BRPI0610842A2 - derivados de imidazo(1,2-a) piridina úteis como inibidores de peptìdeo desformilase (pdf) - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE IMIDAZO[1,2-A] PIRIDINA úTEIS COMO INIBIDORES DE PEPTIDEO DESFORMILASE (PDF). A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I). Estes compostos são um novo tipo de inibidores de peptideo desformilase (PDF), e são portanto de grande interesse especialmente como novos antibióticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE IMIDAZO[1,2-A] PIRIDINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE PEPTÍDEODESFORMILASE (PDF)".
Inibidores 2 de peptídeo desformilase (PDF)
A presente invenção refere-se a novos inibidores de peptídeodesformilase (PDF). Estes compostos são de grande interesse em particularcomo antibióticos.
Desformilase de peptídeo é uma metaloenzima bacteriana quecontém ferro. Ela é detectável em toda bactéria e desempenha um papelvital em metabolismo bacteriano. Durante a síntese de proteína, a peptídeodesformilase catalisa a remoção do grupo de formila do terminal N de proteí-nas bacterianas. Sem a enzima, a bactéria não pode produzir quaisquer pro-teínas em funcionamento. Desformilase de peptídeo é o ponto de aplicaçãode uma nova classe de antibióticos, que são chamados inibidores de des-formilase de peptídeo.
É o objetivo da presente invenção preparar novos inibidores depeptídeo desformilase que são obteníveis sinteticamente de uma maneirasimples.
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
os radicais R1, R2, R3 e R4, independentemente um do outro, sãoum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, amino,nitro ou tiol, uma alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila,cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloàlquila, heterocicloalquila, aral-quila ou um radical de heteroaralquila, pelo qual cada destes radicais, inde-pendentemente um do outro, pode ser substituído, ou dois dos radicais R1,R2, R3 e R4 juntos podem ser parte de um anel de cicloalquila, heterocicloal-quila, arila ou heteroarila, pelo qual cada destes anéis pode opcionalmenteser substituído;
R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupohidróxi, amino, nitro ou tiol, um radical de alquila, alquenila, alquinila, hetero-alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila, pelo qual cada destes ra-dicais pode opcionalmente ser substituído;
os radicais R6 e R7, independentemente um do outro, são umátomo de hidrogênio, ou um radical de alquila, alquenila, alquinila, heteroal-quila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila,heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila, pelo qual cada destes radi-cais, independentemente um do outro, pode opcionalmente ser substituído; e
X é um grupo de fórmula -CS-NHOH, -CH2-CO-CH2-OH,-CO-CH2-OH, -CO-NHOH, -CNH-NHOH, -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS,-NOH-CHO, -CH2-NOH-CHO, -CH2CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -CHOH-COOH,-CH(CH2OH)-COOH, -COOH ou -CH2COOH, ou é selecionado das seguin-tes fórmulas:
pelas quais U é uma ligação, CH2, NH, O ou S, V é O, S, NH ou CH2, W é O,S, NH ou CH2, e
Y é OH ou NH2, E é uma ligação, CH2, NH, O ou S e os gruposD, G e M, independentemente um do outro, são N ou CH,
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou umaformulação farmaceuticamente destes.
A expressão alquila refere-se a um grupo hidrocarboneto de ca-deia linear ou ramificado saturado, que tem em particular 1 a 20 átomos decarbono, preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 1a 6 átomos de carbono, por exemplo, o grupo metila, etila, propila, isopropila,n-butila, isobutila, terc-butila, pentila, n-hexila, 2,2-dimetilbutila ou n-octila.As expressões alquenila e alquinila referem-se a grupos hidro-carboneto de cadeia linear ou ramificado pelo menos parcialmente insatura-dos, que têm em particular 2 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 12átomos de carbono, mais preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono, por e-xemplo, o grupo etenila, alila, acetilenila, propargila, isoprenila ou hex-2-enila. Grupos alquenila preferivelmente têm uma ou duas (mais preferivel-mente uma) ligação(ões) dupla(s) e os grupos alquinila têm uma ou duas(mais preferivelmente uma) ligação(ões) tripla(s).
Além disso, as expressões alquila, alquenila e alquinila referem-se a grupos, em que por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio sãosubstituídos por um átomo de halogênio (preferivelmente F ou Cl), -COON,-OH, -SH, -NH2, -N02, =0, =S, =NH, tal como o grupo 2,2,2-tricloroetÍla ou otrifluorometila.
A expressão heteroalquila refere-se a um grupo alquila, alquenilaou alquinila, em que um ou mais (preferivelmente 1, 2 ou 3) átomos de car-bono são substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio, fósforo, boro,selênio, silício ou enxofre (preferivelmente oxigênio, enxofre ou nitrogênio). Aexpressão heteroalquila refere-se portanto a um ácido carboxílico ou umgrupo derivado de um ácido carboxílico, tal como acila, acilalquila, alcoxicar-bonila, acilóxi, aciloxialquila, carboxialquilamida ou alcoxicarbonilóxi.
Exemplos de grupos heteroalquila são grupos de fórmulasRa-0-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N (Rb)-Ya -, Ra-CO-Ya-, Ra-0-CO-Ya-, Ra-CO-0-Y\Ra-CO-N (Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-0-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N (Rb)-CO-0-Ya-,Ra-N (Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-0-CO-0-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rb)-Ya-,Ra-CS-Ya-, Ra-0-CS-Ya-, Ra-CS-0-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra- N (Rb)-CS-Ya-,Ra-0-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-0-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-0-CS-0-Ya-,Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-,Ra-S-CO-0-Ya-, Ra-0-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-,Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-0-Ya-, Ra-0-CS-S-Ya-, peloqual Ra é um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6-alquil-, um C2-C6-alquenil- ou um C2-C6-alquinila; Rb é um átomo de hidrogênio, um grupo d-C6-alquil-, um C2-C6-alquenil- ou um C2-C6-alquinila; Rc é um átomo de hi-drogênio, um grupo CrC6-alquil-, um C2-C6-alquenil- ou um C2-C6-alquinila;Rd é um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6-alquil-, um C2-C6-alquenil- ouum C2-C6-alquinila e Ya é uma ligação direta, um grupo CVCe-alquileno, umC2-C6-alquenileno ou um C2-C6-alquinileno, pelo qual cada grupo heteroal-quila contém pelo menos um átomo de carbono e um ou mais átomos dehidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cloro. Exemplosespecíficos de grupos de heteroalquila são grupos metóxi, trifluorometóxi,etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, terc-butilóxí, metoximetila, etoximetila, metoxi-etila, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, iso-propiletilamino, me-til-aminometila, etilaminometila, diisopropilaminoetila, enoléter, dimetilami-nometila, dimetilaminoetila, acetila, propionila, butirilóxi, acetilóxi, metoxicar-bonila, etóxi-carbonila, N-etil-N-metilcarbamoíla ou N-metilcarbamoíla. Ou-tros exemplos de grupos heteroalquila são grupos nitrilo, isonitrila, cianato,tiocianato, isocianato, isotiocianato e alquilnitrila.
A expressão de cicloalquila refere-se a uma saturada ou parci-almente insaturada (por exemplo, cicloalquenila; grupo cíclico, que contémum ou mais anéis (preferivelmente 1 ou 2), com em particular 3 a 14 átomosde anel de carbono, preferivelmente 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7)átomos de anel de carbono. A expressão cicloalquila também refere-se agrupos em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por áto-mos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos de -COON, -OH, =0, -SH, =S, -NH2, =NH ou -N02, isto é, por exemplo, cetonas cíclicas, tais como cicloexa-nona, 2-cicloexenona ou ciclopentanona. Outros exemplos específicos degrupos cicloalquila são os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, espi-ro[4,5]decanila, norbomila, cicloexila, ciclopentenila, cicloexadienila, decalini-la, cubanila, biciclo[4.3.0]nonila, tetralina, ciclopentilcicloexila, fluorocicloexilaou o cicloex-2- enila.
A expressão heterocicloalquila refere-se a um grupo cicloalquilacomo acima definido, em que um ou mais (preferivelmente 1, 2 ou 3) átomosde anel de carbono são substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio,silício, selênio, fósforo ou enxofre (preferivelmente oxigênio, enxofre ou ni-trogênio). Um grupo heterocicloalquila preferivelmente possui 1 ou 2 anéiscom 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7) átomos de anel. A expressão he-terocicloalquila também refere-se a grupos em que um ou mais átomo dehidrogênios são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ougrupos -COOH, -OH, =0, -SH, =-S, -NH2, =NH ou -N02. Exemplos são grupopiperidila, morfolinila, urotropinila, pirrolidinila, tetraidrotiofenila, tetraidropira-nila, tetraidrofurila, oxaciclopropila, azaciclopropila ou 2-pirazolinila, bem co-mo lactam, lactonas, imidas cíclicas e anidridos cíclicos.
A expressão alquilcicloalquila refere-se a grupos que, de acordocom as definições acima, contêm tanto grupos cicloalquila quanto alquila,alquenila ou alquinila, por exemplo, grupos alquilcicloalquila, alquilcicloal-quenila, alquenilcicloalquila e alquinilcicloalquila. Um grupo alquilacicloalquilapreferivelmente contém um grupo cicloalquila que tem um ou dois anéis com3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7) átomos de anel de carbono, e um oudois grupos alquila, alquenila ou alquinila com 1 ou 2 a 6 átomos de carbono.
A expressão heteroalquilcicloalquila refere-se a grupos alquilci-cloalquila como acima definido, em que um ou mais (preferivelmente 1, 2 ou3) átomos de anel de carbono e/ou átomos de carbono são substituídos porum átomo de oxigênio, nitrogênio, silício, selênio, fósforo ou enxofre (preferi-velmente oxigênio, enxofre ou nitrogênio). Um grupo heteroalquilcicloalquilapreferivelmente possui 1 ou 2 anéis com 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou7) átomos de anel e um ou dois grupos alquila, alquenila, alquinila ou hete-roalquila grupos com 1 ou 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais gru-pos são alquilheterocicloalquila, alquilheterocicloalquenila, alquenilheteroci-cloalquila, alquinilheterocicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heteroalquilhete-rocicloalquila e heteroalquilheterocicloalquenila, pelos quais os grupos cícli-cos são saturados ou são mono-, di- ou triinsaturados.
A expressão arila ou Ar refere-se a um grupo aromático, que temum ou mais anéis com em particular 6 a 14 átomos de anel de carbono, pre-ferivelmente 6 a 10 (especialmente 6) átomos de anel de carbono. A expres-são arila (ou Ar) também refere-se a grupos em que um ou mais átomo dehidrogênios são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ougrupos -COON, -OH, -SH, -NH2, ou -N02. Exemplos são os grupos fenila,naftila, bifenila, 2-fluorofenila, anilinila, 3-nitrofenilla ou 4-hidroxifenilla.
A expressão heteroarila refere-se a um grupo aromático quecontém um ou mais anéis com em particular 5 a 14 átomos de anel, preferi-velmente 5 a 10 (especialmente 5 ou 6) átomos de anel, e um ou mais (pre-ferivelmente 1, 2, 3 ou 4) átomos de anel de oxigênio, nitrogênio, fósforo ouenxofre (preferivelmente O, S ou N). A expressão heteroarila também refere-se a grupos em que um ou mais átomo de hidrogênios são substituídos porátomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos -COOH, -OH, -SH, -NH2 ou-N02. Exemplos são grupos 4-piridila, 2-imidazolila, 3-fenilpirrolila, tiazolila,oxazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, indazolila, indolila, benzimidazolila,piridazinila, quinolinila, purinila, carbazolila, acridinila, pirimidila, 2,3-bifurila,3-pirazolila e isoquinolinila.
A expressão aralquila refere-se a grupos que, de acordo com asdefinições acima, contêm tanto grupos arila quanto alquila, alquenila, alquini-Ia e/ou cicloalquila, tais como grupos arilalquila, alquilarila, arilalquenila, ari-lalquinila, arilcicloalquila, arilcicloalquenila, alquilarilcicloalquila e alquilarilci-cloalquenila. Exemplos específicos de aralquilas são tolueno, xileno, mesiti-leno, estireno, cloreto de benzila, o-fluorotolueno, 1H-indeno, tetralina, dii-dronaftaleno, indanona, fenilciclopentila, cumeno, cicloexilfenila, fluoreno eindano. Um grupo aralquila preferivelmente contém um ou dois anéis aroma-ticos com 6 a 10 átomos de anel de carbono e um ou dois grupos alquila,alquenila e/ou alquinila com 1 ou 2 a 6 átomos de carbono e/ou um grupocicloalquila com 5 ou 6 átomos de anel de carbono.
A expressão heteroaralquila refere-se a um grupo de aralquilacomo acima definido, em que um ou mais (preferivelmente 1, 2, 3 ou 4) áto-mos de anel de carbono e/ou átomos de carbono são substituídos por umátomo de oxigênio, nitrogênio, silício, selênio, fósforo, boro ou enxofre (pre-ferivelmente oxigênio, enxofre ou nitrogênio), isto é, refere-se a grupos que,de acordo com as definições acima, contêm tanto grupos arila ou heteroarila,quanto alquila, alquenila, alquinila e/ou heteroalquila e/ou cicloalquila e/ouheterocicloalquila. Um grupo heteroaralquila preferivelmente contém um oudois anéis aromaticos com 5 ou 6 a 10 átomos de anel de carbono e um oudois grupos alquila, alquenila e/ou alquinila com 1 ou 2 a 6 átomos de carbo-no e/ou um grupo cicloalquila com 5 ou 6 átomos de anel de carbono, peloqual 1, 2, 3 ou 4 destes átomos de carbono são substituídos por átomos deoxigênio, enxofre ou nitrogênio.
Exemplos são grupos arilheteroalquila, arilheterocicloalquila, ari-Iheterocicloalquenila, arilalquilheterocicloalquila, arilalquenilheterocicloalqui-la, arilalquinilheterocicloalquila, arilalquilheterocicloalquenila, heteroarilalqui-la, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, heteroarilheteroalquila, heteroaril-cicloalquila, heteroarilcicloalquenila, heteroarilheterocicloalquila, heteroarilhe-terocicloalquenila, heteroarilalquilcicloalquila, heteroarilalquilheterocicloalque-nila, heteroarilheteroalquilcicloalquila, heteroarilheteroalquilcicloalquenila eheteroarilheteroalquilheterocicloalquila, pelos quais os grupos cíclicos sãosaturados ou são mono- di- ou triinsaturados. Exemplos específicos são ogrupo tetraidroisoquinolinila, benzoíla, 2- ou 3-etilindolila, 4-metilpiridino, 2-,3- ou 4-metoxifenila, 4-etoxifenila, 2-, 3- ou 4-carboxifenilalquila.
As expressões cicloalquila, hereocicloalquila, alquilciclo-alquila,heteroalquilcicloalquila, arila, heteroarila, aralquila e heteroaralquila tambémreferem-se a grupos em que um ou mais átomos de hidrogênio são substitu-ídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos OH, =0, SH, =S,NH2, =NH ou N02 .
A expressão "opcionalmente substituídos" refere-se a grupos emque um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por exemplo, porátomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos -COOH, -OH, =0, -SH, =S,-NH2, =NH ou -NO2. Esta expressão também refere-se a grupos que sãogrupos, substituídos ou não substituídos, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C^C6 heteroalquila, C3-C10 cicloalquila, C2-C9 heterocicloalquila,C6-Ci0 arila, C1-C9 heteroarila, C7-C12 aralquila ou C2-Cn heteroaralquila.
Compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais centros dequiralidade dependendo de sua substituição. A presente invenção, portanto,inclui tanto todos os enantiômeros puros quanto todos os diastereoisomerospuros, e suas misturas em qualquer proporção. Além disso, a presente in-venção também inclui todos os isômeros cis/trans dos compostos da fórmulageral (I) bem como as misturas destes. Além disso, a presente invenção in-clui todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I).
Preferência é dada a compostos de fórmula (I), pela qual W éNHeVéO, SouNH.
Outra preferência é dada a compostos de fórmula (I), pela qualum, dois ou três dos grupos D, G e M são átomos de nitrogênio.
Particular preferência é dada a compostos de fórmula (I), pelaqual X é um grupo de fórmula -CH2-CO-NHOH, -CO-NHOH, -CH2-NOH-CHS,-NOH-CHS, -CH2-NOH-CHO, -NOH-CHO, -CH2-CO-CH2OH, -CO-CH2OH,-CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO ou um grupo tendo umadas seguintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 9</formula>
X é mais preferivelmente um grupo de fórmula -CO-NHOH.
Além disso, R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, umátomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo amino, um grupo metila ouum grupo etila; especialmente um átomo de hidrogênio ou um grupo amino.
R2 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomode cloro, um átomo de bromo, um grupo metila ou um grupo etila; especial-mente um átomo de hidrogênio.
Além disso, R3 e R4 são preferivelmente átomo de não hidrogê-nio ao mesmo tempo.
R3 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomode cloro, um átomo de bromo, um grupo amino, um grupo metila, um grupoetila ou um grupo propila, especialmente um átomo de cloro, um átomo debromo ou um grupo amino.
R4 é, sucessivamente, preferivelmente um átomo de cloro, umátomo de bromo, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo propila; es-pecialmente um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
Compostos de fórmula (I), em que R3 é um átomo de bromo e R4é um grupo metila, ou em que R3 é um átomo de hidrogênio e R4 é um áto-mo de cloro ou um átomo de bromo, são especialmente preferidos.
Mais preferivelmente, dois dos radicais R1, R2, R3 e R4 juntossão parte de um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila,pelo qual cada destes anéis pode opcionalmente ser substituído.
R5 é, sucessivamente, preferivelmente um grupo terc-butila, umgrupo isopropila, um grupo neopentila ou um grupo n-hexila; especialmenteum grupo terc-butila, neopentila ou n-hexila.
Mais preferivelmente, os grupos R6 e R7, independentemente umdo outro, são átomos de hidrogênio, grupos hidroximetila ou metila.
Exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis de compostosde fórmula (I) são sais de ácidos minerais fisiologicamente aceitáveis, taiscomo ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; ou sais de ácidosorgânicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, áci-do lático, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico,ácido sucínico, ácido fumárico, ácido maléico e ácido salicílico. Compostosde fórmula (I) podem ser solvatados, em particular hidratados. Hidrataçãopode surgir, por exemplo, durante o processo de preparação ou como umaconseqüência da natureza higroscópica dos compostos inicialmente livres deágua de fórmula (I).
Composições farmacêuticas de acordo com a presente invençãocontêm pelo menos um composto de fórmula (I) como ingrediente ativo eopcionalmente veículos e/ou adjuvantes.
Os pró-fármacos (para definição e exemplos, veja por exemplo,R. B. Silverman, Medizinische Cherie, VCH Weinheim, 1995, capítulo 8, pp361 ff), que são igualmente um objeto da presente invenção, consistem emum composto de fórmula (I) e pelo menos um grupo de proteção farmacolo-gicamente aceitável, que é clivado sob condições fisiológicas, por exemplo,um grupo hidróxi, alcóxi, aralquilóxi, acila ou acilóxi, tais como um grupo me-tóxi, etóxi, benzilóxi, acetila ou acetilóxi.
O uso terapêutico dos compostos de fórmula (I), seus sais far-macologicamente aceitáveis ou solvatos e hidratos, bem como formulaçõese composições farmacêuticas, é igualmente um objeto da presente invenção.
Compostos de fórmula (I) são de grande interesse especialmen-te como inibidores de metaloproteinases (em particular PDF). O uso destesingredientes ativos na produção de medicamentos para prevenir e/ou tratardoenças, especialmente aquelas transmitidas por PDF, é também um objetoda presente invenção. Em geral, compostos de fórmula (I) são administradosusando métodos aceitáveis conhecidos, ou sozinhos ou em combinação comqualquer outro agente terapêutico. Administração pode ser realizada porexemplo, de uma das seguintes maneiras: oralmente, por exemplo, as drá-geas, comprimidos revestidos, pílulas, semi-sólidos, cápsulas duras ou ma-cias, soluções, emulsões ou suspensões; parenteralmente, por exemplo,como uma solução injetável; retalmente como supositorios; por inalação, porexemplo, como uma formulação em pó ou spray, transdermicamente ou in-tranasalmente. Para produzir tais comprimidos, pílulas, semi-sólidos, com-primidos revestidos, drágeas e casulas de gelatina o produto terapeutica-mente empregável pode ser misturado com portadores inorgânicos ou orgâ-nicos farmacologicamente inertes para medicamentos, por exemplo, comlactose, sacarose, glicose, gelatina, malte, sílica-gel, amido, ou derivadosdestes, talco, ácido esteárico os os sais deste, leite desnatado seco e ossemelhantes. Para produzir cápsulas macias, portadores para medicamen-tos, tais como óleos vegetais, petróleo, óleos animal ou sintético, cera, gor-dura, polióis, podem ser usados. Para produzir soluções líquidas ou xaropes,portadores para medicamentos, tais como água, álcoois, solução de salaquosa, dextrose aquosa, polióis, glicerol, óleos vegetais, petróleo, óleosanimal ou sintético, podem ser usados. Para supositorios, portadores paramedicamentos, tais como óleos vegetais, petróleo, óleos animal ou sintético,cera, gordura e polióis, podem ser usados. Para formulações aerossol, ga-ses comprimido que são apropriados para este propósito podem ser usados,tais como oxigênio, nitrogênio e dióxido de carbono. Os agentes farmaceuti-camente aceitáveis podem também conter aditivos conservantes e estabili-zantes, emulsificantes, adoçantes, aromaticos, sais para modificar a pressãoosmótica, tampões, aditivos de revestimento e antioxidantes.Compostos de fórmula (I) com X = -COOCH3 podem ser produ-zidos reagindo-se compostos de fórmulas (II), (III) e (IV).
Reagindo o produto de reação com hidroxilamina em metanol,os compostos de fórmula (I) com X = -CO-NHOH podem ser produzidos.
EXEMPLOS
Procedimento geral:
50 uJ de uma solução a 0,2 M de amina (II) em metanol foramdispensados sobre uma placa de 96 cavidades (aminas que são insolúveisem metanol foram dispensadas manualmente). 50 uJ de uma solução a0,2 M do aldeído (III) em metanol foram adicionados. A placa foi agitada du-rante 2 horas em temperatura ambiente. Subseqüentemente, 50 uJ de umasolução a 0,2 M do isocianeto (IV) em metanol e 50 uJ de uma solução deácido acético a 0,4 M em metanol foram dispensados. A placa foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente, o solvente evaporado, e o resíduodissolvido em 150 |il de uma solução de NH2OH a 0,5 M em metanol. A pla-ca foi novamente agitada durante a noite em temperatura ambiente.
Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com o pro-cedimento geral, empregando materiais de partida apropriados, e foram identi-ficados por espectrometria de massa. Todos os compostos foram investiga-dos quanto a sua atividade como inibidores de PDF (para o ensaio, veja D.Chen e outro, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Janeiro de 2004, pp.250-261) e tiveram os valores de IC50 variando entre 1 nmol e 50 umol.
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Claims (16)

1. Compostos de fórmula (I) <formula>formula see original document page 26</formula> em queos radicais R1, R2, R3 e R4, independentemente um do outro, sãoum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, amino,nitro ou tiol, uma alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila,cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heterocicloalquila, a-ralquila ou um radical de heteroaralquila, pelo qual cada destes radicais, in-dependentemente um do outro, pode ser substituído, ou dois dos radicaisR1, R2, R3 e R4 juntos podem ser parte de um anel de cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila ou heteroarila, pelo qual cada destes anéis pode opcional-mente ser substituído;R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupohidróxi, amino, nitro ou tiol, um radical de alquila, alquenila, alquinila, hetero-alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila, pelo qual cada destes ra-dicais pode opcionalmente ser substituído;os radicais R6 e R7, independentemente um do outro, são umátomo de hidrogênio, ou um radical de alquila, alquenila, alquinila, heteroal-quila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila,heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila, pelo qual cada destes radi-cais, independentemente um do outro, pode opcionalmente ser substituído; eX é um grupo de fórmula -CS-NHOH, -CH2-CO-CH2-OH(-CO-CH2-OH, -CO-NHOH, -CNH-NHOH, -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS,-NOH-CHO, -CH2-NOH-CHO, -CH2CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -CHOH-COOH,-CH(CH2OH)-COOH, -COOH ou -CH2COOH, ou é selecionado das seguin-tes fórmulas: <formula>formula see original document page 27</formula> pelas quais U é uma ligação, CH2, NH, O ou S, V é O, S, NH ouCH2, Wé O, S, NH ou CH2, eY é OH ou NH2, E é uma ligação, CH2, NH, O ou S e os gruposD, G e M, independentemente um do outro, são N ou CH,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou umaformulação farmaceuticamente destes.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, pelo qual R1 éum átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupoamino, um grupo metila ou um grupo etila.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, pelo qualR2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um átomo de bromo, umgrupo metila ou um grupo etila.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, pelo qualR3 e R4 não são átomos de hidrogênio ao mesmo tempo.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, peloqual R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um átomo de bromo,um grupo amino, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo propila.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, peloqual R4 é um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo metila, um gru-po etila ou um grupo propila.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em queR3 é um átomo de bromo e R4 é um grupo metila, ou em que R3 é um átomode hidrogênio e R4 é um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 1,2,3, 4, 5, 6 ou 7em que R5 é um grupo terc-butila, um grupo isopropila, um grupo neopentilaou um grupo n-hexila.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou-8, em que os grupos R6 e R7, independentemente um do outro, são átomosde hidrogênio, grupos hidroximetila ou grupos metila.
10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, pelo qual X é um grupo de fórmula -CO-NH-OH.
11. Composição farmacêutica que contém um composto comodefinido em uma das reivindicações 1 a 10, e opcionalmente portadores e/ouadjuvantes.
12. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finido em uma das reivindicações 1 a 11, para a inibição de metaloproteina-ses.
13. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finido em uma das reivindicações 1 a 11, para a inibição de peptídeo des-formilase (PDF).
14. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finido em uma das reivindicações 1 a 11, na prevenção e/ou tratamento dedoenças transmitidas por atividade de metaloproteinase.
15. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finido em uma das reivindicações 1 a 11, na prevenção e/ou tratamento dedoenças transmitidas por atividade de peptídeo desformilase (PDF).
16. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finido em uma das reivindicações 1 a 11 como um antibiótico.
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