JP4926973B2 - 治療化合物としての、イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンおよびオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン化合物ならびにそれらの類似体 - Google Patents
治療化合物としての、イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンおよびオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン化合物ならびにそれらの類似体 Download PDFInfo
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Description
本特許出願は米国特許仮出願第60/620,658号(2004年10月22日出願)および英国特許出願第0423554.5号(2004年10月22日出願)に関し、これらの両方の内容は本明細書に参照によりその全てが組み入れられる。
本発明は一般に、増殖症状、癌などを治療するための治療化合物の分野、ならびにさらに具体的には、とりわけRAF(例えば、B-RAF)活性を阻害する、ある特定のイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンおよびオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン化合物ならびにそれらの類似体に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびにかかる化合物および組成物の、RAF(例えば、BRAF)活性を阻害するための、レセプターチロシンキナーゼ(RTK)活性を阻害するための、細胞増殖を阻害するための、およびRAF、RTKなどの阻害により改善される疾患および症状、すなわち癌(例えば、大腸癌、黒色腫)などの増殖症状の治療における、in vitroおよびin vivoでの使用にも関する。
細胞増殖および分化を直接または間接に制御する遺伝子の変異は一般に癌の主な病因であると考えられる。悪性腫瘍は、癌細胞の特徴である増殖制御喪失に至らしめる一連の段階的な進行性変化、すなわち継続的な無制御の増殖、周囲組織に浸潤する能力、および異なる器官部位に転移する能力を介して発生する。注意深く制御されたin vitro研究に助けられて、正常細胞と新生物細胞の増殖を特徴づける因子が特定され、そして細胞増殖および分化を制御する特定のタンパク質が同定されている。
慢性増殖性疾患はしばしば顕著な血管新生を伴い、この血管新生が炎症性および/または増殖性状態を維持するかまたは血管の浸潤性増殖を介して組織破壊に導く(Folkman, 1997, EXS, Vol. 79, pp. 1-81;Folkman, 1995, Nature Medicine, Vol. 1, pp. 27-31;Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., Vol. 267, p. 10931)。
レセプターチロシンキナーゼ(RTK)は細胞の細胞膜を横切る生化学シグナルの伝達に重要である。これらの膜貫通分子は、特徴として、細胞内チロシンキナーゼドメインと細胞膜内セグメントを介して結合した細胞外リガンド結合ドメインから成る。リガンドのレセプターとの結合は、レセプターに会合したチロシンキナーゼ活性を刺激して、レセプターと他の細胞内タンパク質との両方のチロシン残基をリン酸化に導いて様々な細胞応答を引き起こす。今まで、アミノ酸配列相同性により規定された少なくとも19種の明確なRTKサブファミリーが同定されている。
シグナル伝達ポリペプチドの繊維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、多様な系列の生理学的機能、例えば、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化および血管新生、ならびに発生などを調節する。正常および悪性の両方の細胞成長と増殖は、自己分泌ならびにパラ分泌因子として作用するこれらの細胞外シグナル伝達分子の局所濃度の変化による影響を受ける。自己分泌FGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌の進行およびホルモン非依存性症状に特に重要でありうる(Powersら, 2000, Endocr. Relat. Cancer, Vol. 7, pp. 165-197)。
血管内皮増殖因子(VEGF)であるポリペプチドは、内皮細胞に対してin vitroで分裂促進性がありかつin vivoで血管形成応答を刺激する。VEGFはまた、不適当な血管新生にも関係している(Pinedo, H.M.,ら, 2000, Oncologist, Vol. 5 (90001), pp. 1-2)。VEGFRはタンパク質チロシンキナーゼ(PTK)である。PTKは細胞増殖および分化の調節に関わるタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化の触媒となる(Wilks, A.F., 1990, Progress in Growth Factor Research, Vol. 2, pp. 97-111;Courtneidge, S.A., 1993, Dev. Supp.l, pp. 57-64;Cooper, J.A., 1994, Semin. Cell Biol., Vol. 5(6), pp. 377-387;Paulson, R.F., 1995, Semin. Immunol., Vol. 7(4), pp. 267-277;Chan, A.C., 1996, Curr. Opin.Immunol., Vol. 8(3), pp. 394-401)。
TIE
アンギオポエチン1(Ang1)、内皮特異的レセプターチロシンキナーゼTIE-2に対するリガンドは、新規の血管形成因子である(Davisら, 1996, Cell, Vol. 87, pp. 1161-1169;Partanenら, 1992, Mol. Cell Biol., Vol. 12, pp. 1698-1707;米国特許第5,521,073号;第5,879,672号;第5,877,020号および第6,030,831号)。頭字語TIEは「IgおよびEGF相同性ドメインを含有するチロシンキナーゼ(Tyrosine kinase containing Ig and EGF homology domains)」を表す。TIEは、血管内皮細胞および初期造血性細胞に専ら発現されるレセプターチロシンキナーゼのクラスを同定するために用いる。典型的なTIEレセプターキナーゼは、内鎖ジスルフィド結合により安定化された細胞外折りたたみユニットから成るEGF様ドメインおよび免疫グロブリン(IG)様ドメインの存在により特徴付けられる(Partanenら, 1999, Curr. Topics Microbiol. Immunol., Vol. 237, pp. 159-172)。血管発生の早期段階の過程に機能するVEGFと異なり、Ang1とそのレセプターTIE-2は血管発生の後期段階、すなわち、血管の再造形(再造形は血管ルーメンの形成を意味する)および成熟の過程に機能する(Yancopoulosら, 1998, Cell, Vol. 93, pp. 661-664;Peters, K. G., 1998, Circ. Res., Vol. 83(3), pp. 342-343;Suriら, 1996, Cell, Vol. 87, pp. 1171-1180)。
レセプターチロシンキナーゼ(RTK)の最大のサブファミリーであるEphファミリー、およびそのリガンド(エフリン)は生理学的および病理学的血管プロセスに重要な役割を演じる。Eph(レセプター)とエフリン(リガンド)は両方とも2グループ、AおよびBサブファミリーに分割される(Eph Nomenclature Committee、1997)。エフリンリガンドのEphレセプターとの結合は細胞-細胞相互作用に依存する。エフリンとEphの相互作用は二方向シグナル伝達を経由して機能することが最近示されている。エフリンのEphレセプターとの結合は、Ephレセプターの細胞質ドメイン中の特定チロシン残基におけるリン酸化を開始する。Ephレセプター結合に応答して、エフリンリガンドはまたチロシンリン酸化、いわゆる「リバース」シグナル伝達も受ける(Holland, S.J.,ら, 1996, Nature, Vol. 383, pp. 722-725;Brucknerら, 1997, Science, Vol. 275, pp. 1640-1643)。
(a)活性の改善;
(b)効力の改善;
(c)特異性の改善;
(d)毒性(例えば、細胞傷害性)の低減;
(e)他の治療薬(例えば、化学治療薬)の活性の補完;
(f)望ましくない副作用の強度の軽減;
(g)望ましくない副作用の低減;
(h)より簡単な投与方法(例えば、経路、タイミング、服薬遵守);
(i)所要投与量の低減;
(j)所要投与頻度の低減;
(k)合成、精製、取扱、貯蔵などの容易さの向上;
(l)合成、精製、取扱、貯蔵などの費用低減
を提供する上記治療の必要性が認識されている。
本発明の一態様は、活性化合物、具体的には、本明細書に記載したある特定のイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンおよびオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン化合物およびそれらの類似体に関する。
本発明の一態様は、「イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンおよびオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン化合物およびそれらの類似体」として記載することができる化合物、ならびにそれらの驚くべきかつ予想し得なかったRAF(例えば、B-RAF)阻害性、抗増殖性、および抗癌特性に関する。
Jは独立して-O-または-NRN1-であり;
RN1は、もし存在すれば、独立して-Hであるかまたは
脂肪族飽和C1-5アルキル,
脂肪族C2-5アルケニル、
脂肪族C2-5アルキニル、
飽和C3-6シクロアルキル、
C3-6シクロアルケニル;
C6カルボアリール;
C5-6ヘテロアリール;
C5-6ヘテロシクリル;
から選択される基であり、かつ独立して無置換であるかまたは置換されていて;
RN2は独立して-Hであるかまたは
脂肪族飽和C1-5アルキル,
脂肪族C2-5アルケニル、
脂肪族C2-5アルキニル、
飽和C3-6シクロアルキル、
C3-6シクロアルケニル;
C6カルボアリール;
C5-6ヘテロアリール;
C5-6ヘテロシクリル;
から選択される基であり、かつ独立して無置換であるかまたは置換されていて;
Yは独立して-CH=または-N=であり;
Qは独立して-(CH2)j-M-(CH2)k-
(式中、
jは独立して0、1または2であり;
kは独立して0、1または2であり;
j+kは0、1、または2であり;
Mは独立して-O-、-S-、-NH-、-NMe-、または-CH2-である)であり;
RP1、RP2、RP3、およびRP4はそれぞれ独立して-Hであるかまたは、
脂肪族飽和C1-5アルキル;
脂肪族C2-5アルケニル;
脂肪族C2-5アルキニル;
飽和C3-6シクロアルキル;
C3-6シクロアルケニル;
脂肪族飽和C1-5ハロアルキル;
-C(=O)OR1(式中、R1は-H、C5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、またはC1-7アルキルである);
-OR2および-SR2(式中、R2は-H、C5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、またはC1-7アルキルである);
-C(=O)NR3R4(式中、R3およびR4はそれぞれ独立して-H;またはC5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、もしくはC1-7アルキルであるか;またはR3およびR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する);
-NR5R6(式中、R5およびR6はそれぞれ独立して-H;またはC5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、もしくはC1-7アルキルであるか;またはR5およびR6はそれらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する);
-NR7C(=O)R8(式中、R7は-HまたはC1-3アルキルであり;R8はC5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、またはC1-7アルキルである);
-S(=O)R9または-S(=O)2R9(式中、R9はC1-7アルキル、C5-12アリール、またはC5-12アリール-C1-7アルキルである);
-F、-Cl、-Br、または-I;
-CN;
から選択される基であり、
そしてさらにRP1およびRP2は一緒になって-CH=CH-CH=CH-であってもよく;
ここで、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、およびC1-7アルキルはそれぞれ独立して無置換であるかまたは置換され;
Lは独立して:
2、3、または4つのリンカー部分の鎖により形成される1つのリンカー基であり;
それぞれのリンカー部分は独立して-CH2-、-NRN-、-C(=X)-、または-S(=O)2-であり;
正確に1つのリンカー部分は-NRN-であるか、または:
正確に2つのリンカー部分は-NRN-であり;
正確に1つのリンカー部分は-C(=X)-でありかつどのリンカー部分も-S(=O)2-でないか;または:
正確に1つのリンカー部分は-S(=O)2-でありかつどのリンカー部分も-C(=X)-でなく;
どの2つの隣接リンカー部分も-NRN-でなく;
Xは独立して=Oまたは=Sであり;
RNはそれぞれ独立して-H、飽和脂肪族C1-3アルキル、または脂肪族C2-3アルケニルであり;
Aは独立して:
C6-14カルボアリール、
C5-14ヘテロアリール、
C3-12カルボシクリル、
C3-12ヘテロシクリルであり;かつ独立して無置換であるかまたは置換されている]
で表される化合物、ならびに、その製薬上許容される塩、溶媒和化合物、アミド、エステル、エーテル、N-オキシド、化学的に保護された形態、およびプロドラッグに関する。
基Yは独立して-CH=または-N=である。
基Jは独立して-O-または-NRN1-である。
RN1は、もし存在すれば、独立して-Hであるか、または
脂肪族飽和C1-5アルキル(例えば、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu);
脂肪族C2-5アルケニル(例えば、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2)、
脂肪族C2-5アルキニル(例えば、-C≡CH、-CH2-C≡CH)、
飽和C3-6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
C3-6シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル);
C6カルボアリール(例えば、フェニル);
C5-6ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾール);
C5-6ヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル)
から選択され、かつ独立して無置換であるかまたは置換された基である。
脂肪族飽和C1-5アルキル(例えば、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu);
脂肪族C2-5アルケニル;(例えば、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2)
から選択され、かつ独立して無置換であるかまたは置換された基である。
基RN1は、もし存在すれば、独立して無置換であるかまたは置換されている。
(3)-(C=O)NH2、-(C=O)NMe2、-(C=O)NEt2、-(C=O)N(iPr)2、-(C=O)N(CH2CH2OH)2;
-(C=O)-モルホリノ、-(C=O)NHPh、-(C=O)NHCH2Ph;
(4)-C(=O)H、-(C=O)Me、-(C=O)Et、-(C=O)(tBu)、-(C=O)-cHex、-(C=O)Ph;-(C=O)CH2Ph;
(8)-OH;
(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph;
-OCF3、-OCH2CF3;
-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt;
-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2;
-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I;
(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2;
-NHPh、-NHCH2Ph;ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ;
(18)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph;
(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I;
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル;フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル;
(23)ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル
から選択される。
が含まれる。
が含まれる。
基RN2は独立してRN1について規定された通りである。
一実施形態においては、RN2は独立して-Hまたは脂肪族飽和C1-3アルキルである。
基Qは独立して-(CH2)j-M-(CH2)k-[式中、jは独立して0、1または2であり;kは独立して0、1、または2であり;j+kは0、1、または2であり;Mは独立して-O-、-S-、-NH-、-NMe-、または-CH2-である]である。
RP1、RP2、RP3、およびRP4はそれぞれ独立して-Hであるか、または次の基:
脂肪族飽和C1-5アルキル;(例えば、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)、
脂肪族C2-5アルケニル;(例えば、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2)、
脂肪族C2-5アルキニル;(例えば、-C≡CH、-CH2-C≡CH)、
飽和C3-6シクロアルキル;(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
C3-6シクロアルケニル;(例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
脂肪族飽和C1-5ハロアルキル;(例えば、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3)、
-C(=O)OR1[式中、R1は-H、C5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、またはC1-7アルキルである];(例えば、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt)、
-OR2および-SR2[式中、R2は-H、C5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、またはC1-7アルキルである];(例えば、-OH、-OMe、-OEt;-SH、-SMe、SEt)、
-C(=O)NR3R4[式中、R3およびR4はそれぞれ独立して-H;またはC5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、もしくはC1-7アルキルであるか;またはR3およびR4は結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する];(例えば、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt、-C(=O)NMe2、-C(=O)モルホリノ、-C(=O)ピペリジノ、-C(=O)ピペラジノ)、
-NR5R6[式中、R5およびR6はそれぞれ独立して-H;またはC5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、もしくはC1-7アルキルであるか;またはR5およびR6は結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する];(例えば、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ)
-NR7C(=O)R8[式中、R7は-HまたはC1-3アルキルであり;R8はC5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、またはC1-7アルキルである];(例えば、-NHC(=O)Me、-NMeC(=O)Me、-NHC(=O)Et、-NMeC(=O)Et)、
-S(=O)R9または-S(=O)2R9[式中、R9はC1-7アルキル、C5-12アリール、またはC5-12アリール-C1-7アルキルである];(例えば、-S(=O)Me、-S(=O)2Me、-S(=O)2Et、-S(=O)2Et)、
-F、-Cl、-Br、または-I、
-CN、
から選択される基であり、
そしてさらにRP1およびRP2は一緒になって-CH=CH-CH=CH-であってもよく;
ここで、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、およびC1-7アルキルはそれぞれ独立して無置換であるかまたは置換されている。
脂肪族飽和C1-5アルキル;(例えば、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)、
脂肪族C2-5アルケニル;(例えば、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2)、
脂肪族C2-5アルキニル;(例えば、-C≡CH、-CH2-C≡CH)、
飽和C3-6シクロアルキル;(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
C3-6シクロアルケニル;(例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
脂肪族飽和C1-5ハロアルキル;(例えば、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3)、
-C(=O)OR1[式中、R1は-H、C5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、またはC1-7アルキルである];(例えば、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt)、
-OR2(式中、R2は-H、C5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、またはC1-7アルキルである);(例えば、-OH、-OMe、-OEt)、
-C(=O)NR3R4[式中、R3およびR4はそれぞれ独立して-H;またはC5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、もしくはC1-7アルキルであるか;またはR3およびR4は結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する];(例えば、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt、-C(=O)NMe2、-C(=O)モルホリノ、-C(=O)ピペリジノ、-C(=O)ピペラジノ)、
-NR5R6[式中、R5およびR6はそれぞれ独立して-H;またはC5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、もしくはC1-7アルキルであるか;またはR5およびR6は結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する];(例えば、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ)
-NR7C(=O)R8[式中、R7は-HまたはC1-3アルキルであり;R8はC5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、またはC1-7アルキルである];(例えば、-NHC(=O)Me、-NMeC(=O)Me、-NHC(=O)Et、-NMeC(=O)Et)、
-F、-Cl、-Br、または-I、
-CN、
から選択される基であり、
そしてさらにRP1およびRP2は一緒になって-CH=CH-CH=CH-であってもよく;
ここで、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C5-12アリール-C1-7アルキル、C5-12アリール、C3-12ヘテロシクリル、およびC1-7アルキルはそれぞれ独立して無置換であるかまたは置換されている。
-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu;
-CH=CH2、-CH2-CH=CH2;
-C≡CH、-CH2-C≡CH;
シクロプロピル、シクロブチル;
シクロプロペニル、シクロブテニル;
-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3;
-S(=O)Me、-S(=O)2Me、-S(=O)2Et、-S(=O)2Et;
-F、-Cl、-Br、または -I;
-CN;および
-SR2(式中、R2は脂肪族飽和C1-3アルキルである)
から選択される基である。
-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu;
-CH=CH2、-CH2-CH=CH2;
-C≡CH、-CH2-C≡CH;
シクロプロピル、シクロブチル;
シクロプロペニル、シクロブテニル;
-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3;
-F、-Cl、-Br、or -I;および
-CN
から選択される基である。
脂肪族飽和C1-3アルキル、
脂肪族C2-3アルケニル、
脂肪族飽和C1-5ハロアルキル、
-S(=O)R9および-S(=O)2R9(式中、R9は脂肪族飽和C1-3アルキルである)、
-F、-Clおよび
-SR2(式中、R2は脂肪族飽和C1-3アルキルである)
から選択される基である。
脂肪族飽和C1-3アルキル、
脂肪族C2-3アルケニル、
脂肪族飽和C1-5ハロアルキル、および
-F、-Cl
から選択される基である。
-Me、-Et、-nPr、-iPr;
-CH=CH2、-CH2-CH=CH2;
-CF3;
-S(=O)Me、-S(=O)2Me;
-F、-Cl;および
-SMe、-SEt
から選択される基である。
-Me、-Et、-nPr、-iPr;
-CH=CH2、-CH2-CH=CH2;
-CF3;および
-F、-Cl
から選択される基である。
リンカー基Lは独立して:
2、3、または4つのリンカー部分の鎖により形成されるリンカー基であり;
各リンカー部分は独立して-CH2-、-NRN-、-C(=X)-、または-S(=O)2-であり;
正確に1つのリンカー部分は-NRN-であるか、または;
正確に2つのリンカー部分は-NRN-であり;
正確に1つのリンカー部分は-C(=X)-でありかつどのリンカー部分も-S(=O)2-でないか;または:
正確に1つのリンカー部分は-S(=O)2-でありかつどのリンカー部分も-C(=X)-でなく;
どの2つの隣接リンカー部分も-NRN-でない。
2、3、または4つのリンカー部分の鎖により形成されるリンカー基であり;
各リンカー部分は独立して-CH2-、-NRN-、または-C(=X)-であり;
正確に1つのリンカー部分は-NRN-であるか、または;
正確に2つのリンカー部分は-NRN-であり;
正確に1つのリンカー部分は-C(=X)-であり;
どの2つの隣接リンカー部分も-NRN-でないか;
または:
2、3、または4つのリンカー部分の鎖により形成されるリンカー基であり;
各リンカー部分は独立して-CH2-、-NRN-、または-S(=O)2-であり;
正確に1つのリンカー部分は-NRN-であるか、または;
正確に2つのリンカー部分は-NRN-であり;
正確に1つのリンカー部分は-S(=O)2-であり;
どの2つの隣接リンカー部分も-NRN-でない。
一実施形態においては、リンカー基Lは独立して:
2、3、または4つのリンカー部分の鎖により形成されるリンカー基であり;
各リンカー部分は独立して-CH2-、-NRN-、-C(=X)-であり;
正確に1つのリンカー部分は-NRN-であるか、または;
正確に2つのリンカー部分は-NRN-であり;
正確に1つのリンカー部分は-C(=X)-であり;
どの2つの隣接リンカー部分も-NRN-でない。
一実施形態においては、リンカー基Lには基-NRN-C(=X)-または-C(=X)-NRN-(例えば、-NRN-C(=X)-、-NRN-C(=X)-NRN-、-NRN-CH2-C(=X)-NRN-などにおけるように)が含まれる。
一実施形態においては、リンカー基Lは2または3つのリンカー部分の鎖により形成される。
A-NRN-C(=X)-NRN-(「尿素/チオ尿素」)
A-CH2-NRN-C(=X)-NRN-
A-NRN-C(=X)-NRN-CH2-
から選択される。
A-NRN-C(=X)-(「前方向アミド/チオアミド」)
A-CH2-NRN-C(=X)-
A-NRN-C(=X)-CH2-
A-CH2-NRN-C(=X)-CH2-
A-CH2-CH2-NRN-C(=X)-
A-NRN-C(=X)-CH2-CH2-
A-NRN-C(=X)-CH2-NRN-(「前方向アミド/チオアミドアミン」)
A-NRN-CH2-NRN-C(=X)-
A-C(=X)-NRN-(「逆方向アミド/チオアミド」)
A-CH2-C(=X)-NRN-
A-C(=X)-NRN-CH2-
A-CH2-C(=X)-NRN-CH2-
A-CH2-CH2-C(=X)-NRN-
A-C(=X)-NRN-CH2-CH2-
A-NRN-CH2-C(=X)-NRN-(「逆方向アミド/チオアミドアミン」)
A-C(=X)-NRN-CH2-NRN-
から選択される。
A-C(=X)-CH2-NRN-
A-C(=X)-CH2-NRN-CH2-
A-C(=X)-CH2-CH2-NRN-
A-CH2-C(=X)-CH2-NRN-
A-NRN-CH2-C(=X)-
A-NRN-CH2-C(=X)-CH2-
A-NRN-CH2-CH2-C(=X)-
A-CH2-NRN-CH2-C(=X)-
から選択される。
A-NRN-C(=X)-NRN-
A-CH2-NRN-C(=X)-NRN-
A-NRN-C(=X)-
A-C(=X)-NRN-
A-NRN-CH2-C(=X)-NRN-
A-CH2-NRN-C(=X)-
から選択される。
A-NRN-C(=X)-NRN-(「尿素/チオ尿素」)
A-CH2-NRN-C(=X)-NRN-
A-NRN-C(=X)-NRN-CH2-
である。
一実施形態においては、Lは独立して:
2、3、または4つのリンカー部分の鎖により形成されるリンカー基であり;
各リンカー部分は独立して-CH2-、-NRN-、または-S(=O)2-であり;
正確に1つのリンカー部分は-NRN-であるか、または;
正確に2つのリンカー部分は-NRN-であり;
正確に1つのリンカー部分は-S(=O)2-であり;
どの2つの隣接リンカー部分も-NRN-でない。
A-NRN-S(=O)2-NRN-(「スルファミド」)
A-NRN-S(=O)2-NRN-CH2-
A-CH2-NRN-S(=O)2-NRN-
から選択される。
A-NRN-S(=O)2-(「前方向スルホンアミド」)
A-NRN-S(=O)2-CH2-
A-CH2-NRN-S(=O)2-
A-CH2-NRN-S(=O)2-CH2-
A-CH2-CH2-NRN-S(=O)2-
A-NRN-S(=O)2-CH2-CH2-
A-NRN-S(=O)2-CH2-NRN-(「前方向スルホンアミドアミン」)
A-NRN-CH2-NRN-S(=O)2-
A-S(=O)2-NRN-(「逆方向スルホンアミド」)
A-S(=O)2-NRN-CH2-
A-CH2-S(=O)2-NRN-
A-CH2-S(=O)2-NRN-CH2-
A-CH2-CH2-S(=O)2-NRN-
A-S(=O)2-NRN-CH2-CH2-
A-S(=O)2-NRN-CH2-NRN-(「逆方向スルホンアミドアミン」)
A-NRN-CH2-S(=O)2-NRN-
から選択される。
A-NRN-S(=O)2-NRN-
A-NRN-S(=O)2-
A-S(=O)2-NRN-
A-CH2-NRN-S(=O)2-NRN-
A-CH2-NRN-S(=O)2-
から選択される。
基RNはそれぞれ独立して-H、飽和C1-3アルキル、またはC2-3アルケニルである。
基Aは独立して:
C6-14カルボアリール、
C5-14ヘテロアリール、
C3-12カルボシクリル、
C3-12ヘテロシクリルであり;かつ独立して無置換であるかまたは置換されている。
基Aは独立して無置換であるかまたは置換されている。
(1)カルボン酸;(2)エステル;(3)アミドまたはチオアミド;(4)アシル;(5)ハロ;(6)シアノ;(7)ニトロ;(8)ヒドロキシ;(9)エーテル;(10)チオール;(11)チオエーテル;(12)アシルオキシ;(13)カルバマート;(14)アミノ;(15)アシルアミノまたはチオアシルアミノ;(16)アミノアシルアミノまたはアミノチオアシルアミノ;(17)スルホンアミノ;(18)スルホニル;(19)スルホン酸;(20)スルホンアミド;(21)C5-20アリール-C1-7アルキル;(22)C5-20アリール;(23)C3-20ヘテロシクリル;(24)C1-7アルキル;(25)オキソ;(26)イミノ;(27)ヒドロキシイミノ;(28)ホスファートから選択される。
(1)-C(=O)OH;
(2)-C(=O)OR1(式中、R1は独立して(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りである);
(3)-C(=O)NR2R3または-C(=S)NR2R3(式中、R2およびR3はそれぞれ独立して-Hであるか;または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りであるか;またはR2とR3は結合している窒素原子と一緒に3〜7環原子を有する環を形成する);
(4)-C(=O)R4(式中、R4は独立して-H、または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りである);
(5)-F、-Cl、-Br、-I;
(6)-CN;
(7)-NO2;
(8)-OH;
(9)-OR5(式中、R5は独立して(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りである);
(10)-SH;
(11)-SR6(式中、R6は独立して(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りである);
(12)-OC(=O)R7(式中、R7は独立して(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りである);
(13)-OC(=O)NR8R9(式中、R8およびR9はそれぞれ独立して-Hであるか;または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りであるか;またはR8とR9は結合している窒素原子と一緒に3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(14)-NR10R11(式中、R10およびR11はそれぞれ独立して-Hであるか;または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りであるか;またはR10とR11は結合している窒素原子と一緒に3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(15)-NR12C(=O)R13または-NR12C(=S)R13(式中、R12は独立して-Hであるか;または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りであり、そしてR13は独立して-Hであるか;または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りである);
(16)-NR14C(=O)NR15R16または-NR14C(=S)NR15R16(式中、R14は独立して-Hであるか;または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りであり;そしてR15およびR16はそれぞれ独立して-Hであるか;または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りであるか;またはR15とR16は結合している窒素原子と一緒に3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(17)-NR17SO2R18(式中、R17は独立して-Hであるか;または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りであり、そしてR18は独立して-Hであるか;または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りである);
(18)-SO2R19(式中、R19は独立して(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りである);
(19)-OSO2R20(式中、R20は独立して(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りである);
(20)-SO2NR21R22(式中、R21およびR22はそれぞれ独立して-Hであるか;または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りであるか;またはR21とR22は結合している窒素原子と一緒に3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(21)C5-20アリール-C1-7アルキル、例えば、(式中、C5-20アリールは(22)に規定された通りであり;無置換であるかまたは、例えば(1)〜(28)に規定された1以上の基により置換されている);
(22)C5-20アリール(C6-20カルボアリールおよびC5-20ヘテロアリールを含み;無置換であるかまたは、例えば(1)〜(28)に規定された1以上の基により置換されている);
(23)C3-20ヘテロシクリル(無置換であるかまたは、例えば(1)〜(28)に規定された1以上の基により置換されている);
(24)C1-7アルキル{これには、飽和C1-7アルキル;
不飽和C1-7アルキル、例えば、C2-7アルケニルおよびC2-7アルキニル;
環状C1-7アルキル、例えば、C3-7シクロアルキルC3-7シクロアルケニル、C3-7シクロアルキニル;
脂肪族(直鎖または分枝鎖の)C1-7アルキル;
無置換のC1-7アルキル;
置換されたC1-7アルキル(例えば、(1)〜(23)および(25)〜(28)に規定された1以上の基により置換された)、例えば、ハロ-C1-7アルキル;例えば、アミノ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-アミノ、ここでwは1、2、3、または4である);例えば、カルボキシ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-COOH、ここでwは1、2、3、または4である);例えば、アシル-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-C(=O)R4、ここでwは1、2、3、または4である);例えば、ヒドロキシ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-OH、ここでwは1、2、3、または4である);例えば、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-O-C1-7アルキル、ここでwは1、2、3、または4である)が含まれる};
(25)=O;
(26)=NR23(式中、R23は独立して-H、または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りである);
(27)=NOH;
(28)-P(=O)(OR24)2および-OP(=O)(OR24)2(式中、R24は独立して-Hであるか、または(21)、(22)、(23)または(24)に規定された通りである);
から選択される。
(1)-C(=O)OH;
(2)-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu);-C(=O)O(cPr);
-C(=O)OCH2CH2OH、-C(=O)OCH2CH2OMe、-C(=O)OCH2CH2OEt;
-C(=O)OPh、-C(=O)OCH2Ph;
(3)-(C=O)NH2、-(C=O)NMe2、-(C=O)NEt2、-(C=O)N(iPr)2、-(C=O)N(CH2CH2OH)2;
-(C=O)-モルホリノ、-(C=O)NHPh、-(C=O)NHCH2Ph;
(4)-C(=O)H、-(C=O)Me、-(C=O)Et、-(C=O)(tBu)、-(C=O)-cHex、-(C=O)Ph;-(C=O)CH2Ph;
(5)-F、-Cl、-Br、-I;
(6)-CN;
(7)-NO2;
(8)-OH;
(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph;-OCF3、-OCH2CF3;-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt;-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2;-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I;
(10)-SH;
(11)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph;
(12)-OC(=O)Me、-OC(=O)Et、-OC(=O)(iPr)、-OC(=O)(tBu);-OC(=O)(cPr);-OC(=O)CH2CH2OH、-OC(=O)CH2CH2OMe、-OC(=O)CH2CH2OEt;-OC(=O)Ph、-OC(=O)CH2Ph;
(13)-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHMe、-OC(=O)NMe2、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NEt2、-OC(=O)NHPh、-OC(=O)NCH2Ph;
(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2;-NHPh、-NHCH2Ph;ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ;
(15)-NH(C=O)Me、-NH(C=O)Et、-NH(C=O)nPr、-NH(C=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph;-NMe(C=O)Me、-NMe(C=O)Et、-NMe(C=O)Ph、-NMeC(=O)CH2Ph;
(16)-NH(C=O)NH2、-NH(C=O)NHMe、-NH(C=O)NHEt、-NH(C=O)NPh、-NH(C=O)NHCH2Ph;-NH(C=S)NH2、-NH(C=S)NHMe、-NH(C=S)NHEt、-NH(C=S)NPh、-NH(C=S)NHCH2Ph;
(17)-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph;-NMeSO2Me、-NMeSO2Et、-NMeSO2Ph、-NMeSO2PhMe、-NMeSO2CH2Ph;
(18)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph;
(19)-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2Et、-OSO2Ph、-OSO2PhMe、-OSO2CH2Ph;
(20)-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-モルホリノ、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph;
(21)-CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl;
(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I;ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル;フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル;
(23)ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル;
(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe;-cPr、-cHex;-CH=CH2、-CH2-CH=CH2;-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、および-CH2CF3;
-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2;-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2;
(25)=O;
(26)=NH、=NMe;=NEt;
(27)=NOH;
(28)-OP(=O)(OH)2、-P(=O)(OH)2、-OP(=O)(OMe)2、-P(=O)(OMe)2
から選択される。
(2)-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu);-C(=O)O(cPr);-C(=O)OCH2CH2OH、-C(=O)OCH2CH2OMe、-C(=O)OCH2CH2OEt;-C(=O)OCH2Ph;
(3)-(C=O)NH2、-(C=O)NMe2、-(C=O)NEt2、-(C=O)N(iPr)2、-(C=O)N(CH2CH2OH)2;-(C=O)-モルホリノ、-(C=O)NHPh、-(C=O)NHCH2Ph;
(5)-F、-Cl、-Br、-I;
(6)-CN;
(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph;-OCF3、-OCH2CF3;-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt;-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2;
-OPh-Me、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I;
(11)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph;
(13)-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHMe、-OC(=O)NMe2、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NEt2、-OC(=O)NHPh、-OC(=O)NCH2Ph;
(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2;-NHPh、-NHCH2Ph;ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ;
(15)-NH(C=O)Me、-NH(C=O)Et、-NH(C=O)nPr、-NH(C=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph;-NMe(C=O)Me、-NMe(C=O)Et、-NMe(C=O)Ph、-NMeC(=O)CH2Ph;
(17)-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph;
(18)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph;
(20)-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-モルホリノ、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph;
(21)-CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl;
(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I;ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル;フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル;
(23)ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル;
(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe;-cPr、-cHex;-CH=CH2、-CH2-CH=CH2;-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、および-CH2CF3;-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2;-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2
から選択される。
(5)-F、-Cl、-Br、-I;
(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph;-OCF3、-OCH2CF3;-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt;-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、
(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2;-NHPh、-NHCH2Ph;ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ;
(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OMe、-Ph-F、-Ph-Cl;ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル;フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル;
(23)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル;
(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe;-cPr、-cHex;-CH=CH2、-CH2-CH=CH2;-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2、and-CH2CF3;-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2;-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2
から選択される。
RA4はHであり;
RA3は独立して:
(5)-F、-Cl、-Br、-I;
(22)-Ph;
(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe;-cPr、-cHex;-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2、および-CH2CF3
から選択され;
RA1は独立して:
(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I;ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル;フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル;
(23)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル;
(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe;-cPr、-cHex;-CH=CH2、-CH2-CH=CH2;-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2、および-CH2CF3;-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2;-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2
から選択される]
で表される。
RN1は独立して本明細書に規定された通りであり;
RN2は独立して本明細書に規定された通りであり;
RP1、RP2、RP3、およびRP4はそれぞれ独立して本明細書に規定された通りであり;
Aは独立して本明細書に規定された通りである]
の化合物ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和化合物、アミド、エステル、エーテル、N-オキシド、化学的に保護された形態およびプロドラッグに関する。
RPYはそれぞれ独立して表題「基A上の置換基」のもとで規定された置換基から選択され;そして
RN3は独立してRN1またはRA1に対して規定された通りである]
で表されるピラゾリル基である。
RN2は独立して本明細書に規定された通りであり;
RP1、RP2、RP3、およびRP4はそれぞれ独立して本明細書に規定された通りであり;
hは独立して0、1または2であり;
RPYはそれぞれ独立して表題「基A上の置換基」のもとで規定された置換基であり;
RN3は独立してRN1またはRA1に対して規定された通りである]
で表される化合物ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和化合物、アミド、エステル、エーテル、N-オキシド、化学的に保護された形態、およびプロドラッグである。
RN2は独立して本明細書に規定された通りであり;
hは独立して0、1または2であり;
RPYはそれぞれ独立して表題「基A上の置換基」のもとで規定された置換基であり;
RN3は独立してRN1に対して規定された通りである。]
で表される化合物、ならびに、その製薬上許容される塩、溶媒和化合物、アミド、エステル、エーテル、N-オキシド、化学的に保護された形態、およびプロドラッグである。
RN2は独立して本明細書に規定された通りであり;
RP1、RP2、RP3、およびRP4はそれぞれ独立して本明細書に規定された通りであり;
gは独立して0、1、2、3、4、または5であり;
RPPはそれぞれ独立して表題「基A上の置換基」のもとで規定された置換基である]
で表される化合物、ならびに、その製薬上許容される塩、溶媒和化合物、アミド、エステル、エーテル、N-オキシド、化学的に保護された形態、およびプロドラッグである。
RN2は独立して本明細書に規定された通りであり;
gは独立して0、1、2、3、4、または5であり;
RPPはそれぞれ独立して表題「基A上の置換基」のもとで規定された置換基である]
で表される化合物、ならびに、その製薬上許容される塩、溶媒和化合物、アミド、エステル、エーテル、N-オキシド、化学的に保護された形態、およびプロドラッグである。
一実施形態においては、上記化合物は300〜1000の分子量を有する。
上記の実施形態の全てのもっともらしい組合せは本明細書に明白に開示されている。
本明細書で使用する用語「カルボ」、「カルビル」、「ヒドロカルボ」および「ヒドロカルビル」は、炭素原子および水素原子だけを有する化合物および/または基(なお、以下の「カルボシクリル」を参照されたい)に関する。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)、メチルシクロヘキサン(C7)、ジメチルシクロヘキサン(C8)、メンタン(C10);
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)、メチルシクロヘキセン(C7)、ジメチルシクロヘキセン(C8);
飽和多環式炭化水素化合物:
ツジャン(C10)、カラン(C10)、ピナン(C10)、ボルナン(C10)、ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)、アダマンタン(C10)、デカリン(デカヒドロナフタレン)(C10);
不飽和多環式炭化水素化合物:
カンフェン(C10)、リモネン(C10)、ピネン(C10);
芳香族環を有する多環式炭化水素化合物:
インデン(C9)、インダン(例えば、 2,3-ジヒドロ-1H-インデン)(C9)、テトラリン(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン)(C10)、アセナフテン(C12)、フルオレン(C13)、フェナレン(C13)、アセフェナントレン(C15)、アセアントレン(C16)、シクロアントレン(C20);
から誘導される基が含まれる。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロールe)(C5)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、およびジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロ(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソキサゾール(C5)、ジヒドロイソキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)およびオキサチアン(チオキサン)(C6);ならびに、
N1O1S1:オキサチアジン(C6)
から誘導される基が含まれる。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソキサゾール(C5)、イソキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);および
N4:テトラゾール(C5)
から誘導される基が含まれる。
)の例には、限定されるものでないが:
C9ヘテロシクリル(2つの縮合環をもつ){ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンゾイソキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾジアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)から誘導される};
C10ヘテロシクリル(2つの縮合環をもつ){クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)から誘導される};
C11ヘテロシクリル(2つの縮合環をもつ){ベンゾジアゼピン(N2)から誘導される};
C13ヘテロシクリル(3つの縮合環をもつ){カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)から誘導される};および,
C14ヘテロシクリル(3つの縮合環をもつ){アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサンテン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナトリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)から誘導される}
が含まれる。
C5:シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン;
C6:シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン;
O1:フラノン(C5)、ピロン(C6);
N1:ピロリドン(ピロリドン)(C5)、ピペリジノン(ピペリドン)(C6)、ピペリジンジオン(C6);
N2:イミダゾリドン(イミダゾリジノン)(C5)、ピラゾロン(ピラゾリノン)(C5)、ピペラジノン(C6)、ピペラジンジオン(C6)、ピリダジノン(C6)、ピリミジノン(C6)(例えば、シトシン)、ピリミジンジオン(C6)(例えば、チミン、ウラシル)、バルビツール酸(C6);
N1S1:チアゾロン(C5)、イソチアゾロン(C5);
N1O1:オキサゾリノン(C5)
から誘導される基が含まれる。
C9:インデンジオン;
C10:テトラロン、デカロン;
C14:アントロン、フェナントロン;
N1:オキシインドール(C9);
O1:ベンゾピロン(例えば、クマリン、イソクマリン、クマロン)(C10);
N1O1:ベンゾオキサゾリノン(C9)、ベンゾオキサゾリノン(C10);
N2:キナゾリンジオン(C10);ベンゾジアゼピノン(C11);ベンゾジアゼピンジオン(C11);
N4:プリノン(C9)(例えば、グアニン).
から誘導される基が含まれる。
環状無水物(環内の-C(=O)-O-C(=O)-)、(限定されるものでないが無水マレイン酸(C5)、無水コハク酸(C5)、および無水グルタール酸(C6)を含む);
環状炭酸(環内の-O-C(=O)-O-)、例えばエチレン炭酸(C5)および1,2-プロピレン炭酸(C5);
イミド(環内の-C(=O)-NR-C(=O)-)、(限定されるものでないが、スクシンイミド(C5)、マレイミド(C5)、フタルイミド、およびグルタルイミド(C6)を含む);
ラクトン(環状エステル、環内の-O-C(=O)-)、(限定されるものでないが、βプロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)、およびε-カプロラクトンを含む);
ラクタム(環状アミド、環内の-NR-C(=O))、(限定されるものでないが、β-プロピオラクタム(C4)、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)(C5)、δ-バレロラクタム(C6)、およびε-カプロラクタム(C7)を含む);
環状カルバマート(環内の-O-C(=O)-NR-)、例えば2-オキサゾリドン(C5);
環状尿素(環内の-NR-C(=O)-NR-)、例えば2-イミダゾリドン(C5)およびピリミジン-2,4-ジオン(例えば、チミン、ウラシル)(C6)
から誘導される基が含まれる。
特に断らない限り、ある特定の基への言及は、その基の周知のイオン、塩、溶媒和化合物、および保護された形態も含む。例えば、カルボン酸(-COOH)への言及はまた、その陰イオン(炭酸)型(-COO-)、塩または溶媒和化合物、ならびに通常の保護された形態も含む。同様に、アミノ基への言及はまた、そのアミノ基のプロトン化された形態(-N+HR1R2)、塩または溶媒和化合物、例えば、アミノ基の塩酸塩、ならびに通常の保護された形態も含む。同様に、ヒドロキシル基への言及はまた、その陰イオン形態(-O-)、塩または溶媒和化合物、ならびに通常の保護された形態も含む。
ある特定の化合物は1以上の特に幾何学的、光学的、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、非向性(atropic)、立体異性、互変異性、コンフォメーション、またはアノマーの形態、限定されるものでないが、cis-およびtrans-型;E-およびZ-型;c-、t-、およびr-型;endo-およびexo-型;R-、S-、およびmeso-型;D-およびL-型;d-およびl-型;(+)および(-)型;ケト-、エノール-、およびエノラート-型;syn-およびanti-型;向斜(synclinal-)および背斜(anticlinal-)型;α-およびβ-型;アキシャル(axial)およびエクアトリアル(equatorial)型;ボート-、チェア-、ツイスト-、エンベロープ-、およびハーフチェア-型;ならびにそれらの組合せで存在してもよく、以後、これらをまとめて「異性体」(または「異性型」)と呼ぶ。
活性化合物の対応する塩、例えば、製薬上許容される塩を調製し、精製しおよび/または取扱うことは好都合であるかまたは所望されうる。製薬上許容される塩の例は、Bergeら, 1977, 「製薬上許容される塩(Pharmaceutically Acceptable Salts)」, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19において考察されている。
活性化合物の対応する溶媒和化合物を調製し、精製しおよび/または取扱うことは好都合であるかまたは所望されうる。用語「溶媒和化合物」は本明細書において通常の意味で使用され、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒の複合体を意味する。もし溶媒が水であれば、その溶媒和化合物は水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶのが好都合でありうる。
化学的に保護された形態の活性化合物を調製し、精製しおよび/または取扱うことは好都合であるかまたは所望されうる。用語「化学的に保護された形態」本明細書において通常の意味で使用され、そして1以上の反応性官能基が規定した条件(例えば、pH、温度、照射、溶媒など)下で望ましくない化学反応から保護された化合物に関する。具体的には、周知の化学的方法を使って、そうでなければ反応性でありうる官能基を、規定した条件下で可逆的に非反応性にする。化学的に保護された形態において、1以上の反応性官能基は、保護されたまたは保護する基(マスクされたもしくはマスクする基またはブロックされたもしくはブロックする基)の形態である。反応性官能基を保護することにより、他の保護されてない反応性官能基に関わる反応を、保護された基に影響を与えることなく実施することができ;上記保護する基は通常次のステップで、分子の残部に影響を与えることなく、取り外すことができる。例えば、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(T. Green および P. Wuts;3rd Edition;John Wiley および Sons、1999)を参照されたい。
活性化合物をプロドラッグの形態で調製し、精製しおよび/または取扱うことは好都合であるかまたは所望されうる。本明細書に使用する用語「プロドラッグ」は、代謝されると(例えば、in vivoで)所望の活性化合物を生じる化合物に関する。典型的なプロドラッグは不活性であるか、または活性化合物より活性は低い、しかし取扱、投与、または代謝特性の点で有利である。
本発明の化合物を化学合成するいくつかの方法を本明細書に記載する。これらおよび/またはその他の周知の方法は、本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の方法で改変および/または適合させることができる。
かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
本明細書に記載されたイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンおよびオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン化合物およびそれらの類似体は、例えば、RAF(例えば、B-RAF)を阻害することにより改善される疾患および症状、例えば増殖性症状、癌などの治療に有用である。
本発明の一態様は、細胞におけるRAF(例えば、B-RAF)活性をin vitroまたはin vivoで阻害する方法であって、細胞を本明細書に記載の化合物の有効量と接触させるステップを含んでなる上記方法に関する。
B-rafキナーゼ活性を、Marais R.,ら, 1997, J. Biol. Chem., Vol. 272、pp. 4378-4383に記載のアッセイと同様の4段カスケード酵素アッセイ(4-tiered cascade assay)を用いて測定する。V600E変異(Davies、H.,ら, 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954)およびN-末端MDRGSH6タグを含有するB-RafをSF9昆虫細胞に発現させる。これらの細胞からの界面活性剤可溶性抽出物を1:100で試験混合物{800μM ATPおよび適当な濃度の阻害剤または対照としての希釈剤を含有するバッファー中にGST-MEK-H6(6.5μg/ml)およびGST-ERK-H6(100μg/ml)を含有する}に希釈する。混合物を10分間まで30℃にてインキュベートして、カスケード内でB-Rafに依存する方法でERKを活性化する。次いで、20mM EDTAを加えて、反応を停止する。次いで、GST-ERKの活性化の程度を、このクエンチした反応混合物の一部分をMBPおよび100μMATP/γ-[32P]ATPを含有するさらなる反応混合物に加えることにより決定する。30℃における12分のインキュベーションの後、B-raf活性の尺度として、[32P]のMBP基質中への組込みを、リン酸による沈降およびp81ホスホセルロースペーパー上の濾過による単離によって定量する。B-rafキナーゼ活性の%阻害を計算してプロットし、B-rafキナーゼ活性の50%を阻害するために必要な試験化合物の濃度(IC50)を決定する。
C-raf(ヒト)を10xワーキングストック(50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mMバナジン酸ナトリウム、0.1%β-メルカプトエタノール、1mg/ml BSA)に希釈する。1ユニットは1ミニッツ当たり1nmolのリン酸の1ミニッツ当たりミエリン塩基性タンパク質中への組込みに等しい。25μlの最終反応体積において、c-raf(5-10mU)を25mM Tris pH7.5、0.02mM EGTA、0.66mg/mlミエリン塩基性タンパク質、10mM 酢酸Mg、[γ-33P-ATP](比活性ほぼ500cpm/pmol、所要の濃度)および適当な濃度の阻害剤または対照としての希釈剤とともにインキュベートする。反応は、Mg2+[γ-33P-ATP]を加えて開始する。40分間の室温でのインキュベーション後、5μlの3%リン酸溶液を加えて、反応を停止する。10μlの反応液をP30フィルターマット上へスポットし、そして3回、5分間、75mMリン酸でおよび1回、メタノールで洗浄した後に、乾燥しカウントしてC-raf活性を決定する。C-rafキナーゼ活性の%阻害を計算してプロットし、C-rafキナーゼ活性の50%を阻害するために必要な試験化合物の濃度(IC50)を決定する。
一実施形態においては、化合物は選択的に1種のRAF(例えば、B-RAF)を、少なくとも1種の他のRAF(例えば、A-RAFおよび/またはC-RAF)を超えて阻害する。
本明細書に記載した化合物(すなわち、イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンおよびオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン化合物およびその類似体)は、例えば、(a)細胞増殖を調節する(例えば、阻害する);(b)細胞周期進行を阻害する;(c)アポトーシスを促進する;または(d)これらの1以上の組合せの作用を果たす。
本発明の他の態様は、ヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用する本明細書に記載の化合物に関する。
本発明の他の態様は、治療に使用する医薬品の製造における本明細書に記載の化合物の使用に関する。
本発明の他の態様は、治療の必要な患者へ本明細書に記載の化合物の治療上有効な量を、好ましくは医薬組成物の形態で、投与するステップを含んでなる治療方法に関する。
一実施形態(例えば、治療法としての使用の、医薬品の製造における使用の、治療の方法の)においては、上記治療は、RAF(例えば、B-RAF)のアップレギュレーションおよび/もしくは活性化により特徴づけられるならびに/またはRAF(例えば、B-RAF)の阻害により改善される、疾患または症状の治療である。
一実施形態(例えば、治療法における使用の、医薬品の製造における使用の、治療の方法の)においては、上記治療は、レセプターチロシンキナーゼ(RTK)のアップレギュレーションおよび/もしくは活性化により特徴づけられるならびに/またはレセプターチロシンキナーゼ(RTK)の阻害により改善される、疾患または症状の治療である。RTKの例には、FGFR、Tie、VEGFRおよび/またはEph、例えば、FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2および/またはEphB2が含まれる。
一実施形態(例えば、治療法における使用の、医薬品の製造における使用の、治療の方法の)においては、上記治療は、不適当な、過剰な、および/または望ましくない血管新生により特徴づけられる、疾患または症状の治療である(「抗血管新生薬」として)。かかる症状の例は先に考察した。
本発明の化合物は増殖性症状の治療(「抗増殖性薬」として)、癌(「抗癌薬」として)などの治療に有用である。
癌、例えば膀胱、乳房、結腸の癌(例えば、結腸直腸癌、例えば結腸腺癌および結腸腺腫)、腎臓、上皮性、肝臓、肺(例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば、外分泌膵臓癌)、胃、頚部、甲状腺、前立腺、皮膚(例えば、扁平上皮細胞癌);
リンパ様系列の造血性腫瘍、例えば白血球病、急性リンパ性白血球病、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫;
骨髄系列の造血性腫瘍、例えば急性および慢性の骨髄性白血病(myelogenous leukemias)、脊髄異形成症候群( myelodysplastic syndrome)、または前骨髄球性白血球病(promyelocytic leukemia);
間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫;
中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマまたはシュワン腫;
黒色腫;精上皮腫;奇形癌腫;骨肉腫;キセノデローマ・ピグメントウム(xenoderoma pigmentoum);角化棘細胞腫(keratoctanthoma);甲状腺濾胞性癌;またはカポジ肉腫
の治療である。
例えば、ras、rafおよびEGFRの活性化突然変異、またはras、rafおよびEGFRの過剰発現(そのイソ型のいずれかを含む)を伴う癌は、RAF(例えば、B-RAF)活性の阻害剤に対して特に感受性でありうる。RAF(例えば、B-RAF)の活性化変異体を伴う患者はまた、RAF(例えば、B-RAF)活性の阻害剤による治療が特に有効でありうる。raf-MEK-ERK経路シグナルのアップレギュレーションを生じるその他の異常を伴う癌もまた、RAF(例えば、B-RAF)活性の阻害剤による治療に対して特に感受性がありうる。かかる異常の例には、増殖因子レセプターの構成的活性化;1以上の増殖因子レセプターの過剰発現;および1以上の増殖因子の発現が含まれる。
(a)rasまたはrafの活性化変異体;
(b)rasまたはrafのアップレギュレーション;
(c)raf-MEK-ERK経路シグナルのアップレギュレーション;
(d)増殖因子レセプター、例えばERBB2およびEGFRのアップレギュレーション
により特徴付けられる先に記載の増殖性症状、例えば、癌の治療である。
本発明の化合物は、炎症関連する症状の治療(「抗炎症薬」として)などに有用である。
治療前に患者をスクリーニングして、患者が罹っているか罹っているかも知れない疾患または症状が、RAF(例えば、B-RAF)活性を阻害する化合物またはRTK(例えば、FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2、EphB2)に対して活性を有する化合物による治療に対して感受性がありうるかどうかを確認することができる。
症状を治療する文脈において、本明細書で使用する用語「治療」は、一般的にヒトまたは動物(例えば、獣医学上の応用における)のいずれにせよ、ある所望の治療効果、例えば、症状の進行の阻害を達成する治療および療法に関するものであって、それには、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の症候群の軽減、症状の改善、および症状の治癒が含まれる。予防対策としての治療(すなわち、予防)も含まれる。例えば、未だ発症していないが、発症リスクのある患者に対する使用は、用語「治療」に包含される。
用語「治療」は、2以上の治療または療法を、例えば、逐次または同時に組み合わせた併用治療および療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物はまた、併用療法に、例えば、他の薬剤、例えば、細胞傷害薬、抗癌薬などと組み合わせて用いることもできる。治療および療法の例としては、限定されるものでないが、化学療法{活性薬剤、例えば、薬物、抗体(例えば、免疫療法)、プロドラッグ(例えば、光力学療法、GDEPT、ADEPTにおける)の投与を含む};外科;照射療法;光力学療法;遺伝子治療;および食事制限が挙げられる。
(a)トポイソメラーゼI阻害剤;
(b)代謝拮抗薬;
(c)チューブリンを標的化する作用薬;
(d)DNAバインダーおよびトポイソメラーゼII阻害剤;
(e)アルキル化剤;
(f)モノクローナル抗体;
(g)抗ホルモン薬;
(h)シグナル伝達阻害剤;
(i)プロテアソーム阻害剤;
(j)DNAメチルトランスフェラーゼ;
(k)サイトカインおよびレチノイド.
が挙げられる。
本明細書に記載の化合物はまた、細胞増殖を阻害する細胞培養添加剤として使用することができる。
本発明の一態様は、(a)例えば、好ましくは好適な容器に入れておよび/または好適な包装を施して提供される、本明細書に記載した活性化合物、または本明細書に記載した活性化合物を含む組成物;ならびに(b)活性化合物または組成物を投与する方法に関する使用のための取扱説明書、例えば、文書による取扱説明書を含む、キットに関する。
活性化合物または活性化合物を含む医薬組成物を被験者に、全身/末梢または局所のいずれであれ(すなわち、所望の作用部位に)、好都合な投与経路によって投与することができる。
被験者/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類の(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えば、カモノハシ)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、マウス類(例えば、マウス)、ウサギ類(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ類(例えば、イヌ)、ネコ類(例えば、ネコ)、ウマ類(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、ウシ)、霊長類、サル類(例えば、モンキーまたは類人猿)、モンキー(例えば、マモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトであってもよい。
活性化合物を単独で投与することができる一方、医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬品)として、少なくとも1つの先に規定した活性化合物を、当業者に周知の1以上の製薬上許容される他成分と一緒に提供することが好ましく、そして上記他成分には、限定されるものでないが、製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、バッファー、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香料、および甘味剤が含まれる。製剤はさらに、他の活性薬、例えば、他の治療または予防薬を含んでもよい。.
従って、本発明はさらに、先に規定した医薬組成物ならびに医薬組成物を作る方法を提供し、上記方法は、さきに規定した少なくとも1つの活性化合物を、当業者が周知の1以上の他の製薬上許容される成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合するステップを含んでなる。もし区切られた単位(例えば、錠剤など)に製剤するのであれば、それぞれのユニットは予め定めた量(用量)の活性化合物を含有する。
活性化合物を、1以上の他の製薬上許容される成分に溶解しても、懸濁しても、または混合してもよい。活性化合物を、例えば血液成分または1以上の器官を標的化するように設計したリポソームまたは他の微粒子中に入れて提供してもよい。
当業者は、活性化合物、および活性化合物を含む組成物の適当な用量が患者ごとに変わりうることを理解するであろう。最適用量の決定は、一般的に、リスクまたは有害な副作用と治療利益のレベルとのバランスに関わりうる。選択した用量レベルは、様々な因子に依存しうるのであり、その因子には、限定されるものでないが、具体的な化合物の活性、投与経路、投与の時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用する他の薬物、化合物、および/または物質、症状の重篤度、および種、性別、年齢、体重、症状、一般的健康、および患者の今迄の医療履歴が含まれる。化合物の量および投与経路は最終的に医師、獣医、または臨床医の裁量によるが、一般的に用量は、実質的に有害なまたは有毒な副作用を引き起こすことなく所望の効果を得る、作用部位の局所濃度を達成するように選択されるであろう。
以下の実施例は、本発明を説明するためだけに提供するのであって、請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定することを意図しない。
反応に用いた全ての出発物質、試薬および溶媒は試薬グレードであり、購入して使用した。クロマトグラフィ溶媒はHPLCグレードであり、さらに精製することなく使用した。反応は薄層クロマトグラフィ(TLC)分析によりMerckシリカゲル60F-254薄層プレートを用いてモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィはMerckシリカゲル60(0.015〜0.040mm)上でまたは使い捨てIsolute Flash SiおよびSi IIシリカゲルカラム中で実施した。調製用TLCは、Macherey-Nagel [809 023] プレコートTLCプレートSIL G-25 UV254またはAnaltech [2015]プレコート調製用TLCプレートのいずれかでUV254により2000μmで実施した。LCMS分析は、Micromass LCT / Water’s Alliance 2795 HPLCシステム上で、Discovery 5μm、C18、50 mm x 4.6 mm i.d. カラム(Supelco)を用いて、温度22℃にて、次の溶媒系:溶媒A:メタノール;溶媒B:0.1%蟻酸水溶液を流速1mL/minで用いて、実施した。勾配は10%A/90%Bで出発して0〜0.5分、次いで10%A/90%B〜90%A/10%Bで0.5〜6.5分、そして90%A/10%Bで10分まで続けた。10〜10.5分、勾配を10%A/90%へ戻し、そこで濃度を12分まで保持した。UV検出は254nmにて行い、そしてイオン化は陽または陰イオンエレクトロスプレーを行った。分子量走査範囲は50〜1000であった。サンプルは、DMSOまたはメタノール中の1mg/mLとして供給し、パーシャルループフィル(partial loop fill)で3μLを注入した。NMRスペクトルをDMSO-d6にてBruker DPX 250MHzまたはBruker Advance 500MHz分光計で記録した。
合成2
4-(4-アミノナフタレン-1-イル-オキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成3
4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成4
4-(4-アミノ-3-クロロフェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成5
4-(4-アミノ-3-メチルフェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
LC-MS (m/z): 261 (M+H, 100).
合成6
4-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成7
4-(4-アミノ-2-クロロフェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成8
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成9
4-(4-アミノ-2-メチルフェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成10
4-(4-アミノ-2,3-ジメチルフェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成11
4-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
(II) アミンのBoc保護
合成12
4-(4-N-(tert-ブトキシカルボニル)-アミノフェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成13
tert-ブチル=4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)ナフタレン-1-イル-カルバマート
合成14
tert-ブチル=4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-3-メチルフェニル-カルバマート
(III) トリフルオロアセトアミド保護
合成15
N-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-2-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
(IV) ニトロ基の還元
1. 共通中間体への過程における還元(スキーム2による)
合成16
4-(4-N-(tert-ブトキシカルボニル)-アミノフェノキシ)-2,3-ジアミノピリジン
合成17
tert-ブチル=4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル-オキシ)ナフタレン-1-イル-カルバマート
合成18
N-(4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル-オキシ)-2-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
合成19
tert-ブチル=4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル-オキシ)-3-メチルフェニル-カルバマート
(V) ニトロ基の還元
2. 一対の中間体の還元(スキーム4およびスキーム5による)
合成20
1-(4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル-オキシ)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
合成21
1-(4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル-オキシ)-2-クロロフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
合成22
1-(4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル-オキシ)-2-メチルフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
合成23
1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル-オキシ)-3-メチルフェニル)尿素
合成24
1-(4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル-オキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロ メチル)フェニル)尿素
合成25
1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル-オキシ)-3-フルオロフェニル)尿素
(VI) 2,3-ジアミノピリジル中間体からピリドイミダゾロンの生成
1. 共通中間体への過程における環化(スキーム2による)
合成26
tert-ブチル=4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル-カルバマート
合成27
N-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)-2-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(CJS 3251)
合成28
tert-ブチル=4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)ナフタレン-1-イル-カルバマート
合成29
tert-ブチル=3-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル-カルバマート
(VII) 2,3-ジアミノピリジル中間体からピリドイミダゾロンの生成
2. 一対の中間体の環化(スキーム4およびスキーム5による)
合成30
1-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3233)
合成31
1-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)-2-クロロフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩(CJS 3502)
合成32
1-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)-2-メチルフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3505)
合成33
1-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3506)
(VIII) Bocカルバマートの脱保護
合成34
7-(4-アミノフェノキシ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
合成35
7-(4-アミノナフタレン-1-イル-オキシ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
合成36
7-(4-アミノ-2-メチルフェノキシ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
(IX) トリフルオロアセトアミドの脱保護
合成37
7-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
(X) イソシアナートとアミンから尿素の合成
1. ピリドイミダゾロン中間体からの尿素(スキーム3とスキーム20による)
合成38
1-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-フェニル-尿素(CJS 3239)
合成39
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3604)
合成40
1-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3605)
合成41
1-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3606)
合成42
1-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3607)
合成43
1-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3612)
合成44
1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)ナフタレン-1-イル)尿素(CJS 3675)
合成45
1-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3681)
合成46
1-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)-2-フルオロフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3253)
合成47
1-(4-(2,3-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3246)
合成48
1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(3-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3410)
(XI) イソシアナートとアミンから尿素の合成
2. 2-アミノ-3-ニトロピリジン中間体からの尿素(スキーム4およびスキーム5による)
合成49
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3231)
合成50
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)フェニル)-3-フェニル尿素(CJS 3241)
合成51
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-2-クロロフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3500)
合成52
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-2-メチルフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3501)
合成53
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3503)
合成 54
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-2,3-ジメチルフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3504)
合成55
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-3-クロロフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3401)
合成56
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3404)
合成57
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3406)
合成58
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-3-メチルフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3408)
(XII) 活性化カルバマートとアミンから尿素の合成(スキーム3およびスキーム19による)
合成59
1-(3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3600)
合成60
1-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3601)
合成61
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3608)
合成62
1-(3-tert-ブチル-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素 (CJS 3609)
合成63
1-(3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3614)
合成64
1-(3-tert-ブチル-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3615)
合成65
1-(1,3-ジ-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3616)
合成66
1-(3-tert-ブチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3617)
合成67
1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3602)
合成68
1-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素(CJS 3611)
合成69
1-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3613)
合成70
1-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3603)
合成71
1-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(5-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)尿素(CJS 3610)
合成72
1-(4-クロロ-2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3618)
合成73
1-(3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3619)
合成74
1-(1-(ベンジル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3676)
合成75
1-(3-tert-ブチル-1-(プロピル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3677)
合成76
1-(4-(2,3-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素(CJS 3247)
合成77
1-(1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3620)
合成78
1-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)ナフタレン-1-イル)尿素(CJS 3679)
合成79
1-(3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)ナフタレン-1-イル)尿素(CJS 3680)
(XIII) クルチウス(Curtius)転位を経由するイソシアナート合成
合成80
4-(3-フルオロ-5-イソシアナトフェニル)モルホリン
(XIV) ピラゾール合成
合成81
3-tert-ブチル-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン
合成82
1,3-ジ-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-アミン
合成83
3-tert-ブチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
合成84
1-ベンジル-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-アミン
合成85
3-tert-ブチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-アミン
合成86
3-tert-ブチル-1-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
(XV) 活性化フェニルカルバマートの合成
合成87
フェニル=3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル-カルバマート
合成88
フェニル=3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-カルバマート
合成89
フェニル=3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-カルバマート
合成90
フェニル=3-tert-ブチル-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル-カルバマート
合成91
フェニル=3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル-カルバマート
合成92
フェニル=3-tert-ブチル-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル-カルバマート
合成93
フェニル=1,3-ジ-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル-カルバマート
合成94
フェニル=3-tert-ブチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル-カルバマート
合成95
フェニル=3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-カルバマート
合成96
フェニル=3-(トリフルオロメトキシ)フェニル-カルバマート
合成97
フェニル=2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-カルバマート
合成98
フェニル=4-tert-ブチルチアゾール-2-イル-カルバマート
合成99
フェニル=5-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-カルバマート
合成100
フェニル=4-クロロ-2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-カルバマート
合成101
フェニル=3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-カルバマート
合成102
フェニル=3-tert-ブチル-1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル-カルバマート
合成103
フェニル=3-tert-ブチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-カルバマート
合成104
フェニル=1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-カルバマート
(XVI) アミドの合成
合成105
N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)ベンズアミド(CJS 3240)
合成106
N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-2-フェニルアセトアミド(CJS 3665)
合成107
2-(3-メトキシフェニル)-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ) フェニル)アセトアミド(CJS 3666)
合成108
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ) フェニル)アセトアミド(CJS 3668)
合成109
N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(CJS 3669)
合成110
3-ブロモ-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-ベンズアミド(CJS 3670)
合成111
4-クロロ-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(CJS 3673)
合成112
3-フルオロ-5-モルホリノ-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)ベンズアミド(CJS 3674)
(XVII) スルホンアミドの合成
合成113
4-クロロ-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(CJS 3650)
合成114
N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(CJS 3651)
合成115
4-クロロ-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(CJS 3652)
合成116
4-フルオロ-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(CJS 3654)
合成117
N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-4-(トリフルオロ メチル)ベンゼンスルホンアミド(CJS 3653)
合成118
1-メチル-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド(CJS 3656)
合成119
N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(CJS 3655)
合成120
3-フルオロ-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(CJS 3657)
合成121
N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(CJS 3659)
合成122
N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(CJS 3660)
合成123
N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(CJS 3661)
合成124
5-メチル-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-スルホンアミド(CJS 3662)
合成125
N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド(CJS 3671)
合成126
2-フルオロ-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(CJS 3672)
合成127
N-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
(XVIII) 芳香族アミン出発物質の合成
合成128
4-クロロ-2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン
(XIX) N1-アルキル化ピリドイミダゾロン共通中間体の合成
1.ジアミンのアシル化を経由して(スキーム17による)
合成129
エチル=4-(4-N-(tert-ブトキシカルボニル)-アミノフェノキシ)-2-アミノピリジン-3-イル-カルバマート
合成130
エチル=4-(4-アミノフェノキシ)-2-アミノピリジン-3-イル-カルバマート
(XX) N1-アルキル化ピリドイミダゾロン共通中間体の合成
2. エチル=4-クロロピリジン-3-イル-カルバマートのニトロ化を経由して(スキーム7による)
合成131
エチル=4-クロロ-2-ニトロピリジン-3-イル-カルバマート
合成132
エチル=4-クロロ-2-ニトロピリジン-3-イル-メチル-カルバマート
合成133
エチル=4-クロロ-2-ニトロピリジン-3-イル-メチル-カルバマート
合成134
エチル=4-(4-アミノフェノキシ)-2-ニトロピリジン-3-イル-メチル-カルバマート
(XXI) N1-アルキル化ピリドイミダゾロン共通中間体の合成.
3 環化(スキーム7およびスキーム17による)
合成135
エチル=4-(4-アミノフェノキシ)-2-アミノピリジン-3-イル-メチル-カルバマート
方法O2 エチル=4-(4-アミノフェノキシ)-2-ニトロピリジン-3-イル-メチル-カルバマート(56mg、0.17mmol)をエタノール(3mL)に溶解した。Pd10%担持炭素(30mg)を加え、次いで蟻酸アンモニウム(150mg)を加えた。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで触媒を濾過除去し、そして濾液を蒸発させて表題化合物(44mg、86%)を得た。
合成137
4-アミノ-2,3-ジメチルフェノール
合成138
4-(4-アミノ-2,3-ジメチルフェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成139
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-2,3-ジメチルフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
合成140
1-(4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル-オキシ)-2,3-ジメチルフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
合成141
1-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル-オキシ)-2,3-ジメチルフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3510)
合成142
3-(メチルチオ)-4-ニトロフェノール
合成143
4-アミノ-3-(メチルチオ)フェノール
合成144
4-(4-アミノ-3-(メチルチオ)フェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成145
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-2-(メチルチオ)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3507)
合成146
1-(4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル-オキシ)-2-(メチルチオ)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
合成147
1-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)-2-(メチルチオ)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3512)
合成148
4-アミノ-3-フェニルフェノール
合成149
4-(4-アミノ-3-フェニルフェノキシ)-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成150
1-(4-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)-2-フェニルフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3509)
合成151
1-(4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル-オキシ)-2-(フェニル)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
合成152
1-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)-2-フェニルフェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3511)
合成153
1-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素(CJS 3254)
合成154
1-(3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3419)
合成155
1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(3-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(CJS 3418)
合成156
4-クロロ-N-メチル-3-ニトロピリジン-2-アミン
合成157
tert-ブチル=4-(2-(メチルアミノ)-3-ニトロピリジン-4-イル-オキシ)フェニルカルバマート
合成158
tert-ブチル=4-(3-アミノ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル-オキシ)フェニルカルバマート
合成159
tert-ブチル=4-(2,3-ジヒドロ-3-メチル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニルカルバマート
合成160
7-(4-アミノフェノキシ)-3-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
合成161
1-(4-(2,3-ジヒドロ-3-メチル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CJS 3255)
生物学的方法-キナーゼアッセイNo.1
化合物を、次のプロトコルに従うキナーゼアッセイにより試験した。
この溶液を以後、AB0.1と呼ぶ。
化合物を次のプロトコルに従うキナーゼアッセイにより試験した。
EGTA=エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N',N'-テトラ酢酸(Sigma E3889)
DKB1(B-RAFとMEKタンパク質を含むDKB):
4950μLのDKBと50μLの2.5mg/ml GST-MEKストックを組み合わせる(40μL当たり1mgのMEKを与える)。次いで22.5μLのB-RAFを加えると、ほぼ40μL当たり0.2μLのB-RAFを与える。
100mMストック、500μMへ希釈すると、アッセイの最終濃度100μMを与える。
100mMストック、薬物プレートのDMSO中の10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、0.0001mMに希釈すると、アッセイにおける100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMの濃度を得る。
ホスホ-MEK1/2CST#9121Sを1:1000でDELFIAアッセイバッファー(AB)に希釈する。抗体を使用前に、AB中で30分間、室温にてプレインキュベートする。
抗-ウサギ-Eur標識した二次Perkin Elmer #AD0105を1:1000でDELFIAアッセイバッファー(AB)に希釈する。抗体を使用前に、AB中で30分間、室温にてプレインキュベートする(一次抗体と二次抗体を共にインキュベートした)。
0.1%のTween20水溶液。
DELFIAアッセイバッファー Perkin Elmer #4002-0010
賦活溶液:
DELFIA賦活溶液 Perkin Elmer #4001-0010
アッセイプレート:
96ウエルのグルタチオン-コーティングを施した黒色プレートPerbio #15340
手順:
1. ウエルをTBS中の5%ミルクを用いて1時間、プレブロックする。
化合物を細胞に基づくアッセイを用いて試験した。次のプロトコルに従って実施した。
16,000細胞/ウエル(99μL培地)を96-ウエルプレートに展開する。
1. 1μL阻害剤を細胞(全1μL溶液)に加える。
1. プレートを2回、1ウエル当たり200μLのPBSを用いて洗浄する。
WM266.4黒色腫細胞の培養を日常の方法により、DMEM/10%胎児ウシ血清中で、37℃にて5%CO2水飽和雰囲気下で培養した。培養を、集密になる前に(3〜5日間隔)継代培養することにより対数増殖期に維持する。単一細胞懸濁液を、5mL市販トリプシンEDTAの入った80cm2組織培養フラスコに収穫して調製する。5分間後、剥離した細胞を5mL全補充培養培地と混合し、そして遠心分離(7分間、1000rpm)によりペレット化した。上清をアスピレート吸引した後、細胞ペレットを10mLの新しい培地に再懸濁し、細胞の全体積を、5回、19ゲージニードルをアップ/ダウンで通過させることによってすっかり脱凝集する。細胞の濃度を、血球計算器を用いて測定する(1/10希釈)。細胞懸濁液を10,000/mLに希釈することにより、試験数を実施するための少なくとも2倍過剰を与える適切な体積、典型的には100〜200mLを調製し、そして100μL/ウエルを、プログラマブル8-チャネル蠕動ポンプを用いて96ウエルプレート中に配給し、1000細胞/ウエルを与え、カラム12はブランクのままとする。プレートをインキュベーターに戻し、24時間、細胞が再付着できるようにする。試験する化合物をジメチルスルホキシド中で20mMに調製する。アリコート(200μL)を20mL培地に希釈して200μMとし、そして5mLを10mLへ移すことにより3xの10連続希釈を実施した。各希釈物のアリコート(100μL)を、8チャネルピペッターを用いてウエルに加え、こうして最後のさらなる2x希釈を実施し、そして100μM〜0.005μMの範囲の用量を与える。カラム11はプレーン培地だけを受ける。各化合物を四重で試験し、それぞれの複製値は4ウエルの平均値であり、1化合物当たり2プレートとする。さらに6日増殖の後、プレートを空にし、そして細胞を10%トリクロロ酢酸中で、氷上で10分間固定した。水道水を通してすすいだ後、プレートを乾燥し、1%酢酸中の0.1%スルホローダミン-Bの溶液50μLを加えることにより10分間、室温にて染色した。染色物を注ぎ出し、プレートを1%酢酸の流れのもとで十分すすいで、無結合の染色物を除去し、そして乾燥した。結合した染色物は、150μL TrisバッファーpH 8を加え、次いで10分間プレート振盪器(ほぼ500rpm)上で振盪することにより溶液中に移した。それぞれのウエル中の540nmにおける吸収(存在する細胞数に比例する)を、プレートリーダーを用いて測定する。行A-DおよびE-Hの結果を平均化した後、ブランク値(行12)を差し引いた、そして結果を無処理値のパーセントとして表した(行11)。こうして(四重で)誘導した10件の値を、薬物濃度の対数に対してプロットし、もし検査による示唆があれば束縛条件を設定して、4パラメーターロジスチック式に対する非線形回帰により解析した。この手順により作製したIC50は、飽和とゼロ効果プラトーの間のパーセント対照A540中間値を生じる薬物の濃度である。
V600EBRAFを、MEK1、ERK2およびElkを含むカスケードアッセイに用いた。このカスケードを介するリン酸化は、DELFIA ELISAアッセイにおいて、特異的ホスホ-Elk抗体およびユーロピウム標識した抗-マウスIgG二次抗体を用いて測定した。
試験した少なくとも3種の化合物は0.01μM未満のIC50を有する;
試験した少なくとも23種の化合物は0.1μM未満のIC50を有する;
試験した少なくとも37種の化合物は1μM未満のIC50を有する。
試験した少なくとも11種の化合物は5μM未満のIC50を有する;
試験した少なくとも14種の化合物は10μM未満のIC50を有する;
試験した少なくとも19種の化合物は50μM未満のIC50を有する。
試験した少なくとも14種の化合物は1μM未満のIC50を有する;
試験した少なくとも29種の化合物は10μM未満のIC50を有する;
試験した少なくとも47種の化合物は50μM未満のIC50を有する。
Claims (36)
- 次式:
Jは-NRN1-であり;
RN1は-H、または脂肪族飽和C 1-3 アルキルであり;
RN2は-H、または脂肪族飽和C 1-3 アルキルであり;
Yは-CH=であり;
Qは-O-であり;
RP1、RP2、RP3、およびRP4はそれぞれ-H、-Me、-F、-Cl、-SMe、-S(=O)Me、または-S(=O) 2 Meであるか;
あるいは、R P1 およびR P2 は一緒になって-CH=CH-CH=CH-であり;そしてR P3 およびR P4 はそれぞれ-Hであり;
基A-Lは、
A-NR N -C(=X)-NR N -、
A-CH 2 -NR N -C(=X)-NR N -、
A-NR N -C(=X)-、
A-C(=X)-NR N -、
A-NR N -CH 2 -C(=X)-NR N -、および
A-CH 2 -NR N -C(=X)-
から選択され;
Xは=Oであり;
RNはそれぞれ-H、または飽和脂肪族C1-3アルキルであり;
Aは単環式C 6 カルボアリールまたは単環式C 5-6 ヘテロアリールであり、かつ無置換であるかまたは置換されており;
ここで、A上の任意の置換基は:
-(C=O)NH 2 、-(C=O)NMe 2 、-(C=O)NEt 2 、-(C=O)N(iPr) 2 、-(C=O)N(CH 2 CH 2 OH) 2 、-(C=O)-モルホリノ、-(C=O)NHPh、-(C=O)NHCH 2 Ph、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH 2 Ph、-OCF 3 、-OCH 2 CF 3 、-OCH 2 CH 2 OH、-OCH 2 CH 2 OMe、-OCH 2 CH 2 OEt、-OCH 2 CH 2 NH 2 、-OCH 2 CH 2 NMe 2 、-OCH 2 CH 2 N(iPr) 2 、-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I、-NH 2 、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe 2 、-NEt 2 、-N(iPr) 2 、-N(CH 2 CH 2 OH) 2 、-NHPh、-NHCH 2 Ph、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、-NH(C=O)Me、-NH(C=O)Et、-NH(C=O)nPr、-NH(C=O)Ph、-NHC(=O)CH 2 Ph、-NMe(C=O)Me、-NMe(C=O)Et、-NMe(C=O)Ph、-NMeC(=O)CH 2 Ph、-SO 2 Me、-SO 2 CF 3 、-SO 2 Et、-SO 2 Ph、-SO 2 PhMe、-SO 2 CH 2 Ph、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHMe、-SO 2 NHEt、-SO 2 NMe 2 、-SO 2 NEt 2 、-SO 2 -モルホリノ、-SO 2 NHPh、-SO 2 NHCH 2 Ph、-CH 2 Ph、-CH 2 Ph-Me、-CH 2 Ph-OH、-CH 2 Ph-F、-CH 2 Ph-Cl、-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH 2 、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe、-cPr、-cHex、-CH=CH 2 、-CH 2 -CH=CH 2 、-CF 3 、-CHF 2 、-CH 2 F、-CCl 3 、-CBr 3 、-CH 2 CH 2 F、-CH 2 CHF 2 、-CH 2 CF 3 、-CH 2 OH、-CH 2 OMe、-CH 2 OEt、-CH 2 NH 2 、-CH 2 NMe 2 、-CH 2 CH 2 OH、-CH 2 CH 2 OMe、-CH 2 CH 2 OEt、-CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、-CH 2 CH 2 NMe 2 、および=O
から選択される]
で表される化合物、その製薬上許容される塩、または溶媒和化合物。 - RN1は、もし存在すれば、-Hまたは-Meである、請求項1に記載の化合物。
- RN1は、もし存在すれば、-Meである、請求項1に記載の化合物。
- RN1は、もし存在すれば、-Hである、請求項1に記載の化合物。
- RN2は、-Hまたは-Meである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- RN2は、-Meである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- RN2は、-Hである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- RP1、RP2、RP3、およびRP4はそれぞれ-H、-Me、-S(=O)Me、-S(=O)2Me、-F、-Cl、または-SMeである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- RP1、RP2、RP3、およびRP4はそれぞれ-H、-Me、-F、または-Clである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- RP1、RP2、RP3、およびRP4はそれぞれ-Hである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- RP1およびRP2は一緒になって-CH=CH-CH=CH-であり;そしてRP3およびRP4はそれぞれ-Hである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 基A-Lが、
A-NRN-C(=X)-NRN-、
A-CH2-NRN-C(=X)-NRN-、および
A-NRN-C(=X)-NRN-CH2-
から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。 - 基A-LがA-NRN-C(=O)-NRN-である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 基RNがそれぞれ-Hまたは-Meである、請求項12または13に記載の化合物。
- 基RNがそれぞれ-Hである、請求項12または13に記載の化合物。
- Aはフェニルまたはピラゾリルであり;かつ無置換であるかまたは置換されている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- Aはフェニルであり;かつ無置換であるかまたは置換されている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- Aはフェニルであり;かつ無置換であるかまたは置換されており;A上の任意の置換基は:
-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH 2 Ph、-OCF 3 、-OCH 2 CF 3 、-OCH 2 CH 2 OH、-OCH 2 CH 2 OMe、-OCH 2 CH 2 OEt、-OCH 2 CH 2 NH 2 、-OCH 2 CH 2 NMe 2 、-NH 2 、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe 2 、-NEt 2 、-N(iPr) 2 、-N(CH 2 CH 2 OH) 2 、-NHPh、-NHCH 2 Ph、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、-Ph、-Ph-Me、-Ph-OMe、-Ph-F、-Ph-Cl、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe、-cPr、-cHex、-CH=CH 2 、-CH 2 -CH=CH 2 、-CF 3 、-CHF 2 、-CH 2 F、-CH 2 CH 2 F、-CH 2 CHF 2 、-CH 2 CF 3 、-CH 2 OMe、-CH 2 OEt、-CH 2 NH 2 、-CH 2 NMe 2 、-CH 2 CH 2 OH、-CH 2 CH 2 OMe、-CH 2 CH 2 OEt、-CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、および-CH 2 CH 2 NMe 2
から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。 - Aはピラゾリルであり;かつ無置換であるかまたは置換されている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- Aは:
R A4 はHであり;
R A3 は:
-F、-Cl、-Br、-I、-Ph、Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe、-cPr、-cHex、-CF 3 、-CHF 2 、-CH 2 F、-CH 2 CH 2 F、-CH 2 CHF 2 、および-CH 2 CF 3
から選択され;
R A1 は:
-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH 2 、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe、-cPr、-cHex、-CH=CH 2 、-CH 2 -CH=CH 2 、-CF 3 、-CHF 2 、-CH 2 F、-CH 2 CH 2 F、-CH 2 CHF 2 、-CH 2 CF 3 、-CH 2 OMe、-CH 2 OEt、-CH 2 NH 2 、-CH 2 NMe 2 、-CH 2 CH 2 OH、-CH 2 CH 2 OMe、-CH 2 CH 2 OEt、-CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、および-CH 2 CH 2 NMe 2
から選択される]
である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物。
- 細胞におけるRAF活性をin vitroで阻害する方法であって、上記細胞を、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の有効量と接触させるステップを含んでなる上記方法。
- 細胞増殖をin vitroで阻害する方法であって、上記細胞を、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の有効量と接触させるステップを含んでなる上記方法。
- 治療法として、ヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用するための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療法として、ヒトまたは動物の身体の増殖性症状を治療する方法に使用するための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療法として、ヒトまたは動物の身体の癌を治療する方法に使用するための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- 増殖性症状を治療するために使用する医薬品の製造における、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 癌を治療するために使用する医薬品の製造における、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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