BRPI0609946A2 - derivados de imidazo [1,2-a] piridina úteis como inibidores de peptìdio deformilase (pdf) - Google Patents

derivados de imidazo [1,2-a] piridina úteis como inibidores de peptìdio deformilase (pdf) Download PDF

Info

Publication number
BRPI0609946A2
BRPI0609946A2 BRPI0609946-7A BRPI0609946A BRPI0609946A2 BR PI0609946 A2 BRPI0609946 A2 BR PI0609946A2 BR PI0609946 A BRPI0609946 A BR PI0609946A BR PI0609946 A2 BRPI0609946 A2 BR PI0609946A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
formula
atom
groups
compounds according
Prior art date
Application number
BRPI0609946-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Thormann
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0609946A2 publication Critical patent/BRPI0609946A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

DERIVADOS DE IMIDAZO [1,2-a] PIRIDINA úTEIS COMO INIBIDORES DE PEPTìDIO DEFORMILASE (PDF). A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (1). Esses compostos são uns novos tipos de inibidores de peptídio deformilase (PDF), e são, por essa razão de grande interesse especialmente como novos antibióticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE IMIDAZO [1,2-a] PIRIDINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE PEPTÍDIODEFORMILASE (PDF)".
A presente invenção refere-se a novos inibidores de peptídiodeformilase (PDF). Esses compostos são de grande interesse especifica-mente como antibiótico.
O peptídio deformilase é uma metaloenzima bacteriana que con-tem ferro. Ela pode ser detectada em todas as bactérias e tem um papel vitalno metabolismo da bactéria. Durante a síntese da proteína, o peptídio de-formilase catalisa a remoção do grupo formila a partir do terminal N das pro-teínas bacterianas. Sem a enzima, a bactéria não pode produzir nenhumaproteína funcionando. O peptídio deformilase é o ponto de aplicação de umanova classe de antibióticos, que são denominados de peptídios inibidores dedeformilase.
O objetivo da presente invenção é o de preparar novos inibido-res de peptídio deformilase que são obtidos sinteticamente de uma maneirasimples.
A presente invenção se refere a compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
os radicais R1, R2, R3 e R4, independentemente um do outro, sãoum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, amina,nitro ou tiol, um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, hete-roarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heterocicloal-quila, aralquila ou um radical heteroaralquila, por meio do que todos essesradicais podem ser opcionalmente substituídos, ou dois dos radicais R1, R2,R3 e R4 juntos podem fazer parte de um anel de cicloalquila, heterocicloal-quila, arila ou heteroarila, por meio do que cada um desses anéis pode seropcionalmente substituída;
R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupohidróxi, amino, nitro ou tiol, um radical alquila, alquenila, alquinila, hetero-alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;
os radicais R6 e R7, independentemente um do outro, são umátomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila,arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, hete-rocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila; e
X é um grupo da fórmula -CS-NHOH, -CH2-CO-CH2-OH,-CO-CH2-OH, -CO-NHOH, -CNH-NHOH, -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS,-NOH-CHO, -CH2-NOH-CHO, -CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -CHOH-COOH,-CH(CH2-OH)-COOH, -COOH ou -CH2COOH, ou é selecionado a partir dasfórmulas que se seguem
<formula>formula see original document page 3</formula>
nas quais U é uma ligação, CH2, NH, O ou S, V é O, S, NH ou CH2, W é O,S, NH ou CH2, e Y é OH ou NH2) E é uma ligação, CH2, NH, O ou S e osgrupos D, G e M, independentemente um do outro, são N ou CH,
ou um sal, solvato, hidrato farmaceuticamente aceitável ou umaformulação farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A expressão alquila se refere a um grupo de hidrocarboneto sa-turado de cadeia linear ou ramificada, que tem em particular 1 a 20 átomosde carbono, preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmen-te, 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo, o grupo metila, etila, propi-la, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-hexila, 2,2-dimetilbutila ou n-octila.
As expressões alquenila e alquinila se referem a grupos hidro-carbonetos pelo menos parcialmente não saturados de cadeia linear ou ra-mificada, que têm especificamente de 2 até 20 átomos de carbono, de prefe-rência de 2 até 12 átomos de carbono, de maios preferência de 2 a 6 átomosde carbono, como por exemplo o grupo etenila, alila, acetilenila, propargila,isoprenila ou hex-2-enila. Os grupos alquenila, de preferência, têm um oudois (de maior preferência um) ligação ou ligações duplas e os grupos alqui-nila g têm uma ou duas (de maior preferência uma) ligação ou ligações tri-plas.
Além disso, as expressões alquila, alquenila e alquinila se refe-rem a grupos nos quais, por exemplo, um ou mais dos átomos de hidrogê-nio são substituídos por um átomo de halogênio (de preferência F ou Cl),-COOH, -OH, -SH, -NH2, -N02, =0, =S, =NH, tais como o grupo 2,2,2-tricloroetila ou o grupo trifluorometila.
A expressão heteroalquila se refere a um grupo alquila, alquenilaou alquinila, no qual um ou mais (de preferência 1, 2 ou 3) átomos de carbo-no são substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio, fósforo, boro, se-lênio, silício ou enxofre (de preferência oxigênio, enxofre ou nitrogênio). Aexpressão heteroalquila se refere além disso a um ácido carboxílico ou a umgrupo derivado a partir de um ácido carboxílico, tal como acila, acilalquila,alcóxicarbonila, acilóxi, acilóxialquila, carboxialquilamida ou alcóoxicarboni-lóxi.
Os exemplos de grupos de heteroalquila são grupos das fórmu-las Ra-0-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-0-CO-Ya-, Ra-CO-0-Ya-,Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-0-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-0-Ya-,Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-0-CO-0-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-,Ra-CS-Ya-, Ra-0-CS-Ya-, Ra-CS-0-Y\ Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Y\Ra-0-CS-N(Rb)-Y\ Ra-N(Rb)-CS-0-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Y\ Ra-0-CS-0-Ya-,Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Y% Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-C0-S-Ya-,Ra-S-CO-0-Ya-, Ra-0-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-,Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-0-Ya-, Ra-0-CS-S-Y\ nasquais Ra é um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6-alquil-, uma C2-C6-alquenil- ou um C2-C6-alquinila; Rb é um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6-alquil-, uma C2-C6-alquenil- ou uma C2-C6-alquinila; Rc é um átomo dehidrogênio, um grupo Ci-C6-alquil-, um C2-C6-alquenil- ou um C2-C6-alquinila;Rd é um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6-alquil-, um C2-C6-alquenil- ouum C2-C6-alquinila e Ya é um a ligação direta, um grupo Ci-C6-alquileno, umC2-C6-alquenileno ou um C2-C6-alquinileno, nos quais cada grupo hetero-alquila contém pelo menos um átomo de carbono, e um ou mais átomos dehidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cloro. Os exem-plos específicos de grupos de heteroalquila são metóxi, trifluorometóxi, etóxi,n-propilóxi, isopropilóxi, terc-butilóxi, metoximetila, etoximetila, metoxietila,metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, iso-propilatilamino, metil-aminometila, etilaminometila, di-iso-propilaminoetila, enoleter, dimetilamino-metila, dimetilaminoetila, acetila, propionila, butirilóxi, acetilóxi, metoxicarbo-nila, etóxi-carbonila, N-etil-N-metilcarbamoil ou N-metilcarbamoil. Ainda osexemplos de grupos de heteroalquila são os grupos de nitrila, isonitrila, cia-nato, tiocianato, isocianato, isotiocianato e alquilnitrila.
A expressão cicloalquila se refere a um grupo cíclico saturado ouparcialmente não saturado (por exemplo, cicloalquenila),que contém um oumais anéis (de preferência 1 ou 2), com especificamente 3 até 14 átomos deanel de carbono, de preferência 3 até 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7) á-tomos de carbono no anel. A expressão cicloalquila também se refere a gru-pos nos quais um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por áto-mos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou por grupos -COOH, -OH, =0, -SH, =S,-NH2, =NH ou -N02 isto é, por exemplo, cetonas cíclicas tais como ciclohe-xanona, 2-ciclohexenona ou ciclopentanona. Outros exemplos específicosde grupos de cicloalquila são os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,espiro[4,5]decanila, norbornila, ciclohexila, ciclopentenila, ciclohexadienila,decalinila, cubanila, biciclo[4.3.0]nonila, tetralina, ciclopentilciclohexila, flúor-ciclohexila ou o grupo ciclohex-2-enila.
A expressão heterocicloalquila se refere a um grupo cicloalquilacomo definido acima, no qual um ou mais (de preferência 1, 2 ou 3) átomosdo anel de carbono são substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio,sílica, selênio, fósforo ou enxofre (de preferência oxigênio, enxofre ou nitro-gênio), um grupo heterocicloalquila de preferência possui 1 ou 2 anéis comde 3 até 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7) átomos de anel. A expressão he-terocicloalquila também se refere a grupos nos quais um ou mais átomos dehidrogênio são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou porgrupos -COOH, -OH, =0, -SH, =S, -NH2, =NH ou -N02. Os exemplos são osgrupos de piperidila, morfolinila, urotropinila, pirrolidinila, tetraídrotiofenila,tetraídropiranila, tetraídro-furila, oxaciclopropila, azaciclopropila ou o grupo2-pirazolinila, bem como os lactamos, lactonas, imidas cíclicas e anidridoscíclicos.
A expressão alquilcicloalquila se refere a um grupo que, de acordocom as definições acima, contém ambos os grupos de cicloalquila e alquila,alquenila ou alquinila, como por exemplo, os grupos alquilcicloalquila, alquil-cicloalquenila, alquenilcicloalquila e alquinilcicloalquila. Um grupo alquilciclo-alquila, de preferência contém um grupo cicloalquila que tem um ou dois a-néis com 3 até 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7) átomos de carbono no a-nel, e um ou dois grupos de alquila, alquenila ou alquinila com 1 ou 2 até 6átomo de carbono.
A expressão heterocicloalquila se refere a grupos de alquilciclo-alquila como definidos acima, nos quais um ou mais (de preferência 1, 3 ou3) átomos do anel do carbono e/ou átomos de carbono são substituídos porum átomo de oxigênio, nitrogênio, silício, selênio, fósforo ou enxofre (de pre-ferência oxigênio, enxofre ou nitrogênio). Um grupo heteroalquilcicloalquilade preferência possui 1 ou 2 anéis com de 3 até 10 (especialmente 3, 4, 5, 6ou 7) átomos do anel e um ou dois grupos de alquila, alquenila, alquinila ouheteroalquila com 1 ou de 2 até 6 átomos de carbono. Os exemplos de taisgrupos são alquilheterocicloalquila, alquilheterocicloalquenila, alquenilhete-rocicloalquila, alquinilheterocicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heteroalqui-Iheterocicloalquila e heteroalquilheterocilcloalquenila, nos quais os gruposcíclicos são saturados ou são mono-, di- ou tri- não saturados.
A expressão arila ou Ar se refere a um grupo aromático, que temum ou mais anéis com especificamente de 6 a 14 átomos de carbono noanel, de preferência de 6 a 10 (especialmente 6) átomos de carbono no anel.A expressão arila (ou Ar) também se refere a grupos nos quais um ou maisátomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ouiodo grupos ou -COOH, -OH, -SH, -NH2, ou -N02. Os exemplos são os gru-pos fenila, naftila, bifenila, 2-fluorfenila, anilinila, 3-nitrofenila ou o grupo 4-hidroxifenila.
A expressão heteroarila se refere a um grupo aromático quecontem um ou mais anéis com especificamente 5 até 14 átomos no anel, depreferência de 5 a 10 (especialmente de 5 ou 6) átomos no anel, e um oumais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) átomos de oxigênio, nitrogênio, fósforo ouenxofre no anel (de preferência O, S ou N). A expressão heteroarila tambémse refere a grupos nos quais um ou mais átomos de hidrogênio são substitu-idos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos -COOH, -OH, -SH,-NH2 ou -NO2. Os exemplos de grupos são 4-piridila, 2-imidazolila, 3-fenil-pirrolila, tiazolila, oxazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, indazolila, indoli-la, benzimidazolila, piridazinila, quinolinila, purinila, carbazolila, acridinila,pirimidila, 2,3'-bifurila, 3-pirazolila e isoquinolinila.
A expressão aralquila se refere a grupos que, de acordo com asdefinições acima, contém ambos arila e alquila, alquenila, alquinila e/ou gru-pos cicloalquila, tais como arilalquila, alquilarila, arilalquenila, arilalquinila,arilcicloalquila, arilcicloalquenila, alquilarilcicloalquila e alquilarilcicloalqueni-la. Os exemplos específicos de grupos de aralquilas são tolueno, xileno, me-sitileno, estireno, cloreto de benzila, o-fluortolueno, 1H-indeno, tetralina, dii-dronaftaleno, indanona, fenilciclopentila, cumeno, ciclohexilfenila, fluoreno eindano. Um grupo aralquila de preferência contém um ou dois anéis aromáti-cos com de 6 até 10 átomos de carbono no anel e um ou dois grupos alquila,alquenila e/ou alquinila com 1 ou de 2 até 6 átomos de carbono e/ou umgrupo cicloalquila com 5 ou 6 átomos de carbono no anel.
A expressão heteroaralquila se refere a um grupo aralquila comodefinido acima, no qual um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) átomos decarbono no anel e/ou átomos de carbono são substituídos por um átomo deoxigênio, nitrogênio, silício, selênio, fósforo, boro ou enxofre (de preferênciaoxigênio, enxofre ou nitrogênio), isto é, ela se refere a grupos que, de acordocom as definições acima, contém ambos os grupos arila ou heteroarila, ealquila, alquenila, alquinila e/ou heteroalquila e/ou cicloalquila e/ou gruposheterocicloalquila. Um grupo heteroaralquila contém de preferência um oudois anéis aromáticos com 5 ou de 6 até 10 átomos de carbono no anel e umou dois grupos alquila, alquenila e/ou alquinila com 1 ou de 2 até 6 átomosde carbonos e/ou um grupo cicloalquila com 5 ou 6 átomos de carbono noanel, em que 1, 2, 3 ou 4 desses átomos de carbono são substituídos porátomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio.
Os exemplos são os grupos arilheteroalquila, arilheterocicloalqui-la, arilheterocicloalquenila, arilalquilheterocicloalquila, arilalquenilheterociclo-alquila, arilalquinilheterocicloalquila, arilalquilheterocicloalquenila, heteroari-lalquila, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, heteroarilheteroalquila, hete-roarilcicloalquila, heteroarilcicloalquenila, heteroarilheterocicloalquila, hetero-arilheterocicloalquenila, heteroarilalquilcicloalquila, heteroarilalquilheterocicloal-quenila, heteroarilheteroalquilcicloalquila, heteroarilheteroalquilcicloalquenilae heteroarilheteroalquilheterocicloalquila, nos quais os grupos cíclicos sãosaturados ou são mono- di- ou tri- não saturados. Os exemplos específicosde grupos são os grupos tetraídroisoquinolinila, benzoíla, 2- ou 3-etilindolila,4-metilpiridino, 2-, 3- ou 4-metoxifenila, 4-etoxifenila, 2-, 3- ou 4-carboxife-nilalquila.
As expressões cicloalquila, heterocicloalquila, alquilciclo-alquila,heteroalquilcicloalquila, arila, heteroarila, aralquila e heteroaralquila tambémse referem a grupos em que um ou mais átomos de hidrogênio são substi-tuídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos OH, =0, SH, =S,NH2, =NH ou N02.
A expressão "opcionalmente substituído" se refere a grupos nosquais um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos, por exemplo, porátomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou por grupos -COOH, -OH, =0, -SH,=S, -NH2) =NH ou -N02. Esta expressão também se refere a grupos que sãosubstituídos por grupos não substituídos de C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,C2-C6 alquinila, CrC6 heteroalquila, C3-C10 cicloalquila, C2-C9 heterocicloal-quila, C6-Ci0 arila, CrC9 heteroarila, C7-Ci2 aralquila ou C2-Cn heteroaral-quila.
Os compostos da fórmula (I) podem conter um ou mais centrosquirais dependendo das suas substituições. A presente invenção por essemotivo inclui ambos todos os enanciômeros puros e todos os diastereoisô-meros puros, e as misturas dos mesmos em qualquer proporção, além disso,a presente invenção também inclui todos os isômeros cis/trans dos compos-tos da fórmula geral (I) bem como as misturas dos mesmos, além disso, apresente invenção inclui as formas tautoméricas dos compostos da fórmula(I).
É dada preferência aos compostos da fórmula (I) nos quais W éNH e V é O, S ou NH. É dada preferência adicional a compostos da fórmula(I), nos quais um, dois ou três dos grupos D, G e M são átomos de nitrogê-nio.
É dada preferência especifica a compostos da fórmula (I), nosquais X é um grupo das fórmulas -CH2-CO-NHOH, -CO-NHOH, -CH2-NOH-CHS,-NOH-CHS, -CH2-NOH-CHO, -NOH-CHO, -CH2-CO-CH2OH, -CO-CH2OH,-CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO ou a um grupo que tenha uma das fórmulasque se seguem:
<formula>formula see original document page 9</formula>
X é de maior preferência um grupo da fórmula -CO-NHOH.
Além disso, R1 é de preferência um átomo de hidrogênio, umátomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo amina, um grupo metila ouum grupo etila; especialmente um átomo de hidrogênio ou um grupo amino.
R2 é de mais preferência um átomo de hidrogênio, um átomo decloro, um átomo de bromo, um grupo metila ou um grupo etila; especialmen-te um átomo de hidrogênio.
Além do mais, R3 e R4 não são de preferência um átomo de hi-drogênio ao mesmo tempo.
R3 é de mais preferência um átomo de hidrogênio, um átomo decloro, um átomo de bromo, um grupo amina, um grupo metila, um grupo etilaou um grupo propila, especialmente um átomo de cloro, um átomo de bromoou um grupo amina.
R4, por sua vez, é de preferência um átomo de cloro, um átomode bromo, um grupo amina, um grupo metila, um grupo etila ou um grupopropila, especialmente um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
Os compostos da fórmula (I) nos quais R3 é um átomo de bromoe R4 é um grupo metila, ou nos quais R3 é um átomo de hidrogênio e R4 éum átomo de cloro ou um átomo de bromo, são os de preferência especial.
De mais preferência, dois dos radicais R1, R2, R3 e R4 juntos sãoparte de um cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila anel, por meiodo que cada um desses anéis pode ser opcionalmente substituído.
R5 é, por sua vez, de preferência um grupo terc-butila grupo, umgrupo isopropila, um grupo neopentila ou um grupo n-hexila; especialmenteum grupo terc-butila, neopentila ou n-hexila.
De mais preferência, os grupos R6 e R7 independentemente umdo outro, são átomos de hidrogênio, hidroximetila ou grupos metila.
Os exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis dos com-postos da fórmula (I) são os sais de ácidos minerais fisiologicamente aceitá-veis, tais como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, ou os saisde ácidos orgânicos tais como o ácido metanossulfônico, ácido p-toluenos-sulfônico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético,ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleíco, e ácido salicíli-co. Os compostos da fórmula (I) podem ser solvatados, especificamente hi-dratados. A hidratação pode aparecer, por exemplo, durante o processo depreparação ou como uma conseqüência da natureza higroscópica dos com-postos da fórmula (I), inicialmente isentos de água.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven-ção contém, pelo menos um composto da fórmula (I) como o ingrediente ati-vo e opcionalmente veículos e/ou adjuvantes.
Os pró-fármacos (para a definição e exemplos ver, por exemplo,R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, capítulo 8, pp361 ff), que são do mesmo modo um objetivo da presente invenção, contémum composto da fórmula (I) e pelo menos um grupo de proteção farmacolo-gicamente aceitável, que é clivado sob condições fisiológicas, como por e-xemplo, um grupo hidróxi, alcóxi, aralquilóxi, acila ou acilóxi g, tal como umgrupo metóxi, etóxi, benzilóxi, acetila ou acetilóxi.
O uso terapêutico dos compostos da fórmula (I), seus sais ousolvatos e hidratos farmacologicamente aceitáveis, bem como formulações ecomposições farmacêuticas, é da mesma forma um objetivo da presente in-venção.
Os compostos da fórmula (I) são de grande interesse, especial-mente como inibidores das metaloproteinases (especificamente da PDF). Ouso de tais ingredientes ativos para a produção de medicamentos para aprevenção e/ou o tratamento de doenças, especialmente aquelas provoca-das pela PDF, é também um objetivo da presente invenção. Em geral, oscompostos da fórmula (I) são administrados com a utilização de métodosaceitáveis conhecidos, tanto de forma isolada como em combinação comqualquer outro agente terapêutico. A administração pode ser efetivada, porexemplo, em uma das seguintes maneiras: oralmente, por exemplo comodrágeas, comprimidos revestidos, pílulas, semi-sólidos, cápsulas macias ouduras, soluções, emulsões ou suspensões; por via parenteral, como por e-xemplo, como uma solução injetável; por via retal como supositórios, porinalação, por exemplo como formulações em pó ou spray, pela via transdér-mica ou intranasal. Para a produção de tais comprimidos, pílulas, semi-sólidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura, o pro-duto que pode ser terapeuticamente empregado pode ser misturado comveículos farmacologicamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para medi-camentos, como por exemplo.com lactose, sacarose, glicose, gelatina, mal-te, sílica-gel, amido ou derivados dos mesmos, talco, ácido estearico ou saisdo mesmo, leite desnatado seco e os similares. Para a produção de cápsu-las macias, os veículos para os medicamentos, tais como os óleos vegetais,petróleo, óleos animais ou sintéticos, cera, gordura, polióis, podem ser usa-dos. Para a produção de soluções líquidas e xaropes, podem ser usados osveículos para os medicamentos, tais como a água, álcoois, solução salinaaquosa, dextrose aquosa, polióis, glicerol, óleos vegetais, petróleo, óleosanimais ou sintéticos. Para os supositórios, os veículos para os medicamen-tos, tais como os óleos vegetais, petróleo, óleos animais ou sintéticos, cera,gordura e polióis, podem ser usados. Para as formulações de aerossóis, po-dem ser usados gases comprimidos que são apropriados para essa finalida-de, tais como o oxigênio, nitrogênio e dióxido de carbono. Os agentes far-maceuticamente aceitáveis também podem conter aditivos de preservação ede estabilização, emulsificantes, adoçantes, aromáticos, sais para a modifi-cação da pressão osmótica, tampões, aditivos de revestimento e antioxidan-tes.
Os compostos da fórmula (I) com X = -COOCH3 podem ser pro-duzidos através da reação dos compostos das fórmulas (II), (III) e (IV), nasquais os radicais são definidos como acima.
<formula>formula see original document page 12</formula>
Os compostos da fórmula (I) com X = -CO-NHOH podem serproduzidos através da reação do produto da reação com hidroxilamina emmetanol.
Exemplos
Procedimento geral:
50 uJ de uma 0,2 M solução de amina (II) em metanol foram dis-pensadas sobre uma placa de 96 cavidades (as aminas que são insolúveisem metanol foram dispensadas de forma manual). 50 uJ de uma 0,2 M solu-ção do aldeído (III) em metanol foram adicionados. A placa foi agitada duran-te duas horas em temperatura ambiente. Em seguida, 50 \i\ de 0,2 M solu-ção da isocianida (IV) em metanol e 50 \i\ de uma 0,4 M solução de ácidoacético em metanol foram adicionados. A placa foi agitada de um dia para ooutro em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, e o resíduo foidissolvido em 150 uJ de uma 0,5 M solução de NH2OH em metanol. A placafoi de novo agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente.Os compostos que se seguem foram produzidos de acordo como procedimento geral, com a utilização de materiais de partida apropriados, eforam identificados através de espectrometria de massa. Todos os compos-tos foram investigados com relação a sua atividade como inibidores da PDF(para a análise, ver D. Chen et al. Antimicrobial Agents e Chemotherapy,Jan. 2004, pp. 250-261) e tiveram os valores de IC50 variando entre 1 nmol e50 u-mols.
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>

Claims (16)

1. Compostos da fórmula (I) <formula>formula see original document page 26</formula> na qualos radicais R1, R2, R3 e R4, independentemente um do outro, sãoum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, amina,nitro ou tiol, um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, hete-roarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heterocicloal-quila, aralquila ou um radical heteroaralquila, por meio do que todos essesradicais podem ser opcionalmente substituídos, ou dois dos radicais R1, R2,R3 e R4 juntos podem fazer parte de um anel de cicloalquila, heterocicloal-quila, arila ou heteroarila, por meio do que cada um desses anéis pode seropcionalmente substituído;R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupohidróxi, amino, nitro ou tiol, um radical alquila, alquenila, alquinila, hetero-alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;os radicais R6 e R7, independentemente um do outro, são umátomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila,arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, hete-rocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila por meio de que todos esses radi-cais podem ser opcionalmente substituídos; eX é um grupo da fórmula -CS-NHOH, -CH2-CO-CH2-OH,-CO-CH2-OH, -CO-NHOH, -CNH-NHOH, -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS,-NOH-CHO, -CH2-NOH-CHO, -CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO,-CHOH-COOH, -CH(CH2-OH)-COOH, -COOH ou -CH2COOH, ou é selecio-nado a partir das fórmulas que se seguem<formula>formula see original document page 27</formula>nas quais U é uma ligação, CH2, NH, O ou S, V é O, S, NH ou CH2, W é O,S, NH ou CH2, e Y é OH ou NH2, E é uma ligação, CH2) NH, O ou S e osgrupos D, G e M, independentemente um do outro, são N ou CH,ou um sal, solvato, hidrato farmaceuticamente aceitável ou umaformulação farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, nos quais R1 éum átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupoamina, um grupo metila ou um grupo etila.
3. Compostos de acordo com as reivindicações 1 ou 2, nos quaisR2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um átomo de bromo, umgrupo metila ou um grupo etila.
4. Compostos de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, nosquais R3 e R4 não são átomos de hidrogênio ao mesmo tempo.
5. Compostos de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, nosquais R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um átomo de bro-mo, um grupo amina, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo propila.
6. Compostos de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5,nos quais R4 é um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo metila, umgrupo etila ou um grupo propila.
7. Compostos de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, nosquais R3 é um átomo de bromo e R4 é um grupo metila, ou nos quais R3 éum átomo de hidrogênio e R4 é um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
8. Compostos de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, nos quais R5 é um grupo terc-butila, um grupo isopropila, um grupo neo-pentila ou um grupo n-hexila.
9. Compostos de acordo com as reivindicações 1,2,3, 4, 5, 6, 7ou 8, nos quais os grupos R6 e R7 independentemente um do outro, sãoátomos de hidrogênio, grupos hidroximetila ou grupos metila.
10. Compostos de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6,-7, 8 ou 9, nos quais X é um grupo da fórmula -CO-NH-OH.
11. Composições farmacêuticas que contém um composto comodefinido em uma das reivindicações de 1 até 10 e opcionalmente veículose/ou adjuvantes.
12. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finidos uma das reivindicações de 1 até 11 para a inibição de metaloprotei-nases.
13. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-tinidos uma das reivindicações de 1 até 11 para a inibição de peptídio de-formilase (PDF).
14. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finido uma das reivindicações de 1 até 11 no tratamento e/ou prevenção dedoenças ocasionadas pela atividade de metaloproteinase.
15. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finidos em uma das reivindicações de 1 até 11 no tratamento e/ou prevençãode doenças ocasionadas pela atividade do peptídio deformilase (PDF).
16. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finidos em uma das reivindicações de 1 até 11 como um antibiótico.
BRPI0609946-7A 2005-04-25 2006-04-24 derivados de imidazo [1,2-a] piridina úteis como inibidores de peptìdio deformilase (pdf) BRPI0609946A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005019181A DE102005019181A1 (de) 2005-04-25 2005-04-25 Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 1
DE102005019181.9 2005-04-25
PCT/EP2006/003767 WO2006114263A1 (en) 2005-04-25 2006-04-24 Imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives useful as peptide deformylase (pdf) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0609946A2 true BRPI0609946A2 (pt) 2010-05-11

Family

ID=36692610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0609946-7A BRPI0609946A2 (pt) 2005-04-25 2006-04-24 derivados de imidazo [1,2-a] piridina úteis como inibidores de peptìdio deformilase (pdf)

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20090215816A1 (pt)
EP (1) EP1877408A1 (pt)
JP (1) JP2008538778A (pt)
KR (1) KR20080002867A (pt)
CN (1) CN101163703B (pt)
AU (1) AU2006239548B8 (pt)
BR (1) BRPI0609946A2 (pt)
CA (1) CA2605925A1 (pt)
DE (1) DE102005019181A1 (pt)
MX (1) MX2007013225A (pt)
RU (1) RU2420526C2 (pt)
WO (1) WO2006114263A1 (pt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008068392A1 (fr) * 2006-12-07 2008-06-12 Commissariat A L'energie Atomique Nouveaux derives fluorophores imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl-amine et leur procede de preparation
US20110206607A1 (en) * 2007-05-10 2011-08-25 Roger Olsson Imidazol (1,2-a)pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
DE102007040336A1 (de) 2007-08-27 2009-03-05 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen
FR2925903B1 (fr) * 2008-01-02 2011-01-21 Sanofi Aventis DERIVES 6-HETEROCYCLIQUE-IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2- CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
EP2334675B1 (en) 2008-09-16 2014-03-26 Csir Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors
CN101729939B (zh) * 2008-10-31 2012-12-05 中兴通讯股份有限公司 无源光网络带宽分配方法及系统
WO2011041713A2 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Glaxosmithkline Llc Piperazinyl antiviral agents
EP2601194B1 (en) * 2010-08-03 2016-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused-imidazoyl compounds useful as antimicrobial agents
EP2655362A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
EA201490610A1 (ru) * 2011-10-21 2014-09-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Соединения и способы усиления врожденных иммунных ответов
KR101650539B1 (ko) 2014-10-15 2016-08-26 장준구 다각도로 발광하는 led패키지
CN107245050B (zh) * 2016-12-05 2019-10-25 徐州医科大学 香草醛异羟肟酸类衍生物及其应用
EP3750878A1 (en) 2019-06-14 2020-12-16 Vivoryon Therapeutics AG Heteroaromatic inhibitors of astacin proteinases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1164459A (en) * 1980-11-11 1984-03-27 Yung-Hsiung Yang Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives
JPH0717971A (ja) * 1993-07-02 1995-01-20 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾール誘導体、その製造法及び用途
CA2263154A1 (en) * 1996-08-07 1998-02-12 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
AR029916A1 (es) 2000-05-05 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp N-formil-n-hidroxi-ariloxi alquilaminas y metodos para tratar infecciones bacterianas
DE10050663A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
TWI312347B (en) * 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
DE10150172A1 (de) * 2001-10-11 2003-04-30 Morphochem Ag Neue Verbindungen, die Protein Tyrosin Phosphatase 1B (PTP-1B) inhibieren
US20040127719A1 (en) * 2002-03-08 2004-07-01 Kexin Yang Alpha-isocyanocarboxylate solid support templates, method of preparation and for using the same
UY27813A1 (es) * 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
WO2004052919A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Smithkline Beecham Corporation Peptide deformylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006239548A1 (en) 2006-11-02
WO2006114263A1 (en) 2006-11-02
CN101163703A (zh) 2008-04-16
US20090215816A1 (en) 2009-08-27
AU2006239548B2 (en) 2010-04-29
JP2008538778A (ja) 2008-11-06
KR20080002867A (ko) 2008-01-04
CN101163703B (zh) 2010-12-15
MX2007013225A (es) 2007-12-12
DE102005019181A1 (de) 2006-10-26
RU2420526C2 (ru) 2011-06-10
RU2007143512A (ru) 2009-06-10
EP1877408A1 (en) 2008-01-16
US7662833B2 (en) 2010-02-16
AU2006239548B8 (en) 2010-08-26
US20080188515A1 (en) 2008-08-07
CA2605925A1 (en) 2006-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0609946A2 (pt) derivados de imidazo [1,2-a] piridina úteis como inibidores de peptìdio deformilase (pdf)
ES2329871T3 (es) Indoles sustituidos para la modulacion de la actividad de nfkb.
CA2900604A1 (en) Sodium channel modulators for the treatment of pain
KR20070119088A (ko) 아팝토시스 단백질 억제제 (ｉａｐ) 조절제로서의2-아미노카르보닐 치환된 피페라진 또는 디아자-시클릭화합물
BRPI0610842A2 (pt) derivados de imidazo(1,2-a) piridina úteis como inibidores de peptìdeo desformilase (pdf)
BRPI0611694A2 (pt) inibidores peptìdicos da deformilase 4 (pdf)
BRPI0708487A2 (pt) composto, composição farmacêutica que o compreende e seu uso
US20050228017A1 (en) Novel anticancer compounds
RU2379284C2 (ru) Новые биоизостеры актинонина
CA3216280A1 (en) Class iia histone deacetylase (hdac) degrader ligands and methods of use thereof
EP3983068B1 (en) Novel arginase inhibitors
JP2005535669A (ja) がん疾病治療用新規マクロ環
WO2011050994A2 (en) Closthioamides
WO2023166039A1 (en) INHIBITORS OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA VIRULENCE FACTOR Lasß
WO2021191219A1 (en) N-phenyl-3-mercaptopropanamide derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors for the treatment of bacterial infections
CA3232883A1 (en) Small molecule inhibitors of bacterial toxins
AU2002351814A1 (en) Novel anticancer compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUI DADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2212 DE 28/05/2013.