TW201343648A

TW201343648A - 作為ｉｇｆ－１ｒ／ｉｒ抑制劑之新５，８－二氫－６ｈ－吡唑并［３，４－ｈ］喹唑啉

Info

Publication number: TW201343648A
Application number: TW102102378A
Authority: TW
Inventors: Matthias Treu
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2012-01-23
Filing date: 2013-01-22
Publication date: 2013-11-01
Also published as: US20130190305A1; JP2015504081A; WO2013110585A1; AR089776A1; EP2807166B1; JP6128133B2; US9150578B2; EP2807166A1; UY34586A

Abstract

本發明涵蓋通式(I)化合物，□其中基團R1至R6、A、B、C、n、p、q及r係如申請專利範圍第1項所定義，其適用於治療以過度或異常細胞增殖為特徵之疾病，含有此種化合物之醫藥製劑，及其作為醫藥之用途。

Description

作為IGF-1R/IR抑制劑之新5,8-二氫-6H-吡唑并[3,4-H]喹唑啉

本發明係關於通式(I)之新5,8-二氫-6H-吡唑并[3,4-h]喹唑啉，其中基團R ¹至R ⁶、A、B、C、n、p、q及r具有申請專利範圍及說明書中所給定義，關於含有此種化合物之醫藥製劑及其作為醫藥之用途。

WO 2005/037843闡述與雜芳基稠合作為激酶抑制劑之部分飽和喹唑啉。

WO 2012/010704闡述作為IGF-1R/IR抑制劑之5,8-二氫-6H-吡唑并[3,4-h]喹唑啉。

本發明之目的係提供可用來預防及/或治療以過度或異常細胞增殖為特徵之疾病之新化合物。本發明化合物之特徵在於對位於細胞膜中之IGF-1受體(IGF1-R)及胰島素受體(IR)之磷酸化活性之強力抑制效應及藉助對受體之磷酸化之抑制介導的抵抗腫瘤細胞之強勁效力(例如神經膠質母細胞瘤、結腸直腸癌等)。除抑制效應及細胞活性以外，該化合物具有可接受之溶解性、PK性質及優於其他激酶之選擇性(Invitrogen panel)。

胰島素樣生長因子(IGF)及胰島素信號傳導網絡係包括生長、代謝及體內恆定之生物過程中所涉及之高度保守且基本的途徑。另外，經由此網絡之失調信號傳導可增強腫瘤生成及某些癌症之轉移。

配體IGF-1、IGF-2及胰島素係高度同源的且活化IGF-1R及IR之特異性異源或同源二聚體。在配體結合後，IGF-1R及IR經歷經由受體酪胺酸激酶結構域介導之自磷酸化。磷酸化受體活化標準Ras-Raf-MEK-ERK1/2及PI3K-PDK1-Akt細胞內信號傳導級聯，此導致細胞增殖及存活。另外，藉由胰島素活化IR刺激代謝組織(例如肝、脂肪及肌肉)中葡萄糖之攝取及肝糖之儲存。

公開之研究文章以及醫學及流行病學調查研究已確定在腫瘤發生及進展中IGF-1R及IR與該等受體之配體之表現之間的強相關性。由此，研發IGF-1R及IR之ATP結合口袋之小分子競爭性抑制劑作為阻斷癌症中生長及存活信號傳導級聯之方式係合意的。阻斷此一相互作用之預期臨床效益將係降低腫瘤生長速率及潛在地使腫瘤對細胞毒性劑或靶向療法敏感。

現已驚奇地發現，基團R ¹至R ⁶、A、B、C、n、p、q及r具有下文所給含義之通式(I)化合物用作控制細胞增殖中所涉及具體信號酶之抑制劑。因此，本發明化合物可用於(例如)治療與該等信號酶之活性有關且以過度或異常細胞增殖為特徵之疾病。

由此，本發明係關於通式(I)化合物，，其中 [A0]R ¹表示C_1-4烷基；[B0]R ²表示氫或C_1-4烷基；R ³表示氫或C_1-4烷基；[C0]n表示0或1；[D0]環A係苯基或5員至6員雜芳基；各R ⁴彼此獨立地選自鹵素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基及-CN；p表示0、1或2；[E0]環B係5員雜芳基；各R ⁵獨立地為R ^b1或視情況經一或多個相同或不同R ^b1及/或R ^c1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b1獨立地選自-OR^c1、-NR^c1R^c1、鹵素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、- NHC(O)R^c1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1；各R ^c1彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d1及/或R ^e1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d1獨立地選自-OR^e1、-NR^e1R^e1、鹵素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1；各R ^e1彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f1及/或R ^g1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C₃-₆環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f1獨立地選自-OR^g1、-NR^g1R^g1、鹵素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1；各R ^g1彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；q表示0、1或2；[F0]環C係苯基或5員至6員雜芳基；各R ⁶獨立地為R ^b2或視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C₁-₆鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、鹵素、-CN、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2、-S(O)₂NR^c2R^c2、-NHC(O)R^c2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2、-NR^e2R^e2、鹵素、-CN、-C(O)R^e2、-C(O)OR^e2、-C(O)NR^e2R^e2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^e2R^e2、-NHC(O)R^e2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f2獨立地選自-OR^g2、-NR^g2R^g2、鹵素、-CN、-C(O)R^g2、-C(O)OR^g2、-C(O)NR^g2R^g2、-S(O)₂R^g2、-S(O)₂NR^g2R^g2、-NHC(O)R^g2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2；其中化合物(I)亦可視情況以互變異構體、外消旋體、鏡像異構體、非鏡像異構體及其混合物之形式存在或以所有上述形式之各別鹽之形式存在。

在一態樣[A1]中，本發明係關於化合物(I)，其中R ¹係甲基。

在另一態樣[B1]中，本發明係關於化合物(I)，其中R ²及R ³二者表示氫。

在另一態樣[B2]中，本發明係關於化合物(I)，其中R ²係氫且R ³係C_1-4烷基。

在另一態樣[B3]中，本發明係關於化合物(I)，其中 R ²係氫且R ³係甲基。

在另一態樣[D1]中，本發明係關於化合物(I)，其中環A係苯基或吡啶基；各R ⁴彼此獨立地選自鹵素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基及-CN；p表示0、1或2。

在另一態樣[D2]中，本發明係關於化合物(I)，其中環A係苯基或吡啶基；p為0。

在另一態樣[F1]中，本發明係關於化合物(I)，其中環C係苯基；各R ⁶獨立地為R ^b2或視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、鹵素、-CN、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2、-S(O)₂NR^c2R^c2、-NHC(O)R^c2及-N(C₁-₄烷基)C(O)R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代且選自以下之基團：C₁-₆烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2、-NR^e2R^e2、鹵素、-CN、-C(O)R^e2、-C(O)OR^e2、-C(O)NR^e2R^e2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^e2R^e2、-NHC(O)R^e2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、 C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f2獨立地選自-OR^g2、-NR^g2R^g2、鹵素、-CN、-C(O)R^g2、-C(O)OR^g2、-C(O)NR^g2R^g2、-S(O)₂R^g2、-S(O)₂NR^g2R^g2、-NHC(O)R^g2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。

在另一態樣[F2]中，本發明係關於化合物(I)，其中環C係苯基；各R ⁶獨立地為R ^b2或視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、鹵素、-CN、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2、-S(O)₂NR^c2R^c2、-NHC(O)R^c2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2、-NR^e2R^e2、鹵素、-CN、-C(O)R^e2、-C(O)OR^e2、-C(O)NR^e2R^e2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^e2R^e2、-NHC(O)R^e2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f2獨立地選自-OR^g2、-NR^g2R^g2、鹵素、-CN、-C(O)R^g2、-C(O)OR^g2、-C(O)NR^g2R^g2、-S(O)₂R^g2、-S(O)₂NR^g2R^g2、- NHC(O)R^g2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。

在另一態樣[F3]中，本發明係關於化合物(I)，其中環C係苯基；各R ⁶獨立地為R ^b2或3員至7員雜環基，該雜環基視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2及-S(O)₂NR^c2R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2及-NR^e2R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^f2係-OR^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。

在另一態樣[F4]中，本發明係關於化合物(I)，其中環C係苯基；各R ⁶獨立地為-C(O)NR^c2R^c2、-C(O)R^c2或-OR^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2及-NR^e2R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^f2係-OR^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。

在其他態樣[F5][F6][F7][F8]中，本發明係關於具有結構態樣[F1][F2][F3][F4]之化合物(I)，其中r為2。

在另一態樣[F9]中，本發明係關於化合物(I)，其中環C係5員至6員雜芳基；各R ⁶獨立地為R ^b2或視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、鹵素、-CN、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2、-S(O)₂NR^c2R^c2、-NHC(O)R^c2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2、-NR^e2R^e2、鹵素、-CN、-C(O)R^e2、-C(O)OR^e2、-C(O)NR^e2R^e2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^e2R^e2、-NHC(O)R^e2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f2獨立地選自-OR^g2、-NR^g2R^g2、鹵素、-CN、-C(O)R^g2、- C(O)OR^g2、-C(O)NR^g2R^g2、-S(O)₂R^g2、-S(O)₂NR^g2R^g2、-NHC(O)R^g2及-N(C₁-₄烷基)C(O)R^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。

在另一態樣[F10]中，本發明係關於化合物(I)，其中環C係5員至6員雜芳基；各R ⁶獨立地為R ^b2或視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、鹵素、-CN、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2、-S(O)₂NR^c2R^c2、-NHC(O)R^c2及-N(C₁-₄烷基)C(O)R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2、-NR^e2R^e2、鹵素、-CN、-C(O)R^e2、-C(O)OR^e2、-C(O)NR^e2R^e2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^e2R^e2、-NHC(O)R^e2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f2獨立地選自-OR^g2、-NR^g2R^g2、鹵素、-CN、-C(O)R^g2、-C(O)OR^g2、-C(O)NR^g2R^g2、-S(O)₂R^g2、-S(O)₂NR^g2R^g2、-NHC(O)R^g2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。

在另一態樣[F11]中，本發明係關於化合物(I)，其中環C係吡唑基；各R ⁶獨立地為R ^b2或視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、鹵素、-CN、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2、-S(O)₂NR^c2R^c2、-NHC(O)R^c2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2、-NR^e2R^e2、鹵素、-CN、-C(O)R^e2、-C(O)OR^e2、-C(O)NR^e2R^e2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^e2R^e2、-NHC(O)R^e2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f2獨立地選自-OR^g2、-NR^g2R^g2、鹵素、-CN、-C(O)R^g2、-C(O)OR^g2、-C(O)NR^g2R^g2、-S(O)₂R^g2、-S(O)₂NR^g2R^g2、-NHC(O)R^g2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。

在另一態樣[F12]中，本發明係關於化合物(I)，其中環C係吡唑基；各R ⁶獨立地為視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2及-S(O)₂NR^c2R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2及-NR^e2R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代之C_1-6烷基；各R ^f2係-OR^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。

在其他態樣[F13][F14][F15][F16]中，本發明係關於具有結構態樣[F9] [F10][F11][F12]之化合物(I)，其中r為1。

在另一態樣[F17]中，本發明係關於化合物(I)，其中r為1且環C及R ⁶一起為 R ⁶獨立地為視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2及-S(O)₂NR^c2R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2及-NR^e2R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代之C_1-6烷基；各R ^f2係-OR^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基。

在另一態樣[F18]中，本發明係關於化合物(I)，其中r為1且環C及R ⁶一起為 R ⁶獨立地選自C_1-4烷基、羥基-C_2-4烷基、C_1-4烷氧基-C_2-4烷基及(C_1-4烷基)₂N-C_2-4烷基。

在另一態樣[F19]中，本發明係關於化合物(I)，其中r為1且環C及R ⁶一起係選自

在另一態樣[E1]中，本發明係關於化合物(I)，其中環B係5員雜芳基；各R ⁵獨立地為R ^b1或視情況經一或多個相同或不同R ^b1及/或R ^c1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b1獨立地選自-OR^c1、-NR^c1R^c1、鹵素、-CN、-C(O)R^c1、- C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1；各R ^c1彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d1及/或R ^e1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d1獨立地選自-OR^e1、-NR^e1R^e1、鹵素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1；各R ^e1彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f1及/或R ^g1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f1獨立地選自-OR^g1、-NR^g1R^g1、鹵素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1；各R ^g1彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；q表示0、1或2。

在另一態樣[E2]中，本發明係關於化合物(I)，其中環B係吡唑基；各R ⁵獨立地為R ^b1或視情況經一或多個相同或不同R ^b1及/或R ^c1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b1獨立地選自-OR^c1、-NR^c1R^c1、鹵素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1；各R ^c1彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d1及/或R ^e1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5 員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d1獨立地選自-OR^e1、-NR^e1R^e1、鹵素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1；各R ^e1彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f1及/或R ^g1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f1獨立地選自-OR^g1、-NR^g1R^g1、鹵素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1；各R ^g1彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；q表示0、1或2。

在另一態樣[E3]中，本發明係關於化合物(I)，其中環B係吡唑基；各R ⁵獨立地為視情況經一或多個相同或不同R ^b1及/或R ^c1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^b1獨立地選自-OR^c1、-NR^c1R^c1、鹵素、-C(O)OR^c1及-C(O)NR^c1R^c1；各R ^c1彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d1及/或R ^e1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、苯基及3員至7員雜環基；各R ^d1獨立地選自-OR^e1及-NR^e1R^e1；各R ^e1彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f1及/或R ^g1取代之C_1-6烷基；各R ^f1係-OR^g1；各R ^g1彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基； q表示0、1或2。

在其他態樣[E4][E5][E6]中，本發明係關於具有結構態樣[E1][E2][E3]之化合物(I)，其中q為1。

在另一態樣[E7]中，本發明係關於化合物(I)，其中q為1且環B及R ⁵一起為 R ⁵係視情況經一或多個相同或不同R ^b1及/或R ^c1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^b1獨立地選自-OR^c1、-NR^c1R^c1、鹵素、-C(O)OR^c1及-C(O)NR^c1R^c1；各R ^c1彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^d1及/或R ^e1取代且選自以下之基團：C_1-6烷基、苯基及3員至7員雜環基；各R ^d1獨立地選自-OR^e1及-NR^e1R^e1；各R ^e1彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f1及/或R ^g1取代之C_1-6烷基；各R ^f1係-OR^g1；各R ^g1彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；在另一態樣[E8]中，本發明係關於化合物(I)，其中q為1且環B及R ⁵一起為 R ⁵獨立地選自C_1-4烷基、羥基-C_2-4烷基、C_1-4烷氧基-C_2-4烷基及(C_1-4烷基)₂N-C_2-4烷基。

在另一態樣[E9]中，本發明係關於化合物(I)，其中q為1且環B及R ⁵一起係選自

所有上述結構態樣A1、B1至B3、D1及D2、E1至E9及F1至F19分別為各種態樣A0、B0、D0、E0及F0之較佳實施例。與本發明化合物(I)之不同分子部分相關之結構態樣A0及A1、B0至B3、C0、D0至D2、E0至E9及F0至F19可根據需要彼此重排列呈組合ABCDEF之形式，以獲得較佳化合物(I)。各組合ABCDEF代表並界定本發明化合物之個別實施例或一般量。

本發明進一步係關於通式(I)化合物之水合物、溶劑合物、多型、代謝物、衍生物及前藥。

本發明進一步係關於通式(I)化合物與無機或有機酸或鹼之醫藥上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明係關於作為醫藥之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療人類或動物身體之方法。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防人類及動物身體之癌症、感染、發炎及自體免疫疾病之方法。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以治療及/或預防癌症之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防人類或動物身體癌症之方法。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌及前列腺癌。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以治療及/或預防肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌及前列腺癌之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明係關於治療及/或預防癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一。

在另一態樣中，本發明係關於醫藥製劑，其含有作為活性物質之一種或多種通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，視情況與習用賦形劑及/或載劑組合。

在另一態樣中，本發明係關於醫藥製劑，其包含通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽中之一者及至少一種不同於式(I)之其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。

定義

未具體定義之術語具有熟習此項技術者根據總體揭示內容及作為整體之上下文所瞭解之含義。

除非另有說明，否則本文所用以下定義皆適用。

使用前綴C _x-y(其中x及y各自代表自然數(x<y))指示在直接連接中所指定並提及之鏈或環結構或鏈與環結構作為整體之組合可由最多為y個且最少為x個之碳原子組成。

關於含有一或多個雜原子之基團(雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基)中之成員數的指示係指所有環成員或鏈成員之總原子數或所有環及鏈成員之總原子數。

關於由碳鏈與碳環結構(環烷基烷基、芳基烷基)之組合組成之基團中之碳原子數的指示係指所有碳環及碳鏈成員之碳原子之總數。

烷基表示可以直鏈(不具支鏈)及具支鏈兩種形式存在之單價飽和烴鏈。若烷基經取代，則在各情形下該取代可在所有攜載氫之碳原子上彼此獨立地藉由單-或多取代來進行。

術語「C _1-5 烷基」包括(例如)H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、 H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-。

烷基之其他實例為甲基(Me；-CH₃)、乙基(Et；-CH₂CH₃)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr；異丙基；-CH(CH₃)₂)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(異丁基；i-Bu；-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(第二丁基；sec-Bu；-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(第三丁基；t-Bu；-C(CH₃)₃)、1-戊基(正戊基；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(異戊基；-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH₂C(CH₃)₃)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(正己基；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH₂CH₂C(CH₃)₃)、2-甲基-1-戊基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-1-戊基(-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。

術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等無任何其他定義時意指含有相應碳原子數之飽和烴基，其中包括所有異構體形式。

若烷基為另一(經組合)基團(例如C_x-y 烷基胺基或C_x-y 烷基氧基)之一部分，則烷基之以上定義亦適用。

術語伸烷基亦可衍生自烷基。伸烷基與烷基不同，其為二價且需要兩個結合配偶體。在形式上第二價係藉由自烷基移除氫原子而產生。相應基團為(例如)-CH₃及-CH₂-、-CH₂CH₃及-CH₂CH₂-或>CHCH₃等。

術語「C _1-4 伸烷基」包括(例如)-(CH₂)-、-(CH₂-CH₂)-、-(CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂)-、-(C(CH₃)₂)-、-(CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-C(CH₃)₂)-、-(C(CH₃)₂-CH₂)-、-(CH(CH₃)-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-、-(CH(CH₂CH₂CH₃))-、-(CHCH(CH₃)₂)-及-C(CH₃)(CH₂CH₃)-。

伸烷基之其他實例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基、伸己基等。

一般術語伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等無任何其他定義時意指所有具有相應碳原子數之可想得到之異構體形式，即伸丙基包括1-甲基伸乙基，且伸丁基包括1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。

若伸烷基係另一(經組合)基團(例如在HO-C_x-y 伸烷基胺基或H₂N-C_x-y 伸烷基氧基中)之一部分，則伸烷基之以上定義亦適用。

與烷基不同，烯基係由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個毗鄰碳原子係藉由C-C雙鍵連接在一起，且碳原子可僅為一C-C雙鍵之一部分。若在如前文所定義具有至少兩個碳原子之烷基中，在形式上移除毗鄰碳原子上之兩個氫原子且使自由價飽和以形成第二鍵，則形成相應烯基。

烯基之實例為乙烯基(vinyl、ethenyl)、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、異丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亞甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亞甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。

一般術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等無任何其他定義時意指所有具有相應碳原子數之可想得到之異構體形式，即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。

烯基可視情況以相對於雙鍵之順式或反式或E或Z定向存在。

當烯基為另一(經組合)基團(例如在C_x-y 烯基胺基或C_x-y 烯基氧基中)之一部分時，烯基之以上定義亦適用。

與伸烷基不同，伸烯基係由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個毗鄰碳原子係藉由C-C雙鍵連接在一起，且碳原子可僅為一C-C雙鍵之一部分。若在如前文所定義具有至少兩個碳原子之伸烷基中，在形式上移除毗鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成第二鍵，則形成相應伸烯基。

伸烯基之實例為乙伸烯基、丙伸烯基、1-甲基乙伸烯基、丁伸烯基、1-甲基丙伸烯基、1,1-二甲基乙伸烯基、1,2-二甲基乙伸烯基、戊伸烯基、1,1-二甲基丙伸烯基、2,2-二甲基丙伸烯基、1,2-二甲基丙伸烯基、1,3-二甲基丙伸烯基、己伸烯基等。

一般術語丙伸烯基、丁伸烯基、戊伸烯基、己伸烯基等無任何其他定義時意指所有具有相應碳原子數之可想得到之異構體形式，即丙伸烯基包括1-甲基乙伸烯基，且丁伸烯基包括1-甲基丙伸烯基、2-甲基丙伸烯基、1,1-二甲基乙伸烯基及1,2-二甲基乙伸烯基。

伸烯基可視情況以相對於雙鍵之順式或反式或E或Z定向存在。

當伸烯基為另一(經組合)基團(如例如在HO-C_x-y 伸烯基胺基或H₂N-C_x-y 伸烯基氧基中)之一部分時，伸烯基之以上定義亦適用。

與烷基不同，炔基係由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個毗鄰碳原子係藉由C-C三鍵連接在一起。若在如前文所定義具有至少兩個碳原子之烷基中，在各情形下在形式上移除在毗鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成兩個其他鍵，則形成相應炔基。

炔基之實例為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。

一般術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等無任何其他定義時意指所有具有相應碳原子數之可想得到之異構體形式，即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。

若烴鏈攜帶至少一個雙鍵以及至少一個三鍵二者，則根據定義其屬於炔基亞群。

若炔基為另一(經組合)基團(如例如在C_x-y 炔基胺基或C_x-y 炔基氧基中)之一部分，則炔基之以上定義亦適用。

與伸烷基不同，伸炔基係由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個毗鄰碳原子係藉由C-C三鍵連接在一起。若在如前文所定義具有至少兩個碳原子之伸烷基中，在各情形下在形式上移除在毗鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成兩個其他鍵，則形成相應伸炔基。

伸炔基之實例為乙伸炔基、丙伸炔基、1-甲基乙伸炔基、丁伸炔基、1-甲基丙伸炔基、1,1-二甲基乙伸炔基、1,2-二甲基乙伸炔基、戊伸炔基、1,1-二甲基丙伸炔基、2,2-二甲基丙伸炔基、1,2-二甲基丙伸炔基、1,3-二甲基丙伸炔基、己伸炔基等。

一般術語丙伸炔基、丁伸炔基、戊伸炔基、己伸炔基等無任何其他定義時意指所有具有相應碳原子數之可想得到之異構體形式，即丙伸炔基包括1-甲基乙伸炔基，且丁伸炔基包括1-甲基丙伸炔基、2-甲基丙伸炔基、1,1-二甲基乙伸炔基及1,2-二甲基乙伸炔基。

若伸炔基為另一(經組合)基團(如例如在HO-C_x-y 伸炔基胺基或H₂N-C_x-y 伸炔基氧基中)之一部分，則伸炔基之以上定義亦適用。

雜原子意指氧、氮及硫原子。

鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)係藉由以下方式衍生自先前所定義之烷基(烯基、炔基)：用可相同或不同之鹵素原子彼此獨立地代替烴鏈中之一或多個氫原子。若欲進一步取代鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)，則在各情形下該等取代可在所有攜帶氫之碳原子上彼此獨立地以單-或多取代之形式進行。

鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)之實例為-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF=CF₂、-CCl=CH₂、-CBr=CH₂、-C≡C-CF₃、- CHFCH₂CH₃、-CHFCH₂CF₃等。

術語鹵伸烷基(鹵伸烯基、鹵伸炔基)亦衍生自先前所定義之鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)。鹵伸烷基(鹵伸烯基、鹵伸炔基)與鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)不同，其為二價且需要兩個結合偶配體。在形式上第二價係藉由自鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)移除氫原子而形成。

相應基團為(例如)-CH₂F及-CHF-、-CHFCH₂F及-CHFCHF-或>CFCH₂F等。

若含有相應鹵素之基團為另一(經組合)基團之一部分，則以上定義亦適用。

鹵素係指氟、氯、溴及/或碘原子。

環烷基係由亞群單環烴環、二環烴環及螺-烴環構成。該等系統係飽和的。在二環烴環中，兩個環連接在一起以便其共用至少兩個碳原子。在螺-烴環中，一碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。

若欲取代環烷基，則在各情形下該等取代可在所有攜帶氫之碳原子上彼此獨立地以單-或多取代之形式進行。環烷基自身可作為取代基經由該環系統之各適宜位置與該分子鏈接。

環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.0]己基、二環[3.2.0]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛基、二環[4.3.0]壬基(八氫茚基)、二環[4.4.0]癸基(十氫萘基)、二環[2.2.1]庚基(降莰烷基)、二環[4.1.0]庚基(降蒈基)、二環[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。

若環烷基為另一(經組合)基團(如例如在C_x-y 環烷基胺基、C_x-y 環烷基氧基或C_x-y 環烷基烷基中)之一部分，則環烷基之以上定義亦適用。

若使環烷基之自由價飽和，則獲得脂環族基團。

因此，術語環伸烷基可衍生自先前所定義之環烷基。環伸烷基 與環烷基不同，其為二價且需要兩個結合配偶體。在形式上第二價係藉由自環烷基移除氫原子而獲得。相應基團為(例如)：環己基及或或(環伸己基)。

若環伸烷基為另一(經組合)基團(如例如在HO-C_x-y 環伸烷基胺基或H₂N-C_x-y 環伸烷基氧基中)之一部分，則環伸烷基之以上定義亦適用。

環烯基亦係由亞群單環烴環、二環烴環及螺-烴環構成。然而，該等系統係不飽和的，即有至少一個C-C雙鍵，但無芳香族系統。若在如前文所定義之環烷基中，在形式上移除毗鄰環碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成第二鍵，則獲得相應環烯基。

若欲取代環烯基，則在各情形下該等取代可在所有攜帶氫之碳原子上彼此獨立地以單-或多取代之形式進行。環烯基自身可作為取代基經由該環系統之各適宜位置與該分子鏈接。

環烯基之實例為環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-1,3-二烯基、環戊-1,4-二烯基、環戊-1,3-二烯基、環戊-2,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,5-二烯基、環己-2,4-二烯基、環己-1,4-二烯基、環己-2,5-二烯基、二環[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降冰片-2,5-二烯基)、二環[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。

當環烯基為另一(經組合)基團(如例如在C_x-y 環烯基胺基、C_x-y 環烯基氧基或C_x-y 環烯基烷基中)之一部分時，環烯基之以上定義亦適用。

若使環烯基之自由價飽和，則獲得不飽和脂環族基團。

因此，術語環伸烯基可衍生自先前所定義之環烯基。環伸烯基與環烯基不同，其為二價且需要兩個結合偶配體。在形式上第二價係藉由自環烯基移除氫原子而獲得。相應基團為(例如)：環戊烯基及或或或(環戊伸烯基)等。

若環伸烯基為另一(經組合)基團(如例如在HO-C_x-y 環伸烯基胺基或H₂N-C_x-y 環伸烯基氧基中)之一部分，則環伸烯基之以上定義亦適用。

芳基表示具有至少一個芳香族碳環之單-、二-或三環碳環。較佳地，其表示具有6個碳原子之單環基團(苯基)或具有9個或10個碳原子之二環基團(兩個6員環或1個具有5員環之6員環)，其中第二個環亦可為芳香族或(然而)亦可為飽和或部分飽和。

若欲取代芳基，則在各情形下該等取代可在所有攜帶氫之碳原子上彼此獨立地以單-或多取代之形式進行。芳基自身可作為取代基經由該環系統之各適宜位置與該分子鏈接。

芳基之實例為苯基、萘基、二氫茚基(2,3-二氫茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氫萘基(1,2,3,4-四氫萘基，四氫萘基)、二氫萘基(1,2-二氫萘基)、茀基等。

若芳基為另一(經組合)基團(如例如在芳基胺基、芳基氧基或芳基烷基中)之一部分，則芳基之以上定義亦適用。

若使芳基之自由價飽和，則獲得芳香族基團。

術語伸芳基亦可衍生自先前所定義之芳基。伸芳基與芳基不同，其為二價且需要兩個結合配偶體。在形式上第二價係藉由自芳基移除氫原子而形成。相應基團為(例如)：苯基及或或(鄰、間、對-伸苯基)、萘基及或或等。

若伸芳基為另一(經組合)基團(如例如在HO-伸芳基胺基或H₂N-伸芳基氧基中)之一部分，則伸芳基之以上定義亦適用。

雜環基表示藉由以下方式衍生自先前所定義之環烷基、環烯基及芳基之環系統：用基團-O-、-S-或-NH-彼此獨立地代替烴環中之一或多個基團-CH₂-或用基團=N-代替一或多個基團=CH-，其中可存在總共不超過5個雜原子，在兩個氧原子之間及在兩個硫原子之間或在一氧及一硫原子之間可存在至少一種碳原子，且環作為整體必須具有化學穩定性。雜原子可視情況以所有可能之氧化階段(硫→亞碸-SO-、碸-SO₂-；氮→N-氧化物)存在。在雜環基中，不存在任何雜芳香族環，即任何雜原子皆非芳香族系統之一部分。

自環烷基、環烯基及芳基衍生之直接結果為，雜環基係由可以飽和或不飽和形式存在之亞群單環雜環、二環雜環、三環雜環及螺-雜環構成。

不飽和意指在所討論環系統中存在至少一個雙鍵但不形成雜芳香族系統。在二環雜環中，兩個環連接在一起以便其共用至少兩個(雜)原子。在螺-雜環中，一碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。

若取代雜環基，則在各情形下該等取代可在所有攜帶氫之碳原子及/或氮原子上彼此獨立地以單-或多取代之形式進行。雜環基自身可作為取代基經由該環系統之各適宜位置與該分子鏈接。

雜環基之實例為四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、四氫噻唑基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、環氧乙烷基、氮雜環烷基、氮雜環丁基、1,4-二噁烷基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、高六氫吡啶基、高六氫吡嗪基、高硫嗎啉基、硫嗎啉基-S-氧化物、硫嗎啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊環基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、[1,4]-氧氮雜環庚基、四氫噻吩基、高硫嗎啉基-S,S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫-嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基-S,S-二氧化物、高硫嗎啉基-S-氧化物、2,3-二氫氮雜環丁二烯、2H-吡咯基、4H-哌喃基、1,4-二氫吡啶基、8-氮雜-二環[3.2.1]辛基、8-氮雜-二環[5.1.0]辛基、2-氧雜5-氮雜二環[2.2.1]庚基、8-氧雜3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚基、1-氮雜-二環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜-二環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-二環[3.2.2]壬基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜3,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮雜-螺[4,5]癸基等。

其他實例為下文所述結構，其可經由各攜帶氫之原子附接(交換氫)：

化合物(I)中之較佳雜環基為：六氫吡嗪基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡咯啶基、氮雜環丁基、四氫哌喃基、四氫呋喃基。

若雜環基為另一(經組合)基團(如例如在雜環基胺基、雜環基氧基或雜環基烷基中)之一部分，則雜環基之以上定義亦適用。

若使雜環基之自由價飽和，則獲得雜環基團。

術語伸雜環基亦衍生自先前所定義之雜環基。伸雜環基與雜環基不同，其為二價且需要兩個結合配偶體。在形式上第二價係藉由自雜環基移除氫原子而獲得。相應基團為(例如)：六氫吡啶基及或或、 2,3-二氫-1H-吡咯基及或或或等。

若伸雜環基為另一(經組合)基團(如例如在HO-伸雜環基胺基或 H₂N-伸雜環基氧基中)之一部分，則伸雜環基之以上定義亦適用。

雜芳基表示單環雜芳香族環或具有至少一個雜芳香族環之多環，其與相應芳基或環烷基(環烯基)相比並非含有一或多個碳原子，而是含有一或多個彼此獨立地選自氮、硫及氧之相同或不同雜原子，其中所得基團必須化學上穩定。雜芳基之存在之先決條件為雜原子及雜芳香族系統。

若欲取代雜芳基，則在各情形下該等取代可在所有攜帶氫之碳原子及/或氮原子上彼此獨立地以單-或多取代之形式進行。雜芳基自身可作為取代基經由該環系統之各適宜位置(碳及氮二者)與該分子鏈接。

雜芳基之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、噠嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喏啉基、啉基、呔嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喏啉基-N-氧化物、呔嗪基-N-氧化物、吲基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。

化合物(I)中之較佳雜芳基為：吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基。

若雜芳基為另一(經組合)基團(如例如在雜芳基胺基、雜芳基氧基或雜芳基烷基中)之一部分，則雜芳基之以上定義亦適用。

若使雜芳基之自由價飽和，則獲得雜芳香族基團。

術語伸雜芳基亦衍生自先前所定義之雜芳基。伸雜芳基與雜芳基不同，其為二價且需要兩個結合配偶體。在形式上第二價係藉由自雜芳基移除氫原子而獲得。相應基團為(例如)：吡咯基及或或或等。

若伸雜芳基為另一(經組合)基團(如例如在HO-伸雜芳基胺基或H₂N-伸雜芳基氧基中)之一部分，則伸雜芳基之以上定義亦適用。

經取代意指直接結合至所述原子之氫原子經另一原子或另一原子基團(取代基)代替。視起始條件(氫原子數)而定，可在一個原子處進行單-或多取代。經特定取代基之取代僅在該取代基與欲取代原子之所允許價彼此相對應且該取代導致穩定化合物(即導致並不藉由(例如)重排、環化或消除自發轉化之化合物)時係可能的。

諸如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N₂或諸如此類之二價取代基可僅為在碳原子之取代基，其中二價取代基=O亦可為在硫之取代基。通常，取代可僅在環系統由二價取代基實施，且需要由兩個孿氫原子(即取代前飽和之同一碳原子上所結合之氫原子)替換。因此，二價取代基之取代僅可能在環系統之基團-CH₂-或硫原子。

立體化學/溶劑合物/水合物：除非特定指出，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，所示化學式或名稱應涵蓋其互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如鏡像異構體、非鏡像異構體、E/Z異構體等)及外消旋體，以及不同比例之各別鏡像異構體之混合物，非鏡像異構體之混合物，或任何前述形式之混合物(其中存在該等異構體及鏡像異構體)，以及其鹽，包括其醫藥上可接受之鹽。本發明之化合物及鹽可以非溶劑合物形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑合物形式存在。為本發明之目的，通常溶劑合物形式(諸如水合物)視為等於非溶劑合物形式。

鹽：本文所用片語「醫藥上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比率相應之化合物、材料、組合物及/或劑型。

本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中該母體化合物係由製成其酸鹽或鹼鹽而改變。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及諸如此類。

例如，該等鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylates)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、依地酸鈣(Ca-edetates)/依地酸鹽(edetates)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依托酸鹽(estolates)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、甘苯砷鹽(glycollylarsnilates)、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamines)、羥基馬來酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionates)、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclates)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、銨、苄星鹽(benzathines)、氯普魯卡因(chloroprocaines)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因。

可與諸如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及諸如此類等金屬之陽離子形成其他醫藥上可接受之鹽(亦參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。

本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，該等鹽可藉由以下來製備：使該等化合物之游離酸或鹼形式與足量之適當鹼或酸於水中或於諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物等有機稀釋劑中反應。

除彼等上述者外用於(例如)純化或分離本發明化合物之其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。

一些簡寫符號及其結構對應性列示於下文中： -CH<或>CH-→ =C<或>C=→ -N=或=N-→ >N-或-N<→

若在(例如)順序X-Y-Z中，假設組份Y對應於結構部分-N=，則此意指X=N-Z以及X-N=Z二者。

在諸如以下等代表圖中，虛線意指環系統可經由碳原子1或2附接至分子上，且從而等效於以下代表圖：

在諸如以下等代表圖中，或或

字母A具有環指定之功能，以使得(例如)更容易指示所討論環至其他環之附接。

對於確定其所結合之毗鄰基團及價至關重要之二價基團而言，出於清晰目的(若需要)將相應結合偶配體指示於括號中，如在以下代表圖中：或(R²)-C(O)NH-或(R²)-NHC(O)-；基團或取代基通常選自若干具有相應基團名稱(例如R ^a、R ^b等)之可選基團/取代基。若在分子之不同部分中重複使用此一基團來定義本發明化合物，則必須總是牢記，各次使用皆應視為彼此完全獨立。

出於本發明目的之治療有效量意指能夠消除疾病症狀或預防或減輕該等症狀或延長所治療患者之存活之物質之量。

根據以下詳細實例，本發明之特徵及優勢將變得顯而易見，該等實例以實例方式闡釋本發明之基本原理，而不限制其範圍：

本發明化合物之製備 概述

除非另有說明，否則所有反應皆係在市售裝置中使用化學實驗室中之常用方法來實施。將對空氣及/或濕氣敏感之起始材料儲存於保護氣體中，且在保護氣體(氮或氬)中實施使用其之相應反應及操作。

根據CAS規則使用軟體Autonom(Beilstein)命名本發明化合物。若欲藉由結構式及其命名法來代表化合物，則在衝突之情況下，結構式具有決定性。

微波反應係在密封容器(較佳2mL、5mL或20mL)中於Biotage製造之起始器/反應器或CEM製造之Explorer或Anton Paar製造之Synthos 3000或Monowave 3000中實施，較佳地同時進行攪拌。

層析

薄層層析係在由Merck製造之存於玻璃上之現成矽膠60TLC板(含有螢光指示劑F-254)上實施。

本發明之實例化合物之製備型高壓層析(RP HPLC)係利用由以下公司製造之管柱來實施：Waters(名稱：XTerra Prep.MS C18，5μm，30×100mm或XTerra Prep.MS C18，5μm，50×100mm OBD或Symmetrie C18，5μm，19×100mm或Sunfire C18 OBD，19×100mm，5μm或Sunfire Prep C 10μm OBD 50×150mm或X-Bridge Prep C18 5μm OBD 19×50mm或X-Bridge Prep C18 10μm OBD 50×150mm)、Agilent(名稱：Zorbax SB-C8 5μm PrepHT 21.2×50mm)及Phenomenex(名稱：Gemini C18 5μm AXIA 21.2×50mm或Gemini C18 10μm 50×150mm)。使用不同梯度之H₂O/乙腈或H₂O/MeOH來溶析化合物，同時將0.1% HCOOH添加至水中(酸性條件)。對於層析，在鹼性條件下，亦使用H₂O/乙腈梯度，同時如下使水變成鹼性：用H₂O將5mL NH₄HCO₃溶液(158g，存於1L H₂O中)及2mL NH₃(7M，存於MeOH中)補充至1L。

中間化合物之分析型HPLC(反應控制)係使用由以下公司製造之管柱來實施：Agilent(名稱：Zorbax SB-C8，5μm，21.2×50mm或Zorbax SB-C8 3.5μm 2.1×50mm)、Phenomenex(名稱：Gemini C18 3μm 2×30mm)及Waters(名稱：XBridge^TM C18，3.5μm，2.1×50mm；XBridge^TM C18，5μm，2.1×50mm；XBridge^TM C18，2.5μm，2.1×20mm或Sunfire^TM C18，3.5μm，2.1×50mm)。在各情形下分析設備亦配備有質量偵測器。

HPLC-質譜/UV-光譜測定

表徵本發明實例化合物之滯留時間/MS-ESI⁺係使用不同HPLC-MS裝置(具有質量偵測器之高效液相層析)來獲得。指定以進樣峰溶析之化合物的滯留時間t_Ret.=0.00。

HPLC方法

方法C

本發明化合物係藉由下文所述之合成方法來製備，其中具有通式之取代基皆具有上文所給含義。該等方法欲闡釋本發明，而非將本發明之標的物及所主張化合物之範圍限定於該等實例。若未闡述起始化合物之製備，則其係自市場上購得或可以與已知化合物類似之方式或本文所述之方法來製備。文獻中所述物質係根據公開之合成方法製備。

合成途徑之一般反應方案及概述

一般結構(I)之新穎化合物可自環狀1,3-二酮A-1起始藉由產生中心酮建構組元B-1之合成途徑來製備：使起始化合物A-1與醯氯A-2反應，且隨後將中間烯醇酯A-3重排成三酮A-4，可利用草醯氯將三酮A-4轉化成氯乙烯A-5。或者，可使羧酸活化(例如原位氯化物)並直接醯化成三酮A-4。用經保護肼R ¹NHNH₂(A-6)取代A-5產生中間物A-7，中間物A-7於鹽酸介質中在裂解保護基團後環化，從而形成中心酮建構組元B-1。

可利用磷醯氯在DMF之存在下使B-1甲醯化，從而獲得C-3(VILSMEIER)，或首先使B-1偶合(SUZUKI)以形成聯(雜)芳基C-1，然後亦使C-1甲醯化，從而獲得C-2。

可直接利用可自胺獲得之胍C-4使用已知方法使中間物C-2閉環且獲得化合物(I)。

化合物(I)亦可自C-3藉由與胍C-4進行相同嘧啶環閉合(→C-5)、接著與酸酯B-2形成聯(雜)芳基(SUZUKI)獲得。或者，中間物C-5中之裂解基團(LG)可經酸功能團代替，且然後與雜芳基鹵化物C-8進行SUZUKI偶合。

按照一般反應方案中所繪示之合成途徑直接合成且在環A、B或C上攜帶可進一步經改質之官能團(例如鹵素原子、胺基及羥基(包括環狀胺)、羧酸或酯官能團、腈等)的化合物(I)可視情況藉由諸如以下等公認之有機化學轉化衍生成其他化合物(I)：金屬催化交叉偶合反應、醯化、醯胺化、加成、還原或(還原性)烷基化或保護基團之裂解。該等其他步驟未繪示於一般方案中。同樣，在一般方案中所繪示之合成途徑中亦可包括該等其他步驟，即實施與中間化合物之衍生反應。另外，亦可使用帶有保護基團之建構組元，即去保護之其他步驟係必要的。

A. 中心酮建構組元B-1之合成 A.1. 烯醇酯A-3之合成(方法A) A.1.1. A-3a之合成之實驗程序

將存於無水甲苯(30mL)中之4-碘苯甲醯氯(13.4g,50.4mmol)添加至1,3-環己二酮(5.65g,50.4mmol)與N-乙基二異丙胺(17.0mL,99mmol)存於無水甲苯(20mL)中之混合物中並在室溫下攪拌1h。用水及鹽水洗滌反應混合物，將有機層乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空下濃縮。

以下烯醇酯A-3(表1)可以類似方式分別自不同二酮A-1及醯氯A-2起始來獲得。

A.2. 三酮A-4之合成(方法B) A.2.1. A-4a之合成之實驗程序

在室溫下將存於MeCN(25mL)中之A-3a(16.1g,47.1mmol)、三乙胺(13.0mL,93.4mmol)及KCN(500mg,7.68mmol)攪拌17h。添加水(50mL)，用AcOH中和混合物並用二氯甲烷盡力萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空下濃縮。

以下三酮A-4(表2)可以類似方式自不同矽醇酯A-3起始來獲得

表2

A.3. 氯乙烯A-5之合成(方法C) A.3.1. A-5a之合成之實驗程序

將草醯氯(3.50mL,41.6mmol)添加至存於無水二氯甲烷(25mL)中之A-4a(13.1g,38.3mmol)中並在室溫下攪拌1.5h。在真空下濃縮反應混合物並不經進一步純化即立即用於下一步驟。(注解：對於HPLC分析，利用嗎啉使小樣本退火。)

以下氯乙烯A-5(表3)可以類似方式自不同三酮A-4起始來獲得。

表3

A.4. 醯肼A-7之合成(方法D) A.4.1. A-7a之合成之實驗程序

將N-乙基二異丙胺(13.2mL,77.1mmol)及1-Boc-1-甲基肼A-6a(6.20mL,41.1mmol)添加至存於無水THF(20mL)中之A-5a(13.8g,38.3mmol)中並在室溫下攪拌18h。將反應混合物立即用於下一步驟中。

以下醯肼A-7(表4)可以類似方式自不同氯乙烯A-5起始來獲得。

A.5. 吡唑B-1之合成(方法E) A.5.1. B-1a之合成之實驗程序

用濃HCl(30mL)處理含有A-7a之反應混合物並在室溫下攪拌2h。添加二氯甲烷，且將有機層用水、1N NaOH及鹽水重複洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空下濃縮。若需要，藉由急驟層析純化粗產物。

以下吡唑B-1(表5)可以類似方式自不同醯肼A-7起始來獲得。

B. 官能化中心酮建構組元C-1之合成 B.1. SUZUKI偶合(方法F) B.1.1. C-1a之合成之實驗程序

向存於二噁烷(7mL)/甲醇(7mL)中之B-1a(2.0g,5.68mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑B-2a(1.35g,6.49mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(75mg,65μmol)中添加2M K₂CO₃(5.7mL,11.4mmol)，且在120℃及氬氣氛下於微波反應器中將混合物攪拌15min。添加水，且用二氯甲烷盡力萃取反應混合物。將合併之有機層用水及鹽水重複洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空下濃縮。若需要，藉由急驟層析或結晶純化粗產物。

以下偶合產物C-1(表6)係以類似方式分別利用不同吡唑B-1及酸酯B-2來獲得。

C. 實例化合物(I)之合成 C.1. VILSMEIER甲醯化(方法G) C.1.1. C-3a之合成之實驗程序

在0℃下將POCl₃(1.45mL,15.8mmol)添加至存於無水二氯甲烷(15mL)中之DMF(1.53mL,19.9mmol)中並在室溫下攪拌5min。添加B-1a(2.0g,5.68mmol)並在室溫下攪拌15min，然後在110℃下於微波反應器中將混合物攪拌25min。將二氯甲烷及水小心添加至冷反應混合物，且用二氯甲烷盡力萃取水層。將合併之有機層用水及鹽水重複洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空下濃縮。將粗產物立即用於下一步驟中。

以下甲醯化產物C-2及C-3(表7)係以類似方式分別利用不同吡唑B-1及C-1來獲得。

C.2. 嘧啶形成(方法H) C.2.1. C-5a之合成之實驗程序

將嗎啉(3.0mL,34.5mmol)添加至存於無水二噁烷(10mL)中之N-(1-乙基-1H-pyrazol-3-基)-胍鹽酸鹽(1.15g,6.06mmol)及C-3a(2.26g,5.67mmol)中並在135℃下於微波反應器中攪拌60min。藉由沈澱或藉由萃取分離產物。若需要，藉由急驟層析或結晶純化粗產物。

胍建構組元C-4係自相應苯胺或胺基吡唑使用存於二噁烷/HCl²或1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽³中之氰胺在鹼之存在下製備。複合物胍可使用 Stephens等人⁴或H.Ube等人⁵之程序獲得。

以下環閉合產物C-5(表8)係以類似方式利用不同氯乙烯C-3來獲得。

C.3. 至實例化合物(I)之最後步驟 C.3.1. SUZUKI偶合(方法F)或嘧啶環形成(方法H)

實例化合物(I)(表9)係藉由使中間物C-5與酸酯B-2偶合(SUZUKI，與針對C-1所應用之方法F類似之條件)或藉由在環狀氯乙烯C-2上與胍C-4形成嘧啶環(與針對C-5所應用之方法H類似之條件)來獲得。

C.3.2. 「反向」SUZUKI偶合(方法I及F)

C.3.2.1 酸酯C-7a之合成之實驗程序(方法I)

向存於無水二噁烷(5mL)/無水甲醇(5mL)中之C-5a(1.75g,3.52mmol)中添加乙酸銫(850mg,4.43mmol)、二氯[1,1’-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵鈀](40mg,61μmol)及雙(戊醯)二硼(1.0g,3.94mmol)，並在125℃及氬氣氛下於微波反應器中攪拌20min。藉由沈澱或藉由萃取分離產物。若需要，藉由急驟層析或結晶純化粗產物。

酸酯C-7b(表10)及其他酸酯可以類似方式利用不同中間物C-5來獲得。

C.3.2.2藉由「反向」SUZUKI偶合合成實例化合物(I)(方法F)

使酸酯C-7a及類似中間物C-7與適當(雜)芳基鹵化物C-8在方法F中所述之條件下反應(表11)。藉由製備型HPCL-MS純化用於生物測試之化合物。

D. 藉由實例化合物(I)之衍生合成其他實例化合物(I) D.1. 藉由親核取代進行之胺化(方法J) D.1.1. I-112之合成之實驗程序

在160℃下於微波反應器中將存於無水DMF(500μL)中之I-52(75mg,150μmol)及嗎啉(78μL,900μmol)攪拌25min。藉由製備型HPCL-MS純化反應混合物。

以下取代產物(表12)係以類似方式利用適當胺C-9 ¹⁰獲得。

D.2. 酯裂解(方法K) D.2.1. I-121之合成之實驗程序

在45℃下將存於MeOH(20mL)/10N NaOH(5mL)中之I-42(2.08g,3.99mmol)攪拌4d。使用2N HCl將反應混合物之pH調整至3。藉由過濾收集沈澱物，將其與水及EtOH水溶液一起重複研磨並在真空下乾燥。

以下裂解產物(表13)係以類似方式獲得。

D.3. 醯胺偶合(方法L) D.3.1. I-129之合成之實驗程序

在室溫下將存於DMSO(500μL)中之I-121(75mg,150μmol)、TBTU(72mg,225μmol)及三乙胺(104μL,720μmol)攪拌5min。添加N-甲基六氫吡嗪(19mg,188μmol)，且在室溫下將混合物攪拌30min。藉由製備型HPCL-MS純化反應混合物。

作為替代方案，亦可應用酸至醯氯之轉化及利用適宜胺之後續處理。

以下偶合產物(表14)係以類似方式獲得。

D.4. 醯胺裂解(方法M) D.4.1. I-166之合成之實驗程序

在120℃下於微波反應器中將存於濃HCl(2mL)/EtOH(7.7mL)中之I-49(1.54g,2.61mmol)攪拌15min。利用濃NaOH使反應混合物變成鹼性並用二氯甲烷盡力萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空下濃縮。若需要，藉由急驟層析純化粗產物。

以下裂解產物(表15)係以類似方式獲得。

D.5. 還原胺化(方法N) D.5.1. I-169之合成之實驗程序

在室溫下將I-166(100mg,180μmol)及37%甲醛水溶液(40μL,540μmol)於NMP(500μL)中攪拌10min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(114mL,540μmol)，且在室溫下將混合物攪拌1h。藉由製備型HPCL-MS純化反應混合物。

以下烷基化產物(表16)係以類似方式獲得。

D.6. 藉由親核取代進行烷基化(方法O) D.6.1. I-174之合成之實驗程序

在室溫下將I-166(100mg,180μmol)、2-碘乙醇(56mg,324μmol)及K₂CO₃(75mg,540μmol)於NMP(500μL)中攪拌48h。藉由製備型HPCL-MS純化反應混合物。

以下烷基化產物(表17)係以類似方式獲得。

D.7. 磺醯胺形成(方法P) D.7.1. I-176之合成之實驗程序

在室溫下將存於NMP(500μL)中之I-166(100mg,180μmol)、二甲基胺磺醯氯(30μL,270μmol)及三乙胺(104μL,720μmol)攪拌18h。藉由製備型HPCL-MS純化反應混合物。

以下醯胺化產物(表18)係以類似方式獲得。

以下實例闡述本發明化合物之生物活性，而不將本發明限定於該等實例。

通式(I)化合物係以其在治療領域具有多種可能的應用為特徵。尤其應提及彼等涉及(例如)對所培養人類腫瘤細胞之增殖以及對諸如內皮細胞等其他細胞之增殖之抑制效應之應用。

胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)-激酶分析

藉由DELFIA^®分析(解離增強鑭系螢光免疫分析，Perkin Elmer)來量測激酶活性。人類IGF-1R之細胞質激酶結構域(胺基酸964-1370)在High Five^TM Cells(Invitrogen)中表現為具有谷胱甘肽-S-轉移酶標籤(IGF-1R-GST)之融合蛋白。在各物質及對照物質之存在下量測酶活性。使用聚-麩胺酸酯-酪胺酸肽(pEY,Sigma Aldrich)及生物素化pEY(bio-pEY)作為反應受質。

在96孔板中將10μL存於25% DMSO中之物質與30μL IGF-1R-GST溶液(67mM HEPES pH 7.4，15μg/mL pEY，1.7μg/mL bio-pEY，13.3mM MgCl₂，3.3mM二硫蘇糖醇，0.0033% Brij 35，2ng IGF-1R-GST)混合。以10μL 750μM ATP溶液起始反應。40min後，在室溫下，利用50μL終止溶液(250mM EDTA,20mM HEPES pH 7.4)終止反應。將來自各反應中之90μL轉移至塗覆鏈黴抗生素之96孔板上。培育120min後，在室溫下，用每孔200μL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)將該等板洗滌三次。將該等板與100μL抗磷酸酪胺酸之銪偶合抗體(於Perkin Elmer DELFIA分析緩衝液中稀釋1/2000)/孔一起培育60min。用200μL/孔之DELFIA洗滌緩衝液將該等板洗滌三次。將100μL DELFIA增強溶液(Perkin Elmer)添加至各孔中，且將該等板培育10min。利用Wallac Victor TRF讀數器量測螢光信號。使用程式Fifty(2版)及GraphPad(3.0版)計算IGF-1R-激酶活性之抑制之IC₅₀值。

表19顯示使用以上分析測定之實例化合物之IC₅₀值。

表19

細胞IGF-1R-磷酸化分析

如下量測活化細胞中抵抗IGF-1R之磷酸化之物質活性：在37℃且具有5% CO₂/95%空氣之潮濕恒溫箱中，於標準培養基(DMEM、10%胎牛血清(FCS，Gibco)、1×MEM非必需胺基酸(NEAA，Gibco)、7.5%碳酸氫鈉(Gibco)及0.3mg/mL嘌呤黴素(Sigma))中培養小鼠纖維母細胞(經人類IGF-1R轉染，Fibro-hIGF-1R)。

將存於200μL標準培養基中之10000個Fibro-hIGF-1R細胞/孔接種至96孔板中並培養過夜。第二天，抽吸過濾該培養基，且將細胞於90μL無血清培養基(serum-reduced medium)(DMEM、0.5% FCS、1×MEM NEAA、7.5%碳酸氫鈉)中再培養24h。將10μL物質溶液(稀釋於無血清培養基)添加至其中，且在恒溫箱中將細胞再培育120min。藉由添加IGF-1(20ng/mL，存於無血清培養基中)將IGF-1R之磷酸化活化30min。在室溫下實施所有進一步培育。自孔中抽吸過濾上清液，且於100μL/孔之4%多聚甲醛(稀釋於PBS中)中固定細胞。抽吸過濾孔中之上清液，且使細胞於300μL/孔之0.1% TritonX-100(稀釋於PBS中)中透化5min。再次抽吸過濾上清液，且將細胞於退火緩衝液(具有0.1% TritonX-100及1.2%過氧化氫之PBS)中培育20min，以抑制細胞之內源性過氧化酶。用300μL/孔具有0.1% TritonX-100之PBS將細胞洗滌5min，且然後利用100μL/孔之阻斷緩衝液(具有0.1% TritonX-100及5%牛血清白蛋白(BSA)之PBS)培育60min。將阻斷緩衝液交換為50μL第一抗體緩衝液(存於阻斷緩衝液中之來自Cell Signaling Technology之1/1000稀抗磷酸IGF-1受體β(Tyr1135/1136)/胰島素受體β(Tyr1150/1151)(19H7)兔單株抗體)，且在4℃下將該等板培育過夜。第二天，在室溫下用300μL PBS/0.1% TritonX-100將該等板洗滌5min，且然後在室溫下利用50μL/孔之第二抗體緩衝液(存於阻斷緩衝液中之1/500稀山羊抗兔免疫球蛋白-山葵過氧化酶(HRP) (Dako))培育60min。在室溫下，先用300μL PBS/0.1% TritonX-100將該等板洗滌5min，且然後用300μL PBS再洗滌5min。利用100μL/孔之過氧化酶溶液(來自Kirkegaard & Perry Laboratories公司之TMB過氧化酶受質與過氧化酶溶液B之1：1混合物)使該等板顯影10min。利用100μL/孔之終止溶液(1M磷酸)終止反應。在450nm下利用SpectraMax吸光度讀數器量測各孔中之吸光度。使用程式Fifty(2版)及GraphPad(3.0版)計算抑制IGF-1R在活化細胞中之磷酸化之EC₅₀值。

在此分析中測定以下化合物之EC₅₀範圍(「A」<10nM；10nM<「B」<100nM；100nM<「C」<600nM)：表20

細胞增殖分析

測試化合物在活體外TC-71(尤因式肉瘤(Ewing’s sarcoma))及HCT 116(結腸直腸癌瘤)癌症細胞系中之抗增殖效應。公開之科學數據已闡述，干擾胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)信號傳導途徑降低TC-71細胞之增殖[1]。因此，TC-71細胞充當監測化合物抵抗IGF-1R介導細胞增殖之活性之陽性對照細胞系。相比之下，公開數據已證明，HCT 116細胞之增殖與IGF-1R信號傳導無關[2]。因此，HCT 116細胞系充當陰性對照。

將於180μL IMDM+10%胎牛血清(FCS)+青黴素/鏈黴素中之每孔2000個TC-71細胞或1000個HCT 116細胞接種至96孔微量滴定板中。將該等板置於細胞培養恒溫箱(37℃，在95% O₂/5% CO₂之潮濕化氣氛中)中過夜。第二天，將一式兩份製備之系列稀釋之化合物轉移至細胞層(無化合物之對照)上。於細胞培養恒溫箱中將細胞再培養72h。將20μL之Alamar Blue^TM(Serotec有限公司，Düsseldorf，Germany)添加至各孔中，且於細胞培養恒溫箱中將該等板培育7h。然後量測螢光(消光波長為544nm且在590nm下發射)，且藉由迭代計算利用具有可變希爾斜率(hill slope)之S形曲線分析程式(Graph Pad Prism)擬合正規化數據，以測定EC₅₀值。

根據此分析對TC-71細胞測定以下化合物之EC₅₀範圍(「A」<10nM；10nM<「B」<100nM；100nM<「C」<200nM)：表21

除TC-71以外，顯示若干來自不同組織源之先前已證明對IGF-1R抑制敏感之其他癌症細胞系對化合物(I)敏感。實例包括COLO 205、GEO(結腸直腸癌)[3]、LP-1(多發性骨髓瘤)[4]及HL-60(急性骨髓樣白血病)[5]。

參考文獻列表

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根據其生物學性質，本發明通式(I)化合物、其互變異構體、外消旋體、鏡像異構體、非鏡像異構體、其混合物及所有上述形式之鹽皆適於治療以過度或異常細胞增殖為特徵之疾病。

此等疾病包括(例如)：病毒感染(例如，HIV及卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma))；發炎及自體免疫疾病(例如，結腸炎、關節炎、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、腎小球腎炎及傷口癒合)；細菌、真菌及/或寄生蟲感染；白血病、淋巴瘤及實體腫瘤(例如，癌瘤及肉瘤)、皮膚疾病(例如牛皮癬)；基於增生之疾病，其以細胞(例如纖維母細胞、肝細胞、骨及骨髓細胞、軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞數量增加為特徵(例如子宮內膜增生)；骨疾病及心血管疾病(例如再狹窄及肥大)。其亦適於保護增殖細胞(例如毛細胞、腸細胞、血細胞及祖細胞)免受由輻射、UV處理及/或細胞抑制處理引起的DNA損傷。

例如，以下癌症可利用本發明化合物治療，但不限於該等癌症：腦腫瘤，例如聽神經瘤、星形細胞瘤(例如毛狀星形細胞瘤、原纖維性星形細胞瘤、原漿性星形細胞瘤、肥胖型星形細胞瘤、未分化星形細胞瘤及神經膠質母細胞瘤)、腦淋巴瘤、腦轉移、垂體腫瘤(例如促乳素瘤、產生HGH(人類生長激素)之腫瘤及產生ACTH之腫瘤(促腎上腺皮質激素))、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦脊髓膜瘤及寡樹突神經膠細胞瘤；神經腫瘤(贅瘤)，例如植物神經系統腫瘤(例如交感神經母細胞瘤、神經節瘤、副神經節瘤(親鉻細胞瘤、嗜鉻細胞瘤)及頸動脈球腫瘤)、外周神經系統之腫瘤(例如截割神經瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤(neurinoma)(神經鞘瘤(neurilemmoma)、許旺氏細胞瘤(Schwannoma))及惡性許旺氏細胞瘤)以及中樞神經系統腫瘤(例如腦瘤及骨髓腫瘤)；腸癌，例如直腸癌瘤、結腸癌瘤、結腸直腸癌瘤、肛門癌瘤、大腸癌瘤、小腸腫瘤及十二指腸腫瘤；眼瞼腫瘤，例如基底細胞癌(basalioma)或基底細胞癌(basal cell carcinoma)；胰腺癌或胰腺癌瘤；膀胱癌或膀胱癌瘤；肺癌(枝氣管癌瘤)，例如小細胞枝氣管癌瘤(燕麥狀細胞癌瘤)及非小細胞枝氣管癌瘤(NSCLC)，例如扁平上皮癌瘤、腺癌瘤及大細胞枝氣管癌瘤；乳癌，例如乳癌瘤(例如浸潤性乳管癌瘤)、膠體癌瘤、小葉浸潤性癌瘤、管狀癌瘤、腺囊腫癌瘤及乳頭狀癌瘤；激素受體陽性乳癌(雌激素受體陽性乳癌、黃體酮激素受體陽性乳癌)、Her2陽性乳癌、三陰乳癌；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(NHL)，例如勃兒基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、低度惡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈樣黴菌病；子宮癌或子宮內膜癌瘤或子宮體癌瘤；CUP症候群(原發部位不明癌)；卵巢癌或卵巢癌瘤，例如黏液性癌、子宮內膜癌或漿液性癌；膽囊癌；膽管癌，例如克拉特斯金(Klatskin)腫瘤；睪丸癌，例如精原細胞瘤及非精原細胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，例如惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如慢性淋巴管白血病)、白血性網狀內皮增殖病、免疫細胞瘤、漿細胞瘤(多發性骨髓瘤)、免疫胚細胞瘤，勃兒基特氏淋巴瘤、T-區蕈樣黴菌病、大細胞未分化淋巴胚細胞瘤及淋巴胚細胞瘤；喉癌，例如聲帶腫瘤、聲門上腫瘤、聲門腫瘤及聲門下喉部腫瘤；骨癌，例如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨胚細胞瘤、嗜酸性球性肉芽腫、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、網狀肉瘤、漿細胞瘤、纖維性發育不全、青少年骨囊腫及動脈瘤骨囊腫；頭頸腫瘤，例如位於唇、舌、口底、口腔、齒齦、顎、唾液腺、咽、鼻腔、鼻副竇、喉及中耳之腫瘤；肝癌，例如肝細胞癌瘤(liver cell carcinoma或hepatocellular carcinoma，HCC)；白血病，例如急性白血病(例如急性淋巴管/淋巴胚細胞白血病(ALL)、急性骨髓樣白血病(AML))；慢性白血病，例如慢性淋巴管白血病(CLL)、慢性骨髓樣白血病(CML)；胃癌或胃癌瘤，例如乳頭狀腺癌瘤、管狀腺癌瘤及黏液腺癌瘤、戒指狀細胞癌瘤、腺鱗狀癌瘤、小細胞癌瘤及未分化癌瘤；黑色素瘤，例如淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤及肢端雀斑性黑色素瘤；腎癌，例如腎細胞癌瘤或腎上腺瘤或格臘維次氏腫瘤(Grawitz’s tumour)；食管癌或食管癌瘤；陰莖癌；前列腺癌；咽癌或咽癌瘤，例如鼻咽癌瘤、口咽癌瘤及下嚥癌瘤；視網膜胚細胞瘤，例如陰道癌或陰道癌瘤；扁平上皮癌瘤、腺癌瘤、原位性癌瘤、惡性黑色素瘤及肉瘤；甲狀腺癌瘤，例如乳頭狀癌瘤、濾胞癌瘤及甲狀腺髓質癌瘤，以及未分化癌；皮膚之棘皮瘤(spinalioma)、表皮樣癌及扁平上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及陰門癌。

該等新化合物視情況亦可與放射療法或其他「現有技術」化合物(例如，細胞抑制或細胞毒性物質、細胞增殖抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或抗體)組合用於預防、短期或長期治療上述疾病。

通式(I)化合物可單獨使用或與本發明其他活性物質組合使用，視情況亦可與其他醫藥活性物質組合使用。

可與本發明化合物組合投與之化學治療劑包括(但不受其所限)：激素、激素類似物及抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、胺魯米特 (aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氫可的松(fludrocortinsone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏羅唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH激動劑及拮抗劑(例如，乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、柳培林(luprolide))、生長因子抑制劑(生長因子例如「血小板衍生生長因子(PDGF)」、「纖維母細胞生長因子(FGF)」、「血管內皮生長因子(VEGF)」、「表皮生長因子(EGF)」、「胰島素樣生長因子(IGF)」、「人類表皮生長因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)」及「肝細胞生長因子(HGF)」，抑制劑係例如「生長因子」抗體、「生長因子受體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑，例如西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)及曲妥珠單抗(trastuzumab))；抗代謝物質(例如抗葉酸物，例如甲胺蝶呤、雷替曲塞(raltitrexed)；嘧啶類似物，例如5-氟尿嘧啶(fluorouracil)、卡培他濱(capecitabin)及吉西他濱(gemcitabin)；嘌呤及腺苷類似物，例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)及噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環抗生素，例如多柔比星(doxorubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲黴素(streptozocin))；鉑衍生物(例如順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin))；烷基化試劑(例如雌莫司汀(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazin)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲類(例如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin))、噻替哌(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼(Vinca alkaloid)，例如長春化鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesin)、長春瑞濱(vinorelbin)及長春新鹼(vincristine)；及紫杉烷(taxane)，例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))；微管蛋白抑制劑；PARP抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(例如差向鬼臼毒素，例如依託泊苷(etoposide)及凡畢複(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、安丫啶(amsacrin)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantron))、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如PDK 1抑制劑、B-Raf抑制劑、mTOR抑制劑、mTORC1抑制劑、PI3K抑制劑、雙重mTOR/PI3K抑制劑、STK 33抑制劑、AKT抑制劑、PLK 1抑制劑、CDK抑制劑、極光激酶抑制劑)、酪胺酸激酶抑制劑(例如PTK2/FAK抑制劑)、蛋白質間相互作用抑制劑(例如IAP、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制劑、ERK抑制劑、IGF-1R抑制劑、ErbB受體抑制劑、雷帕黴素(rapamycin)類似物(例如依維莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西羅莫司(sirolimus))及各種化學治療劑(例如胺磷汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯屈膦酸鹽(clodronat)、非爾司亭(filgrastin)、干擾素、干擾素α、甲醯四氫葉酸、利妥昔單抗(rituximab)、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑(levamisole)、美司那(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鹽及卟吩姆(porfimer))。

其他可能組合偶配體為2-氯去氧腺苷、2-氟去氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-丙胺醯基-半胱胺-二硫化物(3-alethine)、131-I-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羥基喜樹鹼(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)、16-氮雜-埃博黴素B(16-aza-epothilone B)、A 105972、A 204197、阿比特龍(abiraterone)、阿地白介素 (aldesleukin)、阿利維A酸(alitretinoin)、阿羅沃汀-7(allovectin-7)、六甲密胺(altretamine)、阿沃西地(alvocidib)、胺萘非特(amonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿帕齊醌(apaziquone)、阿樸嗎啡(apomine)、阿拉諾斯(aranose)、阿格拉賓(arglabin)、阿左昔芬(arzoxifene)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、奧瑞斯他汀PE(auristatin PE)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(蓋尼塔單抗(ganitumab))、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼(selumetinib))、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(普瑞塞替(primasertib))、阿瓦斯汀(avastin)、AZD-2014、氮雜胞苷、氮雜埃博黴素B、阿左萘非特(azonafide)、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、貝伐珠單抗(bevacizumab)、BEZ-235、二檸檬酸比立考達(biricodar dicitrate)、BCX-1777、BKM-120、博萊黴素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼(afatinib)、妥姆沃克(tomtovok))、BIBF 1120(瓦噶特弗(vargatef))、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BIIB-022、博萊黴素酸(bleomycinic acid)、博萊黴素A、博萊黴素B、布瑞瓦尼(brivanib)、苔蘚蟲素-1(bryostatin-1)、硼替佐米(bortezomib)、溴他利星(brostallicin)、馬利蘭(busulphan)、BYL-719、CA-4前藥、CA-4、CapCell、鈣化三醇、卡奈替尼(canertinib)、坎磷醯胺(canfosfamide)、卡培他濱、羧基鄰苯二甲酸鉑、CCI-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1頭孢克肟(CBT-1 cefixime)、高三尖杉酯鹼(ceflatonin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西馬多丁(cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、西侖吉肽(cilengitide)、環孢素(ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉濱(clofarabine)、秋水仙素(colchicin)、康布瑞塔卡汀A4(combretastatin A4)、COT抑制劑、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3克利特非辛52(CMT-3 cryptophycin 52)、CTP-37、CTLA-4單株抗體、CP-461、CV-247、氰基嗎啉基多柔比星、阿糖孢苷、D 24851、地西他濱(decitabine)、多柔比星、去氧比星(deoxyrubicin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、縮肽、去氧埃博黴素B、地塞米松(dexamethasone)、右丙亞胺(dexrazoxanet)、乙烯雌酚、二氟替康(diflomotecan)、迪道克斯(didox)、DMDC、尾海兔素(dolastatin 10)、多拉達唑(doranidazole)、DS-7423、E7010、E-6201、依達曲沙(edatrexat)、依度曲肽(edotreotide)、乙法昔羅(efaproxiral)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EGFR抑制劑、EKB-569、EKB-509、恩紮妥林(enzastaurin)、恩紮魯邁(enzalutamide)、依沙蘆星(elsamitrucin)、埃博黴素B、依帕珠單抗(epratuzumab)、ER-86526、埃羅替尼(erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依喜替康(exatecan)、甲磺酸依喜替康、依西美坦、依昔舒林(exisulind)、芬維A胺(fenretinide)、芬妥木單抗(figitumumab)、氟尿苷(floxuridine)、葉酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、加柔比星(galarubicin)、麥芽酚鎵(gallium maltolate)、吉非替尼(gefinitib)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉馬替康(gimatecan)、葡膦醯胺(glufosfamide)、GCS-IOO、GDC-0623、GDC-0941(匹曲利斯(pictrelisib))、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、 GSK-1120212(曲美替尼(trametinib))、GSK-2118436(達帕菲尼(dabrafenib))、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格拉司瓊(granisetron)、賀賽丁(herceptine)、六甲基三聚氰胺、組胺、高粗榧鹼、玻糖醛酸、羥基脲、羥基助孕酮己酯、伊班膦酸鹽(ibandronate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、益達曲沙(idatrexate)、雙烯雌酚(idenestrol)、IDN-5109、IGF-1R抑制劑、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木單抗(cixutumumab))、伊姆喏(immunol)、吲地磺胺(indisulam)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2b、介白素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、氯那法尼(ionafarnib)、伊匹木單抗(ipilimumab)、異丙鉑(iproplatin)、伊羅夫文(irofulven)、異同源軟海綿素-B、異黃酮、異維A酸、伊沙匹隆(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、J-107088、共軛雌激素、卡哈利F(kahalid F)、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、KW-2450、洛鉑(lobaplatin)、來氟米特(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、亮丙立德(leuprolide)、亮丙瑞林(leuporelin)、來昔屈南釤(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、鑥德克薩卟啉(lutetium texaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、洛索蒽醌(losoxantrone)、LU 223651、勒托替康(lurtotecan)、LY-S6AKT1、LY-2780301、馬磷醯胺(mafosfamide)、馬立馬司他(marimastat)、氮芥、MEK抑制劑、MEK-162、甲基睪固酮、甲基去氫皮質醇(methylprednisolone)、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米諾膦酸(minodronic acid)、絲裂黴素、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MK-0646(達羅祖邁(dalotuzumab))、MLN518、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸(neridronate)、來那替尼(neratinib)、蕾莎瓦 (Nexavar)、新伐司他(neovastat)、尼羅替尼(nilotinib)、尼美舒利(nimesulide)、硝化甘油、諾拉曲特(nolatrexed)、諾瑞林(norelin)、N-乙醯基半胱胺酸、06-苄基鳥嘌呤、奧利美生(oblimersen)、奧美拉唑(omeprazole)、昂克菲戈(oncophage)、oncoVEX^GM-CSF、奧米鉑(ormiplatin)、歐塔紫杉醇(ortataxel)、OX44抗體、OSI-027、OSI-906(林斯替尼(linsitinib))、4-1BB抗體、吡咯蒽醌(oxantrazole)、雌激素、帕尼單抗(panitumumab)、帕土匹龍(patupilone)、培非司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、培非司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗體、PEG-紫杉醇、白蛋白穩定紫杉醇、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、噴曲克斯(pentrix)、哌立福新(perifosine)、紫蘇醇(perillylalcohol)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、PI3K抑制劑、PI3K/mTOR抑制劑、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(威羅菲尼(vemurafenib))、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、吡鉑(picoplatin)、丁酸三甲基乙醯基氧基甲酯、匹杉瓊(pixantrone)、苯妥帝爾O(phenoxodiol O)、PKI166、普來曲塞(plevitrexed)、普卡黴素(plicamycin)、多萜醇酸、波弗黴素(porfiromycin)、普賴松(prednisone)、去氫皮質醇、奎那梅德(quinamed)、奎奴普丁(quinupristin)、R115777、RAF-265、雷莫司瓊(ramosetron)、豹蛙酶、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶黴素(rebeccamycin)類似物、受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑、雷維米德(revimid)、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、根瘤菌素(rhizoxin)、rhu-MAb、林發貝特(rinfabate)、利塞膦酸鹽(risedronate)、利妥昔單抗、羅妥木單抗(robatumumab)、羅非昔布(rofecoxib)、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、柔紅苯腙(rubidazone)、魯比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)、RX-0201、S-9788、沙柔比星(sabarubicin)、SAHA、沙格司亭(sargramostim)、沙鉑(satraplatin)、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀(semustin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺鉑(spiroplatin)、鯊胺(squalamine)、環庚烷異羥肟酸、舒癌特(sutent)、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、他地那蘭(tacedinaline)、他拉泊芬(talaporfin)、得舒緩(Tarceva)、他立喹達(tariquitar)、他斯索蘭(tasisulam)、泰素帝(taxotere)、他普瑞新(taxoprexin)、他紮羅汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺、替米利芬(tesmilifene)、睪固酮(testosterone)、丙酸睪固酮、替米利芬、四鉑(tetraplatin)、河豚毒素(tetrodotoxin)、替紮他濱(tezacitabine)、沙利度胺(thalidomide)、賽盧克斯(theralux)、四氫吡喃阿黴素(therarubicin)、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺他新(thymectacin)、噻唑呋林(tiazofurin)、替匹法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、托拉地新(tocladesine)、拓優得(tomudex)、托瑞莫芬(toremofin)、曲貝替丁(trabectedin)、TransMID-107、反式視網酸、曲妥珠單抗、曲美目單抗(tremelimumab)、維A酸、三乙醯基尿苷、曲艾派(triapine)、曲西立濱(triciribine)、三甲曲沙(trimetrexate)、TLK-286TXD 258、泰嘉錠(tykerb)/泰威錠(tyverb)、優柔西丁(urocidin)、戊柔比星(valrubicin)、瓦他拉尼(vatalanib)、長春新鹼、長春氟寧(vinflunine)、維如利金(virulizin)、WX-UK1、WX-554、維克替比(vectibix)、希羅達(xeloda)、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、ZSTK-474、唑來磷酸(zoledronat)及佐舒喹達(zosuquidar)。

IGF-1R/IR抑制劑之副作用係潛在地影響血糖含量(例如高血糖症，參見WO 2005/034868)。因此，本發明之一態樣係與抗糖尿病藥物(例如諸如二甲雙胍等胰島素敏化劑)組合使用IGF-1R/IR抑制劑(I)。

適宜製劑包括(例如)錠劑、膠囊、栓劑、溶液-尤其注射(皮下注射、靜脈注射、肌內注射)及輸注用溶液-酏劑、乳液或可分散粉劑。醫藥活性化合物之含量應在該組合物作為整體之0.1重量%至90重量%、較佳地0.5重量%至50重量%範圍內，即該量足以達成下文所指定之劑量範圍。若需要，每天可分若干次給予指定劑量。

適宜錠劑可藉由(例如)將活性物質與已知賦形劑混合來獲得，該等賦形劑係(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏結劑，例如澱粉或明膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或滑石；及/或延遲釋放之試劑，例如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。錠劑亦可包含若干層。

因此，包衣錠劑可藉由用通常用於錠劑塗層之物質(例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠(gum arabic)、滑石、二氧化鈦或糖)塗覆以與錠劑類似之方式產生之核心而製備。為達成延遲釋放或預防不相容性，該核芯亦可由許多層組成。類似地，錠劑塗層可由多層組成以達成延遲釋放，其中可使用上述用於錠劑之賦形劑。

含有本發明活性物質或其組合之糖漿或酏劑可另外含有甜味劑(例如糖精、賽克拉美(cyclamate)、甘油或糖)及增味劑(例如調味劑，例如香草醛或柑橘萃取物)。其亦可包含懸浮液佐劑或增稠劑(例如羧甲基纖維素鈉)、濕潤劑(例如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物)或防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)。

注射及輸注用之溶液按常規方式製備，例如添加等滲劑、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)或穩定劑(例如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽)，視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時(例如)若使用水作為稀釋劑，則可視情況使用有機溶劑作為溶合劑或溶解助劑，並轉移至注射小瓶或安瓿或輸注瓶中。

含有一或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可藉由(例如)將該等活性物質與惰性載劑(例如乳糖或山梨糖醇)混合並將其裝入明膠膠囊中來製備。

適宜栓劑可藉由(例如)與出於此目的提供之載劑(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製備。

可用之賦形劑包括(例如)水；醫藥上可接受之有機溶劑，例如石蠟(例如石油餾分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、單官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)；載劑，例如天然礦物粉末(例如高嶺土(kaolin)、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高分散矽酸及矽酸鹽)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。

該等製劑係藉由常規方法投與，較佳地藉由經口或穿皮途徑、最佳地藉由經口途徑投與。對於經口投與而言，錠劑除上述載劑外當然還可含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣等添加劑以及諸如澱粉(較佳馬鈴薯澱粉)、明膠及諸如此類等各種添加劑。此外，同時諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石等潤滑劑可用於製錠製程。在水性懸浮液之情形下，除上述賦形劑外該等活性物質亦可與各種增味劑或著色劑組合。

對於非經腸使用而言，可使用活性物質與適宜液體載劑之溶液。

靜脈內使用之劑量係1mg/小時至1000mg/小時，較佳地介於 5mg/小時與500mg/小時之間。

然而，視體重、投與途徑、個體對藥物之反應、其調配物之性質及藥物投與時間或間隔而定，有時可能需要偏離指定量。因此，在某些情形下，可能使用低於上述最低劑量之量即已足夠，而在其他情形下可能不得不超出上限。當大量投與時，可適當地將其分成許多較小劑量在一天中不同時間投與。

下文之調配物實例闡釋本發明，而不限定其範圍：

醫藥調配物之實例

將精細研磨之活性物質、乳糖及部分玉米澱粉混合在一起。使該混合物過篩，然後用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液將其潤濕，捏合，濕法製粒並乾燥。篩分顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂並將其混合在一起。壓製該混合物以產生具有適宜形狀及大小之錠劑。

將精細研磨之活性物質、部分玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，將該混合物過篩並與剩餘玉米澱粉及水一起處理以形成顆粒，對該顆粒進行乾燥並過篩。添加羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂並加以混合，並壓製該混合物以形成具有適宜大小之錠劑。

將活性物質溶解於水中，其pH為水自身的pH或視情況為pH 5.5至6.5，並添加氯化鈉使其具有等滲性。將所得溶液濾除致熱源，並在無菌條件下將濾液轉移至安瓿中，然後將其滅菌並藉由熔化密封。該等安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物質。

Claims

一種通式(I)之化合物，，其中 R ¹表示C_1-4烷基；R ²表示氫或C_1-4烷基；R ³表示氫或C_1-4烷基；n表示0或1；環A係苯基或5員至6員雜芳基；各R ⁴彼此獨立地選自鹵素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基及-CN；p表示0、1或2；環B係5員雜芳基；各R ⁵獨立地為R ^b1，或視情況經一或多個相同或不同R ^b1及/或R ^c1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b1獨立地選自-OR^c1、-NR^c1R^c1、鹵素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1；各R ^c1彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d1及/或R ^e1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6 炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d1獨立地選自-OR^e1、-NR^e1R^e1、鹵素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1；各R ^e1彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^f1及/或R ^g1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f1獨立地選自-OR^g1、-NR^g1R^g1、鹵素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1；各R ^g1彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；q表示0、1或2；環C係苯基或5員至6員雜芳基；各R ⁶獨立地為R ^b2，或視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、鹵素、-CN、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2、-S(O)₂NR^c2R^c2、-NHC(O)R^c2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2、-NR^e2R^e2、鹵素、-CN、-C(O)R^e2、-C(O)OR^e2、-C(O)NR^e2R^e2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^e2R^e2、-NHC(O)R^e2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f2獨立地選自-OR^g2、-NR^g2R^g2、鹵素、-CN、-C(O)R^g2、-C(O)OR^g2、-C(O)NR^g2R^g2、-S(O)₂R^g2、-S(O)₂NR^g2R^g2、-NHC(O)R^g2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2；其中該等化合物(I)亦可視情況以互變異構體、外消旋體、鏡像異構體、非鏡像異構體及其混合物或所有上述形式之各別鹽之形式存在。
如請求項1之化合物，其中環C係苯基；各R ⁶獨立地為R ^b2，或視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、鹵素、-CN、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2、-S(O)₂NR^c2R^c2、-NHC(O)R^c2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6 炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2、-NR^e2R^e2、鹵素、-CN、-C(O)R^e2、-C(O)OR^e2、-C(O)NR^e2R^e2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^e2R^e2、-NHC(O)R^e2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f2獨立地選自-OR^g2、-NR^g2R^g2、鹵素、-CN、-C(O)R^g2、-C(O)OR^g2、-C(O)NR^g2R^g2、-S(O)₂R^g2、-S(O)₂NR^g2R^g2、-NHC(O)R^g2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。
如請求項1之化合物，其中環C係苯基；各R ⁶獨立地為R ^b2，或視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、鹵素、-CN、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2、-S(O)₂NR^c2R^c2、-NHC(O)R^c2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2、-NR^e2R^e2、鹵素、-CN、- C(O)R^e2、-C(O)OR^e2、-C(O)NR^e2R^e2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^e2R^e2、-NHC(O)R^e2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f2獨立地選自-OR^g2、-NR^g2R^g2、鹵素、-CN、-C(O)R^g2、-C(O)OR^g2、-C(O)NR^g2R^g2、-S(O)₂R^g2、-S(O)₂NR^g2R^g2、-NHC(O)R^g2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。
如請求項1之化合物，其中環C係苯基；各R ⁶獨立地為R ^b2或3員至7員雜環基，該雜環基視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2及-S(O)₂NR^c2R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2及-NR^e2R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^f2係-OR^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。
如請求項1之化合物，其中環C係苯基；各R ⁶獨立地為-C(O)NR^c2R^c2、-C(O)R^c2或-OR^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2及-NR^e2R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^f2係-OR^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。
如請求項2至5中任一項之化合物，其中r為2。
如請求項1之化合物，其中環C係5員至6員雜芳基；各R ⁶獨立地為R ^b2，或視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、鹵素、-CN、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2、-S(O)₂NR^c2R^c2、-NHC(O)R^c2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6 炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2、-NR^e2R^e2、鹵素、-CN、-C(O)R^e2、-C(O)OR^e2、-C(O)NR^e2R^e2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^e2R^e2、-NHC(O)R^e2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f2獨立地選自-OR^g2、-NR^g2R^g2、鹵素、-CN、-C(O)R^g2、-C(O)OR^g2、-C(O)NR^g2R^g2、-S(O)₂R^g2、-S(O)₂NR^g2R^g2、-NHC(O)R^g2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。
如請求項7之化合物，其中環C係5員至6員雜芳基；各R ⁶獨立地為R ^b2，或視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、鹵素、-CN、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2、-S(O)₂NR^c2R^c2、-NHC(O)R^c2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2、-NR^e2R^e2、鹵素、-CN、- C(O)R^e2、-C(O)OR^e2、-C(O)NR^e2R^e2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^e2R^e2、-NHC(O)R^e2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f2獨立地選自-OR^g2、-NR^g2R^g2、鹵素、-CN、-C(O)R^g2、-C(O)OR^g2、-C(O)NR^g2R^g2、-S(O)₂R^g2、-S(O)₂NR^g2R^g2、-NHC(O)R^g2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。
如請求項8之化合物，其中環C係吡唑基；各R ⁶獨立地為R ^b2，或視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、鹵素、-CN、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2、-S(O)₂NR^c2R^c2、-NHC(O)R^c2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2、-NR^e2R^e2、鹵素、-CN、-C(O)R^e2、-C(O)OR^e2、-C(O)NR^e2R^e2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^e2R^e2、-NHC(O)R^e2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f2獨立地選自-OR^g2、-NR^g2R^g2、鹵素、-CN、-C(O)R^g2、-C(O)OR^g2、-C(O)NR^g2R^g2、-S(O)₂R^g2、-S(O)₂NR^g2R^g2、-NHC(O)R^g2及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。
如請求項9之化合物，其中環C係吡唑基；各R ⁶獨立地為視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2及-S(O)₂NR^c2R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2及-NR^e2R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代之C_1-6烷基；各R ^f2係-OR^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；r表示0、1或2。
如請求項7至10中任一項之化合物，其中r為1。
如請求項10之化合物，其中r為1，且環C及R ⁶一起為 R ⁶獨立地為視情況經一或多個相同或不同R ^b2及/或R ^c2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^b2獨立地選自-OR^c2、-NR^c2R^c2、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-S(O)₂R^c2及-S(O)₂NR^c2R^c2；各R ^c2彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d2及/或R ^e2取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d2獨立地選自-OR^e2及-NR^e2R^e2；各R ^e2彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f2及/或R ^g2取代之C_1-6烷基；各R ^f2係-OR^g2；各R ^g2彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基。
如請求項12之化合物，其中r為1，且環C及R ⁶一起為 R ⁶獨立地選自C_1-4烷基、羥基-C_2-4烷基、C_1-4烷氧基-C_2-4烷基及(C_1-4烷基)₂N-C_2-4烷基。
如請求項12之化合物，其中r為1，且環C及R ⁶一起係選自
如請求項1至5、7至10及12至14中任一項之化合物，其中環B係5員雜芳基；各R ⁵獨立地為R ^b1，或視情況經一或多個相同或不同R ^b1及/或R ^c1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b1獨立地選自-OR^c1、-NR^c1R^c1、鹵素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1；各R ^c1彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d1及/或R ^e1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d1獨立地選自-OR^e1、-NR^e1R^e1、鹵素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1；各R ^e1彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^f1及/或R ^g1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f1獨立地選自-OR^g1、-NR^g1R^g1、鹵素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、- S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1；各R ^g1彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；q表示0、1或2。
如請求項15之化合物，其中環B係吡唑基；各R ⁵獨立地為R ^b1，或視情況經一或多個相同或不同R ^b1及/或R ^c1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^b1獨立地選自-OR^c1、-NR^c1R^c1、鹵素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1；各R ^c1彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d1及/或R ^e1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^d1獨立地選自-OR^e1、-NR^e1R^e1、鹵素、-CN、-C(O)R^e1、-C(O)OR^e1、-C(O)NR^e1R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^e1R^e1、-NHC(O)R^e1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^e1；各R ^e1彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^f1及/或R ^g1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基；各R ^f1獨立地選自-OR^g1、-NR^g1R^g1、鹵素、-CN、-C(O)R^g1、-C(O)OR^g1、-C(O)NR^g1R^g1、-S(O)₂R^g1、-S(O)₂NR^g1R^g1、-NHC(O)R^g1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^g1；各R ^g1彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；q表示0、1或2。
如請求項16之化合物，其中環B係吡唑基；各R ⁵獨立地為視情況經一或多個相同或不同R ^b1及/或R ^c1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^b1獨立地選自-OR^c1、-NR^c1R^c1、鹵素、-C(O)OR^c1及-C(O)NR^c1R^c1；各R ^c1彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同R ^d1及/或R ^e1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、苯基及3員至7員雜環基；各R ^d1獨立地選自-OR^e1及-NR^e1R^e1；各R ^e1彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f1及/或R ^g1取代之C_1-6烷基；各R ^f1係-OR^g1；各R ^g1彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基；q表示0、1或2。
如請求項15之化合物，其中q為1。
如請求項17之化合物，其中q為1，且環B及R ⁵一起為 R ⁵係視情況經一或多個相同或不同R ^b1及/或R ^c1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基及3員至7員雜環基；各R ^b1獨立地選自-OR^c1、-NR^c1R^c1、鹵素、-C(O)OR^c1及-C(O)NR^c1R^c1；各R ^c1彼此獨立地表示氫，或視情況經一或多個相同或不同 R ^d1及/或R ^e1取代之選自以下之基團：C_1-6烷基、苯基及3員至7員雜環基；各R ^d1獨立地選自-OR^e1及-NR^e1R^e1；各R ^e1彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R ^f1及/或R ^g1取代之C_1-6烷基；各R ^f1係-OR^g1；各R ^g1彼此獨立地表示氫或C_1-6烷基。
如請求項19之化合物，其中q為1，且環B及R ⁵一起為 R ⁵獨立地選自C_1-4烷基、羥基-C_2-4烷基、C_1-4烷氧基-C_2-4烷基及(C_1-4烷基)₂N-C_2-4烷基。
如請求項19之化合物，其中q為1，且環B及R ⁵一起係選自
如請求項1至5、7至10及12至14中任一項之化合物，其中R ¹係甲基。
如請求項1至5、7至10及12至14中任一項之化合物，其中R ²及R ³二者表示氫。
如請求項1至5、7至10及12至14中任一項之化合物，其中R ²係氫且R ³係C_1-4烷基。
如請求項1至5、7至10及12至14中任一項之化合物，其中R ²係氫且R ³係甲基。
如請求項1至5、7至10及12至14中任一項之化合物，其中環A係苯基或吡啶基；各R ⁴彼此獨立地選自鹵素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基及-CN；p表示0、1或2。
如請求項26之化合物，其中環A係苯基或吡啶基；p為0。
如請求項1之化合物，其選自
如請求項1至5、7至10及12至14中任一項之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作醫藥。
如請求項1至5、7至10及12至14中任一項之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病。
如請求項1至5、7至10及12至14中任一項之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症。
如請求項1至5、7至10及12至14中任一項之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌及前列腺癌。
一種如請求項1至28中任一項之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病之醫藥組合物。
一種如請求項1至28中任一項之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以治療及/或預防癌症之醫藥組合物。
一種如請求項1至28中任一項之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以治療及/或預防肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌及前列腺癌之醫藥組合物。
一種如請求項1至28中任一項之化合物之醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥製劑，其含有一或多種如請求項1至28中任一項之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性物質，視情況與習用賦形劑及/或載劑組合。
一種醫藥製劑，其包含如請求項1至28中任一項之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種不同於式(I)之其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。