jeremy Robert Greenwood
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Abstract

本發明提供化合物、彼等組合物及彼等使用之方法。

Description

IRAK抑制劑及彼等之用途 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2013年9月27日申請之美國臨時專利申請案序號61/883,497之優先權，其全部內容以引用之方式併入本文中。
本發明係關於適用於抑制一或多種介白素-1受體相關激酶(「IRAK」)之化合物及方法。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
近年來，藉由更好地瞭解與疾病相關之酶及其他生物分子之結構，已對尋求新穎治療劑提供了極大的幫助。已為廣泛研究之主題之一類重要的酶為蛋白激酶家族。
蛋白激酶構成負責控制細胞內多種信號轉導過程之結構上相關之酶的巨大家族。由於蛋白激酶之結構及催化功能保守，因此認為其係自共同祖先基因演化而來。幾乎所有激酶均含有類似的250-300個胺基酸催化域。激酶可根據其磷酸化之受質而分類成各家族(例如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等)。
一般而言，蛋白質激酶藉由影響在信號傳導路徑中涉及之自三磷酸核苷至蛋白質受體之磷醯基轉移而介導細胞內信號傳導。此等磷酸化事件充當可調控或調節靶蛋白生物功能之分子開/關轉換器。對 多種胞外刺激及其他刺激起反應，最終引發此等磷酸化事件。該等刺激之實例包括環境及化學應激信號(例如滲透休克、熱休克、紫外輻射、細菌內毒素及H2O2)、細胞激素(例如介白素-1(IL-1)、介白素-8(IL-8)及腫瘤壞死因子α(TNF-α))及生長因子(例如粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)及纖維母細胞生長因子(FGF))。胞外刺激可影響與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子之活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成之控制及細胞週期之調節相關的一或多個細胞反應。
許多疾病與藉由激酶介導事件觸發之異常細胞反應相關。此等疾病包括(但不限於)自體免疫疾病、發炎性疾病、骨胳疾病、代謝疾病、神經及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症及哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及激素相關疾病。因此，仍需要尋找適用作治療劑之蛋白質激酶抑制劑。
現已發現本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物作為IRAK激酶之抑制劑有效。該等化合物具有通式I：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變量為如本文所定義及描述。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與涉及IRAK激酶之信號傳導路徑之調節相關的多種疾病、病症或病況。該等疾病、病症或病況包括本文所述之彼等疾病、病症或病況。
本發明提供之化合物亦適用於研究生物學及病理學現象中之 IRAK酶；研究身體組織中出現的細胞內信號轉導路徑；及比較性評估新穎IRAK抑制劑或其他激酶調節因子、信號傳導路徑及活體外或活體內細胞激素位準。
1. 本發明之某些實施例之一般描述：
本發明化合物及其組合物適用作一或多種IRAK蛋白激酶之抑制劑。在一些實施例中，提供之化合物抑制IRAK-1及IRAK-4。
IRAK-4之結合袋含有複數個水合位點，其中之每一者由單一水分子佔據。此等水分子中之每一者具有與其相關之穩定性評級。如本文所使用，術語「穩定性評級」係指併入與各水分子相關之焓、熵及自由能值之數值計算。此穩定性評級允許對佔據IRAK-4之結合袋中之水合位點之水分子的相對穩定性進行可量測測定。
將具有>2.5kcal/mol之穩定性評級的佔據IRAK-4之結合袋中之水合位點之水分子稱為「不穩定水」。
不希望受任何特定理論束縛，咸信藉由抑制劑取代或破壞不穩定水分子(即具有>2.5kcal/mol之穩定性評級之水分子)或置換穩定水(即具有<1kcal/mol之穩定性評級之水分子)使得該抑制劑結合更緊密。因此，相比於不取代不穩定水分子之抑制劑，經設計以取代一或多個不穩定水分子(即不藉由任何已知抑制劑取代之彼等不穩定水分子)之抑制劑將為更緊密的黏合劑，且因此為更強力抑制劑。
出人意料地發現提供之化合物取代或破壞一或多個不穩定水分子。在一些實施例中，提供之化合物取代或破壞至少兩個不穩定水分子。
在某些實施例中，本發明提供一種式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為CH、C-CN或N；X為C-L2(R4)p-Rx且Y為N；或X為N且Y為C-Rx；環A為3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環；各R1及R1'獨立地為-R2、鹵素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1係選自下式中之一者： 兩個R1基團與其中間原子結合在一起以形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代之4-7員稠合、螺稠合或橋聯雙環；各Cy獨立地為選自3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員飽和或部分不飽和雜環之視情況經取代環；各R獨立地為氫，或選自以下之視情況經取代基團：C1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環，或： 相同氮上之兩個R基團與其中間原子結合在一起以形成除氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳環；各R2獨立地為選自以下之視情況經取代基團：C1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或選自以下之視情況經取代基團：C1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環；Rx為氫、-R2、-CN、-NO2、鹵素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；Rz為氫、-R2、-CN、-NO2、鹵素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；[Ar]為經m個R1'取代之苯基或雜芳環；L1為共價鍵或C1-6二價烴鏈，其中鏈之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換；L2為共價鍵或C1-6二價烴鏈，其中鏈之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換； m為0-4；n為0-4；且p為0-2。
2. 化合物及定義：
本發明化合物包括在本文中一般描述，且藉由本文所揭示之類別、子類及種類進一步說明之彼等化合物。除非另有指示，否則如本文所用之以下定義應適用。出於本發明之目的，根據Periodic Table of the Elements,CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith,M.B.及March,J.編，John Wiley & Sons,New York：2001中，該等文獻之全部內容係以引用的方式併入本文中。
如本文所用之術語「脂族」或「脂族基」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即未分支)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳族之單環烴或雙環烴(本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其具有與分子剩餘部分之單一連接點。除非另外說明，否則脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環C3-C6烴，其具有與分子剩餘部分之單一連接點。適合之脂族基包括(但不限於)直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所使用，術語「橋聯雙環」係指具有至少一個橋鍵之任何雙環環系統，亦即碳環或雜環，飽和或部分不飽和。如IUPAC所定義，「橋鍵」為原子之未分支鏈或連接兩個橋頭之原子或價鍵，其中「橋頭」為鍵結至三個或三個以上骨架原子(除氫以外)之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋聯雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。該等橋聯雙環基團已在此項技術中為所熟知且包括在下文中闡述之彼等基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處連接至其餘分子。除非另外說明，否則橋聯雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基闡述之取代基取代。或者或另外，橋聯雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋聯雙環包括：
術語「低碳烷基」係指C1-4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括： 氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之季銨化形式；或雜環之可經取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如在N-經取代之吡咯啶基中))。
如本文所用之術語「不飽和」意謂具有一或多個不飽和單元之部分。
如本文所使用，術語「二價C1-8(或C1-6)飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代伸烷基鏈為聚亞甲基，其中一或多個亞甲基氫原子經取代基替換。適合之取代基包括以下關於經取代之脂族基描述之彼等取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基替換。適合之取代基包括以下關於經取代之脂族基描述之彼等取代基。
如本文所使用，術語「環伸丙基」係指以下結構之二價環丙 基：
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分的一部分，如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中使用之術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環或雙環環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明某些實施例中，「芳基」係指包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團之芳環系統，其可帶有一或多個取代基。如本文中所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環稠合至 一或多個非芳族環中之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分的一部分之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；在環陣列中具有6、10或14π個共用電子；且除碳原子以外，具有1至5個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環中之基團，其中自由基或連接點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳環(heteroaryl ring)」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳族基(heteroaromatic)」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基(heterocyclic radical)」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指穩定5至7員單環或7-10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四 個如上所定義之雜原子。當參照雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或+NR(如在N-取代吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基及啶基。術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環(heterocyclyl ring)」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分(heterocyclic moiety)」及「雜環基(heterocyclic radical)」可在本文中互換使用，且亦包括雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環之基團，諸如二氫吲哚基、3H-吲哚基、烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所述，本發明化合物可含有「視情況經取代」部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂指示部分之一或多個氫經適合之取代基替換。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可在該基團之每一可取代位置具有取代基，且當任何給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自特定基團之取代基取代時，每一位置之取代基可相同或不同。由本發明預想之取代基之組合 較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基。如本文所用之術語「穩定」係指在經歷容許產生、偵測其，且在某些實施例中，回收、純化其及將其用於本文所揭示之目的中之一或多者的條件時不實質上改變之化合物。
「視情況經取代」基團之可取代碳原子上之適合之單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2)0-4R￮；-(CH2)0-4OR￮；-O(CH2)0-4R￮，-O-(CH2)0-4C(O)OR￮；-(CH2)0-4CH(OR￮)2；-(CH2)0-4SR￮；-(CH2)0-4Ph，其可經R￮取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可經R￮取代；-CH=CHPh，其可經R￮取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可經R￮取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R￮)2；-(CH2)0-4N(R￮)C(O)R￮；-N(R￮)C(S)R￮；-(CH2)0-4N(R￮)C(O)NR￮ 2；-N(R￮)C(S)NR￮ 2；-(CH2)0-4N(R￮)C(O)OR￮；-N(R￮)N(R￮)C(O)R￮；-N(R￮)N(R￮)C(O)NR￮ 2；-N(R￮)N(R￮)C(O)OR￮；-(CH2)0-4C(O)R￮；-C(S)R￮；-(CH2)0-4C(O)OR￮；-(CH2)0-4C(O)SR￮；-(CH2)0-4C(O)OSiR￮ 3；-(CH2)0-4OC(O)R￮；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SR￮；-(CH2)0-4SC(O)R￮；-(CH2)0-4C(O)NR￮ 2；-C(S)NR￮ 2；-C(S)SR￮；-SC(S)SR￮，-(CH2)0-4OC(O)NR￮ 2；-C(O)N(OR￮)R￮；-C(O)C(O)R￮；-C(O)CH2C(O)R￮；-C(NOR￮)R￮；-(CH2)0-4SSR￮；-(CH2)0-4S(O)2R￮；-(CH2)0-4S(O)2OR￮；-(CH2)0-4OS(O)2R￮；-S(O)2NR￮ 2；-(CH2)0-4S(O)R￮；-N(R￮)S(O)2NR￮ 2；-N(R￮)S(O)2R￮；-N(OR￮)R￮；-C(NH)NR￮ 2；-P(O)2R￮；-P(O)R￮ 2；-OP(O)R￮ 2；-OP(O)(OR￮)2；SiR￮ 3；-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R￮)2；或-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R￮)2，其中各R￮可如下所定義地經取代且獨立地為氫、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳環，或不管以上定義，兩個獨立出現之R￮與其中間原子結合在一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下所定義地經取代。
R￮(或由與其中間原子結合在一起之兩個獨立出現之R￮形成之環)上之適合之單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2)0-2R●、-(鹵基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(鹵基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中各R●未經取代或當前面有「鹵基」時，僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳環。R￮之飽和碳原子之適合之二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」基團之飽和碳原子之適合之二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各獨立出現之R*係選自氫、可如下所定義地經取代之C1-6脂族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代5-6員飽和、部分不飽和或芳環。結合至「視情況經取代」基團之鄰接可取代碳之適合之二價取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各獨立出現之R*係選自氫、可如下所定義地經取代之C1-6脂族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代5-6員飽和、部分不飽和或芳環。
R*之脂族基上之適合之取代基包括鹵素、-R●、-(鹵基R●)、-OH、-OR●、-O(鹵基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未經取代或當前面有「鹵基」時，僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」基團的可取代氮上之適合之取代基包括-R†、- NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)O(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2或-N(R†)S(O)2R†；其中各R†獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂族、未經取代之-OPh、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代5-6員飽和、部分不飽和或芳基環；或不管以上定義，兩個獨立出現的R†與其中間原子結合在一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R†之脂族基上之適合之取代基獨立地為鹵素、-R●、-(鹵基R●)、-OH、-OR●、-O(鹵基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未經取代或當前面有「鹵基」時，僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及較低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似情況且與合理益處/風險比相匹配之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中已為所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括彼等衍生自適當無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸或有機酸形成之鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸，該等有機酸為諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸；或藉由使用此項技術中使用的諸如離子交換之其他方法形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似者。
源自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。其他醫藥學上可接受之鹽包括(適當時)無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之平衡離子而形成的胺陽離子。
除非另外說明，否則本文所述之結構亦意謂包括該結構之所有異構(例如，對映異構、非對映異構及幾何異構(或構象異構))形式，例如各不對稱中心之R及S構型，Z及E雙鍵異構體及Z及E構象異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構象異構)混合物係在本發明範疇內。除非另外說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明範疇內。此外，除非另外說明，否則本文所述之結構亦包括僅在一或多個同位素富集原子之存在方面不同之化合物。舉例而言，包括由氘或氚置換氫或由13C或14C富集碳置換碳的具有本發明結構之化合物係在本發明範疇內。該等化合物適用作例如分析工具，用作生物分析中之探針，或用作本發明之治療劑。在某些實施例中，所提供化合物之Rx包含一或多個氘原子。
如本文所使用，術語「抑制劑」定義為結合至及/或抑制具有可量測親和力之IRAK-4之化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC50及/或結合常數小於約50μM、小於約1μM、小於約500nM、小於約100nM、小於約10nM或小於約1nM。
本發明化合物可繫栓至可偵測部分。應瞭解，該等化合物適用作顯影劑。一般熟習此項技術者將認識到可偵測部分可經由適合之取代基連接至所提供化合物。如本文所使用，術語「適合之取代基」係指能夠共價連接至可偵測部分之部分。該等部分已為一般熟習此項技術者所熟知且包括含有例如羧酸根部分、胺基部分、巰基部分或羥基部分(僅舉幾例)之基團。應瞭解，該等部分可直接連接至所提供化合物或經由繫栓基團，諸如二價飽和或不飽和烴鏈。在一些實施例中，該等部分可經由點擊化學連接。在一些實施例中，該等部分可經由疊氮化合物與炔烴視情況在銅催化劑存在下之1,3-環加成連接。使用點擊化學之方法在此項技術中已知且包括Rostovtsev等人，Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596-99及Sun等人，Bioconjugate Chem.,2006,17,52-57描述之彼等方法。
如本文所使用，術語「可偵測部分」與術語「標記」可互換使用且係關於任何能夠被偵測到之部分(例如一級標記及二級標記)。諸如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、質量標籤及螢光標記之一級標記為可在不經進一步修飾之情況下偵測之信號產生報道基團。可偵測部分亦包括發光及磷光基團。
如本文所用之術語「二級標記」係指需要存在第二中間物以產生可偵測信號之諸如生物素及各種蛋白抗原之部分。就生物素而言，二級中間物可包括抗生蛋白鏈菌素-酶共軛物。就抗原標記而言，二級中間物可包括抗體-酶共軛物。一些螢光基團充當二級標記，因為其以非輻射螢光共振能量轉移(FRET)方法將能量轉移至另一基團，且 第二基團產生偵測信號。
如本文所用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指以限定激發波長吸收光能且以不同波長發射光能之部分。螢光標記之實例包括(但不限於)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine)(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯基、Dapoxyl、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤蘚紅(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、Lissamine若丹明B、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green)488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、德克薩斯紅-X。
如本文所用之術語「質量標籤」係指任何能夠使用質譜(MS)偵測技術藉助於其質量獨特地偵測之部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤，諸如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020 及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括(但不限於)具有改變長度及鹼基組成之核苷酸、雙脫氧核苷酸、寡核苷酸、具有改變長度及單體組成之寡肽、寡醣及其他合成聚合物。具有適當質量範圍(100-2000道爾頓(Dalton))之多種多樣的有機分子(中性及帶電的(生物分子或合成化合物))亦可用作質量標籤。
如本文所用之術語「可量測親和力」及「可量測地抑制」意謂在包含本發明化合物或其組合物及IRAK蛋白激酶之樣品與包含IRAK蛋白激酶、在不存在該化合物或其組合物之情況下之等效樣品之間的IRAK蛋白激酶活性之可量測改變。
3. 例示性實施例之描述：
如上文所述，在某些實施例中，本發明提供一種式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為CH、C-CN或N；X為C-L2(R4)p-Rx且Y為N；或X為N且Y為C-Rx；環A為3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環；各R1及R1'獨立地為-R2、鹵素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1係選自下式中之一者： 兩個R1基團與其中間原子結合在一起以形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代之4-7員稠合、螺稠合或橋聯雙環；各Cy獨立地為選自3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-10員飽和或部分不飽和雜環之視情況經取代環；各R獨立地為氫，或選自以下之視情況經取代基團：C1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環，或：相同氮上之兩個R基團與其中間原子結合在一起以形成除氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳環；各R2獨立地為選自以下之視情況經取代基團：C1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或選自以下之視情況經取代基團：C1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環；Rx為氫、-R2、-CN、-NO2、鹵素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、- C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；Rz為氫、-R2、-CN、-NO2、鹵素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；[Ar]為經m個R1'取代之苯基或雜芳環；L1為共價鍵或C1-6二價烴鏈，其中鏈之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換；L2為共價鍵或C1-6二價烴鏈，其中鏈之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換；m為0-4；n為0-4；且p為0-2。
如在上文中一般定義，Q為CH、C-CN或N。在一些實施例中，Q為CH。在一些實施例中，Q為C-CN。在一些實施例中，Q為N。
如在上文中一般定義，X為C-L2(R4)p-Rx且Y為N；或X為N且Y為C-Rx。在一些實施例中，X為C-L2(R4)p-Rx且Y為N。在一些實施例中，X為N且Y為C-Rx。
如在上文中一般定義，式I之環A基團為3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A為3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，環A為3-7員飽和碳環。在某些實施例中，環A 為環戊基或環己基。在一些實施例中，環A為環己基。
熟習此項技術者應瞭解，當環A為雙取代環烷基環時，該環可具有順式或反式相對立體化學。在一些實施例中，環A為反-1,4-雙取代環烷基環。在一些實施例中，環A為反-1,4-雙取代環己基環。
在某些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和雜環。在某些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和雜環。在某些實施例中，環A為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基或四氫呋喃基。在一些實施例中，當環A為4-7員飽和雜環時，L1為共價鍵。在一些實施例中，當環A為4-7員飽和雜環時，L1不為共價鍵。
如在上文中一般定義，式I之n基團為0-4。在一些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1-4。在某些實施例中，n為1或2。
如在上文中一般定義，式I之各R1基團獨立地為-R2、鹵素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1係選自下式中之一者： 兩個R1基團與其中間原子結合在一起以形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代之4-7員稠合、螺稠合或橋聯雙環。
在某些實施例中，R1為-R2、-OR、-N(R)2、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-SO2N(R)2、Cy或-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R1為-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH-OH、-CH3、-CH2CH3、-S(O)2t-丁基、-OH、-C(O)OH、-NH2、-NHCH3、- N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH3或-CH2苯基。在某些實施例 中，R1係選自下式中之一者：。在某些 實施例中，R1為Cy。在某些實施例中，R1為-N(R)2。在一些實施例中，R1為二甲胺基。在一些實施例中，R1為乙胺基。例示性R1基團包括表1中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其中兩個R1基團與其中間原子結合在一起以形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代之4-7員稠合、螺稠合或橋聯雙環。在某些實施例中，相鄰碳原子上之兩個R1基團結合在一起以形成稠合至環A之視情況經取代之4-7員環。在其他實施例中，相同碳原子上之兩個R1基團結合在一起以形成視情況經取代之4-7員螺稠環。在其他實施例中，非鄰接碳原子上之兩個R1基團結合在一起以與環A形成視情況經取代之橋聯雙環。
如在上文中一般定義，各Cy獨立地為選自3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-10員飽和或部分不飽和雜環之視情況經取代環。
在一些實施例中，Cy為視情況經取代之3-7員飽和碳環。在某些實施例中，Cy為含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代之4-10員飽和雜環。在某些實施例中，Cy為視情況經取代之螺雙環7-10員雜環。在某些實施例中，Cy為視情況經取代之4-7員單環雜環。在某些實施例中，Cy為視情況經取代之嗎啉基、吡咯啶基、氮雜環丁基、哌啶基或哌嗪基。在一些實施例中，Cy為嗎啉基。在一些實施例中，Cy為4,4-二氟哌啶基。在一些實施例中，Cy為四氫硫代哌喃-1,1-二氧化物-4-基。在一些實施例中，Cy為2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷。
一般熟習此項技術者應瞭解，環A之飽和碳上之R1取代基形成對掌性中心。在一些實施例中，該對掌性中心為(R)構型。在其他實施例中，該對掌性中心為(S)構型。
如在上文中一般定義，Rx為氫、-R2、-CN、-NO2、鹵素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2。在一些實施例中，Rx為氫。在一些實施例中，Rx為-R2、-CN、-NO2、鹵素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2。在一些實施例中，Rx為-R2、-CN、-NO2、鹵素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-OR或-S(O)2N(R)2。在一些實施例中，Rx為-OR。在一些實施例中，Rx為-C(O)NR2。在一些實施例中，Rx為視情況經取代之C1-6脂族。在一些實施例中，Rx為甲基。在一些實施例中，Rx為乙基。在一些實施例中，Rx為三氟甲基。
如在上文中一般定義，式I之L1基團為共價鍵或C1-6二價烴鏈，其中鏈之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換。在一些實施例中，L1為共價鍵。在其他實施例中，L1為C1-6二價烴鏈，其中鏈之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換。
在一些實施例中，L1為-NH-(即C1二價烴鏈，其中亞甲基單元經-NH-置換)、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NHC(O)-、-CH2NH-或-NHCH2-。在一些實施例中，L1為-O-。在一些實施例中，L1為-N(R)-。在一些實施例中，L1為-OCH2-。在一些實施例中，L1為-N(R)CH2-。例示性L1基團包括表1中描繪之彼等基團。
如在上文中一般定義，L2為共價鍵或C1-6二價烴鏈，其中鏈之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換。
在某些實施例中，L2為共價鍵。在一些實施例中，L2為C1-3二價烴鏈，其中鏈之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換。在某些實施例中，L2為亞甲基。在某些實施例中，L2為伸乙基。
如在上文中一般定義，各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或選自以下之視情況經取代基團：C1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。
在一些實施例中，各R4獨立地為-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R或選自以下之視情況經取代基團：C1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，各R4獨立地為-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2或-N(R)C(O)R。在某些實施例中，R4為選自以下之視情況經取代基團：C1-6脂族、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，R4為羥基。在某些實施例中，R4為-C(O)N(R)2。在某些實施例中，R4為鹵素。在某些實施例中，R4為氟。
如在上文中一般定義，[Ar]為經m個R1'取代之苯基或雜芳環。在一些實施例中，[Ar]為經m個R1'取代之苯環。在一些實施例中，[Ar]為經m個R1'取代之雜芳環。在一些實施例中，[Ar]為經m個R1'取代之5員雜芳環。在一些實施例中，[Ar]為經m個R1'取代之6員雜芳環。在一些實施例中，[Ar]為經m個R1'取代之吡唑環。在一些實施例中，[Ar]為視情況經取代之苯基或雜芳環。在一些實施例中，[Ar]為視情況經取代之苯環。在一些實施例中，[Ar]為未經取代之苯環。在一些實施例中，[Ar]為經取代之苯環。在一些實施例中，[Ar]為視情況經取代之雜芳環。在一些實施例中，[Ar]為視情況經取代之5員雜芳環。在一些實施例中，[Ar]為視情況經取代之6員雜芳環。在一些實施例中，[Ar]為視情況經取代之吡唑環。例示性[Ar]基團包括表1中描繪之彼等基團。
如在上文中一般定義，各R1'獨立地為-R2、鹵素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R。
在一些實施例中，R1'為視情況經取代之C1-6脂族。在一些實施例中，R1'為視情況經取代之C1-3烷基。在一些實施例中，R1'為四氫哌喃-4-基-甲基。在一些實施例中，R1'為Cy。在一些實施例中，R1'為四氫哌喃。在一些實施例中，R1'為四氫硫代哌喃-1,1-二氧化物。例示性R1'基團包括表1中描繪之彼等基團。
如在上文中一般定義，m為0-4。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1-4。在某些實施例中，m為1。在某些實施例中，m為2。
如在上文中一般定義，n為0-4。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1-4。在某些實施例中，n為1。在某些實施例中，n為2。
如在上文中一般定義，p為0-2。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在某些實施例中，p為2。
在一些實施例中，式I化合物不選自以下化合物：
在某些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其中Q為N，藉此形成式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、Y、環A、L1、R1、Rz及n中之每一者為如在上文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式III或IV之式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L1、L2、R1、R4、Rx、Rz、n及p中之每一者為如在上文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式III或IV之化合物，其中L1為NH，藉此形成式III-i或IV-i之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L2、R1、R4、Rx、Rz、n及p中之每一者為如在上文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式IV-i化合物，其中Rx為視情況經取代之C1-6脂族。
在某些實施例中，本發明提供一種式III或IV之化合物，其中n為1，且環A為反取代環己基，藉此形成式V或VI之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1、L2、R1、R4、Rx、Rz、n及p中之每一者為如在上文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式V或VI之化合物，其中L1為-O-，藉此形成式VII或VIII之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2、R1、R4、Rx、Rz、n及p中之每一者為如在上文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式V或VI之化合物，其中L1為-NH-，藉此形成式IX或X之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2、R1、R4、Rx、Rz、n及p中之每一者為如在上文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X之化合物，其中Rz為-NH[Ar]。在一些實施例中，本發明提供一種式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X之化合物，其中Rz為氫。在一些實施例中，本發明提供一種式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X之化合物，其中Rz為-R2、-CN、-NO2、鹵素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2。
在一些實施例中，本發明提供一種式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X之化合物，其中[Ar]為經m個R1'取代之苯基。在一些實施例中，本發明提供一種式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X之化合物，其中[Ar]為經m個R1'取代之雜芳基。在一些實施例中，本發明提供一種式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X之化合物，其中[Ar]為經m個R1'取代之5員雜芳基。在一 些實施例中，本發明提供一種式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X之化合物，其中[Ar]為經m個R1'取代之6員雜芳基。
在某些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其中Q為C，藉此形成式XI化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、Y、環A、L1、R1、Rz及n中之每一者為如在上文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式XII或XIII之式XI化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L1、L2、R1、R4、Rx、Rz、n及p中之每一者為如在上文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式XII或XIII之化合物，其中n為1，且環A為反取代環己基，藉此形成式XIV或XV之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1、L2、R1、R4、Rx、Rz、n及p中之每一者為如在上文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式XIV或XV之化合物，其中L1為-O-，藉此形成式XVI或XVII之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2、R1、R4、Rx、Rz、n及p中之每一者為如在上文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式XVI或XVII之化合物，其中L1為-NH-，藉此形成式XVIII或XIX之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2、R1、R4、Rx、Rz、n及p中之每一者為如在上文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其中環A為反取代環己基，藉此形成式XX化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q、X、Y、L1、Rz、R1及n中之每一者為如在上文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式XX化合物，其中Q為N。在一些實施例中，本發明提供一種式XX化合物，其中Q為C。在一些實施例中，本發明提供一種式XX化合物，其中Q為N，且Rz為-NH[Ar]。在一些實施例中，本發明提供一種式XX化合物，其中Q為C，且Rz為-NH[Ar]。
本發明之例示性化合物闡述於下表1中。
在一些實施例中，本發明提供一種上表1中闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
不希望受任何特定理論束縛，咸信抑制劑化合物或抑制劑化合物之側接部分與相關水之接近性促進藉由抑制劑化合物或抑制劑化合物之側接部分取代或破壞該水。在一些實施例中，藉由抑制劑化合物或抑制劑化合物之側接部分取代或破壞之水分子為不穩定水分子。
在某些實施例中，本發明提供一種包含IRAK-4及抑制劑之錯合物，其中至少一個IRAK-4之不穩定水藉由抑制劑取代或破壞。在一些實施例中，至少兩個所選不穩定水藉由抑制劑取代或破壞。
4. 提供本發明化合物之一般方法
本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知的用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。
在下文流程中，當描繪特定保護基(「PG」)、離去基(「LG」)或轉化條件時，一般熟習此項技術者應瞭解，其他保護基、離去基及轉化條件亦為適合的且涵蓋在內。該等基團及轉化詳細描述於March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,M.B.Smith及J.March，第5版，John Wiley & Sons,2001，Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock，第2版，John Wiley & Sons,1999，及Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons,1999中，該等文獻中之每一者之全部內容特此以引用之方式併入本文中。
如本文所用，片語「離去基」(LG)包括(但不限於)鹵素(例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物)、磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)、重氮及其類似者。
如本文所用，片語「氧保護基」包括例如羰基保護基、羥基保護基等。羥基保護基已在此項技術中為所熟知且包括詳細描述於 Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts,第3版，John Wiley & Sons,1999中之彼等保護基，該文獻以引用之方式全文併入本文中。適合之羥基保護基之實例包括(但不限於)酯、烯丙基醚、醚、矽烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚及烷氧基烷基醚。該等酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實例包括甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯甲酸苄酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，諸如甲基、9-氟乙基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(苯基磺醯基)乙基、乙烯基、烯丙基及對硝基苄基。該等矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基醚、三乙基矽烷基醚、第三丁基二甲基矽烷基醚、第三丁基二苯基矽烷基醚、三異丙基矽烷基醚及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲醚、苄醚、對甲氧基苄醚、3,4-二甲氧基苄醚、三苯甲醚、第三丁醚、烯丙醚及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧甲基醚、甲硫基甲醚、(2-甲氧基乙氧基)甲醚、苄氧基甲醚、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲醚及四氫哌喃基醚。芳基烷基醚之實例包括苄基、對甲氧基苄基(MPM)、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對鹵基苄基、2,6-二氯苄基、對氰基苄基及2-吡啶甲基及4-吡啶甲基。
胺基保護基已在此項技術中為所熟知，且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley & Sons,1999詳細描述之彼等保護基，該文獻以引用方式全文併入本文中。適合之胺基保護基包括(但不限於)芳烷基胺、胺基甲酸酯、環狀醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及其類似者。該等基團之實例包括第三丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰 基、烯丙氧羰基(Alloc)、苄氧基羰基(CBZ)、烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙基、三氟乙醯基、苯甲醯基及其類似基團。
在某些實施例中，式I之本發明化合物(其中Q為N，Rz為氫，X為N，且Y為C-Rx)一般根據下文闡述之流程I製備：
在以上流程I中，n、Q、LG、R1、Rx、L1及環A中之每一者為如在上文及下文中所定義且在如本文所述之類別及子類中。
在一個態樣中，本發明提供根據上文流程I中描繪之步驟製備式G-5化合物之方法。在一些實施例中，在步驟S-1中，用還原劑處理含有兩個離去基LG的式G-1之硝基取代吡啶或嘧啶以實現硝基之還原以形成式G-2之胺基取代吡啶或嘧啶。在某些實施例中，還原劑為伴以催化劑之氫氣。在一些實施例中，還原劑為金屬或金屬鹽。在一些實施例中，還原劑為氫化物。在一些實施例中，各LG為鹵化物。在一些實施例中，各LG為氯化物。
在一些實施例中，步驟S-2包含使式G-2化合物與硫親核試劑接觸以形成式G-3化合物。在一些實施例中，硫親核試劑為硫化二鈉。
在一些實施例中，步驟S-3包含使式G-3之中間物與Rx-C(O)OH之 羧酸之原酸酯接觸以形成式G-4之噻唑并吡啶或噻唑并嘧啶化合物。在一些實施例中，原酸酯為原酸三烷基酯。在一些實施例中，原酸酯為原酸三乙酯。
在一些實施例中，步驟S-4包含使式G-4化合物與式HL1-[環A]-(R1)n之基團接觸以取代離去基LG，藉此形成式G-5化合物。在一些實施例中，LG為鹵素。在一些實施例中，LG為氯。在一些實施例中，LG為磺酸酯。在一些實施例中，添加鹼以促進取代。在一些實施例中，鹼為氫化鈉。在一些實施例中，鹼為胺。
在某些實施例中，步驟S-4包含使式G-4化合物與下式之化合物接觸： ；其中 L1、R1、環A及n為在上文及下文中所定義且在如本文所述之類別及子類中。
在一些實施例中，L1係選自-O-及-NH-，使得L1H連同填充開放價之氫表示-OH或-NH2基團。在一些實施例中，L1H為-OH。在一些實施例中，L1H為-NH2。
在一些實施例中，n為0-4。在一些實施例中，n為1-4。在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，R1為-NR2。在一些實施例中，R1為二甲胺基。在一些實施例中，R1為N-嗎啉基。在一些實施例中，環A為N-哌啶基或4,4-二氟(N-哌啶基)。在一些實施例中，環A為環己基。
在一些實施例中，步驟S-4進一步包含使反應混合物與鹼接觸。在一些實施例中，鹼為雙(三甲基矽烷基)胺化鈉。在一些實施例中，反應物進一步包含溶劑。在一些實施例中，溶劑為THF。
熟習此項技術者應瞭解，式G-5化合物可含有一或多個立體中 心，且可以外消旋或非對映異構混合物形式存在。熟習此項技術者亦應瞭解，存在許多用於分離異構體以獲得彼等化合物之立體增濃或立體純異構體之此項技術中已知之方法，包括(但不限於)HPLC、對掌性HPLC、非對映異構鹽之分步結晶、酶動力學拆分(例如藉由來源於真菌、細菌或動物之脂肪酶或酯酶)及使用對映體增濃試劑形成共價非對映異構衍生物。在一些實施例中，藉由脂肪酶之作用拆分式G-5化合物之對映異構體。
在某些實施例中，一般根據下文中闡述之流程II製備本發明化合物，其中X為N，Y為C-Rx，且Rz為-NH[Ar]：
在以上流程II中，n、[Ar]、LG、R1、Rx、L1及環A中之每一者為如在上文及下文中所定義且在如本文所述之類別及子類中。
在一個態樣中，本發明提供根據上文流程1中描繪之步驟製備式H-8化合物之方法。在一些實施例中，在步驟T-1中，式H-1之氰基肟與還原劑反應以實現肟部分之還原以形成式H-2之α-胺基腈。在某些實施例中，還原劑為連二亞硫酸鈉。在一些實施例中，在碳酸氫鹽水 溶液中進行還原。
在一些實施例中，步驟T-2包含使式H-2化合物與式Rx-C(O)LG之醯化試劑接觸以形成式H-3之醯胺。在一些實施例中，醯化試劑為丙醯氯。在一些實施例中，添加鹼。在一些實施例中，鹼為胺。在一些實施例中，鹼為三乙胺。在一些實施例中，步驟T-3包含使式H-3之中間物與硫化試劑接觸以形成式H-4之化合物。在一些實施例中，硫化試劑為勞森試劑(Lawesson's reagent)。在一些實施例中，反應進一步包含使反應混合物與鹼接觸。在一些實施例中，鹼為吡啶。
在一些實施例中，步驟T-4包含使式H-4化合物與脲合成子接觸以形成式H-5之環化縮合產品。在一些實施例中，脲合成子為脲。在一些實施例中，脲合成子為異氰酸氯磺醯基酯(ClS(O)2NCO)。在一些實施例中，在原位水解縮合中間物之額外子步驟之情況下進行步驟T-4。在一些實施例中，藉由水性氫氧化鈉促進水解。在一些實施例中，藉由酸將反應混合物再酸化。在一些實施例中，酸為鹽酸。
在一些實施例中，步驟T-5包含使式H-5化合物與試劑接觸以從側氧基取代基產生離去基LG，藉此形成式H-6化合物。在一些實施例中，試劑為氧氯化磷，且各LG為氯化物。
在一些實施例中，步驟T-6包含使化合物H-6之LG之化合物與下式之化合物接觸： ；其中 L1、R1、環A及n為在上文及下文中所定義且在如本文所述之類別及子類中；藉此形成式H-7化合物。
在一些實施例中，L1係選自-O-及-NH-，使得L1H連同填充開放價之氫表示-OH或-NH2基團。在一些實施例中，L1H為-OH。在一些實施例中，L1H為-NH2。
在一些實施例中，n為0-4。在一些實施例中，n為1-4。在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，R1為-NR2。在一些實施例中，R1為二甲胺基。在一些實施例中，R1為N-嗎啉基。在一些實施例中，環A為哌啶。在一些實施例中，環A為環己基。
在一些實施例中，步驟S-5進一步包含使反應混合物與鹼接觸。在一些實施例中，鹼為雙(三甲基矽烷基)胺化鈉。在一些實施例中，反應物進一步包含溶劑。在一些實施例中，溶劑為THF。
在一些實施例中，步驟T-7包含使式H-7化合物與式[Ar]-NH2化合物接觸，藉此形成式H-8化合物。在一些實施例中，步驟T-7進一步包含使反應混合物與鹼接觸。在一些實施例中，步驟T-7進一步包含使反應混合物與鈀催化劑接觸。在一些實施例中，[Ar]為視情況經取代之苯基或雜芳環。在一些實施例中，[Ar]為視情況經取代之苯環。在一些實施例中，[Ar]為視情況經取代之雜芳環。在一些實施例中，[Ar]為含有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-6員雜芳環。
在某些實施例中，一般根據下文中闡述之流程III製備本發明化合物，其中X為C-L2(R4)p-Rx，Y為N，L1為NH，且Rz為氫：
在以上流程III中，n、p、LG、R1、R4、Rx及環A中之每一者如在上文及下文中所定義且在如本文所述之類別及子類中。
在一些實施例中，步驟U-1包含使式J-1之胺基異噻唑化合物與原酸酯接觸以形成式J-2之醯亞胺酯。在一些實施例中，原酸酯為原甲酸三乙酯。
在一些實施例中，步驟U-2包含在環化縮合反應中使式J-2之醯亞胺酯化合物與式H2N-[環A]-(R1)n化合物接觸，藉此形成式J-3化合物。
在一些實施例中，步驟U-3包含重排式J-3化合物以形成式J-4化合物。在一些實施例中，重排為根據Anderson,RC等人(J.Heterocyclic Chem.(1975)12(5)，第883頁)之程序之熱重排。在一些實施例中，在乙醇中進行重排。
在某些實施例中，式I之本發明化合物(其中X為C-L2(R4)p-Rx，Y為N，且Rz為-NH-[Ar])一般根據下文闡述之流程IV製備：
在以上流程IV中，n、p、LG、R1、R4、Rx、[Ar]、L1及環A中之每一者如在上文及下文中所定義且在如本文所述之類別及子類中。
在一些實施例中，步驟V-1包含使式K-1之胺基噻唑酯化合物與服合成子接觸，藉此形成式K-2之雙環化合物。在一些實施例中，脲 合成子為脲。在一些實施例中，脲合成子為異氰酸氯磺醯基酯(ClS(O)2NCO)。
在一些實施例中，步驟V-2包含使式K-2化合物與試劑接觸以將側氧基取代基轉化為離去基(LG)，藉此形成式K-3化合物。在一些實施例中，各LG為鹵素。在一些實施例中，各LG為氯化物。在一些實施例中，所用試劑為氧氯化磷。
在一些實施例中，步驟V-3包含使式K-3化合物與下式化合物接觸： ；其中 L1、R1、環A及n為在上文及下文中所定義且在如本文所述之類別及子類中；藉此形成式K-4化合物。
在一些實施例中，L1係選自-O-及-NH-，使得L1H連同填充開放價之氫表示-OH或-NH2基團。在一些實施例中，L1H為-OH。在一些實施例中，L1H為-NH2。
在一些實施例中，n為0-4。在一些實施例中，n為1-4。在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，R1為-NR2。在一些實施例中，R1為二甲胺基。在一些實施例中，R1為N-嗎啉基。在一些實施例中，環A為哌啶。在一些實施例中，環A為環己基。
在一些實施例中，步驟S-5進一步包含使反應混合物與鹼接觸。在一些實施例中，鹼為雙(三甲基矽烷基)胺化鈉。在一些實施例中，反應物進一步包含溶劑。在一些實施例中，溶劑為THF。
在一些實施例中，步驟V-4包含使式K-4化合物與式[Ar]-NH2化合物接觸，藉此形成式K-5化合物。在一些實施例中，步驟V-4進一步包含使反應混合物與鹼接觸。在一些實施例中，步驟V-4進一步包含使 反應混合物與鈀催化劑接觸。在一些實施例中，[Ar]為視情況經取代之苯基或雜芳環。在一些實施例中，[Ar]為經m個R1'取代之苯基或雜芳環，其中m及R1'中之每一者為如在上文及下文中單獨及以組合形式所定義及在本文實施例中單獨及以組合形式所描述。在一些實施例中，[Ar]為視情況經取代之苯環。在一些實施例中，[Ar]為視情況經取代之雜芳環。在一些實施例中，[Ar]為含有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-6員雜芳環。
熟習此項技術者應瞭解，存在於本發明化合物中之各種官能基(諸如脂族基、醇、羧酸、酯、醯胺、醛、鹵素及腈)可藉由包括(但不限於)還原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分還原、鹵化、脫水、部分水合及水合的此項技術中熟知之技術相互轉化。「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith,M.B.及March,J.編，John Wiley & Sons,New York：2001，其以引用之方式全文併入本文中。該等相互轉化可能需要前述技術中之一或多者，且用於合成本發明化合物之某些方法描述於下文範例中。
5. 用途、調配及投藥 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明組合物中化合物之量為使得可有效地在生物樣品中或在患者中可量測地抑制IRAK蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本發明組合物中化合物之量為使得可有效地在生物樣品中或在患者中可量測地抑制IRAK蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本發明組合物經調配用於向需要該組合物之患者投與。在一些實施例中，本發明組合物經調配用於經口向患者投與。
如本文中使用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且 最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指並不破壞其所調配之化合物的藥理學活性之無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠狀二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素基物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂在向接受者投與時能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性之代謝物或殘餘物的本發明化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物。
如本文所用，術語「其抑制活性之代謝物或殘餘物」意謂亦為IRAK蛋白激酶或其突變體之抑制劑之其代謝物或殘餘物。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入儲集器投與。本文所使用術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、局部和顱內注射或輸液技術。該等組合物較佳經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油質懸浮液。可根據此項技術中已知之技術使用適當之分散或濕潤劑及懸浮劑調配此等懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液的形式。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單或二甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物如尤其呈聚氧乙基化形式之天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油)般適用於可注射性製劑中。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用於調配醫藥學上可接受之劑型，包括乳液及懸浮液。其他通常使用之界面活性劑(諸如吐溫(Tweens)、司盤(Spans))及其他通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本發明醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，該劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於口服使用之錠劑的情況下，通常使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於膠囊形式之口服投藥而言，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。若需要水性懸浮液用於口服使用，則將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，則亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投藥之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適當非刺激性賦形劑相混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔化以釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼、皮膚或下腸道之疾病)時。對於此等區域或器官之每一者而言，易於製備適當局部調配物。
下腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適當灌腸劑調配物實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用而言，提供之醫藥學上可接受之組合物可調配於含有活性組分懸浮或溶解於一或多種載劑中之適合軟膏中。用於局部投與本發明化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，提供之醫藥學上可接受之組合物可調配於含有活性組分懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之適合洗劑或乳膏中。適合載劑包括(但不限於)礦物油、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂基醇、2-辛基十二烷醇、苄醇及水。
對於眼用而言，所提供醫藥學上可接受之組合物可在有或無諸如氯苄烷銨(benzylalkonium chloride)之防腐劑存在下調配為於pH經調節之等張無菌鹽水中之微米尺寸化懸浮液或較佳調配為於pH經調節之等張無菌鹽水中之溶液。或者對於眼用而言，醫藥學上可接受之組合物可調配於諸如礦脂之軟膏劑中。
本發明醫藥學上可接受之組合物亦可藉由鼻氣霧劑或吸入投與。根據醫藥調配技術中所熟知之技術製備該等組合物，且可採用苄醇或其他適當防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知增溶或分散劑而加以製備為於鹽水中之溶液。
最佳地，調配本發明醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。該等調配物可在存在或不存在食品之情況下投與。在一些實施例中，本發明醫藥學上可接受之組合物在不存在食品之情況下投與。在其他實施例中，本發明醫藥學上可接受之組合物在存在食品之情況下投與。
可與載劑材料組合以產生單一劑型組合物的本發明化合物之量將視所治療宿主、特定投藥模式而變化。較佳地，提供之組合物應經調配以使得可向接受此等組合物之患者投與0.01毫克-100毫克/公斤體重/日之抑制劑。
亦應瞭解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之診斷以及所治療特定疾病之嚴重性。組合物中本發明化合物之量亦將取決於組合物中之特定化合物。
化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文所述之化合物及組合物一般適用於抑制一或多種酶之激酶活性。
藉由本文所述之化合物及組合物抑制且本文所述之方法適用之激酶之實例包括介白素-1受體相關激酶(IRAK)家族之彼等激酶，其成員包括IRAK-1、IRAK-2及IRAK-4，或其突變體。Li等人，「IRAK-4：A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase」,PNAS 2002,99(8),5567-5572，Flannery等人，「The interleukin-1 receptor-associated kinases：Critical regulators of innate immune signaling」Biochem Pharm 2010,80(12),1981-1991，以全文引用的方式併入本文中。
可活體外、活體內或於細胞株中分析在本發明中用作IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體之抑制劑之化合物之活性。活體外分析包括測定活化IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體之磷酸化活性及/或後續功能結果或ATP酶活性之抑制的分析。替代性活體外分析定量抑制劑結合至IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4之能力。可藉由在結合之前對抑制劑進行放射性標記，分離抑制劑/IRAK-1、抑制劑/IRAK-2或抑制劑/IRAK-4錯合物及測定結合之放射性標記之量來量測抑制劑結合。或者，抑制劑結合可藉由執行競爭實驗來測定，其中將新穎抑制劑與結合至已知放射性配位體之IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4一起保溫。適用於分析IRAK-4抑制劑之代表性活體外及活體 內分析包括描述及揭示於例如Kim等人，「A critical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity」,J.Exp.Med.2007 204(5),1025-1036；Lebakken等人，「A Fluorescence Lifetime Based Binding Assay to Characterize Kinase Inhibitors」,J.Biomol.Screen.2007,12(6),828-841；Maschera等人，「Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB」,Biochem.J.1999,339,227-231；Song等人，「The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase(IRAK)-1 and 4 are redundant in the control of inflammatory cytokine expression in human cells」,Mol.Immunol.2009,46,1458-1466中之彼等分析，該等文獻中之每一者以全文引用的方式併入本文中。用於分析在本發明中用作IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體之抑制劑之化合物之詳細條件闡述於下文實例中。
IRAK家族表徵最佳之成員為絲胺酸/蘇氨酸激酶IRAK-4。IRAK-4與對來自Toll樣受體(TLR)及Toll/IL-1受體(TIR)之先天免疫反應進行信號傳導有關。
先天免疫性經由識別TLR之病原體相關分子模式偵測病原體，隨後與適應性免疫反應連接。TLR識別微生物及內源性分子二者之保守結構。識別細菌及真菌組分之TLR位於細胞表面上，而識別病毒或微生物核酸之TLR定位於細胞內膜，諸如內體及吞噬體。細胞表面TLR可藉由小分子及抗體定向，而細胞內TLR需要藉由寡核苷酸定向。
TLR藉由上調多個靶細胞中之炎性基因之表現介導先天免疫反應。參見例如Sen等人，「Transcriptional signaling by double-stranded RNA：role of TLR3」,Cytokine & Growth Factor Rev.2005,16,1-14，其以全文引用的方式併入本文中。儘管TLR介導之發炎反應對於針對 感染之先天免疫性及宿主防禦至關重要，但不受控炎症對宿主有害，導致敗血症及慢性發炎疾病，諸如慢性關節炎、動脈粥樣硬化、多發性硬化症、癌症、自體免疫病症(諸如類風濕性關節炎)、狼瘡、哮喘、牛皮癬及發炎性腸病。
在結合配位體後，大部分TLR經由TIR域補充接附子分子MyD88，從而調節MyD88依賴路徑。MyD88隨後補充與核因子-κB(NF-κB)、有絲分裂原活化蛋白(MAP)激酶及干擾素調節因子級聯接合且導致誘發促炎性細胞激素之IRAK-4。NF-κB之活化導致誘發炎性細胞激素及趨化因子，諸如TNF-α、IL-1α、IL-6及IL-8。已顯示IRAK-4之激酶活性在TLR介導之免疫及發炎反應中起關鍵作用。IRAK4為由介白素-1受體(IL-1R)、介白素-18受體(IL-18R)、IL-33受體(IL-33R)及Toll樣受體(TLR)安排之先天免疫反應之關鍵介體。已顯示IRAK-1及/或IRAK-4活性之不活化導致回應於IL-1及TLR配位體之刺激之細胞激素及趨化因子的產生減少。參見例如Picard等人，「Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency」,Medicine(Baltimore),2010,89(6),043-25；Li,「IRAK4 in TLR/IL-1R signaling：Possible clinical applications」,Eur.J.Immunology 2008,38：614-618；Cohen等人，「Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs」,Curr.Opin.Cell Bio.2009,21：317-324；Flannery等人，「The interleukin-1 receptor-associated kinases：Critical regulators of innate immune signalling」,Biochem.Pharm.2010,80(12),1981-1991；Gottipati等人，「IRAK1：A critical signaling mediator of innate immunity」,Cellular Signaling 2008,20,269-276；Kim等人，「A critical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity」,J.Exp.Med.2007 204(5),1025-1036；Koziczak-Holbro等人，「IRAK-4 Kinase Activity Is Required for Interleukin-1(IL-1)Receptor- and Toll-like Receptor 7-mediated Signaling and Gene Expression」,J.Biol.Chem.2007,282(18),13552-13560；Kubo-Murai等人，「IRAK-4-dependent Degradation of IRAK-1 is a Negative Feedback Signal for TLR-mediated NF-κB Activation」,J.Biochem.2008,143,295-302；Maschera等人，「Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB」,Biochem.J.1999,339,227-231：Lin等人，「Helical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2 complex in TLR/IL-1R signalling」,Nature 2010,465(17),885-891；Suzuki等人，「IRAK-4as the central TIR signaling mediator in innate immunity」,TRENDS in Immunol.2002,23(10),503-506；Suzuki等人，「Severe impairment of interleukin-1 and Toll-like receptor signalling in mice lacking IRAK-4」,Nature 2002,416,750-754；Swantek等人，「IL-1 Receptor-Associated Kinase Modulates Host Responsiveness to Endotoxin」,J.Immunol.2000,164,4301-4306；Hennessy,E.等人，「Targeting Toll-like receptors：emerging therapeutics？」Nature Reviews，第9卷，第293-307頁(2010)；Dinarello,C.「Interleukin-18 and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases」,Seminars in Nephrology，第27卷，第1號，第98-114頁(2007)，該等文獻中之每一者以全文引用的方式併入本文中。實際上，表現催化非活性突變體IRAK-4蛋白之阻斷基因表現小鼠完全對敗血性休克具抗性且顯示經削弱之IL-1活性。此外，此等小鼠在關節炎模型中對關節炎及骨炎/破壞具抗性，表明IRAK-4可以治療慢性炎症為目標。另外，儘管IRAK-4似乎對於兒童針對一些化膿性細菌之免疫性至關重要，但如藉由缺乏IRAK-4活性的大於14歲之患者不展現侵襲性感染之一個研究所展示，已顯示其在成人對大部分 感染之保護性免疫中起多餘作用。Cohen等人，「Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs」,Curr.Opin.Cell Bio.2009,21：317-324；Ku等人，「Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children：IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity」,J.Exp.Med.2007,204(10),2407-2422；Picard等人，「Inherited human IRAK-4 deficiency：an update」,Immunol.Res.2007,38,347-352；Song等人，「The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase(IRAK)-1 and 4 are redundant in the control of inflammatory cytokine expression in human cells」,Mol.Immunol.2009,46,1458-1466；Rokosz,L等人，「Kinase inhibitors as drugs for chronic inflammatory and immunological diseases：progress and challenges」,Expert Opinions on Therapeutic Targets,12(7)，第883-903頁(2008)；Gearing,A.「Targeting toll-like receptors for drug development：a summary of commercial approaches」,Immunology and Cell Biology,85，第490-494頁(2007)；Dinarello,C.「IL-1：Discoveries,controversies and future directions」,European Journal of Immunology,40，第595-653頁(2010)，該等文獻中之每一者以全文引用的方式併入本文中。由於TLR活化觸發IRAK-4激酶活性，IRAK-4抑制為治療無數疾病中之發炎之潛在病因呈現有吸引力的標靶。
代表性IRAK-4抑制劑包括描述及揭示於例如Buckley等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,3211-3214；Buckley等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,3291-3295；Buckley等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,3656-3660；Powers等人，「Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase-4」,Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2842-2845；Wng等人，「IRAK-4 Inhibitors for Inflammation」,Curr.Topics in Med.Chem.2009,9,724-737中之彼等抑制劑，該等文獻中之每一者以全文引用的方式併入本文中。
如本文中所用，術語「治療」係指逆轉、減輕、延遲如本文中所述之疾病或病症或其一或多種症狀之發作，或抑制其進展。在一些實施例中，治療可在已發展出一或多種症狀之後投與。在其他實施例中，治療可在症狀不存在時投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前投與易感個體(例如根據症狀病史及/或根據遺傳或其他易感性因素)。治療亦可在症狀已消退之後繼續進行，例如以預防或延遲其復發。
提供之化合物為IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4中之一或多者之抑制劑且因此適用於治療一或多種與IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4中之一或多者之活性相關之病症。因此，在某些實施例中，本發明提供一種治療IRAK-1介導、IRAK-2介導及/或IRAK-4介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物之步驟。
如本文所用，如本文所用之術語「IRAK-1介導之」、「IRAK-2介導之」及/或「IRAK-4介導之」病症、疾病及/或病況意謂已知IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體中之一或多者在其中起作用之任何疾病或其他有害病況。因此，本發明另一實施例係關於治療已知IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體中之一或多者在其中起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。
在一些實施例中，本發明提供一種治療一或多種病症、疾病及/或病況之方法，其中該病症、疾病或病況為癌症、神經退化性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發 之血小板凝集、肝病、包含T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症或CNS病症。
可根據本發明方法治療之疾病及病況包括(但不限於)患者中之癌症(參見例如Ngo,V.等人，「Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma」,Nature，第000卷，第1-7頁(2010)；Lust,J.等人，「Induction of a Chronic Disease State in patients With Smoldering of Indolent Multiple Myeloma by Targeting Interleukin 1ß-Induced Interleukin 6 Production and the Myeloma Proliferative Component」,Mayo Clinic Proceedings,84(2)，第114-122頁(2009))、糖尿病、心血管疾病、病毒性疾病、諸如狼瘡(參見例如Dinarello,C.「Interleukin-18 and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases」,Seminars in Nephrology，第27卷，第1號，第98-114頁(2007)；Cohen等人，「Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs」,Curr.Opin.Cell Bio.2009,21：317-324)及類風濕性關節炎(參見例如Geyer,M.等人，「Actual status of antiinterleukin-1 therapies in rheumatic diseases」,Current Opinion in Rheumatology,22，第246-251頁(2010))之自體免疫疾病、自身炎症性症候群(參見例如Hoffman,H.等人，「Efficacy and Safety of Rilonacept(Interleukin-1 Trap)in Patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes」,Arthritis & Rheumatism，第58卷，第8號，第2443-2452頁(2008))、動脈粥樣硬化、牛皮癬、過敏性病症、發炎性腸病(參見例如Cario,E.「Therapeutic Impact of Toll-like Receptors on Inflammatory Bowel Diseases：A Multiple-edged Sword」,Inflamm.Bowel Dis.,14，第411-421頁(2008))、炎症(參見例如Dinarello,C.「Interleukin 1 and interleukin 18 as mediators of inflammation and the aging process」,The American Journal of Clinical Nutrition,83，第 447S-455S頁(2006))、急性及慢性痛風及痛風性關節炎(參見例如Terkeltaub,R.「Update on gout：new therapeutic strategies and options」,Nature，第6卷，第30-38頁(2010)；Weaver,A.「Epidemiology of gout」,Cleveland Clinic Journal of Medicine，第75卷，增刊5，第S9-S12頁(2008)；Dalbeth,N.等人，「Hyperuricaemia and gout：state of the art and future perspectives」,Annals of Rheumatic Diseases,69，第1738-1743頁(2010)；Martinon,F.等人，「Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome」,Nature，第440卷，第237-241頁(2006)；So,A.等人，「A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout」,Arthritis Research & Therapy，第9卷，第2號，第1-6頁(2007)；Terkeltaub,R.等人，「The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis：results of a placebo-controlled,monosequence crossover,non-randomised,single-blind pilot study」,Annals of Rheumatic Diseases,68，第1613-1617頁(2009)；Torres,R.等人，「Hyperalgesia,synovitis and multiple biomarkers of inflammation are suppressed by interleukin 1 inhibition in a novel animal model of gouty arthritis」,Annals of Rheumatic Diseases,68，第1602-1608頁(2009)、神經病症、代謝症候群(參見例如Troseid,M.「The role of interleukin-18 in the metabolic syndrome」,Cardiovascular Diabetology,9：11，第1-8頁(2010))、諸如AIDS及HIV之免疫缺陷病症(參見例如Iannello,A.等人，「Role of Interleukin-18 in the Development and Pathogenesis of AIDS」,AIDS Reviews,11，第115-125頁(2009))、破壞性骨病(參見例如Hennessy,E.等人，「Targeting Toll-like receptors：emerging therapeutics？」Nature Reviews，第9卷，第293-307頁(2010))、骨關節炎、增生性病症、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's Macroglobulinemia)(參見例如Treon等人，「Whole genome sequencing reveals a widely expressed mutation(MYD88 L265P)with oncogenic activity in Waldenström's Macroglobulinemia」第53屆美國血液學會年會(53rd ASH Annual Meeting)；Xu，等人，「A somatic variant in MYD88(L256P)revealed by whole genome sequencing differentiates lymphoplasmacytic lymphoma from marginal zone lymphomas」第53屆美國血液學會年會；Yang等人，「Disruption of MYD88 pathway signaling leads to loss of constitutive IRAK1,NK-kB and JAK/STAT signaling and induces apoptosis of cells expressing the MYD88 L265P mutation in Waldenström's Macroglobulinemia」第53屆美國血液學會年會；Iriyama等人，「Clinical significance of genetic mutations of CD79B,CARD11,MYD88,and EZH2 genes in diffuse large B-cell lymphoma patients」第53屆美國血液學會年會；感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、包含T細胞活化之病理性免疫病況及CNS病症。在一個實施例中，用本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑治療人類患者，其中該化合物以可量測地抑制僅IRAK-1、僅IRAK-2、僅IRAK-4及/或IRAK1及IRAK4激酶活性之量存在。
本發明化合物適用於治療選自以下之增生性疾病：良性或惡性腫瘤、實體腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌、宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌(尤其為結腸癌或結腸直腸腺瘤)、頸部及頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkins)及非霍奇金氏、乳癌、濾泡癌、未分化性 瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤、IL-1驅動病症、MyD88驅動病症、冒煙型惰性多發性骨髓瘤或血液惡性腫瘤(包括白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤)。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之增生性疾病為MyD88驅動病症。在一些實施例中，可根據本發明方法治療之MyD88驅動病症係選自ABC DLBCL、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴細胞性白血病。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之增生性疾病為IL-1驅動病症。在一些實施例中，IL-1驅動病症為冒煙型惰性多發性骨髓瘤。
根據本發明化合物適用於治療發炎性或阻塞性氣管疾病，導致例如組織損傷、氣管炎症、支氣管高反應性、重塑或疾病進展之減少。本發明適用之發炎性或阻塞性氣管疾病包括任何類型或起源之哮喘，其包括內在(非過敏性)哮喘及外在(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘。哮喘之治療亦應瞭解包含治療(例如)年齡小於4或5歲之受檢者，該等受檢者顯示出哮鳴性症狀並已診斷或可診斷為「喘鳴嬰兒」，其為已確立的主要醫學關懷之患者類別且通常識別為初生或早期哮喘患者。
根據本發明化合物適用於治療異種免疫疾病。該等異種免疫疾病之實例包括(但不限於)移植物抗宿主疾病、移植、輸注、全身性過 敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食品、蟲毒、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、I型過敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮炎。
藉由例如急性哮喘或支氣管收縮發作之症狀發作之頻率或嚴重程度降低、肺功能改善或氣管高反應性改善來證明哮喘治療之預防性功效。其可進一步藉由對於其他症狀療法，諸如用於或意圖在發生症狀發作時限制或中止該症狀發作之療法，例如消炎劑或支氣管擴張劑之要求減少加以證明。哮喘之預防性益處在好發「早晨急壓觸診(morning dipping)」之受檢者中尤為明顯。「早晨急壓觸診」是公認之哮喘症候群，常見於大多數哮喘患者，且特徵在於(例如)哮喘發作出現於上午約4點至6點之間，即通常在實質上遠離任何先前投藥之症狀性哮喘療法之時間發作。
本發明化合物可用於本發明可適用之其他發炎性或阻塞性氣管疾病及病況且該等疾病及病況包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與此相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物治療，特定言之其他吸入藥物治療所致之氣管高反應性的惡化。本發明亦適用於治療任何類型或起源之支氣管炎，包括(但不限於)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎。另外，本發明可適用之發炎性或阻塞性氣管疾病包括任何類型或起源之肺塵埃沉著病(發炎性、通常為職業性之肺病，不論慢性或急性，常伴隨有氣管阻塞且由重複吸入灰塵引起)，其包括(例如)鋁質沉著病、炭末沉著病、石棉沉著病、石末沉著病、睫毛脫落、鐵末沉著病、矽粉沉著病、菸末沉著病及棉屑沉著病。
考慮到尤其關於嗜伊紅細胞活化之抑制的消炎活性，本發明試劑亦適用於治療嗜伊紅細胞相關之病症，例如嗜伊紅細胞增多；由於 其影響氣管及/或肺，所以尤其適用於治療氣管之嗜伊紅細胞相關病症(例如包括肺組織之病態嗜伊紅細胞浸潤)，包括高嗜伊紅細胞增多；以及例如由以下病症引起或伴隨以下病症的氣管之嗜伊紅細胞相關病症：呂氏症候群(Loffler's syndrome)、嗜伊紅細胞性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜伊紅細胞增多)、支氣管肺麯黴病、多發性結節性動脈炎(包括徹奇-斯全司症候群)、嗜伊紅細胞性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣管的嗜伊紅細胞之相關病症。
本發明化合物亦適用於治療皮膚之發炎性或過敏性病況，例如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑性狼瘡症、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡、獲得性大皰性表皮鬆懈、尋常痤瘡及其他發炎性或過敏性皮膚病況。
本發明化合物亦可用於治療其他疾病或病況，諸如具有炎症組分之疾病或病況，例如治療眼部疾病及病況，諸如眼過敏、結膜炎、乾眼症及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎；及自體免疫反應與自體免疫組分或病源學有關或具有自體免疫組分或病源學之發炎疾病，包括自體免疫性血液病症(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少)；全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉牙腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自體免疫性發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))、大腸急躁症、乳糜瀉、齒根骨膜炎、肺透明膜病、腎病、腎絲球疾病、酒精性肝病、多發性硬化症、內分泌性眼病變、格雷弗氏病(Grave's disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原 發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部及後部)、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、乾眼症及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎、隱熱蛋白相關週期症候群、穆克爾-韋爾斯症候群(Muckle-Wells syndrome)、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、絲球體腎炎(具有及不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)、慢性肉芽腫性疾病、子宮內膜異位、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜疾病、老化、頭痛、疼痛、複雜區域疼痛症候群、心肥大、肌肉萎縮、分解代謝病症、肥胖、胎兒生長遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發育不良、白塞氏病(Behcet's disease)、色素失禁症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟炎、遺傳性週期性發熱症候群、哮喘(過敏性及非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管及運動誘發的)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜伊紅血球增多、過敏反應、全身性過敏反應、鼻竇炎、眼過敏、二氧化矽誘發之疾病、COPD(損傷、氣管炎症、支氣管高反應性、重塑或疾病進展之減少)、肺病、囊腫性纖維化、酸誘發之肺損傷、肺動脈高壓、多發性神經病、白內障、與全身性硬化癥結合之肌肉炎症、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癬、1型糖尿病或2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥反應、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨諾-許蘭紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包 炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、關節膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之發炎疾病為皮膚疾病。在一些實施例中，皮膚發炎疾病係選自接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡、獲得性大皰性表皮鬆懈及皮膚之其他發炎性或過敏性病況。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之發炎疾病係選自急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎(SJIA)、隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆克爾-韋爾斯症候群及骨關節炎。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之發炎疾病為TH17介導之疾病。在一些實施例中，TH17介導之疾病係選自全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症及發炎性腸病(包括克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之發炎疾病係選自修格蘭氏症候群；過敏性病症；骨關節炎；諸如眼過敏、結膜炎、乾眼症及春季結膜炎之眼病；及影響鼻部之疾病，諸如過敏性鼻炎。
可根據本發明方法治療之心血管病包括(但不限於)再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風、充血性心臟衰竭、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路後再狹窄、中風、暫時性局部缺 血、周邊動脈閉塞症、肺栓塞及深度靜脈血塞。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之神經退化性疾病包括(但不限於)阿茲海默氏症、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、大腦缺血及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性、低氧症、癲癇症、糖尿病治療、代謝症候群、肥胖、器官移植及移植物抗宿主疾病造成之神經退化性疾病。
IRAK4功能之缺失導致阿茲海默氏症之活體內鼠模型中之Aβ含量減小且與老化小鼠中減少之小膠質細胞增生及膠質化相關。自成年小鼠腦部分離之微神經膠質細胞之分析顯示與微神經膠質細胞表型之變化相關之基因表現的改變模式，微神經膠質細胞表型之變化與控管微神經膠質細胞表型之IRF轉錄因子之表現相關。另外，IRAK4功能之缺失亦促進澱粉狀蛋白清除機制，包括胰島素降解酶之較高表現。最後，阻斷IRAK功能使嗅覺特性恢復(Cameron等人「Loss of Interleukin Receptor-Associated Kinase 4 Signaling Suppresses Amyloid Pathology and Alters Microglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer's Disease」Journal of Neuroscience(2012)32(43),15112-15123。
在一些實施例中，本發明提供一種治療、預防阿茲海默氏症或減輕其嚴重程度之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療發生通常與移植有關之疾病或病況之方法。在一些實施例中，發生通常與移植有關之疾病或病況係選自器官移植、器官移植排斥反應及移植物抗宿主疾病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療代謝疾病之方法。在一些實施例中，代謝疾病係選自1型糖尿病、2型糖尿病、代謝症候群及肥胖症。
在一些實施例中，本發明提供一種治療病毒性疾病之方法。在一些實施例中，病毒感染為HIV感染。
此外，本發明提供根據本文中之定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物用於製備治療增生疾病、發炎疾病、阻塞性呼吸道疾病、心血管疾病、代謝疾病、神經疾病、神經退化性疾病、病毒性疾病或發生通常與移植有關之病症之藥物之用途。
組合療法
取決於待治療之特定病況或疾病，通常投與以治療該病況之額外治療劑可與本發明化合物及組合物組合投與。如本文所使用，通常經投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑稱作「適於所治療之疾病或病況」。
在某些實施例中，與另一治療劑組合投與經提供之組合，或其組合物。
亦可與本發明之組合組合使用之藥劑之實例包括(但不限於)：用於阿茲海默氏症之治療，諸如Aricept®及Excelon®；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森氏病(Parkinson's Disease)之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金剛胺；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex®及Rebif®)、Copaxone®及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇及Singulair®；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚 酸嗎啉乙酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及士他汀(statins)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改善藥物動力學之藥劑，諸如細胞色素P450抑制劑(即代謝分解之抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如ketokenozole及利托那韋)，用於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，與單株抗體或siRNA治療劑組合投與本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物。
彼等額外藥劑可與提供之組合療法分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，在單一組合物中與本發明化合物一起混合。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內)提供。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之組合可與另一治療劑以個別單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。
存在於本發明組合物中之額外治療劑的量將僅為一般將在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中投與的量。目前所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在占通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量約50%至100%的範圍內。
在一個實施例中，本發明提供一種包含式I化合物及一或多種額 外治療劑之組合物。治療劑可與式I化合物一起投與，或可在投與式I化合物之前或之後投與。在下文中進一步詳細描述適合之治療劑。在某些實施例中，可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式I化合物。在其他實施例中，可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式I化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之患者投與式I化合物及一或多種額外治療劑治療發炎疾病、病症或病況之方法。該等額外治療劑可為小分子或重組生物藥劑且包括例如乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac)(Lodine®)及塞內昔布(celecoxib)；秋水仙鹼(colchicine)(Colcrys®)；皮質類固醇，諸如潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、氫化可體松(hydrocortisone)及其類似物；丙磺舒(probenecid)；安樂普利諾(allopurinol)；非布司他(febuxostat)(Uloric®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯奎寧(hydroxychloroquine)(Plaquenil®)及氯奎寧(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如金硫代葡萄糖(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(auranofin)(Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢靈(Sandimmune®)；來氟米特(leflunomide)(Arava®)及「抗-TNF」劑，諸如依那西普 (etanercept)(Enbrel®)、英利昔單抗(infliximab)(Remicade®)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)；「抗-IL-1」劑，諸如阿那白滯素(anakinra)(Kineret®)及利納西普(rilonacept)(Arcalyst®)；康納單抗(canakinumab)(Ilaris®)；抗-Jak抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)；抗體，諸如利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®)；「抗-T細胞」劑，諸如阿巴西普(abatacept)(Orencia®)；「抗-IL-6」劑；諸如托西利單抗(tocilizumab)(Actemra®)；雙氯芬酸；可的松；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)；單株抗體，諸如他尼珠單抗(tanezumab)；抗凝血劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(warfarin)(Coumadin®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺、阿洛司瓊(Lotronex®)、魯比前列酮(Amitiza®)；輕瀉劑，氧化鎂乳劑、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，諸如雙環維林(dicyclomine)(Bentyl®)、Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin®HFA，Proventil®HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)(Maxair®)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)(Serevent®)及福莫特羅(formoterol)(Foradil®)；抗膽鹼能劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；吸入性皮質類固醇，諸如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)(Azmacort®)、莫米松(mometasone)(Asthmanex®)、布地奈德(budesonide)(Pulmocort®)及氟尼縮松(flunisolide)(Aerobid®)、 Afviar®、Symbicort®、Dulera®；色甘酸鈉(Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(omalizumab)(Xolair®)；核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(zidovudine)(Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir)(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(lamivudine)(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(didanosine)(Videx®)、恩曲他濱(emtricitabine)(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(stavudine)(Zerit®)及紮西他濱(zalcitabine)(Hivid®)；非核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如地拉韋啶(delavirdine)(Rescriptor®)、依法韋侖(efavirenz)(Sustiva®)、奈韋拉平(nevairapine)(Viramune®)及依曲韋林(etravirine)(Intelence®)；核苷酸逆轉錄酶抑制劑，諸如泰諾福韋(tenofovir)(Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(amprenavir)(Agenerase®)、阿紮那韋(atazanavir)(Reyataz®)、地瑞那韋(darunavir)(Prezista®)、夫沙那韋(fosamprenavir)(Lexiva®)、茚地那韋(indinavir)(Crixivan®)、洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir)(Kaletra®)、奈非那韋(nelfinavir)(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir)(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(tipranavir)(Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(enfuvirtide)(Fuzeon®)及馬拉維若(maraviroc)(Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如雷特格韋(raltegravir)(Isentress®)、小紅莓(doxorubicin)(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(vincristine)(Oncovin®)、硼替佐米(bortezomib)(Velcade®)及地塞米松(dexamethasone)(Decadron®)以及來那度胺(lenalidomide)(Revlimid®)，或其任何組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療痛風之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：非類 固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；秋水仙鹼(Colcrys®)；皮質類固醇，諸如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可體松及其類似物；丙磺舒；安樂普利諾；及非布司他(Uloric®)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療類風濕性關節炎之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可體松及其類似物；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯奎寧(Plaquenil®)及氯奎寧(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如金硫代葡萄糖(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢靈(Sandimmune®)；來氟米特(Arava®)及「抗-TNF」劑；諸如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®)；「抗-IL-1」劑，諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®)；抗體，諸如利妥昔單抗(Rituxan®)；「抗-T細胞」劑，諸如阿巴西普(Orencia®)及「抗-IL-6」劑，諸如托西利單抗(Actemra®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療骨關節炎之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；雙氯芬酸；可的松；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)及單株抗體，諸如他尼珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種治療狼瘡之方法，包含向有 需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可體松及其類似物；抗瘧疾藥，諸如羥氯奎寧(Plaquenil®)及氯奎寧(Aralen®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；硫唑嘌呤(Imuran®)及抗凝血劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(Coumadin®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療發炎性腸病之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：美沙拉嗪(mesalamine)(Asacol®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺；阿洛司瓊(Lotronex®)；魯比前列酮(Amitiza®)；輕瀉劑，諸如氧化鎂乳劑、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®Correctol®及Senokot®；及抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，諸如雙環維林(Bentyl®)；抗-TNF療法；類固醇；及抗生素，諸如甲硝噠唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療哮喘之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA，Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼能劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；吸入性皮質類固醇，諸如潑尼松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®、曲安奈德)(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®；色甘酸鈉 (Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；及IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(Xolair®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療COPD之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA，Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼能劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；吸入性皮質類固醇，諸如潑尼松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®。
在一些實施例中，本發明提供一種治療HIV之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(Retrovir®)、阿巴卡韋(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(Videx®)、恩曲他濱(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)及紮西他濱(Hivid®)；非核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如地拉韋啶(Rescriptor®)、依法韋侖(Sustiva®)、奈韋拉平(Viramune®)及依曲韋林(Intelence®)；核苷酸逆轉錄酶抑制劑，諸如泰諾福韋(Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、地瑞那韋(Prezista®)、夫沙那韋(Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、洛 匹那韋及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(Fuzeon®)及馬拉維若(Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如雷特格韋(Isentress®)，及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療血液惡性腫瘤之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、潑尼松、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療實體腫瘤之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、潑尼松、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療血液惡性腫瘤之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及刺蝟(Hh)信號傳導路徑抑制劑。在一些實施例中，血液惡性腫瘤為DLBCL(Ramirez等人「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」Leuk.Res.(2012)，7月17日在線公開，且以全文引用的方式併入本文中)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺 (Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、潑尼松、刺蝟信號傳導抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療多發性骨髓瘤之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑以及來那度胺(Revlimid®)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環磷醯胺(Cytoxan®，Neosar®)、氟達拉賓(Fludara®)、克拉屈濱(Leustatin®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默氏症之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：多奈哌齊(donepezil)(Aricept®)、雷斯替明(rivastigmine)(Excelon®)、加蘭他敏(galantamine)(Razadyne®)、他可林(tacrine)(Cognex®)及美金剛(memantine)(Namenda®)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療器官移植排斥反應或移植物抗宿主疾病之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：類固醇、環孢素、FK506、雷帕黴素、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及BTK抑制劑，其中該疾病係選自發炎性腸病、關節炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、血管 炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾病(Still's disease)、幼年期關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、葛瑞夫茲氏症(Graves' disease)、自體免疫甲狀腺炎、修格蘭氏症候群、多發性硬化症、全身性硬化症、神經萊姆病(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利症候群、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylosis)、抗磷脂抗體症候群、再生不全性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫型自體免疫性溶血性貧血、華格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癬、普禿、白塞氏病、慢性疲勞、自主神經失調、膜性腎小球腎病、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、神經肌強直、硬皮病、外陰疼痛、過度增殖性疾病、移植器官或組織之排斥反應、後天免疫缺乏症候群(AIDS，亦稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、輸注、全身性過敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食品、蟲毒、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、I型超敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮炎、哮喘、闌尾炎、異位性皮炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥反應、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨諾-許蘭紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺 病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、關節膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎、B細胞增生性病症(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫病)、乳癌、前列腺癌或肥大細胞癌症(例如肥胖細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)、骨癌、結腸直腸癌、胰臟癌、骨及關節疾病(包括(但不限於)類風濕性關節炎、血清反應陰性之脊椎關節病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及萊特爾氏病))、白塞氏病、修格蘭氏症候群、全身性硬化症、骨質疏鬆症、骨癌、骨癌轉移、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路後再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周圍動脈閉塞性病症、肺栓塞、深度靜脈血塞)、盆腔炎症性疾病、尿道炎、皮膚曬傷、竇炎、局部肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克羅恩氏病、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、修格蘭氏病、組織移植排斥反應、移植器官之超急性排斥反應、哮喘、過敏性鼻炎、慢 性阻塞性肺病、(COPD)、自體免疫性多腺疾病(亦稱為自體免疫性多腺症候群)、自體免疫性禿頭症、惡性貧血、絲球體腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、血管炎、自體免疫性溶血性及血小板減少性狀態、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、動脈粥樣硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿茲海默氏症、糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年期關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、異位性皮炎、退化性關節疾病、白斑病、自體免疫性垂體機能減退症、格林-巴利症候群、白塞氏病、硬皮病、蕈樣真菌病、急性炎症反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)及葛瑞夫茲氏症。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自癌症、神經退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、肝病、包含T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症及CNS病症。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，包含向有需要之患者投與式I化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自良性或惡性腫瘤；大腦、腎臟(例如腎細胞癌(RCC))、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰腺、肺、陰道、子宮內膜、子宮頸、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨或甲狀腺之癌或實體腫瘤；肉瘤；神經膠母細胞瘤；神經母細胞瘤；多發性骨髓瘤或胃腸癌(尤其為結腸癌或結腸直 腸腺瘤)或頸部及頂部之腫瘤；表皮過度增生；牛皮癬；前列腺增生；瘤形成；上皮特徵之瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮樣癌；大細胞癌；非小細胞肺癌；淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱為霍奇金氏或霍奇金氏病))；乳癌；濾泡癌；未分化性瘤；乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑素瘤或白血病；包括考登症候群(Cowden syndrome)、萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)及潘納揚-佐納納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)之疾病，或PI3K/PKB路徑異常活化之疾病；任何類型或起源之哮喘，包括內在(非過敏性)哮喘及外在(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘；急性肺損傷(ALI)；成年/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺、氣管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與此相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物治療，特定言之其他吸入藥物治療所致之氣管高反應性的惡化；任何類型或起源之支氣管炎，包括(但不限於)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎；任何類型或起源之肺塵埃沉著病(發炎性、通常為職業性之肺病，不論慢性或急性，常伴隨有氣管阻塞且由重複吸入灰塵引起)，包括(例如)鋁質沉著病、炭末沉著病、石棉沉著病、石末沉著病、睫毛脫落、鐵末沉著病、矽粉沉著病、菸末沉著病及棉屑沉著病；呂氏症候群(Loffler's syndrome)、嗜伊紅細胞性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜伊紅細胞增多)、支氣管肺麯黴病、多發性結節性動脈炎(包括徹奇-斯全司症候群)、嗜伊紅細胞性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣管的嗜伊紅細胞之相關病症；牛皮癬；接觸性皮炎；異位性皮炎；斑禿；多形性紅斑；疱疹樣皮炎；硬皮病；、白斑病；超敏性血管炎；蕁麻疹；大皰性類天疱瘡；紅斑狼瘡；天疱瘡；獲得性大皰性表皮鬆懈；結膜炎；乾 眼症；及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎；及自體免疫反應與自體免疫組分或病源學有關或具有自體免疫組分或病源學之發炎疾病，包括自體免疫性血液病症(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少)；全身性紅斑性狼瘡症；類風濕性關節炎；多軟骨炎；硬皮病；韋格納肉牙腫病(Wegener granulamatosis)；皮肌炎；慢性活性肝炎；重症肌無力；史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)；特發性口炎性腹瀉；自體免疫性發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))；內分泌性眼病變；格雷弗氏病(Grave's disease)；類肉瘤病；肺泡炎；慢性過敏性肺炎；多發性硬化症；原發性膽汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部及後部)；乾眼症及春季角膜結膜炎；間質性肺纖維化；牛皮癬性關節炎及絲球體腎炎(具有及不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)；再狹窄；心肥大；動脈粥樣硬化；心肌梗塞；缺血性中風及充血性心臟衰竭；阿茲海默氏症；帕金森氏病；肌肉萎縮性側索硬化；亨廷頓氏病；及大腦缺血；及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性及低氧症造成之神經退化性疾病。
根據本發明方法之化合物及組合物可使用對於治療癌症、自體免疫性病症、增生性病症、發炎性病症、神經退化性或神經病症、精神分裂症、骨相關病症、肝病或心臟病症或減輕其嚴重程度有效之任何量及任何投與途徑來投與。所需之確切量將隨受檢者之不同而變化，此視受檢者之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重程度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素而定。較佳按單位劑型調配本發明化合物以實現易於投藥及劑量均一性。如本文中使用之表達「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的實體上離散單位。然而，應瞭解，本發明化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在正確醫學判斷範疇內來決定。用於任何特定患者或有機體之特定有效劑量水平將視各種因 素而定，其包括所治療之病症及病症之嚴重性；使用之特定化合物之活性；使用之特定組合物；患者之年齡、體重、大致健康狀況、性別及飲食；使用之特定化合物之投藥時間、投藥途徑及排泄速率；治療持續時間；與所使用之特定化合物組合使用或相符合的藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。如本文中使用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明醫藥學上可接受之組合物可視所治療感染之嚴重性而定經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如由粉末、軟膏或滴劑)、經頰、作為經口或鼻噴霧或其類似物向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明化合物可以每日每公斤受檢者體重約0.01毫克至約50毫克且較佳每公斤受檢者體重約1毫克至約25毫克，每日一或多次經口或非經腸投與，以獲得所要治療效應。
用於口服之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有通常用於該項技術中之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物亦可包括助劑，例如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及加香劑。
可根據已知技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑製備可注射製劑，例如無菌可注射水性或油質懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒、非腸胃給藥可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如像1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可使用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.及等滲氯化鈉 溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，在製備可注射劑中使用脂肪酸，諸如油酸。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入殺菌劑來滅菌，呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為延長本發明化合物之作用，通常需要減緩化合物自皮下或肌肉內注射的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投與之化合物之延遲吸收。可注射儲積形式藉由在可生物降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製備。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
用於經直腸或經陰道投藥之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填充劑或擴充劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬 鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)阻溶劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物，g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物混合。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可使用相似類型之固體組合物作為經填充之軟明膠膠囊及經填充之硬明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。可使用包衣劑及結殼劑，諸如腸溶衣及其他醫藥調配技術領域熟知之包衣劑，來製備錠劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑及粒劑之固體劑型。其可視情況含有遮光劑，且亦可為僅在或較佳在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之該等賦形劑之經填充軟明膠膠囊及經填充硬明膠膠囊中之填充劑。
活性化合物亦可與一或多種上述賦形劑一起以微囊封形式存在。可使用包衣劑及結殼劑，諸如腸溶衣、控釋包衣及其他醫藥調配技術領域熟知之包衣劑，來製備錠劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑及粒劑之固體劑型。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑，諸如蔗糖、乳糖或澱粉混合。如通常實踐，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑，且亦可為僅在或較佳在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括膏劑、糊劑、乳 膏、洗液、凝膠、粉劑、溶液、噴劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下，將活性組分與醫藥學上可接受之載劑及任何所需的防腐劑或緩衝劑按要求混合。眼科調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明範疇內。另外本發明涵蓋經皮貼劑之用途，該等經皮貼劑具有向身體可控性地傳遞化合物之額外優點。該等劑型可藉由在適當介質中溶解或分配化合物來製備。亦可使用吸收強化劑來增加化合物之透皮量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
根據一實施例，本發明係關於抑制生物樣品中之蛋白激酶活性之方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中之IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體活性之方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。在某些實施例中，本發明係關於一種不可逆抑制生物樣品中之IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體活性之方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。
如本文所用之術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；由哺乳動物所獲得之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
在生物樣品中抑制蛋白激酶或選自IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體之蛋白激酶活性適用於熟習此項技術者已知之多種目的。該等目的之實例包括(但不限於)輸血、器官移植、生物標本儲存及生物分析。
本發明另一實施例係關於一種抑制患者中之蛋白激酶活性之方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物之步 驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制患者中之IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體中之一或多者活性之方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物之步驟。根據某些實施例，本發明係關於一種不可逆地抑制患者中之IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體中之一或多者活性之方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物之步驟。在其他實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者中由IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體中之一或多者介導之病症之方法，其包含向該患者投與根據本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物之步驟。該等病症在本文中詳細描述。
取決於待治療之特定病況或疾病，通常經投與以治療該病況之額外治療劑亦可存在於本發明組合物中。如本文所用，通常經投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑稱作「適於所治療之疾病或病況」。
本發明化合物亦可有利地與其他抗增生性化合物組合使用。該等抗增生性化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘發細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/減小蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；高那瑞林(gonadorelin)促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生性抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性疾病之化合物；靶向、降低或抑制 Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma療法之17-AAG(17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal®)；紡錘體驅動蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸。如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係關於一種抑制雌激素產生，例如基質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及特別為非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦以商標名AromasinTM銷售。福美司坦以商標名LentaronTM銷售。法屈唑以商標名AfemaTM銷售。阿那曲唑以商標名ArimidexTM銷售。來曲唑以商標名FemaraTM或FemarTM銷售。胺魯米特以商標名OrimetenTM銷售。包含為芳香酶抑制劑之化學治療劑之本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雌激素」係關於一種在雌激素受體水準上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔酚(raloxifene)及雷諾昔酚鹽酸鹽。他莫昔芬以商標名NolvadexTM銷售。雷諾昔酚鹽酸鹽以商標名EvistaTM銷售。氟維司群可以商標名FaslodexTM投與。包含為抗雌激 素之化學治療劑之本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雄激素」係關於任何能夠抑制雄激素之生物效應之物質且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括(但不限於)阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名ZoladexTM投與。
如本文所用之術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓朴替康、吉馬替康、伊立替康、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148。伊立替康可例如以其銷售形式，例如以商標CamptosarTM投與。拓朴替康以商標名HycamptinTM銷售。
如本文所用之術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環黴素，諸如小紅莓(包括脂質調配物，諸如CaelyxTM)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(艾達黴素)及奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。依託泊苷以商標名EtopophosTM銷售。替尼泊甙以商標名VM 26-Bristol銷售。小紅莓以商標名AcriblastinTM或AdriamycinTM銷售。表柔比星以商標名FarmorubicinTM銷售。艾達黴素以商標名ZavedosTM銷售。米托蒽醌以商標名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係關於微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑，其包括(但不限於)紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇以商標名TaxolTM銷售。多烯紫杉醇以商標名 TaxotereTM銷售。硫酸長春鹼以商標名Vinblastin R.PTM銷售。硫酸長春新鹼以商標名FarmistinTM銷售。
如本文所用之術語「烷基化劑」包括(但不限於)環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺以商標名CyclostinTM銷售。異環磷醯胺以商標名HoloxanTM銷售。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係關於抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。此包括(但不限於)辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他濱以商標名XelodaTM銷售。吉西他濱以商標名GemzarTM銷售。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧賽力鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其銷售形式，例如以商標CarboplatTM投與。奧賽力鉑可例如以其銷售形式，例如以商標EloxatinTM投與。
如本文所用之術語「靶向/減小蛋白或脂質激酶活性；或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR之活性之化合物，尤其為抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑 制纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之活性之化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性之化合物，尤其為抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域之抗體；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，或ephrin B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性之化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶之活性之化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶(其為PDGFR家族的一部分)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，尤其為抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產品(例如BCR-Abl激酶)及突變體之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產品之活性之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；來自ParkeDavis之PD173955；或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C(PKC)及Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族之成員及/或細胞週期素依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性之化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白-酪 胺酸激酶抑制劑之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白-酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，諸如Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)對映異構體；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957及adaphostin(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，adaphostin)；l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶(均二聚體或雜二聚體形式之EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體之表皮生長因子家族之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性之化合物，尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員，諸如EGF受體ErbB2、ErbB3及ErbB4或結合至EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白或抗體CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性之化合物，諸如靶向、減小抑制c-Met之活性之化合物，尤其為抑制c-Met受體之激酶活性之化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合至HGF之抗體，n)靶向、降低或抑制一或多個JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)之激酶活性之化合物，包括(但不限於)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及蘆可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)之激酶活性之化合物，包括(但不限於)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、 buparlisib、pictrelisib、PF-4691502、BYL-719、dactolisib、XL-147、XL-765及idelalisib；及q)靶向、降低或抑制刺蝟蛋白(Hh)之信號傳導效應或平滑受體(SMO)路徑之化合物，包括(但不限於)環巴胺、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926(saridegib)。
如本文所用之術語「PI3K抑制劑」包括(但不限於)具有針對磷脂醯環己六醇-3-激酶家族中之一或多種酶之抑制活性之化合物，包括(但不限於)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明PI3K抑制劑之實例包括(但不限於)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、buparlisib、pictrelisib、PF-4691502、BYL-719、dactolisib、XL-147、XL-765及idelalisib。
如本文所用之術語「BTK抑制劑」包括(但不限於)具有針對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase)(BTK)之抑制活性之化合物，包括(但不限於)AVL-292及依魯替尼(ibrutinib)。
如本文所用之術語「SYK抑制劑」包括(但不限於)具有針對脾酪胺酸激酶(SYK)之抑制活性之化合物，包括(但不限於)PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況之其他實例可見於WO2008039218及WO2011090760中，該等專利之全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況之其他實例可見於WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，該等專利之全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治 療之病況之其他實例可見於WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，該等專利之全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況之其他實例可見於WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，該等專利之全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另外活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制作用無關)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)及TNP-470。
適用於與本發明化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括(但不限於)硼替佐米(bortezomib)、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate；EGCG)、鹽孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物例如為磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，例如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘發細胞分化過程之化合物包括(但不限於)視黃酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於)Cox-2抑制劑5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、羅非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、依託昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸，魯米昔布。
如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替酮酸 (etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯羅酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替酮酸以商標名DidronelTM銷售。氯膦酸以商標名BonefosTM銷售。替魯羅酸以商標名SkelidTM銷售。帕米膦酸以商標名ArediaTM銷售。阿侖膦酸以商標名FosamaxTM銷售。伊班膦酸以商標名BondranatTM銷售。利塞膦酸以商標名ActonelTM銷售。唑來膦酸以商標名ZometaTM銷售。術語「mTOR抑制劑」係關於抑制哺乳動物之雷帕黴素(rapamycin)標靶(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus)(Rapamune®)、依維莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779及ABT578。
如本文中所用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於)PI-88。如本文所用之術語「生物反應調節劑」係指淋巴激素或干擾素。
如本文所用之術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性之化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑」，諸如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所用之術語「甲硫胺酸胺肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物包括(但不限於)苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括(但不限於)硼替佐米(VelcadeTM)及MLN 341。
如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如，氫草醯胺酸酯(hydroxamate)肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其具有經口生物可用性之類似物馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用之術語「用於治療血液科惡性疾病之化合物」包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶(ATPase)活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)(一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)；及HDAC抑制劑。
如本文所用之術語「抗增生性抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®)、PRO64553(抗-CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗 體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及只要展現所需生物活性之抗體片段。
為治療急性骨髓白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定言之，本發明化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、艾達黴素(Idarubicin)、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412組合投與。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，一種嘧啶類似物，其為脫氧胞苷之2'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)之嘌呤類似物。靶向、降低或抑制諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)之組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑活性之化合物抑制被稱為組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。具體HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古黴素A(Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，包括(但不限於)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用之生長抑素(somatostatin)受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞破壞方法係指諸如電離輻射之方法。上下文中提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射於(但不限於)放射療法中提供且在此項技術中已知。參見Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,in Principles and Practice of Oncology,Devita等人編，第4版，第1卷，第248-275頁 (1993)。
亦包括EDG黏合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用之術語「EDG黏合劑」係指一類調節淋巴細胞再循環之免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括(但不限於)氟達拉濱及/或胞嘧啶阿拉伯糖(ara-C)、6-硫代鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與針對ALL之ara-C組合)及/或噴司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸酯、AngiostatinTM；EndostatinTM；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗(bevacizumab)；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab，VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(AvastinTM)。
如本文所用之光動力療法係指使用某些稱作感光化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括藉由諸如VisudyneTM及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物之治療。
如本文所用之血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可體松(hydrocortisone)、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17-羥基孕酮(17-hydroxyprogesterone)、皮質酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如氟新龍(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴因子或干擾素；反義寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明化合物亦適用作輔助治療化合物用於與諸如消炎藥物、支氣管擴張藥物或抗組胺藥物之其他藥物組合，尤其用於治療諸如上文所提及之彼等阻塞性或發炎性氣管疾病，例如作為該等藥物之治療活性增效劑或作為減少該等藥物之所需劑量或潛在副作用的方法。本發明化合物可與其他原料藥以固定醫藥組合物形式混合或其可單獨、於其他原料藥之前、同時或之後投與。因此，本發明包括如上文描述之本發明化合物與消炎藥物、支氣管擴張藥物、抗組胺藥物或止咳原料藥之組合，本發明之該化合物及該原料藥之醫藥組成相同或不同。
適合之消炎藥物包括類固醇，特定言之糖皮質類固醇，諸如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、 VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(羥甲叔丁腎上腺素)、間羥異丙腎上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeterol)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅(formoterol)及其醫藥學上可接受之鹽。適合之支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，特定言之異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽及CHF 4226(Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
適合之抗組胺原料藥包括鹽酸西替利嗪(cetirizine)、乙醯胺苯酚、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本發明化合物與消炎藥物之其他適用組合為與趨化因子受體之拮抗劑，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特定言之CCR-5拮抗劑，諸如先靈葆雅拮抗劑(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗劑(Takeda antagonist)，諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化銨(TAK-770)之彼等組合。
以編碼序號、類屬或商標名識別之活性化合物之結構可自正版標準概要「摩克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如專利國際(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications)) 獲得。
本發明化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，提供之化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對於放射線療法展現不佳敏感性之腫瘤。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用固定組合形式或交錯或彼此獨立地提供本發明化合物及一或多種其他治療化合物之投與，或組合投與固定組合及一或多種其他治療化合物。可此外或另外投與本發明化合物，尤其與化學療法、放射線療法、免疫療法、光電療法、手術干預或此等之組合組合以用於腫瘤治療。如上所述，如其他治療策略之內容中的輔助療法一般，長期療法同樣為可能的。其他可能治療為在腫瘤退化後維持患者之狀況的療法或甚至化學預防療法(例如，對處於風險中之患者)。
彼等其他藥劑可與含有本發明化合物之組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，在單一組合物中與本發明化合物一起混合。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內)提供。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明治療劑。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑以個別單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供一種包含本發明化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑物質組合產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑(在包含如上所述之額外治療劑之彼等組合物中)的量將取決於所治療之宿主及特定投藥模式而變化。較佳地，應調配本發明組合物以使得可投與劑量介於0.01-100毫克/千克體重/天之間的本發明化合物。
在包含額外治療劑之彼等組合物中，該額外治療劑及本發明化合物可協同地起作用。因此，該等組合物中額外治療劑之量將小於僅使用該治療劑之單一療法中所需之量。在該等組合物中，可投與劑量介於0.01-1,000微克/公斤體重/天之間的額外治療劑。
存在於本發明組合物中之額外治療劑的量將僅為一般將在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中投與的量。目前所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在占通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量約50%至100%的範圍內。
本發明化合物或其醫藥學組合物亦可併入組合物中以供塗覆可植入式醫學裝置，諸如假肢、人造瓣膜、血管移植物、血管支架及導管。已使用(例如)血管支架克服再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者有凝塊形成或血小板活化之危險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等非所需作用。經本發明化合物包覆之可植入裝置為本發明之另一實施例。
範例
如下文實例中所述，在某些例示性實施例中，化合物係根據以下一般程序製備。應瞭解，儘管一般方法描述某些本發明化合物之合成，但以下一般方法及一般技術者已知之其他方法可用於本文所述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。
實例1：(1r,4r)-N1-(2-乙基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-N4,N4-二甲基環己烷-1,4-二胺，I-1.
合成化合物1.2.
向250mL圓底燒瓶中置放乙醇(60mL)中之(4,6-二氯嘧啶-5-基)亞氮羧酸1.1(4g，20.51mmol，1.00當量)及SnCl2-2H2O(23.2g，102.65mmol，5.00當量)。持續6小時將所得溶液加熱至回流，接著冷卻。在真空下濃縮所得混合物。藉由碳酸氫鈉(水溶液)將溶液調節至pH 8.0。用3×150mL醚萃取所得溶液且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以產生2.5g(74%)呈白色固體之4,6-二氯嘧啶-5-胺中間物1.2。
合成化合物1.3.
向50mL圓底燒瓶中置放DMSO(6mL)中之4,6-二氯嘧啶-5-胺中間物1.2(500mg，3.05mmol，1.00當量)及硫化二鈉(810mg，3.38mmol，1.11當量)。在80℃下攪拌所得溶液2小時。將反應混合物冷卻。藉由添加6N HCl(水溶液)使產物沈澱。藉由過濾來收集形成之固體且經乾燥以產生330mg(67%)呈黃色固體之5-胺基-6-氯嘧啶-4-硫醇中間物1.3。
合成化合物1.4.
向100mL圓底燒瓶中置放乙醇(10mL)中之5-胺基-6-氯嘧啶-4-硫醇中間物1.3(300mg，1.86mmol，1.00當量)及1,1,1-三乙氧基丙烷(5ml)。將所得溶液回流12小時。將反應混合物冷卻且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析儀純化殘餘物以產生290mg(78%)呈黃色油狀之7-氯-2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶中間物1.4。
合成化合物I-1.
向50mL圓底燒瓶中置放N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之7-氯-2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶中間物1.4(200mg，1.00mmol，1.00當量)、1-N,1-N-二甲基環己烷-1,4-二胺(170.4mg，1.20mmol，1.20當量)及碳酸鉀(207mg，1.50mmol，1.50當量)。在40℃下，在油浴中攪拌所得溶液隔夜。將所得溶液用200mL水稀釋且用3×200mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併且用3×300mL鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗材料以產生29.1mg(10%)呈白色固體之4-N-[2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基]-1-N,1-N-二甲基環己烷-1,4-二胺。
1H-NMR：(400MHz,CDCl3,ppm)δ 8.45(1H,s),5.83-5.80(1H,d),4.14-4.11(1H,m),3.13-3.06(2H,q),2.39(6H,s),2.30-2.26(2H,d),2.07-2.03(2H,d),1.59-1.24(7H,m)。(ES,m/z)：306[M+H]+。
實例2：(1r,4r)-N1-(2-異丙基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-N4,N4-二甲基 環己烷-1,4-二胺，I-2.
合成中間物2.1
在惰性氛圍下，向100mL圓底燒瓶中添加中間物1.3，5-胺基-6-氯嘧啶-4-硫醇(600mg，3.71mmol，1.00當量)於乙醇(mL)中之溶液，接著添加1,1,1-三甲氧基-2-甲基丙烷(2mL)。加熱所得溶液至回流隔夜。在真空下移除溶劑，且經由急驟管柱層析純化所得殘餘物以提供120mg(15%)呈無色油狀之7-氯-2-(丙-2-基)-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶中間物2.1。(ES,m/z)：255[M+H+CH3CN]+。
合成I-2
在室溫下向7-氯-2-(丙-2-基)-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶(120mg，0.56mmol，1.00當量)於CH3CN(20mL)中之溶液中依次添加反-二甲基環己烷-1,4-二胺(400mg，2.81mmol，5.00當量)、碳酸鉀(773mg，5.60mmol，10.00當量)及三乙胺(170mg，1.68mmol，3.00當量)。在80℃下攪拌所得溶液隔夜。將反應物冷卻至室溫、過濾且在 真空下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗材料(500mg)以提供呈白色固體之所需化合物I-2(56.6mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.26(1H,m),4.14-4.03(1H,m),3.43-3.31(1H,m),2.54-2.42(1H,m),2.368(6H,s),2.15-2.13(2H,m),2.09-2.01(2H,m),1.55-1.41(10H,m)。(ES,m/z)：307[M+H]+,348[M+H+CH3CN]+。
實例3：(1r,4r)-4-((2-乙基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)氧基)-N,N-二甲基環-己胺，I-3.
合成化合物3.1.
在氮氣下在0℃下向N-(4-羥基環己基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯及中間物1.4(387mg，1.69mmol，1.70當量)於10mL無水THF中之溶液中緩慢添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液，260mg，5.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。隨後添加7-氯-2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶(260mg，1.30mmol，1.00當量)於5mL THF中之溶液且再在環境溫度下攪拌所得溶液6小時。用NH4Cl(飽和)淬滅反應物，且用EtOAc萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。在過濾及於減壓下濃縮之後，藉由急驟管柱層析純化殘餘物以提供呈淡黃色油狀之N-[4-([2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基]氧基)環己基]-N-甲基胺基甲酸第三丁 酯中間物3.1(300mg，59%)。(ES,m/z)：393[M+H]+。
合成I-3
在0℃下向N-[4-([2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基]氧基)環己基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.76mmol，1.00當量)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加鹽酸(12M，0.5mL)且在室溫下攪拌所得溶液2小時。在於真空中濃縮之後，將殘餘物溶解於甲醇(10mL)中且添加HCHO(375，0.5mL)及乙酸(0.5mL)。攪拌溶液20分鐘。添加NaBH3CN(200mg)且在室溫下攪拌所得溶液2小時。在過濾及於真空中濃縮之後，藉由製備型HPLC純化粗產物(250mg)以獲得呈淡黃色半固體狀之所需4-([2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基]氧基)-N,N-二甲基環己-1-胺(83mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.57(1H,m),5.38-5.28(1H,m),3.15(2H,d),2.53-2.42(1H,m),2.37(6H,s),2.32-2.25(2H),1.68-1.41(7H,m)。LC-MS(ES,m/z)：307[M+H]+,348[M+H+CH3CN]+。
實例4. (1r,4r)-N1,N1-二甲基-N4-(2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)環-己烷-1,4-二胺.
合成化合物4.1.
向5-胺基-6-氯嘧啶-4-硫醇中間物1.3(810mg，5.01mmol，1.00當量)於乙醇(30mL)中之溶液中添加CH(OEt)3(4.5mL)。在氮氣下在90℃下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮所得混合物且經由急驟管柱層析純化殘餘物以產生0.7g(75%)呈白色固體之中間物4.1。LCMS(ES,m/z)：185 and 187(M+H+)。
合成化合物I-4.
在室溫下向含有7-氯-2-甲基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶(100mg，0.54mmol，1.00當量)於CH3CN(20mL)中之溶液之50mL圓底燒瓶中添加反-1-N,1-N-二甲基環己烷-1,4-二氯化二胺(173mg，0.80mmol，1.50當量)及K2CO3(223mg，1.62mmol，3.00當量)。在氮氣下在油浴中於80℃下攪拌所得混合物隔夜。在真空下濃縮所得混合物且將殘餘物用水稀釋、用3×30mL二氯甲烷萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。經由急驟管柱層析純化殘餘物以產生102mg(65%)呈淡黃色固體狀之所需(1r,4r)-N1,N1-二甲基-N4-(2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)環-己烷-1,4-二胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),5.81(d,1H),4.21-4.02(m,1H),2.80(s,3H),2.51-2.45(brs,7H),2.28(d,2H),2.06(d,2H),1.57-1.49(m,2H),1.42-1.33(m,2H)。LCMS(ES,m/z)：292(M+H+)。
實例5.合成I-5，2-乙基-N-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d] 嘧啶-7-胺，I-5.
向反-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-二氯化胺中間物1.4(193mg，0.75mmol，1.50當量)於無水CH3CN(20mL)中之溶液中添加7-氯-2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶(100mg，0.50mmol，1.00當量)及碳酸鉀(207mg，1.50mmol，3.00當量)。將所得混合物在油浴中加熱至回流隔夜。在真空下濃縮所得混合物且經由急驟管柱層析純化殘餘物以產生103.8mg(60%)呈淡黃色固體狀之2-乙基-N-[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺I-5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),5.81(d,1H),4.20-4.01(m,1H),3.78(brs,4H),3.09(t,2H),2.62(brs,4H),2.30(d,2H),2.15-1.95(m,2H),1.75-1.20(m,7H)。LCMS(ES,m/z)：348(M+H+)。
實例6：合成N,2-二乙基-N-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺，I-6.
向2-乙基-N-[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(116mg，0.33mmol，1.00當量)於無水THF(15mL)中之溶液中添加氫化鈉(26.4mg，0.66mmol，2.00當量，60%)且在氮氣下攪拌1小時。添加碘乙烷(104mg，0.67mmol，2.00當量)且在環境溫度下攪拌 所得溶液2小時。將反應物用水淬滅、用CH2Cl2萃取、經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。經由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得50mg(40%)呈黃色固體狀之N,2-二乙基-N-[(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺。LCMS(ES,m/z)376(M+H+)。
實例7：2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-7.
合成中間物7.2
在室溫下向含有2-氰基-2-(羥亞胺基)乙酸(E)-乙酯(10.0g，70.37mmol，1.00當量)於水(120mL)中之溶液之500mL圓底燒瓶中添加飽和水性碳酸氫鈉(80mL)，接著添加連二亞硫酸鈉(34.0g，3.00當量)。在此溫度下攪拌所得溶液2小時且用3×100mL二氯甲烷萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得2g呈淡黃色固體狀之(粗)2-胺基-2-氰基乙酸乙酯。LCMS(ES,m/z)：129(M+H+)。
合成中間物7.3
在氮氣下向0℃下的2-胺基-2-氰基乙酸乙酯(2.0g，15.61mmol，1.00當量)及TEA(1.59g，15.68mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中逐滴添加丙醯氯(1.44g，15.61mmol，1.00當量)。在0℃下攪拌所得溶液10分鐘且再在室溫下攪拌6小時。隨後將反應物用水淬滅、用3×40mL二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在於真空中濃縮之後，經由急驟管柱層析純化以產生2.1g(73%)呈淡黃色固體狀之中間物7.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.59(d,J=6.8Hz,1H),5.56(d,J=7.6Hz,1H),4.36(q,J=7.4Hz,2H),2.37(q,J=7.6Hz,2H),1.38(t,J=7.4Hz,3H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS(ES,m/z)：185(M+H+)。
合成中間物7.4
在室溫下向2-氰基-2-丙醯胺基乙酸乙酯(2.0g，10.86mmol，1.00當量)於吡啶(30mL)中之溶液中添加勞森試劑(2.48g，6.13mmol，0.60當量)。在氮氣下在油浴中於110℃下攪拌反應物隔夜。將所得混合物在真空下濃縮且用50mL H2O稀釋、用3×80mL乙酸乙酯萃取。將有機相用1M HCl及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。經由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得700mg(32%)呈淡黃色固體狀之5-胺基-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.92(br s,2H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),2.89(q,J=7.5 Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H),1.30(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS(ES,m/z)：201(M+H+)。
合成中間物7.5
向在氮氣下冷卻至-60℃的5-胺基-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.50mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中逐滴添加ClSO2NCO(529mg，1.50當量)且攪拌所得混合物1小時。在消耗起始物質之後，在減壓下濃縮反應混合物至乾燥。將固體殘餘物以於水(10mL)中之懸浮液形式轉回100mL反應燒瓶中。將此混合物在75℃下加熱1小時，接著冷卻至30℃。隨後，添加10M水性NaOH(10mL)且將此混合物在85℃下加熱20分鐘，接著冷卻至環境溫度。接著藉由添加濃縮HCl將混合物酸化至pH 1。將所得溶液用3×50mL異丁醇/CHCl3(1：3)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得293mg呈淡黃色固體狀之(粗)2-乙基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二酮。
合成中間物7.6
在室溫下向25mL圓底燒瓶中置放中間物7.5(200mg，1.01mmol，1.00當量)。添加膦醯三氯(4mL)及N,N-二乙基苯胺(2.5當量)且在氮氣下在100℃下攪拌所得混合物8小時。在真空下濃縮所得混合物且將殘餘物倒入10mL水/冰中，用3×10mL乙酸乙酯萃取。將合併 之有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。經由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得172mg(73%)呈白色固體之5,7-二氯-2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶中間物7.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.22(q,J=7.5Hz,2H),1.51(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS(ES,m/z)：234及236(M+H+)。
合成中間物7.7
向中間物7.6(54mg，0.23mmol，1.00當量)於CH3CN(5ml)中之溶液中添加反-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺(90mg，0.49mmol，1.50當量)及碳酸鉀(127mg，4.00當量)。在氮氣下在80℃下攪拌所得混合物14小時。在真空下濃縮所得混合物且經由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得85mg(96%)呈白色固體之5-氯-2-乙基-N-[4-(嗎啉-4-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺中間物7.7。LCMS(ES,m/z)：382及384(M+H+)。
合成I-7
在140℃下在微波反應器中加熱含有5-氯-2-乙基-N-[4-(嗎啉-4-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(85mg，0.22mmol，1.00當 量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(47mg，0.48mmol，1.50當量)及0.5mL鹽酸(4M，於二噁烷中)於異丙醇中之溶液之密封管(10mL)2小時。冷卻之後，將所得混合物用H2O稀釋，且用3×30mL二氯甲烷萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。經由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得67.3mg(68%)呈淡黃色固體狀之2-乙基-5-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-N-[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),7.47(s,1H),6.71(s,1H),5.67(d,J=7.8Hz,1H),4.10-3.90(m,1H),3.89(s,3H),3.75(br s,4H),2.99(q,J=7.8Hz,2H),2.60(br s,4H),2.28(d,J=11.4Hz,3H),2.04(d,J=12.0Hz,2H),1.50-1.25(m,7H)。LC-MS(ES,m/z)：443(M+H+)。
實例8：合成2-乙基-N5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-8.
向含有5-氯-2-乙基-N-[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(90mg，0.24mmol，1.00當量)及1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(45mg，0.28mmol，4.50當量)於異丙醇(4mL)中之溶液之10mL密封管中添加0.1mL鹽酸(4M，於二噁烷中)且在140℃下在微波反應器中照射所得混合物2小時。過濾懸浮液且經由急驟管柱層析純化粗固體以產生46.7mg(42%)呈淡黃色固體狀之2-乙基-5-N-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-7-N-[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-8。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(s,1H),7.55 (s,1H),6.74(s,1H),5.69(d,1H),4.50(五重峰，1H),4.15-3.98(m,1H),3.85(brs,3H),3.00(q,2H),2.75(br s,4H),2.45-2.25(m,3H),2.18-1.98(m,2H),1.55(d,6H),1.55-1.35(m,7H)。LCMS(ES,m/z)：471(M+H+)。
實例9：合成2-乙基-5-N-[1-(氧烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-7-N-[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-9.
在室溫下向含有於異丙醇(15mL)中之5-氯-2-乙基-N-[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(600mg，1.57mmol，1.00當量)及1-(氧烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺(480mg，2.87mmol，1.83當量)之20mL小瓶中添加0.1mL HCl(4m，於二噁烷中)。在140℃下在微波反應器中照射最終反應混合物3小時。冷卻之後，藉由過濾來收集固體，藉由急驟管柱層析純化以產生636.7mg(79%)呈淡黃色固體狀之2-乙基-5-N-[1-(氧烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-7-N-[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺。1H-NMR(300MHz,DMSO)δ 9.04(s,1H),7.91(s,1H),7.46(s,1H),7.43(br s,1H),4.42-4.25(m,1H),4.12-3.85(m,3H),3.57(s,4H),3.43(td,2H),2.97(q,2H),2.49(s,4H),2.30-2.15(m,1H),2.08-1.82(m,8H),1.58-1.40(m,2H),1.39-1.22(m,5H)。LCMS(ES,m/z)：513(M+H+)。
實例10：合成4-(4-((2-乙基-7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)-環己基)胺基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物I-10.
在室溫下向含有5-氯-2-乙基-N-[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(60mg，0.16mmol，1.00當量)及4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-1-6-噻-1,1-二酮鹽酸鹽(67.8mg，0.27mmol，1.50當量)於異丙醇(4mL)中之混合物之10mL微波小瓶中添加0.1mL HCl(4m，於二噁烷中)。在140℃下在微波反應器中照射反應混合物2小時。冷卻之後，藉由過濾來收集固體且經由急驟管柱層析純化以獲得34.9mg(40%)呈淡黃色固體狀之4-(4-((2-乙基-7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物，I-10。1H-NMR(300MHz,DMSO)δ 9.04(s,1H),7.87(s,1H),7.54(s,1H),7.40(br s,1H),4.62-4.43(m,1H),4.10-3.85(m,1H),3.56(s,4H),3.45-3.35(m,2H),3.25-3.15(m,2H),2.97(q,2H),2.49(s,4H),2.48-2.26(m,4H),2.25-2.09(m,1H),2.05-1.82(m,4H),1.58-1.40(m,2H),1.39-1.18(m,5H)。LCMS(ES,m/z)：561(M+H+)。
實例11：N7-((1r,4r)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基)-2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-11.
合成化合物11.2及11.3.
向5,7-二氯-2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶中間物7.6(150mg，0.64mmol，1.00當量)於無水CH3CN(5ml)中之溶液中添加碳酸鉀(353mg，4.00當量)，接著添加4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己烷-1-胺(303mg，0.96mmol，1.50當量)。在油浴中在80℃下攪拌反應混合物14小時。冷卻之後，在真空下濃縮所得混合物且藉由急驟管柱層析純化殘餘物以產生120mg(45%)呈淡黃色固體狀之中間物11.1。使用製備型HPLC分離順/反異構體以產生20mg反-5-氯-2-乙基-N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺中間物11.2及80mg(67%)呈淡黃色固體狀之順-5-氯-2-乙基-N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺中間物11.3。
中間物11.2： 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.96(d,1H),4.21-4.05(m,1H),3.07(q,2H),2.75(br s,4H),2.56(brs,1H),2.28(d,2H),2.20-1.88(m,6H),1.60-1.48(m,2H),1.47(t,3H),1.48-1.35(m,2H)。LCMS(ES,m/z)：416及418(M+H+)。
中間物11.3： 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.24(brs,1H),4.43(brs,1H),3.09(q,2H),2.72(brs,4H),2.43(brs,1H),2.03(brs,6H),1.90-1.60(m,8H),1.48(t,3H)。LCMS(ES,m/z)：416 and 418(M+H+)。
合成I-11.
向5mL微波小瓶中之5-氯-2-乙基-N-[反-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺中間物11.2(20mg，0.05mmol，1.00當量)及1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(10.7mg，0.08mmol，1.6當量)之異丙醇溶液(3mL)中添加0.05mL鹽酸(4M，於二噁烷中)。在140℃下在微波反應器中照射反應混合物2小時。在真空下濃縮所得混合物且藉由製備型HPLC純化以獲得8.9mg呈白色固體之N7-((1r,4r)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基)-2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-11。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.80(s,1H),7.49(s,1H),6.59(s,1H),5.68(d,1H),4.11-3.90(m,1H),3.89(s,3H),2.96(q,2H),2.74(brs,4H),2.68-2.45(m,1H),2.28(d,2H),2.28-1.92(m,6H),1.50-1.28(m,7H)。LC-MS(ES,m/z)：477(M+H+)。
實例12：N7-((1s,4s)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基)-2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-12.
向10mL微波小瓶中置放順-5-氯-2-乙基-N-[(1s,4s)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(80mg，0.19mmol，1.00當量)於異丁醇(4mL)中之溶液，接著置放氯化氫(4M，於二噁烷 中)(0.1mL)及1-甲基-1H-吡唑-4-胺(29mg，0.30mmol，1.50當量)。在140℃下在微波反應器中照射反應混合物2小時。藉由過濾來收集所得固體且藉由急驟管柱層析純化以獲得37.2mg(41%)呈淡黃色固體狀之N7-((1s,4s)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環-己基)-2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-12。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.80(s,1H),7.48(s,1H),6.63(s,1H),5.95(d,1H),4.30(brs,1H),3.88(s,3H),3.00(q,2H),2.70(brs,4H),2.42(brs,1H),2.15-1.92(m,6H),1.85-1.58(m,6H),1.40(t,3H)。LCMS(ES,m/z)：477(M+H+)。
實例13：2-乙基-5-N-[1-(氧烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-7-N-[反-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-19.
在室溫下向置放11.2(100mg，0.24mmol，1.00當量)及1-(氧烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(86.5mg，0.36mmol，1.50當量)於5mL異丙醇中之混合物之10mL小瓶中添加0.05mL鹽酸(4M，於二噁烷中)。在140℃下藉由微波輻射照射最終反應混合物2小時。將所得溶液冷卻且用二碳酸鈉(水溶液)稀釋，且用3×30mL乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由二氯甲烷/甲醇(50/1)將殘餘物塗覆至矽膠管柱上以獲得49.3mg(38%)呈淡黃色固體狀之I-19。LCMS(ES,m/z)：547[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ 7.90(1H,s),7.53(1H,s),6.65(1H,s),5.71(1H,d),4.32(1H，五重峰)，4.18-4.08(2H,m),4.06-3.92(1H,m),3.62-3.45 (2H,m),3.00(2H,q),2.74(4H,d),2.65-2.45(1H,m),2.29(2H,d),2.20-1.89(10H,m),1.62-1.25(7H,m)。
實例14.合成N7-((1r,4r)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)環己基)-2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-13.
合成中間物14.2.向2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷；草酸(4.10g，18.87mmol，1.0當量)及化合物14.1(5.6g，22.64mmol，1.2當量)於100mL無水二氯甲烷中之溶液中添加NaBH(OAc)3(8.0g，37.74mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加額外化合物14.1(2.8g，11.32mmol，0.6當量)及NaBH(OAc)3(4.0g，18.87mmol，1.0當量)且攪拌24小時。接著用飽和NaHCO3溶液淬滅反應物且用CH2Cl2萃取。將有機相分離且經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由使用CH2Cl2/MeOH(100：1至40：1)之矽膠上之層析純化殘餘物以獲得1.40g 呈白色固體之中間物14.2。LCMS(ES,m/z)：359[M+H]+；合成中間物14.3.藉由製備型對掌性層析分解外消旋中間物14.2(1.35g)以提供360mg呈白色固體之中間物14.3。LCMS(ES,m/z)：359[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.38-7.27(m,5H),5.07(s,2H),4.56(d,1H),4.38(s,4H),3.50-3.30(m,1H),2.41(brs,4H),2.32-2.18(m,1H),2.07(d,2H),1.85(m,6H),1.52-1.32(m,2H),1.18-1.02(m,2H)。
合成中間物14.4.在室溫下在氮氣下向中間物14.3(0.5g)於10mL甲醇中之溶液中添加10%鈀/碳(100mg)。接著引入氫氣(約2標準大氣壓)且將反應混合物脫氣三次且在環境溫度下攪拌3小時。在反應完成後濾出固體且於真空中濃縮濾液以獲得300mg呈淡黃色固體狀之(粗)中間物14.4。LCMS(ES,m/z)：225[M+H]+。
合成中間物14.5.在室溫下以15mL CH3CN中之中間物7.6(150mg，0.64mmol，1.00當量)及中間物14.4(150mg，0.64mmol，1.00當量)填充50mL圓底燒瓶。接著添加K3PO4(410mg，1.92mmol，3.00當量)且在氮氣下攪拌所得混合物隔夜。過濾固體且用乙酸乙酯洗滌三次。合併有機層且在減壓下移除溶劑。藉由使用CH2Cl2/MeOH(60：1至30：1)之矽膠上之層析純化粗物質以得到225mg(83%)呈淡黃色固體狀之中間物14.5。LCMS(ES,m/z)：422及424[M+H]+。
合成I-13.在氮氣下在室溫下向中間物14.5(100mg，0.24mmol，1.00當量)及1-甲基-1H-吡唑-4-胺(28mg，0.29mmol，1.20當量)於二噁烷(5ml)中之溶液中添加Cs2CO3(231mg，0.71mmol，3.00當量)、Pd2(dba)3(12mg，0.05當量)及氧雜蒽膦(14mg，0.02mmol，0.10當量)。在油浴中在100℃下攪拌所得混合物5小時。在完成之後，用水淬滅反應物且用3×30mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併且經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。使用製備型HPLC純化粗產物(150mg)以得到33.1mg(29%)呈白色固體之化合物I-13。LCMS(ES,m/z)：483[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.85(s,1H),7.58(s,1H),4.44(s,4H),4.04-4.01(m,1H),3.88(s,1H),3.05-2.97(q,2H),2.57(m,4H),2.47-2.43(m,1H),2.26-2.22(m,2H),2.04-2.01(m,2H),1.94-1.92(m,4H),1.56-1.37(m,7H)。
實例15.合成N7-((1r,4r)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)環己基)-2-乙基-N5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-14.
以中間物7.6(100mg，0.24mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液、1-(氧烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺(66mg，0.39mmol，2.00當量)、Cs2CO3(154mg，0.47mmol，2.00當量)、氧雜蒽膦(14mg，0.02mmol，0.10當量)及Pd2(dba)3(14mg，0.02mmol，0.05當量)填充在氮氣下的50mL圓底。在油浴中在90℃下攪拌反應物3小時。在完成後，用30mL水稀釋反應物且用3×30mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑且使用急驟管柱層析純化粗物質以得到43.9mg(34%)呈白色固體之化合物I-14。LCMS(ES,m/z)：553.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 9.051(1H,s),7.920(1H,s),7.432(2H,s),4.362-4.259(5H,m),3.952-3.945(3H,d).3.485-3.399(2 H,m),3.007-2.932(2H,m),2.399-2.272(5H,m),1.960-1.863(6H,m),1.815-1.742(6H,m),1.548-1.463(4H,m),1.463-1.277(3H,m)。
實例16.合成2-(((1r,4r)-4-((2-乙基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮I-15.
合成中間物16.2.在氮氣下在0℃下向N-[反-4-胺基環己基]-胺基甲酸第三丁酯(6.43g，30.00mmol，1.00當量)於80mL蒸餾THF中之溶液中分批添加LiAlH4(5.7g，168.03mmol，5.00當量)。在油浴中在80℃下攪拌反應物4小時。用Na2SO4．10H2O淬滅反應物且濾出固體且用100mL THF洗滌。於真空中濃縮濾液以獲得3.5g呈白色固體之(粗)中間物16.2。
合成中間物16.3.向中間物16.2(2.41g，18.80mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸乙酯(3.74g，17.06mmol，2.00當量)及三乙胺(3.79g，37.45mmol，0.91當量)。在環境溫度下攪拌反應物4小時。接著用飽和水性NH4Cl淬滅反應物、用3×60mL二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得5.6g呈灰白色固體狀之(粗)中間物16.3。
合成中間物16.4.向中間物16.3(4.6g，17.81mmol，1.00當量)於蒸餾DMF(20mL)中之溶液中添加2-氯-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(3.14g，21.27mmol，1.20當量)及K2CO3(4.9g，35.20mmol，2.00當量)。在25℃下攪拌反應物隔夜、用水淬滅且用3×60mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併、經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。經由急驟管柱層析純化粗產物以獲得4.5g(68%)呈黃色固體狀之中間物16.4。
合成中間物16.5.向含有中間物16.4(4.5g，12.18mmol，1.00當量)於MeOH(15mL)中之溶液之50mL圓底燒瓶中添加水合肼(3.1g，61.26mmol，5.00當量)。在油浴中在65℃下攪拌反應物1.5小時。濾出固體且於真空中濃縮濾液以獲得3.1g呈黃色油狀之所需(粗)中間物16.5。
合成中間物16.6.在於0℃下攪拌之情況下向中間物16.5(4.0g，16.71mmol，1.0當量)於THF/H2O(20/20mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苄酯(5.69g，33.35mmol，2.0當量)，接著添加氫氧化鈉(1.32g，33.0mmol，2.00當量)。攪拌反應物4小時。在完成後，在真空下移除溶劑。將殘餘物用150mL EtOAc稀釋、用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗物質以獲得4.0g(64%)呈無色油狀之中間物16.6。
合成中間物16.7.在減壓下向中間物16.6(4.0g，10.71mmol，1.00當量)於甲醇(30mL)中之溶液中添加10%鈀/活性碳(0.4g，0.10當量)。接著引入H2(氣體)且在25℃下攪拌所得混合物4小時。濾出固體且於真空中濃縮濾液以獲得2.6g呈黃色油狀之(粗)中間物16.7。
合成中間物16.8.以中間物16.7(99mg，0.41mmol，1.00當量)於2-BuOH(15mL)中之溶液、中間物7.6(108mg，0.46mmol，1.10當量)及DIEA(106.8mg，0.83mmol，2.00當量)填充100mL圓底燒瓶。在油浴中在100℃下攪拌所得溶液4小時，接著在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗產物以獲得170mg(78%)呈黃色固體狀之中間物 16.8。LCMS(ES,m/z)：437及439[M+H]+。
合成中間物I-15.在油浴中在100℃下攪拌中間物16.8(70mg，0.16mmol，1.00當量)及1-甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(43mg，0.32mmol，2.0當量)於n-BuOH(10mL)中之溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由急驟管柱層析純化粗產物以獲得47.5mg(60%)呈黃色固體狀之I-15。LCMS(ES,m/z)：498[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.02(1H,br s),7.84(1H,s),7.43(1H,s),4.08-3.95(1H,m),3.79(3H,s),3.49(2H,t),3.28(2H,t),3.18(2H,s),2.96(2H,q),2.50-2.40(1H,m),2.23(3H,s),2.05-1.92(2H,m),1.89-1.68(6H,m),1.58-1.25(4H,m),1.31(3H,t)。
實例17.合成1-((1r,4r)-4-((2-乙基-5-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)胺基)環己基)哌啶-4-醇I-16.
合成中間物17.2.向500mL圓底燒瓶中置放4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.8g，59.22mmol，1.20當量)、二氯甲烷(100mL)、化合物17.1(5g，49.43mmol，1.00當量)及乙酸(5滴)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後添加NaBH(CH3COO)3(30g，3.00當量)。在室溫下再攪拌反應物1小時。在完成後，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應物。用3×50mL氯仿：異丙醇(4：1)萃取所得溶液、合併有機層、經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗產物以獲得3.5g(24%)呈灰白色固體之中間物17.2。
合成中間物17.3.向100mL圓底燒瓶中置放中間物17.2(3g，10.05mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20mL)及三氟乙酸(11.4g，100.85mmol，10.0當量)。在室溫下攪拌反應物3小時。在真空下濃縮所得混合物以獲得6.5g呈白色糖漿狀之(粗)中間物17.3。
合成中間物17.4.在0℃下向中間物17.3(5.8g，粗物質)於THF/H2O(30mL/30mL)中之溶液中添加2M氫氧化鈉以使pH達到約10。經由注射器向溶液中逐滴添加氯甲酸苄酯(2.29g)。在室溫下攪拌反應物1.5小時且用4×80mL氯仿：異丙醇(4：1)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化所得粗產物以提供2.0g呈白色固體之中間物17.4。
合成中間物17.5.使用製備型對掌性HPLC分解中間物17.4(2.0g)以獲得(450mg)呈灰白色固體狀之中間物17.5。LCMS(ES,m/z)：333[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.30(m,5H),5.10(s,2H),4.59(d,1H),3.69(brs,1H),3.45(brs,1H),2.82(brs,2H),2.34(brs,3H),2.10(d,2H),1.92(brs,4H),1.65-1.50(m,2H),1.45-1.30(m,2H),1.22-1.10(m,2H)。
合成中間物17.6.在氮氣下向中間物17.5(200mg，0.60mmol，1.00當量)於10mL甲醇中之溶液中添加10%鈀/碳(60mg)。藉由H2(氣 體)將混合物脫氣三次且在室溫下攪拌2小時。濾出固體且用甲醇洗滌濾餅。於真空中濃縮濾液以獲得123mg呈白色固體之(粗)中間物17.6。
合成中間物17.7.向於2-丁醇(5ml)中之中間物17.6(123mg，0.62mmol，1.03當量)及中間物7.6(140mg，0.60mmol，1.00當量)中添加DIEA(155mg，1.20mmol，2.00當量)且在氮氣下在100℃下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮所得混合物且使用急驟管柱層析純化所得粗物質以獲得160mg呈白色固體之中間物17.7。LCMS(ES,m/z)：396及398[M+H]+。
合成I-16.向中間物17.7(80mg，0.20mmol，1.00當量)於丁醇(5ml)中之溶液中添加1-(氧烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(976.97mg，4.80mmol，2.00當量)。在油浴中在110℃下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮所得混合物且使用急驟管柱層析及製備型HPLC純化殘餘物以得到48.1mg(45%)呈灰白色固體之I-16。LCMS(ES,m/z)：527[M+H+]；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.66(s,1H),4.48-4.35(m,1H),4.37-4.34(m,3H),3.96-3.87(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.07-2.80(m,5H),2.36-2.32(m,2H),2.16-2.06(m,6H),1.89-1.41(m,6H),1.39-1.31(m,3H)。
實例18.合成1-((1r,4r)-4-((2-乙基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)胺基)環己基)哌啶-4-醇I-17.
向50mL圓底燒瓶中置放中間物17.7(60mg，0.15mmol，1.00當 量)於丁醇(5ml)中之溶液及1-甲基-1H-吡咯-3-胺(29.4mg，0.31mmol，2,00當量)。在油浴中在110℃下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮所得混合物。使用急驟管柱層析純化粗產物以獲得29.9mg(43%)呈淡黃色固體狀之I-17。LCMS(ES,m/z)：457[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.86(s,1H),7.58(s,1H),4.08(br s,1H),3.88(s,3H),3.66(br s,1H),3.08-2.96(m,4H),2.51-2.49(m,3H),2.28-2.24(m,2H),2.09-2.06(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.66-1.63(m,3H),1.60-1.56(m,2H),1.51-1.47(m,4H)。
實例19.合成2-乙基-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)-N5-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-18.
合成中間物19.2.向100mL圓底燒瓶中置放化合物19.1(200mg，1.39mmol，1.00當量)於THF(50mL)中之溶液及LiAlH4(63mg，1.66mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌反應物3小時，接著使用NaSO4.10H2O淬滅。濾出固體。在真空下濃縮所得溶液，得到150mg呈黃色固體狀之(粗)氧烷-4-基甲醇。
合成中間物19.3.向100mL圓底燒瓶中置放中間物19.2(2g，17.22mmol，1.00當量)於THF(50mL)中之溶液、4-硝基-1H-吡唑 (1.95g，17.25mmol，1.00當量)、三苯膦(8.9g，33.93mmol，2.00當量)及DEAD(4.4g，25.27mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在完成後，用100mL水洗滌反應物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且用1×20mL氯化鈉(水溶液)洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗物質以提供2.1g(58%)呈淡黃色固體狀之中間物19.3。
合成中間物19.4.向50mL圓底燒瓶中置放中間物19.3(500mg，2.37mmol，1.00當量)於甲醇(15mL)中之溶液、鈀/碳(10mg)。藉由H2氣體沖洗燒瓶。在室溫下攪拌反應物3小時。濾出固體，在真空下移除溶劑。使用急驟管柱層析對粗物質應用純化以得到450mg(95)呈黃色固體狀之中間物19.4。
合成I-18.向10mL微波小瓶中置放中間物7.7(100mg，0.26mmol，1.00當量)於異丙醇(5ml)中之溶液、氯化氫(4N，於二噁烷中)(0.25mL)及中間物19.4(71mg，0.39mmol，1.50當量)。在140℃下在微波反應器中照射最終反應混合物2小時。在真空下濃縮混合物且使用製備型HPLC純化所得粗產物以得到25.5mg(18%)呈白色固體之I-18。LCMS(ES,m/z)：527.3[M+H]-；1H NMR：(300MHz,MeOD)：δ 7.90(s,1H),7.63(s,1H),4.07-3.89(m,5H),3.78(s,4H),3.40(t,2H),3.03(dd,2H),2.80(s,4H),2.55(s,1H),2.30-2.04(m,5H),1.59-1.39(m,11H)。
實例20.合成N7-((1r,4r)-4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)環己基)-2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-21.
合成中間物20.1.在氮氣下在油浴中於80℃下攪拌反-4-[6-氮雜螺[2.5]辛-6-基]環己烷-1-胺(150mg，0.72mmol，1.00當量)、中間物7.6(203mg，0.87mmol，1.20當量)及K3PO4(459mg，2.16mmol，3.00當量)於MeCN(10mL)中之混合物隔夜。在真空下濃縮所得混合物且使用急驟管柱層析純化粗物質以獲得260mg(89%)呈黃色固體狀之中間物20.1。LCMS(ES,m/z)：406及408[M+H]+。
合成化合物I-21.在氮氣下在室溫下向含有中間物20.1(110mg，0.27mmol，1.00當量)於正丁醇(6mL)中之溶液之25mL圓底燒瓶中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(103.2mg，0.77mmol，2.85當量)。在油浴中在110℃下攪拌反應物隔夜。冷卻之後，在真空下濃縮所得混合物且使用急驟管柱層析純化所得粗物質以得到120mg(95%)呈黃色固體狀之化合物I-21。LCMS(ES,m/z)：467[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(1H,s),7.81(1H,s),7.46(1H,s),7.43(1H,brs),4.05-3.93(1H,m),3.79(3H,s),2.98(2H,q),2.53-2.50(4H,m),2.39-2.28(1H,m),2.05-1.94(2H,m),1.85(2H,d),1.58-1.30(8H,m),1.31(3H,t),0.23(4H,s)。
實例21.合成2-乙基-N5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉 基)-環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-22.
向50mL圓底燒瓶中置放中間物7.7(150mg，0.39mmol，1.00當量)於正丁醇(6mL)中之溶液及1-乙基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(87mg，0.78mmol，1.99當量)。在油浴中在110℃下攪拌反應物隔夜。在反應完成後，在真空下濃縮所得混合物，且使用急驟管柱層析純化粗物質以得到180mg(98%)呈黃色固體狀之化合物I-22。LCMS(ES,m/z)：457[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.03(1H,s),7.85(1H,s),7.46(1H,s),7.45(br s,1H),4.07(2H,q),4.05-3.95(1H,m),3.58(4H,br s),2.97(2H,q),2.50(4H,s),2.25-2.16(1H,m),2.02-1.85(4H,m),1.52-1.42(2H,m),1.40-1.29(8H,m)。
實例22.合成N7-((1r,4r)-4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)環己基)-2-乙基-N5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-23.
向5mL微波小瓶中置放中間物20.1(70mg，0.17mmol，1.00當量)於異丙醇(1.5mL)中之溶液、1-(氧烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺(35mg，0.21mmol，1.21當量)及氯化氫(4M，於二噁烷中，0.05mL)。在140 ℃下藉由微波輻射照射最終反應混合物2小時。在完成後，冷卻反應混合物且藉由過濾來收集固體。用5mL H2O稀釋所得溶液且藉由氫氧化鈉(1M)將溶液之pH值調節至8。藉由過濾來收集固體且在減壓下在烘箱中乾燥。得到45mg(49%)呈黃色固體狀之化合物I-23。LCMS：(ES,m/z)：537[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)：δ 9.071(1H,s),7.938(1H,s),7.437(2H,s),4.354-4.303(1H,m),3.968-3.939(3H,d),3.460-3.425(2H,m),3.006-2.949(2H,m),2.545-2.506(4H,m),2.368-2.333(1H,m),1.969-1.908(6H,m),1.866-1.839(2H,m),1.525-1.466(4H,m),1.382-1.192(7H,m),0.210(4H,s)。
實例23.合成2-甲基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-24.
合成中間物23.2.向2000mL 3頸圓底燒瓶中置放化合物23.1(50g，227.19mmol，1.00當量)於MeCN(1500mL)中之溶液、K3PO4(145.2g，684.03mmol，3.01當量)及(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺(50.4g，273.50mmol，1.20當量)。在油浴中在85℃下攪拌所得溶液隔夜。將反應混合物冷卻至室溫、濾出固體且在真空下濃縮所得混合物。將粗產物再結晶以得到56g(67%)呈黃色固體狀之中間物23.2。
合成I-24.向2000mL 3頸圓底燒瓶中置放中間物24.3(56g，152.22mmol，1.00當量)於正丁醇(1000mL)中之溶液及1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(40.89g，306.11mmol，2.01當量)。在油浴中在110℃下攪拌反應物隔夜。在完成後，將反應物冷卻至室溫，藉由過濾來收集固體且用500mL H2O稀釋所得溶液。藉由氫氧化鈉(1mol/L)將溶液 之pH值調節至10。藉由過濾來收集所得固體且在減壓下在烘箱中乾燥以得到61.9g(95%)呈灰白色固體之化合物I-24。LCMS：(ES,m/z)：429[M+H]+；1H NMR：(400MHz,CD3OD)：δ 7.877(1H,s),7.568(1H,s),4.044(1H,s),3.887(3H,s),3.751-3.740(4H,d),2.692-.2638(7H,m),2.343(1H,s),2.264(2H,s),2.099(2H,s),1.514-1.392(4H,m)。
實例24.合成2-甲基-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)-N5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-25.
以中間物23.2(400mg，1.09mmol，1.00當量)於n-BuOH(100mL)中之溶液及1-(氧烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺(286.4mg，1.71mmol，2.00當量)填充250mL圓底燒瓶。在100℃下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮所得混合物且藉由製備型HPLC純化粗產物以得到252.7mg(47%)呈淡黃色固體狀之化合物I-25。LCMS(ES,m/z)：499.3[M+H]-；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.02(s,1H),7.91(s,1H),7.46(s,2H),4.38-4.28(m,1H),3.95(d,3H),3.56(t,4H),3.43(t,2H),2.65(s,1H),2.21(t,1H),2.18-1.88(m,8H),1.54-1.23(m,7H),0.92(t,1H)。
實例25.合成2-乙基-7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)氧基)-N-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-胺I-26.
合成中間物25.1.向藉由氮氣之惰性氛圍淨化及維持之25mL 3頸圓底燒瓶中置放(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-醇(380mg，2.05mmol，1.20當量)於THF(2mL)中之溶液。此後接著在於0℃下攪拌之情況下逐滴添加NaHMDS(1.28mL，1.50當量)。在於0℃下攪拌之情況下向反應物中逐滴添加中間物7.6(400mg，1.71mmol，1.00當量)於THF(8mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應物10分鐘，接著藉由添加NH4Cl(水溶液)淬滅且用3×10mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗產物以得到220mg(34%)呈淡黃色固體狀之中間物25.1。
合成化合物I-26.向10mL圓底燒瓶中置放中間物25.1(80mg，0.21mmol，1.00當量)於n-BuOH(2mL)中之溶液，接著置放1-(氧烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(69mg，0.29mmol，2.00當量)。在油浴中在110℃下攪拌反應物隔夜。用5mL H2O稀釋所得溶液，用3×5mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗產物以得到20.8mg(19%)呈白色固體之化合物I-26。LCMS(ES,m/z)：514.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.89(s,1H),7.55(s,1H),6.78(s,1H),5.19(m,1H),4.34(m,1H),4.10-4.15(m,2H),3.77(s,1H),3.55(m,2H),3.09(m,2H),2.64(s,4H),2.32(m,3H),2.11(m,6H),1.76(m,4H),1.40(m,3H)。
實例26.合成2-乙基-N5-(1-(3-(甲磺醯基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-27.
合成中間物26.2.向50mL圓底燒瓶中置放於甲醇(5ml)中之化合物26.1(100mg，0.43mmol，1.00當量)，Pd/C(10mg)。接著引入氫氣(氣體)。將所得溶液於室溫下攪拌3小時。濾出固體且在真空下濃縮所得混合物以提供80mg(86%)呈淡黃色油狀之中間物26.2。
合成化合物I-27.向20mL密封管中置放中間物26.2(138mg，0.36mmol，1.00當量)於n-BuOH(3mL)中之溶液及1-(3-甲磺醯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(80mg，0.39mmol，1.09當量)。在140℃下在微波反應器中照射反應混合物3小時。在真空下濃縮所得混合物。使用製備型TLC及HPLC純化粗物質以得到21.8mg(11%)呈白色固體之化合物I-27。LCMS(ES,m/z)：499[M+H]+；1H-NMR：(400MHz,DMSO)：δ 9.07(s,1H),7.87(s,1H),7.54(s,1H),7.42(s,2H),4.25-4.17(m,2H),3.94(s,1H),3.58-3.56(t,4H),3.32-3.29(m,2H),3.09-3.05(m,5H),2.51-2.50(m,4H),2.20-2.16(m,3H),1.98-1.89(m,4H),1.51-1.48(m,2H),1.34-1.32(t,5H)。
實例27.合成2-(2-(4-((2-乙基-7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙-1-醇I-28.
合成中間物27.2.向100mL 3頸圓底燒瓶中置放化合物27.1(5g，47.12mmol，1.00當量)、1H-咪唑(9.6g，141.02mmol，3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(25mL)。此後接著在於0℃下攪拌之情況下逐滴添加第三丁基(氯)二甲基矽烷(7.8g，51.75mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌反應物2小時。用30mL水稀釋所得溶液且用3×50mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併、用2×30mL鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得11.4g呈無色油狀之(粗)中間物27.2。
合成中間物27.3.向250mL 3頸圓底燒瓶中置放中間物27.2(3.9g，17.70mmol，1.00當量)、4-硝基-1H-吡唑(2g，17.69mmol，1.00當量)、PPh3(9.27g，35.34mmol，2.00當量)及THF(50mL)。此後接著在於0℃下攪拌之情況下逐滴添加DEAD(4.62g，26.53mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌反應物4小時。用50mL水稀釋所得溶液且用3×80mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物以得到1.1g(20%)呈淡黃色油狀之中間物27.3。
合成中間物27.4.向100mL圓底燒瓶中置放中間物27.3(1.1g， 3.49mmol，1.00當量)、甲醇(100mL)。此後接著在於0℃下攪拌之情況下逐滴添加氯化氫(12N，0.2mL)。在冰/鹽浴中在0℃下攪拌反應物10分鐘。在真空下濃縮所得混合物。使用急驟管柱層析純化粗產物以獲得370mg(53%)呈無色油狀之中間物27.4。
合成中間物27.5.在氮氣下向中間物27.4(370mg，1.84mmol，1.00當量)於10mL甲醇(10mL)中之溶液中添加鈀/碳(200mg)。接著引入H2(氣體)且在室溫下攪拌反應物1.5小時。濾出固體且於真空中濃縮濾液以獲得300mg呈淡紅色固體狀之(粗)中間物27.5。LCMS(ES,m/z)：172[M+H]+。
合成化合物I-28.向10mL微波小瓶中置放中間物7.7(100mg，0.26mmol，1.00當量)於異丙醇(5ml)中之溶液、中間物27.5(54mg，0.32mmol，1.20當量)、二噁烷中之4M氯化氫(0.1mL)。在145℃下在微波反應器中照射反應物2小時。在真空下濃縮所得混合物且使用製備型HPLC純化粗物質以得到45mg(33%)呈白色固體之化合物I-28。LCMS(ES,m/z)：517[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.97(s,1H),7.61(s,1H),4.31-4.27(t,1H),4.07(br s,1H),3.86-3.83(t,2H),3.75-3.72(m,4H),3.68-3.63(m,2H),3.55-3.50(m,2H),3.08-2.87(m,4H),3.08-2.87(m,4H),2.38-2.27(m,3H),2.17-2.12(m,2H)。
實例28.合成2-(4-((2-乙基-7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)-胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇I-29.
合成中間物28.2.向250mL圓底燒瓶中置放化合物28.1(5g，44.22mmol，1.00當量)於CH3CN(100mL)中之溶液、2-溴乙-1-醇(11g，88.02mmol，2.00當量)及碳酸鉀(18.5g，133.85mmol，3.00當量)。在油浴中在95℃下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加水淬滅反應物且用3×100mL乙酸乙酯萃取。合併有機層且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗產物以得到3.5g(50%)呈黃色油狀之中間物28.2。
合成中間物28.3.以中間物28.2(500mg，3.18mmol，1.00當量)於甲醇(20mL)中之溶液及鈀/碳(100mg)填充100mL圓底燒瓶。向以上物質中引入氫氣。將所得溶液於室溫下攪拌2小時。濾出固體且在真空下濃縮混合物以提供350mg呈黃色油狀之(粗)中間物28.3。LCMS(ES,m/z)：128[M+H]+。
合成化合物I-29.向10mL小瓶中置放中間物7.7(100mg，0.26mmol，1.00當量)於IPA(5mL)中之溶液、中間物28.3(40mg，0.31mmol，1.20當量)及二噁烷中之4N氯化氫(0.5mL)。在140℃下在微波反應器中照射反應混合物2小時。在真空下濃縮所得混合物且使用製備型HPLC純化粗產物以得到37.1mg(30%)呈白色固體之化合物I-29。LCMS(ES,m/z)：473[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(s,1H),7.60(s,1H),4.23-4.20(t,2H),4.09(m,1H),3.91-3.89(t,2H), 3.74(t,4H),3.05-3.02(q,2H),2.67-2.65(t,4H),2.35-2.32(m,1H),2.27-2.25(m,2H),2.12-2.06(m,2H),1.54-1.46(m,7H)。
實例29.合成化合物1-((1r,4r)-4-((2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)胺基)環己基)哌啶-4-醇，I-30.
合成中間物29.1.向於2-丁醇(5ml)中之中間物17.6(123mg，0.62mmol，1.03當量)及化合物23.1(132mg，0.60mmol，1.00當量)中添加DIEA(155mg，1.20mmol，2.00當量)且在氮氣下在100℃下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮所得混合物且使用急驟管柱層析純化粗物質以得到160mg呈白色固體狀之中間物29.1。LCMS(ES,m/z)：382 and 384[M+H]+。
合成化合物I-30.向50mL圓底燒瓶中置放於丁醇(5ml)中之中間物29.1(80mg，0.21mmol，1.00當量)及1-甲基-1H-吡唑-4-胺(41mg，0.42mmol，2.00當量)。在氮氣下在110℃下攪拌所得溶液隔夜。冷卻至室溫後，藉由過濾來收集形成之固體。將固體溶解於水中且藉由2M NaOH鹼化至PH約8。用4×40mL乙酸乙酯萃取所得溶液且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。自乙酸乙酯再結晶粗物質以獲得32.6mg呈淡棕色固體狀之I-30。LCMS(ES,m/z)：443[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(s,1H),7.50(s,1H),6.66(s,1H),5.70-5.68(m,1H),4.01(br s,1H),3.74(br s,1H),2.89-2.70(m,2H),2.68(s,3H),2.54-2.41(m,2H),2.30-2.27(m,2H),2.01(m,4H),1.64-1.49(m,6H),1.39-1.30(m,2H)。
實例30.合成2-乙基-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-31.
向10mL微波小瓶中置放中間物7.7(100mg，0.26mmol，1.00當量)及NH3(EtOH之溶液)(5ml)。在160℃下在微波反應器中照射最終反應混合物2小時。用30mL水稀釋所得溶液。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層、經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化殘餘物以得到21.7mg(23%)呈黃色固體狀之化合物I-31。LCMS(ES,m/z)：363.2[M+H]+；1H NMR(d6-DMSO,400MHz,ppm)：δ 7.122-7.101(1H,d),6.169(2H,s),4.084-3.864(1H,m),3.570-3.512(4H,m),2.964-2.908(2H,m),2.505-2.486(4H,m),2.149-2.068(1H,m),1.900-1.757(4H,m),1.496-1.375(2H,m),1.354-1.177(5H,m)。
實例31.合成4-(4-((2-乙基-7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)-胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己烷-1-醇I-32.
向10mL微波小瓶中置放中間物及7.7(100mg，0.26mmol，1.00當量)於異丙醇(10mL)中之溶液、4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)環己烷-1-醇(94mg，0.52mmol，2.00當量)及1,4-二噁烷中之氯化氫(1mL)。在 120℃下在微波反應器中照射最終反應混合物2小時。用30mL水稀釋所得溶液且用3×50mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗產物以得到63.4mg(46%)呈白色固體之化合物I-32。LCMS(ES,m/z)：527.3[M+H]+；1H NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.014(1H,s),7.868(1H,s),7.454(2H,s),4.482(1H,s),4.127-3.915(2H,m),3.845(1H,s),3.582-3.562(4H,m),2.982-2.964(2H,m),2.505-2.502(4H,s),2.237-2.058(3H,m),2.056-1.882(4H,m),1.753-1.724(4H,d),1.600-1.421(4H,m),1.400-1.22(5H,m)。
實例32.合成2-(2-(4-((7-(((1r,4r)-4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)環己基)-胺基)-2-乙基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙-1-醇，I-33.
向5mL微波小瓶中置放中間物20.1(70mg，0.17mmol，1.00當量)、中間物27.5(35mg，0.20mmol，1.19當量)、IPA(3mg，0.05mmol，0.29當量)及二噁烷中之氯化氫(0.2mL)。在145℃下在微波反應器中照射最終反應混合物2小時。用30mL乙酸乙酯稀釋所得溶液且用3×30mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併且用3×30mL鹽水洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗物質以得到24.2mg(26%)呈灰白色固體狀之化合物I-33。LCMS(ES,m/z)：541[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.96(1H,s),7.61(1H,s),4.31(2H,m),4.05(1H,m),3.85(2H,m),3.65(2H,m), 3.53(2H,m),3.09-2.91(2H,m),2.91-2.78(4H,m),2.78-2.59(1H,m),2.33(2H,m),2.14(2H,m),1.78-1.38(11H,m),0.38(4H,s)。
實例33.合成2-乙基-N5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-34.
合成化合物33.1.向在氮氣之惰性氛圍下淨化及維持之100mL圓底燒瓶中置放於10mL蒸餾DMF中之化合物33.1(500mg，3.18mmol，1.00當量)。此後接著分部分添加氫化鈉(191mg，7.96mmol，1.50當量)。在攪拌30分鐘之後，經由注射器逐滴添加MeI(2.26g，15.92mmol，5.00當量)且在室溫下攪拌所得溶液16小時。接著用50mL水淬滅反應物，用3×60mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併且用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化殘餘物以得到420mg(77%)呈黃色固體狀之中間物33.2。
合成化合物33.3.在氮氣下向於甲醇(5ml)中之中間物33.2(90mg，0.53mmol，1.00當量)中添加10%鈀/碳(18mg)。藉由氫氣(2標準大氣壓)將燒瓶脫氣三次且在室溫下攪拌混合物1小時。濾出固體且於真空中濃縮濾液以獲得74mg呈黃色固體狀之(粗)中間物33.2。LCMS(ES,m/z)：142[M+H]+。
合成化合物I-34.向藉由氮氣之惰性氛圍淨化及維持之10mL微波 小瓶中置放中間物7.7(100mg，0.26mmol，1.00當量)、中間物33.2(74mg，0.52mmol，1.50當量)、IPA(5ml)及氯化氫(4M，於二噁烷中)(2mL)。在145℃下在微波反應器中照射最終反應混合物2.5小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物以得到77.4mg(60%)呈白色固體狀之I-34。LCMS(ES,m/z)：487[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.03(br s,1H),7.85(s,1H),7.47(s,1H),7.42(br s,1H),4.18(t,2H),4.05-3.92(m,1H),3.64(t,2H),3.57(br s,4H),3.23(s,3H),2.97(t,2H),2.49(s,4H),2.25-2.15(m,1H),1.99(d,2H),1.89(d,2H),1.52-1.42(m,2H),1.40-1.28(m,5H)。
實例34.合成1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)-環己基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)乙-1-醇，I-35.
合成中間物34.1.以CCl4(30mL)中之中間物7.6(283mg，1.21mmol，1.00當量)、NBS(346mg，1.94mmol，1.61當量)及AIBN(20mg，0.12mmol，0.10當量)填充100mL圓底燒瓶。在油浴中在90℃下攪拌反應物4小時。使用急驟管柱層析純化粗材料以獲得220mg呈黃色固體狀之中間物34.1(58%)。
合成中間物34.2.向100mL圓底燒瓶中置放中間物34.1(220mg， 0.70mmol，1.00當量)於CH3CN(30mL)中之溶液、(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺二鹽酸鹽(196mg，0.76mmol，1.08當量)及碳酸鈉(147mg，1.39mmol，1.97當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液，且將有機層合併且經硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑以獲得呈黃色固體狀之所需中間物34.2(200mg，0.43mmol，62%)。
合成化合物I-35.向100mL圓底燒瓶中置放中間物34.2(200mg，0.43mmol，1.00當量)於水(8mL)中之溶液及1-甲基-1H-吡唑-4-鹽酸鹽(145mg，1.09mmol，2.50當量)。在油浴中在110℃下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮所得混合物且使用急驟管柱層析及製備型HPLC純化粗物質以得到20mg(10%)呈淡黃色固體狀之化合物I-35。LCMS(ES,m/z)：459[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.89(1H,s),7.57(1H,s),5.038-4.95(1H,m),4.07(1H,s),3.83(3H,s),3.76-3.73(4H,m),2.67-2.64(4H,m),2.36(1H,s),2.26-2.11(4H,d),1.61-1.59(3H,m),1.52-1.19(4H,m)。
實例35.合成化合物N5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-36.
以中間物23.2(150mg，0.41mmol，1.00當量)於正丁醇(10mL)中之溶液及1-乙基-1H-吡唑-3-胺(90.49mg，0.814mmol，2.00當量)填充50mL圓底燒瓶。在110℃下攪拌反應物隔夜。在反應完成後，藉由 過濾來收集形成之沈澱物，藉由正丁醇洗滌且溶解於H2O中。藉由氫氧化鈉(1mol/L)將溶液之pH值調節至pH=9。藉由過濾來收集形成之固體且在減壓下乾燥以獲得107.5mg(60%)呈白色固體狀之化合物I-36。LCMS(ES,m/z)：443[M+H]+；1H NMR：(400MHz,CD3OD)：δ 7.91(s,1H),7.59(s,1H),4.20-4.15(m,2H),4.07(s,1H),3.76-3.74(t,4H),2.69-2.68(d,7H),2.38(s,1H),2.27(s,2H),2.17-2.11(d,2H),1.53-1.41(m,7H)。
實例36.合成(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)-環己基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)甲醇，I-37.
合成中間物36.1.以化合物23.1(500mg，2.27mmol，1.00當量)、NBS(2000mg，11.24mmol，4.95當量)、AIBN(70mg，0.43mmol，0.19當量)及CCl4(20mL)填充50mL圓底燒瓶。在90℃下攪拌反應物1小時。在反應完成後，在真空下移除溶劑，且使用急驟管柱層析純化粗物質以提供50mg(7%)呈黃色固體狀之中間物36.1。
合成中間物36.2.向50mL圓底燒瓶中置放中間物36.1(50mg，0.17mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液、(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺二鹽酸鹽(47mg，0.18mmol，1.09當量)及DIEA(67 mg，0.52mmol，3.10當量)。在0℃下攪拌反應物4小時。在完成後，將其用3×10mL二氯甲烷萃取，且將有機層合併、乾燥且在真空下濃縮以得到25mg(33%)呈淡黃色固體狀之粗中間物36.2。
合成中間物36.3.以中間物36.2(20mg，0.04mmol，1.00當量)於水(5ml)中之溶液填充25mL圓底燒瓶。在110℃下攪拌反應物1小時。用3×5mL二氯甲烷萃取所得溶液，將有機層合併、乾燥且在真空下濃縮以得到20mg呈淡黃色固體狀之中間物36.3。
合成化合物I-37.向25mL圓底燒瓶中置放中間物36.3(40mg，0.10mmol，1.00當量)於水(5ml)中之溶液、1-甲基-1H-吡唑-4-及胺鹽酸鹽(27mg，0.20mmol，1.94當量)。在110℃下攪拌反應物隔夜。藉由製備型HPLC純化粗產物以得到1.9mg(4%)呈白色固體狀之I-37。LCMS(ES,m/z)：445[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.93(1H,s),7.58(1H,s),4.82(2H,s),4.07(1H,br s),3.89(3H,s),3.76-3.66(4H,m),2.68-2.65(4H,m),2.38-2.36(1H,br s),2.30-2.09(2H,m),1.94-1.31(4H,m)。
實例37.合成2-甲基-N5-(1-(3-(甲磺醯基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-38.
合成中間物37.2.向50mL圓底燒瓶中置放化合物37.1(800mg，3.98mmol，1.00當量)於二氯甲烷(15mL)中之溶液及3-氯苯-1-過氧甲酸(1.71g，9.91mmol，2.49當量)。將所得溶液於室溫下攪拌2小時。接著藉由添加20mL Na2S2O3淬滅反應物。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液且將有機層合併且用2×50mL飽和NaHCO3繼之以2×50mL鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗產物以得到1g呈白色固體狀之(粗)中間物37.2。
合成中間物37.3.向50mL圓底燒瓶中置放中間物37.2(200mg，0.86mmol，1.00當量)於甲醇(8mL)中之溶液及鈀/碳(50mg)，且引入H2(氣體)。在室溫下攪拌反應物2小時。濾出固體且於真空中濃縮濾液以獲得160mg(92%)呈白色固體狀之中間物37.3。
合成化合物I-38.向50mL圓底燒瓶中置放中間物23.2之溶液(4mL)、中間物37.3(150mg，0.79mmol，1.50當量)及氯化氫於二噁烷中之溶液(0.5mL)。在145℃下在微波反應器中照射最終反應混合物2小時。藉由過濾來收集固體且用丙-2-醇洗滌。將粗產物溶解於二氯甲烷中，接著藉由添加己烷沈澱。藉由過濾來收集固體且經乾燥以獲得182.6mg(63%)呈白色固體狀之化合物I-38。LCMS(ES,m/z)：535[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.980(s,1H),7.622(s,1H),4.327-4.294(t,2H),4.055(s,1H),3.750-3.727(t,3H),3.153-3.100(m,2H),2.984(s,3H),2.693-2.639(m,7H),2.413-2.315(m,3H),2.268-2.247(d,2H),2.110-2.088(d,2H),1.530-1.495(m,4H)。
實例38.合成N7-((1r,4r)-4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)環己基)-2-甲基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-39.
合成中間物38.2.向50mL圓底燒瓶中置放化合物38.1(200mg，0.58mmol，1.00當量)於甲醇(10mL)中之溶液及Pd/C(50mg)。在氫氣氛圍下在室溫下攪拌反應物1.5小時。濾出固體且在真空下濃縮所得溶液以獲得121mg呈白色固體狀之粗化合物38.2。
合成中間物38.3.向50mL圓底燒瓶中置放中間物38.2(121mg，0.58mmol，1.05當量)於CH3CN(10mL)中之溶液、化合物23.1(121mg，0.55mmol，1.00當量)及K3PO4(352mg，1.66mmol，3.00當量)。在80℃下攪拌反應物隔夜。濾出固體且在真空下濃縮所得溶液。使用急驟管柱層析純化粗物質以獲得140mg(65%)呈白色固體狀之中間物38.3。
合成化合物I-39.向5mL密封管中置放中間物38.3(140mg，0.36mmol，1.00當量)於二噁烷(0.5mL)中之溶液及1-甲基-1H-吡唑-4-胺(57.6mg，0.59mmol，1.20當量)於異丙醇(3.5mL)中之溶液。在140℃下在微波反應器中照射反應物2小時。藉由過濾來收集固體，用異丙醇洗滌且溶解於水中。藉由氫氧化鈉(1M)將溶液之pH值調節至9。藉由過濾來收集固體且在減壓下在烘箱中乾燥以得到83.7mg(52%)呈白色固體狀之化合物I-39。LCMS(ES,m/z)：453[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.865(s,1H),7.593(s,1H),4.055(s,1H),3.889(s,3H),2.757(s,4H),2.696(s,3H),2.562(s,1H),2.292-2.263(d,2H), 2.118-2.089(t,2H),1.625-1.309(m,8H)。
實例39.合成化合物2-甲基-N5-(1-(2-(甲磺醯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-40.
合成化合物39.2.向100mL圓底燒瓶中置放化合物39.1(1g，8.84mmol，1.00當量)於THF(20mL)中之溶液、三苯膦(4.6g，17.54mmol，1.98當量)及2-甲磺醯基乙-1-醇(1.1g，8.86mmol，1.00當量)。此後接著在攪拌之情況下逐滴添加DEAD(2.7g，15.50mmol，1.75當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用50mL H2O稀釋所得溶液且用2×50mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併且用2×100mL鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗產物以得到0.8g(41%)呈黃色固體狀之中間物39.2。
合成化合物39.3.向50mL圓底燒瓶中置放中間物39.2(300mg，1.37mmol，1.00當量)於甲醇(10mL)中之溶液及鈀/碳(30mg)。向以上混合物中引入H2(氣體)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濾出固體且在真空下濃縮濾液以獲得200mg(77%)呈黃色固體狀之化合物39.3。
合成化合物I-40.向10mL密封管中置放中間物23.2(300mg，0.82mmol，1.00當量)於異丙醇(5ml)中之溶液、中間物39.3(200mg， 1.06mmol，1.30當量)及氯化氫(0.5mL)。在150℃下在微波反應器中照射反應物2.5小時。在真空下濃縮所得混合物且使用急驟管柱層析純化粗物質以得到140.8mg(33%)呈粉紅色固體狀之化合物I-40。LCMS(ES,m/z)：521[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 9.068(s,1H),7.950(s,1H),7.557(s,1H),7.481-7.443(t,1H),4.495-4.461(t,2H),3.996-3.975(d,1H),3.685-3.668(d,2H),3.576-3.555(t,3H),2.856(s,3H),2.655(s,3H),2.537-2.496(m,4H),2.203(s,1H),1.990-1.882(m,4H),1.497-1.435(t,2H),1.343-1.245(m,3H)。
實例40.合成化合物1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)乙-1-酮I-41.
合成中間物40.2.向5mL圓底燒瓶中置放化合物40.1(70mg，0.18mmol，1.00當量)於CH3CN(1mL)中之溶液、(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺二鹽酸鹽(50mg，0.19mmol，1.09當量)及Na2CO3(38mg，0.36mmol，1.99當量)。在室溫下攪拌反應物4小時。添加水(1mL)。在室溫下再攪拌反應物2小時。在完成後，用3×5mL二氯甲烷萃取混合物，且將有機層合併、乾燥且在真空下濃縮以提供70mg(99%)呈黃色油狀之化合物40.2。
合成化合物I-41.向25mL圓底燒瓶中置放中間物40.2(30mg，0.08mmol，1.00當量)於水(7mL)中之溶液及1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(19mg，0.14mmol，1.88當量)。在110℃下攪拌反應物隔夜。使用製備型HPLC純化粗產物以得到3.4mg(10%)呈淡黃色固體狀之化合物I-41。LCMS(ES,m/z)：457[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 9.570-9.446(1H,d),8.097-7.795(2H,m),7.521(1H,s),4.097(1H,s),3.892-3.812(3H,m),3.759-3.589(4H,m),2.874-2.798(3H,d),2.270-1.971(5H,m),1.796-0.854(8H,m)。
實例41.合成N7-((1r,4r)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)環己基)-2-甲基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-42.
合成化合物41.2.向50mL圓底燒瓶中置放化合物41.1(200mg，0.56mmol，1.00當量)於甲醇(10mL)中之溶液及鈀/碳(50mg)。向以上溶液中引入H2(氣體)。在室溫下攪拌反應物2小時。濾出固體且在真空下濃縮濾液以獲得110mg(88%)呈無色油狀之中間物41.2。
合成中間物41.3.以中間物41.2(111mg，0.49mmol，1.00當量)於CH3CN(10mL)中之溶液、K3PO4(322mg，1.52mmol，3.07當量)及化合物23.1(125mg，0.57mmol，1.15當量)填充50mL圓底燒瓶。在油浴中在85℃下攪拌反應物隔夜。濾出固體且在真空下濃縮溶液。使用急驟管柱層析純化獲得之粗產物以產生180mg(89%)呈黃色固體狀之中間物41.3。
合成化合物I-42.向10mL圓底燒瓶中置放中間物41.3(180mg， 0.44mmol，1.00當量)於二噁烷(2mL)中之溶液、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(85.75mg，0.88mmol，2.00當量)、Pd2(dba)3CHCl3(45.54mg，0.10當量)、氧雜蒽膦(50.86mg，0.09mmol，0.20當量)及Cs2CO3(432.5mg，3.00當量)。在油浴中在100℃下攪拌反應物隔夜。濾出固體，用水稀釋所得溶液且用3×5mL二氯甲烷萃取。將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗產物以獲得62.5mg(30%)呈黃色固體狀之化合物I-42。LCMS(ESI,m/z)：469[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.893-7.857(d,1H),7.592-7.557(d,1H),4.453(s,4H),4.061-4.036(d,1H),3.888(s,3H),2.692(s,3H),2.594-2.457(m,5H),2.264-2.236(d,2H),2.054-2.024(d,2H).1.941(s,4H),1.555-1.308(m,4H)。
實例42.合成化合物2-甲基-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-43.
以中間物23.2(500mg，1.36mmol，1.00當量)於NH3-EtOH(2mL)中之溶液填充5mL圓底燒瓶。在140℃下在微波反應器中照射反應混合物2小時。使用急驟管柱層析純化粗產物以得到23.2mg(5%)呈黃色固體狀之化合物I-43。LCMS(ES,m/z)：349[M+H+]；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 5.612(1H,d),5.301(2H,s),4.752(1H,s),4.011-3.984(4H,m),2.666(3H,s),2.594(4H,s),2.277-2.197(3H,m),2.019-1.978(2H,m),1.497-1.218(4H,m)。
實例43.合成N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)-環己 基)-2-(三氟甲基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-44.
合成中間物43.2.以化合物43.1(200mg，1.26mmol，1.00當量)、三氟乙酸(2mL)及TFAA(0.5mL)填充5mL小瓶。在80℃下攪拌反應物4小時。在真空下濃縮所得混合物，用1×5mL二氯甲烷洗滌。藉由過濾來收集固體以提供200mg(67%)呈黃色固體狀之中間物43.2。
合成中間物43.3.向10mL圓底燒瓶中置放中間物43.2(100mg，0.42mmol，1.00當量)、DIEA(0.5mL)及POCl3(2mL)。在100℃下攪拌反應物12小時。在真空下濃縮所得混合物且經由急驟管柱層析純化粗物質以提供100mg呈黃色油狀之中間物43.3。
合成中間物43.4.向10mL圓底燒瓶中置放於CH3CN(5ml)中之中間物43.3(100mg，0.36mmol，1.00當量)、(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺2 HCl(112.5mg，0.44mmol，1.20當量)、碳酸鈉(78.4mg，0.74mmol，2.00當量)。在80℃下攪拌反應物4小時。在反應完成後，將殘餘物溶解於水中且用二氯甲烷萃取所得溶液。將有機層合併且在真空下濃縮以得到100mg(65%)呈灰白色固體狀之中間物43.4。
合成化合物I-44.以中間物43.3(100mg，0.24mmol，1.00當量)於異丙醇(2mL)中之溶液、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(37.90mg，0.39mmol，1.20當量)及氯化氫(14.4mg，1.68當量)填充5mL微波管。在 145℃下在微波反應器中照射最終反應混合物2小時。在真空下濃縮所得混合物且將殘餘物溶解於2mL H2O中。藉由氫氧化鈉(1mol/L)將溶液之pH值調節至10。藉由過濾來收集固體且在烘箱中乾燥以得到50.7mg(44%)呈白色固體狀之I-44。LCMS(ES,m/z)：483.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm)：δ 7.90(1H,s),7.60(1H,s),4.13(1H,s),3.90(3H,s),3.78(4H,t),2.78(4H,s),2.52(1H,s),2.16-2.24(4H,m),1.50-1.58(4H,m)。
實例44.合成2-(二氟甲基)-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-45.
合成化合物44.1.以於2,2-二氟乙酸(2mL)中之化合物43.1(200mg，1.26mmol，1.00當量)填充5mL小瓶。在110℃下攪拌反應物6小時。在真空下濃縮所得混合物且用二氯甲烷洗滌粗物質以得到190mg(69%)呈黃色固體狀之中間物44.1。
合成化合物44.2.向10mL圓底燒瓶中置放中間物44.1(180mg，0.82mmol，1.00當量)、DIEA(1mL)及POCl3(4mL)。在100℃下攪拌反應物12小時。在真空下濃縮所得混合物且經由急驟管柱層析純化粗產物以得到190mg(90%)呈黃色油狀之44.2。
合成化合物44.3.以中間物44.2(190mg，0.74mmol，1.00當量)、(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺2 HCl(227mg，1.23mmol，1.20當量)、碳酸鈉(159mg，1.50mmol，2.00當量)及CH3CN(5ml)填充10mL圓底燒瓶。在80℃下攪拌所得溶液3小時。將殘餘物溶解於水中且用二氯甲烷萃取所得溶液。將有機層合併且在真空下濃縮以獲得300mg呈黃色固體狀之(粗)化合物44.3。
合成化合物I-45.向25mL圓底燒瓶中置放中間物44.3(300mg，0.74mmol，1.00當量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(119mg，0.89mmol，1.20當量)、二噁烷中之氯化氫(0.5mL)及n-BuOH(5ml)。在110℃下攪拌反應物12小時。在反應完成後，在真空下濃縮所得混合物。藉由氫氧化鈉(2M)將溶液調節至pH 9-10且藉由過濾來收集所得固體。藉由自甲醇再結晶純化粗產物以得到208.8mg(61%)呈黃色固體狀之化合物I-45。LCMS(ES,m/z)：465.4[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 7.86(1H,s),7.54(1H,s),6.75-7.11(1H,t),4.05(1H,s),3.85(3H,s),3.78(4H,t),2.60(4H,s),2.08-2.32(5H,m),1.29-1.47(4H,m)。
實例45.合成N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-46.
合成化合物43.1.向100mL密封管中置放化合物45.1(3g，17.63 mmol，1.00當量)、水(10mL)、氫氧化鉀(1g，17.86mmol，1.00當量)及(NH4)2S(水溶液)(50mL)。在180℃下攪拌反應物6小時。藉由冰/鹽浴將反應混合物冷卻至0℃，藉由過濾來收集固體且用乙醇洗滌。此產生2.5g(89%)呈黃色固體狀之化合物43.1。
合成中間物45.2.以甲酸(1mL)中之化合物43.1(200mg，1.26mmol，1.00當量)填充10mL圓底燒瓶。在80℃下攪拌反應物6小時。藉由水/冰浴將反應混合物冷卻至25℃且藉由過濾來收集形成之固體，其產生200mg(94%)呈灰白色固體之中間物45.2。
合成中間物45.3.向10mL圓底燒瓶中置放中間物45.2(100mg，0.59mmol，1.00當量)、DIEA(0.5mL)及POCl3(2mL)。在100℃下攪拌反應物12小時。在真空下濃縮所得混合物且使用急驟管柱層析純化粗產物以提供100mg(82%)呈黃色油狀之中間物45.3。
合成中間物45.4.以CH3CN(3mL)中之中間物45.3(50mg，0.24mmol，1.00當量)、(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺二鹽酸鹽(75mg，0.29mmol，1.20當量)及碳酸鈉(52mg，0.49mmol，2.00當量)填充10mL圓底燒瓶。在80℃下攪拌反應物5小時。將殘餘物溶解於H2O中且用二氯甲烷萃取。將有機層合併且在真空下濃縮以提供80mg(93%)呈黃色固體狀之中間物45.4。
合成化合物I-46.向5mL小瓶中置放中間物45.4(60mg，0.17mmol，1.00當量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(27mg，0.20mmol，1.20當量)、n-BuOH(2mL)及二噁烷中之氯化氫(0.3mL)。在135℃下在微波反應器中照射最終反應混合物2小時。在真空下濃縮所得混合物且使用急驟管柱層析純化粗物質以提供16.6mg(24%)呈褐色固體狀之化合物I-46。LCMS(ES,m/z)：415.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.86(1H,s),7.54(1H,s),6.93(1H,t),4.76(1H,m),3.85(3H,s),3.67(4H,t),2.60(4H,s),2.18-2.50(5H,m),1.29-1.46(4H,m)。
實例46.合成2-異丙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-47.
合成中間物46.1.向5mL小瓶中置放2-甲基丙酸(1mL)、草醯氯(oxalic dichloride)(0.2mL)及化合物43.1(200mg，1.26mmol，1.00當量)。在110℃下攪拌反應物4小時。藉由過濾來收集固體以得到150mg(57%)呈黃色固體狀之中間物46.1。
合成中間物46.2.向10mL圓底燒瓶中置放中間物46.1(150mg，0.71mmol，1.00當量)、DIEA(0.5mL)、POCl3(2.5mL)。在100℃下攪拌反應物12小時。在真空下濃縮所得混合物且使用急驟管柱層析純化粗產物以得到110mg(62%)呈黃色油狀之中間物46.2。
合成中間物46.3.以中間物46.2(67mg，0.27mmol，1.00當量)、CH3CN(3mL)、Na2CO3(67mg，0.63mmol，2.00當量)及(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺鹽酸鹽(97mg，0.38mmol，1.20當量)填充25mL圓底燒瓶。在油浴中在80℃下攪拌反應物16小時。在完成後，在真空下移除溶劑且用5mL水稀釋所得混合物且用3×20mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併、經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以得到100mg(94%)呈橙色固體狀之中間物46.3。
合成化合物I-47.以中間物46.3(462mg，1.17mmol，1.00當量)、 n-BuOH(5ml)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(187mg，1.40mmol，1.20當量)及1,4-二噁烷中之HCl(0.5mL)填充25mL圓底燒瓶。在油浴中在110℃下攪拌反應物16小時。在真空下濃縮所得混合物且用0.5mL碳酸鈉(1mol/L)稀釋。向此混合物中添加1mL甲醇，且用3×20mL CHCl3/IPA=3：1萃取所得溶液。將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用製備型HPLC純化粗產物以得到45.7mg(9%)呈白色固體狀之化合物I-47。LCMS(ES,m/z)：457[M+H]+，1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 7.869(1H,s),7.564(1H,s)，4.868~4.597(1H,s),4.045~4.054(1H,s),3.888(3H,s)3.736(4H,t),2.559~2.658(4H,s),2.206~2.423(3H,s),2.041~2.103(2H,m),1.311~1.534(10H,m)。
實例47.合成2-(1,1-二氟乙基)-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-48.
合成化合物47.1.向5mL小瓶中置放中間物43.1(150mg，0.94mmol，1.00當量)、2,2-二氟丙酸(1mL)及乙二醯氯(0.5mL)。在110℃下攪拌反應物4小時。藉由過濾來收集固體以產生100mg(46%)呈灰白色固體之中間物47.1。
合成化合物47.2.以中間物47.1(100mg，0.43mmol，1.00當量)、DIEA(0.3mL)及POCl3(1mL)填充10mL圓底燒瓶。在100℃下攪拌反應物12小時。在真空下濃縮所得混合物且使用急驟管柱層析純 化粗產物以得到65mg(56%)呈灰白色固體之中間物47.2。
合成中間物47.3.向10mL圓底燒瓶中置放中間物47.2(50mg，0.19mmol，1.00當量)、(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺(57mg，0.31mmol，1.20當量)、碳酸鈉(39mg，2.00當量)及CH3CN(2mL)。在80℃下攪拌反應物4小時。將所得殘餘物溶解於水中且用二氯甲烷萃取。將有機層合併且在真空下濃縮以提供80mg呈灰白色固體之(粗)中間物47.3。
合成化合物I-48.以中間物47.3(60mg，0.14mmol，1.00當量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(23mg，0.17mmol，1.20當量)、二噁烷中之氯化氫(0.1mL)及n-BuOH(2mL)填充10mL圓底燒瓶。在110℃下攪拌反應物12小時。在真空下濃縮所得混合物且使用製備型HPLC純化粗產物以得到8.8mg(13%)呈黃色固體狀之化合物I-48。LCMS：(ES,m/z)：479.2[M+H]+；1H NMR：(400MHz,CD3OD)：δ 7.90(1H,s),7.59(1H,s),4.12-4.17(1H,m),3.94(3H,s),3.77(4H,t),2.74(4H,m),2.46(1H,m),2.05-2.24(7H,m),1.44-1.57(4H,m)。
實例48.合成化合物2-環丙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-49.
合成中間物48.1.向25mL圓底燒瓶中置放中間物43.1(500mg， 3.14mmol，1.00當量)、環丙烷甲酸(5ml)及草醯氯(1.25mL)。在油浴中在110℃下攪拌反應物2小時。收集固體且用甲醇洗滌以得到350mg(53%)呈橙色固體狀之中間物48.1。
合成中間物48.2.向25mL圓底燒瓶中置放中間物48.1(350mg，1.67mmol，1.00當量)、DIEA(1.25mL)及POCl3(10mL)。在油浴中在110℃下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮所得混合物且用30mL碳酸氫鈉(2M)稀釋。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層、經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗產物以得到250mg(61%)呈橙色固體狀之中間物48.2。
合成中間物48.3.向25mL圓底燒瓶中置放中間物48.2(250mg，1.02mmol，1.00當量)、CH3CN(10mL)、Na2CO3(216mg，2.02mmol，2.00當量)及(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺(313mg，1.70mmol，1.20當量)。在油浴中在80℃下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮所得混合物且用10mL水稀釋。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且將有機層合併、經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得330mg(82%)呈淡紅色固體狀之中間物48.3。
合成化合物I-49.向25mL圓底燒瓶中置放中間物48.3(330mg，0.84mmol，1.00當量)、n-BuOH(10mL)及1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(170mg，1.27mmol，1.20當量)。在油浴中在110℃下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮所得混合物，用碳酸鈉(1mol/L)稀釋且用3×20mL DCE/IPA(3：1)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以得到81.7mg(21%)呈灰白色固體之化合物I-49。LCMS：455[M+H]+；1H NMR：(300MHz,CD3OD)：δ 7.518-7.817(2H,s),3.998(1H,s),3.836(1H,d),3.888(4H,s),3.508~3.781(4H,t),2.606~2.636(4H,t),2.206~2.321(6H,m),1.174~1.490(8H,m)。
實例49.合成3-乙基-N-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)異噻唑并[5,4-d]嘧啶-4-胺，I-20.
合成中間物49.2.在0℃下向10M氫氧化鈉(21.6mL，2.00當量)中添加丙二腈(7.1g，1.00當量)且在此溫度下攪拌1小時。在0℃下在攪拌之情況下逐滴添加化合物49.1(10.0g，108.08mmol，1.00當量)於二氯甲烷(200mL)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。藉由2M鹽酸將溶液調節至pH約5.0，且用3×200mL乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得7g(粗)產物。濃縮水層且用3×100mL乙酸乙酯洗滌，且將有機層合併且在減壓下濃縮以獲得4.78g純中間物49.2。
合成中間物49.3.在室溫下向中間物49.2(4.78g，39.14mmol，1.00當量)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加PCl5(12.2g，58.59mmol，1.50當量)。在氮氣下在油浴中於50℃下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮所得混合物以獲得5.0g呈淡黃色油狀之(粗)2-(1-氯亞丙基)丙二腈。向300mL氨中添加粗2-(1-氯亞丙基)丙二腈(5.0g)且在室溫下攪拌30分鐘。用3×100mL二氯甲烷萃取所得溶液。將合併之有 機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得3.08g呈淡黃色固體狀之(粗)中間物49.3；1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.63(s,1H),8.41(s,1H),2.36(q,2H),1.14(t,3H)。
合成中間物49.4.在40℃下持續2小時向中間物49.3(300mg，2.48mmol，1.00當量)於吡啶(5ml)中之溶液及TEA(0.35mL，1.00當量)中傳遞H2S(氣體)。在反應完成後，將所得溶液倒入100mL冷卻水中且用3×20mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併、經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得330mg呈淡黃色固體狀之(粗)中間物49.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.62(s,1H),8.93(s,1H),8.55(s,1H),7.75(s,1H),2.46(q,2H),1.18(t,3H)。
合成中間物49.5.向中間物49.4(2.43g，15.66mmol，1.00當量)於乙醇(20mL)中之溶液中添加37% H2O2(1.96g)且在室溫下攪拌所得溶液3小時。用H2O稀釋所得溶液，且用3×80mL乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用飽和水性NaHSO3、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得2.4g呈淡黃色固體狀之(粗)中間物49.5。LCMS(ES,m/z)：154[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.98(br s,2H),2.59(q,2H),1.17(t,3H)。
合成中間物49.6.向中間物49.5(200mg，1.31mmol，1.00當量)於乙酸乙醯酯(2mL)中之溶液中添加三乙氧甲烷(1mL)且在油浴中在85℃下攪拌所得溶液3小時。在真空下濃縮所得混合物且用石油醚洗滌殘餘物。藉由過濾來收集固體以獲得130mg(48%)呈褐色固體狀之中間物49.6。
合成中間物49.7.向含有中間物49.6(130mg，0.62mmol，1.00當量)於乙醇(2mL)中之溶液之50mL圓底燒瓶中添加反-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺二鹽酸鹽(172.6mg，0.67mmol，1.07當量)及三乙胺(2mL)。在室溫下攪拌反應物2小時。在真空下濃縮所得混合物且藉由 製備型HPLC純化粗產物以獲得70mg(33%)呈白色固體狀之中間物49.7。LCMS(ES,m/z)：348[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.83(s,1H),7.25(br s,1H),5.08-4.92(m,1H),3.73(t,4H),3.07(q,2H),2.59(t,4H),2.45-2.30(m,1H),2.17(d,2H),2.10(d,2H),1.64-1.45(m,4H),1.40(t,3H)。
合成化合物I-20.在80℃下攪拌中間物49.7(70mg，0.20mmol，1.00當量)於乙醇(5ml)及水(10mL)中之溶液隔夜。在真空下濃縮所得溶液且藉由製備型HPLC純化粗產物以獲得40mg(57%)呈白色固體狀之化合物I-20。LCMS(ES,m/z)：348[M+H]+；1H NMR 300MHz,CD3OD)δ 8.41(s,1H),4.35-4.22(m,1H),3.73(t,4H),3.23(q,2H),2.64(t,4H),2.45-2.32(m,1H),2.21(d,2H),2.09(d,2H),2.05(d,2H),1.65-1.42(m,4H),1.41(t,3H)。
實例50.合成化合物2-(第三丁基)-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-50.
合成中間物50.1.向25mL圓底燒瓶中置放化合物43.1(150mg，0.94mmol，1.00當量)、2,2-二甲基丙酸(2mL)及2,2-二甲基-丙醯氯(0.25mL)。在油浴中在110℃下攪拌反應物2小時。藉由過濾來收集固 體且用二氯甲烷洗滌以提供130mg(61%)呈橙色固體狀之化合物50.1。
合成中間物50.2.向25mL圓底燒瓶中置放中間物50.1(130mg，0.58mmol，1.00當量)、DIEA(3mL)及膦醯三氯(0.3mL)。在油浴中在110℃下攪拌反應物隔夜。將所得溶液用NaHCO3(2M)稀釋、用二氯甲烷萃取、乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗物質以獲得57mg(38%)呈橙色固體狀之中間物50.2。
合成中間物50.3.向25mL圓底燒瓶中置放中間物50.2(57mg，0.22mmol，1.00當量)、Na2CO3(46mg，0.43mmol，2.00當量)、(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺二鹽酸鹽(67mg，0.36mmol，1.20當量)及乙腈(3mL)。在油浴中在80℃下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮所得混合物，接著用1×10mL水洗滌。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液，且將有機層合併且在真空下濃縮以提供83mg(93%)呈橙色固體狀之中間物50.3。
合成化合物I-50.向氮氣下的20mL圓底燒瓶中置放中間物50.3(83mg，0.21mmol，1.00當量)、丁-1-醇(2mL)及1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(32mg，0.39mmol，1.20當量)。在油浴中在110℃下攪拌反應物隔夜，接著在真空下濃縮。用0.5mL碳酸氫鈉稀釋所得溶液且在真空下濃縮。用DCM/IPA(3/1)萃取所得溶液，且合併有機層且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化粗產物以得到11.4mg(12%)呈褐色固體狀之化合物I-50。LCMS；(ES,m/z)：471[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.828(s,1H),7.526(s,1H),3.842(s,3H),3.679~3.710(m,4H),2.596~2.626(m,4H),2.216(s,3H),2.067~2.082(d,2H),1.395~1.460(m,13H)。
實例51.合成N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)-N5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-51.
以中間物45.4(150mg，0.42mmol，1.00當量)於異丙醇(3.5mL)中之溶液、1-(氧烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺(142.8mg，0.85mmol，2.00當量)及氯化氫(0.1mL)於二噁烷中之溶液(0.1mL)填充5mL密封管。在140℃下在微波反應器中照射最終反應混合物2小時。藉由過濾來收集所得固體。將殘餘物溶解於10mL水中且使用碳酸鈉溶液(1M)將溶液調節至pH 9。藉由過濾來收集固體、藉由甲醇洗滌且在減壓下在烘箱中乾燥以得到72.6mg(35%)呈灰白色固體之化合物I-51。LCMS(ES,m/z)：485[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 9.134(s,1H),8.739(s,1H),7.937(s,1H),7.711(s,1H),7.477(s,1H),4.333(s,1H),3.974-3.944(d,3H),3.569-3.558(d,4H),3.468-3.440(t,2H),3.316-3.292(d,4H),2.221-2.211(t,1H),1.956-1.901(m,8H),1.231-1.535(m,4H)。
實例52.合成N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)-N5-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-52.
以中間物45.4(150mg，0.42mmol，1.00當量)於異丙醇(3.5mL)中之溶液、1-(氧烷-4-基甲基)-1H-吡唑-4-胺(153.8mg，0.85mmol，2.00當量)及氯化氫於二噁烷中之溶液(0.1mL)填充5mL微波小瓶。在 140℃下在微波反應器中照射最終反應混合物3小時。在真空下濃縮反應物且將殘餘物溶解於10mL水中。藉由碳酸鈉(1M)將溶液調節至pH 9。用3×30mL氯仿萃取所得溶液，且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC層析純化粗產物以獲得112.0mg(53%)呈灰白色固體之化合物I-52。LCMS(ES,m/z)：499[M+H]+；1H NMR：(400MHz,d6-DMSO)：δ 9.13(s,1H),8.74(s,1H),7.91(s,1H),7.75(s,1H),7.46(s,1H),3.90-4.08(t,3H),3.71-3.89(d,2H),3.18-3.31(m,7H),2.16-2.27(t,1H),1.88-2.08(m,4H),1.13-1.58(m,8H)。
實例53.合成N5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)-環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-53.
合成中間物53.2.以4-硝基-1H-吡唑(2g，17.69mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之溶液、2-碘丙烷(4mL)及K2CO3(4.88g，35.05mmol，2.00當量)填充100mL圓底燒瓶。在油浴中在70℃下攪拌反應物2小時。用5×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得2.65g(97%)呈黃色固體狀之中間物53.2。
合成中間物53.3.向25mL圓底燒瓶中置放中間物53.3(200mg， 1.29mmol，1.00當量)於甲醇(4mL)中之溶液及鈀/炭(40mg)。向以上混合物中引入H2(氣體)，且在室溫下攪拌反應物3小時。過濾固體且在真空下濃縮所得濾液以提供154mg(95%)呈粉紅色油狀之中間物53.3。
合成化合物I-53.向5mL微波小瓶中置放中間物45.4(150mg，0.42mmol，1.00當量)於異丙醇(3.5mL)中之溶液、中間物53.3(106.2mg，0.85mmol，2.00當量)及氯化氫於二噁烷中之溶液(0.1mL)。在140℃下在微波反應器中照射最終反應混合物3小時。藉由碳酸鈉(1M)將溶液調節至pH 9。在真空下濃縮所得混合物。使用製備型HPLC純化粗產物以得到66.7mg(36%)呈褐色固體狀之化合物I-53。LCMS(ES,m/z)：443[M+H]+；1H NMR：(400MHz,d6-DMSO)：δ 9.086(s,1H),8.736(s,1H),7.879(s,1H),7.660-7.619(s,1H),7.478(s,1H),4.482-4.416(m,1H),4.038-4.012(t,1H),3.578(s,4H),2.502(s,4H),2.268-2.235(d,1H),2.019-1.894(m,4H),1.559-1.521(d,2H),1.479-1.423(d,3H),1.401-1.345(d,3H),1.307-1.266(d,2H)。
實例54.合成2-(4-((7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-IH-吡唑-1-基)乙-1-醇，I-54.
向5mL微波小瓶中置放中間物45.4(150mg，0.42mmol，1.00當量)於異丙醇(3.5mL)中之溶液、2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(107.9mg，0.85mmol，2.00當量)及氯化氫於二噁烷中之溶液(0.1mL)。在140℃下在微波反應器中照射最終反應混合物3小時。在真空 下濃縮所得混合物且將殘餘物溶解於10mL水中。藉由碳酸鈉(1M)將溶液調節至pH 9。用3×30mL氯仿：異丙醇=3：1萃取所得溶液，且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用製備型HPLC純化粗產物以提供81.0mg(43%)呈褐色固體狀之化合物I-54。LC MS(ES,m/z)：445；[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 9.104(s,1H),8.738(s,1H),7.894(s,1H),7.657(s,1H),7.504(s,1H),4.881(s,1H),4.103-4.008(m,3H),3.717(s,2H),3.580(s,4H),2.502(s,4H),2.266-2.234(d,1H),1.988-1.890(m,4H),1.554-1.472(t,2H),1.436-1.369(t,2 H)。
實例55.合成2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)-環己基)氧基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-胺，I-55.
合成中間物55.1.向藉由氮氣之惰性氛圍淨化及維持之250mL 3頸圓底燒瓶中置放LiHDMS(10mL，1.00當量)、4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-醇(1.86g，10.04mmol，1.00當量)及四氫呋喃(60mL)。攪拌以上混合物1小時。添加中間物45.3(2.2g，10.00mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮所得混合物且使用急驟管柱層析純化粗物質以得到1.6g(43%)呈深綠色固體狀之中間物55.1。
合成化合物I-55.向惰性氛圍下的100mL圓底燒瓶中置放中間物55.1(200mg，0.54mmol，1.00當量)、2-甲基丙-2-醇(10mL)、磷酸鉀(346mg，1.63mmol，3.00當量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(109mg，1.12mmol，1.50當量)及第3代2-雙環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(xphos)預催化劑(43mg，0.05mmol，0.10當量)。在室溫下攪拌所 得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物且使用製備型HPLC純化粗物質以得到84.4mg(36%)呈粉紅色固體狀之化合物I-55。LCMS(ES,m/z)：430[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.531(s,1H),7.877~7.913(d,1H),5.156~5.225(m,1H),3.850~3.886(d,3H),3.676~3.707(t,4H),2.682~2.725(d,3H),2.585~2.616(t,4H),2.289~2.360(m,3H),2.069~2.113(d,2H),1.504~1.596(t,2H),1.596~1.681(t,2H)。
實例56.合成N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)-環己基)氧基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-胺，I-56.
向藉由氮氣之惰性氛圍淨化及維持之25mL圓底燒瓶中置放中間物55.1(200mg，0.54mmol，1.00當量)、磷酸鉀(346mg，1.63mmol，3.00當量)、1-乙基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(120mg，0.82mmol，1.50當量)、2-甲基丙-2-醇(5ml)及2-雙環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯預催化劑(43mg，0.05mmol，0.10當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮所得混合物且使用製備型HPLC純化粗產物以得到38.1mg(16%)呈粉紅色固體狀之化合物I-56。LCMS(ES,m/z)：444[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.553(s,1H),7.903(s,1H),5.152~5.227(m,1H),4.100~4.184(m,2H),3.674~3.739(m,4H),2.681~2.724(d,2H),2.580~2.610(t,4H),2.288~2.325(d,3H),2.065~2.103(d,2H),1.479~1.677(m,7 H)。
實例57.合成N-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)氧基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-胺I-57.
向50mL圓底燒瓶中置放中間物55.1(200mg，0.54mmol，1.00當量)於第三丁醇(4mL)中之溶液、化合物53.3(135.87mg，1.09mmol，2.00當量)、磷酸鉀(345.65mg，1.63mmol，3.00當量)及第3代2-雙環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯預催化劑(22.99mg，0.05當量)。將所得溶液於室溫下攪拌3小時。在真空下濃縮所得混合物且使用製備型HPLC純化所得粗物質以得到101.8mg(41%)呈粉紅色固體狀之化合物I-57。LCMS(ES,m/z)：458[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 9.481(s,1H),7.876(s,1H),7.505(s,1H),5.184-5.117(m,1H),4.511-4.422(m,1H),3.595-3.567(m,4H),2.753(s,3H),2.496(s,4H),2.325-2.196(m,3H),1.956-1.916(d,2H),1.454-1.617(m,2H),1.355-1.483(m,8H)。
實例58.合成2-(甲基-d3)-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-58
合成中間物58.1.以化合物45.3(500mg，2.27mmol，1.00當量)及乙酸-d4(5ml)填充10mL圓底燒瓶。在110℃下攪拌反應物24小時。濾出固體且在減壓下移除溶劑以提供450mg(89%)呈黃色固體狀之中間物58.1。
合成中間物58.2.以中間物58.2(444mg，1.99mmol，1.00當量)、(1r,4r)-4-(嗎啉-4-基)環己烷-1-胺二鹽酸鹽(614mg，2.39mmol，1.20當量)、Na2CO3(424mg，4.00mmol，2.00當量)及CH3CN(4mL)填充25mL圓底燒瓶。在80℃下攪拌反應物3小時。在完成後，用水稀釋反應混合物且用CH2Cl2萃取。將有機層合併且在真空下濃縮。用己烷濕磨粗物質以提供500mg(68%)呈黃色固體狀之中間物58.2。
合成化合物I-58.以中間物58.2(65mg，0.18mmol，1.00當量)、水(5ml)及1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(47mg，0.35mmol，2.00當量)填充25mL圓底燒瓶。在油浴中在100℃下攪拌反應物隔夜。在完成後，藉由碳酸鈉將溶液之pH值調節至9.0。藉由過濾來收集所得固體、用CH3CN(2×5mL)洗滌且於真空中乾燥以得到37.2mg(49%)呈灰白色固體之化合物I-58。LC-MS(ES,m/z)：[M+H]+=432.3；1H NMR(CDCl3,ppm)：7.866(1H,s),7.558(1H,s),4.013-4.017(1H,m),3.877(3H,s),3.715-3.746(4H,m),2.626-2.657(4H,m),2.041-2.334(5H,m),1.293-1.519(4H,m)。
實例59：IRAK-4檢定 檢定材料
自50mM HEPES，pH 7.5及0.0015% Brij-35製備1×激酶鹼緩衝液。自100mM HEPES，pH 7.5、0.015% Brij-35、0.2%塗佈試劑3號及50mM EDTA製備終止緩衝液。
藉由100% DMSO將測試化合物稀釋至反應物中之最終所需最高抑制劑濃度之50×。將100μl此化合物稀釋液轉移至96孔盤中之一個孔中。舉例而言，若IC50測定中之所需最高抑制劑濃度為100μM，則在此步驟中製備5000μM之化合物DMSO溶液。
藉由在下一孔中轉移30μl至60μl之100% DMSO，以此類推總共10個濃度對測試化合物進行連續稀釋。向相同96孔盤中無化合物對照物及無酶對照物之兩個空孔中添加100μl 100% DMSO。
將新96孔盤標記為中間物盤。將5μl化合物連續稀釋液自來源盤轉移至中間物盤之對應孔中。將45μl 1×激酶鹼緩衝液(KB緩衝液)添加至中間物盤之各孔中。將中間物盤在振盪器上置放10分鐘。
將5μl之各孔以一式兩份形式自96孔中間物盤轉移至384孔盤中。舉例而言，96孔盤之A1轉移至384孔盤之A1及A2。96孔盤之A2轉移至384孔盤之A3及A4，以此類推。
添加1×激酶鹼緩衝液中之IRAK4及DTT。2.5×酶混合物含有8.8nM IRAK4及5mM DTT。
將肽8、ATP、MgCl2及MnCl2添加於1×激酶鹼緩衝液中。2.5×肽混合物含有3.75μM肽8、92.5μM ATP、12.5mM MgCl2及2.5mM MnCl2。
檢定盤已含有5μl於10% DMSO中之化合物。向除了無酶對照物孔之外的384孔檢定盤之各孔中添加10μl 2.5×酶溶液。反應物中之IRAK4之最終濃度為3.5nM。向檢定盤中之無酶對照物孔中添加10μl 1×激酶鹼緩衝液。在室溫下保溫10分鐘。
向384孔檢定盤之各孔中添加10μl 2.5×肽溶液。肽8及ATP之最終濃度分別為1.5μM及37μM。在28℃下保溫40分鐘。添加25μl終止緩衝液以終止反應。在Caliper上收集資料。
自Caliper程序拷貝轉化%資料。將轉化%值轉換為抑制%值。抑制%=(max-轉化%)/(最大-min)*100，其中「max」意謂DMSO對照物之轉化%且「min」意謂無酶對照物之轉化%。
表2顯示IRAK-4活性抑制檢定中之所選本發明化合物之活性。化合物編號對應於表1中之化合物編號。具有指示為「A」之活性之化合物提供1μM之IC50；具有指示為「B」之活性之化合物提供1-5μM之IC50；具有指示為「C」之活性之化合物提供5μM之IC50。「NA」表示「未檢定」。
亦將提供之化合物檢定為IRAK-1之抑制劑。在某些實施例中，提供之化合物抑制IC50 5μM之IRAK-1。在一些實施例中，提供之化 合物抑制IC50為5-20μM之IRAK-1。在其他實施例中，提供之化合物抑制IC50為20-50μM之IRAK-1。
亦在334個激酶之組中檢定提供之化合物且發現對於IRAK4具有高度選擇性。亦關於在MRC5細胞中抑制IL-1誘發之IRAK1降解、在人類全血中抑制LPS及R848(TLR-7促效劑)誘發之細胞激素表現檢定提供之化合物，且發現在彼等分析中為強力抑制劑。
亦使用反應生物學放射性激酶檢定來檢定提供之化合物以測定其相對於IRAK-4之Ki。發現化合物I-1至I-25全部具有在約1nM至約100nM範圍內之Ki值。
實例60：細胞激素產生檢定
亦在THP-1細胞、人類白血球(hWBC)及全血中在LPS(對內毒素)或R848(TLR-7促效劑)誘發之細胞激素(TNFα及IL8)產生檢定中檢定提供之化合物。用於THP-1細胞中之此檢定之例示性方案為如同下述。
在RPMI培養基1640(Invitrogen，目錄號A10491-01)，含有100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素(Invitrogen，目錄號15140-122)及50μM 2-巰基乙醇(Invitrogen，目錄號21985023)之10%胎牛血清(Invitrogen，目錄號10099141，批號8172882)中培養來自ATCC之THP-1細胞(TIB-202)。LPS-EK超純(LPS-EK ultra pure)(Invivogen，目錄號tlrl-peklps)用於誘發IL8及TNFα產生，藉由IL8 HTRF套組(Cisbio，目錄號62IL8PEB)及TNFα HTRF套組(Cisbio，目錄號62TNFPEB)，按照製造商說明書在細胞培養物上清液中偵測該產生。在100,000細胞/孔之96孔檢定盤中培養細胞，且將在最終0.3% DMSO中稀釋之化合物與細胞一起預保溫1小時，隨後藉由300ng/mL LPS進行刺激。對於TNFα及IL8產生量測細胞上清液中之細胞激素產生5小時，且對於IL8產生及評估細胞活力量測16小時。
表3顯示TNFα及IL8產生檢定中之所選本發明化合物之活性。化合物編號對應於表1中之化合物編號。具有指示為「A」之活性之化合物提供0.25μM之IC50；具有指示為「B」之活性之化合物提供0.25-0.5μM之IC50；且具有指示為「C」之活性之化合物提供0.5μM之IC50。「NA」表示「未檢定」。
實例61：hWBC或全血中之活體外LPS/R848/CpG誘發之細胞激素產生檢定.
亦在活體外LPS/R848/CpG誘發之細胞激素產生檢定中研究本發明化合物。例示性方案為如下。
全血(LPS)：藉由以1：1之比在無血清培養基中組合全血製備13mL全血溶液。根據盤圖將細胞接種於每孔130微升細胞懸浮液之96孔盤中。向指定列中之孔中添加9μl 30mM化合物溶液，隨後製得具有4×稀釋度之連續溶液。亦即向其餘孔中之每一者中添加9μL 100% DMSO且自一步較高濃度溶液獲取3μL化合物溶液且與DMSO充分混合。對於第二化合物母盤，向孔中之每一者中添加196μL生長培養基(無血清培養基)且添加4μL來自第一化合物母盤之化合物溶液且與培養基混合。藉 由根據盤圖向各孔中添加20μL化合物及在第二母板中製備之對照溶液處理細胞0.5小時。藉由a)0.1μg/mL LPS刺激細胞隔夜以用於全血檢定；藉由b)0.01μg/mL LPS刺激細胞隔夜以用於hWBC檢定。用密封膜密封盤且將盤在4℃下在3000rpm下離心5分鐘。將上清液轉移，且向各孔中添加100μl操作捕捉抗體溶液。在室溫下將盤密封及保溫隔夜。標記有生物素之IL-6、IFN-α或TNF-α偵測抗體：向各孔中添加100μL偵測抗體溶液。將盤覆蓋且在室溫下保溫2小時。向各孔中添加100μL抗生蛋白鏈菌素-HRP溶液。將盤覆蓋且在黑暗中在室溫下保溫20分鐘。向各孔中添加100μL基質溶液。在黑暗中在室溫下保溫20分鐘。向各孔中添加50μL終止溶液。溫和地輕觸盤以確保澈底混合。緊接著使用設定至450nm之微量盤讀取器測定各孔之光學密度，且若波長校正不可用，則亦在540nm或570nm下讀取以用於校正。
對於R848誘發或CpG誘發之檢定，遵循與上文相同之程序，除了對於TNF-α產生持續使用1μM R848 20小時，且對於全血中之INF-α產生使用其持續5小時；對於hWBC細胞激素產生使用1μM R848 5小時；或對於hWBC細胞激素產生使用0.5μM或0.1μM CpG或1ng/mL IL-1-β隔夜(如表5中所指示)，而非LPS。來自全血及hWBC細胞激素產生檢定之資料顯示於表4中。具有指示為「A」之活性之化合物提供0.25μM之IC50；具有指示為「B」之活性之化合物提供0.25-1.0μM之IC50；具有指示為「C」之活性之化合物提供1.0-5.0μM之IC50；且具有指示為「D」之活性之化合物提供5.0μM之IC50。
實例62.活體內LPS誘發之細胞激素產生
亦活體內檢定本發明化合物以測定其對於LPS誘發之細胞激素產生之抑制作用。在雌性路易斯大鼠(Lewis rat)(各n=10)中進行LPS誘發之細胞激素產生之活體內研究。為大鼠投配30、10、3或1mg/kg之化合物，經口投配0.5%甲基纖維素中之5mg/kg地塞米松或媒劑。在2小時之後，為大鼠投與0.1mg/mL、1mL/kg之PBS中之LPS。一小時後，對大鼠抽血且藉由ELISA(eBioscience)分析血清之TNF-α產生。
本發明某些化合物在大於2μM及更高之平均藥物濃度下抑制約50%活體內LPS誘發之TNF產生。化合物I-7、I-9及I-24在分別對應於1.6μM、1.05μM及6.6μM之藥物濃度之10mg/kg之最小有效劑量下在大鼠中抑制活體內LPS誘發之TNF產生。
儘管已描述本發明之多個實施例，但顯然可變更基本實例以提供利用本發明化合物及方法的其他實施例。因此，應瞭解本發明範疇係由所附之申請專利範圍定義，而非由本文中以實例表現之特定實施例定義。

Claims (23)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為CH、C-CN或N；X為C-L2(R4)p-Rx且Y為N；或X為N且Y為C-Rx；環A為3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環；各R1及R1'獨立地為-R2、鹵素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1係選自下式中之一者； 兩個R1基團與其中間原子結合在一起以形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代4-7員稠合、螺稠合或橋聯雙環；各Cy為選自3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-10員飽和或部分不飽和雜環之視情況經取代環；各R獨立地為氫，或選自以下之視情況經取代基團：C1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽 和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環，或：同一氮上之兩個R基團與其中間原子結合在一起以形成除氮以外，另具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳環；各R2獨立地為選自以下之視情況經取代基團：C1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或選自以下之視情況經取代基團：C1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環；Rx為氫、-R2、-CN、-NO2、鹵素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；Rz為氫、-R2、-CN、-NO2、鹵素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；[Ar]為經m個R1'取代之苯基或雜芳環；L1為共價鍵或C1-6二價烴鏈，其中該鏈之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換；L2為共價鍵或C1-6二價烴鏈，其中該鏈之一個或兩個亞甲基單 元視情況且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換；m為0-4；n為0-4；且p為0-2。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式II：
  3. 如請求項1之化合物，其具有式III或IV中之一者：
  4. 如請求項1之化合物，其具有式III-i或IV-i中之一者：
  5. 如請求項1之化合物，其具有式V或VI中之一者：
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Rz為-NH[Ar]。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中[Ar]為經m個R1'取代之5員雜芳基。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中n為1且R1為Cy。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自表1中描繪之彼等化合物。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  11. 一種如請求項1之化合物或其醫藥組合物之用途，其用於製造抑制患者之IRAK蛋白激酶之藥物。
  12. 如請求項11之用途，其中該IRAK蛋白激酶為IRAK-4蛋白激酶。
  13. 如請求項11之用途，其中該IRAK蛋白激酶為IRAK-1蛋白激酶。
  14. 一種如請求項1之化合物或其醫藥組合物之用途，其用於製造治療患者之IRAK介導之病症、疾病或病況之藥物。
  15. 如請求項14之用途，其中該IRAK介導之病症、疾病或病況係選自由以下組成之群：癌症、神經退化性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、肝病、包含T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症及CNS病症。
  16. 如請求項15之用途，其中該癌症或增生性病症係選自由以下組成之群：良性或惡性腫瘤；實體腫瘤；腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌、宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌；肉 瘤；神經膠母細胞瘤；神經母細胞瘤；多發性骨髓瘤；胃腸癌，尤其為結腸癌或結腸直腸腺瘤；頸部及頭部之腫瘤；表皮過度增生；牛皮癬；前列腺增生；瘤形成；上皮特徵之瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮樣癌；大細胞癌；非小細胞肺癌；淋巴瘤；霍奇金氏(Hodgkins)及非霍奇金氏；乳癌；濾泡癌；未分化性瘤；乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑素瘤；IL-1驅動病症；MyD88驅動病症；冒煙型惰性多發性骨髓瘤或血液惡性腫瘤(包括白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia；WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤及血管內大B細胞淋巴瘤)。
  17. 如請求項16之用途，其中該MyD88驅動病症係選自由以下組成之群：ABC DLBCL、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴細胞性白血病。
  18. 如請求項16之用途，其中該IL-1驅動病症為冒煙型惰性多發性骨髓瘤。
  19. 如請求項15之用途，其中該神經退化性疾病係選自由以下組成之群：阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、大腦缺血及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性、低氧症、癲癇症、糖尿病治療、代謝症候群、肥胖、器官移植及移植物抗宿主疾病造成之神經退化性疾病。
  20. 如請求項15之用途，其中該發炎性病症係選自由以下組成之群： 眼病，諸如眼過敏、結膜炎、乾眼症及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎；及自體免疫反應與自體免疫組分或病源學有關或具有自體免疫組分或病源學之發炎疾病，包括自體免疫性血液病症(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少)；全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉牙腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自體免疫性發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))、大腸急躁症、乳糜瀉、齒根骨膜炎、肺透明膜病、腎病、腎絲球疾病、酒精性肝病、多發性硬化症、內分泌性眼病變、格雷弗氏病(Grave's disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部及後部)、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、乾眼症及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、絲球體腎炎(具有及不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)、慢性肉芽腫性疾病、子宮內膜異位、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜疾病、老化、頭痛、疼痛、複雜區域疼痛症候群、心肥大、肌肉萎縮、分解代謝病症、肥胖、胎兒生長遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發育不良、白塞氏病(Behcet's disease)、色素失禁症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟炎、遺傳性週期性發熱症候群、哮喘(過敏性及非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管及運動誘發的)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜伊紅血球增多、過敏反應、全身性過敏反應、鼻竇炎、眼過敏、二氧化矽誘 發之疾病、COPD(損傷、氣管炎症、支氣管高反應性、重塑或疾病進展之減少)、肺病、囊腫性纖維化、酸誘發之肺損傷、肺動脈高壓、多發性神經病、白內障、與全身性硬化癥結合之肌肉炎症、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癬、1型糖尿病或2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥反應、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨諾-許蘭紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、關節膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎、外陰炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡、獲得性大皰性表皮鬆懈、急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)及骨關節炎。
  21. 一種抑制生物樣品中之IRAK蛋白激酶之方法，其包含使該生物樣品與如請求項1之化合物或其醫藥組合物接觸。
  22. 如請求項21之方法，其中該IRAK蛋白激酶為IRAK-4蛋白激酶。
  23. 如請求項21之方法，其中該IRAK蛋白激酶為IRAK-1蛋白激酶。
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