BR112020008248A2

BR112020008248A2 - sais cristalinos de um inibidor da quinase b-raf

Info

Publication number: BR112020008248A2
Application number: BR112020008248-1A
Authority: BR
Inventors: Ulrike Werthmann; Gerd-Michael MAIER; Bodo Betzemeier; Otmar Schaaf
Original assignee: Xynomic Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2017-10-26
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2020-10-20
Also published as: IL274027B1; EP3700530A1; RU2020116763A; SG11202003635TA; CN116942672A; US11306086B2; AU2022201044B2; CA3080324A1; AU2018355528A1; WO2019084459A1; EP4245758A3; JP2021501199A; US20220204506A1; US11753409B2; JP7230041B2; ES2947411T3; CN111818924B; AU2022201044A1; KR20200088345A; EP4245758A2

Abstract

A presente invenção está relacionada aos sais cristalinos de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida, um inibidor da quinase RAF, úteis no tratamento de câncer e outras doenças.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS CRISTALINOS DE UM INIBIDOR DA QUINASE B-RAF".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. Número 62/577.313, depositado em 26 de outubro de 2017, cuja descri- ção inteira é incorporada neste documento por referência.

CAMPO

[0002] A presente invenção são formas de sais relacionadas e, em particular, sais cristalinos de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)- 3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1- sulfonamida (BI 882370), um inibidor da quinase RAF, úteis no trata- mento de câncer e outras doenças.

ANTECEDENTES

[0003] O composto N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(piri- midin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)|oropano-1-sulfo- namida (Bl 882370), tendo a Fórmula |: q No F =. A CÊ À N ? o F | é um inibidor da quinase RAF, útil no tratamento de várias doenças, in- cluindo o câncer. O composto de Fórmula |, bem como a sua preparação e uso, foram descritos no WO/2012/104388, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[0004] A via de sinalização de RAS-RAF-MAPK (proteína quinase ativada por mitógeno) desempenha um papel crítico na transmissão de sinais de proliferação gerados pelos receptores da superfície celular e elementos de sinalização citoplasmáticos para o núcleo. A ativação constitutiva dessa via está envolvida na transformação maligna por vá- rios oncogenes.

As mutações ativadoras no RAS ocorrem em aproxima- damente 15% dos cânceres, e dados recentes mostraram que a B-RAF está mutada em cerca de 7% dos cânceres (Wellbrock et a/., "The RAF proteins take centre stage", Nature Rev.

Mol.

Cell Biol., 2004, 5, 875- 885), identificando-a como outro oncogene importante nessa via.

Nos mamíferos, a família RAF de serina/treonina quinases compreende três membros: A-RAF, B-RAF e C-RAF.

No entanto, até o momento, as mu- tações ativadoras só foram identificadas na B-RAF, destacando a im- portância dessa isoforma.

Acredita-se que a B-RAF seja a principal iso- forma que liga o RAS à MEK e que a C-RAF e a A-RAF sinalizem para ERK apenas para ajustar as respostas celulares (Wellbrock et al.

Nature Rev.

Mol.

Cell Biol., 2004, 5, 875-885). A mutação mais comum do cân- cer na B-RAF resulta em uma troca de valina para ácido glutâmico na posição 600 da proteína (V600E), que aumenta dramaticamente a ativi- dade da B-RAF, presumivelmente porque a sua carga negativa imita a fosforilação do loop de ativação (Wan et al., "Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF", Cell, 2004, 116, 855-867). A maior incidência de mutações V600 na B- RAF ocorre no melanoma maligno (39%), câncer de tireoide (46%), cân- cer colorretal (10%), câncer do trato biliar (10%), câncer de próstata (4%), câncer de ovário (3%) e câncer de pulmão de células não peque- nas (2%), mas elas também ocorrem em uma baixa frequência em uma ampla variedade de outros cânceres (frequencies of mutations accord- ing to COSMIC (Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer; Wellcome Trust Sanger Institute) release v53, 15th May 2011; http://www.san- ger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/). A literatura defende a hipótese que as células tumorais com B-RAFY6SºE mutadas parecem depender forte- mente da ativação contínua dessa via - um fenômeno denominado "de- pendência no oncogene" - enquanto as células de B-RAF"* normal usam uma gama mais ampla de sinais. Isto proporciona um calcanhar de Aqui- les que pode ser explorado terapeuticamente tratando os pacientes com B-RAFY6%E somaticamente mutada usando inibidores da B-RAF oral- mente disponíveis.

[0005] O papel principal da B-RAFY6%E na sinalização da ERK anor- mal e, consequentemente, na oncogênese, foi demonstrado em várias abordagens experimentais independentes, como a superexpressão de B-RAF oncogênica/mutada in vitro e in vivo (Wan et al., Cell, 2004, 116, 855-867; Wellbrock et a/., Cancer Res. 2004, 64: 2338-2342), a atenua- ção gênica de siRNA in vitro (Karasarides et al., Oncogene, "V599EB- RAF is an oncogene in melanocytes", 2004, 23, 6292-6298), ou em mo- delos induzíveis de xenoenxerto de short-hairpin RNA, onde a sinaliza- ção da B-RAF de ganho de função foi verificada estar fortemente asso- ciada à tumorigenicidade in vivo (Hoeflich et al., "Oncogenic BRAF is required for tumor growth and maintenance in melanoma models", Can- cer Res., 2006, 66, 999-1006).

[0006] O tratamento de células de melanoma ou de carcinoma de cólon com B-RAFY6%E mutada induz um fenótipo de inibição da B-RAF (por exemplo, redução dos níveis de fosfo-MEK e fosfo-ERK, redução da expressão da ciclina D e indução da expressão de p27). Consequen- temente, essas células são bloqueadas na fase G1 do ciclo celular e não proliferam.

[0007] A prova clínica do mecanismo e a prova de conceito foram estabelecidas para o tratamento no câncer em pacientes com mela- noma com B-RAFY6%E mutada tratados com Zelboraf&, inibidor da B- RAF (PLX-4032, vemurafenib, from Plexxikon/Daiichi Sankyo/Roche. Bollag et al., "Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma", Nature, 2010, 467(7315), 596-9.; Flaherty et al., New Engl. J. Med., "Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma", 2010, 363, 809-819; Chapman et al. "Im- proved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mu- tation", New Engl. J. Med, 2011, 364:2507-2516. Taxas de resposta fa- voráveis foram observadas nos ensaios clínicos tanto de Fase | quanto de Fase Ill. Foi relatado que pacientes com melanoma portadores da mutação em B-RAFYSº também de fato respondem à terapia (Rubins- tein et a/., "Incidence of the V600K mutation among melanoma patients with BRAF mutations, and potential therapeutic response to the specific BRAF inhibitor PLX4032", J. Transl. Med., 2010, 8, 67).

[0008] A mutação na B-RAF mais frequente é a troca na posição de aminoácido 600 de valina para glutamato, com mais do que 90% de frequência de todas as mutações na B-RAF (Wellbrock et al. Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875-885), a segunda mutação mais fre- quente é uma alteração de valina para lisina; outras mutações foram encontradas com menor frequência nessa posição (Wellbrock et al. Na- ture Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875-885 e frequencies of mutations according to COSMIC (Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer; Well- come Trust Sanger Institute) release v53, 15th May 2011; http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/). Mutações adicionais foram encontradas, por exemplo, no loop rico em glicina (Wellbrock et al. Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875-885). Nem todas essas mu- tações bastante raras parecem levar à ativação direta da B-RAF (Wan et al., "Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF", Cell, 2004, 116, 855-867).

[0009] O composto de Fórmula | é um inibidor da RAF altamente potente e seletivo que se liga à conformação DFG-out (inativa) da qui- nase B-RAF. O composto inibiu a proliferação das células humanas de melanoma com B-RAF mutante com potência 100 vezes maior (1-10 nmol/L) do que o vemurafenib, enquanto as células do tipo selvagem não foram afetadas a 1.000 nmol/L. Uma solução do composto adminis- trado oralmente foi eficaz em modelos de camundongos de melanomas e carcinomas colorretais com B-RAF mutante e, a 25 mg/kg duas vezes ao dia, mostrou eficácia superior em comparação com vemurafenib, da- brafenib ou trametinib. O composto também era ativo em camundongos portadores de melanoma A375, que eram resistentes ao vemurafenib, particularmente quando dosados em combinação com o trametinib. Os camundongos tratados com o composto não mostraram qualquer perda de peso corporal ou sinais clínicos de intolerabilidade e não foram ob- servadas quaisquer alterações patológicas em vários órgãos principais investigados, incluindo a pele. Além disso, em um estudo piloto em ratos (até 60 mg/kg diariamente,e por 2 semanas), o composto não apresen- tou toxicidade em termos de química clínica, hematologia, patologia e toxicogenômica. Estes resultados são descritos Waizenegger et al., Mol. Cancer Ther., 2016, 15(3); 354-65, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[00010] Para a fabricação, a purificação e a formulação de um fár- maco, pode ser vantajoso empregar uma forma do fármaco tendo esta- bilidade superior ou outra propriedade de formulação desejável exibida, por exemplo, através de uma ou mais formas de sais ou cristalinas do fármaco. A formação de sais de fármacos básicos ou ácidos pode às vezes proporcionar formas do fármaco que possuem propriedades van- tajosas, como solubilidade, não higroscopicidade, cristalinidade e outras propriedades físicas vantajosas para a formulação do fármaco. Por ou- tro lado, é difícil a descoberta de um sal adequado ou outra forma cris- talina que seja adequada para a formulação, uma vez que existem inú- meras variáveis na formação de uma forma de sal ou cristalina. Essas incluem a existência de vários ácidos e bases possíveis que podem ser usados como um contraíon, várias razões estequiométricas que podem ser possíveis para combinar um determinado fármaco básico ou ácido com um contraíon ácido ou base, uma ampla variedade de solventes e sistemas de solventes (incluindo as combinações de solventes) que po- tencialmente podem ser usados para tentar formar sais ou formas cris- talinas, e uma variedade de condições (como condições de temperatura ou aquecimento ou resfriamento) sob as quais os sais ou as formas cris- talinas podem ser geradas. Todas essas variáveis podem afetar as pro- priedades dos sais ou das formas cristalinas que podem ser obtidas. Os sais ou as formas sólidas também podem ter uma variedade de propri- edades que os tornam inadequados para o desenvolvimento e a formu- lação de fármacos, como a falta de cristalinidade (formas amorfas), a presença ou a formação de múltiplas formas cristalinas, que podem se converter mutuamente e/ou ter propriedades diferentes (polimorfismo), a falta de solubilidade aquosa, a higroscopicidade ou aderência do só- lido. Além disso, a formação de sais e formas cristalinas e as suas pro- priedades são em geral muito imprevisíveis.

[00011] — Por conseguinte, as formas de sais cristalinos do composto de Fórmula | proporcionado neste documento ajudam a satisfazer a ne- cessidade contínua de desenvolvimento de um inibidor da quinase RAF para o tratamento de doenças graves.

SUMÁRIO

[00012] A presente invenção proporciona um sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida cristalino e formas cristalinas particulares do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1- etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- i1)-2,4-difluorfenil)opropano-1-sulfonamida.

[00013] Em algumas modalidades, o sal cristalino é substancial- mente anidro.

[00014] Em algumas modalidades, o sal cristalino é substancial- mente não solvatado.

[00015] Em algumas modalidades, o sal cristalino é a Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(piri- midin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfo- namida.

[00016] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos um dos seguintes picos, em termos de 20: 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; e 21,8º + 0,5º. Em algumas modalidades, o pico em 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; 21,8º + 0,5º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[00017] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos um dos seguintes picos, em termos de 280: 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; e 21,8º + 0,2º. Em algumas modalidades, o pico em 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; ou 21,8º + 0,2º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[00018] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos um pico, em ter- mos de 28, a 15,4º + 0,5º. Em algumas modalidades, o pico em 15,4º + 0,5º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[00019] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos um pico, em ter- mos de 28, a 15,4º + 0,2º. Em algumas modalidades, o pico em 15,4º + 0,2º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[00020] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo os seguintes picos, em ter- mos de 28: 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; e 21,8º + 0,5º. Em algumas moda- lidades, o pico em 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; 21,8º + 0,5º, é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[00021] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo os seguintes picos, em ter- mos de 28: 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; e 21,8º + 0,2º. Em algumas moda- lidades, o pico em 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; ou 21,8º + 0,2º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[00022] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 10, na FIG. 26, ou na FIG. 38

[00023] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um termo- grama de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na FIG. 11, na FIG. 27, ou na FIG. 39

[00024] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente como mostrada na FIG. 12, na FIG. 28 ou na FIG. 39

[00025] Em algumas modalidades, o sal cristalino é substancial- mente isolado.

[00026] A presente invenção proporciona uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) compreendendo o sal de mo- nossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin- 5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida cristalino, ou quaisquer das suas modalidades. A composição pode in- cluir pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00027] A presente invenção proporciona uma forma de dosagem compreendendo o sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida cristalino, ou quaisquer das suas modalida- des, ou a composição compreendendo o sal cristalino, ou quaisquer das suas modalidades. A forma de dosagem pode estar na forma de um comprimido.

[00028] A presente invenção proporciona um método para a prepa- ração do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida cristalino. O método inclui a reação de N-(3- (5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]pi- ridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida com um equivalente de ácido succínico. O método pode incluir a cristalização ou a recristaliza- ção do sal a partir de um álcool de C14, álcool de C1-4 aquoso ou acetato de etila. O método pode incluir a cristalização ou a recristalização do sal a partir de etanol, isopropanol, etanol aquoso ou isopropanol aquoso ou acetato de etila.

[00029] A presente invenção proporciona um método de tratamento de uma doença em um paciente, em que a doença está associada à expressão ou atividade anormal de uma quinase RAF, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efe- tiva do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida cristalino, ou quaisquer das suas modalida- des, ou uma composição compreendendo o sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-11)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida cristalino. A presente invenção também proporciona o sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida cristalino, ou quaisquer das suas modalidades, para uso no tratamento de uma doença associada à expressão ou atividade anormal de uma quinase RAF. Também é proporcionado o uso do sal de monossuccinato de N- (3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- blpiridin-1-il)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida cristalino, ou quais-

quer das suas modalidades, para o tratamento de uma doença associ- ada à expressão ou atividade anormal de uma quinase RAF. Também é proporcionado o uso do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpi- peridin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)- 2 4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida cristalino, ou quaisquer das suas modalidades, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada à expressão ou atividade anormal de uma qui- nase RAF.

[00030] Em algumas modalidades, a doença está associada à ex- pressão ou atividade anormal de uma quinase B-RAF. Em algumas mo- dalidades, a quinase B-RAF é uma quinase B-RAF mutada. Em algumas modalidades, a quinase B-RAF é uma quinase B-RAF mutada em V600E. Em algumas modalidades, a doença é selecionada a partir de câncer, infecções, inflamação e doenças autoimunes.

[00031] Apresente invenção proporciona ainda um método de trata- mento de um câncer, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida cristalino, ou quaisquer das suas modalidades, ou uma composição compreen- dendo o sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida cristalino. A presente invenção também pro- porciona o sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida cristalino, ou quaisquer das suas modalida- des, para uso no tratamento de câncer. Também é proporcionado o uso do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)- 3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-

sulfonamida cristalino, ou quaisquer das suas modalidades, para o tra- tamento de câncer. Também é proporcionado o uso do sal de monos- succinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)opropano-1-sulfonamida cris- talino, ou quaisquer das suas modalidades, na fabricação de um medi- camento para o tratamento de câncer.

[00032] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de mama, próstata, cólon, endometrial, cérebro, bexiga, pele, útero, ovário, pul- mão, pancreático, renal, gástrico ou hematológico. Em algumas moda- lidades, o câncer é o melanoma maligno, o câncer de tireoide, o câncer colorretal, o câncer do trato biliar, o câncer de próstata, o câncer de ovário ou o câncer de pulmão de células não pequenas.

[00033] Em algumas modalidades, o câncer está associado à ex- pressão ou atividade de uma quinase RAF. Em algumas modalidades, o câncer está associado à expressão ou atividade de uma quinase B- RAF. Em algumas modalidades, a quinase B-RAF é uma quinase B- RAF mutada. Em algumas modalidades, a quinase B-RAF é uma qui- nase B-RAF mutada em V600E. Em algumas modalidades, o câncer é o melanoma. Em algumas modalidades, o câncer é o câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer é o câncer de cólon. Em algumas modalidades, o câncer é o câncer de tireoide. Em algumas modalidades, o câncer expressa uma quinase B-RAF mutada. Em algumas modalida- des, o câncer expressa uma quinase B-RAF mutada em V600E.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00034] AFIG.1éumXRPD da base livre de N-(3-(5-((1-etilpiperidin- 4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-diflu- orfenil)propano-1-sulfonamida.

[00035] AFIG.2A é uma imagem de uma placa principal mostrando os sais de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-

1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida pre- parados com vários ácidos e solventes e preparados por cristalização em um experimento de pasta.

[00036] A FIG. 2B é um conjunto de imagens de varreduras da XRPD realizadas sobre cada um dos poços da placa principal da FIG. 2A, mostrando a cristalinidade dos sais de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida preparados por empastamento com vários ácidos e solventes.

[00037] AFIG.3Aé uma imagem de uma placa de evaporação mos- trando os sais de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin- 5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida preparados com vários ácidos e solventes e preparados por cristaliza- ção em um experimento de evaporação.

[00038] AFIG.3Bé um conjunto de imagens de varreduras da XRPD realizadas sobre cada um dos poços da placa principal da FIG. 3A, mos- trando a cristalinidade dos sais de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida preparados por evaporação com vários áci- dos e solventes.

[00039] AFIG.4é um conjunto de imagens de varreduras da XRPD realizadas sobre amostras de vários sais cristalinos de N-(3-(5-((1-etil- piperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il))-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- i1)-2,4-difluorfenil)opropano-1-sulfonamida.

[00040] AFIG.5é um gráfico da XRPD do sal de monoclioridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida “com a amostra do poço E2 (gráfico inferior) em comparação com a amostra obtida da síntese com aumento de escala (gráfico superior).

[00041] AFIG.6é um gráfico da DSC do sal de monocloridrato de

N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida.

[00042] AFIG.7éum gráfico da TGA do sal de monoclioridrato de N- (5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]pi- ridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)opropano-1-sulfonamida.

[00043] AFIG.8é um gráfico de sorção - dessorção para o sal de monocloridrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5- iI)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida, mostrando o ganho e a perda de peso quando a umidade relativa foi variada de 0-100%.

[00044] AFIG.9é um gráfico da XRPD do sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida antes (grá- fico inferior) e após (gráfico superior) um experimento de sorção - des- sorção.

[00045] AFIG.10é um gráfico da XRPD do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida “com a amostra do poço F10 (gráfico inferior) em comparação com a amostra obtida da síntese com aumento de escala (gráfico superior).

[00046] AFIG.11éum gráfico da DSC do sal de monossuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- blpiridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[00047] AFIG. 12é um gráfico da TGA do sal de monossuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida.

[00048] AFIG.13é um gráfico de sorção - dessorção para o sal de monossuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin- 9-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida, mostrando o ganho e a perda de peso quando a umidade relativa foi variada de 0-100%.

[00049] —AFIG.14é um gráfico da XRPD do sal de monoclioridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida antes (grá- fico inferior) e após (gráfico superior) um experimento de sorção - des- sorção, mostrando que não ocorreu qualquer alteração significativa na estrutura.

[00050] AFIG.15é um gráfico da XRPD do sal de monoclioridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[00051] AFIG.16é um gráfico da DSC do sal de monocloridrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- blpiridin-1-il)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida. A amostra mostrou uma endotérmica com um início em torno de 313 ºC. Em geral, as amos- tras tiveram uma endotérmica com um início na faixa de 312-322 ºC, correspondendo ao ponto de fusão. O ponto de fusão é, portanto, me- dido em torno de 317 + 5 ºC. Algumas amostras tiveram um evento en- dotérmico adicional em torno de 250 ºC, correspondendo à perda de solvente.

[00052] AFIG.17 é um gráfico da TGA do sal de monocloridrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- blpiridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida. A amostra exibiu uma perda na secagem de cerca de 1,7-2,5% até cerca de 250 ºC, cor- respondendo à liberação de água e solvente. O teor de água foi medido em torno de 0,9% (método de Karl Fischer).

[00053] A FIG. 18 é um gráfico isotérmico de sorção - dessorção para o sal de monocloridrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)- 3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1- sulfonamida, mostrando o ganho e a perda de peso quando a umidade relativa foi variada de 0-90%.

[00054] AFIG.19éum gráfico da XRPD do sal de monoclioridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida antes (grá- fico inferior) e após (gráfico superior) um experimento de sorção - des- sorção, mostrando que não ocorreu qualquer alteração significativa na estrutura.

[00055] —AFIG.20 é um gráfico da XRPD do sal de monoclioridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida após moa- gem em um moinho de oscilação por 10 min. a 30 rps.

[00056] AFIG.21éum gráfico da XRPD do sal de monoclioridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida após com- pressão a 2000 N, por 1 s, para um comprimido (diâmetro-5 mm).

[00057] AFIG.22é um espectro de R.M.N.*H (400 MHz, DMSO-d6) do sal de monoclioridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3- (pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1- sulfonamida.

[00058] AFIG.236é uma inserção sobre a região alifática (6 -0,5-6,0) do espectro de R.M.N. *H (400 MHz, DMSO-d6) do sal de monoclori- drato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-11)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[00059] AFIG.24é uma inserção sobre a região aromática (6 6,0- 11,5) do espectro de R.M.N. *H (400 MHz, DMSO-d6) do sal de mono- cloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida.

[00060] AFIG.25 é um gráfico que mostra a taxa de dissolução do sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pi- rimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfo- namida durante 0-60 min., em meio aquoso, em valores de pH de 1,0a

7 A.

[00061] AFIG.26é um gráfico da XRPD do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[00062] AFIG. 27 é um gráfico da DSC do sal de monossuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida.

[00063] AFIG.28é um gráfico da TGA do sal de monossuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida.

[00064] AFIG. 296é um gráfico isotérmico de sorção - dessorção para o sal de monossuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3- (pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1- sulfonamida, mostrando o ganho e a perda de peso quando a umidade relativa foi variada de 0-90%.

[00065] AFIG.30 é um gráfico da XRPD do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida antes (grá- fico inferior) e após (gráfico superior) um experimento de sorção - des- sorção, mostrando que não ocorreu qualquer alteração significativa na estrutura.

[00066] AFIG.31é um gráfico da XRPD do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida após moa- gem em um moinho de oscilação por 10 min. a 30 rps.

[00067] AFIG.32é um gráfico da XRPD do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida após com- pressão a 2000 N, por 1 s, para um comprimido (diâmetro-5 mm).

[00068] AFIG.33é um espectro de R.M.N.*H (400 MHz, DMSO-d6)

do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)- 3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1- sulfonamida.

[00069] AFIG.34é uma inserção sobre a região alifática (8 -0,5-6,0) do espectro de R.M.N. *H (400 MHz, DMSO-d6) do sal de monossucci- nato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[00070] AFIG.35 é uma inserção sobre a região aromática (6 6,0- 10,0) do espectro de R.M.N. *H (400 MHz, DMSO-d6) do sal de monos- succinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[00071] AFIG.36é um gráfico que mostra a taxa de dissolução do sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pi- rimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfo- namida durante 0-60 min., em meio aquoso, em valores de pH de 1,0a 7 A.

[00072] A FIG. 37 é um gráfico dos valores de concentração plas- mática com o tempo após a administração oral a ratos de (A) sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimi- din-5)-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfona- mida a 40 mg/kg; (B) sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin- 4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-diflu- orfenil)propano-1-sulfonamida a 80 mg/kg; (C) sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida a 40 mg/kg; (D) sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-11)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida a 80 mg/kg.

[00073] AFIG.38é um gráficoda XRPD de duas bateladas da Forma

A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida.

[00074] AFIG.39é um par de gráficos da análise por TGA e DSC da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida.

[00075] AFIG.40 é um espectro de R.M.N. *H (DMSO-d6) da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida.

[00076] AFIG.41é um espectro de R.M.N. *H (metanol deuterado) da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida.

[00077] AFIG. 42é um par de gráficos da XRPD da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(piri- midin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)|oropano-1-sulfo- namida antes e depois do aquecimento para 170 ºC e resfriamento até a temperatura ambiente.

[00078] AFIG.43é um par de gráficos da TGA da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(piri- midin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)|oropano-1-sulfo- namida antes e depois do aquecimento para 170 ºC e resfriamento até a temperatura ambiente.

[00079] AFIG.44é um par de gráficos de DSC da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(piri- midin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)|oropano-1-sulfo- namida antes e depois do aquecimento para 170 ºC e resfriamento até a temperatura ambiente.

[00080] AFIG.45é um par de espectros de R.M.N. *H (DMSO-d6) da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- iI)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida antes e depois do aquecimento para 170 ºC e resfriamento até a temperatura ambiente.

[00081] A FIG. 46 é um conjunto de gráficos de XPRD mostrando que a forma da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpi- peridin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)- 2, 4-difluorfenil)opropano-1-sulfonamida não muda durante o teste de so- lubilidade de equilíbrio.

[00082] AFIG.47 é um conjunto de gráficos de XPRD mostrando a estabilidade da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpi- peridin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)- 2 4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida após armazenamento sob várias condições.

[00083] A FIG. 48 é um conjunto de gráficos isotérmicos de DVS mostrando a baixa higroscopicidade da Forma A do sal de monossucci- nato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[00084] AFIG. 49 é um par de gráficos de XPRD mostrando que a Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida não muda de forma após o teste de DVS.

[00085] AFIG.50 é um par de imagens de microscopia de luz pola- rizada da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin- 4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-diflu- orfenil)propano-1-sulfonamida.

DESCRIÇÃO DETALHADA |. Definições

[00086] A menos que definido de outra forma, todos os termos técni- cos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por um versado na técnica à qual esta descri- ção diz respeito.

[00087] Paraos termos "por exemplo" e "tal como", e os seus equi- valentes gramaticais, a frase "e sem limitação" é entendida a seguir, a menos que explicitamente indicado de outra forma.

[00088] Como usadas neste documento, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem as referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[00089] Como usado neste documento, o termo "cerca de" significa "aproximadamente" (por exemplo, mais ou menos aproximadamente 10% do valor indicado).

[00090] Em vários locais no presente relatório descrito, certas carac- terísticas podem ser descritas em grupos ou em faixas. Pretende-se es- pecificamente que tal descrição inclua toda e qualquer subcombinação individual dos membros desses grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-1 alquila" destina-se especificamente a divulgar individualmente (sem limitação) a metila, a etila, a C3 alquila e a C, alquila.

[00091] O termo "indivíduo", "cobaia" ou "paciente", usado de forma intercambiável, refere-se a qualquer animal, incluindo os mamíferos, de preferência os camundongos, os ratos, outros roedores, os coelhos, os cães, os gatos, os suínos, os bovinos, os ovinos, os cavalos ou os pri- matas, e mais preferencialmente os seres humanos.

[00092] O termo "tratando" ou "tratamento" refere-se a um ou mais de (1) prevenção da doença; por exemplo, prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou exibe a patologia ou a sintomatologia da doença; (2) inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indiví- duo que esteja sofrendo ou exibindo a patologia ou a sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interrupção ou retardo do desen- volvimento adicional da patologia e/ou da sintomatologia); e (3) melhora da doença; por exemplo, melhora de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que esteja sofrendo ou exibindo a patologia ou a sin- tomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reversão da pato- logia e/ou da sintomatologia), como a diminuição da gravidade da do- ença.

[00093] A frase "quantidade terapeuticamente efetiva" refere-se à quantidade de sal ativo ou forma cristalina ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal que está sendo buscada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano por um pesquisa- dor, veterinário, médico ou outro clínico.

[00094] Certas características da invenção, as quais são, para maior clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também po- dem ser proporcionadas em combinação em uma única modalidade. In- versamente, várias características da invenção, as quais são, por uma questão de brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser proporcionadas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Abreviações

[00095] As seguintes abreviações e símbolos podem ser usados na presente invenção: Ac (acetila); aq. (aquoso(a)(s)); Boc (terc-butiloxicar- bonila); Bu (butila); ºC (graus Celsius); c (concentração); conc. (concen- trado); d (dia(s)); DCM (diclorometano); DEA (dietilamina); DIPEA (N- etil-N, N-di-isopropilamina (base de Húnig)); DMF (N N-dimetilforma- mida); DMSO (sulfóxido de dimetila); DSC (calorimetria de varredura di- ferencial); DVS (sorção dinâmica de vapor); EDTA (ácido etilenodiami-

notetracético)) EGTA (ácido etilenoglicoltetracético); eq. (equiva- lente(s)); ESI (ionização por pulverização de elétrons); Et (etila); ELO (éter dietílico); EtOAc (acetato de etila); EtOH (etanol); g (grama(s)); h (hora(s)); HPLC (cromatografia líquida de alta performance); HCI (ácido clorídrico); i (iso); iPrOH (isopropanol); L (litro(s)); LC (cromatografia lí- quida); M (molar); mg (miligrama(s)) Me (metila); MeCN (acetonitrila); MeOH (metanol); min. (minuto(s)); mL (mililitro(s)); MM (milimolar); MPLC (cromatografia líquida de média pressão); MS (espectrometria de massa); NP (fase normal); Ph (fenila); Pr (propila); Py (piridina); rac (ra- cêmico); Fr (fator de retenção); RH (umidade relativa); RP (fase re- versa); rps (revoluções por segundo); ta (temperatura ambiente); tBu (terc-butila); TEA (trietilamina); temp. (temperatura); terc (terciário); Tf (triflato); TFA (ácido trifluoroacético); TGA (análise termogravimétrica)); THF (tetraidrofurano); TLC (cromatografia em camada fina); tRet. (Tempo de retenção (HPLC)); UV (ultravioleta), XRPD (difração de raios X de pó) .Outras abreviações comuns também podem ser usadas aqui. Il. Sais Cristalinos

[00096] Apresente invenção refere-se a, inter alia, às formas de sais e, em particular, às formas de sais cristalinos de (N-(3-(5-((1-etilpiperi- din-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-11)-2,4- difluorfenil)propano-1-sulfonamida (BI 882370), tendo a Fórmula |: Doi ss F F=N AC À N ? o F | que são úteis, por exemplo, na preparação das formas de dosagem só- lidas do composto acima para o tratamento de várias doenças, incluindo o câncer.

[00097] As diferentes formas de sais e cristalihas da mesma subs- tância podem ter diferentes propriedades principais relacionadas com, por exemplo, higroscopicidade, solubilidade, estabilidade e similares. As formas com altos pontos de fusão podem ter boa estabilidade termodi- nâmica, o que pode ser vantajoso no prolongamento de formulações de fármacos com prazo de validade contendo a forma particular de sal ou cristalina. As formas com pontos de fusão mais baixos podem ser me- nos termodinamicamente estáveis, mas são vantajosas por terem uma solubilidade em água aumentada, traduzindo-se em biodisponibilidade do fármaco aumentada. As formas que são fracamente higroscópicas podem ser desejáveis por sua estabilidade ao calor e à umidade e re- sistência à degradação durante o armazenamento longo. As formas ani- dras podem ser desejáveis porque podem ser consistentemente feitas sem se preocupar com a variação no peso ou na composição devida ao teor de solvente ou água variável. Por outro lado, as formas hidratadas ou solvatadas às vezes podem ser vantajosas se forem menos higros- cópicas e mostrarem estabilidade melhorada à umidade sob condições de armazenamento.

[00098] “Como usada neste documento, a "forma cristalina" pretende se referir a uma certa configuração de treliça de uma substância crista- lina (que pode incluir os sais descritos neste documento). As diferentes formas cristalinas da mesma substância podem ter treliças cristalinas diferentes (por exemplo, células unitárias) que são atribuíveis às dife- rentes propriedades físicas que são características de cada uma das formas cristalinas. Em alguns casos, as diferentes configurações de tre- liça têm diferente teor de água ou solvente. As diferentes treliças crista- linas podem ser identificadas por métodos de caracterização em estado sólido, como por difração de raios X de pó (XRPD). Outros métodos de caracterização, como a calorimetria de varredura diferencial (DSC), a análise termogravimétrica (TGA), a sorção dinâmica de vapor (DVS), a RMN em estado sólido e similares, ajudam adicionalmente a identificar a forma cristalina bem como ajudam a determinar a estabilidade e o teor de solvente/água.

[00099] —Asformas cristalinas de uma substância podem incluir as for- mas tanto solvatadas (por exemplo, hidratadas) quanto não solvatadas (por exemplo, anidras). Uma forma hidratada é uma forma cristalina que inclui água na treliça cristalina. As formas hidratadas podem ser hidratos estequiométricos, onde a água está presente na treliça em uma certa razão de água/molécula, como para os hemi-hidratos, os mono-hidra- tos, os di-hidratos etc. As formas hidratadas também podem ser não estequiométricas, onde o teor de água é variável e dependente das con- dições externas, como a umidade.

[000100] As formas cristalinas podem ser caracterizadas por difração de raios X de pó (XRPD). Um padrão de XRPD de reflexões (picos) é tipicamente considerado uma impressão digital de uma forma cristalina particular. Sabe-se bem que as intensidades relativas dos picos de XRPD podem variar amplamente, dependendo, inter alia, da técnica de preparação das amostras, da distribuição dos tamanhos dos cristais, dos filtros, do procedimento de preparação das amostras e do instru- mento particular usado. Em alguns casos, novos picos podem ser ob- servados ou picos existentes podem desaparecer, dependendo do tipo de instrumento ou das configurações (por exemplo, se um filtro de Ni é usado ou não). Como usado neste documento, o termo "pico" refere-se a uma reflexão tendo uma altura/intensidade relativa de pelo menos cerca de 4% da altura/intensidade máxima do pico. Além disso, a varia- ção do instrumento e outros fatores podem afetar os valores de 2-teta. Assim, as designações do pico, como as relatadas neste documento, podem variar em mais ou menos cerca de 0,2º (2-teta), e o termo "subs- tancialmente", como usado no contexto de XRPD aqui, deve abranger as variações mencionadas acima.

[000101] Da mesma forma, as leituras das temperaturas relacionadas à calorimetria de varredura diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA) ou outras experiências térmicas podem variar cerca de + 4 ºC, dependendo do instrumento, das configurações particulares, da prepa- ração das amostras etc. Por exemplo, com a DSC, sabe-se que as tem- peraturas observadas dependerão da taxa da mudança de temperatura, bem como da técnica de preparação da amostra e do instrumento par- ticular usado. Assim, os valores relatados neste documento relaciona- dos aos termogramas de DSC podem variar, como indicado acima, em + 4 ºC. Por conseguinte, uma forma cristalina relatada neste documento tendo um termograma de DSC "substancialmente" como mostrado em quaisquer das Figuras é entendida conciliar essa variação.

[000102] Os sais descritos neste documento podem ser isolados em várias formas cristalinas, que podem incluir as formas cristalinas que são anidras, hidratadas, não solvatadas ou solvatadas. Os hidratos de exemplo incluem os hemi-hidratos, mono-hidratos, os di-hidratos e se- melhantes. Em algumas modalidades, as formas cristalinas são anidras e não solvatadas. Por "anidra" entende-se que a forma cristalina do composto de Fórmula | não contém essencialmente água ligada na es- trutura de treliça do cristal, isto é, o composto não forma um hidrato cris- talino.

[000103] Em algumas modalidades, os sais e as formas cristalinas da invenção podem ser substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" entende-se que uma forma de sal ou cristalina particular do composto é pelo menos parcialmente isolada de impurezas. Por exem- plo, em algumas modalidades, uma forma de sal ou cristalina da inven- ção compreende menos que cerca de 50%, menos que cerca de 40%, menos que cerca de 30%, menos que cerca de 20%, menos que cerca de 15%, menos que cerca de 10%, menos que cerca de 5%, menos que cerca de 2,5%, menos que cerca de 1% ou menos que cerca de 0,5% de impurezas. As impurezas, em geral, incluem qualquer coisa que não seja a forma substancialmente isolada de sal ou cristalina, incluindo, por exemplo, outros sais ou outras formas cristalinas e outras substâncias.

[000104] Em algumas modalidades, uma forma de sal ou cristalina está substancialmente livre de outras formas cristalinas. A frase "subs- tancialmente livre de outras formas cristalinas" significa que uma forma cristalina particular compreende mais que cerca de 80%, mais que cerca de 90%, mais que cerca de 95%, mais que cerca de 98%, mais que cerca de 99% ou mais que cerca de 99,5% em peso da forma cristalina particular.

[000105] A presente invenção proporciona um sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida cristalino cristalino e as formas cristalinas particulares do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-11)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida.

[000106] O termo "sal de monossuccinato" significa que o ácido suc- CÍnico e as partes de base de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)- 3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1- sulfonamida presentes no sal estão presentes em uma razão de ácido:base de cerca de 1:1, por exemplo, uma razão na faixa de cerca de 0,8:1 a cerca de 1,2:1, de cerca de 0,9:1 a cerca de 1,1:1, de cerca de 1:1,2 a cerca de 1:0,8 ou de cerca de 1:1,1 a cerca de 1:0,9, por exemplo, uma razão de cerca de 0,8:1, cerca de 0,9:1, cerca de 1:1 ou cerca de 1,1:1 ou cerca de 1:0,8, cerca de 1:0,9, cerca de 1:1, cerca de 1:1,1 ou cerca de 1:1,2.

[000107] Como descrito em mais detalhes abaixo, o sal de monossuc- cinato cristalino de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimi-

din-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil )|oropano-1-sulfona- mida tem propriedades inesperadas, como solubilidade melhorada, taxa de dissolução intrínseca melhorada e propriedades farmacocinéticas melhoradas em comparação com a base livre e outras formas de sais de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[000108] Em algumas modalidades, o sal cristalino é substancial- mente anidro. Por "substancialmente anidro" entende-se que o sal cris- talino contém menos do que uma quantidade equivalente estequiomé- trica de água e não contém água como parte da estrutura de cristal do sal. Em algumas modalidades, a água, se presente, está presente em uma quantidade de cerca de 5% ou menos, cerca de 4% ou menos, cerca de 3% ou menos, cerca de 2% ou menos, cerca de 1% ou menos, cerca de 0,5% ou menos, cerca de 0,2% ou menos ou cerca de 0,1% ou menos em peso do sal cristalino. O uso do termo "substancialmente anidro" não exclui a presença de pequenas quantidades de água.

[000109] Em algumas modalidades, o sal cristalino é substancial- mente não solvatado. Por "substancialmente não solvatado" entende-se que o sal cristalino contém menos do que uma quantidade equivalente estequiométrica de solvente e não contém moléculas de solvente como parte da estrutura de cristal do sal. Em algumas modalidades, o sol- vente, se presente, está presente em uma quantidade de cerca de 5% ou menos, cerca de 4% ou menos, cerca de 3% ou menos, cerca de 2% ou menos, cerca de 1% ou menos, cerca de 0,5% ou menos, cerca de 0,2% ou menos ou cerca de 0,1% ou menos em peso do sal cristalino. O uso do termo "substancialmente não solvatado" não exclui a presença de pequenas quantidades de solvente.

[000110] Em algumas modalidades, o sal cristalino está substancial- mente livre de solventes que não a água. Por "substancialmente livre" entende-se que o sal cristalino contém menos do que uma quantidade equivalente estequiométrica de solvente que não a água e não contém moléculas de solvente que não a água como parte da estrutura de cristal do sal. Em algumas modalidades, os outros solventes que não a água, se presentes, estão presentes em uma quantidade de cerca de 5% ou menos, cerca de 4% ou menos, cerca de 3% ou menos, cerca de 2% ou menos, cerca de 1% ou menos, cerca de 0,5% ou menos, cerca de 0,2% ou menos ou cerca de 0,1% ou menos em peso do sal cristalino. O uso do termo "substancialmente livre de solventes que não a água" não ex- clui a presença de pequenas quantidades desses solventes.

[000111] Em algumas modalidades, o sal cristalino é a Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(piri- midin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)|oropano-1-sulfo- namida (como descrita em mais detalhes abaixo).

[000112] Uma forma cristalina do sal pode ser identificada por assina- turas únicas em relação, por exemplo, à difração de raios X de pó (XRPD), calorimetria de varredura diferencial (DSC), análise termogra- vimétrica (TGA) e sorção dinâmica de vapor (DVS).

[000113] Em algumas modalidades, a Forma A do sal de monossuc- cinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-11)-1 H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)Dropano-1-sulfonamida é carac- terizado por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na FIG. 10, na FIG. 26, ou na FIG. 38.

[000114] Em algumas modalidades, a Forma A do sal de monossuc- cinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida é carac- terizada por um padrão de XRPD tendo substancialmente como mos- trado na Tabela 9.

[000115] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos um dos seguintes picos, em termos de 280: 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; e 21,8º + 0,5º. Em algumas modalidades, o pico em 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; 21,8º + 0,5º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[000116] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos um dos seguintes picos, em termos de 20: 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; e 21,8º + 0,2º. Em algumas modalidades, o pico em 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; ou 21,8º + 0,2º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[000117] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos um pico, em ter- mos de 28, a 15,4º + 0,5º. Em algumas modalidades, o pico em 15,4º + 0,5º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[000118] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos um pico, em ter- mos de 28, a 15,4º + 0,2º. Em algumas modalidades, o pico em 15,4º + 0,2º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[000119] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo os seguintes picos, em ter- mos de 28: 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; e 21,8º + 0,5º. Em algumas moda- lidades, o pico em 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; ou 21,8º + 0,5º. é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[000120] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo os seguintes picos, em ter- mos de 28: 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; e 21,8º + 0,2º. Em algumas moda- lidades, o pico em 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; ou 21,8º + 0,2º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[000121] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos sete, pelo me- nos oito, pelo menos nove ou todos os seguintes picos, em termos de 280: 15,4º + 0,5º; 16,1º + 0,5º; 17,2 + 0,5º; 19,1º + 0,5º; 19,8º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; 20,2º + 0,5º; 20,5º + 0,5º; 21,5º + 0,5º; e 21,8º + 0,5º. Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios X de pó compreende um pico a 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; ou 21,8º + 0,5º como o pico da intensi- dade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[000122] Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios X de pó compreende um pico a 15,4º + 0,5º como o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[000123] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos sete, pelo me- nos oito, pelo menos nove ou todos os seguintes picos, em termos de 20: 15,4º + 0,2º; 16,1º + 0,2º; 17,2 + 0,2º; 19,1º + 0,2º; 19,8º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; 20,2º + 0,2º; 20,5º + 0,2º; 21,5º + 0,2º; e 21,8º + 0,2º. Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios X de pó compreende um pico a 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; ou 21,8º + 0,2º como o pico da intensi- dade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó. Em al- gumas modalidades, o padrão de difração de raios X de pó compreende um pico a 15,4º + 0,2º como o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[000124] Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios X de pó compreende pelo menos dois dos picos a 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; ou 21,8º + 0,5º como os picos da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[000125] Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios X de pó compreende pelo menos três dos picos a 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; ou 21,8º + 0,5º como os picos da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[000126] Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios X de pó compreende pelo menos dois dos picos a 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; ou 21,8º + 0,2º como os dois picos de intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

[000127] Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios X de pó compreende os picos de 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; ou 21,8º + 0,2º como os três picos da intensidade relativa mais alta no padrão de difra- ção de raios X de pó.

[000128] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem um termo- grama de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na FIG. 11, na FIG. 27, ou na FIG. 39.

[000129] Em algumas modalidades, o sal cristalino tem uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente como mostrada na FIG. 12, na FIG. 28 ou na FIG. 39.

[000130] Em algumas modalidades, o sal cristalino é substancial- mente isolado. Em algumas modalidades, o sal cristalino é pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% de Forma A do sal de monos- succinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida.

[000131] O sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- iN)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida pode ser preparado por reação da N-(3-(5- ((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piri- din-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida com uma quantidade apropriada, tipicamente cerca de um equivalente, de ácido succínico.

[000132] A reação pode ser realizada em um solvente adequado. À reação pode ser realizada dissolvendo a N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-

il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida e adicionando o ácido succínico, que tam- bém pode ser dissolvido no ácido. Se necessário, o aquecimento das soluções de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida e/ou ácido succínico pode ser realizado para dissolver o composto. O aque- cimento pode ser para uma temperatura acima da temperatura ambi- ente, por exemplo, cerca de 30ºC, cerca de 40ºC, cerca de 50ºC, cerca de 60ºC, cerca de 70ºC, cerca de 80ºC, cerca de 90ºC ou cerca de 100ºC. A reação pode ser realizada por um período de tempo, por exem- plo, cerca de 5 min., cerca de 10 min,, cerca de 20 min., cerca de 30 min., cerca de 40 min., cerca de 50 min., cerca de 1 h, cerca de 2 h, cerca de 3 h ou cerca de 4 h. Após o aquecimento, a solução pode ser resfriada, por exemplo, para uma temperatura da temperatura ambiente ou menor, por exemplo, cerca de 25ºC, cerca de 20ºC, cerca de 15ºC, cerca de 10ºC, cerca de 5ºC ou cerca de 0ºC. Após esse resfriamento, a mistura de reação pode ser mantida por um período adicional de tempo na temperatura mais baixa, por exemplo, por cerca de 5 min., cerca de 10 min., cerca de 20 min., cerca de 30 min., cerca de 40 min., cerca de 50 min., cerca de 1 h, cerca de 2 h, cerca de 3 h, cerca de 4 h, cerca de 8 h, cerca de 16 h ou cerca de 24 h.

[000133] Durante as etapas realizadas para formar o sal ou a sua forma cristalina, a solução ou suspensão na qual a reação é realizada pode ser agitada, por exemplo, misturada.

[000134] Os solventes adequados para a formação do sal de ácido monossuccínico de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimi- din-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)|oropano-1-sulfona- mida, incluindo a Forma A do sal, incluem um álcool de C1-4, álcool de C1-4 aquoso ou acetato de etila. Os solventes podem incluir o metanol,

o etanol, o isopropanol, o metanol aquoso, o etanol aquoso, o isopropa- nol aquoso ou o acetato de etila.

[000135] O salde ácido monossuccínico de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- iN)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1))-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida cristalino e a Forma A, em particular, po- dem resultar diretamente da reação da N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida com o ácido succínico, sob condições apro- priadas. Alternativamente, o sal cristalino, ou a sua Forma A, pode ser preparado cristalizando o sal e/ou recristalizando o sal em um solvente adequado.

[000136] Um procedimento adequado para cristalizar o sal ou recris- talizar o sal inclui uma solução ou suspensão do sal no solvente ade- quado. O aquecimento pode ser para uma temperatura acima da tem- peratura ambiente, por exemplo, cerca de 30ºC, cerca de 40ºC, cerca de 50ºC, cerca de 60ºC, cerca de 70ºC, cerca de 80ºC, cerca de 90ºC ou cerca de 100ºC. O aquecimento pode ser realizado por um período de tempo, por exemplo, cerca de 5 min., cerca de 10 min., cerca de 20 min., cerca de 30 min., cerca de 40 min., cerca de 50 min., cerca de 1 h, cerca de 2 h., cerca de 3 h ou cerca de 4 h. Após o aquecimento, a solução pode ser resfriada, por exemplo, para uma temperatura da tem- peratura ambiente ou menor, por exemplo, cerca de 25ºC, cerca de 20ºC, cerca de 15ºC, cerca de 10ºC, cerca de 5ºC ou cerca de 0ºC. Após esse resfriamento, a mistura de reação pode ser mantida por um período adicional de tempo na temperatura mais baixa, por exemplo, por cerca de 5 min., cerca de 10 min., cerca de 20 min., cerca de 30 min., cerca de 40 min., cerca de 50 min., cerca de 1 h, cerca de 2 h, cerca de 3 h, cerca de 4 h, cerca de 8 h, cerca de 16 h ou cerca de 24 h. Durante as etapas realizadas para cristalizar ou recristalizar o sal ou a sua forma cristalina, a solução ou a suspensão na qual a reação é realizada pode ser agitada, por exemplo, misturada. Il. Métodos de Uso

[000137] Os saise as formas cristalinas descritos na presente inven- ção são inibidores da quinase B-RAF e, portanto, são úteis no trata- mento de distúrbios (doenças) patológicos nos quais a via de sinaliza- ção de RAS-RAF-MAPK é ativada, particularmente os distúrbios prolife- rativos celulares, como o câncer. Os sais e as formas cristalinas podem inibir a proliferação das células, em particular inibindo a entrada na fase de síntese de DNA. As células tratadas param na fase G1 do ciclo celu- lar. Os sais e as formas cristalinas são, portanto, úteis para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anor- mal.

[000138] Os distúrbios patológicos que podem ser tratados com os sais e as formas cristalinas descritos na presente invenção incluem as doenças associadas à expressão ou atividade anormal de uma quinase RAF. A doença pode ser tratada pela administração a um paciente que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal cristalino, ou quaisquer das suas modalidades, como descrito neste documento. Em algumas modalidades, a doença está associada à expressão ou atividade anormal de uma quinase B-RAF. Em algumas modalidades, a doença está associada à expressão ou atividade anor- mal de uma quinase B-RAF mutada. Em algumas modalidades, a do- ença está associada à expressão ou atividade anormal de uma quinase B-RAF mutada em V600E. Em outras modalidades, a doença pode estar associada à expressão ou atividade de uma quinase B-RAF mutada se- lecionada a partir dos seguintes mutantes: R4611, 1462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T5981, V599D, V599E, V599K, V599R, V60O0K, e A727V.

[000139] Os distúrbios patológicos que podem ser tratados com os sais e as formas cristalinas descritos na presente invenção incluem o câncer, as infecções, a inflamação e as doenças autoimunes.

[000140] Os distúrbios patológicos que podem ser tratados com os sais e as formas cristalinas descritos na presente invenção incluem os cânceres. Os cânceres podem incluir os tumores e os cânceres que não formam tumores, como os cânceres hematológicos.

[000141] Em algumas modalidades, o câncer é o câncer de mama, o câncer de próstata, o câncer de cólon, o câncer endometrial, o câncer cerebral, o câncer de bexiga, o câncer de pele, o câncer do útero, o câncer do ovário, o câncer de pulmão, o câncer pancreático, o câncer renal, o câncer gástrico ou um câncer hematológico. Em algumas mo- dalidades, o câncer hematológico é a leucemia mieloblástica aguda, a leucemia mielóide crônica, o linfoma de células B, a leucemia linfocítica crônica (LLC), o linfoma não-Hodgkins, a leucemia de células pilosas, o linfoma de células do manto, o linfoma de Burkitt, o pequeno linfoma linfocítico, o linfoma folicular, o linfoma linfoplasmocítico, o linfoma da zona marginal extranodal, o linfoma difuso de grandes células B do tipo células B ativadas (ABC) ou o linfoma difuso de grandes células B do tipo células B do centro germinal (GCB). Em algumas modalidades, o linfoma não-Hodgkins (NHL) é selecionado a partir de NHL recidivado, NHL refratário e NHL folicular recorrente.

[000142] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de mama, próstata, cólon, endometrial, cérebro, bexiga, pele, útero, ovário, pul- mão, pancreático, renal, gástrico ou hematológico.

[000143] Em algumas modalidades, o câncer é um melanoma ma- ligno, câncer de tireoide, câncer colorretal, câncer do trato biliar, câncer de próstata, câncer de ovário ou câncer de pulmão de células não pe- quenas.

[000144] Em algumas modalidades, o câncer está associado à ex- pressão ou atividade de uma quinase RAF.

[000145] Em algumas modalidades, o câncer está associado à ex- pressão ou atividade de uma quinase B-RAF.

[000146] Em algumas modalidades, o câncer está associado à ex- pressão ou atividade de uma quinase B-RAF mutada.

[000147] Em algumas modalidades, o câncer está associado à ex- pressão ou atividade de uma quinase B-RAF mutada em V600E.

[000148] Em algumas modalidades, o câncer está associado à ex- pressão ou atividade de uma quinase B-RAF mutada selecionada a par- tir dos seguintes mutantes: R4611, 1462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T5981, V599D, V599E, V599K, V599R, V600K e A727V.

[000149] Em algumas modalidades, o câncer é o melanoma.

[000150] Em algumas modalidades, o câncer é o câncer colorretal.

[000151] Em algumas modalidades, o câncer é o câncer de cólon.

[000152] Em algumas modalidades, o câncer é o câncer de tireoide.

[000153] Em algumas modalidades, o câncer expressa uma quinase B-RAF mutada. Em algumas modalidades, o câncer expressa uma qui- nase B-RAF mutada em V600E. Em alguma modalidade, o câncer ex- pressa um ou mais dos seguintes mutantes da quinase B-RAF: R461], 1462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, ES585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598], V599D, V599E, V599K, V599R, V600K e A727V.

[000154] Os cânceres a seguir podem ser tratados com os compostos de acordo com a invenção, sem estarem restritos a eles: tumores cere- brais, como, por exemplo, neurinoma acústico, astrocitomas, como as- trocitomas pilocíticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplasmático, astrocitoma gemistocítico, astrocitoma anaplásico e glioblastoma, linfo- mas cerebrais, metástases cerebrais, tumor hipofisário, como prolacti- noma, tumor produtor de HGH (hormônio do crescimento humano) e tumor produtor de ACTH (hormônio adrenocorticotrópico), craniofaringi- omas, meduloblastomas, meningiomas e oligodendrogliomas; tumores (neoplasias) nervosos, como, por exemplo, tumores do sistema nervoso vegetativo, como neuroblastoma simpático, ganglioneuroma, paragan- glioma (feocromocitoma, cromafinoma) e tumor glomus carotídeo, tumo- res no sistema nervoso periférico, como neuroma de amputação, neu- rofibroma, neurinoma (neurilemoma, Schwannoma) e Schwannoma ma- ligno, bem como tumores do sistema nervoso central, como tumores ce- rebrais e da medula óssea; câncer intestinal, como, por exemplo, carci- noma do reto, carcinoma do cólon, carcinoma colorretal, carcinoma anal, carcinoma do intestino grosso, tumores do intestino delgado e du- odeno; tumores palpebrais, como basalioma ou carcinoma de células basais; câncer pancreático ou carcinoma do pâncreas; câncer de bexiga ou carcinoma da bexiga; câncer do pulmão (carcinoma brônquico), como, por exemplo, carcinomas brônquicos de células pequenas (carci- nomas de células em grão de aveia) e carcinomas brônquicos de células não pequenas (NSCLC), como carcinomas epiteliais em placas, adeno- carcinomas e carcinomas brônquicos de células grandes; câncer da mama, como, por exemplo, carcinoma mamário, tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma colóide, carcinoma invasivo lobular, carci- noma tubular, carcinoma adenocístico e carcinoma papilar; linfomas não-Hodgkins (NHL), como, por exemplo, linfoma de Burkitt, linfomas não-Hodgkins (NHL) de baixa malignidade e micose fungóide; câncer ou carcinoma endometrial ou carcinoma do corpo uterinos; síndrome de CUP (Câncer de Primário Desconhecido); câncer ovariano ou carci- noma ovariano, como câncer mucinoso, endometrial ou seroso; câncer de vesícula biliar; câncer do ducto biliar, como, por exemplo, tumor de Klatskin; câncer testicular, como, por exemplo, seminomas e não-semi- nomas; linfoma (linfossarcoma), como por exemplo, linfoma maligno,

doença de Hodgkin, linfomas não-Hodgkins (NHL), como leucemia lin- fática crônica, reticuloendoteliose leucêmica, imunocitoma, plasmoci- toma (mieloma múltiplo), imunoblastoma, linfoma de Burkitt, micose fungóide da zona T, linfoblastoma anaplásico de células grandes e lin- foblastoma; câncer da laringe, como, por exemplo, tumores das cordas vocais, tumores laríngeos supraglótico, glótico e subglótico; câncer ós- seo, como, por exemplo, osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixóide, osteoma, osteoma osteóide, osteoblastoma, granuloma eosinofílico, tumor de células gigantes, condrossarcoma, os- teossarcoma, sarcoma de Ewing, retículo-sarcoma, plasmocitoma, dis- plasia fibrosa, cistos ósseos juvenis e cistos ósseos aneurismáticos; tu- mores de cabeça e pescoço, como, por exemplo, tumores dos lábios, língua, fundo da boca, cavidade oral, gengivas, palato, glândulas saliva- res, garganta, cavidade nasal, seios paranasais, laringe e ouvido médio; câncer do fígado, como, por exemplo, carcinoma de células hepáticas ou carcinoma hepatocelular (CHC); leucemias, como, por exemplo, leu- cemias agudas, como leucemia linfática/linfoblástica aguda (LLA), leu- cemia mielóide aguda (LMA); leucemias crônicas, como leucemia linfá- tica crônica (LLC), leucemia mielóide crônica (LMC); câncer do estô- mago ou carcinoma gástrico, como, por exemplo, adenocarcinoma pa- pilar, tubular e mucinoso, carcinoma de células em anel de sinete, car- cinoma adenoescamoso, carcinoma de pequenas células e carcinoma indiferenciado; melanomas, como, por exemplo, melanoma de espalha- mento superficial, nodular, lentigo maligno e acral lentiginoso; câncer renal, como, por exemplo, carcinoma de células renais ou hipernefroma ou tumor de Grawitz; câncer esofágico ou carcinoma do esôfago; câncer peniano; câncer de próstata; câncer da garganta ou carcinomas da fa- ringe, como, por exemplo, carcinomas da nasofaringe, carcinomas da orofaringe e carcinomas da hipofaringe; retinoblastoma, câncer vaginal ou carcinoma vaginal; carcinomas epiteliais em placas, adenocarcino- mas, carcinomas in situ, melanomas e sarcomas malignos; carcinomas da tireoide, como, por exemplo, carcinoma da tireoide papilífero, folicu- lar e medular, bem como carcinomas anaplásicos; espinalioma, carci- noma epidermóide e carcinoma epitelial em placas da pele; timomas, câncer da uretra e câncer da vulva.

[000155] Os novos sais e formas cristalinas podem ser usados para a prevenção, o tratamento a curto prazo ou a longo prazo das doenças mencionadas acima, opcionalmente também em combinação com radi- oterapia ou outros compostos "do estado da técnica", como, por exem- plo, as substâncias citostáticas ou citotóxicas, os inibidores da prolifera- ção celular, as substâncias antiangiogênicas, os esteróides ou os anti- corpos.

[000156] Os sais e as formas cristalinas descritos neste documento também podem ser usados para tratar distúrbios proliferativos que não sejam cânceres. Os exemplos de distúrbios proliferativos que podem ser tratados incluem, porém não estão limitados aos, tumores benignos dos tecidos moles, tumores ósseos, tumores cerebrais e espinhais, tu- mores palpebrais e orbitais, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endócrina múltipla, pólipos nasais, tumores hipofisários, prolactinoma, pseudotumor cerebral, ceratoses seborreicas, pólipos estomacais, nó- dulos tireoidianos, neoplasmas císticos do pâncreas, hemangiomas, nó- dulos nas cordas vocais, pólipos e cistos, doença de Castleman, doença pilonidal crônica, dermatofibroma, cisto pilar, granuloma piogênico e sín- drome da polipose juvenil.

[000157] As outras doenças que podem ser tratadas incluem as infec- ções virais (por exemplo, vírus Epstein-Barr, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, vírus do herpes, vírus da imunodeficiência humana, vírus do papiloma humano, sarcoma de Kaposi, adenovírus, poxvírus e outros vírus de DNA baseados em epissomos). Os sais e as formas cristalinas podem, portanto, ser usados para tratar doenças e condições, tais como infecções e reativações por herpes simples, herpes labiais, infecções e reativações por herpes zoster, varicela, herpes zoster, vírus do papiloma humano, neoplasia cervical, infecções por adenovírus, incluindo a do- ença respiratória aguda, e infecções por poxvírus, como vacínia e varí- ola, e vírus da peste suína africana. Em uma modalidade particular, os sais e as formas cristalinas são indicados para o tratamento de infec- ções pelo vírus do papiloma humano da pele ou dos epitélios cervicais.

[000158] As outras doenças que podem ser tratadas incluem as doen- ças inflamatórias e autoimunes. Os exemplos de condições autoimunes e inflamatórias que podem ser tratadas incluem a rejeição aguda, hipe- raguda ou crônica de órgãos transplantados, a gota aguda, as respostas inflamatórias agudas (como a síndrome do desconforto respiratório agudo e a lesão de isquemia/reperfusão), a doença de Addison, a aga- maglobulinemia, a rinite alérgica, a alergia, a alopecia, a doença de Al- zheimer, a apendicite, a aterosclerose, a asma, a osteoartrite, a artrite juvenil, a artrite psoriática, a artrite reumatóide, a dermatite atópica, a alopecia autoimune, os estados hemolíticos e trombocitopênicos autoi- munes, o hipopituitarismo autoimune, a doença poliglandular autoi- mune, a doença de Behcer, as doenças da pele bolhosas, a colecistite, a púrpura trombocitopênica idiopática crônica, a doença pulmonar obs- trutiva crônica (DPOC), a cirrose, a doença articular degenerativa, a de- pressão, a dermatite, a dermatomiosite, o eczema, a enterite, a encefa- lite, a gastrite glomerulonefrite, a arterite de células gigantes, a síndrome de Goodpasture, a síndrome de Guillain-Barre, a doença de Graves, a tireoidite de Hashimoto, a hepatite, a hipofisite, a doença inflamatória intestinal (doença de Crohn e colite ulcerativa), a doença inflamatória pélvica, a síndrome do intestino irritável, a doença de Kawasaki, o cho- que endotóxico induzido por LPS, a meningite, a esclerose múltipla, a miocardite, a miastenia grave, a micose fungoide, a miosite, a nefrite, a osteomielite, a pancreatite, a doença de Parkinson, a pericardite, a ane- mia perniciosa, a pneumonite, a colangite esclerosante biliar primária, a poliarterite nodosa, a psoríase, a retinite, esclerite, a esclerodermia, a sinusite, a doença de Sjogren, a sepse, o choque séptico, a queimadura solar, o lúpus eritematoso sistêmico, a rejeição ao enxerto de tecido, a tireoidite, o diabetes tipo |, a arterite de Takayasu, a uretrite, a uveite, a vasculite, a vasculite, incluindo a arterite de células gigantes, a vasculite com envolvimento de órgãos, como a glomerulonefírite, o vitiligo, a ma- croglobulinemia de Waldenstrom e a granulomatose de Wegener.

[000159] As outras doenças incluem as infecções bacterianas, fúngi- cas e/ou parasíticas; as doenças da pele (por exemplo, psoríase); as doenças baseadas na hiperplasia que são caracterizadas por um au- mento no número de células (por exemplo, fibroblastos, hepatócitos, os- sos e células da medula óssea, células da cartilagem ou do músculo liso ou células epiteliais (por exemplo, hiperplasia endometrial); as doenças Ósseas e as doenças cardiovasculares (por exemplo, reestenose e hi- pertrofia).

[000160] Os sais e as formas cristalinas descritos neste documento também são adequados para proteger as células que se proliferam (por exemplo, as células capilares, intestinais, sanguíneas e progenitoras) de danos no DNA causados por radiação, tratamento UV e/ou trata- mento citostático. Terapias de Combinação

[000161] Os sais e as formas cristalinas descritos neste documento podem ser usados isoladamente ou em combinação com outras subs- tâncias ativas de acordo com a invenção, opcionalmente também em combinação com outras substâncias farmacologicamente ativas, como outros agentes quimioterápicos.

[000162] Parao tratamento de câncer e outras doenças proliferativas, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com agentes quimioterápicos ou outros agentes antiproliferativos.

Os agen- tes quimioterápicos que podem ser administrados em combinação com OS sais e as formas cristalinas descritos neste documento, para o trata- mento de câncer ou outros distúrbios proliferativos, incluem, sem se res- tringir a eles, os hormônios, os análogos de hormônios e os anti-hormô- nios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, ace- tato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocorti- sona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotida), os inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, exemestano, atamestano), os agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, ace- tato de goserelina, luprolida), os inibidores de fatores de crescimento (fatores de crescimento como, por exemplo, o "fator de crescimento dos derivados plaquetários (PDGF)", o "fator de crescimento de fibroblastos (FGF)", o "fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)", o "fator de crescimento epidérmico (EGF)", o "fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF)", o "fator de crescimento epidérmico humano (HER, por exemplo, HER2, HER3, HER4)" e o "fator de crescimento de hepatócitos (HGF)"), os inibidores são, por exemplo, os anticorpos para o "fator de crescimento", os anticorpos para o "receptor de fator de crescimento" e os inibidores da tirosina quinase, como, por exemplo, cetuximab, gefiti- nib, imatinib, lapatinib e trastuzumab); os antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, como metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina, como 5-fluorouracil, capecitabina e gemcitabina, análogos de purina e adeno- sina, como mercaptopurina, tioguanina, cladribina e pentostatina, cita- rabina, fludarabina); os antibióticos antitumorais (por exemplo, antraci- clinas, como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); os derivados de platina (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carbopla-

tina); os agentes de alquilação (por exemplo, estramustina, meclioreta- mina, melfalano, clorambucil, bussulfano, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureias, como, por exemplo, carmus- tina e lomustina, tiotepa); os agentes antimitóticos (por exemplo, alca- loides Vinca, como, por exemplo, vimblastina, vindesina, vinorelbina e vincristina; e taxanos, como paclitaxel, docetaxel); os inibidores da tu- bulina; os inibidores de PARP, os inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, como por exemplo, etoposida e etopophos, teniposida, ansacrina, topotecano, irinotecano, mitoxantrona), os inibi- dores da serina/treonina quinase (por exemplo, inibidores da PDK 1, ini- bidores da B-Raf, inibidores da MTOR, inibidores de TORC1, inibidores da PI3K, inibidores duplos de MTOR/PI3K, inibidores de STK 33, inibi- dores de AKT, inibidores de PLK 1, inibidores de CDKs, inibidores da Aurora quinase), os inibidores da tirosina quinase (por exemplo, inibido- res de PTK2/FAK), inibidores da interação entre proteína e proteína (por exemplo, IAP, Mcl-1, MOM2/MDMX), os inibidores da MEK, os inibido- res da ERK, os inibidores do IGF-1R, os inibidores do receptor de ErbB, os análogos da rapamicina (por exemplo, everolimus, temsirolimus, ri- daforolimus, sirolimus) e vários agentes quimioterápicos, como amifos- tina, anagrelid, clodronat, filgrastina, interferon, interferon alfa, leucovo- rina, rituximab, procarbazina, levamiso|, mesna, mitotano, pamidronato e porfímero.

[000163] Os outros agentes que podem ser administrados em combi- nação com os sais e as formas cristalinas descritos neste documento incluem a 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluordesoxicitidina, 2-metoxioes- tradiol, 2C4, 3-aletina, 131-I-TM-601, 3CPA, 7 etil-10-hidroxicamptote- cina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abarelix, abiraterona, al- desleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, alovectina-7, altreta- mina, alvocidib, amonafida, anastrozol, antrapirazol, AG-2037, AP-

5280, apaziquona, apomina, aranose, arglabina, trióxido arsênico, ar- zoxifeno, asparaginase, atamestano, atrasentano, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinibo)) ARRY 704/AZD 8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD- 5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS- 703026 (primasertib), avas- tina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, bexaroteno, BEZ- 235, dicitrato de biricodar, BOX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BIIB-022, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomi- cina B, brivanib, briostatina-1, bortezomib, brostallicina, bussulfano, BYL-719, pró-medicamento CA-4, CA, CapCell, calcitriol, calusterona, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboplatina, carboxiftalatopla- tina, carmustina, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, cefi- xima CBT-1, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemado- tina, cetuximab, clorambucil, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitida, cisplatina, CDA-Il, CDC-394, CKD-602, CKI-27, cladribina, clofarabina, colquicina, combretastatina A4, inibidores de COT, CHS- 828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, anticor- pos monocionais CTLA-4, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoxorrubi- cina, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, D 24851, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódio, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, desoxorrubicina, desoxirrubicina, deso- xicoformicina, depsipeptida, desoxiepotilona B, dexametasona, dexra- zoxano, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecano, didox, DMDC, dolastatina 10, docetaxel, doranidazol|, doxorrubicina, propionato de dro-

mostanolona, DS-7423, E7010, E-6201, eculizumab, edatrexat, edotre- otida, efaproxiral, eflornitina, inibidores do EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, elsamitrucina, epirrubicina, epotilona B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, estramustina, ET-18-OCH3, etinilcitidina, etiniloes- tradiol, fosfato de etoposida, etoposida, exatecano, mesilato de exate- cano, exemestano, exisulind, citrato de fentanil, fenretinida, figitumu- mab, filgrastim, floxuridina, fludarabina, ácido fólico, fluorouracil, FOL- FOX, FOLFOXA, FOLFIRI, formestano, fotemustina, fulvestrant, galar- rubicina, maltolato de gálio, gefinitib, gemcitabina, gemtuzumab, gem- tuzumab ozogamicina, gimatecano, glufosfamida, GCS-IOO, GDC- 0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC- 0349, GDC-0879, imunógeno G17DT, GMK, GPX-100, vacinas de pep- tídeo gp100, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK- 2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, acetato de gosere- lina, granisetron, herceptina, hexametilmelamina, histamina, acetato de histrelina, homoharringtonina, ácido hialurônico, hidroxiureia, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibritumomab, ibritumomab tiu- xetano, idarrubicina, idatrexato, idenestrol, IDN-5109, ifosfamida, inibi- dores de IGF-1R, IMC -1C11, IMC-A12 (cixutumumab), mesilato de ima- tinib, imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-2b peguilado, interleucina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafar- nib, ipilimumab, iproplatina, irinotecano, irofulveno, isohomohalicon- drina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, J- 107088, estrogênios conjugados, kKkahalid F, cetoconazol, KW-2170, KW-2450, ditosilato de lapatinib, leflunomida, lenalidomida, lenograstim, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, leuporelina, leva- misol, lexidronam, LGD-1550, linezolida, lobaplatina, texafirina lutécio, lometrexol, lomustina, losoxantrona, LU 223651, lurtotecano, LY-

S6AKT1, LY-2780301, mafosfamida, marimastat, mecloroetamina, ace- tato de megestrol|, inibidores da MEK, MEK-162, melfalano, mercapto- purina, metotrexato, metoxsaleno, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, mi- dostaurina, ácido minodrônico, mitomicina, mitomicina C, mitotano, mi- toxantrona, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, motexafina gadolínio, MS-209, MS-275, MX6, fenpropionato de nandro- lona, nelarabina, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, ni- mesulida, nitroglicerina, nofetumomab, nolatrexed, norelina, N-acetilcis- teina, N-benzilguanina, oblimerseno, omeprazol, oncofago, oncoVEXºM- eSF, ormiplatina, ortataxel, oxaliplatina, anticorpos OX44, OSI-027, OSI- 906 (linsitinib), anticorpos 4-1BB, oxantrazol, estrogênio, paclitaxel, pa- midronato, panitumumab, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegas- pargase, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, anticorpos PD-1, PEG-paclitaxel, paclitaxel com albumina estabilizada, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed dissódico, pentostatina, pentrix, peri- fosina, álcool perílico, pertuzumab, inibidores da PISK, inibidores de PISK/MTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, picoplatina, pi- pobromano, butirato de pivaloiloximetila, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprênico, porfiromicina, pred- nisona, prednisolona, procarbazina, quinacrina, quinamed, quinupris- tina, R115777, RAF-265, ramosetrono, ranpirnase, rasburicase, RDEA- 119/BAY 869766, RDEA-436, análogos da rebecamicina, inibidores da tirosina quinase receptora (RTK), revimid, RG-7167, RG-7304, RG- 7421, RG-7321, RG 7440, rizoxina, rhu-MAb, rinfabato, risedronato, ri- tuximab, robatumumab, rofecoxib, RO-31-7453, RO-5126766, RO- 5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitecano, flurbiprofeno R, RX- 0201, S-9788, sabarrubicina, SAHA, sargramostim, satraplatina, SB

408075, Se-015/Ve-015, SUS416, SU6668, SDX-101, semustina, seo- calcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatina, esqualamina, estreptozocina, ácido suberanilo-hidroxâmico, sunitinib, maleato de sunitinib, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, tamo- xifeno, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, teniposida, tesmilifeno, testosterona, propionato de testosterona, tesmilifeno, testolactona, tetraplatina, tetrodotoxina, te- zacitabina, talidomida, theralux, therrubricina, tioguanina, tiotepa, timal- fasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, to- mudex, topotecano, toremifeno, toremofina, tositumomab, trabectedina, TransMID-107, ácido transretínico, traszutumab, tremelimumab, tretino- ina, triacetiluridina, triapina, triciribina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidina, mostarda de uracila, valrrubicina, vatalaninb, vimblastina, vincristina, vinflunina, vinorrelbina, virulizina, WX-UK1, WX- 554, vectibix, vorinostat, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL- 518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, ZSTK-474, zoledronato e zosuquidar.

[000164] Os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com terapia médica, como cirurgia ou radioterapia, por exemplo, radiação gama, radioterapia por feixe de nêutrons, radiotera- pia por feixe de elétrons, terapia por prótons, braquiterapia e isótopos radioativos sistêmicos.

[000165] Para o tratamento de condições autoimunes ou inflamató- rias, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com um corticosteróide, como triancinolona, dexametasona, fluocino- lona, cortisona, prednisolona ou flumetolona.

[000166] Para tratar condições autoimunes ou inflamatórias, o com-

posto da invenção pode ser administrado em combinação com um su- pressor imunológico, como fluocinolona acetonida (RetisertO&), rimexo- lona (AL-2178, Vexol, Alcon) ou ciclosporina (Restasis€).

[000167] Para o tratamento de condições autoimunes ou inflamató- rias, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes adicionais, selecionados de DehydrexO (Hol- les Labs), Civamida (Opko), hialuronato de sódio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosterona, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet sódio (Senju- Ista), gefarnato (Santen), ácido 15-(s)-hidroxieicosatetraenóico (15(S)- HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDes- trin& (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (Duramycin, MOL 901, Lantibio), CF101 (28, 38, 4R, 5R)-3, 4-di-hidróxi-5-[6-[(3-iodofenil)metilamino]purin-9-il]-N- metil-oxolano-2-carbamil, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 ou LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (análogo da re- solvina sintético, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglita- zona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (Univer- sidade da Pensilvânia e Universidade de Temple), pilocarpina, tacroli- mus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, ritu- ximab, diquafosol tetrassódico (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), desidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, mico- fenolato sódico, etanercept (EmbrelG), hidroxicloroquina, NGX267 (Tor- reyPines Therapeutics) ou talidomida.

[000168] Em algumas modalidades, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de agentes antibióticos, antivirais, antifúngicos, anestésicos, anti-

inflamatórios, incluindo os anti-inflamatórios esteróides e não esterói- des, e agentes antialérgicos. Os exemplos de medicamentos adequa- dos incluem os aminoglicosídeos, como amicacina, gentamicina, tobra- micina, estreptomicina, netilmicina e canamicina; as fluoroquinolonas, como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxa- cina, levofloxacina e enoxacina; a naftiridina; as sulfonamidas; a polimi- xina; o cloranfenicol; a neomicina; a paramomicina; o colistimetato; a bacitracina; a vancomicina; as tetraciclinas; a rifampicina e os seus de- rivados ("rifampinas"); a ciclosserina; as beta-lactams; as cefalospori- nas; a anfotericina; o fluconazol; a flucitosina; a natamicina; o miconazol; o cetoconazol; os corticosteroides; o diclofenaco; o flurbiprofeno; o ce- torolac; o suprofeno; a cromolina; a lodoxamida; a levocabastina; a na- fazolina; a antazolina; a feniramina; ou os antibiótico de azalida.

[000169] Os um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultânea ou sequencialmente. IV. Formulação, Formas de Dosagem e Administração

[000170] Quando usados como produtos farmacêuticos, os sais e as formas cristalinas descritos neste documento podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Essas composições podem ser preparadas em uma maneira bem conhecida na técnica farmacêu- tica e podem ser administradas por uma variedade de rotas, depen- dendo de se o tratamento local ou sistêmico for desejado e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e às membranas mucosas, incluindo a adminis- tração intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratra- queal ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral in- clui a administração intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperito- neal intramuscular ou por injeção ou infusão; ou intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parenteral pode estar na forma de uma dose única em bolo ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições e as formula- ções farmacêuticas para a administração tópica podem incluir emplas- tros transdérmicos, unguentos, loções, cremes, géis, gotas, supositó- rios, sprays, líquidos e pós. Os veículos, as bases aquosas, em pó ou oleosas, os espessantes farmacêuticos convencionais e similares po- dem ser necessários ou desejáveis. O teor do composto farmaceutica- mente ativo deve estar na faixa de 0,1 a 90% em peso, preferivelmente 0,5 a 50% em peso da composição como um todo, isto é, uma quanti- dade que seja suficiente para atingir a faixa de dosagens especificada abaixo.

[000171] Esta invenção também inclui as composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, os sais e as formas cristalinas descritos neste documento, em combinação com um ou mais veículos (excipientes) farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição é adequada para a administração tópica. Ao preparar as composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou encerrado nesse veí- culo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro re- cipiente. Quando o excipiente server como um diluente, ele pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, trans- portador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições po- dem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), unguentos contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas gelatinosas moles e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós acondi- cionados estéreis.

[000172] Na preparação de uma formulação, o composto ativo na forma de uma forma de sal ou cristalina, como descrita neste docu- mento, pode ser moído para proporcionar o tamanho de partícula apro- priado, antes da combinação com os outros ingredientes. Se a forma de sal ou cristalina for substancialmente insolúvel, ela poderá ser moída até um tamanho de partícula de menos do que malha 200. Se a forma de sal ou cristalina for substancialmente solúvel em água, o tamanho das partículas pode ser ajustado por moagem, para proporcionar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, aproximadamente malha 40.

[000173] Os sais e as formas cristalinas descritos neste documento podem ser moídos usando procedimentos de moagem conhecidos, como moagem a úmido, para obter um tamanho de partícula apropriado para a formação de comprimidos e para outros tipos de formulação. As preparações finamente divididas (por exemplo, nanoparticulado) dos sais e das formas cristalinas descritos neste documento podem ser pre- paradas por processos conhecidos na técnica, por exemplo, ver o Ped. Internacional No. WO 2002/000196.

[000174] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose micro- cristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes molhantes; agen- tes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes, como hi- droxi-benzoatos de metila e propila; agentes adoçantes; e agentes aro- matizantes. Os sais e as formas cristalinas descritos neste documento podem ser formulados de modo a proporcionar uma liberação rápida, contínua ou retardada do ingrediente ativo, após administração ao paci- ente, empregando procedimentos conhecidos na técnica.

[000175] Os comprimidos adequados podem ser obtidos, por exem- plo, misturando a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, fosfato de cál- cio ou lactose, desintegrantes, como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes, como amido ou gelatina, lubrificantes, como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para retardar a liberação, como carbo- ximetil celulose, acetato ftalato de celulose ou poli(acetato de vinila). Os comprimidos também podem compreender várias camadas.

[000176] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dose contendo de cerca de 5 a cerca de 1000 mg (1 g), mais usualmente cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitárias" refere-se às unidades fisicamente discretas, adequadas como dosagens unitárias para pacientes humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo, calculada para pro- duzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.

[000177] Em algumas modalidades, as composições da invenção contêm de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Um versado na técnica apreciará que isso inclui os compostos ou as com- posições contendo cerca de 5 mg a cerca de 10 mg, cerca de 10mga cerca de 15 mg, cerca de 15 mg a cerca de 20 mg, cerca de 20 mg a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 30 mg, cerca de 30 mg a cerca de 35 mg, cerca de 35 mg a cerca de 40 mg, cerca de 40 mg a cerca de 45 mg ou cerca de 45 mg a cerca de 50 mg do ingrediente ativo. As doses descritas podem ser a quantidade especificada da forma particular de sal ou cristalina ou uma quantidade da forma particular de sal ou cristalina que proporcione a dose especificada do composto de base livre (a saber, a N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimi-

din-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil )|oropano-1-sulfona- mida).

[000178] Em algumas modalidades, as composições da invenção con- têm de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. Um versado na técnica apreciará que isso inclui os compostos ou as com- posições contendo cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 200 mg a cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 300 mg, cerca de 350 mg a cerca de 400 mg ou cerca de 450 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. As doses descritas podem ser a quantidade especifi- cada da forma particular de sal ou cristalina ou uma quantidade da forma particular de sal ou cristalina que proporcione a dose especificada do composto de base livre (a saber, a N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida).

[000179] Em algumas modalidades, as composições da invenção con- têm de cerca de 500 mg a cerca de 1.000 mg do ingrediente ativo. Um versado na técnica apreciará que isso inclui os compostos ou as com- posições contendo cerca de 500 mg a cerca de 550 mg, cerca de 550 mg a cerca de 600 mg, cerca de 600 mg a cerca de 650 mg, cerca de 650 mg a cerca de 700 mg, cerca de 700 mg a cerca de 750 mg, cerca de 750 mg a cerca de 800 mg, cerca de 800 mg a cerca de 850 mg, cerca de 850 mg a cerca de 900 mg, cerca de 900 mg a cerca de 950 mg ou cerca de 950 mg a cerca de 1.000 mg do ingrediente ativo. As doses descritas podem ser a quantidade especificada da forma particu- lar de sal ou cristalina ou uma quantidade da forma particular de sal ou cristalina que proporcione a dose especificada do composto de base livre (a saber, a N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5- i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)opropano-1-sulfonamida).

[000180] As doses especificadas podem ser dadas uma vez ao dia ou,

se necessário, podem ser dadas várias vezes ao dia, por exemplo, duas vezes, três vezes ou quatro vezes ao dia.

[000181] O composto ativo pode ser efetivo sobre uma ampla faixa de dosagens e é, em geral, administrado em uma quantidade farmaceuti- camente efetiva. Será entendido, no entanto, que a dose realmente ad- ministrada será normalmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rota de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, O peso e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e similares.

[000182] Para preparar as composições sólidas, como os comprimi- dos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farma- cêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de uma forma de sal ou cristalina, como des- crita neste documento. Ao se referir a essas composições de pré-formu- lação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso uni- formemente por toda a composição, de modo que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagens unitárias igual- mente efetivas, como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formu- lação sólida é então subdividida em formas de dosagens unitárias do tipo descrito acima, contendo, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo.

[000183] Os comprimidos ou as pílulas contendo as formas de sal ou cristalinas descritas neste documento podem ser revestidos ou de outro modo misturados para proporcionar uma forma de dosagem que pro- porcione a vantagem de ação prolongada. Os comprimidos revestidos podem ser preparados revestindo os núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com as substâncias normalmente usadas para o re- vestimento de comprimidos, por exemplo, a colidona ou a goma-laca, a goma arábica, o talco, o dióxido de titânio ou o açúcar. Para obter uma liberação retardada ou evitar as incompatibilidades, o núcleo também pode consistir em várias camadas. Da mesma forma, o revestimento do comprimido pode consistir em várias camadas para obter a liberação retardada, possivelmente usando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.

[000184] Por exemplo, o comprimido ou a pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, estando o último na forma de uma cobertura sobre o primeiro. Os dois compo- nentes podem estar separados por uma camada entérica, que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou seja retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revesti- mentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como a goma-laca, o álcool cetílico e o acetato de celulose.

[000185] As formas líquidas nas quais os sais, as formas cristalinas e as composições da presente invenção podem ser incorporados para ad- ministração oral ou por injeção incluem as soluções aquosas, os xaro- pes adequadamente aromatizados, as suspensões aquosas ou oleosas e as emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, como o óleo de semente de algodão, o óleo de gergelim, o óleo de coco ou o óleo de amendoim, bem como os elixires e os veículos farmacêuticos similares. Embora as formulações líquidas nas quais o sal é dissolvido em geral não conterão o sal na forma cristalina, os sais e as formas cristalinas descritos neste documento serão, no entanto, úteis para preparar as for- mulações líquidas, por exemplo, dissolvendo o sal ou a sua forma cris- talina em um meio adequado.

[000186] As soluções para injeção e infusão podem ser preparadas na maneira usual, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, con- servantes, como os p-hidroxibenzoatos, ou estabilizadores, como os sais de metais alcalinos do ácido etilenodiaminotetraacético, usando op- cionalmente emulsificantes e/ou dispersantes, embora, se a água for usada como o diluente, por exemplo, os solventes orgânicos possam ser opcionalmente usados como agentes de solvatação ou auxiliares de dissolução e transferidos para frascos pequenos de injeção ou ampolas ou frascos de infusão.

[000187] As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser prepara- das misturando as substâncias ativas com veículos inertes, como lac- tose ou sorbito|, e acondicionando-os em cápsulas gelatinosas.

[000188] As composições para inalação ou insuflação incluem solu- ções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceutica- mente aceitáveis, ou suas misturas, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis ade- quados, como descrito supra. Em algumas modalidades, as composi- ções são administradas pela rota respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas direta- mente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser conectado a uma máscara facial, tenda ou aparelho de respi- ração com pressão positiva intermitente. As composições de solução, suspensão ou pó podem ser administradas oral ou nasalmente a partir de dispositivos que liberam a formulação em uma maneira apropriada.

[000189] As formulações tópicas podem conter um ou mais veículos convencionais. Em algumas modalidades, os unguentos podem conter água e um ou mais veículos hidrofóbicos selecionados a partir de, por exemplo, parafina líquida, éter polioxietileno alquílico, propileno glicol, vaselina branca e similares. As composições de veículos de cremes po- dem ser baseadas em água em combinação com glicerol e um ou mais outros componentes, por exemplo, monoestearato de glicerina, PEG-

monoestearate de glicerina e álcool cetilestearílico. Os géis podem ser formulados usando álcool isopropílico e água, adequadamente em com- binação com outros componentes, tais como, por exemplo, glicerol, hi- droxietil celulose e similares. Em algumas modalidades, as formulações tópicas contêm pelo menos cerca de 0,1% em peso, pelo menos cerca de 0,25% em peso, pelo menos cerca de 0,5% em peso, pelo menos cerca de 1% em peso, pelo menos cerca de 2% em peso ou pelo menos cerca de 5% em peso do composto da invenção. As formulações tópicas podem ser adequadamente acondicionadas em tubos de, por exemplo, 100 g, que estão opcionalmente associados a instruções para o trata- mento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase ou outra condi- ção da pele.

[000190] A quantidade da forma de sal ou cristalina ou da sua compo- sição administrada a um paciente variará dependendo do que está sendo administrado, do objetivo da administração, como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, do modo de administração e similares. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade sufici- ente para curar ou pelo menos parcialmente interromper os sintomas da doença e as suas complicações. As doses efetivas dependerão da con- dição da doença que está sendo tratada, bem como do julgamento do médico assistente, dependendo de fatores como a gravidade da do- ença, a idade, o peso e a condição geral do paciente e similares.

[000191] A dosagem terapêutica de um composto da presente inven- ção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e a condição do paciente e o julgamento do médico que está me- dicando. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de vários fato-

res, incluindo a dosagem, as características químicas (por exemplo, hi- drofobicidade) e a rota de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser proporcionados em uma solução tampão fisio- lógica aquosa contendo cerca de 0,1% a cerca de 10% p/v do composto para a administração parenteral. Algumas faixas de doses típicas são de cerca de 1 pg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de doses é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. É provável que a dosagem dependa de variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou do distúrbio, o estado geral de saúde do paciente particular, a eficá- cia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipi- ente e a sua rota de administração. As doses efetivas podem ser extra- poladas a partir de curvas de respostas às doses derivadas de sistemas de teste in vitro ou em modelo animal.

[000192] Espera-se que as doses adequadas para a administração a um ser humano estejam na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 2000 mg, por exemplo, de cerca de 100 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 200 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 400 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 600 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 800 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 1000 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 1200 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 1400 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 1500 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 1600 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 1800 mg a cerca de 2000 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 1500 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 400 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 600 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 800 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 1000 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 1200 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 1250 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 200 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 600 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 800 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, ou uma dose de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1800 mg ou cerca de 2000 mg. A dose adequada, como especificada, pode ser a dose do próprio sal ou uma dose do sal que proporcione a quantidade especificada do composto de base livre (a saber, a N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimi- din-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)|oropano-1-sulfona- mida).

[000193] As composições da invenção podem ainda incluir um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, como um quimioterápico, este- roide, composto anti-inflamatório ou imunossupressor, cujos exemplos estão listados acima.

[000194] Os exemplos de formulações que se seguem ilustram a pre- sente invenção sem restringir o seu escopo: Exemplos de formulações farmacêuticas A) Comprimidos por comprimido forma de sal ou cristalina do composto 100 mg lactose 140 mg amido de milho 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnésio 5 mg 500 mg

[000195] A substância ativa finamente moída, a lactose e parte do amido de milho são misturadas. A mistura é peneirada, depois umede- cida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, gra- nulada a úmido e secada. Os grânulos, o amido de milho restante e o estearato de magnésio são peneirados e misturados. A mistura é pren- sada para produzir comprimidos de forma e tamanho adequados. B) Comprimidos por comprimido forma de sal ou cristalina do composto 80 mg lactose 55 mg amido de milho 190 mg celulose microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil amido de sódio 23 mg estearato de magnésio 2mg 400 mg

[000196] A substância ativa finamente moída, parte do amido de mi- lho, a lactose, a celulose microcristalina e a polivinilpirrolidona são mis- turadas, a mistura é peneirada e trabalhada com o amido de milho res- tante e a água para formar um granulado, o qual é secado e peneirado. O carboximetil amido de sódio e o estearato de magnésio são adiciona- dos e misturados e a mistura é prensada para formar comprimidos com um tamanho adequado. V. Kits

[000197] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou na prevenção de doenças ou distúrbios associados à B-RAF, como o câncer, que incluem um ou mais recipien- tes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de sal ou cristalina como descrita neste documento. Esses kits podem ainda incluir, se de-

sejado, um ou mais de vários componentes convencionais de kits far- macêuticos, como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais etc., como será prontamente aparente para os especialistas na técnica. Instruções, como inserções ou como rótulos, indicando as quantidades dos compo- nentes a serem administrados, diretrizes para a administração e/ou di- retrizes para misturar os componentes, também podem ser incluídas no kit.

[000198] A invenção será descrita em mais detalhes por meio de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são proporcionados para fins ilustrativos e não pretendem limitar a invenção de forma alguma. Os especialistas na técnica reconhecerão prontamente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados.

EXEMPLOS Métodos Gerais

[000199] Nos exemplos abaixo, exceto quando indicado de outra forma, a análise por Difração de Raios X de Pó foi realizada em um difratômetro de pó STOE STADI em modo de transmissão, equipado com um detector sensível à posição (PSD) e um ânodo de Cu como fonte de raios X com Radiação monocromatada de CuKa1. (A = 1,54056 À, 40 kV, 40 mA). As condições gerais de medição foram: * Ângulo Inicial - 3º * Ângulo de Parada - 40º * Amostragem - 0,02 graus * Velocidade de Varredura - 10 s/etapa.

[000200] A Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) foi realizada em um TA Instrument Differential Scanning Calorimetry, Modelo 02000, utilizando um tamanho de amostra de 8-10 mg. As condições experi- mentais gerais foram: 25-350ºC a 10º C/min.

[000201] A Análise termogravimétrica (TGA) foi realizada em um TA Instrument Thermogravimetric Analyzer, modelo Q5000, com as seguin- tes condições: Inclinação a 10º C/min. até 350ºC.

[000202] A Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) foi realizada em um IGA- sorp Water Sorption Analyzer da Hiden Isochema. As isotérmicas de adsorção e dessorção foram realizadas a 25ºC, com os intervalos de 10% da etapa de UR variando de 0% de umidade relativa a 90% de umidade relativa.

[000203] Para espectroscopia de massa por HPLC/espectrometria de UV, os tempos de retenção/MS-ESI* para caracterizar os compostos de exemplo de acordo com a invenção são produzidos usando um aparelho de HPLC-MS (cromatografia líquida de alta performance com detector de massa). Os compostos que eluem no pico da injeção recebem o tempo de retenção tre. = 0,00. Os métodos descritos nos exemplos abaixo são como se seguem. HPLC-MS método A HPLC: Agilent 1100 Series MS: Agilent LC/MSD SL Coluna: Waters, XBridgeº C18, 5 um, 2,1 x 50 mm Eluente: A: H20 (5 mM de (NH4)2CO3, 19 mM de NH3) B: Acetonitrila grau HPLC Detecção: MS: Modo positivo e negativo Faixa de Massas: 120 — 800 m/z Fluxo: 1,20 mL/min. Temperatura da coluna: ta Gradiente: 0,00 min. 5% de B 0,00 — 1,25 min. 5% > 95% de B 1,25 — 2,00 min. 95% de B HPLC-MS método B HPLC: Agilent 1100 Series MS: Agilent LC/MSD SL Coluna: Waters, XBridgeº C18, 2,5 um, 2,1 x 20 mm Eluente: A: H2O (0,1% de NHs) B: Acetonitrila grau HPLC Detecção: MS: Modo positivo e negativo Faixa de Massas: 120 — 800 m/z Fluxo: 1,00 mL/min.

Temperatura da coluna: 60 ºC Gradiente: 0,00 min. 5% de B 0,00 — 2,50 min. 5% > 95% de B 2,50 — 2,80 min. 95% de B HPLC-MS método C HPLC: Agilent 1100 Series Ms: Agilent LC/MSD SL Coluna: Waters, Sunfireº C18, 5 um, 2,1 x 50 mm Eluente: A: H2O (0.2% de HCOOH) B: Acetonitrila grau HPLC (0.2% de HCOOH) Detecção: MS: Modo positivo e negativo Faixa de Massas: 120 — 800 m/z Fluxo: 1,20 mL/min. Temperatura da coluna: ta Gradiente: 0,00 min. 5% de B 0,00 — 1,50 min. 5% > 95% de B 1,50 — 2,00 min. 95% de B Medições da Solubilidade de Equilíbrio

[000204] As soluções saturadas são preparadas em placas de poço, adicionando um volume apropriado de meio aquoso selecionado (tipica- mente na faixa de 0,25-1,5 mL) a cada poço, o qual contém uma quan- tidade conhecida de substância de fármaco sólida (tipicamente na faixa de 0,5 a 5,0 mg). Os poços são agitados ou misturados por um período predefinido (tipicamente em uma faixa de 2 - 24 h) e depois filtrados usando membranas de filtro apropriadas (tipicamente filtros de PTFE com tamanho de poro de 0,45 um). A absorção pelo filtro é evitada des- cartando as primeiras poucas gotas de filtrado. A quantidade de subs- tância de fármaco dissolvida é determinada por espectroscopia de UV. Além disso, o pH da solução aquosa saturada é medido usando um me- didor de pH com eletrodo de vidro. Medições da Taxa de Dissolução Intrínseca

[000205] A taxa de dissolução intrínseca dos sais de 3-(5-((1-etilpipe- ridin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-11)-2,4- difluorfenil)propano-1-sulfonamida foi determinada em meio aquoso co- brindo uma faixa de pH 1,1 - 7,4, usando o método do disco rotativo que mantém uma área superficial constante.

[000206] A substância de fármaco (5 mg) foi comprimida a 356,1 New- tons, por 60 s, para formar um disco. Estes discos foram montados em suportes de amostras que se encaixam em um aparelho de teste de dissolução miniaturizado. Os meios de dissolução foram agitados a 200 rpm, a uma temperatura de 37ºC. As amostras foram retiradas automa- ticamente, a cada segundo minuto, do vaso de dissolução e analisadas por espectrofotometria de UV. Preparação da N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimi- din-5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sul- fonamida (BI 882370)

IN O.

ON O JÁ ” o F Etapa 1. Éster de terc-butila do ácido 4-(6-metil-5-nitro-piridin-2-il)- piperazina-1-carboxílico (3) o EN Ns CX DIPEA Ás To O ee ANS N Â No, 1 2 3

[000207] ADIPEA (62,82 mL, 0,435 mol) é adicionada à solução de 6- cloro-3-nitro-2-metilpiridina (1) (50 g, 290 mmol) e N-Boc-piperazina (2) (53,95 g, 290 mmol) em MeCN seca (200 mL) e agitou-se por 4 ha 50ºC. Após o término da reação, a mistura de reação é diluída com MEeCN e água e agitada por 30 min. O produto precipitado é coletado por filtração, lavado com água e o sólido é seco in vacuo. Etapa 2. Éster de terc-butila do ácido 4-[6-((E)-2-dimetilamino-vinil)- B-nitro-piridin-2-iI]-piperazina-1-carboxílico (4)

o td, N, + "e eee Ot Wes, / 7 DMF, 90 ºC A No, 3 4

[000208] A uma solução agitada de éster de terc-butila do ácido 4-(6- metil-S-nitro-piridin-2-il)-piperazina-1-carboxílico (3) (13 g, 40,3 mmol) em DMF (35 mL) é adicionada o N,N-dimetilformamida dimetilacetal (14,47 g, 121 mmol) e agita-se em atmosfera de argônio durante 36 h, a 90ºC. 1,5 eq. adicional de N,N-dimetilformamida dimetilacetal é adici- onado e agita-se durante 12 h, a 90ºC. A mistura de reação é vertida em água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secas sobre Na2SO, anidro e concentradas in vacuo. O resíduo é usado sem purificação adicional para a próxima etapa. Etapa 3. Éster de terc-butila do ácido 4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- il)piperazina-1-carboxílico (5) o o Ao Peer Ao Á NO; AN 4 5

[000209] O éster de terc-butila do ácido 4-[6-((E)-2-dimetilamino-vinil)- b-nitro-piridin-2-il]-piperazina-1-carboxílico (36,4 g, 96 mmol) é absor- vido em MeOH, o Pd/C (0,56 g, 10%) é adicionado e a mistura é hidro- genada em uma autoclave a 413,69 kPa (60 psi), por 16 h. A mistura de reação é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é puri- ficado por cromatografia em coluna por meio de NP MPLC. As frações contendo produto de composto (5) (HPLC-MS método B: tret. = 1,55 min.; MS (M+H)* = 303) são combinadas e evaporadas in vacuo. Etapa 4. N-(3-Amino-2,6-difluorfenil)acetamida (7)

NO, À No Ha, Pd/C, MEOH — Hn À No Da o ID Õ 6 7

[000210] O composto (6) (55,0 g, 254 mmol) é absorvido em MeOH (1,0 L). O Pd/C (10,0 g, 10%) é adicionado e a mistura é hidrogenada em uma autoclave a 1.379 kPa (200 psi), por 3 h. A mistura de reação é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por NP-MPLC sobre sílica gel, usando DCM/MeOH (96:4) como eluente. As frações contendo o produto do intermediário de anilina (HPLC-MS método B: tret. = 0,25 min.; MS (M-H): = 185) são combinadas e evapo- radas. Etapa 5. N-(2,6-Diflúor-3-(propilsulfonamido)fenil)acetamida (9) NHz À SA A Cr e: e O Piridina, DOM do FS 7 9

[000211] Ao intermediário de anilina (35,0 g, 188 mmol) em DCM (100 mL) são adicionados a piridina (6,6 mL, 75 mmol) e o cloreto de n-pro- pano sulfonila (8) (29,5 mL, 263 mmol) e a mistura é agitada na ta por 16 h. A mistura de reação é diluída com EtOAc (200 mL), lavada com H2O e HCl (aq., 1 N)e as camadas são separadas, secas sobre MgSO,. e evaporadas para produzir a sulfonamida (9), a qual foi usada sem pu- rificação adicional. Etapa 6. N-(3-Amino-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida (10) do ço EoHHO Sd e 9 10

[000212] A anilina sulfonilada (9) (38,0 g, 130 mmol) é absorvida em EtOH (250 mL), H2O (200 mL) e ácido clorídrico concentrado (200 mL) e aquecida para 80ºC por 2 h. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida, o NaOH aquoso (4 N) é adicionado até que o pH = 6 seja atingido e a mistura é extraída 2 x com DCM. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre MgSO:;, filtrada e eva- porada para produzir a anilina desacilada (10) (HPLC-MS método B: tret. = 0,22 min.; MS (MH): = 249) como um cloridrato, o qual foi usado sem purificação adicional. Etapa 7. N-(2,4-Diflúor-3-iodofenil)propano-1-sulfonamida (11) C Hu F NaNO;,, Cul, C Hu F A O" TFA sã De dO F db F n

[000213] O cloridrato do composto (10) é absorvido em DCM e extra- ído com solução de NaHCO;. A camada orgânica é seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada. À base livre (10) (3,55 g, 14,21 mmol), em TFA (80 mL), a 0ºC, é adicionado o NaNO» (1,96 g, 28,4 mmol) em pequenas porções e a mistura é agitada por 30 min. O KI (23,83 g, 142 mmol) é adicionado e a agitação é continuada por mais 15 min. A mistura de reação é diluída com Et2O e agitada por 1 h. Uma solução de Na2S2O;3 (semiconc.) é adicionada e a mistura é extraída 3 x com Et2O0. A camada orgânica combinada é seca sobre MgSO:,, filtrada e concentrada in va- cuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna por meio de NP-MPLC. As frações contendo produto de composto (11) (HPLC-MS método A: tret = 1,58 min.; MS (M-H): = 360) são combinadas e evapo- radas in vacuo. Etapa 8. Éster de terc-butila do ácido 4-((1-(2,6-diflúor-3-(propilsul- fonamido)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)(metil)amino)piperi- dina-1-carboxílico (12)

a TA, o. O TSO SEC cam O. Ss FALL S YX 5 n SA 9 F 12

[000214] A 1H-pirrolo[3,2-b]piridina (5) (10,0 g, 30,27 mmol), a sulfo- namida (11) (16,4 g, 45,4 mmol), o Cul (576 mg, 3,03 mmol), a trans- (1R,2R)-N,N'-bismetil-1,2-ciclo-hexandiamina (1,91 mL, 12,1 mmol)e o Cs2C0O; (29,6 g, 90,85 mmol) são absorvidos em tolueno seco (3 mL) e a mistura resultante é inundada com argônio e agitada durante 16 h, a 120ºC. Após a adição de mais Cul (576 mg, 3,03 mmol), trans-(1R,2R)- N,N'-bismetil-1,2-ciclo-hexandiamina (1,91 mL, 12,1 mmol) e Cs2CO; (20,0 g, 60,0 mmol), a mistura de reação é agitada por mais 24 h. O solvente é removido in vacuo, o resíduo é absorvido em DCM e extraído com solução de NaHCO; (semiconc.). A camada orgânica é seca sobre MgSO:, filtrada, o solvente é removido in vacuo e o resíduo é purificado por meio de NP-MPLC. As frações contendo produto de (12) (HPLC-MS método C: tre. = 1,62 min.; MS (M+H)* = 564) são combinadas e o sol- vente é removido in vacuo. Etapa 9. Éster de terc-butila do ácido 4-((1-(2,6-diflúor-3-(propilsul- fonamido)fenil)-3-iodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il) (metil)amino)pi- peridina-1-carboxílico (13)

AL AL o. AQ. N NIS, DMF Õ “x e Es Ce 122 1

[000215] A uma solução de sulfonamida (12) (1,078 g, 1,9 mmol) em

DMF (4 mLy/THF (100 uL) é adicionado o NIS (474 mg, 2,1 mmol) e a mistura é agitada por 1 h, na ta. A mistura de reação é diluída com 30 mL de DCM e extraída com solução de NaHCO; (semiconc.). A camada orgânica combinada é seca sobre MgSO:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna por meio de RP HPLC. As frações contendo produto de (13) (HPLC-MS método B: tret. = 2,035 min.; MS (M+H)* = 688) são liofilizadas. Etapa 10. Éster de terc-butila do ácido 4-((1-(2,6-diflúor-3-(propi- Isulfonamido)fenil)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- iI)(metil)amino)piperidina-1-carboxílico (15) —. —. O ou Q O N Sou PaldpphCI, Lic Pu ON TIS ame Co EO o FA ? %% F o r N 13 15

[000216] A sulfonamida (13) (770 mg, 1,12 mmol), o ácido pirimidin- B-il-borônico (14) (194 mg, 1,57 mmol), o Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0,11 mmol), o LiCI (142 mg, 3,35 mmol) e o Na2CO; (294 mg, 2,8 mmol) são absorvidos em dioxana/H20 (mistura 2:1, 12 mL) e a mistura resultante é inundada com argônio e agitada por 1 h, a 100ºC. A mistura de reação é diluída com DCM e extraída com solução de NaHCO; (semiconcen- trada). A camada orgânica é seca sobre MgSO:;, filtrada, o Isoluteº é adicionado, o solvente é removido in vacuo e o resíduo é purificado por meio de RP HPLC. As frações contendo produto de (15) (HPLC-MS mé- todo C: tret. = 2,149 min.; MS (M+H)* = 642) são liofilizadas. Etapa 11. N-(2,4-Diflúor-3-(5-(metil(piperidin-4-il)amino)-3-(pirimi- din-5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)fenil)Dropano-1-sulfonamida o Pi “ N Hc! N— *. doerab “x H F YA =N n F YA =N EO ZA? SEO ZA? foi N o N

Ô F Ô F 16

[000217] A uma solução do composto de exemplo (15) (154 mg, 0,24 mmol) em DCM/MeOH (1:1, 4 mL) é adicionado o HCI (em dioxana, 4 N, 2 mL) e a mistura é agitada por 3 h, na ta. O solvente é removido in vacuo. O composto obtido (16) (HPLC-MS método B: tret. = 1,02 min.; MS (M+H)* = 542) é usado sem purificação adicional. Etapa 12. N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5- i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfona- mida (1) NA, CH;CHO E | - (40% em iPrOH) | = F 1,5 eq. NABH(OAc); NON NON 6 eq. NH; (TS

TEA E AO OR

7. FA

ES LDA ENA Sn ( SH VV H / / 16 T

[000218] O composto foi obtido a partir do composto (16) por alquila- ção redutiva com acetaldeído (40% em iPrOH), na presença de 1,5 eq. de acetoxiboro-hidreto de sódio, em iPrOH. O produto bruto foi recrista- lizado a partir do etanol para obter o composto do título em rendimento de 84%. Síntese com aumento de escala da N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)>amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida (BI 882370)

Ro Nº

ON

O ZA V ed r Etapa 1. N-(2,4-Diflúor-3-(5-(metil(piperidin-4-il)amino)-3-(pirimidin- B5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)fenil)propano-1-sulfonamida À o "q q N— HCl No ON iPrOH, 60-70 ºC ON EO À x EO À x

F F 16

[000219] O isopropanol (8,83 kg) e o composto (15) (1,80 kg, 2,8 mol) foram adicionados a um reator e a mistura foi agitada e aquecida para 55-60ºC. O ácido clorídrico concentrado (2,76 kg, 28 mol) foi gotejado no reator por mais do que 20 min., a 60-65ºC. Em seguida, a massa de reação foi aquecida para 60-70ºC e mantida por 1 h. A conversão foi monitorada por HPLC e atingiu cerca de 99,5% após cerca de 1 h.

[000220] A massa de reação foi resfriada e o isopropanol foi removido por destilação, sob pressão reduzida, em não mais do que 50ºC. Um óleo marrom foi obtido, dissolvido em água (6,75 kg) e lavado por extra- ção com acetato de etila (2,02 kg), a 20-30ºC. A fase aquosa foi resfri- ada para 15-20ºC. O pH foi ajustado para 8,0-8,5 com solução aquosa de NaOH a 10% (-8,0 kg), a 20-30ºC. A mistura foi agitada por 34 h, a 20-30ºC, com o pH ajustado para 8,0-8,5 por adição de solução de NaOH a 10% a cada meia hora. O produto foi isolado por filtração e a torta lavada com água (3,6 kg). O sólido foi seco sob vácuo, a 45-50,

até o teor de água não ser mais que 5,5%. Isso proporcionou cerca de 1,64 kg de composto bruto (16) (rendimento 108% do teórico; o produto bruto contendo água e NaCl detectado). O produto bruto foi usado dire- tamente. Etapa 12. N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5- i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfona- mida (1)

NA NA CH;CHO (| N | O (40% em iPrOH) | =

1.5 eq. NABH(OAc). NON NON N 6 eq. NH, MAS [FT uh) (> N iPrOH, ta, 1H >—N AN e 2 o-8., o-S-n S N

JS H 16 1

NON NON

PS À PS xn No à F H N Ne, A F IS (> DAS LS (| AA oo oo

[000221] O diclorometano (19,88 kg) e o composto (16) (1,5 kg, 2,77 mol) foram adicionados a um reator e a mistura foi agitada e resfriada a 0-10ºC, sob uma atmosfera de nitrogênio. O triacetoxiboro-hidreto de sódio (95%, 0,93 kg, 4,16 mol) foi adicionado à mistura, a 0-10ºC. À mistura foi agitada durante 20-30 min., a 0-10ºC. O acetaldeído em DCM (40%, 1,07 kg, 9,71 mol) foi adicionado lentamente à mistura, durante 2 h, a 0-10ºC. A mistura de reação foi agitada a 0-10ºC, sob uma atmos- fera de nitrogênio, por 0,5-1 h. A conversão foi monitorada por HPLC e atingiu cerca de 99,5% após cerca de 0,5-1 h.

[000222] Água (15 kg) foi adicionada à massa de reação, a uma tem- peratura abaixo de 15ºC. A mistura foi agitada a 15-30ºC, por 20-30 min. A amônia aquosa (25%, 1,13 kg, 16,61 mol) foi adicionada à mis- tura e a mistura foi então agitada por 0,5 h. A fase orgânica foi separada e depois lavada por extração com água (15 kg), a 20-25ºC. O carvão vegetal ativado (0,15 kg) foi adicionado à fase orgânica. A mistura foi agitada durante 1 h e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida, em não mais do que 40ºC, e o composto (1) (1,58 kg, 100% de rendimento) foi obtido como um sólido espumoso. Investigação da Cristalinidade da Base Livre de N-(3-(5-((1-Etilpipe- ridin-4-il)(metil) amino)-3-(pirimidin-5-11)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- 11)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida

[000223] A investigação da cristalinidade da base livre de N-(3-(5-((1- etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- i1)-2,4-difluorfenil)opropano-1-sulfonamida, obtida por recristalização a partir de etanol aquoso, que foi usado como um material de partida para investigar a formação de sal, mostrou que o composto apresentava baixa cristalinidade, como visto na FIG. 1 Investigação das Formas de Sais de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4- il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-11)-2,4-di- fluorfenil)propano-1-sulfonamida

[000224] O composto N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(piri- midin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)|oropano-1-sulfo-

namida foi combinado com vários ácidos, em vários sistemas de solven- tes.

[000225] Uma placa principal de 96 poços foi carregada dosando o composto em MeOH (solução concentrada) com uma concentração de aprox. 40 mg/mL. Esta placa foi colocada em um forno a vácuo para a remoção de líquido, para obter a mesma quantidade de material sólido em cada poço. Subsequentemente, diferentes solventes/misturas de solventes e os ácidos foram adicionados ao material sólido em cada poço (aprox. 500 yL) e a placa inteira foi aquecida até 50ºC, por 2 horas, enquanto se agitava (usando uma pequena barra de agitação adicio- nada a cada poço).

[000226] Os ácidos usados foram como mostrados na Tabela 1. Os solventes usados foram como mostrados na Tabela 2. Cristalinidade dos sais obtidos pelo experimento de pasta ou por cristalização através de evaporação.

[000227] Para investigar a formação de cristais por um experimento de pasta, a placa foi deixada resfriar e a cristalinidade dos sais resultan- tes foi investigada por XRPD. Uma imagem da placa principal mos- trando os sais obtidos é mostrada na FIG. 2A e as imagens da XRPD realizada sobre o sal a partir de cada um dos poços da placa principal, mostrando a cristalinidade dos sais formados, são mostradas na FIG. 2B.

[000228] Para investigar a formação de cristais por um experimento de evaporação, após o período de aquecimento, as soluções foram fil- tradas na mesma temperatura (50ºC), usando uma placa de filtro pré- aquecida, para garantir que nenhum material não dissolvido pudesse ser transferido para as outras placas de cristalização. O filtrado foi dis- tribuído para uma placa de evaporação (aprox. 200 uL). Os solventes foram deixados evaporar e a cristalinidade dos sais resultantes foi in- vestigada por XRPD. Uma imagem da placa principal mostrando os sais obtidos é mostrada na FIG. 3A e as imagens de XRPD realizada sobre o sal a partir de cada um dos poços da placa de evaporação, mostrando a cristalinidade dos sais formados, são mostradas na FIG. 3B. Tabela 1. Sais Usados para a Investigação das Formas de Sais

JE ARRR

OIE E sr si Et mo [5 si e Tabela 2. Solventes Usados para a Investigação das Formas de Sais E sra [9 rare

[000229] Com base no exame inicial, foram formados seis sais crista- linos, cloreto (CL), fumarato (FU), fosfato (PH), succinato (SC), sulfato

(SU) e tartarato (TA), como resumido na Tabela 3. Tabela 3. Resultados da Investigação Inicial das Formas de Sais Forma de Sal No. de Cristalinidade | Poço Representativo | Solvente de Cris- Ocorrências (Placa Principal) talização [ste o are Fumarato Média F5 Acetato de etila (forma |) Fumarato 1 Média D5 IPrOH Aq. (90%) (forma |) FD eae

[000230] As imagens da XRPD realizada sobre as amostras de cada uma das formas de sais resumidas na Tabela 3 são mostradas na FIG.

4. Síntese com Aumento de Escala das Formas de Sais de N-(3-(5-((1- Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]pi- ridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida

[000231] Com base nos resultados da identificação inicial das formas de sais, o cloreto (CL), o fumarato (FU), o fosfato (PH), o succinato (SC), o sulfato (SU) e o tartarato (TA) foram sintetizados novamente em uma escala de aproximadamente 50 mg. Com exceção do fosfato, foi possí- vel obter formas cristalinas de cada um dos sais de cloreto (CL), fuma- rato (FU), succinato (SC), sulfato (SU) e tartarato (TA), como resumido na Tabela 4. Tabela 4. Resultados da Investigação Inicial das Formas de Sais Forma de Sal Solvente de Cristali- | Cristalini- Observações zação dade Cloridrato Acetona Alta Igual ao cloridrato da investi- gação inicial das formas de sais ção inicial das formas de sais Alta ção inicial das formas de sais [FRETE FR TR ção inicial das formas de sais e RE Tre | ção inicial das formas de sais

[000232] Os dados para o sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpi- peridin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)- 2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida obtido por aumento de escala são mostrados nas FIGS. 5-9.

[000233] AFIG.5 é um gráfico da XRPD do sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida “com a amostra do poço E2 (gráfico inferior) em comparação com a amostra obtida da síntese com aumento de escala (gráfico superior).

[000234] AFIG.6 é um gráfico da DSC do sal de monocloridrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida. A amostra mostrou uma endotérmica em torno de 321ºC.

[000235] AFIG.7 é um gráfico da TGA do sal de monoclioridrato de N- (5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]pi- ridin-1-11)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[000236] AFIG.8 é um gráfico de sorção - dessorção para o sal de monoclioridrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5- il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida, mostrando o ganho e a perda de peso quando a umidade relativa foi variada de 0-100%. A amostra mostrou um ganho de peso de aproxima- damente 2,4% na faixa de 10-90% de umidade relativa.

[000237] AFIG.9 é um gráfico da XRPD do sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida antes (grá- fico inferior) e após (gráfico superior) o experimento de sorção - dessor- ção, mostrando que não ocorreu qualquer alteração significativa na es- trutura.

[000238] Os dados para o sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etil- piperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)- 2, 4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida obtido por aumento de escala são mostrados nas FIGS. 10-14.

[000239] AFIG.10 é um gráfico da XRPD do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida “com a amostra do poço F10 (gráfico inferior) em comparação com a amostra obtida da síntese com aumento de escala (gráfico superior).

[000240] AFIG.11é um gráfico da DSC do sal de monossuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- blpiridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida. A amostra mostrou uma endotérmica em torno de 182ºC.

[000241] AFIG.12é um gráfico da TGA do sal de monossuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- blpiridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[000242] AFIG.13é um gráfico de sorção - dessorção para o sal de monossuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin- B5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida, mostrando o ganho e a perda de peso quando a umidade relativa foi variada de 0-100%. A amostra mostrou um ganho de peso de aproxima- damente 1,2% na faixa de 10-90% de umidade relativa.

[000243] AFIG.14é um gráfico da XRPD do sal de monoclioridrato de

N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfeni|)propano-1-sulfonamida antes (grá- fico inferior) e após (gráfico superior) o experimento de sorção - dessor- ção, mostrando que não ocorreu qualquer alteração significativa na es- trutura. Síntese e Propriedades do Sal de Monociloridrato de N-(3-(5-((1-Etil- piperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piri- din-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida

[000244] O Salde monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida foi preparado em vários sistemas de solven- tes dissolvendo a N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin- 5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida (100 mg, 176 umol) em vários solventes (10-20 mL), adicionando o HCI (solução a 10 M em etanol; 1 eq.), a 50ºC. A solução resultante foi então aquecida, com agitação, em uma temperatura de aproximadamente o ponto de ebulição do solvente, por cerca de 1 h, depois deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitou-se por 3 h ou mais (por exemplo, durante a noite). O sal foi então coletado por filtração e seco a 50ºC.

[000245] Um sumário dos experimentos realizados é proporcionado na Tabela 5. Tabela 5. Síntese do Sal de Monociloridrato de N-(3-(5-((1-Etilpiperi- din-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)- 2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida PEER e es 1

ER ER Ts

BEBE A * Sintetizado em uma escala de 1 g Síntese com Aumento de Escala Preparativa do Sal de Monoclori- drato de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)Dropano-1-sulfonamida

[000246] A N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida (1,0 9, 1,76 mmol) em isopropanol (8 mL) foi aquecida, com agitação, a 60ºC, formando uma solução marrom. O HCl (solução a 10 M em etanol; 1,84 mmol, 1,05 eq.) foi adicionado. A suspensão resultante foi aque- cida, com agitação, a 60ºC por 1 h, depois a 80ºC por 1 h, depois a 50ºC por 1 h, e foi então deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada durante a noite (cerca de 16 h). O sal foi então coletado por filtração e seco sob pressão reduzida, a 50ºC, durante a noite (cerca de 16 h). Isso deu o sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida (1,023 g, rendimento de 96%) como um só- lido esbranquiçado. Os dados para o sal de monocloridrato de N-(3-(5- ((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piri- din-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida são mostrados nas FIGS. 15-24.

[000247] AFIG.15é um gráfico da XRPD do sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida.

[000248] A Tabela 6 é uma lista de picos representativos da XRPD, valores de d e intensidades relativas para a XRPD do sal de monoclori- drato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5)-il)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

Tabela 6. Picos da XRPD, Valores de d e Intensidades Relativas para o Sal de Monocloridrato de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-il)(me- til)>amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida

[000249] AFIG.16 é um gráfico da DSC do sal de monocloridrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida. A amostra mostrou uma endotérmica com um início em torno de 313ºC. Em geral, as amos- tras tiveram uma endotérmica com um início na faixa de 312-322ºC, cor- respondendo ao ponto de fusão. O ponto de fusão é, portanto, medido em torno de 317 + 5ºC. Algumas amostras tiveram um evento endotér- mico adicional em torno de 250ºC, correspondendo à perda de solvente.

[000250] AFIG.17 é um gráfico da TGA do sal de monocloridrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- blpiridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida. A amostra exibiu uma perda na secagem de cerca de 1,7-2,5% até cerca de 250ºC, cor- respondendo à liberação de água e solvente. O teor de água foi medido em torno de 0,9% (método de Karl Fischer).

[000251] AFIG.18é um gráfico isotérmico de sorção - dessorção para o sal de monocloridrato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pi- rimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfo- namida, mostrando o ganho e a perda de peso quando a umidade rela- tiva foi variada de 0-90%. A amostra mostrou um ganho de peso rever- sível de aproximadamente 4% na faixa de 0-90% de umidade relativa e um ganho de peso reversível de aproximadamente 2,5% na faixa de O0- 80% de umidade relativa. A quantidade absorvida e dessorvida parece depender da quantidade de solvente orgânico presente na amostra.

[000252] AFIG.19é um gráfico da XRPD do sal de monoclioridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida antes (grá- fico inferior) e após (gráfico superior) o experimento de sorção - dessor- ção, mostrando que não ocorreu qualquer alteração significativa na es- trutura.

[000253] AFIG.20 é um gráfico da XRPD do sal de monoclioridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida após moa- gem em um moinho de oscilação por 10 min., a 30 rps. A amostra mos- trou uma diminuição significativa na cristalinidade, mas nenhuma alte- ração na forma polimórfica.

[000254] AFIG.21é um gráfico da XRPD do sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida após com- pressão a 2000 N, por 1 s, para um comprimido (diâmetro-5 mm). À amostra mostrou uma ligeira diminuição na cristalinidade, mas nenhuma alteração na forma polimórfica.

[000255] AFIG.22 é um espectro de R.M.N. *H (400 MHz, DMSO-d6) do sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3- (pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1- sulfonamida.

[000256] AFIG.23é uma inserção sobre a região alifática (8 -0,5-6,0) do espectro de R.M.N. *H (400 MHz, DMSO-d6) do sal de monocliori- drato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-11)-1 H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[000257] A FIG. 24 é uma inserção sobre a região aromática (ô 6,0-

11,5) do espectro de R.M.N. *H (400 MHz, DMSO-d6) do sal de mono- cloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida.

[000258] A solubilidade de equilíbrio do Sal de monoclioridrato de N- (3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida em vários meios foi determinada. Os resultados estão resumidos na Tabela 7. Tabela 7. Solubilidade do Sal de Monocloridrato de N-(3-(5-((1-Etil- piperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piri- din-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida Em Vários Meios ee ag

[000259] A taxa de dissolução intrínseca do sal de monoclioridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida em vários meios foi medida nos meios em vários valores de pH. Os resultados estão resumidos na Tabela 8. Tabela 8. Taxa de Dissolução Intrínseca do Sal de Monocioridrato de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-11)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida em Meios Aquosos em pH 1,0-7,4 pH do Meio Taxa de Dissolução Intrínseca RR em E |

HR [ss we

[000260] A FIG. 25 é um gráfico que mostra a taxa de dissolução do sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pi- rimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfo- namida durante 0-60 min., em meio aquoso, nos valores de pH de 1,0a 7 A. Síntese e Propriedades do Sal de Monossuccinato de N-(3-(5-((1- Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]pi- ridin- 1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida

[000261] O sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida foi preparado em diversos sistemas de sol- ventes dissolvendo a N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(piri-

midin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)|oropano-1-sulfo- namida (100 mg, 176 umol) em diversos solventes (cerca de 8-10 mL por mg do fármaco), com aquecimento, e adicionando o ácido succínico (1 eq.). A solução resultante foi aquecida com agitação em torno de 60- 80 ºC, durante cerca de 1 h, depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h ou mais (por exemplo, durante a noite). O sal foi então coletado por filtração e seco a 50ºC.

[000262] Um resumo dos experimentos realizados é proporcionado na Tabela 8.

Tabela 8. Síntese do Sal de Monossuccinato de N-(3-(5-((1-Etilpipe- ridin-4-il)(metil) amino)-3-(pirimidin-5-11)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida Toa * Solvato de acetona.

[000263] Para o salde monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1))-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida, a cristalização a partir de diversos solven- tes deu a mesma forma cristalina (forma A) que foi obtida a partir dos experimentos descritos acima, mas uma forma cristalina diferente (forma B) (um solvato de acetona) foi obtida por cristalização a partir de acetona. Síntese com Aumento de Escala Preparativa do Sal de Monossuc- cinato de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5- i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfona- mida (Forma A)

[000264] A N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida (800 mg, 1,40 mol) em etanol (8 mL) foi aquecida, com agitação, a 60ºC, formando uma solução amarela clara. O ácido succínico (166 mg, 1,40 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado. A solução resultante foi aquecida, com agitação, a 60ºC por 10 min., depois a 45ºC por 10 min., até a formação de um precipitado ser agitada. A suspensão foi então aquecida, com agitação, a 55ºC, durante 1 h, e foi então deixada resfriar até a tempe- ratura ambiente e agitada durante a noite (cerca de 16 h). O sal foi então coletado por filtração e seco sob pressão reduzida, a 50ºC, durante 3 dias. Isso deu o sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- iN)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida (726 mg, 75% de rendimento) como um só- lido esbranquiçado. Os dados para o sal de monossuccinato de N-(3-(5- ((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piri- din-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida (Forma A) obtido são mostrados nas FIGS. 26-35.

[000265] A FIG.26 é um gráfico da XRPD do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida (Forma A).

[000266] A Tabela 9 é uma lista de picos representativos da XRPD, valores de d e intensidades relativas para a XRPD do sal de monossuc- cinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida (Forma A).

Tabela 9. Picos da XRPD, Valores de d e Intensidades Relativas para o Sal de Monossuccinato de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-il)(me- til)>amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-11)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida (Forma A) Valor de 280 (*) Valor de d (À) Intensidade Relativa

A AA PÇ o | ss a osso ss Cos ss am Co | o | oo ss

EE IDR E as a Br Gs a GR

E O E

[000267] AFIG.27 é um gráfico da DSC do sal de monossuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- blpiridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida. A amostra mostrou uma endotérmica com um início em torno de 180ºC. Em geral, as amos- tras tiveram uma endotérmica com um início na faixa de 179-182ºC, cor- respondendo ao ponto de fusão. O ponto de fusão é, portanto, medido em torno de 180 + 3ºC. Algumas amostras tiveram um evento endotér- mico adicional em torno de 160-165ºC, correspondendo à perda de sol- vente.

[000268] AFIG.28 é um gráfico da TGA do sal de monossuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- blpiridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida. A amostra exibiu uma perda na secagem de cerca de 1,4-3,7% até cerca de 250ºC, cor- respondendo à liberação de água e solvente. O teor de água foi medido em torno de 0,03% (método de Karl Fischer). O sal tende a incluir quan- tidades variáveis de solvente nos cristais, que é liberado em temperatu- ras maiores do que cerca de 160ºC.

[000269] AFIG.29 é um gráfico isotérmico de sorção - dessorção para o sal de monossuccinato de N-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3- (pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1- sulfonamida, mostrando o ganho e a perda de peso quando a umidade relativa foi variada de O a 90%. A amostra mostrou um ganho de peso reversível de aproximadamente 0,4% na faixa de 0-90% de umidade relativa e um ganho de peso reversível de aproximadamente 0,25% na faixa de 0-80% de umidade relativa. A quantidade absorvida e dessor- vida parece depender da quantidade de solvente orgânico presente na amostra. A sorção e a dessorção eram totalmente reversíveis, sem qual- quer alteração na cristalinidade ou na forma polimórfica.

[000270] AFIG.30 é um gráfico da XRPD do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-11)-1 H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida antes (grá- fico inferior) e após (gráfico superior) o experimento de sorção - dessor- ção, mostrando que não ocorreu qualquer alteração significativa na es- trutura.

[000271] AFIG.31 é um gráfico da XRPD do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida após moa- gem em um moinho de oscilação por 10 min., a 30 rps. A amostra mos- trou uma ligeira diminuição na cristalinidade, mas nenhuma alteração na forma polimórfica.

[000272] AFIG.32 é um gráfico da XRPD do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida após com- pressão a 2000 N, por 1 s, para um comprimido (diâmetro-5 mm). À amostra não mostrou diminuição significativa na cristalinidade ou alte- ração na forma polimórfica.

[000273] AFIG.33é um espectro de R.M.N.*H (400 MHz, DMSO-d6) do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)- 3-(pirimidin-5-il)- 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1- sulfonamida.

[000274] AFIG.34é uma inserção sobre a região alifática (5 -0,5-6,0) do espectro de R.M.N. *H (400 MHz, DMSO-d6) do sal de monossucci- nato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[000275] A FIG.35 é uma inserção sobre a região aromática (6 6,0- 10,0) do espectro de R.M.N. *H (400 MHz, DMSO-d6) do sal de monos- succinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida.

[000276] A solubilidade do Sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etil- piperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-=- - i1)-2,4-difluorfenil)opropano-1-sulfonamida em vários meios foi determi- nada. Os resultados estão resumidos na Tabela 10. Tabela 10. Solubilidade do Sal de Monossuccinato de N-(3-(5-((1- Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]pi- ridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida Em Vários Meios

[000277] Ataxade dissolução intrínseca do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-11)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida em diver-

sos meios foi medida nos meios em diversos valores de pH. Os resulta- dos estão resumidos na Tabela 11. Tabela 11. Taxa de dissolução intrínseca do Sal de Monossuccinato de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-11)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida em Meios Aquosos e, pH 1,0-7,4 e as

[000278] AFIG.36 é um gráfico que mostra a taxa de dissolução do sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pi- rimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfo- namida durante 0-60 min., em meio aquoso, em valores de pH de 1,0a 7 A.

[000279] Surpreendentemente, a solubilidade do sal de monossucci- nato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)Dropano-1-sulfonamida foi subs- tancialmente mais alta em vários meios testados do que a solubilidade do sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il))(metil)amino)- 3-(pirimidin-5-il)- 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1- sulfonamida. A taxa de dissolução intrínseca do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il) (metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida também foi substancialmente mais alta do que a taxa de dissolução intrínseca do sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il))(metil)amino)-3- (pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-

sulfonamida. Farmacocinéticas do Sal de Monocloridrato de N-(3-(5-((1-Etilpipe- ridin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-11)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida e do Sal de Monossucci- nato de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il))- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida no Rato

[000280] As farmacocinéticas do sal de cloridrato de N-(3-(5-((1-etilpi- peridin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)- 2, 4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida e do sal de cloridrato de N-(3-(5- ((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1))-1H-pirrolo[3,2-b]piri- din-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida foram medidas após ad- ministração oral, a 40 mg e 80 mg (dose calculada como a base livre), aos ratos HsdHan:WIST Norway. Cada sal foi administrado a 3 animais. Os resultados são mostrados na Tabela 12. Tabela 12. Concentrações Plasmáticas Médias Após Administra- ção Oral do Sal de Monocioridrato de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4- iN)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-11)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-di- fluorfenil)propano-1-sulfonamida ou do Sal de Monossuccinato de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida aos Ratos Norway (Média de n = 3 + Desvio Padrão) Sal de Mono- | Sal de Mono- | Sal de Monos- Sal de Monos- cloridrato cloridrato succinato succinato (40 mg/kg) (80 mg/kg) (40 mg/kg) (80 mg/kg) E ee | e TES | Er STE | SET TEST | FERUTTSIO) [5 ae | suma | mes | macro | E sem | esses |

[FEL DO [a Os Oral

[000281] Os dados mostram que os valores de exposição foram subs- tancialmente mais altos para o sal de monossuccinato do que para o sal de monocloridrato. Além disso, a biodisponibilidade oral na dose de 40 mg/kg foi apenas 1% para o sal de monocloridrato, em comparação com 50% para o sal de monossuccinato.

[000282] AFIG.37 é um gráfico dos valores de concentração plasmá- tica com o tempo após a administração oral aos ratos de (A) sal de mo- nocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5- iI)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)opropano-1-sulfonamida a 40 mg/kg; (B) sal de monocloridrato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida a 80 mg/kg; (C) sal de monossuccinato de N- (3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2- blpiridin-1-il)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida a 40 mg/kg; (D) sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(piri- midin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)|oropano-1-sulfo- namida a 80 mg/kg. Preparação com Aumento de Escala do Sal de Monossuccinato de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida (Forma A) E o e AI do sed o" F Composto (1)

[000283] O metanol (11,26 kg) e o composto (1) (1,58 kg, 2,63 mol) foram adicionados a um reator e a mistura resultante foi agitada e aque- cida para 60-70ºC até o sólido ser dissolvido. O ácido succínico (393 g, 3,16 mol) foi adicionado à mistura. A agitação a 60-70ºC foi continuada por 0,5-1 h, depois a solução foi resfriada para 10-25ºC. Os cristais se- mente da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin- 4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-diflu- orfenil)propano-1-sulfonamida foram adicionados (3 g) à mistura e a agi- tação foi continuada por mais 1 h para cristalizar completamente o pro- duto. A mistura foi então resfriada para 0-10ºC e mantida por 34 h. O produto precipitado foi isolado por filtração e lavado com metano! resfri- ado. O sólido foi seco sob vácuo, a 45-50ºC, para proporcionar a Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida (1,53 kg, rendimento 80,2%). Caracterização Adicional das Formas de Sais do Sal de Monossuc- cinato de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5- i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfona- mida

[000284] Experimentos adicionais foram realizados para caracterizar a Forma A do Sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- iN)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida. Durante a caracterização, foram identifica- das várias formas adicionais. Métodos Gerais Adicionais

[000285] Para os estudos descritos abaixo, salvo indicação em con- trário, os instrumentos e os métodos usados foram como descritos abaixo. Difração de Raios X de Pó

[000286] A análise por XRPD foi realizada usando os difratômetros de raios X de pó PANalytical Empyrean e X'Pert3, usando os parâmetros listados na Tabela 13. Tabela 13. Parâmetros da XPRD Parâmetros Empyrean (Modo de Refle- | X' Pert3 (Modo de Reflexão) xão) Raios X Cu, Ka, Ka1: 1,540598 À; Cu, Ka, Ka1: 1,540598 À; Ka2: 1,544426 À; razão de — | Ka2: 1,544426 À; razão de intensidade Ka2/Ka1: 0,5 intensidade Ka2/Ka1: 0,5 Configuração do Tubo de 45 kV, 40 MA 45 kV, 40 MA Raios X Tempo da Fase de Varre- 33,02 46,665 dura (s) Análise Termogravimétrica e Calorimetria de Varredura Diferencial

[000287] Os dados da TGA foram coletados usando um TA Q500/Q5000/5500 TGA da TA Instruments. A DSC foi realizada usando um TA Q200/Q2000/2500 DSC da TA Instruments. Os parâmetros de- talhados usados estão listados na Tabela 14 Tabela 14. Parâmetros da XPRD Caçarola da Amostra Alumínio, aberta | Alumínio, prensada Taxa de Aquecimento 10 ºC/min. 10 ºC/min. Sorção Dinâmica de Vapor

[000288] A DVS foi medida por meio de um SMS (Surface Measure- ment Systems) DVS Intrinsic. A umidade relativa a 25ºC foi calibrada contra o ponto de deliquescência de LiCIl, Mg9(NO3)2 e KCl. Os parâme- tros para o teste de DVS estão listados na Tabela 15. Tabela 15. Parâmetros da DVS Tamanho da Amostra 10-200 mg Gás e Vazão Nitrogênio, 200 mL/min. dm/dt 0,002%/min. Duração mínima da estabilidade em dm/dt Faixa de URs 0% de UR até 95% de UR até 0% de UR Tamanho da fase de UR 10% de UR de 0% de UR até 90% de UR 5% de UR de 90% de UR até 95% de UR Ressonância Magnética Nuclear

[000289] A R.M.N.'H da solução foi realizada usando um Espectrô- metro de RMN Bruker a 400 MHz, usando DMSO-d6 ou metanol deute- rado como o solvente. Microscopia de Luz Polarizada

[000290] As imagens da PLM foram capturadas usando um microscó- pio vertical Axio Lab. A1 com câmera ProgResO CT3, nata.

HPLC

[000291] As análises por HPLC foram realizadas usando uma Agilent 1260 HPLC. As condições cromatográficas estão listadas nas Tabelas 16 e 17. Tabela 16. Parâmetros da HPLC para o Teste de Pureza HPLC Agilent 1260 com Detector DAD Gemini C18 110A, 250x4,6 mm, 5 um, A: 0,1% de TFA em H2O; B: 0,1% em MeCN Tabela de Gradientes Tempo (min,)

ERR

Comprimento de ondas do detector | UV a 234 nm Tabela 17. Parâmetros da HPLC para o Teste de Solubilidade HPLC Agilent 1260 com Detector DAD A: 0,1% de TFA em H2O; B: 0,1% em MeCN [amo — Volume de Injeção 10uL Comprimento de ondas do detector UV a 234 nm

[000292] Os experimentos de exame do polimorfo foram realizados usando técnicas de adição de antissolvente, adição de antissolvente re- versa, difusão de vapor sólido, difusão de vapor em solução, pasta, eva- poração lenta, resfriamento lento e cristalização induzida por polímero. Além da Forma A, foram identificadas quatro novas formas de succinato, que foram designadas como Formas C, D, E e F de succinato. Todas as formas de cristais foram caracterizadas por difração de raios X de pó (XRPD), análise termogravimétrica (TGA), calorímetro de varredura di- ferencial (DSC), ressonância magnética nuclear de prótons (R.M.N.'H) e HPLC. Duas das formas adicionais eram anidratos, uma era um sol- vato e a outra não foi caracterizada devido às quantidades limitadas de amostra e às dificuldades na preparação novamente. Todas as Formas C, D, E e F do sal succinato tinham propriedades inferiores à Forma À em termos de estabilidade e outras propriedades. Caracterização Adicional da Forma A do Sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)Dropano-1-sulfonamida

[000293] A amostra da Forma A do Sal de monossuccinato de N-(3- (5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]pi- ridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)oropano-1-sulfonamida foi adicionalmente ca- racterizada.

[000294] Os resultados daXRPD para duas bateladas da Forma A do Sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3- (pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1- sulfonamida são mostrados na FIG. 38

[000295] Os resultados da análise por TGA e DSC são mostrados na FIG. 39. Na curva da TGA da Forma A de succinato, foi observada uma perda de peso de 1,9% até 140ºC. Na curva da DSC, um sinal endotér- mico da etapa a 159,5ºC (início) foi observado antes de uma endotér- mica acentuada a 181,3ºC (início).

[000296] Os espectros de RMN 'H são mostrados na FIG. 40 (DMSO- d6 como solvente) e na FIG. 41 (MeOH deuterado como solvente), e a razão molar de ácido succínico/base livre foi determinada como sendo 0,9:1. A razão molar de ácido/base livre no succinato Tipo A foi calcu- lada usando a integração de peas a 2,38 ppm (integral 3,58, átomos de hidrogênio do succinato, 4H) e a 1,78 ppm (integral 6,00, átomos de hidrogênio da base livre, 6H).

[000297] A análise por HPLC confirmou que a pureza de uma amostra da Forma A de succinato (810023-01-A) era 99,5% (área).

[000298] As análises adicionais por XRPD, TGA, DSC e R.M.N. 'H fo- ram realizadas após o aquecimento da Forma A de succinato para 170

ºC e depois o resfriamento até a temperatura ambiente. Os resultados foram mostrados na FIG. 42 até FIG. 45

[000299] Após o aquecimento, a XRPD (FIG. 42) confirmou que a forma cristalina ainda era o succinato Tipo A.

[000300] Na curvadaTGA (FIG.43), foi observada uma perda de peso de 2,6% até 140ºC, a qual provavelmente foi causada pela umidade ad- sorvida na superfície, pois a amostra aquecida foi exposta ao ar antes do teste de TGA adicional. A análise por TGA foi realizada cerca de 4,5 h após o experimento de aquecimento. A perda de peso da amostra aquecida (2,6%) foi maior do que a observada inicialmente (1,9%), indi- cando que a higroscopicidade do succinato Tipo A pode aumentar um pouco após o tratamento térmico.

[000301] Na curva da DSC (FIG. 44), apenas uma endotérmica a 182,7ºC (início) foi observada.

[000302] Na análise por RMN (FIG. 45), a razão molar de ácido succí- nico/base livre ainda foi observada como sendo 0,9:1.

[000303] Com base nos resultados acima, o succinato Tipo A foi iden- tificado como um anidrato. Solubilidade de Equilíbrio

[000304] A solubilidade de equilíbrio da Forma A em água foi medida na temperatura ambiente. O sólido foi suspenso em H2O (-800 rpm) na ta. Após 24 h, a suspensão foi centrifugada (10000 rpm, 5 min), seguido por filtração (membrana de PTFE de 0,45 um). O sobrenadante (as pri- meiras poucas gotas foram descartadas) foi analisado por HPLC e o pH foi medido. O sólido residual foi analisado por XRPD. A solubilidade me- dida da Forma A foi 14,3 mg/mL, respectivamente.

[000305] A análise por XRPD não mostrou mudança de forma para a Forma A (FIG. 46) durante o experimento de dissolução. Estabilidade no Estado Sólido

[000306] Amostras da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-

((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piri- din-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida foram armazenadas a 80ºC por um dia, a 25ºC sob 60% de UR e a 40ºC sob 75% de UR por uma semana. Todas as amostras foram então caracterizadas usando XRPD e HPLC, com os resultados resumidos na Tabela 18.

[000307] Não foi observada alteração na forma ou diminuição da pu- reza por HPLC para a Forma A sob quaisquer das condições, indicando que a Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- iN)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida tem boa estabilidade no estado sólido. Os resultados da análise por XRPD são mostrados na FIG. 47 Tabela 18. Resumo da Avaliação da Estabilidade no Estado Sólido da Forma A do Sal de Monossuccinato de N-(3-(5-((1-Etilpiperidin- 4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-11)-2,4- difluorfenil)propano-1-sulfonamida ções: semana semana Pureza Pureza (% | Alteração | Pureza (% | Alteração Pureza (% | Alteração [995% Tosa no 1000 ne [or não Higroscopicidade

[000308] Para investigar a estabilidade da forma sólida como uma fun- ção da umidade, um gráfico isotérmico de DVS da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimi- din-5-i1)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil )|oropano-1-sulfona- mida foi coletado a 25ºC, entre O e 95% de UR.

[000309] O gráficoda DVS da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pir- rolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida — mostrado na FIG. 48 indicou uma absorção de 0,14% de água a 25ºC/80% de UR, indicando que a Forma A é não higroscópica.

[000310] A análise por XRPD como mostrada na FIG. 49 mostrou que a análise por DVS não resultou em qualquer alteração na forma da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(me- til)amino)-3-(pirimidin-5-il))-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfe- nil)propano-1-sulfonamida. Microscopia de Luz Polarizada

[000311] As imagens da PLM foram gravadas para estudar a morfolo- gia da Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- iI)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-i1)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida. Como mostrado na FIG. 50, a Forma A é composta de cristais semelhantes a bastões. Conclusão

[000312] Com base em todos os resultados acima, foi verificado que a Forma A do sal de monossuccinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4- iI)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluor- fenil)propano-1-sulfonamida era uma forma cristalina estável, não hi- groscópica, que era adequada para uso farmacêutico.

[000313] Várias modificações da invenção, além das descritas neste documento, serão evidentes para os especialistas na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações também se destinam a se enqua- drar no escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patente e publicações citados no pre- sente pedido, é incorporada neste documento por referência na sua to- talidade.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Sal cristalino, caracterizado pelo fato de que é de monos- succinato de N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3-(pirimidin-5-il)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2,4-difluorfenil)opropano-1-sulfonamida.

2. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é substancialmente anidro e não solvatado.

3. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado pelo fato de que é a Forma A.

4. Sal cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos um dos seguintes picos, em termos de 28: 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; e 21,8º + 0,5º.

5. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 4, caracteri- zado pelo fato de que o pico em 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; 21,8º + 0,5º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

6. Sal cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos um dos seguintes picos, em termos de 28: 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; e 21,8º + 0,2º.

7. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 6, caracteri- zado pelo fato de que o pico em 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; ou 21,8º + 0,2º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

8. Sal cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos um pico, em termos de 20, a 15,4º + 0,5º.

9. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 8, caracteri- zado pelo fato de que o pico em 15,4º + 0,5º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

10. Sal cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo pelo menos um pico, em termos de 20, a 15,4º + 0,2º.

11. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 10, carac- terizado pelo fato de que o pico a 15,4º + 0,2º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

12. Sal cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo os seguintes picos, em termos de 26: 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; e 21,8º + 0,5º.

13. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 12, carac- terizado pelo fato de que um pico a 15,4º + 0,5º; 20,0º + 0,5º; 21,8º + 0,5º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

14. Sal cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó compreendendo os seguintes picos, em termos de 26: 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; e 21,8º + 0,2º.

15. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 14, carac- terizado pelo fato de que um pico a 15,4º + 0,2º; 20,0º + 0,2º; ou 21,8º + 0,2º é o pico da intensidade relativa mais alta no padrão de difração de raios X de pó.

16. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 10, na FIG. 26 ou na FIG. 38.

17. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado pelo fato de que tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na FIG. 11, na FIG.

27 ou na FIG. 39.

18. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado pelo fato de que tem uma análise termogravimétrica (TGA) subs- tancialmente como mostrada na FIG. 12, na FIG. 28 ou na FIG. 39.

19. Sal cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é substancialmente iso- lado.

20. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o sal cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a

19.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracte- rizada pelo fato de que a composição compreende pelo menos um veí- culo farmaceuticamente aceitável.

22. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de que com- preende o sal cristalino como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19 ou a composição como definida na reivindicação 20 ou 21.

23. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um comprimido.

24. Processo para preparar o sal cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende a reação da N-(3-(5-((1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino)-3- (pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-i1)-2,4-difluorfenil)propano-1- sulfonamida com um equivalente de ácido succínico.

25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado pelo fato de que compreende adicionalmente a cristalização do sal a partir de um álcool de C1-4 ou álcool de C1-4 aquoso ou acetato de etila.

26. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado pelo fato de que compreende adicionalmente a cristalização do sal a partir de etanol, isopropanol, etanol aquoso ou isopropanol aquoso ou acetato de etila.

27. Método de tratamento de uma doença em um paciente, em que a doença está associada à expressão ou atividade anormal de uma quinase RAF, caracterizado pelo fato de que compreende adminis- trar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19,

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a doença está associada à expressão ou atividade anormal de uma quinase B-RAF.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a quinase B-RAF é uma quinase B-RAF mutada.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a quinase B-RAF é uma quinase B-RAF mutada em V60OE.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada a partir de câncer, infecções, inflamação e doenças autoimunes.

32. Método de tratamento de um câncer em um paciente, ca- racterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de mama, próstata, cólon, endo- metrial, cérebro, bexiga, pele, útero, ovário, pulmão, pancreático, renal, gástrico ou um hematológico.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o câncer é o melanoma maligno, câncer de tireoide, o câncer colorretal, o câncer do trato biliar, o câncer de próstata, o câncer de ovário ou o câncer de pulmão de células não pequenas.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações

32 a 34, caracterizado pelo fato de que o câncer está associado à ex- pressão ou atividade de uma quinase RAF.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer está associado à expressão ou atividade de uma quinase B-RAF.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a quinase B-RAF é uma quinase B-RAF mutada.

38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a quinase B-RAF é uma quinase B-RAF mutada em V60CE.

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 38, caracterizado pelo fato de que o câncer é o melanoma.

40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 38, caracterizado pelo fato de que o câncer é o câncer colorretal.

41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 38, caracterizado pelo fato de que o câncer é o câncer de cólon.

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 38, caracterizado pelo fato de que o câncer é o câncer de tireoide.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 39, caracterizado pelo fato de que o câncer expressa uma quinase B-RAF mutada.

44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 40, caracterizado pelo fato de que o câncer expressa uma quinase B-RAF mutada em V600E.