JPH07179469A - ピリジノスタチン及びその誘導体の合成法並びに該誘導体 - Google Patents
ピリジノスタチン及びその誘導体の合成法並びに該誘導体Info
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- JPH07179469A JPH07179469A JP34546793A JP34546793A JPH07179469A JP H07179469 A JPH07179469 A JP H07179469A JP 34546793 A JP34546793 A JP 34546793A JP 34546793 A JP34546793 A JP 34546793A JP H07179469 A JPH07179469 A JP H07179469A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】ピログルタミルペプチターゼ阻害活性を有する
ピリジノスタチン及びその誘導体（新規）を化学合成に
より提供すること。 【構成】式（１）で示される２−メチル−フェルベヌロ
ンにＣＨ3 ＣＯ Ｒで表わされるメチルケトン類を溶媒
中で反応させることよりなる，一般式（３）で示される
ピリジノスタチン及びその誘導体の合成法，及び一般式
（３）のピリジノスタチン誘導体及びその塩。
ピリジノスタチン及びその誘導体（新規）を化学合成に
より提供すること。 【構成】式（１）で示される２−メチル−フェルベヌロ
ンにＣＨ3 ＣＯ Ｒで表わされるメチルケトン類を溶媒
中で反応させることよりなる，一般式（３）で示される
ピリジノスタチン及びその誘導体の合成法，及び一般式
（３）のピリジノスタチン誘導体及びその塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明で得られるピリジノスタチ
ン及びその誘導体は，生化学あるいは医薬分野におい
て、重要なピログルタミルペプチダーゼ（PG Pase)の阻
害剤として有用な物質である。PG Pase は、タンパク質
やペプチドのアミノ基末端をブロックしているピログル
タミル残基（PCA)を特異的に遊離する酵素である。ＰＣ
Ａをアミノ基末端にもつペプチドあるいはタンパク質は
４０種以上見い出され、その中には、代謝物がいろいろ
な脳下垂体ホルモンの調節に関与するチロリベリン（TR
H)や、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)等など生理
活性ペプチドが存在している。これらの不足により生ず
る種々の疾患、例えば、TRH の不足により生ずる神経伝
達異状やホルモン性疾患の治療薬として、本発明におけ
るピリジノスタチン及びその誘導体は有用なものと期待
される。また試薬などとしても有用である。
ン及びその誘導体は，生化学あるいは医薬分野におい
て、重要なピログルタミルペプチダーゼ（PG Pase)の阻
害剤として有用な物質である。PG Pase は、タンパク質
やペプチドのアミノ基末端をブロックしているピログル
タミル残基（PCA)を特異的に遊離する酵素である。ＰＣ
Ａをアミノ基末端にもつペプチドあるいはタンパク質は
４０種以上見い出され、その中には、代謝物がいろいろ
な脳下垂体ホルモンの調節に関与するチロリベリン（TR
H)や、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)等など生理
活性ペプチドが存在している。これらの不足により生ず
る種々の疾患、例えば、TRH の不足により生ずる神経伝
達異状やホルモン性疾患の治療薬として、本発明におけ
るピリジノスタチン及びその誘導体は有用なものと期待
される。また試薬などとしても有用である。
【０００２】
【従来の技術】ピリジノスタチンは１９９２年に青柳ら
によりストレプトミセス属の一菌株の培養液より、PG P
ase の阻害剤として単離されている（ジャーナル オブ
アンチバイオチクス（J. Antibiotics)Vol 45 、P179
5 〜1796(1992)及び特開平5-271235））。
によりストレプトミセス属の一菌株の培養液より、PG P
ase の阻害剤として単離されている（ジャーナル オブ
アンチバイオチクス（J. Antibiotics)Vol 45 、P179
5 〜1796(1992)及び特開平5-271235））。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】生化学あるいは、医薬
分野において重要なピリジノスタチンは、従来の方法
（培養）では力価が低くまた安定していない為、大量供
給が困難な化合物であった。また、さらに強い阻害活性
を有する誘導体も望まれている事から、それらを考慮し
た簡便な合成方法の出現が望まれて来た。
分野において重要なピリジノスタチンは、従来の方法
（培養）では力価が低くまた安定していない為、大量供
給が困難な化合物であった。また、さらに強い阻害活性
を有する誘導体も望まれている事から、それらを考慮し
た簡便な合成方法の出現が望まれて来た。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、この様な
事情に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、培養あるいは合成
的手法にて得られる抗生物質２−メチルフェルベヌロン
（ジャーナル オブザ アメリカン ケミカル ソサイ
アティ（Journal of the American ChemicalSociety V
ol 91 、NO.8、April 9 、1969) を、溶媒中で、適当な
ケトン類と反応させることによりピリジノスタチン及び
その誘導体が容易に得られることを見い出し本発明を完
成した。
事情に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、培養あるいは合成
的手法にて得られる抗生物質２−メチルフェルベヌロン
（ジャーナル オブザ アメリカン ケミカル ソサイ
アティ（Journal of the American ChemicalSociety V
ol 91 、NO.8、April 9 、1969) を、溶媒中で、適当な
ケトン類と反応させることによりピリジノスタチン及び
その誘導体が容易に得られることを見い出し本発明を完
成した。
【０００５】即ち、本発明の第１の発明は一般式（１）
【０００６】
【化４】
【０００７】で示される２−メチルフェルベヌロン又は
その塩に一般式（２） ＣＨ3 ＣＯ Ｒ （２） （式中Ｒは炭化水素残基を示す。）で示されるメチルケ
トン類とを溶媒中で反応させることを特徴とする一般式
（３）
その塩に一般式（２） ＣＨ3 ＣＯ Ｒ （２） （式中Ｒは炭化水素残基を示す。）で示されるメチルケ
トン類とを溶媒中で反応させることを特徴とする一般式
（３）
【０００８】
【化５】
【０００９】（式中Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示
されるピリジノスタチン及びその誘導体及びその塩の合
成法。
されるピリジノスタチン及びその誘導体及びその塩の合
成法。
【００１０】本発明の第２の発明は、下記一般式
（３′）
（３′）
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中Ｒ1 はメチル基を除く炭化水素残基
を示す。）で示されるピリジノスタチン誘導体及びその
塩に関するものである。
を示す。）で示されるピリジノスタチン誘導体及びその
塩に関するものである。
【００１３】一般式（２）におけるＲの炭化水素残基と
しては、例えば炭素数１〜２０程度、好ましくは１〜１
０程度のものがあげられる。これらは、ハロゲン原子な
どの置換基を有してもよく、また直鎖、分枝鎖、脂環、
芳香環、もしくはそれらの組合せのいずれでもよい。ま
たこれらの炭化水素残基の炭素鎖又は炭素環は酸素、窒
素などの異項原子を含んで形成されていてもよい。
しては、例えば炭素数１〜２０程度、好ましくは１〜１
０程度のものがあげられる。これらは、ハロゲン原子な
どの置換基を有してもよく、また直鎖、分枝鎖、脂環、
芳香環、もしくはそれらの組合せのいずれでもよい。ま
たこれらの炭化水素残基の炭素鎖又は炭素環は酸素、窒
素などの異項原子を含んで形成されていてもよい。
【００１４】これらの炭化水素残基をより具体的に述べ
れば、直鎖又は分枝鎖状のものとしては、炭素数１〜５
の低級アルキル基があげられる。環状のものとしては炭
素数３〜６のシクロ環基、炭素数６〜１０程度の芳香族
環基、もしくはこれらの環を形成する炭素原子の１つも
しくは２以上のものが酸素又は窒素などの異項原子で置
換された環状の基などをあげることができる。これらの
炭化水素残基はハロゲン原子などの置換基で置換されて
いてもよく、また鎖状のものと環状のものが組合された
アラルキル基などでもよい。
れば、直鎖又は分枝鎖状のものとしては、炭素数１〜５
の低級アルキル基があげられる。環状のものとしては炭
素数３〜６のシクロ環基、炭素数６〜１０程度の芳香族
環基、もしくはこれらの環を形成する炭素原子の１つも
しくは２以上のものが酸素又は窒素などの異項原子で置
換された環状の基などをあげることができる。これらの
炭化水素残基はハロゲン原子などの置換基で置換されて
いてもよく、また鎖状のものと環状のものが組合された
アラルキル基などでもよい。
【００１５】これらの具体的な例をあげれば、鎖状のも
のとしては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基などを、環状のものとしてはフェニル基などがあげら
れる。置換基を有するものとしてはハロゲン原子で置換
された炭素数１〜１０の炭化水素残基があげられ、ハロ
ゲノ置換低級アルキル基、ハロゲノ置換芳香族基例えば
クロルフェニル基などがあげられる。
のとしては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基などを、環状のものとしてはフェニル基などがあげら
れる。置換基を有するものとしてはハロゲン原子で置換
された炭素数１〜１０の炭化水素残基があげられ、ハロ
ゲノ置換低級アルキル基、ハロゲノ置換芳香族基例えば
クロルフェニル基などがあげられる。
【００１６】なおＲがメチル基である場合を除くと一般
式（３）の化合物はいずれも新規化合物であり、これら
の新規化合物は一般式（３′）で示される。
式（３）の化合物はいずれも新規化合物であり、これら
の新規化合物は一般式（３′）で示される。
【００１７】一般式（２）で示されるメチルケトン類の
具体例をあげれば、アセトン、メチルエチルケトン、ア
セトフェノン、クロロアセトフェノンなどがあげられ
る。
具体例をあげれば、アセトン、メチルエチルケトン、ア
セトフェノン、クロロアセトフェノンなどがあげられ
る。
【００１８】一般式（１）の２−メチルフェルベヌロン
と一般式（２）のメチルケトン類との反応に使用される
溶媒は、原料化合物を溶解する不活性な溶媒であれば特
に制限はなく、一般式（２）のメチルケトン類自体を溶
媒として使用できるときは、それを溶媒とするのが好ま
しい。
と一般式（２）のメチルケトン類との反応に使用される
溶媒は、原料化合物を溶解する不活性な溶媒であれば特
に制限はなく、一般式（２）のメチルケトン類自体を溶
媒として使用できるときは、それを溶媒とするのが好ま
しい。
【００１９】それらの具体例としては、ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、ベンゾフ
ェノンなどのケトン類、塩化メチレン、四塩化炭素など
のハロゲノ低級脂肪族炭化水素類などをあげることがで
きる。
エンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、ベンゾフ
ェノンなどのケトン類、塩化メチレン、四塩化炭素など
のハロゲノ低級脂肪族炭化水素類などをあげることがで
きる。
【００２０】反応温度は特に制限はなく通常０℃〜溶媒
の還流温度の範囲内で行われ、反応の効率などからは室
温（１５℃程度）〜１００℃程度が好ましい。
の還流温度の範囲内で行われ、反応の効率などからは室
温（１５℃程度）〜１００℃程度が好ましい。
【００２１】一般式（１）の２−メチルフェルベヌロン
と一般式（２）のメチルケトン類との割合は通常２−メ
チルフェルベヌロンに対して、メチルケトン類を等モル
以上好ましくは２倍モル〜２０倍モル、一般的には３倍
モル〜１０倍モル程度が最も好ましい。
と一般式（２）のメチルケトン類との割合は通常２−メ
チルフェルベヌロンに対して、メチルケトン類を等モル
以上好ましくは２倍モル〜２０倍モル、一般的には３倍
モル〜１０倍モル程度が最も好ましい。
【００２２】反応で得られる一般式（３）の目的化合物
は、通常シリカゲルなどのカラムクロマトグラフィーに
より単離することができる。一般式（３）の化合物は通
常フリーの形で得られるが、必要に応じ酸と反応させる
ことにより塩とすることができる。
は、通常シリカゲルなどのカラムクロマトグラフィーに
より単離することができる。一般式（３）の化合物は通
常フリーの形で得られるが、必要に応じ酸と反応させる
ことにより塩とすることができる。
【００２３】また一般式（１）の２−メチルフェルベヌ
ロンは通常反応の際、酸との塩の形で用いてもよいが、
フリーの形で反応させるのが好ましい。
ロンは通常反応の際、酸との塩の形で用いてもよいが、
フリーの形で反応させるのが好ましい。
【００２４】本発明の合成法を具体的に述べると、２−
メチルフェルベヌロンに対し、大過剰の一般式（２）で
示されるケトン類を用い、該ケトン類を溶媒とするか必
要に応じ他の溶媒を用い、両者を溶解し、室温ないし、
１００℃程度で数時間〜２０日程度反応を行い、得られ
る反応混合物をシリカゲル等の精製方法を用いて精製す
ることにより、目的とする一般式（３）のピリジノスタ
チン類が得られる。
メチルフェルベヌロンに対し、大過剰の一般式（２）で
示されるケトン類を用い、該ケトン類を溶媒とするか必
要に応じ他の溶媒を用い、両者を溶解し、室温ないし、
１００℃程度で数時間〜２０日程度反応を行い、得られ
る反応混合物をシリカゲル等の精製方法を用いて精製す
ることにより、目的とする一般式（３）のピリジノスタ
チン類が得られる。
【００２５】上記のようにして得られる一般式（３）の
化合物の具体例を下記する。 （１）２，４，４a ，８−テトラヒドロ−２，６，８−
トリメチル−４a −（２−オキソプロピル）ピリミド
〔５，４−ｅ，１，２，４−トリアジン−３，５，７
（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.1） （２）２，４，４a,８−テトラヒドロ−２，６，８−ト
リメチル−４a −（２−オキソ−２−フェニルエチル）
ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジン−
３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.2) （３）２，４，４a ，８−テトラヒドロー２，６，８−
トリメチル−４a −（２−（４−クロロフェニル）−２
−オキソエチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４
−トリアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物
No.3)
化合物の具体例を下記する。 （１）２，４，４a ，８−テトラヒドロ−２，６，８−
トリメチル−４a −（２−オキソプロピル）ピリミド
〔５，４−ｅ，１，２，４−トリアジン−３，５，７
（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.1） （２）２，４，４a,８−テトラヒドロ−２，６，８−ト
リメチル−４a −（２−オキソ−２−フェニルエチル）
ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジン−
３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.2) （３）２，４，４a ，８−テトラヒドロー２，６，８−
トリメチル−４a −（２−（４−クロロフェニル）−２
−オキソエチル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４
−トリアジン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物
No.3)
【００２６】これらの一般式（３）の化合物は、不整炭
素原子を含み、光学異性体が存在する。本発明において
はこれらの光学異性体を含むものであり、ラセミ混合物
からの光学異性体の分離はクロマトグラフィーなどによ
り行うことができる。
素原子を含み、光学異性体が存在する。本発明において
はこれらの光学異性体を含むものであり、ラセミ混合物
からの光学異性体の分離はクロマトグラフィーなどによ
り行うことができる。
【００２７】
【作用】次に各誘導体のピログルタミルペプチダーゼ
（PG Pase)に対する阻害活性を示す。 （１）PG Pase の活性測定法および阻害活性の測定法 PG Pase は牛肝臓由来のPG Pase(SIGMA 社製）を用い、
基質はＬ−ピログルタミル−β−ナフチルアミド（Bach
em社製）を使用した。
（PG Pase)に対する阻害活性を示す。 （１）PG Pase の活性測定法および阻害活性の測定法 PG Pase は牛肝臓由来のPG Pase(SIGMA 社製）を用い、
基質はＬ−ピログルタミル−β−ナフチルアミド（Bach
em社製）を使用した。
【００２８】PG Paseの活性測定および阻害活性の測定
はExterkate の方法の改良法で行った。即ち、5mM PG・
NA 0.02ml 、0.2Mカリウム燐酸緩衝液と0.1M EDTA およ
び0.01M DTT を5:1:1 の割合で混合した緩衝液(pH 7.6)
0.1ml 、検体を含む水溶液0.06mlを加え、３７℃、３分
間前反応した混合液に、PG Pase 溶液0.02ml(0.34U) を
加え、３７℃、６０分間反応させる。その後 16mM NaI0
4 0.01mlを加え３７℃、１５分間反応した後、２mg/ml
ファーストガーネット GBC(SIGMA社製）の0.5Mクエン酸
ナトリウム緩衝液(pH 3.78)0.1mlを加え525nm における
吸光度（ａ）を測定した。同時に検体を含まないで同様
に反応した時の対照の吸光度（ｂ）を測定した。なお、
この時それぞれに対する盲検の吸光度（ａ′）、
（ｂ′）を測定した。PG Pase 阻害率を〔１−(a-a′)/
(b-b′) 〕×100 により計算し、50% 阻害率を示す検体
の濃度をIC50の値とした。
はExterkate の方法の改良法で行った。即ち、5mM PG・
NA 0.02ml 、0.2Mカリウム燐酸緩衝液と0.1M EDTA およ
び0.01M DTT を5:1:1 の割合で混合した緩衝液(pH 7.6)
0.1ml 、検体を含む水溶液0.06mlを加え、３７℃、３分
間前反応した混合液に、PG Pase 溶液0.02ml(0.34U) を
加え、３７℃、６０分間反応させる。その後 16mM NaI0
4 0.01mlを加え３７℃、１５分間反応した後、２mg/ml
ファーストガーネット GBC(SIGMA社製）の0.5Mクエン酸
ナトリウム緩衝液(pH 3.78)0.1mlを加え525nm における
吸光度（ａ）を測定した。同時に検体を含まないで同様
に反応した時の対照の吸光度（ｂ）を測定した。なお、
この時それぞれに対する盲検の吸光度（ａ′）、
（ｂ′）を測定した。PG Pase 阻害率を〔１−(a-a′)/
(b-b′) 〕×100 により計算し、50% 阻害率を示す検体
の濃度をIC50の値とした。
【００２９】（２）結果 化合物ＮＯ． ＩＣ50（μｇ／ｍｌ） １ ０．８ ２ ０．２５
【００３０】
【実施例】次に本発明を実施例により具体的に説明す
る。 実施例１ ２，４，４a,８−テトラヒドロ−２，６，８−トリメチ
ル−４a −（２−オキソプロピル）ピリミド〔５，４−
ｅ，１，２，４−トリジアン−３，５，７（６Ｈ）−ト
リオン（化合物 No.1)の合成
る。 実施例１ ２，４，４a,８−テトラヒドロ−２，６，８−トリメチ
ル−４a −（２−オキソプロピル）ピリミド〔５，４−
ｅ，１，２，４−トリジアン−３，５，７（６Ｈ）−ト
リオン（化合物 No.1)の合成
【００３１】
【化７】
【００３２】２−メチルフェルベヌロン（97.8mg) をア
セトン(5ml) に溶解後、室温にて２日間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、得られたシロップをカラムクロマトグ
ラフィー（富士デヴィリン化学社製 シリカゲルBW-820
MH) 、20g 展開溶媒 酢酸エチル（EtoAc)にて精製し
た。Rf値0.33(Kieselgel 60F254 、art 5715、（商品
名：メルク社）展開溶媒EtoAc)付近のフラクションを集
め、減圧濃縮することにより目的化合物（化合物No.1,
84.7mg, 68.7%)を得た。又、メタノールより再結晶する
ことにより、化合物No.1の結晶を得た。
セトン(5ml) に溶解後、室温にて２日間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、得られたシロップをカラムクロマトグ
ラフィー（富士デヴィリン化学社製 シリカゲルBW-820
MH) 、20g 展開溶媒 酢酸エチル（EtoAc)にて精製し
た。Rf値0.33(Kieselgel 60F254 、art 5715、（商品
名：メルク社）展開溶媒EtoAc)付近のフラクションを集
め、減圧濃縮することにより目的化合物（化合物No.1,
84.7mg, 68.7%)を得た。又、メタノールより再結晶する
ことにより、化合物No.1の結晶を得た。
【００３３】1H-NMR(500MHz,CDCl3)ppm；5.63(bs,1H)
、3.34(s,3H)、3.31(s,3H)、3.27(s,3H)、3.24(d,1
H)、2.95(d,1H)and 2.13(s,3H)13 C-NMR(125MHz,CDCl3)ppm 、202.7(s)、166.2(s)、15
1.5(s)、149.8(s)、138.6(s)、54.9(s) 、49.6(t) 、3
7.0(q) 、30.8(q) 、30.4(q) and 28.8(q) FAB-MS(m/z) ; 282 (M＋H)+
、3.34(s,3H)、3.31(s,3H)、3.27(s,3H)、3.24(d,1
H)、2.95(d,1H)and 2.13(s,3H)13 C-NMR(125MHz,CDCl3)ppm 、202.7(s)、166.2(s)、15
1.5(s)、149.8(s)、138.6(s)、54.9(s) 、49.6(t) 、3
7.0(q) 、30.8(q) 、30.4(q) and 28.8(q) FAB-MS(m/z) ; 282 (M＋H)+
【００３４】実施例２ ２，４，４a,８−テトラヒドロ−２，６，８−トリメチ
ル４a −（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピリミド
〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジン−３，５，７
（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.2)の合成
ル４a −（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピリミド
〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジン−３，５，７
（６Ｈ）−トリオン（化合物 No.2)の合成
【００３５】
【化８】
【００３６】２−メチルフェルベヌロン（96.2/mg)をア
セトフェノン４mlに溶解後、７０℃にて２日間攪拌し
た。冷却後反応液を直接カラムクロマトグラフィー（富
士デヴィリン化学社製シリカゲル）BW-820MH,30g, 展開
溶媒 EtoAc：ヘキサン（1:2 〜2:1)に供し、Rf値0.29(K
ieselgel 60F254, art 5715,展開溶媒 EtoAc:Hexane ＝
2:1)付近フラクションを集め、減圧濃縮することによ
り、目的化合物( 化合物N ｏ.2)(131.8mg,89.1%)の固形
物を得た。又、MeOHにより再結晶することにより化合物
No.2の結晶を得た。
セトフェノン４mlに溶解後、７０℃にて２日間攪拌し
た。冷却後反応液を直接カラムクロマトグラフィー（富
士デヴィリン化学社製シリカゲル）BW-820MH,30g, 展開
溶媒 EtoAc：ヘキサン（1:2 〜2:1)に供し、Rf値0.29(K
ieselgel 60F254, art 5715,展開溶媒 EtoAc:Hexane ＝
2:1)付近フラクションを集め、減圧濃縮することによ
り、目的化合物( 化合物N ｏ.2)(131.8mg,89.1%)の固形
物を得た。又、MeOHにより再結晶することにより化合物
No.2の結晶を得た。
【００３７】1H-NHR(90MHz, CDCl3)ppm;7.37 〜7.94(m.
5H)、5.83(bs,1H) 、3.80(d,1H)、3.36(d,1H)、3.26(s,
3H)and 3.20(2s,6H) EI-MS(m/z) 343(M+ ) MP 176.5 〜1770
5H)、5.83(bs,1H) 、3.80(d,1H)、3.36(d,1H)、3.26(s,
3H)and 3.20(2s,6H) EI-MS(m/z) 343(M+ ) MP 176.5 〜1770
【００３８】実施例３ ２，４，４a,８−テトラヒドロ２，６，８−トリメチル
−４ａ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエ
チル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジ
ン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物No.3) の合
成
−４ａ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエ
チル）ピリミド〔５，４−ｅ〕−１，２，４−トリアジ
ン−３，５，７（６Ｈ）−トリオン（化合物No.3) の合
成
【化９】
【００３９】２−メチルフェルベヌロン（79.3mg) を塩
化メチレン(1ml) に溶解後、４−クロロアセトフェノン
（３ml) を加え、７０℃にて２日間攪拌した。反応液を
直接カラムクロマトグラフィー（富士デヴィリン社製シ
リカゲルBW-820MH、30g 、展開溶媒 EtoAc: ヘキサン＝
1:2 〜1:1)にて精製を行う。Rf値0.34(Kieselgel 60F25
4 art 5715（商品名）、展開溶媒 EtoAc＝ヘキサン＝2:
1)付近のフラクションを集め、溶媒を留去することによ
り化合物No.3(114.1mg、85.0%)を得た。またメタノール
より再結晶化し、化合物No.3の結晶を得た。
化メチレン(1ml) に溶解後、４−クロロアセトフェノン
（３ml) を加え、７０℃にて２日間攪拌した。反応液を
直接カラムクロマトグラフィー（富士デヴィリン社製シ
リカゲルBW-820MH、30g 、展開溶媒 EtoAc: ヘキサン＝
1:2 〜1:1)にて精製を行う。Rf値0.34(Kieselgel 60F25
4 art 5715（商品名）、展開溶媒 EtoAc＝ヘキサン＝2:
1)付近のフラクションを集め、溶媒を留去することによ
り化合物No.3(114.1mg、85.0%)を得た。またメタノール
より再結晶化し、化合物No.3の結晶を得た。
【００４０】1H-NMR(90MHz,CDCl3)ppm,7.83(d,2H)、7.5
0(d,2H)、5.76(bs,1H) 、3.76(d,1H)、3.03(d,1H)、3.0
0(s,3H)and 2.92(2S,6H) EI-MS(m/z):377(M+ )
0(d,2H)、5.76(bs,1H) 、3.76(d,1H)、3.03(d,1H)、3.0
0(s,3H)and 2.92(2S,6H) EI-MS(m/z):377(M+ )
【００４１】
【発明の効果】ピリジノスタチン及びその誘導体を微生
物を使用することなく、容易に化学的に合成することが
できる。また該誘導体をピリジノスタチン同様 PG Pase
阻害活性を有し、医薬品として期待される。
物を使用することなく、容易に化学的に合成することが
できる。また該誘導体をピリジノスタチン同様 PG Pase
阻害活性を有し、医薬品として期待される。
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 で示される２−メチルフェルベヌロン又はその塩に、一
般式（２） ＣＨ3 ＣＯ Ｒ （２） （式中Ｒは炭化水素残基を示す。）で示されるメチルケ
トン類を溶媒中で反応させることを特徴とする一般式
（３） 【化２】 （式中Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるピリジ
ノスタチン及びその誘導体及びその塩の合成法。 - 【請求項２】Ｒが炭素数１〜２０の炭化水素残基である
請求項１の合成法。 - 【請求項３】Ｒが低級アルキル基又はフェニル基である
請求項１の合成法。 - 【請求項４】Ｒがハロゲン原子で置換された炭素数１〜
２０の炭化水素残基である請求項２の合成法。 - 【請求項５】下記一般式（３′） 【化３】 （式中Ｒ1 はメチル基を除く炭化水素残基を示す。）で
示されるピリジノスタチン誘導体及びその塩 - 【請求項６】Ｒ1 が炭素数１〜２０の炭化水素残基（但
しメチル基を除く）である請求項１の誘導体及びその塩 - 【請求項７】Ｒ1 が置換基を有してもよい（１）炭素数
１〜１０の低級アルキル基（但しメチル基を除く）又は
（２）フェニル基である請求項１の誘導体及びその塩 - 【請求項８】Ｒ1 がハロゲン原子で置換された炭素数１
〜２０の炭化水素残基である請求項５又は７の誘導体及
びその塩。 - 【請求項９】請求項５のピリジノスタチン誘導体又はそ
の塩を有効成分とするピログルタミルペプチダーゼ阻害
剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34546793A JPH07179469A (ja) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | ピリジノスタチン及びその誘導体の合成法並びに該誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34546793A JPH07179469A (ja) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | ピリジノスタチン及びその誘導体の合成法並びに該誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07179469A true JPH07179469A (ja) | 1995-07-18 |
Family
ID=18376800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34546793A Pending JPH07179469A (ja) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | ピリジノスタチン及びその誘導体の合成法並びに該誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07179469A (ja) |
-
1993
- 1993-12-22 JP JP34546793A patent/JPH07179469A/ja active Pending
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