TWI760390B - 吡唑並雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

吡唑並雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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Abstract

本發明涉及吡唑並雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的新的吡唑並雜芳基類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為TLR7激動劑的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

吡唑並雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種通式(I)所示的新的吡唑並雜芳基類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為TLR7激動劑的用途。
類Toll受體(toll-like receptors；TLRs)是參與先天免疫的一類重要蛋白質分子。TLRs是單體跨膜的非催化性受體，通常在崗哨細胞如巨噬細胞和樹突狀細胞中表達，可以識別由微生物產生的結構保守的分子。一旦這些微生物突破如皮膚或腸道粘膜的物理屏障，就會被TLRs識別，繼而啟動免疫細胞應答(Mahla,RS.等人，Front Immunol.4：248(2013))。免疫系統之所以具有廣泛識別病原微生物的能力，某種程度上是由於類Toll免疫受體的廣泛存在。
在哺乳動物中至少有10種不同的TLRs。一些此類受體的配體和相應的信號級聯放大已經被鑒定出。TLR7是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亞組的成員，局限於專門檢測非 己核酸的細胞的內涵體隔室。TLR7在藉由識別ssRNA抗病毒防禦方面起關鍵作用(Diebold S.S.等，Science,2004：303,1529-1531；和Lund J.M.等，PNAS,2004：101,5598-5603)。TLR7在人身上具有有限的表達分佈，並主要藉由B細胞和漿細胞樣樹突細胞(pDC)表達，而較低程度地藉由單核細胞表達。漿細胞樣DCs是淋巴衍生的樹突細胞的唯一群體(0.2-0.8%的外周血單核細胞(PBMCs))，它是回應病毒感染而分泌高水準干擾素-α(IFN α)和干擾素-β(IFN β)的最初的I型干擾素生成細胞(Liu Y-J,Annu.Rev.Immunol.,2005：23,275-306)。
很多疾病、障礙與TLRs的異常有關，比如黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌(basalcellcarcinoma)、腎細胞癌、骨髓瘤、變應性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、潰瘍性結腸炎、肝纖維化，HBV、黃病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此運用TLRs的激動劑治療相關疾病是很有前景的。
由於TLR7和TLR8高度同源，因此TLR7配體，在大多數情況下也是TLR8配體。TLR8刺激主要誘導產生細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和趨化因子。干擾素α是治療慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要藥物之一，而TNF-α是一種促炎細胞因子，過多分泌可能導致嚴重的副作用。所以對TLR7和TLR8的選擇性對於開發TLR7激動劑用於治療病毒感染性疾病至關重要。
目前已有相關的TLR7激動劑專利申請，如WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730。但是仍有必要繼續研發安全的和治療上更有效的TLR7激動劑。
本發明針對上述技術問題，提供一種起效濃度更低，選擇性更好(對TLR7有選擇性，對TLR8沒有啟動作用)，啟動效果更明顯的藥物化合物，同時，其對CYP抑制作用弱，是更安全和更有效的TLR7激動劑。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物：
Figure 106141159-A0101-12-0003-4
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：環A選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；G為CH或N；X1為亞烷基或S(O)m，其中該亞烷基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代； L1選自-NR4-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-OR4、-S(O)m-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-和共價鍵；R1選自烷基、烷氧基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代；L2為亞烷基或共價鍵，其中該亞烷基視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代；R3選自鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、 -NR6R7和-C(O)NR6R7，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NR9R10和-C(O)NR9R10中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R5選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R6和R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R8、-S(O)mR8和-C(O)NR9R10；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，R6和R7與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R8選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R9和R10相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷 基、鹵烷基、胺基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2、3或4；且m為0、1或2。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R3為雜環基，該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R3為-NR6R7，R6和R7與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中該環A選自苯基和吡啶基。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的 化合物，其中該吡啶基選自
Figure 106141159-A0101-12-0006-5
和
Figure 106141159-A0101-12-0006-6
。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中該X1為亞烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的 化合物為通式(II)所示的化合物：
Figure 106141159-A0101-12-0007-7
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中G、L1~L2、R1~R2、R6~R7和n如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中該G為N。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中該L2為亞烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物為通式(III)所示的化合物：
Figure 106141159-A0101-12-0007-8
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中： s為0、1或2；L1、R1~R2和n如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中該L1選自-O-、-NR4-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-，R4為氫原子或烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R1為視需要被一個或多個烷氧基取代的烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R2相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素。
本發明的典型化合物包括但不限於：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及一種通式(I-C)所示的化合物：
Figure 106141159-A0101-12-0011-13
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：W為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基或對甲氧苄基；X為鹵素，較佳為氯；環A、G、X1、L2、R2~R3和n如通式(I)中所定義。
通式(I-C)所示的化合物包括，但不限於：
本發明的另一方面涉及一種通式(I-E)所示的化合物：
Figure 106141159-A0101-12-0013-21
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：W為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基或對甲氧苄基；環A、G、X1、L1~L2、R1~R3和n如通式(I)中所定義。
通式(I-E)所示的化合物包括，但不限於：
本發明的另一方面涉及一種製備通式(I-E)所示的化合物的方法，該方法包括：
Figure 106141159-A0101-12-0018-22
通式(I-C)的化合物和通式(I-D)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應得到通式(I-E)的化合物；其中：W為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基或對甲氧苄基；X為鹵素，較佳為氯；環A、G、L1~L2、X1、R1~R3和n如通式(I-E)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括：
Figure 106141159-A0101-12-0018-23
通式(I-E)的化合物在酸性條件下脫去保護基，得到通式(I)的化合物；其中：W為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基或對甲氧苄基； 環A、G、L1~L2、X1、R1~R3和n如通式(I)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種通式(II-B)所示的化合物：
Figure 106141159-A0101-12-0019-24
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：W為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基或對甲氧苄基；X為鹵素，較佳為氯；G、L2、R2、R6~R7和n如通式(II)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種通式(II-C)所示的化合物：
Figure 106141159-A0101-12-0019-25
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽， 其中：W為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基或對甲氧苄基；G、L1~L2、R1~R2、R6~R7和n如通式(II)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(II-C)所示的化合物的方法，該方法包括：
Figure 106141159-A0101-12-0020-28
通式(II-B)的化合物和通式(I-D)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應得到通式(II-C)的化合物；其中：W為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基或對甲氧苄基；X為鹵素，較佳為氯；G、L1~L2、R1~R2、R6~R7和n如通式(II)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物的方法，該方法包括：
Figure 106141159-A0101-12-0021-30
通式(II-C)的化合物在酸性條件下脫去保護基，得到通式(II)的化合物；其中：W為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基或對甲氧苄基；G、L1~L2、R1~R2、R6~R7和n如通式(II)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物的方法，該方法包括：
Figure 106141159-A0101-12-0021-31
通式(III-C)的化合物在酸性條件下脫去保護基，得到通式(III)的化合物；其中：W為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基或對甲氧苄基；L1、R1~R2、s和n如通式(III)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的根據通式(I)所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於激動TLR7的藥物中用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物，在製備用於治療由病毒引起的感染的藥物中的用途，該病毒選自：登革熱病毒、黃熱病毒、西尼祿病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、昆津病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、濟卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
本發明進一步涉及通式(I)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物，在製備用於治療或預防黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓瘤、變應性鼻炎、哮喘、COPD、潰瘍性結腸炎和肝纖維化的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於激動TLR7。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療由病毒引起的感染，該病毒選自：登革熱病毒、黃熱病毒、西尼祿病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、昆津病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、濟卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓瘤、變應性鼻炎、哮喘、COPD、潰瘍性結腸炎和肝纖維化。
本發明進一步涉及一種激動TLR7的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的通式(I) 所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物。
本發明進一步涉及一種治療由病毒引起的感染的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其中該病毒選自：登革熱病毒、黃熱病毒、西尼祿病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、昆津病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、濟卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
本發明進一步涉及一種治療或預防黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓瘤、變應性鼻炎、哮喘、COPD、潰瘍性結腸炎和肝纖維化的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、 矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。 片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。
藉由加入水可使適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。
醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。 無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定迴圈濃度的 方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可哥脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行被、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的 術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更較佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代。
術語“亞烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的亞烷基。亞烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亞乙基(-CH2CH2)-、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亞丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亞丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亞烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取 代。
術語“烯基”指烯烴分子中少一個或幾個氫原子而成的烴基。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代；術語“炔基”指分子中含有碳碳三鍵的碳氫化合物。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，較佳包含3至10個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。 非限制性實施例包括第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為對甲氧苄基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更較佳包含3至10個環原子，其中1-4是雜原子；更佳包含5至6個環原子；其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 106141159-A0101-12-0030-32
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、 側氧基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 106141159-A0101-12-0031-33
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、 噠嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 106141159-A0101-12-0032-34
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的 或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”指=O。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時 可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
m和R5~R7如通式(I)化合物中所定義。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
方案一
本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 106141159-A0101-12-0034-35
第一步，通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應得到通式(I-C)的化合物；第二步，通式(I-C)的化合物和通式(I-D)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應得到通式(I-E)的化合物；第三步，通式(I-E)的化合物在酸性條件下脫去保護 基，得到通式(I)的化合物；其中：M為氫原子或金屬離子，其中該金屬離子較佳為鈉離子；W為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基或對甲氧苄基；X為鹵素，較佳為氯；環A、G、L1~L2、X1、R1~R3和n如通式(I)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
提供酸性條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
方案二
本發明通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合 物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 106141159-A0101-12-0036-36
第一步，通式(I-A)的化合物和通式(II-A)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應得到通式(II-B)的化合物；第二步，通式(II-B)的化合物和通式(I-D)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應得到通式(II-C)的化合物；第三步，通式(II-C)的化合物在酸性條件下脫去保護基，得到通式(II)的化合物；其中：M為氫原子或金屬離子，其中該金屬離子較佳為鈉離子；W為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基或對甲氧苄基；X為鹵素，較佳為氯；G、L1~L2、R1~R2、R6~R7和n如通式(II)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於 氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
提供酸性條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
方案三
本發明通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 106141159-A0101-12-0037-37
第一步，通式(I-A)的化合物和通式(III-A)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應得到通式(III-B)的化合物；第二步，通式(III-B)的化合物和通式(I-D)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應得到通式(III-C)的化合物；第三步，通式(III-C)的化合物在酸性條件下脫去保護 基，得到通式(III)的化合物；其中：M為氫原子或金屬離子，其中該金屬離子較佳為鈉離子；W為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基或對甲氧苄基；X為鹵素，較佳為氯；L1、R1~R2、s和n如通式(III)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
提供酸性條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化 合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1 6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1 H-吡唑並[3,4- d]嘧啶-4-胺
Figure 106141159-A0101-12-0041-38
第一步 6-氯- N-(4-甲氧基苄基)-1 H-吡唑並[3,4- d]嘧啶-4-胺 1c
將4,6-二氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶1a(120mg，0.63mmol)、4-甲氧基苄胺1b(87.1mg，0.63mmol)和三乙胺(64.13mg，0.63mmol)溶解於2mL四氫呋喃溶液中，室溫攪拌1小時。停止反應，減壓蒸餾，殘餘物用矽膠管柱色 譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物1c(140mg)，產率：76.1%。
MS m/z(ESI)：290.2[M+1]
第二步 6-氯- N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1 H-吡唑並[3,4- d]嘧啶-4-胺 1e
將化合物1c(140mg，0.48mmol)、1-(4-(氯甲基)苄基)吡咯烷1d(101.34mg，0.48mmol，採用專利申請“WO2002012224”公開的方法製備而得)和碳酸鉀(66.79mg，0.48mmol)溶解於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌16小時，停止反應。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物1e(70mg)，產率：31.3%。
MS m/z(ESI)：463.2[M+1]
第三步 6-丁氧基- N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1 H-吡唑並[3,4- d]嘧啶-4-胺 1f
依次將化合物1e(70mg，0.15mmol)和正丁醇鈉(0.3mL，0.60mmol)和1mL正丁醇加入微波管中，加熱至160℃，反應1.5小時。停止反應，減壓蒸餾，殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物1f(40mg)，產率：52.8%。
MS m/z(ESI)：501.2[M+1]
第四步
6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺1
將化合物1f(40mg，0.08mmol)和2mL三氟乙酸加入反應瓶中，加熱至回流，反應24小時。停止反應，減壓濃縮，加入1mL胺的甲醇溶液，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物1(15mg)，產率：46.0%。
MS m/z(ESI)：381.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.41(d,2H),7.36(d,2H),5.48(s,2H),4.39(t,2H),4.13(s,2H),3.12-3.08(m,4H),2.02-1.98(m,4H),1.80-1.76(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.01(t,3H)。
實施例2
1-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺2
Figure 106141159-A0305-02-0046-1
Figure 106141159-A0305-02-0047-2
第一步
4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯甲酸甲酯2c
將4-溴甲基苯甲酸甲酯2a(1.0g，4.37mmol)、氮雜環丁烷2b(299mg，5.24mmol)和三乙胺(529mg，5.24mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，室溫攪拌16小時。反應液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物2c(880mg)，產物不經純化直接下一步反應。
MS m/z(ESI)：206.1[M+1]
第二步
4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯甲醇2d
將粗品化合物2c(880mg，0.33mmol)溶於10mL乙醚，0℃下加入氫化鋁鋰(326mg，8.57mmol)，0℃反應2小時。依次加入0.3mL水、0.3mL 15%氫氧化鈉溶液和0.9mL水淬滅反應，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題 化合物2d(700mg)，產物不經純化直接投下一步反應。
MS m/z(ESI)：178.3[M+1]
第三步
1-(4-(氯甲基)苄基)氮雜環丁烷2e
將粗品化合物2d(700mg，3.95mmol)溶於10mL二氯甲烷，0℃下加入氯化亞碸(0.58mL，7.90mmol)，室溫反應3小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入飽和碳酸鈉溶液(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物2e(720mg)，產物不經純化直接下一步反應。
MS m/z(ESI)：197.2[M+1]
第四步
1-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苄基)-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺2f
將化合物1c(600mg，2.07mmol)、粗品化合物2e(405mg，2.07mmol)和碳酸鉀(286mg，2.07mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物2f(300mg)，產率：32.3%。
MS m/z(ESI)：449.2[M+1]
第五步
1-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺2g
依次將化合物2f(150mg，0.33mmol)、正丁醇鈉(0.7 mL，1.40mmol)和2mL正丁醇加入微波管中，加熱至160℃，反應1.5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物2g(60mg)，產率：36.9%。
MS m/z(ESI)：487.3[M+1]
第六步
1-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺2
將化合物2g(60mg，0.12mmol)和2mL三氟乙酸加入反應瓶中，加熱至回流，反應24小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入7N胺甲醇溶液(1mL)，減壓濃縮，用高效液相色譜法(Waters-2767，洗脫體系：10mmoL/L碳酸氫銨，水，乙腈)純化所得殘餘物，製得標題化合物2(15mg)，產率：33.2%。
MS m/z(ESI)：367.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(s,1H),7.34-7.26(m,4H),5.44(s,2H),4.39(t,2H),3.77(s,2H),3.47(t,4H),2.22-2.18(m,2H),1.80-1.76(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.01(t,3H)。
實施例3
6-丁氧基-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺3
Figure 106141159-A0305-02-0049-3
Figure 106141159-A0305-02-0050-4
第一步
1-(4-(氯甲基)苄基)哌啶3b
將4-(哌啶-1-基甲基)苯甲醇3a(1.17g，5.70mmol，採用公知的方法“Journal Of Medicinal Chemistry,2003,46(8),1523-1530”製備而得)溶於20mL二氯甲烷，0℃下加入氯化亞碸(0.83mL,11.4mmol)，室溫反應3小時。反應液升至室溫，減壓濃縮，加入飽和碳酸鈉溶液(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物3b(1.2g)，產物不經純化直接投下一步反應。
MS m/z(ESI)：224.2[M+1]
第二步
6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺3c
將化合物1c(1.5g，5.18mmol)、粗品化合物3b(1.16g，5.18mmol)和碳酸鉀(716mg，5.18mmol)溶解於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物3c(400mg)，產率：16.2%。
MS m/z(ESI)：477.3[M+1]
第三步
6-丁氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺3d
依次將化合物3c(100mg，0.21mmol)和正丁醇鈉(0.2mL，0.80mmol)和1mL正丁醇加入微波管中，加熱至160℃，反應1.5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物3d(50mg)，產率：46.3%。
MS m/z(ESI)：515.3[M+1]
第四步
6-丁氧基-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺3
將化合物3d(60mg，0.12mmol)和2mL三氟乙酸加入反應瓶中，反應液加熱至回流，攪拌反應24小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入7N胺甲醇溶液(1mL)，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物3(20mg)，產率：49.5%。
MS m/z(ESI)：395.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(s,1H),7.47-7.38(m,4H),5.49(s,2H),4.39(t,2H),4.18(s,2H),3.09-3.00(m,4H),1.81-1.76(m,6H),1.68-1.62(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.00(t,3H)。
實施例4
6-丁氧基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺4
Figure 106141159-A0305-02-0052-33
Figure 106141159-A0305-02-0052-34
第一步
6-氯-N-(3-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺4b
將化合物1c(1.0g，3.45mmol)、1-(3-(氯甲基)苄基)吡咯烷4a(724mg，3.45mmol，採用專利申請“WO2016040419”公開的方法製備而得)和碳酸鉀(377mg，3.45mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌16小時，停止反應。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題化合物4b(300mg)，產率：18.7%。
MS m/z(ESI)：463.2[M+1]
第二步
6-丁氧基-N-(3-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄 基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺4c
依次將化合物4b(300mg，0.65mmol)、正丁醇鈉(1.3mL，2.60mmol)和2mL正丁醇加入微波管中，加熱至160℃，反應1.5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物4c(140mg)，產率：43.1%。
MS m/z(ESI)：501.2[M+1]
第三步
6-丁氧基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺4
將化合物4c(140mg，0.08mmol)和2mL三氟乙酸加入反應瓶中，加熱至回流，反應24小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入7N胺甲醇溶液(1mL)，溶液減壓濃縮，用高效液相色譜法(Waters-2767，洗脫體系：10mmoL/L碳酸氫銨，水，乙腈)純化所得殘餘物，得到標題化合物4(60mg)，產率：56.3%。
MS m/z(ESI)：381.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.35-725(m,4H),5.47(s,2H),4.39(t,2H),3.81(s,2H),2.76-2.70(m,4H),1.98-1.93(m,4H),1.79-1.76(m,2H),1.55-1.50(m,2H),1.01(t,3H)。
實施例5
1-(3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺5
Figure 106141159-A0305-02-0054-6
Figure 106141159-A0305-02-0054-7
第一步
3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯甲酸甲酯5b
將3-溴甲基苯甲酸甲酯5a(1.0g，4.37mmol)、氮雜環丁烷2b(299mg，5.24mmol)和三乙胺(529mg，5.24mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，室溫攪拌16小時。反應液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物5b(840mg)，產物不經純化直接下一步反應。
MS m/z(ESI)：206.1[M+1]
第二步
3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯甲醇5c
將粗品化合物5b(840mg，4.09mmol)溶於10mL乙 醚，0℃下加入氫化鋁鋰(310mg，8.19mmol)，0℃反應2小時。依次加入0.3mL水、0.3mL 15%氫氧化鈉溶液和0.9mL水淬滅反應，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物5c(700mg)，產物不經純化直接下一步反應。
MS m/z(ESI)：178.3[M+1]
第三步
1-(3-(氯甲基)苄基)氮雜環丁烷5d
將粗品化合物5c(700mg，3.95mmol)溶於10mL二氯甲烷，0℃下加入氯化亞碸(0.58mL，7.90mmol)，室溫反應3小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸鈉溶液(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物5d(700mg)，產物不經純化直接下一步反應。
MS m/z(ESI)：197.2[M+1]
第四步
1-(3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苄基)-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺5e
將化合物1c(300mg，1.04mmol)、粗品化合物5d(203mg，1.04mmol)和碳酸鉀(144mg，1.04mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物5e(30mg)，產率：6.5%。
MS m/z(ESI)：449.2[M+1]
第五步
1-(3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺5f
依次將化合物5e(50mg，0.11mmol)和正丁醇鈉(0.2mL，0.40mmol)和1mL正丁醇加入微波管中，加熱至160℃，反應1.5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物5f(35mg)，產率：64.8%。
MS m/z(ESI)：487.3[M+1]
第六步
1-(3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺5
將化合物5f(35mg，0.07mmol)和1mL三氟乙酸加入反應瓶中，反應液加熱至回流，攪拌反應24小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入7N胺甲醇溶液(1mL)，減壓濃縮，用高效液相色譜法(Waters-2767，洗脫體系：10mmoL/L碳酸氫銨，水，乙腈)純化所得殘餘物，製得標題化合物5(2.0mg)，產率：7.9%。
MS m/z(ESI)：367.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.22-7.19(m,3H),5.45(s,2H),4.39(t,2H),3.60(s,2H),3.28(t,4H),2.12-2.09(m,2H),1.80-1.76(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.00(t,3H)。
實施例6
6-丁氧基-1-(3-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧 啶-4-胺6
Figure 106141159-A0305-02-0057-8
Figure 106141159-A0305-02-0057-9
第一步
1-(3-(氯甲基)苄基)哌啶6b
將3-(哌啶-1-基甲基)苯甲醇6a(1.7g，8.28mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2004,12(10),2727-2736”製備而得)溶於20mL二氯甲烷，0℃下加入氯化亞碸(1.2mL，16.56mmol)，室溫反應3小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸鈉溶液(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物6b(1.7g)，產物不經純化直接下一步反應。
MS m/z(ESI)：224.2[M+1]
第二步
6-氯-N-(3-甲氧基苄基)-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺6c
將化合物1c(300mg，1.04mmol)、粗品化合物6b(232 mg，1.04mmol)和碳酸鉀(144mg，1.04mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌16小時，停止反應。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物6c(50mg)，產率：10.1%。
MS m/z(ESI)：477.3[M+1]
第三步
6-丁氧基-N-(3-甲氧基苄基)-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺6d
依次將化合物6c(50mg，0.10mmol)、正丁醇鈉(0.2mL，0.40mmol)和1mL正丁醇加入微波管中，加熱至160℃，反應1.5小時。反應液冷卻至室溫，減壓蒸餾，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物6d(30mg)，產率：55.5%。
MS m/z(ESI)：515.3[M+1]
第四步
6-丁氧基-1-(3-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺6
將化合物6d(30mg，0.06mmol)和2mL三氟乙酸加入反應瓶中，加熱至回流，反應24小時。停止反應，反應液減壓濃縮，加入7N胺甲醇溶液(1mL)，反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，製得標題化合物6(7.0mg)，產率：29.2%。
MS m/z(ESI)：395.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(s,1H),738-7.31(m,4H), 5.48(s,2H),4.38(t,2H),3.86(s,2H),2.87-2.80(m,4H),1.791.75(m,2H),1.71-1.68(m,4H),1.54-1.40(m,4H),1.00(t,3H)。
實施例7
6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺7
Figure 106141159-A0305-02-0059-10
Figure 106141159-A0305-02-0059-11
第一步
N-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺7a
依次將化合物1e(90mg，0.19mmol)和2-甲氧基乙醇鈉(0.3mL，0.60mmol)和1mL 2-甲氧基乙醇加入微波管中，加熱至160℃，反應1.5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物7a(30mg)，產率：30.7%。
MS m/z(ESI)：503.3[M+1]
第二步
6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺7
將化合物7a(30mg，0.06mmol)和5mL三氟乙酸加入反應瓶中，加熱至100℃，反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用高效液相色譜法(Waters-2767，洗脫體系：10mmoL/L碳酸氫銨，水，乙腈)純化所得殘餘物，得到標題化合物7(5mg)，產率：19.7%。
MS m/z(ESI)：383.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96(s,1H),7.30-7.28(d,2H),7.25-7.23(d,2H),5.42(s,2H),4.51-4.48(t,2H),3.74-3.72(t,2H),3.65(s,2H),3.39(s,3H),2.57(s,4H),1.81-1.78(m,4H)。
實施例8
6-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺8
Figure 106141159-A0305-02-0060-12
Figure 106141159-A0305-02-0060-13
第一步
N-(4-甲氧基苄基)-6-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺8a
依次將化合物1e(200mg，0.43mmol)和2-甲氧基-1-甲基-乙氧基鈉(96.9mg，0.86mmol)和5mL丙二醇甲醚加 入微波管中，加熱至160℃，反應1.5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物8a(150mg)，產率：67.2%。
MS m/z(ESI)：517.3[M+1]
第二步
6-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺8
將化合物8a(80mg，0.15mmol)和5mL三氟乙酸加入反應瓶中，加熱至80℃，反應1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用高效液相色譜法(Waters-2767，洗脫體系：10mmoL/L碳酸氫銨，水，乙腈)純化所得殘餘物，得到標題產物8(20mg)，產率：32.6%。
MS m/z(ESI)：397.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(s,1H),7.35-7.33(d,2H),7.29-7.27(d,2H),5.43(m,3H),3.83(s,2H),3.60-3.52(m,2H),3.37(s,3H),2.76(s,4H),1.87(s,4H),1.34-1.32(t,3H)。
實施例9
6-丁氧基-1-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺9
Figure 106141159-A0305-02-0061-14
Figure 106141159-A0305-02-0062-15
第一步
3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲腈9c
將4-(溴甲基)-3-氟苯腈9a(1g，4.67mmol)、吡咯烷9b(332mg，4.67mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.21g，9.34mmol)溶解於10mL乙腈溶液中，攪拌2小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題化合物9c(1g)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：205.4[M+1]
第二步
3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸9d
將粗品化合物9c(1g，4.9mmol)溶解於5mL硫酸、5mL水和10mL乙酸的混合溶劑中，90℃攪拌16小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物中加入甲醇，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物9d(1g)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：224.4[M+1]
第三步
(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲醇9e
將粗品化合物9d(1g，4.48mmol)溶於20mL四氫呋喃中，反應液冷卻至0℃，加入氫化鋁鋰(607mg，17.9mmol)，反應3小時。反應液中依次加入1mL水、1mL 2N氫氧化鈉溶液、3mL水淬滅反應，過濾，收集濾液，減壓濃縮，得到粗品標題化合物9e(820mg)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：210.4[M+1]
第四步
6-氯-1-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺9f
將粗品化合物9e(100mg，0.48mmol)、化合物1c(141.34mg，0.48mmol和三苯基膦(192mg，0.73mmol)溶解於10mL1,4-二噁烷中，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(148mg，0.73mmol)，反應液升溫至85℃，攪拌反應4小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物9f(90mg)，產率：38.3%。
MS m/z(ESI)：481.4[M+1]
第五步
6-丁氧基-1-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺9g
依次將化合物9f(90mg，0.19mmol)、正丁醇鈉(18 mg，0.18mmol)和5mL正丁醇加入微波管中，加熱至160℃，反應1.5小時。停止反應，反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物9g(35mg)，產率：36.1%。
MS m/z(ESI)：519.5[M+1]
第六步
6-丁氧基-1-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺9
將化合物9g(35mg，0.07mmol)和10mL三氟乙酸加入封管反應瓶中，加熱至100℃，反應1小時。停止反應，反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用高效液相色譜法(Waters-2767，洗脫體系：10mmoL/L碳酸氫銨，水，乙腈)純化所得殘餘物，得到標題化合物9(20mg)，產率：74.3%。
MS m/z(ESI)：399.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.07-6.99(m,2H),5.42(s,2H),4.38-4.35(t,2H),3.68(s,2H),2.56(s,4H),1.79-1.73(m,6H),1.52-1.46(m,2H),0.99-0.96(t,3H)。
實施例10
N 6-丁基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺10
Figure 106141159-A0305-02-0065-16
Figure 106141159-A0305-02-0065-17
第一步
N 6-丁基-N 4-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺10a
依次將化合物1e(50mg，0.11mmol)、正丁胺(23.7mg，0.32mmol)和N,N-二異丙基乙胺(41.9mg，0.32mmol)加到5mL正丁醇中，微波加熱至120℃，反應1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，得到粗品標題化合物10a(20mg)，產物不經純化直接下一步反應。
第二步
N 6-丁基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺10
將粗品化合物10a(20mg，0.04mmol)和5mL三氟乙酸加入反應瓶中，加熱至100℃，反應過夜。停止反應，反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用高效液相色譜法(Waters-2767，洗脫體系：10mmoL/L碳酸氫銨，水，乙 腈)純化所得殘餘物，得到標題化合物10(15.2mg，黃色固體)，產率：62.5%。
MS m/z(ESI)：380.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(s,1H),7.49-7.47(d,2H),7.42-7.40(d,2H),5.44(s,2H),4.34(s,2H),3.49-3.45(m,4H),3.15(s,2H),2.13(s,2H),1.93(s,2H),1.65-1.60(m,2H),1.45-1.39(m,2H),0.98-0.94(t,3H)。
實施例11
4-胺基-N-丙基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺11
Figure 106141159-A0305-02-0066-18
Figure 106141159-A0305-02-0066-19
第一步
4-((4-甲氧基苄基)胺基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-羧酸甲酯11a
依次將化合物1e(200mg，0.43mmol)、醋酸鈀(2.9mg，0.013mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(15mg，0.026mmol)和三乙胺(44mg，0.4mmol)溶於3mL正丁醇和3mL N,N-二甲基甲醯胺中，用一氧化碳置換三次，反應液 升溫至70℃，攪拌反應16小時。反應液降至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物11a(150mg)，產率：71.4%。
MS m/z(ESI)：487.5[M+1]
第二步
4-((4-甲氧基苄基)胺基)-N-丙基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺11b
依次將化合物11a(50mg，0.1mmol)和正丙胺(12mg，0.2mmol)溶於5mL乙醇中，加入到封管反應瓶中，反應液升溫至60℃，攪拌反應16小時。停止反應，反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，得到粗品標題化合物11b(20mg)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
4-胺基-N-丙基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺11
將粗品化合物11b(20mg，0.04mmol)和5mL三氟乙酸加入反應瓶中，加熱至100℃，反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用高效液相色譜法(Waters-2767，洗脫體系：10mmoL/L碳酸氫銨，水，乙腈)純化所得殘餘物，得到標題化合物11(10mg)，產率：60.3%。
MS m/z(ESI)：394.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(s,1H),7.28(m,4H),5.64(s,2H),3.62(s,2H),3.41-3.37(t,2H),2.55-2.52(m,4H),1.80-1.77(m,4H),1.70-1.64(m,2H),0.98-1.02(t,3H)。
實施例12 1-(4-胺基-1-(4-吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1 H-吡唑並[3,4- d]嘧啶-6-基)戊-1-酮 12
Figure 106141159-A0101-12-0065-55
第一步 4-((4-甲氧基苄基)胺基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1 H-吡唑並[3,4- d]嘧啶-6-甲腈 12a
將化合物1e(260mg，0.56mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(52mg，0.056mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(31mg,0.056mmol)、氰化鋅(99mg,0.84mmol)和鋅粉(37mg，0.56mmol)混合懸浮於5mL的N,N-二甲基乙醯胺中，氬氣保護下，升溫至140℃攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物12a(160mg)，產率：63%。
MS m/z(ESI)：454.5[M+1]
第二步 1-(4-((4-甲氧基苄基)胺基)-1-(4-吡咯烷-1-基甲基)苄 基)-1 H-吡唑並[3,4- d]嘧啶-6-基)戊-1-酮 12b
將化合物12a(160mg，0.35mmol)溶於5mL四氫呋喃中，0℃下，加入2M正丁基氯化鎂四氫呋喃溶液(0.9mL，1.77mmol)。氬氣保護下，反應液升溫至60℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物12b(150mg)，產率：83%。
MS m/z(ESI)：513.6[M+1]
第三步 1-(4-胺基-1-(4-吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1 H-吡唑並[3,4- d]嘧啶-6-基)戊-1-酮 12
將化合物12b(150mg，0.29mmol)溶於10mL三氟乙酸中，加入到封管反應瓶中，封管加熱至110℃，攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用高效液相色譜法(Waters-2767，洗脫體系：10mmoL/L碳酸氫銨，水，乙腈)純化所得殘餘物，得到標題化合物12(19mg)，產率：17%。
MS m/z(ESI)：393.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.01(s,1H),7.35-7.29(q,4H),5.62(s,2H),3.62(s,2H),3.26(t,2H),2.53(s,4H),1.78(s,4H),1.76-1.70(m,2H),1.48-1.42(m,2H),0.98(t,3H)。
測試例： 生物學評價
測試例1、本發明化合物對人源TLR7激動活性的測定本發明化合物對HEK-BlueTM hTLR7穩轉株細胞表達的hTLR7蛋白啟動作用採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1.DMEM(Gibco，10564-029),2.胎牛血清(GIBCO,10099),3.青鏈黴素(Gibco,15140-122),4.台盼藍溶液(Sigma,T8154-100ML),5.Flexstation 3多功能酶標儀(Molecμlar Devices),6.HEK-BlueTM HTLR7細胞系(InvivoGen,hkb-hTLR7),7.HEK-Blue檢測試劑(InvivoGen,hb-det3)。
二、實驗步驟
配置HEK-Blue檢測培養基，取HEK-Blue檢測乾粉一袋，加入50ml去內毒素水溶解，再放入37℃培養箱，10分鐘後無菌過濾。化合物先配製成20mM的原液；再用純DMSO稀釋至最高濃度為6x106nM，經3倍梯度稀釋，共10個點。
用培養基先把上述配製好的化合物稀釋20倍，然後每孔加入20μl稀釋後的化合物。取HEK-BlueTM hTLR7細胞，先去掉上清，再加入2-5ml預熱的PBS，放入培養箱1-2分鐘，輕輕吹打細胞，台盼藍染色計數。用HEK-Blue檢測培養基重懸細胞調整濃度為2.2 x 105個細胞/ml，加180μl細胞至上述已加入20μl藥物的96孔細胞培養板中，37℃， 培養6-16h。
酶標儀讀數，波長為620nm。可獲得相應的OD值，經Graphpad Prism計算得到藥物的EC50值。
本發明化合物對人源TLR7啟動作用可藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50值見表1。
結論：本發明化合物對人源TLR7具有明顯的啟動作用。
測試例2、本發明化合物對人源TLR8激動劑活性的測定
本發明化合物對HEK-BlueTM hTLR8穩轉株細胞表達的hTLR8蛋白啟動作用採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1.DMEM(Gibco，10564-029),2.胎牛血清(GIBCO,10099),3.青鏈黴素(Gibco,15140-122),4.台盼蓝溶液(Sigma,T8154-100ML),5.Flexstation 3多功能酶標儀(Molecμlar Devices),6.HEK-BlueTM HTLR8細胞系(InvivoGen,hkb-hTLR8),7.HEK-Blue檢測試劑(InvivoGen,hb-det3)。
二、實驗步驟
配置HEK-Blue檢測培養基，取HEK-Blue檢測乾粉一袋，加入50ml去內毒素水溶解，再放入37℃培養箱，10分鐘後無菌過濾。化合物先配製成20mM的原液；再用純DMSO稀釋至最高濃度為6x106nM，然後3倍梯度稀釋，共10個點；用培養基先把化合物稀釋20倍，然後每孔加入20μl稀釋後的化合物。
取HEK-BlueTM hTLR8細胞，先去掉上清，加入預熱的PBS 2-5ml，放入培養箱1-2分鐘，輕輕吹打細胞，台盼藍染色計數。用HEK-Blue檢測培養基重懸細胞調整濃度為2.2 x 105個細胞/ml，加180μl細胞至上述已加入20μl藥物的96孔細胞培養板中，37℃，培養6-16h。
酶標儀讀數，波長為620nm。可獲得相應的OD值，經Graphpad Prism計算得到藥物的EC50值。
本發明化合物對人源TLR8啟動作用可藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50值見表2。
結論：本發明化合物對人源TLR8沒有啟動作用，說明本發明化合物對TLR7具有高選擇性。
測試例3、本發明中化合物刺激外周血單個核細胞(PBMC)分泌IFN-α能力的測定
本發明中化合物刺激PBMC分泌IFN-α能力採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1.RPMI 1640(Invitrogen,11875),2.FBS(Gibco,10099-141), 3.青鏈黴素(Gibco,15140-122),4.Ficoll-Paque PREMIUM(GE,17-5442-02),5.台盼藍溶液(Sigma,T8154-100ML),6.SepMateTM-50(Stemcell,15460),7.Bright-LineTM血細胞計數儀(Sigma,Z359629-1EA),8.人源IFN-α試劑盒(cisbio,6FHIFPEB),9.PHERAStar多功能酶標儀(BMG，PHERAStar)。
二、實驗步驟
化合物用純DMSO稀釋，最高濃度為5mM，4倍梯度稀釋，共9個點。然後取4μl化合物，加入到196μl含10%FBS的RMPI 1640培養基中，混勻。每孔取50μl至新的96孔細胞培養板。
所有試劑平衡到室溫，取250ml培養瓶，將60ml血液和PBS+2% FBS加入其中，輕輕吹打混勻稀釋。取50ml PBMC分離管SepMateTM-50，加入15ml淋巴細胞分離液Ficoll-Paque PREMIUM，然後加入30ml稀釋後血液。1200g離心10分鐘，室溫。取上清，然後300g，離心8分鐘。用含10%FBS的RMPI 1640培養基重懸並計數，調整PBMC數量至3.33×106個細胞/ml，取150μl至已加入化合物的細胞培養板中，37℃，5.0% CO2的培養箱中培養24h。
將細胞培養板放入離心機中，1200rpm，室溫離心10分鐘。每孔取出150μl上清。先平衡人源IFN-α試劑盒中的試劑至常溫，在避光條件下根據試劑盒說明書配製抗-IFN-α-Eu3+-穴狀結合物(Anti-IFN-α-Eu3+-Cryptate conjugate)和抗-IFN-α-d2-結合物(Anti-IFN-α-d2-conjugate)，兩者均以1：40的比例與結合緩衝液(conjugate Buffer)混勻。然後每孔加入16μl的離心取得的上清液。再每孔加入2μl剛配好的抗-IFN-α-Eu3+-穴狀結合物和抗-IFN-α-d2-結合物，震盪混勻，室溫避光孵育3h。
在PHERAStar上用HTRF模式讀數。我們將刺激產生最低檢測限至少3倍以上細胞因子水準的最低藥物濃度，定義為該化合物在該細胞因子刺激實驗上的MEC(Minimal Effective Concentration)值。
本發明化合物刺激PBMC分泌IFN-α的能力藉由以上的試驗進行測定，測得的MEC值見表3。
結論：從刺激PBMC分泌IFN-α的活性的資料上看，本發明化合物具有起效濃度較低的優勢。
測試例4、本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達 唑侖代謝位點的酶活性的抑制作用
本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1.磷酸緩衝液(PBS),2.NADPH(Sigma N-1630),3.人肝微粒體(Corning Gentest),4.ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex),5.Inertsil C8-3柱，4.6×50mm，5μm(美國迪馬公司),6.CYP探针受質(咪達唑侖/10μM)和陽性對照抑制劑(酮康唑)。
二、實驗步驟
配置100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/ml的微粒體溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀釋5X濃度的酮康唑工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至50μM濃度的右美沙芬工作液。
分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每個濃度設置不同的反應體系)各20μl，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的酮康唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後取20μl NADPH加入到個孔中，啟動反應，孵育30 分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μl含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700rpm離心10分鐘。取80μl的上清液，轉移至LC-MS/MS分析。
數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4咪達唑侖代謝位點的IC50值。
本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點的IC50值。
結論：本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點抑制作用弱，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP3A4代謝咪達唑侖代謝位點的代謝性藥物相互作用。
測試例5、本發明化合物對人肝微粒體CYP2D6酶活性的抑制作用
本發明化合物對人肝微粒體CYP2D6酶活性採用如下 實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1.磷酸緩衝液(PBS),2.NADPH(Sigma N-1630),3.人肝微粒體(Corning Gentest),4.ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex),5.Inertsil C8-3柱，4.6×50mm，5μm(美國迪馬公司),6.CYP探針受質(右美沙芬/10μM)，和陽性對照抑制劑(奎尼丁)。
二、實驗步驟
配置100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/ml的微粒體溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀釋5X濃度的奎尼丁工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至50μM濃度的右美沙芬工作液。
分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每個濃度設置不同的反應體系)各20μl，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的奎尼丁代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘，5分鐘之後取20μl NADPH加入到個孔中，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μl含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘。3700rpm 離心10分鐘。取80μl的上清液，轉移至LC-MS/MS分析。
數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP2D6代謝位點的IC50值。
本發明化合物對人肝微粒體CYP2D6沒有抑制作用的IC50值。
結論：本發明化合物對人肝微粒體CYP2D6的酶活性抑制作用弱，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP2D6發生代謝性藥物相互作用。
測試例6、本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4睾酮代謝位點的酶活性的抑制作用
本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4睾酮代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1.磷酸緩衝液(PBS),2.NADPH(Sigma N-1630), 3.人肝微粒體(Corning Gentest),4.ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex),5.Inertsil C8-3柱，4.6×50mm，5μm(美國迪馬公司),6.CYP探針受質(睾酮/100μM)和陽性對照抑制劑(酮康唑)。
二、實驗步驟
配置100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/ml的微粒體溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀釋5X濃度的酮康唑工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至50μM濃度的右美沙芬工作液。
分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每個濃度設置不同的反應體系)各20μl，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的酮康唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後取20μl NADPH加入到個孔中，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μl含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘。3700rpm離心10分鐘。取80μl的上清液，轉移至LC-MS/MS分析。
數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4睾酮代謝位點的IC50值。
本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4的睾酮代謝位點 的IC50值。
結論：本發明化合物對對人肝微粒體CYP3A4的睾酮代謝位點的抑制較弱，表現出更好的安全性。
Figure 106141159-A0101-11-0003-3

Claims (21)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 106141159-A0305-02-0082-20
     其中：環A為6至10員芳基；G為N；X1為C1-6亞烷基或S(O)m，其中該C1-6亞烷基視需要被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、3至10員環烷基和3至10員雜環基中的一個或多個取代基所取代；L1選自-NR4-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)m-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-和共價鍵；R1選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、和C1-6鹵烷基，其中該C1-6烷基獨立地視需要被選自C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基所取代；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵 素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代；L2為C1-6亞烷基，其中該C1-6亞烷基視需要被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基和硝基7中的一個或多個取代基所取代；R3為3至10員雜環基或-NR6R7，該3至10員雜環基視需要被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；R5選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、胺基、羥基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；R6和R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、 C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、-C(O)R8、-S(O)mR8和-C(O)NR9R10；其中該C1-6烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，該R6和R7與相連接的氮原子一起形成3至10員雜環基，其中該3至10員雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1~2個相同或不同的選自N、O和S的雜原子，並且該3至10員雜環基視需要被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R8選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、胺基、羥基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；R9和R10相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、胺基、羥基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基； n為0、1、2、3或4；且m為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R3為-NR6R7，R6和R7與相連接的氮原子一起形成3至10員雜環基，其中該3至10員雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1~2個相同或不同的選自N、O和S的雜原子，並且該3至10員雜環基視需要被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  3. 如申請專利範圍第1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該環A為苯基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該X1為C1-6亞烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 106141159-A0305-02-0086-21
     其中G、L1、L2、R1、R2、R6、R7和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  6. 如申請專利範圍第1中所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該L2為C1-6亞烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 106141159-A0305-02-0086-22
     其中：s為0、1或2；L1、R1、R2和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中L1選自-O-、-NR4-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-，R4為氫原子或C1-6烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1為視需要被一個或多個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，該化合物選自：
    Figure 106141159-A0305-02-0087-23
    Figure 106141159-A0305-02-0088-24
  12. 一種通式(I-C)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 106141159-A0305-02-0088-25
     其中： W為胺基保護基；X為鹵素；環A、G、X1、L2、R2、R3和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的通式(I-C)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，該化合物選自：
    Figure 106141159-A0305-02-0089-26
  14. 一種通式(I-E)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 106141159-A0305-02-0090-27
     其中：W為胺基保護基；環A、G、X1、L1、L2、R1、R2、R3和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的通式(I-E)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，該化合物選自：
    Figure 106141159-A0305-02-0090-28
    Figure 106141159-A0305-02-0091-29
    Figure 106141159-A0305-02-0092-30
  16. 一種製備申請專利範圍第14項所述的通式(I-E)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 106141159-A0305-02-0092-31
     通式(I-C)的化合物和通式(I-D)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應得到通式(I-E)的化合物；其中：W為胺基保護基；X為鹵素；L1選自-NR4-、-O-、-S-、-C(O)N(R4)-和共價鍵；環A、G、L2、X1、R1、R2、R3、R4和n如申請專利範圍第14項中所定義。
  17. 一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 106141159-A0305-02-0093-32
     通式(I-E)的化合物在酸性條件下脫去保護基，得到通式(I)的化合物；其中：W為胺基保護基；環A、G、L1、L2、X1、R1、R2、R3和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  18. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的申請專利範圍第1至11項中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  19. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述的的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於激動TLR7的藥物。
  20. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述的的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療由病毒引起的感染的藥物，該病毒選自：登革熱病毒、黃熱病毒、西尼祿病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、昆津病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、濟卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
  21. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述的的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療或預防黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓瘤、變應性鼻炎、哮喘、COPD、潰瘍性結腸炎和肝纖維化的藥物。
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