JP2008538776A

JP2008538776A - ペプチド脱ホルミル酵素（ｐｄｆ）阻害剤として有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体

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Publication number: JP2008538776A
Application number: JP2008508132A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエル・トルマン
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2005-04-25
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2008-11-06
Also published as: AU2006239546A1; BRPI0610842A2; KR20080002866A; RU2409575C2; CA2606251A1; RU2007143501A; CN101166740B; WO2006114261A1; AU2006239546B2; EP1877407A1; MX2007013237A; CN101166740A

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
【化１】

の化合物に関する。これらの化合物は、新規のタイプのペプチド脱ホルミル酵素(ＰＤＦ)阻害剤であり、従って特に新規の抗生物質として非常に興味深い。

Description

本発明は、新規のペプチド脱ホルミル酵素(ＰＤＦ)阻害剤に関する。これらの化合物は、特に抗生物質として非常に興味深い。

ペプチド脱ホルミル酵素は、鉄を含有する細菌性金属酵素である。それは、全ての細菌において検出可能であり、細菌の代謝において生命維持に必須の役割を果たしている。タンパク質合成において、ペプチド脱ホルミル酵素は、細菌性タンパク質のＮ末端からのホルミル基の除去を触媒している。この酵素がなければ、細菌は何れの機能性タンパク質も生産できない。ペプチド脱ホルミル酵素は、新規のクラスの抗生物質の適応のポイントであり、該抗生物質はペプチド脱ホルミル酵素阻害剤と呼ばれる。
簡単な方法で合成して得られる新規のペプチド脱ホルミル酵素阻害剤を製造することが、本発明の目的である。

本発明は、式(Ｉ)：

[式中、
基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはチオール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、ここで、これらの基はそれぞれ、互いに独立して置換されているか、または
基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの２つが、一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環の一部であってもよく、ここで、これらの環はそれぞれ所望により置換されていており；

Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはチオール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、ここで、これらの基はそれぞれ、所望により置換されており；
基Ｒ^６およびＲ^７は、互いに独立して、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、ここで、これらの基はそれぞれ、互いに独立して、所望により置換されており；そして
Ｘは、式：−ＣＳ−ＮＨＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−ＣＮＨ−ＮＨＯＨ、ＣＨ_２−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ_２−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ_２−ＯＨ)−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＯＯＨの基であるか、または下記の式：

{式中、Ｕは、結合、ＣＨ_２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり、そして
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ_２であり、
Ｅは、結合、ＣＨ_２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、そして
基Ｄ、ＧおよびＭは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである。}
から選択される。]
の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの薬学的に許容される製剤に関する。

アルキルという記載は、飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を言い、該基は、特に１から２０個の炭素原子、好ましくは１から１２個の炭素原子、最も好ましくは１から６個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、２,２−ジメチルブチルまたはｎ−オクチル基である。

アルケニルおよびアルキニルという記載は、少なくとも部分的に不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を言い、該基は、特に２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１２個の炭素原子、最も好ましくは２から６個の炭素原子を有し、例えばエテニル、アリル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニルまたはヘキサ−２−エニル基である。アルケニル基は、好ましくは１個または２個(最も好ましくは１個)の二重結合を有し、アルキニル基は、１個または２個(最も好ましくは１個)の三重結合を有する。

さらに、アルキル、アルケニルおよびアルキニルという記載は、例えば、１個以上の水素原子が、ハロゲン原子(好ましくはＦまたはＣｌ)、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、例えば２,２,２−トリクロロエチルまたはトリフルオロメチル基によって置き換えられている基を言う。

ヘテロアルキルという記載は、１個以上(好ましくは１、２または３個)の炭素原子が、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素または硫黄原子(好ましくは酸素、硫黄または窒素)によって置き換えられているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を言う。ヘテロアルキルという記載は、さらに、カルボン酸またはカルボン酸から誘導される基を言い、例えばアシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミドまたはアルコキシカルボニルオキシである。

ヘテロアルキル基の例は、式：Ｒ^ａ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＯ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＯ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−ＣＯ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−ＣＯ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−ＣＯ−Ｎ(Ｒ^ｃ)−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−Ｃ(＝ＮＲ^ｄ)−Ｎ(Ｒ^ｃ)−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＳ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＳ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＳ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−ＣＳ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−ＣＳ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−ＣＳ−Ｎ(Ｒ^ｃ)−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＯ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＯ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−ＣＯ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＳ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＳ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ(Ｒ^ｂ)−ＣＳ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＳ−Ｓ−Ｙ^ａ−
{ここで、Ｒ^ａは、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６−アルキニル基であり；
Ｒ^ｂは、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６−アルキニル基であり；
Ｒ^ｃは、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６−アルキニル基であり；
Ｒ^ｄは、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６−アルキニル基であり；そして
Ｙ^ａは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレンまたはＣ_２−Ｃ_６−アルキニレンである。
(ここで、ヘテロアルキルはそれぞれ、少なくとも１個の炭素原子を含み、１個以上の水素原子は、フッ素または塩素原子によって置き換えられ得る。)}
の基である。ヘテロアルキル基の特定の例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソ−プロピルエチルアミノ、メチル−アミノメチル、エチルアミノメチル、ジ−イソ−プロピルアミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシ−カルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルまたはＮ−メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル、イソニトリル、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、およびアルキルニトリル基である。

シクロアルキルという記載は、飽和または部分的に不飽和(例えばシクロアルケニル)の環状基を言い、該基は、特に３から１４個の環炭素原子、好ましくは３から１０個(特に３、４、５、６または７個)の環炭素原子を有する、１個以上(好ましくは１個または２個)の環を含む。シクロアルキルという記載は、さらに、１個以上の水素原子が、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ_２、＝ＮＨまたは−ＮＯ_２基によって置き換えられている基を言い、例えば、環状ケトン、例えばシクロヘキサノン、２−シクロへキセノンまたはシクロペンタノンである。さらに、シクロアルキル基の特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ［４,５］デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、キュバニル、ビシクロ［４.３.０］ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシルまたはシクロヘキサ−２−エニル基である。

ヘテロシクロアルキルという記載は、１個以上(好ましくは１、２または３個)の環炭素原子が、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄原子(好ましくは酸素、硫黄または窒素)によって置き換えられている、上記で定義したシクロアルキルを言う。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、３から１０個(特に３、４、５、６または７個)の環原子を有する、１個または２個の環を有する。ヘテロシクロアルキルという記載は、さらに、１個以上の水素原子が、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ_２、＝ＮＨまたは−ＮＯ_２基によって置き換えられている基を言う。この例は、ピペリジル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−フリル、オキサシクロプロピル、アザシクロプロピルまたは２−ピラゾリニル基、ならびにラクタム類、ラクトン類、環状イミド類および環状酸無水物である。

アルキルシクロアルキルという記載は、シクロアルキルと、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の両方を含む上記定義に従う基を言い、例えばアルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキルおよびアルキニルシクロアルキル基である。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３から１０個(特に３、４、５、６または７個)の環炭素原子を有する１または２個の環を有するシクロアルキル基、ならびに１または２から６個の炭素原子を有する、１または２個のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を含む。

ヘテロアルキルシクロアルキルという記載は、１個以上(好ましくは１、２または３個)の環炭素原子および／または炭素原子が、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄原子(好ましくは酸素、硫黄または窒素)によって置き換えられている、上で定義したアルキルシクロアルキルを言う。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３から１０個(特に３、４、５、６または７個)の環原子を有する１個または２個の環、ならびに１または２から６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基を有する。このような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、およびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、ここで、該環状の基は、飽和であるか、またはモノ−、ジ−またはトリ不飽和である。

アリールまたはＡｒという記載は、特に６から１４個の環炭素原子、好ましくは６から１０個(特に６個)の環炭素原子を有する、１個以上の環を有する芳香族性の基を言う。アリール(またはＡｒ)という記載は、さらに、１個以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、または−ＮＯ_２基によって置き換えられている基を言う。例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基である。

ヘテロアリールという記載は、特に５から１４個の環原子、好ましくは５から１０個(特に５または６個)の環原子、ならびに１個以上(好ましくは１、２、３または４個)の酸素、窒素、リンまたは硫黄環原子(好ましくはＯ、ＳまたはＮ)を有する、１個以上の環を含む芳香族性の基を言う。ヘテロアリールという記載は、さらに、１個以上の水素原子が、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２または−ＮＯ_２基によって置き換えられている基を言う。例は、４−ピリジル、２−イミダゾリル、３−フェニルピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２,３'−ビフリル、３−ピラゾリル、およびイソキノリニル基である。

アラルキルという記載は、上記定義に従うアリール、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはシクロアルキル基の両方を含む基を言い、例えばアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキルおよびアルキルアリールシクロアルケニル基である。アラルキルの特定の例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレンおよびインダンである。アラルキル基は、好ましくは、６から１０個の環炭素原子を有する１または２個の芳香環、ならびに１または２個から６個の炭素原子を有する１または２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル、および／または５または６個の環炭素原子を有するシクロアルキルを含む。

ヘテロアラルキルという記載は、１個以上(好ましくは１、２、３または４個)の環炭素原子および／または炭素原子が、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素または硫黄原子(好ましくは酸素、硫黄または窒素)によって置き換えられている、上で定義したアラルキル基を言い、すなわち、上記の定義に従う、アリールまたはヘテロアリール、およびアルキル、アルケニル、アルキニル基、および／またはヘテロアルキルおよび／またはシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル基の両方を含む基を言う。ヘテロアラルキル基は、好ましくは、５または６から１０個の環炭素原子を有する１個または２個の芳香環、ならびに１もしくは２から６個の炭素原子を有する１または２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基、および／または５もしくは６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を含み、ここで、これらの炭素原子のうち１個、２個、３個または４個は、酸素、硫黄または窒素原子によって置き換えられている。

例は、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル、およびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、ここで、環状の基は、飽和またはモノ−、ジ−もしくはトリ不飽和である。特定の例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、２−または３−エチルインドリル、４−メチルピリジノ、２−、３−または４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−、３−または４−カルボキシフェニルアルキル基である。

シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロ−アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルという記載は、さらに、１個以上の水素原子が、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨまたはＮＯ_２基によって置き換えられている基を言う。

“所望により置換されている”という記載は、１個以上の水素原子が、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ_２、＝ＮＨまたは−ＮＯ_２基によって置き換えられている基を言う。この記載は、さらに、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１−Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキルまたはＣ_２−Ｃ_１１ヘテロアラルキル基によって置換されている基を言う。

式(Ｉ)の化合物は、その置換に依存して、１個以上のキラル中心を含み得る。本発明は、従って、全ての純粋なエナンチオマーおよび全ての純粋なジアステレオマー、ならびに全ての比率のその混合物の両方を含む。さらに、本発明はまた、一般式(Ｉ)の化合物の全てのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、ならびにその混合物を含む。さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性体の形態を含む。

ＷがＮＨであり、そしてＶがＯ、ＳまたはＮＨである式(Ｉ)の化合物が望ましい。
基Ｄ、ＧおよびＭのうちの１、２個または３個が窒素原子である式(Ｉ)の化合物がさらに望ましい。

Ｘが、式：−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−ＣＨ_２−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＣＨ_２−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯの基であるか、または以下：

の何れか１つの式を有する基である、式(Ｉ)の化合物が特に望ましい。
Ｘは、最も好ましくは、式：−ＣＯ−ＮＨＯＨの基である。

さらに、Ｒ^１は、好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ基、メチル基またはエチル基であり；特に水素原子またはアミノ基である。
Ｒ^２は、より好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基またはエチル基であり；特に水素原子である。

さらに、Ｒ^３およびＲ^４は、好ましくは同時に水素原子ではない。
Ｒ^３は、より好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ基、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、特に塩素原子、臭素原子またはアミノ基である。
Ｒ^４は、順次、好ましくは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基またはプロピル基であり；特に塩素原子または臭素原子である。

Ｒ^３が臭素原子であって、かつＲ^４がメチル基であるか、またはＲ^３が水素原子であって、かつＲ^４が塩素原子または臭素原子である式（Ｉ）の化合物が特に望ましい。
より好ましくは、基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの２つが、一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環の一部であり、ここで、これらの環はそれぞれ所望により置換されていている。

Ｒ^５は、順次、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基、ネオペンチル基またはｎ−ヘキシル基であり；特にｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシル基である。

より好ましくは、基Ｒ^６およびＲ^７は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシメチルまたはメチル基である。

式(Ｉ)の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、薬理学的に許容される鉱酸(例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸)の塩；または有機酸(例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸もしくはサリチル酸)の塩である。式(Ｉ)の化合物は、溶媒和していてもよく、特に水和していてもよい。水和は、例えば、製造段階の過程で、または当初水を含まない式(Ｉ)の化合物の吸湿性によって起こり得る。

本発明による医薬組成物は、活性成分として少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物、ならびに所望により担体および／またはアジュバントを含む。

プロドラッグ(定義および例については、例えば R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, chapter 8, pp 361ffを参照のこと)は、同様に、本発明の目的であり、これは、式(Ｉ)の化合物、ならびに生理学的条件下で切断される少なくとも１個の薬理学的に許容される保護基(例えばヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アシルまたはアシルオキシ基(例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセチルまたはアセチルオキシ基))を含む。

式(Ｉ)の化合物、その薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物および水和物、ならびに製剤および医薬組成物の治療的使用は、同様に、本発明の目的である。

式(Ｉ)の化合物は、メタロプロテイナーゼ(特にＰＤＦ)阻害剤として非常に興味深い。疾患、特にＰＤＦによって発症する疾患を予防するおよび／または処置する医薬の製造における、これらの活性成分の使用もまた、本発明の目的である。一般的に、式(Ｉ)の化合物は、既知の許容される方法を用いて、単独で、または他の何れかの治療薬と組み合わせて投与される。投与は、例えば下記の方法の１つで行われ得る：経口で、例えばドラジェ、被覆錠剤、丸薬、半固体、軟もしくは硬カプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液として；非経腸で、例えば注射可能な溶液として；直腸で、坐剤として；吸入によって、例えば粉末製剤またはスプレーとして；経皮で、または鼻腔内で。このような錠剤、丸薬、半固体、被覆錠剤、ドラジェおよび硬ゼラチンカプセルを製造するために、治療的に用いられ得る製剤は、医薬のための薬理学的に不活性な無機または有機担体と、例えばラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、マルトース(malt)、シリカゲル、澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、乾燥スキムミルクなどと混合してもよい。軟カプセルを製造するために、医薬のための担体、例えば野菜油、石油、動物油または合成油脂、ろう、脂肪、ポリオールを用いてもよい。液体溶液およびシロップを製造するために、医薬のための担体、例えば水、アルコール、塩水溶液、水性デキストロース、ポリオール、グリセロール、野菜油、石油、動物油または合成油脂を用いてもよい。坐剤のために、医薬のための担体、例えば野菜油、石油、動物油または合成油脂、ろう、脂肪およびポリオールを用いてもよい。エアゾール製剤のために、この目的に適した圧縮ガス、例えば酸素、窒素および二酸化炭素を用いてもよい。薬学的に許容される薬剤はまた、保存料および安定剤、乳化剤、甘味料、香料、浸透圧を修飾するための塩、緩衝剤、コーティング剤、および抗酸化剤を含んでもよい。

Ｘ＝−ＣＯＯＣＨ_３である式(Ｉ)の化合物は、式(II)、(III)および(IV)の化合物を反応させることによって製造され得る。

該反応生成物をメタノール中のヒドロキシルアミンと反応させることによって、Ｘ＝−ＣＯ−ＮＨＯＨである式(Ｉ)の化合物が製造され得る。

一般的手順：
５０μｌのメタノール中０.２Ｍ溶液のアミン(II)を、９６ウェル・プレートに入れた(メタノールに不溶のアミンは手作業で入れた)。５０μｌのメタノール中０.２Ｍ溶液のアルデヒド(III)を加えた。プレートを室温で２時間振盪した。次に、５０μｌのメタノール中０.２Ｍ溶液のイソシアニド(IV)、および５０μｌのメタノール中０.４Ｍ酢酸溶液を入れた。プレートを室温で終夜振盪し、溶媒を蒸発させ、残渣を１５０μｌのメタノール中０.５ＭＮＨ_２ＯＨ溶液に溶解させた。プレートを再度室温で終夜振盪した。

下記の化合物を、適切な出発物質を用いて、一般的な手順に従って製造し、質量分析によって同定した。全ての化合物を、そのＰＤＦ阻害剤としての活性について調べ(アッセイについては D. Chen et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 2004, pp. 250-261を参照のこと)、それらは１nmolから５０μmolの範囲でＩＣ_５０値を有した。

Claims

式(Ｉ)：

[式中、
基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはチオール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、ここで、これらの基はそれぞれ、互いに独立して置換されているか、または
基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの２つが、一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環の一部であってもよく、ここで、これらの環はそれぞれ所望により置換されていており；
Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはチオール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、ここで、これらの基はそれぞれ、所望により置換されており；
基Ｒ^６およびＲ^７は、互いに独立して、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、ここで、これらの基はそれぞれ、互いに独立して、所望により置換されており；そして
Ｘは、式：−ＣＳ−ＮＨＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−ＣＮＨ−ＮＨＯＨ、−ＣＨ_２−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ_２−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ_２−ＯＨ)−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＯＯＨの基であるか、または下記の式：

{式中、Ｕは、結合、ＣＨ_２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり、そして
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ_２であり、
Ｅは、結合、ＣＨ_２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、そして
基Ｄ、ＧおよびＭは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである。}
から選択される。]
の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの薬学的に許容される製剤。
Ｒ^１が、水素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ基、メチル基またはエチル基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基またはエチル基である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が、同時に水素原子ではない、請求項１、２または３に記載の化合物。
Ｒ^３が、水素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ基、メチル基、エチル基またはプロピル基である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
Ｒ^４が、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基またはプロピル基である、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
Ｒ^３が臭素原子であって、かつＲ^４がメチル基であるか、またはＲ^３が水素原子であって、かつＲ^４が塩素原子または臭素原子である、請求項１、２または３に記載の化合物。
Ｒ^５が、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基、ネオペンチル基またはｎ−ヘキシル基である、請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の化合物。
基Ｒ^６およびＲ^７が、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシメチル基またはメチル基である、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の化合物。
Ｘが式：−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨの基である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物。
請求項１から１０の何れか１項に記載の化合物および所望により担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物。
メタロプロテイナーゼの阻害のための、請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
ペプチド脱ホルミル酵素(ＰＤＦ)の阻害のための、請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
メタロプロテイナーゼ活性によって発症する疾患の予防および／または処置における、請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
ペプチド脱ホルミル酵素(ＰＤＦ)活性によって発症する疾患の予防および／または処置における、請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
抗生物質としての請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物または医薬組成物の使用。