PT2155747E - Imidazol(1,2-a)piridinas e compostos relacionados com actividade nos receptores de canabinóides cb2 - Google Patents

Imidazol(1,2-a)piridinas e compostos relacionados com actividade nos receptores de canabinóides cb2 Download PDF

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PT2155747E
PT2155747E PT87694337T PT08769433T PT2155747E PT 2155747 E PT2155747 E PT 2155747E PT 87694337 T PT87694337 T PT 87694337T PT 08769433 T PT08769433 T PT 08769433T PT 2155747 E PT2155747 E PT 2155747E
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PT87694337T
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Roger Olsson
Ethan Burstein
Anne Eeg Knapp
Jorgen Eskildsen
Joel Castillo
James Nairne
Veronique Morisson Iveson
Edward Robins
Alex Gibson
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Ge Healthcare Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "IMIDAZOL(1,2—A)PIRIDINAS E COMPOSTOS RELACIONADOS COM ACTIVIDADE NOS RECEPTORES DE CANABINÓIDES CB2"
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. com o n° de Série 60/917318, apresentado em 10 de Maio de 2007, por Etan Burstein et al., e intitulado "COMPOSTOS COM ACTIVIDADE NOS RECEPTORES CANABINÓIDES CB2" (ACADIA.119PR) , e O Pedido Provisório U.S. com o n° de Série 60/942746, apresentado em 8 de Junho de 2007, por Etan Burstein et al., e intitulado "COMPOSTOS COM ACTIVIDADE NOS RECEPTORES CANABINÓIDES CB2" (ACADIA.119PR2) e do Pedido Provisório U.S. com o n° de Série 60/973410, apresentado em 18 de Setembro de 2007, por Etan Burstein et al., e intitulado I! COMPOSTOS COM ACTIVIDADE NOS RECEPTORES CANABINÓIDES CB2" (ACADIA.119PR3) , os quais são todos aqui incorporados por referência na sua totalidade, incluindo quaisquer desenhos.
CAMPO DA INVENÇÃO campo de produtos de compostos que se e de diagnóstico de A presente invenção situa-se no farmacêuticos e, em particular, no campo ligam aos receptores de canabinóides CB2 doenças com estes compostos. 1
ANTECEDENTES
Os canabinóides, os quais são lípidos bioactivos presentes na planta cannabis sativa (marijuana) , têm sido utilizados recreativa e terapeuticamente há pelo menos 5000 anos. Além dos seus efeitos bem documentados no humor, os canabinóides (frequentemente na forma de marijuana) têm sido prescritos para tratar a náusea, dor, enxaqueca, epilepsia, glaucoma, hipertensão, caquexia e dor associada ao parto. Foram identificados dois receptores de canabinóides, CB1 e CB2 (revisto em Howlett et al., 2004) . Ambos são membros da superfamilia de receptores ligados a proteína G e são negativamente ligados através da proteína Gi. O receptor CB2 tem 44% de semelhança de sequência com o receptor CB1. São conhecidos marcadores radioactivos para estudar os receptores CB1 (Katoch-Rouse et al. 2003 J Lab Comp Radiopharm; 46 (1): 93-98) .
Os receptores de canabinóides CB2 foram clonados pela primeira vez a partir de células mielóides HL-60 humanas diferenciadas, e são muito altamente expressos no baço (Monro et al., 1993) e células do sistema imunitário, tais como células B, células T, células assassinas naturais, macrófagos, monócitos e neutrófilos (Galiegue et al., 1995; Carlisle et al., 2002; Lee et al., 2001; Ueda et al., 2005). Estão também presentes níveis mais baixos dos receptores CB2 na epiderme incluindo queratinócitos, folículos capilares, sebócitos e glândulas sudoríparas (Stander et al., 2005; Ibrahim et al., 2005; Walczak et al., 2005), bem como osteoblastos, osteoclastos e osteócitos (Ofec et al., 2006), e estômago, pulmão, coração e testículos (Onaivi et al., 2006) . Foi descrita a expressão do receptor CB2 nos neurónios dos gânglios da raiz dorsal (DRG) (Ross et al., 2 2001; Beltramo et al., 2006; Walczak et al., 2005; Wotherspoon et al., 2005) e foi descrita prova para a expressão do receptor CB2 noutros neurónios periféricos tais como nas fibras C e A-delta (Martin et ai., 2000; Patel et al., 2003; Yoshihara et al.; 2004; Elmes et al., 2004). Recentemente foi descrita a expressão do receptor CB2 no SNC, a ambos os níveis espinal e supraespinal. Especificamente, os receptores CB2 estão presentes na medula espinal lombar (L3-14) (Beltramo et al., 2006; Walczak et ai., 2005) e nos neurónios granulares do cerebelo (Skaper et ai., 1996), epitélio vascular cerebral (Golech et al., 2004), micróglia (Klegeris et al., 2003) e neurónios do tronco cerebral (striatum, núcleos talâmicos, hipocampo, amígdala, substantia nigra, substância cinzenta periaquedutal, núcleo espinal do trigémeo, etc.), córtex e cerebelo (Ashton et ai., 2006; Gong et al., 2006; Van Sickle et al.; 2005).
Os receptores CB2 foram implicados num número de processos fisiológicos incluindo inflamação e percepção da dor (Whiteside et al., 2007), regulação do sistema imunitário (Sipe et al., 2005), neurogénese (Palazuelos et al., 2006) e fisiologia óssea (Karsak et al., 2005). A regulação positiva de receptores CB2 está associada a determinados estados fisiopatológicos. Foi detectado um aumento da expressão do receptor CB2 no corno dorsal da medula espinal bem como nos neurónios aferentes primários da fibra C em modelos de dor neuropática de lesão por constrição crónica (CCI), ligação do nervo espinal (SNL), ligação de secção completa do nervo ciático e ligação parcial do nervo safeno (Zhang et al., 2003; Walczak et al., 2005;
Wotherspoon et al., 2005) . Os receptores CB2 estão regulados positivamente na micróglia e astrócitos de placas neuríticas presentes em cérebros com doença de Alzheimer (Benito et al., 2003), ou por interferão gama (Carlisle et al., 2002) ou 3 lipopolissacáridos (Cabral et al., 2005), e nos linfócitos T de macacos infectados pelo vírus da imunodeficiência símia (Benito et al. , 2005) . Os receptores CB2 estão presentes em linfócitos T, astrócitos e na microglia perivascular e reactiva em placas de esclerose múltipla (Benito et al., 2007) .
SUMÁRIO DA INVENÇÃO É aqui divulgado um composto de Fórmula I:
(I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: a) a unidade R. '2
é seleccionada do grupo consistindo de 4
5
6
y-1'
Ri Ν· ^Νν /
Η3ΟΟχ^Ν^Νν/>-R, =Ν ·Ν·
ΗΝ- Ν· OCH, e
Ri CF,
7 b) Ri é seleccionado do grupo consistindo de arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, anel carbocíclico opcionalmente substituído e anel heterocíclico opcionalmente substituído; c) n é 1 ou 2; e, d) pelo menos um átomo no composto é um radioisótopo; e em que, quando um grupo do composto de Fórmula I é descrito como opcionalmente substituído, o referido grupo está não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, cicloalcinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (hetereoaliciclil)alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, acilo, éster, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halogéneo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, 0- tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxilo, C-carboxilo protegido, O-carboxilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxilo, tri-halometanossulfonilo, tri-halometanossulfonamido e amino, incluindo grupos amino mono- e dissubstituídos.
Além disso, é divulgada uma composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer uma das reivindicações 1- 11, e uma componente fisiologicamente aceitável tal como um veículo, um diluente, um sal ou um excipiente, ou uma sua associaçao. É também divulgado o composto da reivindicação 5 para ser utilizado num método de imagiologia por PET de uma primeira área de um tecido de um indivíduo, compreendendo o método: administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I como definido na reivindicação 5; medir o sinal emitido pelo radioisótopo a partir da primeira área do tecido; e comparar a quantidade de sinal emitido a partir da primeira área do tecido com uma quantidade de sinal emitido a partir de uma amostra de controlo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os moduladores do receptor CB2 (i. e., agonistas, agonistas parciais, antagonistas ou agonistas inversos) têm utilidade terapêutica para analgesia, dor aguda e crónica, dor inflamatória, dor pós-operatória, dor neuropática, relaxamento muscular, imunossupressão, como agentes anti-inflamatórios, para alergias, glaucoma, broncodilatação, neuroprotecção, osteoporose e distúrbios do sistema esquelético, cancro, distúrbios neurodegenerativos incluindo mas não estando limitados a doença de Alzheimer, doença de Parkinson (PD) e doença de Huntington, esclerose múltipla (MS), espasticidade muscular, tremor, fibromialgia, lúpus, artrite reumatóide, miastenia grave, outros distúrbios auto-imunes, síndrome do intestino irritável, cistite intersticial, enxaqueca, prurido, eczema, seborreia, psoríase, zona, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, traumatismo 9 cranioencefálico, acidente vascular cerebral, lesão da medula espinal, cirrose hepática, fibrose hepática, aterosclerose, como um antitússico, asma, náusea, emese, úlceras gástricas e diarreia.
Além disso, os compostos que se ligam com alta potência e selectividade aos receptores CB2 podem ser marcados com um elemento radioactivo, ou outra unidade detectável, e ser utilizados como agentes de contraste para visualizar e quantificar receptores CB2 em muitos estados fisiopatológicos. Tais compostos selectivos para CB2 marcados podem ser úteis para o diagnóstico precoce e progressão de doenças, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla (MS), doença de Huntington, lúpus, artrite reumatóide, miastenia grave e fibromialgia.
Assim, num aspecto, é aqui divulgado um composto de Fórmula I:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: a) a unidade 10
é seleccionada do grupo consistindo de
11
12
TV /Ν'-/ h3cN^NN^nv I >-Ri HN-
HN-
13
b) Ri e ssleccionado do grupo consistindo de arilo opcionalmente substituído, heter oarilo opcionalmente substituído, anel carbocíclico opcionalmente substituído e anel heterocíclico opcionalmente substituído; c) n é 1 ou 2; e, d) pelo menos um átomo no composto é um radioisótopo; e em que, quando um grupo do composto de Fórmula I é descrito como opcionalmente substituído, o referido grupo está não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, cicloalcinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (hetereoaliciclil)alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, acilo, éster, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halogéneo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxilo, C-carboxilo protegido, O-carboxilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxilo, tri-halometanossulfonilo, tri-halometanossulfonamido e amino, incluindo grupos amino mono- e dissubstituídos. 14 A expresão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma formulação de um composto que não anula a actividade biológica e propriedades do composto. Os sais farmacêuticos podem ser obtidos fazendo reagir um composto da invenção com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico e semelhantes. Os sais farmacêuticos também podem ser obtidos fazendo reagir um composto da invenção com uma base para formar um sal, tais como um sal de amónio, um sal de metal alcalino, tais como um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, tal como um sal de cálcio ou magnésio, um sal de bases orgânicas, tais como diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)-metilamina, e sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina e semelhantes. 0 termo "éster" refere-se a uma unidade química com a fórmula -(R)n-COOR', em que R e R' são independentemente seleccionados do grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (ligado através de um átomo endocíclico) e heteroalicíclico (ligado através de um átomo endocíclico), e em que n é 0 ou 1.
Uma "amida" é uma unidade química com a fórmula -(R)n-C(0)NHR' ou -(R) n-NHC(0)R' , em que R e R' são independentemente seleccionados do grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo arilo, heteroarilo (ligado através de um átomo endocíclico) e heteroalicíclico (ligado através de um átomo endocíclico) e, em que n é 0 ou 1. Uma amida pode ser um aminoácido ou uma molécula de péptido ligada a uma molécula da presente invenção, formando desse modo um profármaco. 15
Qualquer cadeia lateral amina, hidroxilo ou carboxilo nos compostos da presente invenção pode ser esterifiçada ou amidada. Os procedimentos e grupos específicos utilizados para conseguir este objectivo são conhecidos dos especialistas na técnica e podem ser facilmente encontrados em fontes bibliográficas tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, N.I., 1999, a qual é aqui incorporada na sua totalidade.
Sempre que um grupo desta invenção é descrito como estando "opcionalmente substituído", esse grupo pode estar não substituído ou substituído com um ou mais dos substituintes descritos para esse grupo. Do mesmo modo, quando um grupo é descrito como estando "não substituído ou substituído", se substituído, o substituinte pode ser seleccionado do mesmo grupo de substituintes. Salvo indicação em contrário, quando um substituinte é considerado como estando "opcionalmente substituído" ou "substituído" entende-se que o substituinte é um grupo que pode estar substituído com um ou mais grupos individual e independentemente seleccionados de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, cicloalcinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (hetereoaliciclil)alquilo, hidroxilo, hidroxilo protegido, alcoxilo, ariloxilo, acilo, éster, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halogéneo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxilo, C-carboxilo protegido, O-carboxilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxilo, tri-halometanossulfonilo, tri-halometanossulfonamido e amino, incluindo grupos amino mono-e dissubstituídos, e os seus derivados protegidos. Os grupos de 16 protecção que podem formar os derivados protegidos dos substituintes acima são conhecidos dos especialistas na técnica e podem ser encontrados na referência Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, NNova Iorque, NI, 1999, a qual é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
Como aqui utilizado, "Cm a Cn" ou "Cm-Cn" em que "m" e "n" são números inteiros refere-se ao número de átomos de carbono num grupo alquilo, alcenilo, alcinilo e nos anéis de cicloalquilo e cicloalcenilo. Isto é, o alquilo, alcenilo ou alcinilo pode conter de "m" a "n", inclusive, átomos de carbono. Se não forem aqui designados quaisquer "m" e "n" em relação a um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, é para ser presumida a gama mais ampla descrita nestas definições. Assim, "alquilo" sozinho significa alquilo C1-C20 · Um grupo "alquilo Ci a C4" refere-se a todos os grupos alquilo possuindo desde 1 a 4 carbonos, isto é, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, CH3CH(CH3)-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)-e (CH3)3CH—, etc. Em relação aos compostos cíclicos, "m" e "n" proporcionam o número de átomos de carbono possíveis no anel.
Como aqui utilizado, "alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto (tudo carbono) de cadeia linear ou ramificada completamente saturado (sem ligações duplas ou triplas). Um grupo alquilo desta invenção pode compreender desde 1 - 20 átomos de carbono, isto é, "m" = 1 e "n" = 20, designado como um "alquilo C3 a C20·" Nalgumas formas de realização, "m" = 1 e "n":= 12 (alquilo C3 a C12). Noutras formas de realização, aquele "m" = 1 e "n" = 6 (alquilo C3 a Ce) . Os exemplos de grupos alquilo incluem, sem limitação, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 17 amilo, terc-amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo e dodecilo.
Um grupo alquilo desta invenção pode estar substituído ou não substituído. Quando substituído, o ou os grupos substituintes são um ou mais grupos independentemente seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, oxo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxilo, 0- carboxilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, tri-halometanossulfonilo, -NRaRb, hidroxilo protegido, amino protegido, carboxilo protegido e grupos amido protegidos.
Os exemplos de grupos alquilo substituídos incluem, sem limitação, 2-oxo-prop-l-ilo, 3-oxo-but-l-ilo, cianometilo, nitrometilo, clorometilo, hidroximetilo, tetra-hidropiraniloximetilo, m-tritiloximetilo, propioniloximetilo, aminometilo, carboximetilo, aliloxicarbonilmetilo, aliloxicarbonilaminometilo, metoximetilo, etoximetilo, t-butoximetilo, acetoximetilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, trifluorometilo, 6-hidroxi-hexilo, 2,4-diclorobutilo, 2-aminopropilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1- bromoetilo, 2-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1-iodoetilo, 2-iodoetilo, 1-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 1-bromopropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1-iodopropilo, 2-iodopropilo, 3-iodopropilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, N-benzoil-2-aminoetilo, N-acetil-2-aminoetilo, N-benzoil-l-aminoetilo e N-acetil-l-aminoetilo. 18 alcenilo
Como aqui utilizado, "alcenilo" refere-se a um grupo alquilo que contém na cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada uma ou mais ligações duplas. Os exemplos de grupos alcenilo incluem, sem limitação, vinilo (CH2=CH-), alilo (CH3CH=CH2-) , 1- propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo; 1-pentenilo, 2- pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-l-butenilo, e os vários isómeros de hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo undecenilo e dodecenilo.
Um grupo alcenilo desta invenção pode estar não substituído ou substituído. Quando substituído, o(s) substituinte(s) pode(m) ser seleccionado(s) dos mesmos grupos divulgados acima em relação à substituição do grupo alquilo. Os exemplos de grupos alcenilo substituídos incluem, sem limitação, estirenilo, 3-cloro-propen-l-ilo, 3-cloro-buten-l-ilo, 3-metoxi-propen-2-ilo, 3-fenil-buten-2-ilo e l-ciano-buten-3-ilo.
Como aqui utilizado, "alcinilo" refere-se a um grupo alquilo que contém na cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada uma ou mais ligações triplas.
Um grupo alcinilo desta invenção pode estar não substituído ou substituído. Quando substituído, o(s) substituinte(s) pode(m) ser seleccionado(s) dos mesmos grupos divulgados acima em relação à substituição do grupo alquilo.
Como aqui utilizado, "cicloalquilo" refere-se a um anel hidrocarboneto completamente saturado (sem ligações duplas). Os grupos cicloalquilo desta invenção podem variar desde C3 a Ci0, de um modo preferido na presente de C3 a C7. Os exemplos de grupos cicloalquilo incluem, sem limitação, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 19
Como aqui utilizado, "cicloalcenilo" refere-se a um grupo cicloalquilo que contém uma ou mais ligações duplas no anel embora, se existir mais do que uma, estas não podem formar um sistema de electrões pi completamente deslocalizados no anel (caso contrário, o grupo seria "arilo", como aqui definido). Um cicloalcenilo desta invenção pode ter desde 5 a 10 átomos de carbono no anel, i. e., pode ser C5 a Cio, de um modo preferido na presente C5 a C7. Um grupo cicloalcenilo desta invenção pode ser não substituído ou substituído. Quando substituído, o(s) substituinte(s) pode(m) ser seleccionado(s) dos mesmos grupos divulgados acima em relação à substituição do grupo alquilo.
Como aqui utilizado, "acilo" refere-se a um "RC(=0)0-". Os exemplos de grupos acilo incluem, sem limitação, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo, pivaloílo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, undecanoílo, dodecanoílo e benzoílo. Os grupos acilo presentemente preferidos são acetilo e benzoílo.
Um grupo acilo desta invenção pode estar não substituído ou substituído. Quando substituído, o(s) substituinte(s) pode(m) ser seleccionado(s) dos mesmos grupos divulgados acima em relação à substituição do grupo alquilo. Os exemplos de grupos acilo substituídos incluem, sem limitação, 4-fenilbutiroílo, 3-fenilbutiroílo, 3-fenilpropanoílo, 2-ciclo-hexanilacetilo, ciclo-hexanocarbonilo, 2-furanoílo e 3-dimetilaminobenzoílo. 0 termo "aromático" refere-se a um grupo aromático que tem pelo menos um anel possuindo um sistema de electrões pi conjugado e inclui grupos arilo carbocíclico (e. g., fenilo ) e arilo heterocíclico (e. g., piridina) . 0 termo inclui grupos policíclicos monocíclicos ou de anel fundido (i. e., anéis que 20 partilham pares adjacentes de átomos de carbono). 0 termo "carbocíclico" refere-se a um composto que contém uma ou mais estruturas de anel covalentemente fechadas, em que os átomos que constituem o esqueleto do anel são todos átomos de carbono. 0 termo "heteroaromático" ou "heteroarilo" refere-se a um grupo aromático, que contém pelo menos um anel heterocíclico, o qual pode estar opcionalmente substituído.
Como aqui utilizado, "arilo" refere-se a um anel carbocíclico (tudo carbonos) ou dois ou mais anéis fundidos (anéis que partilham dois átomos de carbono adjacentes) que têm um sistema de electrões pi completamente deslocalizados. Os exemplos de grupos arilo incluem, mas não estão limitados a benzeno e benzeno substituído, tais como tolueno, anilina, xileno e semelhantes, naftaleno e naftaleno substituído, e azuleno.
Como aqui utilizado, "heteroarilo" refere-se a um anel ou dois ou mais anéis fundidos que contém ou contêm um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e que têm um sistema de electrões pi completamente deslocalizados. Os exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a furano, tiofeno, pirrole, pirrolina, pirrolidina, oxazole, tiazole, imidazole, imidazolina, imidazolidina, pirazole, pirazolina, pirazolidina, isoxazole, isotiazole, triazole, tiadiazole, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina.
Como aqui utilizado, "heteroalicíclico", "heteroaliciclilo" ou "heterocíclico" refere-se a um anel ou um ou mais anéis fundidos possuindo no sistema de anel um ou mais heteroátomos 21 independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre. Os anéis também pode conter uma ou mais ligações duplas na condição de que não criem um sistema de electrões pi completamente deslocalizados nos anéis. Os grupos heteroaliciclilo desta invenção podem estar não substituídos ou substituídos. Quando substituídos, o(s) substituinte(s) pode(m) ser um ou mais grupos independentemente seleccionados do grupo consistindo de, sem limitação, halogéneo, hidroxilo, hidroxilo protegido, ciano, nitro, alquilo, alcoxilo, acilo, aciloxilo, carboxilo, carboxilo protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, amino, amino protegido, amino monossubstituído, amino monossubstituído protegido, amino dissubstituído, carboxamida, carboxamida protegida, N-alquilcarboxamida, N-alquilcarboxamida protegida, N,N-dialquilcarboxamida, trifluorometilo, N-alquilsulfonilamino e N-(fenilsulfonil)amino. Os grupos heteroaliciclilo presentemente preferidos incluem, sem limitação, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, 2-amino-imidazoílo, tetra-hidrofurano, pirrolo, tetra-hidrotiofenilo, hexilmetilenoimino e heptilmetilenoimino.
Como aqui utilizado, "arilalquilo" ou "aralquilo", os quais são utilizados sinónima e indistintamente, referem-se a um grupo arilo covalentemente ligado a um grupo alquilo, como aqui definido. Um "fenilalquilo" é uma espécie de um grupo aralquilo, e refere-se a um anel de fenilo covalentemente ligado a um grupo alquilo como aqui definido. Os exemplos, sem limitação, de grupos fenilalquilo incluem, sem limitação, benzilo, 2- feniletilo, 1-fenilpropilo, 4-fenil-hexilo, 3-fenilamilo e 3- fenil-2-metilpropilo. Os grupos fenilalquilo presentemente preferido são aqueles em que o grupo fenilo está covalentemente ligado a um dos grupos alquilo presentemente preferidos. Um 22 grupo fenilalquilo desta invenção pode estar não substituído ou substituído. Os exemplos de grupos fenilalquilo substituídos incluem, sem limitação, 2-fenil-l-cloroetilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 4-(2,6-di-hidroxifenil)hexilo, 2-(5-ciano-3-metoxifenil)pentilo, 3-(2,6-dimetilfenil)propilo, 4- cloro-3-aminobenzilo, 6-(4-metoxifenil)-3-carboxi(n-hexilo), 5- (4-aminometilfenil)-3-(aminometil)pentilo e 5-fenil-3-οχο- pent-l-ilo.
Como aqui utilizado, "heteroarilalquilo" ou "heteroaralquilo", os quais são utilizados sinónima e indistintamente, e "heteroaliciclilalquilo" referem-se a um grupo heteroarilo ou heteroaliciclilo, respectivamente, ligado covalentemente a um grupo alquilo, como aqui definido. Os exemplos desses grupos incluem, sem limitação, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, 4-furil-hexilo, 3-piperazilamilo e 3-morfolinilbutilo. Os grupos heteroarilalquilo e heteroaliciclilalquilo presentemente preferidos são aqueles nos quais um grupo heteroarilo ou heteroaliciclilo presentemente preferido está ligado covalentemente a um grupo alquilo presentemente preferido como aqui divulgado.
Como aqui utilizado, "fenilo" refere-se a um grupo arilo de 6 membros. Um grupo fenilo pode estar não substituído ou substituído. Quando substituído o(s) substituinte(s) é/são um ou mais, de um modo preferido um ou dois, grupo (s) independentemente seleccionado(s) do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, hidroxilo protegido, ciano, nitro, alquilo, alcoxilo, acilo, aciloxilo, carboxilo, carboxilo protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, -NRaRb em que Ra e Rb são como definidos acima mas além disso Ra pode ser um grupo de 23 protecção de amino como aqui definido, carboxamida, carboxamida protegida, N-alquilcarboxamida, N-alquilcarboxamida protegida, N,N-dialquilcarboxamida, trifluorometilo, N-alqui1sulfonilamino, N-(fenilsulfonil)amino e fenilo (resultando na formação de um grupo bifenilo).
Os exemplos de grupos fenilo substituídos incluem, sem limitação, 2, 3 ou 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2, 3 ou 4-bromofenilo, 3.4- dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2, 3 e 4-fluorofenilo, 2, 3 ou 4-hidroxifenilo, 2,4-di-hidroxifenilo, os derivados de hidroxilo protegido dos mesmos, 2, 3 ou 4-nitrofenilo; 2, 3 ou 4-cianofenilo; 2, 3 ou 4-metilfenilo, 2.4- dimetilfenilo, 2, 3 ou 4-(iso-propil)fenilo, 2, 3 ou 4-etilfenilo, 2, 3 ou 4-(n-propil)fenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2, 3 ou 4-metoxif enilo, 2, 3 ou 4-etoxif enilo, 2, 3 ou 4-(isopropoxi)fenilo, 2, 3 ou 4-(t-butoxi)fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo; 2, 3 ou 4-trifluorometilfenilo; 2, 3 ou 4-carboxifenilo ou 2,4-di(carboxi protegido)fenilo; 2, 3, ou 4-(hidroximetil protegido)fenilo ou 3,4-di(hidroximetil)fenilo; 2, 3 ou 4-(aminometil)fenilo ou 2,4-(aminometil protegido)fenilo; e 2, 3 ou 4-(N-(metilsulfonilamino))fenilo.
Como aqui utilizado, "fenilalcoxilo" refere-se a um grupo "fenilalquil-O-" com "fenilo" e "alquilo" como aqui definidos. Um grupo fenilalcoxilo desta invenção pode estar substituído ou não substituído no anel de fenilo, no grupo alquilo ou em ambos. Os exemplos de grupos fenilalcoxilo incluem, sem limitação, 2-(4-hidroxifenil)etoxilo, 4-(4-metoxifenil)butoxilo, (2R)-3-fenil-2-amino-propoxilo, (2S)-3-fenil-2-amino-propoxilo, 2-indanoxilo, 6-fenil-l-hexanoxilo, cinamiloxilo, 2-fenil-l-propoxilo e 2,2-dimetil-3-fenil-l-propoxilo.
Como aqui utilizado, "halo" e "halogéneo" referem-se aos átomos de fluoro, cloro, bromo ou iodo. Os halogéneos presentemente preferidos são cloro e fluoro.
Como aqui utilizado, "grupo de protecção de amino" refere-se a um grupo geralmente utilizado para manter (i. e., para "bloquear" ou "proteger") um grupo amino sem reagir com um reagente enquanto reage com um grupo funcional alvo pretendido de uma molécula.
Como aqui utilizado, uma "carboxamida protegida" refere-se a uma carboxamida na qual o azoto está substituído com um grupo de protecção de amino.
Os exemplos de grupos de protecção de amino incluem, sem limitação, grupos formilo ("For"), tritilo, ftalimido, tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, iodoacetilo, t-butoxicarbonilo ("Boc"), 2-(4-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo ("Bpoc"), 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo ("Poc"), 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1, 1-difeniletil-l-oxicarbonilo, 1,1-difenilpropi1-1-oxicarbonilo, 2-(3,5-dimetoxifenil)propil-2-oxicarbonilo ("Ddz"), 2-(p-toluil)propil-2-oxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclo-hexaniloxicarbonilo, 1-metilciclo-hexaniloxicarbonilo, 2-metilciclo-hexaniloxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)-etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("Fmoc"), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo, 5-benzisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenzil-oxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 25 1- piperidiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo ("Cbz"), 4-fenilbenziloxicarbonilo, 2-metilbenziloxi-carbonilo, 2,4,5,-tetrametilbenziloxicarbonilo ("Tmz"), 4-metoxibenziloxi-carbonilo, 4-fluorobenziloxicarbonilo, 4-clorobenziloxicarbonilo, 3-clorobenziloxicarbonilo, 2- clorobenziloxicarbonilo, 2,4-diclorobenziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 3-bromobenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-cianobenziloxicarbonilo, 4-(deciloxi) benziloxicarbonilo, benzoilmetilsulfonilo, ditiassuccinoílo ("Dts"), 2-(nitro)fenilsulfenilo ("Nps") e óxido de difenil-fosfina. A espécie de grupo de protecção de amino utilizada não é critica desde que o grupo amino derivatizado seja estável nas condições da(s) reacção/reacções subsequente(s) e possa ser removido na altura apropriada sem destruir o resto da molécula. Os grupos de protecção de amino presentemente preferidos são o Boc, Cbz e Fmoc. As descrições de estes e outros grupos de protecção de amino podem ser encontradas em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a ed., John Wiley and Sons, Nova Iorque, N.I., 1991, Capitulo 7, M. Bodanzsky, "Principies of Peptide Synthesis", Ia e 2a edição revista., Springer-Verlag, Nova Iorque, N.I., 1984 e 1993, e Stewart e Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", 2a ed., Pierce Chemical Co., Rockford, III., 1984.
Como aqui utilizado, a expresão "grupo de protecção de carboxilo" refere-se a um éster instável geralmente utilizado para bloquear ou proteger um ácido carboxilico, enquanto são realizadas reacções noutros grupos funcionais do composto. Os exemplos de grupos de protecção de carboxilo incluem, sem limitação, t-butilo, 4-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 26 2,4,6-trimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, pentametilbenzilo, 3, 4-metilenodioxibenzilo, benzidrilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4"-trimetoxitritilo, 2-fenilpropilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, -(trimetilsilil)etilo, (di(n-butil)metilsilil)etilo, p-toluenossulfoniletilo, 4-nitrobenzilsulfoniletilo, alilo, cinamilo e 1-(trimetilsililmetil)-propenilo. 0 éster utilizado não é critico desde que seja estável nas condições da reacção ou reacções subsequentes e possa ser removido na altura apropriada sem destruir o resto da molécula. Outros exemplos de grupos de protecção de carboxilo encontram-se em E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nova Iorque, N.Y., 1973, Capítulo 5, e T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a ed., John Wiley and Sons, Nova Iorque, N.I., 1991, Capitulo 5.
Como aqui utilizado, um "grupo de protecção de hidroxilo" refere-se a um grupo facilmente dissociável que substitui o hidrogénio do grupo hidroxilo, tais como, sem limitação, tetra-hidropiranilo, 2-metoxipropilo, 1-etoxietilo, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, metiltiometilo, t-butilo, t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4"-trimetoxitritilo, benzilo, alilo, trimetilsililo, (t-butil)dimetilsililo e 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. A espécie de grupos de protecção de hidroxilo não é critica desde que o grupo hidroxilo derivatizado seja estável nas condições da reacção ou reacções subsequentes e possa ser removido na altura apropriada sem destruir o resto da molécula. Outros exemplos de grupos de protecção de hidroxilo são descritos por C. B. Reese e E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nova Iorque, N.I., 1973, Capítulos 3 27 e 4, respectivamente, e T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a ed., John Wiley and Sons, Nova Iorque, N.I., 1991, Capítulos 2 e 3.
Como aqui utilizado, "alquiltio" refere-se a um grupo "alquil-S-", com alquilo como definido acima. Os exemplos de grupo alquiltio incluem, sem limitação, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio e t-butiltio.
Como aqui utilizado, "alquilsulfinilo" refere-se a um grupo "alquil-SO-", com alquilo como definido acima. Os exemplos de grupos alquilsulfinilo incluem, sem limitação, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo e sec-butilsulfinilo.
Como aqui utilizado, "alquilsulfonilo" refere-se a um grupo "alquil-S02-". Os exemplos de grupos alquilsulfonilo incluem, sem limitação, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo e t-butilsulfonilo.
Como aqui utilizado, "feniltio", "fenilsulfinilo" e "fenilsulfonilo" referem-se a um grupo "fenil-S-", "fenil-SO-" e "fenil-S02-", fenilo como aqui definido.
Como aqui utilizado, "alquilaminocarbonilo" refere-se a um grupo "alquilNHC(=0)-", com alquilo como aqui definido. Os exemplos de grupos alquilaminocarbonilo incluem, sem limitação, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo e butilaminocarbonilo. Os exemplos de alquilaminocarbonilo substituído incluem, sem limitação, metoximetil-aminocarbonilo, 2-cloroetilaminocarbonilo, 2-oxopropilaminocarbonilo e 4-fenilbutilaminocarbonilo. 28
Como aqui utilizado, "alcoxicarbonilo" refere-se a um grupo "alquil-OC(=0), com alquilo como definido acima.
Como aqui utilizado, "fenilaminocarbonilo" refere-se a um grupo "fenil-NHC(=0), com fenilo como definido acima. Os exemplos de grupos fenilaminocarbonilo substituídos incluem, sem limitação, 2-clorofenil-aminocarbonilo, 3-clorofenilamino- carbonilo, 2-nitrofenilaminocarbonilo, 4-bifenilaminocarbonilo, e 4-metoxifenilaminocarbonilo.
Como aqui utilizado, "alquilaminotiocarbonilo" refere-se a um grupo "alquil-NHC(=0)-", com alquilo como definido acima. Os exemplos de grupos alquilaminotiocarbonilo incluem, sem limitação, metilaminotiocarbonilo, etilaminotiocarbonilo, propilaminotiocarbonilo e butilaminotiocarbonilo.
Os exemplos de grupos alquilaminotiocarbonilo substituídos no alquilo incluem, sem limitação, metoximetilaminotiocarbonilo, 2-cloroetilaminotiocarbonilo, 2-oxopropilaminotiocarbonilo e 4-fenilbutilaminotiocarbonilo.
Como aqui utilizado, "fenilaminotiocarbonilo" refere-se a um grupo "fenil-NHC(=S)-", com fenilo como definido acima. Os exemplos de grupos fenilaminotiocarbonilo incluem, sem limitação, 2-clorofenilaminotiocarbonilo, 3-clorofenilaminotiocarbonilo, 2-nitrofenilaminotiocarbonilo, 4-bifenilaminotiocarbonilo e 4-metoxifenilaminotiocarbonilo.
Como aqui utilizado, "carbamoílo" refere-se a um grupo "-NC0-". 29
Como aqui utilizado, "hidroxilo" refere-se a um grupo "-0H".
Como aqui utilizado, "ciano" refere-se a um grupo "-C=N".
Como aqui utilizado, "nitro" refere-se a um grupo "-NO2".
Um grupo "O-carboxilo" refere-se a um grupo "RC(=0)0-" com R como definido acima.
Um grupo "C-carboxilo" refere-se a um grupo "-C(=0)0R" com R como definido acima.
Um grupo "acetilo" refere-se a um grupo CH3C(=0)-.
Um grupo "tri-halometanossulfonilo" refere-se a um grupo "X3CSO2-" em que X é um halogéneo.
Um grupo "isocianato" refere-se a um grupo "-NCO".
Um grupo "tiocianato" refere-se a um grupo "-SNC".
Um grupo "isotiocianato" refere-se a um grupo "-NCS".
Um grupo "sulfinilo" refere-se a um grupo "-S(=0)-R" com R como definido acima.
Um grupo "S-sulfonamido" refere-se a um grupo "-S02NR" com R como definido acima.
Um grupo "N-sulfonamido" refere-se a um grupo "RS02NH-" com R como definido acima. 30
Um grupo "tri-halometanossulfonamido" refere-se a um grupo "X3CSO2NR-" com X como halogéneo e R como definido acima.
Um grupo "O-carbamilo" refere-se a um grupo "-0C(=0)-NR" com R como definido acima.
Um grupo "N-carbamilo" refere-se a um grupo "ROC(=0)NH-" com R como definido acima.
Um grupo "O-tiocarbamilo" refere-se a um grupo "-0C(=S)-NR" com R como definido acima.
Grupo "N-tiocarbamilo" refere-se a um grupo "R0C(=S)NH-" com R como definido acima.
Um grupo "C-amido" refere-se a um grupo "-C(=0)-NRaRb com Ra e Rb como definidos acima.
Um grupo "N-amido" refere-se a um grupo RC(=0)NH- com R como definido acima. 0 termo "haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo em que um ou mais dos átomos de hidrogénio estão substituídos por halogéneo. Tais grupos incluem mas não estão limitados a clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo e 1-cloro-2-fluorometilo, 2-fluoroisobutilo. 0 termo "per-haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo no qual todos os átomos de hidrogénio estão substituídos por átomos de halogéneo. 31
Como aqui utilizado, um "éster" refere-se a um grupo "-C(0)0Ra" com Ra como aqui definido.
Como aqui utilizada, uma "amida" refere-se a um grupo " -C (0) NRaRb" com Ra e Rb como aqui definidos.
Quando os números de substituintes não são especificados (e. g., haloalquilo) podem estar presentes um ou mais substituintes. Por exemplo "haloalquilo" pode incluir um ou mais halogéneos iguais ou diferentes. Como outro exemplo "alcoxi C1-C3 fenilo" pode incluir um ou mais grupos alcoxilo iguais ou diferentes contendo um, dois ou três átomos.
Qualquer grupo amina não substituído ou monossubstituído num composto aqui pode ser convertido numa amida, qualquer grupo hidroxilo pode ser convertido num éster e qualquer grupo carboxilo pode ser convertido numa amida ou num éster utilizando técnicas bem conhecidas dos especialistas na técnica (ver, por exemplo, Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NI, 1999). Os compostos contendo quaisquer desses grupos hidroxilo, amino e/ou ácido carboxílico convertidos estão no âmbito desta invenção.
Como aqui utilizado, um "éter" refere-se a um grupo "-C-O-C-", em que qualquer um ou ambos os carbonos podem fazer independentemente parte de um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou heteroaliciclilo.
Como aqui utilizado, um "éter halogenado" refere-se a um éter no qual os grupos em cada um dos lados do oxigénio são ambos alquilo substituído com halogéneo. 32
Como aqui utilizado, "aminoácido" refere-se a qualquer um dos vinte L-aminoácidos naturais, aos seus enantiómeros D não naturais, aos aminoácidos não naturais, tais como, sem limitação, norleucina ("Nle"), norvalina ("Nva"), L- ou D-naftalanina, ornitina ("Orn"), homoarginina (homoArg) e a outros aminoácidos bem conhecidos na técnica de péptidos tal como aqueles descritos em M. Bodanzsky, "Principies of Peptide Synthesis", 1a e 2a edição revista, Springer-Verlag, Nova Iorque, N.I., 1984 e 1993, e Stewart e Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", 2a ed., Pierce Chemical Co., Rockford, III.
Quando dois substituintes tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel carbocíclico opcionalmente substituído ou anel heterocíclico opcionalmente substituído de cinco- ou seis membros, ou forma um arilo opcionalmente substituído de seis membros, heteroarilo opcionalmente substituído, entende-se que a seguinte estrutura:
pode ser representativa, por exemplo, das seguintes estruturas:
33 onde X é um heteroátomo.
Ao longo da presente divulgação, quando um composto particular compreende um centro quiral, o âmbito da presente divulgação inclui também composições compreendendo a mistura racémica dos dois enantiómeros, bem como composições compreendendo cada enantiómero individual substancialmente isento do outro enantiómero. Assim, por exemplo, é aqui considerada uma composição compreendendo o enantiómero S substancialmente isento do enantiómero R, ou uma composição compreendendo o enantiómero R substancialmente isento do enantiómero S. Por "substancialmente isento" entende-se que a composição compreende menos de 10%, ou menos de 8%, ou menos de 5%, ou menos de 3%, ou menos de 1% do enantiómero menor. Se o composto particular compreende mais do que um centro quiral, o âmbito da presente divulgação inclui também as composições compreendendo uma mistura dos vários diastereómeros, bem como composições compreendendo cada diastereómero substancialmente isento dos outros diastereómeros. A recitação de um composto, sem referência a qualquer dos seus diastereómeros particulares, inclui composições compreendendo todos os quatro diastereómeros, composições compreendendo a mistura racémica dos isómeros R,R e S,S, composições compreendendo a mistura racémica dos isómeros R, S e S,R, composições compreendendo o enantiómero R, R substancialmente isento dos outros diastereómeros, composições compreendendo o enantiómero S,S substancialmente isento dos outros diastereómeros, composições compreendendo o enantiómero R, S substancialmente isento dos outros diastereómeros, e composições compreendendo o enantiómero S,R substancialmente isento dos outros diastereómeros. 34 0 composto de Fórmula I está marcado com um radioisótopo que pode ser detectado utilizando técnicas in vitro ou in vivo, as quais são discutidas em mais pormenor abaixo. Nalqumas formas de realização, pelo menos um átomo no composto de Fórmula I é um radioisótopo. 0 radioisótopo pode ser um isótopo de hidroqénio, carbono, oxiqénio, azoto ou haloqéneo. Os especialistas na técnica reconhecem que um isótopo de hidroqénio, i. e., trítio (3H) , determinados isótopos de carbono, e. g., 31C, determinados isótopos de iodo, e. g., 123I, determinados isótopos de flúor, e. g., 18F, determinados isótopos de azoto, e. g., 13N, e determinados isótopos de oxigénio, e. g., 150, são radioactivos e uma vez incorporados num composto, a sua presença pode ser detectada utilizando métodos conhecidos na técnica, por exemplo in vivo técnicas de imagiologia, tais como tomografia por emissão de positrões (PET) ou tomografia computorizada por emissão de fotão único (SPECT).
Os compostos de Fórmula I marcados isotopicamente têm um ou mais átomos substituídos por um átomo possuindo uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa do isótopo mais abundante encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos de Fórmula I incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro, tais como 2H, 3ττ 11 /~i 13/-, 14/-, 13 -Kj 15 -kj 15 ^ 17 ^ 18 ^ 31-d 32,-) 35c 18 t-, 123t 12 5 t H, L, L, L, N, N, Ο, Ο, Ό, Pr P, S, F, I, I e 36C1, respectivamente .
Determinados compostos isotopicamente marcados da presente invenção (e. g. , aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de composto e/ou substrato no tecido. Os isótopos tritiados (i. e., 3H) e de carbono-14 (i. e., 14C) são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e 35 detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (i. e., 2H) podem proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (e. g., maior semivida in vivo ou menores requisitos de dosagem) e, desse modo, pode ser preferida nalgumas circunstâncias. Os isótopos emissores de positrões tais como 150, 13N, 31C e 18F são úteis em estudos de tomografia por emissão de positrões (PET) para examinar ocupação do receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem ser geralmente preparados seguindo procedimentos análogos aos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos aqui abaixo, substituindo um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente.
Nalgumas formas de realização do composto de Fórmula I, Ri é um heteroarilo opcionalmente substituído. 0 heteroarilo pode ser seleccionado do grupo consistindo de furano, tiofeno, ftalazinona, pirrole, oxazole, tiazole, imidazole, pirazole, isoxazole, isotiazole, triazole, tiadiazole, pirano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina e triazina. Nalgumas formas de realização, o heteroarilo é piridilo ou tiofenilo.
Nalgumas formas de realização do composto de Fórmula I, Ri é um arilo opcionalmente substituído, o qual pode ser fenilo. Nalgumas destas formas de realização, Ri é
onde 36
Rn, r12, R13, R14 e R15 é, cada, independentemente seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, halo, per-haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo e mercaptoalquilo, ou Rn e R12 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, ou R12 e R13 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, ou R13 e Ri4 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, ou R44 e R45 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel carbocíclico opcionalmente substituído ou anel heterocíclico opcionalmente substituído de cinco- ou seis membros, ou forma um arilo opcionalmente substituído de seis membros, heteroarilo opcionalmente substituído.
Nalgumas formas de realização, o alquilo é seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo e metilenociclopropilo. Noutras formas de realização, o alcoxilo é seleccionado do grupo consistindo de metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo e terc-butoxilo. Em formas de realização adicionais, o halo é seleccionado do grupo consistindo de fluoro, cloro, bromo e iodo.
Nalgumas formas de realização, R4 é K21 \6 /17 /-β3 —b( *b4-R,8
10 R 23
R 24
R20 R19 OU a) Bi, B2, B3, B4, ER e B6 é, cada, independentemente seleccionado do grupo consistindo de carbono, enxofre, oxigénio e azoto; 37 b) Ε>7, B8, B9, Bio e Bn é, cada, independentemente seleccionado do grupo consistindo de carbono, enxofre, oxigénio e azoto; c) Ri6, Ri?, Ris, Rig e R2o é, cada, independentemente seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroaliciclilo opcionalmente substituído, halogéneo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxilo, per-haloalquilo, CN, C(=Z)R', C(=Z)OR', C(= Z)NR'R", —C(R')=NR', -NR'R", -N=CR'R", N(R')C(=Z)R', N(R')C(=Z)NR'R", -S(0)NR'R", -S(0)2NR'R", N(R')S(=0)R', N(R')S(=0) 2R ' , -0R', -SR' e 0C(=Z)R', em que R' e R" são, cada, independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaliciclilo opcionalmente substituído, e Z é oxigénio ou enxofre, ou Ri6 e R17 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, ou Ri7 e Ris tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, ou Ris e Ri9 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, ou Rig e R2o tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel carbocíclico opcionalmente substituído ou anel heterocíclico opcionalmente substituído de cinco- ou seis membros, ou forma um arilo opcionalmente substituído de seis membros, heteroarilo opcionalmente substituído; 38 com a condição de que,
Ri6 não existe quando B2 nao é carbono, R17 não existe quando B3 nao é carbono,
Ris não existe quando B4 não é carbono,
Ris não existe quando B5 não é carbono, e R20 não existe quando Βε não é carbono; e d) R21, R22, R23 e R24 é, cada, independentemente seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroaliciclilo opcionalmente substituído, halogéneo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxilo, per-haloalquilo, CN, C(=Z)R', C(=Z)OR', C(=Z)NR'R", -C(R')=NR', -NR'R", -N=CR'R", N(R')C(=Z)R', N(R')C(=Z)NR'R", -S(0)NR'R", -S(0)2NR'R", N(R')S(=0)R', N(R')S(=0)2R', -0R', -SR' e OC(=Z)R', em que R' e R" são, cada, independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaliciclilo opcionalmente substituído, e Z é oxigénio ou enxofre, ou R2i e R22 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, ou R22 e R23 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, ou R23 e R24 39 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel carbocíclico opcionalmente substituído ou anel heterocíclico opcionalmente substituído de cinco- ou seis membros, ou forma um arilo opcionalmente substituído de seis membros, heteroarilo opcionalmente substituído; na condição de que, R21 não existe quando B8 não é carbono, R22 não existe quando Bg não é carbono, R23 não existe quando B10 não é carbono, e R24 não existe quando Bn não é carbono.
Nalgumas formas de realização, pelo menos três de Bi, B2, B3, B4, B5 e Ββ são carbono. Noutras formas de realização, pelo menos dois de Blf B2, B3, B4, Bs e B6 são carbono. Noutras formas de realização, pelo menos um de B4, B2, B3, B4, B5 e Ββ é carbono.
Nalgumas formas de realização, pelo menos três de B7, B8, Bg, B10 e Bn são carbono. Noutras formas de realização, pelo menos dois de B7, B8, B9, B10 e Bn são carbono. Em formas de realização adicionais, pelo menos um de B7, B8, B9, B10 e Bn é carbono.
Nalgumas das formas de realização acima, R4 é seleccionado do grupo consistindo de: 40
41
HO
F
42 Ε F α.
No composto de Fórmula I, a unidade
é seleccionada do grupo consistindo de
43
44
·Ν·
/ R' HN- •N·
R, HN- /^~Ri
HN- CH, OCH, OCH,
45
Noutro aspecto, é aqui divulgado um composto seleccionado do grupo consistindo de versões marcadas radioactivamente de:
46 (continuação)
(continuação)
48 (continuação) Ο õr° ChyHN^^ F kj=n f^N CR-52 ç? Ú ^j^NH F CR-53 rC^° ú H NH HY^^'^h^V F H3cYN \=/ H CR-54 O 0 NH F H3Cj^NVV Cl CR-55 cq nhF Hjy f CR-56 / s o ú ch3 nh ηΎνΟ,ν=\ H F CR-57 O H3C~/^5 K>n-a FYTCI CR-58 O 0 H NH p l-LCL -Jn. J[ μ_/ 3 ν~λ ,N=\ 00 H CR-59 0>Vo- (r^J 0/-CH 3 J 7 N HO^\^ H,C'° CR-60 9 NH F F F CR-61 °Cf Hc J^X H3C^---NH F Qy0 Cl CR-62 Á ^ ° 0 H NH F ΗΆ-(οΗ HOjOO 00 H CR-63 /-0 0} NHCI hVn^V H Cl CR-64 r-o 03 ch3 nnh hxx^p^°h H H 9 ch3 CR-65 o °0 NHCI H3c'°^0jrÍ^^N Cl CR-66 jT^O ú OMe NFF, OMe^X J )—. F CR-67 05 NHCI h3c^St N' r~^ H Cl CR-68 o° 0 chTnh Ο^νΟ. /=\ „ OH F CR-69 49 (continuação)
50 (continuação)
51 (continuação)
52 (continuação)
Determinados compostos aqui divulgados são agentes de contraste in vivo marcados radioactivamente de Fórmula I úteis, inter alia, para visualizar receptores de canabinóides CB2 no sistema nervoso central (SNC) para diagnosticar anormalidades do SNC. As formas marcadas radioactivamente preferidas dos compostos de Fórmula I são versões de radioisótopos de alguns dos compostos de Fórmula I como descritos acima. Nalgumas formas de realização, os agentes de contraste in vivo são compostos de Fórmula I descritos acima compreendendo um átomo de halogéneo em 53 que o átomo de halogéneo é um halogéneo radioactivo. Nalgumas formas de realização, tais compostos compreendem 123I e são particularmente adequados para imagiologia por SPECT. Noutras formas de realização, os compostos compreendem nC ou 18F e são particularmente adequados para imagiologia por PET. Exemplos de alguns compostos marcados com F sao proporcionados abaixo:
As formas marcadas radioactivamente dos compostos de Fórmula I são úteis como radioligandos para determinar a ligação de compostos ao receptor de canabinóides CB2. Aquelas são também úteis como compostos parentais marcados para determinar o metabolismo do composto em animais.
Os compostos aqui divulgados podem ser sintetizados utilizando técnicas de química orgânica de síntese bem conhecidas. Por exemplo, as imidazo[1,2-a]piridinas aqui divulgadas podem ser sintetizadas utilizando o esquema reaccional geral definido no Esquema 1: 54 ο .νη2
R, HN- ~R, ΛΙί ' © Θ [bmim]Br
R, H L, + R2-H- I + R3—N=C -- R2 ‘'s^^N t. a . 3 h ESQUEMA 1 onde bmim é brometo de l-butil-3-metilimidazólio, e Rlf R2 e R3 podem ser escolhidos para condizer com o composto desejado aqui divulgado. 0 detalhe experimental completo encontra-se em Shaabani, A.; Soleimani, E.; Maleki, A. "Ionic liquid promoted one-pot synthesis of 3-amino imidazo[1,2-a]pyridines", Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3031-3034. Metodologia sintética alternativa é divulgada em Sharma, A.; Behera, G.B. "Condensation of 2-Substituted N-Phenacylium Bromide with p-Dimethylaminobenzaldehyde & p-Nitrosodimethylaniline", Indian J. Chem. 1976, 14B, 551-552.
As imidazo[1,2-a]pirimidinas aqui divulgadas podem ser sintetizadas utilizando o esquema reaccional geral definido no Esquema 2:
O
R Λ
H
© © HC104 a 5% R3—N=C -^ MeOH
Ri HN- 3
R ESQUEMA 2 0 detalhe Bouzid, K. "A Combinatorial Chem. Int. Ed. experimental completo encontra-se em Bienaymé, H; New Heterocyclic Multicomponent Reaction for the Synthesis of Fused 3-Aminoimidazoles", Angew. 1998, 37(16), 2234-2237. 55
Os compostos de Fórmula I da presente invenção podem ser convenientemente preparados por reacção de um composto precursor com uma fonte adequada do radioisótopo desejado. Um "composto precursor" compreende um derivado não marcado do composto marcado, concebido de modo que a reacção química com uma forma química conveniente do radioisótopo ocorra de forma específica em relação ao sítio; possa ser realizada no número mínimo de passos (idealmente num único passo); e sem a necessidade de purificação siqnificativa (idealmente sem mais purificação), para dar o composto marcado desejado. Tais compostos precursores são sintéticos e podem ser convenientemente obtidos em boa pureza química. 0 composto precursor pode compreender opcionalmente um qrupo de protecção para determinados qrupos funcionais do composto precursor. Através do termo "grupo de protecção" refere-se um grupo que inibe ou suprime reacções químicas indesejáveis, mas que é concebido para ser suficientemente reactivo para que possa ser dissociado do grupo funcional em questão sob condições suficientemente suaves que não modifiquem o resto da molécula. Após desprotecção, é obtido o composto marcado desejado. Os grupos de protecção são bem conhecidos dos especialistas na técnica e são descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", Theorodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, (Terceira Edição, John Wiley & Sons, 1999). Os halogéneos radioactivos são os radioisótopos preferidos da presente invenção, com o iodo radioactivo e o flúor radioactivo a serem muito preferidos.
Quando o radioisótopo é iodo radioactivo, os compostos precursores preferidos são aqueles que compreendem um derivado que sofre iodização electrófila ou nucleófila ou sofre condensação com um aldeído ou cetona marcado. Os exemplos da primeira categoria são: 56 (a) derivados organometálicos tal como um trialquilestanano (e. g., trimetilestanilo ou tributilestanilo) , ou um trialquilsilano (e. g., trimetilsililo) ou um composto organoboro (e. g., ésteres de boronato ou organotrifluoroboratos); (b) um brometo de alquilo não radioactivo para troca com halogéneo ou tosilato, mesilato ou triflato de alquilo para iodação nucleófila; (c) anéis aromáticos activados para iodação nucleófila (e. g., sal de aril-iodónio aril-diazónio, sais de aril-trialquilamónio ou derivados de nitroarilo); d) anéis aromáticos activado para iodação electrófila (e. g. para sitio de iodação orto em relação a fenóis, anilinas).
De um modo preferido, o composto precursor compreende: um átomo de halogéneo não radioactivo, tais como um iodeto ou brometo de arilo (para permitir troca com iodo radioactivo); um grupo organometálico (e. g., composto de trialquilestanho, trialquilsililo ou organoboro); ou um grupo orgânico tais como triazenos ou um bom grupo de saída para substituição nucleófila tal como um sal de iodónio. De um modo preferido para iodação radioactiva, o composto precursor compreende um grupo organometálico, de um modo muito preferido trialquilestanho. Os compostos precursores e métodos de introdução de iodo radioactivo em moléculas orgânicas são descritos por Bolton [J. Lab. Comp. Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]. Os compostos organoboro de éster de boronato adequados e a sua preparação são descritos por Kabalka et al. [Nucl. Med. Biol., 29, 841-843 (2002) e 30, 369-373(2003)]. Os organotrifluoroboratos adequados 57 e a sua preparação são descritos por Kabalka et al. [Nucl. Med. Biol., 31, 935-938 (2004)]. A fluoração radioactiva pode ser realizada através de marcação directa utilizando a reacção de 18F-fluoreto com um grupo químico adequado no composto precursor possuindo um bom grupo de saída, tal como um brometo de alquilo, mesilato de alquilo ou tosilato de alquilo. O 18F também pode ser introduzido por alquilação de grupos N-haloacetilo com um reagente 18F (CH2) 3OH, para dar derivados de -NH (CO) CH2O (CH2) 318F. Para sistemas arilo, as reacções de substituição nucleófila com F-fluoreto de um sal de aril-diazonio, composto aril-nitro ou um sal de aril-amónio quaternário são vias adequadas para os derivados de 18F de arilo. Um composto marcado com 18F da invenção pode ser obtido por formação de 18F-fluorodialquilaminas e formação subsequente de amida quando a 18F-fluorodialquilamina é preparada reagir com um precursor contendo, e. g., cloreto de ácido, P(0)Ph3 ou um éster activado. Outros detalhes das vias de síntese para derivados marcados com 18F são descritos em Botton, J. Lab. Comp. Radiopharm., 45, 485-528 (2002).
Os compostos de Fórmula I são agentes de contraste que podem ser utilizados em técnicas de imagiologia in vitro ou in vivo. As técnicas de imagiologia in vivo são técnicas de diagnósticos não invasivas que envolvem geralmente a administração de um composto compreendendo uma unidade detectável que pode ser detectada externamente ao indivíduo. Em geral, estes métodos compreendem administrar a um indivíduo um composto de Fórmula I da presente invenção, dissolvido ou
disperso num veículo ou diluente farmacêutico adequado. O composto de Fórmula I liga-se selectivamente aos receptores de canabinóides CB2, permitindo desse modo a visualização dos 58 receptores e a capacidade para avaliar, inter alia, a química do tecido particular, a eficácia de fármacos, e funções do órgão. As técnicas de imagiologia in vivo adequadas para realizar os métodos aqui divulgados incluem, mas não estão limitadas a, tomografia computorizada por emissão de fotão único (SPECT) e tomografia por emissão de positrões (PET).
Nalgumas formas de realização, a imagiologia é realizada como parte de um ensaio in vitro. Nestas formas de realização, o composto de Fórmula I marcado radioactivamente é administrado a um tecido, célula, lisado celular ou uma mistura compreendendo o receptor CB2, in vitro. A ligação do composto ao tecido ou célula particular ou a eficácia de fármacos na modulação da actividade do receptor CB2 pode ser depois determinada in vitro utilizando ensaios in vitro bem conhecidos na técnica. Um exemplo desse ensaio é descrito abaixo no Exemplo 2. Outros exemplos incluem colocar em contacto uma biópsia obtida de um indivíduo com um composto de Fórmula I para determinar se essa biópsia contém receptores CB2, o que pode ser indicativo de um distúrbio tal como esclerose múltipla.
Em determinadas doenças, a expressão do receptor CB2 num indivíduo está regulada positivamente. Nalguns casos, a expressão do receptor CB2 está regulada positivamente apenas numa região particular de um tecido, por exemplo, uma lesão de um tecido, tais como cérebro ou gânglios linfáticos. Quando os compostos aqui divulgados são administrados a um indivíduo, os compostos aqui divulgados ligam-se de um modo preferido aos receptores CB2. Quando o composto compreende uma unidade detectável adequada para visualizar in vivo pode determinar-se a localização e extensão da ligação do composto. Por conseguinte, se a extensão de ligação, i. e., a concentração local dos 59 compostos de Fórmula I, num indivíduo for medida contra um fundo, as áreas que mostram maior ligação, i. e., têm maiores concentrações dos compostos de Fórmula I, coincidem com as áreas que têm células que expressam CB2 numa maior extensão, i. e., a área doente. A concentração ou extensão de ligação pode ser medida utilizando técnicas de imagiologia in vivo bem conhecidas na técnica, tais como varrimento por PET ou SPECT (para uma visão geral ver "Textbook of In Vivo Imaging in Vertabrates" 2007; publicado por John Wiley & Sons: Ntziachristos et al., Eds.) . Nestas técnicas, uma composição compreendendo um composto marcado radioactivamente de um modo adequado é administrado a um indivíduo. 0 composto marcado radioactivamente é tipicamente um que é selectivo para um receptor particular. No contexto da presente divulgação, a composição que é administrada ao indivíduo compreende um composto de Fórmula I marcado radioactivamente, o qual é selectivo para CB2. Na imagiologia por PET, a unidade detectável é um emissor de positrões em que os sinais emitidos são positrões. A radiação gama, originada pela colisão de um positrão desintegrado a partir do emissor de positrões com um electrão no corpo do indivíduo, é detectada por um analisador de PET. O analisador pode localizar a fonte de radiação ao longo de uma linha linear de coincidência (também formalmente chamada "linha de resposta" ou LOR). Ao desenhar um número de LORs, a fonte de radiação, a qual é a área de um tecido que expressa CB2, pode ser identificada. Na imagiologia por SPECT, a unidade detectável é um emissor gama em que os sinais emitidos são raios gama. Uma câmara gama detecta estes raios gama, permitindo reconstruir uma imagem da origem dos raios gama. Uma vez que o CB2 é expresso em muitos tecidos diferentes, e não necessariamente um tecido doente, a quantidade 60 de radiação detectada é comparada com uma quantidade de radiação de fundo. A radiação de fundo pode ser radiação detectada a partir de partes diferentes do corpo do indivíduo ou partes diferentes do mesmo tecido. Se o diferencial de radiação entre a área de interesse e o fundo for maior do que um limiar particular, então pode concluir-se que a área de interesse expressa CB2 numa maior extensão que outras áreas do corpo, e que a área de interesse pode estar doente. Nalguns casos é obtida uma base de dados de radiação obtida a partir de indivíduos saudáveis e é calculada uma quantidade média de radiação para um indivíduo saudável. A extensão de radiação detectada a partir de um indivíduo é comparada com este controlo externo para determinar se o indivíduo exibe uma expressão de CB2 maior do que a normal no tecido particular.
Assim, noutro aspecto, é aqui divulgado o composto de Fórmula I para ser utilizado num método de imagiologia in vivo de uma primeira área de um tecido de um indivíduo, compreendendo o método: administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, em que o composto compreende um radioisótopo; medir o sinal emitido pelo radioisótopo a partir da primeira área do tecido; e comparar a quantidade de sinal emitido a partir da primeira área do tecido com uma quantidade de sinal emitido a partir de uma amostra de controlo. 61
Os métodos de imagiologia in vivo preferidos são SPECT e PET, sendo a PET muito preferida.
Nalgumas formas de realização, a amostra de controlo é interna ao indivíduo, a qual pode incluir um tecido semelhante ou uma segunda área do mesmo tecido. Noutras formas de realização, a amostra de controlo é externa ao indivíduo, a qual pode incluir uma base de dados de emissões recolhidas de vários indivíduos.
Nalgumas formas de realização, a primeira área do tecido é uma parte do sistema nervoso central (SNC), o sistema nervoso, o sistema imunitário, o aparelho gastrointestinal, o pulmão, a pele, o fígado, o sistema cardiovascular ou o sistema muscular. 0 método de imagiologia in vivo pode ser utilizado num método de diagnóstico de um distúrbio num indivíduo, compreendendo o método: administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, em que o composto compreende um radioisótopo; medir o sinal emitido pelo radioisótopo a partir de uma primeira área de um tecido do indivíduo; medir o sinal emitido pelo radioisótopo a partir de uma segunda área de um tecido do indivíduo; comparar o sinal emitido pelo radioisótopo a partir da primeira área do tecido com o sinal emitido pelo radioisótopo a partir da segunda área do tecido; e 62 determinar se o sinal emitido pelo radioisótopo a partir da primeira área do tecido é maior do que o sinal emitido pelo radioisótopo a partir da segunda área do tecido.
Nalgumas formas de realização, o distúrbio é seleccionado do grupo consistindo de dor aguda e crónica, dor inflamatória, dor pós-operatória, dor neuropática, relaxamento muscular, uma doença ou distúrbio requerendo imunossupressão, inflamação, alergias, glaucoma, broncodilatação, neuroprotecção, osteoporose e distúrbios do sistema esquelético, cancro, distúrbios neurodegenerativos, doença de Alzheimer, doença de Parkinson (PD) , doença de Huntington, esclerose múltipla (MS), espasticidade muscular, tremor, fibromialgia, lúpus, artrite reumatóide, miastenia grave, distúrbios auto-imunes, síndrome do intestino irritável, cistite intersticial, enxaqueca, prurido, eczema, seborreia, psoriase, zona, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, traumatismo cranioencefálico, acidente vascular cerebral, lesão da medula espinal, cirrose hepática, fibrose hepática, aterosclerose, como um antitússico, asma, náusea, emese, úlceras gástricas e diarreia.
Nalgumas formas de realização, o distúrbio é seleccionado do grupo consistindo de esclerose múltipla, artrite reumatóide, artrite, lúpus eritematoso disseminado (SLE), miastenia grave, diabetes mellitus tipo I, hepatite, psoriase, acidente vascular cerebral, enxaqueca, cefaleias em salvas, doenças degenerativas crónicas, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, coreia de Huntington, neurodegenerescência associada a prião, dor periférica, dor visceral, dor neuropática, dor inflamatória, dor referida, arritmia, hipertensão, isquemia do miocárdio, espasmo muscular, tremor, 63 tumores cerebrais malignos, tumores da pele, adenocarcinoma do pulmão, glioma e epitelioma da tireoide.
Nalgumas formas de realização, o distúrbio é um distúrbio relacionado com o sistema imune seleccionado do grupo consistindo de rejeição de tecido em transplantes de órgãos, sindromes de mal-absorção, celíaca, doenças pulmonares, asma, síndrome de Sjõgren, doença inflamatória do intestino e doenças reumáticas.
De um modo preferido, o método de imagiologia in vivo é um método de imagiologia de CB2 através de tomografia por emissão de positrões (PET) ou tomografia computorizada por emissão de fotão único (SPECT), compreendendo: a) administrar a um indivíduo uma quantidade de um composto de Fórmula I marcado radioactivamente; e (b) medir a distribuição do composto marcado radioactivamente no indivíduo por PET ou SPECT.
Determinados compostos da invenção podem ser úteis na obtenção de uma imagem por auto-radiografia de um tecido. Por conseguinte, este aspecto refere-se a um método de determinação de uma distribuição dos receptores CB2 num tecido compreendendo administrar um composto de Fórmula I marcado radioactivamente ao tecido e obter uma imagem do tecido.
Uma auto-radiografia é uma imagem produzida numa película de raios X ou emulsão nuclear pelo padrão de emissões de desintegração (e. g., partículas beta ou raios gama) a partir de uma distribuição de uma substância radioactiva. Esta técnica pode ser utilizada para determinar a localização no tecido de uma substância radioactiva ligada a um receptor CB2. A película 64 ou emulsão é aposta à secção de tecido marcado para se obter a auto-radiografia (também chamada um auto-radiograma). A utilização de ligandos marcados radioactivamente para determinar as distribuições de receptores no tecido é designada de auto-radiografia de receptor in vivo ou in vitro se o ligando for administrado na circulação (com remoção do tecido e seccionamento subsequentes) ou aplicado nas secções de tecido, respectivamente.
As composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I são outro aspecto da presente invenção. 0 termo "indivíduo" refere-se a um animal, de um modo preferido um mamífero e de um modo muito preferido um humano, que é o objecto de tratamento, observação ou experiência. 0 mamífero pode ser seleccionado do grupo consistindo de ratinhos, ratos, coelhos, cobaios, cães, gatos, ovelhas, cabras, vacas, primatas, tais como macacos, chimpanzés e símios, e humanos.
Num aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, e uma componente fisiologicamente aceitável tal como um veículo, um diluente, um sal ou um excipiente, ou uma sua combinação. 0 termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um composto aqui divulgado com outros componentes químicos, tais como diluentes ou veículos. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um indivíduo. Na técnica existem várias técnicas de administração de um composto incluindo, mas não estando limitadas a, administração oral, injecção, aerossol, parentérica e tópica. As composições 65 farmacêuticas podem também ser obtidas fazendo reagir compostos com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico e semelhantes. 0 termo "veículo" define um composto químico que facilita a incorporação de um composto nas células ou tecidos. Por exemplo, o dimetilsulfóxido (DMSO) é um veículo geralmente utilizado uma vez que facilita a captação de muitos compostos orgânicos para as células ou tecidos de um indivíduo. 0 termo "diluente" define compostos químicos diluídos em água que dissolverão o composto de interesse bem como estabilizarão a forma biologicamente activa do composto. Os sais dissolvidos em soluções tamponadas são utilizados como diluentes na técnica. Uma solução tamponada geralmente utilizada é o soro fisiológico tamponado com fosfato porque imita as condições salinas do sangue humano. Uma vez que os sais do tampão podem controlar o pH de uma solução a concentrações baixas, um diluente tamponado raramente modifica a actividade biológica de um composto. A expressão "fisiologicamente aceitável" define um transportador ou diluente que não anula a actividade biológica e propriedades do composto.
As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas a um indivíduo per se, ou em composições farmacêuticas onde são misturadas com outros ingredientes activos, como na terapia de associação, ou veículos ou excipiente(s) adequados. As técnicas para formulação e 66 administração dos compostos do presente pedido podem ser encontradas em "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edição, 1990 . Para as técnicas de imagiologia in vivo, a via de administração preferida é a intravenosa.
Alternativamente, o fármaco pode ser administrado num sistema dirigido de administração de fármaco, por exemplo, num lipossoma revestido com um anticorpo específico contra o tecido. Os lipossomas será dirigidos e captados selectivamente pelo órgão.
Assim, as composições farmacêuticas para serem utilizadas de acordo com a presente divulgação podem ser formuladas de uma maneira convencional utilizando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares, os quais facilitam o processamento dos compostos activos em preparações que podem ser farmaceuticamente utilizadas. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Podem ser utilizados quaisquer das técnicas, veículos e excipientes bem conhecidos, consoante adequado e como entendido na técnica; e. g., em Remington's Pharmaceutical Sciences, acima.
Para injecção, os agentes aqui divulgados podem ser formulados em soluções aquosas, de um modo preferido em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hank, solução de Ringer ou tampão de soro fisiológico. Para administração transmucosa, na formulação são utilizados penetrantes apropriados à barreira a ser permeada. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica. 67
As formulações para injecção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, e. g., em ampolas ou em recipientes de multidose, com um conservante adicionado. As composições podem ter formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e pode conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.
As formulações farmacêuticas para administração parentérica incluem soluções aquosas dos compostos activos numa forma solúvel em água. Além disso, as suspensões dos compostos activos podem ser preparadas como suspensões oleosas injectáveis apropriadas. Os solventes ou veículos lipófilos adequados incluem óleos gordos, tais como óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, tais como oleato de etilo ou triglicéridos, ou lipossomas. As suspensões aquosas injectáveis podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Um transportador farmacêutico para os compostos hidrófobos aqui divulgados é um sistema co-solvente compreendendo álcool benzílico, um tensioactivo apoiar, um polímero orgânico miscível com água e uma fase aquosa. Um sistema co-solvente comum utilizado é o sistema co-solvente VPD, o qual é uma solução de 3% ρ/v de álcool benzílico, 8% p/v do tensioactivo apoiar Polissorbato 80™ e 65% p/v de polietilenoglicol 300, feito até ao volume em etanol absoluto. Naturalmente, as proporções de um sistema co-solvente podem ser modificadas consideravelmente sem 68 destruir as suas características de solubilidade e toxicidade. Além disso, a identidade das componentes do co-solvente pode ser modificada: por exemplo, podem ser utilizados outros tensioactivos apoiares de baixa toxicidade em vez de POLISSORBATO 80™; o tamanho da fracção de polietilenoglicol pode ser modificada; outros polímeros biocompatíveis podem substituir o polietilenoglicol, e. g., polivinilpirrolidona; e podem ser utilizados outros açúcares ou polissacáridos.
Alternativamente, podem ser utilizados outros sistemas de administração para compostos farmacêuticos hidrófobos. Os lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de transportadores ou veículos de administração para fármacos hidrófobos. Podem também ser utilizados determinados solventes orgânicos, tal como dimetilsulfóxido, embora geralmente a custo de maior toxicidade.
Muitos dos compostos utilizados nas associações farmacêuticas aqui divulgadas podem ser proporcionados como sais com contra-iões farmaceuticamente compatíveis. Os sais farmaceuticamente compatíveis podem ser preparados com muitos ácidos, incluindo mas não estando limitados a clorídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Os sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros solventes protónicos do que as formas correspondentes de ácidos livres ou bases. 69
EXEMPLOS O exemplos seguintes são proporcionados como uma ilustração da presente invenção, mas não devem de modo algum ser considerados como limitando o âmbito da invenção.
Exemplo 1. Síntese dos Compostos Métodos analíticos HPLC/MS Analítica, Acetato de Amónio (AP)
Sistema: sistema de LC/MS ZQ2000 da Waters/Micromass consistindo de um espectrómetro de massa de quadrupolo simples ZQ munido de uma interface de ionização por electropulverização, e um Alliance HT da Waters com um Módulo de Separação 2795 e Detector de Matriz de Fotodíodos 996.
Coluna: Coluna de fase inversa (Waters Xterra® MS Ci8 3,5 pm, 30x4,6 mm ID) com um sistema de cartucho de pré-coluna.
Fase móvel: A: Acetato de Amónio aquoso 10 mM; B: Acetato de Amónio aquoso 10 mM Acetonitrilo/Água (95:5).
Programa: programa de gradiente de 10 min. começando a 30% de B (espera inicial durante 0,5 min.), ao longo de 5 min. até 100% de B, mantido durante 1,5 min., ao longo de 0,5 min. até 30% de B, mantido durante 2,5 min. O caudal foi 1 mL/min. 70 HPLC Preparativa/MS, Acetato de Amónio (PP)
Sistema: Sistema de Autopurificação LC/ZMD da
Waters/Micromass consistindo de um espectrómetro de massa de quadrupolo simples ZMD munido de uma interface de ionização por electrospray, e uma Bomba de Gradiente 600E com desgasificação em linha, Gestor de Amostras 2700 e Detector de Matriz de Fotodiodos 996 da Waters.
Coluna: Coluna de fase inversa (Waters Xterra® Prep MS Cis 5 pm, 19x10 0 mm) .
Fase móvel: A: Acetato de Amónio aquoso 10 mM; B: Acetato de amónio aquoso 10 mM Acetonitrilo/Água (95:5).
Programa: programa de gradiente de 12 min. começando a 30% de B (espera inicial durante 2,5 min.), ao longo de 8,5 min. até 100% de B, ao longo de 0,5 min. até 30% de B, mantido durante 0,5 min. O caudal foi 17 mL/min. 71 Síntese da unidade estrutural
ALDEÍDOS
Procedimento geral GP1 4-(2-fluoroetoxi)-2,6-dimetilbenzaldeído
A uma solução de 2-fluoroetanol (0,55 mL, 9,4 mmol) e N, IV-diisopropiletilamina (3,2 mL, 18,7 mmol) em CH2CI2 (35 mL) a -78 °C foi adicionado, gota a gota, TÍ20 (1,44 mL, 8,7 mmol). A mistura foi agitada durante l,5h. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldeído (1,02 g, 6,8 mmol) em CH2C12 (4 mL) + DMF (2 mL) . Depois de agitar durante lh, o banho de arrefecimento foi retirado e a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi então diluída com éter dietílico (200 mL) e esta mistura foi lavada com H20 (2x 40 mL), HC1 1 M (40 mL) , NaOH 1 M (40 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e em seguida seca sobre Na2S04. Após evaporação até à secura, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo amarelo que solidificou em repouso (1,01 g, 76%). RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 10,48 (s, 1H) , 6,62 (s, 2H) , 4,82-4,80 (m, 1H), 4,70-4,68 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,23-4,21 (m, 1H) , 2,60. RMN de 13C (100 MHz, CDC13) δ 191,5, 161,4, 144, 4, 126, 4, 115, 3, (82, 4 + 80, 7, d, J= 170 Hz), (67,0+66,8, d, J = 20 Hz), 21,0. 72 2,6-difluoro-3-(2-fluoroetoxi)benzaldeído
F O
Preparado de acordo com GP1 utilizando 2-fluoroetanol (0,34 mL, 5,8 mmol), 2,6-difluoro-3-hidroxibenzaldeido ( 700 mg, 4,43 mmol), N, IV-diisopropilet ilamina (1,89 mL, 11,1 mmol) e Tf2<3 (0,92 mL, 5,5 mmol) em CH2C12 (30 mL) produzindo 0 composto em epígrafe como um óleo amarelo (647 mg, 72%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) δ 10,35 (m, 1H), 7,27- -7,21 (m, 1H), 6,94 -6, 89 (m, 1H), 4, 82-4,80 (m, 1H), 4,70-4,68 (m, 1H) , 4,34-4,32 (m, 1H), 4,28- 4,26 (m, 1H) . 2-cloro-4-fluoro-l-(2-fluoroetoxi)benzeno
Preparado de acordo com GP1 utilizando 2-fluoroetanol (0,85 mL, 14,5 mmol), 2-cloro-4-fluorofenol (1,67 g, 11,4 mmol), N, IV-diisopropilet ilamina (5,00 mL, 29,2 mmol) e Tf20 (2,40 mL, 14,5 mmol) em CH2C12 (60 mL) com a excepção de que o fenol foi adicionada em CH2C12 puro (3 mL) . Isto produziu o composto em epígrafe como um óleo laranja (2,22 g, 100%) . RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,16-7,12 (m, 1H) , 6,94-6,91 (m, 2H), 4,84-4,81 (m, 1H) , 4, 72-4, 70 (m, 1H) , 4,29-4,27 (m, 1H), 4,23-4,20 (m, 1H) . 73 4-(2-fluoroetoxi)-3-metoxibenzaldeído
Preparado de acordo com GP1 utilizando 2-fluoroetanol (628,0 mg, 9,28 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3,56 mL, 2,1 mmol), Tf20 (1,51 mL, 9,1 mmol) em CH2CI2 (35 mL) e vanilina (1,06 g, 7,0 mmol) em CH2Cl2:DMF 2:1 (6 mL) para dar o composto em epígrafe (1,41 g, 100%). LCMS m/z 199 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/84. 2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldeído
Preparado de acordo com GP1 utilizando 2-fluoroetanol (628, 0 mg, 9,28 mmol), N, IV-diisopropiletilamina (3,56 mL, 2,1 mmol), Tf20 (1,51 mL, 9,1 mmol) e 2,6-difluoro-4- hidroxibenzaldeído (1,10 g, 7,0 mmol) em CH2C12 (35 mL) para dar o composto em epígrafe (1,2 g, 84%). RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) 8 10,20 (s, 1H, CHO), 6,54-6,51 (m, 2H, ArH) , 4,83-4,81 (m, 1H, CH2), 4, 72-4, 70 (m, 1H, CH2), 4,31-4,30 (m, 1H, CH2), 4,24-4,22 (m, 1H, CH2) . LCMS m/z 205 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/45. 74 4-(2-fluoroetoxi)-3-hidroxibenzaldeído
Preparado de acordo com GP1 utilizando 2-fluoroetanol (628, 0 mg, 9,28 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3,56 mL, 2,1 mmol), Tf20 (1,51 mL, 9,1 mmol) em CH2C12 (35 mL) e 3,4-di-hidroxibenzaldeido (967, 0 mg, 7,0 mmol) em CH2C12:DMF 2:1 (6 mL) . 0 processamento seguiu o procedimento original mas a extracção com NaOH (1 M) foi acidificada com HCl(aq) e extraída com EtOH para proporcionar o composto em epígrafe (1,1 g, 86%). RMN de 2Η (CDC13, 400 MHz) δ 9,76 (s, 1H, CHO) , 7, 42-7,39 (m, 1H, ArH) , 7,33-7,32 (m, 1H, ArH), 7,11-7,09 (m, 1H, ArH), 4,85-4,84 (m, 1H, CH2), 4, 74-4, 72 (m, 1H, CH2) , 4,53 (s 1, 1H, OH), 4,41-4,39 (m, 1H, CH2), 4, 34-4, 32 (m, 1H, CH2) . LCMS m/z 185 [M+H]+, pureza (UV/MS) 56/53. 4-(2-hidroxietoxi)-2,6-dimetilbenzaldeído
Um balão seco foi carregado com 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldeído (2,04 g, 13,6 mmol), carbonato de etileno (1,58 g, 17,9 mmol) e K2C03 (2,81 g, 20,3 mmol) em DMF (30 mL) e aquecido até 80 °C de um dia para o outro. A mistura foi vertida para éter dietílico (400 mL) e a camada orgânica foi lavada com H20 (2 x 100 mL), HC1 2 M (50 mL) e NaOH 2 M (50 mL) . A camada 75 orgânica foi então lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio seguida de secagem sobre Na2S04 para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo que solidificou em repouso (1,58 g, 60%). RMN de (400 MHz, CDC13) δ 10,48 (s, 1H) , 6,61 (s, 2H), 4,14-4,12 (m, 2H), 3,98-3,96 (m, 2H) , 2,60 (s, 6H) .
Procedimento geral GP2 2-cloro-4-fluoro-l-(fluorometoxi)benzeno
Cl
F
Um recipiente reaccional MW foi carregado com 2-cloro-4-fluorofenol (1,03 g, 7,05 mmol) , K2C03 (1,31 g, 9,48 mmol) e CH3CN (4 mL) . A mistura foi arrefecida até 0 °C antes da adição de bromofluorometano (0,50 mL, 7,80 mmol). O recipiente foi tapado e aquecido a 120 °C durante 30 min. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente a mistura foi diluída com éter dietílico (200 mL) . A camada orgânica foi lavada com H20, NaOH 2 M, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e em seguida seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura para dar o composto em epígrafe puro como um líquido incolor que solidificou em repouso. Rendimento 1, 12 g (89%). RMN de XH (400 MHz, CDC13 ) δ 7,20-7,15 (m, 2H) , 6, 99- -6,94 (m, 1H), 5, 74 (s, 1H), 5,61 (s, 1H) . 76 4-cloro-2-fluoro-1-(fluorometoxi)benzeno
Preparado de acordo com GP2 utilizando 4-cloro-2-fluorofenol (1,71 g, 11,7 mmol), K2CO3 (1,93 g, 14,0 mmol) e bromofluorometano (1,00 mL, 15,6 mmol) produzindo o composto em epígrafe (l,94g, 93%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,17-7,07 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 5,61 (s, 1H).
Procedimento geral GP3 2-cloro-6-fluoro-3-(fluorometoxi)benzaldeído
Um balão seco foi F carregado com 2- (fluorometoxi)benzeno (1,12 g, 6,27 mmol) em arrefecido até -65 °C (int) . Foi adicionada, solução de n-BuLi (2,0 M, 3,50 mL, 7,00 mmol) mantendo a temperatura interna abaixo de -50 °C. A mistura foi agitada entre -50 °C e - 65 °C durante 30 min e em seguida arrefecida até -78 °C. Foi adicionada DMF (1,00 mL, 12,9 mmol) numa porção e a mistura foi agitada a -78 °C durante 15 min antes de ter 77 sido deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi vertida para gelo-água que foi ligeiramente acidificada com HC1 2 Μ. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 2 M, H20, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre Na2S04. A evaporação deu o composto em epígrafe como cristais amarelos (1,28 g, 99%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 10,45 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 5,78 (m, sH), 5,64 (s, 1H). 2-cloro-6-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)benzaldeído
Cl
Preparado de acordo com GP3 utilizando 2-cloro-4-fluoro-1-(2-fluoroetoxi)benzeno (2,22 g, 11,5 mmol), n-BuLi (2,0 M, 6,3 4 mL, 12,7 mmol) e DMF (1,79 mL, 23,1 mmol) em THF (35 mL) produzindo o composto em epígrafe (2,49 g, 98%) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 10,45 (s, 1H) , 7,19-7,15 (m, 1H) , 1 OO 0 r- 7, 03 (m, 1H) , 4,86-4,84 (m, 1H) , 4, 74- -4,72 (m, 1H) , 4,33- -4,31 (m, 1H), 4,26-4,24 (m, 1H). 78 6-cloro-2-fluoro-3-(fluorometoxi)benzaldeído
F
O Cl
Preparado de acordo com GP3 utilizando 4-cloro-2-fluoro-1-(fluorometoxi)benzeno (1,94 g, 10,8 mmol), n-BuLi (2,2 M, 5,50 mL, 12,1 mmol) e DMF (2,00 mL, 25,8 mmol) em THF (30 mL) produzindo o composto em epígrafe (2,21 g, 99%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 10,43 (s, 1H) , 7,39-7,35 (m, 1H) , 7,26-7,22 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,63 (s, 1H). 2-Cloro-6-fluoro-4-hidroxibenzaldeído
CHO
Um balão de fundo redondo munido com termómetro interno e condensador de refluxo foi carregado com 3-cloro-5-fluorofenol (20 mmol, 2,92 g) , hidróxido de cálcio (86 mmol, 6,36 g) e carbonato de sódio (69 mmol, 7,31 g) em água (50 mL) . Foi adicionado clorofórmio (40 mmol, 4,77 g) e a reacção aquecida até 80 °C, a esta temperatura a reacção tornou-se exotérmica e o aquecimento foi parado, após 30 min o aquecimento foi retomado e a reacção aquecida a 120 °C durante 2 h. Depois de arrefecer até à t.a. a mistura reaccional foi acidificada com HC1 conc. (17 mL) , em seguida filtrada através de celite e extraída com éter 79 dietílico. Seca sobre Na2S04 e concentrada in vacuo. Parte do óleo vermelho escuro obtido precipitou, o precipitado foi filtrado e purificado por cromatografia flash (eluente: 50% de em heptano) produzindo o composto em epígrafe (522 mg, RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 10, 31 (s, 1H), 6, 77 (d, . 1H). 6,57 (d, J = 11,8, 1H), 6,27 (s, 1H), 2,05 (s, OH) , 1,63 (s, 3H), 1,25 (s, 5H). 2-Cloro-6-fluoro-3-metoxibenzaldeído
CHO
F
Num balão de fundo redondo munido com uma entrada de árgon, 2-cloro-4-fluoro-l-metoxibenzeno (10 mmol, 1,6 g) foi retomado em THF seco (20 mL) e arrefecido até - 65 °C. Foi adicionado, gota a gota, n-BuLi (11,2 mmol, 2,5 M, 4,5 mL) enquanto a temperatura era mantida abaixo de -55 °C, a reacção foi deixada a -65 °C durante 30 min, em seguida arrefecida até - 78 °C antes da adição de DMF numa porção. Deixada no banho de arrefecimento durante 30 min, em seguida deixada aquecer até à t.a. vertida sobre gelo água e extraída com éter. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 e em seguida concentrada in vacuo. 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido branco (1,71 g, 90%). RMN de ^ (400 MHz, CDC13) δ 10,46 (s, 1H) , 7,16 - 7,01 (m, 3H), 3,95 (d, J= 1,5, 3H). 80 2-Cloro-6-fluoro-3-hidroxibenzaldeído
CHO
F 2-Cloro-6-fluoro-3-metoxibenzaldeído (9 inmol, 1,71 g) foi retomado em CH2C12 e arrefecido até 0 °C num banho de gelo. Foi adicionado, gota a gota, tribrometo de boro (18,6 mmol, 1 M, 18,6 mL) ao longo de 15 min. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à t.a. de um dia para o outro, em seguida desactivada com água gelada e extraída com CH2C12. Seca sobre Na2S04 e concentrada in vacuo. 0 composto em epígrafe foi obtido como um óleo (1,4 g, 90%) . RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 10,41 (s, 1H) , 7,38 - 7,14 (m, 1H) , 7,07 (t,J=9,4, 1H) , 5,75 (s, 1H) . 4-(t-Butildimetilsililoxi)-2,6-dimetilbenzaldeído
OHC
OTBDMS
Num balão de fundo redondo munido com uma entrada de árgon, 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldeído (9,0 mmol, 1,2 g) foi retomado em THF (75 mL) . Foi adicionada TEA (18 mmol, 1,81 g) seguido de t-butilclorodimetilsilano (12 mmol, 1,81 g) . A mistura reaccional foi deixada à t.a. durante 2 h, em seguida concentrada sobre celite. Purificada por cromatografia flash (eluente: 20% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (2,1 g, 88%). RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 10,30 (s, 81 1Η), 6,35 (s, 2H) , 2,40 (d, J= 5,9, 7H) , 0,81 (s, 9H) 6H) . , 0,05 (s,
AMINAS 5-metoxipirimidin-2-amina N. • NH,
O
L
Um recipiente reaccional MW foi carregado com metoxipirimidina (0,817 g, 5,65 mmol) e NH3 a 25¾ recipiente foi tapado e aquecido a 150 °C durante 3h. foi evaporada até à secura. O material resultante foi em CH2Cl2:MeOH (1:1) e adsorvido sobre sílica. A purif CC flash (eluente: 50-100% de AcOEt em heptano) deu em epígrafe como cristais incolores (386 mg, 55%) . (400 MHz, dmso-d6) δ 8,02 (s, 1H) , 6,06 (s 1, 1H) , 3,71 2-cloro-5-; (aq). O A mistura dissolvido icação por o composto RMN de ΤΗ (s, 3H). 82
ISOCIANETOS
Procedimento geral GP4 6-(isocianometil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina
A um frasquinho MW munido com uma barra de agitação foi adicionada (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metanamina (5 mmol, 825 mg) e formato de etilo (1 mL) . 0 frasquinho foi tapado e aquecido a 120 °C durante 15 min. O material em bruto foi verificado por GCMS e, em seguida, concentrado in vacuo. O material em bruto foi retomado em CH2CI2 e foi adicionado reagente de Burgess (7,5 mmol, 1,79 g) antes de tapar-se novamente o frasquinho. A mistura foi aquecida num reactor de MW a 100 °C durante 10 s e em seguida filtrada através de um tampão de sílica (eluente: heptano/CH2Cl2 3:1 a CH2CI2 100%) produzindo o composto em epígrafe (430 mg, 50%). RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 6,89-6,85 (m, 2H) , 6,82-6, 77 (m, 1H) , 4,51 (s, 2H), 4,28-4, (m, 4H). RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) δ 159,7, 143,8, 143, 125,5, 119 ,7, 117, 6, 115,8, 64,3, 64,2, 44, 9 . 83
OUTROS BB 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3- amina
Num frasquinho MW munido de uma barra de agitação magnética, 6-metoxipiridin-2-amina (1,0 mmol, 124 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído (1,2 mmol, 190 mg) e bis(trifluorometanossulfonato) de escândio(III) ligado a polímero (0,05 mmol, 14 mg) foram dissolvidos em metanol (5 mL) . Foi adicionado cianeto de trimetilsililo (3 mmol, 297 mg), o frasquinho foi tapado e aquecida num reactor de MW a 140 °C durante 20 min. O frasquinho foi destapado e foi adicionado ácido sulfúrico (conc., 5 gotas), a mistura reaccional foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 5 min e, em seguida, preparada passar através de um cartucho de SCX. O produto em bruto foi purificado por CC flash (eluente: 0-50% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (106 mg, 36%). LCMS m/z 292 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/78. 84 6-Fluoropiridin-2-ilcarbamato de t-butilo + N, iV-di-boc-6- fluoropiridina-2-amina
Boc i
6-Fluoropiridin-2-amina (5,00 g, 44,6 mmol) e B0C2O (11,7 g, 53,5 mmol) foram dissolvidos em THF (100 mL) e arrefecidos até 0 °C sob N2. Foi adicionada, gota a gota, NaHMDS (26,8 mL, 2 M em THF) e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à t.a. de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi separado entre AcOEt e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada. A cromatografia flash (sílica, 0-20% de heptano/AcOEt) deu 2,14 g de 6-fluoropiridin-2-ilcarbamato de t-butilo e 5,73 g de N, N-di-Boc-6-fluoropiridina-2-amina. Rendimento combinado de 63%. 6-Fluoropiridin-2-ilcarbamato de t-butilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7, 86 - 7, 65 (m, 2H) , 7,27 (s, 1H) , 6,63 - 6, 46 (m, 1H) , 1,51 (s, 9H) . N, IV-di-Boc-6-Fluoropiridin-2-amina: RMN de 2H (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (td, J= 0,7 Hz, 8,2 Hz, 1H) , 7,21 - 7,12 (m, 1H), 6,83 (dd, J= 2,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 1,44 (s, 18H). 2-(6-Aminopiridin-2-iloxi)etano1
NH2 6-Fluoropiridin-2-ilcarbamato de t-butilo (10,0 mmol) ou N,N-di-boc-6-fluoropiridina-2-amina (6,0 mmol) foi dissolvido em 85 THF seco (10 mL) e etilenoglicol (6 mL) num frasquinho MW. Foi cuidadosamente adicionado NaH (3 eq, -55% em peso em óleo) em porções através de uma corrente de azoto. Depois da efervescência ter parado, o frasquinho foi tapado e aquecido no MW (140 °C, 30 min) . Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de sódio e AcOEt à mistura reaccional, aqitada e separada e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada. A mistura oleosa bifásica resultante foi separada entre heptano e metanol e a fase metanólica foi concentrada e submetida a cromatografia flash (sílica, 10-80% de heptano/AcOEt) para dar 52-58% do produto desejado.
Numa preparação utilizando N, IV-di-Boc-6-fluoropiridina-2-amina (6,0 mmol) e utilizando aquecimento com MW (120 °C, 30 min) foi possível isolar 14% de iV-Boc-2-(6-aminopiridin-2-iloxi)etanol e 36% do composto em epígrafe. 2-(6-Aminopiridin-2-iloxi) etanol: RMN de 3H (400 MHz, CDC13) δ 7,35 (dd, J= 7,9 Hz, 1H), 6,11 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 6,07 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 4,38 - 4,30 (m, 2H), 4,04 (s, 2H) , 3,93 - 3,83 (m, 3H) . RMN de 13C (100 MHz, CDC13) δ 163,4, 157,0, 140,9, 100,4, 99,3, 68,5, 62,6. IV-Boc-2-(6-aminopiridin-2-iloxi)etanol: RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,51 (dd, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,45 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1H), 6,42 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,28 (m, 2H), 3,97 -3,85 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). 86 2-(3,5-Difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
F
Preparada de acordo com GP5 utilizando 6-fluoropiridin-2-amina (7,5 mmol, 840 mg), 3,5-dif luoroisonicot inaldeído (9 mmol, 1290 mg) e 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b]-[1,4]dioxina (9 mmol, 1449 mg) . O composto foi purificado por cromatografia flash (eluente: 20-50% de AcOEt em heptano) para dar o composto em epígrafe (1,22 g, 34%; ) . RMN de (400 MHz , CDC13) δ 8,41 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 0,8 e 9,1 Hz, 1H) , 7,31 - 7,17 (m , 1H), 6,72 - 6,58 (m, 1H) , 6,45 - 6 ,37 (m, 1H) , 6,03 (dt, J= 2, 4 e 2,9 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4, 23 3,98 (m, 3H) . LCMS m/z 399 [M+H] +, pureza (UV/MS) 92/75. 87 2-(2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-3-(2,3-di hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etanol
F 2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (638 mg, 1,60 mmol) foi dissolvida em THF (10 mL) e etilenoglicol (107 pL, 1,2 eq) e arrefecida até 0 °C sob N2 antes de ter sido adicionado NaH (92,3 mg, 1,92 mmol, -50% em peso em óleo) . Agitada 10 min a 0 °C, de um dia para o outro a 60 °C. A mistura reaccional foi separada entre solução aquosa saturada de cloreto de sódio e AcOEt, seca e concentrada. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (sílica, 0-5% de MeOH/DCM) para dar 42 7 mg de material que por LCMS e RMN de mostrou ser uma mistura -1:1 de produto e um dímero. Esta mistura foi utilizado directamente no passo seguinte. LCMS m/z 441 [M+H]+, pureza (UV/MS) 49/52. 3-Cloro-4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-5-fluorofenol
Preparado de acordo com GP5 utilizando 6-fluoropiridin-2-amina (0. 5 mmol, 56 mg), 2-cloro-6-fluoro-4-hidroxibenzaldeido (0,60 mmol, 104 mg) e 6-isociano-2,3-di- hidrobenzo [b][l,4]dioxina (0,60 mmol, 97 mg). Purificado por cromatografia flash (eluente: 50% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (86 mg, 40%) . RMN de 2Η (400 MHz, CD3OD) δ 7, 40 - 7, 28 (m, 2H) , 6,74 (dd, J= 1,4, 2,3, 1H) , 6,60 - 6, 48 (m, 3H) , 6, 06 - 5, 96 (m, 2H) , 4,16 - 4,05 (m, 4H). LCMS m/z 430 [M+H]+, pureza (UV/MS) 87/45. 2-(2-(4-(t-Butildimetilsililoxi)-2,6-dimetilfenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etanol
Preparado de acordo com GP5 utilizando 2-(6-aminopiridin-2-iloxi)etanol (2,5 mmol, 385 mg), 4-(t-butildimetilsililoxi)-2,6- 89 dimetilbenzaldeído (3,0 mmol, 792 mg) e 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina (3,0 mmol, 483 mg). Purificado por cromatografia flash (eluente: 5% de MeOH em CH2C12) produzindo o composto em epígrafe (473 mg, 34%). RMN de aH (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (t, J= 7,9, 1H), 6,38 (d, J = 8,6, 1H) , 6,35 (s, 2H) , 6,18 (d, J= 8,0, 1H), 5,92 (d, J= 8,0, 1H) , 5, 86 - 5, 73 (m, 3 H) , 4, 02 - 3,96 (m, 2H), 3, 95 - 3,86 (m, 6H) , 1,91 (s, 6H) , 0,80 (s, 9H), 0,04 (s, 6 H) . 4-Metilbenzenossulf onato_de_2-(2-(4-( t-but ildimet il- sililoxi)-2,6-dimetilfenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[l,2-a]piridin-5-iloxi)etilo
2-(2-(4-(t-Butildimetilsililoxi)-2,6-dimetilfenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etanol (0,5 mmol, 280 mg) foi retomado em DCM (10 mL), foi adicionada TEA (2,5 mmol, 252 mg) e cloreto de tosilo (0,6 mmol, 114 mg) e a mistura reaccional deixada durante 48 h à t.a. O material em bruto foi concentrado sobre celite e purificado por cromatografia flash (eluente: 0-50% de AcOEt em heptano) para produzir o composto em epígrafe (130 mg, 36%) . RMN de ΧΗ (400 MHz, cd3 OD) δ 7,59 (d , J = 7,5, 1H) , 7, 40 (d, J = 7,4, 1H) , 7, 15 (d, J = 8,0, 2H), 7, 05 - 6,96 (m, 1H) , 6,87 (t, J = 8,2, 1H) , 6,34 (s , 3H) , 5,87 - - 5,60 (m, 3H) , 4, 09 - 3,73 (m, 8H) , 90 1,95 (s, 6H), 0,79 (s, 9H) , 0,02 (s, 6H) . LCMS m/z 716 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/61. 2-(2-(4-(t-Butildimetilsililoxi)-2,6-difluorofenil) -3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etanol
F
Preparado de acordo com GP5 utilizando 2-(6-aminopiridin-2-iloxi)etanol (2,5 mmol, 385 mg), 4-(t-butildimetilsililoxi)-2,6-difluorobenzaldeido (3,0 mmol, 816 mg) e 6-isociano-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina (3,0 mmol, 483 mg). Purificado por cromatografia flash (eluente: 0-50% de AcOEt em heptano)
produzindo o composto em epígrafe (309 mg, 22%) . RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (dd, J= 0,8, 9,0, 1H) , 6,89 (dd, J= 7,4, 9,0, 1H), 6,50 - 6,41 (m, 1H) , 6,27 - 6,16 (m, 2H) , 5,86 (dd, J = 2,5, 7,1, 2H) , 5,71 (d, J= 7,4, 1 H) , 5,23 (s, 1H), 4, 00 - 3,87 (m, 4H) , 3,87 - 3, 79 (m, 2H) , 3, 50 - 3,36 (m, 2H) , 0,75 (s, 9H) , 0,03 (s, 6H) . RMN de 13C (100 MHz, CDC13) δ 162.8, 162,7, 160,4, 160,2, 157,5, 150,9, 145,6, 144,4, 142,6, 136.8, 131,9, 126,4, 121,5, 117,9, 110,8, 106,4, 104,3, 104,0, 102,3, 89, 7, 71, 4, 64, 9, 64,3, 60,8, 25, 7, 18,4, -4, 2 . LCMS m/z 570 [M+H]+, pureza (UV/MS) 82/60. 91 4-Metilbenzenossulfonato 2-(2-(4-(t-butildimetil- de sililoxi)-2,6-difluorofenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etilo
2-(2-(4-(t-Butildimetilsililoxi)-2,6-difluorofenil) -3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etanol (0,54 mmol, 309 mg) foi retomado em DCM (10 mL) , foi adicionada TEA (2,7 mmol, 273 mg) e cloreto de tosilo (0,87 mmol, 165 mg) e a mistura reaccional deixada durante 48h à t.a. O material em bruto foi concentrado sobre celite e purificado por cromatografia flash (eluente: 50% de AcOEt em heptano) para produzir o composto em epígrafe (209 mg, 54%). RMN de ΧΗ (400 MHz , CD3OD) δ 7,55 (d, J = 8,1, 2H), 7, 06 (d, J = 1—1 OO 2H) , 6 , 99 (d, J = 9, 0 , 1H), 6,89 - 6, 77 (m, 1H) t 6,35 - 6, 28 (m K i—1 6 ,27 - 6, 16 (m, 2H) , 5,75 - 5, 67 (m, 2H), 5, 64 (d, J = 9,5 1H) , 5 ,14 (s, 1H) , 4, ,02 - 3,77 (m, 8H), 2,17 (s , 3H) , 0, 76 (s 9H) , 0 ,04 (s, 6H) . 92
Exemplos de composto final, por MCR
Procedimento geral GP5 2- (2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-etilimidazo|1,2-a]piridin-3-amina
6-Etilpiridin-2-amina (0,25 mmol, 30 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído (0,30 mmol, 47 mg) e 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,30 mmol, 48 mg) foram todos pesados para um recipiente reaccional MW. Foram adicionados 1,4-dioxano (4 mL) e cloreto de zinco (0,02 mmol, 3 mg) e o recipiente selado. A mistura reaccional foi aquecida num reactor de MW a 140 °C durante 20 min. O material em bruto foi corrido através de uma coluna de troca iónica SCX e em seguida adsorvido sobre celite e purificado por CC flash (eluente: 0-50% de AcOEt em heptano) para produzir o composto em epígrafe (98 mg, 93%) . RMN de 3Η (400 MHz , CDC13) δ 7,53 (d, J = 9, 0 Hz , 1H) , 7,26-7 ,21 (m, 2H) , 7,17 (dd , J = 9, 0, 6,9 Hz, 1H) , 7 ,04- 6,98 (m, 1H) , 6, 61- 6,57 (m, 2H) , 6,00-5, 94 (m, 2H) , 5 , 15 (s, 1H) , 4,17-4 , 10 (m, 4H) , 3,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1, , 2 9 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN de 13C ( 100 MHz, CDCI3) δ (sinais signif. icat. ivos) 144,1, 142 ,0, 141, 8 , 130 ,1, 130,0, 125 r 2 , 125, 2, 125, 0, : 117,6 , 116,2, 114 ,2, 114, 0 , 111 r 2, 106,6, 1 02, 4, 6 4,5, 64, .0, 24,3 , 13, .3. LCMS m/z 424 [M+H] + , pureza (UV/MS) 93/51. 93 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-dimetilfenol
Preparado de acordo com GP5 utilizando 6-fluoropiridin-2-amina (1,0 mmol, 112 mg), 2,6-dimetil-4-hidroxibenzaldeido (1,2 mmol, 180 mg) e 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina (1,2 mmol, 193 mg). Purificado por CC flash (eluente: 50% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (198 mg, 49%). RMN de 3Η ( 400 MHz, CD3OD) δ 7,38-7, 29 (m, 2H) , 6,59-6,53 (m, 2H), 6,53-6,50 (m, 2H), 5,99 (dd, J= 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 5,94 (d, J =2,7 Hz, 1H), 4,16-4 :, 07 (m, 4H) , 2, 05 (s, 6 H) . RMN de 13C (100 MHz, CD3OD) δ (sinais significativos) 156,8, 143,9, 141,8, 140,3, 140,2, 139,2, 136,4 , 126,2, 126,1, 123,1, 116,8, 113,6, 112,0, 106,3, 101,8, 93,3, 64, 4, 63,8, 19,3 . LCMS m/z 406 [M+H] +, pureza (UV/MS) 94/67. 94 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-fluoroimidazo[ 1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP5 utilizando 5-fluoropiridin-2-amina (0,50 mmol, 56 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído (0,60 mmol, 97 mg) e 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,60 mmol, 98 mg). Purificada por CC flash (eluente: 0-50% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (110 mg, 53%). RMN de 3H (400 MHz, CDC13) δ 7, 80-7, 75 (m, 1H), 7,64 (ddd, J= 9,8, 4,9, 0,6 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7, 09 -7, 02 (m, 1H) , 6,70-6,64 (m, \—1 6,10-6,03 (m, 2H) , 5, 42 (s, 1H ) , 4,21 -4, 13 (m, 4H) . RMK í de 13c (100 MHz, CDCI3) δ 163, 3 + 1 60, í 3 (d, , J= 250 Hz), 155,3+ 153,0 (d, J = 238 Hz ) , 145, 1, 141, 0, 139 ,0, 138,4 , 136,3, 131,3, 131, 2, 131,1, 126, 3, 119, 7, 119, 7, 119 ,6, 118, 7 , 117,7, 115,2, 115, 0, 110,8, 110, 4, 108, 1, 103,8, 65,4, 64,9. LCMS m/z 414 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/70. 95 2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP5 utilizando 6-metilpiridin-2-amina (0,25 mmol, 27 mg), 3,5-difluoroisonicotinaldeido (0,30 mmol, 43 mg) e 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,30 mmol, 48 mg) . Purificada por CC flash (eluente: 0-100% de
AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (24 mg, 24%) . RMN de 3Η (400 MHz, CDC13) δ 8,43-8,35 (m, 2H) , 7,52 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7, 21-7,08 (m, 1H), 6,66-6,58 (m, 1H), 6,58-6,46 (m, 1H), 5,99-5,86 (m, 2H), 5,28 (s, 1H) , 4 ,18-4,04 (m, 4H), 2, 73 (S, 3H) RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) δ 157, 9 + 155, 3 (d, J = 262 Hz), 144,2, 141,6, 137,0, 136,4, 134 ,6, 134,: B, 125,9, 117,8, 116,3, 114,1, 113,1, 106,4, 105,5, 102,2, 64,5, 63,9, 19,0. LCMS m/z 395 [M+H]+, pureza (UV/MS) 88/67. 96 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-difluorofenol r\
OH F
Preparado de acordo com GP5 utilizando 6-metilpiridin-2-amina (0,25 mmol, 27 mg), 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeido (0,30 mmol, 47 mg) e 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,30 mmol , 48 mg). Purificado por CC flash (eluente: 0-100% de AcOEt em heptano) produzindo 0 composto em epígrafe (61 mg, 60%) . RMN de 3H (400 MHz, CDC13) δ 7,45 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7 ,10 (dd, J = 9,0, 6,9 Hz, 1H) , 6,67-6,56 (m, 1H), 6,49 (d, II di , 8 Hz , 1H), 6,42-6,31 (m, 2H) , 6,03-5 ,87 (m, 2H), 5,25 (s, 1H) , 4, 63 (sl, 1H), 4,20-4,03 (m, 4H) , 2, 70 (s, 3H) RMN de 13c (100 MHz, CDCI3) δ 162, 4 + 160,0 (d, J = 246 Hz), 162,3+159,9 (d, J= 246 Hz), 160,7+160,5+160,4 (t, J = 15 Hz), 144,1, 142,0, 138,6, 136,8, 136,5, 131,4, 125,9, 123,0, 117,7, 114, 113,1, 106,7, 105,9, 102,4, 64, 5, 63,9, 18,9. LCMS [M+H] +, pureza (UV/MS) 93/45. 97 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acordo com GP5 utilizando 5-metoxipiridin-2-amina (0,25 mmol, 31 mg), 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeido (0,30 mmol, 47 mg) e 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,30 mmol, 48 mg). Purificado por CC flash (eluente: 0-50% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (57 mg, 54%). RMN de 3H ( 400 MHz, CDC13) δ 7, 40-7,24 (m, 3H) , 7,14-7,08 (m, 2H), 6,52 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 6,19 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 6,03 (dd, J= 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 5,99 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 5,34 (s, 1H), 4,13-4,04 (m, 4H) , 3,80 (s, 3H) RMN de 13C (100 MHz, CDC13) δ 166,5 + 164, 0 (d, J= 250 Hz), 156, 1, 148, 7, 147, 7, 146, 7,
140,2, 139,6, 136,6, 134, 3+134,2 (d, J= 9 Hz), 131,4, 129,8, 127,2, 125,4+125,2 (d, J = 20 Hz), 120,6, 117,7+117, 4 (d, J = 23 Hz), 112,2, 110,6, 106,1, 93, 0, 68,3, 67, 8, 59,8 . LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/94. 98 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-difluorofenol
Preparado de acordo com GP5 utilizando 6-fluoropiridin-2-amina (1,0 inmol, 112 mg), 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeido (1,2 mmol, 190 mg) e 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b] [1, 4]dioxina (1,2 mmol, 196 mg). Purificado por CC flash (eluente: 50% de
AcOEt em heptano) produzindo 0 composto em epígrafe (154 mg, 37%) • RMN de 3Η (400 MHz, CD3OD) δ 7,45- -7, 23 ( ;m, 2H) , 6,63- -6,48 (m, 2H) , 6,4 8-6,38 (m, 2H), 5,99 (dd, J = 8, 7, 2,6 Hz, 1H) , 5, 95 (d, J = 2,5 Hz, 1H ), 4,13-4,05 (m, 4H ) · RMN de 13C (100 MHz, CD3OD) δ 164,3+1 .61,8 (d, J = 247 Hz ) , 164,2 + 1( 51, 7 (d, J = 247 Hz) , 161,6+ 161,4+161,3 (d, J = 15 Hz) , 152,9+ 150,3 (d, J = 269 Hz) , 146,2, 145,4, 142, 9, 138, 0, 132 ,4, 128, 1, 123,9, 118, 3, 113,6 , 107,8 , 103,3, 100, 2+99,9 (d, J = 28 Hz), 95, 0^ -94, 8 (d, J = 17 Hz), 65, 8, 65,3. LCMS m/z 414 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/60. 99 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP5 utilizando 5-metoxipiridin-2-amina (0,25 mmol, 31 mg), 3,5-dicloro-4-piridinacarboxaldeido (0,30 mmol, 53 mg) e 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,30 mmol, 48 mg). Purificada por TLC prep. (eluente 5% metanol em heptano) produzindo o composto em epígrafe (3 mg, 3%). RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,46 (s, 1H), 7, 49 (dd, J = 9,7, 0,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7, 01 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 1H), 6,63-6,53 (m, 1H), 6,03-5, 94 (m , 2H) , 5, 10 (s, 1H) , 4,14- 4,03 (m, 4H) , 91/60. 3,69 (s, 3H) . LCMS m/z 414 [M+H] +, pureza (UV/MS) 100 3-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5 metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2,4-difluorofenol
Preparado de acordo com GP5 utilizando 6-metoxipiridin-2-amina (2,5 mmol, 310 mg), 2,6-difluoro-3-hidroxibenzaldeido (3,0 mmol, 474 mg) e 6-isociano-2,3-di-hidro- benzo[b][l,4]dioxina (3,0 mmol, 483 mg). O composto em epígrafe precipitou da mistura reaccional em bruto, foi recolhido por filtração e subsequentemente lavado com éter dietílico (243 mg, 23%). RMN de 1R (400 MHz, CD3OD) δ 7, 45 - 7, 28 (m, 2H) , 6,97 - 6,82 (m, 1H), 6,76 (t, J= 8,8, 1H) , 6,53 (d, J= 8,7, 1H) , 6,35 - 6,23 (m, 1H), 6,00 (dd, J= 2,6, 8,6, 1H) , 5,94 (d, J= 2,6, 1H) , 4, 22 - 3, 98 (m, 4H) , 3,80 (s, 3H) . RMN de 13C (100 MHz, CD3OD) δ (sinais significativos) 152,2, 145,1, 143,8, 142,3, 136, 4, 123,9, 117,5, 116, 7, 110,0, 109, 8, 107, 9, 106, 7, 102,2, 64, 4, 63, 8, 56,2. LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/98 . 101 2-Cloro-3-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-fluorofenol
Preparado de acordo com GP5 utilizando 6-metoxipiridin-2-amina (1,7 mmol, 210 mg), 2-cloro-6-fluoro-3-hidroxibenzaldeido (2,0 mmol, 348 mg) e 6-isociano-2,3-di-hidro benzo [b] [l,4]dioxina (2,0 mmol, 322 mg). O composto em epígrafe precipitou da mistura reaccional em bruto, foi recolhido por filtração e subsequentemente lavado com metanol (232 mg, 30%) . RMN de ΧΗ (4 00 MHz, DMSO) δ 10,07 \—1 to , 7, 32 - 7,21 (m \—1 7, 21 - 7, 13 (m, 2H), 7,04 (t , J = 8,8, 1H ), 7, 00 - 6,92 (m , 1H) , 6, 51 (d, J = 8, 6, 1H), 6, 24 (d, J II 1H) , 5, 99 (dd, J = 2,6, 8, 7, 1H) , 5, 90 (d, J = 2, ,6, 1H) r 1 1—1 3,94 (m, 4H) , 3, 77 (s, 3H ) · RMN de 13c (100 MHz, cd3 OD) δ (sinais significativos !) 153,5, 152, 3, 14 : 9,6 r 144,9, 143 ,8, 136 ,4 :, 116,7 , 113,7, 113,5 r 106,9, 102, 4, 64, 4, 63,8, 56,1. LCMS m/z 442 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/50 .
Procedimento Geral GP6
A amino-piridina (0,53 mmol), isonitrilo (0,53 mmol), aldeído (0,53 mmol) e ZnCl2 (10%) foram misturados num recipiente reaccional MW e dissolvidos/suspensos em 1,4-dioxano (4 mL) . O recipiente foi tapado e aquecido a 140 °C durante 20 min. O 102 solvente foi evaporado e o produto em bruto foi purificado por CC flash (2-5% de MeOH em CH2CI2) . Nalguns casos foi necessária purificação subsequente por pTLC (2-5% de MeOH em CH2CI2) · 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
NH R
Cl
Preparada de acordo com GP6 utilizando 2-Aminopiridina (30,0 mg, 0,32 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldeído (50,0 mg, 0,32 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (51,8 mg, 0,32 mmol), cloreto de zinco (4,4 mg, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano (4,0 mL) para dar o composto em epígrafe (28,6 mg, 23%). RMN de (CDC13, 400 MHz) δ 7,92-7,91 (m, 1H, ArH) , 7, 80-7, 78 (m, 1H,
ArH), 7,27-7,26 (m, 3H, ArH), 7,10-7,06 (m, 1H, ArH), 6,90-6,89 (m, 1H, ArH), 6,66-6,63 (m, 1H, ArH), 6, 06-6,05 (m, 2H, ArH), 5,54 (s 1, 1H, NH), 4,16-4,11 (m, 4H, CH2CH2), 2,04 (s, 3H, CH3). LCMS m/z 396 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/98. 103 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP6 utilizando 2-amino-4-metilpiridina (34,6 mg, 0,32 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldeido (50,0 mg, 0,32 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (51,8 mg, 0,32 mmol), cloreto de zinco (4,4 mg, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano (4,0 mL) para dar o composto em epígrafe (23,6 mg, 18%) . RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 7,54-7,53 (m, 1H, ArH) , 7,05- 7,03 (m, 3H, ArH) , 6,80-6, 82 (m, 1H, ArH), 6, 46-6,42 (m, 2H, ArH) , 5,85-5, 84 (m, 2H, ArH ), 5,19 (s 1, 1H, NH ), 3,94-3 ,93 (m, 4H, CH2CH2) , 2,06 (s, 3H, ch3) . LCMS m/z 410 [M+H] +, pureza (UV/MS) 97/93. 104 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-8-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP6 utilizando 2-amino-4-metilpiridina (34,6 mg, 0,32 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldeido (50,0 mg, 0,32 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (51,8 mg, 0,32 mmol), cloreto de zinco (4,4 mg, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano (4,0 mL) para dar o composto em epígrafe (14,1 mg, 11%). RMN de 2H (CDCls, 400 MHz) δ 7, 78-7, 76 (m, 1H, ArH) , 7,28-7,25 (m, 2H, ArH), 7,10-7,04 (m, 2H, ArH), 6, 78-6, 77 (m, 1H, ArH), 6,65-6,63 (m, 1H, ArH), 6,07-6,06 (m, 2H, ArH), 5,43 (s 1, 1H, NH), 4,15-4,11 (m, 4H, CH2CH2), 2,04 (s, 3H, CH3). LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/84. 105 2-(2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP6 utilizando 2-amino-6-metilpiridina (58,0 mg; 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldeído (108,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (7,5 mg, 4%). RMN de TH (CH3OD, 400 MHz) δ 7,41-7,39 (m, 1H, ArH) , 7,24-7,22 (m, 1H, ArH) , 6,65-6,62 (m, 3H, ArH) , 6,54 -6,52 (m, 1H, ArH), 5, 89-6,84 (m, 2H, ArH) 1, 4, 76-4, 74 (m, 1H, CH2) , 4,64-4,62 (m, 1H, CH2), 4,27-4,25 (m, 1H, CH2), 4,20- 4, 18 (m, 1H, CH2), 4,12-4,10 (m, 4H, CH2CH2) , 2, 04 (s, 3H, CH3) . LCMS m/z 456 [M+H] +, pureza (UV/MS) 98/67. 106 5-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(2-fluoroetoxi)fenol
Preparado de acordo com GP6 utilizando 2-amino-6- metilpiridina (58,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 4-(2-fluoroetoxi)-3- hidroxibenzaldeído (98,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (30,8 mg, 14%) . RMN de (CH3OD, 400 MHz) δ 7,50- 7,49 (m, 1H, ArH) , 7, 42-7,36 (m, 2H, ArH) , 7,20-7,16 (m, 1H,
ArH), 6,92-6,90 (m, 1H, ArH), 6,64-6,62 (m, 1H, ArH), 6,58-6,56 (m, 1H, ArH), 5, 97-5, 95 (m, 1H, ArH), 5,91-5,90 (m, 1H, ArH), 4, 76-4, 74 (m, 1H, CH2) , 4,67-4,66 (m, 1H, CH2) , 4, 29-4, 27 (m, 1H, CH2), 4,21-4,19 (m, 1H, CH2) , 4,13-4,07 (m, 4H, CH2CH2) , 2,00 (s, 3H, CH3) . LCMS m/z 436 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/78 . LCMS m/z 403 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/74. 107 Ν-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(4-(2-fluoroetoxi)-3-metoxifenil)-5-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP6 utilizando 2-amino-6-metilpiridina (58,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 4-(2-fluoroetoxi)-3-metoxi-benzaldeido (98,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (58,8 mg, 25%). RMN de (CH30D, 400 MHz) δ 7,58-7,50 (m, 3H, ArH) , 7,14-7,10 (m, 1H, ArH) , 6,81-6,80 (m, 1H, ArH) , 6,73-6,71 (m, 1H, ArH), 6,50-6,48 (m, 1H, ArH), 6,16-6,15 (m, 1H, ArH), 6,00 (s 1, 1H, ArH), 4,82-4,81 (m, 1H, CH2) , 4,71-4,69 (m, 1H, CH2), 4, 27-4, 26 (m, 1H, CH2) , 4,20-4,15 (m, 5H, CH2) , 3,75 (s, 3H, OCH3), 2,75 (s, 3H, CH3). LCMS m/z 450 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/41. 108 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP6 utilizando 2-Amino-6-(trifluorometil)piridina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldeído (84,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 mL) para dar o composto em epígrafe (4,7 mg, 2%). RMN de ΤΗ (CH3OD, 400 MHz) δ 7,76-7,75 (m, 2H, ArH) , 7,36-7,32 (m, 2H, ArH) , 7, 08-7, 04 (m, 2H, ArH) , 6,06-6,05 4H, CH2) . (m, 1H, ArH), 6,01-5,99 (m, LCMS m/z 464 [M+H]+, pureza 6,54-6,52 (m, 1H, ArH), 1H, ArH), 4,15-3,95 (m, (UV/MS) 86/64. 109 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5 metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-difluorobenzonitrilo
Preparado de acordo com GP6 utilizando 2-amino-6-metilpiridina (57,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 3,5-difluoro-4-formilbenzonitrilo (89,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 mL) para dar o composto em epígrafe (4,2 mg, 2%) . LCMS m/z 419 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/87. 2-(2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo [b][4,l]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP6 utilizando 2-amino-6-metilpiridina (58,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-difluoro-4-(2- 110 fluoroetoxi) benzaldeído (58,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (169,0 mg, 70%). RMN de XH (CH3OD, 400 MHz) δ 7,65-7,62 (s 1, 1H, NH), 7,33-7, 29 (m, 1H, ArH) , 6, 73-6, 72 (m, 1H,
ArH), 6,59-6,57 (m, 2H, ArH), 6,55-6,52 (m, 1H, ArH), 5,89-5,85 (m, 3H, ArH), 4, 76-4, 74 (m, 1H, CH2) , 4, 64-4, 63 (m, 1H, CH2), 4, 24-4,23 (m, 1H, CH2) , 4,18-4,16 (m, 1H, CH2), 4,12-4,07 (m, 4H, CH2CH2), 2,74 (s, 3H, CH3) . LCMS m/z 456 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/80 . 2-(2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)-N- (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3- amina
F F
Preparada de acordo com GP6 utilizando 6-metoxi-piridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l, 4- benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldeído (108,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (72,0 mg, 29%). RMN de XH (CH3OD, 400 MHz) δ 7,26-7,24 (m, 1H, ArH), 7,10-7,09 (m, 1H, ArH), 6,65-6,63 (m, 2H,
ArH), 6,53-6,51 (m, 1H, ArH), 6,17-6,15 (m, 1H, ArH), 5,98-5,96 (m, 1H, ArH), 5,91-5,90 (m, 1H, ArH), 4, 76-4, 74 (m, 1H, CH2), 4, 64-4,62 (m, 1H, CH2) , 4, 26-4, 24 (m, 1H, CH2), 4,19-4,17 (m, 1H, 111 CH2), 4,10-4,06 (m, 4H, CH2CH2) , 3,78 (s, 3H, OCH3) . LCMS m/z 472 [M+H]+, pureza (UV/MS) 90/83. 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino) - 5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-difluorofenol
Preparado de acordo com GP6 utilizando 6-metoxi-piridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-difluoro-4-hidroxi-benzaldeído (84,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (72,0 mg, 29%). RMN de XH (CH3OD, 400 MHz) δ 7,30-7,20 (m, 1H, ArH) , 7,12-7,07 (m, 1H, ArH) , 6,54-6,50 (m, 1H, ArH) , 6,44-6,38 (m, 2H, ArH), 6,20-6,16 (m, 1H, ArH), 6,00-5,96 (m, 1H, ArH), 5,93-5,90 (m, 1H, ArH), 4,10-4,07 (m, 4H, CH2CH2), 3,79 (s, 3H, OCH3) . LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/74. 112 2-(2,6-diclorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Cl
Preparada de acordo com GP6 utilizando 6-metoxi-piridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4- benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-diclorobenzaldeido (93,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (67,0 mg, 29%). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 7, 35-7, 32 (m, 3H, ArH) , 7,26- 7,19 (m, 2H, ArH), 6,62-6,60 (m, 1H, ArH), 6,14-6,10 (m, 2H, ArH), 6, 04-6, 02 (m, 1H, ArH), 4,16-4,12 (m, 4H, CH2CH2) , 3,78 (s, 3H, OCH3). LCMS m/z 442 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/80. 2-(2,6-difluorofenil)-N- {2,3-di-hidrobenzo [b] [1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP6 utilizando 6-metoxi-piridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l, 4- 113 benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-difluorobenzaldeído (76,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (18,6 mg, 9%). RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) δ 7, 42-7,30 (m, 2H, ArH) , 6,99- 6,95 (m, 2H, ArH), 6,64-6,61 (m, 1H, ArH), 6,38-6,36 (m, 1H, ArH), 6,21-6,18 (m, 1H, ArH), 6,05-6,03 (m, 2H, ArH), 4,16-4,12 (m, 4H, CH2CH2) , 3,78 (s, 3H, OCH3) . LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/84. 2 - (3,5-dif luoropiridin-4-il) -iV- (2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP6 utilizando 6-metoxi-piridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4- benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 3,5-difluoro-4-formil- piridina (76,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (67,0 mg, 29%). RMN de XH (CDC13, 400 MHz) δ 7,61-7,59 (m, 1H, ArH), 7, 44-7, 42 (m, 1H, ArH), 6,63-6,61 (m, 1H, ArH), 6,22-6,19 (m, 2H, ArH), 6,06-6,05 (m, 3H, ArH), 5,64-5,63 (m, 1H, ArH), 4,16-4,13 (m, 1H, CH2CH2), 3,88 (s, 3H, OCH3) . LCMS m/z 411 [M+H]+, pureza (UV/MS) 87/60. 114 iV- (2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(4-(2-fluoroetoxi)-2,6-dimetilfenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP6 utilizando 6-metoxi-piridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l, 4- benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 4-(2-fluoroetoxi)-2,6- dimetilbenzaldeído (104,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (72,0 mg, 29%). RMN de ΤΗ (CH3OD, 400 MHz) δ 7,53- 7.47 (m, 1H, ArH) , 6,62-6,60 (m, 3H, ArH) , 6,32-6,30 (m, 1H,
ArH), 6,05-6,01 (m, 3H, ArH), 5,44 (s 1, 1H, NH), 4,79-4,77 (m, 1H, CH2), 4,67-4,65 (m, 1H, CH2), 4,26-4,24 (m, 1H, CH2), 4,15- 4,10 (m, 5H, CH2 (cauda de alquilo)+CH2CH2) , 3,47 (s, 3H, OCH3) , 3.47 (s, 6H, 2xCH3). LCMS m/z 472 [M+H]+, pureza (UV/MS) 85/53. 115 2-(2,6-diclorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6 il)-5-metoxiimidazo[ 1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP6 utilizando 6-Metoxi-piridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 3,5-dicloro-4-piridinacarboxaldeído (94,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de zinco (7,0 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (57,7 mg, 0,13 mmol, 24%). RMN de ΤΗ (CDCI3, 400 MHz) δ 8,54-8,53 (m, 2H, ArH), 7,31-7,30 (m, 1H, ArH) , 7,14-7,13 (m, 1H r ArH) , 6, 52-6,51 (m, 1H, ArH) , 6,21-6,22 (m, 1H, ArH), 6,10- 6, 03 (m, 3H, ArH), 5,47 (s 1 , 1H , NH), 4,10-4,06 (m, 4H, CH2CH2), 3, 83 (s, 3H, OCH3) . LCMS m/z 396 [M+H]+, pureza (UV/MS ) 89/60. 116 2-(2,6-difluoro-3-(fluorometoxi)fenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP6 utilizando 6-Metoxi-piridin-2-ilamina (200,0 mg, 1,61 mmol), 2,6-difluoro-3- (fluorometoxi)benzaldeido (306,0 mg, 1,61 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (260,0 mg, 1,61 mmol), cloreto de zinco (22,0 mg, 0,16 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (106,8 mg, 0,23 mmol, 15%). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 7,30-7,25 (m, 2H, ArH) , 7,13-7,10 (m, 1H,
ArH), 6,97-6,96 (m, 1H, ArH), 6,53-6,51 (m, 1H, ArH), 6,19-6,17 (m, \—1 ArH) > o o 1 ΟΊ (m, 1H, ArH) , 5, 93-5, 92 (m, 1H, ArH), 5, 75 (s, 1H, CH2F), 5,61 (s, 1H, CH2F) , 4,11-4,06 (m, 4H, CH2CH2) , 3, 80 (s, 3H, 0CH3) . LCMS m/z 396 [M+H] +, pureza (UV/MS) 93/70. 117 2-(2,6-difluoro-4-(fluorometoxi)fenil-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
F
Preparada de acordo com GP6 utilizando 6-Metoxi-piridin-2-ilamina (100,0 mg, 0,81 mmol), 2,6-difluoro-4-(fluorometoxi)benzaldeido (153,0 mg, 0,80 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (130,0 mg, 0,81 mmol), cloreto de zinco (11,0 mg, 0,08 mmol) em 1,4-dioxano (4,0 mL) para dar o composto em epígrafe (69,6 mg, 0,15 mmol, 19%). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 7,23-7,21 (m, 1H, ArH), 7,09-7,07 (m, 1H, ArH), 6,78- 6, 75 (m, 2H, ArH) , 6, 52-6,50 (m, 1H, ArH), 6,13-6,11 (m, 1H ArH) , 5, 99-5, 96 (m, 1H , ArH), 5, 92-5, 90 (m, 1H, ArH), 5,79 (s 1H, CH2F), 5,66 (s, 1H, CH2F) , 4,10-4,04 (m, 4H, CH2CH2) , 3,33 (s 3H, OCH3) . LCMS m/z 396 [M+H] +, pureza (UV/MS) 95/85.
Procedimento Geral GP7 A amina (0,53mmol), isonitrilo (0,53mmol), aldeído (0,53mmol) e InCl3 (10%) foram suspensos em tolueno seco. A mistura reaccional foi agitada a 110 °C durante 72 h. O solvente foi evaporado e o produto em bruto foi purificado por CC flash (2-5% de MeOH em CH2CI2) . Nalguns casos foi necessária purificação subsequente por pTLC (2-5% de MeOH em CH2CI2) . 118 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-3-amina
NH R
Cl
Preparada de acordo com GP7 utilizando 2-aminopirimidina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldeido (84,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de índio (10,0 mg, 0,04 mmol) em tolueno (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (47,9 mg, 23%). RMN de ΤΗ (CH3OD, 400 MHz) δ 8,61-8,60 (m, 1H, ArH) , 8,38-8,36 (m, 1H,
ArH), 7,40-7,38 (m, 1H, ArH), 7,32-7,31 (m, 1H, ArH), 7,08-7,07 (m, 1H, ArH), 7, 06-7, 05 (m, 1H, ArH), 6,56-6,54 (m, 1H, ArH), 6, 06-6, 04 (m, 2H, ArH), 4,12-4,07 (m, 4H, CH2CH2) . LCMS m/z 397 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/71. 119 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparada de acordo com GP7 utilizando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldeido (84,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de índio (10,0 mg, 0,04 mmol) em tolueno (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (22,5 mg, 11%). RMN de ΤΗ (CH3OD, 400 MHz) δ 8,99-8,98 (s, 1H, ArH) , 8,01-8,00 (m, 1H,
ArH), 7,89-7,88 (m, 1H, ArH), 7,40-7,37 (m, 1H, ArH), 7,32-7,30 (m, 1H, ArH), 7,14-7,13 (m, 1H, ArH), 6,55-6,53 (m, 1H, ArH), 6,08-6,05 (m, 2H, ArH), 6,06-6,04 (m, 2H, ArH), 4,12-4,07 (m, 4H, CH2CH2) . LCMS m/z 397 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/43. 120 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metilimidazo[l,2-a]pirazin-3- amina
Preparada de acordo com GP7 utilizando 2-amino-5-metilpirazina (58,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldeido (84,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de índio (11,0 mg, 0,05 mmol) em tolueno (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (129,5 mg, 6 0%) . RMN de 1 H (CDC13, 400 MHz) δ 9,02- -9,01 (s, 1H, ArH), 7,59 (m, 1H, ArH) , 7,29-7,26 (m, 2H, ArH), 7,05-7,03 (m, 1H, ArH) , 6,66-6,64 (m, 1H, ArH), 6, 04-6, 02 (m, 2H, ArH) , 5,58 (s, 1H, NH), 4,17- 4, 15 (m, 4H, CH2CH2), 2,48 (s, 3H, CH3) . LCMS m/z 411 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/60. 121 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5 metoxiimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-3,5-dimetilfenol
Preparado de acordo com GP7 utilizando 4-metoxipirimidin-2-amina (81,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l, 4- benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-dimetil-4-hidroxi- benzaldeído (80,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de índio (11,0 mg, 0,05 mmol) em tolueno (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (11,8 mg, 5,3%). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 7, 85-7, 84 (s, 1H,
ArH), 6,65-6,62 (m, 1H, ArH) , 6,43-6,39 (m, 3H, ArH), 6,04-6,01 (m, 2H, ArH), 5,39 (s, 1H, NH) , 4,17-4,15 (m, 4H, CH2CH2), 4,04 (s, 3H, OCH3), 1,87 (s, 3H, CH3). LCMS m/z 419 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/93. 122 Ν- (2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-il)-2-(4-(2 fluoroetoxi)-2,6-dimetilfenil)-5-metoxiimidazo[ 1,2-a]pirimidin-3-amina
Preparada de acordo com GP7 utilizando 4-metoxipirimidin-2-amina (81,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l, 4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 4-(2-fluoroetoxi)-2,6-dimetilbenzaldeído (104,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de índio (11,0 mg, 0,05 mmol) em tolueno (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (27,2 mg, 11%) . RMN de ΤΗ (CDCI3, 400 MHz) δ 7,84-7,82 (m, 1H, ArH) , 6, 59-6, 55 (m, 3H, ArH), 6,31-6,30 (m, 1H, ArH), 5,99-5,98 (m, 2H, ArH) , 5,8 (s, 1H, NH) , 4, 75-4, 74 (m, 1H, CH2), 4,63-4,62 (m, 1H, ch2) , 4,14-4,02 (m, 6H, OCH2+CH2CH2) , 4,02 (s, 3H, OCH3), 2, 09 (s, 6H, 2xCH3). LCMS m/z 465 [M+H] + , pureza (UV/MS) 98/85. 123 2-(2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)-N- (2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina
Preparada de acordo com GP7 utilizando 4-metoxipirimidin-2-amina (81,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,β-difluoro-4-(2- fluoroetoxi)benzaldeído (108,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de indio (11,0 mg, 0,05 mmol) em tolueno (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (34,6 mg, 14%). RMN de XH (CDCI3, 400 MHz) δ 7,90-7,89 (m, 1H, ArH) , 6,64-6,61 (m, 1H, ArH) , 6,50-6, 48 (m, 2H, ArH) , 6,38-6,36 (m, 1H, ArH), 6, 07-6, 06 (m, 2H, ArH), 5,61 (s, 1H, NH), 4, 78-4, 77 (m, 1H, CH2), 4,67-4,65 (m, 1H, CH2), 4,21-4,19 (m, 1H, CH2) , 4,14-4,13 (m, 5H, CH2 (cauda de alquilo)+CH2CH2) , 4,02 (s, 3H, OCH3) . LCMS m/z 473 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/50. 124 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[ 1,2-a]pirimidin-3-amina
Preparada de acordo com GP7 utilizando 4-metoxipirimidin-2-amina (81,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l, 4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldeido (84,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de índio (11,0 mg, 0,05 mmol) em tolueno (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (20,2 mg, 9%) . RMN de (CDC13, 400 MHz) δ 7,93-7,91 (m, 1H, ArH) , 7,25-7,22 (m, 2H, ArH), 7, 03-6, 99 (m, 1H, ArH), 6,64-6,62 (m, 1H, ArH), 6, 40-6,38 (m, 1H, ArH), 6, 08-6, 07 (m, 2H, ArH), 5,45 (s, 1H, NH) , 4,16-4,12 (m, 4H, CH2CH2), 4,05 (s, 3H, OCH3) . LCMS m/z 427 [M+H]+, pureza (UV/MS) 85/65. 125 Ν- (2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-il)-2-(6 fluoropiridin-3-il)imidazo[ 1,2-a]pirazin-3-amina γλ
Preparada de acordo com GP7 utilizando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-fluoro-5-formilpiridina (66,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de índio (11,0 mg, 0,05 mmol) em tolueno (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (7,5 mg, 4%). LCMS m/z 364 [M+H]+, pureza (UV/MS) 89/80. 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol
F
Preparado de acordo com GP7 utilizando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldeído (90,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de índio (11,0 mg, 0,05 mmol) em 126 tolueno (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (0,5 mg, 0,2%). LCMS m/z 364 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(3-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparada de acordo com GP7 utilizando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 3-fluoro-2-formilpiridina (66,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de índio (11,0 mg, 0,05 mmol) em tolueno (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (34,7 mg, 18%). RMN de XH (CDC13, 400 MHz) δ 9, 09, 9-9, 08 (s, 1H, ArH), 8,48-8,46 (m, 1H, ArH) , 7,72-7,71 (m, 1H, ArH), 7,64-7,59 (m, 1H, ArH), 7,46-7,44 (m, 1H, ArH), 7,35-7,32 (m, 1H, ArH), 6,81-6,79 (m, 1H, ArH), ), 6,32-6,29 (m, 2H, ArH), 4,28-4,27 (m, 4H, CH2CH2) . LCMS m/z 364 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90. 127 Ν-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(2-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparada de acordo com GP7 utilizando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-fluoro-3-formilpiridina (66,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de índio (11,0 mg, 0,05 mmol) em tolueno (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (5,3 mg, 3%). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 9,19-9,18 (s, 1H, ArH) , 8, 43-8,35 (m, 2H,
ArH), 8,04-8,02 (m, 1H, ArH), 7,92-7,91 (m, 1H, ArH), 7,43-7,39 (m, 1H, ArH), 6, 74-6, 72 (m, 1H, ArH), 6,19-6,18 (m, 2H, ArH), 4,20-4,15 (m, 4H, CH2CH2). LCMS m/z 364 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100. 128 Ν- (2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-il)-2-(6 fluoropiridin-2-il)imidazo[ 1,2-a]pirazin-3-amina
Preparada de acordo com GP7 utilizando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-fluoro-6-formilpiridina (66,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de índio (11,0 mg, 0,05 mmol) em tolueno (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (30,0 mg, 16%) . LCMS m/z 364 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/98. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(2-fluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparada de acordo com GP7 utilizando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-fluoro-4-formilpiridina (66,0 mg, 0,53 mmol), cloreto de índio (11,0 mg, 0,05 mmol) em tolueno 129 (8,0 mL) para dar o composto em epígrafe (5,5 mg, 3%). LCMS m/z 364 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/90.
Procedimento geral GP8 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Um recipiente reaccional descartável em vidro de 4 mL munido de uma barra de agitação magnética foi carregado com 2- cloro-6-fluorobenzaldeído (206 mg, 1,30 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina (180 mg, 1,12 mmol), 6-metilpiridin-2-amina (111 mg, 1,03 mmol) e brometo de 1-butil- 3- metilimidazólio (340 mg, 1,55 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro e, em seguida, a 100 °C durante 3 h. A mistura foi dissolvida numa mistura de H2O (2 mL) e AcOEt (5 mL) por agitação vigorosa. A camada orgânica foi adsorvida sobre sílica e após purificação por CC flash (eluente: 10-30% de AcOEt em heptano) o composto em epígrafe foi obtido como cristais púrpura (286 mg, 67%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,51 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 7,25- -7,22 (m, 2H) , 7,13-7,09 (m, 1H), 7,04- 6, 99 (m, 1H) , 6, 61 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,00-5,95 (m, 2H) , 5, 11 (s, 1H) , 4,16-4,12 (m, 4H) , 2,72 130 (s, 3H) . RMN de 13C (100 MHz, CDC13) (sinais significativos) δ 162,4+159,9 (d, J= 250 Hz), 144,1, 142,1, 136,8, 136,3, 135,5+135,4 (d, J= 4 Hz), 130,2+130,1 (d, J= 10 Hz), 125,3+125,2 (d, J= 4 Hz), 122,7, 117,7, 116,2, 114,3+114,0 (d, J = 23 Hz), 113,6, 106,7, 102,5, 64,6, 64,0, 19,0. LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/85. (2-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanol
Preparado de acordo com GP8 utilizando 2-cloro-6-fluorobenzaldeido (332 mg, 2,09 mmol), 6-isociano-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina (329 mg, 2,04 mmol), (2-aminopiridin-4-il)metanol (276 mg, 2,22 mmol) e brometo de l-butil-3-metilimidazólio (639 mg, 2,91 mmol) produzindo o composto em epígrafe após CC flash (eluente: 20-90% de AcOEt em heptano) (250 mg, 29%). RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7, 80-7, 79 (m, 1H) , 7,62-7,61 (m, 1H) , 7, 27-7, 23 (m, 3H) , 7,05-7,01 (m, 1H) , 6,83-6,81 (m, 1H), 6,65-6,63 (m, 1H) , 6, 06-6,03 (m, 2H) , 5,37 (s, 1H) , 4,73 (s, 1H), 4,17-4,12 (m, 4H) . LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/60. 131 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-(2,3-di hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrilo
Preparado de acordo com GP8 utilizando 2-cloro-6-fluorobenzaldeído (23 mg, 0,15 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (28 mg, 0,17 mmol), 6-aminonicotinonitrilo (12 mg, 0,10 mmol) e brometo de 1-butil-3-metilimidazólio (28 mg, 0,13 mmol) produzindo o composto em epígrafe após TLC preparativa (sílica, AcOEt:heptanos 1:1) (5,4 mg, 13%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,26-8,25 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,10-7,06 (m, 1H) , 6,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,08-6,03 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H). LCMS m/z 421 [M+H]+, pureza (UV/MS) 91/77. 132 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-N,N-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-sulfonamida
F
Preparada de acordo com GP8 utilizando 2-cloro-6-fluorobenzaldeído (48 mg, 0,30 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (46 mg, 0,29 mmol), 6-amino-N,N-dimetilpiridina-3-sulfonamida (51 mg, 0,25 mmol) e brometo de 1-butil-3-metilimidazólio (77 mg, 0,35 mmol) produzindo o composto em epígrafe após CC flash (eluente: 0-100% de AcOEt em heptano) (40 mg, 31%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,35-8,35 (m, 1H) , 7, 77-7, 75 (m, 1H) , 7, 49-7, 46 (m, 1H) , 7,33-7,27 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,07-6,02 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 4,16-4,12 (m, 4H) , 2,74 (s, 6H) . LCMS m/z 503 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/97. 133 2-(2-cloro-6-nuorofenil)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP8 utilizando 2-cloro-6-fluorobenzaldeído (89 mg, 0,56 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (78 mg, 0,48 mmol), 6-fluoropiridin-2-amina (54 mg, 0,48 mmol) e brometo de 1-butil-3-metilimidazólio (139 mg, 0,63 mmol) produzindo o composto em epígrafe após CC flash (eluente: 0-50% de AcOEt em heptano) (90 mg, 45%) . RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 47-7, 45 (m, 1H) , 7,28-7,24 (m, 2H), 7,22- 7,17 (m, 1H), 7,06- 7,02 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 6,39-6,36 (m, 1H) , 6,08-6,05 (m, 2H) , 5,21 (s, 1H), 4, 17-4,12 (m, 4H) . LCMS m/z 414 [M+H] +, pureza (UV/MS) 97/78. 134 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-amina r\
Preparada de acordo com GP8 utilizando 2-cloro-6-fluorobenzaldeído (194 mg, 1,22 mmol), 6-isociano-2,3-di- hidrobenzo[b][l,4]dioxina (177 mg, 1,10 mmol), 6-metilpirazin-2-amina (103 mg, 0,94 mmol) e brometo de 1-butil-3-metilimidazólio (315 mg, 1,44 mmol) produzindo o composto em epígrafe após CC flash (eluente: 0-100% de AcOEt em heptano) (58 mg, 15%) . RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,97 (s, 1H), 7,58-7,58 (m, 1H) , 7,29-7,26 (m, 2H) , 7,06-7,01 (m, 1H) , 6,63-6,61 (m, 1H) , 5, 98-5, 93 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,16-4,10 (m, 4H) , 2,67 (s, 3H) . LCMS m/z 411[M+H]+, pureza (UV/MS) 82/-. 135 2-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-fluorofenol
Preparado de acordo com GP8 utilizando 2-fluoro-6-hidroxibenzaldeido (185 mg, 1,32 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo [b][l,4]dioxina (179 mg, 1,11 mmol), 6-metilpiridin-2-amina (104 mg, 0,96 mmol) e brometo de l-butil-3-metilimidazólio (348 mg, 1,41 mmol) produzindo o composto em epígrafe após CC flash (eluente: 0-50% de AcOEt em heptano) (43 mg, 11%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCls) δ 7, 48-7, 46 (m, 1H) , 7,20-7, 09 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 1H), 6,62-6,55 (m, 3H) , 5,91-5,88 (m, 1H) , 5,82-5,81 (m, 1H), 5,53 (dl, J= 8,0 Hz, 1H), 4,14-4,11 (m, 4H) , 2,78 (s, 3H). LCMS m/z 392 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/65. 136 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-(2,3-di hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-ilcarbamato de terc-butilo
Cl
Preparado de acordo com GP8 utilizando 2-cloro-6-fluorobenzaldeído (535 mg, 3,37 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (419 mg, 2,60 mmol), 6-aminopiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (497 mg, 2,38 mmol) e brometo de 1-butil-3-metilimidazólio (767 mg, 3,50 mmol) produzindo o composto em epígrafe após CC flash (eluente: 0-50% de AcOEt em heptano) (1,03 g, 85%) . RMN de (400 MHz, CDC13) δ 10,08 (s 1H), 7,42 -7,37 (m, 2H) , 7,32-7,23 (m, 3H) , 7,05-7, 00 (m, 1H) 6,64-6,62 (m, 1H) , 6, 19- -6,14 (m, 2H) , 5, 49 (S, ih; ), 4, 16- 4, 1, (m, 4H), 1,41 (s, 9H) . LCMS m/z 511 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/97. 137 2-(2,6-difluoro-3-(2-fluoroetoxi)fenil)-N-(2, 3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP8 utilizando 2,6-difluoro-3-(2-fluoroetoxi)benzaldeido (116 mg, 0,57 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina (76 mg, 0,47 mmol), 6-metoxipiridin-2-amina (50 mg, 0,40 mmol) e brometo de l-butil-3-metilimidazólio (150 mg, 0,68 mmol) produzindo o composto em epígrafe após CC flash (eluente: 0-100% de AcOEt em heptano) (34 mg, 18%) . RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,28-7,26 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H) , 7, 00- 6,94 (m, 1H) , 6,86 -6,82 (m, 1H) , 6,61-6,59 (m, 1H) , 6,03 -5, 96 (m, 3H) , 5,39 (s, 1H), 4,77-4,75 (m, 1H) , 4,65- -4,63 (m, 1H) , 4,29-4,27 (m, 1H) , 4,22-4,20 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 4H) , 3, 77 (s, 3H). LCMS m/z 472 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/79. 138 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-6 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-dimetilfenol
Preparado de acordo com GP8 utilizando 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldeído (115 mg, 0,77 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo [b][1,4]dioxina (93 mg, 0,58 mmol), 5-fluoropiridin-2-amina (57 mg, 0,51 mmol) e brometo de l-butil-3-metilimidazólio (158 mg, 0,72 mmol) produzindo o composto em epígrafe após CC flash (eluente: 20-100% de AcOEt em heptano) (161 mg, 78%). LCMS m/z 406 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/93. N-(2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-5-fluoro-2-(4—(2 — fluoroetoxi)-2,6-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
4- (2—fluoroetoxi)-6-isociano-2,3-di-6-fluoropiridin-2-
Preparado de acordo com GP8 utilizando 2,6-dimetilbenzaldeído (126 mg, 0,64 mmol), hidrobenzo[b][1,4]dioxina (78 mg, 0,48 mmol), 139 amina (52 mg, 0,46 mmol) e brometo de l-butil-3-metilimidazólio (178 mg, 0,81 mmol) produzindo o composto em epígrafe após CC flash (eluente: 20-100% de AcOEt em heptano) (78 mg, 37%). LCMS m/z 452 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/58. 2-(2-cloro-6-fluoro-3-(fluorometoxi)fenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP8 utilizando 2-cloro-6-fluoro-3-(fluorometoxi)benzaldeído (142 mg, 0,69 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina (94 mg, 0,58 mmol), 6-metoxipiridin-2-amina (67 mg, 0,54 mmol) e brometo de 1-butil-3-metilimidazólio (159 mg, 0,73 mmol) produzindo o composto em epígrafe após TLC preparativa (eluindo com AcOEt:heptanos 2:1) (42 mg, 16%) . RMN de 1 H (400 MHz, CDC13) δ 7,24 -7,12 (m, 3H), 7, 02 -6,98 (m, 1H) , 6,61 -6,59 (m, 1H), 6,07-6,04 (m, 2H), 5,97- 5,95 (m, 1H) , 5, 73 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,16- 4,12 (m, 4H) , 3, 78 (s, 3H) . LCMS m/z 474 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/80. 140 2-(2-cloro-6-fluoro-3-(fluorometoxi)fenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP8 utilizando 2-cloro-6-fluoro-3-(fluorometoxi)benzaldeído (124 mg, 0,60 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (102 mg, 0,63 mmol), 5-metoxipiridin-2-amina (53 mg, 0,43 mmol) e brometo de 1-butil-3-metilimidazólio (160 g, 0,73 mmol) produzindo o composto em epigrafe após CC flash (eluente: 25-100% de AcOEt em heptano) (115 mg, 57%). RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,55 (d, J= 10,1 Hz, 1H) , 7,36-7,35 (m, 1H) , 7,20-7,17 (m, 1H) , 7, 04-6, 98 (m, 2H) , 6,64-6,62 (m, 1H) , 6, 06-6,03 (m, 2H) , 5,73 (s, 1H) , 5,59 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,17-4,12 (m, 4H), 3,73 (s, 3H). LCMS m/z 474 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/88. 141 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-metoxiimidazo[ 1,2-a]pirimidin-3-amina
Preparada de acordo com GP8 utilizando 2-cloro-6-fluorobenzaldeído (98 mg, 0,62 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (83 mg, 0,52 mmol), 5-metoxipirimidin-2-amina (53 mg, 0,42 mmol) e brometo de l-butil-3-metilimidazólio (111 mg, 0,51 mmol) produzindo o composto em epígrafe após CC flash (eluente: 50-100% de AcOEt em heptano) (79 mg, 44%) . RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 8 ,43 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7, 62 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,26-7,22 (m, 2H) , 7,02-6,98 (m, 1H), 6, 64 (d, J = 8, 4 Hz, 1H) , 6,07-6,03 (m, 2H) , 5,56 (s, 1H), 4,16-4, 12 (m, 4H) , 3,78 (s, 3H ) · LCMS m/z 427 [M+H]+, pureza (UV/MS) 90/70. 142 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP8 utilizando 2-amino-4-metilpiridina (10,8 mg, 0,1 mmol), 2,3-Di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (17,7 mg, 0,115 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldeido (23,8 mg, 0,15 mmol), brometo de 1-butil-3-metilimidazólio (26,3 mg, 0,12 mmol) para dar o composto em epígrafe após purificação por TLC preparativa (AcOEt/Heptano, 1:1) (12,3 mg, 0,03 mmo1, 30%). RMN de ΤΗ (CDC1 3, 400 MHz) δ 7,54-7,53 (m, 1H, ArH), 7, 05- 7,03 (m, 3H, ArH), 6, 80-6, 82 (m, 1H, ArH), 6, 46—6,42 (m, 2H, ArH) , 5,85-5,84 (m, 2H, ArH), 5,19 (s 1, 1H, NH ), 3,94-3,93 (m, 4H, CH2CH2), 2,06 (s, 3H, CH3) . LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 92/46. 143
Procedimento geral GP9 5-cloro-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
A uma solução de 6-cloro-5-metoxipiridin-2-amina (196 mg, 1,24 mmol) e 2-cloro-6-fluorobenzaldeído (215 mg, 1,36 mmol) em CH2Cl2:MeOH 2:1 (4,5 mL) foi adicionado Sc(OTf)3 (35 mg, 0,07 mmol). A mistura foi agitada durante 30 min e, em seguida, foi adicionada 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina (229 mg, 1,42 mmol) numa porção. A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi evaporada até à secura e dissolvida em CH2CI2 (6 mL). Esta camada de CH2C12 foi preparada passar através de um tampão de sílica gel que foi subsequentemente lavado com CH2C12 (10 mL) . Após eluição com AcOEt e evaporação, o composto em epígrafe foi obtido como uma espuma incolor (492 mg, 86%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 87-7, 83 (m, 1H) , 7,36-7,26 (m, 3H), 7, 08-7, 03 (m, 1H) , 6,64-6,61 (m, 1H) , 6,01-5,99 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,17-4,11 (m, 4H), 3,95 (s, 3H). LCMS m/z 460 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/85. 144 2-(2-cloro-6-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)fenil)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP9 utilizando 6-metoxipiridin-2-amina (74 mg, 0,60 mmol), 2-cloro-6-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)benzaldeído (136 mg, 0,62 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (116 mg, 0,72 mmol) e Sc(OTf)3 (15 mg, 0,03 mmol) em CH2Cl2:MeOH 2:1 (3 mL) com a excepção de que todos os quatro compostos foram misturados antes da dissolução. A mistura em bruto foi adsorvida sobre sílica e após CC flash (eluente: 40-70% de AcOEt em heptano) foi obtido o composto em epígrafe (141 mg, 48%). RMN de (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7, 16- -7, 13 (m, 1H) , 7, 06- 7, 0 (m, 1H) , 6, 88- -6,82 (m, 2H) , 6, 53 -6, 51 (m, 1H) , 5, 99-5 ,97 (m 2H) , 5,87-5, 85 (m, 1H) , 5,26 (s f 1H) r 4, 72- 4, 70 (m, 1H) , 4 ,6b 4, 59 (m, 1H ) , 4, 18- -4, 16 (m, ih; > , 4, 12- -4, 10 (m, 1H) , 4, 07- 4, 0 (m, 4H) , 3,6 8 ( :s, 3H ) · LCMS m/z 488 [M+H]+, pureza (UV/MS) 87/70. 145 2-(6-cloro-2-fluoro-3-(fluorometoxi)fenil)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
F
Preparada de acordo com GP9 utilizando 6-metoxipiridin-2-amina (51 mg, 0,41 mmol), 6-cloro-2-fluoro-3- (fluorometoxi)benzaldeído (92 mg, 0,45 mmol), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (90 mg, 0,56 mmol) e Sc(OTf)3 (14 mg, 0,03 mmol) em CH2Cl2:MeOH 2:1 (3 mL) com a excepção de que todos os quatro compostos foram misturados antes da dissolução. A mistura em bruto foi adsorvida sobre sílica e após CC flash (eluente: 40-70% de AcOEt em heptano) foi obtido o composto em epígrafe (92 mg, 47%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,28-7,26 (m, 1H) , 7,19-7,13 (m, 3H), 6,61-6,59 (m, 1H), 6,07-6,05 (m, 2H) , 5, 99-5,97 (m 1H) , 5,71 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,37 (s, 1H) , 4,15-4,10 (m 4H) , 3, 78 (s, 3H) . LCMS m/z 474 [M+H]+, pureza (UV/MS) 78/81. 146 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP9 utilizando 6-metoxipiridin-2-amina (0,25 mmol, 31 mg), 4,6-dicloro-5-pirimidinacarboxaldeido (0,26 mmol, 46 mg), Sc(OTf)3 (0,01 mmol, 6 mg), 6-isociano-2,3-di-hidrobenzo [b] [l,4]dioxina (0,28 mmol, 44 mg) em CH2CI2 (1 mL) e MeOH (0,5 mL) . O produto em bruto foi concentrado in vacuo e purificado por TLC prep. (eluente 5% de metanol em heptano) produzindo 0 composto em epígrafe (27 mg, 24%) . RMN de ΤΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8, 70 (s, 1H), 7,25-7,14 (m 2H), 6,68-6,54 (m, 1H), 6,14-6,05 (m, 2H: ) , 6,00 (d, J = 6,6 Hz 1H), 5,45-5,36 (m, 1H), 4,20-4,07 (m, 4H) , 3,81 (s, 3H). LCMS m/z 414 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/50. 147 Ν-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(4-(fluorometoxi)-2,6-dimetilfenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin- 3-amina
Preparada de acordo com GP9 utilizando 6-Metoxi-piridin-2-ilamina (162,0 mg, 1,30 mmol), 4-(fluorometoxi)-2,6-dimetilbenzaldeído (240,0 mg, 1,32 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (209,0 mg, 1,30 mmol), triflato de escândio (32,0 mg, 0,07 mmol) em tolueno (10,0 mL) para dar o composto em epígrafe (212,6 mg, 0,47 mmol, 36%) RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 7, 18- 7,08 (m, 2H, ArH) , 6,76- 6,75 (m, 2H, ArH), 6,59-6,58 (m, 1H, ArH), 6,00-5,93 (m, 3H, ArH), 5, CH2CH2) , 73 (s, 1H, CH2F), 5,59 3, 74 (s, 3H, OCH3) . (s, 1H, CH2F), 4,14-4,11 (m, 4H, LCMS m/z 396 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/70. 148 Ν-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(3,5-dimetilpiridin-4-il)-5-metoxiimidazo[ 1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP9 utilizando 6-Metoxi-piridin-2-ilamina (50,0 mg, 0,40 mmol), 3,5-dimetilisonicotinaldeido (55,0 mg, 0,41 mmol), 2,3-di-hidro-6-isociano-l,4-benzodioxina (65,0 mg, 0,40 mmol), triflato de escândio (11,0 mg, 0,02 mmol) em tolueno (5,0 mL) para dar 0 composto em epígrafe d, 7 mg, 0,004 mmo1, 1%) RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) δ 8,30-8,29 (m, 2H, ArH ) , 7 , 20- 7,12 (m, 2H, ArH), 6,61-6,59 (m, 1H, ArH), 6,01-5,97 (m, 3H, ArH), 6,00- 5,93 (m, 3H, ArH), 5,33 (s, 1H, NH), 4,15- 4, 09 (m, 4H, CH2CH2), 3,81 (s, 3H, OCH3) 2,22 (s, 6H, 2 X CH3) . LCMS m/ z 396 [M+H] +, pureza (UV/MS) 95/90 φ 149
Exemplos do composto final por modificação de produtos de
MCR 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-N,5-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-3-amina
Um balão seco foi carregado com 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-amina (50 mg, 0,12 mmol) e NaH (50% p/p, 11 mg, 0,23 mmol). A esta mistura foi adicionada DMF seca (1 mL) . A mistura foi agitada a 45 °C durante 30 min para produzir uma solução vermelha escura. Esta solução foi arrefecida até 0 °C e foi adicionada uma solução de Mel em DMF (1 M, 0,15 mL, 0,15 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi evaporada até à secura e submetida a purificação por TLC preparativa (eluente: AcOEt:Heptanos 1:1) para dar o composto em epígrafe (49 mg, 95%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 52-7, 50 (m, 1H) , 7,27-7,20 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,63 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H), 6,05-6,04 (m, 1H), 5,95-5,93 (m, 1H), 4,19-4,14 (m, 4H), 3,14 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) . LCMS m/z 424 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/82. 150 2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-3-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-3,5-di-hidro-l,3,5,8b-tetra-aza-acenaftilen-4-ona
Um recipiente reaccional MW foi carregado com 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-ilcarbamato de terc-butilo (151 mg, 0,30 mmol) em EtOH a 96% (4 mL) . Foi adicionada uma solução de NaOH(aq) (2,0 M, 0,50 mL, 1,0 mmol). O frasquinho foi tapado e aquecido a 140 °C durante 20 min. A mistura foi vertida para NH4C1 aquoso saturado (5 mL) e a mistura resultante extraída com AcOEt (3 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre solução aquosa saturada de cloreto de sódio, Na2S04 e adsorvidas sobre celite. A purificação por CC flash (eluente: 20-100% de AcOEt em heptano) deu o composto em epígrafe como cristais esverdeados (63 mg, 49%). RMN de :H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s 1, 1H) , 7,25-7,19 (m, 1H), 7, 08-7, 06 (m, 1H) , 6, 92-6,83 (m, 2H) , 6,68-6,58 (m, 3H), 6,51-6,49 (m, 1H) , 5,59-5,58 (m, 1H) , 4,11-4,02 (m, 4H) . LCMS m/z 437 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/91 151 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5,6-dimetoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
A uma solução de 5-cloro-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-metoxiimidazo[l,2-a]piridin-3-amina (76 mg, 0,17 mmol) em MeOH seco (3 mL) num recipiente reaccional MW foi adicionado NaH (50% p/p, 38 mg, 0,79 mmol). O frasquinho foi tapado e aquecido até 130 °C durante 1 h. A mistura foi vertida para NH4C1 aquoso saturado (5 mL) e esta mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura. O composto em epígrafe foi isolado por TLC preparativa (Eluente: heptanos:AcOEt 1:2) (6 mg, 8%). LCMS m/z 456 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/76. 152
Procedimento geral GP10 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-3- amina
Um recipiente reaccional MW munido de um barra de agitação magnética foi carregado com 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,05 mmol, 20 mg) e etanol seco (0,5 mL) . O frasquinho foi purgado com árgon e, em seguida, foi adicionado hidreto de sódio (50%, 0,08 mmol, 3,2 mg). A mistura reaccional foi deixada agitar à temperatura ambiente até parar a produção de hidrogénio e em seguida aquecida no MW a 120 °C durante 30 min. Após concentração in vacuo o produto precipitou. A mistura foi filtrada e os cristais lavados com metanol. Após secagem foi obtido o produto em epígrafe (8,9 mg, 40%). RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) 1 δ 7,25-7, 20 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 9,0, 7, 4 Hz, 1H), 7,05-7, 00 (m, 1H) r 6,61 (td, J = 2, 7, 1-1 \—1 Hz, 1H) ( CM O hO 1 kO o (m, 2H) , , 5, 93 (dd, j = 7, 4, 0,9 Hz, 1H) , 5,31 (S, 1H O \—1 1 00 1—1 (m, 4H ), 4,03 (q. j = 7, 0 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS m/z 440 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/95. 153 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP10 utilizando 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (80 mg, 0,19 mmol), NaH (50% p/p, 15 mg, 0,31 mmol) em MeOH seco (2 mL) . O composto em epigrafe foi obtido após CC flash (eluente: 0-100% de AcOEt em heptano) (49 mg, 60%). RMN de 3H (400 MHz, CDC13) δ 7, 29-7, 25 (m, 3H) , 7,18-7,14 (m, 1H), 7, 06-7, 02 (m, 1H) , 6,64-6,62 (m, 1H) , 6,10-6,07 (m, 2H), 5, 99-5, 97 (m, 1H) , 5,36 (s, 1H) , 4,18-4,13 (m, 4H) , 3,79 (s, 3H) . RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) (sinais significativos) δ 171,0, 161,2 (J = 250 Hz), 151,8, 144, 9, 143,8, 142, 1, 136,6, 135, 7, 130,0 (d, J= 9,6 Hz), 126,2, 125,2 (d, J= 22,8 Hz), 122,3, 117,3, 117,2, 114,1, 113,9, 110,5, 107,3, 103,0, 89,0, 64,5, 64, 0, 56,5. LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/87. 154 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-isopropoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP10 utilizando 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,05 mmol, 20 mg) e isopropanol seco (0,5 mL). Purificada por CC flash (eluente: 50% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (13 mg, 56%) . RMN de 3H (400 MHz, CDC13) δ 7,27-7,20 (m, 3H) , 7, 17-7,11 (m, 1H) , 7,05-6,99 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, \—1 6, 05-6,00 (m, 2H), 5,94 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,63-4,56 (hep, J= 6,1 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 4H), 1,14 (d, J= 6,1 Hz, 6H). RMN de 13C (100 MHz, CDC13) δ 162,5 + 160, 0 (d, J= 250 Hz), 149,9, 143,8, 142,4, 136,4, 130,0, 129,9, 125,2, 125,1, 121,7, 117,2, 114,1, 113,9, 109,7, 107,1, 102,7, 90,2, 72,2, 64,6, 64,1, 21,1. LCMS m/z 454 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/60. 155 5-sec-butoxi-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP10 utilizando 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,05 mmol, 20 mg) e 2-butanol seco (0,5 mL) . Purificada por CC flash (eluente: 50% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (17 mg, 74%) . RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 7, 30-7,17 (m, 3H) , 7,17-6,96 2H) , 6,65- 6,56 (m, 1H), 6,07- 5,98 (m, 2H) , 5, 92 (s, 1H), (s, 1H) , 4,43- 4,30 (m, 1H), 4,19-4,05 (m, 4H) , 1,64-1,35 (m, 2H), 1,17-1,04 (m, 3H) , 0,84-0, 74 (m, 3H) . RMN de 13C (100 MHz, CDC13) δ 162,5 + 160, 0 (d, J= 250 Hz), 150,2, 145, 5, 143 co 142,4, 136,4, 130,0, 129,9, 126,3, 125,2, 125,1, 121, 7, 117 ,2, 114,1, 113,9, 109,7, 107,1, 102,7, 89,8, 77,2, 64,6, 64, rl, 28, k·. oo OO 1—1 LD 9,6. LCMS m/z 468 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/64. 156 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N3-(2,3-di hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-N5,N5-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3,5-diamina
Preparada de acordo com GP10 utilizando 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,05 mmol, 20 mg) e dimetilamina (2 M em THF, 0,5 mL) . Purificada por CC flash (eluente: 50% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (5 mg, 23%). RMN de 1R (400 MHz, CD3OD) δ 7,37-7,18 (m, 4H) , 7,11-7,04 (m, 1H), 6,47 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,44 (dd, J= 6,1, 2,2 Hz, 1H), 6,03-5, 96 (m, 2H) , 4,12-4,04 (m, 4H), 2,64 (s, 6H) RMN de 13C (100 MHz, CD3OD) δ (sinais significativos) 153,0, 148,4, 147,6, 145,2, 140,1, 134,2, 134,1, 129,7, 128,8, 128,7, 120,3, 46, 7. 117,7, 117,4, 115,0, 110,6, 106,1, 104,7, 68,3, 67,8, LCMS m/z 439 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/84. 157 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP10 utilizando 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,05 mmol, 20 mg) e 2-fluoroetanol (2 M em THF, 0,5 mL) . Purificada por CC flash (eluente: 50% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (10 mg, 44%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13 ) δ 7,30 (d, J = 9, 1 Hz , 1H), 7,27- 7, 22 (m, 2H) , 7, 15 (t, J = 8, 1, 8,1 Hz, 1H), , 7, 07 -6 , 99 (m, 1H) , 6, 65 -6,60 (m, 1H) , 6,11-6 , 05 (m, 2H), 5,97 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 5, 34 (S, 1H) , 4,53 -4, 47 (m, 1H) , 4,41-4,35 (m, 1H ), 4,24 -4, 19 (ir h 1H) , 4, 18- 4, 08 (m, 5H) φ LCMS m/z 458 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/93. 158 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-dimetilfenol
Preparado de acordo com GP10 utilizando 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2— a]piridin-2-il)-3,5-dimetilfenol (0,3 mmol, 120 mg) e metanol seco (2,0 mL). Purificado por CC flash (eluente: 50% de AcOEt em hept ano) produzindo o composto em epígrafe ( [83 mg, 66%) • RMN de 3Η (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (ddd, J = 8, 8, 7, 5, 0,5 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 6 Hz , 1H), 6,51 (s, , 2H) , 6,19 (d, J = 7, 6 i Hz, 1H) , 5, 99 (dd, J = 8, 9, 2,4 Hz, 1H) , 5,93 (d , J = = 2,7 Hz , 1H), 4,1 .4-4,05 (m, 4H) , 3, 77 (s, 3H) , 2,09 (s, 6H) • RMN de 13C (100 MHz, CD3OD) δ 160,5, 156,1, 148, 1, 147, 7, 147, 1, 1 43,1, 143,0, 140, 0, 131, 1, 127,6, 125,8, 120, 5, 117, 5, 111, 8, 1 10,6, 106,0, 93,0, 68,3, 67,8, 59,8, 23,3 . LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/83. 159 3,5-dicloro-4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][ 1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metoxiimidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)fenol
Preparado de acordo com GP10 utilizando 3,5-dicloro-4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2— a]piridin-2-il)fenol (0,13 mmol, 56 mg) e metanol seco (0,5 mL) . Purificado por TLC prep. (eluente: 50% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (11 mg, 19%). RMN de ΤΗ (400 MHz , CD3OD) δ 7,25 (dd, J - = 8,9, 7,5 Hz, 1H) 7, 09 (dd, J = 8,9, 0, 9 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,55-6,50 (m, 1H) 6, 16 (dd, J = 7,5, 0, 8 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = = 8,6, 2,7 Hz, 1H) 6, 07- -6,04 (m, 1H) , 4, 13 -4,05 (m, 4H), 3, 77 (s, 3H) . RMN de 13C (100 MHz, CD3OD) δ 158,6, 152,2, 144,3, 143, 7 142,9, 136,3, 136,2, 136,2, 127,1, 122,3, 116,5, 114,8, 108,3 107, 0, 102,5, 89, 0, 64, 4, 63,9, 55, 8. LCMS m/z 457 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/60. 160 3,5-dicloro-4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol
Cl
Preparado de acordo com GP10 utilizando 3,5-dicloro-4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (0,05 mmol, 22 mg) e 2-fluoroetanol (0,25 mmol, 16 mg) em THF seco (0,5 mL) . Purificado por TLC prep. (eluente: 50% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epigrafe (7 mg, 29%). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ 7,32-7,21 (m, 1H) , 7,13 (d, J= 8,98 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 2,58 Hz, 2H) , 6,55 (dd, J= 8,62, 0,44 Hz, 1H), 6,22 (d, J= 7,52 Hz, 1H) , 6,08 (ddd, J= 8,61, 2,68, 0,71 Hz, 1H), 6,05-6, 02 (m, 1H) , 4,46 (d, J= 7,75 Hz, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H) , 4,26 (dd, J= 4,91, 2,99 Hz, 1H) , 4,20 (dd, J= 5, 03, 2, 83 Hz, 1H), 4,15-4,04 (m, 1H) . RMN de 13C (100 MHz, CD3OD) δ 158, 7, 151,0, 144, 5, 143, 8, 142,8, 136,3, 136,1, 127,1, 122,4, 116,6, 114,8, 108,8, 106,7, 102,2, 90,1, 81,5, 79,8, 69, 0, 64, 4, 63,9, 60,1. LCMS m/z 457 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/60. 161 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP10 utilizando 3,5-dicloro-4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (0,1 mmol, 41 mg) e 2-fluoroetanol (0,5 mmol, 32 mg) em THF seco (0,5 mL). Purificada por TLC prep. (eluente: 50% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (12 mg, 27%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 78-7,73 (m, 1H) , 7,62 (dd J = 9,7, 4, 9 Hz, 1H) , 7,35-7,24 (m, - 3H) , 7,18-7,11 (m, 1H) 7,06 -6,98 (m, 1H) , 6,68 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 6,27 (d J = 2,8 Hz, 1H) , 6,17 (dd, J = 8, 8, 2,8 Hz, 1H), 4,23 -4, 13 (m 4H) , 3,73-3, 63 (m, 4H) . LCMS m/z 457 [M+H]+, pureza (UV/MS) 75/30.
Foi ainda recolhido um produto secundário a partir da TLC prep.: 162 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(viniloxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Rendimento: 10 mg. RMN de TH (400 MHz , CDC13) δ 7,85-7,79 (m, 1H) , 7, 70 (dd, J = 9,8, 4, 8 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7 ,16 (dd, J = 10,2, co o Hz, 1H) , 7,06-7,00 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H) , 6 , 06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,99-5, 92 (m, 1H) , 4,36-4,32 (m, 2H) , 4, 20- -4, 07 (m, 4H) . LCMS m/z 457 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/93. 163 3-Clor0-4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5- metoxiimidazo[1,2-alpiridin-2-il)-5-fluorofenol
Preparado de acordo com GP10 utilizando 3-cloro-4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2— a]piridin-2-il)-5-fluorofenol (0,2 mmol, 85 mg) e metanol seco (0,5 mL) . Purificado por cromatografia flash (eluente: 50-100% de AcOEt em heptano) produzindo o composto em epígrafe (23 mg, 26%) . RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (dd, J= 8,96, 7,51 Hz, 1H) , 7, 07 (dd, J = 8, 96, 0,67 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,26, 1,39 Hz, . 1H), 6, .56-6,49 (m, 2H) , 6,10 (d, J = 7, 53 Hz, r 1H), 6,03 (dd, J = 8,63, 2,66 Hz, 1H) , 5, 98 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 4,10- 4, 03 (m, 4H) . RMN de 13C 159,31+159,18 (d 135,88+135,81 (d 112,06, 111,9, J = 26 Hz), 89,0 (d, J = 247 Hz) 8, 142,8, 136,2 , 116,6, 112,09 ,49+101,23 (d (101 MHz, CD3OD) δ 163,17+160,72 , J = 13 Hz), 152,1, 144,5, 143,: , J= 8 Hz), 132,9, 127,2, 123,2 108,2, 106,8, 102,3, 101 , 64, 4, 63,8, 55, 8. LCMS m/z 457 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/70. 164 Ν-{2,3-Di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-il)-2-(3-fluoro-5-(2- fluoroetoxi)piridin-4-il)-5-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP10 utilizando 2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,25 mmol, 100 mg) e fluoroetanol (1,25 mmol, 80 mg) em THF (1 mL) . Purificada por cromatografia flash (eluente: 5% de MeOH em CH2C12) produzindo o composto em epígrafe (54 mg, 44%). RMN de 2H (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, J= 9,5, 2H) , 7,31 - 7,22 (m, 1H), , 7,20 - 7 ,11 (m, 1H), 6,54 (d, J OO II i—1 6, 19 (d, J = 7,5, 1H) , 6, 00 (dd, J = 2,7, 8,6, 1H) , 5 ',95 (d, J = 2, 7, 1H) , 4, 72 - 4, 68 (m, 1H) , 4, 58 (dd, J = 3,2 r 4,8, 1 H) , 4, 47 (dd, J = 3,1, 4,9, 1H) , 4, ' 41 - - 4,36 (m, 1H) , 4, 35 (dd, J = 3, 1, 5,0, 1 H), 4, ,33 - 4, 29 (m, 1H), 4,29 - 4, 24 (m , 1H) , 4, 20 (dd, J = 3,0, 5,0, 1H) , 4, 15 - 4 ,01 (m, 4H) . LCMS m/z 487 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/60. 165 2-(3,5-Difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-5-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP10 utilizando 2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,25 mmol, 100 mg) e fluoroetanol (0,25 mmol, 16 mg) em THF (1 mL) . Purificada por cromatografia flash (eluente: 5% de MeOH em CH2CI2) produzindo o composto em epígrafe (47 mg, 43%). RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8, 27 (s, 2H) , 7,27 - 7, 18 (m 1H) , 7,17 - 7, 05 (m, 1H) , 6,59 (d, J = 8,6, 1H) , 6,05 - 5, 83 (m 3H) , 5, 46 (S, 1H) , 4, 54 - 4,41 (m, 1H) , 4, 41 - 4,30 (m, 1H) 4,30 - 4, 15 (m , 1H), 4, 15 - 3,98 (m, 5H) . LCMS m/z 443 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/56. 166 4-(3-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-difluorofenol
Preparado de acordo com GP10 utilizando 4 — (3—(2,3—di — hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2— 7,14 - 7,05 (m, 1H) , 7,05 - 6,99 J = 8,6, 1H) , 6,13 (d, J = 7,3, - 5,71 (m, 2H) , 4,49 - 4, 41 (m 4,18 (m, 1H), 4,16 - 4, 10 (m a]piridin-2-il)-3,5-difluorofenol (0,15 mmol, 61 mg) e fluoroetanol (0,75 mmol, 4 8 mg) em THF (1 mL) . 0 composto em epígrafe precipitou da mistura reaccional em bruto e foi recolhido por filtraçao, lavado com MeOH (54 mg, 79%). RMN de (40 0 MHz, DMSO) δ (m, 1H) f 6,91 (s, \—1 45 (d, 1H) , 5, 88 (d, J = 8,7, 1H) , 5, 85 1H) , 4, 37 - 4 ,28 (m, 1H) , 4,26 1H) , 4, 08 - 3, 93 (m, 4H) . LCMS m/ z 443 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/50. 167 l-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)ureia
Um frasquinho foi carregado com 2-(2-Cloro-6-fluorofenil)- 5- metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,06 mmol, 18 mg) e 6- isocianato-l,4-benzodioxano (0,06 mmol, 11 mg) em CH2CI2 (0,5 mL) . O frasquinho foi selado e agitado a 50 °C durante 16 h. A mistura foi evaporada até à secura e, em seguida, o produto em bruto foi retomado em metanol (1 mL) . O composto em epígrafe precipitou em repouso e podia ser recolhido por filtração (16, 2 mg, 58%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8, 59 (s, 1H) , 7, 85 (s, 1H), 7,54 -7,45 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H) f 7,36 -7,24 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,9 Hz , 1H), 6,99 (s, 1H) , 6 , 71 (s, 2H) , 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,25-4,10 (m, 4H; ) , 3, 92 (s, 3H) . LCMS m/z 469 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/94. 168 l-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)ureia
F 2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,06 mmol, 18 mg) foi pesada para um frasquinho, em seguida foi adicionada piridina (0,06 mmol, 5 mg) e cloreto de 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxina-6-carbonilo (0,07 mmol, 14 mg). A mistura reaccional foi aquecida num agitador a 50 °C durante 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo e purificada por LCMS preparativa para produzir o composto em epígrafe (3,1 mg, 11%). LCMS m/z 454 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/84. 169 4-Metilbenzenossulfonato de 2-(3-(2,3-di hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-2-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)imidazo-[1,2-a]piridin-5-iloxi)etilo
TBAF (0,36 mmol, 1 M, 360 pL) e ácido acético (0,36 mmol, 22 mg) misturados e retomados em THF (2 mL), em seguida adicionados a 4-metil-benzenossulfonato de 2-(2-(4-(t-butildi-metilsililoxi)-2,6-dimetilfenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etilo (0,18 mmol, 130 mg) em THF (8 mL) . A reacção foi deixada à t.a. durante 2 h, em seguida desactivada com NH4C1 aq. e extraída com DCM, lavada com água e seca sobre Na2S04, e concentrada in vacuo. Purificada por cromatografia flash (eluente: 2-5% de MeOH em DCM) para produzir o composto em epígrafe (62 mg, 57%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,73 (d, J= 7 , 7, 2H) , 7, 43 7,38 (m, 1H) , 7,33 (d, J= 7,9, 2H), 7,14 - 7, 08 (m, 2H) , 6,51 6, 45 (m, 3H) , 6,04 - 5,86 (m, 3H) , 4,15 - 4, 05 (m, 6H) , 4, 03 3,95 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H), 2,05 (s, 6H). LCMS m/z 602 [M+H]+, pureza (UV/MS) 83/43. 170 4-Metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2,6-difluoro-4-hidroxi-fenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo-[ 1,2-a]piridin-5-iloxi)etilo
TBAF (0,48 mmol, 1 M, 480 pL) e ácido acético (0,48 mmol, 29 mg) misturados e retomados em THF (2 mL), em seguida adicionados a 4-metil-benzenossulfonato de 2-(2-(4-(t- butildimetilsililoxi)-2,6-difluorofenil)-3-(2,3-di-hidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etilo (0,24 mmol, 176 mg) em THF (8 mL) . A reacção foi deixada à t.a. durante 2 h, em seguida desactivada com NH4C1 aq. e extraida com DCM, lavada com água e seca sobre Na2S04 e concentrada in vacuo. Purificada por cromatografia flash (eluente: 2-5% de MeOH em DCM) para produzir o composto em epígrafe (104 mg, 72%). RMN de aH (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (d, J = 8,2, 2H) 7, 18 (m, 4H) , 7,14 - 7,05 (m, 1H) , 6,55 - 6, 48 (m, 6,29 (m, 2H) , 5,94 - 5, 82 (m, 3H), 5,25 (s, 1H), 4,20 8H) , 2,36 (s, 3H) . , 7,30 - , 6,39 - 4,02 (m, LCMS m/z 610 [M+H]+, pureza (UV/MS) 80/40. 171 4-Metilbenzenossulfonato de 2-(2-(3,5-difluoropiridin-4- il)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etilo
A mistura contendo 2-(2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etanol (418 mg) foi dissolvida em DCM e foi adicionado TsCl (217,1 mg, 1,14 mmol) e Et3N (0,66 mL) . Agitada 3 dias à temperatura ambiente, antes de ter sido adicionada solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura agitada e separada. A fase orgânica foi seca, concentrada e purificada por cromatografia flash (sílica, 0-5% de MeOH/DCM) para dar 97,6 mg do produto desejado. RMN de 3Η ( 400 MHz, CDC13 ) δ 8,34 (S, 2H) t 7, 75 (d, J = 8,3 Hz , 2H) , 7 ,27 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 8, 7 Hz, 1H) , 7, 09 (dd, J = 7,5 Hz , 9,0 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 8, 3 Hz, 1H) , 5, 91 (dd, J = 2,6 Hz, . 12,2 Hz, 2H) , 5, 86 (d, J = 7, 4 Hz, i—1 5, 51 (s, 1H) t 4,16 - 4 , 05 (m , 8H) , 2,38 : (s, 3H) . RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) δ 158,3, 155,7, 150,2, 145,7, 145,5, 144,2 , 141,6, 136,9, 134, 7, 134,4, 133,0, 130,1, 129,0, 127, 8, 126,7 , 125,3, 123,3, 117,6, 111,5, 107,0, 102,6, 90,3, 67,3, 67, 0, 64, 7, 64,2, 21, 7. 172 LCMS m/z 595 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/92. Síntese de biblioteca, em frasguinhos
Procedimento geral GPU 4-(3-((2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)metilamino) -7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
OH 4-Metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), vanilina (0,13 mmol, 20 mg) e 6-(isocianometil)-2,3-di- hidrobenzo [b] [l,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) foram todas pesadas para um frasquinho. Foram adicionados 1,4-dioxano (1 mL) e cloreto de zinco (cat) e o frasquinho selado. A mistura reaccional foi aquecida num agitador a 90 °C durante 16 h. O produto em bruto foi processado por troca iónica utilizando um cartucho de SCX, seguida de purificação por LCMS preparativa. Rendimento 4,8 mg, (11%). LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/40. 173 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GPU utilizando 4-metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldeido (0,13 mmol, 21 mg) e 6-(isocianometil)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) produzindo o composto em epígrafe (3,1 mg, 7%). LCMS m/z 424 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/60. 174 4-(3-((2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6 il)metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
Preparado de acordo com GPU utilizando 2-aminopiridina (0,12 mmol, 12 mg), vanilina (0,13 mmol, 20 mg) e 6-(isocianometil)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) produzindo o composto em epígrafe (2,1 mg, 5%). LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/40. 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-((2,3-di-hidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GPU utilizando 2-aminopiridina (0,12 mmol, 12 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído (0,13 mmol, 175 21 mg) e 6-(isocianometil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) produzindo o composto em epígrafe (1,4 mg, 3%) . LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/60. 4-(3-((2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)metilamino) - 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
Preparado de acordo com GPU utilizando 6-metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), vanilina (0,13 mmol, 20 mg) e 6-(isocianometil)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) produzindo o composto em epígrafe (3,4 mg, 8%). LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/50. 176 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-((2,3-di hidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-il)metil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GP112 utilizando 6-metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldeido (0,13 mmol, 21 mg) e 6-(isocianometil)-2,3-di- hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) produzindo o composto em epígrafe (5,3 mg, 12%). LCMS m/z 424 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/50. 4-(3-((2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-il)metilamino) - 6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
0
H \
OH
Preparado de acordo com amina (0,12 mmol, 13 mg), GPU utilizando 5-metilpiridin-2-vanilina (0,13 mmol, 20 mg) e 177 6-(isocianometil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) produzindo o composto em epígrafe (4,2 mg, 10%). LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 90/40. 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-((2,3-di-hidrobenzo [b][l,4]dioxin-6-il)metil)-6-metilimidazo[1,2— a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GPU utilizando 5-metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído (0,13 mmol, 21 mg) e 6-(isocianometil)-2,3-di- hidrobenzo [b] [1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) produzindo o composto em epígrafe (3,3 mg, 8%). LCMS m/z 424 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/70. 178 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-((2,3-di-hidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-il)metil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparada de acordo com GPU utilizando 3-metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldeido (0,13 mmol, 21 mg) e 6-(isocianometil)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) produzindo o composto em epígrafe (0,5 mg, 1%). LCMS m/z 424 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/50. 179 4-(3-((2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)metilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-metoxifenol
Preparado de acordo com GPU utilizando pirazin (0,12 mmol, 12 mg), vanilina (0,13 mmol, 20 6-(isocianometil)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0, 18 mg) produzindo o composto em epígrafe (1,0 mg, 3%). LCMS m/z 405 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/50. 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-((2,3-di-hidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-a]pirazin amina -2-amina mg) e 10 mmo1, -3-
Preparada de acordo com GPU utilizando pirazin (0,12 mmol, 12 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído (0, 21 mg) e 6-(isocianometil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4 -2-amina 13 mmo1, ]dioxina 180 (0,10 mmol, 18 mg) produzindo o composto em epígrafe (0,6 mg, 1%) . LCMS m/z 411 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/40. 4-(3-((2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)metilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metoxifenol
OH
Preparado de acordo com GPU utilizando pirimidin-2-amina (0,12 mmol, 12 mg), vanilina (0,13 mmol, 20 mg) e 6-(isocianometil)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) produzindo o composto em epígrafe (0,7 mg, 2%). LCMS m/z 405 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/50. Síntese de biblioteca, placas de 96 poços
Procedimento Geral GP12 O isonitrilo (0,08 mmol), aldeído (0,11 mmol) e a amina (0,07 mmol) foram dissolvidos em MeOH e foi adicionado AcOH (200%). A placa de 96 poços foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e, em seguida, a 40 °C durante 12 h. Os 181 produtos foram obtidos após evaporação dos solventes e purificação por LCMS preparativa.
Procedimento Geral GP13 0 isonitrilo (0,05 mmol), aldeido (0,05 mmol) e a amina (0,05 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano e foi adicionado ZnCl2 (10%) a cada poço. A placa de 96 poços foi agitada a 90 °C durante 24 h. O produto foi processado passando o material em bruto através de um cartucho de SCX, o qual foi subsequentemente eluído com NH3(MeOH). Os produtos foram obtidos após evaporação dos solventes e purificação por LCMS preparativa.
Os compostos seguintes foram preparados como descrito em GP12 : 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino) -7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
Quantidade preparada: 2,0 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/70. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-7-metil-2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 11,8 mg. LCMS m/z 359 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100. 182 2-(2,6-diclorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6 il)-7-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 3,6 mg. LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/80. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 4,9 mg. LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100. 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino) -7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metoxifenol
Quantidade preparada: 12,9 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/90. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 2,2 mg. LCMS m/z 345 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90. 183 Ν-(2,3-di-hidrobenzo[b]1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6 dimetoxifenil)imidazo[ 1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 10,6 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/90. 2-(2,6-difluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo [b] [l,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 3,9 mg. LCMS m/z 380 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/70. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 4,0 mg. LCMS m/z 372 [M+H]+, pureza (UV/MS) 92/90. 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metoxifenol
Quantidade preparada: 6,8 mg. LCMS m/z 390 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/80. 184 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)imidazo[ 1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 1,0 mg. LCMS m/z 413 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/70. 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b1 Γ1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
Quantidade preparada: 2,2 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/80. N-(2,3-di-hidrobenzo[b] [1, 41 dioxin-6-il)-5-metil-2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 2,0 mg. LCMS m/z 359 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100. 2-(2,6-diclorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-il) - 5-metilimidazo [ 1,2-a] piridin-3-arni na
Quantidade preparada: 5,5 mg. LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/70. N-(2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 14,6 mg. LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90. 185 186 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,41dioxin-6-ilamino)-5-metilimidazo [1,2-a] piridin-2-il) -3-metoxi fenol
Quantidade preparada: 7,4 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/80. 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[bl Π.4]dioxin-6-ilamino)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
Quantidade preparada: 2,8 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/80. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,41dioxin-6-il)-6-metil-2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 2,0 mg. LCMS m/z 359 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100. 2-(2,6-diclorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 4,7 mg. LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/80. 187 Ν-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 19,3 mg. LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100. 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo [b][l,4]dioxin-6-il)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 13,4 mg. LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/90. 2-(2,6-difluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo [b] [l,4]dioxin-6-il)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 1,8 mg. LCMS m/z 394 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/80. N-(2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetilfenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 3,7 mg. LCMS m/z 386 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/70. 2-(2-cloro-6-nitrofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 4,8 mg. LCMS m/z 437 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/90. 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metoxifenol
Quantidade preparada: 17,3 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/90. 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
Quantidade preparada: 4,7 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/80. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-8-meti1-2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 6,2 mg. LCMS m/z 359 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/80. 189 Ν-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,41dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)-8-metilimidazo[1,2-alpiridin-3-amina
Quantidade preparada: 9,5 mg. LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100. 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b] Γ1,4]dioxin-6-ilamino)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metoxifenol
Quantidade preparada: 6,7 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/90. 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo [bl Γ1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-metoxifenol
Quantidade preparada: 2,1 mg. LCMS m/z 391 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100. 2-(2,6-diclorofenil-N-(2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Quantidade preparada: 1,4 mg. LCMS m/z 413 [M+H]+, pureza (UV/MS) 85/70. 190 Ν-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(2,6 dimetoxifenil)imidazo[ 1,2-a]pirazin-3-amina
Quantidade preparada: 17,3 mg. LCMS m/z 405 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90. 2-(2,6-difluorofenil)-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Quantidade preparada: 1,0 mg. LCMS m/z 381 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/70. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Quantidade preparada: 2,1 mg. LCMS m/z 373 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Quantidade preparada: 1,0 mg. LCMS m/z 393 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/90. 191 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6 ilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metoxifenol Quantidade preparada: 0,2 mg. LCMS m/z 391 [M+H]+, (UV/MS) 100/100. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(piridin-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina Quantidade preparada: 0,7 mg. LCMS m/z 346 [M+H]+, (UV/MS) 97/70. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina Quantidade preparada: 8,3 mg. LCMS m/z 405 [M+H]+, (UV/MS) 100/90. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina Quantidade preparada: 0,4 mg. LCMS m/z 373 [M+H]+, (UV/MS) 100/100. pureza 2- pureza pureza pureza 192 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6 ilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-3-metoxifenol Quantidade preparada: 0,2 mg. LCMS m/z 391 [M+H]+, (UV/MS) 100/90. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(2-fluoro-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina Quantidade preparada: 0,3 mg. LCMS m/z 393 [M+H]+, (UV/MS) 100/100. 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-2-metoxifenol Quantidade preparada: 0,7 mg. LCMS m/z 391 [M+H]+, (UV/MS) 100/80. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-3-amina Quantidade preparada: 1,5 mg. LCMS m/z 405 [M+H]+, (UV/MS) 96/80. pureza 6- pureza pureza pureza 193 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[bl[1,41dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-3-metoxifenol
Quantidade preparada: 1,5 mg. LCMS ml z 391 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/90.
Os compostos seguintes foram preparados como descrito em GP13 : 4-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-jlamino)-7-metilimidazo[1,2— a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol
Quantidade preparada: 1,9 mg. LCMS m/z 408 [M+H]+, pureza (UV/MS) 91/85. 3- (2-(2-cloro-6-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilamino)benzonitrilo
Quantidade preparada: 3,2 mg. LCMS m/z 363 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/92. 4- (3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol
Quantidade preparada: 3,2 mg. LCMS m/z 394 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/64. 194 N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 6,7 mg. LCMS m/z 396 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/95. 4-(3-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-ilamino)-5-metilimidazo [1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol
Quantidade preparada: 3,0 mg. LCMS mlz 408 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/70. 4-(3-(benzo[d] [1,3] dioxol-5-ilamino)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol
Quantidade preparada: 1,3 mg. LCMS m/z 408 [M+H]+, pureza (UV/MS) 90/80. N-(benzo[d] [1,3] dioxol-5-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 1,6 mg. LCMS mlz 396 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/64. 195 Ν-(2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il-2-(3-fluoropi 2-il)-7-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-3-amina idin-
Quantidade preparada: 1,0 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, (UV/MS) 100/90. pureza N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 1,9 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, (UV/MS) 63/50. pureza N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 0,1 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, (UV/MS) 86/70. pureza 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol
Quantidade preparada: 1,9 mg. LCMS m/z 408 [M+H]+, (UV/MS) 94/30. pureza 196 Ν-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,41dioxin-6-il)-2-(3-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina pureza
Quantidade preparada: 2,1 mg. LCMS m/z 363 [M+H]+, (UV/MS) 100/90. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(6-f luoropiridin-3 —il) imidazo [ 1,2-a] piridin-3-anÍÍna pureza
Quantidade preparada: 0,6 mg. LCMS m/z 363 [M+H]+, (UV/MS) 85/80. N-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina pureza
Quantidade preparada: 0,2 mg. LCMS m/z 363 [M+H]+, (UV/MS) 91/72. 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,41dioxin-6-ilamino) - 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol pureza
Quantidade preparada: 0,3 mg. LCMS m/z 422 [M+H]+, (UV/MS) 87/60. 197 Ν-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(3 fluoropiridin-2-il)-5-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-3-amina Quantidade preparada: 0,4 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, (UV/MS) 100/90. pureza N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Quantidade preparada: 0,2 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, (UV/MS) 66/50. pureza 4-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino) - 6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol
Quantidade preparada: 0,3 mg. LCMS m/z 422 [M+H]+, (UV/MS) 85/50. pureza N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 0,6 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, (UV/MS) 100/90. pureza 198 Ν-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-2-il)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Quantidade preparada: 0,1 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, pureza (UV/MS) 70/50. Métodos de Fluoração Radioactiva
Procedimento Geral 14 (GP14) Síntese de CR-132
CR-132 O tosilato de [18F]fluoroetilo foi preparado como descrito por Wester et al. (J. Nucl. Med., 1999, 40, 205-212) e eluído do cartucho Sep-Pak tC18 seco (lite) com acetonitrilo anidro (0,5 mL) para um frasquinho de vidro Wheaton de 1 mL contendo uma suspensão, mantida sob agitação, de carbonato de césio (9 mg, 46 pmol), o composto precursor de hidroxilo (2-3 mg, 5-7 pmol) e acetonitrilo anidro (0,1 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 135 °C durante 15 min. Depois de arrefecer, a mistura reaccional foi diluída com água (0,5 mL) e o produto em bruto aplicado em HPLC semi-preparativa: coluna Phenomenex Luna C18(2) (100 x 10 mm i.d.), tamanho de partícula 5 pm) ; fase móvel A: água, fase móvel B: acetonitrilo; caudal gradiente: 199 3 mL/min; 0-1 min 40% de B; 1-25 min 40-50% de B; Comprimento de onda 254 nm; tR CR-132 16 min, tR tosilato de [18F] f luoroetilo 12 min. O corte do pico de CR-132 foi diluído até 10 mL com água e adsorvido num cartucho Sep-Pak tC 18 (lite) . 0 cartucho foi lavado com água (5 mL) e o CR-132 foi eluído com etanol (0,5 mL) e adicionalmente formulado com PBS (5 mL). O rendimento radioquímico foi 14% corrigido para não desintegração da actividade de partida e o tempo de reacção total foi 180 minutos. A pureza radioquímica foi >95%. Síntese de CR-133
O CR-133 foi preparado de acordo com GP14. 0 rendimento radioquímico foi 9-14% corrigido para não desintegração da actividade de partida e o tempo de reacção total foi 180 minutos. A pureza radioquímica foi >95%. 200 Síntese de CR-134
0 CR-134 foi preparado de acordo com GP14 em que foi utilizado tosilato de [18F]fluorometilo (Neal et al. J. Label. Compd. Radiopharm., 2005, 48, 557-568) em vez de tosilato de [ F]fluoroetrlo. Rendimento radioquímico de 9% corrigido para não desintegração, tempo de reacção total 148 minutos a partir de l8F-água, pureza radioquimica 98%, actividade específica estimada 31GBq/pmol.
Procedimento Geral 15 Síntese de CR-135
Uma mistura de Kryptofix 2.2.2 (2,5 mg, 7pmol), bicarbonato de potássio (ca. 0,1 M, 35 pL, 3,5 pmol) e acetonitrilo (0,5 mL) foi adicionada a [18F]F“ /H20 (ca. 400 MBq, 100-300 pL) num recipiente reaccional de COC. O solvente foi removido aquecendo 201 a 100 °C sob uma corrente de azoto durante 15-20 minutos. O composto precursor de tosilato (5 mg, 8 ymol) em acetonitrilo (1 mL) foi marcado a 100 °C/10 min. Depois de arrefecer, a solução reaccional foi transferida através de seringa para um frasquinho vazio, o recipiente reaccional foi lavado com água (1,5 mL) e combinado com o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por HPLC semi-preparativa: coluna Phenomenex Luna Cl8(2) (100 x 10 mm i.d.), tamanho de partícula 5 ym); fase móvel A: aquosa 0,8% de trietilamina (pH ajustado a 7,5 com H3P04) , fase móvel B: acetonitrilo; caudal gradiente: 3 mL/min; 0-1 min 40% de B; 1-25 min 40-95% de B; Comprimento de onda 254 nm, tR CR-135 15 min. 0 corte do pico de CR-135 foi diluído até um volume de ca. 10 mL com água e adsorvido num cartucho Sep-Pak tC18 (lite) . O cartucho foi lavado com água (5 mL) , antes de o CR-135 ter sido eluído utilizando etanol (0,5 mL). O produto foi formulado com PBS (5 mL). O rendimento radioquímico foi 8% (n=l) corrigido para não desintegração da actividade de partida e o tempo de reacção total foi 90 minutos. A pureza radioquímica foi >95%.
Exemplo 2: Ensaios de Ligação ao Receptor CB2 A fim de mostrar que os compostos de CB2 podem bloquear a ligação de um ligando de CB2 aos receptores CB2 foi examinada a aptidão dos compostos de Fórmula I para bloquear a ligação do ligando de CB2 CP 55 940 (2-[(IS,2R,5S)-5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)ciclo-hexil]-5-(2-metiloctan-2-il)fenol; N° CAS 83002-04-4) em células HEK-293T como se segue. 202
Preparação da membrana - Células HEK-293T foram cultivadas de acordo com as directrizes da ATCC (Manassas, VA) e transfectadas com ADNc de CB2 humano (SEQ ID N0:1) (Genbank X74328), operativamente ligado ao promotor SV40, utilizando Polyfect (Qiagen, Valência, CA) ou Fugene (Roche, Nutley, N.J.) de acordo com as instruções do fabricante. Após 48 h da transfecção, as células foram colhidas em tampão de membrana gelado (HEPES 20 mM, MgCl2 6 mM, EDTA 1 mM, pH 7,2) utilizando um raspador de células. As células foram transferidas para uma câmara de cavitação de azoto e foi aplicada uma pressão de 900 bar durante 30 min. A pressão foi libertada e os sedimentos celulares foram recolhidos e centrifugados a 1000 g a 4 °C durante 10 min. O sobrenadante foi recolhido e a centrifugação foi repetida até o sobrenadante estar livre de precipitado. As membranas foram então sedimentadas por centrifugação a 12000 g a 4 °C durante 20 min. As membranas foram ressuspensas numa quantidade apropriada de tampão de membrana. A concentração de membrana foi determinada utilizando um reagente corante de doseamento de proteína BioRad (Hercules, CA) de acordo com as instruções do fabricante. As membranas foram diluídas até 1 mg/mL e alíquotas instantaneamente congeladas em azoto líquido e conservadas a -80 °C.
Ensaio de ligação - Foram incubados 0,5- 10 pg de membranas em tampão de ligação (Tris 50 mM, EDTA 0,5 mM, 0,1% de BSA, pH 7,4) na presença de radioligando 1,5 nM ([3H]-CP 55 940 Perkin Elmer) e várias concentrações de ligandos (volume total 100 pL numa placa de 96 poços). As membranas foram filtradas numa placa de filtração GF/B de 96 poços (Packard Bioscience, Shelton, CT) e lavadas com 500 mL de tampão de lavagem (HEPES 25mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 5 mM, NaCl 0,25 M) utilizando um Filtermate 196 Harvester (Packard Instruments, Downers Grove, IL). As placas de 203 filtração foram secas sob uma lâmpada de aquecimento, antes da adição de 50 pL de liquido de cintilação a cada poço (Microscint 20, Packard, Shelton, CT). As placas foram contadas num Topcount NXT (Packard, Shelton, CT).
Análise de dados - Foram traçados gráficos e os valores de KD foram determinados por análise de regressão não linear utilizando o software Prism (GraphPad versão 4.0, San Diego, CA, EUA) .
Quadro 1. Ligação de compostos de CB2 aos receptores CB2 nativos
Estes resultados demonstram que os compostos aqui descritos se ligam com afinidade elevada aos receptores CB2 nativos. ID pKi Composto CR-1 9,5 CR-4 8,5 CR-7 7,4 CR-10 9,2 CR-13 8, 7 CR-16 8,6 CR-19 8,4 CR-2 2 8,2 CR-2 5 8,0 CR-2 8 7,9 CR-31 7,8 CR-34 7,8
Quadro 1 ID pKi Composto CR-2 8,6 CR-5 8,3 CR-8 6,6 CR-11 9,1 CR-14 8, 7 CR-17 8,5 CR-20 8,4 CR-23 8,2 CR-26 7,9 CR-29 7,9 CR-32 7,8 CR-35 7,8 ID pKi Composto CR-3 8,6 CR-6 7,6 CR-9 9,3 CR-12 8,8 CR-15 8,6 CR-18 8,4 CR-21 8,3 CR-24 8,1 CR-2 7 7,9 CR-3 0 7,8 CR-33 7,8 CR-36 7,7 204 ID pKi Composto CR-3 7 7, 7 CR-4 0 7,5 CR-4 3 7,5 CR-4 6 7,4 CR-4 9 7,3 CR-5 2 7,3 CR-5 5 7,3 CR-5 8 7,2 CR-61 7,0 CR-6 4 7,0 CR-6 7 6,9 CR-7 0 6,8 CR-7 3 6,8 CR-7 6 5,2 CR-7 9 6, 7 CR-8 2 6, 7 CR-8 5 6, 7 CR-8 8 6,6 CR-91 6,6 CR-9 4 6,6 CR-9 7 6,5 CR-100 6,5 CR-103 6, 4 CR-106 5, 7 CR-109 6,3 CR-112 6,3 CR-115 6,2 CR-118 5, 8 CR-121 6,0 (continuação) ID pKi Composto CR-3 8 7, 7 CR-41 7,5 CR-4 4 7, 4 CR-4 7 7,4 CR-50 7,3 CR-53 7,3 CR-56 7,3 CR-59 7,1 CR-62 7,0 CR-65 6,9 CR-68 6,9 CR-71 6,8 CR-7 4 6,8 CR-7 7 6, 7 O 1 co o 6, 7 CR-8 3 5,5 CR-8 6 6,6 CR-8 9 5,5 CR-9 2 6,6 CR-9 5 6,6 CR-9 8 6,5 CR-101 6,5 CR-104 6, 4 CR-107 6, 4 CR-110 5, 7 CR-113 6,3 CR-116 6,2 CR-119 5,9 CR-122 6,0 ID pKi Composto CR-3 9 7,6 CR-4 2 7,5 CR-4 5 7, 4 CR-4 8 7,4 CR-51 7,3 CR-54 5,2 CR-57 7,2 CR-60 7,1 CR-63 7,0 CR-66 6,9 CR-69 6,8 CR-7 2 6,8 CR-7 5 6,8 CR-7 8 5, 4 CR-81 6, 7 CR-8 4 6, 7 CR-8 7 6,6 CR-9 0 5,6 CR-9 3 5, 7 CR-9 6 6,5 CR-9 9 6,5 CR-102 6, 4 CR-105 6, 4 CR-108 6,3 CR-111 6,3 CR-114 6,3 CR-117 5, 7 CR-120 5,9 CR-123 6,0 205 ID Composto pKi CR-124 6,0 CR-127 7,3 CR-130 6,1 CR-133 co co CR-136 9,5 CR-139 8,2 (continuação) ID Composto pKi CR-125 5,9 CR-128 6, 7 CR-131 8,6 CR-134 9,0 CR-137 6,5 ID Composto pKi CR-126 5,9 CR-129 6, 4 CR-132 8,3 CR-135 7,4 CR-138 8,3
Entender-se-á que o ensaio de ligação ao receptor CB2 do exemplo anterior pode ser utilizado para identificar compostos que são agonistas, agonistas inversos ou antagonistas de um receptor CB2. 0 receptor de canabinóides CB2 utilizado no ensaio pode consistir essencialmente na SEQ ID N°:2. Noutras formas de realização, o receptor de canabinóides CB2 utilizado no ensaio pode ter pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou mais do que pelo menos 99% de identidade de aminoácidos com um receptor CB2 de comprimento total. 206
REFERÊNCIAS
As seguintes referências são mencionadas no texto e são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
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Iveson, Veronique Morrison Robins, Edward Gibson, Alex
<120> COMPOSTOS COM ACTIVIDADE NOS RECEPTORES DE CANABINÓIDES <130> ACADIA.131VPC <140> Não conhecido <141> 2008-05-09 <150> 60/917318 <151> 2007-05-10 <150> 60/942746 <151> 2007-06-08 <150> 60/973410 <151> 2007-09-18 213 <160> 2 <170> Patentln versão 3.5
<210> 1 <211> 1083 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1 atggaggaat gctgggtgac agagatagcc aatggctcca aggatggctt ggattccaac 60 cctatgaagg attacatgat cctgagtggt ccccagaaga cagctgttgc tgtgttgtgc 120 actcttctgg gcctgctaag tgccctggag aacgtggctg tgctctatct gatcctgtcc 180 tcccaccaac tccgccggaa gccctcatac ctgttcattg gcagcttggc tggggctgac 240 ttcctggcca gtgtggtctt tgcatgcagc tttgtgaatt tccatgtttt ccatggtgtg 300 gattccaagg ctgtcttcct gctgaagatt ggcagcgtga ctatgacctt cacagcctct 360 gtgggtagcc tcctgctgac cgccattgac cgatacctct gcctgcgcta tccaccttcc 420 tacaaagctc tgctcacccg tggaagggca ctggtgaccc tgggcatcat gtgggtcctc 480 tcagcactag tctcctacct gcccctcatg ggatggactt gctgtcccag gccctgctct 540 gagcttttcc cactgatccc caatgactac ctgctgagct ggctcctgtt catcgccttc 600 ctcttttccg gaatcatcta cacctatggg catgttctct ggaaggccca tcagcatgtg 660 gccagcttgt ctggccacca ggacaggcag gtgccaggaa tggcccgaat gaggctggat 720 gtgaggttgg ccaagaccct agggctagtg ttggctgtgc tcctcatctg ttggttccca 780 gtgctggccc tcatggccca cagcctggcc actacgctca gtgaccaggt caagaaggcc 840 tttgctttct gctccatgct gtgcctcatc aactccatgg tcaaccctgt catctatgct 900 ctacggagtg gagagatccg ctcctctgcc catcactgcc tggctcactg gaagaagtgt 960 gtgaggggcc ttgggtcaga ggcaaaagaa gaagccccga gatcctcagt caccgagaca 1020 gaggctgatg ggaaaatcac tccgtggcca gattccagag atctagacct ctctgattgc 1080 tga 1083 214 <210> 2 <211> 360 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2
Ile Ala Asn Gly Ser Lys Asp Gly 10 15
Met Glu Glu Cys Trp Vai Thr Glu 1 5
Leu Asp Ser Asn Pro Met Lys Asp 20
Tyr Met Ile Leu Ser Gly Pro Gin 25 30
Lys Thr Ala Vai Ala Vai Leu Cys 35 40
Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ser Ala 45
Leu Glu Asn Vai Ala Vai Leu Tyr 50 55
Leu Ile Leu Ser Ser His Gin Leu 60
Arg Arg Lys Pro Ser Tyr Leu Phe Ile Gly Ser Leu Ala 65 70 75
Gly Ala Asp 80
Phe Leu Ala Ser Vai Vai Phe Ala Cys Ser Phe Vai Asn 85 90
Phe His Vai 95
Phe His Gly Vai Asp Ser Lys Ala Vai Phe Leu Leu Lys 100 105
Ile Gly Ser 110
Vai Thr Met Thr Phe Thr Ala Ser Vai Gly Ser Leu Leu Leu Thr Ala 115 120 125 Ile Asp Arg Tyr Leu Cys Leu Arg Tyr Pro Pro Ser Tyr Lys Ala Leu 130 135 140 215
Leu Thr Arg Gly Arg Ala Leu Vai Thr Leu Gly Ile Met Trp Vai Leu 145 150 155 160
Ser Ala Leu Vai Ser Tyr Leu Pro Leu Met Gly Trp Thr Cys Cys Pro
Arg Pro 165 170 175 Cys Ser Glu Leu Phe Pro Leu Ile Pro Asn Asp Tyr Leu Leu 180 185 190
Ser Trp Leu Leu Phe Ile Ala Phe Leu Phe Ser Gly Ile Ile Tyr Thr
Tyr Gly 210 195 200 205 His Vai Leu Trp Lys Ala His Gin His Vai Ala Ser Leu Ser 215 220 Gly His 225 Gin Asp Arg Gin Vai Pro Gly Met Ala Arg Met Arg Leu Asp 230 235 240 Vai Arg Leu Ala Lys Thr Leu Gly Leu Vai Leu Ala vai Leu Leu Ile 245 250 255 Cys Trp Phe Pro Vai Leu Ala Leu Met Ala His Ser Leu Ala Thr Thr 260 265 270 Leu Ser Asp Gin Vai Lys Lys Ala Phe Ala Phe Cys Ser Met Leu Cys 275 280 285 Leu Ile 290 Asn Ser Met Vai Asn Pro Vai Ile Tyr Ala Leu Arg Ser Gly 295 300 Glu Ile 305 Arg Ser Ser Ala His His Cys Leu Ala His Trp Lys Lys Cys 310 315 320 Vai Arg Gly Leu Gly Ser Glu Ala Lys Glu Glu Ala Pro Arg Ser Ser 325 330 335 Vai Thr Glu Thr Glu Ala Asp Gly Lys Ile Thr Pro Trp Pro Asp Ser 340 345 350
Arg Asp Leu Asp Leu Ser Asp Cys 355 360 Lisboa, 3 de Dezembro de 2012 216

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula I:
    (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: a) a unidade
    é seleccionada do grupo consistindo de
    1
    2
    3
    γ*\ ΗΝ· R.
    b) Ri é seleccionado do grupo consistindo de arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, anel carbocíclico opcionalmente 4 substituído e substituído; anel heterocíclico opcionalmente c) n é 1 ou 2; e, d) pelo menos um átomo no composto é um radioisótopo; e em que, quando um grupo do composto de Fórmula I é descrito como opcionalmente substituído, o referido grupo está não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, cicloalcinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (hetereoaliciclil)alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, acilo, éster, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halogéneo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxilo, C-carboxilo protegido, O-carboxilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxilo, tri-halometanossulfonilo, tri-halometanossulfonamido e amino, incluindo grupos amino mono- e dissubstituídos. Composto da reivindicação 1, em que o radioisótopo é um isótopo de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio ou halogéneo. Composto da reivindicação 2, em que o halogéneo é flúor ou iodo. 5
  2. 4. Composto da reivindicação 1 em que o radioisótopo é seleccionado de 123I, nC e 18F. 5. Composto da reivindicação 4 em que o radioisótopo é seleccionado de nC e 18F. 6. Composto da reivindicação 4 em que o radioisótopo é 123I. 7. Composto da reivindicação 1, em que Ri é heteroarilo opcionalmente substituído. 8 . Composto da reivindicação 7, em que o heteroarilo opcionalmente substituído é seleccionado do grupo consistindo de furano, tiofeno, ftalazinona, pirrole, oxazole, tiazole, imidazole, pirazole, isoxazole, isotiazole, triazole, tiadiazole, pirano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina e triazina.
  3. 9. Composto da reivindicação 7, em que o heteroarilo opcionalmente substituído é piridilo ou tiofenilo.
  4. 10. Composto da reivindicação 1, em que Ri é arilo opcionalmente substituído.
  5. 11. Composto da reivindicação 10, em que o arilo opcionalmente substituído é fenilo.
  6. 12. Composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer uma das reivindicações 1-11, e uma componente fisiologicamente aceitável tal como um veículo, um diluente, um sal ou um excipiente, ou uma sua associação. 6
  7. 13. Composto da reivindicação 5 para ser utilizado num método de imagiologia por PET de uma primeira área de um tecido de um indivíduo, compreendendo o método: administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I como definido na reivindicação 5; medir o sinal emitido pelo radioisótopo a partir da primeira área do tecido; e comparar a quantidade de sinal emitido a partir da primeira área do tecido com uma quantidade de sinal emitido a partir de uma amostra de controlo.
  8. 14. Composto da reivindicação 6 para ser utilizado num método de imagiologia por SPECT de uma primeira área de um tecido de um indivíduo, compreendendo o método: administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I como definido na reivindicação 6; medir o sinal emitido pelo radioisótopo a partir da primeira área do tecido; e comparar a quantidade de sinal emitido a partir da primeira área do tecido com uma quantidade de sinal emitido a partir de uma amostra de controlo. 7
  9. 15. Método de determinação de uma distribuição dos receptores CB2 num tecido, compreendendo administrar um composto de Fórmula I marcado radioactivamente como definido na Reivindicação 1 ao tecido in vitro e obter uma imagem do tecido. Lisboa, 3 de Dezembro de 2012 8
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