RU2379284C2 - Новые биоизостеры актинонина - Google Patents

Новые биоизостеры актинонина Download PDF

Info

Publication number
RU2379284C2
RU2379284C2 RU2005138049/04A RU2005138049A RU2379284C2 RU 2379284 C2 RU2379284 C2 RU 2379284C2 RU 2005138049/04 A RU2005138049/04 A RU 2005138049/04A RU 2005138049 A RU2005138049 A RU 2005138049A RU 2379284 C2 RU2379284 C2 RU 2379284C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
atoms
group
alkyl
hydrogen atom
compounds
Prior art date
Application number
RU2005138049/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005138049A (ru
Inventor
Михаэль ТОРМАНН (DE)
Михаэль Торманн
Михаэль АЛЬМШТЕТТЕР (DE)
Михаэль Альмштеттер
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2005138049A publication Critical patent/RU2005138049A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2379284C2 publication Critical patent/RU2379284C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/5545—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having eight-membered rings not containing additional condensed or non-condensed nitrogen-containing 3-7 membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым биоизостерам актинонина, общей формулы (I)
Figure 00000002
а также к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям на их основе, обладающим активностью ингибитора пептид-деформилазы (PDF), а также к применению соединений или фармацевтических композиций на их основе для изготовления лекарственных средств. В общей формуле (I) R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильный остаток, гетеро(С1-С6)алкилфенильный остаток, где гетероатом представляет собой серу, R3 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой (C1-С6)алкильный остаток, (С3-С7)циклоалкильный остаток, R6 представляет собой атом водорода, n обозначает 1, 2 или 3. Значения заместителя R5 указаны в формуле изобретения. 6 н. и 2 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым биоизостерам (биоизостерным аналогам) актинонина, являющегося антибиотиком. Эти новые соединения представляют интерес прежде всего в качестве ингибиторов металлопротеиназ.
Актинонин (А) представляет собой антибиотик с антибактериальной активностью, который получают путем ферментации в присутствии соответствующего штамма актиномицетов (патент US 3240787)
Figure 00000001
.
Актинонин подавляет многочисленные ферменты, такие, например, как пептидазы, металлопротеиназы, металлоэндопептидаза мембран и АСЕ (ацетилхолинэстераза). В одной из относительно недавних публикаций (С.Giglione, Т.Meinnel, Emerging Therapeutic Targets 5(1), 2001, c.41-57) указывается, что актинонин ингибирует пептид-деформилазу (PDF).
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые аналоги актинонина, которые можно синтезировать простым путем. Эти соединения интересны прежде всего тем, что являются ингибиторами металлопротеиназ (в первую очередь пептид-деформилазы (PDF)).
Настоящее изобретение относится в соответствии с этим к соединениям формулы (I)
Figure 00000002
,
в которой
R1 представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток,
R2 представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток,
R3 представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток,
R4 представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток,
R5 представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток,
R6 представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток или
два из остатков R1, R2, R3, R4 и R6 совместно являются фрагментом необязательно замещенного циклоалкильного либо гетероциклоалкильного кольца и
n обозначает 1, 2 или 3,
или к фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату или к фармацевтически приемлемой композиции указанных соединений.
Под понятием "алкил" подразумевается насыщенная углеводородная группа с прямой либо разветвленной цепью, содержащая 1-20, предпочтительно 1-12, особенно предпочтительно 1-6, атомов углерода, например метильная, этильная, пропильная, изопропильная, изобутильная, трет-бутильная, н-гексильная, 2,2-диметилбутильная или н-октильная группа.
Под понятиями "алкенил" и "алкинил" подразумеваются по меньшей мере частично ненасыщенные углеводородные группы с прямой либо разветвленной цепью, содержащие 2-20, предпочтительно 2-12, особенно предпочтительно 2-6, атомов углерода, например этенильная, аллильная, ацетиленильная, пропаргильная, изопренильная и гекс-2-енильная группа. Предпочтительно алкенильные группы содержат одну либо две (особенно предпочтительно одну) двойные связи, а алкинильные группы содержат одну либо две (особенно предпочтительно одну) тройные связи.
Кроме того, понятия "алкил", "алкенил" и "алкинил" включают группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы галогена (предпочтительно F либо Cl), имеются в виду такие, например, группы, как 2,2,2-трихлорэтильная или трифторметильная группа.
Под понятием "гетероалкил" подразумевается алкильная, алкенильная или алкинильная группа, в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) атомов углерода заменены на атомы кислорода, азота, фосфора, бора, селена, кремния либо серы (предпочтительно кислорода, серы либо азота). Понятие "гетероалкил" включает помимо этого карбоновую кислоту или группу - производное карбоновой кислоты, такую, например, как ацил, ацилалкил, алкоксикарбонил, ацилоксигруппа, ацилоксиалкил, карбоксиалкиламид или алкоксикарбонилоксигруппа.
В качестве примеров гетероалкильных групп можно назвать группы следующих формул: Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-СО-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-О-СО-О-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-СО-О-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, в которых Ra представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, Rb представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, Rc представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, Rd представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, а Ya обозначает прямую связь, C1-С6алкиленовую, С2-С6алкениленовую или С2-С6алкиниленовую группу, при этом каждая гетероалкильная группа содержит по меньшей мере один атом углерода, а один или несколько атомов водорода могут быть заменены на атомы фтора либо хлора. В качестве конкретных примеров гетероалкильных групп можно назвать метокси-, трифторметокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, трет-бутилоксигруппу, метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, метиламино-, этиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, изопропилэтиламиногруппу, метиламинометил, этиламинометил, диизопропиламиноэтил, простой енольный эфир, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетил, пропионил, бутирилокси-, ацетилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, N-этил-N-метилкарбамоил и N-метилкарбамоил. Среди других гетероалкильных групп можно назвать, например, нитрильные, изонитрильные, цианатные, тиоцианатные, изоцианатные, изотиоцианатные и алкилнитрильные группы.
Под понятием "циклоалкил" подразумевается насыщенная или частично ненасыщенная (например, циклоалкенил) циклическая группа, содержащая один либо несколько циклов (предпочтительно 1 или 2), которые образуют скелет, содержащий 3-14, предпочтительно 3-10 (прежде всего 3, 4, 5, 6 или 7), атомов углерода. Понятие "циклоалкил" включает также группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, =O, SH, =S, NH2, =NH либо NO2, т.е., например, циклические кетоны, такие как циклогексанон, 2-циклогексенон или циклопентанон. В качестве других конкретных циклоалкильных групп можно назвать, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, спиро[4,5]деканильную, норборнильную, циклогексильную, циклопентенильную, циклогексадиенильную, декалинильную, кубанильную, бицикло[4.3.0]нонильную, тетралиновую, циклопентилциклогексильную, фторциклогексильную и циклогекс-2-енильную группу.
Под понятием "гетероциклоалкил" подразумевается циклоалкильная группа из числа указанных выше, в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) углеродных атомов цикла заменены на атомы кислорода, азота, кремния, селена, фосфора либо серы (предпочтительно кислорода, серы либо азота). Предпочтительно гетероциклоалкильная группа содержит 1 или 2 цикла с 3-10 (прежде всего 3, 4, 5, 6 или 7) атомами. Понятие "гетероциклоалкил" включает, кроме того, группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, =O, SH, =S, NH2, =NH или NO2. В качестве примеров подобных групп можно назвать пиперидильную, морфолинильную, уротропинильную, пирролидинильную, тетрагидротиофенильную, тетрагидропиранильную, тетрагидрофурильную, оксациклопропильную, азациклопропильную или 2-пиразолинильную группу, а также лактамы, лактоны, циклические имиды и циклические ангидриды.
Под понятием "алкилциклоалкил" подразумеваются группы, содержащие в соответствии с раскрытыми выше значениями как циклоалкильные, так и алкильные, алкенильные или алкинильные группы, например алкилциклоалкильные, алкилциклоалкенильные, алкенилциклоалкильные и алкинилциклоалкильные группы. Предпочтительно алкилциклоалкильная группа содержит циклоалкильную группу, имеющую одну либо две циклические системы, которые образуют скелет, содержащий 3-10 (прежде всего 3, 4, 5, 6 или 7) атомов углерода и одну либо две алкильные, алкенильные или алкинильные группы с 1 или 2-6 атомами углерода.
Под понятием "гетероалкилциклоалкил" подразумеваются алкилциклоалкильные группы из числа указанных выше, в которых один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) атомов углерода заменены на атомы кислорода, азота, кремния, селена, фосфора либо серы (предпочтительно кислорода, серы либо азота). Предпочтительно гетероалкилциклоалкильная группа содержит 1 либо 2 циклические системы с 3-10 (прежде всего 3, 4, 5, 6 или 7) атомами и одну либо две алкильные, алкенильные, алкинильные или гетероалкильные группы с 1 или 2-6 атомами углерода. В качестве примеров подобных групп можно назвать алкилгетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкенил, алкенилгетероциклоалкил, алкинилгетероциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, гетероалкилгетероциклоалкил и гетероалкилгетероциклоалкенил, при этом циклические группы являются насыщенными или однократно, двукратно либо трехкратно ненасыщенными.
Под понятием "арил" (сокращенно Ar) подразумевается ароматическая группа, которая имеет один или несколько циклов и которую образует скелет, содержащий 6-14, предпочтительно 6-10 (прежде всего 6) атомов углерода. Понятие "арил" включает, кроме того, группы, в которых один или несколько атом водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, SH, NH2 либо NO2. В качестве примеров можно назвать фенильную, нафтильную, бифенильную, 2-фторфенильную, анилинильную, 3-нитрофенильную или 4-гидроксифенильную группу.
Под понятием "гетероарил" подразумевается ароматическая группа, которая имеет один или несколько циклов и которую образует скелет, содержащий 5-14, предпочтительно 5-10 (прежде всего 5 или 6) атомов цикла и один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кислорода, азота, фосфора либо серы (предпочтительно О, S либо N). Понятие "гетероарил" включает помимо этого группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, SH, NH2 либо NO2. В качестве подобных групп можно назвать, например, 4-пиридильную, 2-имидазолильную, 3-фенилпирролильную, тиазолильную, оксазолильную, триазолильную, тетразолильную, изоксазолильную, индазолильную, индолильную, бензимидазолильную, пиридазинильную, хинолинильную, пуринильную, карбазолильную, акридинильную, пиримидильную, 2,3'-бифурильную, 3-пиразолильную и изохинолинильную группы.
Под понятием "аралкил" подразумеваются группы, содержащие в соответствии с раскрытыми выше значениями как арильные, так и алкильные, алкенильные, алкинильные и/или циклоалкильные группы, например арилалкильные, арилалкенильные, арилалкинильные, арилциклоалкильные, арилциклоалкенильные, алкиларилциклоалкильные и алкиларилциклоалкенильные группы. Более конкретно можно назвать, например, такие аралкилы, как толуол, ксилол, мезитилен, стирол, бензилхлорид, о-фтортолуол, 1H-инден, тетралин, дигидронафталин, инданон, фенилциклопентил, кумол, циклогексилфенил, флуорен и индан. Предпочтительно аралкильная группа содержит одну либо две ароматические циклические системы (1 либо 2 цикла) с 6-10 атомами углерода и одну либо две алкильные, алкенильные и/или алкинильные группы с 1 или 2-6 атомами углерода и/или одну циклоалкильную группу с 5 или 6 атомами углерода в цикле.
Под понятием "гетероаралкил" подразумевается аралкильная группа из числа указанных выше, в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на атомы кислорода, азота, кремния, селена, фосфора, бора либо серы (предпочтительно кислорода, серы либо азота), т.е. имеются в виду группы, которые в соответствии с раскрытыми выше значениями содержат как арильные, соответственно, гетероарильные, так и алкильные, алкенильные, алкинильные, и/или гетероалкильные, и/или циклоалкильные, и/или гетероциклоалкильные группы. Предпочтительно гетероаралкильная группа содержит одну либо две ароматические циклические системы (1 либо 2 цикла) с 5 или 6-10 атомами углерода и одну либо две алкильные, алкенильные и/или алкинильные группы с 1 или 2-6 атомами углерода и/или одну циклоалкильную группу с 5 или 6 атомами углерода в цикле, при этом 1, 2, 3 или 4 этих атома углерода заменены на атомы кислорода, серы либо азота.
В качестве примеров можно назвать арилгетероалкильные, арилгетероциклоалкильные, арилгетероциклоалкенильные, арилалкилгетероциклоалкильные, арилалкенилгетероциклоалкильные, арилалкинилгетероциклоалкильные, арилалкилгетероциклоалкенильные, гетероарилалкильные, гетероарилалкенильные, гетероарилалкинильные, гетероарилгетероалкильные, гетероарилциклоалкильные, гетероарилциклоалкенильные, гетероарилгетероциклоалкильные, гетероарилгетероциклоалкенильные, гетероарилалкилциклоалкильные, гетероарилалкилгетероциклоалкенильные, гетероарилгетероалкилциклоалкильные, гетероарилгетероалкилциклоалкенильные и гетероарилгетероалкилгетероциклоалкильные группы, при этом циклические группы являются насыщенными или однократно, двукратно либо трехкратно ненасыщенными. Более конкретно можно назвать, например, тетрагидроизохинолинильную, бензоильную, 2- или 3-этилиндолильную, 4-метилпиридиновую, 2-, 3- или 4-метоксифенильную, 4-этоксифенильную и 2-, 3- или 4-карбоксифенилалкильную группу.
Понятия "циклоалкил", "гетероциклоалкил", "алкилциклоалкил", "гетероалкилциклоалкил", "арил", "гетероарил", "аралкил" и "гетероаралкил" включают также группы, в которых один или несколько атомов водорода таких групп заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, =O, SH, =S, NH2, =NH либо NO2.
Под понятием "необязательно замещенные" имеются в виду группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, =O, SH, =S, NH2, =NH либо NO2. Указанное понятие включает помимо этого группы, которые замещены незамещенными C1-С6алкильными, С2-С6алкенильными, С2-С6алкинильными, C1-С6гетероалкильными, С3-С10циклоалкильными, С2-С9гетероциклоалкильными, С6-С10арильными, С1-С9гетероарильными, С7-С12аралкильными или С2-С11гетероаралкильными группами.
Соединения формулы (I) с учетом схем их замещения могут содержать один или несколько хиральных центров. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения включены как все чистые энантиомеры и все чистые диастереомеры, так и их смеси в любом их соотношении между собой. Кроме того, в объем настоящего изобретения включены также все цис- и транс-изомеры соединений общей формулы (I), равно как и их смеси. Помимо этого в объем настоящего изобретения включены все таутомерные формы соединений формулы (I).
Предпочтительными являются те соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой атом водорода.
Предпочтительны далее те соединения формулы (I), в которой R2 представляет собой атом водорода.
К предпочтительным относятся также те соединения формулы (I), в которой n обозначает 1.
Предпочтительными являются далее те соединения формулы (I), в которой R3 представляет собой атом водорода.
Кроме названных, предпочтительны те соединения формулы (I), в которой R6 представляет собой атом водорода.
В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) можно назвать соли, образованные с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, а также соли, образованные с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, молочная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и салициловая кислота. Соединения формулы (I) можно подвергать сольватации, прежде всего гидратации. Гидратация может происходить, например, в процессе получения соединений формулы (I) или вследствие гигроскопичности этих первоначально не содержащих воды соединений.
Фармацевтические композиции согласно изобретению содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) в качестве действующего вещества и необязательно носители и/или вспомогательные вещества.
Пролекарства (см., например, R.B.Silverman, Medizinische Chemie, изд-во VCH Weinheim, 1995, глава 8, c.361 и далее), которые также являются объектом настоящего изобретения, содержат соединение формулы (I) или (II) и по меньшей мере одну фармакологически приемлемую защитную группу, отщепляемую в физиологических условиях, например гидроксигруппу, алкоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацильную группу или ацилоксигруппу, такую, например, как метоксигруппа, этоксигруппа, бензилоксигруппу, ацетильная группа или ацетилоксигруппа.
Применение в терапевтике соединений формулы (I), их фармакологически приемлемых солей, соответственно, сольватов и гидратов, равно как и композиций и фармацевтических составов, также является объектом настоящего изобретения.
Применение указанных действующих веществ для получения лекарственных средств, предназначенных для предупреждения и/или лечения заболеваний, прежде всего заболеваний, опосредуемых активностью фермента PDF, также является объектом настоящего изобретения. В принципе соединения формулы (I), включая применение их известных и приемлемых модификаций, вводят в организм либо индивидуально, либо в сочетании с любым другим терапевтическим средством. При этом их можно вводить разными путями и, в частности, перорально, например, в виде драже, таблеток с покрытием, пилюль, полутвердых веществ, мягких либо твердых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, парентерально, например, в виде раствора для инъекции, ректально в виде суппозиториев, путем ингаляции, например, в виде порошковой композиции или спрея, чрескожно или назально. Для изготовления таких таблеток, пилюль, полутвердых композиций, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул предназначенный для терапевтических целей продукт смешивают с используемыми в лекарственных средствах фармакологически инертными, неорганическими или органическими носителями, например с лактозой, сахарозой, глюкозой, желатином, солодом, силикагелем, крахмалом или его производными, тальком, стеариновой кислотой или ее солями, сухим обезжиренным молоком и т.п. Для изготовления мягких капсул могут применяться такие используемые в лекарственных средствах носители, как, например, растительные масла, продукты переработки нефти, животные или синтетические масла, воск, жир и многоатомные спирты. Для приготовления жидких растворов и сиропов могут применяться такие используемые в лекарственных средствах носители, как, например, вода, спирты, водные растворы солей, водная декстроза, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла, продукты переработки нефти, животные или синтетические масла. Для суппозиториев могут применяться такие используемые в лекарственных средствах носители, как, например, растительные масла, продуты переработки нефти, животные или синтетические масла, воск, жир и многоатомные спирты. Для аэрозольных композиций могут применяться сжатые газы, пригодные для такой цели, например кислород, азот или диоксид углерода. В состав предназначенных для применения в фармацевтике средств могут входить также дополнительные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, вкусовые добавки, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, добавки для получения соответствующей оболочки и антиоксиданты.
Соединения формулы (I) можно получать по механизму трехкомпонентной реакции Уги (см., например, A.Dömling, I.Ugi, Angew. Chem. 112, 2000, c.3300-3344) с последующим превращением используемого сложного эфира в гидроксамовую кислоту:
Figure 00000003
Примеры
Общая методика
1 ммоль изонитрила (II), 1 ммоль карбонильного соединения (III) и 1 ммоль производного аминокислоты (IV) растворяют в 5 мл метанола и в течение 24 ч перемешивают при комнатной температуре. При необходимости реакцию можно проводить в присутствии катализатора, такого, например, как n-толуолсульфоновая кислота или BF3·Et2O. Затем добавляют 10 эквивалентов гидроксиламина (50%-ного в Н2О) и перемешивание продолжают еще в течение 12 ч. После удаления растворителя защитные группы (в случае присутствия таковых) отщепляют и в завершение требуемый продукт очищают посредством ЖХВР (жидкостной хроматографии высокого разрешения).
По этой общей методике получали также следующие соединения, характеристики которых определяли с помощью ЖХВР-МС, соответственно ЖХМС-ХЛОА.
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051

Claims (8)

1. Соединения формулы (I)
Figure 00000052
,
в которой
R1 представляет собой атом водорода,
R2 представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильный остаток, гетеро(С1-С6)алкилфенильный остаток, где гетероатом представляет собой серу,
R3 представляет собой атом водорода,
R4 представляет собой (С1-С6)алкильный остаток, (С3-С7)циклоалкильный остаток,
R5 представляет собой
(С1-С6)алкильный остаток, необязательно замещенный гетероциклоалкильной группой, содержащей один цикл с 6 атомами, где 2 из этих атомов представляют собой кислород и азот, гетероарильной группой, содержащей один цикл с 5 атомами, где 1 из этих атомов представляет собой серу, фенилом, необязательно замещенным CF3, галогеном, группу формулы Ra-O-CO-Ya-, где Ra представляет собой (С1-С6)алкильную группу, атом водорода, a Ya представляет собой (С1-С6)алкильную группу, (С3-С7)циклоалкильную группу;
группу формулы Ra-N(Rb)-CO-Ya-, где Ya представляет собой (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную фенилом, (С1-С6)алкилфенилом, Rb представляет собой атом водорода, Ra представляет собой (С3-С7)циклоалкильную группу, (С1-С6)алкильную группу, замещенную фенилом, необязательно замещенным галогеном, гетероаралкильной группой, имеющей одну ароматическую циклическую систему с 6 атомами углерода и одну циклоалкильную группу с 5 атомами в цикле, при этом 2 из этих атомов представляют собой кислород, гетероарильной группой, содержащей один цикл с 6 атомами, где 1 из этих атомов представляет собой азот, гетероциклоалкильной группой, содержащей 1 цикл с 5 атомами, где 1 из этих атомов представляет собой кислород;
группу формулы Ra-CO-Ya, где Ya представляет собой (С1-С6)алкильную группу, Ra представляет собой гетероциклоалкильную группу, содержащую один цикл с 6 атомами, где 2 из этих атомов представляют собой азот, замещенную (С1-С6)алкильной группой, замещенной гетероаралкильной группой, содержащей одну ароматическую циклическую систему с 6 атомами углерода и одну циклоалкильную группу с 5 атомами в цикле, при этом 2 из этих атомов представляют собой кислород;
аралкильную группу, содержащую одну ароматическую систему с 6 атомами углерода и одну циклоалкильную группу с 6 атомами углерода в цикле;
R6 представляет собой атом водорода;
n обозначает 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
2. Соединения по п.1, в которых R2 представляет собой атом водорода.
3. Соединения по п.1 или 2, в которых n обозначает 1.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора пептиддеформилазы (PDF), содержащая в качестве действующего вещества соединение по одному из пп.1-3 и фармацевтически приемлемые носители и/или вспомогательные вещества.
5. Применение соединения по одному из пп.1-3 в качестве ингибитора пептиддеформилазы (PDF).
6. Применение фармацевтической композиции по п.4 для ингибирования пептиддеформилазы (PDF).
7. Применение соединения по одному из пп.1-3 для изготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении пептиддеформилазы (PDF).
8. Применение фармацевтической композиции по п.4 для изготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении пептиддеформилазы (PDF).
RU2005138049/04A 2003-05-08 2004-05-07 Новые биоизостеры актинонина RU2379284C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10320453A DE10320453A1 (de) 2003-05-08 2003-05-08 Neue Bioisostere von Actinonin
DE10320453.9 2003-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005138049A RU2005138049A (ru) 2007-07-27
RU2379284C2 true RU2379284C2 (ru) 2010-01-20

Family

ID=33394276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005138049/04A RU2379284C2 (ru) 2003-05-08 2004-05-07 Новые биоизостеры актинонина

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7504436B2 (ru)
EP (1) EP1622865A2 (ru)
JP (1) JP2006525973A (ru)
KR (1) KR20060017604A (ru)
CN (1) CN1784380A (ru)
AU (1) AU2004235958B2 (ru)
BR (1) BRPI0410157A (ru)
CA (1) CA2531484C (ru)
CO (1) CO5640079A2 (ru)
DE (1) DE10320453A1 (ru)
EC (1) ECSP056205A (ru)
IS (1) IS8145A (ru)
MA (1) MA27846A1 (ru)
MX (1) MXPA05012004A (ru)
NO (1) NO20055657L (ru)
NZ (1) NZ543994A (ru)
RU (1) RU2379284C2 (ru)
TN (1) TNSN05277A1 (ru)
WO (1) WO2004099124A2 (ru)
ZA (1) ZA200509935B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005026231A1 (de) * 2005-06-07 2006-12-14 Origenis Ag Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 3
ES2435078T3 (es) * 2005-07-29 2013-12-18 Glaxosmithkline Llc Inhibidores de la péptido deformilasa
FR2912133B1 (fr) * 2007-02-01 2009-04-24 Univ Grenoble 1 Nouveaux derives indoliques,leurs procedes de preparation et leurs utilisations notamment en tant qu'antibacteriens
WO2009042565A2 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 The University Of North Carolina At Chapel Hill Inhibitors of eppin/semenogelin binding as male contraceptives
WO2012033525A2 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education P53-mdm2 antagonists
CN107001397B (zh) 2014-09-26 2020-10-13 科慕埃弗西有限公司 异氰酸酯衍生的有机硅烷
CN108347916B (zh) 2015-10-14 2022-02-08 先时迈纳米生物科技股份有限公司 一种减少冰晶形成的组合物及其方法
CN107365302B (zh) * 2016-05-11 2019-12-13 如东瑞恩医药科技有限公司 螺三元环、螺五元环类肽脱甲酰基酶抑制剂
CA3026074A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 M3 Biotechnology, Inc. N-hexanoic-l-tyrosine-l-isoleucine-(6)-aminohexanoic amide compounds and their use to treat neurodegenerative diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9504084D0 (en) * 1995-03-01 1995-04-19 British Biotech Pharm Synthesis of carboxylic and hydroxamic acid derivatives
US5994351A (en) * 1998-07-27 1999-11-30 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
UA66818C2 (ru) * 1997-11-21 2004-06-15 Фармація Енд Апджон Компані a-ГИДРОКСИ, АМИНО- И ГАЛОПРОИЗВОДНЫЕ b-СУЛЬФОНИЛГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ КАК ИНГИБИТОРЫ МАТРИЧНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ
GB9810464D0 (en) * 1998-05-16 1998-07-15 British Biotech Pharm Hydroxamic acid derivatives
AU2002230385A1 (en) * 2000-09-25 2002-04-15 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Peptide deformylase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NABIL RAMADAN et al. Alpha-aminoacyl hydroxamate adsorbents - a new type of immobilized chelator. JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY. 1985, vol.312(1), p.81-91. MAMATA AHUJA et al. Adsorption studies with some chelating ion exchange resins derived from guaran. CARBOHYDRATE POLYMERS. 1997, vol.33(1), p.57-62. R.A.MUMFORD et al. Inhibition of porcine kidney "enkephalinase" by substituted N-carboxymethyl dipeptides BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS. 1982, vol.109(4), p.1303-1309. G.GREINER et al. Complexation of metal ions by pseudotripeptides with different functionalized N-alkyi residues. LITTERS IN PEPTIDE SCIENCE. 2000, vol.7(3), p.133-141. A.EWENSON et al. Synthesis and biological activity of peptide hydroxamate inhibitors of degradation of substance P analogs. EUROPEAN JOUNAL OF MEDICAL CHEMISTRY. 1992, vol.27(3), p.179-186. S.BOHRA et al. Synthesis of new polymer supported chelating resins. JOURNAL OF POLIMER MATERIALS. 1992, vol.9(4), p.319-320. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2531484C (en) 2011-07-05
NO20055657L (no) 2005-12-14
TNSN05277A1 (en) 2007-07-10
CN1784380A (zh) 2006-06-07
WO2004099124A3 (de) 2005-01-20
KR20060017604A (ko) 2006-02-24
EP1622865A2 (de) 2006-02-08
AU2004235958A1 (en) 2004-11-18
AU2004235958B2 (en) 2009-05-21
CA2531484A1 (en) 2004-11-18
CO5640079A2 (es) 2006-05-31
BRPI0410157A (pt) 2006-05-16
US20070060624A1 (en) 2007-03-15
DE10320453A1 (de) 2004-11-25
US7504436B2 (en) 2009-03-17
MXPA05012004A (es) 2006-02-22
WO2004099124A2 (de) 2004-11-18
IS8145A (is) 2005-11-24
JP2006525973A (ja) 2006-11-16
NO20055657D0 (no) 2005-11-30
NZ543994A (en) 2008-12-24
ECSP056205A (es) 2006-04-19
RU2005138049A (ru) 2007-07-27
ZA200509935B (en) 2007-04-25
MA27846A1 (fr) 2006-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100418808B1 (ko) 금속단백질분해효소억제제
JP2008538778A (ja) ペプチド脱ホルミル酵素（ｐｄｆ）阻害剤として有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
US20070032527A1 (en) Method of inhibiting angiogenesis
EP3190103A1 (en) Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
DE102005017116A1 (de) Hemmstoffe für Inhibitoren von Apoptose Proteinen (IAP)
RU2379284C2 (ru) Новые биоизостеры актинонина
US20040067985A1 (en) Method of inhibiting angiogenesis
JP2008538776A (ja) ペプチド脱ホルミル酵素（ｐｄｆ）阻害剤として有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
WO2006131303A2 (en) Peptide deformylase (pdf) inhibitors 4
AU2004203761A1 (en) Novel factor VIIa inhibiting compounds
US20060122241A1 (en) Novel macrocycles for the treatment of cancer diseases
DE102005026231A1 (de) Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 3
DE102007013812A1 (de) Neue Inhibitoren van Aspartylproteasen
DE10327472A1 (de) Neue Makrocyclen zur Behandlung von Krebserkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120508