DERIVADOS DE IMIDAZO-p ,2-Al-PIRIDI ÚTILES COMO INHIBIDORES DE DESFORMILASA PEPTÍDICA (PDF)
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de desformilasa peptidica (PDF) Estos compuestos son de gran interés en particular como antibióticos La desformilasa peptidica es una metaloenzima bacteriana que contiene hierro Es detectable en todas las bacterias, y tiene un papel vital en el metabolismo bacteriano Durante la síntesis de proteínas, la desformilasa peptidica cataliza la remoción del grupo formilo desde el termino N de las proteínas bacterianas Sin la enzima, las bacterias no pueden producir proteínas que funcionen La desformilasa peptidica es el punto de aplicación de una nueva clase de antibióticos, que se denominan como inhibidores de desforrnilasa peptidica Es el objetivo de la presente invención preparar nuevos inhibidores de desformilasa peptídica que se puedan obtener sintéticamente de una manera simple La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula
(i)
en donde los radicales R1, R2 R3, y R4 independientemente unos de otros, son un átomo de hidrogeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxiJo, amino, grupo o tiol, un radical de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, aplo, heteroaplo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, heteroalquil-cicloalquilo, heterociclo-alquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde todos estos radicales pueden estar opcionalmente sustituidos o dos de los radicales R1, R2, R 3, y R4 pueden juntos ser parte de un anillo de cicloalquilo, heterociclo-alquilo, aplo, o heteroaplo, en donde cada uno de estos anillos puede estar opcionalmente sustituido, R5 es un átomo de hidrogeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, amino, nitro o tiol, un radical de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, aplo, heteroaplo, cicloalquilo, alqu 11-cicloal'quilo, heteroalquil-cicloalquilo, heterociclo-alquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, los radicales R6 y R7, independientemente uno del otro, son un átomo de hidrogeno, o un radical de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo aplo, heteroaplo cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, heteroalquil-cicloalquilo, heterociclo-alquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, y X es un grupo de la formula -CS-NHOH, -CH2-CO-CH2-OH, -CO-CH2-OH, -CO-NHOH, -CNH-NHOH, -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS, -NOH-CHO, -CH2-NOH-CHO, -CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -CHOH-COOH, -CH(CH2-OH)-COOH, -COOH o -CH2COOH1: o se
selecciona a partir de las siguientes Formulas
en donde U es un enlace, CH2, NH, O o S, V es O, S, NH ó CH2, W es O, S, NH, ó CH2, e Y es OH o NH2, E es un enlace, CH2, NH, O o S, y los grupos D, G, y M, independientemente unos de otros, son N o CH, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, o una formulación farmacéuticamente aceptable de los mismos La expresión "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada, que tiene en particular de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, hexilo normal, 2,2-d?met?l-but?lo, u octilo normal Las expresiones "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a cuando menos grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada cuando menos parcialmente insaturados, que tienen en particular de 2 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el grupo etenilo, al i lo , acetilenilo, propargilo, isoprenilo, o hex-2-en?lo Los grupos alquenilo de preferencia tienen uno o dos (más
preferiblemente uno) dobles enlaces, y los grupos alq uinilo tienen uno o dos (más preferiblemente uno) triples enlaces En adición, las expresiones "alquilo", "alquenilo", y "alquinilo", se refieren a grupos en donde, por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de halógeno (de preferencia F ó Cl), -COOH, -OH, -SH, -NH2, -NO¡>, =O, =S, =NH, tales como el grupo 2,2,2-tr?cloro-et?lo o el grupo tpfluoro-metilo La expresión "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alqumilo, en donde uno o mas (de preferencia 1, 2, ó 3) átomos de carbono son reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fosforo, boro, selenio, silicio, o azufre (de preferencia oxígeno, azufre, o nitrógeno) La expresión "heteroalquilo" se refiere además a un acido carboxí co o a un grupo derivado a partir de un ácido carboxilico, tal como acilo, acil-alquilo, alcoxi-carbonilo, aciloxilo, aciloxi-alquilo, carboxi-alquil-amida, o alcoxi-carboniloxilo.
Los ejemplos de los grupos heteroaplo son los grupos de las fórmulas Ra-0-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-0-CO-Ya-, Ra-CO-0-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-0-CO-N(R )-Ya-, Ra-N(R )-CO-0-Ya, Ra-N(R )-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-0-CO-0-Ya-, Ra-N(R )-C( = NR,d)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-0-CS-Ya-, Ra-CS-0-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-0-CS-N(R )-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-0-Ya-, Ra-N(R )-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-0-CS-0-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Rd-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-0-Ya-, Ra-0-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya- Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(R )-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-0-Ya-, Ra-0-CS-S-Ya-, en donde Ra es
un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, R es un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, Rc es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, Rd es un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenlilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, e Ya es un enlace directo, un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, en donde cada grupo heteroalquilo contiene cuando menos un átomo de carbono, y uno o mas átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por átomos de flúor o cloro Los ejemplos específicos de los grupos heteroalquilo son metoxilo, tpfluoro-metoxilo, etoxilo, propiloxilo normal, isopropiloxilo, butiloxilo terciario, metoxi-metilo, etoxi-metilo, metoxi-etilo, metil-amino, etil-amino, dimetil-amino, dietil-amino, isopropil-etil-amino, metil-amino-metilo, etil-amino-metilo, di-isopropil-amino-etilo, enoleter, dimetil-amino-metilo, dimetil-ammo-etilo, acetilo, propionilo, butiploxilo, acetiloxilo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, N-etil-N-metil-carbamoilo, o N-metil-carbamoílo Otros ejemplos de los grupos heteroalquilo son los grupos nitplo, isonitplo, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, y alquil-nitplo La expresión "cicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico
saturado o parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalquenilo), el cual contiene uno o más anillos (de preferencia 1 ó 2), en particular con 3 a 14 átomos de carbono del anillo, de preferencia de 3 a 10 (en especial 3, 4, 5, 6, ó 7) átomos de carbono del anillo La expresión "cicloalquilo" se refiere ademas a los grupos en donde uno o mas átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor, cloro, bromo, o yodo, ó -COOH, -OH, =0, -SH, =S, -NH2, =NH, o -N02, es decir, por ejemplo, cetonas cíclicas, tales como ciclohexanona, 2-c?clohexenona, o ciclopentanona. Otros ejemplos específicos de los grupos cicloalquilo son los grupos ciclopropilo, ciclobiiitilo, ciclopentilo, esp?ro-[4,5]-decan?lo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, decahnilo, cubanilo, b?c?clo-[430]-nonilo, tetralma, ciclopentil-ciclohexilo, fluoro-ciclohexilo, o ciclohex-2-en?lo La expresión "heterociclo-alquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente, en donde uno o más 8de preferencia 1, 2, o 3) átomos de carbono del anillo son reemplazados por un átomo de oxigeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo, o azufre (de preferencia oxigeno, azufre, o nitrógeno) Un grupo heterociclo-alqui lc| de preferencia posee uno o dos anillos con 3 a 10 (en especial 3, 4, 5, 6, o 7) átomos del anillo La expresión "heterociclo-alquilo" se refiere ademas a los grupos en donde uno o más átomos de hidrogeno son reemplazados por átomos de flúor, cloro, bromo, o yodo, o grupos -COOH, -OH, =0, -SH, =S, -NH2, =NH, ó -N02 Los ejemplos son los grupos piperid i lo , morfolinilo, urotropinilo,
pirrolidmilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-fuplo, oxaciclo-propilo, azaciclo-propilo, ó 2-p?razol?n?lo, asi como las lactamas, lactonas, imidas cíclicas, y anhídridos cíclicos La expresión "alquil-cicloalquilo" se refiere a un grupo que, de acuerdo con las definiciones anteriores, contiene tanto los grupos cicloalquilo como alquilo, alquenilo, o alquinilo, por ejemplo los grupos alquil-cicloalquilo, alquil-cicloalquenilo, alquenil-cicloalquilo, y alqumil-cicloalquilo Un grupo alquil-cicloalquilo de preferencia contiene un grupo cicloalquilo que tiene 1 ó 2 anillos con 3 a 10 (en especial 3,4, 5, 6, o 7) átomos de carbono del anillo, y uno o dos grupos alquilo, alquenilo, o alqumilo con 1 o 2 a 6 átomos de carbono La expresión "heteroalquil-cicloalquilo" se refiere a los grupos alquil-cicloalquilo como se definen anteriormente, en donde uno o más (de preferencia 1, 2, ó 3) átomos de carbono del anillo y/o átomos de carbono son reemplazados por un átomo de oxigeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo, o azufre (de preferencia oxígeno, azufre, o nitrógeno) Un grupo heteroalquil-cicloalquilo de preferencia posee uno o dos anillos con 3 a 10 (en especial 3, 4, 5, 6, ó 7) átomos del anillo, y uno o dos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o heteroalquilo con 1 o 2 a 6 átomos de carbono Los ejemplos de estos grupos son alquil-heterociclo-alquilo, alquil-heterociclo-alquenilo, alquenil-heterociclo-alquilo, alqumil-heterociclo-alquilo, heteroalquil-cicloalquilo, heteroalquil-heterociclo-alquilo, y heteroalquil-heterociclo-alquenilo, en donde los grupos
cíclicos están saturados o están mono-, di-, ó tp-insaturados La expresión "aplo" o "Ar" se refiere a un grupo aromático, que tiene uno o más anillos, en particular con 6 a 14 átomos de carbono del an'illo, de preferencia de 6 a 10 (en especial 6) átomos de carbono del anillo La expresión "aplo" ("o Ar") se refiere ademas a los grupos en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor, cloro, bromo, o yodo, o grupos -COOH, -OH, -SH, -NH2, ó -N02 Los ejemplos son los grupos fenilo, naftilo, bifenilo, 2-fluoro-fen?lo, ani nilo, 3-n?tro-fen?lo, ó 4-h?drox?-fenilo La expresión "heteroaplo" se refiere a un grupo aromático que contiene uno o mas anillos, en particular con 5 a 14 átomos del anillo, de preferencia 5 a 10 (en especial 5 ó 6) átomos del anillo, y uno o más (de preferencia 1, 2, 3, ó 4) átomos de oxigeno, nitrógeno, fosforo, o azufre del anillo (de preferencia O, S, ó N) La expresión "heteroaplo" se refiere ademas a los grupos en donde uno o más átomos de hidrogeno son reemplazados por átomos de flúor, cloro, bromo, o yodo, o grupos -COOH, -OH, -SH, -NH2, ó -N02 Los ejemplos son los grupos 4-p?r?d?lo, 2-?m?dazol?lo, 3-fen?l-p?rrol?lo, tiazolilo, oxazo lo, tpazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, indazohlo, indohlo, bencimidazolilo, pipdazinilo, quinolmilo, pupnilo, carbazolilo, acpdinilo, pipm idilo , 2 ,3'-b?f urilo , 3-p?razol?lo, e isoqumolinilo La expresión "aralquilo" se refiere a los grupos que, de acuerdo con las definiciones anteriores, contienen tanto grupos aplo como
alquilo, alquenilo, alqumilo, y/o cicloalquilo, tales como los grupos apl-alquilo, alquil-aplo, apl-alquenilo, apl-alqumilo, apl-cicloalquilo, apl-cicloalquenilo, alquil-apl-cicloalquilo y alquil-apl-cicloalquenilo Los ejemplos específicos de los aralquilos son tolueno, xileno, mesitileno, estireno, cloruro de bencilo, o-fluoro-tolueno, 1H-?ndeno, tetra na, e indano Un grupo aralquilo de preferencia contiene uno o dos anillos aromáticos con 6 a 10 átomos de carbono del anillo y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo con 1 o 2 a 6 átomos de carbono, y/o un grupo cicloalquilo con 5 o 6 átomos de carbono La expresión "heteroaralquilo" se refiere a un grupo aralquilo como se define anteriormente, en donde uno o mas (de preferencia 1, 2, 3, o 4) átomos de carbono del anillo y/o átomos de carbono son reemplazados por un átomo de oxigeno, nitrógeno, silicio, selenio, fosforo, boro, o azufre (de preferencia oxigeno, azufre, o nitrógeno), es decir, se refiere a grupos que, de acuerdo con las definiciones anteriores, contienen tanto grupos aplo o heteroaplo como alquilo, alquenilo, alquinilo y/o heteroalquilo y/o cicloalquilo y/o heterociclo-alquilo Un grupo heteroaralquilo de preferencia contiene uno o dos anillos aromáticos con 5 o 6 a 10 átomos de carbono del anillo, y uno o dos grupos alquilo, alquenilo, y/o alq uinilo con 1 ó 2 a 6 átomos de carbono, y/o un grupo cicloalquilo con 5 o 6 átomos de carbono del anillo, en donde 1 2, 3, o 4 de estos átomos de carbono son reemplazados por átomos de oxigeno, azufre, o nitrógeno Los ejemplos son los grupos apl-heteroalquilo, apl- heterocicloalquilo, apl-heterociclo-alquenilo, apl-alquil-heterociclo-
alquilo, apl-alquenil-heterociclo-alquilo, apl-alquinil-heterociclo-alquilo, apl-alquil-heterociclo-alquenilo, heteroapl-alquilo, heteroapl-alquenilo, heteroapl-alqumilo, heteroapl-heteroalquilo, heteroapl-cicloalquilo, heteroapl-cicloalquenilo, heteroapl-heterociclo-alquilo, heteroapl-heterociclo-alquenilo, heteroapl-alquil-cicloalquilo, heteroapl-alquil-heterociclo-alquenilo, heteroapl-heteroalquil-cicloalquilo, heteroapl-heteroalquil-cicloalquenilo, y heteroapl-heteroalquil-heterociclo-alquilo, en donde los grupos cíclicos están saturados o están mono-, di-, o tp-saturados Los ejemplos específicos son los grupos tetrahidro-isoquinohnilo, benzoilo, 2- o 3-etil-indolilo, 4-met?l-p?r?d?no, 2-, 3-, o 4-metox?-fen?lo, 4-etox?-fen?lo, 2-, 3-, o 4-carbox?-fen?l-alqu?lo Las expresiones "cicloalquilo", "heterociclo-alquilo", "alquil-cicloalquilo", "heteroalquil-cicloalquilo", "aplo", "heteroaplo", "aralquilo", y "heteroaralquilo", se refieren además a los grupos en donde uno o mas átomos de hidrogeno son reemplazados por átomos de flu?r, cloro, bromo, o yodo, o grupos OH, =0, SH, =S, NH2, =NH, o N02 La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a los grupos en donde uno o mas átomos de hidrogeno son reemplazados, por ejempl'o, por átomos de flúor, cloro, bromo, o yodo, o grupos -COOH, -OH, =0, -SH, =S, -NH2, =NH, o N02 Esta expresión se refiere ademas a los grupos que están sustituidos por grupos insustituidos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6
I I
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de 2 a 9 átomos de carbono, aplo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroaplo de 1 a 9 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, o heteroaralquilo de 2 a 11 átomos de carbono Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener uno o más centros de quira dad, dependiendo de su sustitución Por consiguiente, la presente invención incluye tanto a todos los enantiómeros puros y a todos los estereoisómeros puros, como a sus mezclas en cualquier proporción En adición, la presente invención también incluye a todos los isómeros cis/trans de los compuestos de la Fórmula General (I), así como mezclas de los mismos En adición, la presente invención incluye a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la Formula (I) Se da preferencia a los compuestos de la Fórmula (I), en donde
W es NH, y V es O, S, ó NH Se da una preferencia adicional a los compuestos de la Fórmula (I), en donde uno, dos, o tres de los grupos D, G, y M son átomos de nitrógeno Se da una preferencia particular a los compuestos de la
Fórmula (I), en donde X es un grupo de la fórmula -CS-NHOH, -CH2-CO-CH2-OH, -CO-CH2-OH, -CO-NHOH, -CNH-NHOH, -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS, -NOH-CHO, -CH2-NOH-CHO, -CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -CHOH-COOH, -CH(CH2-OH)-COOH, -COOH, ó -CH2COOH, o un grupo que tiene una de las siguientes Fórmulas:
X es mas preferiblemente un grupo de la fórmula -CO-NHOH En adición, R1 es de preferencia un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo amino, un grupo metilo, o un grupo etilo, en especial átomo de hidrógeno o un grupo amino. R2 es mas preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, o un grupo etilo, en especial un átomo de hidrogeno Adicionalmente, R3 y R4 de preferencia no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo R3 es mas preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo amino, un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo propilo, en especial un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un grupo amino R4 a su vez es de preferencia un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo propilo; en especial un átomo de cloro o un átomo de bromo Se prefieren en especial los compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es un átomo de bromo y R4 es un grupo metilo, o en donde R3 es un átomo de hidrógeno y R4 es un átomo de cloro o un átomo de bromo
Más preferiblemente, dos radicales R1, R2, R3, y R4 son juntos parte de un anillo de cicloalquilo, heterociclo-alquilo, aplo, o heteroaplo, en donde cada uno de estos anillos puede estar opcionalmente sustituido R5, a su vez, es de preferencia un grupo butilo terciario, un grupo isopropilo, un grupo neopentilo, o un grupo hexilo normal, en especial un grupo butilo terciario, neopentilo, o hexilo normal l\Jlás preferiblemente, los grupos R6 y R7, independientemente uno del otro, son átomos de hidrogeno, o grupos hidroxi-metilo o metilo Los ejemplos de las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) son las sales de los ácidos minerales fisiológicamente aceptables, tales como ácido clorhídrico, acido sulfúrico, y acido fosfórico, o las sales de los ácidos orgánicos, tales como acido metan-sulfónico, acido p-toluen-sulfonico, ácido láctico, ácido fórmico, acido acético, acido tpfluoro-acetico, ácido cítrico, ácido succínico, acido fumapco, ácido maleico, y ácido salicílico Los compuestos de la Fórmula (I) pueden estar solvatados, en particular hidratados La hidratación se puede presentar, por ejempl'o, durante el proceso de preparación, o como una consecuencia de la naturaleza higroscópica de los compuestos inicialmente libres de agua de la Formula (I) Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención contienen cuando menos un compuesto de la Fórmula (I) como ingrediente activo, y opcionalmente vehículos y/o adyuvantes
Los pro-farmacos (para la definición y los ejemplos, véase, por ejemplo, R B Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, capitulo 8, paginas 361 y siguientes), los cuales de la misma manera son un objeto de la presente invención, contienen un compuesto de la Formula (I), y cuando menos un grupo protector farmacológicamente aceptable, el cual se disocia bajo condiciones fisiológicas, por ejemplo, un grupo hidroxilo, alcoxilo, aralquiloxilo, acilo o aciloxilo, tal como un grupo metoxilo, etoxilo, benciloxilo, acetilo, o acetiloxilo El uso terapéutico de los compuestos de la Fórmula (I), sus sales farmacológicamente aceptables, o sus solvatos e hidratos, así como las formulaciones y composiciones farmacéuticas, de la misma manera es un objeto de la presente invención Los compuestos de la Formula (I) son de gran ínteres en especial como inhibidores de las metaloproteinasas (en particular la desformilasa peptidica) El uso de estos ingredientes activos en la producción de medicamentos para prevenir y/o tratar enfermedades, en especial aquellas provocadas por la desformilasa peptídica, también son un objeto de la presente invención En general, los compuestos de la Formula (I) se administran empleando métodos aceptables conocidos, ya sea solos o en combinación con cualquier otro agente terapéutico La administración se puede efectuar, por ejemplo, en una de las siguientes maneras oralmente, por ejemplo como grageas, tabletas recubiertas, pildoras, semi-solidos, capsulas blandas o duras, como supositorios mediante inhalación, por
ejemplo como una formulación en polvo o aerosol, transdermicamente o intra-nasalmente Para producir estas tabletas, pildoras, semi-solidos, tabletas recubiertas, grageas, y capsulas de gelatina dura, el producto farmacéuticamente empleable se puede mezclar con vehículos inorgánicos u orgánicos farmacológicamente inertes para medicamentos, por ejemplo con lactosa, sacarosa, glucosa, gelatina, malta gel de sílice, almidón o derivados del mismo, talco acido esteárico o sales del mismo, leche descremada seca, y similares Para producir capsulas blandas, se pueden utilizar vehículos para medicamentos, tales como aceites vegetales, petróleo, aceites animales o sintéticos, cera, grasa, polioles Con el fin de producir soluciones liquidas y jarabes, se pueden utilizar vehículos para medicamentos, tales como agua, alcoholes, solución de sal acuosa dextrosa acuosa, polioles, glicerol, aceites vegetales, petróleo, aceites animales o sintéticos Para los supositorios, se pueden utilizar vehículos para medicamentos, tales como aceites vegetales, petróleo aceites animales o sintéticos, cera, grasa, y poholes Para las formulaciones en aerosol, se pueden utilizar gases comprimidos que sean apropiados para este proposito, tales como oxigeno, nitrógeno y dióxido de carbono Los agentes farmacéuticamente aceptables también pueden contener aditivos conservadores y estabilizantes, emulsionantes, edulcorantes, aromáticos, sales para modificar la presión osmótica, reguladores del pH, aditivos de recubrimiento, y antioxidantes
Los compuestos de la Formula (I), con X = COOCH3, se pueden producir mediante la reacción de los compuestos de las Fórmulas (II), (lll), y (IV), en donde los radicales se definen como anteriormente
Mediante la reacción del producto de reacción con hidroxilamina en metanol, se pueden producir los compuestos de la Fórmula (I), con X = -CO-NHOH Ejemplos Procedimiento General: Se dosificaron 50 microlitros de una solución 0.2 M de amina (II) en metanol, sobre una placa de 96 pozos (las aminas que son insolubles en metanol se dosificaron manualmente) Se agregaron 50 microlitros de una solución 02 M del aldehido (lll) en metanol La placa se agito durante 2 horas a temperatura ambiente Subsiguientemente, se dosificaron 50 microhtros de una solución 02M del isocianuro (IV) en metanol, y 50 microlitros de una solución de ácido acético 04 M en metanol La placa se agitó durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en 150 micro tros de una solución de NH2OH 05 M en
metanol La placa se agitó nuevamente durante la noche a temperatura ambiente Se produjeron los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento general, empleando los materiales de partida apropiados, y se identificaron mediante espectrometría de masas. Todos los compuestos se investigaron para determinar su actividad como inhibidores de la desformilasa peptídica (para el ensayo, véase D Chén y colaboradores, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, enero de 2004, páginas 250-261), y tuvieron valores IC50 en el intervalo de entre 1 nanomolar y 50 micromolar
Calculado Encontrado Ejemplo [M+H] [M+H]
a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(6-cloro-2-prop?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n- 29714 29716 3-?l-am?no)-N-h?drox?-prop?onam?da
2-(2-terbut?l-6-met?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n- 291 22 291 22 3-?l-am?no)-N-h?drox?-prop?onam?da
2-(6-cloro-2-?sobut?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n- 311 16 311 17 3-?l-ám?no)-N-h?drox?-prop?onam?da
2-(6-bromo-5-met?l-2-prop?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?- 35511 35513 propionamida
2-(6-bromo-2-terbut?l-5-met?l-?m?dazo-[1,2-a]-pir?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?- 36913 36916 propionamida
2-(6-bromo-2-?sobut?l-8-met?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?- 36913 36915 propionamida
2-(6-bromo-2-?sobut?l-5-met?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?- 36913 36915 propionamida
N-h?drox?-2-(2-h?drox?-met?l-5-met?l- 251 14 251 15
-)-)
Calculado Encontrado Ejemplo [M+H] [M+H]
a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-acetam?da
2-[2-(2,2-d?met?l-prop?l)-6-met?l-?m?dazo- [1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?- 291 22 291 22 acetamida
2-(2-hept-1-?n?l-6-met?l-?m?dazo-[1,2-a]- 31522 31522 p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(2-but?l-5J-d? metí l-i m?dazo-[1, 2-a]- 291 22 291 23 p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
N-h?drox?-2-(2-?sobut?l-5J-d?met?l-?m?dazo- 291 22 291 21 [1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-acetam?da
N-h?drox?-2-(2-h?drox?-met?l-5J-d?met?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)- 26516 26516 acetamida
2-(2ibenc?l-5J-d?met?l-?m?dazo-[1,2-a]- 32520 32521 p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(5J-d?met?l-2-pent?l-?m?dazo-[1,2-a]- 30524 30524 p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
acido 3 - [3 -(h i dro x?-carbamo?l-met?l-am?no)- 5J-d?met?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-2-?l]- 30717 30710 propionico
?
Calculado Encontrado Ejemplo [M+H] [M+H]
2-[2-(2,2-d?met?l-prop?l)-7-met?l-6-n?tro-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no]-N- 33620 226.21 hidroxi-acetamida
2-(5-bromo-2-but?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n- 341.09 341 09 3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(5-bromo-2-et?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3- 313.05 313.06 ?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(5-bromo-2-?sobut?l-?m?dazo-[1,2-a]- 341.09 341.10 p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(5-bromo-2-h?drox?-met?l-?m?dazo-[1,2-a]- 315.02 31504 p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(2-benc?l-5-bromo-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n- 375.07 374.98 3-?l-gm?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(5-bromo-2-pent?l-?m?dazo-[1 ,2-a]-p?r?d?n- 35511 355.06 3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(5-bromo-2-met?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n- 29903 29904 3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
ácido 3-[5-bro mo-2-(h?dro xi-carbamoil-met?l-am?no)-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-2-?l]- 357.04 357.06 propiónico
Calculado Encontrado Ejemplo [M+H] [M+H]
p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
acido 3-[6-bro mo-3-(h?dro xi-carbamoil-met?l-am?no)-5-met?l-?m?dazo-[1,2-a]- 371 06 371 10 p?r?d?n-2-?l]-prop?on?co
2-[6-bromo-5-met?l-2-(2-met?l-sulfan?l-et?l ?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no]-N- 37306 37308 hidroxi-acetamida
2-[6-bromo-2-(2,2-d?met?l-prop?l)-5-met?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no]-N- 36913 36914 hidroxi-acetamida
2-(6-bromo-2-hept-1-?n?l-5-met?l-?m?dazo- [1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?- 39313 39303 acetamida
2-(2J-b?s-h?drox?-met?l-?m?dazo-[1,2-a]- 26713 26713 p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?d ox?-acetam?da
N-h?drox?-2-(7-h?drox?-met?l-2-prop?l-?m?dázo-[1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)- 27917 27917 acetámida
2-(2- erbut?l-7-h?drox?-met?l-?m?dazo-[1 ,2-a]- 29319 29318 p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
Calculado Encontrado Ejemplo [M+H] [M+H]
2-(8-am?no-2-benc?l-6-bromo-?m?dazo-[1,2- 39008 39011 a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(8-am?no-6-bromo-2-pent?l-?m?dazo-[1,2- 370.12 370.13 a]-p?'r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(8-am?no-6-bromo-2-prop?l-?m?dazo-[1,2- 34208 34210 a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(8-am?no-6-bromo-2-terbut?l-?m?dazo-[1,2- 35610 35611 a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-[8-am?no-6-bromo-2-(2,2-d?met?l-prop?l)-?m?dázo-[1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no]-N- 37012 37013 hidroxi-acetamida
2-[8-am?no-6-bromo-2-(3,3,3-tr?fluoro-propil)-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no]- 39604 39605
N-hidroxi-acetamida
2-[8-am?no-6-bromo-2-(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no]-N- 38203 382.06 hidroxi-acetamida
2-(8-am?no-6-bromo-2-c?clohex?l-?m?dazo- [1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?- 38212 382.13 acetamida
D2
3
Calculado Encontrado Ejemplo [M+H] [M+H]
p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(2-benc?l-7-et?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3- 32520 32520 ?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(7-et?l-2-pent?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3- 30524 30523 ?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(2-c?clohex?l-7-et?l-?m?dazo-[1,2-a]- 31724 31723 p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(2-but?l-8-h?drox?-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n- 27917 27920 3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
2-(2-et?l-8-h?drox?-?m?dazo-[1 ,2-a]-pmd?n-3- 251 14 251 14 ?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
N-h?drox?-2-(8-h?drox?-2-h?drox?-met?l-?m?dazo-[1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)- 25311 25312 acetamida
2-(2-benc?l-8-h?drox?-?m?dazo-[1,2-a]- 31315 31317 p?r?d?n-3-?l-am?no)-N-h?drox?-acetam?da
N-h?drox?-2-(8-h?drox?-2-pent?l-?m?dazo- 29319 29319 [1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-acetam?da
N-h?drox?-2-(8-h?drox?-2-prop?l-?m?dazo- 26516 26516 [1,2-a]-p?r?d?n-3-?l-am?no)-acetam?da
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