JPH07206864A - ピリジノスタチン及びその誘導体の合成法並びに該誘導体 - Google Patents
ピリジノスタチン及びその誘導体の合成法並びに該誘導体Info
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- JPH07206864A JPH07206864A JP1572594A JP1572594A JPH07206864A JP H07206864 A JPH07206864 A JP H07206864A JP 1572594 A JP1572594 A JP 1572594A JP 1572594 A JP1572594 A JP 1572594A JP H07206864 A JPH07206864 A JP H07206864A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】より強力なピログルタミルペプチターゼ阻害活
性を有するピリジノスタチン誘導体を提供する。 【構成】一般式（１）で示される２−メチル−フェルベ
ヌロンにＣＨ3 ＣＯＲで表わされるメチルケトン類又は
ＣＨ2 （ＮＯ2 ）Ｒ3 で表されるニトロメタン類を反応
させることより成る、一般式（３）で示されるピリジノ
スタチン及びその誘導体及びその塩の合成法、及び一般
式（３）の化合物。 〔式中、Ｒは炭化水素残基をＲ3 水素又はＲを、それぞ
れ示し、Ａは−ＣＨ2 ＣＯＲ又は−ＣＨ（ＮＯ2 ）Ｒ3
を示す。但し、Ｒ＝ＣＨ3 の場合は新規化合物から除外
される。〕
性を有するピリジノスタチン誘導体を提供する。 【構成】一般式（１）で示される２−メチル−フェルベ
ヌロンにＣＨ3 ＣＯＲで表わされるメチルケトン類又は
ＣＨ2 （ＮＯ2 ）Ｒ3 で表されるニトロメタン類を反応
させることより成る、一般式（３）で示されるピリジノ
スタチン及びその誘導体及びその塩の合成法、及び一般
式（３）の化合物。 〔式中、Ｒは炭化水素残基をＲ3 水素又はＲを、それぞ
れ示し、Ａは−ＣＨ2 ＣＯＲ又は−ＣＨ（ＮＯ2 ）Ｒ3
を示す。但し、Ｒ＝ＣＨ3 の場合は新規化合物から除外
される。〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明で得られるピリジノスタチ
ン及びその誘導体は，生化学あるいは医薬分野におい
て、重要なピログルタミルペプチダーゼ（PG Pase)の阻
害剤として有用な物質である。PG Pase は、タンパク質
やペプチドのアミノ基末端をブロックしているピログル
タミル残基（PCA)を特異的に遊離する酵素である。ＰＣ
Ａをアミノ基末端にもつペプチドあるいはタンパク質は
４０種以上見い出され、その中には、代謝物がいろいろ
な脳下垂体ホルモンの調節に関与するチロリベリン（TR
H)や、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)等など生理
活性ペプチドが存在している。これらの不足により生ず
る種々の疾患、例えば、TRH の不足により生ずる神経伝
達異状やホルモン性疾患の治療薬として、本発明におけ
るピリジノスタチン及びその誘導体は有用なものと期待
される。また試薬などとしても有用である。
ン及びその誘導体は，生化学あるいは医薬分野におい
て、重要なピログルタミルペプチダーゼ（PG Pase)の阻
害剤として有用な物質である。PG Pase は、タンパク質
やペプチドのアミノ基末端をブロックしているピログル
タミル残基（PCA)を特異的に遊離する酵素である。ＰＣ
Ａをアミノ基末端にもつペプチドあるいはタンパク質は
４０種以上見い出され、その中には、代謝物がいろいろ
な脳下垂体ホルモンの調節に関与するチロリベリン（TR
H)や、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)等など生理
活性ペプチドが存在している。これらの不足により生ず
る種々の疾患、例えば、TRH の不足により生ずる神経伝
達異状やホルモン性疾患の治療薬として、本発明におけ
るピリジノスタチン及びその誘導体は有用なものと期待
される。また試薬などとしても有用である。
【０００２】
【従来の技術】ピリジノスタチンは１９９２年に青柳ら
によりストレプトミセス属の一菌株の培養液より、PG P
ase の阻害剤として単離されている（ジャーナル オブ
アンチバイオチクス（J. Antibiotics)Vol 45 、P179
5 〜1796(1992)及び特開平5-271235））。
によりストレプトミセス属の一菌株の培養液より、PG P
ase の阻害剤として単離されている（ジャーナル オブ
アンチバイオチクス（J. Antibiotics)Vol 45 、P179
5 〜1796(1992)及び特開平5-271235））。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】生化学あるいは、医薬
分野において重要なピリジノスタチンは、従来の方法
（培養）では力価が低くまた安定していない為、大量供
給が困難な化合物であった。また、さらに強い阻害活性
を有する誘導体も望まれている事から、それらを考慮し
た簡便な合成方法の出現が望まれて来た。
分野において重要なピリジノスタチンは、従来の方法
（培養）では力価が低くまた安定していない為、大量供
給が困難な化合物であった。また、さらに強い阻害活性
を有する誘導体も望まれている事から、それらを考慮し
た簡便な合成方法の出現が望まれて来た。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、この様な
事情に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、培養あるいは合成
的手法にて得られる抗生物質２−メチルフェルベヌロン
（ジャーナル オブザ アメリカン ケミカル ソサイ
アティ（Journal of the American ChemicalSociety V
ol 91 、NO.8、April 9 、1969) を、溶媒中で、適当な
ケトン類と反応させることによりピリジノスタチン及び
その誘導体が容易に得られることを見い出し本発明を完
成した。
事情に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、培養あるいは合成
的手法にて得られる抗生物質２−メチルフェルベヌロン
（ジャーナル オブザ アメリカン ケミカル ソサイ
アティ（Journal of the American ChemicalSociety V
ol 91 、NO.8、April 9 、1969) を、溶媒中で、適当な
ケトン類と反応させることによりピリジノスタチン及び
その誘導体が容易に得られることを見い出し本発明を完
成した。
【０００５】即ち、本発明の第１の発明は一般式（１）
【０００６】
【化４】
【０００７】で示される２−メチルフェルベヌロン又は
その塩に一般式（２−１） ＣＨ3 ＣＯ Ｒ （２−１） （式中Ｒは炭化水素残基を示す。）で示されるメチルケ
トン類又は下記一般式（２−２） ＣＨ2 （ＮＯ2 ）Ｒ3 （２−２） （式中Ｒ3 は水素又はＲを示し、Ｒは前記と同じ意味を
示す。）で表されるニトロメタン類とを溶媒中で反応さ
せることを特徴とする一般式（３）
その塩に一般式（２−１） ＣＨ3 ＣＯ Ｒ （２−１） （式中Ｒは炭化水素残基を示す。）で示されるメチルケ
トン類又は下記一般式（２−２） ＣＨ2 （ＮＯ2 ）Ｒ3 （２−２） （式中Ｒ3 は水素又はＲを示し、Ｒは前記と同じ意味を
示す。）で表されるニトロメタン類とを溶媒中で反応さ
せることを特徴とする一般式（３）
【０００８】
【化５】
【０００９】（式中Ａは−ＣＨ2 ＣＯ Ｒまたは−ＣＨ
（ＮＯ2 ）Ｒ3 を示す。但しＲ3 は水素又はＲを示し、
Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるピリジノスタ
チン及びその誘導体及びその塩の合成法。
（ＮＯ2 ）Ｒ3 を示す。但しＲ3 は水素又はＲを示し、
Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるピリジノスタ
チン及びその誘導体及びその塩の合成法。
【００１０】本発明の第２の発明は、下記一般式
（３′）
（３′）
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中Ａ1 は−ＣＨ2 ＣＯ Ｒ1 または−
ＣＨ（ＮＯ2 ）Ｒ3 を示す。但しＲ3は水素又は炭化水
素残基を示し、Ｒ1 はメチル基を除く炭化水素残基を示
す。）で示されるピリジノスタチン誘導体及びその塩に
関するものである。
ＣＨ（ＮＯ2 ）Ｒ3 を示す。但しＲ3は水素又は炭化水
素残基を示し、Ｒ1 はメチル基を除く炭化水素残基を示
す。）で示されるピリジノスタチン誘導体及びその塩に
関するものである。
【００１３】本発明におけるＲ、Ｒ1 またはＲ3 の炭化
水素残基としては、例えば炭素数１〜２０程度、好まし
くは１〜１０程度のものがあげられる。これらは、ハロ
ゲン原子などの置換基を有してもよく、また直鎖、分枝
鎖、脂環、芳香環、もしくはそれらの組合せのいずれで
もよい。またこれらの炭化水素残基の炭素鎖又は炭素環
は酸素、窒素などの異項原子を含んで形成されていても
よい。Ｒ1 における炭化水素残基としてはＲにおけるメ
チル基を除き同じものがあげられる。
水素残基としては、例えば炭素数１〜２０程度、好まし
くは１〜１０程度のものがあげられる。これらは、ハロ
ゲン原子などの置換基を有してもよく、また直鎖、分枝
鎖、脂環、芳香環、もしくはそれらの組合せのいずれで
もよい。またこれらの炭化水素残基の炭素鎖又は炭素環
は酸素、窒素などの異項原子を含んで形成されていても
よい。Ｒ1 における炭化水素残基としてはＲにおけるメ
チル基を除き同じものがあげられる。
【００１４】これらの炭化水素残基をより具体的に述べ
れば、直鎖又は分枝鎖状のものとしては、炭素数１〜５
の低級アルキル基があげられる。環状のものとしては炭
素数３〜６のシクロ環基、炭素数６〜１０程度の芳香族
環基、もしくはこれらの環を形成する炭素原子の１つも
しくは２以上のものが酸素又は窒素などの異項原子で置
換された環状の基などをあげることができる。これらの
炭化水素残基はハロゲン原子などの置換基で置換されて
いてもよく、また鎖状のものと環状のものが組合された
アラルキル基などでもよい。
れば、直鎖又は分枝鎖状のものとしては、炭素数１〜５
の低級アルキル基があげられる。環状のものとしては炭
素数３〜６のシクロ環基、炭素数６〜１０程度の芳香族
環基、もしくはこれらの環を形成する炭素原子の１つも
しくは２以上のものが酸素又は窒素などの異項原子で置
換された環状の基などをあげることができる。これらの
炭化水素残基はハロゲン原子などの置換基で置換されて
いてもよく、また鎖状のものと環状のものが組合された
アラルキル基などでもよい。
【００１５】これらの具体的な例をあげれば、鎖状のも
のとしては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基などを、環状のものとしてはフェニル基などがあげら
れる。置換基を有するものとしてはハロゲン原子で置換
された炭素数１〜１０の炭化水素残基があげられ、ハロ
ゲノ置換低級アルキル基、ハロゲノ置換芳香族基例えば
クロルフェニル基などがあげられる。
のとしては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基などを、環状のものとしてはフェニル基などがあげら
れる。置換基を有するものとしてはハロゲン原子で置換
された炭素数１〜１０の炭化水素残基があげられ、ハロ
ゲノ置換低級アルキル基、ハロゲノ置換芳香族基例えば
クロルフェニル基などがあげられる。
【００１６】なおＲがメチル基である場合を除くと一般
式（３）の化合物はいずれも新規化合物であり、これら
の新規化合物は一般式（３′）で示される。
式（３）の化合物はいずれも新規化合物であり、これら
の新規化合物は一般式（３′）で示される。
【００１７】一般式（２−１）で示されるメチルケトン
類の具体例をあげれば、アセトン、メチルエチルケト
ン、アセトフェノン、クロロアセトフェノンなどがあげ
られる。一般式（２−２）で示されるニトロメタン類の
具体例をあげれば、ニトロメタン、１−ニトロエタン、
１−ニトロプロパン、１−ニトロ−１−フェニルメタン
などがあげられる。
類の具体例をあげれば、アセトン、メチルエチルケト
ン、アセトフェノン、クロロアセトフェノンなどがあげ
られる。一般式（２−２）で示されるニトロメタン類の
具体例をあげれば、ニトロメタン、１−ニトロエタン、
１−ニトロプロパン、１−ニトロ−１−フェニルメタン
などがあげられる。
【００１８】一般式（１）の２−メチルフェルベヌロン
と一般式（２−１）のメチルケトン又はニトロメタン類
との反応に使用される溶媒は、原料化合物を溶解する不
活性な溶媒であれば特に制限はなく、一般式（２−１）
のメチルケトン類自体又は一般式（２−２）のニトロメ
タン類を溶媒として使用できるときは、それを溶媒とす
るのが好ましい。
と一般式（２−１）のメチルケトン又はニトロメタン類
との反応に使用される溶媒は、原料化合物を溶解する不
活性な溶媒であれば特に制限はなく、一般式（２−１）
のメチルケトン類自体又は一般式（２−２）のニトロメ
タン類を溶媒として使用できるときは、それを溶媒とす
るのが好ましい。
【００１９】それらの具体例としては、ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、ベンゾフ
ェノンなどのケトン類、塩化メチレン、四塩化炭素など
のハロゲノ低級脂肪族炭化水素類などをあげることがで
きる。
エンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、ベンゾフ
ェノンなどのケトン類、塩化メチレン、四塩化炭素など
のハロゲノ低級脂肪族炭化水素類などをあげることがで
きる。
【００２０】反応温度は特に制限はなく通常０℃〜溶媒
の還流温度の範囲内で行われ、反応の効率などからは室
温（１５℃程度）〜１００℃程度が好ましい。
の還流温度の範囲内で行われ、反応の効率などからは室
温（１５℃程度）〜１００℃程度が好ましい。
【００２１】一般式（１）の２−メチルフェルベヌロン
と一般式（２−１）のメチルケトン類又は一般式（２−
２）のニトロメタン類との割合は通常２−メチルフェル
ベヌロンに対して、メチルケトン類又はニトロメタン類
を等モル以上好ましくは２倍モル〜２０倍モル、一般的
には３倍モル〜１０倍モル程度が最も好ましい。
と一般式（２−１）のメチルケトン類又は一般式（２−
２）のニトロメタン類との割合は通常２−メチルフェル
ベヌロンに対して、メチルケトン類又はニトロメタン類
を等モル以上好ましくは２倍モル〜２０倍モル、一般的
には３倍モル〜１０倍モル程度が最も好ましい。
【００２２】反応で得られる一般式（３）の目的化合物
は、通常シリカゲルなどのカラムクロマトグラフィーに
より単離することができる。一般式（３）の化合物は通
常フリーの形で得られるが、必要に応じ酸と反応させる
ことにより塩とすることができる。
は、通常シリカゲルなどのカラムクロマトグラフィーに
より単離することができる。一般式（３）の化合物は通
常フリーの形で得られるが、必要に応じ酸と反応させる
ことにより塩とすることができる。
【００２３】また一般式（１）の２−メチルフェルベヌ
ロンは通常反応の際、酸との塩の形で用いてもよいが、
フリーの形で反応させるのが好ましい。
ロンは通常反応の際、酸との塩の形で用いてもよいが、
フリーの形で反応させるのが好ましい。
【００２４】本発明の合成法を具体的に述べると、２−
メチルフェルベヌロンに対し、大過剰の一般式（２−
１）で示されるケトン類を用い、該ケトン類を溶媒とす
るか必要に応じ他の溶媒を用い、両者を溶解し、室温な
いし、１００℃程度で数時間〜２０日程度反応を行い、
得られる反応混合物をシリカゲル等の精製方法を用いて
精製することにより、目的とする一般式（３）のピリジ
ノスタチン類が得られる。一般式（２−２）のニトロメ
タン類を用いるときもケトン類の場合と同様にして行う
ことができる。
メチルフェルベヌロンに対し、大過剰の一般式（２−
１）で示されるケトン類を用い、該ケトン類を溶媒とす
るか必要に応じ他の溶媒を用い、両者を溶解し、室温な
いし、１００℃程度で数時間〜２０日程度反応を行い、
得られる反応混合物をシリカゲル等の精製方法を用いて
精製することにより、目的とする一般式（３）のピリジ
ノスタチン類が得られる。一般式（２−２）のニトロメ
タン類を用いるときもケトン類の場合と同様にして行う
ことができる。
【００２５】上記のようにして得られる一般式（３）の
化合物の具体例を下記する。 （１）２，４，４ａ，８−テトラヒドロ−２，６，８−
トリメチル−４ａ−（２−オキソプロピル）ピリミド
〔５，４−ｅ，１，２，４−トリアジン−３，５，７
（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.1） （２）２，４，４ａ, ８−テトラヒドロ−２，６，８−
トリメチル−４ａ−（２−オキソ−２−フェニルエチ
ル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジン
−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.2) （３）２，４，４ａ，８−テトラヒドロー２，６，８−
トリメチル−４ａ−（２−（４−クロロフェニル）−２
−オキソエチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４
−トリアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物
No.3)
化合物の具体例を下記する。 （１）２，４，４ａ，８−テトラヒドロ−２，６，８−
トリメチル−４ａ−（２−オキソプロピル）ピリミド
〔５，４−ｅ，１，２，４−トリアジン−３，５，７
（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.1） （２）２，４，４ａ, ８−テトラヒドロ−２，６，８−
トリメチル−４ａ−（２−オキソ−２−フェニルエチ
ル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジン
−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.2) （３）２，４，４ａ，８−テトラヒドロー２，６，８−
トリメチル−４ａ−（２−（４−クロロフェニル）−２
−オキソエチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４
−トリアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物
No.3)
【００２６】（４）２，４，４ａ, ８−テトラヒドロ−
２，６，８−トリメチル−４ａ−（２−オキソ−２−
（２−ピリジノ）エチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−
１，２，４−トリアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオ
ン（化合物 No.4) （５）２，４，４ａ，８−テトラヒドロー２，６，８−
トリメチル−４ａ−（２−（２−メチルフラニル（５）
−２−オキソエチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，
２，４−トリアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン
（化合物 No.5) （６）２，４，４ａ, ８−テトラヒドロ−２，６，８−
トリメチル−４ａ−（２−オキソ−２−チエニル（２）
エチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリア
ジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.6) （７）２，４，４ａ，８−テトラヒドロー２，６，８−
トリメチル−４ａ−（２−（シクロプロピル）−２−オ
キソエチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−ト
リアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.
7)
２，６，８−トリメチル−４ａ−（２−オキソ−２−
（２−ピリジノ）エチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−
１，２，４−トリアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオ
ン（化合物 No.4) （５）２，４，４ａ，８−テトラヒドロー２，６，８−
トリメチル−４ａ−（２−（２−メチルフラニル（５）
−２−オキソエチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，
２，４−トリアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン
（化合物 No.5) （６）２，４，４ａ, ８−テトラヒドロ−２，６，８−
トリメチル−４ａ−（２−オキソ−２−チエニル（２）
エチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリア
ジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.6) （７）２，４，４ａ，８−テトラヒドロー２，６，８−
トリメチル−４ａ−（２−（シクロプロピル）−２−オ
キソエチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−ト
リアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.
7)
【００２７】（８）２，４，４ａ, ８−テトラヒドロ−
２，６，８−トリメチル−４ａ−（２−オキソ−３−メ
チルプロピル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−
トリアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 N
o.8) （９）２，４，４ａ ，８−テトラヒドロー２，６，８
−トリメチル−４ａ−（２−（フルオレニル）−２−オ
キソエチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−ト
リアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.
9) （１０）２，４，４ａ, ８−テトラヒドロ−２，６，８
−トリメチル−４ａ−（２−オキソ−２−ナフチルエチ
ル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジン
−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.10) （１１）２，４，４ａ ，８−テトラヒドロー２，６，
８−トリメチル−４ａ−（２−ニトロエチル）ピリミド
〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジン−３，５，７
（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.11)
２，６，８−トリメチル−４ａ−（２−オキソ−３−メ
チルプロピル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−
トリアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 N
o.8) （９）２，４，４ａ ，８−テトラヒドロー２，６，８
−トリメチル−４ａ−（２−（フルオレニル）−２−オ
キソエチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−ト
リアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.
9) （１０）２，４，４ａ, ８−テトラヒドロ−２，６，８
−トリメチル−４ａ−（２−オキソ−２−ナフチルエチ
ル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジン
−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.10) （１１）２，４，４ａ ，８−テトラヒドロー２，６，
８−トリメチル−４ａ−（２−ニトロエチル）ピリミド
〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジン−３，５，７
（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.11)
【００２８】これらの一般式（３）の化合物は、不整炭
素原子を含み、光学異性体が存在する。本発明において
はこれらの光学異性体を含むものであり、ラセミ混合物
からの光学異性体の分離はクロマトグラフィーなどによ
り行うことができる。
素原子を含み、光学異性体が存在する。本発明において
はこれらの光学異性体を含むものであり、ラセミ混合物
からの光学異性体の分離はクロマトグラフィーなどによ
り行うことができる。
【００２９】
【作用】次に各誘導体のピログルタミルペプチダーゼ
（PG Pase)に対する阻害活性を示す。 （１）PG Pase の活性測定法および阻害活性の測定法 PG Pase は牛肝臓由来のPG Pase(SIGMA 社製）を用い、
基質はＬ−ピログルタミル−β−ナフチルアミド（Bach
em社製）を使用した。
（PG Pase)に対する阻害活性を示す。 （１）PG Pase の活性測定法および阻害活性の測定法 PG Pase は牛肝臓由来のPG Pase(SIGMA 社製）を用い、
基質はＬ−ピログルタミル−β−ナフチルアミド（Bach
em社製）を使用した。
【００３０】PG Pase の活性測定および阻害活性の測定
はExterkate の方法の改良法で行った。即ち、5mM PG・
NA 0.02ml 、0.2Mカリウム燐酸緩衝液と0.1M EDTA およ
び0.01M DTT を5:1:1 の割合で混合した緩衝液(pH 7.6)
0.1ml 、検体を含む水溶液0.06mlを加え、３７℃、３分
間前反応した混合液に、PG Pase 溶液0.02ml(0.34U)を
加え、３７℃、６０分間反応させる。その後 16mM NaI0
4 0.01mlを加え３７℃、１５分間反応した後、２mg/ml
ファーストガーネット GBC(SIGMA社製）の0.5Mクエン酸
ナトリウム緩衝液(pH 3.78)0.1mlを加え525nm における
吸光度（ａ）を測定した。同時に検体を含まないで同様
に反応した時の対照の吸光度（ｂ）を測定した。なお、
この時それぞれに対する盲検の吸光度（ａ′）、
（ｂ′）を測定した。PG Pase 阻害率を〔１−(a-a′)/
(b-b′) 〕×100 により計算し、50% 阻害率を示す検体
の濃度をIC50の値とした。
はExterkate の方法の改良法で行った。即ち、5mM PG・
NA 0.02ml 、0.2Mカリウム燐酸緩衝液と0.1M EDTA およ
び0.01M DTT を5:1:1 の割合で混合した緩衝液(pH 7.6)
0.1ml 、検体を含む水溶液0.06mlを加え、３７℃、３分
間前反応した混合液に、PG Pase 溶液0.02ml(0.34U)を
加え、３７℃、６０分間反応させる。その後 16mM NaI0
4 0.01mlを加え３７℃、１５分間反応した後、２mg/ml
ファーストガーネット GBC(SIGMA社製）の0.5Mクエン酸
ナトリウム緩衝液(pH 3.78)0.1mlを加え525nm における
吸光度（ａ）を測定した。同時に検体を含まないで同様
に反応した時の対照の吸光度（ｂ）を測定した。なお、
この時それぞれに対する盲検の吸光度（ａ′）、
（ｂ′）を測定した。PG Pase 阻害率を〔１−(a-a′)/
(b-b′) 〕×100 により計算し、50% 阻害率を示す検体
の濃度をIC50の値とした。
【００３１】 （２）結果 化合物ＮＯ． Ｒ（又はＡ） ＩＣ50（μｇ／ｍｌ） １ メチル ０．８ ２ フェニル ０．２５ ３ ４−Ｃｌ−フェニル ０．２ ４ ２−ピリジノ ０．０２ ５ メチルフラニル ０．４ ６ チエニル ０．４ ７ シクロプロピル ４．５ ８ イソプロピル ３．０ ９ フルオレニル ０．４ １０ ナフチル ０．４ １１ （Ａ：−ＣＨ2 ＮＯ2 ） ０．００３
【００３２】
【実施例】次に本発明を実施例により具体的に説明す
る。 実施例１ ２，４，４ａ, ８−テトラヒドロ−２，６，８−トリメ
チル−４ａ−（２−オキソプロピル）ピリミド〔５，４
−ｅ，１，２，４−トリジアン−３，５，７（６Ｈ）−
トリオン（化合物 No.1)の合成
る。 実施例１ ２，４，４ａ, ８−テトラヒドロ−２，６，８−トリメ
チル−４ａ−（２−オキソプロピル）ピリミド〔５，４
−ｅ，１，２，４−トリジアン−３，５，７（６Ｈ）−
トリオン（化合物 No.1)の合成
【００３３】
【化７】
【００３４】２−メチルフェルベヌロン（97.8mg) をア
セトン(5ml) に溶解後、室温にて２日間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、得られたシロップをカラムクロマトグ
ラフィー（富士デヴィリン化学社製 シリカゲルBW-820
MH) 、20g 展開溶媒 酢酸エチル（EtoAc)にて精製し
た。Rf値0.33(Kieselgel 60F254 、art 5715、（商品
名：メルク社）展開溶媒EtoAc)付近のフラクションを集
め、減圧濃縮することにより目的化合物（化合物No.1,
84.7mg, 68.7%)を得た。又、メタノールより再結晶する
ことにより、化合物No.1の結晶を得た。
セトン(5ml) に溶解後、室温にて２日間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、得られたシロップをカラムクロマトグ
ラフィー（富士デヴィリン化学社製 シリカゲルBW-820
MH) 、20g 展開溶媒 酢酸エチル（EtoAc)にて精製し
た。Rf値0.33(Kieselgel 60F254 、art 5715、（商品
名：メルク社）展開溶媒EtoAc)付近のフラクションを集
め、減圧濃縮することにより目的化合物（化合物No.1,
84.7mg, 68.7%)を得た。又、メタノールより再結晶する
ことにより、化合物No.1の結晶を得た。
【００３５】分子式Ｃ11Ｈ15Ｎ5 Ｏ4 ＝２８１1 H-NMR(500MHz,CDCl3)ppm；5.63(bs,1H) 、3.34(s,3
H)、3.31(s,3H)、3.27(s,3H)、3.24(d,1H)、2.95(d,1H)
and 2.13(s,3H)13 C-NMR(125MHz,CDCl3)ppm 、202.7(s)、166.2(s)、15
1.5(s)、149.8(s)、138.6(s)、54.9(s) 、49.6(t) 、3
7.0(q) 、30.8(q) 、30.4(q) and 28.8(q) FAB-MS(m/z) ; 282 (M＋H)+
H)、3.31(s,3H)、3.27(s,3H)、3.24(d,1H)、2.95(d,1H)
and 2.13(s,3H)13 C-NMR(125MHz,CDCl3)ppm 、202.7(s)、166.2(s)、15
1.5(s)、149.8(s)、138.6(s)、54.9(s) 、49.6(t) 、3
7.0(q) 、30.8(q) 、30.4(q) and 28.8(q) FAB-MS(m/z) ; 282 (M＋H)+
【００３６】実施例２ ２，４，４ａ, ８−テトラヒドロ−２，６，８−トリメ
チル４ａ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピリミ
ド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジン−３，５，
７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.2)の合成
チル４ａ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピリミ
ド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジン−３，５，
７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.2)の合成
【００３７】
【化８】
【００３８】２−メチルフェルベヌロン（96.2/mg)をア
セトフェノン４mlに溶解後、７０℃にて２日間攪拌し
た。冷却後反応液を直接カラムクロマトグラフィー（富
士デヴィリン化学社製シリカゲル）BW-820MH,10g, 展開
溶媒 酢酸エチル：ヘキサン（1:2 〜2:1)に供し、Rf値
0.29(Kieselgel 60F254, art 5715,展開溶媒 酢酸エチ
ル：ヘキサン＝2:1)付近フラクションを集め、減圧濃縮
することにより、目的化合物( 化合物N ｏ.2)(131.8mg,
89.1%)の固形物を得た。又、メタノールにより再結晶す
ることにより化合物No.2の結晶を得た。
セトフェノン４mlに溶解後、７０℃にて２日間攪拌し
た。冷却後反応液を直接カラムクロマトグラフィー（富
士デヴィリン化学社製シリカゲル）BW-820MH,10g, 展開
溶媒 酢酸エチル：ヘキサン（1:2 〜2:1)に供し、Rf値
0.29(Kieselgel 60F254, art 5715,展開溶媒 酢酸エチ
ル：ヘキサン＝2:1)付近フラクションを集め、減圧濃縮
することにより、目的化合物( 化合物N ｏ.2)(131.8mg,
89.1%)の固形物を得た。又、メタノールにより再結晶す
ることにより化合物No.2の結晶を得た。
【００３９】分子式Ｃ16Ｈ17Ｎ5 Ｏ4 ＝３４３1 H-NHR(90MHz, CDCl3)ppm;7.37 〜7.94(m.5H)、5.83(b
s,1H) 、3.80(d,1H)、3.36(d,1H)、3.26(s,3H)and 3.20
(2s,6H) EI-MS(m/z) 343(M+ ) MP 176.5 〜177
s,1H) 、3.80(d,1H)、3.36(d,1H)、3.26(s,3H)and 3.20
(2s,6H) EI-MS(m/z) 343(M+ ) MP 176.5 〜177
【００４０】実施例３ ２，４，４ａ, ８−テトラヒドロ２，６，８−トリメチ
ル−４ａ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ
エチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリア
ジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物No.3) の
合成
ル−４ａ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ
エチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリア
ジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物No.3) の
合成
【化９】
【００４１】２−メチルフェルベヌロン（79.3mg) を無
水ジクロロメタン(1ml) に溶解後、４−クロロアセトフ
ェノン（３ml) を加え、７０℃にて２日間攪拌した。反
応液を直接カラムクロマトグラフィー（富士デヴィリン
社製シリカゲルBW-820MH、10g 、展開溶媒 酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1:2 〜2:1)にて精製した。Rf値0.34(Kie
selgel 60F254 art 5715（商品名）、展開溶媒 酢酸エ
チル：ヘキサン＝2:1)付近のフラクションを集め、減圧
濃縮することにより、化合物No.3(114.1mg、85.0%)を得
た。またメタノールより再結晶化し、化合物No.3の結晶
を得た。
水ジクロロメタン(1ml) に溶解後、４−クロロアセトフ
ェノン（３ml) を加え、７０℃にて２日間攪拌した。反
応液を直接カラムクロマトグラフィー（富士デヴィリン
社製シリカゲルBW-820MH、10g 、展開溶媒 酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1:2 〜2:1)にて精製した。Rf値0.34(Kie
selgel 60F254 art 5715（商品名）、展開溶媒 酢酸エ
チル：ヘキサン＝2:1)付近のフラクションを集め、減圧
濃縮することにより、化合物No.3(114.1mg、85.0%)を得
た。またメタノールより再結晶化し、化合物No.3の結晶
を得た。
【００４２】分子式Ｃ16Ｈ16Ｎ5 Ｏ4 Ｃｌ＝３７７．５1 H-NMR(90MHz,CDCl3)ppm,7.83(d,2H)、7.50(d,2H)、5.7
6(bs,1H) 、3.76(d,1H)、3.03(d,1H)、3.00(s,3H)and
2.92(2S,6H) EI-MS(m/z):377(M+ )
6(bs,1H) 、3.76(d,1H)、3.03(d,1H)、3.00(s,3H)and
2.92(2S,6H) EI-MS(m/z):377(M+ )
【００４３】実施例４ 化合物 No.4 の合成
【００４４】
【化１０】
【００４５】２−メチルフェルベヌロン(78.7mg)を２−
アセチルピリジン(4ml) に溶解後、室温にて３日間攪拌
した。反応液を直接カラムクロマトグラフィー（富士デ
ヴィリン製シリカゲル BW-820MH 、10g 、展開溶媒 酢
酸エチル：ヘキサン＝1:2 〜2:1)にて精製をした。Rf値
0.21(Kieselgel 60F254 art 5715（商品名）、展開溶媒
酢酸エチル：ヘキサン＝2:1)付近のフラクションを集
め、減圧濃縮する事により、化合物No.4(73.8mg 、60.8
%)を得た。又、メタノールにより結晶化を行い、結晶を
得た。
アセチルピリジン(4ml) に溶解後、室温にて３日間攪拌
した。反応液を直接カラムクロマトグラフィー（富士デ
ヴィリン製シリカゲル BW-820MH 、10g 、展開溶媒 酢
酸エチル：ヘキサン＝1:2 〜2:1)にて精製をした。Rf値
0.21(Kieselgel 60F254 art 5715（商品名）、展開溶媒
酢酸エチル：ヘキサン＝2:1)付近のフラクションを集
め、減圧濃縮する事により、化合物No.4(73.8mg 、60.8
%)を得た。又、メタノールにより結晶化を行い、結晶を
得た。
【００４６】分子式 Ｃ15Ｈ16Ｎ6 Ｏ4 ＝344 FAB-MS (m/z) 345 (M+H)+ m.p 184.5〜1861 H-NMR(90MHz,CDCl3)ppm;8.70(m,1H)、7.40〜8.01(m,3
H)、5.87(bs,1H) 、4.08(d,1H)、3.50(d,1H)、3.23(2s,
6H) 、3.20(s,3H)
H)、5.87(bs,1H) 、4.08(d,1H)、3.50(d,1H)、3.23(2s,
6H) 、3.20(s,3H)
【００４７】実施例５ 化合物 No.5 の合成
【００４８】
【化１１】
【００４９】２−メチルフェルベヌロン(90mg)を２−ア
セチル５−メチルフラン(4ml) に溶解後、７０℃にて２
日間攪拌した。反応液を直接カラムクロマトグラフィー
（富士デヴィリン製シリカゲル BW-820MH 、10g 、展開
溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝1:2 〜2:1)にて精製をし
た。Rf値0.11(Kieselgel 60F254 art 5715（商品名）、
展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝2:1)付近のフラクシ
ョンを集め、減圧濃縮する事により、化合物No.5(110.5
mg、78.9%)を得た。又、酢酸エチル／ヘキサンにより結
晶化を行い、結晶を得た。
セチル５−メチルフラン(4ml) に溶解後、７０℃にて２
日間攪拌した。反応液を直接カラムクロマトグラフィー
（富士デヴィリン製シリカゲル BW-820MH 、10g 、展開
溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝1:2 〜2:1)にて精製をし
た。Rf値0.11(Kieselgel 60F254 art 5715（商品名）、
展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝2:1)付近のフラクシ
ョンを集め、減圧濃縮する事により、化合物No.5(110.5
mg、78.9%)を得た。又、酢酸エチル／ヘキサンにより結
晶化を行い、結晶を得た。
【００５０】分子式 Ｃ15Ｈ17Ｎ5 Ｏ5 ＝347 FAB-MS (m/z) 348 (M+H)+ m.p 194〜194.51 H-NMR(90MHz,CDCl3)ppm;7.13(d,1H)、6.22(d,1H)、5.8
8(bs,1H) 、3.50(d,1H)、3.30(s,3H)、3.28(s,3H)、3.2
5(s,3H)、3.15(d,1H)、2.40(s,3H)
8(bs,1H) 、3.50(d,1H)、3.30(s,3H)、3.28(s,3H)、3.2
5(s,3H)、3.15(d,1H)、2.40(s,3H)
【００５１】実施例６ 化合物 No.6 の合成
【００５２】
【化１２】
【００５３】２−メチルフェルベヌロン(58.0mg)を無水
ＣＨ2 Ｃｌ2(3ml)に溶解後、２−アセチルチオフェン(1
ml) を加え７０℃にて２日間攪拌した。反応液を直接カ
ラムクロマトグラフィー（富士デヴィリン製シリカゲル
BW-820MH 、8g、展開溶媒酢酸エチル：ヘキサン＝1:2
〜2:1)にて精製をした。Rf値0.26(Kieselgel 60F254 ar
t 5715（商品名）、展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝
2:1)付近のフラクションを集め、減圧濃縮する事によ
り、化合物No.6(79.1mg 、87.2%)を得た。又、酢酸エチ
ル／ヘキサンにより結晶化を行い、結晶を得た。
ＣＨ2 Ｃｌ2(3ml)に溶解後、２−アセチルチオフェン(1
ml) を加え７０℃にて２日間攪拌した。反応液を直接カ
ラムクロマトグラフィー（富士デヴィリン製シリカゲル
BW-820MH 、8g、展開溶媒酢酸エチル：ヘキサン＝1:2
〜2:1)にて精製をした。Rf値0.26(Kieselgel 60F254 ar
t 5715（商品名）、展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝
2:1)付近のフラクションを集め、減圧濃縮する事によ
り、化合物No.6(79.1mg 、87.2%)を得た。又、酢酸エチ
ル／ヘキサンにより結晶化を行い、結晶を得た。
【００５４】分子式 Ｃ14Ｈ15Ｎ5 Ｏ4 Ｓ＝349 FAB-MS (m/z) 350 (M+H)+ m.p 180〜181.51 H-NMR(90MHz,CDCl3)ppm;7.73(m,2H)、7.17(t,1H)、6.1
0(bs,1H) 、3.67(d,1H)、3.28(s,3H)、3.20(2s,6H) 、
3.19(d,1H)
0(bs,1H) 、3.67(d,1H)、3.28(s,3H)、3.20(2s,6H) 、
3.19(d,1H)
【００５５】実施例７ 化合物 No.7 の合成
【００５６】
【化１３】
【００５７】２−メチルフェルベヌロン(82.0mg)を無水
１，２−ジクロロエタン (1ml)に溶解後、シクロプロピ
ルメチルケトン(4ml) を加え７０℃にて５日間攪拌し
た。反応液を直接カラムクロマトグラフィー（富士デヴ
ィリン製シリカゲル BW-820MH、10g 、展開溶媒 酢酸
エチル：ヘキサン＝1:2 〜2:1)にて精製をした。Rf値0.
24(Kieselgel 60F254 art 5715（商品名）、展開溶媒
酢酸エチル：ヘキサン＝2:1)付近のフラクションを集
め、減圧濃縮する事により、化合物No.7(42.1mg 、37.3
%)を得た。又、酢酸エチル／ヘキサンにより結晶化を行
い、結晶を得た。
１，２−ジクロロエタン (1ml)に溶解後、シクロプロピ
ルメチルケトン(4ml) を加え７０℃にて５日間攪拌し
た。反応液を直接カラムクロマトグラフィー（富士デヴ
ィリン製シリカゲル BW-820MH、10g 、展開溶媒 酢酸
エチル：ヘキサン＝1:2 〜2:1)にて精製をした。Rf値0.
24(Kieselgel 60F254 art 5715（商品名）、展開溶媒
酢酸エチル：ヘキサン＝2:1)付近のフラクションを集
め、減圧濃縮する事により、化合物No.7(42.1mg 、37.3
%)を得た。又、酢酸エチル／ヘキサンにより結晶化を行
い、結晶を得た。
【００５８】分子式 Ｃ13Ｈ17Ｎ5 Ｏ4 ＝307 FAB-MS (m/z) 308 (M+H)+ m.p 151.5〜152.51 H-NMR(90MHz,CDCl3)ppm;6.10(bs,1H) 、3.37(2s,6H)
、3.33(d,1H)、3.32(s,3H)、3.03(d,1H)、1.93(m,1
H)、1.07(m,4H)
、3.33(d,1H)、3.32(s,3H)、3.03(d,1H)、1.93(m,1
H)、1.07(m,4H)
【００５９】実施例８ 化合物 No.8 の合成
【００６０】
【化１４】
【００６１】２−メチルフェルベヌロン(86.3mg)を無水
１，２−ジクロロエタン (1ml)に溶解後、３−メチル−
２−ブタノン(4ml) を加え７０℃にて２日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後カラムクロマトグラフィー（富士デ
ヴィリン製シリカゲル BW-820MH 、10g 、展開溶媒 酢
酸エチル：ヘキサン＝1:2 〜2:1 アプライ時 CHCl3を使
用) にて精製をした。Rf値0.42(Kieselgel 60F254 art
5715（商品名）、展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝2:
1)付近のフラクションを集め、減圧濃縮する事により、
化合物No.8(80.4mg 、67.2%)を得た。又、酢酸エチル／
ヘキサンにより結晶化を行い、結晶を得た。
１，２−ジクロロエタン (1ml)に溶解後、３−メチル−
２−ブタノン(4ml) を加え７０℃にて２日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後カラムクロマトグラフィー（富士デ
ヴィリン製シリカゲル BW-820MH 、10g 、展開溶媒 酢
酸エチル：ヘキサン＝1:2 〜2:1 アプライ時 CHCl3を使
用) にて精製をした。Rf値0.42(Kieselgel 60F254 art
5715（商品名）、展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝2:
1)付近のフラクションを集め、減圧濃縮する事により、
化合物No.8(80.4mg 、67.2%)を得た。又、酢酸エチル／
ヘキサンにより結晶化を行い、結晶を得た。
【００６２】分子式 Ｃ13Ｈ19Ｎ5 Ｏ4 ＝309 FAB-MS (m/z) 310 (M+H)+ m.p 158〜159.51 H-NMR(90MHz,CDCl3)ppm;6.03(bs,1H) 、3.33(s,3H)、
3.32(s,3H)、3.30(s,3H)、3.27(d,1H)、2.90(d,1H)、2.
50(m,1H)、1.03(d,6H)
3.32(s,3H)、3.30(s,3H)、3.27(d,1H)、2.90(d,1H)、2.
50(m,1H)、1.03(d,6H)
【００６３】実施例９ 化合物 No.9 の合成
【００６４】
【化１５】
【００６５】２−メチルフェルベヌロン(83.0mg)を無水
ジクロロエタン (4ml)に溶解後、２−アセチルフルオレ
ン (1.5g) を加え５０℃にて２日間攪拌した。反応液を
直接カラムクロマトグラフィー（富士デヴィリン製シリ
カゲル BW-820MH 、10g 、展開溶媒 トリクロロメタ
ン）にて精製をした。Rf値0.47(Kieselgel 60F254 art5
715（商品名）、展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝2:
1)付近のフラクションを集め、減圧濃縮する事により、
化合物No.9(93.6mg 、58.4%)を得た。又、メタノールに
より結晶化を行い、結晶を得た。
ジクロロエタン (4ml)に溶解後、２−アセチルフルオレ
ン (1.5g) を加え５０℃にて２日間攪拌した。反応液を
直接カラムクロマトグラフィー（富士デヴィリン製シリ
カゲル BW-820MH 、10g 、展開溶媒 トリクロロメタ
ン）にて精製をした。Rf値0.47(Kieselgel 60F254 art5
715（商品名）、展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝2:
1)付近のフラクションを集め、減圧濃縮する事により、
化合物No.9(93.6mg 、58.4%)を得た。又、メタノールに
より結晶化を行い、結晶を得た。
【００６６】分子式 Ｃ23Ｈ21Ｎ5 Ｏ4 ＝431 FAB-MS (m/z) 432 (M+H)+ m.p 245〜2461 H-NMR(90MHz,CDCl3)ppm;7.33〜8.10(m,7H)、5.80(bs,1
H) 、3.97(s,2H)、3.83(d,1H)、3.43(d,1H)、3.33(s,3
H)、3.23(2s,6H)
H) 、3.97(s,2H)、3.83(d,1H)、3.43(d,1H)、3.33(s,3
H)、3.23(2s,6H)
【００６７】実施例１０ 化合物 No.10の合成
【００６８】
【化１６】
【００６９】２−メチルフェルベヌロン(87.3mg)を無水
ジクロロエタン(4ml) に溶解後、２−アセチルナフトン
(1.2g) を加え室温にて４日間攪拌した。反応液を直接
カラムクロマトグラフィー（富士デヴィリン製シリカゲ
ル BW-820MH 、10g 、展開溶媒 酢酸エチル：トリクロ
ロメタン＝0:1 〜1:1)にて精製をした。Rf値0.47(Kiese
lgel 60F254 art 5715（商品名）、展開溶媒 酢酸エチ
ル：ヘキサン＝2:1)付近のフラクションを集め、減圧濃
縮する事により、化合物No.10(132.8mg 、86.3%)を得
た。又、メタノールにより結晶化を行い、結晶を得た。
ジクロロエタン(4ml) に溶解後、２−アセチルナフトン
(1.2g) を加え室温にて４日間攪拌した。反応液を直接
カラムクロマトグラフィー（富士デヴィリン製シリカゲ
ル BW-820MH 、10g 、展開溶媒 酢酸エチル：トリクロ
ロメタン＝0:1 〜1:1)にて精製をした。Rf値0.47(Kiese
lgel 60F254 art 5715（商品名）、展開溶媒 酢酸エチ
ル：ヘキサン＝2:1)付近のフラクションを集め、減圧濃
縮する事により、化合物No.10(132.8mg 、86.3%)を得
た。又、メタノールにより結晶化を行い、結晶を得た。
【００７０】分子式 Ｃ20Ｈ19Ｎ5 Ｏ4 ＝393 FAB-MS (m/z) 394 (M+H)+ m.p 221〜222 （分解）1 H-NMR(90MHz,CDCl3)ppm;7.53〜8.40(m,7H)、5.77(bs,1
H) 、3.92(d,1H)、3.50(d,1H)、3.30(s,3H)、3.20(s,3
H)、3.17(s,3H)
H) 、3.92(d,1H)、3.50(d,1H)、3.30(s,3H)、3.20(s,3
H)、3.17(s,3H)
【００７１】実施例１１ 化合物 No.11の合成
【００７２】
【化１７】
【００７３】２−メチルフェルベヌロン(22.3mg)を無水
ニトロメタン(1ml) に溶解後、室温にて２日間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮後、析出した沈澱をメタノールに
て洗浄・濾取し、化合物No.11(18.6mg、65.5%)を得た。
ニトロメタン(1ml) に溶解後、室温にて２日間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮後、析出した沈澱をメタノールに
て洗浄・濾取し、化合物No.11(18.6mg、65.5%)を得た。
【００７４】Rf値 0.42 (酢酸エチル：ヘキサン＝2:1) 分子式 Ｃ9 Ｈ12Ｎ6 Ｏ5 ＝284 FAB-MS (m/z) 285 (M+H)+ m.p 175.0〜176.01 H-NMR(90MHz,CDCl3)ppm;5.88(bs,1H) 、4.70(bs,2H)
、3.35(s,3H) and 3.33(2s,6H)
、3.35(s,3H) and 3.33(2s,6H)
【００７５】
【発明の効果】ピリジノスタチン及びその誘導体を微生
物を使用することなく、容易に化学的に合成することが
できる。また該誘導体をピリジノスタチン同様 PG Pase
阻害活性を有し、医薬品として期待される。
物を使用することなく、容易に化学的に合成することが
できる。また該誘導体をピリジノスタチン同様 PG Pase
阻害活性を有し、医薬品として期待される。
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 で示される２−メチルフェルベヌロン又はその塩に、一
般式（２−１） ＣＨ3 ＣＯ Ｒ （２−１） （式中Ｒは炭化水素残基を示す。）で示されるメチルケ
トン類又は下記一般式（２−２） ＣＨ2 （ＮＯ2 ）Ｒ3 （２−２） （式中Ｒ3 は水素又はＲを示し、Ｒは前記と同じ意味を
示す。）で表されるニトロメタン類を溶媒中で反応させ
ることを特徴とする一般式（３） 【化２】 （式中Ａは−ＣＨ2 ＣＯ Ｒまたは−ＣＨ（ＮＯ2 ）Ｒ
3 を示し、Ｒ及びＲ3 は前記と同じ意味を示す。）で示
されるピリジノスタチン及びその誘導体及びその塩の合
成法。 - 【請求項２】Ｒが炭素数１〜２０の炭化水素残基である
請求項１の合成法。 - 【請求項３】Ｒが低級アルキル基又はフェニル基である
請求項１の合成法。 - 【請求項４】Ｒがハロゲン原子で置換された炭素数１〜
２０の炭化水素残基である請求項２の合成法。 - 【請求項５】下記一般式（３′） 【化３】 （式中Ａ1 −ＣＨ2 ＣＯ Ｒ1 または−ＣＨ（ＮＯ2 ）
Ｒ3 を示す。但しＲ3 は水素又は炭化水素残基を示し、
Ｒ1 はメチル基を除く炭化水素残基を示す。）で示され
るピリジノスタチン誘導体及びその塩 - 【請求項６】炭化水素残基が炭素数１〜２０の炭化水素
残基である請求項５の誘導体及びその塩 - 【請求項７】炭化水素残基が置換基を有してもよい
（１）炭素数１〜１０の低級アルキル基（但しメチル基
を除く）又は（２）フェニル基である請求項５の誘導体
及びその塩 - 【請求項８】Ｒ1 がハロゲン原子で置換された炭素数１
〜２０の炭化水素残基である請求項５又は７の誘導体及
びその塩。 - 【請求項９】請求項５のピリジノスタチン誘導体又はそ
の塩を有効成分とするピログルタミルペプチダーゼ阻害
剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1572594A JPH07206864A (ja) | 1994-01-17 | 1994-01-17 | ピリジノスタチン及びその誘導体の合成法並びに該誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1572594A JPH07206864A (ja) | 1994-01-17 | 1994-01-17 | ピリジノスタチン及びその誘導体の合成法並びに該誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07206864A true JPH07206864A (ja) | 1995-08-08 |
Family
ID=11896739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1572594A Pending JPH07206864A (ja) | 1994-01-17 | 1994-01-17 | ピリジノスタチン及びその誘導体の合成法並びに該誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07206864A (ja) |
-
1994
- 1994-01-17 JP JP1572594A patent/JPH07206864A/ja active Pending
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