ES2550050T3

ES2550050T3 - Compuestos de imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona y análogos de los mismos como compuestos terapéuticos

Info

Publication number: ES2550050T3
Application number: ES05796691.3T
Authority: ES
Inventors: Dan Niculescu-Duvaz; Caroline Joy Springer; Adrian Liam Gill; Richard David Taylor; Richard Malcolm Marais; Harmen Dijkstra; Catherine Gaulon; Delphine Menard; Esteban Roman Vela
Original assignee: Institute of Cancer Research; Cancer Research Technology Ltd; Astex Therapeutics Ltd
Current assignee: Institute of Cancer Research; Cancer Research Technology Ltd; Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2004-10-22
Filing date: 2005-10-21
Publication date: 2015-11-04
Anticipated expiration: 2025-10-21
Also published as: AU2005297089B2; CA2584651A1; NZ555005A; GB0423554D0; NO20072546L; JP4926973B2; US20070287838A1; JP2008517890A; CN101084217A; EP1812433B1; CA2584651C; WO2006043090A1; PT1812433E; EP1812433A1; HUE025897T2; DK1812433T3; AU2005297089A1; NO341098B1; PL1812433T3; ZA200703999B

Abstract

Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:**Fórmula** en la que: J es independientemente -O- o -NRN1-; RN1 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre: alquilo C1-5 alifático saturado; alquenilo C2-5 alifático; alquinilo C2-5 alifático; cicloalquilo C3-6 saturado; cicloalquenilo C3-6; carboarilo C6; heteroarilo C5-6; y heterocíclico C5-6; y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -(C>=O)NH2, - (C>=O)NMe2, -(C>=O)NEt2, -(C>=O)N(iPr)2, -(C>=)N(CH2CH2OH)2, -(C>=O)-morfolino, -(C>=O)NHPh, -(C>=O)NHCH2Ph, - C(>=O)H, -(C>=O)Me, -(C>=O)Et, -(C>=O)(tBu), -(C>=O)-cHex, -(C>=O)Ph, -(C>=O)CH2Ph, -OH, -OMe, -OEt, -O(iPr), - O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, - OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -NH2, - NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, - Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo y azetidinilo; RN2 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre: alquilo C1-5 alifático saturado; alquenilo C2-5 alifático; alquinilo C2-5 alifático; cicloalquilo C3-6 saturado; cicloalquenilo C3-6; carboarilo C6; heteroarilo C5-6; y heterocíclico C5-6; y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -(C>=O)NH2, - (C>=O)NMe2, -(C>=O)NEt2, -(C>=O)N(iPr)2, -(C>=O)N(CH2CH2OH)2, -(C>=O)-morfolino, -(C>=O)NHPh, -(C>=O)NHCH2Ph, - C(>=O)H, -(C>=O)Me, -(C>=O)Et, -(C>=O)(tBu), -(C>=O)-cHex, -(C>=O)Ph, -(C>=O)CH2Ph, -OH, -OMe, -OEt, -O(iPr), - O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, - OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -NH2, - NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, - Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo y azetidinilo; Y es independientemente -CH>= o -N>=; Q es independientemente -(CH2)j-M-(CH2)k- en la que: j es independientemente 0, 1 o 2; k es independientemente 0, 1 o 2; j+k es 0, 1 o 2; M es independientemente -O-, -S-, -NH-, -NMe- o -CH2-; cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre: -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -CH>=CH2, -CH2-CH>=CH2, -C≡CH, -CH2-C≡CH, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -C(>=O)OH, -C(>=O)OMe, - C(>=O)OEt, -OH, -OMe, -OEt, -SH, -SMe, -SEt, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHMe, -C(>=O)NHEt, -C(>=O)NMe2, - C(>=O)morfolino, -C(>=O)piperidino, -C(>=O)piperizino, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, morfolino, piperidino, piperazino, -NHC(>=O)Me, -NMeC(>=O)Me, -NHC(>=O)Et, -NMeC(>=O)Et, -F, -Cl, -Br, -I y -CN; y adicionalmente RP1 y RP2 tomados juntos pueden ser -CH>=CH-CH>=CH-;

Description

Compuestos de imidazo[4,5–b]piridin–2–ona y oxazolo[4,5–b]piridin–2–ona y análogos de los mismos como compuestos terapéuticos 5

Campo de la técnica

La presente invención se refiere generalmente al campo de los compuestos terapéuticos para tratar afecciones proliferativas, cáncer, etc., y más específicamente a ciertos compuestos de imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona y oxazolo[4,5–b]piridin–2–ona y análogos de los mismos que, entre otros, inhiben la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF). En la presente invención también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y el uso de tales compuestos y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la actividad de RAF (por ejemplo, BRAF) , para inhibir la actividad de los receptores tirosina cinasa (RTK) , para inhibir la proliferación celular y en el tratamiento de enfermedades y afecciones que mejoran por la inhibición de RAF, RTK,

15 etc., afecciones proliferativas tales como cáncer (por ejemplo, cáncer colorrectal, melanoma) , etc.

Antecedentes

En el presente documento se cita una serie de patentes y publicaciones con el fin de describir más completamente y divulgar la invención y la situación actual de la técnica a la que pertenece la invención.

A lo largo de la presente memoria descriptiva, incluidas las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entiende que la palabra "comprenden" y variaciones tales como “comprende” y “que comprende” implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas indicados, pero

25 no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Cabe indicar que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “uno”, “una” y “el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a “un vehículo farmacéutico” incluye mezclas de dos o más de estos vehículos y similares.

Los intervalos a menudo se expresan en el presente documento como de “aproximadamente” un valor concreto y/o de “aproximadamente” otro valor concreto. Cuando se expresa tal intervalo, otra realización incluye desde un valor concreto y/o al otro valor concreto. De forma similar, cuando los valores se expresan en forma de aproximaciones

35 mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor concreta forma otras realizaciones.

RAF, afecciones proliferativas y cáncer

Las mutaciones en genes que controlan directamente o indirectamente el crecimiento y la diferenciación celular se consideran generalmente que son la causa principal del cáncer. Los tumores malignos se desarrollan mediante una serie de cambios progresivos escalonados que conducen a la pérdida de la característica de control del crecimiento de las células cancerosas, es decir, proliferación no regulada continua, la capacidad para invadir los tejidos circundantes y la capacidad para producir metástasis en diferentes sitios del órgano. Los estudios cuidadosamente controlados in vitro han ayudado a definir los factores que caracterizan el crecimiento de las células normales y

45 neoplásicas y han conducido a la identificación de proteínas específicas que controlan el crecimiento y la diferenciación celular.

RAF es una diana clave en dirección 3' para la ras GTPasa y participa en la activación de la cascada de la cinasa MAP que consiste en raf-MEK-ERK. La ERK activada es una cinasa que posteriormente elige como diana varias proteínas responsables de mediar en, entre otras cosas, el crecimiento, la supervivencia y las funciones de transcripción de la ruta. Éstos incluyen los factores de transcripción ELK1, C-JUN, la familia Ets (incluyendo Ets 1, 2 y 7) y la familia FOS. La ruta de transducción de señales de ras-raf-MEK-ERK se activa en respuesta a muchos estímulos de células que incluyen factores de crecimiento tales como EGF, PDGF, KGF etc. Debido a que la ruta es una diana importante para la acción de factores de crecimiento, se ha encontrado que la actividad de raf-MEK-ERK

55 está regulada por incremento en muchos tumores dependientes de factor. La observación de que aproximadamente el 20 % de todos los tumores ha experimentado una mutación activadora en una de las proteínas ras indica que la ruta es más ampliamente importante en la tumorigénesis. Hay cada vez más pruebas de que las mutaciones activadoras en otros componentes de la ruta también se producen en tumores humanos. Esto es cierto para RAF.

La familia de oncogenes RAF incluye tres genes altamente conservados llamados A-RAF, B-RAF y C-RAF (también llamado Raf-1). Los genes de RAF codifican proteínas cinasas que se cree que desempeñan importantes funciones reguladoras en los métodos de transducción de señales que regulan la proliferación celular. Los genes de RAF codifican proteínas cinasas específicas de serina-treonina altamente conservadas, que son reclutadas a la membrana plasmática tras la unión directa a las proteínas de unión a nucleótidos de guanina pequeños de Ras y 65 este es el acontecimiento de iniciación en la activación de RAF. Las proteínas RAF son parte de una ruta de transducción de señales que se cree que consiste en receptores tirosina cinasas, p21 Ras, proteínas cinasas RAF,

cinasas Mek1 (activador de ERK o MAPKK) y cinasas ERK (MAPK), que en última instancia fosforilan varios sustratos celulares, incluidos factores de transcripción. La señalización por esta ruta puede mediar en la diferenciación, proliferación o transformación oncogénica en diferentes contextos celulares. Por tanto, se cree que las cinasas RAF desempeñan una función fundamental en la ruta de transducción de señales celulares normales,

5 acoplando una multitud de factores de crecimiento a su efecto neto, la proliferación celular. Debido a que las proteínas RAF son efectores directos en la dirección 3' de la función de proteínas ras, se cree que las terapias dirigidas contra cinasas RAF son útiles en el tratamiento de tumores dependientes de ras.

Las cinasas RAF están reguladas y expresadas de forma diferencial; C-RAF es la más minuciosamente caracterizada y se expresa en todos los órganos y en todas las líneas celulares que se han examinado. También parece que A-RAF y B-RAF son ubicuas, pero se expresan más altamente en tejidos urogenitales y de cerebro, respectivamente. Debido a que B-RAF se expresa altamente en tejidos neurales, una vez se creyó que estaba limitada a estos tejidos, pero desde entonces se ha encontrado que se expresa más ampliamente. Aunque todas las proteínas RAF pueden unirse a Ras activa, B-raf es la más fuertemente activada por Ras oncogénica, y puede ser la

15 diana primaria de Ras oncogénica en células transformadas.

Pruebas recientes indican que la activación mutacional de B-RAF se encuentra en varios tumores diferentes que incluyen más del 65 % de melanomas malignos, más de un 10 % de cánceres colorrectales (Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949 – 954; Rajagopalan, H. et al., 2002, Nature, Vol. 418, p. 934), cánceres de ovario (Singer, G., et al., 2003, J. Natl. Cancer Inst., Vol. 95, pp. 484 – 486) y cánceres papilares tiroideos (Brose, M., et al., 2002, Cancer Res., Vol. 62, pp. 6997 – 7000; Cohen, Y., et al., 2003, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Vol. 44, pp. 2876 – 2878). Se ha identificado una gama de diferentes mutaciones de B-RAF en diferentes tumores, siendo la más frecuente una mutación V600E en el llamado bucle de activación del dominio cinasa (Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949 – 954).

25 Otras mutaciones de B-RAF que se han encontrado que están asociadas con cánceres humanos pueden no necesariamente activar B-RAF directamente, pero sí regular por incremento la actividad de la ruta de ras-raf-MEK-ERK por mecanismos que no son completamente conocidos, pero que pueden implicar interferencia con otras isoformas de RAF, tales como A-RAF (Wan, P., metal., 2004, Cell, Vol. 116, pp. 855 – 867). En tales casos, la inhibición de la actividad de RAF seguiría siendo un objetivo beneficioso en el tratamiento contra el cáncer.

Además de la relación entre B-RAF y ciertos cánceres, hay una cantidad significativa de pruebas que indican que una inhibición más amplia de la actividad de RAF podría ser beneficiosa como terapia antitumoral. El bloqueo de la ruta al nivel de B-RAF sería eficaz en contrarrestar la regulación por incremento de esta ruta producida por

35 mutaciones de ras tumorigénicas y también en tumores que responden a la acción del factor de crecimiento por esta ruta. Las pruebas genéticas en Drosophila y C. elegans indican que los homólogos de RAF son esenciales para las acciones dependientes de ras en la diferenciación (Dickson, B., et al., 1993, Nature, Vol. 360, pp. 600 – 603). La introducción de MEK constitutivamente activa en células NIH3T3 puede tener una acción transformante, mientras que la expresión de proteínas MEK negativas dominantes puede suprimir la tumorigenicidad de líneas celulares transformadas con ras (Mansour, S. J., et al., 1994, Science, Vol. 265, pp. 966 – 970; Cowely, S., et al., 1994, Cell, Vol. 77, pp. 841 – 852). También se ha encontrado que la expresión de una proteína raf negativa dominante inhibe la señalización dependiente de ras, ya que tiene supresión de la expresión de raf usando una construcción de oligonucleótido antisentido (Koch, W., et al., 1991, Nature, Vol. 349, pp. 426 – 428; Bruder, T. T., et al., 1992, Genes and Development, Vol. 6, pp. 545 – 556).

45 Estas y otras pruebas sugieren que la inhibición de la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF) sería beneficiosa en el tratamiento del cáncer y que la inhibición de la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF) podría ser particularmente beneficiosa en los cánceres que contienen una mutación de B-raf constitutivamente activada.

La ruta de raf-MEK-ERK funciona en la dirección 3' de muchos receptores y estímulos, lo que indica una amplia función en la regulación de la función celular. Por este motivo, los inhibidores de RAF pueden encontrar utilidad en otras afecciones de enfermedad que están asociadas con la regulación por incremento de la señalización por esta ruta. La ruta de raf-MEK-ERK también es un componente importante de la respuesta normal de las células no transformadas a la acción del factor de crecimiento. Por tanto, los inhibidores de RAF pueden ser de uso en

55 enfermedades en las que hay una proliferación inapropiada o excesiva de tejidos normales. Estos incluyen, entre otros, glomerulonefritis y psoriasis. La ruta de señalización celular de la que la RAF es una parte también participa en trastornos inflamatorios caracterizados por proliferación de linfocitos T (activación y crecimiento de linfocitos T), tal como rechazo de injerto de tejido, choque por endotoxinas y nefritis glomerular.

Se ha mostrado que RAF (por ejemplo, B-RAF) es una diana terapéutica válida en trastornos hiperproliferativos tales como cáncer. Las versiones activadas de RAF (por ejemplo, B-RAF) pueden transformar células de mamífero, permitiéndolas que asuman las características de células cancerosas y el crecimiento de estas células se vuelve dependiente de la proteína RAF mutante (por ejemplo, B-RAF). La inhibición de la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF) en líneas de células cancerosas humanas que expresan las formas mutantes de RAF (por ejemplo, B-RAF)

65 bloquea su crecimiento y , en última instancia, induce su muerte.

Angiogénesis

Las enfermedades proliferativas crónicas frecuentemente van acompañadas de angiogénesis profunda, que puede contribuir a o mantener un estado inflamatorio y/o proliferativo, o que conduce a la destrucción de tejido mediante la 5 proliferación invasiva de vasos sanguíneos. (Folkman, 1997, EXS, Vol. 79, pp. 1 – 81; Folkman, 1995, Nature Medicine, Vol. 1, pp. 27 – 31; Folkman y Shing, 1992, J. Biol. Chem., Vol. 267, p. 10931.)

La angiogénesis se usa generalmente para describir el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos o la sustitución de vasos sanguíneos, o neovascularización. Es un proceso normal necesario y fisiológico normal por el cual la vasculatura se establece en el embrión. En general, la angiogénesis no se produce en la mayoría de los tejidos adultos normales, siendo excepciones los sitios de ovulación, menstruación y cicatrización de heridas. Sin embargo, muchas enfermedades se caracterizan por angiogénesis persistente y no regulada. Por ejemplo, en la artritis, los vasos sanguíneos capilares nuevos invaden la articulación y destruyen el cartílago (Colville–Nash y Scott, 1992, Ann. Rhum. Dis., Vol. 51, p. 919). En diabetes la (y en muchas enfermedades oculares diferentes), los vasos nuevos

15 invaden la mácula o la retina u otras estructuras oculares relacionadas y pueden producir ceguera (Brooks et al., 1994, Cell, Vol. 79, p. 1157). El proceso de aterosclerosis se ha relacionado con la angiogénesis (Kahlon et al., 1992, Can. J. Cardiol., Vol. 8, p. 60). Se ha encontrado que el crecimiento tumoral y la metástasis son dependientes de angiogénesis (Folkman, 1992, Cancer Biol., Vol. 3, p. 65; Denekamp, 1993, Br. J. Rad., Vol. 66, p. 181; Fidler y Ellis, 1994, Cell, Vol. 79, p. 185).

El reconocimiento de la participación de la angiogénesis en enfermedades importantes ha ido acompañado de investigación para identificar y desarrollar inhibidores de la angiogénesis. Estos inhibidores se clasifican generalmente en respuesta a dianas discretas en la cascada de la angiogénesis, tal como activación de células endoteliales por una señal angiogénica; síntesis y liberación de enzimas degradativas; migración de células

25 endoteliales; proliferación de células endoteliales; y formación de túbulos capilares. Por tanto, la angiogénesis se produce en muchos estadios y están en curso intentos para descubrir y desarrollar compuestos que funcionen para bloquear la angiogénesis en estos diversos estadios.

Hay publicaciones que enseñan que los inhibidores de la angiogénesis, que trabajan por diversos mecanismos, son beneficiosos en enfermedades tales como cáncer y metástasis (O’Reilly et al., 1994, Cell, Vol. 79, p. 315; Ingber et al., 1990, Nature, Vol. 348, p. 555), enfermedades oculares (Friedlander et al., 1995, Science, Vol. 270, p. 1500), artritis (Peacock et al., 1992, J. Exp. Med., Vol. 175, p. 1135; Peacock et al., 1995, Cell. Immun., Vol. 160, p. 178) y hemangioma (Taraboletti et al., 1995, J. Natl. Cancer Inst., Vol. 87, p. 293).

35 RTK

Los receptores tirosina cinasas (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembrana consisten característicamente en un dominio extracelular de unión a ligando conectado por un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina cinasa intracelular. La unión del ligando al receptor produce la estimulación de la actividad de tirosina cinasa asociada al receptor que conduce a la fosforilación de residuos de tirosina tanto en el receptor como en otras proteínas intracelulares, lo que da lugar a diversas respuestas celulares. Hasta la fecha se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas, definidas por homología de secuencias de aminoácidos.

45 FGFR

La familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) de los polipéptidos de señalización regula una variada matriz de funciones fisiológicas que incluyen mitogénesis, cicatrización de heridas, diferenciación y angiogénesis celular, y desarrollo. Tanto el crecimiento celular normal como el maligno, además de la proliferación, están afectados por cambios en la concentración local de estas moléculas de señalización extracelular, que actúan como factores autocrinos, además de paracrinos. La señalización de FGF autocrina puede ser particularmente importante en la progresión de cánceres dependientes de hormonas esteroides y para un estado independiente de hormona (Powers et al., 2000, Endocr. Relat. Cancer, Vol. 7, pp. 165 – 197).

55 Los FGF y sus receptores se expresan a niveles elevados en varios tejidos y líneas celulares, y se cree que la expresión en exceso contribuye al fenotipo maligno. Además, varios oncogenes son homólogos de genes que codifican receptores del factor de crecimiento y hay una posibilidad de activación anómala de la señalización dependiente de FGF en el cáncer pancreático humano (Ozawa et al., 2001, Teratog. Carcinog. Mutagen., Vol. 21, pp. 27 – 44).

Los dos miembros prototípicos son EL factor de crecimiento de fibroblastos ácidos (aFGF o FGF1) y el factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF o FGF2), y hasta la fecha se han identificado al menos veinte miembros distintos de la familia de FGF. La respuesta celular a los FGF se transmite por cuatro tipos de receptores de factores de crecimiento de fibroblastos de tirosina-cinasa transmembrana de alta afinidad numerados de 1 a 4 (FGFR-1 a 65 FGFR-4). Tras la unión a ligando, los receptores dimerizan y autofosforilan o transfosforilan residuos de tirosina citoplásmicos específicos para transmitir una señal intracelular que, en última instancia, llega a los efectores de los

factores de transcripción nucleares.

La alteración de la ruta de FGFR-1 debería afectar a la proliferación de células tumorales, ya que esta cinasa se activa en muchos tipos de tumores, además de en las células endoteliales proliferantes. La sobreexpresión y la 5 activación de FGFR-1 en la vasculatura asociada a tumores han sugerido una función para estas moléculas en la angiogénesis de tumores.

FGFR-2 tiene alta afinidad por los factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y/o básicos, además de los ligandos del factor de crecimiento de queratinocitos. El FGFR-2 también propaga los potentes efectos osteogénicos de FGF 10 durante el crecimiento y la diferenciación de los osteoblastos. Se mostró que las mutaciones en FGFR-2, que conducen a complejas alteraciones funcionales, inducían osificación anormal de suturas craneales (craneosinostosis), lo que implica una función importante de la señalización de FGFR en la formación de hueso intramembranoso. Por ejemplo, en el síndrome de Apert (AP), caracterizado por una osificación por sutura craneal prematura, la mayoría de los casos están asociados con mutaciones puntuales que engendran ganancia de función

15 en FGFR–2 (Lemonnier et al., 2001, J. Bone Miner. Res., Vol. 16, pp. 832 – 845).

Varias anomalías graves en el desarrollo esquelético humano, incluidos los síndromes de Apert, Crouzon, Jackson– Weiss, Beare– Stevenson cutis gyrata y de Pfeiffer están asociados con la aparición de mutaciones en FGFR-2. La mayoría de los casos, sino todos, de síndrome de Pfeiffer (PS) también son producidos por la mutación de novo del 20 gen de FGFR-2 (Meyers et al., 1996, Am. J. Hum. Genet., Vol. 58, pp. 491 – 498; Plomp et al., 1998, Am. J. Med. Genet., Vol. 75, 245 – 251), y recientemente se ha demostrado que las mutaciones en FGFR-2 rompen una de las reglas principales que gobiernan la especificidad de ligandos. Concretamente, dos formas de corte y empalme mutadas del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR2c y FGFR2b han adquirido la capacidad de unirse a y activarse por ligandos de FGF atípicos. Esta pérdida de especificidad de ligandos conduce a una

25 señalización anómala y sugiere que los fenotipos graves de estos síndromes de enfermedad son el resultado de la activación dependiente de ligando ectópico de FGFR-2 (Yu et al., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Vol. 97, pp. 14536 – 14541).

Las mutaciones activadoras del receptor tirosina cinasa FGFR-3, tales como translocaciones cromosómicas o

30 mutaciones puntuales, producen receptores FGFR-3 mal regulados constitutivamente activos que participan en el mieloma múltiple y en los carcinomas de vejiga y del cuello uterino (Powers, C.J., et al., 2000, Endocr. Rel. Cancer, Vol. 7, p. 165). Por consiguiente, la inhibición de FGFR-3 sería útil en el tratamiento del mieloma múltiple, los carcinomas de vejiga y de cuello uterino.

35 VEGFR

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un polipéptido, es mitogénico para células endoteliales in vitro y estimula respuestas angiogénicas in vivo. El VEGF también se ha relacionado con la angiogénesis inapropiada (Pinedo, H.M., et al., 2000, The Oncologist, Vol. 5 (90001), pp. 1 – 2). Los VEGFR son proteínas tirosina cinasas

40 (PTK). Las PTK catalizan la fosforilación de residuos de tirosilo específicos en proteínas que participan en la regulación del crecimiento y la diferenciación celular. (Wilks, A.F., 1990, Progress in Growth Factor Research, Vol. 2, pp. 97 – 111; Courtneidge, S.A., 1993, Dev. Supp. l, pp. 57 – 64; Cooper, J.A., 1994, Semin. Cell Biol., Vol. 5(6), pp. 377 – 387; Paulson, R. F., 1995, Semin. Immunol., Vol. 7(4), pp. 267 – 277; Chan, A.C., 1996, Curr. Opin. Immunol., Vol. 8(3), pp. 394 – 401).

45 Se han identificado tres receptores de PTK para VEGF: VEGFR–1 (Flt–1), VEGFR–2 (Flk–1 o KDR) y VEGFR– 3 (Flt–4). Estos receptores participan en la angiogénesis y participan en la transducción de señales (Mustonen, T., et al., 1995, J. Cell Biol., Vol. 129, pp. 895 – 898).

50 De particular interés es el VEGFR-2, que es una PTK de receptor transmembrana expresada principalmente en células endoteliales. La activación de VEGFR-2 por el VEGF es una etapa crítica en la ruta de transducción de señales que inicia la angiogénesis tumoral. La expresión de VEGF puede ser constitutiva para células tumorales y también puede regularse por incremento en respuesta a ciertos estímulos. Uno de tales estímulos es la hipoxia, en la que la expresión de VEGF está regulada por incremento tanto en tumores como en tejidos de huéspedes

55 asociados. El ligando de VEGF activa el VEGFR-2 a través de la unión con su sitio de unión a VEGF extracelular. Esto conduce a la dimerización de los receptores de VEGFR y a la autofosforilación de residuos de tirosina en el dominio cinasa intracelular de VEGFR-2. El dominio cinasa opera para transferir un fosfato del ATP a los residuos de tirosina, de modo que proporciona sitios de unión para señalizar proteínas en dirección 3' de VEGFR-2 que conducen, en última instancia, al inicio de la angiogénesis (McMahon, G., 2000, The Oncologist. Vol. 5(90001), pp. 3

60 – 10).

La inhibición en el sitio de unión a dominio cinasa de VEGFR-2 bloquearía la fosforilación de residuos de tirosina y serviría para alterar el inicio de la angiogénesis.

TIE

La angiopoyetina 1 (Ang1), un ligando para el receptor tirosina cinasa TIE-2 específico del endotelio, es un nuevo factor angiogénico n(Davis et al., 1996, Cell, Vol. 87, pp. 1161 – 1169; Partanen et al., 1992, Mol. Cell Biol., Vol. 12, 5 pp. 1698 – 1707; las patentes de EE.UU. Nº 5.521.073; 5.879.672; 5.877.020; y 6.030.831). El acrónimo TIE representa “tirosina cinasa que contiene dominios de homología de Ig y EGF”. TIE se usa para identificar una clase de receptores tirosina cinasas que se expresan exclusivamente en células endoteliales vasculares y en las células hematopoyéticas tempranas. Normalmente, los receptores cinasas TIE se caracterizan por la presencia de un dominio similar a EGF y un dominio similar a inmunoglobulina (IG) que consiste en unidades de plegamiento extracelulares, estabilizadas por enlaces disulfuro intracatenarios (Partanen et al., 1999, Curr. Topics Microbiol. Immune)., Vol. 237, pp. 159 – 172). A diferencia del VEGF, que funciona durante los estadios tempranos del desarrollo vascular, Ang1 y su receptor TIE-2 funcionan en los estadios posteriores del desarrollo vascular, es decir, durante la remodelación vascular (remodelación se refiere a la formación de una luz vascular) y la maduración (Yancopoulos et al., 1998, Cell, Vol. 93, pp. 661 – 664; Peters, K. G., 1998, Circ. Res., Vol. 83(3), pp. 342 – 343; Suri

15 et al., 1996, Cell, Vol. 87, pp. 1171 – 1180).

Por consiguiente, cabría esperar que la inhibición de TIE-2 sirviera para alterar la remodelación y la maduración de la nueva vasculatura iniciada por angiogénesis, alterando así el proceso angiogénico.

Eph

La subfamilia de receptores tirosina cinasas (RTK) más grande, la familia Eph, y sus ligandos (efrinas), desempeñan funciones importantes en los procesos vasculares fisiológicos y patológicos. Tanto los Eph (receptores) como las efrinas (ligandos) se dividen en dos grupos, las subfamilias A y B (Comité de Nomenclatura de Eph, 1997). La unión

25 de ligandos de efrina a los receptores de Eph depende de las interacciones célula-célula. Recientemente, se ha demostrado que las interacciones de efrinas y Eph funcionan por señalización bidireccional. Las efrinas que se unen a receptores de Eph inician la fosforilación en residuos de tirosina específicos en el dominio citoplásmico de los receptores de Eph. En respuesta a la unión a receptores de Eph, el ligando efrina también experimenta fosforilación de tirosina, la llamada señalización 'inversa' (Holland, S. J., et al., 1996, Nature, Vol. 383, pp. 722 – 725; Bruckner et al., 1997, Science, Vol. 275, pp. 1640 – 1643).

Las RTK de Eph y sus ligandos efrina desempeñan funciones importantes en el desarrollo vascular embrionario. La alteración de receptores y ligandos de Eph específicos (incluida la efrina-B2) conduce a la remodelación, organización y germinación defectuosa de vasos, lo que da lugar a la muerte embrionaria (Wang, H. U., et al., 1998,

35 Cell, Vol. 93, pp. 741 – 753; Adams, R. H., et al., 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 295 – 306; Gale y Yancopoulos, 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 1055 – 1066; Helbling, P.M., et al., 2000, Development, Vol. 127, pp. 269 – 278). La expresión coordinada del sistema de Eph/efrina determina el fenotipo de las estructuras vasculares embrionarias: la efrina-B2 está presente en las células endoteliales arteriales (CE), mientras que la EphB4 está presente en las CE venosas (Gale y Yancopoulos, 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 1055 – 1066; Shin, D., et al., 2001, Dev Biol, Vol. 230, pp. 139 – 150). Recientemente, se ha implicado a las Ephs y efrinas específicas en el crecimiento y la angiogénesis de tumores.

Se ha encontrado que las Ephs y efrinas se sobreexpresan en muchos tumores humanos. En particular, la función de EphB2 se ha identificado en el carcinoma de pulmón de células pequeñas (Tang, X. X., et al., 1999, Clin Cancer

45 Res, Vol. 5, pp. 455 – 460), neuroblastomas humanos (Tang, X. X., et al., 1999, Clin Cancer Res, Vol. 5, pp. 1491 – 1496) y cánceres colorrectales (Liu, W., et al., 2004, Brit. J. Cane., Vol. 90, pp. 1620 – 1626), y se ha encontrado que niveles de expresión más altos de Ephs y efrinas, incluida EphB2, se correlacionan con tumores más agresivos y metastásicos (Nakamoto, M. y Bergemann, A. D., 2002, Microsc. Res Tech, Vol. 59, pp. 58 – 67).

Por consiguiente, cabría esperar que la inhibición de EphB2 sirviera para alterar la angiogénesis y, en particular, en ciertos tumores en los que se produce sobreexpresión.

Los inventores han descubierto compuestos que, por ejemplo, inhiben la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF) y/o son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, afecciones proliferativas, cáncer, etc.

55 Hay una necesidad reconocida de más y mejores tratamientos para afecciones proliferativas (por ejemplo, cáncer) que ofrezcan, por ejemplo, uno o más de los siguientes beneficios:

(a): actividad mejorada;

(b): eficacia mejorada;

(c): especificidad mejorada;

(d): toxicidad reducida (por ejemplo, citotoxicidad);

(e): complementen la actividad de otros tratamientos (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos);

(f) intensidad reducida de efectos secundarios no deseados; 65 (g) menores efectos secundarios no deseados;

(h) métodos de administración más simples (por ejemplo, vía, momento adecuado, cumplimiento);

(i): reducción en las cantidades de dosificación requeridas;

(j): reducción en la frecuencia de administración requerida;

(k): aumento de la facilidad de síntesis, purificación, manipulación, almacenamiento, etc.;

(l): costes reducidos de la síntesis, purificación, manipulación, almacenamiento, etc.;

5 Por tanto, un objetivo de la presente invención es la provisión de compuestos activos que ofrezcan uno o más de los beneficios anteriores.

El documento US 2004/082583 A1 (Cheung et al., 29 Abril 2004) describe determinados derivados de bencimidazol que supuestamente son útiles como inhibidores de TIE-2 y/o VEGFR2 y en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

Haesstein et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 2, No. 9, pp. 1037 – 1050, describe estudios relativos a inhibidores de cinasa dependientes de ciclina y sugiere el uso de ciertos derivados basados en purina 15 como agentes antineoplásicos. Véase, por ejemplo, la Figura 1 en la página 1038 del mismo.

Itaya et al., Tetrahedron Letters, 1998, Vol. 39, No. 26, pp. 4695 – 4696 describe la síntesis de la purina de ascidias marinas aplidiamina y su 9-β-D-ribofuranósido. Véase, por ejemplo, el Compuesto 9 en el Esquema 1 en la página 4696 del mismo.

Sumario de la invención

Un primer aspecto de la invención es un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

25 en la que: J es independientemente -O-o -NRN1-; RN1 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre: alquilo C1-5 alifático saturado; alquenilo C2-5 alifático; alquinilo C2-5 alifático; cicloalquilo C3-6 saturado; cicloalquenilo C3-6; carboarilo C6; 35 heteroarilo C5-6; y heterocíclico C5-6; y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2, -(C=O)-morfolino, -(C=O)NHPh, -(C=O)NHCH2Ph, -C(=O)H, -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)(tBu), -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph, -(C=O)CH2Ph, -OH, -OMe, -OEt, -O(iPr), O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, 45 pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo y azetidinilo; RN2 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre: alquilo C1-5 alifático saturado; alquenilo C2-5 alifático; alquinilo C2-5 alifático; cicloalquilo C3-6 saturado; cicloalquenilo C3-6; carboarilo C6; heteroarilo C5-6; y 55 heterocíclico C5-6; y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2, -(C=O)-morfolino, -(C=O)NHPh, -(C=O)NHCH2Ph, -C(=O)H, -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)(tBu), -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph, -(C=O)CH2Ph, -OH, -OMe, -OEt, -O(iPr), O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2,

OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo,

5 pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo y azetidinilo; Y es independientemente -CH= o -N=; Q es independientemente -(CH2)j-M-(CH2)k-en la que:

j es independientemente 0, 1 o 2; k es independientemente 0, 1 o 2; j+k es 0, 1 o 2; M es independientemente -O-, -S-, -NH-, -NMe-o -CH2-;

cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre: -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CCH, -CH2-CCH, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,

15 ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C(=O)OEt, -OH, -OMe, -OEt, -SH, -SMe, -SEt, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -C(=O)NHEt, -C(=O)NMe2, C(=O)morfolino, -C(=O)piperidino, -C(=O)piperizino, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, morfolino, piperidino, piperazino, -NHC(=O)Me, -NMeC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NMeC(=O)Et, -F, -Cl, -Br, -I y -CN; y adicionalmente RP1 y RP2 tomados juntos pueden ser -CH=CH-CH=CH-; el grupo A-L se selecciona independientemente entre: A-NRN-C(=X)-NRN-; A-CH2-NRN-C(=X)-NRN-; A-NRN-C(=X)-NRN-CH2-; A-NRN-C(=X)-;

25 A-CH2-NRN-C(=X)-; A-NRN-C(=X)-CH2-; A-CH2-NRN-C(=X)-CH2-; A-CH2-CH2-NRN-C(=X)-; A-NRN-C(=X)-CH2-CH2-; A-NRN-C(=X)-CH2-NRN-; A-NRN-CH2-NRN-C(=X)-; A-C(=X)-NRN-; A-CH2-C(=X)-NRN-; A-C(=X)-NRN-CH2-;

35 A-CH2-C(=X)-NRN-CH2-; A-CH2-CH2-C(=X)-NRN-; A-C(=X)-NRN-CH2-CH2-; A-NRN-CH2-C(=X)NRN-; A-C(=X)-NRN-CH2-NRN-; A-C(=X)-CH2-NRN-; A-C(=X)-CH2-NRN-CH2-; A-C(=X)-CH2-CH2-NRN-; A-CH2-C(=X)CH2-NRN-; A-NRN-CH2-C(=X)-;

45 A-NRN-CH2-C(=X)-CH2-; A-NRN-CH2-CH2-C(=X)-; A-CH2-NRN-CH2-C(=X)-; A-NRN-S(=O)2-NRN-; A-NRN-S(=O)2-NRN-CH2-; A-CH2-NRN-S(=O)2-NRN-; A-NRN-S(=O)2-; A-NRN-S(=O)2-CH2-; A-CH2-NRN-S(=O)2-; A-CH2-NRN-S(=O)2-CH2-;

55 A-CH2-CH2-NRN-S(=O)2-; A-NRN-S(=O)2-CH2-CH2-; A-NRN-S(=O)2-CH2-NRN-; A-NRN-CH2-NRN-S(=O)2-; A-S(=O)2-NRN-; A-S(=O)2-NRN-CH2-; A-CH2-S(=O)2-NRN-; A-CH2-S(=O)2-NRN-CH2-; A-CH2-CH2-S(=O)2-NRN-; A-S(=O)2-NRN-CH2-CH2-;

65 A-S(=O)2-NRN-CH2-NRN-; y A-NRN-CH2-S(=O)2-NRN-;

X es independientemente =O o =S; cada RN es independientemente -H, alquilo C1-3 saturado alifático, o alquenilo C2-3 alifático; A es independientemente:

carboarilo C6-14;

5 heteroarilo C5-14; carbocíclico C3-12; o heterocíclico C3-12; y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: -C(=O)OH,

-: C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu), -C(=O)O(cPr), -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OMe, C(=O)OCH2CH2OEt, -C(=O)OPh, -C(=O)OCH2Ph, -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, (C=O)N(CH2CH2OH)2, -(C=O)-morfolino, -(C=O)NHPh, -(C=O)NHCH2Ph, -C(=O)H, -(C=O)Me, -(C=O)Et, (C=O)(tBu), -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph, -(C=O)CH2Ph, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -SH, -SMe, -SEt, -SPh, 15 SCH2Ph, -OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(tBu), -OC(=O)(cPr), -OC(=O)CH2CH2OH, -OC(=O)CH2CH2OMe, -OC(=O)CH2CH2OEt, -OC(=O)Ph, -OC(=O)CH2Ph, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHMe, OC(=O)NMe2, -OC(=O)NHEt, -OC(=O)NEt2, -OC(=O)NHPh, -OC(=O)NCH2Ph, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -NH(C=O)Me, -NH(C=O)Et, -NH(C=O)nPr, -NH(C=O)Ph, -NHC(=O)CH2Ph, -NMe(C=O)Me, -NMe(C=O)Et, -NMe(C=O)Ph, -NMeC(=O)CH2Ph, -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)NHMe, -NH(C=O)NHEt, -NH(C=O)NPh, -NH(C=O)NHCH2Ph, -NH(C=S)NH2, -NH(C=S)NHMe, -NH(C=S)NHEt, -NH(C=S)NPh, -NH(C=S)NHCH2Ph, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2Ph, -NHSO2PhMe, -NHSO2CH2Ph, -NMeSO2Me, -NMeSO2Et, -NMeSO2Ph, -NMeSO2PhMe, -NMeSO2CH2Ph, -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph, -OSO2Me, -OSO2CF3, -OSO2Et, -OSO2Ph, -OSO2PhMe, -OSO2CH2Ph, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NMe2, -SO2NEt2, -SO2-morfolino,

25 SO2NHPh, -SO2NHCH2Ph, -CH2Ph, -CH2Ph-Me, -CH2Ph-OH, -CH2Ph-F, -CH2Ph-Cl, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -cPr, cHex, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2, =O, =NH, =NMe, =NEt, =NOH, -OP(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)2, -OP(=O)(OMe)2 y -P(=O)(OMe)2-

Un segundo aspecto de la invención es un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y

35 en la que: cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H, -Me, -F, -Cl o -SMe;

o: RP1 y RP2 tomados juntos son -CH=CH-CH=CH-, y cada uno de RP3 y RP4 es independientemente -H; RN1 es independientemente -H o -Me; RN2 es independientemente -H o -Me; A es un grupo pirazolilo de la siguiente fórmula:

h es independientemente 1; RPY es independientemente alquilo C1-7 saturado; y

RN3

45 es independientemente fenilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me y -CF3.

Un tercer aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto del primero o segundo aspecto y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Un cuarto aspecto de la invención es un método para inhibir actividad de RAF en una célula, in vitro, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto del primer o segundo aspecto.

Un quinto aspecto de la invención es un método para inhibir la proliferación celular, in vitro, que comprende poner en 55 contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto del primer o segundo aspecto.

Un sexto aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

Un séptimo aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso en un método de 5 tratamiento por terapia de una enfermedad o afección del cuerpo humano o animal que mejora por la inhibición de RAF.

Un octavo aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento por terapia de una afección proliferativa del cuerpo humano o animal.

Un noveno aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento por terapia de cáncer del cuerpo humano o animal.

Un décimo aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso en un método de

15 tratamiento por terapia de cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer de estómago, cáncer de intestino, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer cerebral, glioma, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer escamoso, sarcoma de Kaposi, melanoma, melanoma maligno, linfoma o leucemia del cuerpo humano o animal.

Un undécimo aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento por terapia de cáncer colorrectal del cuerpo humano o animal.

25 Un duodécimo aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento por terapia de melanoma del cuerpo humano o animal.

Un décimotercer aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento por terapia de cáncer de pulmón de células no pequeñas cuerpo humano o animal.

Un décimocuarto aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento por terapia de cáncer pancreático del cuerpo humano o animal.

Un decimoquinto aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso en un método 35 de tratamiento por terapia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica del cuerpo humano o animal.

Un décimosexto aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento por terapia de asma del cuerpo humano o animal.

Un décimoséptimo aspecto de la invención es el uso de un compuesto del primer o segundo aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección que mejora por la inhibición de RAF.

Un decimoctavo aspecto de la invención es el uso de un compuesto del primer o segundo aspecto en la fabricación 45 de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.

Un decimonoveno aspecto de la invención es el uso de un compuesto del primer o segundo aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

Un vigésimo aspecto de la invención es el uso de un compuesto del primer o segundo aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer de estómago, cáncer de intestino, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma de células renales, cáncer de

55 vejiga, cáncer pancreático, cáncer cerebral, glioma, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer escamoso, sarcoma de Kaposi, melanoma, melanoma maligno, linfoma o leucemia.

Un vigésimo primer aspecto de la invención es el uso de un compuesto del primer o segundo aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer colorrectal.

Un vigésimo segundo aspecto de la invención es el uso de un compuesto del primer o segundo aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de melanoma.

Un vigésimo tercer aspecto de la invención es el uso de un compuesto del primer o segundo aspecto en la 65 fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Un vigésimo cuarto aspecto de la invención es el uso de un compuesto del primer o segundo aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer pancreático.

Un vigésimo quinto aspecto de la invención es el uso de un compuesto del primer o segundo aspecto en la 5 fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Un vigésimo sexto aspecto de la invención es el uso de un compuesto del primer o segundo aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma.

Y de este modo, en el presente documento se describen compuestos activos, específicamente determinados compuestos de imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona y oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona y análogos de los mismos, como se describe en el presente documento.

También se describe en el presente documento una composición que comprende un compuesto activo como se 15 describe en el presente documento y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En el presente documento también se describe un método para inhibir la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF) en una célula, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo, como se describe en el presente documento.

En el presente documento también se describe un método para inhibir la actividad de receptores tirosina cinasas (RTK) tales como la actividad de FGFR, Tie, VEGFR y/o Eph, por ejemplo, la actividad de FGFR-1, FGFR-2, FGFR3, Tie2, VEGFR-2 y/o EphB2, en una célula, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo, como se describe en el presente documento.

25 En el presente documento también se describe un método de regulación (por ejemplo, inhibición) de la proliferación celular (por ejemplo, proliferación de una célula), inhibición de la progresión del ciclo celular, estimulación de la apoptosis o una combinación de uno o más estos, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto las células (o la célula) con una cantidad eficaz de un compuesto activo, como se describe en el presente documento.

En el presente documento también se describe un método para el tratamiento que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, como se describe en el presente documento, preferentemente en forma de una composición farmacéutica.

35 En el presente documento también se describe un compuesto activo como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

En el presente documento también se describe el uso de un compuesto activo, como se describe en el presente documento, en la preparación de un medicamento para su uso en tratamiento.

En una realización, el tratamiento es tratamiento de una enfermedad o afección (por ejemplo, cáncer) que se caracteriza por la regulación por incremento y/o activación de RAF (por ejemplo, B-RAF) y/o mejora por la inhibición de RAF (por ejemplo, B-RAF).

45 En una realización, el tratamiento es tratamiento de una enfermedad o afección (por ejemplo, cáncer) que se caracteriza por la regulación por incremento y/o activación de un receptor tirosina cinasa (RTK) y/o mejora por la inhibición de un receptor tirosina cinasa (RTK). Ejemplos de RTK incluyen FGFR, Tie, VEGFR y/o Eph, por ejemplo, FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, Tie2, VEGFR-2 y/o EphB2.

En una realización, el tratamiento es tratamiento de una enfermedad o afección que se caracteriza por una angiogénesis inapropiada, excesiva y/o no deseable.

En una realización, el tratamiento es tratamiento de una afección proliferativa, por ejemplo, cáncer.

55 En el presente documento también se describe un kit que comprende (a) un compuesto activo, como se describe en el presente documento, preferentemente proporcionado como una composición farmacéutica y en un recipiente adecuado y/o con envase adecuado; y (b) instrucciones para su uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto activo.

En el presente documento también se describen compuestos obtenibles mediante un método de síntesis como se describe en el presente documento, o un método que comprende un método de síntesis como se describe en el presente documento

En el presente documento también se describen compuestos obtenidos mediante un método de síntesis como se

65 describe en el presente documento, o un método que comprende un método de síntesis como se describe en el presente documento.

En el presente documento también se describen nuevos productos intermedios, como se describen en el presente documento, que son adecuados para su uso en los métodos de síntesis descritos en el presente documento.

En el presente documento también se describe el uso de tales nuevos productos intermedios, como se describe en 5 el presente documento, en los métodos de síntesis descritos en el presente documento.

Como apreciará el experto en la técnica, las características y realizaciones preferidas de un aspecto de la invención también pertenecerán a otro aspecto de la invención.

Descripción detallada de la invención

En el presente documento se describen compuestos que pueden describirse como “compuestos de imidazo[4,5b]piridin-2-ona y oxazolo[4,5–b]piridin–2–ona y análogos de los mismos”, y sus sorprendentes e inesperadas propiedades inhibidoras, antiproliferativas y anticancerosas de RAF (por ejemplo, B-RAF).

15 Compuestos

en la que:

J es independientemente -O-o -NRN1-; RN1, si está presente, es independientemente -H o un grupo seleccionado entre: alquilo C1-5 alifático saturado,

25 alquenilo C2-5 alifático, alquinilo C2-5 alifático, cicloalquilo C3-6 saturado, cicloalquenilo C3-8; carboarilo C6; heteroarilo C5-6; heterocíclico C5-6; y está independientemente sin sustituir o sustituido;

RN2 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre: alquilo C1-5 alifático saturado,

35 alquenilo C2-5 alifático, alquinilo C2-5 alifático, cicloalquilo C3-6 saturado, cicloalquenilo C3-8; carboarilo C6; heteroarilo C5-6; heterocíclico C5-6; y está independientemente sin sustituir o sustituido;

Y es independientemente -CH= o -N=; Q es independientemente -(CH2)j-M-(CH2)k-en la que:

45 j es independientemente 0, 1 o 2; k es independientemente 0, 1 o 2; j+k es 0, 1 o 2; M es independientemente -O-, -S-, -NH-, -NMe-o -CH2-;

cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre:

-: Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C=CH, -CH2-CCH, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -OH, -OMe, -OEt, -SH, -SMe, -SEt, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, C(=O)NHEt, -C(=O)NMe2, -C(=O)morfolino, -C(=O)piperidino, -C(=O)piperizino, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, morfolino, piperidino, piperazino, -NHC(=O)Me, -NMeC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NMeC(=O)Et, -F, -Cl, -Br, -I y

55 -CN; y adicionalmente RP1 y RP2 tomados juntos pueden ser -CH=CH-CH=CH-; X es independientemente =O o =S; cada RN es independientemente -H, alquilo C1-3 saturado alifático, o alquenilo C2-3 alifático; A es independientemente:

carboarilo C6-14, heteroarilo C5-14, carbocíclico C3-12, heterocíclico C3-12;

5 y está independientemente sin sustituir o sustituido; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El grupo Y

10 El grupo Y es independientemente -CH= o -N=.

En una realización, Y es independientemente -CH=.

En una realización, Y es independientemente -N=. 15 El grupo J

El grupo J es independientemente -O-o -NRN1-.

20 En una realización, J es independientemente -O-.

En una realización, J es independientemente -NRN1-.

El grupo aril-ona bicíclico 25

Por ejemplo:

35 En una realización, el grupo aril-ona bicíclico se selecciona entre:

Por ejemplo:

En una realización, el grupo aril-ona bicíclico es (un grupo "1-(opcionalmente sustituido)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazo[4,5-b]piridin-7-ilo"):

En una realización, el grupo aril-ona bicíclico es (un grupo "2-oxo-2,3-dihidro-oxazolo[4,5-b]piridin-7-ilo"):

10 El grupo RN1

El grupo RN1, si está presente, es independientemente -H o un grupo seleccionado entre:

alquilo C1-5 alifático saturado; 15 (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu) alquenilo C2-5 alifático; (por ejemplo, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2) alquinilo C2-5 alifático; (por ejemplo, -CCH, -CH2-CCH) 20 cicloalquilo C3-6 saturado; (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) cicloalquenilo C3-6; (por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo) carboarilo C6; 25 (por ejemplo, fenilo)

heteroarilo C5-6; (por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazol)

heterocíclico C5-6; 30 (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo) y está independientemente sin sustituir o sustituido.

En una realización, RN1, si está presente, es independientemente -H o un grupo seleccionado entre:

35 alquilo C1-5 alifático saturado; (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu) alquenilo C2-5 alifático; (por ejemplo, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2)

y está independientemente sin sustituir o sustituido. 40 En una realización, RN1, si está presente, es independientemente -H o alquilo C1-3 alifático saturado.

En una realización, RN1, si está presente, es independientemente -H o -Me.

45 En una realización, RN1, si está presente, es independientemente -Me.

En una realización, RN1, si está presente, es independientemente -H.

Sustituyentes en el grupo RN1

El grupo RN1, si está presente, está independientemente sin sustituir o sustituido.

5 En una realización, RN1, si está presente, está independientemente sin sustituir.

En una realización, RN1, si está presente, está independientemente sustituido.

En una realización, RN1, si está presente, está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes.

Por ejemplo, en una realización, los sustituyentes se seleccionan entre:

(3) -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2; -(C=O)-morfolino, -(C=O)NHPh,

(C=O)NHCH2Ph; 15 (4) -C(=O)H, -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)(tBu), -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph; -(C=O)CH2Ph;

(8): -OH;

(9): -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph; -OCF3, -OCH2CF3; -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt; -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2; -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;

(14): -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2; -NHPh, -NHCH2Ph; piperidino, piperazino, morfolino;

(18): -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph;

25 (22) -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I; piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo; furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo;

(23) pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo.

El grupo RN2

El grupo RN2 es independientemente como se define para RN1,

Por ejemplo:

35 En una realización, RN2 es independientemente -H o alquilo C1-3 alifático saturado. En una realización, RN2 es independientemente -H o -Me. En una realización, RN2 es independientemente -Me. En una realización, RN2 es independientemente -H, por ejemplo, como en:

El grupo Q El grupo Q es independientemente -(CH2)j-M-(CH2)k-, en la que: j es independientemente 0, 1 o 2; 45 k es independientemente 0, 1 o 2; j+k es 0, 1 o 2;

M es independientemente -O-, -S-, -NH-, -NMe-o -CH2-. En una realización, M es independientemente -O-, -S-, -NH-o -NMe-. En una realización, M es independientemente -O-o -S-. En una realización, M es independientemente -O-.

55 En una realización, M es independientemente -S-. En una realización, j es independientemente 0 o 1. En una realización, j es independientemente 0.

En una realización, k es independientemente 0 o 1. En una realización, k es independientemente 0.

5 En una realización, j+k es independientemente 0, 1 o 2. En una realización, j+k es independientemente 0 o 1. En una realización, j+k es independientemente 0.

10 En una realización, j+k es independientemente 1. En una realización, j+k es independientemente 2. 15 En una realización, j es 0 y k es 0. En una realización, Q es independientemente -O-. En una realización, Q es independientemente -S-. 20

Los grupos RP1, RP2, RP3 y RP4 Cuando RP1 y RP2 juntos son -CH=CH-CH=CH-, entonces, junto a los átomos a los que están unidos, forman un anillo benceno condensado al anillo fenileno central; juntos forman un grupo naftilo. Por lo tanto, en una realización,

25 los compuestos se seleccionan entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales y solvatos farmacéuticamente

30: En una realización, RP1 independientemente -H. y RP2 tomados juntos son -CH=CH-CH=CH-; y cada uno de RP3 y RP4 es

En una realización, se excluye la alternativa de que RP1 y RP2 tomados juntos son -CH=CH-CH=CH-.

35: En una realización, cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre:

40: -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu; -CH=CH2, -CH2-CH=CH2; -CCH, -CH2-CCH; ciclopropilo, ciclobutilo; ciclopropenilo, ciclobutenilo; -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3; -F, -Cl, -Br, o -I; y -CN.

45 50: En una realización, cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre: -Me, -Et, -nPr, -iPr; -CH=CH2, -CH2-CH=CH2; -CF3; -S(=O)Me, -S(=O)2Me; -F, -Cl; y -SMe, -SEt.

55: En una realización, cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre: -Me, -Et, -nPr, -iPr; -CH=CH2, -CH2-CH=CH2; -CF3; y -F, -Cl.

En una realización, cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H, -Me, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -F, -Cl o -SMe.

En una realización, cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H, -Me, -F o -Cl.

5 En una realización, cada uno de RP1 y RP2 es independientemente como se ha definido anteriormente, y cada uno de RP3 y RP4 es independientemente -H.

En una realización, cada uno de RP1 y RP2 es independientemente como se ha definido anteriormente, pero es 10 distinto de -H, y cada uno de RP3 y RP4 es independientemente -H.

RP2 RP3

En una realización, exactamente uno de RP1, , y RP4 es independientemente como se ha definido anteriormente, pero es distinto de -H, y cada uno del resto es independientemente -H. 15 En una realización, cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H. El motivo de la derecha

En una realización, el motivo de la derecha es:

25 En una realización, el motivo de la derecha es:

30 En una realización, el motivo de la derecha es:

El grupo enlazador L: Amidas, Ureas, etc.

35 En una realización, el grupo A-L se selecciona independientemente entre:

A-NRN-C(=X)-NRN-("ureas/tioureas") A-CH2-NRN-C(=X)-NRNA-NRN-C(=X)-NRN-CH2

En una realización, el grupo A-L se selecciona independientemente entre:

A-NRN-C(=X)-("amidas/tioamidas directas")

A-CH2-NRN-C(=X)

5 A-NRN-C(=X)-CH2A-CH2-NRN-C(=X)-CH2- A-CH2-CH2-NRN-C(=X)A-NRN-C(=X)-CH2-CH2A-NRN-C(=X)-CH2-NRN-("amidas/tioamida aminas directas") A-NRN-CH2-NRN-C(=X)A-C(=X)-NRN-("amidas/tioamidas inversas") A-CH2-C(=X)-NRNA-C(=X)-NRN-CH2A-CH2-C(=X)-NRN-CH2

15 A-CH2-CH2-C(=X)-NRNA-C(=X)-NRN-CH2-CH2A-NRN-CH2-C(=X)-NRN-("amidas/tioamida aminas inversas") A-C(=X)-NRN-CH2-NRN-

En una realización, el grupo A-L se selecciona independientemente entre:

A-C(=X)-CH2-NRNA-C(=X)-CH2-NRN-CH2- A-C(=X)-CH2-CH2-NRN

25 A-CH2-C(=X)-CH2-NRN-A-NRN-CH2-C(=X)A-NRN-CH2-C(=X)-CH2-A-NRN-CH2-CH2-C(=X)-A-CH2-NRN-CH2-C(=X)-

En una realización, el grupo A-L se selecciona independientemente entre:

A-NRN-C(=X)-NRN-

A-CH2NRN-C(=X)-NRN

35 A-NRN-C(=X)-A-C(=X)-NRN-A-NRN-CH2-C(=X)-NRN-A-CH2-NRN-C(=X)-

En una realización, el grupo A-L se selecciona independientemente entre:

A-NRN-C(=X)-NRN-("ureas/tioureas") A-CH2-NRN-C(=X)-NRNA-NRN-C(=X)-NRN-CH2

45 En una realización, el grupo A-L es independientemente A-NRN-C(=X)-NRN-.

En una realización, X es =O ("ureas", "amidas", etc.).

En una realización, X es =S ("tioureas", "tioamidas", etc.).

En una realización, el grupo A-L es independientemente A-NRN-C(=O)-NRN-.

El grupo enlazador L: Sulfonamidas etc.

55 En una realización, el grupo A-L se selecciona independientemente entre:

A-NRN-S(=O)2-NRN-("sulfamidas") A-NRN-S(=O)2-NRN-CH2- A-CH2-NRN-S(=O)2-NRN-

En una realización, el grupo A-L se selecciona independientemente entre:

A-NRN-S(=O)2-("sulfonamidas directas")

65 A-NRN-S(=O)2-CH2A-CH2-NRN-S(=O)2

A-CH2-NRN-S(=O)2-CH2A-CH2-CH2-NRN-S(=O)2A-NRN-S(=O)2-CH2-CH2A-NRN-S(=O)2-CH2-NRN-("sulfonamidas amina directas ")

5 A-NRN-CH2-NRN-S(=O)2A-S(=O)2-NRN-("sulfonamidas inversas") A-S(=O)2-NRN-CH2- A-CH2-S(=O)2-NRNA-CH2-S(=O)2-NRN-CH2

10 A-CH2-CH2-S(=O)2-NRNA-S(=O)2-NRN-CH2-CH2A-S(=O)2-NRN-CH2-NRN-("sulfonamidas amina inversas") A-NRN-CH2-S(=O)2-NRN

15 En una realización, el grupo A-L se selecciona independientemente entre:

A-NRN-S(=O)2-NRNA-NRN-S(=O)2- A-S(=O)2-NRN

20 A-CH2-NRN-S(=O)2NRNA-CH2-NRN-S(=O)2-

Los grupos RN

25 Cada uno de los grupos RN es independientemente -H, alquilo C1-3 saturado o alquenilo C2-3.

En una realización, cada uno de los grupos RN es independientemente -H o alquilo C1-3 saturado.

En una realización, cada uno de los grupos RN es independientemente -H o -Me. 30 En una realización, cada uno de los grupos RN es independientemente -H.

Por ejemplo:

35 En una realización, el grupo A-L es independientemente A-NH-C(=X)-NH-. En una realización, el grupo A-L es independientemente A-NH-C(=O)-NH-.

Algunas clases preferidas de compuestos

Una clase particularmente preferida de compuestos tiene el siguiente motivo:

por ejemplo,

5 Una clase particularmente preferida de compuestos tiene el siguiente motivo:

Una clase particularmente preferida de compuestos tiene el siguiente motivo:

El grupo A

5 El grupo A es independientemente: carboarilo C6-14, heteroarilo C5-14, carbocíclico C3-12, heterocíclico C3-12;

10 y está independientemente sin sustituir o sustituido.

En una realización, A es independientemente carboarilo C6-14 o heteroarilo C5-14, y está independientemente sin sustituir o sustituido.

15 En una realización, A es independientemente carboarilo C6-12 o heteroarilo C5-12, y está independientemente sin sustituir o sustituido.

En una realización, A es independientemente carboarilo C6-10 o heteroarilo C5-10, y está independientemente sin sustituir o sustituido.

20 En una realización, A es independientemente carboarilo C6-10 monocíclico o bicíclico (por ejemplo, "5-6" anillos condensados, "6-6" anillos condensados) o heteroarilo C5-10 monocíclico o bicíclico (por ejemplo, que tiene 1, 2, 3, 4

o 5 heteroátomos aromáticos en el anillo, por ejemplo, seleccionados entre nitrógeno y oxígeno), y está independientemente sin sustituir o sustituido.

25 [0180] En una realización, A es independientemente carboarilo C6 monocíclico o heteroarilo C5-6 monocíclico (por ejemplo, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos aromáticos en el anillo, por ejemplo, seleccionados entre nitrógeno y oxígeno), y está independientemente sin sustituir o sustituido.

30 En una realización, A se obtiene independientemente a partir de: benceno (es decir, fenilo), naftaleno (es decir, naftilo), fluoreno, pirrol, piridina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridazina, pirimidina, pirazina, tetrazol, benzofurano, cromano, indol, isoindol, 2,3-dihidro-1H-indol, bencimidazol, 1,3-dihidrobencimidazol, benzoxazol, benzotiofurano, benzotiazol, benzotiadiazol, quinolina, isoquinolina, piridopiridina, quinoxalina, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,

35 benzodiazepina, carbazol, acridina; y está independientemente sin sustituir o sustituido (incluyendo, por ejemplo, 1,3-dihidrobencimidazol-2-ona; 1,3-dihidro-indol-2-ona, etc.).

La expresión "se obtiene a partir de", como se usa en este contexto, pertenece a grupos que tienen los mismos átomos en el anillo, en la misma orientación/configuración, que el precursor, y por tanto incluyen carbonil-sustituido,

40 y otros derivados sustituidos. Por ejemplo, 1-metil-1H-pirrolilo se obtiene a partir de "pirrol". En el caso más simple, la expresión "se obtiene independientemente a partir de..." puede reemplazarse con "es independientemente un resto monovalente, monodentado obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de..."

En una realización, A se obtiene independientemente a partir de: benceno (es decir, fenilo), pirrol (es decir, pirolilo), 45 piridina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, piridazina, pirimidina, pirazina, tetrazol; y está independientemente sin sustituir o sustituido.

En una realización, A se obtiene independientemente a partir de: benceno (es decir, fenilo), piridina (es decir, piridilo), tiadiazol (es decir, tiadiazolilo), tiazol (es decir, tiazolilo), pirazol (es decir, pirazolilo); y está 50 independientemente sin sustituir o sustituido.

En una realización, A es independientemente fenilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido.

En una realización, A es independientemente pirazolilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido.

55 En una realización, A es independientemente carbocíclico C3-12 (por ejemplo, cicloalquilo C3-12 saturado, cicloalquenilo C3-12) o heterocíclico C3-12, y está independientemente sin sustituir o sustituido.

En una realización, A es independientemente carbocíclico C5-10 (por ejemplo, cicloalquilo C3-10 saturado, cicloalquenilo C3-10) o heterocíclico C5-10, y está independientemente sin sustituir o sustituido.

En una realización, A es independientemente carbocíclico C3-12 monocíclico o bicíclico (por ejemplo, cicloalquilo C3-12 5 saturado, cicloalquenilo C3-12) o heterocíclico C3-12 monocíclico o bicíclico, y está independientemente sin sustituir o sustituido.

En una realización, A es independientemente carbocíclico C5-8 (por ejemplo, cicloalquilo C5-8 saturado, cicloalquenilo C5-8) o heterocíclico C5-8, y está independientemente sin sustituir o sustituido.

En una realización, A es independientemente carbocíclico C5-8 monocíclico (por ejemplo, cicloalquilo C5-8 saturado, cicloalquenilo C5-8) o heterocíclico C5-8 monocíclico (por ejemplo, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo, por ejemplo, seleccionados entre nitrógeno y oxígeno), y está independientemente sin sustituir o sustituido.

15 En una realización, A se obtiene independientemente a partir de: ciclopentano (es decir, ciclopentilo), ciclohexano (es decir, ciclohexilo), tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano, pirrolidina, piperidina, piperazina; y está independientemente sin sustituir o sustituido (incluyendo, por ejemplo, piperidinona, dimetiltetrahidropirano, etc.).

Sustituyentes en el grupo A

El grupo A está independientemente sin sustituir o sustituido.

En una realización, A está independientemente sin sustituir.

25 En una realización, A está independientemente sustituido.

En una realización, A está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1 a 5; de 1 a 4; de 1 a 3; 1 o 2; de 2 a 5; de 2 a 4; 2 o 3; 1; 2; 3; 4; 5) sustituyentes.

En una realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre los siguientes:

(1): -C(=O)OH;

(2): -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu); -C(=O)O(cPr); -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OMe, -C(=O)OCH2CH2OEt; -C(=O)OPh, -C(=O)OCH2Ph;

35 (3) -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2; -(C=O)-morfolino, -(C=O)NHPh, (C=O)NHCH2Ph;

(4): -C(=O)H, -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)(tBu), -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph; -(C=O)CH2Ph;

(5): -F, -Cl, -Br, -I;

(6): -CN;

(7): -NO2;

(8): -OH;

(9): -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph; -OCF3, -OCH2CF3; -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt;

45 -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2; -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;

(10): -SH;

(11): -SMe, -SEt, -SPh, -SCH2Ph;

(12): -OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(tBu); -OC(=O)(CPr); -OC(=O)CH2CH2OH, -OC(=O)CH2CH2OMe, -OC(=O)CH2CH2OEt; -OC(=O)Ph, -OC(=O)CH2Ph;

(13): -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe2, -OC(=O)NHEt, -OC(=O)NEt2, -OC(=O)NHPh, -OC(=O)NCH2Ph;

(14) -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2; 55 -NHPh, -NHCH2Ph; piperidino, piperazino, morfolino;

(15): -NH(C=O)Me, -NH(C=O)Et, -NH(C=O)nPr, -NH(C=O)Ph, -NHC(=O)CH2Ph; -NMe(C=O)Me, -NMe(C=O)Et, -NMe(C=O)Ph, -NMeC(=O)CH2Ph;

(16): -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)NHMe, -NH(C=O)NHEt, -NH(C=O)NPh, -NH(C=O)NHCH2Ph; -NH(C=S)NH2, -NH(C=S)NHMe, -NH(C=S)NHEt, -NH(C=S)NPh, -NH(C=S)NHCH2Ph;

(17): -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2Ph, -NHSO2PhMe, -NHSO2CH2Ph; -NMeSO2Me, -NMeSO2Et, -NMeSO2Ph, -NMeSO2PhMe, -NMeSO2CH2Ph;

(18): -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph;

(19): -OSO2Me, -OSO2CF3, -OSO2Et, -OSO2Ph, -OSO2PhMe, -OSO2CH2Ph;

65 (20) -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NMe2, -SO2NEt2, -SO2-morfolino, -SO2NHPh, -SO2NHCH2Ph;

(21): -CH2Ph, -CH2Ph-Me, -CH2Ph-OH, -CH2Ph-F, -CH2Ph-Cl;

(22): -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I; piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo; furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo;

(23) pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, 5 tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo;

(24): -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe; -cPr, -cHex; -CH=CH2, -CH2-CH=CH2; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 y -CH2CF3; -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2; -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2;

(25): =O;

(26): =NH, =NMe; =NEt;

(27): =NOH;

(28): -OP(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)2, -OP(=O)(OMe)2, -P(=O)(OMe)2,

15 En una realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre los definidos anteriormente en los grupos (3), (5), (6), (9), (14), (15), (18), (20), (21), (22), (23), (24) y (25).

En una realización, A está opcionalmente sustituido fenilo, y los sustituyentes en el grupo fenilo se seleccionan independientemente entre:

(2) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu); -C(=O)O(cPr); -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OMe, -C(=O)OCH2CH2OEt; -C(=O)OCH2Ph;

25 (3) -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2; -(C=O)-morfolino, -(C=O)NHPh, -(C=O)NHCH2Ph;

(5): -F, -Cl, -Br, -I;

(6): -CN;

(9): -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph; -OCF3, -OCH2CF3; -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt; -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2; -OPh-Me, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;

(11): -SMe, -SEt, -SPh, -SCH2Ph; 35 (13) -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe2, -OC(=O)NHEt, -OC(=O)NEt2, -OC(=O)NHPh, -OC(=O)NCH2Ph;

(17): -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2Ph, -NHSO2PhMe, -NHSO2CH2Ph;

(18): -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph;

(20): -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NMe2, -SO2NEt2, -SO2-morfolino. -SO2NHPh, -SO2NHCH2Ph;

(21): -CH2Ph, -CH2Ph-Me, -CH2Ph-OH, -CH2Ph-F, -CH2Ph-Cl;

(22): -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I; piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo; 45 furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo;

(23): pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo;

(24): -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe; -cPr, -cHex; -CH=CH2, -CH2-CH=CH2; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 y -CH2CF3; -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2; -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2.

En una realización, A está opcionalmente sustituido fenilo, y los sustituyentes en el grupo fenilo se seleccionan 55 independientemente entre:

(5): -F, -CI, -Br, -I:

(9): -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph; -OCF3, -OCH2CF3; -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt; -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2,

(22) -Ph, -Ph-Me, -Ph-OMe, -Ph-F, -Ph-Cl; piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo; furanilo, tiofenilo, pirrolilo, 65 imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo;

(23) pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo;

(24) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe; -cPr, -cHex: -CH=CH2, -CH2-CH=CH2; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2 y -CH2CF3; -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2; -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2.

En una realización, A está opcionalmente sustituido pirazolilo, y tiene la siguiente fórmula:

en la que: 10 RA4es H;

RA3 se selecciona independientemente entre:

(5): -F, -Cl, -Br, -I;

(22): -Ph;

(24) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe; 15 -cPr, -cHex;

-CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2 y -CH2CF3; RA1 se selecciona independientemente entre:

(22) -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I; piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,

piridazinilo; furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo; 20 (23) pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo;

(24) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe; -cPr, -cHex; -CH=CH2, -CH2-CH=CH2; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2 y -CH2CF3; -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2;

25 -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2.

Algunas clases preferidas de compuestos

en la que:

RN1 es independientemente como se define en el presente documento;

RN2 es independientemente como se define en el presente documento;

cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente como se define en el presente documento; 35 A es independientemente como se define en el presente documento;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H, -Me, -F, -Cl o -SMe.

RP1 RP2 RP3 RP4

40 En una realización, y tomados juntos son -CH=CH-CH=CH-; y cada uno de y es independientemente -H.

En una realización, A se obtiene independientemente a partir de: benceno, piridina, tiadiazol, tiazol, pirazol; y está

independientemente sin sustituir o sustituido. 45

50 En una realización, RN1 es independientemente -H o -Me.

En una realización, RN1 es independientemente -H.

En una realización, RN2 es independientemente -H o -Me.

En una realización, RN2 es independientemente -H. En una realización, A es un grupo pirazolilo de la siguiente fórmula:

5 en la que: h es independientemente 0, 1 o 2; cada RPY es independientemente un sustituyente como se define bajo el enunciado "Sustituyentes en el grupo A";

y RN3 es independientemente como se define para RA1, 10

en la que: RN1 es independientemente como se define en el presente documento;

15 RN2 es independientemente como se define en el presente documento; cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente como se define en el presente documento; h es independientemente 0, 1 o 2; cada RPY es independientemente un sustituyente como se define bajo el enunciado "Sustituyentes en el grupo A"; RN3 es independientemente como se define para RA1;

20 y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

25 En una realización, RN1 es independientemente -H o -Me.

En una realización, RN1 es independientemente -H.

En una realización, RN2 es independientemente -H o -Me.

En una realización, RN2 es independientemente -H.

En una realización, cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H, -Me, -F, -Cl o -SMe. 35 En una realización, cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H, -Me, -F o -Cl.

En una realización, h es independientemente 0 o 1.

En una realización, h es independientemente 0. 40

En una realización, h es independientemente 1.

En una realización, h es independientemente 1 y RPY es independientemente alquilo C1-7 saturado.

45 En una realización, RN3 es independientemente como se define para RA1.

En una realización, RN3 es independientemente fenilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o

más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3.

50 Una clase particularmente preferida de compuestos son compuestos de la siguiente fórmula:

en la que: RN1 es independientemente como se define en el presente documento; RN2 es independientemente como se define en el presente documento;

5 h es independientemente 0, 1 o 2; cada RPY es independientemente un sustituyente como se define bajo el enunciado "Sustituyentes en el grupo A"; RN3 es independientemente como se define en el presente documento; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, RN1 es independientemente -H o -Me. 15 En una realización, RN1 es independientemente -H.

En una realización, RN2 es independientemente -H o -Me.

En una realización, RN2 es independientemente -H.

En una realización, h es independientemente 0 o 1.

En una realización, h es independientemente 0. 25 En una realización, h es independientemente 1.

En una realización, RN3 es independientemente fenilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o 30 más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3,

en la que: 35 RN1 es independientemente como se define en el presente documento;

RN2 es independientemente como se define en el presente documento;

cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente como se define en el presente documento;

g es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

cada RPP es independientemente un sustituyente como se define bajo el enunciado "Sustituyentes en el grupo 40 A";

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, RN1 es independientemente -H o -Me.

45 En una realización, RN1 es independientemente -H.

En una realización, RN2 es independientemente -H o -Me.

En una realización, RN2 es independientemente -H. En una realización, cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H, -Me, -F, -Cl o -SMe.

5 En una realización, cada uno de RP1, RP2 RP3 y RP4 es independientemente -H, -Me, -F o -Cl. En una realización, g es independientemente 0, 1 o 2. En una realización, g es independientemente 0. En una realización, g es independientemente 1. En una realización, g es independientemente 2.

15 En una realización, cada RPP es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3.

en la que:

RN1 es independientemente como se define en el presente documento;

RN2 es independientemente como se define en el presente documento;

g es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

cada RPP es independientemente un sustituyente como se define bajo el enunciado "Sustituyentes en el grupo

A"; 25 y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, RN1 es independientemente -H o -Me.

En una realización, RN1 es independientemente -H.

En una realización, RN2 es independientemente -H o -Me.

En una realización, RN2 es independientemente -H. 35 En una realización, g es independientemente 0, 1 o 2.

En una realización, g es independientemente 0.

En una realización, g es independientemente 1.

En una realización, g es independientemente 2.

En una realización, cada RPP es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3. 45 Peso molecular

En una realización, el compuesto tiene un peso molecular de 300 a 1000.

En una realización, el valor inferior del intervalo es 325; 350; 375; 400; 425; 450.

En una realización, el valor superior del intervalo es 900; 800; 700; 600; 500.

En una realización, el intervalo es de 300 a 900. 55 En una realización, el intervalo es de 300 a 800.

En una realización, el intervalo es de 300 a 700.

En una realización, el intervalo es de 300 a 600.

En una realización, el intervalo es de 300 a 500.

Algunas realizaciones preferidas

5 Todas las combinaciones plausibles de las realizaciones que se han descrito anteriormente se desvelan explícitamente en el presente documento.

A continuación se muestran ejemplos de algunos compuestos preferidos (donde A-L es A-NH-C(=O)-NH-, Q es -O-, e Y es -CH=) (aquí cada R es independientemente -H o -Me). 10

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

A continuación se muestran ejemplos de algunos compuestos preferidos (donde A-L es A-NH-C(=O)-NH-, Q es -O-, e Y es -N=) (aquí cada R es independientemente -H o -Me).

29.

30.

A continuación se muestran ejemplos de algunos compuestos preferidos (donde A-L es A-C(=O)-NH-, Q es -O-, e Y es -CH=) (aquí cada R es independientemente -H o -Me).

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

A continuación se muestran ejemplos de algunos compuestos preferidos (donde A-L es A-S(=O)2-NH-, Q es -O-, e Y es -CH=) (aquí cada R es independientemente -H o -Me).

49.

50.

51.

52.

A continuación se muestran ejemplos de algunos compuestos preferidos (donde A-L es A-NH-S(=O)2-NH-, Q es -O-, e Y es -CH=) (aquí cada R es independientemente -H o -Me).

54.

55.

56.

A continuación se muestran ejemplos de algunos compuestos preferidos (donde A-L es A-NH-C(=O)-CH2-NH-, Q es -O-, e Y es -CH=) (aquí cada R es independientemente -H o -Me).

57.

58.

59.

60.

Los ejemplos adicionales de compuestos incluyen los siguientes:

1: CJS 3233

2: CJS 3239

3: CJS 3240

4: CJS 3246

5: CJS 3247

6: CJS 3253

7: CJS 3254

8: CJS 3255

9: CJS 3410

10: CJS 3418

11: CJS 3419

12: CJS 3502

13: CJS 3505

14: CJS 3506

15: CJS 3510

16: CJS 3511

17: CJS 3512

18: CJS 3600

19: CJS 3601

20: CJS 3602

21: CJS 3603

22: CJS 3604

23: CJS 3605

24: CJS 3606

25: CJS 3607

26: CJS 3608

27: CJS 3609

28: CJS 3610

29: CJS 3611

30: CJS 3612

31: CJS 3613

32: CJS 3614

33: CJS 3615

34: CJS 3616

35: CJS 3617

36: CJS 3618

37: CJS 3619

38: CJS 3620

39: CJS 3650

40: CJS 3651

41: CJS 3652

42: CJS 3653

43: CJS 3654

44: CJS 3655

45: CJS 3656

46: CJS 3657

47: CJS 3659

48: CJS 3660

49: CJS 3661

50: CJS 3662

51: CJS 3665

52: CJS 3666

53: CJS 3668

54: CJS 3669

55: CJS 3670

56: CJS 3671

57: CJS 3672

58: CJS 3673

59: CJS 3674

60: CJS 3675

61: CJS 3676

62: CJS 3677

63: CJS 3679

64: CJS 3680

65: CJS 3681

Términos químicos

El término "carbo", "carbilo", "hidrocarbo" e "hidrocarbilo", como se usa en el presente documento, pertenece a 5 compuestos y/o grupos que tienen únicamente átomos de carbono e hidrógeno (no obstante, véase "carbocíclico" a continuación).

El término "hetero", como se usa en el presente documento, pertenece a compuestos y/o grupos que tienen al menos un heteroátomo, por ejemplo, heteroátomos multivalentes (que también son adecuados como heteroátomos 10 en el anillo), tales como boro, silicio, nitrógeno, fósforo, oxígeno, azufre y selenio (más comúnmente nitrógeno, oxígeno y azufre) y heteroátomos monovalentes, tales como flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "saturado", como se usa en el presente documento, pertenece a compuestos y/o grupos que no tienen ningún doble enlace carbono-carbono o triple enlace carbono-carbono.

El término "insaturado", como se usa en el presente documento, pertenece a compuestos y/o grupos que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono. Los compuestos y/o grupos pueden estar parcialmente insaturado o completamente insaturados.

5 El término "alifático", como se usa en el presente documento, pertenece a compuestos y/o grupos que son lineales o ramificados, pero no cíclicos (también conocidos como grupos "acíclicos" o "de cadena abierta").

El término "anillo", como se usa en el presente documento, pertenece a un anillo cerrado de 3 a 10 átomos en el anillo unidos covalentemente, más preferiblemente de 3 a 8 átomos en el anillo unidos covalentemente, aún más

10 preferiblemente de 5 a 6 átomos en el anillo unidos covalentemente. Un anillo puede ser un anillo alicíclico o un anillo aromático. La expresión "anillo alicíclico", como se usa en el presente documento, pertenece a un anillo que no es un anillo aromático.

La expresión "anillo carbocíclico", como se usa en el presente documento, pertenece a un anillo en el que todos los 15 átomos en el anillo son átomos de carbono.

La expresión "anillo carboaromático", como se usa en el presente documento, pertenece a un anillo aromático en el que todos los átomos en el anillo son átomos de carbono.

20 La expresión "anillo heterocíclico", como se usa en el presente documento, pertenece a un anillo en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo anular multivalente, por ejemplo, nitrógeno, fósforo, silicio, oxígeno

o azufre, aunque más comúnmente nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente, el anillo heterocíclico tiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo.

25 La expresión "compuesto cíclico", como se usa en el presente documento, pertenece a un compuesto que tiene al menos un anillo. El término "ciclilo", como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo anular de un compuesto cíclico.

Cuando un compuesto cíclico tiene dos o más anillos, pueden estar condensados (por ejemplo, como en naftaleno,

30 decalina, etc.), puenteados (por ejemplo, como en norbomano, adamantano, etc.), espiro (por ejemplo, como en espiro[3,3]heptano), o una combinación de los mismos. Los compuestos cíclicos con un anillo pueden denominarse "monocíclicos" o "mononucleares", mientras que los compuestos cíclicos con dos o más anillos pueden denominarse "policíclicos" o "polinucleares".

35 La expresión "compuesto carbocíclico", como se usa en el presente documento, pertenece a un compuesto cíclico que has únicamente uno o varios anillos carbocíclicos.

La expresión "compuesto heterocíclico", como se usa en el presente documento, pertenece a un compuesto cíclico que tiene al menos un anillo heterocíclico.

40 La expresión "compuesto aromático", como se usa en el presente documento, pertenece a un compuesto cíclico que tiene al menos un anillo aromático.

La expresión "compuesto carboaromático", como se usa en el presente documento, pertenece a un compuesto 45 cíclico que tiene únicamente uno o varios anillos carboaromáticos.

El término "compuesto heteroaromático", como se usa en el presente documento, pertenece a un compuesto cíclico que tiene al menos un anillo heteroaromático.

50 La expresión "opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo precursor que puede estar sin sustituir o que puede estar sustituido.

A menos que se especifique otra cosa, el término "sustituido", como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo precursor que tiene uno o más sustituyentes. El término "sustituyente" se usa en el presente documento en

55 el sentido convencional y se refiere a un resto químico que está unido covalentemente a, o si es apropiado, condensado a, un grupo precursor. Se conocen bien una amplia diversidad de sustituyentes, y también se conocen bien métodos para su formación e introducción.

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido eliminando

60 un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (a menos que se indique otra cosa), que puede ser alifático o alicíclico, y que puede estar saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). Por lo tanto, el término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, etc., que se analizan a continuación.

En el contexto de los grupos alquilo, los sufijos (por ejemplo, C1-4, C1-7, C1-20, C2-7, C3-7, etc.) representan el número de átomos de carbono, o el intervalo del número de átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquilo C1-4", como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos de grupos alquilo incluyen alquilo C1-4 ("alquilo inferior"), alquilo C1-7 y alquilo C1-20. Cabe apreciarse que el

5 primer sufijo puede variar de acuerdo con otras limitaciones; por ejemplo, para los grupos alquilo insaturados, el primer sufijo debe ser al menos 2; para los grupos alquilo cíclicos y ramificados, el primer sufijo debe ser al menos 3; etc.

Los ejemplos de grupos alquilo saturados (sin sustituir) incluyen, pero sin limitación, metilo (C1), etilo (C2), propilo (C3), butilo (C4), pentilo (C5), hexilo (C6), heptilo (C7), octilo (C8), nonilo (C9), decilo (C10), undecilo (C11), dodecilo (C12), tridecilo (C13), tetradecilo (C14), pentadecilo (C15) y eicodecilo (C20).

Los ejemplos de grupos alquilo saturados lineales (sin sustituir) incluyen, pero sin limitación, metilo (C1), etilo (C2), npropilo (C3), n-butilo (C4), n-pentilo (amilo) (C6), n-hexilo (C6) y n-heptilo (C7).

15 Los ejemplos de grupos alquilo saturados ramificados (sin sustituir) incluyen iso-propilo (C3), iso-butilo (C4), secbutilo (C4), terc-butilo (C4), iso-pentilo (C6) y neo-pentilo (C5).

Alquenilo: El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo alquilo que tiene uno

o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de grupos de grupos alquenilo incluyen alquenilo C2-4, alquenilo C2-7, alquenilo C2-20.

Los ejemplos de grupos alquenilo insaturados (sin sustituir) incluyen, pero sin limitación, etenilo (vinilo, -CH=CH2), 1propenilo (-CH=CH-CH3), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH2), isopropenilo (1-metilvinilo, -C(CH3)=CH2), butenilo (C4), 25 pentenilo (C6) y hexenilo (C6).

Alquinilo: El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de grupos de grupos alquinilo incluyen alquinilo C2-4, alquinilo C27, alquinilo C2-20.

Los ejemplos de grupos alquinilo insaturados (sin sustituir) incluyen, pero sin limitación, etinilo (etinilo, -CCH) y 2propinilo (propargilo, -CH2-CCH).

Cicloalquilo: El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo alquilo que es 35 también un grupo ciclilo; es decir, un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo anular alicíclico de un anillo carbocíclico de un compuesto carbocíclico, cuyo anillo carbocíclico puede estar saturado

o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado), cuyo resto tiene de 3 a 20 átomos de carbono (a menos que se indique otra cosa), incluyendo de 3 a 20 átomos en el anillo. Por lo tanto, el término "cicloalquilo" incluye las subclases cicloalquenilo y cicloalquinilo. Preferiblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos de grupos cicloalquilo incluyen cicloalquilo C3-20, cicloalquilo C3-15, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-7.

Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de:

45 compuestos hidrocarburo saturados monocíclicos: ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C5), ciclohexano (C6), cicloheptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (C8), metilciclopentano (C8), dimetilciclopentano (C7), metilciclohexano (C7), dimetilciclohexano (C8), metano (C10); compuestos hidrocarburo monocíclicos insaturados: ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), ciclohexeno (C6), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (C6), metilciclopenteno (C6), dimetilciclopenteno (C7), metilciclohexeno (C7), dimetilciclohexeno (C8); compuestos hidrocarburo saturados policíclicos: tujano (C10), carano (C10), pinano (C10), bomano (C10), norcarano (C7), norpinano (C7), norbornano (C7), adamantano

55 (C10), decalina (decahidronaftaleno) (C10); compuestos hidrocarburo insaturados policíclicos: camfeno (C10), limoneno (C10), pineno (C10); compuestos hidrocarburo policíclicos que tienen un anillo aromático: indeno (C9), indano (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indeno) (C9), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno) (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15), aceantreno (C16), colantreno (C20).

Carbociclilo: El término "carbociclilo", como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo anular no aromático de un compuesto carbocíclico, cuyo resto tiene de 3 a 20 átomos en el anillo (a menos que se indique otra cosa). Preferiblemente, cada anillo tiene de 3

65 a 7 átomos en el anillo.

En este contexto, los sufijos (por ejemplo, C3-20, C3-7, C5-6, etc.) representan el número de átomos en el anillo, o el intervalo de número de átomos en el anillo. Por ejemplo, el término "carbociclilo C5-6", como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo carbociclilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos de grupos carbociclilo incluyen carbociclilo C3-20, carbociclilo C3-10, carbociclilo C6-10, carbociclilo C3-7 y carbociclilo C5-7.

5 Los ejemplos de grupo carbocíclicos incluyen, pero sin limitación, los que se han descrito anteriormente como grupos cicloalquilo; y los descritos a continuación como grupos carboarilo.

El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido

10 eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo anular de un compuesto heterocíclico, cuyo resto tiene de 3 a 20 átomos en el anillo (a menos que se indique otra cosa), de los cuales de 1 a 10 son heteroátomos en el anillo. Preferiblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos en el anillo.

En este contexto, los sufijos (por ejemplo, C3-20, C3-7, C5-6, etc.) representan el número de átomos en el anillo, o el

15 intervalo de número de átomos en el anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "heterociclilo C5-6", como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo heterociclilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos de grupos heterociclilo incluyen heterociclilo C3-20, heterociclilo C5-20, heterociclilo C3-15, heterociclilo C5-15, heterociclilo C3-12, heterociclilo C5-12, heterociclilo C3-10, heterociclilo C5-10, heterociclilo C3-7, heterociclilo C5-7 y heterociclilo C5-6.

20 Los ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos (no aromáticos) incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de:

N1: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C5), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol)

25 (C5), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (C6), dihidropiridina (C6), tetrahidropiridina (C6), azepina (C7); O1: oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetrahidrofurano) (C5), oxol (dihidrofurano) (C5), oxano (tetrahidropirano) (C6), dihidropirano (C6), pirano (C6), oxepina (C7); S1: tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C5), tiano (tetrahidrotiopirano) (C6), tiepano (C7);

30 O2: dioxolano (C5), dioxano (C6), y dioxepano (C7); O3: trioxano (C6); N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolona (C5), pirazolina (dihidropirazol) (C5), piperazina (C6); N1O1: tetrahidrooxazol (C5), dihidrooxazol (C5), tetrahidroisoxazol (C5), dihidroisoxazol (C5), morfolina (C6), tetrahidrooxazina (C6), dihidrooxazina (C6), oxazina (C6);

35 N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (C6); N2O1: oxadiazina (C6); O1S1: oxatiol (C5) y oxatiano (tioxano) (C6); y, N1O1S1: oxatiazina (C6).

40 Los ejemplos de grupos heterociclilo sustituidos (no aromáticos) monocíclicos incluyen los obtenidos a partir de sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C5), tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa y xilofuranosa y piranosas (C6), tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, mannopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa y talopiranosa.

45 Los ejemplos de grupos heterociclilo que son también grupos heteroarilo se describen a continuación con grupos arilo.

El término "arilo", como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo anular anillo aromático de un compuesto aromático, cuyo resto tiene de 3 a 20

50 átomos en el anillo (a menos que se indique otra cosa). Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo.

En este contexto, los sufijos (por ejemplo, C3-20, C5-7, C5-6, etc.) representan el número de átomos en el anillo, o el intervalo de número de átomos en el anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término

55 "arilo C5-6", como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo arilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos de grupos arilo incluyen arilo C5-20, arilo C5-15, arilo C5-12, arilo C5-10, arilo C5-7, arilo C5-6, arilo C5 y arilo C6.

Los átomos en el anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en los "grupos carboarilo". Los ejemplos de

60 grupos carboarilo incluyen carboarilo C3-20, carboarilo C5-20, carboarilo C5-15, carboarilo C5-12, carboarilo C5-10, carboarilo C5-7, carboarilo C5-6, carboarilo C5 y carboarilo C6.

Los ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de benceno (es decir, fenilo) (C6), naftaleno (C10), azuleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14), naftaceno (C18) y pireno (C16).

Los ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos condensados, al menos uno de los cuales es un anillo aromático, incluyen, pero sin limitación, grupos obtenidos a partir de indano (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indeno) (C9), indeno (C9), isoindeno (C9), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15) y aceantreno (C16).

5 Como alternativa, los átomos en el anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, como en los "grupos heteroarilo". Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen heteroarilo C3-20, heteroarilo C5-20, heteroarilo C5-15, heteroarilo C5-12, heteroarilo C5-10, heteroarilo C5-7, heteroarilo C5-6, heteroarilo C5 y heteroarilo C6.

10 Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de:

N1 :pirrol (azol) (C5), piridina (azina) (C8); O1: furano (oxol) (C5); S1: tiofeno (tiol) (C5);

15 N1O1: oxazol (C5), isoxazol (C5), isoxazina (C6); N2O1: oxadiazol (furazan) (C5); N3O1: oxatriazol (C5); N1S1: tiazol (C5), isotiazol (C5); N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pirazol (1,2-diazol) (C6), piridazina (1,2-diazina) (C6), pirimidina (1,3-diazina) (C6) (por

20 ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) (C6); N3: triazol (C5), triazina (C6); y, N4: tetrazol (C5).

Los ejemplos de grupos heterocíclicos (algunos de los cuales también son grupos heteroarilo) que comprenden 25 anillos condensados, incluyen, pero sin limitación:

grupos heterocíclicos C9 (con 2 anillos condensados) obtenidos a partir de benzofurano (O1), isobenzofurano (O1), indol (N1), isoindol (N1), indolizina (N1), indolina (N1), isoindolina (N1), purina (N4) (por ejemplo, adenina, guanina), bencimidazol (N2), indazol (N2), benzoxazol (N1O1), bencisoxazol (N1O1), benzodioxol (O2), benzofurazan (N2O1),

30 benzotriazol (N3), benzotiofurano (S1), benzotiazol (N1S1), benzotiadiazol (N2S); grupos heterocíclicos C10 (con 2 anillos condensados) obtenidos a partir de cromeno (O1), isocromeno (O1), cromano (O1), isocromano (O1), benzodioxano (O2), quinolina (N1), isoquinolina (N1), quinolizina (N1), benzoxazina (N1O1), benzodiazina (N2), piridopiridina (N2), quinoxalina (N2), quinazolina (N2), cinnolina (N2), ftalazina (N2), naftiridina (N2), pteridina (N4);

35 grupos heterocíclicos C11 (con 2 anillos condensados) obtenidos a partir de benzodiazepina (N2); grupos heterocíclicos C13 (con 3 anillos condensados) obtenidos a partir de carbazol (N1), dibenzofurano (O1), dibenzotiofeno (S1), carbolina (N2), perimidina (N2), piridoindol (N2); y, grupos heterocíclicos C14 (con 3 anillos condensados) obtenidos a partir de acridina (N1), xanteno (O1), tioxanteno (S1), oxantreno (O2), fenoxatiina (O1S1), fenazina (N2), fenoxazina (N1O1), fenotiazina (N1S1), tiantreno (S2),

40 fenantridina (N1), fenantrolina (N2), fenazina (N2).

Los grupos heterocíclicos (incluyendo los grupos heteroarilo) que tienen un átomo anular de nitrógeno en forma de un grupo -NH-pueden estar N-sustituidos, es decir, como -NR-. Por ejemplo, pirrol puede estar N-metil sustituido, para dar N-metilpirrol. Los ejemplos de N-sustituyentes incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo C1-7, heterociclilo

45 C3-20, arilo C5-20 y acilo.

Los grupos heterocíclicos (incluyendo los grupos heteroarilo) que tienen un átomo anular de nitrógeno en forma de un grupo -N= pueden estar sustituidos en forma de un N-óxido, es decir, como -N(O)= (también representado -N+(→O-)=). Por ejemplo, quinolina puede estar sustituida para dar N-óxido de quinolina; piridina para dar N-óxido de

50 piridina; benzofurazano para dar N-óxido de benzofurazano (también conocido como benzofuroxano).

Los grupos cíclicos pueden tener adicionalmente uno o más grupos oxo (=O) en los átomos anulares de carbono.

Los ejemplos monocíclicos de dichos grupos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de:

55 C5: ciclopentanona, ciclopentenona, ciclopentadienona; C6: ciclohexanona, ciclohexenona, ciclohexadienona; O1: furanona (C5), pirona (C6); N1: pirrolidona (pirrolidinona) (C5), piperidinona (piperidona) (C6), piperidinadiona (C6);

60 N2: imidazolidona (imidazolidinona) (C5), pirazolona (pirazolinona) (C5), piperazinona (C6), piperazinadiona (C6), piridazinona (C6), pirimidinona (C6) (por ejemplo, citosina), pirimidinadiona (C6) (por ejemplo, timina, uracilo), ácido barbitúrico (C6); N1S1: tiazolona (C5), isotiazolona (C5); N1O1: oxazolinona (C5).

Los ejemplos policíclicos de dichos grupos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de:

C9: indenodiona; C10: tetralona, decalona;

5 C14: antrona, fenantrona; N1: oxindol (C9); O1: benzopirona (por ejemplo, coumarina, isocoumarina, cromona) (C10); N1O1: benzoxazolinona (C9), benzoxazolinona (C10); N2: quinazolinadiona (C10); benzodiazepinona (C11); benzodiazepinadiona (C11);

10 N4: purinona (C9) (por ejemplo, guanina).

Aún más ejemplos de grupos cíclicos que tienen uno o más grupos oxo (=O) en los átomos de carbono del anillo incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de:

15 anhídridos cíclicos (-C(=O)-O-C(=O)-en un anillo), incluyendo, pero sin limitación, anhídrido maleico (C5), anhídrido succínico (C5) y anhídrido glutárico (C6); carbonatos cíclicos (-O-C(=O)-O-en un anillo), tales como carbonato de etileno (C5) y carbonato de 1,2-propileno (C5); imidas (-C(=O)-NR-C(=O)-en un anillo), incluyendo, pero sin limitación, succinimida (C5), maleimida (C5), ftalimida y

20 glutarimida (C6); lactonas (ésteres cíclicos, -O-C(=O)-en un anillo), incluyendo, pero sin limitación, β-propiolactona, γ-butirolactona, δvalerolactona (2-piperidona) y -caprolactona; lactamas (amidas cíclicas, -NR-C(=O)-en un anillo), incluyendo, pero sin limitación, β-propiolactama (C4), γbutirolactama (2-pirrolidona) (C5), δ-valerolactama (C6) y -caprolactama (C7);

25 carbamatos cíclicos (-O-C(=O)-NR-en un anillo), tal como 2-oxazolidona (C5); ureas cíclicas (-NR-C(=O)-NR-en un anillo), tales como 2-imidazolidona (C5) y pirimidin-2,4-diona (por ejemplo, timina, uracilo) (C6).

Incluye otras formas

30 A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un grupo particular también incluye las formas iónicas, de sal y solvato bien conocidas del mismo. Por ejemplo, una referencia a ácido carboxílico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (-COO-), una sal o solvato del mismo, así como formas protegidas convencionales. De forma análoga, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2), una sal o solvato del grupo

35 amino, por ejemplo, una sal clorhidrato.

De forma análoga, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma aniónica (-O-), una sal o solvato del mismo.

40 Isómeros

Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares, incluyendo, pero sin limitación, las formas cis y trans; las formas E y Z; las formas c, t y r; las formas endo y exo; las formas R, S

45 y meso; las formas D y L; las formas d e I; las formas (+) y (-); las formas ceto, enol y enolato; las formas syn y anti; la formas sinclinales y anticlinales; las formas α y β; las formas axiales y ecuatoriales; las formas de barco, silla, espiral, sobre y media silla; y combinaciones de las mismas, en lo sucesivo en el presente documento denominadas en su conjunto como "isómeros" (o "formas isoméricas").

50 Cabe señalar que, excepto como se analizará más adelante para las formas tautoméricas, se excluyen específicamente del término "isómeros" como se usa en el presente documento, los isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, los isómeros que difieren en las conexiones entre átomos en lugar de meramente en la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De forma similar, una referencia a

55 orto-clorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas estructuralmente isoméricas que entren en esa clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec-y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-y para-metoxifenilo).

60 La exclusión anterior no se aplica a las forma tautoméricas, por ejemplo las formas ceto, enol y enolato, como, por ejemplo, en las siguientes parejas tautoméricas: ceto/enol (ilustrada a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo, y nitro/aci-nitro.

Cabe apreciar que en el término "isómero" están incluidos específicamente compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar 5 en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y18O; y similares.

A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto concreto incluye todas estas formas isoméricas, incluidas las mezclas (completa o parcialmente) racémicas y otras mezclas de las mismas. Los métodos

10 para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas se conocen en la técnica o bien se obtienen fácilmente adaptando de manera conocida los métodos mostrados en el presente documento, o método conocidos.

Sales

15 Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable. Se analizan ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge y col., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, págs. 1-19.

20 Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces una sal puede formarse con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos, tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos, tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes, tal como Al+3. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ión de amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituido (por ejemplo,

25 NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los obtenidos a partir de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.

30 Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los que derivan de los ácidos inorgánicos siguientes: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.

35 Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, alcanforsulfónico, cinnámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico,

40 succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.

A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye formas salinas del 45 mismo.

Solvatos

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto

50 activo. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional para hacer referencia a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal del compuesto activo) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato se puede denominar convenientemente hidrato, por ejemplo un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.

55 A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye formas solvato e hidrato del mismo.

Formas protegidas químicamente

60 Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en una forma protegida químicamente. La expresión "forma protegida químicamente" se usa en el presente documento en el sentido químico

convencional y se pertenece a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos frente a reacciones químicas no deseadas en las condiciones especificadas (por ejemplo, pH, temperatura, radiación, disolvente y similares). En la práctica se usan procedimientos químicos ya conocidos para hacer que un grupo funcional, que de otro modo sería reactivo, se vuelva no reactivo de forma reversible en las condiciones 5 especificadas. En una forma protegida químicamente, uno o más grupos funcionales reactivos se encuentran en forma de un grupo protegido o protector (conocido también como grupo enmascarado o enmascarador o grupo bloqueado o bloqueante). Al proteger un grupo funcional reactivo, se pueden realizar, sin afectar al grupo protegido, otras reacciones que impliquen otros grupos funcionales reactivos no protegidos; el grupo protector se puede eliminar, normalmente en una etapa posterior, sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Véase, por

10 ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3ª Edición; John Wiley and Sons, 1999).

Se usa ampliamente una gran diversidad de dichos métodos "protectores", "bloqueantes" o "enmascaradores" y se conocen bien en la síntesis orgánica. Por ejemplo, un compuesto que tiene dos grupos funcionales reactivos no equivalentes, ambos de los cuales serán reactivos en las condiciones especificadas, pueden derivarse para convertir

15 uno de los grupos funcionales en "protegido", y por lo tanto no reactivo, en las condiciones especificadas; y así protegido, el compuesto puede usarse como un reactante que tiene en la práctica únicamente un grupo funcional reactivo. Después de que se complete la reacción deseada (que implica el otro grupo funcional), el grupo protector puede "desprotegerse" para volver a su funcionalidad original.

20 Por ejemplo, un grupo hidroxi puede estar protegido como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un éter t-butílico; un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo) o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsililo o t-butildimetilsilil éter;

o un acetil éster (-OC(=O)CH3, -OAc).

Por ejemplo, un grupo aldehído o cetona puede protegerse como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2),

25 respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)2), por reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido.

Por ejemplo, un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO

30 OR), por ejemplo, como: un metil amida (-NHCO-CH3); una benciloxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una t-butoxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como una 9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxi amida (-NH-Nvoc), como una 2trimetilsililetiloxi amida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NH-Troc), como una aliloxi amida (-NH-Alloc), como una 2(-fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec); o, en los casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas),

35 como un radical nitróxido (>N-O•).

Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico puede estar protegido como un éster por ejemplo, como: un alquil C1-7 éster (por ejemplo, un éster metílico; un éster t-butílico); un haloalquil C1-7 éster (por ejemplo, un trihaloalquil C1-7 éster); un trialquil C1-7silil-alquil C1-7 éster; o un aril C5-20-alquil C1-7 éster (por ejemplo, un éster bencílico; un éster

40 nitrobencílico); o como una amida, por ejemplo, como una metil amida.

Por ejemplo, un grupo tiol puede estar protegido como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un tioéter bencílico; un acetamidometil éter (-S-CH2NHC(=O)CH3).

45 Profármacos

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en forma de un profármaco. El término "profármaco", como se usa en el presente documento, pertenece a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo, in vivo), produce el compuesto activo deseado. Típicamente, el profármaco es inactivo, o

50 menos activo que el compuesto activo deseado, pero puede proporcionar propiedades de manipulación, administración o metabólicas ventajosas.

Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente estable fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde para producir el fármaco

55 activo. Dichos ésteres pueden formarse por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el precursor, protegiendo previamente, cuando sea apropiado, cualquier otro grupo reactivo presente en el precursor seguido de desprotección si fuera necesario.

Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que,

60 tras una reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado glucósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.

Síntesis química

En el presente documento se describen varios métodos para la síntesis química de compuestos de la presente invención. Estos y/u otros métodos bien conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de maneras conocidas para 5 facilitar la síntesis de compuestos adicionales descritos en el presente documento.

Se proporcionan descripción de métodos de laboratorio y procedimientos generales, útiles para la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, en Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5ª Edición, 1989, (Editores: Furniss, B. S., Hannaford, A. J., Smith, P. W. G., Tatchell, A. R.) (publicado por Longmann, Reino

10 Unido).

Los métodos para la síntesis de compuestos piridina en particular se describen en Heterocyclic Chemistry, 3ª Edición, 1998, Joule, J.A, Mills, R. y Smith, G.F. (publicado por Chapman & Hall, Reino Unido).

15 Muchos de los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse a través de un intermedio clave: 4-(4-amino-fenoxi)-3-nitro-piridin-2-ilamina (2), que puede estar sustituida convencionalmente en el anillo fenilo. Este intermedio puede prepararse a partir de material de partida disponible en el mercado, 4-cloro-3-nitro-piridin-2-il

20 Ha de apreciarse que se han sintetizado compuestos con grupos fenilo sustituidos o sin sustituir y se describen en el presente documento. Los siguientes Esquemas se ilustran usando fenilo no sustituido, pero se apreciará que estos métodos también son adecuados para la preparación de compuestos con anillos fenilo sustituido.

25 En un enfoque, el intermedio clave 2 se protege, se convierte en una imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, y después se desprotege, para dar otro intermedio clave: 7-(4-amino-fenoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6.

Por ejemplo, el grupo 4-aminofenilo del intermedio 2 se protege selectivamente con Boc o trifluoroacetilo, el grupo nitro se redujo a amino con Pd/C y formiato amónico o hidrógeno, y después se formó la imidazolona 5. La 30 desprotección del grupo Boc con TFA o trifluoroacetamida con amoniaco proporciona el intermedio común 6. Un ejemplo de tal método se ilustra en el siguiente esquema.

Después, este intermedio clave 6 puede usarse para preparar una gama de compuestos con diferentes grupos enlazadores, L, y diferentes grupos terminales, A.

5 Por ejemplo, el intermedio puede hacerse reaccionar con ácidos carboxílicos activados o cloruro de ácido para proporcionar amidas (NHCO); con ácidos tioacéticos activados para proporcionar tioamida (NHCS); con isocianatos para proporcionar ureas (NHCONH); con carbamatos activados para proporcionar ureas (NHCONH); con isotiocianatos para proporcionar tioureas (NHCSNH); con cloruros de sulfonilo para proporcionar sulfonamidas

10 (SO2NH); con derivados de sulfamoílo activado para proporcionar sulfamidas (NHSO2NH); con amida haloacética para proporcionar glicinamidas (NHCH2CONH). Los ejemplos de dichos métodos se ilustran en el siguiente esquema.

En otro enfoque, el intermedio clave 2 se convierte en primer lugar en una urea, tiourea, amida, tioamida, sulfonamida o sulfamida, usando un método que se ha descrito en el esquema anterior, y después se convierte en una imidazo[4,5-b]piridin-2-ona.

Este procedimiento se ilustra para ureas en el siguiente esquema. Por ejemplo, la reacción de 2 con isocianatos produce las ureas 7. La reducción del grupo nitro seguido de ciclación de 8 para dar imidazolonas proporciona el producto final 9. Un ejemplo de tal método se ilustra en el siguiente esquema.

Por ejemplo, en un enfoque, se usa un método como se ilustra en el siguiente esquema.

5 En otro enfoque, el intermedio clave 2 se protege doblemente, el grupo nitro se reduce, el grupo amino resultante se alquila, el producto se convierte en una imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, y finalmente se desprotege.

Por ejemplo, el grupo 2-piridil amino del intermedio 2 se protege con Boc2O y NaH, después la fenil amina se

10 protege con Boc2O, para proporcionar el intermedio Boc-desprotegido 11. El grupo nitro se reduce a amino, y se alquila por alquilación reductora o reacción con haluro de alquilo para proporcionar 13. Después, el 2-piridil Boccarbamato se cicla para dar una imidazolona en presencia de base para producir 14. La escisión de la Boc protección restante proporciona el intermedio común 15. Un ejemplo de tal método se ilustra en el siguiente esquema.

De nuevo, este intermedio 15 puede usarse después para preparar una gama de compuestos con diferentes grupos enlazadores, L, y diferentes grupos terminales, A.

5 En otro enfoque, el intermedio clave 15 se prepara partiendo del reactivo disponible en el mercado 4-cloro-piridin-3il-amina. El grupo amino se convierte en un carbamato, el anillo piridina se nitra, el carbamato se alquila, el grupo cloro se reemplaza con un grupo para-amino-fenoxi, el grupo nitro se reduce para formar un grupo amino, y el anillo se cierra para formar una imidazo[4,5-b]piridin-2-ona.

10 Por ejemplo, 3-Amino-4-cloropiridina 16 se convierte en carbamato de etilo 17, se nitra selectivamente en la posición 2 para proporcionar 18, después se alquila para proporcionar el intermedio clave 19. El desplazamiento de 4-cloro con 4-aminofenolato proporciona 20. El grupo nitro se reduce, y la diamina 21 se cicla para dar el intermedio común 15 en presencia de base. Un ejemplo de tal método se ilustra en el siguiente esquema.

5 En otro enfoque, se prepara otro intermedio clave a partir del reactivo disponible en el mercado 4-cloro-piridin-3-ol. El reactivo se nitra, el grupo hidroxilo se protege, y el grupo cloro se reemplaza con un grupo para-amino-fenoxi. Después, el grupo hidroxilo se desprotege (cuando se desprotegió como MOM o éter metílico), el grupo amino se protege como Boc carbamato y el grupo nitro se reduce para producir un grupo amino, o el grupo amino se protege

10 como Boc carbamato (cuando el hidroxilo se protege como éter bencílico) y el grupo bencilo se retira concomitante con la reducción del nitro. Después, el anillo se cierra usando trifosgeno, fosgeno o carbonildiimidazol, y el grupo amino inicial se desprotege para dar el intermedio deseado: 7-(4-Amino-fenoxi)-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona.

Por ejemplo, la 4-cloro-3-hidroxipiridina 22 se nitra selectivamente en la posición 2, después el fenol se protege

15 como MOM, Me o Bn éter para proporcionar 24. El desplazamiento del 4-cloro con 4-aminofenolato produce 25. La eliminación de la protección fenol seguido de protección de amina con Boc proporciona 27. La reducción del grupo nitro seguida de la ciclación del motivo 2-amino-3-hidroxi resultante con trifosgeno produce 30. La eliminación del grupo Boc genera el intermedio deseado 31. Como alternativa, cuando R es bencilo (Bn), el intermedio 25 se protege en primer lugar con Boc para proporcionar 29, que después se reduce para convertir el grupo nitro en amino

20 simultáneamente con la eliminación de la protección bencilo para generar 28. Los ejemplos de dichos métodos se ilustran en los siguientes esquemas.

De nuevo, este intermedio clave 31 puede usarse después para preparar una gama de compuestos con diferentes grupos enlazadores, L, y diferentes grupos terminales, A.

5 En otro enfoque, se prepara otro intermedio clave a partir del reactivo disponible en el mercado ácido piridin-2carboxílico (ácido 2-picolínico). El anillo se clara y el grupo ácido se convierte en un cloruro de ácido. Después, el cloruro de ácido se convierte en una amida secundaria usando una amina primaria unida a un carbono terciario (por ejemplo, anilina, cumilamina, t-butil amina). El anillo piridina se yoda, y la amida se convierte de nuevo en un ácido

10 carboxílico, y después en una carboxamida, el grupo cloro se reemplaza con un grupo para-amino-fenoxi, y después el grupo amino asociado se protege, para dar el intermedio deseado.

Por ejemplo, el ácido 2-picolínico 32 se convierte en cloruro de 4-cloro-2-picolinilo 33, que cuando se trata con amina genera la amida 34. Cuando la amina es anilina, se produce 34a, y con cumil amina, se forma 34b. Cualquiera de

15 estas amidas se litia selectivamente en la posición 3, y se inactiva con yodo. Después, la amida 35a se escinde para dar el ácido carboxílico 36, y se convierte en el intermedio clave carboxamida 37. La amida 35b puede convertirse directamente en 37 usando condiciones ácidas. El grupo 4-cloro en 37 se desplaza con 4-aminofenolato, y la amina se protege con Boc para proporcionar 39. Un ejemplo de tal método se ilustra en el siguiente esquema.

Después, el intermedio clave resultante puede usarse para preparar intermedios oxazolo[4,5-b]piridinona, por reacción con hidróxido seguido de transposición de Hoffman. Por ejemplo, el sustituyente de yodo se reemplaza con hidroxi para generar el fenol 40. El fenol 40 se cicla para formar 41 a través de una transposición de Hoffman, mediante la inactivación intramolecular del isocianato formado, y se desprotege para formar 31. Un ejemplo de tal método se ilustra en el siguiente esquema.

10 De nuevo, este intermedio clave 31 puede usarse después para preparar una gama de compuestos con diferentes grupos enlazadores, L, y diferentes grupos terminales, A.

El intermedio clave resultante puede usarse después para preparar intermedios imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, por reacción con una amina seguido de transposición de Hoffman. Por ejemplo, el sustituyente de yodo se reemplaza con amina para generar la 3-piridinilamina 42. La amina 42 se cicla para formar 43 a través de una transposición de Hoffman, mediante la inactivación intramolecular del isocianato formado, y se desprotege para formar 44. Un ejemplo de tal método se ilustra en el siguiente esquema.

De nuevo, este intermedio clave 44 puede usarse después para preparar una gama de compuestos con diferentes grupos enlazadores, L, y diferentes grupos terminales, A.

10 En otro enfoque, aún se prepara otro intermedio clave usando 4-hidroxibencilo amina en lugar de 4-aminofenol. Un ejemplo de tal método se ilustra en el siguiente esquema.

En otro enfoque, todavía se prepara otro intermedio clave usando 4-hidroxibencilo amina en lugar de 4-aminofenol. 15 En el material de partida, el grupo amino puede estar libre o protegido, por ejemplo, como Boc, tritilo o ftalimida. La desprotección puede conseguirse en la etapa posterior usando métodos conocidos. Un ejemplo de tal método se

20 Una vez más de nuevo, este intermedio clave 45 puede usarse después para preparar una gama de compuestos con diferentes grupos enlazadores, L, y diferentes grupos terminales, A.

Por ejemplo, puede obtenerse amidas bencílicas (CH2NHCO) y ureas bencílicas (CH2NHCONH) como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de dichos métodos se ilustran en el siguiente esquema.

En otro enfoque, el intermedio clave 15 se prepara partiendo de intermedio 4. El grupo 3-amino más nucleófilo en la 5 piridina se convierte selectivamente en un carbamato, el grupo Boc se desprotege, y el carbamato se alquila. El cierre del anillo en condiciones básicas proporciona imidazo[4,5-b]piridin-2-ona.

Por ejemplo, el intermedio 4 se convierte en el carbamato de etilo 46 y el grupo Boc se retira con TFA para proporcionar 47. La desprotonación del protón de carbamato ácido con NaH crea un anión en N-3 que se alquila 10 para proporcionar el intermedio 21. El intermedio 21 se cicla para dar el intermedio común 15 en presencia de base.

Los compuestos que contienen uno de los grupos preferidos A, pirazol-5-ilo, pueden obtenerse usando los carbamatos activados como se ilustra por el compuesto 51.

Por ejemplo, los 5-aminopirazoles 50 pueden obtenerse a partir de 2-ceto-nitrilos 48 y las hidrazinas 49. La reacción con cloroformiato de fenilo proporciona los fenilcarbamatos activados 51. Un ejemplo de tal método se ilustra en el

En otro enfoque, los carbamatos activados, tal como 51, pueden hacerse reaccionar con los intermedios clave, tales 10 como 6 o 15, para proporcionar ureas, tal como CJS 3247. Un ejemplo de tal método se ilustra en el siguiente

En otro enfoque, los compuestos sustituidos en la posición N2 (con respecto al anillo piridina) pueden obtenerse por 15 alquilación del grupo amino del material de partida -ona.

Por ejemplo, 2-amino-3-nitro-4-cloropiridina, 1, se metila con Mel y NaH para proporcionar 52. El reemplazo de cloro con aminofenolato N-Boc protegido produce 53 directamente. (Ha de apreciarse que el aminofenolato N-Boc protegido puede usarse en todos los Esquemas anteriores en lugar de aminofenolato). La reducción del grupo nitro,

20 la formación de la imidazolona cíclica, y la eliminación del grupo Boc proporciona el intermedio 56. Este intermedio clave puede usarse para preparar una gama de compuestos con diferentes grupos enlazadores, L, y diferentes grupos terminales, A. Por ejemplo, la reacción con isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo proporciona el compuesto CJS 3255. Un ejemplo de tal método se ilustra en el siguiente esquema.

Los compuestos imidazolona N2,N3-disustituidos pueden obtenerse a partir del intermedio 55 por alquilación en presencia de NaH. Un ejemplo de tal método se ilustra en el siguiente esquema.

En cada una de las rutas sintéticas anteriores, el anillo fenileno de los reactivos/intermedios que llega a ser el anillo fenileno "central" de los compuestos de imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona y análogos 10 (mostrados a continuación) puede estar adecuadamente sustituido (por ejemplo, con RP1, RP2, RP3, RP4, como se

describe en el presente documento).

Se describen rutas sintéticas adicionales (para variar el grupo Q) en, o pueden obtenerse fácilmente a partir de las 15 rutas sintéticas descritas en, los siguientes documentos:

-Q-: Referencias Bibliográficas

-(CH2)0-X-(CH2)1-: Tetrahedron, 1987, 43(11), 2557-2564.

-(CH2)0-X-(CH2)2-: Tetrahedron Letters, 1994, 35(40), 7343-7346.

-(CH2)1-X-(CH2)0-: Patente de Estados Unidos Nº 6.492.529, 10 de diciembre de 2002

-(CH2)2-X-(CH2)0-: Tetrahedron, 1988, 44(21), 6677-6680.

-(CH2)1-X-(CH2)1-: Patente de Estados Unidos Nº 6.492.529, 10 de diciembre de 2002

Se describen rutas sintéticas adicionales (para variar el grupo L) en, o pueden obtenerse fácilmente a partir de las rutas sintéticas descritas en, los siguientes documentos:

A-L-: Referencias Bibliográficas

A-NHC(=X)-: Tetrahedron Letters, 1995, 36(37), 6745-6756.

A-C(=X)NH-: Tetrahedron Letters, 1995, 36(37), 6745-6746.

A-NHC(=X)NH-: Eur. J. of Medicinal Chemistry, 1981, 16 (4), 321-326; Tetrahedron, 2000, 56(4), 629-637;

Synthetic Communications, 1997, 27(13), 2255-2260.

A-NHSO2-: J. Med. Chem., 1991, 34(4), 1356-1362; Patente Japonesa Nº 57-038777; J. Het. Chem., 1980, 17(1), 11-16.

A-NHSO2NH-: Polish Journal of Chemistry, 1991, 65(11), 2053-2055; Publicación de Patente Internacional (PCT) Nº WO 2001/036383.

A-CH2NHC(=X)-: Tetrahedron Letters, 1995, 36(37), 6745-6746.

ACH2NHC(=X)NH-: Eur. J. of Medicinal Chemistry, 1981, 16 (4), 321-326; Tetrahedron, 2000, 56(4), 629-637; Synthetic Communications, 1997, 27(13), 2255-2260.

ANHCH2C(=X)NH-: J. Organic Chemistry, 1978, 43(17), 3394-3396; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 1987, (8), 1841-1843; Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1992, 31B(6), 349350; Tetrahedron Letters, 1995, 36(37), 6745-6746.

A-NHCH2C(=X)-: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (8), 1987, 1841-1843; Journal of Organic Chemistry, 1978, 43(17), 3394-3396; Bulletin of the Chem. Soc. of Japan, 1997, 70(3), 509-523.

A-L-: Referencias Bibliográficas

A-NRN-CO-CH2-: Biorganic & Medicinal Chem Lett., 2003, 13(12), 1989-1992.

A-CH2-CO-NRN-: Biorganic & Medicinal Chemistry, 2001, 9(8), 2061-71.

A-CH2-NRN-CO-: II Farmaco, 1999, 54(6), 364-374.

A-NRN-CH2-CO-: Journal of Organic Chemistry, 1978, 43(17), 3394-3396.

A-CO-CH2-NRN-: Journal of Medicinal Chemistry, 1989, 32(10), 2363-2367.

A-CH2-CO-NRN-CH2-: Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46(20), 4297-4312.

A-CH2-NRN-CO-CH2-: Journal of Organic Chemistry, 2003, 68(3), 1165-1167.

A-CH2-CH2-CO-NRN-: Polish J. of Pharmacology & Pharmacy, 1990, 42(1), 69-77.

A-CH2-CH2-NRN-CO-: J. American Chemical Society, 2002, 124(11), 2560-2567.

A-CH2-CO-CH2-NRN-: Journal of Heterociclic Chemistry, 1981, 18(3), 561-563.

A-CH2-NRN-CH2-CO-: Tetrahedron, 2002, 58(49), 9865-9870.

A-NRN-CO-CH2CH2-: Tetrahedron Letters, 2003, 44(9), 1951-1955.

A-CO-CH2-CH2-NRN-: Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1985, 3(9), 3775-3786.

A-CO-CH2-CH2-NRN-: Indian Journal of Chemistry, Section B: 1988, 27B(2), 156-157.

A-NRN-CH2-CH2-CO-: Indian Journal of Chemistry, Section B: 1988, 27B(2), 156-157.

A-NRN-CH2-CO-CH2-: Tetrahedron Letters, 1981, 22(20), 2799-2802.

A-CO-CH2-NRN-CH2-: Tetrahedron, 2002, 58(49), 9865-9870.

A-NRN-CH2-CO-NRN-: Indian Journal of Chemistry, Section B: 1988, 27B(2), 156-157.

A-NRN-CH2-NRN-CO-: J. of the Institute of Chemists (India), 1980, 52(3), 113-114.

A-CO-NRN-CH2-NRN-: Journal of heterociclic Chemistry, 1985, 22(1), 137-140.

A-NRN-SO2-CH2-: Journal of Organic Chemistry, 1979, 44(13), 2055-2061.

A-CH2-SO2-NRN-: Publicación de Patente Internacional (PCT) Nº WO 2004/014300.

A-CH2-NRN-SO2-: Organic Letters, 2003, 5(2), 105-107.

A-NRN-CH2-SO2-: Archive Der Pharmazie, 1974, 307(8), 653-655.

A-SO2-CH2-NRN-: Archive Der Pharmazie, 1974, 307(8), 653-655.

A-CH2-SO2-NRN-CH2-: Journal of medicinal Chemistry, 2003, 46(20), 4297-4312.

A-CH2-NRN-SO2-CH2-: Journal of medicinal Chemistry, 2001, 44(13), 2253-2258.

A-CH2-CH2-SO2-NRN-: Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10(8), 2597-2610.

A-CH2-CH2-NRN-SO2-: Organic Letters, 2003, 5(2), 105-107.

A-CH2-SO2-CH2-NRN-: Chemistry of heterociclic Compounds, 2002, 38(9), 1077-1088.

A-NRN-CH2-SO2-CH2-: Chemistry of heterociclic Compounds, 2002, 38(9), 1077-1088.

A-SO2-CH2-NRN-CH2-: Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1977, 25(11), 2964-2968.

A-CH2-NRN-CH2-SO2-: Synlett, 2003, 8, 1129-1132.

A-NRN-SO2-CH2-CH2-: Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10(8), 2597-2610.

A-SO2-NRN-CH2-CH2-: Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1985, 33(9), 3775-3786.

A-SO2-CH2-CH2-NRN-: Tetrahedron, 1988, 44(19), 6095-6106.

A-NRN-CH2-CH2-SO2-: Tetrahedron, 1988, 44(19), 6095-6106.

A-CH2-NRN-SO2-NRN-: Journal of Organic Chemistry, 1980, 45(26), 5373, 5375.

A-NRN-CH2-SO2-NRN-: Patente Japonesa Nº 56-65863, 3 de junio 1981.

A-NRN-CH2-NRN-SO2-: Current science, 1981, 50(7), 305-307.

A-NRN-SO2-CH2-NRN-: Patente Japonesa Nº 56-65863, 3 de junio de 1981.

A-SO2-NRN-CH2-NRN-: Journal of Heterociclic Chemistry, 2003, 40(4), 569-573.

Usos

Los compuestos de imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y oxazolo[4, 5-b]piridin-2-ona y análogos de los mismos, descritos en el presente documento, son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades y afecciones que mejoran por la inhibición de RAF (por ejemplo, B-RAF) tales como, por ejemplo, afecciones proliferativas, cáncer, etc.

Uso en los métodos de inhibición de RAF (por ejemplo, B-RAF)

En el presente documento también se describe un método para inhibir la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF) en una célula, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto, como se describe en el presente documento.

Ensayos adecuados para determinar la inhibición de RAF (por ejemplo, B-RAF) se describen más adelante, además de en los ejemplos más adelante.

Ensayos de B-RAF:

La actividad de la cinasa B-raf se mide usando un ensayo enzimático en cascada de 4 niveles similar al descrito por Marais R., et al., 1997, J. Biol. Chem., Vol. 272, pp. 4378 – 4383. B-Raf que contiene la mutación V600E (Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949 – 954) y una marca MDRGSH6 en el extremo N se expresa en las células de insecto SF9. Los extractos solubles en detergente de estas células se diluyen a 1:100 en una mezcla de ensayo que contiene GST-MEK-H6 (6,5 µg/ml) y GST-ERK-H6 (100 µg/ml) en un tampón que contiene ATP 800 µM y concentraciones apropiadas del inhibidor o diluyente como control. La mezcla se incuba durante hasta 10 minutos a 30 ºC para activar la ERK en un modo dependiente de B-Raf dentro de la cascada. Después, la reacción se detiene mediante la adición de EDTA 20 mM. El grado de activación de GST-ERK se determina después añadiendo una parte de esta mezcla de reacción inactivada a otra mezcla de reacción que contiene MBP y ATP 100 µM/gamma [32P]ATP. Después de 12 minutos de incubación a 30 ºC, la incorporación de [32P] en el sustrato de MBP, como una medida de la actividad de B-raf, se determina mediante precipitación con ácido fosfórico y aislamiento por filtración sobre papel de fosfocelulosa p81. El % de inhibición de la actividad de la cinasa B-raf se calcula y se representa con el fin de determinar la concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir el 50 % de la actividad de la cinasa B-raf (CI50).

Alternativamente, la actividad de la cinasa B-raf se mide usando un ensayo enzimático en cascada de 4 niveles diferente. B-Raf que contiene la mutación V600E (Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949 – 954) y una marca MDRGSH6 en el extremo N se expresa en las células de insecto SF9. Los extractos solubles en detergente de estas células se diluyen a 1:250 en una mezcla de ensayo que contiene GST-MEK-H6 (25 µg/ml) y GST-ERK-H6 (281,25 µg/ml) y MBP en un tampón que contiene concentraciones apropiadas del inhibidor o diluyente como control. Se añaden 0, 03 µl (100 µM) de ATP y la mezcla se incuba durante hasta 10 minutos a 30 ºC para activar la ERK en un modo dependiente de B-Raf dentro de la cascada. El grado de activación de GST-ERK se determina entonces añadiendo 0,033 µl (100 µM) de HOT 32Pα. Después de 10 minutos de incubación a 30 ºC, la reacción se detiene por aislamiento de una parte de la mezcla de reacción sobre papel de fosfocelulosa p81 e inmersión de este papel en 0,4 % de ácido ortofosfórico. La incorporación de [32P] ] en el sustrato de MBP, como una medida de la actividad de B-raf, se determina usando un contador Packard Cernekov. El % de inhibición de la actividad de la cinasa B-raf se calcula y se representa con el fin de determinar la concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir el 50 % de la actividad de la cinasa B-raf (CI50).

Ensayos de C-RAF:

La C-raf (humana) se diluye a 10x solución madre de trabajo en Tris 50 mM a pH 7,5, EGTA 0,1 mM, vanadato de sodio 0,1 mM, 0,1 % de β-mercaptoetanol, 1 mg/ml de BSA. Una unidad equivale a la incorporación de 1 nmol de fosfato por minuto en proteína básica de la mielina por minuto. En un volumen final de reacción de 25 µl, c-raf (5-10 mU) se incuba con Tris 25 mM a pH 7,5, EGTA 0,02 mM, 0,66 mg/ml de proteína básica de la mielina, acetato de Mg 10 mM, [γ–33P–ATP] (actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) y concentraciones apropiadas de inhibidor o diluyente como control. La reacción se inicia mediante la adición de Mg2+[γ–33P–ATP]. Tras incubar durante 40 minutos TA, la reacción se detuvo mediante la adición de 5 µl de solución de ácido fosfórico al 3 %. 10 µl de la reacción se aplican en puntos sobre una esterilla de filtración P30 y se lava 3 veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar para determinar la actividad de C-raf. El % de inhibición de la actividad de la cinasa C-raf se calcula y se representa con el fin de determinar la concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir el 50 % de la actividad de la cinasa Craf (CI50).

Selectividad:

En una realización, el compuesto inhibe selectivamente una RAF (por ejemplo, B-RAF) con respecto a al menos otra RAF (por ejemplo, A-RAF y/o C-RAF).

Por ejemplo, en una realización, la relación del valor de CI50 para B-RAF con respecto al valor de CI50 para la otra RAF (por ejemplo, A-RAF y/o C-RAF) es al menos 10, más preferentemente al menos 100, lo más preferentemente al menos 1000.

Uso en métodos de inhibición de la proliferación celular, etc.

Los compuestos (es decir, los compuestos de imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona y análogos de los mismos) descritos en el presente documento, por ejemplo, (a) regulan (por ejemplo, inhiben) la proliferación celular; (b) inhiben la progresión del ciclo celular; (c) estimulan la apoptosis; o (d) una combinación de uno o más de estos.

En el presente documento también se describe un método de regulación (por ejemplo, inhibición) de la proliferación celular (por ejemplo, proliferación de una célula), inhibición de la progresión del ciclo celular, estimulación de la apoptosis o una combinación de uno o más estos, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto las células (o la célula) con una cantidad eficaz de un compuesto, como se describe en el presente documento.

En una realización, el método es un método de regulación (por ejemplo, inhibición) de la proliferación celular (por ejemplo, proliferación de una célula), in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto células (o la célula) con una cantidad eficaz de un compuesto, como se describe en el presente documento.

En una realización, el método se realiza in vitro.

En una realización, el método se realiza in vivo.

En una realización, el compuesto se proporciona en forma de una composición farmacéuticamente aceptable.

Se puede tratar cualquier tipo de célula, incluyendo, entre otras, de pulmón, gastrointestinal (incluidas, por ejemplo, intestinal, de colon), de mama (mamarias), de ovarios, de próstata, de hígado (hepáticas), de riñón (renal), de vejiga urinaria, de páncreas, de cerebro y de piel.

Un experto en la materia puede determinar fácilmente si un compuesto candidato regula o no (por ejemplo, inhibe) la proliferación celular, etc. Por ejemplo, ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto particular se describen en los ejemplos más adelante.

Por ejemplo, una muestra de células (por ejemplo, de un tumor) puede cultivarse in vitro y se pone en contacto un compuesto con dichas células, y se observa el efecto del compuesto sobre esas células. Como ejemplo de "efecto", se puede determinar el estado morfológico de las células (por ejemplo, vivas o muertas, etc.). Cuando se descubre que el compuesto ejerce una influencia sobre las células, se puede usar como marcador pronóstico o diagnóstico de la eficacia del compuesto en métodos de tratamiento de un paciente portador de células del mismo tipo celular.

Uso en métodos de terapia

En el presente documento también se describe un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

Uso en la fabricación de medicamentos

En el presente documento también se describe el uso de un compuesto, como se describe en el presente documento, en la preparación de un medicamento para su uso en tratamiento.

Métodos de tratamiento

En el presente documento también se describe un método de tratamiento que comprende administrar a un paciente en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, como se describe en el presente documento, preferentemente en forma de una composición farmacéutica.

Afecciones tratadas -Afecciones mejoradas por la inhibición de RAF

En una realización, (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento de una enfermedad o afección que se caracteriza por la regulación por incremento y/o activación de RAF (por ejemplo, B-RAF) y/o mejora por la inhibición de RAF (por ejemplo, B-RAF).

En una realización, el tratamiento es tratamiento de cáncer que se caracteriza por la regulación por incremento y/o activación de RAF (por ejemplo, B-RAF) y/o mejora por la inhibición de RAF (por ejemplo, B-RAF).

Afecciones tratadas -Afecciones mejoradas por la inhibición de RTK

En una realización, (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento de una enfermedad o afección que se caracteriza por la regulación por incremento y/o activación de un receptor tirosina cinasa (RTK) y/o mejora por la inhibición de un receptor tirosina cinasa (RTK). Ejemplos de RTK incluyen FGFR, Tie, VEGFR y/o Eph, por ejemplo, FGFR-1, FGFR2, FGFR-3, Tie2, VEGFR-2 y/o EphB2.

En una realización, el tratamiento es tratamiento de cáncer que se caracteriza por la regulación por incremento y/o activación de un receptor tirosina cinasa (RTK) y/o mejora por la inhibición de un receptor tirosina cinasa (RTK).

Afecciones tratadas -Afecciones caracterizadas por angiogénesis

En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la preparación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento de una enfermedad o afección que se caracteriza por angiogénesis inapropiada, excesiva y/o no deseable (como “agentes antiangiogénesis”). Ejemplos de tales afecciones se han tratado anteriormente.

Afecciones tratadas -Afecciones proliferativas y cáncer

Los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de afecciones proliferativas (como “agentes antiproliferativos”), cáncer (como “agentes anticancerosos”), etc.

La expresión “agente antiproliferativo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que trata una afección proliferativa (es decir, un compuesto que es útil en el tratamiento de una afección proliferativa). Las expresiones “afección proliferativa”, “trastorno proliferativo” y “enfermedad proliferativa” se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a una proliferación celular no deseada o incontrolada de células excesivas o anormales que es no deseada tal como crecimiento neoplásico o hiperplásico.

La expresión “agente anticanceroso”, como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que trata un cáncer (es decir, un compuesto que es útil en el tratamiento de un cáncer). El efecto anticanceroso puede producirse por uno o más mecanismos que incluyen, pero no se limitan a, la regulación de proliferación celular, la inhibición de la progresión del ciclo celular, la inhibición de la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de metástasis (la diseminación de un tumor de su origen), la inhibición de invasión (la diseminación de células tumorales en estructuras normales vecinas) o la estimulación de la apoptosis (muerte celular programada).

Un experto en la técnica puede determinar fácilmente si un compuesto candidato trata o no una afección proliferativa, o trata el cáncer, para cualquier tipo de célula concreta. Por ejemplo, ensayos que se pueden usar de forma conveniente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto concreto se describen en los ejemplos siguientes.

Obsérvese que los compuestos activos incluyen tanto compuestos con actividad intrínseca (fármacos) como profármacos de tales compuestos, profármacos que pueden presentar por sí mismos poca o ninguna actividad intrínseca.

En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de tratamiento, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de una afección proliferativa.

En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una afección proliferativa caracterizada por proliferación celular benigna, premaligna o maligna que incluye, pero no se limita a, neoplasias, hiperplasias y tumores (por ejemplo, histocitoma, glioma, astrocitoma, osteoma), cánceres (véase más adelante), psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conjuntivos), fibrosis pulmonar, aterosclerosis, proliferación de células de músculo liso en los vasos sanguíneos tales como estenosis o reestenosis tras angioplastia.

En una realización, el tratamiento es tratamiento del cáncer.

En una realización, el tratamiento es tratamiento de: cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer de estómago, cáncer de intestino, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer cerebral, glioma, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer escamoso, sarcoma de Kaposi, melanoma, melanoma maligno, linfoma o leucemia.

En una realización, el tratamiento es tratamiento de:

un carcinoma, por ejemplo, un carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñón, epidérmico, hígado, pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas (por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), estómago, cuello uterino, tiroides, próstata, piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas); un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico o leucemia promielocítica; un tumor de origen mesenquimatoso, por ejemplo, fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xerodermia pigmentosa; queratoacantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.

En una realización, el tratamiento es tratamiento de cáncer de tumor sólido.

En una realización, el tratamiento es tratamiento de melanoma o melanoma maligno.

En una realización, el tratamiento es tratamiento de cáncer colorrectal.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en el tratamiento de los cánceres descritos en el presente documento, independiente de los mecanismos tratados en el presente documento.

Afecciones tratadas – Afecciones proliferativas y cáncer asociado a RAF

Los cánceres con, por ejemplo, mutaciones activadoras de ras, raf y EGFR o sobreexpresión de ras, raf y EGFR, que incluyen cualquiera de las isoformas de los mismos, pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF). Los pacientes con mutantes activadoras de RAF (por ejemplo, B-RAF) también pueden encontrar el tratamiento con los inhibidores de la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF) particularmente beneficioso. Los cánceres con otras anomalías que conducen a una señal de ruta de raf-MEK-ERK regulada por incremento también pueden ser particularmente sensibles al tratamiento con inhibidores de la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF). Ejemplos de tales anomalías incluyen la activación constitutiva de un receptor de factor de crecimiento; sobreexpresión de uno o más receptores de los factores de crecimiento; y sobreexpresión de uno o más factores de crecimiento.

En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de tratamiento, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de una afección proliferativa como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, cáncer, que se caracteriza por:

(a): mutantes activadoras de ras o raf;

(b): regulación por incremento de ras o raf;

(c): señales de la ruta de raf-MEK-ERK reguladas por incremento;

(d): regulación por incremento de receptores de factores de crecimiento tales como ERBB2 y EGFR.

En una realización, la afección proliferativa se caracteriza por células que sobreexpresan RAF (por ejemplo, B-RAF)

o expresan o sobreexpresan raf mutante (por ejemplo, B-RAF). En una realización, la afección proliferativa se caracteriza por células que sobreexpresan raf (por ejemplo, B-RAF). En una realización, la afección proliferativa se caracteriza por células que expresan o sobreexpresan RAF (por ejemplo, B-RAF). En una realización, la afección proliferativa se caracteriza por células que sobreexpresan RAF (por ejemplo, B-RAF) o sobreexpresan RAF mutante (por ejemplo, B-RAF), con respecto a células normales correspondientes. En una realización, la sobreexpresión es por un factor de 1, 5, 2, 3, 5, 10 o 20.

En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento de una afección asociada a una forma mutada de RAF (por ejemplo, B-RAF) tal como, por ejemplo, las mutaciones descritas en Wan, P., et al., 2004, Cell, Vol. 116, pp. 855 – 867 y Stratton et al., 2003, publicación de solicitud de patente internacional publicada número WO 03/056036.

Afecciones tratadas – Inflamación, etc.

Los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con inflamación (como “agentes antiinflamatorios”), etc.

La función de las células inflamatorias está controlada por muchos factores cuyos efectos están mediados por diferentes rutas de transducción de señales. Aunque algunas funciones proinflamatorias clave están mediadas por la Map cinasa p38 (por ejemplo, liberación de TNF), otras están mediadas por otras rutas. La ruta de raf-MEK-ERK, en particular, es una señal activadora y proliferativa importante en muchas células inflamatorias. Los linfocitos B y T, en particular, requieren la activación de la ruta de raf-MEK-ERK para la expansión clónica y generación de poblaciones efectoras (véase, por ejemplo, Cantrell, D. A., 2003, Immunol Rev., Vol. 192, pp. 122 – 130; Genot, E. y Cantrell, D.A., 2000, Curr. Opin. Immunol., Vol. 12(3), pp. 289 – 294).

En una realización, el tratamiento es tratamiento de: enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis psoriásica y otras afecciones artríticas; enfermedad de Alzheimer; síndrome de choque tóxico, reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad inflamatoria del intestino; tuberculosis; aterosclerosis; degeneración muscular; síndrome de Reiter; gota; sinovitis aguda; septicemia; choque séptico; choque endotóxico; septicemia por Gramnegativas; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; malaria cerebral; enfermedad inflamatoria pulmonar crónica; silicosis; sarcoidosis pulmonar; enfermedades por resorción ósea; lesión por reperfusión; reacción de injerto contra el huésped; rechazos de aloinjerto; fiebre y mialgias debidas a infección tal como gripe, caquexia, en particular caquexia secundaria a infección o neoplasia maligna, caquexia secundaria a síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ; SIDA; ARC (complejo relacionado con el SIDA) ; formación de queloides; formación de tejido cicatricial; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; fiebre; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ; síndrome de dificultad respiratoria agudo (SDRA); asma; fibrosis pulmonar; neumonía bacteriana.

En una realización preferida, el tratamiento es tratamiento de: afecciones artríticas, incluidas artritis reumatoide y espondilitis reumatoide; enfermedad inflamatoria del intestino, incluidas enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

En una realización preferida, el tratamiento es tratamiento de: un trastorno inflamatorio caracterizado por proliferación de linfocitos T (activación y crecimiento de linfocitos T), por ejemplo, rechazo de injerto de tejido, choque por endotoxinas y nefritis glomerular.

Detección selectiva

Antes del tratamiento, se puede someter a un paciente a detección selectiva para determinar si una enfermedad o afección que está sufriendo o puede estar sufriendo el paciente es una que sería susceptible a tratamiento con un compuesto que inhibe la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF) o tiene actividad contra un RTK (por ejemplo, FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, VEGFR-2, Tie2, EphB2).

Por ejemplo, una muestra biológica tomada de un paciente puede analizarse para determinar si una afección o enfermedad, tal como cáncer, que está sufriendo o puede estar sufriendo el paciente es una que se caracteriza por expresión elevada o activación de RAF (por ejemplo, B-RAF), o un RTK (por ejemplo, FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, VEGFR-2, Tie2, EphB2), o es el resultado de una mutación activadora. Por tanto, el paciente puede someterse a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de sobreexpresión o activación de RAF (por ejemplo, B-RAF) o un RTK (por ejemplo, FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, VEGFR-2, Tie2, EphB2), o una mutación de los mismos.

Como se usa en el presente documento, el término “marcador” incluye marcadores genéticos (incluyendo, por ejemplo, la medición de la composición de ADN para identificar mutaciones de raf, ras, MEK, ERK o un factor de crecimiento tal como ERBB2 o EGFR) y marcadores que son característicos de la regulación por incremento de raf, ras, MEK, ERK, receptores de factores de crecimiento tales como ERBB2 o EGFR, incluidos actividad enzimática, niveles de enzima, estado de la enzima (por ejemplo, fosforilada o no) y niveles de ARNm de las proteínas anteriormente mencionadas. Los métodos para la identificación y el análisis de mutaciones son muy conocidos. Véase, por ejemplo, Anticancer Research, 1999, Vol. 19(4A), pp. 2481 – 2483; Clin. Chem., 2002, Vol. 48, p. 428; Cancer Research, 2003, Vol. 63(14), pp. 3955 – 3957.

El término “marcador” incluye adicionalmente marcadores genéticos que incluyen, por ejemplo, la medición de la composición de ADN para identificar mutaciones de RTK, por ejemplo, FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, VEGFR-2, Tie2 y EphB2. El término “marcador” también incluye marcadores que son característicos de la regulación por incremento de RTK, incluidos la actividad enzimática, los niveles de enzima, el estado de la enzima (por ejemplo, fosforilada o no) y los niveles de ARNm de las proteínas mencionadas anteriormente.

La regulación por incremento incluye la expresión elevada o sobreexpresión, que incluye amplificación génica (es decir, múltiples copias de genes), aumento de la expresión por un efecto de la transcripción, hiperactividad y activación, incluida la activación por mutaciones.

Otros tumores que tienen una señal de ruta de raf-MEK-ERK regulada por incremento también pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF). Existen varios ensayos que pueden identificar tumores que presentan regulación por incremento en la ruta de raf-MEK-ERK, incluidos el ensayo de MEK1/2 (cinasa MAPK) comercialmente disponibles de Chemicon International. La regulación por incremento puede ser el resultado de la sobreexpresión o activación de receptores de factores de crecimiento tales como ERBB2 y EGFR, o proteínas ras o raf mutantes.

Métodos típicos para la detección selectiva de sobreexpresión, regulación por incremento o mutantes incluyen, pero no se limitan a, métodos convencionales tales como reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa inversa (RT-PCR) o hibridación in situ.

En la detección selectiva por RT-PCR, el nivel de ARNm para las proteínas anteriormente mencionadas en el tumor se evalúa creando una copia de ADNc del ARNm seguido de amplificación del ADNc por PCR. Los métodos de amplificación por PCR, la selección de cebadores y las condiciones para la amplificación son conocidos para un experto en la materia. Las manipulaciones de ácidos nucleicos y la PCR se llevan a cabo mediante métodos convencionales como se describen, por ejemplo, Ausubel, F. M. et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, 2004 (John Wiley & Sons Inc.); Innis, M. A. et. al., eds., PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, 1990 (Academic Press). Las reacciones y manipulaciones que implican técnicas de ácidos nucleicos también se describen en Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3ª edición, 2001 (Cold Spring Harbor Laboratory Press). Como alternativa puede usarse un kit comercialmente disponible para RT-PCR (por ejemplo, Roche Molecular Biochemicals) o metodología como se expone en las patentes de Estados Unidos 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659,5.272.057, 5.882.864 y 6.218.529.

Un ejemplo de una técnica de hibridación in situ sería hibridación in situ por fluorescencia (FISH) (véase, por ejemplo, Angerer, 1987, Meth. Enzymol., Vol. 152, p. 649). Generalmente, la hibridación in situ comprende las siguientes etapas principales: (1) fijación del tejido que va a analizarse; (2) tratamiento de prehibridación de la muestra para aumentar la accesibilidad del ácido nucleico diana y para reducir la unión no específica; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos con el ácido nucleico en la estructura o tejido biológico; (4) lavados posthibridación para eliminar fragmentos de ácido nucleico no unidos en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridados. Las sondas usadas en tales aplicaciones están normalmente marcadas, por ejemplo, con radioisótopos o indicadores fluorescentes. Las sondas preferidas son suficientemente largas, por ejemplo, de aproximadamente 50, 100 o 200 nucleótidos a aproximadamente 1000 o más nucleótidos, con el fin de permitir la hibridación específica con el (los) ácido(s) nucleico(s) diana en condiciones rigurosas. Los métodos convencionales para llevar a cabo la FISH se describen, por ejemplo, en Ausubel, F. M. et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, 2004 (John Wiley & Sons Inc.); Bartlett, John M. S., "Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview," in: Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2ª ed. (Series: Methods in Molecular Medicine), March 2004, pp. 77 – 88 (ISBN: 1–59259–760–2).

Como alternativa, los productos proteicos expresados a partir de los ARNm pueden analizarse por inmunohistoquímica de secciones de tumor, inmunoensayo en fase sólida con placas de microtitulación, transferencia Western, electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida bidimensional, ELISA y otros métodos conocidos en la técnica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos específicos de sitio tales como fosfo-raf, fosfo-ERK, fosfo-MEK o fosfotirosina. Además de biopsias de tumor, otras muestras que podrían utilizarse incluyen líquido pleural, líquido peritoneal, orina, biopsias de heces, esputo, sangre (aislamiento y enriquecimiento de células tumorales eliminadas).

Además, pueden identificarse formas mutantes de raf, EGFR o ras por secuenciación directa de, por ejemplo, biopsias de tumor usando PCR y métodos para secuenciar productos de PCR directamente, por ejemplo, usando métodos como se describen en el presente documento. Pueden usarse estas y otras técnicas muy conocidas para la detección de la sobreexpresión, activación o mutaciones.

Asimismo, se pueden medir niveles anormales de proteínas tales como raf, ras y EGFR usando ensayos enzimáticos convencionales, por ejemplo, para raf los ensayos descritos en el presente documento.

Métodos alternativos para la medición de la sobreexpresión o activación de FGFR, Tie, VEGFR o cinasas Eph, en particular VEGFR, incluidas las isoformas de los mismos, incluyen la medición de la densidad de microvasos. Esto puede medirse, por ejemplo, usando métodos descritos por Orre y Rogers, 1999, Int. J. Cancer, Vol. 84(2), pp. 101 –

108. Los métodos de ensayo también incluyen el uso de marcadores; por ejemplo, en el caso de VEGFR, los marcadores incluyen CD31, CD34 y CD105 (Mineo et al., 2004, J. Clin. Pathol., Vol. 57(6), pp. 591 – 597).

Tratamiento

El término “tratamiento”, como se usa en el presente documento en el contexto de tratamiento de una afección, se refiere, en general, a tratamiento y terapia, sea de un ser humano o de un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en las que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo la inhibición de la progresión de la afección, e incluye reducción de la velocidad de la progresión, detención en la velocidad de la progresión, alivio de los síntomas de la afección, mejora de la afección y cura de la afección. También se incluye el tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis). Por ejemplo, el uso con pacientes que aún no han desarrollado la afección, pero que están en riesgo de desarrollar la afección, está abarcado por el término "tratamiento".

Por ejemplo, el tratamiento incluye la profilaxis del cáncer, reducir la incidencia del cáncer, aliviar los síntomas del cáncer, etc.

Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto activo o material, composición o dosis que comprende un compuesto activo que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, acorde con una proporción beneficios/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen terapéutico deseado.

Terapias de combinación

El término "tratamiento" incluye tratamientos y terapias de combinación, en los que se combinan dos o más tratamientos o terapias, por ejemplo, de forma secuencial o simultánea. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse en terapias de combinación, por ejemplo, conjuntamente con otros agentes, por ejemplo, agentes citotóxicos, agentes anticancerosos, etc. Los ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia (la administración de agentes activos que incluyen, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), profármacos (por ejemplo, como en terapia fotodinámica, GDEPT, ADEPT, etc.) ; cirugía; radioterapia; terapia fotodinámica; terapia génica; y dietas controladas.

Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar el tratamiento con un compuesto como se describe en el presente documento con uno o varios (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes o terapias que regulen el crecimiento o la supervivencia o diferenciación celular mediante un mecanismo diferente, de modo que se tratan varios rasgos característicos del desarrollo del cáncer. Ejemplos de tales combinaciones se explican más adelante.

En una realización, los compuestos (es decir, los compuestos de imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y oxazolo[4,5-b]piridin2-ona y análogos de los mismos) descritos en el presente documento se combinan con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapéuticos adicionales, como se describe más adelante.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto tal como se describe en el presente documento, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se describe a continuación.

Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que pueden administrarse juntos (tanto simultáneamente como en diferentes intervalos de tiempo) con los compuestos descritos en el presente documento incluyen:

(a): inhibidores de la topoisomerasa I;

(b): antimetabolitos;

(c): agentes que eligen como diana tubulina;

(d): aglutinante de ADN e inhibidores de la topoisomerasa II;

(e): agentes alquilantes;

(f): anticuerpos monoclonales;

(g): antihormonas;

(h): inhibidores de la transducción de señal;

(i): inhibidores de proteasoma;

(j): ADN metiltransferasas;

(k): citocinas y retinoides.

La combinación concreta sería según el criterio del médico, que seleccionaría las dosis usando sus conocimientos generales comunes y los regímenes de dosificación conocidos por un practicante experto.

Los agentes (es decir, el compuesto descrito en el presente documento, más uno o más agentes adicionales) se pueden administrar de forma simultánea o secuencial y se pueden administrar en programas de dosis variables individualmente y por vías diferentes. Por ejemplo, cuando se administran secuencialmente, los agentes pueden administrarse a intervalos estrechamente espaciados (por ejemplo, durante un período de 5 -10 minutos) o a intervalos más largos (por ejemplo, separados por 1,2, 3, 4 o más horas, o incluso separados por períodos más prolongados cuando sea necesario), siendo el régimen de dosificación proporcional a las propiedades del o los agentes terapéuticos.

Los agentes (es decir, el compuesto descrito en el presente documento, más uno o más agentes adicionales) se pueden formular juntos en una forma de dosificación única o, como alternativa, los agentes individuales se pueden formular por separado y presentar juntos en forma de un kit, opcionalmente con instrucciones para su uso, como se describe más adelante.

Otros usos

Los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse como aditivos de cultivo celular para inhibir la proliferación celular, etc.

Los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, con el fin de determinar si es probable que un huésped candidato se beneficie o no del tratamiento con el compuesto en cuestión.

Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden usar como patrón, por ejemplo, en un ensayo, con el fin de identificar otros compuestos activos, otros agentes antiproliferativos, otros agentes anticancerosos, etc.

Kits

En el presente documento también se describe un kit que comprende (a) un compuesto activo como se describe en el presente documento o una composición que comprende un compuesto activo como se describe en el presente documento, por ejemplo preferentemente proporcionado en un contenedor adecuado y/o con un embalaje adecuado; y (b) instrucciones de uso, por ejemplo instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto activo o la composición.

Las instrucciones pueden incluir también una lista de indicaciones para las cuales el ingrediente activo es un tratamiento adecuado.

Vías de administración

El compuesto activo o composición farmacéutica que comprende el compuesto activo puede administrarse a un sujeto por cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémicamente / periféricamente o tópicamente (es decir, en el sitio de acción deseada).

Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, apósito etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, apósito etc.); intranasal (por ejemplo, mediante pulverizador nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; mediante implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.

El sujeto/paciente

El sujeto/paciente puede ser un cordado, un vertebrado, un mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, un canguro, un wombat), un monotrema (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), un ave (por ejemplo, un pájaro), un canino (por ejemplo, un perro), un felino (por ejemplo, un gato), un equino (por ejemplo, un caballo), un porcino (por ejemplo, un cerdo), un ovino (por ejemplo, una oveja), un bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o gorila), un mono (por ejemplo, un tití, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano.

Además, el sujeto/paciente puede estar en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo un feto.

En una realización preferida, el sujeto/paciente es un ser humano.

Formulaciones

Aunque es posible administrar el compuesto activo solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica (por ejemplo, composición, preparación, medicamento) que comprende al menos un compuesto activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, incluidos, entre otros, vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes de enmascaramiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes edulcorantes. La formulación puede comprender además otros agentes activos, por ejemplo otros agentes terapéuticos o profilácticos.

También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas, como se han definido anteriormente, y métodos de fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más de los otros ingredientes farmacéuticamente aceptable bien conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo vehículos, diluyentes, excipientes etc. Si se formula como unidades pequeñas (por ejemplo, comprimidos etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) del compuesto activo.

Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación etc., que son, dentro del alcance del firme juicio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, seres humanos sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una razonable proporción de beneficios/riesgos. Cada vehículo, diluyente, excipiente etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.

Vehículos, diluyentes, excipientes etc. adecuados se pueden encontrar en los textos farmacéuticos, por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª edición, 1994.

Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de llevar el compuesto activo en asociación con un vehículo, que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de forma uniforme y estrecha el compuesto activo con vehículos (por ejemplo, vehículos líquidos, vehículo sólido finamente dividido etc.) y, después, en caso necesario, dando forma al producto.

La formulación puede prepararse para proporcionar liberación lenta; liberación inmediata, retardada, programada o sostenida; o una combinación de los mismos.

Las formulaciones pueden estar adecuadamente en forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, de aceite en agua, de agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, colutorios, gotas, comprimidos (incluidos comprimidos recubiertos), gránulos, polvos, pastillas para chupar, pastillas, cápsulas, (incluidas cápsulas de gelatina duras y blandas), obleas, píldoras, ampollas, bolos, supositorios, pesarios, tinturas, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, espumas, pulverizadores, neblinas o aerosoles.

Las formulaciones pueden proporcionarse convenientemente como un parche, esparadrapo, venda, vendaje o similar que está impregnado con uno o más compuestos activos y, opcionalmente, uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo potenciadores de la penetración, permeación, y absorción. Las formulaciones pueden también proporcionarse adecuadamente en forma de un depósito o reservorio.

El compuesto activo se puede disolver en, suspender en, o mezclar con uno o más otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. El compuesto activo se puede presentar en un liposoma u otras micropartículas diseñados para dirigir el compuesto activo, por ejemplo, a los componentes de la sangre o a uno o más órganos.

Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo, mediante ingestión) incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite) , elixires, jarabes, electuarios, comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, sellos, píldoras, ampollas, bolos.

Las formulaciones adecuadas para administración bucal incluyen colutorios, pastillas para chupar, pastillas, así como parches, esparadrapos, depósitos y reservorios. Las pastillas para chupar típicamente comprenden el compuesto activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto. Las pastillas típicamente comprenden el compuesto activo en una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga. Los colutorios típicamente comprenden el compuesto activo en un vehículo líquido adecuado.

Las formulaciones adecuadas para administración sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar, pastillas, cápsulas y píldoras.

Las formulaciones adecuadas para administración transmucosa oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), colutorios, pastillas para chupar, pastillas, así como parches, esparadrapos, depósitos y reservorios.

Las formulaciones adecuadas para administración transmucosa no oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), supositorios, pesarios, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, así como parches, esparadrapos, depósitos y reservorios.

Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica incluyen geles, pastas, pomadas, cremas, lociones y aceites, así como parches, esparadrapos, vendas, apósitos, depósitos y reservorios.

Los comprimidos pueden fabricarse por medios convencionales, por ejemplo compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, goma arábiga, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa); cargas o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice); disgregantes (por ejemplo, glicolato de almidón sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada); agentes de superficie activa o dispersantes o humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico); conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico); sabores, agentes potenciadores del sabor, y edulcorantes. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse

o ranurarse pueden formularse de forma que proporcionen una liberación lenta o controlada del compuesto activo en los mismos usando, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa en varias proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseada. Los comprimidos pueden opcionalmente proporcionarse con un recubrimiento, por ejemplo, para afectar a la liberación, por ejemplo un recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes del intestino distintas del estómago.

Las pomadas se preparan típicamente a partir del compuesto activo y una base de pomada parafínica o miscible en agua.

Las cremas se preparan típicamente a partir del compuesto activo y una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base para crema puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 % en peso/peso de un alcohol polihídrico, es decir un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Deseablemente, las formulaciones tópicas pueden incluir un compuesto activo que potencia la absorción o penetración del compuesto a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.

Las emulsiones normalmente se preparan a partir del compuesto activo y una fase oleosa que puede comprender, opcionalmente, simplemente un emulsionante (conocido de otro modo como emulgente), o puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con una grasa y un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo, que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el(los) emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa forma la denominada base ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones en crema.

Emulgentes y estabilizadores de la emulsión adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol de miristilo, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sódico. La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, ya que es probable que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que se van a usar en formulaciones en emulsión farmacéuticas puede ser muy baja. Por tanto, preferentemente, la crema debería ser un producto no graso, que no mancha y que se puede lavar, con una consistencia adecuada para evitar las fugas en tubos y otros recipientes. Se pueden usar ésteres de alquilo mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicoldiéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada, conocidos como Crodamol CAP, siendo los últimos tres los ésteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combinación en función de las propiedades requeridas. Como alternativa, se pueden usar lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, en la que el vehículo es un líquido, incluyen, por ejemplo, pulverizador nasal, gotas nasales, o mediante administración de aerosol a través de un nebulizador, incluyen soluciones acuosas u oleosas del compuesto activo.

Las formulaciones adecuadas para administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen, por ejemplo, las que se presentan como un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas de, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrómetros, que se administra en la forma en que se toma rape, es decir, por inhalación rápida a través de la vía nasal desde un recipiente del polvo mantenido próximo a la nariz.

Las formulaciones adecuadas para administración pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o terapia de insuflación) incluyen las presentadas como un pulverizador de aerosol desde un envase presurizado, con el uso de un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otros gases adecuados.

Las formulaciones adecuadas para administración ocular incluyen gotas oculares en las que el compuesto activo se disuelve o suspende en un transportador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el compuesto activo.

Las formulaciones adecuadas para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato; o como una solución o suspensión para el tratamiento mediante enema.

Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen además del compuesto activo, transportadores como los conocidos en la técnica que son adecuados.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección) incluyen líquidos acuosos o no acuosos, isotónicos, apirógenos, estériles (por ejemplo, soluciones, suspensiones) en los que el compuesto activo se disuelve, suspende o, por el contrario, proporciona (por ejemplo, en un liposoma u otra micropartícula). Dichos líquidos pueden contener adicionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos, agentes de suspensión, agentes espesantes y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre (u otros fluido corporal relevante) del receptor objetivo. Ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para usar en dichas formulaciones incluyen cloruro sódico, inyección, solución de Ringer o inyección de Ringer lactato. Normalmente, la concentración del compuesto activo en el líquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 µg/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 µg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o de multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere sólo la adición del transportador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.

Dosificación

El experto en la técnica apreciará que las dosificaciones adecuadas de los compuestos activos y las composiciones que comprenden de los compuestos activos pueden variar de un paciente a otro. En general, la determinación de la dosificación óptima implicará el equilibrio del nivel del beneficio terapéutico contra cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores incluyendo, entre otros, la actividad del compuesto concreto, la vía de administración, el momento de la administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, la gravedad de la afección y la especie, el sexo, la edad, el peso, la afección, el estado de salud general y el historial médico previo del paciente. La cantidad del compuesto y la vía de administración serán, en última instancia, a criterio del médico, veterinario o clínico, aunque, en general, la dosis se seleccionará para obtener concentraciones locales en el sitio de acción que ejerzan el efecto deseado sin producir muchos daños o efectos secundarios perjudiciales.

La administración se puede efectuar en una dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos adecuados) a lo largo del ciclo de tratamiento. Los métodos de determinar el medio y la dosis de administración más eficaces son bien conocidos para los expertos en la técnica y variará con la formulación usada para terapia, el objetivo de la terapia, la(s) célula(s) diana que se estén tratando y el sujeto que se esté tratando. Se pueden llevar a cabo administraciones únicas o múltiples siendo los niveles y el patrón de dosis seleccionados por el médico, veterinario o clínico encargado del tratamiento.

En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en el intervalo de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 250 mg (más normalmente de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 25 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco o similares, la cantidad administrada se calcula en base al compuesto parental y, de este modo, el peso real que se va a usar aumenta proporcionalmente.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar la presente invención y no pretenden ser limitantes.

Síntesis Química

Todos los materiales de partida, reactivos y disolventes para reacciones eran de grado reactivo y se usaron como se adquirieron. Los disolventes para cromatografía eran de grado HPLC y se usaron sin purificación adicional. Las reacciones se controlaron por análisis de cromatografía de capa fina (TLC) usando placas de capa fina de gel de sílice 60 F-254 Merck. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice 60 Merck (0,0150,040 mm) o en columnas de gel de sílice desechables Isolute Flash Si y Si II. El análisis por TLC preparativa se realizó en placas de TLC cubiertas previamente Macherey-Nagel [809 023] SIL G-25 UV254 o placas de TLC cubiertas previamente Analtech [2015], 2000 m con UV254. Los análisis por LCMS se realizaron en un sistema de HPLC Micromass LCT/Water's Alliance 2795 con una columna Discovery 5 m, C18, 50 mm x 4,6 mm d.i. de Supelco a una temperatura de 22 ºC usando los siguientes sistemas de disolvente: Disolvente A: Metanol; Disolvente B: ácido fórmico al 0,1 % en agua a un caudal de 1 ml/min. Gradiente partiendo de 10 % de A/90 % de B de 0-0,5 minutos y después 10 % de A/90 % de B a 90 % de A/10 % de B de 0,5 minutos a 6,5 minutos y continuando a 90 % de A/10 % de B hasta 10 minutos. A partir de 10-10,5 minutos, el gradiente revirtió de nuevo a 10 % de A/90 % donde las concentraciones permanecieron hasta 12 minutos. La detección UV fue a 254 nm y la ionización fue electronebulización iónica positiva o negativa. El intervalo de exploración del peso molecular es 501000. Las muestras se suministraron como 1 mg/ml en DMSO o metanol con 3 l inyectados en una carga en bucle parcial. Los espectros de RMN se registraron en DMSO-d6 en un espectrómetro Bruker DPX 250 MHz o un

5 espectrómetro Bruker Advance 500 MHz.

(I) Acoplamiento de 2-amino-3-nitro-4-cloropiridina con fenolatos

Síntesis 1

10 4-(4-Aminofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (2)

15 Método A. Se disolvió 4-hidroxianilina (0,7 g, 6,5 mmol) en DMF seca (10 ml) y la solución se desgasificó con burbujeo de argón durante 10 minutos. Se añadió terc-butóxido potásico (0,73 g, 6,5 mmol), y la agitación y el burbujeo de argón continuaron durante 1 hora. Se disolvió 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1,0 g, 5,8 mmol) en 5 ml de DMF seca y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 70 ºC durante 20 horas, en una atmósfera de argón. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo entre DCM y Na2CO3 acuoso

20 que contenía KOH al 5 %. La extracción se repitió dos veces, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (1,4 g, 98 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 5,18 (s, 2H, NH2,Ph), 5,90 (d, 1 H, HPy,5, J = 5,0 Hz), 6,65 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 10,0 Hz), 6,85 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,07 (s, 2H, NH2,Py), 7,95 (d, 1H, HPy,6); LC-MS (m/z): 247 (M+H, 100).

25 Síntesis 2

4-(4-Aminonaftalen-1-il-oxi)-3-nitropiridin-2-amina

30 Se usó el Método A con 4-aminonaftalen-1-ol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,10 g, 64 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 5,75 (d, 1H, HPy,5, J = 5,4 Hz), 5,90 (s, 2H, NH2), 6,69 (d, 1H, Harom,naph, J = 7,98 Hz), 7,13 (m, 3H, NH2 + Harom,naph), 7,48 (m, 2H, Harom,naph), 7,67 (m, 1H, Harom,naph), 7,86 (d, 1H, HPy,5), 8,16 (m, 1H, Harom,naph); LC-MS (m/z): 297 (M + H, 100).

35 Síntesis 3

4-(4-Amino-3-fluorofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina

Se usó el Método A con 2-fluoro-4-hidroxianilina para proporcionar el compuesto del título (0,8 g, 59 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 5,22 (s, 2H, NH2,Ph), 5,95 (d, 1H, HPy,5, J = 5,71 Hz), 6,75-6,83 (m, 2H, Harom,Ph), 7,01 (dd, 1H, Harom,Ph, J = 11,80 Hz), 7,11 (s, 2H, NH2,Py), 8,10 (d, 1H, HPy,6, J = 5,72 Hz).

45 Síntesis 4 4-(4-Amino-3-clorofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina

Se usó el Método A con 4-amino-3-clorofenol (1,027 g, 5,7 mmol) para obtener el compuesto del título (665 mg, 46 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 4,57 (s, 2H, NH2,Ph), 5,09 (d, 1H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 6,03 (s, 1H, HPh,8), 6,05 (d, 1H, HPh,11, J = 2,5 Hz), 6,25 (s, 2H, NH2,Py), 6,29 (d, 1H, HPh,12, J = 2,5 Hz), 7,13 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz). LC-MS

10 (m/z): 281 (M+H, 100).

Síntesis 5

4-(4-Amino-3-metilfenoxi)-3-nitropiridin-2-amina 15

Se usó el Método A con 4-amino-m-cresol para proporcionar el compuesto del título (1,083 mg, 80 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,23 (s, 3H, CH3), 4,08 (s, 2H, NH2,Ph), 5,05 (d, 1H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 5,83 (s, 1H, HPh,8), 5,87 (d, 20 1H, HPh,11 o 12, J = 2,7 Hz), 5,94 (d, 1H, HPh,11 o 12, J = 2,7 Hz), 6,19 (s, 2H, NH2,Py), 7,10 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz). LC-MS (m/z): 261 (M+H, 100).

Síntesis 6

25 4-(4-Amino-3-(trifluorometil) fenoxi)-3-nitropiridin-2-amina

Se usó el Método A con 4-amino-3-(trifluorometil)fenol para proporcionar el compuesto del título (946 mg, 72 %). 1H 30 RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 5,68 (s, 2H, NH2,Ph), 5,88 (d, 1H, HF-Py,5, J = 5,7 Hz), 7,12 (m, 5H, HPh,8,11y12+ NH2,Py), 7,95 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz). LC-MS (m/z): 315 (M+H, 100).

Síntesis 7

35 4-(4-Amino-2-clorofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina Se usó el Método A con 4-amino-2-clorofenol para proporcionar el compuesto del título (1,02 g, 57 %). 1H RMN (250 MHz, δ, ppm, DMSO-d6): 5,50 (s, 2 H), 5,81 (d, 1 H, J = 5,7 Hz), 6,57 (dd, 1H, Ja = 8,7 Hz, Jb = 2,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 (s, 2H), 7,95 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C RMN (62,9 MHz, δ, ppm, DMSO-d6): 99,03, 113,55, 114,13, 121,00, 123,70, 125,49, 137,44, 148,44, 152,97, 153,70, 159,22, m/z 281,1

5 [(M+H)+ calc. para C11H9CIN4O3 280,0].

Síntesis 8

4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina 10

Se usó el Método A con 4-amino-2-fluorofenol para proporcionar el compuesto del título (0,35 g, 29 %). 1H RMN (250 MHz, δ, ppm, DMSO-d6): 5,53 (s, 2H), 5,92 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,41 (dd, 1H, Ja = 8,7 Hz, Jb = 2,5 Hz), 6,50 15 (dd, 1H, Ja = 13,1 Hz, Jb = 2,5 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,15 (s, 2H), 7,97 (d, 1H, J = 5,8 Hz). m/z 265,1 [(M+H)+ calc. para C11H9FN4O3 264,1].

Síntesis 9

20 4-(4-Amino-2-metilfenoxi)-3-nitropiridin-2-amina

Se usó el Método A con 4-amino-o-cresol para proporcionar el compuesto del título (0,57 g, 42 %). 1H RMN

25 (250 MHz, δ, ppm, DMSO-d6): 1,95 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 5,79 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,44 (dd, 1H, Ja = 8,5 Hz, Jb = 2,8 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,04 (s, 2H), 7,92 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C RMN (62,9 MHz, δ, ppm, DMSO-d6): 15,39, 99,04, 112,50, 116,01, 121,17, 121,67, 129,72, 140,89, 147,02, 152,84, 153,61, 159,71, m/z 261,1 [(M+H)+ calc. para C12H12N4O3 260,1].

30 Síntesis 10

4-(4-Amino-2,3-dimetilfenoxi)-3-nitropiridin-2-amina

35 Se usó el Método A con 4-amino-2,3-dimetilfenol para proporcionar el compuesto del título (1,083 mg, 80 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,12 (s, 3H, CH3), 1,17 (s, 3H, CH3), 4,05 (s, 2H, NH2,Ph), 4,91 (d, 1H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 5,73 (d, 1H, HPh, J = 8,6 Hz), 5,85 (d, 1H, HPh, J = 8,6 Hz), 6,22 (s, 2H, NH2,Py), 7,06 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz). LC-MS (m/z): 275 (M+H, 100).

40 Síntesis 11

4-(4-Amino-2,6-difluorofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina Se usó el Método A con 4-amino-2,6-difluorofenol para proporcionar el compuesto del título (0,29 g, 33 %). 1H RMN (250 MHz, δ, ppm, DMSO-d6): 5,85 (s, 2H), 6,04 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,36 (d, 2H, J = 10,7 Hz), 7,19 (s, 2H), 8,00 (d, 1H, J = 5,8 Hz). m/z 283,1 [(M+H)+ calc. para C11H8F2N4O3 282,1].

5 (II) Protección Boc de amina

Síntesis 12

4-(4-N-(terc-Butoxicarbonil)-aminofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina 10

Método B. Se disolvió 4-(4-aminofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (2,49 g, 10,1 mmol) en THF (50 ml). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (4,86 g, 22,3 mmol) y la solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El

15 disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de elución DCM a DCM:AcOEt 1:1), para proporcionar el compuesto del título (2,92 g, 83 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,49 (s, 9H, t-Bu), 5,92 (d, 1H, HPy,5, J = 5,0 Hz), 7,11 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 7,50 Hz), 7,14 (s, 2H, NH2,Py), 7,55 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,98 (d, 1H, HPy,6), 9,50 (s, 1H, NH); LC-MS (m/z): 247 (M + H, 100).

20 Síntesis 13

4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)naftalen-1-il-carbamato de terc-butilo

25 Se usó el Método B con 4-(4-aminonaftalen-1-il-oxi)-3-nitropiridin-2-amina para proporcionar el compuesto del título (0,50 g, 34 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,52 (s, 9H, tBu), 5,80 (d, 1 H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 7,26 (s, 2H, NH2), 7,38 (d, 1H, Harom,naph, J = 8,3 Hz), 7,58 -7,69 (m, 3H, Harom,naph), 7,86 -7,89 (m, 1H, Harom,naph), 7,93 (d, 1H, HPy,5), 8,14 8,17 (m, 1H, Harom,naph), 9,36 (s, 1H, NHBoc).

30 Síntesis 14

4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-3-metilfenil-carbamato de terc-butilo

35 Se usó el Método B con 4-(4-amino-2-metilfenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (0,160 g, 0,615 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,143 g, 65 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ: 1,48 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 5,76 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,15 (s, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 9,46 (s

40 a, 1H). 13C RMN (125,8 MHz, DMSO-d6) δ 15,50, 28,09, 79,15, 99,17, 117,30, 120,78, 121,20, 121,44, 129,85, 137,62, 145,40, 152,76, 153,04, 153,72, 158,94, m/z 383,0 [(M+Na)+ calc. para C17H20N4O5 360,1].

(III) Protección trifluoroacetamida

Síntesis 15 N-(4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

Método C. Se suspendió 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (472 mg, 1,8 mmol) en DCM seco (10 ml).

10 Se añadieron piridina (0,5 ml) y anhídrido trifluoroacético (278 l, 2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió más anhídrido trifluoroacético (200 l) y la agitación continuó durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en agua. El residuo insoluble se recuperó por filtración, se disolvió en acetona, se pre-adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de elución DCM a DCM:MeOH, 99:1), para proporcionar el compuesto del título (574 mg, 89 %). 1H RMN (δ, ppm,

15 DMSO-d6): 6,16 (d, 1H, HPy,5, J = 5,61 Hz), 7,13 (d, 1 H, Harom,Ph, J = 8,75 Hz), 7,26 (s, 2H, NH2,Py), 7,38 (d, 1H, Harom,Ph, J = 11,0 Hz), 7,59 (d, 1H, Harom,Ph, J = 8,70 Hz), 8,10 (d, 1H, HPy,6), 11,29 (s, 1H, NHCOCF3); LC-MS (m/z): 361 (M+H, 100).

(IV) Reducción del grupo nitro.

1. Reducción en ruta para dar intermedios comunes (de acuerdo con el Esquema 2)

Síntesis 16

25 4-(4-N-(terc-Butoxicarbonil)-aminofenoxi)-2,3-diaminopiridina

Método D1 (usando formiato amónico). Se disolvió 4-(4-N-(terc-Butoxicarbonil)-aminofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina

30 (470 mg, 1,36 mmol) en etanol (20 ml). Se añadió paladio al 10 % sobre carbono activado (150 mg) seguido de formiato amónico molido finamente (1 g, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas, después se filtró sobre Celite y se concentró. El sólido de color pardo se disolvió en una mezcla de EtOAc:Agua (10:10 ml) y las capas se separaron. Las capas orgánicas se lavaron con NaHCO3 saturado (ac.) (10 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (370 mg, 86 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H

35 RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,49 (s, 9H, t-Bu), 4,40 (s, 2H, NH2,Py3), 5,52 (s, 2H, NH2,Py2), 5,93 (d, 1H, HPy,5), 6,93 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 7,5 Hz), 7,22 (d, 1H, HPy,6), 7,44 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 9,32 (s, 1H, NH).

Síntesis 17

40 4-(2,3-Diaminopiridin-4-il-oxi)naftalen-1-il-carbamato de terc-butilo Se usó el Método D1 con 4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)naftalen-1-il-carbamato de terc-butilo (0,50 g, 1,26 mmol), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,38 g, 82 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,55 (s, 9H, tBu), 4,63 (s, 2H, NH2), 5,66 (s, 2H, NH2), 5,92 (d, 1H, HPy,5, J = 5,6 Hz), 7,05 (d, 1H, Harom,naph, J = 8,3 Hz), 7,24 (d, 1H, HPy,5), 7,54 (d, 1H, Harom,naph, J = 8,3 Hz), 7,60 -7,65 (m, 2H, Harom,naph), 8,07 -8,12

5 (m, 2H, Harom,naph), 9,22 (s, 1H, NHBoc).

Síntesis 18

N-(4-(2,3-Diaminopiridin-4-il-oxi)-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida 10

Método D2 (usando hidrógeno). Se disolvió N-(4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (540 mg, 1,5 mmol) en etanol (15 ml) y AcOEt (5 ml). Se añadió paladio al 10 % sobre carbono activado (150 mg) y

15 la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (490 mg, 100 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 4,65 (s, 2H, NH2,Py3), 5,86 (s, 2H, NH2,Py2), 6,23 (d, 1H, HPy,5, J = 5,71 Hz), 6,85 (d, 1H, Harom,Ph, J = 8,80 Hz), 7,01 (d, 1H, Harom,Ph, J = 11,51 Hz), 7,32 (d, 1H, HPy,6, J = 5,71 Hz), 7,45 (t, 1H, Harom,Ph, J = 8,76 hz), 11,37 (s, 1H, NHCOCF3).

20 Síntesis 19

4-(2,3-Diaminopiridin-4-il-oxi)-3-metilfenil-carbamato de terc-butilo

25 Se usó el Método D2 con 4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-3-metilfenil-carbamato de terc-butilo (133 mg, 0,37 mmol) para proporcionar el compuesto del título (115 mg, 94 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,73 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,41 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). 13C RMN (125,8 MHz, DMSO-d6) δ 15,82, 28,12, 78,91, 101,47, 117,11, 118,08,

30 120,29, 120,85, 129,48, 135,81, 135,91, 147,74, 148,63, 149,83, 152,83, m/z 331,1 [(M+H)+ calc. para C17H22N4O3 330,2].

(V) Reducción del grupo nitro.

35 2 Reducción de los intermedios acoplados (de acuerdo con el Esquema 4 y el Esquema 5)

Síntesis 20

1-(4-(2,3-Diaminopiridin-4-il-oxi)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea 40 Se usó el Método D2 con 1-(4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea para proporcionar el compuesto del título (69 mg, 92 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 4,43 (s, 2H, NH2,Py3), 5,55 (s, 2H, NH2,Py2), 6,00 (d, 1H, HPy,5), 6,97 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 7,5 Hz), 7,24 (d, 1H, HPy,6), 7,46 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,63 (s ancho, 2H, Harom'), 8,12 (s, 1H, Harom'), 8,82 (s, 1H, NHurea,1), 9,14 (s, 1H, NHurea,3).

Síntesis 21

1-(4-(2,3-Diaminopiridin-4-il-oxi)-2-clorofenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea

Se usó el Método D2 con 1-(4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2-clorofenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea para proporcionar el compuesto del título (199 mg, 60 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 4,51 (s, 2H, NH2,Py2), 5,65 (s, 2H, NH2,Py3), 6,10 (d, 1H, HPy,5, J = 5,6 Hz), 6,97 (dd, 1H, Harom, J = 8,9 Hz, J = 2,7 Hz), 7,11 (d, 1H, Harom, J = 2,7 Hz), 7,26

15 (d, 1H, HPy,6, J = 5,6 Hz), 7,62 (s ancho, 2H, Harom), 7,99 (d, 1H, Harom, J = 9,0 Hz), 8,10 (s, 1H, Harom), 8,35 (s, 1H, NHurea1), 9,71 (s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 472 (M+H, 100).

Síntesis 22

20 1-(4-(2,3-Diaminopiridin-4-il-oxi)-2-metilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea

Se usó el Método D2 con 1-(4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2-metilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea para

25 proporcionar el compuesto del título (247 mg, 75 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,05 (s, 3H, CH3), 4,34 (s ancho, 2H, NH2,Py2), 5,62 (s ancho, 2H, NH2, Py3), 6,02 (d, 1H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 6,85 (m, 3H, Harom), 7,26 (d, 1H, NHPy,6), 7,617,66 (m, 2H, Harom), 8,12 (s, 1H, NHurea1), 9,51 (s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 452 (M+H, 100).

Síntesis 23

30 1-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)-3-metilfenil)urea

35 Se usó el Método D2 con 1-(4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-3-metilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea para proporcionar el compuesto del título (0,25 g, 90 %). 1H RMN (250 MHz, δ, ppm, DMSO-d6): 2,13 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,77 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,25 (dd, 1H, Ja = 8,6 Hz, Jb = 2,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,57-7,66 (m, 2H), 8,12 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,78 (s, 1H), 9,14 (s, 1 H). m/z 452,0 [(M+H)+ calc. para C20H17ClF3N5O2 451,1].

40 Síntesis 24 1-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluoro metil)fenil)urea

Se usó el Método D2 con 1-(4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)urea para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 60 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 4,58 (s, 2H, NH2,Py2), 5,68 (s, 2H, NH2,Py3), 6,14 (d, 1H, HPy,5, J = 5,5 Hz), 7,24 (s, 2H, Harom), 7,29 (d, 1H, HPy,6, J =

10 5,6 Hz), 7,62 (s, 2H, Harom), 7,75 (d, 1H, Harom, J = 8,5 Hz), 8,10 (s, 1H, Harom), 8,17 (s, 1H, NHurea1), 9,63 (s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 506 (M+H, 100).

Síntesis 25

15 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)-3-fluorofenil)urea

Se usó el Método D2 con 1-(4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-3-fluorofenil)-3-(4-cloro-3-(trffluorometil)fenil)urea

20 (181 mg, 0,373 mmol) para proporcionar el compuesto del título (163 mg, 96 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,48 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 5,89 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,10 (dt, 1H, Jt = 8,8 Hz, Jd = 4,1 Hz), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,21 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,60-7,66 (m, 3H), 8,09 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,22 (s, 1H).

(VI) Formación de piridoimidazolonas a partir de intermedios 2,3-diaminopiridilo.

1. Ciclación en ruta para dar intermedios comunes (de acuerdo con el Esquema 2)

Síntesis 26 30 4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil-carbamato de terc-butilo

Método E1 (con Trifosgeno y trietilamina). Se disolvió 4-(4-N-(terc-Butoxicarbonil)-aminofenoxi)-2,3-diaminopiridina

35 (370 mg, 1,2 mmol) en THF seco (10 ml), se añadió trietilamina (336 l, 2,4 mmol) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió trifosgeno (118 mg, 0,4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 16 horas. El clorhidrato de trietilamina precipitado se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se pre-absorbió sobre sílice disolviéndolo en THF, añadiendo sílice y evaporando todos los productos volátiles. Se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con gradiente de DCM a AcOEt. Las fracciones que

40 contienen el producto se evaporaron, y el residuo se trituró con agua. El sólido se recuperó por filtración para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 46 %).

Método E2 (con fosgeno y piridina). Se disolvió 4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)fenil-carbamato de terc-butilo (1 g, 3,16 mmol) en THF seco (32 ml, 10 ml/mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió piridina (0,59 ml, 7,27 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución de fosgeno 1,93 M en tolueno (2 ml, 3,79 mmol) en agitación vigorosa. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y después a 60 ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo sólido se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (952 mg, 88 %) en

5 forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,48 (9H, s, t-Bu), 6,29 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 7,09 (d, 2H, Harom,Py,3+5, J = 9,0 Hz), 7,51 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 9,0 Hz), 7,73 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 9,43 (s a, 1H, NHBoc), 11,16 (s a, 1H, NHPy3), 11,34 (s a, 1H, NHPy2).; LC-MS (m/z): 343 (M+H, 100).

Síntesis 27

10 N-(4-(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (CJS 3251)

15 Método E3 (con trifosgeno y piridina). Se disolvió N-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)-2-fluorofenil)-2,2,2trifluoroacetamida (500 mg, 1,5 mmol) en THF seco (20 ml), se añadió piridina (1 ml) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota trifosgeno (445 mg, 1,5 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se lavó con agua. El precipitado se recuperó por filtración para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 49 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,57

20 (d, 1H, HPy,5), 6,98 (d, 1H, Harom,Ph), 7,36 (d, 1H, Harom,Ph), 7,50 (d, 1H, Harom,Ph), 7,75 (d, 1H, HPy,6), 11,26 (s, 1H, NHPy3), 11,30 (s, 1H, NHCOCF3), 11,48 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 356 (M, 100).

Síntesis 28

25 4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)naftalen-1-il-carbamato de terc-butilo

Se usó el Método E2 con 4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)naftalen-1-il-carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (0,17 g, 83 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,51 (s, 9H, tBu), 6,26 (d,

30 1H, HPy,5, J = 6,1 Hz), 7,29 (d, 1H, Harom,naph, J = 8,2 Hz), 7,55 -7,66 (m, 3H, Harom,naph), 7,73 (d, 1H, HPy,5), 7,92 -7,97 (m, 1H, Harom,naph), 8,06 -8,15 (m, 1H, Harom,naph), 9,28 (s, 1H, NHBoc), 11,48 (s, NH, NHPy). LC-MS (m/z): 392 (M, 100).

Síntesis 29

35 3-Metil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenilcarbamato de terc-butilo

40 Se usó el Método E3 con 4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)-3-metilfenil-carbamato de terc-butilo (396 mg, 1,20 mmol) para producir el compuesto del título (153 mg, 36 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,48 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 6,13 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (s, 1 H), 7,70 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 9,35 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 11,30 (s, 1H). 13C RMN (125,8 MHz, DMSO-d6) δ 15,77, 28,11, 79,07, 104,01, 112,13, 117,33, 120,90, 121,14, 129,89, 136,97, 141,37, 146,14, 146,27, 146,71, 152,81, 154,18, m/z 357,0 [(M+H)+ calc.

45 para C18H20N4O4 356,1].

(VII) Formación de piridoimidazolonas a partir de intermedios 2,3-diaminopiridilo.

2. Ciclación de intermedios acoplados (de acuerdo con el Esquema 4 y el Esquema 5) Síntesis 30 1-(4-(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3233)

10 Se usó el Método E1 con 1-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 24 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,35 (d, 1H, HPy,5, J = 6,7 Hz), 7,14 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 10,0 Hz), 7,54 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,64 (s ancho, 2H, Harom'), 7,77 (d, 1H, HPy,6), 8,12 (s, 1H, Harom'), 8,94 (s, 1H, NHurea,1), 9,18 (s, 1H, NHurea,3), 11,19 (s, 1H, NHPy3), 11,36 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 463 (M, 100).

15 Síntesis 31

Clorhidrato de 1-(4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)-2-clorofenil)-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3502) 20

Se usó el Método E3 con 1-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)-2-clorofenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-urea para proporcionar el compuesto del título (72 mg, 96 %) en forma de un polvo de color pardo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO

25 d6): 4,16 (señal ancha, HCl), 6,49 (d, 1H, HPy,5, J = 5,8 Hz), 7,16 (dd, 1H, Harom, J = 9,0 Hz, J = 2,6 Hz), 7,38 (m, 1H, Harom), 7,64 (m, 2H, Harom), 7,79 (d, 1H, HPy,6, J = 5,8 Hz), 8,01-8,12 (m, 2H, Harom), 8,58 (s ancho, 1H, NHurea1), 8,91 (m, 1H, NHPy), 10,16 (s, 1H, NHurea3), 11,25 (s, 1H, NHPy). LC-MS (m/z): 498 (M+H, 100).

Síntesis 32

30 1-(4-(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)-2-metilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea(CJS 3505)

35 Se usó el Método E3 con 1-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)-2-metilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-urea para proporcionar el compuesto del título (79 mg, 79 %) en forma de un polvo de color pardo. 1H RMN (δ, ppm, DMSOd6): 1,35 (s, 3H, CH3), 6,35 (d, 1H, HPy,5, J = 6,1 Hz), 6,95-7,13 (m, 2H, Harom), 7,62 (s ancho, 2H, Harom), 7,75-7,79 (m, 2H, Harom+Py,6,JPy,6=6,0 Hz), 8,12 (m, 2H, Harom+ NHurea1), 9,48 (s, 1H, NHurea3), 11,18 (s, 1H, NHPy), 11,35 (s, 1H, NHPy). LC-MS (m/z): 478 (M+H, 100).

40 Síntesis 33

1-(4-(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)-2-(trffluorometil)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3506)

Se usó el Método E3 con 1-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)-2-(trifluorometil) fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea para proporcionar el compuesto del título (76 mg, 63 %) en forma de un polvo de color pardo. 1H RMN (δ, ppm,

10 DMSO-d6): 6,53 (d, 1H, HPy,5, J = 5,9 Hz), 7,44 (m, 1H, Harom, J = 8,9 Hz), 7,49 (s, 1H, Harom), 7,63 (s ancho, 2H, Harom), 7,83 (d, 1H, HPy,6, J = 5,8 Hz), 7,88 (d, 1H, Harom, J = 8,9 Hz), 8,11 (s, 1H, NHurea1), 8,29 (s, 1H, Harom), 9,81 (s, 1H, NHurea3), 11,26 (s, 1H, NHPy), 11,48 (s, 1H, NHPy). LC-MS (m/z): 532 (M+H, 100).

(VIII) La desprotección de Boc carbamato

15 Síntesis 34

7-(4-Aminofenoxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona

Método F. Se disolvió 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenilcarbamato de terc-butilo (950 mg, 2,77 mmol) en ácido trifluoroacético (TFA) (13 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se evaporó al vacío TFA y el aceite viscoso resultante se recogió en agua (3 ml). Se añadió una solución acuosa

25 saturada de Na2CO3 hasta pH 7. El precipitado resultante se recuperó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (524 mg, 83 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (δ, ppm, DMSOd6): 5,09 (s a, 2H, NH2), 6,22 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 6,61 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,8 Hz), 7,70 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 11,09 (s a, 1H, NHPy3), 11,26 (s a, 1H, NHPy2).; LC-MS (m/z): 243 (M+H, 100).

30 Síntesis 35

7-(4-Aminonaftalen-1-il-oxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona

Se usó el Método F con 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)naftalen-1-il-carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (94 mg, 74 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 5,96 (d, 1H, HPy,5, J = 5,95 Hz), 6,61 (d, 1H, Harom,naph, J = 8,15 Hz), 7,03 (d, 3H, Harom,naph, J =

40 8,15 Hz), 7,33 -7,37 (m, 2H, Harom,naph), 7,52 (d, 1 H, HPy,5), 7,58 -7,62 (m, 1H, Harom,naph), 8,05 -8,11 (m, 1H, Harom,naph), 11,21 (s, NH, NHPy). LC-MS (m/z): 293 (M + H, 100).

Síntesis 36

7-(4-Amino-2-metilfenoxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona

5 Se usó el Método F con 3-metil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil-carbamato de terc-butilo (135 mg, 0,379 mmol) para producir el compuesto del título (61 mg, 63 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,95 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,08 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,50 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,68 (d, 1H,

10 J = 6,0 Hz), 11,15 (s, 1H), 11,29 (s, 1H). m/z 257,1 [(M+H)+ calc. para C13H12N4O2 256,1].

(IX) Desprotección de trifluoroacetamida

Síntesis 37

15 7-(4-Amino-3-fluorofenoxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona

20 Método G. Se disolvió N-(4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (250 mg, 0,77 mmol) en EtOH (7 ml) y se añadió NH3 acuoso concentrado (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se lavó con DCM. El precipitado se recuperó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (105 mg, 52 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 5,16 (s, 2H, NH2), 6,28 (d, 1H, HPy,5, J = 5,88 Hz), 6,72-6,81 (m, 2H, Harom,Ph), 6,99 (d, 1H, Harom,Ph), 7,72

25 (d, 1H, HPy,6), 11,16 (s, 1H, NHPy3), 11,33 (s, 1H, NHPy2).

(X) Síntesis de ureas a partir de isocianatos y aminas.

1. Ureas a partir de intermedios de piridoimidazolona (de acuerdo con el Esquema 3 y el Esquema 20)

30 Síntesis 38

1-(4-(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-fenil-urea (CJS 3239)

Método H1 (en piridina). Se suspendió 7-(4-aminofenoxi)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridina (65 mg, 0,27 mmol) en piridina seca (3 ml) y se calentó a 50 ºC. Se añadió isocianato de fenilo (30 l, 0,28 mmol); la solución se volvió transparente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, después se dejó enfriar a

40 temperatura ambiente. Se añadió DCM (20 ml), el precipitado formado se recuperó por filtración y se lavó con más DCM, para proporcionar 1-(4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-fenil-urea (67 mg, 69 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,34 (d, 1H, HPy,5, J = 7,5 Hz), 6,98 (t, 1H, Harom,Ph',4, J = 7,5 Hz), 7,13 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,75 Hz), 7,29 (t, 2H, Harom,Ph',3+5), 7,46 (d, 2H, Harom,Ph',2+6), 7,53 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,76 (d, 1H, HPy,6), 8,67 (s, 1H, NHurea,1), 8,76 (s, 1H, NHurea,3), 11,19 (s, 1H, NHPy3), 11,35 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 362 (M + H, 100).

45 Síntesis 39

1-(4-Clorofenil)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3604)

5 Método H2 (en THF). Una mezcla de p-clorofenilisocianato (24,5 mg, 0,16 mmol) y 7-(4-aminofenoxi)-1Himidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (30 mg, 0,12 mmol) en THF anhidro (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se evaporó y el residuo sólido se lavó con Et2O para proporcionar el compuesto del

10 título (44 mg, 91 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,33 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 7,12 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,32 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,9 Hz), 7,50 (~t, 4H, Harom'), 7,75 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 8,82 (s a, 1H, NHurea), 8,85 (s a, 1H, NHurea), 11,17 (s a, 1H, NHPy3), 11,34 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 396 (M+H, 100).

15 Síntesis 40

1-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3605)

20 Se usó el Método H2 con isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 53 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,34 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 7,12 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,8 Hz), 7,31 (d, 1 H, Harom',4, J = 7,5 Hz), 7,48-7,61 (m, 2H, Harom',5+6), 7,54 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,8 Hz), 7,76 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 8,01 (s a, 1H, Harom',2), 8,88 (s a, 1H, NHurea), 9,05 (s a, 1H, NHurea), 11,14

25 (s a, 1H, NHPy3), 11,32 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 430 (M+H, 100).

Síntesis 41

1-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(2-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3606) 30

Se usó el Método H2 con isocianato de 2-(trifluorometil)fenilo para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 66 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,35 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 7,12

35 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,28 (t, 1H, Harom', J = 7,6 Hz), 7,54 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,9 Hz), 7,65 (m, 2H, Harom'), 7,76 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 7,94 (d, 1H, Harom', J = 8,2 Hz), 8,07 (s a, 1H, NHurea), 9,44 (s a, 1H, NHurea), 11,14 (s a, 1H, NHPy3), 11,31 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 430 (M+H, 100).

Síntesis 42 1-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3607)

Se usó el Método H2 con isocianato de 4-(trifluorometil)fenilo para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 75 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,35 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 7,13 (d, 2H, Harom,Ph,3+5,J=8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,8 Hz), 7,60-7,69 (m, 4H, Harom'), 7,76 (d, 1H, HPy,6, J =

10 6,0 Hz), 8,89 (s a, 1H, NHurea), 9,10 (s a, 1H, NHurea), 11,14 (s a, 1H, NHPy3), 11,31 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 430 (M+H, 100).

Síntesis 43

15 1-(3-Fluoro-5-morfolinofenil)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3612)

Se usó el Método H2 con 4-(3-fluoro-5-isocianatofenil)morfolina. Un lavado final con una mezcla caliente 1:1 de

20 EtOAc y THF proporcionó el compuesto del título (21 mg, 38 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,10 (t, 4H, CH2-N, J = 4,0 Hz), 3,72 (t, 4H, CH2-O, J = 4,0 Hz), 6,33 (d, 1H, HPy,5, J = 5,9 Hz), 6,40 (d, 1H, Harom',4, J = 12,5 Hz), 6,80 (m, 2H, Harom',2+6), 7,12 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,52 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,9 Hz), 7,75 (d, 1H, HPy,6, J = 5,9 Hz), 8,82 y 8,85 (s a, 2H, NHurea), 11,17 (s a, 1H, NHPy3), 11,34 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 465 (M+H, 100).

25 Síntesis 44

1-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)naftalen-1-il)urea (CJS 3675)

Se usó el Método H2 con 7-(4-aminonaftalen-1-il-oxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (94 mg, 0,32 mmol) y 1cloro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno (77 mg, 0,35 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (25 mg, 15 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,21 (d, 1H, HPy,5, J = 5,9 Hz), 7,20 (m, 1H,

35 Harom,Naph), 7,56 -7,67 (m, 4H, Harom,naph+Py,6), 7,79 -7,87 (m, 2H, Harom,Ph'), 7,94 -7,97 (m, 1H, Harom,naph), 8,23 -8,31 (m, 2H, Harom,naph), 10,52 (s, NH, NHPy), 11,26 (s, NH, NHPy). LC-MS (m/z): 514 (M + H, 100).

Síntesis 45

1-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)naftalen-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3681)

Se usó el Método H2 con 7-(4-aminonaftalen-1-il-oxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (30 mg, 0,10 mmol) y 1isocianato-3-(trifluorometil)benceno (21 mg, 0,11 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (31 mg, 65 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,21 (d, 1H, HPy,5, J = 5,5 Hz), 7,32 (m, 2H,

10 Harom,Naph), 7,53 -7,71 (m, 5H, Harom,naph+Ph'), 7,96 (t, 2H, Harom,naph), 8,09 (s, 1H, Harom,Ph), 8,19 (d, 1H, HPy,6, J =5,5 Hz), 8,96 y 9,46 (s a, 2H, NHurea) 11,39 (s, NH, NHPy), 11,44 (s, NH, NHPy). LC-MS (m/z): 480 (M + H, 100).

Síntesis 46

15 1-(4-(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)-2-fluorofenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3253)

20 Se usó el Método H2 con 7-(4-amino-3-fluorofenoxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (26 mg, 0,1 mmol) y 1-cloro4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno (23 mg, 0,1 mmol) para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 83 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,45 (d, 1H, HPy,5, J = 5,91 Hz), 6,98 (d, 1H, Harom,Ph), 7,23 (d, 1H, Harom,Ph), 7,63 (s ancho, 2H, Harom'), 7,79 (d, 1H, HPy,6), 8,05 (s, 1H, Harom,Ph), 8,12 (s, 1H, Harom'), 8,69 (s, 1H, NHurea,1), 9,49 (s, 1H, NHurea,3), 11,22 (s, 1H, NHPy3) 11,42 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 481 (M+H, 100).

25 Síntesis 47

1-(4-(2,3-Dihidro-1-metil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3246)

Se usó el Método H2 con 7-(4-amino-3-fluorofenoxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (25 mg, 0,1 mmol) y 1-cloro4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno (23 mg, 0,1 mmol) para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 69 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,47 (s, 3H, CH3N), 6,42 (d, 1H, HPy,6, J = 5,94 Hz), 7,16 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,94 Hz),

35 7,55 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,64 (s ancho, 2H, Harom'), 7,80 (d, 1H, HPy,6), 8,13 (s, 1H, Harom'), 8,99 (s, 1H, NHurea,1), 9,23 (s, 1H, NHurea,3), 11,63 (s, 1H, NHPy3). LC-MS (m/z): 478 (M, 100).

Síntesis 48 1-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3-metil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3410)

5 Se usó el Método H2 con 7-(4-amino-2-metilfenoxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (20 mg, 0,078 mmol) para formar el compuesto del título (27 mg, 72 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,13 (s, 3H), 6,17 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (s, 1 H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,12 (s,

10 1H), 8,86 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 11,17 (s, 1H), 11,31 (s, 1H). m/z 478,1 [(M+H)+ calc. para C21H15ClF3N5O3 477,1].

(XI) Síntesis de ureas a partir de isocianatos y aminas.

2. Ureas a partir de intermedios de 2-amino-3-nitropiridina (de acuerdo con el Esquema 4 y el Esquema 5)

15 Síntesis 49

1-(4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3231)

Método H3 (en DCM). Se disolvió 4-(4-aminofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (170 mg, 0,69 mmol) en DCM seco (5 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se disolvió isocianato de 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo (153 mg, 0,69 mg) en DCM seco (3 ml) y se añadió gota a gota a la solución enfriada. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó

25 durante 20 horas en una atmósfera de argón. El precipitado resultante se recuperó por filtración, se lavó con más DCM y se secó, para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 74 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 5,98 (d, 1H, HPir,5, J = 5,0 Hz), 7,14-7,18 (m, 4H, NH2,Py+Harom,Ph,3+5), 7,57 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,64 (s ancho, 2H, Harom'), 8,00 (d, 1H, HPy,6), 8,13 (s, 1H, Harom'), 9,00 (s, 1H, NHurea,1), 9,21 (s, 1H, NHurea,3); LC-MS (m/z): 468 (M+H, 100).

30 Síntesis 50

1-(4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)fenil)-3-fenilurea (CJS 3241)

35 Se usó el Método H3 con 4-(4-aminofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (50 mg, 0,2 mol) e isocianato de fenilo (22 l, 0,2 mmol) para proporcionar el compuesto del título (54 mg, 74 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 5,96 (d, 1H, HPy,5, J = 5,72 Hz), 6,99 (t, 1H, Harom,Ph',4), 7,13-7,16 (m, 4H, NH2,Py+Harom,Ph,3+5), 7,30 (t, 2H, Harom,Ph',3+5, J = 7,90 Hz), 7,48 (d, 2H, Harom,Ph',2+6' J = 7,69 Hz), 7,55 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,93 Hz), 8,00 (d, 1H, HPy,6, J = 5,78 Hz), 8,69 (s, 1H,

40 NHurea,1), 8,81 (s, 1H, NHurea,3); LC-MS (m/z): 366 (M + H, 100).

Síntesis 51 1-(4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2-clorofenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3500)

Se usó el Método H3 con 4-(4-amino-3-clorofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina e isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo para proporcionar el compuesto del título (530 mg, 74 %). 1H RMN (6, ppm, DMSO-d6): 6,05 (d, 1H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 7,19 (m, 3H, Harom), 7,43 (d, 1H, HPh,11 o 12, J = 2,7 Hz), 7,61 (s, 2H, NH2,Py), 8,01 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz),

10 8,09 (s, 1H, Harom), 8,17 (d, 1H, Harom, J = 9,1 Hz), 8,49 (s, 1H, NHurea1), 9,85 (s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 502 (M+H, 100).

Síntesis 52

15 1-(4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2-metilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3501)

Se usó el Método H3 con 4-(4-amino-3-metilfenoxi)-3-nitropiridin-2-amina e isocianato de 4-cloro-3-trifluorometil

20 fenilo para proporcionar el compuesto del título (582 mg, 78 %. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,25 (s, 3H, CH3), 5,95 (d, 1 H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 6,96 (m, 2H, Harom), 7,02 (m, 1H, Harom), 7,12 (s, 2H, NH2,Py), 7,48-7,68 (m, 2H, Harom), 7,73 (d, 1H, Harom), 7,95 (d. 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz), 8,13 (m, 1H, Harom), 8,65 (s, 1H, NHurea1), 9,99 (s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 482 (M+H, 100).

25 Síntesis 53

1-(4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3503)

30 Se usó el Método H3 con 4-(4-amino-3-(trifluorometil)fenoxi)-3-nitropiridin-2-amina e isocianato de 4-cloro-3trifluorometil-fenilo para proporcionar el compuesto del título (416 mg, 99 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,06 (d, 1H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 7,26 (m, 2H, Harom), 7,54 (m, 2H, Harom), 7,64 (s, 2H, NH2,Py), 7,96 (m, 1H, Harom), 8,05 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz), 8,11 (m, 1H, Harom), 8,28 (s, 1H, NHurea1), 9,76 (s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 536 (M+H, 100).

35 Síntesis 54 1-(4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2,3-dimetilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3504)

Se usó el Método H3 con 4-(4-amino-2,3-dimetilfenoxi)-3-nitropiridin-2-amina e isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo para proporcionar el compuesto del título (625 mg, 86 %) en forma de un polvo de color amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,07 (s, 3H, CH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 5,77 (d, 1H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 6,98 (d, 1H, Harom, J = 8,7 Hz),

10 7,14 (s, 2H, NH2,Py), 7,57 (d, 1H, Harom, J = 8,7 Hz), 7,62 (m, 1H, Harom), 7,96 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz), 8,12 (m, 1H, Harom), 8,21 ( s, 1H, NHurea1), 9,38 (s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 496 (M+H, 100).

Síntesis 55

15 1-(4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-3-clorofenil)-3-(4-cloro-3-(trifluoro metil)fenil)urea (CJS 3401)

Se usó el Método H3 con 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (0,40 g, 1,42 mmol) e isocianato de 4

20 cloro-3-(trifluorometil)fenilo (0,32 g, 1,42 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,71 g, 100 %).1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 5,86 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44 (dd, 1H, Ja = 8,8 Hz, Jb = 2,4 Hz), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,87 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 9,17 (s, 1H), 9,29 (s, 1 H). m/z 502,2 [(M+H)+ calc. para C19H12Cl2F3N5O4 501,0].

25 Síntesis 56

1-(4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-3-fluorofenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3404)

30 Se usó el Método H3 con 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (0,25 g, 0,946 mmol) e isocianato de 4cloro-3-(trifluorometil)fenilo (0,21 g, 0,946 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,19 g, 42 %).1H RMN (250 MHz, δ, ppm, DMSO-d6): 5,98 (dd, 1H, Ja = 5,7 Hz, Jb = 1,0 Hz), 7,21 (s, 2H), 7,26 (dd, 1H, Ja = 9,1 Hz, Jb = 2,3 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,60-7,73 (m, 3H), 8,01 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 9,19 (s, 1 H),

35 9,27 (s, 1 H). m/z 486,1 [(M+H)+ calc. para C19H12ClF4N5O4 485,1].

Síntesis 57 1-(4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-3,5-difluorofenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3406)

5 Se usó el Método H3 con 4-(4-amino-2,6-difluorofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (0,20 g, 0,709 mmol) e isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo (0,16 g, 0,709 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,085 g, 24 %). 1H RMN (250 MHz, , ppm, DMSO-d6): 6,11 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,28 (s, 2H), 7,46 (d, 2H, J = 10,3 Hz), 7,61-7,71 (m,

10 2H), 8,04 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 9,36 (s, 1H), 9,40 (s, 1 H). m/z 504,0 [(M+H)+calc. para C19H11ClF5N6O4 503,0].

Síntesis 58

15 1-(4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-3-metilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3408)

Se usó el Método H3 con 4-(4-amino-2-metilfenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (0,22 g, 0,991 mmol) e isocianato de 4

20 cloro-3-(trifluorometil)fenilo (0,16 g, 0,709 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,49 g, 100 %). 1H RMN (250 MHz, δ, ppm, DMSO-d6): 2,10 (s, 3H), 5,81 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,14 (s, 2H), 7,37 (dd, 1H, Ja = 8,8 Hz, Jb = 2,6 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,96 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,89 (s, 1H), 9,16 (s, 1 H). m/z 482,1 [(M+H)+ calc. para C20H15ClF3N5O4 481,1].

25 (XII) Síntesis de ureas a partir de carbamatos activados y aminas (de acuerdo con el Esquema 3 y el Esquema 19).

Síntesis 59

1-(3-terc-Butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 30 3600)

Método I1. Una mezcla de 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo (66 mg, 0,18 mmol) y 7-(4

35 aminofenoxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (30 mg, 0,12 mmol) en THF anhidro (1,5 ml) que contenía 4 Angstrom de tamices moleculares se calentó a 50 ºC durante 14 horas. Después de la dilución con EtOAc (10 ml) y la filtración para retirar los tamices moleculares, la solución se lavó con ácido cítrico 0,5 M (acuoso), NaHCO3 saturado (acuoso) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo sólido de color naranja se lavó con Et2O para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 85 %)

40 en forma de un sólido de color ligeramente naranja. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,28 (s, 9H, t-Bu), 6,31 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 6,35 (s, 1H, HPyz,4), 7,09 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,37 (t, 2H, Harom,4-F-ph,3+5 J=8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, Harom,ph,2+6, J = 8,9 Hz), 7,57 (dd, 2H, Harom,4-F-Ph,2+6 J=8,8 Hz y J = 5,0 Hz), 7,74 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 8,37

(s a, 1H, NHurea), 9,06 (s a, 1H, NHurea), 11,16 (s a, 1H, NHPy3), 11,34 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 502 (M+H, 100). Síntesis 60 1-(3-terc-Butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3601)

Método I2. Una solución de 3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo (37 mg, 0,13 mmol) y 7-(4

10 aminofenoxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (30 mg, 0,12 mmol) en DMSO anhidro (1 ml) se calentó a 85 ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó en EtOAc (10 ml), se lavó dos veces con H2O y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo sólido se lavó con Et2O para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 49 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,32 (s, 9H, t-Bu), 3,60 (s, 3H, CH3N), 6,04 (s, 1H, HPyz,4),

15 6,33 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 7,11 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,8 Hz), 7,75 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 8,54 (s a, 1H, NHurea), 9,02 (s a, 1H, NHurea), 11,18 (s a, 1H, NHPy3), 11,35 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 422 (M+H, 100).

Síntesis 61

20 1-(3-terc-Butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3608)

25 Se usó el Método I2 con 3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (43 mg, 45 %) en forma de un sólido de color naranja. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,28 (s, 9H, t-Bu), 6,32 (d, 1 H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 6,37 (s, 1H, HPyz,4). 7,10 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 9,0 Hz), 7,37-7,54 (m, 5H, Harom,Ph-pyz), 7,47 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 9,0 Hz), 7,75 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 8,40 (s a, 1H, NHurea), 9,11 (s a, 1H, NHurea), 11,16 (s a, 1H, NHPy3), 11,34 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 484 (M+H, 100).

30 Síntesis 62

1-(3-terc-Butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3609)

35 Se usó el Método I2 con 3-terc-butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 57 %) en forma de un sólido de color ligeramente rosa. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,27 (s, 9H, t-Bu), 6,31 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 6,37 (s, 1H, HPyz,4), 7,10 (d, 2H, Harom,Ph.3+5, J = 9,0 Hz), 7,48 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 9,0 Hz), 7,58 (s a, 4H, Harom,4-Cl-Ph), 7,74 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 8,52 (s a, 1H, NHurea), 9,16 (s a, 1H,

5 NHurea), 11,20 (s a, 1H, NHPy3), 11,38 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 518 (M+H, 100).

Síntesis 63

1-(3-terc-Butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3614) 10

Se usó el Método I2 con 3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,27 (s, 9H, t-Bu), 2,37

15 (s, 3H, CH3Ph), 6,31 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 6,34 (s, 1H, HPyz,4), 7,09 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,33 (d, 2H, Harom,p-Tol-Ph, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 2H, Harom,p-Tol-Ph, J = 8,4 Hz), 7,47 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,9 Hz), 7,74 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 8,38 (s a, 1H, NHurea), 9,14 (s a, 1H, NHurea), 11,16 (s a, 1H, NHPy3), 11,34 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 498 (M+H, 100).

20 Síntesis 64

1-(3-terc-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea

(CJS 3615)

Se usó el Método I2 con 3-terc-butil-1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,26 (s, 9H, t-Bu), 6,32 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 6,36 (s, 1H, HPyz,4), 7,09 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,29 (m, 1H,

30 Harom,2,4-dIF-Ph), 7,46 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,9 Hz), 7,54-7,68 (m, 2H, Harom,2,4-diF-Ph), 7,74 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 8,42 (s a, 1H, NHurea), 8,94 (s a, 1H, NHurea), 11,17 (s a, 1 H, NHPy3), 11,34 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 520 (M+H, 100).

Síntesis 65

1-(1,3-di-terc-Butil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-iloxi)fenil)urea (CJS 3616)

Se usó el Método I1 con 1,3-di-terc-butil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 40 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (, ppm, DMSO-d6): 1,21 (s, 9H, t-Bu), 1,55 (s, 9H, t-Bu-N), 6,02 (s, 1H, HPyz,4), 6,32 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 7,10 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 9,0 Hz), 7,52 (d, 2H,

10 Harom,Ph,2+6, J = 9,0 Hz), 7,74 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 7,84 (s a, 1H, NHurea), 9,00 (s a, 1 H, NHurea), 11,17 (s a, 1H, NHPy3), 11,34 (s a, 1 H, NHPy2). LC-MS (m/z): 408 (M-C4H7, 100).

Síntesis 66

15 1-(3-terc-Butil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3617)

20 Se usó el Método I2 con 3-terc-butil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (37 mg, 74 %) en forma de un polvo de color ligeramente rosa. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,30 (s, 9H, t-Bu), 6,36 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 6,61 (s, 1H, HPyz,4), 7,15 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 9,0 Hz), 7,34 (m, 1H, Harom,Py-pyz), 7,59 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 9,0 Hz), 7,77 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 7,89-8,05 (m, 2H, Harom,Py-Pyz), 8,47 (m, 2H, Harom,Py-Pir y NHurea) 9,99 (s a, 1 H, NHurea), 11,23 (s a, 1 H, NHPy3), 11,39 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 485

25 (M+H, 100).

Síntesis 67

1-(3-Cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3602) 30

Se usó el Método I2 con 3-cloro-5-(trifluorometil)fenil-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 85 %) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (, ppm, DMSO-d6): 6,32 (d, 1H, HPy,5, J =

35 6,0 Hz), 7,12 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 9,0 Hz), 7,39 (s a, 1H, Harom',4), 7,55 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 9,0 Hz), 7,75 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 7,84 (m, 2H, Harom',2+8), 9,27 (s a, 1H, NHurea), 9,51 (s a, 1H, NHurea), 11,21 (s a, 1 H, NHPy3), 11,38 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 463 (M, 100).

Síntesis 68

1-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)urea (CJS 3611)

Se usó el Método I2 con 3-(trifluorometoxi)fenil-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 40 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (, ppm, DMSO-d6): 6,33 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 6,94 (~d, 1H, Harom', J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,30 (~d, 1H, Harom', J = 8,4 Hz), 7,40 (t, 1H, Harom', J

10 = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,9 Hz), 7,70 (s a, 1H, Harom',2), 7,75 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 8,97 (s a, 1H, NHurea), 9,13 (s a, 1H, NHurea), 11,17 (s a, 1H, NHPy3), 11,34 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 446 (M+H, 100).

Síntesis 69

15 1-(2-Metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3613)

Se usó el Método I2 con 2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título

20 (7 mg, 13 %) en forma de un polvo de color naranja. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,98 (s, 3H, OCH3), 6,34 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 7,13 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,20 (d, 1H, Harom',3, J = 8,5 Hz), 7,32 (dd, 1H, Harom',4, J = 8,5 Hz y J = 1,6 Hz), 7,54 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,9 Hz), 7,75 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 8,51 (s a, 1H, NHurea), 8,55 (~d, 1H, Harom',6, J = 2,0 Hz), 9,52 (s a, 1H, NHurea), 11,17 (s a, 1H, NHPy3), 11,34 (s a, 1 H, NHPy2). LC-MS (m/z): 460 (M+H, 100).

25 Síntesis 70

1-(4-terc-Butiltiazol-2-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3603)

Se usó el Método I2 con 4-terc-butiltiazol-2-il-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (, ppm, DMSO-d6): 1,25 (s, 9H, t-Bu), 6,34 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 6,63 (s, 1H, HThz,5), 7,14 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,54 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,9 Hz), 7,75 (d, 1H,

35 HPy,6, J = 6,0 Hz), 9,25 (s a, 1H, NHurea), 10,68 (s a, 1H, NHurea), 11,17 (s a, 1H, NHPy3), 11,34 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 425 (M+H, 100).

Síntesis 71

1-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(5-(tetrahidrofurano-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea (CJS 3610)

Se usó el Método I2 con 5-(tetrahidrofurano-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 81 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,00 y

10 2,35 (m, 4H, CHCH2CH2), 3,88 (m, 2H, CH2O), 5,16 (dd, 1H, CH-O, J = 7,3 Hz y J = 5,5 Hz), 6,35 (d, 1H, HPy,5, J = 5,9 Hz), 7,14 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,58 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,9 Hz), 7,76 (d, 1H, HPy,6, J = 5,9 Hz), 9,27 (s a, 1H, NHurea), 11,18 (s a, 2H, NHurea y NHPy3), 11,35 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 440 (M+H, 100).

Síntesis 72

15 1-(4-Cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3618)

20 Se usó el Método I2 con 4-cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil) fenil-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 92 %) en forma de un polvo de color ligeramente rosa. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 4,00 (s, 3H, CH3-O), 6,34 (d, 1H, HPy,5, J = 5,9 Hz), 7,13 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,35 (s, 1H, Harom',3), 7,53 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,9 Hz), 7,76 (d, 1H, HPy,6, J = 5,9 Hz), 8,59 (s a, 1H, NHurea), 8,68 (s, 1H, Harom',6), 9,64 (s a, 1H,

25 NHurea), 11,17 (s a, 1H, NHPy3), 11,34 (s a, 1H, NHPy2).

Síntesis 73

1-(3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3619) 30

Se usó el Método F con 3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo (50 mg, 0,15 mmol) para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 48 %) en forma de un sólido de color ligeramente rosa. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6):

35 1,23 (d, 6H, (CH3)2CH, J = 6,9 Hz), 2,89 (m, 1H, CH(CH3)2, J = 6,9 Hz), 6,31 (d, 1H, HPy,5, J = 5,9 Hz), 6,33 (s, 1H, HPyz,4), 7,10 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,40-7,54 (m, 5H, Harom,Ph-Pyz), 7,47 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,9 Hz), 7,74 (d, 1H, HPy,6, J = 5,9 Hz), 8,44 (s a, 1H, NHurea), 9,13 (s a, 1H, NHurea), 11,20 (s a, 1H, NHPy3), 11,37 (s a, 1H, NHPy2).

Síntesis 74

1-(1-(bencil)-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3676)

Se usó el Método I2 con 1-(bencil)-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 46 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,22 (s, 9H, t-Bu), 5,20 (s, 2H, CH2), 6,16 (s, 1H, HPyz,4), 6,32 (d, 1H, HPy,5, J = 5,5 Hz), 7,08 (d, 2H, Harom,Ph', J = 7,5 HZ), 7,11 (d, 2H,

10 Harom,Ph,3+5, J = 8,5 Hz), 7,24 -7,35 (m, 3H, Harom,Ph'), 7,50 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,5 Hz), 7,74 (d, 1H, HPy,6, J = 5,5 Hz), 8,55 (s a, 1H, NHurea), 8,90 (s a, 1H, NHurea), 11,20 (s a, 1H, NHPy3), 11,37 (s a, 1H, NHPy2).

Síntesis 75

15 1-(3-terc-butil-1-(propil)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3677)

Se usó el Método I2 con 3-terc-butil-1-(propil)-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del

20 título (29 mg, 50 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 0,85 (t, 3H, CH3, J = 7,5 Hz), 1,21, (s, 9H, t-Bu), 1,66-1,74 (m, 2H, CH2), 3,85 (t, 2H, CH2, J = 7,0 Hz), 6,06 (s, 1H, HPyz,4), 6,32 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 7,12 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,5 Hz), 7,53 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,5 Hz), 7,75 (d, 1H, Hpy,6, J = 6,0 Hz), 8,42 (s a, 1H, NHurea), 8,95 (s a, 1H, NHurea), 11,21 (s a, 1H, NHPy3), 11,37 (s a, 1H, NHPy2).

25 Síntesis 76

1-(4-(2,3-Dihidro-1-metil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5

il)urea (CJS 3247)

Se usó el Método I2 con 7-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (25 mg, 0,1 mmol) y 3-tercbutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo (42 mg, 0,12 mmol) para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 35 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,29 (s, 9H, t-Bu), 3,46 (s, 3H, CH3N), 6,37 (s, 1H, HPyz,4), 6,41 (d,

35 1H, HPy,5), 7,13 (d, 2H, Harom,Ph,3+5), 7,38 (t, 2H, Harom,4-F-Ph,3+5), 7,48 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,57 (dd, 2H, Harom,4-F-Ph,2+6), 7,80 (d, 1H, HPy,6), 8,38 (s, 1H, NHurea), 9,08 (s, 1H, NHurea), 11,61 (s a, 1H, NHPy3). LC-MS (m/z): 516 (M+H, 100). Masa acc. (C27H26N7O3F): calculado 516,2159, observado 516,2086.

Síntesis 77

1-(1-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3620)

Se usó el Método F con 1-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo (41 mg, 0,12 mmol) y 7-(4

aminofenoxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (20 mg, 0,08 mmol). El residuo sólido obtenido después de la 10 evaporación de los disolventes se lavó únicamente con Et2O para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 79 %)

en forma de un sólido de color rosa pálido. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,19 (s, 3H, CH3), 6,28 (s, 1H, HPyz,4), 6,31

(d, 1H, HPy,6, J = 5,8 Hz), 7,10 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,9 Hz), 7,47 (d, 2H, Harom,Ph,2+8, J = 8,9 Hz), 7,57 (m, 4H,

Harom,4-Cl-Ph), 7,74 (d, 1H, HPy,6, J = 5,8 Hz), 8,47 (s a, 1H, NHurea), 9,05 (s a, 1H, NHurea), 11,19 (s a, 1H, NHPy3), 11,37

(s a, 1H, NHPy2). 13C RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 13,7, 99,3, 105,1, 112,8, 119,8, 120,5, 125,7, 129,2, 131,5, 136,3, 15 137,2, 137,5, 141,2, 145,8, 146,8, 148,2, 148,5, 151,6, 154,1, LC-MS (m/z): 476 (M+H, 100). HRMS (EI): m/z [M+H]+

calc. para C23H19N7O3Cl: 476,1238; observado: 476,1213.

Síntesis 78

20 1-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)naftalen-1-il)urea (CJS 3679)

25 Se usó el Método I1 con 3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 74 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,22 (s, 9H, t-Bu), 3,67 (s, 3H, Me), 6,10 (s, 1H, HPyz,4), 6,21 (d, 1H, HPy,5, J = 5,5 Hz), 7,31 (d, 2H, Harom,Naph, J = 8,5 Hz), 7,60-7,72 (m, 3H, Harom,Naph), 7,94-7,97 (m, 2H, HArom,Naph), 8,18 (d, 1H, HPy,6, J = 5,5 Hz), 8,85 (s, 1H, NHurea), 9,01 (s, 1H, NHurea), 11,38 (s a, 1H, NHPy3), 11,43 (s a, 1 H, NHPy2). LC-MS (m/z): 471 (M, 100).

30 Síntesis 79

1-(3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)naftalen-1il)urea (CJS 3680)

Se usó el Método I1 con 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 22 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,35 (s, 9H, t

10 Bu), 6,20 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 6,40 (s, 1H, HPyz,4), 7,29 (d, 2H, Harom,Naph, J = 8,5 Hz), 7,41 (t, 2H, Harom,4-F-Ph,3+5), 7,58-7,70 (m, 5H, Harom,Naph+4-F-Ph), 7,87 (d, 1H, Harom,naph, J = 8,5 Hz), 7,94 (d, 1H, Harom,naph, J = 8,5 Hz), 8,05 (d, 1H, HPy,6, J = 6,0 Hz), 8,76 (s, 1H, NHurea), 9,06 (s, 1H, NHurea), 11,37 (s a, 1H, NHPy3), 11,43 (s a, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 552 (M+H, 100).

15 (XIII) Síntesis de isocianato a través de transposición de Curtius

Síntesis 80

4-(3-fluoro-5-isocianatofenil)morfolina 20

Método J. A una solución de ácido 3-fluoro-5-morfolinobenzoico (200 mg, 0,89 mmol) en CH2Cl2 seco (1,1 ml) se le añadió cloruro de oxalilo 2 M en CH2Cl2 (0,45 ml, 0,98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 3 horas y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con THF (2 ml) y se inyectó mientras se agitaba vigorosamente en una solución enfriada con hielo de NaN3 (232 mg, 3,56 mmol) en una mezcla de H2O (2 ml) y acetona (5 ml). Después de 15 minutos a 0 ºC y 1 minuto a temperatura ambiente, la solución se extrajo con Et2O (3 x 10 ml) y se secó sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se calentó a reflujo en tolueno durante 1,5 horas. La retirada del disolvente al vacío proporcionó un sólido de color amarillo

30 (150 mg) que contenía el isocianato esperado junto con el ácido 3-fluoro-5-morfolinobenzoico de partida (proporción molar de 62:38 de acuerdo con 1H RMN). Esta mezcla se usó sin purificación adicional. 1H RMN (δ, ppm, CDCl3): 3,14 (t, 4H, CH2-N, J = 4,8 Hz), 3,84 (t, 4H, CH2-O, J = 4,8 Hz), 6,31 (dt, 1H, Harom,4, J = 8,7 Hz y J = 2,1 Hz), 6,35 (t, 1H, Harom,6, J = 2,1 Hz), 6,41 (dt, 1H, Harom,2, J = 11,8 Hz y J = 2,1 Hz). IR (v, cm-1): 2260 (N=C=O).

(XIV) Síntesis de pirazol

Síntesis 81 3-terc-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-5-amina

Método K. Se disolvieron clorhidrato de 2,4-difluorofenilhidrazina (500 mg, 2,8 mmol) y 4,4-dimetil-310 oxopentanonitrilo (386 mg, 3,08 mmol) en una solución etanólica 0,2 M de HCl (15 ml). La solución se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se basificó con NaOH 1 M hasta pH

12. Se añadió EtOAc (40 ml) y la capa acuosa se desechó. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el sólido de color amarillo resultante se disolvió en EtOAC (40 ml). La solución se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre MgSO4. La evaporación del disolvente al vacío proporcionó el compuesto del título (695 mg,

15 rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,19 (s, 9H, t-Bu), 5,08 (s a, 2H, NH2), 5,30 (s, 1H, HPyz,4), 7,17 (m, 1H, Harom), 7,38-7,53 (m, 2H, Harom).

Síntesis 82

20 1,3-di-terc-Butil-1H-pirazol-5-amina

Se usó el Método K con clorhidrato de terc-butilhidrazina para proporcionar el compuesto del título (385 mg, 33 %) 25 en forma de un sólido de color naranja pálido. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,14 (s, 9H, t-Bu), 1,48 (s, 9H, t-Bu-N), 4,61 (s a, 2H, NH2), 5,23 (s, 1H, HPyz,4). LC-MS (m/z): 196 (M+H, 100).

Síntesis 83

30 3-terc-Butil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amina

Se usó el Método K con 2-hidrazinopiridina para proporcionar el compuesto del título (165 mg, 27 %) en forma de un 35 aceite de color pardo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,23 (s, 9H, t-Bu), 5,31 (s, 1H, HPyz,4), 6,67 (s a, 2H, NH2), 7,17 (m, 1H, Harom,Py), 7,79-7,93 (m, 2H, Harom,Py), 8,35 (m, 1H, Harom,Py). LC-MS (m/z): 217 (M+H, 100).

Síntesis 84 1-bencil-3-terc-butil-1H-pirazol-5-amina

Se usó el Método K con diclorhidrato de bencilhidrazina para proporcionar el compuesto del título (585 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,16 (s, 9H, t-Bu), 5,04 (s, 4H, NH2 y CH2), 5,18 (s, 1H, HPyz,4), 7,10 (d, 2H, Harom,o, J = 7,4 Hz), 7,21-7,33 (m, 3H, Harom,p+m).

10 Síntesis 85

3-terc-butil-1-propil-1H-pirazol-5-amina

Se usó el Método K con oxalato de n-propilhidrazina para proporcionar el compuesto del título (330 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 0,83 (t, 3H, CH3-CH2, J = 7,4 Hz), 1,14 (s, 9H, t-Bu), 1,63 (m, 2H, CH2-CH3), 3,70 (t, 2H, CH2-N, J = 7,4 Hz), 4,86 (s a, 2H, NH2), 5,11 (s, 1H,

20 HPyz,4).

Síntesis 86

3-terc-butil-1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-amina 25

Se disolvió clorhidrato de 4-hidrazinopiridina (400 mg, 2,74 mmol) en MeOH y se pasó a través de una columna rellenada con la resina de intercambio iónico Ambersep 900-OH (Fluka). Se eluyó MeOH hasta que no quedó 30 producto en la columna (comprobado por TLC). La concentración de la solución metanólica resultante proporcionó 4hidrazinopiridina (285 mg, 95 %) en forma de un aceite de color rojo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 4,14 (s, 2H, NH2), 6,62 (d, 2H, Harom,Py, J = 6,2 Hz), 7,51 (s, 1H, NH), 8,00 (d, 2H, Harom,Py, J = 6,2 Hz). Una mezcla de 4hidrazinopiridina (285 mg, 2,61 mmol) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (327 mg, 2,61 mmol) en tolueno (1 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la evaporación del disolvente al vacío

35 proporcionó un residuo de color pardo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano-EtOAc, 6:4 hasta 3:7). El compuesto del título (291 mg, 51 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (RF 0,27, ciclohexano-EtOAc, 3:7). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,22 (s, 9H, t-Bu), 5,46 (s, 1H, HPyz,4), 5,56 (s, 2H, NH2), 7,70 (s, 2H, Harom,Py), 8,56 (s, 2H, Harom,Py). 13C RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 29,8 ((CH3)3), 31,9 (C(CH3)3), 88,7 (CPyz,4), 114,6 (CPy,3+5), 146,0 y 148,5 (CPyz,5 y CPyz,3), 150,4 (CPy,2+6), 162,5 (CPy,4). LC-MS (m/z): 217 (M+H, 100).

(XV) Síntesis de carbamatos de fenilo activados

Síntesis 87 3-terc-Butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo

Método L. Se disolvió 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-amina (200 mg, 0,86 mmol) en THF seco (9 ml). La

10 solución se enfrió con un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadieron sucesivamente piridina (90 l, 1,11 mmol) y cloroformiato de fenilo (129 l, 1,03 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El THF se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (15 ml). La suspensión resultante se lavó sucesivamente con HCl 1 M (acuoso), H2O, NaHCO3 saturado (acuoso) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el

15 compuesto del título (300 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,28 (s, 9H, t-Bu), 6,36 (s, 1H, HPyz,4), 7,10-7,60 (m, 9H, Harom), 10,03 (s a, 1 H, NH).

Síntesis 88

20 3-terc-Butil-1-metil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo

Se usó el Método L con 5-amino-3-terc-butil-1-metilpirazol (200 mg, 1,30 mmol), y el compuesto del título (355 mg,

25 rendimiento cuantitativo) se obtuvo en forma de un polvo de color ligeramente rosa. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,20 (s, 9H, t-Bu), 3,65 (s, 3H, CH3N), 6,04 (s, 1H, HPyz,4), 7,12-7,36 (m, 3H, Harom,o+p), 7,43 (t, 2H, Harom,m, J = 7,8 Hz), 10,11 (s a, 1 H, NH).

Síntesis 89

30 3-terc-Butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo

35 Se usó el Método L con 5-amino-3-terc-butil-1-fenilpirazol (200 mg, 0,93 mmol), y el compuesto del título (310 mg, rendimiento cuantitativo) se obtuvo en forma de un polvo de color pardo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,30 (s, 9H, t-Bu), 6,35 (s, 1H, HPyz,4), 7,12-7,56 (m, 10H, Harom), 9,94 (s a, 1H, NH).

Se usó el Método L con 3-terc-butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-amina (230 mg, 0,92 mmol) para proporcionar el compuesto del título (340 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,29 (s, 9H, t-Bu), 6,37 (s, 1H, HPyz,4), 7,12-7,60 (m, 9H, Harom), 10,00 (s a, 1H, NH).

10 Síntesis 91

3-terc-Butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo

Se usó el Método L con 3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-amina (200 mg, 0,87 mmol) para proporcionar el compuesto del título (317 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,28 (s, 9H, t-Bu), 2,37 (s, 3H, CH3Ph), 6,33 (s, 1H, HPyz,4), 7,12-7,44 (m, 9H, Harom), 9,93 (s a, 1 H, NH).

20 Síntesis 92

3-terc-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo

Se usó el Método L con 3-terc-butil-1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-5-amina (200 mg, 0,79 mmol), el compuesto del título (293 mg, rendimiento cuantitativo) se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,27 (s, 9H, t-Bu), 6,33 (s, 1 H, HPyz,4), 7,12-7,60 (m, 8H, Harom), 10,17 (s a, 1H, NH).

30 Síntesis 93

1,3-di-terc-butil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo

Se usó el Método L con 1,3-di-terc-butil-1H-pirazol-5-amina (150 mg, 0,77 mmol) para proporcionar el compuesto del título (243 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un polvo de color blanco. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,21 (s, 9H, t-Bu), 1,57 (s, 9H, t-Bu-N), 6,06 (s, 1H, HPyz,4), 7,12-7,28 (m, 3H, Harom,o+p), 7,42 (t, 2H, Harom,m, J = 7,7 Hz), 9,55

10 (s a, 1H, NH).

Síntesis 94

3-terc-butil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo 15

Se usó el Método L con 3-terc-butil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amina (133 mg, 0,61 mmol) para proporcionar el compuesto del título (207 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (δ, ppm, 20 DMSO-d6): 1,30 (s, 9H, t-Bu), 6,49 (s, 1H, HPyz,4), 7,12-7,37 (m, 4H, Harom,o+p y Harom,Py), 7,46 (t, 2H, Harom,m, J = 7,7 Hz), 7,93-8,07 (m, 2H, Harom,Py), 8,48 (m, 1H, Harom,Py), 11,56 (s a, 1H, NH).

Síntesis 95

25 3-Cloro-5-(trifluorometil)fenil-carbamato de fenilo

Se usó el Método L con 3-cloro-5-(trifluorometil)bencenamina (200 mg, 1,02 mmol) para proporcionar el compuesto 30 del título (309 mg, 96 %) en forma de un polvo de color pardo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 7,25-7,53 (m, 6H, Harom), 7,85 (s, 2H, Harom), 10,80 (s a, 1H, NH).

Síntesis 96

35 3-(Trifluorometoxi)fenil-carbamato de fenilo

Se usó el Método L con 3-(trifluorometoxi)anilina (200 mg, 1,13 mmol) para proporcionar el compuesto del título 40 (264 mg, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 7,04 (m, 1H, Harom), 7,23-7,51 (m, 7H, Harom), 7,61 (s, 1H, Harom), 10,54 (s a, 1H, NH). LC-MS (m/z): 320 (M+Na, 100).

Síntesis 97

2-Metoxi-5-(trifluorometil)fenil-carbamato de fenilo

Se usó el Método L con 2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina (200 mg, 1,04 mmol) para proporcionar el compuesto del título (292 mg, 90 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,93 (s, 3H, OCH3), 7,217,51 (m, 7H, Harom), 8:06 (s, 1H, Harom), 9,49 (s a, 1H, NH).

10 Síntesis 98

4-terc-Butiltiazol-2-il-carbamato de fenilo

Se usó el Método L con 4-terc-butiltiazol-2-amina (300 mg, 1,92 mmol) para proporcionar el compuesto del título (530 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,26 (s, 9H, t-Bu), 6,77 (s, 1H, HThz,5), 7,20-7,51 (m, 5H, Harom), 12,23 (s a, 1H, NH).

20 Síntesis 99

5-(Tetrahidrofurano-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il-carbamato de fenilo

Se usó el Método L con 5-(tetrahidrofurano-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (140 mg, 0,82 mmol) para proporcionar el compuesto del título (124 mg, 52 %) en forma de un polvo de color blanco. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,00 y 2,35 (m, 4H, CHCH2CH2), 3,86 (m, 2H, CH2O), 5,20 (dd, 1H, CH-O, J = 7,3 Hz y J = 5,4 Hz), 7,28 (m, 3H, Harom,o+p), 7,45

30 (t, 2H, Harom,m, J = 7,6 Hz), 12,76 (s a, 1H, NH).

Síntesis 100

4-Cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil-carbamato de fenilo 35

Se usó el Método L con 4-cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)bencenamina para proporcionar el compuesto del título (270 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,96 (s, 3H, 40 CH3-O), 7,20-7,46 (2m, 6H, Harom), 8,17 (s, 1H, Harom), 9,62 (s a 1H, NH).

Se usó el Método L con 3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina para proporcionar el compuesto del título (319 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite de color naranja. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,24 (d, 6H, (CH3)2CH, J = 6,9 Hz), 2,91 (m, 1H, CH(CH3)2, J = 6,9 Hz), 6,32 (s, 1H, HPyz,4), 7,06-7,55 (m, 10H, Harom), 10,06 (s a, 1H, NH).

10 Síntesis 102

3-terc-Butil-1-bencil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo

Se usó el Método L con 5-amino-3-terc-butil-1-bencilpirazol para proporcionar el compuesto del título (128 mg, 75 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,22 (s, 9H, t-Bu), 5,29 (s, 2H, CH2), 6,15 (s, 1H, HPyz,4), 7,10-7,41 (m, 10H, Harom), 10,23 (s a, 1H, NH). LC-MS (m/z): 350 (M+H, 100).

20 Síntesis 103

3-terc-Butil-1-propil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo

Se usó el Método L con 5-amino-3-terc-butil-1-propilpirazol para proporcionar el compuesto del título (98 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 1,26 (s, 9H, t-Bu), 5,29 (s, 2H, CH2), 1,73 -1,80 (m, 2H, CH2). 3,98 (t, J = 7,0 Hz) 6,11 (s, 1H, HPyz,4), 7,27-7,34 (m, 3H, Harom), 7,47

30 7,50 (m, 2H, Harom), 10,16 (s a, 1H, NH). LC-MS (m/z): 302 (M+H, 100).

Síntesis 104

1-(4-Clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo 35 Se disolvió 1-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-amina (100 mg, 0,48 mmol) en THF seco (6 ml). Se añadió piridina (51 l, 0,62 mmol) y la solución se enfrió en un baño de hielo a presión de nitrógeno. Se añadió lentamente cloroformiato de fenilo (73 l, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 5 min y a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después, la mezcla se diluyó en EtOAc (10 ml) y las sales restantes se retiraron por filtración. El

5 filtrado se concentró a presión reducida. El sólido de color blanco resultante se lavó con una pequeña cantidad de EtOAc frío y agua para proporcionar el compuesto del título (41 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,22 (s, 3H, CH3), 6,28 (s, 1H, HPyz,4), 7,11-7,60 (m, 9H, Harom), 10,14 (s a, 1H, NH). LC-MS (m/z): 328 (M+H, 100).

10 (XVI) Síntesis de amidas

Síntesis 105

N-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)benzamida (CJS 3240) 15

Método M. Se mezclaron 7-(4-aminofenoxi)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridina (30 mg, 0,13 mmol) y

trietilamina (22,3 l, 0,16 mmol) en THF seco (3 ml) y se añadió cloruro de benzoílo (19,0 l, 0,16 mmol). Esta 20 mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas y posteriormente el disolvente se retiró al vacío. El residuo obtenido se

disolvió en acetona (2 ml) y tras la adición de agua precipitó un sólido. Este sólido se recogió, se lavó con agua (2 x

2 ml) y Et2O (2 x 2 ml) y se secó. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro

(44 mg, 80 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,39 (d, 1H, HPy,5, J = 5,0 Hz), 7,19 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 7,50 Hz),

7,51-7,63 (m, 3H, Harom,Ph',3+4+5), 7,78 (d, 1H, HPy,6), 7,86 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,97 (d, 2H, Harom,Ph',2+6), 10,36 (s, 1H, 25 NHamida), 11,22 (s, 1H, NHPy3), 11,39 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 347 (M + H, 100).

Síntesis 106

N-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-2-fenilo acetamida (CJS 3665) 30

Se usó el Método M con cloruro de 2-fenilacetilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (34 mg, 72 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,64 (s, 2H, CH2), 6,32 (s a, 1H, HPy,5), 7,12 -7,33 (m, 35 6H, Harom,Ph',2+3+6 +Harom,Ph,3+5 + Harom,Ph',5),7,66 (s, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,74 (s, 1H, HPy,6), 10,29 (s, 1H, NHamida),11,19 (s, 1H, NHPy3), 11,37 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 362 (M + 2H, 100).

Síntesis 107

40 2-(3-Metoxifenil)-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi) fenil)acetamida (CJS 3666) Se usó el Método M con cloruro de 2-(3-metoxifenil)acetilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (41 mg, 81 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,61 (s, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, CH3), 6,33 (d, 1H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 6,80-6,93 (m, 3H, Harom,Ph',2+4+6), 7,12 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 9,0 Hz), 7,24 (t, 1H, Harom,Ph',3, J = 8,25 Hz), 7,67 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,74 (d, 1H, HPy,6), 10,23 (s, 1H, NHamida), 11,16 (s, 1H, NHPy3), 11,34 (s, 1H,

5 NHPy2). LC-MS (m/z): 391 (M + H, 100).

Síntesis 108

2-(3,5-Difluorofenil)-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi) fenil)acetamida (CJS 3668) 10

Se usó el Método M con cloruro de 2-(3,5-difluorofenil)acetilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (32 mg, 62 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,72 (s, 2H, CH2), 6,34 (d, 1H, HPy,5, J = 15 5,95 Hz), 7,07 -7,25 (m, 5H, Harom,Ph',2+4+6 + Harom,Ph,3+5), 7,67 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 9,0 Hz), 7,76 (d, 1H, HPy,6), 10,30 (s, 1H, NHamida), 11,18 (s, 1H, NHPy3), 11,36 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 397 (M + H, 100).

Síntesis 109

20 N-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(trifluoro metil)benzamida (CJS 3669)

Se usó el Método M con cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo para proporcionar el compuesto del título en forma de

25 un sólido de color blanquecino (40 mg, 72 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,40 (d, 1H, HPy,5, J = 5,95 Hz), 7,21 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,95 Hz), 7,79 (d, 1H, HPy,6), 7,86 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,96 -8,01 (m, 1H, Harom,Ph'6), 8,26 -8,32 (m, 3H, Harom,Ph',2+4+5), 10,57 (s, 1H, NHamida). 11,21 (s, 1H, NHPy3), 11,38 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 416 (M + 2H, 100).

30 Síntesis 110

3-Bromo-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-benzamida (CJS 3670)

35 Se usó el Método M con cloruro de 3-bromobenzoílo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (41 mg, 60 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,40 (d, 1H, HPy,5, J = 5,95 Hz), 7,20 (d, 2H, Harom,Ph,3+6, J = 9,0 Hz), 7,52 (pseudo t, 1H, Harom,Ph',5) 7,79 (d, 1H, HPy,6), 7,85 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,95 -8,00 (m, 2H, Harom,Ph',4+5), 8,15 -8,17 (m, 1H, Harom,Ph',2), 10,45 (s, 1H, NHamida), 11,22 (s, 1H, NHPy3), 11,41 (s, 1H, NHPy2). LC-MS

40 (m/z): 425 (M + H, 100).

Síntesis 111 4-Cloro-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida (CJS 3673)

Se usó el Método M con cloruro de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (52 mg, 89 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,40 (d, 1H, HPy,5, J = 5,88 Hz), 7,21 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,73 Hz), 7,80 -8,00 (m, 3H, Harom,Ph,2+6 + HPy,6), 8,25-8,46 (m, 3H, Harom,Ph',2+5+6), 10,62

10 (s, 1H, NHamida), 11,18 (s, 1H, NHPy3), 11,35 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 449 (M + H, 100).

Síntesis 112

3-Fluoro-5-morfolino-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi) fenil)benzamida (CJS 3674)

Se usó el Método M con cloruro de 3-fluoro-5-morfolinobenzoílo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (52 mg, 89 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,25 (m, 4H, CH2N), 3,76 (m, 4H, 20 CH2O), 6,38 (d, 1H, HPy,6, J = 5,93 Hz), 6,98 -7,10 (m, 2H, Harom,Ph'), 7,20 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,98 Hz), 7,31 (m, 1H, Harom,Ph'), 7,78 (d, 1H, HPy,6), 7,83 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 10,32 (s, 1H, NHamida), 11,24 (s, 1H, NHPy3), 11,41 (s, 1H,

NHPy2). LC-MS (m/z): 450 (M + H, 100).

25: (XVII) Síntesis de sulfonamidas Síntesis 113

30: 4-Cloro-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida 3650) (CJS

Método N. Se suspendió 7-(4-aminofenoxi)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridina (30 mg, 0,13 mmol) en piridina seca (3 ml) y se añadió cloruro de 4-cloro-3-(trifluoro metil)benceno-1-sulfonilo (44,4 mg, 0,16 mmol). La 35 solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y posteriormente el disolvente se retiró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetona (4 ml) y tras la adición de agua un sólido precipitó. Este sólido se recogió, se lavó con agua (2 x 2 ml) y Et2O (2 x 2 ml) y se secó para dar los compuestos del título en forma de un sólido de color blanquecino (44 mg, 57 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,28 (d, 1H, HPy,5, J = 5,8 Hz), 7,12 (s, 4H, Harom,Ph), 7,75 (d, 1H, HPy,6), 7,98 (s, 2H, Harom,Ph'), 8,05 (s, 1H, Harom,Ph'), 10,47 (s, 1H, NHSO2), 11,17 (s, 1H, NHPy3),

40 11,40 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 485 (M + H, 100).

Síntesis 114 N-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)benceno sulfonamida (CJS 3651)

Se usó el Método N con cloruro de bencenosulfonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (44 mg, 89 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,28 (d, 1H, HPy,5, J = 5,78 Hz), 7,10 (ddAB, 4H, Harom,Ph, J = 8,75 Hz), 7,52 -7,68 (m, 3H, Harom,Ph'), 7,73 -7,83 (m, 3H, HPy,6+arom,Ph'), 10,28 (s, 1H, NHSO2), 11,15 (s,

10 1H, NHPy3), 11,37 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 383 (M + H, 100).

Síntesis 115

4-Cloro-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)benceno sulfonamida (CJS 3652)

Se usó el Método N con cloruro de 4-clorobencenosulfonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (27 mg, 50 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,30 (d, 1H, HPy,5, J = 5,95 Hz), 7,10 20 (ddAB, 4H, Harom,Ph, J = 9 Hz), 7,64 -7,77 (m, 5H, HPy,6+arom,Ph'), 10,35 (s, 1H, NHSO2), 11,15 (s, 1H, NHPy3), 11,38 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 417 (M + H, 100).

Síntesis 116

25 4-Fluoro-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)benceno sulfonamida (CJS 3654)

Se usó el Método N con cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de

30 un sólido de color blanquecino (30 mg, 58 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,31 (d, 1 H, HPy,5, J = 5,95 Hz), 7,10 (ddAB, 4H, Harom,Ph, J = 9,0 Hz), 7,42 (pseudo t, 2H, Harom,Ph'), 7,74 -7,84 (m, 3H, HPy,6+Ph'), 10,24 (s, 1H, NHSO2), 11,09 (s, 1H, NHPy3), 11,32 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 401 (M + H, 100).

Síntesis 117 N-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-4-(trifluoro metil)bencenosulfonamida (CJS 3653)

Se usó el Método N con cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (33 mg, 56 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,31 (d, 1 H, HPy,5, J = 5,83 Hz), 7,11 (ddAB, 4H, Harom,Ph, J = 8,45 Hz), 7,75 (d, 1H, HPy,6), 7,97 (s, 4H, HPh'), 10,50 (s, 1H, NHSO2), 11,12 (s, 1H,

10 NHPy3), 11,36 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 451 (M + H, 100).

Síntesis 118

1-Metil-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-sulfonamida (CJS 15 3656)

Se usó el Método N con cloruro de 1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-sulfonilo para proporcionar el compuesto del

20 título en forma de un sólido de color pardo (38 mg, 64 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,93 (s, 3H, CH3), 6,31 (s, 1H, HPy,5), 7,12 (m, 4H, Harom,Ph), 7,76 (s, 1H, HPy,6), 8,51 (s, 1H, HPirazol), 10,42 (s, 1 H, NHSO2), 11,16 (s, 1H, NHPy3), 11,38 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 455 (M + H, 100).

Síntesis 119

25 N-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(trifluoro metil)bencenosulfonamida (CJS 3655)

30 Se usó el Método N con cloruro de 3-(trifluorometil)bencenosulfonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (33 mg, 56 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,31 (d, 1 H, HPy,5, J = 5,83 Hz), 7,11 (ddAB, 4H, Harom,Ph, J = 8,45 Hz), 7,75 (d, 1H, HPy,5), 7,97 (s, 4H, HPh'), 10,50 (s, 1H, NHSO2), 11,12 (s, 1 H, NHPy3), 11,36 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 451 (M+H, 100).

Síntesis 120 3-Fluoro-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)benceno sulfonamida (CJS 3657)

Se usó el Método N con cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (34 mg, 64 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,29 (d, 1 H, HPy,5, J = 5,93 Hz), 7,11 (ddAB, 4H, Harom,Ph, J = 8,98 Hz), 7,51 -7,66 (m, 4H, HPh'), 7,75 (d, 1H, HPy,6), 10,38 (s, 1H, NHSO2), 11,15 (s, 1H,

10 NHPy3), 11,37 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 401 (M + H, 100).

Síntesis 121

N-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-2-(trifluoro metoxi)bencenosulfonamida (CJS 3659) 15

Se usó el Método N con cloruro de 2-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (45 mg, 74 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,25 (d, 1H, HPy,5, J = 5,95 Hz), 20 7,10 (ddAB, 4H, Harom,Ph, J = 8,98 Hz), 7,58 (m, 2H, HPh'), 7,75 (m, 2H, HPy,6+Ph'), 7,96 (d, 1H, Harom,Ph', J = 7,5 Hz), 10,55 (s, 1 H, NHSO2), 11,15 (s, 1H, NHPy3), 11,36 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 467 (M + H, 100).

Síntesis 122

25 N-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(trifluoro metoxi)bencenosulfonamida (CJS 3660)

Se usó el Método N con cloruro de 3-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo para proporcionar el compuesto del título en

30 forma de un sólido de color pardo claro (41 mg, 68 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,26 (d, 1H, HPy,5, J = 6,03 Hz), 7,11 (ddAB, 4H, Harom,Ph, J = 9,15 Hz), 7,63 -7,76 (m, 5H, HPy,6+Ph'), 10,42 (s, 1H, NHSO2), 11,16 (s, 1H, NHPy3), 11,37 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 467 (M + H, 100).

Síntesis 123 N-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3,5-bis(trifluoro metil)bencenosulfonamida (CJS 3661)

Se usó el Método N con cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (46 mg, 68 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,22 (d, 1H, HPy,5, J = 5,83 Hz), 7,11 (s, 4H, Harom,Ph), 7,73 (m, 2H, HPy,6), 8,22 (s, 2H, Harom,Ph'), 8,53 (s, 1H, Harom,Ph'), 10,52 (s, 1H, NHSO2),

10 11,17 (s, 1H, NHPy3), 11,38 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 519 (M + H, 100).

Síntesis 124

5-Metil-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonamida (CJS 3662) 15

Se usó el Método N con cloruro de 5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (37 mg, 63 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,33 (d, 1H, HPy,5, J = 20 5,93 Hz), 7,16 (ddAB, 4H, Harom,Ph, J = 9,1 Hz), 7,33 (s, 1H, Hfuran), 7,76 (d, 1H, HPy,6), 10,37 (s, 1H, NHSO2), 11,17 (s, 1H, NHPy3), 11,39 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 455 (M + H, 100).

Síntesis 125

25 N-(4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)tiofeno-2-sulfonamida (CJS 3671)

Se usó el Método N con cloruro de tiofeno-2-sulfonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido

30 de color pardo claro (28 mg, 55 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,31 (d, 1H, HPy,5, J = 5,95 Hz), 7,08 -7,21 (m, 5H, Harom,Ph+Tio), 7,52 -7,56 (m, 1H, Htio), 7,76 (d, 1H, HPy,6), 7,91 -7,94 (m, 1H, Htio), 10,41 (s, 1H, NHSO2), 11,16 (s, 1H, NHPy3), 11,37 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 389 (M + H, 100).

Síntesis 126

2-Fluoro-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)benceno sulfonamida (CJS 3672)

Se usó el Método N con cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (33 mg, 63 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,26 (d, 1H, HPy,5, J = 5,9 Hz), 7,11 (ddAB, 4H, Harom,Ph, J = 8,8 Hz), 7,35 -7,48 (m, 2H, HPh') 7,73 -7,85 (m, 3H, HPy.6+Ph'). 10,62 (s, 1H, NHSO2), 11,14 (s, 1H,

10 NHPy3), 11,36 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 401 (M+H, 100).

Síntesis 127

N-(4-(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)benceno sulfonamida 15

Se usó el Método N con 4-(4-aminofenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (300 mg, 1,2 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (153 l, 1,2 mmol) para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 32 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 5,85 (d, 20 1H, HPy,5, J = 5,68 Hz), 7,05-7,20 (m, 6H, NH2,Py+Harom,Ph,3+5+2Harom,Ph'), 7,52-7,67 (m, 3H, Harom,Ph'), 7,55 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,27 Hz), 7,98 (d, 1H, HPy,6, J = 5,70 Hz), 10,37 (s, 1H, NHsulfonamida); LC-MS (m/z): 387 (M+H, 100).

(XVIII) Síntesis de materiales de partida de aminas aromáticas

25 Síntesis 128 4-Cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)bencenamina

30 Se disolvió 1-cloro-5-metoxi-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno (306 mg, 1,19 mmol) en ácido acético (5 ml). Se añadió hierro (436 mg, 7,78 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc. La solución se lavó con NaHCO3 saturado (acuoso) y salmuera, y después se secó sobre MgSO4. La

35 evaporación del disolvente al vacío proporcionó un residuo oleoso que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ciclohexano-EtOAc, 7:3) para proporcionar el compuesto del título (177 mg, 66 %) en forma de un aceite de color amarillo (Fr 0,45, ciclohexano-EtOAc, 7:3). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,85 (s, 3H, CH3-O), 5,27 (s a, 2H, NH2), 7,02 (s, 2H, Harom). LC-MS (m/z): 226 (M+H, 100).

(XIX) Síntesis de un intermedio común de piridoimidazolona N1-alquilada.

1. A través de acilación de diamina (de acuerdo con el Esquema 17)

Síntesis 129 4-(4-N-(terc-butoxicarbonil)-aminofenoxi)-2-aminopiridin-3-il-carbamato de etilo

10 Se disolvió 4-(4-N-(terc-butoxicarbonil)-aminofenoxi)-2,3-diaminopiridina (1,07 g, 3,4 mmol) en THF seco (10 ml), se añadió piridina (400 l, 5 mmol) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió cloroformiato de etilo (335 l, 3,5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se recogió en DCM y se extrajo con Na2CO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (sobre MgSO4) y se evaporó, para proporcionar una

15 mezcla que contenía producto al 50 % y material de partida al 50 %. Esta mezcla se disolvió en THF seco (10 ml), se añadió piridina (400 l, 5 mmol) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió cloroformiato de etilo (200 l, 2,1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 horas. La extracción entre DCM y Na2CO3 acuoso saturado se realizó como se ha descrito anteriormente. El residuo de la evaporación aún contiene material de partida al 20 %. La reacción (10 ml de THF, 400 l de piridina y 100 l de cloroformiato de etilo) y el tratamiento se repitieron una vez

20 más. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente AcOEt) para proporcionar el compuesto del título (700 mg, 53 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,17 (t, 3H, CH3,Et, J = 6,82 Hz), 1,49 (s, 9H, t-Bu), 4,04 (c, 2H, CH2,Et, J = 7,07 Hz), 5,78 (s, 2H, NH2,Py2), 5,86 (d, 1H, HPy,5, J = 5,65 Hz), 6,96 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,85 Hz), 7,49 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,85 Hz), 7,69 (d, 1H, HPy,6, J = 5,70 Hz), 8,29 (s, 1H, NHPy3), 9,39 (s, 1H, NHPh). 13C RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 160,55, 158,47, 154,79, 152,81, 149,09, 146,86, 136,31, 120,59, 119,49, 106,59, 101,32, 79,03, 60,22,

25 54,87, 28,09, 14,49, LC-MS (m/z): 388 (M+, 100).

Síntesis 130

4-(4-Aminofenoxi)-2-aminopiridin-3-il-carbamato de etilo 30

Se usó el Método F con 4-(4-N-(terc-butoxicarbonil)-aminofenoxi)-2-aminopiridin-3-il-carbamato de etilo (386 mg, 1,0 mmol). El tratamiento se modificó: el residuo se extrajo entre Na2CO3 saturado y DCM. La capa orgánica se secó

35 y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (250 mg, 87 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,20 (t, 3H, CH3,Et, J = 6,64 Hz), 4,05 (c, 2H, CH2,Et, J = 7,04 Hz), 5,04 (s, 2H, NH2,Ph), 5,68 (s, 2H, NH2,Py2), 5,81 (d, 1H, HPy,5, J = 5,70 Hz), 6,59 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,72 Hz), 6, (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,70 Hz), 7,66 (d, 1H, HPy,6, J = 5,72 Hz), 8,22 (s, 1H, NHPy3). 13C RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 161,47, 158,32, 154,85, 146,75, 146,02, 144,20, 121,33, 114,61, 105,97, 100,74, 60,17, 14,52, LC-MS (m/z): 288 (M+, 100).

(XX) Síntesis de un intermedio común de piridoimidazolona N1-alquilada.

2. A través de nitración de 4-cloropiridin-3-il-carbamato de etilo (de acuerdo con el Esquema 7)

45 Síntesis 131 4-Cloro-2-nitropiridin-3-il-carbamato de etilo

Se disolvió 3-amino-4-cloropiridina (6,7 g, 52 mmol) en piridina (90 ml) y se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (9,7 ml, 101 mmol). Cuando la adición finalizó, la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos más, y después la piridina se evaporó. El residuo se recogió en agua, y el precipitado se recuperó por filtración. El filtrado se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se lavó con agua, el precipitado se recuperó por

5 filtración y se agrupó con el sólido del primer lavado. Después del secado en el desecador sobre P2O5, se obtuvo el producto del título (5,15 g, 49 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,25 (t, 3H, CH3,Et, J = 7,09 Hz), 4,15 (c, 2H, CH2,Et), 7,59 (d, 1H, HPy,5, J = 5,28 Hz), 8,34 (d, 1 H, HPy,5, J = 5,32 Hz), 8,69 (s, 1 H, HPy,2), 9,36 (s, 1H, NHPy3).

Síntesis 132

10 4-Cloro-2-nitropiridin-3-il-metil-carbamato de etilo

15 Se disolvió 4-cloropiridin-3-il-carbamato de etilo (2,15 g, 10,7 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (10 ml), se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (5 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 10 minutos, y después se calentó lentamente a 75 ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 18 horas y posteriormente se vertió sobre hielo. El precipitado obtenido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,35 g, 13 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6):

20 1,22 (t, 3H, CH3,Et, J = 6,85 Hz), 4,12 (c, 2H, CH2,Et), 8,11 (d, 1 H, HPy,5, J = 5,13 Hz), 8,46 (d, 1H, HPy,6, J = 5,11 Hz), 10,00 (s, 1H, NHPy3).

Síntesis 133

25 4-Cloro-2-nitropiridin-3-il-metil-carbamato de etilo

Se disolvió 4-cloro-2-nitropiridin-3-il-carbamato de etilo (350 mg, 1,4 mmol) en acetona y se añadió carbonato

30 potásico (280 mg, 2 mmol) seguido de sulfato de dimetilo (161 l, 1,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (340 mg, 93 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSOd6): 1,02 + 1,25 (t+t, rotámeros, 3H, CH3,Et), 3,14 + 3,19 (s+s, rotámeros, 3H, NCH3), 4,05 + 4,14 (c+c, rotámeros, 2H, CH2,Et), 8,21 (d, 1H, HPy,5, J = 5,70 Hz), 8,60 (d, 1H, HPy,6, J = 5,20 Hz). LC-MS (m/z): 259 (M+H, 100).

35 Síntesis 134

4-(4-Aminofenoxi)-2-nitropiridin-3-il-metil-carbamato de etilo

Se usó el Método A con 4-cloro-2-nitropiridin-3-il-metil-carbamato de etilo (400 mg, 1,5 mmol) y 4-hidroxianilina (196 mg, 1,8 mmol) para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 12 %) después de la purificación por cromatografía en columna, gradiente de elución DCM a DCM:AcOEt de 1:1. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,06 + 1,23

45 (t+t, rotámeros, 3H, CH3,Et), 3,18 + 3,23 (s+s, rotámeros, 3H, NCH3), 4,04 + 4,12 (c+c, rotámeros, 2H, CH2,Et), 5,44 (s, 2H, NH2,Ph), 5,97 (s, 2H, NH2,Py2), 6,92 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,79 Hz), 6,92 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,82 Hz), 7,04 (d, 1 H, HPy,5, J = 5,60 Hz), 8,33 (d, 1H, HPy,6, J = 5,59 Hz). LC-MS (m/z): 332 (M+, 100).

(XXI) Síntesis de un intermedio común de piridoimidazolona N1-alquilada.

3. Ciclación (de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 17)

Síntesis 135 4-(4-Aminofenoxi)-2-aminopiridin-3-il-metil-carbamato de etilo

Método O1. Se disolvió 4-(4-aminofenoxi)-2-aminopiridin-3-il-carbamato de etilo (72 mg, 0,25 mmol) en THF seco (3 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió hidruro sódico (11 mg, 0,28 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos. Se añadió yoduro de metilo (18 l, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo entre DCM y Na2CO3

15 saturado. La capa orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente AcOEt) para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 53 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,10 (t, 3H, CH3,Et, J = 7,04 Hz), 3,01 (s, 3H, CH3N), 3,90-4,10 (m, 2H, CH2,Et), 5,06 (s, 2H, NH2,Ph), 5,78 (d, 1H, HPy,5, J = 6,68 Hz), 5,97 (s, 2H, NH2,Py2), 6,59 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,76 Hz), 6,73 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,79 Hz), 7,67 (d, 1H, HPy,6, J = 5,73 Hz). LC-MS (m/z): 302 (M+, 100). Masa Acc. (C15H19N4O3): calculado 303,1457, observado 303,1453.

Método O2. Se disolvió 4-(4-aminofenoxi)-2-nitropiridin-3-il-metil-carbamato de etilo (56 mg, 0,17 mmol) en etanol (3 ml). Se añadió Pd al 10 % sobre carbono (30 mg) seguido de formiato amónico (150 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas, y después el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (44 mg, 86 %).

25 Síntesis 136

7-(4-Aminofenoxi)-1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona

Se suspendió 4-(4-aminofenoxi)-2-aminopiridin-3-il-metil-carbamato de etilo (180 mg, 0,6 mmol) en una solución de etóxido sódico en etanol, obtenida a partir de la disolución de sodio (480 mg, 21 mmol) en etanol (9 ml). La suspensión se calentó en irradiación por microondas durante 40 minutos (100 ºC, 150 W). La mezcla se enfrió a

35 temperatura ambiente, se diluyó con agua y se evaporó. El residuo se trituró con acetona, y los lavados se desecharon. El sólido se disolvió en agua y el sólido insoluble se retiró por filtración. El filtrado se acidificó con HCl 1 M a pH 1, después se llevó a pH 10 con Na2CO3 acuoso saturado. El precipitado formado se recuperó por filtración, para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 34 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,49 (s, 3H, CH3N), 5,11 (s, 2H, NH2), 6,29 (d, 1 H, HPy,5, J = 6,0 Hz), 6,63 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,69 Hz), 6,90 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,73 Hz), 7,74 (d, 1H, HPy,6, J = 5,96 Hz), 11,53 (s, 1H, NHPy2). LC-MS (m/z): 257 (M+H, 100).

Síntesis 137

4-Amino-2,3-dimetilfenol 45

Una mezcla de 2,3-dimetil-4-nitrofenol (2 g, 1,2 mmol) y Pd(C) (10 %) (1,83 g) en EtOH (80 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 5 horas. Después, la mezcla en bruto se filtró usando celite y se lavó con DCM. Después de la evaporación del disolvente, el compuesto del título (1,60 g, 97 %) se obtuvo en forma de un polvo de color pardo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,94 (s, 3H, HMe), 2,01 (s, 3H, HMe), 4,06 (s, 2H, NH2), 6,32 (d, 1H, Harom 6, J6-5=8,1 Hz), 6,40 (d, 1H, Harom 5, J6-6=8,1 Hz), 6,61 (s, 1 H, Harom 2), 8,10 (s ancho, 1 H, OH).

Síntesis 138

4-(4-Amino-2,3-dimetilfenoxi)-3-nitropiridin-2-amina

10 Se usó el Método A con 4-amino-2,3-dimetilfenol (682 mg, 5 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,083 mg, 80 %) después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc-DCM, 1:1) en forma de un sólido de color mostaza (Fr 0,40, EtOAc-DCM, 1:1). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,12 (s, 3H, CH3), 1,17 (s, 3H, CH3), 4,05 (s, 2H, NH2,Ph), 4,91 (d, 1H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 5,73 (d, 1H, HPh, J = 8,6 Hz), 5,85 (d, 1H, HPh, J = 8,6 Hz),

15 6,22 (s, 2H, NH2, Py), 7,06 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz). LC-MS (m/z): 275 (M+H, 100).

Síntesis 139

1-(4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2,3-dimetilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea 20

Se usó el Método H3 con 4-(4-amino-2,3-dimetilfenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (400 mg, 1,5 mmol) para proporcionar el compuesto del título (625 mg, 86 %) en forma de un polvo de color amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,07 (s,

25 3H, CH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 5,77 (d, 1H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 6,98 (d, 1H, Harom, J = 8,7 Hz), 7,14 (s, 2H, NH2,Py), 7,57 (d, 1H, Harom, J = 8,7 Hz), 7,62 (m, 1H, Harom), 7,96 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz), 8,12 (m, 1H, Harom), 8,21 (s, 1H, NHurea1), 9,38 ( s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 496 (M+H, 100).

Síntesis 140

30 1-(4-(2,3-Diaminopiridin-4-il-oxi)-2,3-dimetilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea

35 Se usó el Método D2 con 1-(4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2,3-dimetilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (300 mg, 1,5 mmol) para proporcionar el compuesto del título (67 mg, 24 %) después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc-MeOH, 95:5) en forma de un polvo de color amarillo (Fr 0,73, EtOAc-MeOH, 95:5). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,09 (s, 3H, CH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 4,59 (s ancho, 2H, NH2,Py2), 5,81 (s a, 1H, HPy,5), 6,75-6,81 (m, 1H, Harom), 7,39-7,44 (m, 1H, Harom), 7,58-7,63 (m, 3H, Harom & NH2,Py), 8,11 (m, 1H, Harom), 8,17

40 (s, 1H, NHurea1), 9,39 (s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 466 (M+H, 100).

Síntesis 141 1-(4-(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-benzo[d]imidazol-4-il-oxi)-2,3-dimetilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3510)

Se usó el Método E3 con 1-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)-2,3-dimetilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 27 %) en forma de un polvo de color amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSOd6): 2,09 (s, 3H, CH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 6,12 (d, 1H, HPy,5, J = 5,8 Hz), 6,95 (d, 1H, Harom, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 1H,

10 Harom, J = 8,6 Hz), 7,58 (d, 1H, Harom, J = 8,5 Hz), 7,65-7,72 (m, 2H, HPy,6, Harom), 8,14 (s, 1H, Harom), 8,46 (s, 1H, NHurea1), 9,64 (s, 1H, NHurea3), 11,21 (s, 1H, NHPy), 11,32 (s, 1H, NHPy). LC-MS (m/z): 492 (M+H, 100).

Síntesis 142

15 3-(Metiltio)-4-nitrofenol

A una solución de 3-fluoro-4-nitrofenol (2 g, 12,7 mmol) en DMF seca (67 ml) se le añadió, mediante alícuotas, 2

20 equivalentes de tiometóxido sódico (1,78 g, 25,5 mmol) seguido de 3 equivalentes de carbonato potásico (5,27 g, 38,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas y después se añadió agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (60 ml) y salmuera (60 ml) y después se secaron sobre MgSO4. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,12 g, 90 %) en forma de un polvo de color amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,44 (s, 3H,

25 HMe), 6,72 (d, 1H, Harom 6, J6-5=9,0 Hz), 6,79 (s, 1H, Harom 2), 8,19 (d, 1H, Harom 5, J5-6=9,1 Hz), 11,20 (s ancho, 1H, OH).

Síntesis 143

30 4-Amino-3-(metiltio)fenol

Se añadió lentamente polvo de hierro (1,59 g, 28,5 mmol) a una solución de 3-(metiltio)-4-nitrofenol (1,76 g,

35 9,5 mmol) en ácido acético (50 ml) y etanol (5 ml). La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Después, el hierro se retiró con un imán y la mezcla de suspensión se filtró. El filtrado se diluyó en agua (100 ml) y se neutralizó con una solución saturada de Na2CO3. La mezcla se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. Después, el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (780 mg, 53 %) en forma de un polvo de color gris. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,29 (s, 3H, HMe), 4,48 (s a, 2H,

40 NH2), 6,44 (d, 1H, Harom 5, J6-5=8,5 Hz), 6,54 (d, 1 H, Harom 6, J6-5=8,5 Hz), 6,61 (s, 1H, Harom 2), 8,58 (s ancho, 1H, OH). GC-MS (m/z): 155,09

Se usó el Método A con 4-amino-3-(metiltio)fenol (573 mg, 3,7 mmol) para proporcionar el compuesto del título (657 mg, 61 %) después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc-DCM, 1:1) en forma de un sólido de color rojo pardo (Fr 0,56, EtOAc-DCM, 1:1). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,36 (s, 3H, CH3); 5,18 (s, 2H,

10 NH2, Ph), 5,92 (d, 1H, HPy,5, J = 5,8 Hz), 6,75 (dd, 1H, HPh,11 o 12, J = 8,6 Hz y J = 2,1 Hz), 6,81 (d, 1H, HPh,11 o 12, J = 8,7 y J = 2,6 Hz), 6,98 (d, 1H, HPh,8, J = 2,6 Hz), 7,07 (s a, 2H, NH2, Py), 7,95 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz). LC-MS (m/z): 293 (M+H, 100).

Síntesis 145

15 1-(4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2-(metiltio)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3507)

20 Se usó el Método H3 con 4-(4-amino-3-(metiltio) fenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (150 mg, 0,5 mmol) para proporcionar el compuesto del título (247 mg, 93 %) en forma de un polvo de color naranja. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,47 (s, 3H, CH3), 6,02 (d, 1H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 7,04 (d, 1H, Harom, J = 8,8 Hz), 7,16 (s, 2H, NH2,Py), 7,21 (m,1H, Harom, J = 8,8 Hz), 7,62 (m, 2H, Harom), 7,85 (m, 1H, Harom), 8,01 (d, 1H, Harom, J = 8,8 Hz), 8,11 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz), 8,20 (s, 1H, NHurea1), 9,75 (s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 514 (M+H, 100).

25 Síntesis 146

1-(4-(2,3-Diaminopiridin-4-il-oxi)-2-(metiltio)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea

Una suspensión de polvo de hierro (4 equivalentes, 78 mg, 1,4 mmol) y cloruro de amonio (5,8 equivalentes, 109 mg, 2 mmol) en etanol (400 l) y agua (438 l) se calentó a reflujo. Se añadió en porciones 1-(4-(2-amino-3nitropiridin-4-il-oxi)-2-(metiltio)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (180 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó a 35 la temperatura de reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla en suspensión se filtró y se lavó con etanol. Después de la retirada del disolvente, el polvo en bruto se disolvió en EtOAc, se filtró para retirar el precipitado, y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 59 %) en forma de un aceite de color oscuro pegajoso. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,41 (s, 3H, CH3), 5,61 (s, 2H, NH2,Py), 6,06 (d, 1H, HPy,5, J = 5,6 Hz), 6,79 (d, 1H, Harom, J = 8,7 Hz), 7,01 (s, 1H, Harom), 7,26 (d, 1H, HPy,6, J = 5,6 Hz), 7,58-7,69 (m, 4H, Harom),

40 8,12 (s,2H, NH2,Py), 8,27 (s, 1H, NHurea1), 10,02 (s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 484 (M+H, 100).

Síntesis 147

1-(4-(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)-2-(metiltio) fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3512)

Se usó el Método E3 con 1-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)-2-(metiltio) fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 55 %) en forma de un polvo de color pardo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO

10 d6): 2,45 (s, 3H, CH3), 6,42 (d, 1H, HPy,5, J = 4,2 Hz), 6,99 (d, 1H, Harom, J = 8,4 Hz), 7,19 (s, 1H, Harom), 7,63 (s, 2H, Harom), 7,78 (s, 2H, Harom), 8,12 (s, 1H, Harom), 8,26 (s, 1H, NHurea3), 9,91 (s, 1H, NHurea3), 11,25 (s, 1H, NHPy), 11,44 (s a, 1H, NHPy). LC-MS (m/z): 510 (M+H, 100).

Síntesis 148

15 4-Amino-3-fenilfenol

20 El compuesto del título se preparó en tres etapas, siguiendo el método mostrado en la síntesis en 3 etapas, se basa en el trabajo de Avenova y col., 1995 (Avenoza, A., Busto, J.H., Cativiela, C., Peregrina, J.M., 1995, Synthesis, pp. 671-674). 1H RMN (δ, ppm, CDCl3): 6,60-6,73 (m, 3H, Arom.), 7,30-7,48 (m, 5H, Arom.). GC-MS (m/z): 185,08.

Síntesis 149

25 4-(4-Amino-3-fenilfenoxi)-3-nitropiridin-2-amina

30 Se usó el Método A con 4-amino-3-fenilfenol (764 mg, 0,4 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,26 g, 95 %) sin ninguna purificación en forma de un sólido de color rojo pardo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 4,89 (s a, 2H, NH2, Ph), 6,02 (d, 1H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 6,83 (m, 2H, Harom), 6,91 (m, 1H, Harom), 7,05 (s a, 2H, NH2, Py), 7,35 (m, 1H, Harom), 7,44 (m, 4H, Harom), 7,96 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz). LC-MS (m/z): 322 (M+H, 100).

35 Síntesis 150 1-(4-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2-fenilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3509)

Se usó el Método H3 con 4-(4-amino-3-fenilfenoxi)-3-nitropiridin-2-amina (583 mg, 1,8 mmol) para proporcionar el compuesto del título (613 mg, 62 %) en forma de un polvo de color amarillo. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,11 (d, 1H, HPy,5, J = 5,7 Hz), 7,07 (d, 1H, Harom, J = 2,7 Hz), 7,15 (s, 1H,Harom), 7,21 (dd,1H, Harom, J = 8,8 Hz, J = 2,7 Hz),

10 7,40-7,52 (m, 6H, Harom), 7,57 (s, 2H, NH2,Py), 7,92 (d, 1H, Harom, J = 8,8 Hz), 7,99 (s, 1H, NHurea1), 8,03 (d, 1H, HPy,6, J = 5,7 Hz), 9,75 ( s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 544 (M+H, 100).

Síntesis 151

15 1-(4-(2,3-Diaminopiridin-4-il-oxi)-2-(fenil)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea

Se usó el Método D2 con 1-(4-(2-amino-3-nitropiridin-4-il-oxi)-2-fenilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea

20 (400 mg, 1,5 mmol) para proporcionar el compuesto del título (377 mg, 99 %) sin ninguna purificación en forma de un polvo de color pardo pálido. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 4,52 (s a, 2H, NH2,Py),5,57 (s a, 1H,), 6,22 (d, 1H, HPy,5, J = 5,9 Hz), 6,85 (s, 1H, Harom), 6,99 (m, 1H, Harom), 7,40 (m, 4H, Harom), 7,46 (m, 3H, Harom), 7,55 (s a, 2H, NH2,Py), 7,72 (d,1H, Harom, J = 8,8 Hz), 7,88 (s, 1H, Harom), 8,02 (s, 1H, NHurea1), 9,41 (s, 1H, NHurea3). LC-MS (m/z): 514 (M+H, 100).

25 Síntesis 152

1-(4-(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)-2-fenilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3511)

Se usó el Método E3 con 1-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)-2-(fenil)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 15 %) en forma de un polvo de color gris. 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,50 (s a, 1H, HPy,5), 7,04 (s, 1H, Harom), 7,12 (s, 1H, Harom, J = 7,6 Hz), 7,37-7,60 (m, 5H, Harom), 7,75-7,95 (m, 1H, 35 Harom), 8,03 (s, 1H, NHurea1), 9,42 (s, 1H, NHurea3), 11,19 (s, 1H, NHPy), 11,35 (s, 1H, NHPy). LC-MS (m/z): 540 (M+H,

100). Síntesis 153 1-(4-(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil) tiourea (CJS 3254)

Una mezcla de 4-cloro-3-trifluorometilfenil-isotiocianato (20 l, 0,12 mmol) y 7-(4-aminofenoxi)-1H-imidazo[4,5

10 b]piridin-2(3H)-ona (29 mg, 0,12 mmol) en THF anhidro (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se evaporó y el residuo sólido se lavó con DCM para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 82 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 6,40 (d, 1H, HPy,5, J = 5,8 Hz), 7,15 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,70 Hz), 7,54 (d, 2H, Harom,Ph,2+6, J = 8,75 Hz), 7,67 (d, 1H, HPy,6, J = 8,55 Hz), 7,80 (s ancho, 2H, Harom'), 8,08 (s, 1H, Harom'), 10,03 (s, 1H, NHtiourea,1), 10,10 (s, 1H, NHtiourea,3), 11,18 (s, 1H, NHPy3), 11,36 (s, 1H, NHPy2).

15 Síntesis 154

1-(3-terc-Butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-3-metil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3419)

Se usó el Método I2 con 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il-carbamato de fenilo y 7-(4-amino-2-metilfenoxi)1H-imidazo[4,5-b]piridin2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título (3 mg, 7 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO

25 d6): 1,28(s, 9H), 2,10 (s, 3H), 6,15 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 6,36 (s, 1H), 7,01 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,36 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 11,31 (s, 1H). LC-MS (m/z): 516 (M+H, 100).

Síntesis 155

30 1-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3-fluoro-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)urea (CJS 3418)

Se usó el Método E3 con 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il-oxi)-3-fluorofenil)urea (0,14 g, 0,316 mmol) para producir el compuesto del título (4 mg, 3 %). m/z 482,0 [(M+H)+ calc. para C20H12ClF4N5O3 481,1].

Síntesis 156

4-Cloro-N-metil-3-nitropiridin-2-amina

Se disolvió 2-amino-4-cloro-3-nitropiridina (590 mg, 4 mmol) en THF seco (15 ml), la solución se enfrió a 0 ºC y se añadió NaH (240 mg, 6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y se dejó calentar a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo entre AcOEt y agua. La capa orgánica se secó (MgSO4) y

10 se evaporó. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyente DCM) para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 25 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 2,88 (d, 3H, Me, J = 4,55 Hz), 6,86 (d, 1H, HPy,5, J = 5,31 Hz), 7,44 (s ancho, 1H, NH), 8,21 (d, 1H, HPy,6, J = 5,30 Hz).

Síntesis 157

15 4-(2-(Metilamino)-3-nitropiridin-4-il-oxi)fenilcarbamato de terc-butilo

20 Se disolvió N-Boc-4-hidroxianilina (334 mg, 1,6 mmol) en DMF seca (5 ml) y la solución se desgasificó mediante burbujeo de argón durante 10 minutos. Se añadió potásico terc-butóxido (179 mg, 1,6 mmol), y la agitación y el burbujeo de argón continuaron durante 50 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 4-cloro-N-metil-3nitropiridin-2-amina (260 mg, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 80 ºC durante 9 horas, en una atmósfera de argón. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo entre DCM y NaOH acuoso 1 M. La extracción

25 se repitió dos veces, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de elución DCM a DCM:AcOEt, 15:1) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 60 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,48 (s, 9H, t-Bu), 2,91 (d, 3H, Me, J = 4,60 Hz), 5,94 (d, 1H, HPy,5, J = 5,70 Hz), 7,09 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 9,00 Hz), 7,45 (m, 1H, NHPy), 7,53 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 8,07 (d, 1H, HPy,6), 9,46 (s, 1H, NH).

30 Síntesis 158

4-(3-Amino-2-(metilamino)piridin-4-il-oxi)fenilcarbamato de terc-butilo

Se usó el Método D1 con 4-(2-(metilamino)-3-nitropiridin-4-il-oxi)fenilcarbamato de terc-butilo (300 mg, 0,83 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (260 mg, 95 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,47 (s, 9H, t-Bu), 2,85 (s, 3H, Me), 4,34 (s, 2H, NH2,Py), 5,75 (t, 1H, NHPy, J = 2,95 Hz), 5,95 (d, 1H, HPy,5

40 J = 3,50 Hz), 6,90 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,30 Hz), 7,33 (d, 1H, HPy,6), 7,42 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 9,27 (s, 1H, NH).

Síntesis 159

4-(2,3-Dihidro-3-metil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil carbamato de terc-butilo

Se usó el Método E3 con 4-(3-amino-2-(metilamino)piridin-4-il-oxi)fenilcarbamato de terc-butilo (250 mg, 0,76 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (245 mg, 91 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 1,47 (s, 9H, t-Bu), 3,30 (s, 3H, Me), 6,35 (d, 1H, HPy,5, J = 5,95 Hz), 7,10 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 6,7 Hz),

10 7,52 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,82 (d, 1H, HPy, 6), 9,46 (s, 1H, NHBoc), 11,46 (s, 1H, NHPy2).

Síntesis 160

7-(4-Aminofenoxi)-3-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona 15

Se usó el Método F con 4-(2,3-dihidro-3-metil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil carbamato de terc-butilo (245 mg, 0,76 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (47 mg, 27 %). 1H RMN (δ, 20 ppm, DMSO-d6): 3,29 (s, 3H, Me), 5,13 (s, 2H, NH2), 6,35 (d, 1H, HPy,5, J = 5,25 Hz), 6,61 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,65 Hz), 6,87 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,79 (d, 1H, HPy,6), 11,41 (s, 1H, NHPy2).

Síntesis 161

25 1-(4-(2,3-Dihidro-3-metil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il-oxi)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (CJS 3255)

Se usó el Método H2 con 7-(4-aminofenoxi)-3-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (20 mg, 0,08 mmol) y 1-cloro

30 4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno (17 mg, 0,08 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (32 mg, 84 %). 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 3,30 (s, 3H, CH3), 6,40 (d, 1H, HPy,5, J = 5,55 Hz), 7,13 (d, 2H, Harom,Ph,3+5, J = 8,05 Hz), 7,54 (d, 2H, Harom,Ph,2+6), 7,61-7,65 (m, 2H, Harom'), 7,84 (d, 1H, HPy,6), 8,11 (s, 1H, Harom'), 8,97 (s, 1H, NHurea,1), 9,20 (s, 1H, NHurea,3), 11,48 (s, 1H, NHPy3).

35 Métodos biológicos -Ensayo de cinasas nº 1

Los compuestos se evaluaron mediante un ensayo de cinasas realizado de acuerdo con el siguiente protocolo.

1. Preparar tres disoluciones madre: Solución AB, mezcla de partida y tampón de dilución. 40

Solución AB: 1 ml

Tris pH 7,5 (1 M): 50 µl

β–Mercaptoetanol: 3 µl

EDTA pH 8 (0,5 M): 2 µl

Triton (10 %): 10 µl

NaF (5 mM): 30 µl

NaVO4 (20 µM): 25 µl

Seroalbúmina bovina (20 mg/ml): 50 µl

*Proteína básica de la mielina (30 mg/ml): 60 µl

*MEK (5 mg/ml): 5 µl

*ERK (7,5 mg/ml): 37,5 µl

H2O: 727,5 µl

* = Añadido justo antes de uso

Mezcla de partida: 300 µl

ATP(100 mM): 1,8 µl

MgCI2 (1 M): 14,4 µl

H2O: 281,8 µl

HOT 32Pα: 2 µl

Tampón de dilución: 1 ml

Tris pH 7,5 (1 M): 50 µl

EDTA pH 8 (0,5 M): 0,2 µl

NaCI (5 M): 20 µl

Triton (10 %): 10 µl

NaF (5 mM): 10 µl

NaVO4 (20 µM): 10 µl

β–Mercaptoetanol: 3 µl

Seroalbúmina bovina (20 mg/ml): 50 µl

H2O: 847 µl

5 2. Preparar las disoluciones de B-RAF:

Dilución de B-RAF (1) = mezclar 7,5 µl de V600EB-RAF + 30 µl de tampón de dilución. (Esto es una dilución 1 en 5) Dilución de B-RAF (0,1) = mezclar 20 µl de dilución de V600EB-RAF (1) + 180 µl de tampón de dilución. (Esta es

10 otra dilución 1 en 10, así la dilución de B-RAF total es 50 x)

3. Mezclar 700 µl de solución AB + 175 µl de dilución de B-RAF (0,1).

Esta solución se denomina en lo sucesivo AB0,1. 15

4.: Añadir 24,5 µl de solución AB0,1 a tubos numerados, como se indica más adelante. (Nota: cada reacción se prueba por triplicado).

5.: Añadir 20 µl de .solución AB a los tubos de control de vector inactivado y vacío

6.: Añadir DMSO, H2O etc. a los tubos de control, como más adelante.

7.: Añadir 0,5 µl del compuesto de prueba de la concentración deseada (diluido en DMSO) a los tubos apropiados, como más adelante. (Nota: la concentración del compuesto de prueba de reserva es 100 mM).

Tubo: AB0,1 AB Concentraci ón de compuestode prueba Controles Cantidad de B-RAF por tubo

1: 24,5 µl – 1000 µM – 0,1 µl

2: 24,5 µl – 100 µM – 0,1 µl

3: 24,5 µl – 10 µM – 0,1 µl

4: 24,5 µl – 1 µM – 0,1 µl

5: 24,5 µl – 0,1 µM – 0,1 µl

6: 24,5 µl – 0,01 µM – 0,1 µl

7: 24,5 µl – – DMSO 0,5 µl 0,1 µl

8: 24,5 µl – – H2O 0,5 µl 0,1 µl

9 (vacío): – 20 µl – Dilución B-raf (1) 5 µl 1 µl

10: – 20 µl – Vector vacío 5 µl 0 µl

11 (control positivo): 24,5 µl – – PD (10 µM) 0,5 µl 0,1 µl

8. Incubar los tubos a 30 ºC durante 10 minutos. 10

9.: Añadir 5 µl de la mezcla de partida a cada tubo en intervalos de 15 segundos, agitar suavemente cada tubo después de añadir la solución de partida, e incubar a 30 ºC durante 10 minutos.

10.: Detener la reacción colocando 20 µl de la solución de reacción en el tubo sobre un pequeño trozo de papel P81

15 (previamente numerado) e introducir este papel en ácido ortofosfórico 75 mM. Repetir esto cada 15 segundos con cada tubo.

11. Cuando todas las reacciones se han detenido, sustituir el ácido con ácido fresco. 20 12. Hacer dos lavados más de estos cada 15 minutos.

13.: Sacar el papel del ácido y ponerlo en los tubos previamente numerados.

14.: Contar los niveles de radiación usando un contador Packard Cerenkov.

25 Métodos biológicos -Ensayo de cinasas nº 2 (DELFIA)

30 Se prepararon los siguientes reactivos:

Tampón cinasa DELFIA (DKB):

Reactivo: Concentración de solución madre Volumen por ml (µl) Volumen por placa de 10 ml (µl)

MOPS 20 mM a pH 7,2: 0,2 M 100 1000

EGTA 0,5 M pH 8,0: 0,5 M 10 100

MgCl2 10 mM: 1 M 10 100

0,1 % de β–mercaptoetanol: 1 10

β–glicerofosfato 25 mM: 0,5 M 50 500

Agua: 100 % 829 8290

MOPS = ácido 3-[N-morfolino]propanosulfónico (Sigma M3183).

EGTA = ácido etilenglicol-bis (2-aminoetiléter)-N, N, N', N'-tetraacético (Sigma E3889). 5

DKB 1 (DKB con proteínas B-RAF y MEK):

Combinar 4950 µl de DKB y 50 µl de 2, 5 mg/ml de solución madre de GST-MEK (para dar 1 mg de MEK por 40 µl). Después, añadir 22,5 µl de B-RAF para dar ~0, 2 µl de B-RAF por 40 µl.

10 DKB2 (DKB con proteína MEK):

Combinar 4950 µl de DKB y 50 µl de 2, 5 mg/ml de solución madre de GST-MEK (para dar 1 mg de MEK por 40 µl). Usar 500 µl de esta para el control de vector inactivado (VI) y vacío (VV).

15 ATP:

Solución madre 100 mM, diluir a 500 µM para dar a concentración final de 100 µM en el ensayo.

20 Inhibidores (compuestos de ensayo): Solución madre 100 mM, diluir a 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001, 0,0003, 0,0001 mM en DMSO en placa de fármaco, produciendo la concentración de 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 µM en el ensayo.

25 Anticuerpo primario: Phospho–mek1/2 CST #9121S diluido a 1:1000 en tampón de ensayo DELFIA (AB). Preincubar el anticuerpo en AB durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de uso.

30 Anticuerpo secundario: Secundario marcado con anti-Eur de conejo Perkin Elmer nº AD0105 diluido a 1:1000 en tampón de ensayo DELFIA (AB). Preincubar el anticuerpo en AB durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de uso. (Los anticuerpos primario y secundario se incubaron juntos).

Tween:

0,1 % de Tween 20 en agua.

40 Tampón de ensayo: Tampón de ensayo DELFIA Perkin Elmer #4002–0010 Solución de potenciación:

45 Solución de potenciación DELFIA Perkin Elmer #4001–0010

Placas de ensayo:

50 Placa negra recubierta con glutatión de 96 pocillos Perbio nº 15340

Método:

1. Bloquear previamente los pocillos con 5 % de leche en TBS durante 1 hora. 55

2.: Lavar los pocillos 3 x con 200 µl de TBS.

3.: Sembrar 40 µl de DKB1 para todos los inhibidores (compuestos de prueba), control de DMSO y opcionalmente otros compuestos de control.

4.: Sembrar 40 µl de DKB2 para pocillos de VI y VV.

5.: Añadir inhibidores (compuestos de prueba) a 0,5 µl por pocillo según la distribución de placa deseada.

6.: Añadir 0,5 µl de DMSO a los pocillos de control de vehículo.

7.: Añadir 2 µl de B-RAF a los pocillos de VI y VV.

8.: Preincubar con inhibidores (compuestos de prueba) durante 10 minutos a temperatura ambiente con agitación.

9.: Añadir 10 µl de solución madre de ATP 500 µM en DKB, para dar la concentración de ensayo de 100 µM.

10.: Sellar las placas con TopSeal e incubar a temperatura ambiente con agitación durante 45 minutos.

11.: Lavar las placas 3 x con 200 µl de 0,1 % de Tween 20/agua para terminar la reacción.

12.: Añadir 50 µl por pocillo de mezcla de anticuerpo e incubar durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación.

13.: Lavar las placas 3 x con 200 µl de 0,1 % de Tween 20/agua.

14.: Añadir 100 µl de solución de potenciación DELFIA por pocillo, cubrir con papel de aluminio e incubar a temperatura ambiente durante 30 minutos con agitación.

15.: Leer en Victor usando el protocolo del europio.

Métodos biológicos -Ensayos basados en células

Los compuestos se evaluaron usando ensayos basados en células que se realizaron según el siguiente protocolo.

Día 0:

Sembrar 16.000 células/pocillo en 99 µl de medio en una placa de 96 pocillos.

Día 1:

1.: Añadir 1 µl de inhibidor a las células (1 µl de solución total).

2.: Incubar las células con compuesto de prueba durante 6 horas a 37 ºC.

3.: Extraer por aspiración la solución de todos los pocillos.

4.: Fijar las células con 100 µl de 4 % de formaldehído/0,25 % de Triton X-100 en PBS por pocillo.

5.: Incubar la placa durante 1 hora a 4 ºC.

6.: Extraer por aspiración la solución de fijación y añadir 300 µl de TBS por pocillo.

7.: Dejar la placa durante la noche a 4 ºC.

Día 2:

1.: Lavar la placa 2 x con 200 µl de PBS por pocillo.

2.: Bloquear con 100 µl de 5 % de leche en polvo en TBS.

3.: Incubar la placa durante 20 minutos a 37 ºC.

4.: Lavar la placa 2 x con 0,1 % de Tween/H2O.

5.: Añadir 50 µl de 3 µg/ml de anticuerpo primario ppERK (Sigma M8159), diluido en 5 % de leche en polvo/TBS, a cada pocillo.

6.: Incubar la placa durante 2 horas a 37 ºC.

7.: Lavar la placa 3 x con 0,1 % de Tween/H2O.

8.: Añadir 50 µl de 0,45 µg/ml de anticuerpo secundario anti-ratón marcado con europio (Perkin Elmer) a cada pocillo.

9.: Incubar la placa durante 1 hora a 37 ºC.

10.: Lavar la placa 3 x con 0,1 % de Tween/H2O.

11.: Añadir 100 µl de solución de potenciación (Perkin Elmer) a cada pocillo.

12.: Dejar la placa durante aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente antes de agitar suavemente la placa.

13.: Leer la fluorescencia resuelta en el tiempo con europio en Victor2.

14.: Lavar la placa 2 x con 0,1 % de Tween/H2O.

15.: Medir la concentración de proteína con BCA (Sigma) añadiendo 200 µl de solución por pocillo.

16.: Incubar la placa durante 30 minutos a 37 ºC.

17.: Leer los niveles de absorbancia a 570 nm en un lector de placas.

Obsérvese que los recuentos de europio se normalizan a niveles de proteínas dividiendo los recuentos entre la absorbancia.

Métodos biológicos -Ensayo de proliferación celular (CI50 de SRB)

Los cultivos de células de melanoma WM266.4 se cultivan rutinariamente en DMEM/10 % de suero bovino fetal, a 37 ºC, en 5 % de CO2 y atmósfera saturada con agua. Los cultivos se mantienen en fase de crecimiento exponencial subcultivando antes de llegar a ser confluente (intervalos de 3-5 días). Se preparan suspensiones de una única célula recogiendo un matraz de cultivo de tejido de 80 cm2 con 5 ml de tripsina-EDTA comercial. Después de 5 minutos, las células desprendidas se mezclan con 5 ml de medio de cultivo completamente complementado y se sedimentan en centrífuga (1000 rpm durante 7 minutos). Después de aspirar el sobrenadante, el sedimento celular se resuspende en 10 ml de medio fresco y las células se desagregan completamente por extracción del volumen completo arriba/abajo 5 veces por una aguja de calibre 19. La concentración de las células se determina usando un hemocitómetro (dilución 1/10). Se prepara un volumen adecuado para dar al menos un exceso de 2 veces para el número de pruebas que se realiza, normalmente 100 – 200 ml, diluyendo la suspensión de células a 10.000 /ml, y 100 µl/pocillo se dispensan a placas de 96 pocillos usando una bomba peristáltica de 8 canales programable, dando 1000 células/pocillo, quedando la columna 12 de blanco. Las placas se devuelven a la estufa de incubación durante 24 horas para permitir que las células se vuelvan a unir. Los compuestos que se prueban se preparan a 20 mM en sulfóxido de dimetilo. Se diluyen alícuotas (200 µl) en 20 ml de medio de cultivo dando 200 µM, y se realizan 10 diluciones seriadas de 3x transfiriendo 5 ml a 10 ml. Las alícuotas (100 µl) de cada dilución se añaden a los pocillos usando un pipeteador de 8 canales, realizándose así una dilución 2x adicional final, y dando dosis que oscilan de 100 µM a 0,005 µM. La columna 11 sólo recibe medio de cultivo puro. Cada compuesto se prueba por cuadruplicado, siendo cada réplica el promedio de cuatro pocillos, y dos placas por compuesto. Después de otros 6 días de crecimiento, las placas se vacían, y las células se fijan en 10 % de ácido tricloroacético durante 10 minutos sobre hielo. Después del aclarado minucioso en agua corriente, las placas se secan y se tiñen añadiendo 50 µl de una solución de 0,1 % de sulforodamina-B en 1 % de ácido acético, durante 10 minutos a temperatura ambiente. La tinción se vierte y las placas se aclaran minuciosamente bajo una corriente de 1 % de ácido acético, eliminándose así la tinción sin unir, y se secan. La tinción unida se lleva a solución mediante la adición de 150 µl de tampón Tris a pH 8, seguido de 10 minutos sobre un agitador de placas (aproximadamente 500 rpm). La absorbancia a 540 nm en cada pocillo (que es proporcional al número de células presentes) se determina usando un lector de placas. Después de promediar los resultados en las filas A – D y E – H, el valor del blanco (fila 12) se resta y los resultados se expresan como porcentaje del valor sin tratar (fila 11). Los 10 valores derivados de este modo (por cuadruplicado) se representan contra el logaritmo de la concentración de fármaco y se analizan por regresión no lineal a una ecuación logística de cuatro parámetros, fijando limitaciones si se sugiere por inspección. La CI50 generada por este método es la concentración del fármaco que produce una A540 de control en porcentaje a mitad de camino entre la saturación y la meseta de efecto cero.

Métodos biológicos – Detección selectiva de alto rendimiento de BRAF

V600EBRAF se usó en un ensayo en cascada que incluyó MEK1, ERK2 y Elk.

La fosforilación a través de esta cascada se midió usando un anticuerpo para fosfo-Elk específico y un anticuerpo secundario dirigido contra IgG de ratón marcada con europio en un ensayo de ELISA DELFIA.

Las placas de poliestireno claras de 384 pocillos de alta unión (Greiner 00360148) se recubrieron durante la noche (4 ºC) con 25 µl de Elk (2, 5 µg/ml en PBS).

Las placas se lavaron tres veces con PBS y los pocillos se bloquearon con 5 % de leche (Marvel) en PBS. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, las placas se lavaron de nuevo tres veces con PBS.

Se mezclaron previamente lisado de V600EBRAF, MEK1 y ERK2 en tampón B-RAF (Tris 50 mM, pH 7, 5, que contenía MgCl2 10 mM, EGTA 100 µM, 0, 1 % de mercaptoetanol, fluoruro de sodio 5 mM, ortovanadato de sodio 200 µM y 0, 5 mg/ml de BSA) de manera que se añadió el equivalente de 0,05 µl de B-RAF, 81,25 ng de MEK1 y 1 µg de ERK2 a cada pocillo en un volumen total de 17 µl. Se añadieron 3 µl de inhibidores (200 µM) o control de DMSO (2 %) a las placas antes de la mezcla de enzima. La reacción enzimática se inició mediante la adición de 5 µl de solución ATP (125 µM en tampón B-RAF) (concentración final 25 µM) y la reacción se detuvo lavando las placas tres veces en 0,1 % de Tween / agua. Anti-fosfoElk (anticuerpo monoclonal Ser 383) (Cell Signalling Technology nº 9186) diluido 1/4000 y anti-IgG de ratón marcada con Eu (Perkin Elmer Life Sciences, AD0124) diluida a 1/50 se mezclaron previamente (30 minutos a temperatura ambiente) en tampón de ensayo DELFIA (Perkin Elmer Life Sciences 4002-0010) y a cada pocillo se añadieron 25 µl. Después de 1,5 horas, las placas se lavaron de nuevo (3 x) en 0,1 % de Tween / agua. Después se añadieron 35 µl de solución de potenciación (Perkin Elmer Life Sciences 4001-0010) y después de 20 minutos a temperatura ambiente las placas se leyeron en un Victor2 a 615 nm (excitación a 340 nm en modo de fluorescencia resuelta en el tiempo). La inhibición en porcentaje se calculó en relación con controles de solo DMSO. Se usó estaurosporina como control positivo.

5 En un contexto de detección selectiva de alta resolución (HTS), los éxitos se identificaron como compuestos que inhibieron la cascada enzimática por más de 3 desviaciones estándares de la media de los pocillos de compuesto (n = 320) en cada placa.

Datos biológicos 10 Los datos biológicos se obtuvieron (usando uno o más de: ensayo de cinasas B-RAF V600E; ensayo basado en células de Fosfo-ERK; ensayo de proliferación celular (SRB) ) para los siguientes 65 compuestos:

Nº: Nº ID Nº Nº ID Nº Nº ID Nº Nº ID

1: CJS 3233 18 CJS 3600 35 CJS 3617 51 CJS 3666

2: CJS 3239 19 CJS 3601 36 CJS 3618 52 CJS 3669

3: CJS 3240 20 CJS 3602 37 CJS 3619 53 CJS 3670

4: CJS 3246 21 CJS 3603 38 CJS 3620 54 CJS 3671

5: CJS 3247 22 CJS 3604 39 CJS 3650 55 CJS 3672

6: CJS 3253 23 CJS 3605 40 CJS 3651 56 CJS 3673

7: CJS 3254 24 CJS 3606 41 CJS 3652 57 CJS 3674

8: CJS 3255 25 CJS 3607 42 CJS 3653 58 CJS 3675

9: CJS 3410 26 CJS 3608 43 CJS 3654 59 CJS 3676

10: CJS 3418 27 CJS 3609 44 CJS 3655 60 CJS 3677

11: CJS 3419 28 CJS 3610 45 CJS 3656 61 CJS 3679

12: CJS 3502 29 CJS 3611 46 CJS 3657 62 CJS 3680

13: CJS 3505 30 CJS 3612 47 CJS 3659 62 CJS 3681

14: CJS 3506 31 CJS 3613 48 CJS 3660 64 CJS 3680

15: CJS 3510 32 CJS 3614 49 CJS 3661 65 CJS 3681

16: CJS 3511 33 CJS 3615 50 CJS 3662

17: CJS 3512 34 CJS 3616 51 CJS 3665

15 Para el ensayo de cinasas B-RAF V600E, los valores de CI50 (µM) fueron los siguientes: al menos 3 compuestos probados tienen una CI50 inferior a 0,01 µM; al menos 23 de los compuestos probados tienen una CI50 inferior a 0,1 µM; al menos 37 de los compuestos probados tienen una CI50 inferior a 1 µM.

20 Para el ensayo basado en células de fosfo-ERK, los valores de CI50 (µM) son del siguiente modo: al menos 11 de los compuestos probados tienen una CI50 inferior a 5 µM; al menos 14 de los compuestos probados tienen una CI50 inferior a 10 µM; al menos 19 de los compuestos probados tienen una CI50 inferior a 50 µM.

25 Para el ensayo de proliferación celular (SRB), los valores de CI50 (µM) son los siguientes: al menos 14 de los compuestos probados tienen una CI50 inferior a 1 µM; al menos 29 de los compuestos probados tienen una CI50 inferior a 10 µM; al menos 47 de los compuestos probados tienen una CI50 inferior a 50 µM.

30 Lo anterior ha descrito los principios, realizaciones preferidas, y modos de operación de la presente invención. No obstante, la invención no debe interpretarse como limitada a las realizaciones particulares tratadas. En cambio, las realizaciones descritas anteriormente deben considerarse como ilustrativas en lugar de restrictivas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales y solvatos farmacéuticamente

aceptables de los mismos:

en la que:

J es independientemente -O-o -NRN1-; RN1 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre:

10 alquilo C1-5 alifático saturado; alquenilo C2-5 alifático; alquinilo C2-5 alifático; cicloalquilo C3-6 saturado;

15 cicloalquenilo C3-6; carboarilo C6; heteroarilo C5-6; y heterocíclico C5-6;

20 y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -(C=O)NH2, (C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=)N(CH2CH2OH)2, -(C=O)-morfolino, -(C=O)NHPh, -(C=O)NHCH2Ph, -C(=O)H, -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)(tBu), -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph, -(C=O)CH2Ph, -OH, -OMe, -OEt, -O(iPr), O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -NH2,

25 NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo y azetidinilo;

30 RN2 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre:

alquilo C1-5 alifático saturado; alquenilo C2-5 alifático; alquinilo C2-5 alifático;

35 cicloalquilo C3-6 saturado; cicloalquenilo C3-6; carboarilo C6; heteroarilo C5-6; y heterocíclico C5-6;

40 y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -(C=O)NH2, (C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2, -(C=O)-morfolino, -(C=O)NHPh, -(C=O)NHCH2Ph, -C(=O)H, -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)(tBu), -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph, -(C=O)CH2Ph, -OH, -OMe, -OEt, -O(iPr), O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2,

45 OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo,

50 tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo y azetidinilo; Y es independientemente -CH= o -N=; Q es independientemente -(CH2)j-M-(CH2)k-en la que:

j es independientemente 0, 1 o 2;

55 k es independientemente 0, 1 o 2; j+k es 0, 1 o 2; M es independientemente -O-, -S-, -NH-, -NMe-o -CH2-;

cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre: -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu,

-iBu, -sBu, -tBu, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CCH, -CH2-CCH, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C(=O)OEt, -OH, -OMe, -OEt, -SH, -SMe, -SEt, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -C(=O)NHEt, -C(=O)NMe2, C(=O)morfolino, -C(=O)piperidino, -C(=O)piperizino, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, morfolino, piperidino, piperazino, -NHC(=O)Me, -NMeC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NMeC(=O)Et, -F, -Cl, -Br, -I y -CN; y adicionalmente RP1 y RP2 tomados juntos pueden ser -CH=CH-CH=CH-;

el grupo A-L se selecciona independientemente entre:

A-NRN-C(=X)-NRN-; A-CH2-NRN-C(=X)-NRN-; A-NRN-C(=X)-NRN-CH2-; A-NRN-C(=X)-; A-CH2-NRN-C(=X)-; A-NRN-C(=X)-CH2-; A-CH2-NRN-C(=X)-CH2-; A-CH2-CH2-NRN-C(=X)-; A-NRN-C(=X)-CH2-CH2-; A-NRN-C(=X)-CH2-NRN-; A-NRN-CH2-NRN-C(=X)-; A-C(=X)-NRN-; A-CH2-C(=X)-NRN-; A-C(=X)-NRN-CH2-; A-CH2-C(=X)-NRN-CH2-; A-CH2-CH2-C(=X)-NRN-; A-C(=X)-NRN-CH2-CH2-; A-NRN-CH2-C(=X)-NRN-; A-C(=X)-NRN-CH2-NRN-; A-C(=X)-CH2-NRN-; A-C(=X)-CH2-NRN-CH2-; A-C(=X)-CH2-CH2-NRN-; A-CH2-C(=X)-CH2-NRN-; A-NRN-CH2-C(=X)-; A-NRN-CH2-C(=X)-CH2-; A-NRN-CH2-CH2-C(=X)-; A-CH2-NRN-CH2-C(=X)-; A-NRN-S(=O)2-NRN-; A-NRN-S(=O)2-NRN-CH2-; A-CH2-NRN-S(=O)2-NRN-; A-NRN-S(=O)2-; A-NRN-S(=O)2-CH2-; A-CH2-NRN-S(=O)2-; A-CH2-NRN-S(=O)2-CH2-; A-CH2-CH2-NRN-S(=O)2-; A-NRN-S(=O)2-CH2-CH2-; A-NRN-S(=O)2-CH2-NRN-; A-NRN-CH2-NRN-S(=O)2-; A-S(=O)2-NRN-; A-S(=O)2-NRN-CH2-; A-CH2-S(=O)2-NRN-; A-CH2-S(=O)2-NRN-CH2-; A-CH2-CH2-S(=O)2-NRN-; A-S(=O)2-NRN-CH2-CH2-; A-S(=O)2-NRN-CH2-NRN-; y A-NRN-CH2-S(=O)2-NRN-;

X es independientemente =O o =S; cada RN es independientemente -H, alquilo C1-3 saturado alifático o alquenilo C2-3 alifático; A es independientemente:

carboarilo C6-14; heteroarilo C5-14; carbocíclico C3-12; o heterocíclico C3-12;

y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: -C(=O)OH, C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu), -C(=O)O(cPr), -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OMe, C(=O)OCH2CH2OEt, -C(=O)OPh, -C(=O)OCH2Ph, -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, (C=O)N(CH2CH2OH)2, -(C=O)-morfolino, -(C=O)NHPh, -(C=O)NHCH2Ph, -C(=O)H, -(C=O)Me, -(C=O)Et, (C=O)(tBu), -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph, -(C=O)CH2Ph, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -SH, -SMe, -SEt, -SPh, -SCH2Ph, -OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(tBu), -OC(=O)(cPr), -OC(=O)CH2CH2OH, -OC(=O)CH2CH2OMe, -OC(=O)CH2CH2OEt, -OC(=O)Ph, -OC(=O)CH2Ph, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHMe, OC(=O)NMe2, -OC(=O)NHEt, -OC(=O)NEt2, -OC(=O)NHPh, -OC(=O)NCH2Ph, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -NH(C=O)Me, -NH(C=O)Et, -NH(C=O)nPr, -NH(C=O)Ph, -NHC(=O)CH2Ph, -NMe(C=O)Me, -NMe(C=O)Et, -NMe(C=O)Ph, -NMeC(=O)CH2Ph, -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)NHMe, -NH(C=O)NHEt, -NH(C=O)NPh, -NH(C=O)NHCH2Ph, -NH(C=S)NH2, -NH(C=S)NHMe, -NH(C=S)NHEt, -NH(C=S)NPh, -NH(C=S)NHCH2Ph, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2Ph, -NHSO2PhMe, -NHSO2CH2Ph, -NMeSO2Me, -NMeSO2Et, -NMeSO2Ph, -NMeSO2PhMe, -NMeSO2CH2Ph, -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph, -OSO2Me, -OSO2CF3, -OSO2Et, -OSO2Ph, -OSO2PhMe, -OSO2CH2Ph, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NMe2, -SO2NEt2, -SO2-morfolino, -SO2NHPh, -SO2NHCH2Ph, -CH2Ph, -CH2Ph-Me, -CH2Ph-OH, -CH2Ph-F, -CH2Ph-Cl, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -cPr, cHex, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2, =O, =NH, =NMe, =NEt, =NOH, -OP(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)2, -OP(=O)(OMe)2 y -P(=O)(OMe)2.
2.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es independientemente -CH=.
3.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es independientemente -N=.
4.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que J es independientemente -O-.
5.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que J es independientemente -NRN1-.
6.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q es -O-, -S-, -NH-o -NMe-.
7.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q es -O-o -S-.
8.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q es -O-.
9.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el grupo A-L se selecciona independientemente entre:

A-NRN-C(=X)-NRN-; A-CH2-NRN-C(=X)-NRN-; A-NRN-C(=X)-NRN-CH2-; A-NRN-C(=X)-; A-CH2-NRN-C(=X)-; A-NRN-C(=X)-CH2-; A-CH2-NRN-C(=X)-CH2-; A-CH2-CH2-NRN-C(=X)-; A-NRN-C(=X)-CH2-CH2-; A-NRN-C(=X)-CH2-NRN-; A-NRN-CH2-NRN-C(=X)-; A-C(=X)-NRN-; A-CH2-C(=X)-NRN-; A-C(=X)-NRN-CH2-; A-CH2-C(=X)-NRN-CH2-; A-CH2-CH2-C(=X)-NRN-; A-C(=X)-NRN-CH2-CH2-; A-NRN-CH2-C(=X)-NRN-; A-C(=X)-NRN-CH2-NRN-; A-C(=X)-CH2-NRN-; A-C(=X)-CH2-NRN-CH2-; A-C(=X)-CH2-CH2-NRN-; A-CH2-C(=X)-CH2-NRN-;

A-NRN-CH2-C(=X)-; A-NRN-CH2-C(=X)-CH2-; A-NRN-CH2-CH2-C(=X)-; y A-CH2-NRN-CH2-C(=X)-.
10.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el grupo A-L se selecciona independientemente entre:

A-NR-C(=X)-NRN-; A-CH2-NRN-C(=X)-NRN-; A-NRN-C(=X)-; A-C(=X)-NRN-; A-NRN-CH2-C(=X)-NR"-; y A-CH2-NRN-C(=X)-.
11.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el grupo A-L se selecciona independientemente entre:

A-NRN-C(=X)-NRN-; A-CH2-NRN-C(=X)-NRN-; y A-NRN-C(=X)-NRN-CH2-.
12.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el grupo A-L es independientemente A-NRN-C(=X)-NRN-.
13.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que X es =O.
14.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada uno de los grupos RN es independientemente -H o -Me.
15.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada uno de los grupos RN es independientemente -H.
16.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el grupo A-L es independientemente A-NH-C(=O)-NH-.
17.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que RN1, si está presente, es independientemente -H o alquilo C1-3 alifático saturado.
18.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que RN1, si está presente, es independientemente -H o -Me.
19.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que RN1, si está presente, es independientemente -Me.
20.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que RN1, si está presente, es independientemente -H.

RN2
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que es independientemente -H o alquilo C1-3 alifático saturado.

RN2
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que es independientemente -H o -Me.

RN2
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que es independientemente -Me.

RN2
24.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que es independientemente -H.
25.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H o un grupo seleccionado entre: alquilo C1-3 alifático saturado; alquenilo C2-3 alifático; haloalquilo C1-5 alifático saturado; -F; y -Cl.
26.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H, -Me, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -F, -Cl o -SMe.
27.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H, -Me, -F o -Cl.
28.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H.
29.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que: RP1 y RP2 tomados juntos son -CH=CH-CH=CH-; y cada uno de RP3 y RP4 es independientemente -H.
30.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que A está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2, -(C=O)-morfolino, -(C=O)NHPh, -(C=O)NHCH2Ph, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -NH(C=O)Me, -NH(C=O)Et, -NH(C=O)nPr, -NH(C=O)Ph, -NHC(=O)CH2Ph, -NMe(C=O)Me, -NMe(C=O)Et, -NMe(C=O)Ph, -NMeC(=O)CH2Ph, -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NMe2, -SO2NEt2, -SO2-morfolino, -SO2NHPh, -SO2NHCH2Ph, -CH2Ph, -CH2Ph-Me, -CH2Ph-OH, -CH2Ph-F, -CH2Ph-Cl, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -cPr, -cHex, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2 y =O.
31.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que A es independientemente carboarilo C6-14 o heteroarilo C5-14, y está independientemente sin sustituir o sustituido.
32.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que A es independientemente carboarilo C6 monocíclico o heteroarilo C5-6 monocíclico, y está independientemente sin sustituir o sustituido.
33.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que A es independientemente fenilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido.
34.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que A es fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes en el grupo fenilo se seleccionan independientemente entre: -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu), -C(=O)O(cPr), -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OMe, -C(=O)OCH2CH2OEt, -C(=O)OCH2Ph, -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2, -(C=O)-morfolino, -(C=O)NHPh, -(C=O)NHCH2Ph, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2, -OPh-Me, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -SMe, -SEt, -SPh, -SCH2Ph, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe2, -OC(=O)NHEt, -OC(=O)NEt2, -OC(=O)NHPh, -OC(=O)NCH2Ph, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -NH(C=O)Me, -NH(C=O)Et, -NH(C=O)nPr, -NH(C=O)Ph, -NHC(=O)CH2Ph, -NMe(C=O)Me, -NMe(C=O)Et, -NMe(C=O)Ph, -NMeC(=O)CH2Ph, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2Ph, -NHSO2PhMe, -NHSO2CH2Ph, -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NMe2, -SO2NEt2, -SO2-morfolino, -SO2NHPh, -SO2NHCH2Ph, -CH2Ph, -CH2Ph-Me, -CH2Ph-OH, -CH2Ph-F, -CH2Ph-Cl, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -cPr, -cHex, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2 y -CH2CH2NMe2.
35.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que A es fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes en el grupo fenilo se seleccionan independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OMe, -Ph-F, -Ph-Cl, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -cPr, -cHex, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2 y -CH2CH2NMe2.
36.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que A es independientemente pirazolilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido.
37. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que A es:

5 en la que:

RA4 es H; RA3 se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -Ph, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe,

10 -cPr, -cHex, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2 y -CH2CF3; RA1 se selecciona independientemente entre: -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, Ph-I, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -cPr, -cHex, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CF3, -CHF2,

15 CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2 y -CH2CH2NMe2.
38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y

RP2 RP3
39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en el que cada uno de RP1, , y RP4 es independientemente -H, -Me, -F, -Cl o -SMe.

25 40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y
41.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40, en el que A es 30 independientemente fenilo y está independientemente sin sustituir o sustituido.
42.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40, en el que A es fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes en el grupo fenilo se seleccionan independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, 35 -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OMe, -Ph-F, -Ph-Cl, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -cPr, -cHex, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F,

40 -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2 y -CH2CH2NMe2.
43. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40, en el que A es

independientemente pirazolilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido. 45
44. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40, en el que A es:

en la que:

5 RA4 es H; RA3 se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -Ph, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -cPr, -cHex, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2 y -CH2CF3; RA1 se selecciona independientemente entre: -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo,

10 tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -cPr, -cHex, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OMe, -CH2OEt -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2 y -CH2CH2NMe2.

RN1

15 45. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 44, en el que es independientemente -H o -Me.

RN2
46. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 45, en el que es

independientemente -H o -Me. 20
47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y

en la que:

25 RN1 es independientemente -H o -Me; RN2 es independientemente -H o -Me; cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H, -Me, -F o -Cl; g es independientemente 0, 1 o 2;

30 cada RPP es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, -Me o -CF3.
48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que:

RN1 es independientemente -H o -Me; 40 RN2 es independientemente -H o -Me;

g es independientemente 0, 1 o 2;

cada RPP es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, -Me o -CF3.
49. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos, o una sal o 45 solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
50.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
51.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
52.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

5y
53. Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que: 5 cada uno de RP1, RP2, RP3 y RP4 es independientemente -H, -Me, -F, -Cl o -SMe;

o: RP1 y RP2 tomados juntos son -CH=CH-CH=CH-, y cada uno de RP3 y RP4 es independientemente -H; RN1 es independientemente -H o -Me; RN2 es independientemente -H o -Me;

10 A es un grupo pirazolilo de la siguiente fórmula:

h es independientemente 1; RPY es independientemente alquilo C1-7 saturado; y

RN3

es independientemente fenilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más 15 sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me y -CF3.

RP2 RP3
54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en el que cada uno de RP1, , y RP4 es independientemente -H, -Me, -F, -Cl o -SMe.

RP2 RP3

20 55. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en el que cada uno de RP1, , y RP4 es independientemente -H, -Me, -F o -Cl.
56. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en el que RP1 y RP2 tomados juntos son -CH=CH-CH=CH-, y

cada uno de RP3 y RP4 es independientemente -H. 25

RN1
57. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 56, en el que es independientemente -H.

RN2
58. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 57, en el que es 30 independientemente -H.
59. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 58, en el que A es un grupo pirazolilo de la siguiente fórmula:
60.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, seleccionado entre los siguientes compuestos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
61.

Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
62. Un método de inhibición de la actividad de RAF en una célula, in vitro, que comprende poner en contacto la 10 célula con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60.
63. Un método de inhibición de la proliferación celular, in vitro, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60.

15 64. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
65.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para uso en un método de tratamiento por terapia de una enfermedad o afección del cuerpo humano o animal que se mejora por la inhibición de la RAF.
66.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para su uso en un método de tratamiento por terapia de una afección proliferativa del cuerpo humano o animal.
67.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para su uso en un método de tratamiento por terapia de cáncer del cuerpo humano o animal.
68.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60, para su uso en un método de tratamiento por terapia de cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer de estómago, cáncer de intestino, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer cerebral, glioma, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer escamoso, sarcoma de Kaposi, melanoma, melanoma maligno, linfoma o leucemia del cuerpo humano o animal.
69.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para su uso en un método de tratamiento por terapia de cáncer colorrectal del cuerpo humano o animal.
70.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para su uso en un método de tratamiento por terapia de melanoma del cuerpo humano o animal.
71.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para su uso en un método de tratamiento por terapia de cáncer de pulmón de células no pequeñas del cuerpo humano o animal.
72.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para su uso en un método de tratamiento por terapia de cáncer de páncreas del cuerpo humano o animal.
73.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para su uso en un método de tratamiento por terapia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica del cuerpo humano o animal.
74.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para su uso en un método de tratamiento por terapia de asma del cuerpo humano o animal.
75.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección que se mejora por la inhibición de la RAF.
76.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.
77.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de cáncer.
78.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer de estómago, cáncer de intestino, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer cerebral, glioma, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer escamoso, sarcoma de Kaposi, melanoma, melanoma maligno, linfoma o leucemia.
79.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de cáncer colorrectal.
80.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de melanoma.
81.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de cáncer de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
82.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de cáncer de páncreas.
83.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
84.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de asma.